(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９０】
0005927190.tif 000132
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するための方法であって；該方法は、式２Ａ：
【化９１】
0005927190.tif 000133
の化合物を還元して、式３Ａ：
【化９２】
0005927190.tif 000134
の化合物を形成するステップ；および該式３Ａの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む、方法。
【請求項２】
式４Ａ
【化９３】
0005927190.tif 000135
の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式４Ａの化合物を、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＨＯＮＨ２、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、（Ｈ２ＮＯＨ）２・Ｈ２ＳＯ４、またはその任意の組合せを含む試薬で処理して、前記式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式５Ａ
【化９４】
0005927190.tif 000136
（式中、Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【化９５】
0005927190.tif 000137
の化合物と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記式５Ａの化合物は、
【化９６】
0005927190.tif 000138
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式５Ａの化合物は、
【化９７】
0005927190.tif 000139
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記式５Ａの化合物は、
【化９８】
0005927190.tif 000140
である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式７Ａ
【化９９】
0005927190.tif 000141
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、請求項４〜７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
化合物
【化１００】
0005927190.tif 000142
を、縮合条件下で化合物
【化１０１】
0005927190.tif 000143
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項４〜７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記式２Ａの化合物は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒の存在下で、式３Ａの化合物に還元される、請求項１〜１３のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記式３Ａの化合物は、水性の酸の存在下で式Ｉの化合物に変換される、請求項１〜１４のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式５Ｂ
【化１０２】
0005927190.tif 000144
（式中、Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【化１０３】
0005927190.tif 000145
の化合物と反応させて、式２Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
式５Ａ
【化１０４】
0005927190.tif 000146
の化合物を変換して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式５Ａの化合物は、
【化１０５】
0005927190.tif 000147
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式５Ａの化合物は、
【化１０６】
0005927190.tif 000148
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式５Ａの化合物は、
【化１０７】
0005927190.tif 000149
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式７Ａ
【化１０８】
0005927190.tif 000150
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、請求項１７〜２１のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
化合物
【化１０９】
0005927190.tif 000151
を、縮合条件下で化合物
【化１１０】
0005927190.tif 000152
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１７〜２６のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記式２Ａの化合物は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒の存在下で、式３Ａの化合物に還元される、請求項１７〜２７のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記式３Ａの化合物は、水性の酸の存在下で式Ｉの化合物に変換される、請求項１７〜２８のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式８Ａ
【化１１１】
0005927190.tif 000153
の化合物を、縮合条件下で化合物
【化１１２】
0005927190.tif 000154
と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３２】
式５Ａ
【化１１３】
0005927190.tif 000155
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式５Ａの化合物は、
【化１１４】
0005927190.tif 000156
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記式５Ａの化合物は、
【化１１５】
0005927190.tif 000157
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記式５Ａの化合物は、
【化１１６】
0005927190.tif 000158
である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式７Ａ
【化１１７】
0005927190.tif 000159
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３２〜３５のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、請求項３２〜３９のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
式８Ｂ
【化１１８】
0005927190.tif 000160
の化合物を、化合物
【化１１９】
0005927190.tif 000161
と反応させて、前記式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
式５Ｂ
【化１２０】
0005927190.tif 000162
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２１】
0005927190.tif 000163
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２２】
0005927190.tif 000164
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２３】
0005927190.tif 000165
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式７Ｂ
【化１２４】
0005927190.tif 000166
の化合物をハロゲン化して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、請求項４２〜４５のうちのいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
式１０Ａまたは１０Ｂ
【化１２９】
0005927190.tif 000167
（式中、Ｒ３は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり；Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である）の化合物。
【請求項５２】
式１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｆ、１１Ｇ、１１Ｈ、または１１Ｉ
【化１２６】
0005927190.tif 000168
（式中、Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である）の化合物。
【請求項５３】
式２Ａ
【化１２７】
0005927190.tif 000169
（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）の化合物。
【請求項５４】
【化１２８】
0005927190.tif 000170
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１０年８月１０日に出願された米国仮特許出願６１／３７２，２８２号の利益を主張し、米国仮特許出願６１／３７２，２８２号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、代謝障害（例えば、糖尿病）、肥満、高血圧、脂質異常症、および炎症性疾患を予防ならびに／または処置するために有用であるＰＰＡＲγ温存（ｓｐａｒｉｎｇ）化合物（例えば、チアゾリジンジオン）を合成するための新規の方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過去数十年にわたり、ＰＰＡＲγは、インスリン抵抗性を改善する（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）チアゾリジンジオン化合物にとって一般に許容される作用部位になると科学者により仮定されている。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾患、すなわち糖尿病、心血管および消化管疾患、ならびにアルツハイマー病に関与するとされている。
【０００５】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の非常に重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、乳房細胞、ヒト骨髄前駆体およびマクロファージ／単球を含む他の細胞型にも見出される。さらにＰＰＡＲγは、アテローム性動脈硬化プラークにおけるマクロファージ泡沫細胞にも存在することが示されている。
【０００６】
元々２型糖尿病の処置のために開発されたチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）は、一般に、ＰＰＡＲγリガンドとして高い親和性を示す。チアゾリジンジオンが、ＰＰＡＲγとの直接相互作用によりそれらの治療効果を媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質のホメオスタシスの非常に重要な調節因子であるという概念を確立するのに役立った。しかし、ＰＰＡＲγの活性化に関与する化合物（例えば、ピオグリタゾン）は、ナトリウムの再吸収および他の不快な副作用も誘起する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一般に本発明は、高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）と比較した場合、低下した核内転写因子ＰＰＡＲγの結合性および活性化を有する化合物を合成する方法に関する。これらの新規の方法は、産業用の製造のために規模の変更が可能であり、より安全で、より安定した、そして／またはより費用のかからない出発材料および処理条件を用いる。
【０００８】
ＰＰＡＲγ活性を示す化合物は、ナトリウムの再吸収に有利に働く遺伝子の転写を誘導する。有利には、本発明の合成によって生成される化合物は、慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）と比較して、核内転写因子ＰＰＡＲγの結合性および／または活性化を低下させ、従って慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンドに関連する副作用（例えば、低下したナトリウムの再吸収の増大）をより小さくするか、または減少させ、従って高血圧、糖尿病、脂質異常症、および炎症性疾患を処置することにおいて、より有用である。最も具体的には、慣習的な高い親和性のＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）と比較して、これらの化合物によって示される低下したＰＰＡＲγの結合性および低下した活性は、単一の剤として、および他のクラスの抗高血圧剤と組み合わせての両方において、高血圧、糖尿病、脂質異常症、および炎症性疾患を処置するために特に有用である。高血圧および炎症性疾患は、糖尿病および前糖尿病の発症における主要な危険因子を引き起こすので、これらの化合物はまた、糖尿病および他の炎症性疾患の処置および予防のために有用である。実際に、本発明によって合成される化合物は、ヒト患者において糖尿病の症状の寛解を誘導し得る。
【０００９】
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005927190.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するための方法を提供し；式２Ａ：
【００１１】
【化２】
0005927190.tif 000003
の化合物を還元して、式３Ａ
【００１２】
【化３】
0005927190.tif 000004
の化合物を形成するステップ；および式３Ａの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む。
【００１３】
いくつかの実施は、式４Ａ
【００１４】
【化４】
0005927190.tif 000005
の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。
【００１５】
他の実施は、式４Ａの化合物を、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＨＯＮＨ２、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、（Ｈ２ＮＯＨ）２・Ｈ２ＳＯ４、またはその任意の組合せを含む試薬で処理して、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。
【００１６】
いくつかの実施は、式５Ａ
【００１７】
【化５】
0005927190.tif 000006
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【００１８】
【化６】
0005927190.tif 000007
の化合物と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００１９】
いくつかの方法において、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素および亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である。
【００２０】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【００２１】
【化７】
0005927190.tif 000008
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【００２２】
【化８】
0005927190.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。他の方法において、式５Ａの化合物は、
【００２３】
【化９】
0005927190.tif 000010
を含む。
【００２４】
いくつかの実施は、式７Ａ
【００２５】
【化１０】
0005927190.tif 000011
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００２６】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。他の例において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００２７】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【００２８】
いくつかの実施は、化合物４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【００２９】
【化１１】
0005927190.tif 000012
を、縮合条件下で化合物チアゾリジン−２，４−ジオン
【００３０】
【化１２】
0005927190.tif 000013
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施は、式２Ａの化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒で処理して、式３Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００３２】
そして、いくつかの実施は、式３Ａの化合物を、水性の酸で処理して、式Ｉの化合物を形成するステップをさらに含む。いくつかの方法において、上記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む。
【００３３】
いくつかの実施は、式５Ｂ
【００３４】
【化１３】
0005927190.tif 000014
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａの化合物、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【００３５】
【化１４】
0005927190.tif 000015
と反応させて、式２Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００３６】
いくつかの実施は、式５Ａ
【００３７】
【化１５】
0005927190.tif 000016
の化合物を変換して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００３８】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【００３９】
【化１６】
0005927190.tif 000017
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【００４０】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【００４１】
【化１７】
0005927190.tif 000018
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【００４２】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【００４３】
【化１８】
0005927190.tif 000019
を含む。
【００４４】
いくつかの実施は、式７Ａ
【００４５】
【化１９】
0005927190.tif 000020
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００４６】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。他の方法において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００４７】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【００４８】
いくつかの実施は、化合物
【００４９】
【化２０】
0005927190.tif 000021
を、縮合条件下で化合物
【００５０】
【化２１】
0005927190.tif 000022
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００５１】
いくつかの実施は、式２Ａの化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒で処理して、式３Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００５２】
いくつかの実施は、式３Ａの化合物を、水性の酸で処理して、式Ｉの化合物を形成するステップをさらに含む。いくつかの方法において、上記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む。
【００５３】
いくつかの実施は、式８Ａ
【００５４】
【化２２】
0005927190.tif 000023
の化合物を、縮合条件下で化合物
【００５５】
【化２３】
0005927190.tif 000024
と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００５６】
いくつかの実施は、式５Ａ
【００５７】
【化２４】
0005927190.tif 000025
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００５８】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【００５９】
【化２５】
0005927190.tif 000026
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【００６０】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【００６１】
【化２６】
0005927190.tif 000027
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【００６２】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【００６３】
【化２７】
0005927190.tif 000028
を含む。
【００６４】
いくつかの実施は、式７Ａ
【００６５】
【化２８】
0005927190.tif 000029
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００６６】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。他の方法において、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。そして、いくつかの方法において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００６７】
いくつかの方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【００６８】
いくつかの実施は、式８Ｂ
【００６９】
【化２９】
0005927190.tif 000030
の化合物を、化合物
【００７０】
【化３０】
0005927190.tif 000031
と反応させて、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。
【００７１】
いくつかの実施は、式５Ｂ
【００７２】
【化３１】
0005927190.tif 000032
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００７３】
いくつかの方法において、式５Ｂの化合物は、
【００７４】
【化３２】
0005927190.tif 000033
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【００７５】
他の方法において、式５Ｂの化合物は、
【００７６】
【化３３】
0005927190.tif 000034
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【００７７】
いくつかの方法において、式５Ｂの化合物は、
【００７８】
【化３４】
0005927190.tif 000035
を含む。
【００７９】
いくつかの実施は、式７Ｂ
【００８０】
【化３５】
0005927190.tif 000036
の化合物をハロゲン化して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【００８１】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。または、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００８２】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【００８３】
本発明の別の局面は、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０Ｃ
【００８４】
【化３６】
0005927190.tif 000037
（式中、Ｒ３は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり；Ｘは脱離基である）の化合物を提供する。
【００８５】
本発明の別の局面は、式１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１１Ｇ、１１Ｈ、または１１Ｉ
【００８６】
【化３７】
0005927190.tif 000038
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を提供する。
【００８７】
上の化合物のうちのいくつかにおいて、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素および亜リン酸原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である。
【００８８】
本発明の別の局面は、式２Ａ
【００８９】
【化３８】
0005927190.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）の化合物を提供する。
【００９０】
本発明の別の局面は、
【００９１】
【化３９】
0005927190.tif 000040
から選択される化合物を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化９０】
0005927190.tif 000041
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するための方法であって；該方法は、式２Ａ：
【化９１】
0005927190.tif 000042
の化合物を還元して、式３Ａ：
【化９２】
0005927190.tif 000043
の化合物を形成するステップ；および該式３Ａの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む、方法。
（項目２）
式４Ａ
【化９３】
0005927190.tif 000044
の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式４Ａの化合物を、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＨＯＮＨ２、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、（Ｈ２ＮＯＨ）２・Ｈ２ＳＯ４、またはその任意の組合せを含む試薬で処理して、前記式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
式５Ａ
【化９４】
0005927190.tif 000045
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【化９５】
0005927190.tif 000046
の化合物と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記式５Ａの化合物は、
【化９６】
0005927190.tif 000047
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、項目４または５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記式５Ａの化合物は、
【化９７】
0005927190.tif 000048
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記式５Ａの化合物は、
【化９８】
0005927190.tif 000049
を含む、項目４に記載の方法。
（項目９）
式７Ａ
【化９９】
0005927190.tif 000050
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、項目４〜８のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１４）
化合物
【化１００】
0005927190.tif 000051
を、縮合条件下で化合物
【化１０１】
0005927190.tif 000052
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目４〜８のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記式２Ａの化合物は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒の存在下で、式３Ａの化合物に還元される、項目１〜１４のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記式３Ａの化合物は、水性の酸の存在下で式Ｉの化合物に変換される、項目１〜１５のうちのいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式５Ｂ
【化１０２】
0005927190.tif 000053
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【化１０３】
0005927190.tif 000054
の化合物と反応させて、式２Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
式５Ａ
【化１０４】
0005927190.tif 000055
の化合物を変換して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記式５Ａの化合物は、
【化１０５】
0005927190.tif 000056
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記式５Ａの化合物は、
【化１０６】
0005927190.tif 000057
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記式５Ａの化合物は、
【化１０７】
0005927190.tif 000058
を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
式７Ａ
【化１０８】
0005927190.tif 000059
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、項目１８〜２２のうちのいずれかに記載の方法。
（項目２８）
化合物
【化１０９】
0005927190.tif 000060
を、縮合条件下で化合物
【化１１０】
0005927190.tif 000061
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目１８〜２７のうちのいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記式２Ａの化合物は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒の存在下で、式３Ａの化合物に還元される、項目１８〜２８のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記式３Ａの化合物は、水性の酸の存在下で式Ｉの化合物に変換される、項目１８〜２９のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
式８Ａ
【化１１１】
0005927190.tif 000062
の化合物を、縮合条件下で化合物
【化１１２】
0005927190.tif 000063
と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目３３）
式５Ａ
【化１１３】
0005927190.tif 000064
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記式５Ａの化合物は、
【化１１４】
0005927190.tif 000065
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記式５Ａの化合物は、
【化１１５】
0005927190.tif 000066
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記式５Ａの化合物は、
【化１１６】
0005927190.tif 000067
を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式７Ａ
【化１１７】
0005927190.tif 000068
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む、項目３３〜３６のうちのいずれかに記載の方法。
（項目３８）
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、項目３３〜４０のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４２）
式８Ｂ
【化１１８】
0005927190.tif 000069
の化合物を、化合物
【化１１９】
0005927190.tif 000070
と反応させて、前記式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４３）
式５Ｂ
【化１２０】
0005927190.tif 000071
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２１】
0005927190.tif 000072
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む、項目３３に記載の方法。
（項目４５）
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２２】
0005927190.tif 000073
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記式５Ｂの化合物は、
【化１２３】
0005927190.tif 000074
を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
式７Ｂ
【化１２４】
0005927190.tif 000075
の化合物をハロゲン化して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む、項目３３〜３６のうちのいずれかに記載の方法。
（項目４８）
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される、項目４３〜４６のうちのいずれかに記載の方法。
（項目５２）
式１０Ａ、１０Ｂ、または１０Ｃ
【化１２５】
0005927190.tif 000076
（式中、Ｒ３は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり；Ｘは脱離基である）の化合物。
（項目５３）
式１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１１Ｇ、１１Ｈ、または１１Ｉ
【化１２６】
0005927190.tif 000077
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物。
（項目５４）
Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素原子およびリン原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である、項目２４に記載の化合物。
（項目５５）
式２Ａ
【化１２７】
0005927190.tif 000078
（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）の化合物。
（項目５６）
【化１２８】
0005927190.tif 000079
から選択される化合物。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明は、低下したＰＰＡＲγ活性を有するチアゾリジンジオン化合物を調製するための新規の方法を提供する。
【００９３】
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用される。
【００９４】
Ｉ．定義
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、その内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９５】
本明細書に記載の通り、「保護基」は、その後の化学反応において化学的選択性を得るために、官能基の化学的改変によって分子に導入される部分または官能基を指す。標準的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ：「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」４ｔｈ  Ｅｄ，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００６において提供される。
【００９６】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上に例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ部分を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキル基の例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルが含まれる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、必要に応じて置換されている）。置換アルキルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが含まれる。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルケニル基は、アルキル基と同様に直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ
アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば，アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例には、それに限定されるものではないが、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニルまたはハロアルケニルが含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または有枝鎖状であってよい。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが含まれる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と関連して使用される場合、末端で使用される際には−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２など、および内部で使用される際には−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティック（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であってよい。アミド基の例には、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立に、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルであり、そのそれぞれは、本明細書に定義されており、必要に応じて置換されている。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノが含まれる。用語「アミノ」が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合には、−ＮＲＸ−によって表され、ＲＸは、上での定義の意味と同じ意味を有する。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるように、より大きい部分の一分として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）、二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例えば、フルオレニル  テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、その単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合型２〜３員炭素環式環（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ  ２−３  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇｓ）が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２つ以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合しているフェニルが含まれる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環式環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてもよい。
【０１０５】
置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基などの「アラリファティック」は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書で定義されている。アラルキル基などのアラリファティックの一例は、ベンジルである。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、共に上で定義されている。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員の構造が含まれ、その２個の環は、少なくとも１つの原子を共有している（例えば、２個の原子を共有している）。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子からなる飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または橋状）環を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが含まれる。
【０１１１】
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子からなる非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが含まれる。
【０１１２】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ脂環式」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、そのそれぞれは、下記の通り必要に応じて置換されている。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）である、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または橋状）（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
【０１１５】
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５〜１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式ヘテロ脂環式は、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１１６】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、蛍光体（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファティック）オキシ、（ヘテロアラリファティック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファティック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアラリファティック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アラリファティック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１１７】
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、４〜１５個の環原子を有し、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ）であり、単環式環系が芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分に縮合したベンゾ（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が含まれる。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【０１１８】
単環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが含まれる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１１９】
二環式ヘテロアリールには、それに限定されるものではないが、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って番号が付けられる。
【０１２０】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アラリファティック）オキシ；（ヘテロアラリファティック）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（アラリファティック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアラリファティック）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてもよい。
【０１２１】
置換ヘテロアリールの非限定的な例には、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、または（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が含まれる。
【０１２２】
「ヘテロアラリファティック（ヘテロアラルキル基など）」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【０１２３】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「環式部分」および「環式基」は、それぞれが既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「橋状二環式環系」は、環が橋架けされている二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋状二環式環系の例には、それに限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが含まれる。橋状二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は、既に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、既に定義の通り、必要に応じて置換されている。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は既に定義されている。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、アラリファティック、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファティックであってよい。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または内部基として使用される際には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ３が含まれる。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「スルホ」基は、末端で使用される際には−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「スルファミド」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端で使用される際には構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、または内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「スルファニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が含まれる。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルフィニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が含まれる。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」基は、末端で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ＲＸは、上で定義されている。例示的なスルホニル基には、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「スルホキシ」基は、末端で使用される際には−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用される際には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ＲＸは、上で定義されている。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基と関連して使用される、用語カルボキシに包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは、上で定義されている。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例には、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が含まれ、ＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用される際には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用される際には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上で定義されている。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ＲＸおよびＲＹは、上で定義されている。
【０１５２】
一般に、用語「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、隣接している炭素原子に結合していることを指す。
【０１５３】
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む１個の基上に複数の置換基が位置し、それらの置換基が、同じ炭素原子に結合していることを指す。
【０１５４】
用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の末端に存在し、化学構造の残りにそれ以上結合しない場合、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「脂肪族鎖」は、有枝鎖状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ｖは１〜１２である。有枝鎖状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖状脂肪族鎖である。有枝鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、Ｑは、独立に、水素または脂肪族基であり、ただしＱは、少なくともある場合には脂肪族基であるものとする。脂肪族鎖という用語には、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖が含まれ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義されている。
【０１５６】
句「必要に応じて置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用される。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般に上で例示され、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。本明細書に記載の通り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、および本明細書に記載の式に含有される他の変数は、アルキルおよびアリールなどの具体的な基を包含する。別段示されない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、およびそれに含有される他の変数に関する具体的な基のそれぞれは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じてさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。さらなる一例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１〜３個で必要に応じて置換されていてよい。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合している場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、環を形成することができる。
【０１５７】
一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行していても先行していなくても、所与の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。具体的な置換基は、上記の定義において、ならびに以下の化合物の説明およびその例において記載されている。別段指定されない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じでも異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基（ｒｉｎｇ  ｓｕｓｂｔｉｔｕｅｎｔ）は、シクロアルキルなどの別の環と結合して、例えば両方の環が１個の共通の原子を共有している、スピロ二環式環系（ｓｐｉｒｏ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を形成することができる。当業者には認識される通り、本発明で想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。
【０１５８】
句「安定なまたは化学的に可能な」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示の目的の１つ以上のために、化合物の生成、検出、好ましくはそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝露されても、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学的に反応性の条件なしに、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持されても、実質的に変化しない化合物である。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、処置を受ける患者に治療効果をもたらすのに必要な量と定義され、一般に患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．、５０巻：２１９頁（１９６６年）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおまかに決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、５３７頁（１９７０年）参照。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０１６０】
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および幾何（または配座）形態）、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態が、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。本発明の構造を有する化合物は、例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素によって置き換えられていることを除いて、本発明の範囲に含まれる。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析的ツールもしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
【０１６１】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。
【０１６２】
ＩＩ．一般的に使用される略語
以下の略語が使用される：
ＰＧ          保護基
ＬＧ          脱離基
ＤＣＭ        ジクロロメタン
Ａｃ          アセチル
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＴＣＡ        トリクロロ酢酸
ＡＴＰ        アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｐｈ          フェニル
Ｍｅ          メチル
Ｅｔ          エチル
Ｂｕ          ブチル
ＤＥＡＤ      ジエチルアゾカルボキシレート
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ        ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ      ４−モルホリノプロパンスルホン酸
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ          保持時間
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ          メシル
Ｔｓ          トシル
Ｔｆ          トリフリル
Ｂｓ          ベシル
Ｎｓ          ノシル
Ｃｂｚ        カルボキシベンジル
Ｍｏｚ        ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ      ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ          ベンゾイル
Ｂｎ          ベンジル
ＰＭＢ        ｐ−メトキシベンジル
ＤＭＰＭ      ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ        ｐ−メトキシフェニル
ＩＩＩ．式Ｉの化合物を合成する方法
本発明の１つの局面は、式Ｉ
【０１６３】
【化４０】
0005927190.tif 000080
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、その脂肪族またはアルコキシは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を調製するための方法を提供し、式２Ａ
【０１６４】
【化４１】
0005927190.tif 000081
の化合物を還元して、式３Ａ
【０１６５】
【化４２】
0005927190.tif 000082
の化合物を形成するステップ；および式３Ａの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップを含む。
【０１６６】
いくつかの実施は、式４Ａ
【０１６７】
【化４３】
0005927190.tif 000083
の化合物を式２Ａの化合物に変換するステップをさらに含む。
【０１６８】
他の実施は、式４Ａの化合物を、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ、ＨＯＮＨ２、ＴＭＳＮＨＯＴＭＳ、（Ｈ２ＮＯＨ）２・Ｈ２ＳＯ４、またはその任意の組合せを含む試薬で処理して、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。
【０１６９】
いくつかの実施は、式５Ａ
【０１７０】
【化４４】
0005927190.tif 000084
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａ
【０１７１】
【化４５】
0005927190.tif 000085
の化合物と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１７２】
いくつかの方法において、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシレート、または−ＯＰＯ（ＯＲ４）２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであるか、または２つのＲ４が、それらが結合する酸素および亜リン酸原子と一緒に５〜７員環を形成する）から選択される脱離基である。
【０１７３】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【０１７４】
【化４６】
0005927190.tif 000086
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【０１７５】
【化４７】
0005927190.tif 000087
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。他の方法において、式５Ａの化合物は、
【０１７６】
【化４８】
0005927190.tif 000088
を含む。
【０１７７】
いくつかの実施は、式７Ａ
【０１７８】
【化４９】
0005927190.tif 000089
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１７９】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。他の例において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０１８０】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【０１８１】
いくつかの実施は、化合物４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１８２】
【化５０】
0005927190.tif 000090
を、縮合条件下で化合物チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１８３】
【化５１】
0005927190.tif 000091
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１８４】
いくつかの実施は、式２Ａの化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒で処理して、式３Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１８５】
そして、いくつかの実施は、式３Ａの化合物を、水性の酸で処理して、式Ｉの化合物を形成するステップをさらに含む。いくつかの方法において、上記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む。
【０１８６】
いくつかの実施は、式５Ｂ
【０１８７】
【化５２】
0005927190.tif 000092
（式中、Ｘは脱離基である）の化合物を、式６Ａの化合物、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１８８】
【化５３】
0005927190.tif 000093
と反応させて、式２Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１８９】
いくつかの実施は、式５Ａ
【０１９０】
【化５４】
0005927190.tif 000094
の化合物を変換して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１９１】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【０１９２】
【化５５】
0005927190.tif 000095
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【０１９３】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【０１９４】
【化５６】
0005927190.tif 000096
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【０１９５】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【０１９６】
【化５７】
0005927190.tif 000097
を含む。
【０１９７】
いくつかの実施は、式７Ａ
【０１９８】
【化５８】
0005927190.tif 000098
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０１９９】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。他の方法において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０２００】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【０２０１】
いくつかの実施は、化合物
【０２０２】
【化５９】
0005927190.tif 000099
を、縮合条件下で化合物
【０２０３】
【化６０】
0005927190.tif 000100
と反応させて、式６Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２０４】
いくつかの実施は、式２Ａの化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、またはその任意の組合せを含む試薬、およびＣｏＣｌ２を含む触媒で処理して、式３Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２０５】
いくつかの実施は、式３Ａの化合物を、水性の酸で処理して、式Ｉの化合物を形成するステップをさらに含む。いくつかの方法において、上記水性の酸は、ＨＣｌ水溶液またはＨ２ＳＯ４水溶液を含む。
【０２０６】
いくつかの実施は、式８Ａ
【０２０７】
【化６１】
0005927190.tif 000101
の化合物を、縮合条件下で化合物
【０２０８】
【化６２】
0005927190.tif 000102
と反応させて、式４Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２０９】
いくつかの実施は、式５Ａ
【０２１０】
【化６３】
0005927190.tif 000103
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２１１】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【０２１２】
【化６４】
0005927190.tif 000104
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【０２１３】
いくつかの方法において、式５Ａの化合物は、
【０２１４】
【化６５】
0005927190.tif 000105
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【０２１５】
他の方法において、式５Ａの化合物は、
【０２１６】
【化６６】
0005927190.tif 000106
を含む。
【０２１７】
いくつかの実施は、式７Ａ
【０２１８】
【化６７】
0005927190.tif 000107
の化合物をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２１９】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。他の方法において、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。そして、いくつかの方法において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０２２０】
いくつかの方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【０２２１】
いくつかの実施は、式８Ｂ
【０２２２】
【化６８】
0005927190.tif 000108
の化合物を、化合物
【０２２３】
【化６９】
0005927190.tif 000109
と反応させて、式２Ａの化合物を生じさせるステップをさらに含む。
【０２２４】
いくつかの実施は、式５Ｂ
【０２２５】
【化７０】
0005927190.tif 000110
の化合物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、式８Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２２６】
いくつかの方法において、式５Ｂの化合物は、
【０２２７】
【化７１】
0005927190.tif 000111
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである）を含む。
【０２２８】
他の方法において、式５Ｂの化合物は、
【０２２９】
【化７２】
0005927190.tif 000112
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている）を含む。
【０２３０】
いくつかの方法において、式５Ｂの化合物は、
【０２３１】
【化７３】
0005927190.tif 000113
を含む。
【０２３２】
いくつかの実施は、式７Ｂ
【０２３３】
【化７４】
0005927190.tif 000114
の化合物をハロゲン化して、式５Ｂの化合物を形成するステップをさらに含む。
【０２３４】
いくつかの方法において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、そのうちのいずれかは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換され、Ｒ２は、−Ｈ、またはハロである。例えば、Ｒ１は、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２は−Ｈである。または、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシから選択され、そのうちの任意のものは、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
【０２３５】
他の方法において、Ｘは、−Ｂｒおよび−Ｃｌから選択される。
【０２３６】
ＩＶ．例示的な合成
以下の合成スキームは、本発明の実施例の実施形態を表す：
スキーム１：
【０２３７】
【化７５】
0005927190.tif 000115
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上で定義されている）。
【０２３８】
ステップｉａにおいて、出発材料５Ａおよび６Ａを、アルキル化条件下（例えば、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕ）で反応させて中間体４Ａを生じさせる。ステップｉｂにおいて、中間体４Ａを対応するオキシム中間体２Ａに変換する。ステップｉｃにおいて、中間体２Ａを還元して中間体３Ａを生じさせ、ステップｉｄにおいて、中間体３Ａを式Ｉの化合物に変換する。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、出発材料５Ａをスキーム１Ａに従って生じさせる。
【０２４０】
スキーム１Ａ：
【０２４１】
【化７６】
0005927190.tif 000116
（式中、Ｘは−Ｃｌである）。
【０２４２】
スキーム１Ａにおいて、アセトフェノンはハロゲン化を経て出発材料５Ａを生じさせる。
【０２４３】
数個の実施形態において、出発材料６Ａを下のスキーム１Ｂに従って生じさせる：
スキーム１Ｂ：
【０２４４】
【化７７】
0005927190.tif 000117
。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物をスキーム２に従って生じさせる。
【０２４６】
スキーム２：
【０２４７】
【化７８】
0005927190.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上で定義されている）
ステップｉｉａにおいて、出発材料５Ａおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、アルキル化条件下（例えば、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕ）で反応させて中間体８Ａを生じさせる。中間体８Ａを中間体４Ａに変換し、ステップｉｉｂにおいて、中間体４Ａを対応するオキシム中間体２Ａに変換する。ステップｉｉｃにおいて、オキシム中間体２Ａは還元を経て中間体３Ａを生じさせ、次に、ステップｉｉｄにおいて、式Ｉの化合物に変換する。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物をスキーム３に従って生じさせる。
【０２４９】
スキーム３：
【０２５０】
【化７９】
0005927190.tif 000119
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、上で定義されている）。
【０２５１】
ステップｉｉｉａにおいて、出発材料５Ａおよび６Ａを、アルキル化条件下（例えば、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕ）で反応させて中間体２Ａを生じさせ、ステップｉｉｉｂにおいて、還元を経て中間体３Ａを生じさせる。次に、ステップｉｉｉｃにおいて、中間体３Ａを式Ｉの化合物に変換する。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、出発材料５Ｂをスキーム３Ａに従って生じさせる。
【０２５３】
スキーム３Ａ：
【０２５４】
【化８０】
0005927190.tif 000120
（式中、Ｘは−Ｃｌである）。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物をスキーム４に従って生じさせる。
【０２５６】
スキーム４：
【０２５７】
【化８１】
0005927190.tif 000121
。
【０２５８】
ステップｉｖａにおいて、出発材料５Ｂおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、アルキル化条件下（例えば、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕ）で反応させて中間体８Ｂを生じさせる。中間体８Ｂを中間体２Ａに変換し、ステップｉｖｂにおいて、中間体２Ａは還元を経て中間体３Ａを生じさせ、次に、ステップｉｖｃにおいて、式Ｉの化合物に変換される。
【０２５９】
Ｖ．新規の化合物
本発明の別の局面は、式１０Ａ、１０Ｂ、または１０Ｃ
【０２６０】
【化８２】
0005927190.tif 000122
（式中、上で定義された通り、Ｒ３は、ハロ、１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル、または１個〜３個のハロで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルコキシであり；Ｘは脱離基である）の化合物を提供する。
【０２６１】
本発明の別の局面は、式１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１１Ｇ、１１Ｈ、または１１Ｉ
【０２６２】
【化８３】
0005927190.tif 000123
（式中、上で定義された通り、Ｘは脱離基である）の化合物を提供する。
【０２６３】
本発明の別の局面は、式２Ａ
【０２６４】
【化８４】
0005927190.tif 000124
（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族、およびアルコキシから選択され、その脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）の化合物を提供する。
【０２６５】
数個の実施形態において、式２Ａの化合物は、
【０２６６】
【化８５】
0005927190.tif 000125
から選択される。
【実施例】
【０２６７】
ＶＩ．実施例
実施例１：（Ｚ）−５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２６８】
【化８６】
0005927190.tif 000126
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１０６ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で約１時間続けた。次に、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、小さいＲｅｄｉＳｅｐカラムにおいて０〜１０％のアセトン／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、真空中で蒸発させて、７０ｍｇの５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．４９（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６６（ｓ，  ２Ｈ），（３．８０（ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ：    ３．９６９ｍｉｎ．，  ６１  ａｒｅａ％  ＠２５４０ｎｍ；  ３．９６９  ｍｉｎ．，  ６２  ａｒｅａ％  ＠２１０ｎｍ．    ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ５Ｓ  ｍ／ｚ  ３６８．４（Ｍ−Ｈ）−．
実施例２：（５Ｚ）−５−（４−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２６９】
【化８７】
0005927190.tif 000127
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（５Ｚ）−５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１．４２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１４９）の撹拌懸濁液をヒートガンで加熱した−溶解なし。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、加熱した−溶解なし。さらなる５ｍｌのＤＭＦを加え、全ての固体が溶解するまで加熱した。塩酸ヒドロキシルアミンを少しずつ加えた。ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１００ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、約２：１のＳＭ：ｐｄｔの比を示した。１００ｍｇのＨＯＮＨ２・ＨＣｌを加えた。４時間後、ＨＰＬＣにおける変化はほとんどなかった。１００ｍｇのＨＯＮＨ２・ＨＣｌを加え、週末の間撹拌したままにした。反応が完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と１ＭのＫＨＳＯ４（３０ｍｌ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、１．３４ｇの黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．５３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １２．０２（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ）．    ＨＰＬＣ：    ３．６９０ｍｉｎ．，  １０ａｒｅａ％，  ａｎｄ  ３．７８８ｍｉｎ．，  ８９ａｒｅａ％  ＠  ２１０ｎｍ；  ３．６９０ｍｉｎ．，  ６ａｒｅａ％，  ａｎｄ  ３．７８９ｍｉｎ．，  ９４ａｒｅａ％  ＠  ２５４ｎｍ．    ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ−Ｈ）−．
実施例３：５−（４−（２−（ヒドロキシイミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２７０】
【化８８】
0005927190.tif 000128
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中の（５Ｚ）−５−（４−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（８１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に塩化コバルト六水和物（２ｍｇ）および２，２’−ビピリジン（８ｍｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌した。特徴的な濃青色が観測されるまで、ＮａＢＨ４を少しずつ加えた。色があせて黄色／橙色の溶液が生じる場合、濃青色が持続するまでＮａＨＢＨ４を少しずつ加えた。室温で一晩撹拌したままにした。ＨＰＬＣによって反応が完了したことを判定した。ｐＨをＨＯＡｃで６〜７に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、７８０ｍｇの薄黄色固体を得て、それをＤＣＭで洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．３５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  １１．０４（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ５．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ３．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１４１，  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４（ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＨＰＬＣ：    ３．５１３  ｍｉｎ．，  １５  ａｒｅａ％，  ａｎｄ  ３．６１０  ｍｉｎ．，  ７７  ａｒｅａ％  ＠  ２１０  ｎｍ；  ３．５１３  ｍｉｎ．，  １１  ａｒｅａ％，  ａｎｄ  ３．６１０  ｍｉｎ．，  ８９  ａｒｅａ％  ＠  ２５４  ｎｍ．    ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；  ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４：５−（４−（２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【０２７１】
【化８９】
0005927190.tif 000129
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−（４−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝１００３−ＴＴＰ−１２４）および６ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）の撹拌溶液を還流まで加熱した。還流にて４時間後、反応はほとんど起こらない。一晩還流のままにした。反応は完了する。２ＮのＮａＯＨを反応混合物が約ｐＨ８〜９になるまで加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、薄黄色油状固体を得た。この物質を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）で処理して、得られた白色固体を吸引濾過によって収集し、乾燥させて、４９５ｍｇの最終生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８（ｄｄ，  Ｊ＝９．１，  ４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１（ｍ，  １Ｈ０，  ３．０５（ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＨＰＬＣ：    ３．７８２ｍｉｎ．，  ９３ａｒｅａ％  ＠  ２１０ｎｍ；  ３．７８５ｍｉｎ．  １００ａｒｅａ％  ＠  ２５４ｎｍ．    ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓ  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ−Ｈ）−．
実施例５：アッセイ
低下したＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、一般に、抗糖尿病および、インスリン抵抗性を改善する薬理作用を有することができる分子を選択するための選択基準になると考えられているが、本発明は、この受容体の活性化が負の選択基準になるはずであることを見出している。この分子は、ＰＰＡＲγの、選択的のみならず低下した活性化を有するので、このケミカルスペース（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｐａｃｅ）から選択されることになる。最適な化合物は、ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで実施されるアッセイでは、ピオグリタゾンと比較して効力が少なくとも１０倍低く、ロシグリタゾンによってもたらされる活性化全体の５０％未満を有する。このアッセイは、分子と、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互反応の一次評価（ｆｉｒｓｔ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）によって実施される。このアッセイは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して、蛍光（ｆｌｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）によって直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで実施することができる。さらなるアッセイは、Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．［Ｌｅｈｍａｎｎ  ＪＭ，Ｍｏｏｒｅ  ＬＢ，Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ  ＴＡ：Ａｎ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ  ｉｓ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２９５３］によって記載されたものと同様の様式で実施され得るが、Ｖｏｓｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［Ｖｏｓｐｅｒ，Ｈ．，Ｋｈｏｕｄｏｌｉ，ＧＡ，Ｐａｌｍｅｒ，ＣＮ（２００３）Ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨＰ−１  ｍｏｎｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １：９］におけるように、受容体としてルシフェラーゼを使用する。化合物のストックは、ＤＭＳＯに溶解され、０．１μＭ〜１００μＭの最終濃度で細胞培養物に加えられ、相対的活性化は、対照プラスミド（ガラクトシダーゼについてコードする）の発現によって補正される場合、レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の誘導として計算される。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、上に記載されるように参照化合物として使用される。
【０２７２】
本化合物は、インビトロで低下したＰＰＡＲγ受容体の活性化を示すことに加えて、動物でも受容体を著しく活性化しない。インビボでのインスリン抵抗性改善作用に対する最大効果まで投与される化合物は（以下参照）、肝臓の異所性脂肪生成のバイオマーカーであるＰ２の発現によって測定される通り、これらの条件下でＰ２発現を実際に増大させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓のＰＰＡＲγの活性化を増大しない［Ｍａｔｓｕｓｕｅ  Ｋ、Ｈａｌｕｚｉｋ  Ｍ、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｇ、Ｙｉｍ  Ｓ−Ｈ、Ｏｋｓａｎａ  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ  Ｏ、Ｗａｒｄ  ＪＭ、Ｂｒｅｗｅｒ  Ｂ、Ｒｅｉｔｍａｎ  ＭＬ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ＦＪ．（２００３年）  Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＰＡＲ  ｉｎ  ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｂｕｔ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１巻：７３７頁］。
【０２７３】
インスリン抵抗性、および抗糖尿病薬理作用を、以前に報告されたように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡＹマウスにおいて測定する。化合物を、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１％のｔｗｅｅｎ  ２０において調合し、経口栄養によって毎日投薬した。毎日１回の処置で４日後、処置血液サンプルを眼窩後から得、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されるようにグルコース、トリグリセリド、およびインスリンについて分析した。グルコース、トリグリセリド、およびインスリンの、少なくとも８０％の最大低下を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓においてＰ２の発現を著しく増加させない。
【０２７４】
ＰＰＡＲγ受容体の活性化の測定
試験化合物とＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＰＡＲ  Ｇｒｅｅｎ複合体との結合能を測定する市販の結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して、本発明のいくつかの例示的な化合物とＰＰＡＲγとの結合能を測定した。これらのアッセイは、各アッセイにつき試験化合物のそれぞれの濃度で４つの別個のウェル（４連）を使用して、３回にわたって実施した。データは、３回の実験から得られた値の平均およびＳＥＭである。各実験において、ロシグリタゾンを陽性対照として使用した。０．１マイクロモル濃度〜１００マイクロモル濃度範囲の示された濃度で、化合物を加えた。
【０２７５】
本発明の例示的な化合物で処置された糖尿病ＫＫＡｙマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド。
【０２７６】
インスリン抵抗性、および抗糖尿病薬理作用を、以前に報告されたように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ  Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡｙマウスにおいて測定する。化合物を、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１％のｔｗｅｅｎ  ２０において調合し、経口栄養によって毎日投薬した。毎日１回の処置で４日後、血液サンプルを眼窩後から得、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されるようにグルコース、トリグリセリド、およびインスリンについて分析した。グルコース、トリグリセリド、およびインスリンの、少なくとも８０％の最大低下を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓においてＰ２の発現を著しく増加させない。
【０２７７】
化合物を懸濁によって調合し、９３ｍｇ／ｋｇで４日間、ＫＫＡｙマウスに経口投薬した。上記化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、次に７％〜１０％のＤＭＳＯ、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．０１％のｔｗｅｅｎ  ２０を含む水性懸濁液中に置いた。５日目にマウスを絶食させ、最終投薬の約１８時間後に血液サンプルを得た。パラメーターを、標準的なアッセイ方法によって測定した。データは、平均およびＳＥＭである（Ｎ＝６〜１２マウス）。
【０２７８】
表Ａ  アッセイの結果
【表Ａ−１】
0005927190.tif 000130
【０２７９】
【表Ａ−２】
0005927190.tif 000131
【０２８０】
化合物番号１〜５は、約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿インスリンレベルを示し、化合物番号６は、約１５ｎｇ／ｍｌと約２０ｎｇ／ｍｌとの間の血漿インスリンレベルを示し；化合物番号１、２、３、４、および５は、約１００ｍｇ／ｄｌと約２００ｍｇ／ｄｌとの間の血漿トリグリセリドレベルを示し、化合物番号６は、約３００ｍｇ／ｄｌと約４００ｍｇ／ｄｌとの間の血漿トリグリセリドレベルを示し；化合物番号１、２、３、４、および５は、約３５０ｍｇ／ｄｌと約４２５ｍｇ／ｄｌとの間の血漿グルコースレベルを示し、化合物番号６は、約４５０ｍｇ／ｄｌと約５２５ｍｇ／ｄｌとの間の血漿グルコースレベルを示した。
【０２８１】
本発明のＰＰＡＲγ温存化合物は、核内転写因子の直接および部分的な活性化に起因すると考えられる副作用を制限することによって、代謝性炎症（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）（例えば、糖尿病）およびメタボリックシンドロームによって引き起こされる疾患の処置に対して、より有効である。
【０２８２】
本発明の化合物は、低下したＰＰＡＲγ活性化を示すので、これらの化合物は、抗糖尿病活性を有する他の化合物（例えば、メトホルミン、ＤＤＰ−４インヒビター、またはＧＬＰ１もしくはインスリンの作用もしくは分泌を増大するために異なるメカニズムによって機能する他の抗糖尿病剤）と組み合わせて使用することが適していることが予期された。具体的には、低下したＰＰＡＲγ相互作用に起因して、これらの化合物はまた、脂質低下スタチン（例えば、アトルバスタチンまたは同様のもの）と特に良好に組み合わせて、代謝性炎症性疾患に関連する脂質異常症を処置するために有用である。式Ｉの化合物と他の抗糖尿病化合物との組み合わせは、体積膨張、浮腫、および骨の損失を含み得るＰＰＡＲγ活性化に関連する副作用を避けるので、糖尿病を処置することにおいて、ＰＰＡＲ−活性化化合物との組み合わせよりも有効であることが予期される。
【０２８３】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は例示を意図するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲に含まれる。