(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
0006010557.tif 000060
を有する化合物であって、
前記置換基Ｒ１は、
【化２４】
0006010557.tif 000061
を表し、
Ｌは−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、
【化２５】
0006010557.tif 000062
を表し、
−Ｂ−Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ３)３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，
【化２６】
0006010557.tif 000063
，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈであり、
Ｒ５８−Ｒ６０およびＲ６２は、互いに独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−ＮＨ２，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＦ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，−Ｐｈを表す、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、
３−［（４−（ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
ｒａｃ−３−［（４−（２−メトキシメチルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−メトキシメチルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキシラート、
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［（１−（４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メチル］カルバマート、
ｒａｃ−３−［（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（モルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
ｒａｃ−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−［（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−［（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート、
（Ｓ）−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート、
（Ｒ）−１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド
ｒａｃ−３−［（４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
ｒａｃ−３−［（４−（２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（フェニルアミノ−メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−［（４−（２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキシラート、
ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
３−［（４−（インドリン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−［（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−［（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド、
を含む群から選択される、化合物。
【請求項３】
医薬活性化剤として使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および／または治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
前記細胞増殖性疾患は、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、繊維腫瘍、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、コーパス癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌タイプ、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳、鼻および喉腫瘍、血液学的腫瘍形成、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚  精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポージ肉腫、喉頭癌、生殖細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭と首腫瘍（耳、鼻、および喉腫瘍）、コロン癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔内の、および、唇の上の癌）、中枢神経系の癌、肝癌、肝転移癌、白血病、まぶた腫瘍、肺癌、リンパ節ガン（ホジキンスリンパ腫／非ホジキンスリンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキンス病、菌状息肉腫、鼻癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌、非ホジキンスリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、ペニスの癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルガー病、食道癌、スピナリオムス（ｓｐｉｎａｌｉｏｍｓ）、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、目腫瘍、尿道癌、泌尿器学的腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルム腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚様性腫瘍、松果体腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺癌、および肛門腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭状腎細胞癌、眼内黒色腫、肝臓癌（線維層板変形の有無にかかわらない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞性胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口腔癌、扁平上皮細胞癌、口の黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫、犬の乳癌およびネコの乳癌からなる、または含む群から選択される、化合物。
【請求項６】
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤とともに、活性成分としての請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上のさらに抗腫瘍剤をさらに含む請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は細胞増殖性疾患、炎症および免疫学的疾患、循環器疾患および感染性疾患の予防および／または治療のための二置換トリアジン誘導体および／または二置換トリアジン誘導体の薬学的に許容可能な塩、薬学的活性化剤としての二置換トリアジン誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、二置換トリアジン誘導体および／または二置換トリアジン誘導体の薬学的に許容可能な塩を少なくとも一つ含む薬学組成物に対して向けられている。
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーメンバーは、細胞サイクル通過の引き金となり、魅力的な治療標的、とりわけ癌のための魅力的な治療標的として考慮されている。ＣＤＫファミリーメンバーは、転写およびＲＮＡプロセシングのような他のプロセスを抑制し、種々の病理学的過程においてＣＤＫファミリーメンバーの関与の実験的証拠が表れているけれども、今までのところあまり注目はされていない。一般的な転写調節剤としてＣＤＫ９は、炎症、ＨＩＶ、ＥＢＶ、およびＨＣＶのようなウイルスの複製、癌、および心臓肥大のような疾患の治療標的である。
【０００３】
ＣＤＫ９はＲＮＡポリメラーゼのリン酸化による転写および付加的な調節因子を調節することにより、転写の生産性伸長を可能にする。遺伝子の特定サブグループ、特に炎症応答の前初期遺伝子、ＮＦ−カッパーＢ活性化遺伝子のような早い代謝回転を有するＲＮＡをコードする遺伝子またはタンパク質をコードする遺伝子（Ｂｒａｓｉｅｒ  ２００８，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ７：１７，２６６１−２６６６，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｃｅｌｌ  １３８，１２９−１４５）；およびＭＣＬ−１およびＢｃｌ−２ファミリーメンバーのような抗アポトーシス遺伝子は、ＣＤＫ９阻害に特に感受性のあると思われる。
【０００４】
さらに、心筋細胞の肥大成長はＣＤＫ９活性化に関連していることが報告されている。さらに、ヒト免疫不全ウイルスのようなウイルスは、活発にＣＤＫ９を新生ＲＮＡにリクルートし、新生ＲＮＡの複製を促進する。ＣＤＫ９活性における抗アポトーシス遺伝子の発現の欠損は、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病のような種々の白血病の形態、および前立腺癌、肺癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌のような固形腫瘍の魅力的な治療標的となる。さらにＣＤＫ９阻害剤は脳卒中のモデルで活性であるとされている（Ｏｓｕｇａ  ２０００，ＰＮＡＳ  ９７  （１８）：１０２５４―１０２５９）。検討のため、Ｗａｎｇ，２００９（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２９：６，３０２―３１３）および  Ｋｏｈｏｕｔｅｋ，２００９（Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ２００９，４：１９）を参照してほしい。
［技術水準の説明］
先行技術には二つの文献があり、文献中置換されたトリアジン誘導体は異なる酵素の阻害のために使用される。
【０００５】
ＷＯ０１／２５２２０Ａ１における科学的研究は、リン酸転移を触媒するおよび／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドを結合する酵素の阻害剤、阻害剤を含む組成物、ならびに阻害剤および阻害剤組成物を使用する方法に関する。阻害剤および阻害剤を含む組成物は、キナーゼを含むリン酸トランスフェラーゼが関与され得る病気、当該病気の兆候、またはキナーゼを含むリン酸トランスフェラーゼによって媒介される他の生理学的事象の影響を治療するまたは調節するのに役立つ。本発明はまた阻害剤化合物を調製する方法および、キナーゼを含む一つ以上のリン酸トランスフェラーゼ活性が関与する病気を治療する方法も提供する。
【０００６】
しかしながら、リン酸トランスフェラーゼは、リンを含む基を一置換基から他の置換基に移動する酵素の大きなファミリーであり、注目がサイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）に与えられていることもなければ、サイクリン依存的キナーゼの阻害に従った当該実験が行われていることもない。
【０００７】
ＷＯ２０１０／０２２０５５Ａ２における科学的研究は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）、特にＮａＶ１．７の阻害剤である化合物を与え、それゆえ電位開口型ナトリウムチャネルのようなチャネルの阻害剤によって治療可能な病気、特に慢性疼痛障害を治療するのに役立つ。また、当該科学的研究で与えられるのは、当該化合物を含む薬学的組成物および当該化合物を調製するための過程である。
【０００８】
しかしながら、サイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーメンバーの阻害のためのこのような阻害剤の使用は言及されていないし、この文献は、ＣＤＫファミリーメンバーの阻害に従ったいかなる実験を開示していない。
［発明の詳細な説明］
本発明の目的は、薬学的活性剤として使用されることができる化合物および／または薬学的活性剤として使用されることができる化合物の薬学的に許容できる塩だけでなく、そのような化合物を少なくとも一つ含む組成物、および／または医薬活性成分としてその薬学的に許容できる塩を、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、循環器疾患および感染症の予防および／または治療するために提供することである。
【０００９】
この目的は、独立請求項１に従った化合物および／または化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的活性剤として使用する本発明の化合物、独立請求項６に従って、感染症、日和見感染を含め、免疫学的疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、脳卒中の予防および／または治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用、タンパク質キナーゼＣＤ９の阻害剤として本発明に従った化合物の使用によって解決される。
【００１０】
さらに本発明のさらに有利な特徴、側面および詳細は、独立請求項、明細書、実施例、および図面から明白である。
本発明によれば、新規二置換トリアジン化合物は、式（Ｉ）、および、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸塩基体、互変異性体、および上記に記載された化合物のラセミ体、および薬学的に許容可能な塩によって定義され、
【００１１】
【化１】
0006010557.tif 000002
式中、
Ｒ１は、
【００１２】
【化２】
0006010557.tif 000003
または、
【００１３】
【化３】
0006010557.tif 000004
であり、
Ｌは、単結合または−ＣＲ５Ｒ６−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｒ５〜Ｒ１２は、それぞれ独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉであり、
Ｒ３は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｂｒ，−Ｉ，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ２１，およびＲ２９〜Ｒ３２は、それぞれ独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ４Ｈ９，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉを表し、
Ｒ２２およびＲ２８は独立して、Ｒ２７'，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＨ２Ｐｈから選択され、−ＣＨ２Ｐｈのフェニル基は、さらに−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基によって置換されてよく、
Ｒ２３およびＲ２４は−Ｈ，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｒ３３，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−Ｏ−Ｒ３３，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＮＲ３３Ｒ３４，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＰＨから独立して選択され、フェニル基は、−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つの置換基によってさらに置換されてよく、−ＣＨ２Ｐｈのフェニル基は、−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つの置換基によってさらに置換されてよく、または、Ｒ２３およびＲ２４の両方の残基は窒素原子と結合してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ２５は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ(ＣＨ３)３から選択され；
Ｒ２６は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ(ＣＨ３)３，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ５Ｈ１１，−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)３，−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ６Ｈ１３，−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ(ＣＨ３)２，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ(ＣＨ３)３，−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ(ＣＨ３)３，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＯＲ２８，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＯＯＲ２８，−Ｒ２７であり、
Ｒ２７、Ｒ２７’、Ｒ２７”は、
【００１４】
【化４】
0006010557.tif 000005
から独立して選択され、
このようなＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはさらに多くの置換基によってさらに置換されてもよい。
【００１５】
Ｒ３３およびＲ３４は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＣＨ３を互いに独立して表し、
Ｒ４は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＲ３５Ｒ３６Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５−ＣＲ４６Ｒ４７Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５Ｒ３７，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−Ｒ２７''，−Ｏ−Ｒ２７''，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５−ＣＲ４６Ｒ４７Ｒ３７から選択され、
Ｒ３５〜Ｒ４７は、−Ｈ，−ＣＲ４８Ｒ４９Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２−ＣＲ５３Ｒ５４Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２−ＣＲ５３Ｒ５４−ＣＲ５５Ｒ５６Ｒ５０，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉを互いに独立して表し、
Ｒ４８〜Ｒ５６は、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉを互いに独立して表し、
Ｒ４は、−Ｌ−Ｒ３−に対してオルト位に結合している場合、Ｒ４は、Ｒ２２またはＲ２３またはＲ２４またはＲ２５とともに−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成してもよい。
【００１６】
Ｒ２は、
【００１７】
【化５ａ】
0006010557.tif 000006
【００１８】
【化５ｂ】
0006010557.tif 000007
【００１９】
【化５ｃ】
0006010557.tif 000008
から選択され、
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＦ２−，−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)−，−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−，−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)−であり、
Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３，−ＣＯＮＨ２，−Ｐｈ，−ＣＯＮＨ(ＣＨ３)，−ＣＯＮ(ＣＨ３)２，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ(ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２，ピリジン−１イル，ピペリジン−１−イル，アゼチジン−１−イル，モルホリン−４−イル，任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジンであり、
Ｒ５８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ５９は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−Ｃｌ，−ＣＦ３，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、および
Ｒ６０は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、フェニル基は任意に置換されてもよく、
Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ６４およびＲ６５は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ６６およびＲ６７は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒから選択され、
Ｒ６８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＮＨ２から選択され、
Ｒ６９は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ７０およびＲ７１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＮＨ２から独立して選択され、および
Ｒ７２は−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２０】
発現プロドラッグは、不活性または重大に活性が低い形態で適用される基質として定義される。適用および取り込まれると、プロドラッグはインビボで体内で活性化合物に代謝される。
【００２１】
発現互変異性体は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって、相互変換できる有機化合物として定義される。互変異性化は、好ましくは塩基または酸または他の適切な化合物によって触媒されることができる。
【００２２】
好ましくは、一般式（Ｉ）を有する化合物、
【００２３】
【化６】
0006010557.tif 000009
式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化７】
0006010557.tif 000010
を表し、Ｒ１において
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，または−ＣＦ２−であり、特に好ましくは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，および−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択され、
Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ２５，Ｒ２６は、本願で記載される通りに定義され、
Ｒ４は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、特に好ましくは、−Ｈであり、
Ｒ２は、式（Ｉ）で記載されるように定義され、および
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＦ２−，−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)−，−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−，−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)−であり、
Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨＦ２，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２，−ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３，−ＣＯＮＨ２，−Ｐｈ，−ＣＯＮＨ(ＣＨ３)，−ＣＯＮ(ＣＨ３)２，−ＣＮ，−ＮＨ２，−ＮＨ(ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)，−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２，ピロリジン−１イル，ピペリジン−１−イル，アゼチジン−１−イル，モルホリン−４−イル，任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジンであり、
Ｒ５８およびＲ５９は、独立して−Ｈ，−Ｆ，または−ＣＨ３，から選択され、
Ｒ６０は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣ(ＣＨ３)３，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈであり、
Ｙは、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−、または−Ｎ(ＣＨ３)−であり、
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、フェニル基は任意に置換されてよく、
Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ６４およびＲ６５は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ６６およびＲ６７は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒから独立して選択され、
Ｒ６８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌであり、
Ｒ６９は、−Ｈ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ７０およびＲ７１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＮＨ２から独立して選択され、および
Ｒ７２は−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２５】
好ましくはさらに、一般式（Ｉ）の化合物、および、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸塩基体、互変異性体、および上記に記載された化合物のラセミ体、および薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１は
【００２６】
【化８】
0006010557.tif 000011
を表し、
Ｒ１中、
Ｌは、単結合、−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＦ２であり、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ３)，−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２，−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ(ＮＨ)ＣＨ３−であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、下記（ｉ）〜（ｘｖ）に記載される残基の一つを表し、
【００２７】
【化９】
0006010557.tif 000012
−Ｂ−Ｒ５７基は、−Ｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ３)３，−フェニル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２であり、および
Ｒ５８〜Ｒ６０は、−Ｈ，−Ｆ，−ＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨから独立して選択され、または
【００２８】
【化１０】
0006010557.tif 000013
式中、−Ｂ−Ｒ５７基は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，ベンジル，−ＣＨ２−ベンジル，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル，−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル，−ＣＨ２−Ｏ−フェニル，フェニル，または、
【００２９】
【化１１】
0006010557.tif 000014
であり、
Ｒ５８およびＲ５９は、−Ｈ，−Ｆ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ３から独立して選択され、より好ましくは−Ｈであり、または、
【００３０】
【化１２】
0006010557.tif 000015
式中、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、より好ましくは−Ｈであり、または、
【００３１】
【化１３】
0006010557.tif 000016
式中、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、より好ましくは、−Ｈであり、または、
【００３２】
【化１４】
0006010557.tif 000017
式中、Ｒ６４およびＲ６５は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３から独立して選択され、並びに
Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、並びに
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−フェニル，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、または、
【００３３】
【化１５】
0006010557.tif 000018
式中、Ｒ６８は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、より好ましくは、−Ｈであり、または
【００３４】
【化１６】
0006010557.tif 000019
式中、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−Ｆ，−Ｃｌから独立して選択され、より好ましくは、Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈであり、または、
【００３５】
【化１７】
0006010557.tif 000020
式中、Ｒ６８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌであり、より好ましくは−Ｈであり、および
Ｒ６９は−Ｈ、または−ＣＨ３、より好ましくは−Ｈであり、または
【００３６】
【化１８】
0006010557.tif 000021
式中、Ｒ６８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、より好ましくは−Ｈであり、または、
【００３７】
【化１９】
0006010557.tif 000022
式中、−Ｂ−Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３、またはフェニルであり、または
【００３８】
【化２０】
0006010557.tif 000023
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および
Ｒ７０およびＲ７１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ、−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＮＨ２から独立して選択され、
【００３９】
【化２１】
0006010557.tif 000024
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル、−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および、
Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３、から独立して選択され、
【００４０】
【化２２】
0006010557.tif 000025
Ｒ６１は−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル、−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、および、
Ｒ６２およびＲ６３は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＣＨ３，−ＳＣＨ３，−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択され、または、
【００４１】
【化２３】
0006010557.tif 000026
Ｒ７０は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＮＨ２から独立して選択され、または、
【００４２】
【化２４】
0006010557.tif 000027
Ｒ６１は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，フェニル，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＰｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈであり、および、
Ｒ６６およびＲ６７は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒから独立して選択される。
【００４３】
本願で使用されるように、置換基Ｒ５８またはＲ５９への結合のような環系の中心における結合末端は、Ｒ５８またはＲ５９の置換基が、環の任意の炭素原子に結合することができ、さらに両方の置換基は、同じ炭素原子に結合することができることを意味ものとする。
【００４４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物において
置換基−Ｌ−Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＦ２ＳＯ２ＮＨ２，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ(ＮＨ)ＣＨ３，−ＣＨ２ＳＯ(ＮＨ)ＣＨ３であり、およびＲ４は、−Ｈであり、
Ｒ２は本願で開示されるすべての一般式において好ましくは、
【００４５】
【化２５】
0006010557.tif 000028
を表し、
Ｒ３は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，および−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択されると好ましく、Ｒ３は、−Ｈ，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，、および−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択されるとさらに好ましく、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、および−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択されるといっそう好ましく、Ｒ３は、−ＳＯ２Ｒ２２，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、および−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２から選択されると最も好ましい。
【００４６】
加えて、Ｌは、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＦ２−を表すと好ましく、Ｌは−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−を表すとさらに好ましく、Ｌは、−ＣＨ２−を表すと特に好ましい。
【００４７】
残基−Ｌ−Ｒ３は、好ましくは−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、または−ＣＨ２−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２を表すと好ましく、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４または、−ＣＨ２−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２を表すといっそう好ましく、最も好ましくは、−Ｌ−Ｒ３は、−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、または−ＣＨ２−ＳＯ(ＮＲ２６)Ｒ２２を表す。
【００４８】
Ｒ２に関して、残基−Ｂ−Ｒ５７が存在すると好ましく、より好ましいのは、環窒素原子に対してオルト位に存在し、窒素複素環の２位にそれぞれ存在する。さらに、Ｒ２が、残りの分子に対して窒素原子を介して結合される窒素複素環を表すことは生物活性にとても重要である。したがって、残基Ｒ２は窒素原子を介して結合されること、およびＲ２は窒素複素環系を表すことはとても重要である。Ｒ２は二環系を表す場合、第二の縮合環はまた窒素複素環であると好ましく、いっそう好ましいのは、二環系の第二の環として芳香族窒素複素環である。
【００４９】
本願で開示されるすべての一般式において、残基−Ｂ−Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈを表すと最も好ましい。
【００５０】
本願で開示される一般式の化合物は、窒素原子を介して結合される、窒素複素環Ｒ２に起因して、および二環系であるかもしれない窒素複素環Ｒ２のオルト位または２位に特に結合される残基−Ｂ−Ｒ５７に起因して、最先端の化合物に関して、生物学的により高い潜在能力があるということが明らかになっている。
【００５１】
Ｒ３は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ３)，−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２，−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)，−ＳＯ２ＣＨ３，または−ＳＯ(ＮＨ)ＣＨ３から選択されると特に好ましく、Ｒ３は−Ｈ，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択されるとさらに好ましく、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２から選択されるといっそう好ましく、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２を表すと最も好ましい。
【００５２】
Ｒ３の特に好ましい選択に加えて、Ｌは、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，または−ＣＦ２−を表すと好ましく、Ｌは、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表すとより好ましく、Ｌは、−ＣＨ２−を表すと特に好ましい。
【００５３】
残基−Ｌ−Ｒ３は、より好ましくは−Ｈ，−ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２−ＣＮ，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ３)，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３)，−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＳＯ(ＮＨ)ＣＨ３を表し、いっそう好ましくは、−Ｈ，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２を表し、いっそう好ましくは、−Ｈ，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２を表し、最も好ましくは、−Ｌ−Ｒ３は、−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２を表す。さらに、残基−Ｌ−Ｒ３はメタ位にあると好ましい。
【００５４】
さらに好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ１は
【００５５】
【化２６】
0006010557.tif 000029
を表し、
Ｌは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２−であり、
Ｒ２は
【００５６】
【化２７】
0006010557.tif 000030
を表し、
−Ｂ−Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ３)３，−フェニル，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，
【００５７】
【化２８】
0006010557.tif 000031
、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ、または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈであり、
Ｒ５８〜Ｒ６０およびＲ６２は、互いに独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−ＮＨ２，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＦ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，−Ｐｈを表し、
本願で開示される一般式において、残基−Ｂ−Ｒ５７は、−Ｈ，−ＣＦ３，−ＣＨ３，−Ｐｈ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ３)３，−フェニル，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)２，−ＣＨ２−Ｐｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ，
−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｈ，
【００５８】
【化２９】
0006010557.tif 000032
、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ，または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈを表すと特に好ましい。
【００５９】
硫黄を含有する残基Ｒ３と結合した窒素を含有する残基Ｒ２を有する化合物は、Ｒ２が窒素原子を含まないか、２が窒素原子を介して連結していないか、Ｒ３が硫黄原子を含まないような化合物よりも、よりよい阻害効果を示すことが明らかとなっている。化合物は、式中、したがって、一般式（Ｉ）の化合物について硫黄を含有する残基Ｒ３と、窒素が結合された残基Ｒ２とを結合させることはとても都合が良いようである。残基Ｒ３における硫黄原子は、スルホキシド、スルホン、またはスルホキシミン、またはスルホンアミドの形態で好ましくは存在し得る。
【００６０】
次に示す一般式は、特に好ましく、式中、Ｌ、Ｒ２、およびＲ３は本願に開示される通りの意味を有する。
【００６１】
【化３０】
0006010557.tif 000033
本発明のさらなる側面において、一般式（Ｉ）によると新規化合物は、キラル化合物を示す。一般式（Ｉ）によると新規化合物はラセミ化合物、または、ＳもしくはＲエナンチオマー、または異性体の混合物を示す。
【００６２】
本発明のさらにもう一つの実施形態において、一般式（Ｉ）によると化合物は、次の表１に示される化合物の群から選択される。
【００６３】
【表１ａ】
0006010557.tif 000034
【００６４】
【表１ｂ】
0006010557.tif 000035
【００６５】
【表１ｃ】
0006010557.tif 000036
【００６６】
【表１ｄ】
0006010557.tif 000037
【００６７】
【表１ｅ】
0006010557.tif 000038
【００６８】
【表１ｆ】
0006010557.tif 000039
【００６９】
【表１ｇ】
0006010557.tif 000040
【００７０】
【表１ｈ】
0006010557.tif 000041
【００７１】
【表１ｉ】
0006010557.tif 000042
【００７２】
【表１ｊ】
0006010557.tif 000043
【００７３】
【表１ｋ】
0006010557.tif 000044
本発明の化合物は、有機もしくは無機酸と塩を形成してもよく、塩基を形成してもよい。例えば酸付加塩のような適切な酸の例は、当業者によく知られている塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、中国の酸（ｃｈｉｎａ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、（ｏ、ｍ、ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および他の鉱酸またはカルボン酸などである。塩は、従来の方法で塩を生成するために、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。
【００７４】
本発明の化合物が酸性基を有する場合には、塩はまた、無機塩基または有機塩基とともに形成されることができる。例えば適切な無機塩基または有機塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、リジンまたはアルギニンなどである。塩は当業者に公知の方法を用いて従来法で調製されてもよく、例えば、上記の群から選択される酸の溶液と一般式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することによって調製されてもよい。
［化合物の合成］
本発明によると本発明の二置換トリアジンの合成は、スキーム１およびスキーム２に示される一般的な合成順序に従って、好ましくは行われる。
【００７５】
【化３１】
0006010557.tif 000045
最初にステップにおいて、２−アリールアミノ−４−クロロ−１，３，５−トリアジンを生じさせるために、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを、アニリンＲ１ＮＨ２と反応させる。反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ジオキサンもしくはイソプロパノールのようなアルコール、または当該溶媒の混合物などの不活性溶媒中、アニリン１等量と行われた。好ましくは、反応は、室温より低い温度で、反応混合物を均一に保つような方法で行われた。好ましい条件は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの付加塩基を使用する。
【００７６】
第２のステップにおいて、式（Ｉ）の化合物を生じさせるために、中間体２−アリールアミノ−４−クロロ−１，３，５−トリアジンを、環状第２級アミンＨ−Ｒ２と反応させる。反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、イソプロパノール、エタノール、もしくはメタノール、または当該溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、０℃と混合物の還流温度との間の温度で、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で好ましくは行われる。好ましい手順では、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または水素化ナトリウムのような塩基の少なくとも一等量を加える。好ましくは、中間体２−アリールアミノ−４−クロロ−１，３，５−トリアジン、およびとアミンＨ−Ｒ２は、ＴＨＦとイソプロパノールの混合物中、および過剰のＮ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、６０℃で加熱される。もう一つの好ましいプロセスでは、反応はＤＭＳＯ中、炭酸カリウムの存在下８０℃で行われる。さらに好ましいプロセスでは、反応物は、ＤＭＦ中、マイクロ波加熱装置を用いて１５０℃で加熱される。
【００７７】
【化３２】
0006010557.tif 000046
２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンから出発して式（Ｉ）の１，３，５−トリアジンの合成は、第一のステップでアミンＨ−Ｒ２とトリアジンの反応が起こり、続いて、第二のステップでアニリンＨ２Ｎ−Ｒ１と中間体トリアジンの反応が起こるというようなスキーム１と比較して反応ステップの逆順で行われてもよい。両方の反応ステップの条件は、スキーム１で対応するステップに記載されるのと同じである。
【００７８】
種々の式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている標準反応を用いて、芳香環Ｒ１および／またはＲ２に結合する置換基を他の置換基へ変換することによって調製されてもよい。例えば、ニトロ基をアミノ基へ還元することができ、当該アミノ基は、スルホニルクロライドとの反応によってスルホンアミドへ変換されることができ、当該アミノ基は、カルボニルクロライドまたは他のカルボン酸の活性誘導体との反応によってカルボキサミドへ変換されることができ、当該アミノ基は、イソシアネートとの反応によって尿素へ変換されることができる。カルバマート置換基、特にｔｅｒｔ−ブチルカルバマートは、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸との反応によってアミノ基へ切断され得る。ホルミル基は、還元的アミノ化の条件下、第１級アミンとの反応によって、アミノメチル基へ変換され得る。
【００７９】
本発明のさらなる側面において、一般式（Ｉ）による新規化合物は、薬学的活性化剤として使用される。
［医薬組成物および複合薬］
本発明の他の側面は、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤、とともに、ならびに任意に一つ以上の他の抗腫瘍剤、または一つ以上の抗レトロウイルス薬とともに、活性成分として少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物を含む、複合薬および医薬組成物に関する。本願で使用されるような“複合薬”という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒を用いるか用いない少なくとも一つの薬学的活性化剤または治療剤の組み合わせを指している。本願で使用される医薬組成物という用語は、少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とともに少なくとも一つの薬学的活性化剤のガレヌス製剤を指している。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、単一の薬剤または一つ以上の付加的な治療薬剤と組み合わせて投与されてもよく、複合薬は、許されない副作用を起こさない。この組み合わせ治療は、単一の医薬用量製剤の投与を含み、単一の薬の用量製剤は、式（Ｉ）の化合物、及び単一の医薬組成物の形態で一つ以上の付加的な治療薬剤を含み、式（Ｉ）の化合物、および各付加的な治療薬剤を、式（Ｉ）の化合物自体、、各付加的な治療薬剤自体、別々の医薬用量製剤で、すなわち式（Ｉ）の化合物自体、各付加的な治療薬剤自体、別々の医薬組成物で投与することも含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬剤を、錠剤またはカプセルのような単一の経口用量組成物でともに患者に投与してもよく、または各薬剤を、別々の医薬組成物で投与してもよい。
【００８１】
別々の医薬組成物を使用する場合には、式（Ｉ）の化合物、および一つ以上の付加的な薬剤は、本質的に同じ時間に（例えば同時に）また、別々の互い違いの時間に（例えば連続して）投与されてもよい。
【００８２】
特に、本発明の化合物は、固定された態様で又は、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトセシン誘導体、キナーゼ阻害剤、目標とされた薬、抗体、インターフェロン及び／または生物学的反応修飾物質、抗血管新生化合物および他の抗腫瘍薬などのような他の抗腫瘍剤とともに別々の医薬組成物で使用されてもよい。これに関して、以下は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る第二の薬剤の例の非限定的なリストである。
・アルキル化剤は、限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスホアミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、アルトレタミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルマスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、およびミトラクトールを含み、プラチナ配位アルキル化合物は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンを含む。
・代謝拮抗物質は、限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独で、または、ロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含み、
・ホルモン療法剤は、限定されないが、エクセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、アビラテロンアセテートのような１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ阻害剤、フィナステリド及びエプリステリドのような５−アルファ還元酵素阻害剤、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラントのような抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、レトロゾール、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックスのような抗プロゲステロン、及び抗アンドロゲン、ならびにそれらの組み合わせを含み、
・植物由来抗腫瘍剤は、サゴピロン、イキサベピロン及びエポチロンＢのようなエポチロン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル並びにパクリタキセルのような分裂抑制剤から選択されるものなどを含み、
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド、および、それらの組み合わせを含み、
・免疫には、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１などのようなインターフェロン、ならびに、例えばＬ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィラグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリクサ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、およびプロベンジなどの他の免疫増強剤、並びにメリアルメラノーマワクチンを含み、
・生物学的反応修飾物質は、生体の防御メカニズム、または、例えば生存、成長のような生物学的応答を調節する、または組織細胞を、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスなどを含む薬剤のように抗腫瘍活性を有するように指示するための組織細胞の分化を調節する薬剤であり、
・抗血管新生化合物は、限定されないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンター、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コムブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン、およびビタキシンを含み、
・抗体は、限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チジリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、およびアレムズマブを含み、
・例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブ、パラディアなどのＶＥＧＦ阻害剤。
・例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマなどのようなＥＧＦＲ（ＨＥＲ）阻害剤、
・例えば、ラパニチブ、トラツズマブ、およびパーツズマブなどのようなＨＥＲ２阻害剤、
・例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシン、およびエベロリムスなどのようなｍＴＯＲ阻害剤、
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤、
・例えば、ロスコヴィティンおよびフラボピリドールなどのようなＣＤＫ阻害剤、
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ抑制剤（例えばヘスペラジン）、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびＫＳＰ阻害剤などのような標的抗有糸分裂剤、
・例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、およびＬＢＨ５８９などのようなＨＤＡＣ阻害剤、
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤、
・ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、
・ＭＥＫ阻害剤（例えばＲＤＥＡ１１９など）及び例えばソラフェニブのようなＲａｆ阻害剤を含むセリン／スレオニン阻害剤、
・チピファルニブなどのファルネシル転移酵素抑制剤、
・例えば、ダサチニブ、ニロチビブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブメシラート、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブおよびｃ−キット抑制剤、パラディア、マスチニブを含むチロシンキナーゼ抑制剤、
・ビタミンＤ受容体アゴニスト、
・例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなどのようなＢｃｌ−２タンパク質阻害剤、
・例えばリツキシマブなどの表面抗原分類２０受容体アンタゴニスト、
・例えばゲムシタビンなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤
・例えばマパツムマブなどのようなリガンド受容体１アゴニストを誘導する腫瘍壊死アポトーシス、
・例えば、例えばｒＥＶ５９８、キサリプロド（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、ジンドールおよびＡＢ―１００１などのような５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、
・例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなどのようなアルファ５−ベータ１インテグリン阻害を含むインテグリン阻害剤、
・例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノンアセテート、アンドロクール、タビ（Ｔａｂｉ）、シプロテロンアセテートおよびニルタミドなどを含むアンドロゲン受容体アンタゴニスト、
・例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなどのようなアロマターゼ阻害剤、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
・アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシウム塩トリオール、エキシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎ）、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインなどを含む他の抗癌剤。
【００８３】
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と併用して癌治療に採用されてもよい。
本発明のさらなる側面は、日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および／または治療に役立つ医薬組成物の調製のための使用のための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
［日和見疾患を含む感染性疾患］
本発明のさらに他の側面において、一般式（Ｉ）による化合物は、日和見疾患、および日和見感染を含む感染性疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の調製のためのものである。感染性疾患という用語は、ウイルス、バクテリア、プリオン、真菌、および／または寄生虫によって起こる感染症を含む。
【００８４】
特に、日和見疾患を含むウイルス誘導感染が、取り上げられる。この側面の好ましい実施形態において、ウイルス誘導感染疾患は、日和見疾患を含み、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス（ＨＥＲＶｓ）、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。好ましくは、レトロウイルスは、レンチウイルス、またはオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは好ましくは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、牛免疫不全ウイルス（ＢＩＶ）、シビアン（ｓｉｖｉａｎ）免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ＨＩＶおよびＳＩＶ（ＳＨＩＶ）のキメラ、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ＣＡＥＶ）、ビスナ／マエディウイルス（ＶＭＶ）および馬伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）を含む群から選択され、好ましくは、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、ならびにオンコレトロウイルスは、好ましくは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、または牛白血病ウイルス（ＢＬＶ）から選択され、好ましくは、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩが選択される。
【００８５】
ヘパドナウイルスは、好ましくは、ＨＢＶ、ジリス肝炎ウイルス（ＧＳＨＶ）またはウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）から選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ヘルペス単純ウイルスＩ（ＨＳＶＩ）、ヘルペス単純ウイルスＩＩ（ＨＳＶＩＩ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ―８）を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科はＨＣＶ、西ナイル熱または黄熱から選択される。
【００８６】
上記のウイルスは全て、薬剤耐性ウイルス株も含むことが理解される。
感染性疾患の例は、エイズ、肺胞性水胞体病（ＡＨＤ、包虫症）、アメーバ症（赤痢アメーバ感染症）、住血線虫感染症、アニサキス症、炭疽菌、バベシア症（バベシア属感染症）、バランチジウム感染症、バイリサスカリス（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ）感染症（アライグマ回虫）、ビルハルツ住吸血虫（住血吸虫症）、ブラストシスティスホミニス感染症（ブラストミセス症）、ボレリア症（Ｂｏｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ボツリヌス菌中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ病、ＢＳＥ（牛スポンジ様脳症）、カンジダ症、毛頭虫症（カピラリア感染症）、ＣＦＳ（慢性疲労症候群）、シャガス病（アメリカトリパノソーマ症）、水痘（水痘帯状疱疹ウイルス）、クラミジアニューモニエ感染症、コレラ、慢性疲労症候群、ＣＪＤ（クロイツフェルト−ヤコブ病）、肝吸虫症（肝吸虫感染症）、ＣＬＭ（皮膚幼虫移行症、鉤虫感染症）、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスＡ１６（手足口病）、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム感染症（クリプトスポリジウム症）、イエカ属蚊（西ナイルウイルスベクター）、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポリア症（シクロスポラ属感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、サイトメガロウイルス感染症、デング熱／デング熱（Ｄｅｎｇｕｅ／Ｄｅｎｇｕｅ  Ｆｅｖｅｒ）、ディピリジウム感染症（犬と猫ノミ条虫）、エボラウイルス出血熱、包虫症（肺胞性水胞体病）、脳炎、エントアメーバ大腸菌の感染症、エントアメーバディスパー感染症、エントアメーバハルトマニ感染症、赤痢アメーバ感染症（アメーバ症）、エントアメーバポレッキー感染症、蟯虫症（蟯虫感染症）、エンテロウイルス感染症（非ポリオ）、エプスタイン−バーウイルス感染症、大腸菌感染症、食物性感染症、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、ハンセン病（ハンセン病（Ｌｅｐｒｏｓｙ））、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ感染症（シラミ寄生症）、ヘリコバクターピロリ感染症、血液病、ヘンドラウイルス感染症、肝炎（ＨＣＶ、ＨＢＶ）、帯状疱疹（帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ））、ＨＩＶ感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、インフルエンザ、イソポーラ症（イソポーラ感染症）、ラッサ熱、リーシュマニア症、カラアザール（カラアザール、リーシュマニア感染症）、ハンセン病、シラミ（ヒトジラミ、アタマジラミ、ケジラミ）、ライム病、マラリア、マールブルク出血熱、はしか、髄膜炎、蚊が媒介する病気、トリ型結核菌複合体（ＭＡＣ）感染症、ネグレリア属感染症、院内感染、非病原性腸アメーバ感染症、オンコセルカ症（糸状虫症）、オピストルキス症（オピストルキス属感染症）、パーボウイルス感染症、ペスト、ＰＣＰ（カリニ肺炎）、ポリオ、キュー熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症、リウマチ熱、リフトバレー熱、糸状虫症（オンコセルカ症）、ロータウイルス感染症、回虫感染症、サルモネラ症、腸炎菌、疥癬、シゲラ症、帯状疱疹、眠り病、天然痘、連鎖球菌感染症、条虫感染症（条虫感染症（Ｔａｅｎｉａ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、破傷風、毒性ショック症候群、結核、潰瘍（消化性潰瘍病）、渓谷熱、腸炎ビブリオ感染症、ビブリオバルニ��ィカス感染症、ウィルス性出血熱、いぼ、水系感染性伝染病、西ナイルウイルス感染症（西ナイル脳炎）、百日咳、黄熱である。
［免疫学的疾患］
本発明の他の側面は、免疫学的疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患を予防および／または治療するための一般式（Ｉ）の化合物および／または一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩少なくとも一つの使用に向けられる。
【００８７】
免疫学的疾患は、例えば、喘息および糖尿病、リウマチ性および自己免疫疾患、エイズ、移植臓器および組織の拒絶（下記を参照）、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗しょう症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、繰り返す感染症、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、深刻なアナフィラキシー性の反応、アナフィラキシーおよびアレルギー疾患の他の兆候の他、抗体欠乏状態、細胞性免疫不全症（例えば深刻な複合免疫不全、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、運動失調−毛細管拡張症など）、免疫媒介性癌、および白血球欠陥を含む原発性免疫不全などのような、珍しい問題もある。
【００８８】
例えば全身エリテマトーデス、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫介在性のまたはタイプ１真性糖尿病、免疫媒介性糸球体腎炎、硬皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫甲状腺疾患および橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、重症偽麻痺性筋無力症、眼炎シンパティカ（ｏｐｈｔｈａｌｍｉａｓｙｍｐａｔｉｃａ）、ファコジーン（ｐｈａｋｏｇｅｎｅ）ブドウ膜炎、劇症慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫溶血性貧血、ワーロフ（Ｗｅｒｌｏｆ）病などの自己免疫疾患において、特異的な細胞は無制限に自己に体の組織および臓器を攻撃し（自己免疫）、炎症性反応および他の深刻な兆候ならびに病気を生産する。
【００８９】
橋本甲状腺炎は、最も一般的な自己免疫疾患の一つである。“自己免疫疾患”は、８０以上の慢性病のカテゴリーを参照しており、それぞれ本質的には非常に異なっており、内分泌（甲状腺等）から腎臓のような組織および消化器系まですべてのものを攻撃することができる。
【００９０】
たくさんの異なる自己免疫疾患があり、自己免疫疾患は、それぞれ異なった方法で体を攻撃することができる。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では脳に対して、クローン病では消化管に対して向けられる。例えば、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ）などのほかの自己免疫疾患では、攻撃された組織および臓器は、同じ病気で個々に変化し得る。ループス（ｌｕｐｕｓ）を有するある患者は、肌および関節を攻撃したかもしれないし、一方他の患者は、肌、腎臓、および肺を攻撃したかもしれない。結局のところ、免疫系による一組織へのダメージは、１型糖尿病において膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に、永続し得る。
［心血管疾患］
本発明の化合物はまた、心肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心臓肥大症、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患予防、頸動脈狭窄、脳溢血、チャーグ−シュトラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心臓病、鬱血性心不全、心臓弁病、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル−リンダウ病気、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左室肥大、右室肥大、再生不良性左心症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノネ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、筋心臓炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、食道静脈瘤、血管病、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、食道静脈瘤および足潰瘍、深部静脈血栓、ウォルフ‐パーキンソン‐ホワイト症候群などのような、心血管疾患の予防および／または治療に役立つ。
【００９１】
好ましくは、心肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化である。
［増殖性疾患］
さらに他の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患は、癌であり、好ましくは、下記の群から選択される。
【００９２】
増殖疾患および癌は、好ましくは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、および肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、繊維腫瘍、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、コーパス癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌タイプ、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、および喉腫瘍、血液学的腫瘍形成、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚  精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポージ肉腫、喉頭癌、生殖細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭と首腫瘍（耳、鼻、および喉腫瘍）、コロン癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔内の、および、唇の上の癌）、中枢神経系の癌、肝癌、肝転移癌、白血病、まぶた腫瘍、肺癌、リンパ節ガン（ホジキンスリンパ腫／非ホジキンスリンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキンス病、菌状息肉腫、鼻癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌、非ホジキンスリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌、溶骨性癌及び骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、ペニスの癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルガー病、食道癌、スピナリオムス（ｓｐｉｎａｌｉｏｍｓ）、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、目腫瘍、尿道癌、泌尿器学的腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ出願、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルム腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚様性腫瘍、松果体腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭状腎細胞癌、眼内黒色腫、肝臓癌（線維層板変形の有無にかかわらない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞性胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口腔癌、扁平上皮細胞癌、口の黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球種、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫、犬の乳癌およびネコの乳癌からなる、または含む群から選択される。
【００９３】
好ましくは、次の癌タイプであり、慢性リンパ性白血病を含むが限定されない白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性脊髄白血病、混合血統白血病、膀胱癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、中枢神経系の癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、黒色腫、頭と首腫瘍（耳、鼻およびのど領域の腫瘍）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖｅｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌、頸部、頸部の癌、神経膠芽腫、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、胃癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肝転移、および腎細胞癌である。
［炎症］
さらに他の好ましい実施形態において、上記炎症は、サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８によって好ましくは媒介される。
【００９４】
上記のように、一般式（Ｉ）による化合物は、炎症性疾患の予防および／または治療のための薬学的活性化剤である。したがって、一般式（Ｉ）のような化合物は、ヒトを含む哺乳類において炎症および炎症性疾患の予防および／または治療のために医薬製剤の製造に使用される。
【００９５】
炎症は、次のリストで示されるような刺激性、外傷性、代謝的、アレルギー性、自己免疫性、または原因不明の原因による感染に起因し得る感染性の身体状況および非感染性の身体状況から発生することができる。
Ｉ．急性感染症
Ａ．ウィルス性のもの            Ｂ．細菌性のもの
ＩＩ．非感染性原因
ＩＩＩ．慢性（肉芽腫）疾患
Ａ．バクテリア性のもの                  Ｂ．スピロヘータ性のもの
Ｃ．真菌性の（菌類の）もの      Ｄ．特発性のもの
ＩＶ．アレルギー性の、免疫性の、および特発性障害
Ａ．過敏性反応
Ｂ．免疫性および特発性障害
Ｖ．種々の炎症状態
Ａ．寄生性感染症
Ｂ．吸入性原因：    −急性（熱の）損傷
−汚染および吸入アレルギー
−発癌物質
Ｃ．放射線傷害：    −放射線壊死
したがって、本願で開示される化合物は、ウイルス、バクテリア、プリオン、および寄生生物のような侵入微生物によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のため、ならびに刺激性、外傷性、代謝的、アレルギー性、自己免疫性、または原因不明の原因によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のために使用されることができる。
【００９６】
結果として、開示される化合物は、炎症と関係があるまたは炎症に関わるウイルス、寄生生物、およびバクテリアによって開始される、または引き起こされる炎症性疾患の予防および／または治療のために役に立つ。
【００９７】
次のバクテリアは、炎症性疾患に起因することが知られている。肺マイコプラズマ（例えば慢性肺疾患（ＣＬＤ）、ネズミ慢性呼吸器疾患の原因となる）、ウレアプラズマ  ウレアリチカム（新生児の肺炎の原因となる）、肺炎マイコプラズマ及びクラミジア肺炎病原体（慢性喘息の原因となる）、クラミジア肺炎病原体（アテローム性動脈硬化症、咽頭炎を蓄膿を伴う肺炎へ、ヒトの冠状動脈性心臓病の原因となる）ヘリコバクターピロリ（ヒト冠状動脈性心臓病、胃潰瘍）。
【００９８】
次のウイルスは、炎症性疾患の原因となることが知られている。ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス（ヒト冠状動脈性心臓病の原因となる）。
本願に開示される化合物は、前述のバクテリアまたはウイルスによって開始される、および／または亢進される原因になるおよび／または誘導される炎症性疾患の予防および／または治療のために役立つ。
【００９９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患の予防および／または治療のために役立つ。
【０１００】
中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患の例は、藻類障害、プロトテカ症、細菌性障害、膿瘍動作、細菌性髄膜炎、特発性炎症障害、好酸性髄膜脳炎、ネコ科のポリオ脳脊髄炎、肉芽腫髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド反応性髄膜炎動脈炎、混合型髄膜炎／髄膜脳炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、壊死性脳炎、膿肉芽腫髄膜脳脊髄炎、シェーカー犬病気、ＣＮＳの真菌性疾患、寄生性脳脊髄炎、プリオンタンパク質誘導疾患、ネコ海綿状脳症、原虫性脳炎−脳脊髄炎、トキソプラズマ症、ネオスポラ症、筋肉嚢胞作用、エンセファリトゾーン、トリパノソーマ症、棘アメーバ症、バベシア症、リーシュマニア症、リケッチア性障害、ロッキー山発疹熱、イヌエールリヒア症、サーモン中毒、ウイルス性障害、オーエスキー病、ボルナ病、犬ヘルペスウイルス脳脊髄炎、犬ジステンパー脳脊髄炎、幼若動物の犬ジステンパー脳脊髄炎、慢性再発性脳脊髄炎、種痘後犬ジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ白血病ウイルス、イヌ伝染性肝炎、ラクロスウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、種痘後狂犬病である。
【０１０１】
炎症性リウマチ疾患の例は、慢性関節リウマチ、硬皮症、ループス、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、若年性慢性関節リウマチ、滑液嚢炎、腱炎（腱炎）、および線維筋炎である。
【０１０２】
血管の炎症性疾患の例は、血管炎、脈管炎の自己抗体、顕微鏡的多発性血管炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、中枢神経系の血管炎、閉塞性血栓性血管炎（バーガー病）、細菌性、菌性、および寄生性感染症に続発する血管炎、血管炎と関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの血管炎、特発性炎症性筋疾患の血管炎、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシスの全身性脈管炎、血管炎および悪性腫瘍、ならびに薬剤誘発性血管炎である。
【０１０３】
中耳の炎症性疾患の例は、急性化膿性中耳炎、水疱性鼓膜炎、粒状鼓膜炎、および慢性化膿性中耳炎であり、中耳の炎症性疾患は粘膜疾患、胆脂腫または粘膜疾患および胆脂腫の両方として現れることができる。
【０１０４】
炎症性腸疾患の例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
皮膚の炎症性疾患の例は、急性炎症性皮膚病、蕁麻疹（じんましん（ｈｉｖｅｓ）、海綿皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激物接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、紅斑多形性（ＥＭ  マイナー（ｍｉｎｏｒ））、スティーヴンズ−ジョンソン症候群（ＳＪＳ、ＥＭ  メジャー（ｍａｊｏｒ））、中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）、慢性炎症性皮膚病、乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、およびにきびである。
【０１０５】
ブドウ膜炎は、眼の中に位置するおよび／または目の上に位置する炎症、および体の他の部分の炎症と関係し得る。多くの場合で、体の他の部分の疾患の一部にブドウ膜炎を有する患者は、ブドウ膜炎を自覚する。ブドウ膜炎を有する患者の大多数は、明らかな関連する全身性疾患を有する。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、マスカレード症候群、疑わしい免疫介在性疾患、および／または主に眼に限定される症候群であることができる。
【０１０６】
次のウイルスは、炎症と関係がある。ヒト免疫不全ウイルス−Ｉ、ヘルペス単純ウイルス、帯状疱疹ウイルス、およびサイトメガロウイルス。
細菌性、またはスピロヘータが原因、誘導、開始および／または亢進される炎症は、結核、ハンセン病、プロプリオンオバクテリウム（ｐｒｏｐｒｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、梅毒、ホイップル病、レプトスピラ病、ブルセラ病、およびライム病である。
【０１０７】
寄生性（原生動物まはた寄生虫の）原因、誘導、開始および／または、亢進される炎症は、トキソプラズマ症、棘アメーバ、トキソカラ症、嚢虫症、オンコセルカ症である。
真菌によって引き起こされる、誘導される、開始されるおよび／または亢進される炎症性疾患の例は、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、およびクリプトコックス症である。
マスカレード症候群は、たとえば、白血病、リンパ腫、色素性網膜炎、および網膜芽腫である。
【０１０８】
疑わしい免疫介在性疾患は、強直性脊椎炎、ベーチェット病、クローン病、薬物または過敏性反応、間質性腎炎、若年性関節リウマチ、川崎病気、多発性硬化症、乾癬の関節炎、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、フォークトコヤナギハラダ症候群から選択されることができる。
【０１０９】
眼に主に限定される症候群は、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、急性網膜壊死、バードショット脈絡膜症、フックス虹彩異色性毛様体炎、緑内障毛様体炎発症、レンズ誘導ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、扁平部炎、匍行性脈絡膜炎、交感性眼炎、および精神的外傷である。
【０１１０】
喉頭の炎症性疾患の例は、胃食道（喉頭咽頭）逆流症、小児喉頭炎、成人の急性喉頭感染症、慢性（肉芽腫）疾患、アレルギー性、免疫性、および特発性障害ならびに、混合型炎症状態である。
【０１１１】
小児喉頭炎は、喉頭気管炎（偽膜性喉頭炎）、声門上炎（喉頭蓋炎）、ジフテリアのような急性（ウィルス性または細菌性）感染症として知られており、非感染性原因は、例えば痙攣性偽膜性喉頭炎と外傷性喉頭炎である。
【０１１２】
成人の急性喉頭感染症は、たとえば、ウイルス性喉頭炎、一般の上気道炎、喉頭気管炎、単純疱疹、細菌性喉頭炎、声門上炎、喉頭膿瘍および淋病である。
慢性（肉芽腫）疾患は、細菌性疾患、結核、ハンセン病、硬腫、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ（梅毒）病、真菌（菌性の）疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジウム症、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、およびヴェゲナーの肉芽腫症を含む群から選択されることができる。
【０１１３】
アレルギー性、免疫性、および特発性障害は、たとえば、過敏性反応、血管浮腫、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、免疫性および特発性障害、免疫不全宿主の感染症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、瘢痕性類天疱瘡、再発性多発軟骨炎、シェーグレン症候群、およびアミロイド症である。
【０１１４】
混合型炎症状態は、たとえば、寄生性感染症、旋毛虫病、リーシュマニア症、住血吸虫症、齧歯類シンガムス、吸入喉頭炎、急性（熱）損傷、汚染および吸入アレルギー、発がん物質、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、声の乱用、声帯出血、筋肉緊張発声困難、ならびに接触潰瘍および肉芽腫である。
［脳卒中］
一般式（Ｉ）による本発明の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩はまた、脳卒中の治療に役立つ。
【０１１５】
本発明の他の側面において、一般式（Ｉ）による本発明の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用され、好ましくは、細胞タンパク質キナーゼの阻害剤として使用される。
【０１１６】
この側面の好ましい実施形態において、上記タンパク質キナーゼは、シチジン依存的プロテインキナーゼ（ＣＤＫｓ）からなる。
シチジン依存的プロテインキナーゼは、ＣＤＫ１，ＣＤＫ２，ＣＤＫ３，ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６，ＣＤＫ７，ＣＤＫ８，ＣＤＫ９，ＣＤＫ１０，ＣＤＫ１１，ＣｒｋＲＳ（Ｃｒｋ７，ＣＤＣ２−関連プロテインキナーゼ７)，ＣＤＫＬ１（サイクリン−依存的キナーゼ様−１)；ＫＫＩＡＬＲＥ，ＣＤＫＬ２(サイクリン−依存的キナーゼ様２)，ＫＫＩＡＭＲＥ，ＣＤＫＬ３（サイクリン−依存的キナーゼ様３），ＮＫＩＡＭＲＥ，ＣＤＫＬ４，サイクリン−依存的キナーゼ様１，ＣＤＣ２Ｌ１（細胞分裂周期２−様１），ＰＩＴＳＬＲＥ  Ｂ，ＣＤＣ２Ｌ１(細胞分裂周期２−様１)，ＰＩＴＳＬＲＥ  Ａ，ＣＤＣ２Ｌ５（細胞分裂周期２−様５），ＰＣＴＫ１（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ１），ＰＣＴＫ２（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ２），ＰＣＴＫ３（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ３）またはＰＦＴＫ１（ＰＦＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ１）を含む群から選択されることができる。
【０１１７】
さらに好ましい実施形態において、前記サイクリン依存的タンパク質キナーゼはＣＤＫ９である。したがって、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
【０１１８】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、他のタンパク質キナーゼと比較して、および他のサイクリン−依存的キナーゼと比較して、選択的にＣＤＫ９を阻害する。したがって、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として使用される。
【０１１９】
本願に使用されるように、キナーゼ“阻害剤”は、キナーゼの量および／または活性を下方制御、低下、抑制もしくは他の調節が可能な任意の化合物を参照する。このようなキナーゼの阻害は、当業者に公知のさまざまなメカニズムのいずれかによって達成されることができ、キナーゼポリペプチドに直接結合することに限定されず、キナーゼを変性すること、もしくは他の不活性化をすること、またはキナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、ｍＲＮＡへの複製、新生ポリペプチドへの転写、および／または成熟タンパク質への最終的なポリペプチド修飾など）を阻害することを含む。一般的にキナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、または他の化学的部分であってもよい。
【０１２０】
本願で使用される用語“阻害すること”または“阻害”は、酵素の活性、または酵素の発現、またはタンパク質および／もしくはウイルス複製を少なくとも部分的に下方調節する、低下させる、減らす、抑制する、不活性化する、または阻害する化合物の能力を参照する。
【０１２１】
本発明のさらなる側面において、哺乳類、特にヒトでの日和見疾患を含む感染症を予防および／または治療する方法が提供され、当該方法は、哺乳類に一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物の量を投与することを含み、日和見疾患を含む前記感染性疾患を予防および／または治療するために有効的である。当該方法の好ましい実施形態において、日和見疾患を含む感染性疾患は、ウイルス誘導感染疾患である。日和見疾患を含むウイルス誘導感染疾患は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。当該方法のさらに好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、ＨＩＶ―１、ＨＩＶ―２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、またはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくは、ＨＩＶ−１、またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、またはＢＬＶからなる群から選択される。当該方法のさらに好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルスは、ＨＣＶ、西ナイル熱または黄熱から選択される。
【０１２２】
本発明のさらなる側面において、哺乳類、特にヒトでの日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患を予防するおよび／または治療するための方法が提供され、当該方法は、一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物の量および／または一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩を哺乳類に投与することを含み、日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む前記感染性疾患を予防および／または治療するために有効的である。
【０１２３】
さらに好ましい実施形態において、日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患として取り上げられる特異的疾患は、上記で開示される群から選択される。
【０１２４】
表１で明確に示される化合物は、本願で開示される方法、または指示内で使用されると好ましい。本発明の他の側面は、医薬活性化剤として使用される一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物は、さらなる治療化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２５】
ＨＩＶ兆候のために、一般式（Ｉ）による化合物は、好ましくは表５で示されるようなＣＤＫ９の活性範囲“ａ”に該当するもので、次の５つのクラスから選択される、抗レトロウイルス薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
１）ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、
２）非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、
３）プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）、
４）融合阻害剤、または、
５）免疫刺激。
【０１２６】
したがって、本発明の他の側面は、少なくとも一つの抗レトロウイルス剤、特に、少なくとも一つの上記薬剤とともに、一般式（Ｉ）による少なくとも一つの本発明の化合物および／または一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩を含む複合薬に関する。
【０１２７】
本発明による医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容できる（すなわち、非毒性）担体、賦形剤および／または希釈剤とともに活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物を含む。本発明の医薬組成物は、公知の方法で適切な投与レベルに従来の固体もしくは液体担体または希釈剤および従来の薬学的に使用されるアジュバントで調製されることができる。好ましい調製を、経口適用に適合させる。経口適用のような投与形態は、例えば、錠剤、タブレット、フィルムタブレット、被覆タブレット、カプセル、粉および沈着物を含む。
【０１２８】
さらに、本発明はまた、経皮、皮内、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎ）、管内、静脈、筋肉内、腹膜内、鼻腔内、膣内、口内、ｐｅｒｃｕｔａｎ、直腸、皮下、舌下、局所、または経皮的適用を含む非経口適用のための医薬品を含み、医薬品は典型的な賦形剤および／または希釈剤に加えて、活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物および／または本発明による少なくとも一つの化合物の薬学的に許容できる塩を含む。
【０１２９】
活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物、および／または本発明による少なくとも一つの化合物の薬学的に許容できる塩を含む本発明による医薬品は、所望の投与形態、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、ゲル、エリキシル、分散、顆粒、シロップ、懸濁液などのような形態での経口投与に関して選択される適切な担体物質とともに、および従来の薬務と一致して典型的に投与され得る。
【０１３０】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、任意の経口非毒性の薬学的に許容できる担体と組み合わせられてもよく、好ましくは、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）などのような不活性担体と組み合わせられてもよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤は、錠剤、またはカプセルに組み込まれてもよい。粉末剤および錠剤は、活性成分として一般式（Ｉ）による４，６−二置換ピリミジン誘導体、または一般式（Ｉ）の類縁体化合物、または、各薬学的に活性な塩の約５〜約９５重量％を含まれてもよい。
【０１３１】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシロップ、例えばアカシアのような天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスを含む。適切な潤滑剤の中で、ボロン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを言及されてもよい。適切な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。甘味料、香料剤、防腐剤はまた、適切な場合には含まれてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、下記により詳細に説明される。
【０１３２】
さらに、本発明の医薬組成物は、例えば抗ヒスタミン活性などの治療効果を最適化するために、任意の一つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供するための持続徐放性製剤に製剤化されてもよい。持続徐放のための適切な剤形は、さまざまな崩壊速度の層を有する錠剤、または活性成分とともに含まれる制御放出ポリマーマトリックスを含み、当該含まれるまたはカプセル化される多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセルで形作られる。
【０１３３】
液体形態製剤は、液体、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例としては、水、または注射剤のための水／ポリエチレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンへの甘味料および乳白剤の付加、を言及されてもよい。液体形態製剤はまた、鼻内投与のための溶液を含んでもよい。
【０１３４】
吸入のためのエアロゾル製剤は、粉末形態に溶液および固体を含んでもよく、例えば窒素のような不活性な圧縮ガスなどの薬学的に許容できる担体と組み合わせて存在してもよい。
【０１３５】
坐薬製剤のために、例えばココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスを最初に溶解し、活性成分をその後、撹拌によってなどで、その中で均一に分散させる。溶融された均一混合物は、その後、都合の良いサイズの方に注ぎ込まれ、冷やすことを許されることによって固化される。
【０１３６】
さらに含まれるのは、固体形態製剤であり、固体形態製剤は、使用前すぐに、経口または非経口投与のために液体形態製剤に変換されることを意図されている。当該液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。
【０１３７】
本発明による化合物はまた、経皮的に投与されてもよい。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を有してもよく、この目的のために当技術分野で周知のように、混合物の経皮貼布、またはリザーバータイプ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｔｙｐｅ）に含まれてもよい。
【０１３８】
本願で用いられるカプセルという用語は、活性成分を含む組成物を保持するまたは含むために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンなどで作られる特異的な容器または囲い（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）のことを指している。殻の固いカプセルは、骨またはブタの皮膚からの比較的高いゲル強度のブレンドで典型的に作られる。カプセル自体、少量の染色料、オペーク剤、可塑剤および／または防腐剤を含んでもよい。
【０１３９】
圧縮または成形された固体剤形錠剤において、錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含むことが理解される。錠剤は、混合物もしくは湿式造粒法、乾燥造粒法によって得られた顆粒の圧縮によって、または当業者によく知られた圧縮によって調製されてもよい。
【０１４０】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散されるまたは可溶化される活性成分のことを指している。
構成のための粉末は、例えば、水中またはジュース中に懸濁されることができる活性成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドのことを指している。
【０１４１】
適切な希釈剤は、組成物または剤形の大部分を通常作り上げる物質である。適切な希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール、小麦由来のデンプン、コーンライス、およびポテト、および微結晶性セルロースなどのセルロースのような糖を含む。組成物における希釈剤の量は、全組成物の重量の約５〜約９５％の範囲であることができ、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％であり得る。
【０１４２】
崩壊剤という用語は、粉々になる（崩壊する）のを支援するおよび薬剤の薬学的な活性成分を放出するための組成物に加えられる物質のことを指している。適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなトリムのような“冷水可溶性”修飾デンプン、例えばイナゴマメ、カラヤゴム、グアー、トラガカントゴムおよび寒天などのような天然および合成ガム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体、微結晶性セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウム等のようなクロスリンクされた微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのようなアルギナート、例えばベントナイト等のような粘土、および発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよく、より好ましくは、約５〜約１０重量％であってもよい。
【０１４３】
結合剤は、粉末粒子とともに結合しまたは“接着し”、顆粒を形成することによって粉末粒子を凝集させ、したがって、製剤化において接着剤として役立つ物質である。結合剤は、希釈剤または充填剤中で、すでに利用できる結合力をもたらす。適切な結合剤は、例えばスクロース等のような糖、小麦由来デンプン、コーンライスおよびポテト、例えばアカシア、ゼラチンおよびトラガカント等のような天然ガム、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルソース等のようなセルロース物質、およびポリビニルピロリドン、および、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム等のような無機化合物を含む。組成物における結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよく、好ましくは、約３〜約１０重量％、より好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってもよい。
【０１４４】
潤滑剤は、摩擦または摩耗を減らすことによって型（ｍｏｌｄ）または金型（ｄｉｅ）から放出するために圧縮された後で、錠剤、顆粒等を可能にするために、剤形に加えられる物質の群のことを指している。適切な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム等のようなステアリン酸金属塩、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシン等のような他の水可溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなくてはならないので、通常圧縮前の最後のステップに加えられる。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％の範囲であってもよく、好ましくは、約０．５〜約２重量％、より好ましくは組成物の約０．３〜１．５重量％であってもよい。
【０１４５】
滑剤は、医薬組成物の成分の固化（ｃａｋｉｎｇ）を防ぎ、流動が滑らかおよび均一になるように顆粒の流動特性を改善する物質である。適切な滑剤は二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物における滑剤の量は、最終組成物の約０．１〜約５重量％の範囲であってもよく、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であってもよい。
【０１４６】
着色剤は、組成物または剤形に着色を与える賦形剤である。当該賦形剤は、例えば粘土または酸化アルミニウムなどのような適切な吸着剤に吸着される食品等級染料を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％に変化させてもよく、好ましくは、約０．１〜約１重量％に変化させてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１４７】
［実施例］
化合物の調製
化学の説明において、および実施例において使用される略語は、次の通りである。
ＣＤＣｌ３（重水素化されたクロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｅｑ（当量）、ＥＳ（エレクトロスプレー）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｐｄ（ｄppf）Ｃｌ２（ジクロロメタンとの［１、１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)複合体）、ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＲＴ（室温）、ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）、ＳiＯ２（シリカゲル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
［調製例］
中間体
中間体１：３−［（４−クロロ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ａ１）
乾燥ＤＭＦ（０．７Ｍ）中に２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．０ｅｑ）が入っている溶液に、０℃で窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（０．７Ｍ）中に（３−アミノフェニル）−メタンスルホンアミド（１．０ｅｑ）が入っている溶液を加えた。反応混合物を２．５時間０℃で撹拌した。その後、水を加え、水溶液をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせられた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発は、白色固体としてＡ１を与え、Ａ１は更なる精製なしで次のステップにおいて使用された。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ４．２６(ｓ，２Ｈ)，６．８９(ｓ，２Ｈ)，７．１５(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)，７．３６(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)，７．６６(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)，８．６４(ｓ，１Ｈ)，９．７５(ｂr．ｓ，１Ｈ)，１０．８３(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ：２９９，ｆｏｕｎｄ：３００(Ｍ＋Ｈ)＋．
中間体２：(Ｒ)−２−メトキシメチルピペリジンｅ塩酸塩（Ａ２）
ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にＤ−ピペコリン酸（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏl）が入っている氷冷混合物に、ＴＨＦ（４６ｍＬ）中にボラン１Ｍが入っている溶液を滴下した。室温で一晩撹拌され、透明溶液を３ＭＮａＯＨ（６３ｍＬ）で丁寧にクエンチした。混合物を一晩加熱還流した。混合物は氷で冷やされ、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４９ｇ、１６．０ｍｍｏl）が加えられた。混合物は、ジカーボネートの他の量が、反応を完了させるために加えられる間、一晩再び撹拌された。有機溶剤を減圧下で除去し、残りの水性混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。
ステップ２：ステップ１からの残渣、Ｎ−ＢｏｃおよびＮ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ保護アミノアルコールの混合物を、ＭｅＯＨ中、ＫＯＨの溶液（０．３６Ｍ）で処理した。一晩撹拌後、混合物をクロロホルムで希釈し、１ＮＨＣｌで中和した。水層をクロロホルムで数回抽出し、合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、中間体(Ｒ)−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ、２９％）を残すために、クロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０〜８０：２０）。
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中に水素化ナトリウム（０．１３ｇ、５．４ｍｍｏl）が入っている懸濁液を氷で冷やし、ＤＭＦ（１ｍＬ）中にステップ２の中間体アルコール（０．９７ｇ、４．５ｍｍｏl）が入っている溶液を滴下した。室温で３０分間の撹拌後、ヨードメタン（０．９６ｇ、６．８ｍｍｏl）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、粗(Ｒ)−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メトキシメチルピペリジン（０．８８ｇ、８５％）を残すために、減圧下で濃縮した。
ステップ４：ステップ３の粗中間体（０．８８ｇ、３．８ｍｍｏl）を、クロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５ｍＬ）中に入っている４ＭのＨＣｌ溶液で処理した。一晩撹拌後、溶媒を、表題の粗塩酸塩を残すため真空内で除去し、表題の粗塩酸塩は、さらなる精製なしで次のステップのために使用された。
中間体３：(Ｒ)−２−（フェノキシメチル）ピロリジン  トリフルオロアセテート（Ａ３）
ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に(Ｒ)−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏl）が入っている溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にビス−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（４．３２ｇ、１９．８ｍｍｏl）が入っている溶液を滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。両層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。
合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。中間体のｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、ヘキサンから結晶化によって単離した。収量：２．６０ｇ（６５％）。
ステップ２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に、ステップ１からの化合物（２．６０ｇ、１２．９ｍｍｏl）、フェノール（３．６４ｇ、３８．７ｍｍｏl）およびトリフェニルホスフィン（６．７７ｇ、２５．８ｍｍｏl）が入っている氷冷溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（５．２２ｇ、２５．８ｍｍｏl）が入っている溶液を加えた。６０時間室温で撹拌後、エーテルで希釈し、得られた溶液を３ＮＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。中間体ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ２９：１）によって、残渣から得た。収量：１．８２ｇ（５１％）。
ステップ３：ＤＣＭ（８ｍＬ）中に、ステップ２の中間体（１．６５ｇ、５．９ｍｍｏl）が入っている溶液に、三フルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。混合物液は、２時間室温で攪拌され、減圧下で濃縮され、表題の粗の三フルオロ酢酸塩（１．８５ｇ）を得た。粗の三フルオロ酢酸塩は、更なる精製なしで次のステップのために使用された。
中間体４：(Ｒ)−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（Ａ４）
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（中間体３、ステップ１；２．６０ｇ、１２．９ｍｍｏl）が入っている溶液を氷で冷やし、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、１４．９ｍｍｏl）を少量ずつ加えた。３０分間撹拌後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に、ベンジルブロマイド（２．５４ｇ、１４．９ｍｍｏl）が入っている溶液を、滴下した。一晩撹拌し、混合物を水（２０ｍl）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせられた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−（ベンジルメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．９０ｇ、クアント（ｑｕａｎｔ）を残した。得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−（ベンジルメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、更なる精製なしで次のステップのために使用した。
ステップ２：前のステップからのカルボキシラート（３．７０ｇ、１２．７ｍｍｏl）を、氷で冷やし、９０％のギ酸で処理した。処理した混合物を、３時間撹拌後に、減圧下で乾燥するために濃縮した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を、混合物がｐＨ８〜１０に到達するまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、表題の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ．ＮＨ３８０：１：１）の後得た。収量：１．４５ｇ（６０％）。
中間体５：(Ｒ)−２−フェニルピロリドン（Ａ５）
アミンＡ５を、WＯ１９９５／００５０８で記述される手順にしたがって、(Ｓ)−アルファ−メトキシフェニルアセトアミドの形成を介して２−フェニルピロリジンのラセミ化合物の分解によって準備した。
中間体６：(Ｒ)−２−メトキシメチルアゼチジン塩酸塩（Ａ６）
Ａ２のために記述されるのと基本的に同じに手順によって、表題の化合物Ａ６を(Ｒ)−アゼチジン−２−カルボン酸から調製した。
中間体７：(Ｒ)−メチルアゼチジン−２−カルボキシラート塩酸塩（Ａ７）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏl）の懸濁液を氷で冷やし、チオニルクロリド（０．４５ｇ、３．８ｍｍl）を加えた。室温で一晩撹拌後、表題のアミン塩酸塩の粗生成物を残すために溶媒を減圧下で除去し、表題のアミン塩酸塩の粗生成物を、更なる精製なしで次のステップのために使用した。
中間体２：３−［（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（Ａ２）
Ａ２を、反応剤として２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンおよび３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いてＡ１のために報告される一般的な手順に従って、調製した。粗生成物を、白色固体（３５％）として所望の産物Ａ２を得るために、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：２０）によって精製した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ７．４１(ｓ，２Ｈ)，７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．８５(ｄ，Ｊ＝６．９Ｈz，１Ｈ)，８．２１(ｂr．ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，１１．０２(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２８５，ｆｏｕｎｄ：２８６(Ｍ＋Ｈ)＋
中間体３：２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミド（Ａ３）
化合物Ａ３を、WＯ２００９／０７６１４０で記述される手順に従って２−（３−ニトロフェニル）−エタンスルホンアミドの還元、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５(２００２)、５６７−５８３にしたがって２−（３−ニトロフェニル）エタノールからのニトロ化合物の還元によって得た。
中間体４：２−［３−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル］エタンスルホンアミド（Ａ４）
Ａ４を、反応剤として２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン、および２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミドＡ３を用いてＡ１のために報告される一般的な手順に従って得た。粗産物を、茶色の固体として所望の産物Ａ５（５４％（６５％の純度））を生成するために、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜４：１）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３１３  ｆｏｕｎｄ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例化合物
実施例１：３−［（４−（ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１）
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に、トリアジンＡ１（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏl）及びピペリジン（４２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏl）が入った混合物を、マイクロ波加熱装置で１５０℃で９０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって、溶出剤としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。所望のフラクションを白色粉末として表題の化合物（Ｂ１）（９１ｍｇ、７９％）を提供するために、凍結乾燥した。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．５０(ｍ，４Ｈ)，１．６１(ｍ，２Ｈ)，３．７３(ｍ，４Ｈ)，４．１８(ｓ，２Ｈ)，６．８２(ｓ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．２６(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．６０(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．７６(ｓ，１Ｈ)，８．１９(ｓ，１Ｈ)，９．５９(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４８，ｆｏｕｎｄ：３４９(Ｍ＋Ｈ)＋
実施例２：３−［（４−（４、４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２）
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中に、トリアジンＡ１（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏl）が入っている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏl）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏl））を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、固体の表題の化合物Ｂ２（白色粉末、１１０ｍｇ、３２％）を得るために、ＤＣＭで撹拌し、ろ過によって単離し、真空内で乾燥させた。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．９０−２．１５(ｍ，４Ｈ)，３．８１−３．９８(ｍ，４Ｈ)，４．２１(ｓ，２Ｈ)，６．８８(ｓ，２Ｈ)，６．９８−７．０４(ｍ，１Ｈ)，７．２１−７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．４４−７．６０(ｍ，１Ｈ)，７．７８−７．９０(ｍ，１Ｈ)，８．２５(ｓ，１Ｈ)，９．７７(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８４，ｆｏｕｎｄ：３８５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３：３−［（４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３）
Ｂ３を、Ａ１及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて、Ｂ２のために報告した手順に従って白い結晶粉末として得た。収量、１２５ｍｇ（３６％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．６２−１．７９(ｍ，２Ｈ)，２．００−２．２１(ｍ，２Ｈ)，３．８２(ｂｓ，２Ｈ)，４．０５−４．２５(ｍ，２Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，６．８７(ｂｓ，２Ｈ)，６．９５−７．０８(ｍ，１Ｈ)，７．２３−７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．４８−７．８８(ｍ，２Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，９．７８(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８４，ｆｏｕｎｄ：３８５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４：ｒａｃ−３−［（４−（２−メトキシメチルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４）
Ｂ４は、Ａ１およびｒａｃ−２−メトキシメチルピペリジン塩酸塩を用いて、Ｂ２のために報告される手順に従って調製された。表題の化合物を厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／ＭｅＯＨ１９：１）によって精製し、白い結晶固体として得た。収量：２３５ｍｇ（６７％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９２，ｆｏｕｎｄ：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５：(Ｒ)−３−［（４−（２−メトキシメチルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５）
Ｂ５は、中間体Ａ１およびＡ２を用いてＢ４のために報告された手順に従って調製され、白い結晶固体として得た。収量：９０ｍｇ（２５％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．２７−１．９０(ｍ，４Ｈ)，２．４８−２．６０(ｍ，２Ｈ)，２．９０−３．０３(ｍ，１Ｈ)，３．３８(ｓ，３Ｈ)，３．６１(ｂｓ，２Ｈ)，４．２６(ｓ，２Ｈ)，４．６１−４．７５(ｍ，１Ｈ)，５．０３−５．１５(ｍ，１Ｈ)，６．９０(ｂｓ，２Ｈ)，７．０３−７．１０(ｍ，１Ｈ)，７．２８−７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．６２−７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．８２(ｂｓ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，９．６８(ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９２，ｆｏｕｎｄ：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋
実施例６：(Ｒ)−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピペリジン−２−カルボキシラート（Ｂ６）
Ｂ６は、Ａ１および(Ｒ)−メチルピペリジン−カルボンキシレート塩酸塩を用いて、Ｂ２のために報告される手順に従って、調製された。表題の化合物を厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／ＭｅＯＨ９：１）によって精製し、白い結晶固体として得た。収量：１６０ｍｇ（４４％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．２３−１．５７(ｍ，２Ｈ)，１．６５−１．８５(ｍ，２Ｈ)，２．１７−２．３２(ｍ，１Ｈ)，２．９２−３．０８(ｍ，１Ｈ)，３．７１(ｓ，３Ｈ)，４．１８−４．３１(ｍ，２Ｈ)，４．６０−４．７７(ｍ，１Ｈ)，５．４５−５．６０(ｍ，１Ｈ)，５．８２(ｓ，１Ｈ)，６．８８(ｂｓ，２Ｈ)，７．００−７．１０(ｍ，１Ｈ)，７．２６−７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．５７−７．８８(ｍ，２Ｈ)，８．３０および８．３８(２ｓ，１Ｈ)，９．８３(ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４０６，ｆｏｕｎｄ：４０７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例７：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［（１−（４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メチル］カルバマート（Ｂ７）
Ｂ７は、Ａ１およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−２−イル）メチルカルバミメートを用いてＢ４のために報告された手順に従って調製され、白い結晶固体として得られた。収量：２８０ｍｇ（６５％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２１Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４７７，ｆｏｕｎｄ：４７８(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例８：ｒａｃ−３−［（４−（２−（２−（シ゛メチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ８）
Ｂ８は、Ａ１およびｒａｃ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジンを用いてＢ４のために報告された手順に従って調製され、白い結晶固体として得られた。収量：２３０ｍｇ（６１％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１９，ｆｏｕｎｄ：４２０(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例９：ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ９）
Ｂ９を、Ａ１およびｒａｃ−２−フェニルピペリジンを用いてＢ４のために報告した手順にしたがって、白い結晶固体として得た。収量：１００ｍｇ（２６％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２４，ｆｏｕｎｄ：４２５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１０：３−［（４−（モルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１０）
ＴＨＦ（４ｍＬ）とｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）の混合物中に、トリアジンＡ１（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏl）が入った溶液に、モルホリン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏl）およびＤＩＰＥＡ（２００のμＬ、１．１５ｍｍｏl）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨで処理し、固体の表題の化合物（Ｂ１０）を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空内で乾燥させた。収量：９３．３ｍｇ（２７％）、無色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５０，ｆｏｕｎｄ：３５１(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１１：３−［（４−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１１）
Ｂ１１は、Ａ１およびピペラジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４９，ｆｏｕｎｄ：３５０(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１２：３−［（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１２）
Ｂ１２は、Ａ１およびＮ−メチルピペラジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３６３，ｆｏｕｎｄ：３６４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１３：ｒａｃ−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１３）
Ｂ１３は、Ａ１およびｒａｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７９，ｆｏｕｎｄ：３８０(Ｍ＋Ｈ)＋
実施例１４：３−［（４−（ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１４）
Ｂ１４は、Ａ１およびピロリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：９６．６ｍｇ（２９％）、無色無不定形の固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．８４−１．９６(ｍ，４Ｈ)，３．４３−３．５５(ｍ，４Ｈ)，４．１８(ｓ，２Ｈ)，６．８１(ｓ，２Ｈ)，６．９６(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈz，１Ｈ)，７．２５(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．６９(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈz，１Ｈ)，７．８６(ｓ，１Ｈ)，８．１８(ｓ，１Ｈ)，９．５９(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３３４，ｆｏｕｎｄ：３３５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１５：(Ｒ)−３−［（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１５）
Ｂ１５は、Ａ１および(Ｒ)−２−メチルピロリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：３１．５ｍｇ（９％）、無色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４８，ｆｏｕｎｄ：３４９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１６：(Ｓ)−３−［（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１６）
Ｂ１６は、Ａ１および(Ｓ)−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。表題の化合物（Ｂ１６）を、溶出剤としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（コラム：Ｃ１８）によって精製した。収量：５８．７ｍｇ（１５％）、無色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ：４０２，ｆｏｕｎｄ：４０３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１７：(Ｒ)−３−［（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１７）
Ｂ１７は、Ａ１および(Ｒ)−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．８５−２．０１(ｍ，４Ｈ)，３．２５(ｓ，３Ｈ)，３．３１−３．６３(ｍ，４Ｈ)，４．１８−４．２９(ｍ，３Ｈ)，６．８１(ｓ，２Ｈ)，６．９８(ｔ，Ｊ＝８．４Ｈz，１Ｈ)，７．２５(ｄｔ，Ｊ＝４．７Ｈz，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．６５−７．８７(ｍ，２Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，９．６３(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７８，ｆｏｕｎｄ：３７９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１８：(Ｓ)−３−［（４−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１８）
Ｂ１８は、Ａ１および(Ｓ)−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７８，ｆｏｕｎｄ：３７９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例１９：３−［（４−（（２Ｒ、５Ｒ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ１９）
Ｂ１９は、Ａ１および（２Ｒ，５Ｒ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製され、白い結晶固体として得られた。収量：２３０ｍｇ（６０％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２２，ｆｏｕｎｄ：４２３(Ｍ＋Ｈ)＋および４４５(Ｍ＋Ｎａ)＋．
実施例２０：３−［（４−（（２Ｓ、５Ｓ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２０）
Ｂ２０は、Ａ１および（２Ｓ、５Ｓ）−ビス（メトキシメチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製された。Ｂ２０は、白い結晶固体として得られた。収量：１７０ｍｇ（４５％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２２，ｆｏｕｎｄ：４２３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２１：(Ｒ)−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート（Ｂ２１）
Ｂ２１は、Ａ１および(Ｒ)−プロリンメチルエステル塩酸塩を用いてＢ４のために報告された手順に従って、白い結晶固体として得た。収量：１５８ｍｇ（４５％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．８８−２．０８(ｍ，３Ｈ)，２．２２−２．４２(ｍ，１Ｈ)，３．５０−３．７７(ｍ，２Ｈ)，３．５５および３．６０(２ｓ，３Ｈ)，４．２２(２ｓ，２Ｈ)，４．５０−４．６７(ｍ，１Ｈ)，６．８８(ｂｓ，２Ｈ)，６．９７−７．０５(ｍ，１Ｈ)，７．２０−７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．６０−７．７２(ｍ，１Ｈ)，７．６８および７．８９(２ｂｓ，１Ｈ)，８．１９および８．２６(２ｓ，１Ｈ)，９．７３および９．７８(２ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９２，ｆｏｕｎｄ：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２２：(Ｓ)−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキシラート（Ｂ２２）
Ｂ２２を、Ａ１および(Ｓ)−プロリンメチルエステル塩酸塩を用いてＢ４のために報告された手順にしたがって、白色結晶固体として得た。収量：１６９ｍｇ（４８％）。ＭＳ(ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９２，ｆｏｕｎｄ：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２３：(Ｒ)−１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｂ２３）
Ｂ２３を、Ａ１および(Ｒ)−プロリンアミドを用いてＢ４のために報告された手順に従って白色粉末として得た。収量：６５ｍｇ（１９％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７７，ｆｏｕｎｄ：３７８(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２４：(Ｒ)−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２４）
Ｂ２４は、Ａ１および(Ｒ)−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３６４，ｆｏｕｎｄ：３６５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２５：(Ｓ)−３−［（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２５）
Ｂ２５は、Ａ１および(Ｓ)−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用いてＢ１のために報告される一般的な手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３６４，ｆｏｕｎｄ：３６５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２６：ｒａｃ−３−［（４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２６）
Ｂ２６は、Ａ１およびｒａｃ−２−ベンジルピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製された。Ｂ２６は、白色結晶固体として得られた。収量：１６０ｍｇ（４２％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．６７−１．９２(ｍ，４Ｈ)，２．５７−２．７７(ｍ，１Ｈ)，３．０３−３．２１(ｍ，１Ｈ)，３．４２−３．６２(ｍ，２Ｈ)，４．２０(２ｓ，２Ｈ)，４．２８−４．４８(ｍ，１Ｈ)，６．８８(ｂｓ，２Ｈ)，６．９３−７．０８(ｍ，１Ｈ)，７．１２−７．３８(ｍ，６Ｈ)，７．５８および７．７１(２ｍ，１Ｈ)，７．８２−８．０１(ｍ，１Ｈ)，８．２３および８．３０(２ｓ，１Ｈ)，９．６６(ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２４，ｆｏｕｎｄ：４２５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２７：ｒａｃ−３−［（４−（２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２７）
Ｂ２７は、Ａ１およびｒａｃ−２−（２−フェニルエチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製され、白色結晶固体として得られるた。収量：１４０ｍｇ（３５％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４３８，ｆｏｕｎｄ：４３９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２８：(Ｒ)−３−［（４−（２−（フェノキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２８）
Ｂ２８は中間体Ａ１およびＡ３を用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製された。Ｂ２８は白色結晶粉末として得られた。収量：１４０ｍｇ（３５％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４４０，ｆｏｕｎｄ：４４１(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例２９：(Ｒ)−３−［（４−（２−（フェニルアミノ−メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ２９）
Ｂ２９は、Ａ１および(Ｒ)−２−（フェニルアミノ−メチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製された。Ｂ２９は、白色結晶固体として得られた。収量：２４５ｍｇ（６２％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４３９，ｆｏｕｎｄ：４４０(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３０：(Ｒ)−３−［（４−（２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３０）
Ｂ３０は、Ａ１およびＡ４を用いてＢ４のために報告される手順に従って調製され、白色粉末として得られた。収量：２７０ｍｇ（６６％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．８２−２．０８(ｍ，４Ｈ)，３．４２−３．７８(ｍ，４Ｈ)，４．２０(２ｓ，２Ｈ)，４．２４−４．３９(ｍ，１Ｈ)，４．３９−４．５８(ｍ，２Ｈ)，６．８５(ｂｓ，２Ｈ)，６．９３−７．０２(ｍ，１Ｈ)，７．１８−７．３９(ｍ，６Ｈ)，７．６７−７．７７(ｍ，１Ｈ)，７．７３および７．８８(２ｂｓ，１Ｈ)，８．２１(２ｓ，１Ｈ)，９．６７(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４５４，ｆｏｕｎｄ：４５５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３１：(Ｒ)−３−［（４−（２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３１）
Ｂ３１は、Ａ１および(Ｒ)−２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製された。Ｂ３１は、白色結晶固体として得られた。収量：６５ｍｇ（１７％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１７，ｆｏｕｎｄ：４１８(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３２：(Ｓ)−３−［（４−（２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３２）
Ｂ３２は、Ａ１および(Ｓ)−２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製され、白色結晶固体として得られた。収量：８７ｍｇ（２３％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１７，ｆｏｕｎｄ：４１８(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３３：ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３３）
Ｂ３３は、Ａ１およびｒａｃ−２−フェニルピロリジンを用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製され、白色粉末として得られた。収量：９０ｍｇ（２４％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．７７−２．０５(ｍ，３Ｈ)，２．２６−２．４８(ｍ，１Ｈ)，３．６１−３．８０(ｍ，１Ｈ)，３．８０−３．９８(ｍ，１Ｈ)，４．０７および４．２２(２ｓ，２Ｈ)，５．２８および５．３０(２ｓ，１Ｈ)，６．７５−６．９２(ｍ，３Ｈ)，６．９４−７．０７(ｍ，１Ｈ)，７．０９−７．４２(ｍ，６Ｈ)，７．７０および７．９０(２ｓ，１Ｈ)，８．０６および８．２７(２ｓ，１Ｈ)，９．５５および９．７２(２ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１０，ｆｏｕｎｄ：４１１(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３４：(Ｒ)−３−［（４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３４）
Ｂ３４は、Ａ１およびＡ５を用いてＢ４のために報告される手順に従って、調製され、白色結晶として得られた。収量：１７０ｍｇ（４６％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．７３−２．０２(ｍ，３Ｈ)，２．２３−２．４５(ｍ，１Ｈ)，３．６０−３．７９(ｍ，１Ｈ)，３．７９−３．９７(ｍ，１Ｈ)，４．０６および４．２２(２ｂｓ，２Ｈ)，５．２２−５．３４(ｍ，１Ｈ)，６．８２および６．８８(２ｂｓ，２Ｈ)，６．９５−７．０８(ｍ，１Ｈ)，７．０９−７．４２(ｍ，７Ｈ)，７．６５−７．７７および７．９２(ｍおよびｂｓ，１Ｈ)，８．０５および８．２６(２ｓ，１Ｈ)，９．５７および９．７２(２ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１０，ｆｏｕｎｄ：４１１(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３５：(Ｒ)−３−［（４−（２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３５）
Ｂ３５は、Ａ１およびＡ６を用いてＢ４のために報告される一般的な手順に従って、調製され、白色結晶として得られた。収量：８５ｍｇ（２６％）。ＭＳ(ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３６４，ｆｏｕｎｄ：３６５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３６：(Ｒ)−メチル１−［４−（（３−（スルファモイルメチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アゼチジン−２−カルボキシラート（Ｂ３６）
Ｂ３６は、Ａ１およびＡ７を用いてＢ４のために報告される一般的な手順に従って、調製され白色結晶として得られた。収量：６０ｍｇ（１８％）。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７８，ｆｏｕｎｄ：３７９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３７：ｒａｃ−３−［（４−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３７）
Ｂ３７は、Ａ１およびｒａｃ−２−フェニルアゼチジンを用いてＢ４のために報告される一般的な手順に従って、調製され、白色結晶として得られた。収量：１２０ｍｇ（３４％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ２．０５−２．２０(ｍ，１Ｈ)，２．６９−２．９０(ｍ，１Ｈ)，３．８８−４．２９(ｍ，４Ｈ)，５．４２(ｂｓ，１Ｈ)，６．７２−７．０８(ｍ，３Ｈ)，７．２０−７．５５(ｍ，６Ｈ)，７．５８−７．７２および７．８２−８．００(２ｍ，１Ｈ)，８．１１および８．２５(２ｂｓ，１Ｈ)，９．６５および９．７８(２ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９６，ｆｏｕｎｄ：３９７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３８：３−［（４−（７、８−ジヒドロ−１、６−ナフチリジン−６(５Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３８）
Ｂ３８は、Ａ１および５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。表題の化合物（Ｂ３８）を、逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって、溶出液としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）およびＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。収量：６７．６ｍｇ（１７％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ２．９８(ｂｓ，２Ｈ)，４．１２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，２Ｈ)，４．２６(ｂｓ，２Ｈ)，４．９５(ｓ，２Ｈ)，６．８６(ｂｓ，２Ｈ)，７．０２(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．２５(ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈz，Ｊ＝４．７Ｈz，１Ｈ)，７．３１(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．４７−７．８０(ｂｍ，２Ｈ)，７．８３−８．１０(ｂｍ，１Ｈ)，８．３９(ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈz，Ｊ＝１．６Ｈz，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，９．７７(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９７，ｆｏｕｎｄ：３９８(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例３９：３−［（４−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６(５Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ３９）
Ｂ３９は、Ａ１と５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：２９．７ｍｇ（７％）、淡黄色の固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９８，ｆｏｕｎｄ：３９９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４０：３−［（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４０）
Ｂ４０は、Ａ１および１，２，３（４−テトラヒドロイソキノリン）を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：２３．６ｍｇ（６％）、無色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９６，ｆｏｕｎｄ：３９７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４１：３−［（４−（５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４１）
Ｂ４１は、Ａ１および５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：６１．５ｍｇ（１５％）、淡黄色固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１１，ｆｏｕｎｄ：４１２(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４２：３−［（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４２）
Ｂ４２は、Ａ１および１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：１１．９ｍｇ（３％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．９１(ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈz，２Ｈ)，２．７３(ｔ，Ｊ＝６．６Ｈz，２Ｈ)，３．９８(ｔ，Ｊ＝６．２Ｈz，２Ｈ)，４．１６(ｓ，２Ｈ)，６．８２(ｓ，２Ｈ)，６．９９(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈz，１Ｈ)，７．０５(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ)，７．１３−７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．２３(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．６２−７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．７２(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，９．８１(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３９６，ｆｏｕｎｄ：３９７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４３：３−［（４−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５(４Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４３）
Ｂ４３は、Ａ１および４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：８８．６ｍｇ（２２％）、白色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４０２，ｆｏｕｎｄ：４０３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４４：３−［（４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５(４Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４４）
Ｂ４４は、Ａ１および４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。表題の化合物（Ｂ４４）を、逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって、溶出液としてＨ２ＯおよびＭｅＯＨを用いて精製した。収量：３４．３ｍｇ（９％）、白色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ２．５９−２．７１(ｍ，２Ｈ)，４．０７(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz，２Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，４．７２(ｓ，２Ｈ)，６．８３および６．８９(２ｓ，２Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz，１Ｈ)，７．２９(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．５１(ｓ，１Ｈ)，７．５８および７．６５(２ｄ，Ｊ＝７．０ＨzおよびＪ＝７．５Ｈz，１Ｈ)，７．７４および７．８８(２ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，９．７０(ｓ，１Ｈ)，１１．８６(ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８６，ｆｏｕｎｄ：３８７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４５：３−［（４−（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５(４Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４５）
Ｂ４５は、Ａ１および４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。表題の化合物（Ｂ４５）を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント１００：０〜８５：１５）によって精製した。収量：２８．９ｍｇ（７％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ２．８４−２．９４(ｍ，２Ｈ)，４．１３(ｔ，Ｊ＝５．８Ｈz，２Ｈ)，４．２３(ｓ，２Ｈ)，５．０３(ｓ，２Ｈ)，６．８３(ｓ，２Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝７．１Ｈz，１Ｈ)，７．２９(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈz，１Ｈ)，７．４２−７．６３(ｂｍ，１Ｈ)，７．８２−７．９３(ｂｍ，１Ｈ)，８．２８(ｓ，１Ｈ)，８．９６(ｓ，１Ｈ)，９．７７(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４０３，ｆｏｕｎｄ：４０４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４６：３−［（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４６）
Ｂ４６は、Ａ１および５，６，７、８テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８６，ｆｏｕｎｄ：３８７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４７：３−［（４−（６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４(５Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４７）
Ｂ４７は、Ａ１および４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを用いてＢ１のために報告される手順に従って、調製された。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ２．１１−２．２２(ｍ，２Ｈ)，４．１０−４．２０(ｍ，４Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，６．８５(ｂｓ，３Ｈ)，７．０６(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ)，７．３０(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，１Ｈ)，７．３４(ｓ，１Ｈ)，７．５４−７．８２(ｂｍ，２Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，１０．００(ｂｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８６，ｆｏｕｎｄ：３８７(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４８：３−［（４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６(７Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４８）
Ｂ４８は、Ａ１および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：９２．２ｍｇ（２４％）、暗い無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８３，ｆｏｕｎｄ：３８４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例４９：３−［（４−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２(３Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ４９）
Ｂ４９は、Ａ１および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：１３９．０ｍｇ（３６％）、褐色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ４．２７(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｓ，２Ｈ)，４．９７および４．９９(２ｓ，２Ｈ)，６．８７および６．８８(２ｓ，２Ｈ)，７．０１(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈz，１Ｈ)，７．３０(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．５９−７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．９８(ｂｓ，１Ｈ)，８．３１(ｄ，Ｊ＝１．４Ｈz，１Ｈ)，８．６２(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈz，１Ｈ)，８．７６(ｄ，Ｊ＝５．７Ｈz，１Ｈ)，９．８２(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８３，ｆｏｕｎｄ：３８４(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５０：３−［（４−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６(７Ｈ)−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５０）
Ｂ５０は、Ａ１および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を用いてＢ１０ために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：２０５．４ｍｇ（５３％）、無色無定形固体。ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８４，ｆｏｕｎｄ：３８５(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５１：３−［（４−（ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ、４Ｈ、６Ｈ）−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５１）
Ｂ５１は、Ａ１および１、４，５，６テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールニ塩酸塩を用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：１９４．９ｍｇ（５２％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ４．２３(ｓ，２Ｈ)，４．５８(ｓ，２Ｈ)，４．６４(ｓ，２Ｈ)，６．８３(ｓ，２Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈz，１Ｈ)，７．２６−７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．７１−７．７８(ｍ，１Ｈ)，７．８６(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｓ，１Ｈ)，９．７３(ｓ，１Ｈ)，１２．７３(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１６Ｎ８Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７２，ｆｏｕｎｄ：３７３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５２：３−［（４−（インドリン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５２）
Ｂ５２は、Ａ１およびインドリンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：７６．２ｍｇ（２０％）、淡黄色の固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ３．１１−３．１８(ｍ，２Ｈ)，４．１４−４．２６(ｍ，２Ｈ)，４．２３(ｓ，２Ｈ)，６．８４(ｓ，２Ｈ)，６．９７(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈz，１Ｈ)，７．０１−７．０９(ｂｍ，１Ｈ)，７．１３−７．２１(ｂｍ，１Ｈ)，７．２５(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈz，１Ｈ)，７．３３(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈz，１Ｈ)，７．６４−７．９０(ｂｍ，２Ｈ)，８．２９−８．４１(ｂｍ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，９．９０(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８２，ｆｏｕｎｄ：３８３(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５３：(Ｓ)−３−［（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５３）
Ｂ５３は、Ａ１および(Ｓ)−２−メチルピロリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：１９５．５ｍｇ（５６％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．１７および１．２４(２ｄ，Ｊ＝６．３Ｈz，３Ｈ)，１．６０−１．７０(ｍ，１Ｈ)，１．８２−２．０８(ｍ，３Ｈ)，３．３８−３．６４(ｍ，２Ｈ)，４．１２−４．２９(ｍ，１Ｈ)，４．１８(ｓ，２Ｈ)，６．８２(２ｓ，２Ｈ)，６．９４−７．００(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈz，１Ｈ)，７．６８(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈz，１Ｈ)，７．８３−７．９０(ｍ，１Ｈ)，８．１８(ｓ，１Ｈ)，９．５８(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４８，ｆｏｕｎｄ：３４９(Ｍ＋Ｈ)＋．
実施例５４：(Ｒ)−３−［（４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンメタンスルホンアミド（Ｂ５４）
Ｂ５４は、Ａ１および(Ｓ)−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを用いてＢ１０のために報告される一般的な手順に従って、調製された。収量：４１．３ｍｇ（１０％）、無色無定形固体。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ)δ１．９５−２．２２(ｍ，４Ｈ)，３．５０−３．７８(ｍ，２Ｈ)，４．２０(２ｂｓ，２Ｈ)，４．９５−５．０７(ｍ，１Ｈ)，６．８１(ｓ，２Ｈ)，７．００(ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz，１Ｈ)，７．２７(ｔ，Ｊ＝７．８Ｈz，１Ｈ)，７．６５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈz，１Ｈ)，７．７６−７．９１(ｍ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，９．８５(ｓ，１Ｈ)．ＭＳ(ＥＳ)Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４０２，ｆｏｕｎｄ：４０３(Ｍ＋Ｈ)＋．
［材料および方法］
１．ＣＤＫへの結合親和性の測定
このプロトコールは、一般式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ／サイクリン複合体の解離定数（Ｋｄ）を決定するためにランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕキナーゼ結合アッセイがどのように行われたかを記載する。ランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕキナーゼ結合アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するアレクサフルオル（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ）６４７標識トレーサーの結合および置換に基づいている。トレーサーのキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーおよび抗体両方の同時結合は、ＦＲＥＴシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合のために競合し、ＦＲＥＴの減少を生じる。
【０１４８】
【表２】
0006010557.tif 000047
表１に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯのストック溶液から、全容積１５μＬ  ＤＭＳＯ中で１：１０に希釈した。この前希釈化合物を、その後、ＤＭＳＯ中で８ステップにわたって１：３に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液をキナーゼバッファー（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、pＨ：８．０；ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ；ＤＴＴ：１ｍＭ；Ｂｒｉｊ−３５：０．０１％）中で１：３３．３３に希釈し、完全に混合し、沈降させた。各試料に関して、希釈化合物の５μＬを、少容量の３８４ウェルプレート（コーニング社（ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＮＹ，ＵＳＡ；注文番号３６７３）のウェル中で５μＬのトレーサー希釈標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのためのキナーゼバッファー中６０ｎＭトレーサー２３６）および５μＬＣＤＫ／サイクリン／抗ＧＳＴ−ＡＢ−希釈標準溶液（例えば、１５ｎＭＣＤＫ２／サイクリンＡ、キナーゼバッファー中、抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）と混合した。トレーサー濃度をＣＤＫ／サイクリンのための当該解離定数（Ｋｄ）まで調整し、トレーサー濃度は、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１については３０ｎＭであり、ＣＤＫ８／サイクリンＣについては２０ｎＭ、ＣＤＫ９／サイクリンＫについては３５ｎＭであった。負の対照のために、各ウェル中、５μＬのＤＭＳＯ希釈標準溶液（キナーゼバッファーで希釈された３％ＤＭＳＯ）を、５μＬ抗ＧＳＴ−ＡＢ希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡについて、キナーゼバッファー中で抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）および５μＬトレーサー希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために、キナーゼバッファー中に６０ｎＭトレーサー２３６）と混合した。正の対照のために、各ウェル中で５μＬのＤＭＳＯ希釈標準溶液（キナーゼバッファーに希釈される３％ＤＭＳＯ）を、５μＬのＣＤＫ／サイクリン／抗ＧＳＴ−ＡＢ−希釈標準溶液：（例えば、１５ｎＭＣＤＫ２／サイクリンＡ、キナーゼバッファー中での抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）およびび５μＬのトレーサー希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために、キナーゼバッファー中に６０ｎＭトレーサー２３６）と混合した。正および負の対照を、少なくとも８つの異なる試料ウェルから算出した。３８４ウェルプレートを、テレシェイカー（Ｔｅｌｅｓｈａｋｅｒ）プレートミキサー（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ），ブレア（Ｂｒｅａ），ＣＡ，ＵＳＡ）中２０００ｒｐｍで４０秒間混合し、判定前に１時間室温でインキュベートした。ＦＲＥＴシグナルを、エンビジョン（Ｅｎviｓiｏｎ）分光光度計（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ），ワルタム（Ｗａｌｔｈａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）で５０μｓ遅延及び３００μｓ積分時間で（キナーゼトレーサーおよびランタスクリーン（ＬａｎｔhａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕ−ＡＢ、それぞれに）３４０ｎｍ励起、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ発光で測定した。Ｋｄ値をソフトェア  クアトロ  ワークフロー（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｗｏｒｋｆｌｏｗ）（クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ��GｍｂＨ，ミュンヘン，ドイツ）を用いて、Ｓ字形用量反応曲線から測定した。表４に結果を示す。
２．ＣＤＫに対する最大半量の阻害濃度の測定
このプロトコールは、一般式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ／サイクリンとの複合体の最大半量の阻害濃度（ＩＣ５０）を決定するためにランス  ウルトラ  キナセレクト（ＬａｎｃｅＵlｔrａＫiｎａＳｅlｅｃｔ）アッセイがどのように行われるかを記載する。この酵素アッセイの原理は、Ｕライト（Ｌiｇhｔ）−ペプチド基質のリン酸化に基づいている。Ｕライト（Ｌiｇhｔ）−ペプチド基質のリン酸化は、特異的なＥＵ標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Ｅｕ標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ＵＬiｇhｔ標識ペプチドへの結合は、ＦＲＥＴシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、Ｕライト（Ｌｉｇｈｔ）−ＭＢＰ基質のリン酸化を防止し、ＦＲＥＴの減少を生じる。
【０１４９】
【表３】
0006010557.tif 000048
表５に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯストック溶液から、全容積１５μＬのＤＭＳＯ中で１：１０に希釈した。この前希釈化合物を、その後ＤＭＳＯ中で８工程にわたって１：３に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液を、酵素バッファー（ＨＥＰＥＳ：５０ｍＭ、pＨ：７．５；ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ；ＥGＴＡ：１ｍＭ；ＤＴＴ：２ｍＭ；Ｔwｅｅｎ−２０：０．０１％）に１：２０に希釈し、完全に混合し沈降させた。各試料について、希釈化合物の２μＬを、少容量３８４ウェルプレート（コーニング社（ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＮＹ，ＵＳＡ；注文番号３６７３）のウェル中で、６μＬのＣＤＫ／サイクリン／基質溶液、および２μＬのＡＴＰ溶液と混合した。ＣＤＫ／サイクリンを、適切な濃度（表３を参照する）に希釈し、ＡＴＰ濃度をＣＤＫ／サイクリンのためのＩＣ５０濃度に調整した。ＩＣ５０濃度は、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために３μＭ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ１のために２０μＭ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１のために２５μＭ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３のために５５μＭ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１のために９０μＭ、およびＣＤＫ９／サイクリンＫのために１２５μＭであった。
負の対照のために、各ウェルにおいて、２μＬのＤＭＳＯ溶液（１％最終ＤＭＳＯアッセイ濃度）を、６μＬ基質溶液（５０ｎＭＵライト（Ｌiｇhｔ）ＭＢＰ最終アッセイ濃度）および２μＬのＡＴＰ溶液（適切な最終濃度は表３を参照する）と混合した。正の対照のために、各ウェルにおいて、２μＬのＤＭＳＯ溶液（１％最終ＤＭＳＯアッセイ濃度）を、６μＬのＣＤＫ／サイクリン／基質（適切な最終濃度は表３を参照する）および２μＬのトレーサーＡＴＰ溶液（適切な最終濃度は表３を参照する）と混合した。正及び負の対照を、少なくとも８個の異なる試料ウェルから算出した。３８４ウェルプレートを、テレシェイカー（Ｔｅｌｅｓｈａｋｅｒ）プレートミキサー（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ），ブレア（Ｂｒｅａ），ＣＡ，ＵＳＡ）で、２０００ｒｐｍで４０秒間混合し、１時間室温でインキュベートした。判定前に、１０μＬの検出バッファー（ランス（Ｌａｎｃｅ）検出バッファー１Ｘ；ＥＤＴＡ：２０ｎＭ；Ｅｕ−抗Ｐ−ＭＢＰ：表３を参照）を添加した。ＦＲＥＴシグナルを、３４０ｎｍ励起、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍ発光で（キナーゼトレーサーおよびランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕ―ＡＢ、それぞれのために）、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）分光光度計（パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ワルタム（Ｗａｌｔｈａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて５０μｓ遅延および３００μｓ積分時間で測定した。ＩＣ５０値をソフトェウェア  クアトロワークフロー（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｗｏｒｋｆｌｏｗ）（クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）  ＧｍｂＨ，ミュンヘン（Ｍｕｎｉｃｈ），ドイツ）でＳ字形用量反応曲線から決定した。結果を表５に示す。
３．細胞アッセイ
３．１  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２細胞リン酸化アッセイ：
ＨＣＴ―１１６細胞（ＤＳＭＺ，ブラウンシュワイク（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ），ドイツ）を１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充したマッコイ細胞（Ｍｃ  Ｃｏｙ’ｓ細胞）培地＋グルタミン（ＰＡＮバイオテク（Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ）中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。細胞リン酸化アッセイのために、細胞を２４−ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ；カタログ＃６６２１６０）中で２ｘ１０５細胞／ウェル／１ｍlで播種した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、全容積１５μＬ  ＤＭＳＯ中で１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から１：１０に希釈した。３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベーション後、ＤＭＳＯで希釈された１．５μＬの化合物を各試料ウェルに添加した。細胞および０．１５％ＤＭＳＯを培地に有するウェルを正の対照として使用し、細胞および０．１５％ＤＭＳＯを培地に有しないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物とともに、７２時間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイ（Ｍｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ）技術（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ），メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ），ＵＳＡ）、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを用いて分析した。製造者の説明に従い、全ての溶液をメソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）から購入した。簡潔に述べると、細胞をＣＬＢ１溶解バッファー（ゼプトセンス（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ），ウィッタースウィル（Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ），スイス；６０μＬパーウェル）中で３０分のインキュベーションによって溶解し、上清を遠心分離によって除去した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２−リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を補充したメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）溶解バッファーで１：５０に希釈し、各試料の２５μＬをＭＳＤ  マルチ−アレイ（Ｍｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ）９６−ウェル  プレート  セクター（９６−Ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｅｃｔｏｒ）（登録商標）イメージャー（Ｉｍａｇｅｒ）高結合プレート（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）；カタログ＃Ｌ１５ＸＢ―３／Ｌ１１ＸＢ−３）のウェル中に分注し、２時間室温でインキュベートした。３％  ｗ／ｖメソスケールブロッカーＡ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＢｌｏｃｋｅｒＡ）を補充した１５０μＬのメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）トリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら１時間インキュベートした。プレートを１×トリス洗浄バッファー（蒸留水中、１：１０に希釈した１０×メソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）洗浄バッファー）で洗浄し、２５μＬの抗体溶液を添加し（１％ｗ／ｖメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）ブロッカーＡを補充したメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）トリス洗浄バッファー中、１：１００で希釈された、ヘルムホルツ  ゼントラム  ミュンヘン（Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ  Ｚｅｎｔｒｕｍ  Ｍｕｎｉｃｈ），ドイツからのＣＴＤ７  ３Ｅ１０抗体）、プレートを３回、１ｘトリス洗浄バッファーで洗浄した。２５μＬのＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ―ＴＡＧ（登録商標）ヤギ−抗−ラット−抗体（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カタログ＃Ｒ３２ＡＨ−１，  １％  （ｗ／ｖ）ブロッカーＡとともにトリス洗浄バッファー中、１：１２５希釈）を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら１時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで３回洗浄し、１５０μl２ｘリードバッファー（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ））を各ウェルに添加し、プレートを（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）からのセクターイメージャー（ＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ）ですぐに分析した。チューブリンタンパク質レベルの決定のために、試料を、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２−リン酸化のためのプロトコールを用いて、抗チューブリン抗体（ウサギ；バイオデザインインターナショナル（ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ＃Ｔ５９８４０Ｒ，１：１００希釈）およびＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ―ＴＡＧ（登録商標）ヤギ−抗−ラット−抗体（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、カタログ＃Ｒ３２ＡＨ−１，１：１２５希釈）を用いて分析した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、ＩＣ５０値をソフトェアＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で６つの濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．２  ＮＦ−カッパーＢ  レポーターアッセイ
細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充したＲＰＭＩ細胞培地＋グルタミン（ＰＡＮバイオテック（Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ）中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。５０％コンフルエンスまで成長させたＨＥＫ２９３細胞を、アマクサ（Ａｍａｘａ）（登録商標）細胞株ヌクレオファクター（Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ）（登録商標）キットＶ（ロンザ（Ｌｏｎｚａ），バーゼル（Ｂａｓｅｌ），スイス，カタログ＃ＶＣＡ−１００３）でトランスフェクトした。トランスフェクションは、ＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクションのための製造者の最適化プロトコールに従って、行われた。簡潔に述べると、２×１０５細胞を、５μｇの高精製プラスミドＤＮＡでトランスフェクトした。細胞を、ＮＦ−カッパーＢレポータープラスミド（ｐＮＦｋＢｌｕｃ）でトランスフェクトし、対照のためにｐＴＡＬｌｕｃでトランスフェクトし、またはトランスフェクション対照のためにｐＭＡＸＧＦＰでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を、５００μＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培地に取り出し、１時間３７℃でインキュベートし、フェノールレッドを含まない４．５ｍlのＤＭＥＭを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトされた細胞を、９６ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ，カタログ＃６５５０９８）の各ウェルに１００μＬの細胞懸濁剤と共に播種し、４８時間インキュベートした。各ウェルに、１０ｍＭＤＭＳＯストックから希釈された２×濃縮化合物とともに１００μＬのＤＭＥＭを、または対照ウェル用の０．４％ＤＭＳＯの１００μＬＤＭＥＭを添加した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を２０ｎｇ／ｍｌＴＮＦアルファで刺激し、プレートを５時間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに１００μｌの培地を残し、その後１００μｌのブライト  グロ（Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ）ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ），マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ），ＷＩ，ＵＳＡ，カタログ＃Ｅ２６２０）を添加し、暗室で５分間振盪した。発光を、ビクター光スペクトロメータ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ），ワルタム（Wａlｔhａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）で測定した。ＩＣ５０値を、ソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも１０個の濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．３  ＴＮＦアルファ放出アッセイ
新鮮単離した末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）を、ウェルあたり、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡ  ラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充した１００μｌ細胞培地（パン  バイオテック（ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツからのＤＭＥＭ細胞培地＋グルタミン）に２００，０００細胞で、９６−ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。各ウェルに、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから希釈した２×濃縮試験化合物を含む１００μＬの細胞培地、又は対照ウェル用の０．４％ＤＭＳＯを含む１００μＬＤＭＥＭを添加した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物は、このアッセイに使用された。３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベーション後、細胞を１μｇ／ｍＬＬＰＳ（リポ多糖，シグマ（Ｓｉｇｍａ），カタログ＃Ｌ４３９１―１ＭＧ；１ｍｇ／ｍlストック溶液）で刺激し、または負の対照のために未処理のままにし、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。細胞培養プレートを、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を新鮮な９６−ウェルポリプロピレンプレートに移動した。上清の２５μＬを、ヒトＴＮＦアルファ組織培養キット（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ），メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ），ＵＳＡ）の９６−ウェル−プレートに移動し、ＴＮＦアルファレベルの分析のために製造者の説明に従って、化学発光をメソスケール  セクター  イメージャー（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ）で測定し、ＩＣ５０値を、ソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも６個の濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．４  細胞生存率アッセイ
ＨｅＬａ−またはＭＤＡＭＢ４６８−細胞を、１０％ウシ胎仔血清「ゴールド」（ＰＡＡラトラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア；注文番号  Ａ１５−１５１）を補充したＲＰＭＩ  １６４０又はマッコイ（ＭｃＣｏｙ’ｓ）５Ａ細胞培地＋グルタミン（パン  バイオテック（ＰＡＮ  （バイオテック）Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ；注文番号Ｐ０４−２２１００、Ｐ０４−０５５００）で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。細胞生存率アッセイのために、細胞を、３８４ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ，注文番号７８１０８０）の２５μＬのウェルあたり、４００（Ｈｅｌａ細胞、ＤＳＭＺブラウンシュワイク（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ）注文番号ＡＣＣ５７）または８００（ＭＤＡＭＢ４６８細胞、ＡＴＣＣ注文番号ＨＴＢ―１３２）の細胞密度で播種した。３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベーション後、２５ｎＬまたは７５ｎＬの化合物を、バイオメック（ＢＩＯＭＥＫ）  ＦＸＰ  ラボラトリー（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）オートメーション  ワークステーション（Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＵＳＡ）を用いて各試料ウェルに添加した。細胞および０．１％または０．３％のＤＭＳＯを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び１０μＭスタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で７２時間、化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定のために、細胞培地で１：２に希釈された２５μｌのセル  タイター  グロ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ），マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ），ＵＳＡ；注文番号Ｇ７５７３）を、各ウェルに添加した。３８４ウェル−プレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに２分間置き、発光シグナルを安定化するために、さらに１０分間室温でインキュベートした。発光を、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）プレートリーダー（パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ），ＵＳＡ）で測定した。ＩＣ５０値をソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも８個の濃度を含む３倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
結果：
１．ＣＤＫに対する結合親和性の測定
ＣＤＫ９、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ２、それぞれに対する結合のために本発明の化合物の解離定数Ｋｄは、表４に要約される。多数の異なるＣＤＫのための特定の式（Ｉ）の化合物の結合定数の比較は、化合物のＣＫＤ９への結合が、常に他のＣＤＫへの結合より強いことを示す。よって、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ９と特異的に、およびＣＤＫ９と少なくとも選択的に結合する又は相互作用する。
【０１５０】
【表４ａ】
0006010557.tif 000049
【０１５１】
【表４ｂ】
0006010557.tif 000050
【０１５２】
【表４ｃ】
0006010557.tif 000051
【０１５３】
【表４ｄ】
0006010557.tif 000052
【０１５４】
【表４ｅ】
0006010557.tif 000053
【０１５５】
【表４ｆ】
0006010557.tif 000054
【０１５６】
【表４ｇ】
0006010557.tif 000055
２．酵素アッセイにおけるＣＤＫに対する最大半量の阻害濃度の測定
本発明の化合物の阻害活性を、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ７のそれぞれの阻害のための最大半量の阻害定数（ＩＣ５０）値として表５に示す。
【０１５７】
【表５ａ】
0006010557.tif 000056
【０１５８】
【表５ｂ】
0006010557.tif 000057
３．細胞アッセイ
本発明の化合物の細胞活性を、ＰＢＭＣ中のＬＰＳ誘発ＴＮＦアルファ放出、ＮＦ−カッパＢレポーター遺伝子活性、細胞ＣＤＫ９活性（ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２リン酸化）、およびＨｅｌａ−またはＭＤＡＭＢ４６８−細胞における細胞生存率のそれぞれの最大半量の阻害定数（ＩＣ５０）値として表６に示す。
【０１５９】
【表６ａ】
0006010557.tif 000058
【０１６０】
【表６ｂ】
0006010557.tif 000059