(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物からなる群から選択される化合物。
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メトキシ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-エトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1S,2R)-1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4S)-4-アミノ-1-(メチルチオ)ペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-((S)-2,2-ジメチルシクロプロピル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-イソプロポキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-エチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-4-メチルフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
2-((5-アセチル-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシベンゾ[ジ]イソキサゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-3-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 及び
6-((1-アセチル-3-アミノピペリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド(3S,4R) (3R,4S)の混合物
【請求項２】
請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓｙｋ阻害作用を有するニコチンアミド誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型細胞内チロシンリン酸化酵素であるSpleen Tyrosine Kinase（Ｓｙｋ）は、Ｂ細胞の活性化やＦｃ受容体を介した細胞内シグナル伝達系において不可欠な役割を果たしている。例えば、Ｓｙｋは、肥満細胞や好塩基球等において、免疫グロブリンＥ受容体であるＦｃεＲＩシグナルに関与し、これらの細胞からのヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターやサイトカイン産生を調節する一方、単球や樹状細胞等において、Ｆｃγ受容体刺激による活性化シグナルを細胞内に伝達する役割を担っている（非特許文献１および２）。また、Ｓｙｋは、インテグリンやＩＬ−１３或いはＩＬ−１５等によるサイトカイン・シグナル伝達にも関与していることが報告されている（非特許文献３および４）。
【０００３】
Ｂ細胞においては、細胞膜上に発現しているＢＣＲ（Ｂ細胞抗原受容体）を介して細胞内にシグナルが伝達されることにより、細胞の活性化および分化が引き起こされ、抗体産生へとつながる。Ｓｙｋは、その活性化および分化過程に必須であることが報告されている（非特許文献５）。
【０００４】
Ｓｙｋを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される（非特許文献５および６）。
【０００５】
例えば、即時型のアレルギー反応であるＩ型アレルギーでは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）と高親和性ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、ＦｃεＲＩを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Ｓｙｋの活性を阻害することは、ＦｃεＲＩの活性化を抑制することを通して、Ｉ型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。
【０００６】
また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、免疫Ｂ細胞の活性化・成熟化及び抗体産生を抑制することを通して、Ｉ型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。
【０００７】
更に、Ｓｙｋの活性阻害は、免疫・炎症性疾患のみならず、Ｂ細胞を初めとしたリンパ球の活性化、増殖の抑制を通して、種々のリンパ腫やリンパ球性白血病の増殖性疾患の治療にも有効であることが期待される。また、骨髄細胞の増殖及び分化を制御することにより、急性骨髄性白血病等にも有効であると期待される。
【０００８】
一方、Ｓｙｋは、細胞接着分子であるインテグリンを介したシグナルにも関与することが知られている。Ｓｙｋは、血小板において発現し、その活性化に関与することから、その阻害剤は血小板の活性化に伴う疾患の治療薬としても有効であると期待される。
【０００９】
Ｓｙｋ阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており（特許文献１〜４）、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物（非特許文献７）や、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫ阻害活性を有する化合物が報告されている（特許文献５〜８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第００／７５１１３号パンフレット
【特許文献２】特開２００８−０１３４９９号公報
【特許文献３】国際公開第０７／１２０９８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０７／１２４２２１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０９／０２６１０７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０９／１３１６８７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０９／１３６９９５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０９／１４５８５６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、第２６６巻、１５７９０〜１５７９６頁、１９９１年
【非特許文献２】インタナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（International Journal of Hematology）、第７５巻、第４号、３５７〜３６２頁、２００２年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、第２７０巻、１６１８９〜１６１９７頁、１９９５年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・イムノロジー（The Journal of Immunology）、第１６７巻、第１１号、６２９２〜６３０２、２００１年
【非特許文献５】エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Expert Opinion on Investigational Drugs）、第１３巻、第７号、７４３〜７６２頁、２００４年
【非特許文献６】エキスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ（Expert Opinion on Therapeutic Targets）、第９巻、第５号、９０１〜９２１頁、２００５年
【非特許文献７】アイドラッグス（IDrugs）第１２巻、第３号、１７４〜１８５頁、２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これまでに様々なＳｙｋ阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたＳｙｋ阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたＳｙｋ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするものである。
【化１】
0005868168.tif 000002
上記式中、
Ｒ1は、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）
【化２】
0005868168.tif 000003
（上記式中、
Ｒ3は、水素原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基、
Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｎが２である場合、Ｒ5は同一または異なっていてもよく、また、２つのＲ5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルカン環を形成してもよく、
Ｘ1は、酸素原子または−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6は、水素原子またはアシル基である）、
＊は結合位置を示す）で表される置換基を示し、
Ｒ2は、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基である。
【００１４】
本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用；Ｓｙｋが関与する疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の化合物について詳述する。
なお、本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、以下のように定義する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ2-4アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ4-6アルキル基とは、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ4-6アルキル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
【００１８】
Ｃ1-3アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-3アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ1-3アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびペンチルチオ基などのＣ1-6アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
【００１９】
Ｃ2-12アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-12アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-12アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルコキシカルボニル基を意味する。
アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００２０】
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジＣ1-6アルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、Ｃ1-6アルキルアミノ基またはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【００２１】
Ｃ3-8シクロアルカン環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環などのＣ3-8シクロアルカン環を意味する。
【００２２】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
【００２３】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００２４】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基またはシリル基が挙げられる。
【００２５】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２６】
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００２７】
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００２８】
一般式（１）の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００２９】
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００３０】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３１】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式（Ｉ）
【化３】
0005868168.tif 000004
で表されることを特徴とするものである。
【００３２】
Ｒ1は、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）
【化４】
0005868168.tif 000005
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＸ1は、前記と同様の定義である）で表される置換基であり、下記式（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−２）または（ＩＶ−２）
【化５】
0005868168.tif 000006
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＸ1は、前記と同様の定義である）で表される置換基であることが好ましく、式（ＩＩ−２）または式（ＩＩＩ−２）
【化６】
0005868168.tif 000007
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、前記と同様の定義である）で表される置換基であることがより好ましい。
【００３３】
Ｒ3は、水素原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基であり、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル基が好ましい。
Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。
Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基である場合、化合物の薬理活性が向上する。
Ｒ3のＣ1-6アルキル基は、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基であり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびイソブチル基を好適に挙げることができる。
Ｒ3のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。
【００３４】
Ｒ3のＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよびチエニル基の置換基としては、好ましくは、置換基群α１−１であり、より好ましくは、置換基群α１−２である。これらの置換基を有する化合物は、毒性がより低減し得る。
置換基群α１−１は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、フェニルおよびピラゾリル基である。
置換基群α１−２は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のＣ1-6アルキル基は、好ましくは、Ｃ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α１−１のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α１−１のＣ1-6アルキルチオ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルキルチオ基であり、より好ましくは、メチルチオ基またはエチルチオ基であり、更に好ましくは、メチルチオ基である。
【００３５】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシ基が置換していることが好ましく、無置換またはＣ1-6アルコキシ基が置換していることがより好ましい。
Ｒ3がＣ3-8シクロアルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはＣ1-6アルキル基が置換していることが好ましい。
Ｒ3がチエニル基である場合、無置換またはＣ1-6アルキル基が置換していることが好ましい。
【００３６】
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００３７】
Ｒ3がＣ4-6アルキル基である場合、Ｒ4は水素原子であることが好ましい。Ｒ3のＣ4-6アルキル基としては、イソブチル基を好適に挙げることができる。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
Ｒ3がＣ1-3アルキルまたはチエニル基である場合、Ｒ4はメチル基であることが好ましい。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
【００３８】
Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基である。
ｎは０〜２の整数である。ｎが２である場合、Ｒ5は同一または異なっていてもよく、また、２つのＲ5、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルカン環を形成してもよい。Ｃ3-8シクロアルカン環は、好ましくは、シクロプロパンまたはシクロブタン環であり、より好ましくはシクロプロパン環である。
ここで、Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子またはフェニル基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基であることが好ましく、水酸基またはハロゲン原子であることがより好ましい。
ｎは０〜２の整数であり、０または１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
【００３９】
Ｘ1は、酸素原子または−Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は、前記と同様の定義である）であり、酸素原子であることが好ましい。Ｘ1が酸素原子である場合、化合物の薬理活性が向上する。
Ｒ6は、水素原子またはアシル基であり、好ましくは、水素原子またはアセチル基であり、より好ましくは、アセチル基である。
【００４０】
Ｒ2は、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基であり、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。Ｒ2が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。
また、特発性血小板減少性紫斑病（以下、「ＩＴＰ」とも称する）に対しては、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、フェニル、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基が好ましく、置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基がより好ましい。
【００４１】
ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基に結合する置換基としては、置換基群α2−１から選択される置換基を好ましい。
置換基群α2−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β2−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基である。
置換基群α２−１のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α２−１のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
置換基群α２−１のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
置換基群α２−１のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α２−１の（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基は、モノＣ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジＣ1-6アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α２−１のアシルは、好ましくはアセチル基である。
【００４２】
置換基群β2−１は、ハロゲン原子ならびにオキソ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群β2−１のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群β2−１のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群β2−１のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００４３】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α3−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α3−2から選択される置換基である。
置換基群α3−１はハロゲン原子ならびに下記置換基群β3−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β3−１は、ハロゲン原子ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
置換基群α3−2は、ハロゲン原子ならびに下記置換基群β3−2から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β3−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
【００４４】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基は、好ましくは、下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）
【化７】
0005868168.tif 000008
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または前記置換基群α3-2から選択される置換基である）で表される置換基であり、より好ましくは、式（Ｖ−１）で表される置換基である。
【００４５】
Ｒ7は、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−3は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基ならびにＣ1-6アルキル基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ピラゾリルおよびトリアゾリル基である。
置換基群α3−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−3のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
置換基群α3−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００４６】
Ｒ8は、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−4は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびモルホリニル基である。
置換基群α3−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
なお、Ｒ7が、ピラゾリルまたはトリアゾリル基である場合には、好ましくは、Ｒ8は、水素原子またはメチル基である。
【００４７】
Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-5から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−5は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシル基である。
置換基群α3−5のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−5のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくはメチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−5のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００４８】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α4−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α4−2から選択される置換基である。
置換基群α4−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β4−１は、ハロゲン原子ならびにオキソおよびＣ1-6アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−１に記載したものと同様である。
置換基群α4−2は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4−2から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β4−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−１に記載したものと同様である。
【００４９】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基は、好ましくは、下記式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）
【化８】
0005868168.tif 000009
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基である）で表される置換基である。
【００５０】
Ｒ11およびＲ14は、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α4-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α4−3は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基である。
置換基群α4−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α4−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α4−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α4−3の（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基は、モノＣ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジＣ1-6アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００５１】
Ｒ12およびＲ15は、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α4-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α4-4は、置換基群β4−4から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α4-4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群β4−4は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群β4−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群β4−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００５２】
Ｒ13およびＲ16は、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
【００５３】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α5−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α5−2から選択される置換基である。
置換基群α5−１は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アシルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群α5−2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
【００５４】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニルである場合、フェニル基は、好ましくは、下記式（ＶＩＩ−１）
【化９】
0005868168.tif 000010
（式中、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基である）で表される置換基である。
【００５５】
Ｒ17およびＲ18は、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α5-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α5−3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、トリアゾリル基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α5−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α5−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α5−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００５６】
Ｒ19は、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α5-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α5−4は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α5−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α5−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α5−4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００５７】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α6−１から選択される置換基である。
置換基群α6−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β6−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β6−１は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
【００５８】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基は、好ましくは、下記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）
【化１０】
0005868168.tif 000011
（式中、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基である）で表される置換基である。
【００５９】
Ｒ20は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
【００６０】
Ｒ21およびＲ23は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α6-2から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α6−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α6−2のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α6−2のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α6−2のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００６１】
Ｒ22は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基である。ここで、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。また、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００６２】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ベンズイソオキサゾリル基である場合、ベンズイソオキサゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ基である。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
【００６３】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリミジニル基である場合、ピリミジニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニルである。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
【００６４】
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、キノリル基である場合、キノリル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2−１から選択される置換基である。
【００６５】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−１）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−２）で表されるものがより好ましい。
【化１１】
0005868168.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
【００６６】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−３）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−４）で表されるものがより好ましい。
【化１２】
0005868168.tif 000013
（式中、Ｒ2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
【００６７】
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−５）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−６）で表されるものがより好ましい。
【化１３】
0005868168.tif 000014
（式中、Ｒ2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
【００６８】
本発明の一般式（１）の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる:
実施例２−１：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２３：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２５：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２６：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３０：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３７：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１３８：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１３９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１４２：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１４８：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１４９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１５９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１７：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１７３：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８２：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-エトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８４：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８６：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８７：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１９６：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０７：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０９：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１０：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１１：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１３：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２１４：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２３：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２３０：6-(((1S,2R)-1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２３５：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２４９：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２５３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６５：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６６：6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６７：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２７０：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２７３：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２９：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３１６：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１７：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１９：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２２：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２６：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２９：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３３０：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３３２：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３６２：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３７：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７５：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７６：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７８：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３８：6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３８１：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３９：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４０：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４０４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４１：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１６：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４２：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４３４：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４３７：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４３８：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４３９：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４４２：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４５４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４６：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７２：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４７５：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７６：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７８：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７９：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８０：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８１：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８２：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−５：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５０８：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５１８：2-((5-アセチル-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−５２１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５７：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−７１：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−７４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−７８：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−８０：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−９：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
【００６９】
本発明の一般式（１）の化合物において、好ましくは、syk阻害活性のIC50が50nM以下、かつ、TNFα産生アッセイのIC50が130nM以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例１の「Ｓｙｋ酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表５において、Ｓｙｋ阻害活性のIC50が50nM以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）であり、かつ以下の試験例３の「TNFα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表６において、IC50が130nM以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）である化合物が挙げられる。
【００７０】
本発明のＳｙｋが関与する疾患としては、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、リンパ球性白血病または急性骨髄性白血病が挙げられ、好ましくは、関節リウマチまたは特発性血小板減少性紫斑病であり、より好ましくは、特発性血小板減少性紫斑病である。
【００７１】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００７２】
［製造法１］
【化１４】
0005868168.tif 000015
「式中、Ｒｅはアミノ保護基、Ｒa１およびＲa２は、同一または異なっていてもよく、前記Ｒ3と同様の定義、Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なっていてもよく、前記Ｒ4と同様の定義、Ｒ2は、前記と同様の定義である」
【００７３】
（Ａ１−１）
一般式［2］の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素の存在下、一般式［1］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
【００７４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
【００７５】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【００７６】
塩基の使用量は、一般式［1］の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜10倍モルである。
過酸化水素の使用量は、一般式［1］の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜10倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００７７】
（Ａ１−２）
一般式［3］の化合物は、酸の存在下、一般式［2］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
【００７８】
この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。
酸の使用量は、一般式［2］の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
【００７９】
この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００８０】
［製造法２］
【化１５】
0005868168.tif 000016
「式中、ＬａおよびＬｂは、同一または異なっていてもよく、脱離基、Ｒｅ、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲ2は、前記と同様の定義である。」
【００８１】
（Ａ２−１）
一般式［6］の化合物は、塩基の存在下、一般式［4］の化合物を一般式［5］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［4］の化合物は、例えば、後述の製造法３によって製造することができる。
一般式［4］の化合物としては、例えば、tert-ブチル((1R,2S)-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イル)カルバマートなどが知られている。
一般式［5］の化合物としては、例えば、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルなどが知られている。
【００８２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
【００８３】
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［4］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００８４】
一般式［5］の化合物の使用量は、一般式［4］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００８５】
（Ａ２−２）
一般式［1］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［6］の化合物を一般式［7］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［7］の化合物としては、例えば5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-アミンなどが知られている。
【００８６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
【００８７】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［6］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００８８】
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［6］の化合物に対して、0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
【００８９】
この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
リガンドの使用量は、一般式［6］の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.5倍モルであればよい。
【００９０】
一般式［7］の化合物の使用量は、一般式［6］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜170
℃で1分間〜96時間実施すればよい。
【００９１】
［製造法３］
【化１６】
0005868168.tif 000017
「式中、Ｌｅは脱離基、Ｒｅ、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１およびＲｂ２は、前記と同様の定義である」
【００９２】
（Ａ３−１）
一般式［9］の化合物は、塩基の存在下、一般式［8］の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。
一般式［8］の化合物としては、例えば、tert-ブチル ((2S)-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートなどが知られている。
【００９３】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
【００９４】
この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。
スルホニルクロリド類の使用量は、一般式［8］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
【００９５】
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［8］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、−78℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜80℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００９６】
（Ａ３−２）
一般式［10］の化合物は、一般式［9］の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。
一般式［9］の化合物がジアステレオマーの混合物の場合は、一般式［10］の化合物を単離する工程で、ジアステレオマーの混合物を分離してもよい。
【００９７】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
【００９８】
この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。
フタルイミド類は、反応系内で調製してもよい。
フタルイミド類の使用量は、一般式［9］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００９９】
（Ａ３−３）
一般式［4］の化合物は、一般式［10］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。
【０１００】
［製造法４］
【化１７】
0005868168.tif 000018
「式中、Ｒａは、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニル基、Ｒｅ、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＬｅは、前記と同様の定義である」
【０１０１】
（Ａ４−１）
一般式［12］の化合物は、一般式［11］の化合物のカルボンキシル基を活性化後、塩基性条件下、アミン類と反応させることによって製造することができる。
【０１０２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
【０１０３】
この反応に使用されるカルボキシル基の活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジドなどのリン酸アジド類、ＢＯＰ試薬などのホスホニウム類、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどのカルボニルジイミダゾール類およびチオニルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられる。
【０１０４】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられる。
この反応に使用されるアミン類としては、メトキシメチルアミンなどが挙げられる。
アミン類の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
カルボキシル基の活性化剤の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
塩基の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１０５】
（Ａ４−２）
一般式［13］の化合物は、一般式［12］の化合物をグリニャール試薬と反応させることによって製造することができる。
【０１０６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
グリニャール試薬の使用量は、一般式［12］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１０７】
（Ａ４−３）
一般式［14］の化合物は、ルイス酸作用と脱水作用のある添加剤の存在下、一般式［13］の化合物と(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドとを反応させ、その後、生成したイミン類を還元することにより製造することができる。
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの代わりに(S)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミドを用いてもよい。
【０１０８】
一連の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に用いられるルイス酸作用と脱水作用のある添加剤としては、酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類ならびにオルトチタン酸 テトラエチルなどの金属アルコキシド類が挙げられる。
好ましい添加剤としては、酢酸およびオルトチタン酸 テトラエチルが挙げられる。
酸の使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
イミン類の生成反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１０９】
イミン類の還元反応で使用される還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
水素化ホウ素類の使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
イミン類の還元反応は、-50℃から溶媒の沸点以下、好ましくは-50〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１１０】
（Ａ４−４）
一般式［4］-1の化合物は、酸性条件下、一般式［14］の化合物の脱スルフィニル化を行うことによって、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に使用される酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素および硫酸などの無機酸類、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類ならびに酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類が挙げられる。
好ましい酸としては、ハロゲン化水素および硫酸などの無機酸類が挙げられる。
無機酸類の使用量は、一般式［14］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、-50℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１１１】
［製造法５］
【化１８】
0005868168.tif 000019
「式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は、同一または異なっていてもよく、アミノ保護基、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、ＬａおよびＬｂは、前記と同様の定義である」
【０１１２】
（Ａ５−１）
一般式［16］の化合物は、一般式［15］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
【０１１３】
（Ａ５−２）
一般式［17］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［16］の化合物を一般式［5］と反応させることによって製造することができる。
【０１１４】
（Ａ５−３）
一般式［6］-1の化合物は、一般式［17］の化合物を、ヒドラジンなどを用いて脱保護させた後、アミノ基を保護することによって製造することができる。
【０１１５】
上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
【０１１６】
上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
【０１１７】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、前述した、本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０１１８】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【０１１９】
本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【実施例】
【０１２０】
本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
LC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社 SQD
カラム：ウオーターズ社製BEHC 18 1.7μm, 2.1x30 mm
溶媒：A液：0.1％ギ酸−水
B液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min（A液/B液＝95/5）、2.00min（A液/B液＝5/95）、3.00min（A液/B液＝5/95）、3.01min（A液/B液＝100/0）、3.80min（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子スプレーイオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI ポジティブおよびネガティブイオンピークを検出）
UV検出:UV254nm
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ３００（300MHz型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、PSQ100B（球状）、PLCガラスプレートは、メルク株式会社、PLCガラスプレートシリカゲル60 F254である。
一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［１ｂ］の化合物および一般式［１ｃ］の化合物の混合物である。
【０１２１】
【化１９】
0005868168.tif 000020
【０１２２】
各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Bn：ベンジル
CDI：カルボニルジイミダゾール
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
CHCl3：クロロホルム
CH2Cl2：ジクロロメタン
dba：1,3-ジベンジリデンアセトン
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
Et：エチル
IPE：ジイソプロピルエーテル
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
Me：メチル
Ms：メタンスルホニル
Ph：フェニル
RT, rt：retention time
TBAI：テトラブチルアンモニウムヨージド
Tf：トリフルオロメタンスルホニル
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
Py：ピリジン
Xantphos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１２３】
参考例１
【化２０】
0005868168.tif 000021
【０１２４】
第一工程
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル（1.83g）のEtOH（19ml）溶液に、ヒドラジン・１水和物（4.87ml)を加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、IPEと酢酸エチルで洗浄後、赤色固体の5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（1.45g）を得た。
MS(ESI m/z): 179(M+H)
RT(min):0.77
【０１２５】
第二工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（171mg）のDMF（3ml）懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（254mg）およびヨードメタン（1ml）を加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、黄色固体のN,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（132mg）と黄色固体のN,N,2-トリメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-3-アミン（72mg）を得た。
N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):221 (M+H)
RT(min):1.24
N,N,2-トリメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):221 (M+H)
RT(min):1.14
【０１２６】
第三工程
第二工程で得られたN,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（132mg）をMeOH（10ml）溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応（70℃、50bar、流速2ml/min、10％Pd/C）を行った。減圧下で溶媒を留去し、赤色固体のN3,N3,1-トリメチル-1H-インダゾール-3,5-ジアミン（100mg）を得た。
MS(ESI m/z): 191 (M+H)
RT(min): 0.52
【０１２７】
参考例２
【化２１】
0005868168.tif 000022
【０１２８】
第一工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（60mg）のDMF（2ml）懸濁液に、5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（112mg）およびヨードメタン（0.5ml）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、黄色固体の3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール（31mg）を得た。
3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):1.33
【０１２９】
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3−メトキシ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):178 (M+H)
RT(min):0.44
【０１３０】
参考例３
【化２２】
0005868168.tif 000023
【０１３１】
第一工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（24mg）のDMF（1ml）懸濁液に、氷冷下で、3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（97mg）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（70μl）、そしてTBAI（2mg）を加え、100℃で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール（50mg）を得た。
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.40
【０１３２】
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
【０１３３】
参考例４
参考例３と同様にして、以下に示す化合物を得た。
【化２３】
0005868168.tif 000024
1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):206 (M+H)
RT(min):0.79
【０１３４】
参考例５
【化２４】
0005868168.tif 000025
【０１３５】
第一工程
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.2ml)のCH2Cl2（10ml）溶液に、−78℃で、2,2−ジフルオロエタノール（5.0g）およびトリエチルアミン（8.44ml）のCH2Cl2（10ml）溶液をゆっくり加え、45分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（9.04g）を得た。
【０１３６】
第二工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（44mg）のDMF（2ml）懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（2ml）および5−ニトロインダゾール（163mg）を加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール（113mg）を得た。
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.25
【０１３７】
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.18
【０１３８】
参考例６
【化２５】
0005868168.tif 000026
参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
【０１３９】
第一工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
【０１４０】
第二工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.88
【０１４１】
参考例７
【化２６】
0005868168.tif 000027
参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
【０１４２】
第一工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):1.40
【０１４３】
第二工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)−3-メトキシ-1H-インダゾール-5-アミン
【０１４４】
参考例８
【化２７】
0005868168.tif 000028
【０１４５】
参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
【０１４６】
第二工程
1−(2,2−ジフルオロエチル）−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):212 (M+H)
RT(min):0.49
【０１４７】
参考例９
【化２８】
0005868168.tif 000029
【０１４８】
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
N3,N3,1-トリメチル-2H-インダゾール-3,5-ジアミン  
MS(ESI m/z):191 (M+H)
RT(min): 0.47
【０１４９】
参考例１０
WO2007/126841 A2 を参考にして、以下の化合物を得た。
【化２９】
0005868168.tif 000030
1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール
【０１５０】
参考例１１
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
【化３０】
0005868168.tif 000031
1−エチル−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):162 (M+H)
RT(min):0.92
【０１５１】
参考例１２
US2009/76275 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３１】
0005868168.tif 000032
1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール
【０１５２】
参考例１３
【化３２】
0005868168.tif 000033
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.39
【０１５３】
参考例１４
【化３３】
0005868168.tif 000034
【０１５４】
第一工程
メチル  2−クロロ5−ニトロベンゾアート（10g）のEtOH（15ml）溶液に、ヒドラジン・１水和物（19ml)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および濃塩酸（32ml）を滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、褐色固体の5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（5.42g）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.73
【０１５５】
第二工程
第一工程で得られた5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（5.42g）のピリジン（30ml）溶液に、エチル  クロロホルマート（5ml）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸（32ml）を滴下した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を水で洗浄して、褐色固体のエチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（7.5g）を得た。
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.17
【０１５６】
第三工程
第二工程で得られたエチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（2.51g）のアセトン（20ml）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でヨードメタン（10ml）および炭酸セシウム（4.89ｇ）を加え、80℃で0.5時間撹拌した。析出した不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製して、白色固体のエチル 3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.24g）を得た。
MS(ESI m/z):266 (M+H)
RT(min):1.45
【０１５７】
第四工程
第三工程で得られたエチル 3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
（1.24g）のEtOH（20ml）溶液に、水酸化カリウム（0.6g）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸（1ml）を滴下し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄して、淡黄色固体の3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（636mg）を得た。
MS(ESI m/z):194 (M+H)
RT(min):1.15
【０１５８】
第五工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（23mg）のDMF（1ml）懸濁液に、3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（100mg）およびヨードエタン（0.1ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製して、1-エチル-3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（80mg）を得た。
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.45
【０１５９】
第六工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-アミン
【０１６０】
参考例１５
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, vol.16, p.1599,1600,1601を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３４】
0005868168.tif 000035
7-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
【０１６１】
参考例１６
【化３５】
0005868168.tif 000036
7-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（30mg）のエタノール（2ml）溶液に、塩化（II）スズ（50mg）を加え、100℃で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜0：1）で精製して、7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン（10mg）を得た。
MS(ESI m/z):182 (M+H)
RT(min):0.64
【０１６２】
参考例１７
EP1150962 B1, 2004を参考にして、以下の化合物を得た。
【化３６】
0005868168.tif 000037
3-メトキシベンズ[d]イソオキサゾール-5-アミン
【０１６３】
参考例１８
【化３７】
0005868168.tif 000038
【０１６４】
第一工程
2,3-ジフルオロ安息香酸（1.58g）の濃硫酸（7ml）溶液に、硝酸ナトリウム（1.7g）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体の2,3-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（1.61g）を得た。
MS(ESI m/z):202 (M+H)
RT(min):0.97
【０１６５】
第二工程
第一工程で得られた2,3-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（1.61g）のCH2Cl2（1.6ml）溶液にオキサリルクロリド（1ml）およびDMF（5μl）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液をMeOH/Py（100ml/1.28ml）混合液に注いだ後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体のメチル 2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾアート（1.71g）を得た。
【０１６６】
第三工程
第二工程で得られたメチル 2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾアート（1.71g）のEtOH（40ml）溶液にヒドラジン・１水和物（1.91ml)を加え、室温で10分撹拌した。析出した不溶物をろ取し、EtOHで洗浄し、7-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（956mg）を得た。
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.90
【０１６７】
第四工程
参考例2の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.92
【０１６８】
第五工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):196 (M+H)
RT(min):0.61
【０１６９】
参考例１９
【化３８】
0005868168.tif 000039
【０１７０】
第一工程
エチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.56g）のDMF（3ml）溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（4.75g）および炭酸カリウム（8.58g）を加え、80℃で、1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除いた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水そして飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、黄色固体のエチル 3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.14g）を得た。
MS(ESI m/z):302 (M+H)
RT(min):1.53
【０１７１】
第二工程
第一工程で得られたエチル 3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.14g）のTHF（19ml）溶液に、水（6ml）および水酸化リチウム・１水和物（640mg）を加え、80℃で3時間還流した。減圧下でTHFを留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール（921mg）を得た。
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.04
【０１７２】
第三工程
参考例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):244 (M+H)
RT(min):1.51
【０１７３】
第四工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):214 (M+H)
RT(min):0.59
【０１７４】
参考例２０
【化３９】
0005868168.tif 000040
【０１７５】
参考例3と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):288 (M+H)
RT(min):1.55
【０１７６】
第二工程
3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):0.68
【０１７７】
参考例２１
WO2010/114971 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４０】
0005868168.tif 000041
2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル
【０１７８】
参考例２２
【化４１】
0005868168.tif 000042
【０１７９】
参考例1と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
7-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):197 (M+H)
RT(min):0.93
【０１８０】
第二工程
7-フルオロ-N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):239 (M+H)
RT(min):1.66
【０１８１】
第三工程
7-フルオロ-N3,N3,1-トリメチル-1H-インダゾール-3,5-ジアミン
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.70
【０１８２】
参考例２３
【化４２】
0005868168.tif 000043
第一工程
5−ニトロインダゾール（615mg）のアセトニトリル（2.5ml）溶液に、Select flour (173mg）および酢酸（2.5ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W）した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール（404mg）を得た。
【０１８３】
第二工程
3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール（100mg）の1,4−ジオキサン（2.5ml）溶液に、ヨウ化メチル（41μl）および炭酸カリウム（114mg）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：１）で精製し、3−フルオロ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールを得た。
【０１８４】
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):166 (M+H)
RT(min):1.32
【０１８５】
参考例２４
【化４３】
0005868168.tif 000044
【０１８６】
第一工程
4−ニトロ−1H−インダゾール（80mg）のDMF（1.5ml）溶液に、炭酸カリウム（200mg）および2−クロロエチルメチルエーテル（0.1ml）を加え、60℃で4時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾールと2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾールの混合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min): 1.19
2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.12
【０１８７】
第二工程
第一工程で得られた1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾールと2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾールの混合物のEtOH（10ml）溶液に、鉄粉（170mg）、塩化アンモニウム（160mg）、そして水（3ml）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−アミン（49mg）と2−(2−メトキシエチル)−2H−インドール−4−アミン（40mg）を得た。
1−（2−メトキシエチル）−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.72
2−（2−メトキシエチル）−2H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.53
【０１８８】
参考例２５
【化４４】
0005868168.tif 000045
【０１８９】
第一工程
硝酸ナトリウム（13.1g）の水（12.5ml）溶液に、50℃で、ムコブロム酸（12.9g）のEtOH（12.5ml）溶液を滴下し、0.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を、EtOHで洗浄し、黄色固体の(1,3-ジオキソプロパン-2-イリデン)アジン酸ナトリウム（3.82g）を得た。
MS(ESI m/z):116 (M-H)
RT(min):0.31
【０１９０】
第二工程
3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール（495mg）の酢酸（5.5ml）溶液に、第一工程で得られた(1,3-ジオキソプロパン-2-イリジン)アジン酸ナトリウム（864mg）を加え、封管中、90℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、析出した固体をろ取して、5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-オール（691mg）を得た
MS(ESI m/z):181 (M+H)
RT(min):0.58
【０１９１】
第三工程
参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):1.15
【０１９２】
第四工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン
MS(ESI m/z):179 (M+H)
RT(min):0.49
【０１９３】
参考例２６
【化４５】
0005868168.tif 000046
【０１９４】
第一工程
ピラゾール3,5-ジアミン（2.41g）の酢酸（14ml）溶液に、(1,3-ジオキソプロパン-2-イリジン)アジン酸ナトリウム・１水和物（1.37g）を加え、封管中、90℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体に酢酸エチル/MeOH/THF（2/1/0.1）の混合溶液を加え、不溶物を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、橙色固体の5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン（0.91g）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.55
【０１９５】
第二工程
参考例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.17
【０１９６】
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N3,N3,1-トリメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3,5-ジアミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.49
【０１９７】
参考例２７
【化４６】
0005868168.tif 000047
【０１９８】
第一工程
5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸（275mg）のトルエン（5ml）溶液に、トリエチルアミン（267μl）、tert−ブタノール（230μl）、そしてDPPA（413μl）を加え、3時間還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次に、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜3：1）で精製し、無色油状物のtert−ブチル(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバマート（279mg）を得た。
MS(ESI m/z):243 (M+H)
RT(min):1.46
【０１９９】
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバマート（279mg）にTFA(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0℃で、残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−アミン（19mg）を得た。
MS(ESI m/z):143 (M+H)
RT(min):0.56
【０２００】
参考例２８
EP1932845 A1,2008、EP2070929 A1,2009を参考にして、以下の化合物を得た。
【化４７】
0005868168.tif 000048
4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
【０２０１】
参考例２９
【化４８】
0005868168.tif 000049
【０２０２】
第一工程
参考例１４の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):1.12
【０２０３】
第二工程
第一工程で得られた4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（115mg）のジオキサン溶液（2ml）に、カルバミン酸tert-ブチル（90mg）、炭酸セシウム（500mg）、Pd2(dba)3（46mg）、そしてXantphos（58mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：1）で精製し、白色固体のtert-ブチル (1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート（113mg）を得た。
MS(ESI m/z):263 (M+H)
RT(min):0.84
【０２０４】
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
MS(ESI m/z):163 (M+H)
RT(min):0.42
【０２０５】
参考例３０
【化４９】
0005868168.tif 000050
【０２０６】
第一工程
参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):256 (M+H)
RT(min):1.03
【０２０７】
第二工程
参考例２９の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert-ブチル (1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):293 (M+H)
RT(min):0.87
【０２０８】
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
【０２０９】
参考例３１
WO2008/110863 A1, 2008、WO2010/127855 A1, 2010を参考にして、以下の化合物を得た。
【化５０】
0005868168.tif 000051
6-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール
【０２１０】
参考例３２
【化５１】
0005868168.tif 000052
【０２１１】
第一工程
参考例1４の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-6-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):210 (M+H)
RT(min):1.35
【０２１２】
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-アミン
【０２１３】
参考例３３
【化５２】
0005868168.tif 000053
【０２１４】
第一工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):240 (M+H)
RT(min):1.31
【０２１５】
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-アミン
【０２１６】
参考例３４
【化５３】
0005868168.tif 000054
【０２１７】
第一工程
参考例５の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):264 (M+H)
RT(min):1.12
【０２１８】
参考例２９の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第二工程
tert-ブチル (1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):299 (M+H)
RT(min):0.96
【０２１９】
第三工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
【０２２０】
参考例３５
【化５４】
0005868168.tif 000055
【０２２１】
第一工程
4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（197mg）のCHCl3（5ml）懸濁液に、mCPBA（270mg）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にIPE（10ml）を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン 6-オキシド（148mg）を得た。
MS(ESI m/z):214 (M+H)
RT(min):0.56
【０２２２】
第二工程
第一工程で得られた4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン 6-オキシド（148mg）にオキシ塩化リン（2ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。析出した不溶物を除いた後、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の4-ブロモ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（126mg）を得た。
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.09
【０２２３】
第三工程
第二工程で得られた4-ブロモ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（126mg）にナトリウムメトキシド（28% in MeOH）（3ml）を加え、90℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、黄色固体の4-ブロモ-7-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（133mg）を得た。
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.12
参考例２９と同様にして、以下の化合物を得た。
【０２２４】
第四工程
4-ブロモ-7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):242 (M+H)
RT(min):1.41
【０２２５】
参考例２９の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第五工程
tert-ブチル (7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):279 (M+H)
RT(min):1.30
【０２２６】
第六工程
7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
MS(ESI m/z):179 (M+H)
RT(min):0.58
【０２２７】
参考例３６
【化５５】
0005868168.tif 000056
【０２２８】
第一工程
5―ニトロインダゾール（5g）のDMF（60ml）溶液に水酸化カリウム（6.45g）およびヨウ素（15.6g）を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、3-ヨード-5-ニトロ-1H-インダゾール（8g）を得た。
【０２２９】
第二工程
参考例２の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):304 (M+H)
RT(min):1.57
【０２３０】
第三工程
第一工程で得られた3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（303mg）のジオキサン溶液（4ml）に、ピロリジン（90mg）、炭酸セシウム（500mg）、Pd2(dba)3（46mg）、そしてXantphos（58mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、160℃、15分間、2.45GHz、0−240W）した。その後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、1-メチル-5-ニトロ-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール（50mg）を得た。
MS(ESI m/z):247 (M+H)
RT(min):1.37
【０２３１】
第四工程
参考例１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-メチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン
【０２３２】
参考例３７
参考例３６の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５６】
0005868168.tif 000057
【０２３３】
第一工程
1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI m/z):261 (M+H)
RT(min):1.13
【０２３４】
第二工程
1-(5-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.52
【０２３５】
参考例３８
【化５７】
0005868168.tif 000058
【０２３６】
第一工程
5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（1.45g）のTHF（8.2ml）溶液に、氷冷下で、ジ−tert−ブチルカルボナート（1.76g）、トリエチルアミン（1.13ml）、そしてDMAP(10mg)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：2）で精製し、黄色固体のtert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート（1.8g）を得た。
【０２３７】
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート（680mg）のDMF（5ml）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（60％ in oil）（250mg）およびヨードメタン（458ml）を加え5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、そのまま次の反応に用いた。
【０２３８】
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
N,1−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
【０２３９】
第四工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N−(2−メトキシエチル)−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
MS(ESI m/z):251 (M+H)
RT(min):1.11
N− (2−メトキシエチル)−N,1−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
MS(ESI m/z):265 (M+H)
RT(min):1.29
【０２４０】
参考例３９
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
【化５８】
0005868168.tif 000059
N3−(2−メトキシエチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
【化５９】
0005868168.tif 000060
N3−(2−メトキシエチル)−N,1−ジメチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
【０２４１】
参考例４０
【化６０】
0005868168.tif 000061
【０２４２】
第一工程
5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン（1.45g）のTHF（8.2ml）溶液にジ−tert−ブチルカルボナート（1.76g）、トリエチルアミン（1.13ml）、そしてDMAP(10mg)を加え、氷冷下で20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：2）で精製し、黄色固体のtert−ブチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート、tert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート、そしてtert−ブチル 3−アミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラートの混合物（1.8g）を得た。
【０２４３】
第二工程
参考例１の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):393 (M+H)
RT(min):1.96
tert−ブチル メチル(1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾ−ル−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):307 (M+H)
RT(min):1.59
tert−ブチル 3−(ジメチルアミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):307 (M+H)
RT(min):1.68
【０２４４】
第三工程
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル 5−アミノ−3−（（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ) −1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):363 (M+H)
RT(min):1.40
tert−ブチル (5−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)(メチル)カルバマート
MS(ESI m/z):278 (M+H)
RT(min):0.81
tert−ブチル 5−アミノ−3−(ジメチルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):278 (M+H)
RT(min):0.94
【０２４５】
参考例４１
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
【化６１】
0005868168.tif 000062
【０２４６】
第一工程
参考例３の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル(1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート
【０２４７】
第二工程
参考例２７の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
参考例１の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。
【０２４８】
第三工程
1−(2−メトキシエチル)−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
【０２４９】
第四工程
1−(2−メトキシエチル)−N3,N3−ジメチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
MS(ESI m/z):235 (M+H)
RT(min):0.55
【０２５０】
参考例４２
【化６２】
0005868168.tif 000063
5−ブロモピリジン−3−アミン（90mg）のDMAc（2ml）溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール（42mg）、炭酸セシウム（340mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（74mg）、そしてヨウ化銅（50mg）を加え、封管中、150℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜10：1）で精製して、褐色固体の5−(ピラゾール−1−イル) ピリジン−3−アミン（56.7mg）を得た。
MS(ESI m/z):161 (M+H)
RT(min):0.38
【０２５１】
参考例４３
US6133253 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
【化６３】
0005868168.tif 000064
5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン
【０２５２】
参考例４４
【化６４】
0005868168.tif 000065
【０２５３】
5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン（100mg）のDMAc（2ml）溶液に、窒素雰囲気下、1,2,3−トリアゾール（45mg）、炭酸セシウム（260mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（76mg）、そしてヨウ化銅（50mg）を加え、封管中、110℃で8時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜20:1）で精製し、白色固体の6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（12.8ｍg）と褐色油状物の6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン（6.7ｍg）を得た。
6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.44
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)d: 8.11(s,2H), 7.96(d,1H,J=2.7Hz), 7.25(d,1H,J=2.7Hz), 5.52(br,2H), 2.32(s,3H)
6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.20,0.27 
【０２５４】
参考例４５
【化６５】
0005868168.tif 000066
【０２５５】
5−ブロモピリジン−3−アミン（500mg）の1,4−ジオキサン/水（4.5ml/0.5ml）溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸（360mg）、炭酸セシウム（1.4g）、そしてPd(PPh3)4（166mg）を加え、封管中、100℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜30:1）で精製して、褐色固体の5−シクロプロピルピリジン−3−アミン（314ｍg）を得た。
MS(ESI m/z):135 (M+H)
RT(min):0.39
【０２５６】
参考例４６
【化６６】
0005868168.tif 000067
【０２５７】
第一工程
メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（1g）のDMAc（10ml）溶液に、1,2,3−トリアゾール（340mg）および炭酸セシウム（1.74g）を加え、70−80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナートとメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナートの混合物を得た。
MS(ESI m/z):257,259 (M+H)
RT(min):1.07,1.13
【０２５８】
第二工程
第一工程で得られたメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナートとメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナートの混合物をMeOH（5ml）に溶かし、ギ酸アンモニウム（300mg）および10%Pd/C（200mg）を加え、4.5時間還流した。反応液を室温に戻した後、セライトでろ過し、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾ−ル−2−イル)ニコチナート（250mg）と白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナート（160mg）を得た。
メチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):223 (M+H)
RT(min):0.90
メチル 5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):223 (M+H)
RT(min):0.95
【０２５９】
参考例４７
【化６７】
0005868168.tif 000068
【０２６０】
第一工程
メチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナート（250mg）のTHF/MeOH（2ml/2ml）溶液に、5M水酸化カリウム水溶液（2ml）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に6M塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（198mg）を得た。
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.70
【０２６１】
第二工程
第一工程で得られた5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（198mg）のトルエン（5ml）溶液に、トリエチルアミン（158μl）、tert−ブタノール、そしてDPPA（246μl）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製して、白色固体のtert−ブチル (5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート（94mg）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.64
【０２６２】
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル (5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート（30mg）にTFA（1ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0℃で残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（19mg）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.64
【０２６３】
参考例４８
【化６８】
0005868168.tif 000069
【０２６４】
参考例４７と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチン酸
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.64
【０２６５】
第二工程
tert−ブチル (5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):280 (M+H)
RT(min):1.20
第三工程
5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.59
【０２６６】
参考例４９
Helvetica Chimica Acta,   1964 ,  vol. 47,  p. 363,376を参考にして、以下の化合物を得た。
【化６９】
0005868168.tif 000070
2,6−ジメトキシピリジン−4−アミン
【０２６７】
参考例５０
【化７０】
0005868168.tif 000071
5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン（25g）のDMSO（25ml）溶液に、N,N−ジメチルグリシン（1.27g）、ヨウ化銅（1.88ｇ）、カリウムtert−ブトキシド（4.1g）、そして1H−1,2,3,−トリアゾ−ル（1.7g）を加え、130℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、4M塩酸を加えてpH=4とし、酢酸エチルで抽出した。続いて、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、黄色油状物の6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（1g）と淡黄色固体の6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン（525mg）を得た。
6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.58
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d: 7.87(s,2H), 7.77(d,1H,J=2.4Hz), 7.39(d,1H,J=2.4Hz), 3.98(s,3H), 3.53(br,2H)
6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.56
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d: 8.36-8.33(m,1H), 7.82(s,1H), 7.77-7.72(m,2H), 3.98(s,3H), 3.60(br,2H)
【０２６８】
参考例５１
【化７１】
0005868168.tif 000072
【０２６９】
第一工程
窒素雰囲気下、メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（1g）のTHF（10ml）溶液に、氷冷下で、2−メトキシエタノール（423μl）および水素化ナトリウム（60％ in oil）（196mg）を加え、1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（1.07g）を得た。
MS(ESI m/z):264(M+H)
RT(min):1.41
【０２７０】
第二工程
第一工程で得られたメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート
（1.07g）のMeOH（10ml）溶液に、10％Pd/C（200mg）およびギ酸アンモニウム（200mg）を加え、1時間還流した。続いて、セライトを用いて不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：5）で精製し、白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（264mg）を得た。
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.25
【０２７１】
第三工程
第二工程で得られたメチル 5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（264mg）のTHF/MeOH（2ml/2ml）溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、室温で1時間撹拌した。続いて5℃以下で、反応液に6M塩酸（2ml）を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチン酸（197mg）を得た。
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):0.95
【０２７２】
第四工程
参考例４７の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
tert−ブチル (5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):287 (M+H)
RT(min):1.47
【０２７３】
第五工程
参考例４７の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):187 (M+H)
RT(min):0.67
【０２７４】
参考例５２
【化７２】
0005868168.tif 000073
【０２７５】
第一工程
参考例５１の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):266 (M+H)
RT(min):1.18
【０２７６】
第二工程
第一工程で得られた2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（286mg）のMeOH/酢酸エチル（5ml/5ml）溶液に10％Pd/C（200mg）およびギ酸アンモニウム（200mg）を加え、1時間還流した。不溶物をセライトで除去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：5）で精製し、白色固体の6−(2−メトキシエトキシ)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（240mg）を得た。
MS(ESI m/z):236 (M+H)
RT(min):0.69
【０２７７】
参考例５３
【化７３】
0005868168.tif 000074
【０２７８】
第一工程
3−ヨ−ド−5−ニトロピリジン−2−オール（10g）のDMSO（100ml）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（24.4g）、1,2,3−トリアゾール（4.35ml）、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン（3.89ml）、そしてヨウ化銅（7.1g）を加え、155℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸（110ml）を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オールと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物（4.86g）を得た。
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.69
5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.63
【０２７９】
第二工程
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オールと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物（5.32g）にチオニルクロリド（19ml）およびDMF（4ml）を加え、1時間還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜10：1）で精製し、淡黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（0.72g）と黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン（0.63g）を得た。
2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):1.18
2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.92
【０２８０】
参考例５４
参考例５２と同様にして、以下に示す化合物を得た。
【化７４】
0005868168.tif 000075
【０２８１】
第一工程
2−エトキシ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):236 (M+H)
RT(min):1.21
第二工程
6−エトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):206 (M+H)
RT(min):0.78
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d:8.39(s,1H), 7.83-7.80(m,1H), 7.77(d,1H,J=2.7Hz), 7.72(d,1H,J=2.7Hz), 4.43(q,2H,J=7.2Hz), 3.60(br,2H), 1.40(t,3H,J=7.2Hz)
【０２８２】
参考例５５
【化７５】
0005868168.tif 000076
【０２８３】
参考例４７の第二、三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
tert−ブチル (5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):227 (M+H)
RT(min):1.32
【０２８４】
第二工程
5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):127 (M+H)
RT(min):0.23,0.29
【０２８５】
参考例５６
【化７６】
0005868168.tif 000077
【０２８６】
5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（920mg）のトルエン（10ml）溶液に、トリエチルアミン（0.99ml）、ベンジルアルコール、そしてDPPA（1.53ml）を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製して、白色固体のベンジル(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)カルバマート（94mg）を得た。
MS(ESI m/z):261 (M+H)
RT(min):1.35
【０２８７】
参考例４６の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
5−フルオロ−6−メチルピリジン−3-アミン
MS(ESI m/z):127 (M+H)
RT(min):0.23,0.29
【０２８８】
参考例５７
【化７７】
0005868168.tif 000078
【０２８９】
参考例５３と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
5−ニトロ−3−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):207 (M+H)
RT(min):0.88
第二工程
2−クロロ−5−ニトロ−3−(ピラゾール1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):225,227 (M+H)
RT(min):1.17
【０２９０】
参考例５２と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第三工程
2−エトキシ−5−ニトロ−3−(ピラゾール−1−イル) ピリジン
MS(ESI m/z):235 (M+H)
RT(min):1.52
【０２９１】
第四工程
6−エトキシ−5−(ピラゾール1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):205 (M+H)
RT(min):0.93
【０２９２】
参考例５８
【化７８】
0005868168.tif 000079
【０２９３】
第一工程
メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（0.5g）のMeOH（5ml）溶液に、氷冷下で、メチルアミン（9.8M in MeOH, 450μl）を加え、70℃で3.5時間撹拌した。減圧下で溶媒とメチルアミンを留去し、メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチナートを得た。
MS(ESI m/z):219, 221 (M+H)
RT(min):1.20
【０２９４】
第二工程
参考例４６の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチナート
MS(ESI m/z):185 (M+H)
RT(min):0.88
【０２９５】
参考例４７の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第三工程
5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチン酸
MS(ESI m/z):171 (M+H)
RT(min):0.50
【０２９６】
参考例５６と同様にして、以下の化合物を得た。
第四工程
ベンゾジル (5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):276 (M+H)
RT(min):1.04
第五工程
3−フルオロ−N2−メチルピリジン−2,5−ジアミン
MS(ESI m/z):142 (M+H)
RT(min):0.22
【０２９７】
参考例５９
【化７９】
0005868168.tif 000080
第一工程
2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン（450mg）のトルエン溶液（9ml）に、カルバミン酸tert−ブチル（215mg）、炭酸セシウム（1.14g）、Pd2(dba)3（240mg）、そしてXantphos（303mg）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜3：1）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル (2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート（533mg）を得た。
MS(ESI m/z):247,249 (M+H)
RT(min):1.46
【０２９８】
第二工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147, 149 (M+H)
RT(min):0.72
【０２９９】
第三工程
第二工程で得られた2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン（133mg）にモルホリン（3ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、180℃、20分間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン（153mg）を得た。
3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.43
【０３００】
参考例６０
【化８０】
0005868168.tif 000081
第一工程
リチウム N,N−ジイソプロピルアミド（2M THF/エチルベンゼン/ヘプタン溶液）（2.9ml）をTHF（20ml）と混ぜ、窒素雰囲気下、−75℃で2−クロロ−5−フルオロピリジン（500mg）のTHF（5ml）溶液を加えて3時間撹拌した。続いてヨウ素（1.16g）のTHF（5ml）溶液を加え、−75℃で1時間撹拌した。次に、−75℃で、反応液に水／THF（2ml/8ml）、−50℃で水（10ml）、−35℃で3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜10：1）で精製し、白色固体の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン（457mg）得た。
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d:8.14(s,1H), 7.77(d,1H,J=4.3Hz)
【０３０１】
第二工程
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨ−ドピリジン（2g）のトルエン溶液（40ml）に、カルバミン酸tert−ブチル（960mg）、炭酸セシウム（5.06g）、Pd2(dba)3（1.07g）、そしてXantphos（1.35g）を加え、100℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜4：1）で精製して、黄色油状物のtert−ブチル (2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート（1.53g）を得た。
tert−ブチル (2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):247, 249 (M+H)
RT(min):1.64
【０３０２】
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147, 149 (M+H)
RT(min):0.68
【０３０３】
第四工程
第二工程で得られた2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−アミン（262mg）にモルホリン（3ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、235℃、2時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン（311mg）を得た。
5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.40
【０３０４】
参考例６１
【化８１】
0005868168.tif 000082
第一工程
3−ヨード−5−ニトロピリジン−2−オール（10g）のDMSO（100ml）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（24.4g）および1,2,3−トリアゾール（4.35ml）、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン（3.89ml）、そしてヨウ化銅（7.1g）を加え、155℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸（110ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に少量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オ−ルと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オールの混合物（4.86g）を得た。
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.69
5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.63
【０３０５】
第二工程
第一工程で得られた5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オ−ルと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オールの混合物（105mg）のアセトニトリル（2ml）溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸（189μl）を加え、室温で21時間撹拌した。その後、硫酸ナトリウム（100mg）および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸（126μl）を追加し、70℃で7時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体の2−(ジフルオロメトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（15mg）を得た。
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):1.29
【０３０６】
参考例６２
【化８２】
0005868168.tif 000083
第一工程
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
6−(ジフルオロメトキシ)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):0.93
【０３０７】
参考例６３
WO2009/90548 A2, 2009を参考にして、以下の化合物を得た。
【化８３】
0005868168.tif 000084
3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリン
【０３０８】
参考例６４
Tetrahedron,   2011 ,  vol. 67,  # 2   p. 289 - 292 、WO2009/90548 A2, 2009を参考にして、以下の化合物を得た。
【化８４】
0005868168.tif 000085
3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) アニリン
【０３０９】
参考例６５
【化８５】
0005868168.tif 000086
5−ブロモピリジン−3−アミン（200mg）のDMAc（5ml）溶液に、窒素雰囲気下、4−メチル−1H−ピラゾール（114mg）、炭酸セシウム（753mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（164mg）、そしてヨウ化銅（110mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、170℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に水を加え、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1〜 0：1）で精製し、5−(4−メチルピラゾール1−イル)ピリジン−3−アミン（173mg）を得た。
MS(ESI m/z):175 (M+H)
RT(min):0.54
【０３１０】
参考例６６
【化８６】
0005868168.tif 000087
参考例６５と同様にして以下の化合物を得た。
5−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):189 (M+H)
RT(min):0.60
【０３１１】
参考例６７
【化８７】
0005868168.tif 000088
【０３１２】
参考例６５と同様にして以下の化合物を得た。
5−(4−クロロピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):195, 197 (M+H)
RT(min):0.66
【０３１３】
参考例６８
【化８８】
0005868168.tif 000089
第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン（100mg）のMeOH（3ml）溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（28% in MeOH）（1ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下でMeOHを留去した。析出した不溶物を水で洗い、白色固体の3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン（69mg）を得た。
MS(ESI m/z):233, 235 (M+H)
RT(min):1.40
【０３１４】
第二工程
第一工程で得られた3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン（69mg）のDMAc（3ml）溶液に、Pd(PPh3)4（60mg）およびトリブチル（1−エトキシビニル）スズを加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、180℃、10分間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜3：7）で精製し、淡黄色固体の1−(2−メトキシ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン（72mg）を得た。
MS(ESI m/z):197 (M+H)
RT(min):1.14
【０３１５】
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た
1−(5−アミノ−2−メトキシピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):167 (M+H)
RT(min):0.60
【０３１６】
参考例６９
US2006/79522 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
【化８９】
0005868168.tif 000090
3−ブロモ−2−メチル−5−ニトロピリジン
【０３１７】
参考例７０
【化９０】
0005868168.tif 000091
参考例６８の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た
第一工程
1−(2−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):181 (M+H)
RT(min):0.90
【０３１８】
第二工程
1−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):151 (M+H)
RT(min):0.28
【０３１９】
参考例７１
【化９１】
0005868168.tif 000092
参考例６８と同様にして以下の化合物を得た
2−メチルアミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):288, 290 (M+H)
RT(min):1.36
1−(2−メチルアミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):196 (M+H)
RT(min):1.09
1−(5−アミノ−2−メチルアミノピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):166 (M+H)
RT(min):0.32
【０３２０】
参考例７２
【化９２】
0005868168.tif 000093
参考例６８と同様にして以下の化合物を得た
4−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
MS(ESI m/z):288, 290 (M+H)
RT(min):1.36
1−(2−モルホリノ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.04
1−(5−アミノ−2−モルホリノピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):0.53
【０３２１】
参考例７３
【化９３】
0005868168.tif 000094
第一工程
5−ブロモ−2−クロロピリミジン（300mg）のDMAc（10ml）溶液にピラゾール（130mg）および炭酸セシウム（610mg）を加え、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温とした後、水を加えた。続いて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し黄色固体の5−ブロモ−2−(ピラゾール−1−イル)ピリミジン（440 mg）を得た。
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.93
【０３２２】
参考例７４
【化９４】
0005868168.tif 000095
参考例７３と同様にして以下の化合物を得た
5−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン
1H-NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (2H, s), 8.01 (2H, s).
MS(ESI m/z):227 (M+H)
RT(min):0.68
【０３２３】
参考例７５
Chemische Berichte,   1967 ,  vol. 100,  # 11   p. 3485 - 3494を参考にして、以下の化合物を得た。
【化９５】
0005868168.tif 000096
4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール
【０３２４】
参考例７６
【化９６】
0005868168.tif 000097
参考例５０と同様にして以下の化合物を得た
5−(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.56
5−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.53
【０３２５】
参考例７７
【化９７】
0005868168.tif 000098
Chemische Berichte,   1967 ,  vol. 100,  # 11   p. 3485 - 3494を参考にして、以下の化合物を得た。
4,5−ジメチル−2H−1,2,3−トリアゾール
【０３２６】
参考例７８
【化９８】
0005868168.tif 000099
参考例５０と同様にして以下の化合物を得た
5−(4,5−ジメチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):190 (M+H)
RT(min):0.62
5−(4,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):190 (M+H)
RT(min):0.56
【０３２７】
参考例７９
【化９９】
0005868168.tif 000100
【０３２８】
第一工程
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン（200g）のジクロロメタン（2000ml）溶液に5℃以下で、CDI（185.6g）を加え、1時間撹拌した。続いて、トリエチルアミン（115.8g）およびN−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩（111.7g）を加え、15℃以下で1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（230ml）を加え、有機層を20%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘプタンを加えて懸濁させ、固体をろ取し、白色固体の(S)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（237.8ｇ）を得た。
【０３２９】
第二工程
窒素雰囲気下、削状マグネシウム（7g）とTHF（30ml）反応容器に入れ、ジブロモエタン（10μl）を加えた。発泡確認後、70℃以下で、ブロモシクロブタン（40g）のTHF（150ml）溶液を0.5時間かけて滴下した。続いて、第一工程で得られた(S)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（27.9ｇ）を加え、50℃以下で2時間撹拌した。反応液を室温にした後、10％クエン酸水溶液（300ml）に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、白色固体の(S)−tert−ブチル (1−シクロブチル−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート（36g）を得た。
【０３３０】
第三、四工程
窒素雰囲気下、トルエン（90ml）に、オルトチタン酸 テトラエチル（90.3g）、第二工程で得られた(S)−tert−ブチル (3−オキソブタン−2−イル)カルバマート（36g）、そして(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド（23g）を加え、80℃以下で7時間撹拌した。−30℃以下で、水素化ホウ素ナトリウム（11.95g）を加え、4時間撹拌した。その後、室温に戻し、MeOHを加え、有機層を分離した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート（38g）を得た。
【０３３１】
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート（38g）のMeOH（900ml）溶液に、氷冷下で4M塩化水素／1,4−ジオキサン（100ml）を加え、30分撹拌した。反応液を室温に戻し、１M水酸化ナトリウム水溶液（600ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、次の工程に用いた。
【０３３２】
第六工程
第五工程で得られたtert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマートおよび2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（16.2g）のDMF（30ml）溶液に、70℃でDIPEA（17ml）を加え、3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜1：1）で精製し、白色固体のtert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル) カルバマート（16.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.59 (1H, Br), 4.84 (1H, Br), 4.36-4.24 (1H, m), 3.90-3.76 (1H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 2.05-1.81 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS(ESI m/z):384 (M+H)
RT(min):1.83
【０３３３】
参考例８０
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１００】
0005868168.tif 000101
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):273 (M+H-Boc)
RT(min):1.54
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, s), 7.36-7.22 (1H, m), 7.07-6.92 (3H, m), 5.00 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.32-4.24 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz)
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
【０３３４】
参考例８１
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０１】
0005868168.tif 000102
(S)−tert−ブチル (1−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):168 (M+H-Boc)
RT(min):1.52
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):273 (M+H-Boc)
RT(min):1.51
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, s), 7.24-7.17 (2H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 5.38 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.39-4.25 (2H, m), 1.47 (9H,s), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz)
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
【０３３５】
参考例８２
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０２】
0005868168.tif 000103
(S)−tert−ブチル (1−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):151 (M+H-Boc)
RT(min):1.31
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):354 (M+H)
RT(min):1.49
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):356 (M+H)
RT(min):1.13
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.28 (2H, m), 5.49 (1H, s), 5.41-5.35 (1H, m), 4.29-4.19(1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):406 (M+H)
RT(min):1.53
【０３３６】
参考例８３
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０３】
0005868168.tif 000104
(S)−tert−ブチル (1−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):180 (M+H-Boc)
RT(min):1.48
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):283 (M+H-Boc)
RT(min):1.65
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.50
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.88 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.34-4.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):433 (M+H)
RT(min):1.81
【０３３７】
参考例８４
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０４】
0005868168.tif 000105
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.71
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.38-4.26 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):373 (M+H)
RT(min):1.91
【０３３８】
参考例８５
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０５】
0005868168.tif 000106
(S)−tert−ブチル (3−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):164 (M+H-Boc)
RT(min):1.48
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269 (M+H-Boc)
RT(min):1.63
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.15 (5H, m), 6.13 (1H, s), 4.69 (1H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):319 (M+H-Boc)
RT(min):1.79
【０３３９】
参考例８６
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０６】
0005868168.tif 000107
(S)−tert−ブチル (1−オキソ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):156 (M+H-Boc)
RT(min):1.36
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):381 (M+Na)
RT(min):1.69
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):261 (M+H-Boc)
RT(min):1.52
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, s), 7.28-7.24 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.52 (1H, s), 4.33-4.24 (1H, m),   1.47 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):409 (M-H)
RT(min):1.78
【０３４０】
参考例８７
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０７】
0005868168.tif 000108
(S)−tert−ブチル (1−(3−クロロチオフェン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):190 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):293 (M+ H-Boc)
RT(min):1.94
tert−ブチル ((1S,2S)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド) プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):295 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):433 (M-H)
RT(min):1.92
【０３４１】
参考例８８
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０８】
0005868168.tif 000109
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+H-Boc)
RT(min):1.58
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 6.80-6.72 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz ), 4.32-4.21 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):341 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
【０３４２】
参考例８９
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１０９】
0005868168.tif 000110
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, s), 6.82-6.71 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 5.4 Hz ), 4.32-4.18 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):341 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
【０３４３】
参考例９０
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１０】
0005868168.tif 000111
(S)−ベンジル (1−シクロヘキシル−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):290 (M+H)
RT(min):1.82
ベンジル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロヘキシルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+ H-Boc)
RT(min):1.00
ベンジル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロヘキシルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):445 (M-H)
RT(min):1.91
【０３４４】
参考例９１
【化１１１】
0005868168.tif 000112
【０３４５】
第一工程
参考例７９の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(S)−tert−ブチル (4−メチル−3−オキソペンタン−2−イル)カルバマート
第二工程
第一工程で得られた(S)−tert−ブチル (4−メチル−3−オキソペンタン−2−イル)カルバマート（16g）のMeOH/イソプロパノール（20ml/20ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3.4g）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（11.5g）を得た。
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.22
【０３４６】
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（11.5g）のTHF（50ml）溶液にp−ニトロ安息香酸（10.6g）、トリフェニルホスフィン（20.8g）、そしてDIAD（42ml）を加え、室温で15時間撹拌した。、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物の(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート（10g）を得た。
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.87
第四工程
第三工程で得られた(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート（10g）のMeOH（10ml）溶液に1M水酸化リチウム水溶液（30ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（5.3g）を得た。
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.22
【０３４７】
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（5.3g）のTHF（40ml）溶液にフタルイミド（4.3g）、トリフェニルホスフィン（9.6g）、そしてDIAD（19.2ml）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（3g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.81 (2H, m), 7.75-7.71 (2H, m), 4.44-4.24 (2H, m), 2.77-2.58 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.12 (6H, dd, J = 24.1, 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.73
第六工程
第五工程で得られたtert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（3g）およびヒドラジン・１水和物（12.9ml）のエタノール（10ml）溶液を、80〜90℃で48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除き、得られた油状物を次の工程に用いた。
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.75
【０３４８】
第七工程
参考例７９の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-3.91(2H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.19-0.88 (9H, m,).
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.71
【０３４９】
参考例９２
【化１１２】
0005868168.tif 000113
【０３５０】
第一工程
(R)−tert−ブチル (1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート (46.2g)のTHF溶液(200ml)に、氷浴下、トリエチルアミン(59ml)およびメタンスルホニルクロリド(25ml)を加え、0.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、白色固体の(R)−2−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−4−メチルペンチルメタンスルホナート（60ｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた(R)−2−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−4−メチルペンチルメタンスルホナート（60ｇ）のDMF(100ml)溶液に、フタルイミドカリウム(47g)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1500ml)に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマートを得た。
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.65
【０３５１】
第三工程
第二工程で得られた(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマートのCHCl3/MeOH（80ml/40ml）溶液に4M塩化水素／1,4−ジオキサン（100ｍｌ）を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を減圧留去し、黄色固体の(R)−2−(2−アミノ−4−メチルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン・塩酸塩（21g）を得た。
MS(ESI m/z):247 (M+H)
RT(min):0.75
第四工程
参考例９１の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401 (M+H)
RT(min):1.73
【０３５２】
第五工程
参考例９１の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271 (M+H)
RT(min):0.96
第六工程
参考例３８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンチル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.27(d,1H,J=9.3Hz), 5.74(d,1H,J=5.9Hz), 4.79(br,1H), 4.42-4.24(m,1H), 3.42-3.22(m,2H), 1.72-1.30(m,12H), 1.00-0.92(m,6H)
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.81
【０３５３】
参考例９３
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１３】
0005868168.tif 000114
【０３５４】
(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):281 (M+H-Boc)
RT(min):1.64
(R)−2−(2−アミノ−3−フェニルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):281 (M+H)
RT(min):0.85
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):435 (M+H)
RT(min):1.70
(R)−6−((1−アミノ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):305 (M+H)
RT(min):0.99
(R)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−フェニルプロピル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.18 (6H, m), 6.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.83-4.70 (1H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.43-3.21 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz), 1.42 (9H, s).
MS(ESI m/z):405 (M+H)
RT(min):1.78
【０３５５】
参考例９４
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１４】
0005868168.tif 000115
【０３５６】
(S)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.34
(S)−2−(2−アミノ−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):271 (M+H)
RT(min):0.57
(S)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):425 (M+H)
RT(min):1.38
(S)−6−((1−アミノ−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):295 (M+H)
RT(min):0.75
(S)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):395 (M+H)
RT(min):1.42
【０３５７】
参考例９５
WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。
【化１１５】
0005868168.tif 000116
tert−ブチル((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カルバマート
【０３５８】
参考例９６
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１６】
0005868168.tif 000117
【０３５９】
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルブチル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.80
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.69
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min):0.79
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.22 (1H, Br), 4.60 (1H, Br), 3.84-3.62 (2H, m), 1.79-1.57 (2H, m), 1.48 (9H, t, J = 9.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-0.83 (1H, m), 0.70-0.35 (4H, m)
MS(ESI m/z):383 (M+H).
RT(min):1.79
【０３６０】
参考例９７
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１７】
0005868168.tif 000118
【０３６１】
(S)−tert−ブチル (3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.37
((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.27
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.86
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.27
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.88-7.79(m,2H), 7.76-7.65(m,2H), 4.62-4.42(m,1H), 4.33-4.00(m,2H), 2.40-2.20(m,1H), 1.81-1.62(m,1H), 1.44(s,9H), 1.35-1.20(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.89(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.70
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.79
第七工程
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.3Hz), 5.76(d,1H,J=7.3Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.36-4.20(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.29(m,13H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(t,3H,J=7.3Hz) 
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.78
【０３６２】
参考例９８
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１８】
0005868168.tif 000119
【０３６３】
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.12
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353 (M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.13
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.84(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 7.72(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 4.60-4.50(m,1H), 4.35-4.20(m,1H), 4.10-3.95(m,1H),  2.38-2.17(m,1H), 1.93-1.80(m,1H), 1.43(s,9H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.86(d,3H,J=7.3Hz) 
MS(ESI m/z):333 (M+H)
RT(min):1.56
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203 (M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.76(d,1H,J=6.6 Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.26-4.14(m,1H), 3.98-3.84(m,1H), 1.80-1.62(m,1H), 1.49-1.36(m,10H), 1.17(d,3H,J=7.2Hz), 0.97(t,3H,J=7.7Hz)
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.67
【０３６４】
参考例９９
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１１９】
0005868168.tif 000120
【０３６５】
tert−ブチル ((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.14
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):365 (M+H)
RT(min):1.76
tert−ブチル ((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.14
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.68(m,4H), 4.62(br,1H), 4.45-4.28(m,1H), 3.31(dd,1H,J=10.7,6.8Hz), 2.25-1.75(m,1H), 1.40(s,9H), 1.18(t,3H,J=6.9Hz), 0.85-0.72(m,1H), 0.52-0.38(m,2H), 0.16-0.04(m,1H) 
MS(ESI m/z):345 (M+H)
RT(min):1.60
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.32-7.28(m,1H), 6.20(br,1H), 4.90-4.74(m,1H), 4.12-3.98(m,1H), 3.68-3.50(m,1H), 1.44(s,9H), 1.27(t,3H,J=3.3Hz), 0.98-0.85(m,1H), 0.73-0.40(m,4H)
MS(ESI m/z):369 (M+H)
RT(min):1.72
【０３６６】
参考例１００
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２０】
0005868168.tif 000121
【０３６７】
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロブチルプロピル 4−ニトロベンゾアート  
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.91
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロブチル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.71
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min.:0.85
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):384 (M+H)
RT(min):1.83
【０３６８】
参考例１０１
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２１】
0005868168.tif 000122
【０３６９】
tert−ブチル ((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230  (M+H)
RT(min):1.32
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルブタン−2−イル) 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.89
tert−ブチル ((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.32
tert−ブチル ((2S,3R)−4−シクロプロピル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.69(m,4H),5.81-5.66(m,1H),5.00-4.82(m,2H), 4.58-4.46(br,1H), 4.33-4.06(m,2H), 2.55-1.80(m,2H), 1.44(s,9H), 1.34-1.26(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.70
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.94-5.74(m,1H), 5.06-4.95(m,2H), 4.62(br,1H), 4.34-4.25(m,1H), 3.96-3.87(m,1H), 2.17-2.08(m,2H), 1.78-1.67(m,1H), 1.55-1.46(m,2H), 1.44(s,9H), 1.18(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):383 (M+H)
RT(min):1.77
【０３７０】
参考例１０２
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２２】
0005868168.tif 000123
【０３７１】
(S)−tert−ブチル (3−オキソヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230  (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232  (M+H)
RT(min):1.40
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381  (M+H)
RT(min):1.96
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232  (M+H)
RT(min):1.43
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘプタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.79(m,2H), 7.76-7.68(m,2H), 4.53(br,1H), 4.32-3.99(m,2H), 2.40-2.17(m,1H), 1.86-1.69(m,1H), 1.44(s,9H), 1.36-1.04(m,7H), 0.83(t,3H,J=7.2Hz) 
MS(ESI m/z):361 (M+H)
RT(min):1.81
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘプタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.74(d,1H,J=7.3Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.34-4.18(m,1H), 3.97-3.80(m,1H), 1.71-1.22(m,15H), 1.17(t,3H,J=6.6 Hz), 0.89(t,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.87
【０３７２】
参考例１０３
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２３】
0005868168.tif 000124
【０３７３】
(S)−tert−ブチル (5−メチル−3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230  (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232  (M+H)
RT(min):1.42
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381  (M+H)
RT(min):1.95
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.42
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.86-7.77 (m,2H), 7.75-7.66(m,2H), 4.55(br,1H), 4.32-4.12(m,2H), 2.48-2.30(m,1H), 1.51-1.36(s,10H), 1.32-1.22(m,1H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.92-0.84(m,6H) 
MS(ESI m/z):361 (M+H)
RT(min):1.80
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.69(d,1H,J=7.9Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.46-4.28(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.32(m,12H), 1.16(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(dd,6H,J=6.6,2.0Hz)
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.86
【０３７４】
参考例１０４ 
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２４】
0005868168.tif 000125
tert−ブチル ((2S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):252 (M+H) 
RT(min):1.34
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):381 (M+H) 
RT(min):1.67
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):251
RT(min):0.86
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.95(br,1H), 7.42-7.19(m,6H), 5.04(d,1H,J=6.3Hz), 4.37-4.20(m,2H), 1.49(s,9H), 1.13(d,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):405 (M+H)
RT(min):1.96
【０３７５】
参考例１０５
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２５】
0005868168.tif 000126
【０３７６】
tert−ブチル ((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270 (M+H)
RT(min):1.57
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):419 (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル ((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270 (M+H)
RT(min):1.57
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):399 (M+H)
RT(min):1.74
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.07(br,1H), 7.25-7.16(m,3H), 7.09-6.98(m,2H), 4.99(d,1H,J=5.9Hz), 4.36-4.16(m,2H), 1.50(s,9H), 1.12(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):423 (M+H)
RT(min):1.81
【０３７７】
参考例１０６
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２６】
0005868168.tif 000127
【０３７８】
(S)−tert−ブチル (2−オキソペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):202  (M+H)
RT(min):1.19
tert−ブチル ((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204  (M+H)
RT(min):1.09
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353  (M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル ((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204  (M+H)
RT(min):1.09
tert−ブチル ((2R,3S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.89-7.75(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-4.02(m,2H), 1.41(s,9H), 1.37-1.22(m,5H), 0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z):333 (M+H)
RT(min):1.58
tert−ブチル ((2R,3S)−2−アミノペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203 (M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル ((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.25(d,1H,J=9.9Hz), 6.79(d,1H,J=5.4Hz), 4.46(d,1H,J=7.9Hz), 4.30-4.15(m,1H), 3.80-3.68(m,1H), 1.71-1.30(m,11H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 1.02 (t,3H,J=7.6Hz) 
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.72
【０３７９】
参考例１０７
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１２７】
0005868168.tif 000128
【０３８０】
(S)−tert−ブチル (4−オキソヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.36
tert−ブチル ((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS (ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.26
(4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):367  (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル ((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.26
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.89-7.78(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-3.90(m,2H), 2.39-2.15(m,1H), 1.96-1.76(m,1H), 1.67-1.40(m,10H), 1.34-1.16(m,1H), 0.96-0.80(m,6H) 
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.68
tert−ブチル ((3S,4R)−4−アミノヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.75
tert−ブチル ((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.28(d,1H,J=9.9Hz), 5.80(d,1H,J=7.9Hz), 4.43(d,1H,J=8.6Hz), 4.29-4.05(m,1H), 3.74-3.60(m,1H), 1.78-1.27(m,13H), 1.00(t,3H,J=7.7Hz), 0.96(t,3H,J=7.5Hz) 
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT (min.): 1.77
【０３８１】
参考例１０８
【化１２８】
0005868168.tif 000129
【０３８２】
第一工程
参考例７９の第一工程同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル (3−メトキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):263  (M+H)
RT(min):1.03
参考例９１の第一〜五工程同様にして、以下の化合物を得た。
第二工程
(R)−tert−ブチル(1−メトキシ−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218  (M+H)
RT(min):1.07
【０３８３】
第三工程
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):220  (M+H)
RT(min):0.92
第四工程
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):369  (M+H)
RT(min):1.67
【０３８４】
第五工程
tert−ブチル ((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.92
第六工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.85-7.78(m,2H), 7.74-7.66(m,2H), 5.08-4.92(m,1H), 4.54-4.34(m,2H), 3.44-3.26(m,2H), 3.22(s,3H), 1.52(d,3H,J=6.6Hz), 1.45(s,9H) 
MS(ESI m/z):349  (M+H)
RT(min):1.50
【０３８５】
第七工程
参考例４７の第三工程同様にして、以下の化合物を得た。
2−((2S,3S)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):249  (M+H), 
RT(min):0.64
【０３８６】
参考例１０９
【化１２９】
0005868168.tif 000130
【０３８７】
第一工程
参考例７９の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):403  (M+H), 
RT(min):1.59
第二工程
参考例９１の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):273  (M+H), 
RT(min):0.72
【０３８８】
第三工程
参考例３８の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.31(d,1H,J=9.6Hz), 6.10(d,1H,J=7.6Hz), 5.17(d 1H,J=8.9Hz), 4.36-4.19(m,1H), 4.12-3.94(m,1H), 3.89(s,3H), 3.84-3.75(m,1H), 3.58-3.48(m,1H), 1.44(s,9H), 1.24(d,3H,J=7.2Hz) 
MS(ESI m/z):373 (M+H) 
RT(min):1.60
【０３８９】
参考例１１０
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３０】
0005868168.tif 000131
【０３９０】
第一工程
(R)−tert−ブチル (3−エトキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.90-4.78 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.72-3.43 (4H, m), 3.23 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS(ESI m/z):117  (M+H-Boc)
RT(min):1.17
第二工程
(R)−tert−ブチル(1−エトキシ−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.55-5.45 (1H, br), 4.37-4.28 (1H, m), 3.92-3.41 (4H, m),  2.21 (3H, s), 1.47 (9H, d, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, q, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):132  (M+H-Boc)
RT(min):1.22
【０３９１】
第三工程
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):234  (M+H)
RT(min):1.07
第四工程
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−エトキシブタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):383  (M+H)
RT(min):1.71
【０３９２】
第五工程
tert−ブチル ((2R)−3−ヒドロキシ−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):1.06
第六工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.81 (2H, m), 7.73-7.67 (2H, m), 5.10-4.95 (1H, m), 4.54-4.35 (2H, m), 3.47-3.25 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS(ESI m/z):363  (M+H)
RT(min):1.63
【０３９３】
第七工程
2−((2S,3S)−3−アミノ−4−エトキシブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):263  (M+H), 
RT(min):0.77
【０３９４】
参考例１１１
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３１】
0005868168.tif 000132
【０３９５】
第一工程
2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−エトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 417 (M+H) 
RT(min): 1.41
第二工程
6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−エトキシブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 287 (M+H) 
RT(min): 0.82
【０３９６】
第三工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.33-4.19 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 4.11-3.93 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 3.62-3.43 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31-1.19 (6H, m).
MS(ESI m/z): 387 (M+H) 
RT(min): 1.71
【０３９７】
参考例１１２
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３２】
0005868168.tif 000133
【０３９８】
(R)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):293  (M+H), 
RT(min):1.24
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):399  (M+H), 
RT(min):1.78
tert−ブチル ((3R,4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):379  (M+H), 
RT(min):1.60
2−((2S,3R)−3−アミノ−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):279  (M+H), 
RT(min):0.75
【０３９９】
参考例１１３
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３３】
0005868168.tif 000134
【０４００】
第一工程
2−クロロ−6−(((3R,4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 433 (M+H) 
RT(min): 1.67
第二工程
6−(((3R,4S)−4−アミノ−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 303 (M+H) 
RT(min): 0.85
【０４０１】
第三工程
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z): 403 (M+H) 
RT(min): 1.70
【０４０２】
参考例１１４
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３４】
0005868168.tif 000135
【０４０３】
(2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z): 365 (M+H) 
RT(min): 1.78
tert−ブチル ((1S,2R)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z): 399 (M+H) 
RT(min): 1.73
2−((1S,2R)−2−アミノ−1−シクロプロピルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z): 299 (M+H) 
RT(min): 0.73
【０４０４】
参考例１１５
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３５】
0005868168.tif 000136
【０４０５】
2−クロロ−6−(((1S,2R)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 400 (M+H) 
RT(min): 1.74
6−(((1S,2R)−1−アミノ−1−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 270 (M+H) 
RT(min): 0.84
tert−ブチル ((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z): 370 (M+H) 
RT(min): 1.75
【０４０６】
参考例１１６
Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany),   2004 ,  vol. 337,  # 12   p. 654 - 667を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１３６】
0005868168.tif 000137
(S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド
【０４０７】
参考例１１７
【化１３７】
0005868168.tif 000138
【０４０８】
第一工程
(S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド（250mg）のTHF（5ml）溶液に、−50℃でメチルマグネシウムブロミド（3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml）を滴下し、−50〜−35℃で2時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド（3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml）を滴下し、−45〜−40℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜4：1）で精製し、tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート（39mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39-7.18(m,5H), 6.70(s,1H),  4.43(d,1H,J=10.2Hz), 4.11 (d,1H,J=13.9Hz), 4.10-3.97(m,1H), 3.64(d,1H,J=13.9Hz), 2.78-2.68(m,1H), 1.47(s,9H), 1.44-1.26(m,2H), 1.03-0.94(m,9H)
【０４０９】
第二工程
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート（39mg）のMeOH（20ml）溶液を、H−cubeTMにて水素添加反応（45℃、100bar、流速１ml/min、20％Pd(OH)2/C）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル ((3S,4R)−4−アミノペンタン−3−イル) カルバマート（27mg）を得た。
第三工程
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):357 (M+H),355 (M-H)
【０４１０】
参考例１１８
参考例１１７と同様にして、以下の化合物を得た。
【化１３８】
0005868168.tif 000139
【０４１１】
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ヘキサン−3−イル) カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.40-7.20(m,5H), 5.88(s,1H), 4.62(d,1H,J=9.6Hz), 4.07(d,1H,J=13.9Hz), 4.01-3.88(m,1H), 3.73(d,1H,J=13.9Hz), 2.59-2.50(m,1H), 1.69-1.32(m,4H), 1.45(s,9H), 1.05(t,3H,J=7.6Hz), 0.98(t,3H,J=7.3Hz)
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) ヘキサン−3−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):371 (M+H),369 (M-H)
【０４１２】
参考例１１９
【化１３９】
0005868168.tif 000140
【０４１３】
第一、二、三工程
(2−メチル−1−プロペン−1−イル)マグネシウムブロミド(0.5 M in THF)（258.3 ml）に (S)−tert−ブチル (1−(メトキシ（メチル）アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（10g）を加え、50℃で、40分攪拌した。反応液を室温にした後、10％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTFA(20 ml)を加え、室温にて30分攪拌した。続いて、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物にDMF(30 ml)、炭酸カリウム(13.8 g)、そしてベンジルブロミド（10.7 ml）を加え、70℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体の(S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オン(4.46 g)を得た。
MS(ESI m/z):308 (M+H)
RT(min):1.56
【０４１４】
第四工程
塩化セリウム(10 g)のMeOH (30 ml) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.5 g)および第三工程で得られた(S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オン(4.2 g)のメタノール溶液(10 ml)を加え、7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体の(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オール (3.5 g)を得た。
MS(ESI m/z):310 (M+H)
RT(min):1.06
【０４１５】
第五工程
ジエチル亜鉛(43.6 ml)の塩化メチレン (40 ml) 溶液に、ジヨードメタン(3.5 ml)のCH2Cl2 (5 ml) 溶液および第四工程で得られた(2S)−2−アミノ−5−メチル−4−ヘキセン−3−オール(2.7 g)の塩化メチレン (5 ml) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応液にメタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−1−オール (2.4 g)を得た。
MS(ESI m/z):324 (M+H)
RT(min):1.13
【０４１６】
第六、七工程
第五工程で得られた(1S,2S)−2−(ジベンジルアミノ)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−1−オール(2.4 g)のエタノール溶液(60 ml)に、ギ酸（2.4 ml）および10％Pd/C (0.4 g)を加え、90℃にて5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物のTHF(5 ml) 溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.5 ml)および炭酸ジ−tert−ブチル(1.75 g)を加え、室温にて40分攪拌した。反応液に水および10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート (0.45 g)を得た。
MS(ESI m/z):244 (M+H)
RT(min):1.36
【０４１７】
第八工程
tert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート (0.20 g)のTHF (5 ml) 溶液にフタルイミド(0.147 g)、トリフェニルホスフィン(0.34 g)、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.684 ml)を加え、室温で、1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート (22.4 mg)を得た。
MS(ESI m/z):373 (M+H)
RT(min):1.80
【０４１８】
第九、十工程
tert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート (22.4 mg)のエタノール溶液(5 ml)に、ヒドラジン・１水和物(0.4 ml)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル(15.3 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1 ml)を加えて70℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−((S)−2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−2−イル)カルバマート (6 mg)を得た。
MS(ESI m/z):397 (M+H)
RT(min):1.89
【０４１９】
参考例１２０
【化１４０】
0005868168.tif 000141
【０４２０】
第一、二工程
炭酸水素ナトリウム(12.6 g)と水(75 ml)の溶液に、室温で1,4−ヘキサジエン(8.0 g)のCH2Cl2（125 ml）溶液を加えた後、氷冷下でmCPBA (16.4 g)を加え、1時間撹拌後、室温で10時間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にn−ブタノール(20 ml)を加えた。続いて、（R）−（−）−1−フェニルエチルアミンを加え、90℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物の(1S,6S)−6−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル−3−エノール (2.6 g)を得た。
【０４２１】
第三工程
第二工程で得られた(1S,6S)−6−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル−3−エノール (2.5 g)のDMF(5 ml)溶液に、炭酸カリウム(1.9 g)およびにベンジルブロミド（1.53 ml）を加えて、90℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物の（1S, 6S）−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロへキサン−3−オール(1.6 g)を得た。
MS(ESI m/z):308 (M+H)
RT(min):0.98
【０４２２】
参考例１２１
【化１４１】
0005868168.tif 000142
【０４２３】
第一工程
（1S, 6S）−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロへキサン−3−オール（1.2 g）のTHF（50ml）溶液にフタルイミド（0.63 g）、トリフェニルホスフィン（1.3 g）、そしてDIAD（1.9M in トルエン溶液）（2.6 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物の2−((1R, 6S)−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1，3−ジオン（1.5 g）を得た。
MS(ESI m/z):438 (M+H)
RT(min):2.21
第二工程
ジエチル亜鉛（1M in へキサン）(2.47 ml)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、ジヨードメタン(0.2 ml)の塩化メチレン(3 ml)溶液、及び、第一工程で得られた2−((1R, 6S)−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）−3−シクロへキセン−1−イル)イソインドリン−1，3−ジオン（0.36 g）の塩化メチレン溶液(3ml)を加え、15時間攪拌した。反応液にメタノールおよび炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、2−((3R,4S)−4−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン(0.20 g)を得た。
MS(ESI m/z):451 (M+H)
RT(min):2.27
【０４２４】
第三、四工程
第二工程で得た2−((3R,4S)−4−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン(0.1 g)のエタノール溶液(3 ml)に、ギ酸アンモニウム(0.084 g)と10％Pd/C(0.1 g)を加え、90℃にて8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残留物のジメチルホルムアミド溶液(1 ml)にジイソプロピルエチルアミン(0.2 ml)、炭酸ジ−tert−ブチル(0.1 g)を加え、室温にて45分攪拌した。反応液に水と10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル (3S,4R)−4−（1, 3−ジオキソイソインドリン−2−イル）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)カルバマート (0.028 g)を得た。
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.81
【０４２５】
第五、六工程
第四工程で得たtert−ブチル (3S,4R)−4−（1, 3−ジオキソイソインドリン−2−イル）ビシクロ[4．1．０]ヘプタン−3−イル)カルバマ−ト (0.028 g)、及び、ヒドラジン・１水和物（0.2 ml）のエタノール（5 ml）溶液を、90℃で48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除いた後、得られた油状物に、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（0.02 g）のDMF（1 ml）、DIPEA（0.1 ml）を加え、4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜1：1）で精製し、白色固体のtert−ブチル  (3S,4R)−4−（6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル）アミノ）ビシクロ[4．1．０]ヘプタン−3−イル)カルバマート（0.008 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.39 (1H, br), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.86-3.72 (1H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 2.75-2.65 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J = 12.6, 4.6 Hz), 1.80 (1H, td, J = 12.6, 4.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.29-0.69 (4H, m), 0.20-0.11 (1H, m).
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.8
【０４２６】
参考例１２２
【化１４２】
0005868168.tif 000143
【０４２７】
第一工程
ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート（500mg）のTHF（5ml）溶液にPPh3（412mg）、フタルイミド（252mg）そしてアゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン溶液）（0.712ml）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を減圧し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜15：7）で精製し、無色油状物の  ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート (205mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られたベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（419mg）の酢酸エチル/MeOH(4ml/4ml）溶液にギ酸アンモニウム（419mg）および10% Pd/C（84mg）を加え、60℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトでろ去し、ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。その後、ろ液と洗液を併せ、塩化ナトリウムを加え、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより白色固体のtert−ブチル (4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(280mg)を得た。
MS(ESI m/z): 346(M+H)
RT(min):0.89
【０４２８】
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル (4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート（280mg）のTHF/水（2ml/2ml）溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（341mg）および塩化アセチル（0.086ml）加え、室温で、0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert−ブチル (1−アセチル−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル) ピペリジン−3−イル) カルバマート (301mg)を得た。
MS(ESI m/z): 388(M+H)
RT(min):1.17
第四工程
第三工程で得られたtert−ブチル (1−アセチル−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル) ピペリジン−3−イル) カルバマート（301mg）のエタノール（5ml）溶液にヒドラジン・１水和物（1ml）を加え、50℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル (1−アセチル−4−アミノピペリジン−3−イル)カルバマート(147mg)を得た。
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min):0.50
【０４２９】
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル (1−アセチル−4−アミノピペリジン−3−イル)カルバマート（147mg）のDMSO（2ml）溶液に、トリエチルアミン（0.096ml）および2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（109mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：3）で精製して淡黄色固体のtert−ブチル (1−アセチル−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−3−イル)カルバマート(91mg)を得た。
MS(ESI m/z): 412, 414(M+H)
RT(min):1.28
【０４３０】
参考例１２３
Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7107 を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１４３】
0005868168.tif 000144
ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
【０４３１】
参考例１２４
【化１４４】
0005868168.tif 000145
【０４３２】
第一工程
ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート（930mg）のTHF（9.3ml）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（840mg）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（40% in トルエン）（1.68ml）、そしてDPPA（0.86ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜17：3）で精製し、淡黄色油状物の  ベンジル 4−アジド−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート (780mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られたベンジル 4−アジド−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（780mg）のTHF/水（7.8ml/0.78ml）溶液に、トリフェニルホスフィン（820mg）を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水および2M塩酸水溶液を加えて反応溶液を酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を集め、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄色油状物のベンジル 4−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(470mg)を得た。
【０４３３】
第三工程
第二工程で得られたベンジル 4−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（470mg）のDMSO（2.4ml）溶液にトリエチルアミン（0.22ml）および2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（470mg）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜15：3）で精製し、白色固体のベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(500mg)を得た。
MS(ESI m/z): 504, 506(M+H)
RT(min):1.88
【０４３４】
第四工程
第三工程で得られたベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（50mg）とTFA（1ml）を混ぜ、室温で15分撹拌した。減圧下でTFAを留去し、得られた残留物に水（5ml）、5M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）、そしてクロロホルムを加え、有機層を分取した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた残留物にDMF（1ml）および無水フタル酸（29mg）を加え、150℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のベンジル 4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(37mg)を得た。
MS(ESI m/z): 534, 536(M+H)
RT(min):1.75
【０４３５】
参考例１２５
【化１４５】
0005868168.tif 000146
【０４３６】
第一工程
ベンジル 4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（37mg）のジオキサン（3ml）溶液に3−アミノ−3−メチルピリジン（9mg）、炭酸セシウム（45ｍg）、Pd2(dba)3（10mg）そしてXantphos（12mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、160℃、10分間、2.45GHz、0−240W）した。得られた残留物をセライトろ過し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。続いて、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製し、黄色油状物の  ベンジル 4−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート (28mg)を得た。
MS(ESI m/z): 606(M+H)
RT(min):1.30
第二工程
第一工程で得られたベンジル 4−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（37mg）の酢酸エチル/MeOH(1ml/1ml）溶液に、窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム（6mg）および10% Pd/C（6mg）を加え、70℃で１時間加熱撹拌した。続いて、ギ酸アンモニウム（30mg）10% Pd/C（30mg）を追加した後、70℃で１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより白色固体の6−((3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル(15mg)を得た。
【０４３７】
第三工程
第二工程で得られた6−((3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル15mg）のTHF/水（0.5ml/0.5ml）溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（13mg）および塩化アセチル（0.005ml）加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより黄色油状物の6−((1−アセチル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル(12mg)を得た。
MS(ESI m/z): 514(M+H)
RT(min):0.86
第四工程
第三工程で得られた6−((1−アセチル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル（12mg）のEtOH（1ml）溶液に、室温でヒドラジン・１水和物（0.1ml）を加え、50℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。次に、得られた残渣に酢酸エチル（1ml）および4M塩酸/1,4−ジオキサン（0.008ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル・塩酸塩（6mg）を得た。
MS(ESI m/z): 384(M+H)
RT(min):0.54
【０４３８】
参考例１２６
J. Org. Chem., 1985, 50, 4154−4155.および Synth. Commun., 1992, 22, 3003−3012.を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１４６】
0005868168.tif 000147
tert−ブチル ((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート
【０４３９】
参考例１２７
US 2003/0119855 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１４７】
0005868168.tif 000148
tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート
1H NMR (CDCl3, 300Mz) : 1.3-1.7 (17H, m), 2.9-3.0 (1H, m),  3.6-3.7 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m).
【０４４０】
参考例１２８
【化１４８】
0005868168.tif 000149
tert−ブチル ((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート（10.0 g）のTHF（190 ml）溶液にトリフェニルホスフィン（14.3 g）を加えて氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン）（24.3g）およびDPPA（15.3 g）を滴下し，室温で1時間撹拌した後、終夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取した。得られた有機層に水（30 ml）を加えて60℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（14.3 g）のTHF（40 ml）溶液を滴下し、2.5時間還流した。常圧で溶媒を留去し、トルエンを加え，3M塩酸にてpH＝1以下に調整した後、水層を分取し、酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色油状物のtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート（5.24 g）を得た。
【０４４１】
参考例１２９
ChemCatChem, 2010, 2, 1215−1218.（リパーゼによる光学分割法）を参考にして、以下の化合物を得た。
【化１４９】
0005868168.tif 000150
【０４４２】
参考例１３０
【化１５０】
0005868168.tif 000151
【０４４３】
tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート（5.61 g）のTHF（50 ml）溶液に、炭酸カリウム（3.62 g）、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（5.00 g）を加え、60℃で8時間還流後、70℃で溶媒を留去し、1,4−ジオキサン（100 ml）を加え，100℃で10時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび2M塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜2：1）で精製した。得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル) カルバマート（5.77 g）を得た。
【０４４４】
参考例１３１
【化１５１】
0005868168.tif 000152
(1R, 2R)−2−アミノシクロヘキサン−1−オール（47.8 g）に水（100 ml）を加え、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（95.1 g）のTHF（200 ml）溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。36℃で有機層を分取し、冷却後析出した固形物をろ取し、ヘキサン及び酢酸エチルで洗浄して、白色固体のtert−ブチル ((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル) カルバマート（73.7 g）を得た。
【０４４５】
参考例１３２
【化１５２】
0005868168.tif 000153
【０４４６】
第一工程
tert−ブチル ((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル) カルバマート（15.0 g）、トリフェニルホスフィン（21.9 g）のTHF（190 ml）溶液に、氷冷下で、アゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン）（36.4g）およびDPPA（23.0 g）を滴下し、室温で7時間撹拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、淡黄色油状物のtert−ブチル ((1R,2S)−2−アジドシクロヘキシル) カルバマート（21.1ｇ）を得た。
第二工程
tert−ブチル ((1R,2S)−2−アジドシクロヘキシル) カルバマート（21.1ｇ）の2−プロパノール（100ml）に溶液に、p−トルエンスルホン酸・１水和物（13.3ｇ）を加え，40分間還流した。冷却後、トルエンおよび水を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 12−13とした後、有機層を分取した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（8.7 g）を得た。
【０４４７】
第三工程
（A液）2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（1.00 g）のDMSO（5 ml）溶液に、室温で炭酸カリウム（0.87 g）を加え、50℃に昇温し、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.73 g）のDMSO（0.5 ml）溶液を加えた。続いて、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.22 g）DMSO（0.5 ml）溶液を加え，20分間撹拌し、更に、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.22 g）DMSO（0.5 ml）溶液を加え20分間撹拌した。
（B液）2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（（7.3 g）のDMSO（15 ml）溶液に、炭酸ナトリウム（4.9 g）と(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（7.5 g）のトルエン（25 ml）溶液を滴下し、45℃で2.5時間撹拌した。
第四工程
A液とB液の混合物に、水、6M塩酸およびトルエンを加え、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTHF（25 ml）および水（30 ml）を加え、60℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（11.4 g）のTHF（25 ml）溶液を滴下し、3時間還流した。冷却後、トルエン、水および6M塩酸を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。
【０４４８】
第五工程
第四工程で得られた残留物の酢酸エチル（50 ml）溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（8.1 g）の酢酸エチル(15 ml)溶液を滴下し、室温で40分間撹拌した。続いて、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（0.81 g）の酢酸エチル(5 ml)溶液を滴下し、室温で9時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2−プロパノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、水、種晶を加え撹拌した。さらに2−プロパノールおよび水を加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート（7.5 g）を得た。
【０４４９】
参考例１３２の第五工程で得られたtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマートを下位の条件で分析し、光学活性体が合成されていることを確認した。
【０４５０】
＜キラルHPLC条件＞
装置名  SHIMAZU  10Aシリーズ
カラム  ダイセル  CHIRALPAK  IC−3
移動相  n−Hex/IPA/i−PrNH2=95/5/0.1
流量  1.0mL/min
温度  40℃
波長  210nm
保持時間（分）：（R,S）7.6，（S,R）8.7
【０４５１】
参考例1３３
【化１５３】
0005868168.tif 000154
【０４５２】
第一工程
tert−ブチル cis−2−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート（354mg）のトルエン（11ml）溶液に7−フルオロ−N3,N3,1−トリメチル−1H−インダゾ−ル−3,5−ジアミン（200mg）、炭酸セシウム（625ｍg）、Pd2(dba)3（132mg）およびXantphos（167mg）を加え、窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：3）で精製し、褐色油状物の  tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−6−((3−ジメチルアミノ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシルカルバマートを (277mg)を得た。
MS(ESI m/z):541 (M+H)
RT(min):1.88
【０４５３】
参考例1３４
参考例１３３と同様にして、表１の化合物を得た
【０４５４】
【表１】
0005868168.tif 000155
0005868168.tif 000156
0005868168.tif 000157
0005868168.tif 000158
0005868168.tif 000159
0005868168.tif 000160
0005868168.tif 000161
0005868168.tif 000162
0005868168.tif 000163
0005868168.tif 000164
0005868168.tif 000165
0005868168.tif 000166
0005868168.tif 000167
0005868168.tif 000168
0005868168.tif 000169
0005868168.tif 000170
0005868168.tif 000171
0005868168.tif 000172
0005868168.tif 000173
0005868168.tif 000174
0005868168.tif 000175
0005868168.tif 000176
0005868168.tif 000177
0005868168.tif 000178
0005868168.tif 000179
0005868168.tif 000180
0005868168.tif 000181
0005868168.tif 000182
0005868168.tif 000183
0005868168.tif 000184
0005868168.tif 000185
0005868168.tif 000186
0005868168.tif 000187
0005868168.tif 000188
0005868168.tif 000189
0005868168.tif 000190
0005868168.tif 000191
0005868168.tif 000192
0005868168.tif 000193
0005868168.tif 000194
0005868168.tif 000195
0005868168.tif 000196
0005868168.tif 000197
0005868168.tif 000198
0005868168.tif 000199
0005868168.tif 000200
0005868168.tif 000201
0005868168.tif 000202
0005868168.tif 000203
0005868168.tif 000204
0005868168.tif 000205
0005868168.tif 000206
【０４５５】
参考例1３５
【化１５４】
0005868168.tif 000207
tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−6−((3−ジメチルアミノ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシルカルバマート（277mg）のDMSO/EtOH（3ml/3ml）混合溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液（0.512ml）および30％過酸化水素水（0.29ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、固形物をろ取し、黄色固体のtert−ブチル ((1S,2R)−2−((5−カルバモイル−6−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) シクロヘキシル) カルバマート（283mg）を得た。
MS(ESI m/z):559 (M+H)
RT(min):1.72
【０４５６】
参考例1３６
参考例１３５と同様にして、表２の化合物を得た
【０４５７】
【表２】
0005868168.tif 000208
0005868168.tif 000209
0005868168.tif 000210
0005868168.tif 000211
0005868168.tif 000212
0005868168.tif 000213
0005868168.tif 000214
0005868168.tif 000215
0005868168.tif 000216
0005868168.tif 000217
0005868168.tif 000218
0005868168.tif 000219
0005868168.tif 000220
0005868168.tif 000221
0005868168.tif 000222
0005868168.tif 000223
0005868168.tif 000224
0005868168.tif 000225
0005868168.tif 000226
0005868168.tif 000227
0005868168.tif 000228
0005868168.tif 000229
0005868168.tif 000230
0005868168.tif 000231
0005868168.tif 000232
0005868168.tif 000233
0005868168.tif 000234
0005868168.tif 000235
0005868168.tif 000236
0005868168.tif 000237
0005868168.tif 000238
0005868168.tif 000239
0005868168.tif 000240
0005868168.tif 000241
0005868168.tif 000242
0005868168.tif 000243
0005868168.tif 000244
0005868168.tif 000245
0005868168.tif 000246
0005868168.tif 000247
0005868168.tif 000248
0005868168.tif 000249
0005868168.tif 000250
0005868168.tif 000251
0005868168.tif 000252
0005868168.tif 000253
0005868168.tif 000254
0005868168.tif 000255
0005868168.tif 000256
0005868168.tif 000257
【０４５８】
実施例1（実施例２−１８４）
【化１５５】
0005868168.tif 000258
tert−ブチル ((1S,2R)−2−((5−カルバモイル−6−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) シクロヘキシル) カルバマート（283mg）およびTFA（3ml）の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物の酢酸エチル（10ml）懸濁液に、4N塩化水素／1,4−ジオキサン（0.253ml）を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド・塩酸塩（241mg）を得た。
(1H-NMRデータ、MSデータは表３（実施例２−１８４）に記載)
【０４５９】
実施例２
実施例１と同様にして、表３の化合物を得た。
【０４６０】
【表３】
0005868168.tif 000259
0005868168.tif 000260
0005868168.tif 000261
0005868168.tif 000262
0005868168.tif 000263
0005868168.tif 000264
0005868168.tif 000265
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0005868168.tif 000267
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0005868168.tif 000269
0005868168.tif 000270
0005868168.tif 000271
0005868168.tif 000272
0005868168.tif 000273
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0005868168.tif 000275
0005868168.tif 000276
0005868168.tif 000277
0005868168.tif 000278
0005868168.tif 000279
0005868168.tif 000280
0005868168.tif 000281
0005868168.tif 000282
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0005868168.tif 000284
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0005868168.tif 000286
0005868168.tif 000287
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0005868168.tif 000289
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0005868168.tif 000291
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0005868168.tif 000293
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0005868168.tif 000295
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0005868168.tif 000297
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0005868168.tif 000299
0005868168.tif 000300
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【０４６１】
実施例３
【化１５６】
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6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル・塩酸塩（6mg）のDMSO/EtOH（0.1ml/0.1ml）溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液（0.038ml）および30％過酸化水素水（0.008ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル（0.5ml）および4M塩酸/1,4−ジオキサン（0.004ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（3.2mg）を得た。
（MSデータは表４（実施例４−１）に記載）
【０４６２】
実施例４
実施例３と同様にして、表４の化合物を得た。
【０４６３】
【表４】
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【０４６４】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
【０４６５】
試験例１  Ｓｙｋ酵素アッセイ
Ｓｙｋ酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）融合ヒト全長Ｓｙｋ蛋白質（Carna Biosciences社）を用いた。
Ｓｙｋ蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む7.5 μL反応液（0.83 nM Syk、20 mM HEPES、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、2 mM DTT、0.05％ BSA、pH7.0）を2分間振盪した後、13分間室温で静置した。0.5 μM 基質ペプチド(Biotin-EDPDYEWPSA-NH2)と67.5 μM ATPを含む溶液を5 μL添加し、2分間振盪後、さらに40分間室温で静置して酵素反応を行った。
その後、Allophycocyanin-Streptavidin（APC-SA; PerkinElmer社）とEu-W1024標識抗リン酸化チロシン抗体 PT66（Eu-PT66; PerkinElmer社）を含む反応停止液［60 nM APC-SA、0.45 μg/mL Eu-PT66、30 mM HEPES（pH7.0）、150 mM KF、30 mM EDTA、0.15％ BSA、0.075％ Tween20］を50 μL添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、EnVision（PerkinElmer社）を用いて615 nm、665 nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。
結果を下記表５に示す。なお、表中、Ｓｙｋ阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜10 nM
Ｂ：10〜50 nM
Ｃ：50〜100 nM
表中、実施例の番号の欄に記載されている数値（XYZ-xyz）は、実施例の番号（実施例XYZ-xyz）を意味する。
【０４６６】
【表５】
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0005868168.tif 000355
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【０４６７】
試験例２  キナーゼ阻害の選択性
試験化合物の濃度を100nMとし、Ｓｙｋを除く191種類のキナーゼに対する活性を、Profiler Pro kit（Caliper社）を用いて測定した。その結果、Ｓｙｋの他に0-1種類のキナーゼのみに対して、75%以上の抑制率を示す高選択性化合物（実施例２−１、実施例２−２８、実施例２−７７）、及び8種類のキナーゼに対して75%以上の抑制率を示す化合物（実施例２−７６）を得た。
【０４６８】
試験例３  TNFα産生アッセイ
ヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞（2X105 細胞/mL）を10 ng/mL IFN-γ（Roche社）存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化を誘導した。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、1X106 細胞/mLと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。一方、PBSで希釈した100μl ヒトIgG （10 μg/mL、SIGMA-ALDRICH社）を96ウェルプレートに添加、室温で一晩インキュベートし、PBSで2回洗浄することによりヒトIgGコーティングプレートを作製した。得られたヒトIgGコーティングプレートに化合物を含む細胞液を播種し（5X104 細胞/well）、7時間培養を行った。その後、培養液を回収しAlphaLISA法（PerkinElmer社）により、培養液中に分泌されたTNFαの量を測定した。
結果を下記表６に示す。なお、表中、TNFα産生阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜65 nM
Ｂ：65〜130 nM
Ｃ：130〜200 nM
【０４６９】
【表６】
0005868168.tif 000358
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【０４７０】
試験例４  抗体依存性貪食アッセイ
ヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞（2X105 細胞/mL）を10 ng/mL IFN-γ存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、5X104細胞/ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。その後、pH感受性色素pHrodoでラベルされた大腸菌（Life Technologies社）を抗大腸菌抗体（Life Technologies社）によりオプソニン化した後、上記で得られたTHP-1細胞に添加し、37℃で3時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素Calcein AMを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をIN Cell Analyzerを用いて定量した。
結果を下記表７に示す。なお、表中、貪食抑制のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜1 μM
Ｂ：1〜3 μM
Ｃ：3〜6 μM
【０４７１】
【表７】
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【０４７２】
試験例５  Ames試験
Ames試験には、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）4菌株（TA100、TA1535、TA98、TA1537）および大腸菌（Escherichia coli）1菌株（WP2uvrA）を用いた。
試験化合物を含む0.1 mL溶液を試験管に添加し、代謝活性化なし（S9(-)）の場合には0.1 M Na-リン酸緩衝液を、代謝活性化あり（S9(+)）の場合にはS-9ミックス（キッコーマン）を0.5 mL添加し、更に前培養した菌懸濁液0.1 mLを加え、37℃で20分間振とうさせた。その後、2 mLのトップアガー（BactoTM Agar水溶液にネズミチフス菌用として5 mM L-ヒスチジンおよび 5 mM D-ビオチン調製液を容量比99：1で混合したものを、また、大腸菌用として5 mM L-トリプトファン水溶液および 5 mM  D-ビオチン調製液を容量比99：1で混合した溶液）を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、37℃で48時間培養した。
自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測し、それぞれ2枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。
プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照（DMSO溶媒のみ）の復帰変異コロニー数の平均値の2倍以上に増加し、かつ用量依存性が認められた場合に陽性と判断した。
その結果、以下に示す化合物は、陰性であった。
【０４７３】
実施例２−１、実施例２−２８、実施例２−４８、実施例２−７６、実施例２−７７、実施例２−１８４、実施例２−１８８、実施例２−２１３、実施例２−２２０、実施例２−２２１、実施例２−２３５、実施例２−１９２、実施例２−３０２、実施例２−３５８
【０４７４】
試験例６  培養細胞を用いた小核試験
CHL細胞（チャイニーズハムスター肺由来）を、96ウェルプレートに播種し（5000個／well）、37℃、5%CO2で24時間培養した。その後、CHL細胞を代謝活性化なし(S9(-))と代謝活性化あり(S9(+))に分け、それぞれにリン酸バッファー（以下、PBS(-)と略称）、或いはS-9ミックス（キッコーマン）を加えるとともに、試験化合物を添加し、37℃、5%CO2で6時間培養した。その後、PBS(-)で洗浄し、再び100 μLの培養液を添加し、更に18時間、37℃、5%CO2で培養した。細胞をエタノールで固定した後、上清を除去し、2 μg/mLヘキスト33342（インビトロジェン）および2 μg/mL CellMask（インビトロジェン）を含むPBS(-)を100 μLずつ添加して室温で30分間染色した。その後、PBS(-)で洗浄し、100 μLのPBS(-)を添加してIN Cell Analyzer（GE）により小核をもつ細胞を検出した。1条件につき1000個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にCellTiter-Glo（プロメガ）を用いた細胞毒性試験を実施した。
変異原性については下記の基準で試験化合物を判定し、有意差検定にはDunnettの統計解析を実施した。
陽性：統計的に有意な増加と用量相関性あり  
陰性：有意な増加なし
疑陽性：有意な増加あり、用量相関性なし
または、有意な増加あり、細胞毒性強い（生存率50%以下）
表８に示す化合物について、上記の基準により判定した結果、陰性を示した。
【０４７５】
【表８】
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【０４７６】
試験例７  ラットII型コラーゲン誘発関節炎
ラットII型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。0.05 mol/L酢酸に溶解した3 mg/mLウシII型コラーゲン（コラーゲン技術研修会）溶液に等量のフロインド不完全アジュバント（和光純薬）を加え、エマルジョンを作製し、0.5 mLを6から8週齢の雌性Lewisラット（日本チャールス・リバー）尾根部皮内に注射した（day 0）。初回接種時から7日目（day 7）に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、day 7からday 20まで1日1回経口投与した。Day 7からday 21の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置（ウゴバジレ）にて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、10 mg/kg/day経口投与においてday 20での後肢腫脹を対照群と比較して有意に抑制した（Studentのt検定）。
実施例２−１、実施例２−７６、実施例２−１８４
【０４７７】
試験例８  マウス血小板減少モデル
マウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。5-7週齢の雌性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー)に試験化合物を50 mg/kg投与し、その1時間後に1 μg （200 μL)の抗マウスCD41（Integrin αIIb）抗体（SCB）を静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗CD41抗体投与4時間後に後大静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。
その結果、以下に示す化合物の投与群では、対照群と比較して、血小板数が50％以上、回復した。
実施例２−１、実施例２−２、実施例２−１８、実施例２−２８、実施例２−４８、実施例２−７６、実施例２−７７、実施例２−８７、実施例２−８９、実施例２−９１、実施例２−１００、実施例２−１２３、実施例２−１４２、実施例２−１７４、実施例２−１８４、実施例２−１８８、実施例２−１９２、実施例２−１９３、実施例２−２１３、実施例２−２５１、実施例２−２５２、実施例２−２６５、実施例２−２６７、実施例２−３０２、実施例２−３２６、実施例２−３２８、実施例２−３３０、実施例２−３３１、実施例２−３４８、実施例２−３５２、実施例２−３５８、実施例２−４１５、実施例２−４５６、実施例２−４７３、実施例２−４８３。