(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）反応ゾーンにおいて、第１の混合物を第２の混合物と接触させるステップであって、
（１）前記第１の混合物が、アミンを含み、アミンがピロリジンであり、且つ
（２）前記第２の混合物が、トルエン及びカルボニルを含み、カルボニルが３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドであるステップと、
（Ｂ）前記反応ゾーンにおいて、前記アミンを前記カルボニルと反応させて、エナミン及びＨ２Ｏを生成するステップであって、
（１）１００パスカル（Ｐａ）〜６０，０００Ｐａの圧力及び
（２）前記反応の際の前記エナミンの熱分解温度よりも低い温度
を含む蒸留条件下で前記反応が実施されるステップと、
（Ｃ）気相を前記反応ゾーンから取り出すステップであって、
前記気相が、トルエン及びＨ２Ｏを含み、
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １部）
から
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２０部）
であるステップと
を含むエナミンの製造方法。
【請求項２】
前記第１の混合物が、前記反応ゾーンにおいて、前記接触が前記第２の混合物の表面又は表面下で起こるように前記第２の混合物と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応の際に使用されるアミンとカルボニルのモル比が、１を超えるが１．１未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、反応していない前記カルボニルの全てとはいえないにしても大部分を、前記気相中ではなく前記第２の混合物中に保持する温度を含む蒸留条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、１０００Ｐａ〜６０，０００Ｐａの圧力及び１０℃〜８０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応が、２５００Ｐａ〜３０，０００Ｐａの圧力及び２０℃〜７０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、５０００Ｐａ〜１５，０００Ｐａの圧力及び２５℃〜６５℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が共沸条件下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記エナミンが、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２部）
から
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １５部）
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ３部）
から
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １０部）
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
（Ａ）第１の混合物を反応ゾーンにおいて第２の混合物と接触させるステップであって、
（１）前記第１の混合物がピロリジンを含み、
（２）前記第２の混合物が、３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒド及びトルエンを含むステップと、
（Ｂ）前記反応ゾーンにおいて、前記ピロリジン及び前記３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを反応させて、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジン及びＨ２Ｏを生成するステップであって、
（１）５０００Ｐａ〜１５０００Ｐａの圧力及び
（２）２５℃〜６５℃の温度
を含む蒸留条件下で前記反応が実施されるステップと、
（Ｃ）トルエン及びＨ２Ｏを含み、３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを実質的に含まない気相を取り出すステップであって、
（添加された第１の混合物の量）：（取り出された気相）の比が、
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ３部）
から
（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １０部）
であるステップと
を含むエナミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年１２月３日に出願した米国特許仮出願第６１／４１９，２７７号の優先権を主張する。この仮出願の全ての内容はここで参照によって本出願に組み込まれる。
【０００２】
本明細書中に開示されている発明は、エナミンの調製方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
エナミンは非常に有用な分子である。これらは、例えば求電子置換及び付加、酸化及び還元、並びに付加環化などの多種多様な反応に使用されてきた（J. Kang, Y. R. Cho及びJ. H. Lee, Bull. Korean Chem Soc. Vol. 13, No.2, 1992）。
【０００４】
エナミンを調製する初期の方法は、アルデヒド及びケトンと第二級アミンとの縮合を伴う（C. Mannich及びH. Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936)）。Mannich及びDavidsenは、アルデヒドと第二級アミンとの縮合反応を炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下、０℃近くの温度で実施できるが、ケトンと第二級アミンとの縮合反応には酸化カルシウム（ＣａＯ）及び高温が必要であることを発見した。後に、Herr及びHeylは、この種類の縮合反応を、ベンゼンとの共沸蒸留の際に水（Ｈ２Ｏ）を除去することにより改善できることを発見した（M.E. Herr及びF. W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 74, 3627 (1952); F. W. Heyl及びM.E. Herr , J. Am. Chem. Soc., 75, 1918 (1953); M.E. Herr及びF. W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 75, 5927 (1953); F. W. Heyl及びM.E. Herr , J. Am. Chem. Soc., 77, 488 (1955)）。これらの出版物以降、多数の変更が開示されてきた。通常、これらの変更は、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＯ、ｐ−トルエンスルホン酸、（ＴｓＯＨ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、（ＢＦ３−ＯＥｔ２）、酢酸（ＡｃＯＨ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、水素化カルシウム（ＣａＨ２）、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）及びモレキュラーシーブなどの脱水試薬の使用に基づいている（上記のJ. Kangを参照のこと）。他の変更は、水を、縮合反応の間に他のものに化学的に変換することに取り組んでいる（上記のJ. Kangを参照のこと）。エナミンを調製する膨大な数の方法の広範囲にわたる概要が、「ENAMINES, Synthesis, Structure, and Reactions」、第2版、A. G. Cook編、第2章、(1988年)において考察されている。エナミンを調製する方法の特定の例を、以下において見出すことができる。
米国特許第３，０７４，９４０号（特定のアルデヒドが水と共沸混合物を形成し、これを使用して、特定のエナミン縮合反応の際に形成される反応水を除去できることを開示する）、
米国特許第３，５３０，１２０号（不活性雰囲気下で特定のアルシン分子と特定のエナミン縮合反応を実施することを開示する）、
米国特許第５，２４７，０９１号（水性媒質において特定のエナミン縮合反応を実施することを開示する）、
S. Kaiser、S. P. Smidt及びA. Pfaltz、Angew. Int. Ed. 2006年、45、5194-5197（１０〜１１頁の支援情報を参照のこと）、及び
ＷＯ２００９／００７４６０Ａ２（１３頁、実施例１．ａを参照のこと）。
【０００５】
１−（３−メチルチオブタ−１−エニル）ピロリジンのようなエナミンは、特定の新たな殺虫剤の調製のために有用な中間体である（例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２８０２７号及び同第２００７／０２０３１９１号を参照のこと）。このようなチオエナミンを調製する現在知られている方法は、このようなエナミンの生成において様々な理由で効率的ではなく−チオエナミン熱分解の防止において問題がある。また、炭酸カリウムの使用は有効な乾燥剤であるが、実験室規模より大きい製造の間にはこのような乾燥剤の濾過が問題となる。したがって、固体乾燥剤を使用することも、このようなエナミンの熱分解を促進する温度条件を使用することもなく、これらの種類の縮合反応の間に水を除去する方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
一般に、本明細書中に開示されている方法は、スキーム１として例示することができる。
式１
【０００７】
【化１】
0005927200.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一般に、本発明は、
（Ａ）反応ゾーンにおいて、第１の混合物を第２の混合物と接触させるステップであって、
（１）前記第１の混合物が、下記式
【０００９】
【化２】
0005927200.tif 000003
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか又はＲ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を表す］
を有するアミンを含み、且つ
（２）前記第２の混合物が、非極性高沸点溶媒及び下記式
【００１０】
【化３】
0005927200.tif 000004
［式中、
（ａ）Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ１つ以上のＳ−Ｒ６で独立して置換されており、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される］
を有するカルボニル（すなわち、アルデヒド又はケトン）を含むステップと、
（Ｂ）前記反応ゾーンにおいて、前記アミンを前記カルボニルと反応させて、エナミン及びＨ２Ｏを生成するステップであって、
（１）約１００パスカル（Ｐａ）〜約１２０，０００Ｐａの圧力及び
（２）前記反応の際の前記エナミンの熱分解温度よりもほぼ低いが、好ましくは前記エナミンの熱分解温度未満の温度
を含む蒸留条件下で前記反応が実施されるステップと、
（Ｃ）気相を前記反応ゾーンから取り出すステップであって、
前記気相が、前記非極性高沸点溶媒及びＨ２Ｏを含み、
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １部）から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２０部）
であるステップと
を含む方法である。
【００１１】
一般に、前記接触は任意の方法で実施され得るが、前記第１の混合物は、前記反応ゾーンにおいて、前記接触が前記第２の混合物の表面又は表面下で起こるように前記第２の混合物と接触することが好ましい。
【００１２】
およそ等モル量の前記アミン及び前記カルボニルを方法に使用することができるが、一方又は他方を過剰量で用いてもよい。アミンとカルボニルのモル比は、約０．９〜約１．２でありうるが、カルボニルに対して、例えば１を超えるが約１．１未満のモル比などの僅かにモル過剰量のアミンが好ましい。
【００１３】
反応は、炭化水素溶媒、最も好ましくは例えばベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒などの、非極性高沸点溶媒の存在下で実施される。現在、トルエンが好ましい溶媒である。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、反応していない前記カルボニルの全てとはいえないにしても大部分を、好ましくは前記気相中ではなく前記第２の混合物中に保持する温度を含む蒸留条件下で、前記反応が実施される。カルボニルは、アミンと反応することができるが水アルデヒド共沸混合物を形成できないように、第２の混合物中に保持するのが好ましい。例えば、ブチルアルデヒドが使用される場合、望ましい温度範囲は、およそ１気圧で約６０℃〜約８０℃である。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、前記反応は、約１０００Ｐａ〜約６０，０００Ｐａの圧力及び約１０℃〜約８０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、前記反応は、約２５００Ｐａ〜約３０，０００Ｐａの圧力及び約２０℃〜約７０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、前記反応は、約５０００Ｐａ〜約１５，０００Ｐａの圧力及び約２５℃〜約６５℃の温度を含む蒸留条件下で実施される。本発明の別の実施形態において、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジンを生成するとき、前記反応の際に１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジンの熱分解温度をほぼ下回る温度が好ましい。
【００１８】
望ましい量の水を除去できるように、縮合反応は共沸条件下で実施されることがこのような方法において好ましい。水の除去に乾燥剤を使用しないことも好ましい。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらはそれぞれ１つ以上のＳ−Ｒ６で独立して置換されており、ここで各Ｒ６はＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、前記第１の混合物はピロリジンを含み、前記第２の混合物は３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを含む。本発明の別の実施形態において、前記エナミンは、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジンである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、第１の混合物及び第２の混合物を、これらが添加されると、反応ゾーンにおいて同時に接触させることができる。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比は、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １５部）
である。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比は、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ３部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １０部）
である。
【実施例】
【００２６】
実施例は、例示の目的であり、本書類に開示されている発明を、これらの実施例に開示されている実施形態だけに限定すると解釈されるべきではない。
【００２７】
１．クロトンアルデヒドからの３−メチルチオブタナール（１）の調製
【００２８】
【化４】
0005927200.tif 000005
【００２９】
電磁式撹拌機、温度プローブ、添加漏斗、蒸留ヘッドを備え、窒素を詰め込み、ブリーチスクラバー（bleach scrubber）へのベントを設けた３リットル（Ｌ）の三つ口丸底フラスコに、１００ｍＬのトルエン、続いて８４ｇ（１．３９モル）の氷酢酸、続いて６１ｇ（０．８６モル）のクロトンアルデヒドを投入した。別の１００ｍＬのトルエンを、酢酸及びクロトンアルデヒドの添加の際に溶媒リンスとして使用した。反応混合物を氷水浴で冷却し、次に５００ｇ（０．９０６モル）の１２．７重量％ナトリウムメチルメルカプチド（sodium methyl mercaptide）水溶液を、添加漏斗を介して６７分間（ｍｉｎ）かけて加えた。内部反応温度がメルカプチド溶液添加の間に２℃から１３℃に上昇し、反応ｐＨを、ｐＨ試験ストリップの使用により試験して、およそ約７であった。氷水浴を取り外し、反応物を５０℃で１０時間（ｈ）加熱した。この時点で、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析は、クロトンアルデヒド出発物質のおよそ約０．８％（相対面積）を示した。次に反応混合物を２Ｌの分液漏斗に移し、混合物を別の４００ｍＬのトルエンで希釈した。底部水性層を排水し、廃棄した。残った有機層を３００ｍＬの新たな水で洗浄した。底部洗浄水性層を廃棄し、残った有機層を反応容器に戻した。次に反応混合物を、１９℃〜２２℃の温度範囲及び約５３００Ｐａ  Ｈｇの真空で約４０分間共沸乾燥させた。収集した留出物は、主にトルエン及び約０．２％の３−メチルチオブタナールを含有した。蒸留を完了した後、ポットに残った反応残液を単離して、５３６ｇのトルエン中３−メチルチオブタナールを明黄色の溶液として得た。この混合物のＧＣアッセイ分析（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用する）は、トルエン中３−メチルチオブタナール（１）の１７．６重量％溶液及び９３％のポット内収率を示した。
【００３０】
２．クロトンアルデヒドからの３−メチルチオブタナール（１）の調製
【００３１】
【化５】
0005927200.tif 000006
【００３２】
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２５．００ｇ（０．３５モル）の９９％クロトンアルデヒド、次に２８．０３ｇ（０．４７モル）の氷酢酸、最後に５７．２６ｇ（０．６２モル）のトルエンを順次に投入した。反応混合物を磁気的に撹拌し、氷水浴で冷却した。内部反応温度が２℃に達すると、１４３．７９ｇ（０．４３１モル）の２１重量％ナトリウムメチルメルカプチド（sodium methylmercaptide）水溶液を、添加漏斗を介して５６分間かけて連続的に加え、内部反応温度は、この時間の添加の間に２℃から１０℃に上昇した。ｐＨは、試験ストリップ紙の使用により測定して、およそ７．０であった。氷水浴を取り外し、反応物を６０℃で２４時間加熱し、この時点で反応混合物を冷ました。反応混合物相を分離した。底部水性相（１４７．９５ｇ）を、排水流に廃棄した。上部有機相（９７．６ｇ）を単離した。この混合物のＧＣアッセイ分析（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用する）は、トルエン中３−メチルチオブタナール（１）の３７．５重量％溶液及び８８％のポット内収率を示した。
【００３３】
３．１−（３−メチルスルファニルブタ−１−エニル）ピロリジン（２）の調製
【００３４】
【化６】
0005927200.tif 000007
【００３５】
分留ヘッドを取り付けた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、９６．５５ｇ（０．３１モル）のトルエン中３７．５重量％３−メチルチオブタナール溶液（実施例２）、続いて追加の２７６ｇ（３．０モル）の新たなトルエンを投入した。反応混合物を３５℃に加熱し、系を、約９３００〜１０，６０００Ｐａの減圧下で全還流に付した。混合物を全還流させながら４５分間撹拌し、次に１５．５ｇの留出物を２２．０分間かけてオーバーヘッドで収集し、その間、ポット温度は約３９℃であった。追加の１６．５ｇの留出物を１２分間かけて収集し、その間、ポット温度は約４６℃であった。第２画分を収集した後、２１．８ｇ（０．３１モル）のピロリジンを、反応混合物の表面下に５５．０分間かけて連続的に加えた。ピロリジンの添加の間、以下の蒸留範囲が観察された：
ポット温度：          ３５〜４７℃
オーバーヘッド温度    ３０〜４７℃
圧力                  約９３００〜１０，６００Ｐａ
ピロリジン添加の終了時に、表面下の線を約０．８６ｇのトルエンですすいだ。蒸留を、頭上から光を当てて更に４７分間続けた。真空を、系を窒素でパージすることにより緩和し、次に混合物を周囲温度に冷却した。合計１４６．２１ｇの留出物を収集した。合計１８６．８２ｇの留出物残液を収集し、生成物収率を分析した。この生成物混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分光アッセイ（内部標準として酢酸ベンジル及び溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する）は、トルエン中１−（３−メチルスルファニルブタ−１−エニル）ピロリジン（２）の２４．６重量％溶液及び８７％のポット内収率を示した。
【００３６】
４．１−（３−メチルスルファニルブタ−１−エニル）ピロリジン（２）の調製
【００３７】
【化７】
0005927200.tif 000008
【００３８】
分留ヘッドを取り付けた７００ｍＬの三つ口ジャケット反応器に、１７．００ｇ（０．３２６モル）のトルエン中２２．７重量％３−メチルチオブタナール溶液、続いて追加の２８４ｇ（９．４４モル）の新たなトルエンを投入した。反応混合物を４５℃に加熱し、約１０，６００Ｐａの減圧下に置き、次に２４．６３ｇ（０．３４３モル）のピロリジンを、反応混合物の表面下に１５．０分間かけて連続的に加えた。ピロリジンの添加の間、以下の蒸留範囲が観察された：
ポット温度：          ４１〜４５℃
オーバーヘッド温度    ３８〜４０℃
圧力                  約１０，６００Ｐａ
ピロリジン添加の終了時に、表面下の線を約０．８６ｇのトルエンですすいだ。蒸留を、頭上から光を当てて更に２８分間続けた。真空を、系を窒素でパージすることにより緩和し、次に混合物を周囲温度に冷却した。合計２４８．２５ｇの留出物を収集した。合計１９２．７０ｇの留出物残液を収集し、生成物収率を分析した。この生成物混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分光アッセイ（内部標準として酢酸ベンジル及び溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する）は、トルエン中１−（３−メチルスルファニルブタ−１−エニル）ピロリジン（２）の１９．３重量％溶液及び８６％のポット内収率を示した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （Ａ）反応ゾーンにおいて、第１の混合物を第２の混合物と接触させるステップであって、
（１）前記第１の混合物が、下記式
【化８】
0005927200.tif 000009
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか又はＲ４及びＲ５は、Ｎと一緒になって、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和環を表す］
を有するアミンを含み、且つ
（２）前記第２の混合物が、非極性高沸点溶媒及び下記式
【化９】
0005927200.tif 000010
［式中、
（ａ）Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ１つ以上のＳ−Ｒ６で独立して置換されており、各Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される］
を有するカルボニル（すなわち、アルデヒド又はケトン）を含むステップと、
（Ｂ）前記反応ゾーンにおいて、前記アミンを前記カルボニルと反応させて、エナミン及びＨ２Ｏを生成するステップであって、
（１）約１００パスカル（Ｐａ）〜約１２０，０００Ｐａの圧力及び
（２）前記反応の際の前記エナミンの熱分解温度よりもほぼ低いが、好ましくは前記エナミンの熱分解温度未満の温度
を含む蒸留条件下で前記反応が実施されるステップと、
（Ｃ）気相を前記反応ゾーンから取り出すステップであって、
前記気相が、前記非極性高沸点溶媒及びＨ２Ｏを含み、
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２０部）
であるステップと
を含む方法。
［２］
前記第１の混合物が、前記反応ゾーンにおいて、前記接触が前記第２の混合物の表面又は表面下で起こるように前記第２の混合物と接触させられる、［１］に記載の方法。
［３］
反応の際に使用されるアミンとカルボニルのモル比が、１を超えるが約１．１未満である、［１］に記載の方法。
［４］
前記非極性高沸点溶媒がトルエンである、［１］に記載の方法。
［５］
前記反応が、反応していない前記カルボニルの全てとはいえないにしても大部分を、前記気相中ではなく前記第２の混合物中に保持する温度を含む蒸留条件下で実施される、［１］に記載の方法。
［６］
前記反応が、約１０００Ｐａ〜約６０，０００Ｐａの圧力及び約１０℃〜約８０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、［１］に記載の方法。
［７］
前記反応が、約２５００Ｐａ〜約３０，０００Ｐａの圧力及び約２０℃〜約７０℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、［１］に記載の方法。
［８］
前記反応が、約５０００Ｐａ〜約１５，０００Ｐａの圧力及び約２５℃〜約６５℃の温度を含む蒸留条件下で実施される、［１］に記載の方法。
［９］
前記反応が共沸条件下で実施される、［１］に記載の方法。
［１０］
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、これらはそれぞれ１つ以上のＳ−Ｒ６で独立して置換されており、各Ｒ６がＣ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択される、［１］に記載の方法。
［１１］
Ｒ３がＨである、［１］に記載の方法。
［１２］
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される、［１］に記載の方法。
［１３］
Ｒ４及びＲ５が、Ｎと一緒になって、５員又は６員の飽和又は不飽和環を表す、［１］に記載の方法。
［１４］
前記第１の混合物がピロリジンを含み、前記第２の混合物が３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを含む、［１］に記載の方法。
［１５］
前記エナミンが、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジンである、［１］に記載の方法。
［１６］
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ２部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １５部）
である、［１］に記載の方法。
［１７］
（前記反応ゾーンに添加された第１の混合物の量）：（前記反応ゾーンから取り出された気相の量）の比が、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ３部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １０部）
である、［１］に記載の方法。
［１８］
（Ａ）第１の混合物を反応ゾーンにおいて第２の混合物と接触させるステップであって、
（１）前記第１の混合物がピロリジンを含み、
（２）前記第２の混合物が、３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒド及びトルエンを含むステップと、
（Ｂ）前記反応ゾーンにおいて、前記ピロリジン及び前記３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを反応させて、１−（３−メチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−ピロリジン及びＨ２Ｏを生成するステップであって、
（１）約５０００Ｐａ〜約１５０００Ｐａの圧力及び
（２）約２５℃〜約６５℃の温度
を含む蒸留条件下で前記反応が実施されるステップと、
（Ｃ）トルエン及びＨ２Ｏを含み、３−メチルスルファニル−ブチルアルデヒドを実質的に含まない気相を取り出すステップであって、
（添加された第１の混合物の量）：（取り出された気相）の比が、
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  ３部）
から
およそ（添加された第１の混合物  １部）：（取り出された気相  １０部）
であるステップと
を含む方法。