(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
0005918327.tif 000118
〔式中：
ＷはＳであり；
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｄ１は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、又はＣＮから独立して選択される０〜４個の置換基であり；
Ｒｘ及びＲｘ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＮであるか；あるいは
ＲｘとＲｘ’は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１であり；及び
Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンである〕
を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２】
Ｂ１が、アルカリ金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｘがメチルであり及びＲｘ’がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
痛風の治療を必要とする人を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
高尿酸血症の治療を必要とする人を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、製薬学的に許容される賦形剤と、を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物の治療有効量が、痛風を治療するための治療有効量である、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２００８年９月４日付けで出願された米国仮出願第６１／０９４，３８８号、２００９年５月２０日付けで出願された米国仮出願第６１／１８０，１１０号、及び２００８年１１月２６日付けで出願された米国出願第１２／３２４，７６４号の利益を主張し、これらの米国出願のそれぞれは、これらの全体を参照することにより本明細書において援用される。
【０００２】
異常尿酸値は、幾つかの疾患〔痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎疾患、腎結石症（腎臓結石）、関節炎、関節での尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿路での結石の形成）、腎実質での尿酸結晶の沈着、レッシュ・ナイハン症候群、及びケレー・シーグミラー症候群などを含むが、これらに限定されない〕に関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）：
【化１】
0005918327.tif 000002
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｘ′）ｘ−（ＣＲｙＲｙ′）ｙ−（ＣＲｚＲｚ′）ｚ−であり；この式において、ｘは、０又は１であり；ｙは、０又は１であり；ｚは、０又は１であり；Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は置換されてもよいＣ１−３アルキルであるか；あるいはＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、縮合されてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、任意に置換されるメチル、任意に置換されるエチル、任意に置換されるｎ−プロピル、任意に置換されるｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
ＲＢは、
【化２】
0005918327.tif 000003
であり、この式においてａは、０、１又は２であり；Ｒ１ａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；Ｒ１ａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいはＲ１ａとＲ１ａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成し；Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；あるいはＲ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、随意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；式中のＲ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいはＲ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、ＯＲ２ａ、ＳＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、又はこれらの組み合わせであり、これらの式においてＲ２ａは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されるＣ５−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであるか；あるいはＲ２ａは、製薬学的に許容される陽イオンであるか；あるいはＲ２ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｍＲ５ｃであり；Ｒ３ａは、水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールであるか；あるいはＲ３ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり；Ｒ４ａは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロ
アルキルであり；且つＲ４ｂは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか；あるいはＲ４ｂは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり、式中のＲ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化３】
0005918327.tif 000004
であり；Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化４】
0005918327.tif 000005
であり；これらの式において、Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２であり；ｙ１は、０、１、２又は３であり；Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）又はＮＹ２Ｙ３Ｙ４であり；この式において、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか；あるいはＹ２及びＹ３は、これらを結合している窒素と一緒になって、酸素原子又は第二の窒素原子を任意に含有していてもよい５員又は６員環を形成し；且つＹ４は、電子対又は酸素原子であり；ｍは、１、２、３、４であり；ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である〕
の化合物が、本明細書に開示される。
【０００５】
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、ＸはＳである
。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり及びｚは０である。幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり及びｚは０である。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にＨである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にＦである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にメチルである。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、ＲｘはＨであり及びＲｘ′はＨである。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、ＲｘはＦであり及びＲｘ′はＦである。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、Ｒｘはメチルであり及びＲｘ′はメチルである。幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、共にＨであるか又は共にＦである。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲＡはＨである。幾つかの実施形態において、ＲＡはＢｒである。幾つかの実施形態において、ａは０である。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族６員環を形成する。
【０００６】
幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化５】
0005918327.tif 000006
であり、式中のＲ１ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいはＲ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する。
【０００７】
幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化６】
0005918327.tif 000007
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｄは、ＣＮ、アルキル又はシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、Ｈであり並びにＲ１ｄは、ＣＮ、アルキル又はシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、Ｈであり並びにＲ１ｄは、ＣＮ又はシクロプロピルである。幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化７】
0005918327.tif 000008
である。
【０００８】
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、共にＨであるか又は共にＦである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、アミノ酸又はジペプチドである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、グリシン、アラニン又はバリンである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、グリシン、アラニン又はバリンを含有するジペプチドである。
【０００９】
特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）：
【化８】
0005918327.tif 000009
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、任意に置換されるメチル、任意に置換されるエチル、任意に置換されるｎ−プロピル、任意に置換されるｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；あるいはＲ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、ＯＲ２ａ、ＳＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、又はこれらの組み合わせであり、これらの式において：
Ｒ２ａは、置換水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであるか；あるいはＲ２ａは、製薬学的に許容される陽イオンであるか；あるいはＲ２ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｍＲ５ｃであり；
Ｒ３ａは、水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールであるか；又はＲ３ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり；
Ｒ４ａは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；且つ
Ｒ４ｂは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか；あるいはＲ４ｂは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり、この式において、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化９】
0005918327.tif 000010
であり；
Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化１０】
0005918327.tif 000011
であり；これらの式において、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
ｙ１は、０、１、２又は３であり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）又
はＮＹ２Ｙ３Ｙ４であり；この式においてＹ２及びＹ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか；あるいはＹ２及びＹ３は、これらを結合している窒素と一緒になって、任意に酸素原子又は第二の窒素原子を含有していてもよい５員又は６員環を形成し；且つＹ４は、電子対又は酸素原子であり；
ｍは、１、２、３、４であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり；並びに
ＲＤは、天然又は非天然アミノ酸残基である〕
の化合物が、本明細書に開示される。
【００１０】
特定の実施形態において、ＵＲＡＴ−１輸送体を、本明細書に開示される化合物、あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと接触させることからなる、ＵＲＡＴ−１輸送体を阻害する方法が、本明細書に開示される。
【００１１】
特定の実施形態において、尿酸値の低下を必要とする被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法であって、前記被検体に、尿酸値を低下させる量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、尿酸値の低下を必要とする被検体は、その１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸の異常に高い含有量を特徴とする疾患を有する。幾つかの実施形態において、前記疾患は、尿酸の過剰産生、尿酸の少ない排泄、腫瘍崩壊、血液疾患又はこれらの組み合わせを特徴とする。幾つかの実施形態において、血液疾患は、赤血球増加症又は骨髄様異形成である。幾つかの実施形態において、尿酸値の低下を必要とする被検体は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを患う。幾つかの実施形態において、前記組織又は器官は、血液である。幾つかの実施形態において、血中尿酸値は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ低下する。幾つかの実施形態において、血中尿酸値は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬ低下する。幾つかの実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１０％低下する。幾つかの実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約２５％低下する。幾つかの実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約５０％低下する。
【００１２】
特定の実施形態において、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法であって、前記被検体に、尿酸値を低下させる量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなり、尿酸値の低下が高血圧又は心血管イベントをもたらす、方法が、本明細書に開示される。
【００１３】
特定の実施形態において、被検体に、本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体の尿酸産生を低下させる、尿酸排泄を高める又はその両方を行う方法が、本明細書に開示される。
【００１４】
特定の実施形態において、異常な組織又は器官尿酸値を特徴とする病状を患う被検体を治療する方法であって、前記被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態
において、前記病状は、低い組織尿酸値を特徴とする。幾つかの実施形態において、前記病状は、高い組織尿酸値を特徴とする。幾つかの実施形態において、前記病状は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される。幾つかの実施形態において、前記疾患は、痛風である。幾つかの実施形態において、前記病状は、関節炎である。幾つかの実施形態において、関節炎は、関節での尿酸結晶の沈着によって引き起こされる。幾つかの実施形態において、尿酸結晶は、関節液（滑液）又は関節表層（滑膜表層）に沈着する。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、前記疾患の治療に有効な薬物を投与することからなる。幾つかの実施形態において、前記薬物は、組織尿酸値を低下させるのに有効である。幾つかの実施形態において、前記薬物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プロベネシド、スルフィンピラゾン又はアロプリノールである。幾つかの実施形態において、前記薬物は、アロプリノールである。
【００１５】
特定の実施形態において、被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体の高尿酸血症を治療又は予防する方法が、本明細書に開示される。
【００１６】
特定の実施形態において、異常な組織尿酸値を特徴とする病状を発症する危険性が高い被検体の異常な組織尿酸値を特徴とする病状を予防する方法であって、前記被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、前記病状は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される。
【００１７】
特定の実施形態において、被検体に有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体の痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを治療する方法が、本明細書に開示される。
【００１８】
特定の実施形態において、被検体に有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、痛風の治療に有効な薬物を投与することからなる。幾つかの実施形態において、前記薬物は、アロプリノールである。
【００１９】
特定の実施形態において、被検体の１つの痛風結節／複数の痛風結節の形成を予防するか又はその大きさを縮小させる方法であって、前記被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。
【００２０】
特定の実施形態において、被検体に、本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体のヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を治療する方法が、本明細書に開示される。
【００２１】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと；アロプリノールと；場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００２２】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、イブプロフェン、ナプロキセン、コルヒチン、プロベネシド及びスルフィンピラゾンからなる群から選択される少なくとも１つの薬物と；場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００２３】
特定の実施形態において、浮腫及び高血圧の治療に有用であって、予備治療レベルで尿酸値を維持するか又は尿酸値の低下をも生じる医薬組成物であって、少なくとも１つの血圧降下薬と；尿酸値維持又は低下量の式（Ｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと；場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体とを含有する、医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００２４】
特定の実施形態において、癌の治療に有用であって、予備治療レベルで尿酸値を維持するか又は尿酸値の低下をも生じる医薬組成物であって、少なくとも１つの少なくとも抗癌剤と；尿酸値維持又は低下量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと；場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００２５】
特定の実施形態において、癌患者の化学療法の副作用を減らすのに有用な医薬組成物であって、尿酸値維持又は低下量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと；場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物が、本明細書に開示される。
【００２６】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１１】
0005918327.tif 000012
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（任意に置換されるアルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ又はＣＨ２ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＣＯ２−アルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるＳ−アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換される複素環、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであり；
ａは、０、１又は２であり；
Ｒａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；あるいは、
ＲｂとＲｃ、又はＲｃとＲｄ、又はＲｄとＲｅ、又はＲｅとＲｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ
′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１又はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ２であり；これらの式において、
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；
Ｂ２は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；且つこの場合に、
全てのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、任意にさらに置換されてもよい〕
の化合物（但し、前記化合物は、
【化１２】
0005918327.tif 000013
ではないことを条件とする）あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【００２７】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００２８】
さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容される溶媒和物を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容される多形体を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容されるエステルを提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容される互変異性体を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを提供する。
【００２９】
幾つかの実施形態において、Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ又はＣＨ２ＮＨである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、ＣＨ２である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、ＣＨ２Ｏである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、ＣＨ２Ｓである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、ＣＨ２ＮＨである。別の実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（任意に置換されるアルキル）である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。
さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｏである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｓである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【００３０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３又はＣＯ２−アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌ又はＢｒである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、ＣＮ、ＯＨ又はＮＯ２である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２又はＳＯ２ＮＨＣＨ３である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＯＨ又はＣＯ２−アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるアルキル又はアルケニルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるアルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるアルコキシ又は任意に置換されるＳ−アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換される複素環である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるフェニルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるナフチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換アルキル又はアルケニルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換アルコキシ又は置換Ｓ−アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、複素環である。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換アリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換ナフチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、置換ヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ３、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３】
0005918327.tif 000014
である。
【００３１】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるピリジル、任意に置換されるピリミジニル、任意に置換されるチアゾリル、任意に置換されるフラニル、任意に置換されるチオフェニル、任意に置換されるピラゾリル、任意に置換されるオキサゾリル、任意に置換されるイソオキサゾリル、任意に置換されるインドリル、任意に置換されるイソインドリル、任意に置換されるピラジニル、任意に置換されるベンゾフラニル、任意に置換されるベンゾチオフェニル、任意に置換されるインダゾリル、任意に置換されるベンゾチアゾリル、任意に置換されるプリニル、任意に置換されるキノリニル又は任意に置換されるベンゾイソオキサゾリルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、
【化１４】
0005918327.tif 000015
である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓであり及びＲ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｏであり及びＲ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル、又は任意に置換されるヘテロアリールである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｓであり及びＲ１は、Ｂｒである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、ａは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ａは１である。さらなる又は追加の実施形態において、ａは２である。さらなる又は追加の実施形態において、ａは０又は１である。さらなる又は追加の実施形態において、ａは１
であり、ＲａはＨであり及びＲａ′はＨである。
【００３４】
さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、置換３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、非置換３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、置換４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、非置換４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、置換５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、非置換５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、置換６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、非置換６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、１個の酸素原子を含有する任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、１個の硫黄原子を含有する任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成する。
【００３５】
幾つかの実施形態において、ＷはＳであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリールであり及びａは０である。幾つかの実施形態において、ＷはＯであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリールであり及びａは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ＷはＳであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリールであり及びａは１である。さらなる又は追加の実施形態において、ＷはＳであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、任意に置換されるフェニル又は任意に置換されるヘテロアリールであり、ａは１であり、ＲａはＨであり及びＲａ′はＨである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、ＡはＨである。幾つかの実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ
）Ｏ−Ｂ１である。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、任意にＣ（Ｏ）Ｏ−で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意に置換されるＣ１−２アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換Ｃ１−２アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、カルボン酸陰イオンであり、製薬学的に許容される陽イオンと結合される。幾つかの実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ２である。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で任意に置換されるＣ１−２アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換Ｃ１−２アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−２アルキルである。
【００３７】
幾つかの実施形態において、ｘは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１である。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは１である。さらなる又は追加の実施形態において、ｚは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ｚは１である。幾つかの実施形態において、ｘは０であり、ｙは０であり及びｚは０である。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり及びｚは０である。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは１であり及びｚは０である。幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは１であり及びｚは１である。
【００３８】
さらなる又は追加の実施形態において、ｚは０であり及びＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１である。さらなる又は追加の実施形態において、ｚは０であり、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり及びＢ１は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり及びＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１である。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり及びＢ１は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり及びＲｘはＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり及びＲｘはＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′はＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′はＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり及びＲｘは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり及びＲｘは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり及びＲｘはメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり及びＲｘはメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、メチルである。さらなる又は追加の実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１であり、ｘは１であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、メチルである。
【００３９】
幾つかの実施形態において、ｚは０であり及びＡはＨである。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり及びＡはＨである。さらなる又は追加の実施
形態において、ＲｘはＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、Ｈでない。
【００４０】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり、ＡはＨであり及びＲｘはＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり、ＡはＨであり並びにＲｘ及びＲｘ′はＨでない。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり、ＡはＨであり及びＲｘは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、ｙは０であり、ｚは０であり、ＡはＨであり並びにＲｘ及びＲｘ′は、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立してＨである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも２つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、置換Ｃ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、Ｃ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、任意に置換されるメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、置換メチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、メチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、任意に置換されるエチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、置換エチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′の少なくとも１つは、エチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、置換Ｃ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、Ｃ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されるメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、置換メチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、メチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、任意に置換されるエチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、置換エチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘは、エチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、任意に置換されるＣ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、置換Ｃ１−３アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、Ｃ１−３アルキルである。幾つかの実施形態において、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ１であり並びにＲｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれＨである。
【００４１】
幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合して
いる炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｚとＲｚ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。
【００４２】
幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、３員環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、４員環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、５員環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、６員環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、７員環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、いずれのヘテロ原子も含有していない。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、１個のヘテロ原子を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、１個の酸素原子を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、１個の硫黄原子を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、１個の窒素原子を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、２個のヘテロ原子を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、置換されていない。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、少なくとも１個の置換基を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、少なくとも２個の置換基を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、少なくとも３個の置換基を含有する。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、非芳香族
環である。さらなる又は追加の実施形態において、前記の環は、芳香族環である。
【００４３】
さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３〜６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３〜６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｙとＲｙ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３〜６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族３員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族４員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族５員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される非芳香族６員環を形成する。
【００４４】
幾つかの実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；式中のＲ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はシクロプロピルメチルであり；Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はシクロプロピルメチルであり；あるいはＲ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの２つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの３つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１つは、Ｈである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１つは、Ｈであり且つ少なくとも１つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、Ｎ
Ｒ′Ｒ″、ＯＲ′又はＣＯ２Ｈである。
【００４５】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル又はシクロプロピルメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、メチル又はエチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃ、又はＲｃとＲｄ、又はＲｄとＲｅ、又はＲｅとＲｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
【００４８】
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。
【００４９】
幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族５員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族７
員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換された芳香族５員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換芳香族６員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換芳香族７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換非芳香族５員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換非芳香族６員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換非芳香族７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、１個の酸素原子を含有する任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、１個の硫黄原子を含有する任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に１個の窒素原子を含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、ＲｂとＲｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に１個の窒素原子を含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく且つ任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′ｍＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであ
る。
【００５０】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族６員環を形成する。
【００５１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）：
【化１５】
0005918327.tif 000016
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（任意に置換されるアルキル）、ＣＨ
２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ又はＣＨ２ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＣＯ２−アルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるＳ−アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換される複素環、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであり；
ａは、０、１又は２であり；
Ｒａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｘ′）ｘ−（ＣＲｙＲｙ′）ｙ−（ＣＲｚＲｚ′）ｚ−Ａであり；この式において、
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１又はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ２であり；これらの式において、
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキルあるいはその製薬学的に許容される陽イオンであり；
Ｂ２は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；且つこの場合に、
全てのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、任意にさらに置換されてもよい〕
の化合物（但し、前記化合物は、
【化１６】
0005918327.tif 000017
ではないことを条件とする）あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【００５２】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の代謝産物を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容される溶媒和物を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容される多形体を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容されるエステルを提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容される互変異性体を提供する。さらなる又は追加の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを提供する。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｄ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｅ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｆ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｇ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｈ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｉ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｊ）の化合物を提供する。
【００５４】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＲ′又はＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈの少なくとも１つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施
形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈの２つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈの３つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈの少なくとも１つは、Ｈである。追加の実施形態において、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈの少なくとも１つは、Ｈであり且つ少なくとも１つは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、Ｈでない。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、任意に置換されるアルキル、シクロアルキル又はシクロプロピルメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、置換されたアルキル、シクロアルキル又はシクロプロピルメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル又はシクロプロピルメチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、アルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、メチル又はエチルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、シクロアルキルである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
【００５５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）：
【化１７】
0005918327.tif 000018
〔式中：
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【００５６】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の代謝産物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容される溶媒和物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容される多形体を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容されるエステルを提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容される互変異性体を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｋ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｌ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｍ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｎ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｏ）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｐ）の化合物を提供する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｑ）：
【化１８】
0005918327.tif 000019
〔式中：
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′
、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは、
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【００５８】
さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｏ又はＳである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｓである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ３又は任意に置換されるフェニルである。さらなる又は追加の実施形態において、ａは０である。さらなる又は追加の実施形態において、ＲａはＨであり及びＲａ′はＨである。さらなる又は追加の実施形態において、Ｗは、Ｏ又はＳであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨ３又は任意に置換されるフェニルであり、及びａは０である。特定の実施形態において、次式：
【化１９】
0005918327.tif 000020
〔式中：
Ｗは、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒ′及びＲ″は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケ
ニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリールであり；あるいは、
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステル、あるいは生体内でＯＨ又はＯ−に代謝する基（すなわち、カルボン酸のプロドラッグ）であり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書において提供される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒｄ〜Ｒｈが全てＨである場合には、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ジ置換フェニル又は４−ピリジルでない。特定の実施形態において、ＲｄがＮＭｅ２であり且つＲｅ〜Ｒｈが全てＨである場合には、Ｒ１は、非置換フェニルでない。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり：あるいはＲ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する。
【００６１】
特定の実施形態において、次の構造：
【化２０】
0005918327.tif 000021
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１
−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であるか；あるいは
ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書において提供される。
【００６２】
幾つかの特定の実施形態において、次の構造：
【化２１】
0005918327.tif 000022
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はハロアルキルであり；
Ｒｘ′は、独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（
Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；並びに
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書において提供される。
【００６３】
本発明の別の態様は、尿酸値の低下を必要とする被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法であって、前記被検体に、尿酸値を低下させる量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記被検体は、その１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸の異常に高い含有量を特徴とする疾患を有する。
【００６４】
さらなる又は追加の実施形態において、前記疾患は、尿酸の過剰産生、尿酸の排泄の低下、腫瘍崩壊、血液疾患又はこれらの組み合わせを特徴とする。さらなる又は追加の実施形態において、血液疾患は、赤血球増加症又は骨髄様異形成である。さらなる又は追加の実施形態において、血清尿酸値の低下を必要とする被検体は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを患っている。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約２％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約５％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１２％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約１５％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約２０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約２５％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約３０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約４０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約５０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約６０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約７０％低下する。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸値は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官において少なくとも約７５％低下する。
【００６５】
さらなる又は追加の実施形態において、前記組織又は器官は、血液である。さらなる又は追加の実施形態において、血中尿酸値は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬ低下する。さらなる又は追加の実施形態において、血中尿酸値は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬ低下する。さらなる又は追加の実施形態において、血中尿酸値は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬ低下する。
【００６６】
さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の代謝産物が、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される塩が、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される溶媒和物が、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される多形体が、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容されるエステルが、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される互変異性体が、投与される。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書に開示される化合物の１つ又はそれ以上の製薬学的に許容されるプロドラッグが、投与される。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、被検体の尿酸産生を低下させるか、尿酸排泄を高めるか又はその両方を行う方法であって、被検体に本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様は、被検体に有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなり、前記の量が尿酸値を低下させるのに有効である、被検体の高尿酸血症を治療又は予防する方法を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様は、異常な組織又は器官尿酸値を特徴とする病状を患う被検体を治療する方法であって、前記被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記病状は、低い組織尿酸値を特徴とする。さらなる又は追加の実施形態において、前記病状は、高い組織尿酸値を特徴とする。さらなる又は追加の実施形態において、前記病状は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される。さらなる又は追加の実施形態において、前記疾患は、痛風である。幾つかの実施形態において、前記病状は、関節炎である。さらなる又は追加の実施形態において、関節炎は、関節での尿酸結晶の沈着によって引き起こされる。さらなる又は追加の実施形態において、尿酸結晶は、関節液（滑液）又は関節表層（滑膜表層）に沈着する。その他の実施形態において、前記方法は、さらに、前記病状の治療に有効な薬物を投与することからなる。さらなる又は追加の実施形態において、前記薬物は、組織尿酸値を低下させるのに有効である。さらなる又は追加の実施形態において、前記薬物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルヒチン、コルチコステロイド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、プロベネシド、スルフィンピラゾン又はアロプリノールである。さらなる又は追加の実施形態において、前記薬物は、アロプリノールである。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、異常な組織尿酸値を特徴とする病状を発症する危険性が高い被検体の異常な組織尿酸値を特徴とする疾患を予防する方法であって、前記被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記病状は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン
症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスから選択される。
【００７１】
本発明の別の態様は、被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを治療する方法を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様は、被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、痛風を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、痛風の治療に有効な薬物を投与することからなる。さらなる又は追加の実施形態において、前記薬物は、アロプリノールである。
【００７３】
本発明の別の態様は、被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体の１つの痛風結節／複数の痛風結節の形成を予防するか又はその大きさを縮小させる方法を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様は、被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させる方法であって、前記被検体に、尿酸値を低下させる量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなり、尿酸値の低下が高血圧又は心血管イベントをもたらす、方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様は、被検体に、有効量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを投与することからなる、被検体のヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症を治療する方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様は、尿酸値を低下させるのに有用な医薬組成物であって、
ｉ）尿酸値を低下させるのに十分な量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明の他の態様は、高血圧又は心血管イベントを減少させるのに有用な医薬組成物であって、
ｉ）尿酸値を低下させるのに十分な量の本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明の他の態様は、医薬組成物であって、
ｉ）本明細書に開示される化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉ）アロプリノールと、
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明の他の態様は、浮腫及び高血圧の治療に有用であり、予備治療レベルで尿酸値を維持するか又は尿酸値の低下をも生じる医薬組成物であって、
ｉ）血圧降下薬と、
ｉｉ）尿酸値維持又は低下量の式（Ｉｉ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の他の態様は、癌の治療に有用であり、予備治療レベルで尿酸値を維持するか又は尿酸値の低下をも生じる医薬組成物であって、
ｉ）抗癌剤と、
ｉｉ）尿酸値維持又は低下量の式（ＩＩ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明の他の態様は、癌患者の化学療法の副作用を減らすのに有用な医薬組成物であって、前記副作用が尿酸値の低下又は上昇であり、
ｉ）尿酸値維持又は低下量の式（ＩＩ）の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグと、
ｉｉ）場合により１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される担体と
を含有する、医薬組成物を提供する。
【００８２】
本発明は、被検体の尿酸の含有量を調節する方法であって、前記被検体に、有効な尿酸含有量調節量の本明細書に開示される化合物を投与することからなる、方法を提供する。本発明はまた、被検体の尿酸代謝の疾患及び結果として生じる病気、例えば痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎疾患、腎結石症（腎臓結石）、炎症性関節炎、関節での尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿路での結石の形成）、腎実質での尿酸結晶の沈着、レッシュ・ナイハン症候群、及び／又はケレー・シーグミラー症候群を治療するための医薬組成物及び方法を提供する。
【００８３】
特定の実施形態において、次の構造：
【化２２】
0005918327.tif 000023
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であるか；あるいは
ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３は、ＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ３は、ＮＢ２２である。前記のいずれかの化合物において、Ｂ３は、アミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチ
ルである。幾つかの実施形態において、ＲｘはＦであり及びＲｘ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、又はＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、又はＣＮである。
【００８４】
幾つかの特定の実施形態において、次の構造：
【化２３】
0005918327.tif 000024
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒｘ′は、独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、
任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；並びに
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＮＢ２２である。前記のいずれかの化合物において、Ｂ３は、アミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、又はＣＦ３である。幾つかの実施形態において、ＲｘはＦであり及びＲｘ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、又はＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、又はＣＮである。
【００８５】
特定の実施形態において、次の構造：
【化２４】
0005918327.tif 000025
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であるか；あるいは
ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３は、ＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン(alkali)又はアルカリ土類金属陽イオン(alkaline)である。幾つかの実施形態において、Ｂ３は、ＮＢ２２である。前記のいずれかの化合物において、Ｂ３は、アミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘはメチルであり及びＲｘ１はメチルである。
【００８６】
特定の実施形態において、痛風を治療する方法であって、それを必要とする個人に、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。
【００８７】
特定の実施形態において、個人の高尿酸血症を治療する方法であって、それを必要とする個人に、治療有効量の本明細書に開示される化合物を投与することからなる、方法が、本明細書に開示される。
【００８８】
特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に開示される化合物と製薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物が、本明細書に開示される。幾つかの実施形態において、前記化合物の治療有効量は、痛風を治療するための治療有効量である。
【００８９】
本明細書に記載の化合物の製薬学的に許容される塩としては、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ベネタミン塩、クレミゾール塩、ｄｉｅｔｈｙｌｉｕｎｉｎｅ、ピペラジン塩、トロメタミン塩、バリウム塩、及びビスマス塩が挙げられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物のＢ１は、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、ベネタミン、クレミゾール、ｄｉｅｔｈｙｌｉｕｎｉｎｅ、ピペラジン、トロメタミン、バリウム、又
はビスマス陽イオンである。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明の新規な特徴は、付属の特許請求の範囲に詳細に説明される。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理を利用する具体的態様を説明する以下の詳細な説明を参照することによって得られるであろう。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、記載されているが、このような実施形態は、単なる例として提供される。本明細書に記載の発明の実施形態の種々の代替は、本発明を実施するのに使用し得る。以下の特許請求の範囲が発明の範囲を定義すること並びにこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等がそれによって保護されることが意図される。
【００９２】
本明細書で使用するセクション見出しは、単に構成の目的のためのものであり、記載の主題を限定すると解釈されるべきではない。限定することなく、特許、特許出願、論説、書籍、取扱説明書及び論文を含めこれらに限定することなく本出願において引用される全ての文書又は文書の部分は、本明細書で述べた目的のために参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
方法：異常尿酸値
【００９３】
本発明はまた、異常尿酸値に関連した疾病に有用な方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の有効量の組成物を、尿酸の異常値を有する被検体に、尿酸値を許容される値又は正常値に戻すように投与することを含む。本発明はまた、尿酸値の低下を必要とする被検体の１つ又はそれ以上の組織又は器官の尿酸値を低下させるのに有用な方法であって、前記被検体に、尿酸値低下量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、被検体の尿酸産生を低下させるか、尿酸排泄を増加させる又はその両方に有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、被検体の高尿酸血症を治療又は予防するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、異常な組織又は器官尿酸値を特徴とする病状を患う被検体を治療するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを患う被検体を治療するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、異常な組織尿酸値を特徴とする病状を発症する危険性が高い被検体の異常な組織尿酸値を特徴とする病状を予防するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、腎疾患、腎臓結石、腎不全、関節炎（ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬又はサルコイドーシスを治療するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、被検体の痛風を治療するのに有用な方法を提供する。本発明はまた、被検体に有効量の本明細書に記載の組成物を投与することからなる、被検体の１つの痛風結節／複数の痛風結節の形成を防止するか又はその大きさを縮小させるのに有用な方法を提供する。
特定の化学用語
【００９４】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、このセクションの用語の定義が優先する。ＵＲＬ又はその他のこのような識別子又はアドレスを参照する場合には、このような識別子は、変更することができること及びインターネット上の特定の情報は、移り変わることがあるが、同等の情報がインターネット又はその他の適切な情報源を検索することによって見出すことができることが理解される。これらに対する言及は、このような情報の利用性及び一般普及を証明する。
【００９５】
前記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、単なる例示及び説明であり、特許請求される主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に具体的に明記しない限りは、複数形を含む。本明細書及び付属の特許請求の範囲で使用されるように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）は、特に文脈に明示しない限りは、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。また、「又は」の使用は、特に明記しない限りは、「及び／又は」を意味することに留意すべきである。さらにまた、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びにその他の形、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定しない。
【００９６】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」 Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００
）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含め参考文献に見出される。特に明示しない限りは、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光分析並びに薬理学の慣用の方法が用いられる。
【００９７】
置換基がその慣用の化学式で明記され、左から右に書き表される場合には、該置換基は、その構造を右から左に書き表すことにより生じる化学的に同じ置換基を同じように含む。限定されない例として、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に相当する。
【００９８】
特に明記しない限り、以下に限定されないが「アルキル」、「アミン」、「アリール」などの一般的な化学用語の使用は、その任意に置換される形に相当する。例えば、本明細書で使用する「アルキル」は、任意に置換されるアルキルを包含する。
【００９９】
幾つかの実施形態において、本明細書に示す化合物は、１つ又はそれ以上の立体中心を有する。幾つかの実施形態において、それぞれの中心は、Ｒ配置又はＳ配置、あるいはこれらの組み合わせで存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に示される化合物は、１つ又はそれ以上の二重結合を有する。幾つかの実施形態において、それぞれの二重結合は、Ｅ（トランス）配置又はＺ（シス）配置、あるいはこれらの組み合わせで存在する。１つの具体的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマーの提示は、全ての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー及びこれらの混合物を包むと理解すべきである。従って、本明細書に示される化合物は、全ての別個の配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー体及びこれらの対応する混合物を包む。特定の立体中心を反転するか又は変化させない方法、及び立体異性体の混合物を分割する方法は、例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ
ａｌ．（ｅｄｓ．），ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，Ｅｓｓｅｘ，１９９１，８０９−８１６；及びＨｅｌｌｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９０，２３，１２８に見出される。
【０１００】
本明細書で使用する「部分」、「化学部分」、「基」及び「化学基」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分とは、多くの場合、分子に埋め込まれているか又は付加されている化学部分と認識される。
【０１０１】
本明細書で使用する「反応剤」という用語は、共有結合を作るのに使用される求核試薬又は求電子試薬を指す。
【０１０２】
「結合」又は「単結合」という用語は、２つの原子の間の化学結合、又は結合によって連結された原子同士がより大きな基礎構造の一部であるとみなされる場合の２つの部分の間の化学結合を指す。
【０１０３】
「任意の」又は「任意に」という用語は、以下に記載される事象又は状況が生じてもよい又は生じなくてもよいこと、並びに該記載が前記の事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアルキル」とは、「アルキル」又は「置換アルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換される基とは、非置換基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換される基（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換される基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換とモノ置換の間のいずれかのレベルで置換される基（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）を意味する。１個又はそれ以上の置換基を含む基に関して、このような基は、立体的に実行不可能な及び／又は合成的に実現不可能な置換又は置換パターンを導入することを意図しない（例えば、置換アルキルは、任意に置換されるシクロアルキル基を含み、同様に、潜在的に無限に、任意に置換されるアルキル基を含むものとして定義される）。従って、記載された置換基は、一般に、約１，０００ダルトン、さらに典型的には最大約５００ダルトンの最大分子量を有すると理解されるべきである（高分子置換基が明らかに意図される場合には、例えばポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどを除く）。「置換」基は、限定されない例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルヘテロシクリル、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクリル、ヘテロアルキルアリール、シクロヘテロアルキルヘテロアルキル、シクロアルケニルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ３Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２などで任意に置換されてもよく、式中のそれぞれのＲは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどであり、あるいは式中の同じ原子上の２個のＲ基は、一緒になって３〜１０員複素環を形成する。
【０１０４】
本明細書で使用するＣ１−Ｃｘとは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分に１〜４個の炭素原子が存在することを示す、すなわち１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子又は４個の炭素原子並びに範囲Ｃ１−Ｃ２及びＣ１−Ｃ３を含む基を示す。従って、単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、アルキル基に１〜４個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、このアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルの中から選択されることを示す。「１〜１０」などの数値範囲は、本明細書に現れる場合には、所定の範囲のそれぞれの整
数を指す；例えば「１個〜１０個の炭素原子」とは、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、又は１０個の炭素原子を意味する。
【０１０５】
アルキル、アルケニル又はアルキニルなどの用語と組み合わせて本明細書で使用する「低級」という用語（すなわち、「低級アルキル」、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」）は、１〜約６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換される直鎖の又は任意に置換される分岐鎖の一価飽和炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「炭化水素」とは、炭素原子と水素原子だけを含む化合物又は化学基を指す。
【０１０７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヘテロ原子」又は「ヘテロ」という用語は、炭素原子又は水素原子以外の原子を指す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子、セレン原子及びスズ原子が挙げられるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する場合には、幾つかの実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、互いに同じである。２個以上のヘテロ原子が存在する場合には、幾つかの実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、互いに異なる。
【０１０８】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の一価飽和炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、及びさらに長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」などの数値範囲は、本明細書に表れるば場合には、幾つかの実施形態において、アルキル基が１個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキル基が２個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキル基が３個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキル基が４個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキル基が５個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキル基が６個の炭素原子のみからなることを意味する。また、この定義は、数値範囲が示されていない場合の「アルキル」という用語の出現も保護する。ある場合には、本明細書に記載の「アルキル」基としては、線状及び分岐アルキル基、飽和及び不飽和アルキル基、並びに環状及び非環状アルキル基が挙げられる。
【０１０９】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルキレン」という用語は、前記の一価
の基アルキルから誘導される二価の基を指す。例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルケニル」という用語は、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し且つ２〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の一価炭化水素基を指す。この基は、二重結合についてシス又はトランス配置を含み、両方の異性体を含むことが理解されるべきである。例として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２−６アルケニル」などの数値範囲は、本明細書に現れる場合には、幾つかの実施形態において、アルケニル基が２個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルケニル基が３個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルケニル基が４個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルケニル基が５個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルケニルが６個の炭素原子のみからなることを意味する。また、この定義は、数値範囲が示されていない場合の「アルケニル」という用語の出現も保護する。
【０１１１】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルケニレン」という用語は、前記の一価の基アルケニルから誘導される二価の基を指す。例として、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルキニル」という用語は、１個又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し且つ２〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換される直鎖又は任意に置換される分岐鎖の一価炭化水素基を指す。例として、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２−６アルキニル」などの数値範囲は、本明細書に現れる場合には、幾つかの実施形態において、アルキニル基が２個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキニル基が３個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキニル基が４個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキニル基が５個の炭素原子のみからなること；幾つかの実施形態において、アルキニルが６個の炭素原子のみからなることを意味する。また、この定義は、数値範囲が示されていない場合の「アルキニル」という用語の出現も保護する。
【０１１３】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルキニレン」という用語は、前記の一価の基アルキニルから誘導される二価の基を指す。例として、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「脂肪族」という用語は、任意に置換される直鎖又は分岐鎖の非環状、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の非芳香族炭化水素を指す。従って、この用語は、集合的に、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を包含する。
【０１１５】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、前記のような、任意に置換されるアルキル構造、アルケニル構造及びアルキニル構造それぞれであって、その主鎖炭素原子の１つ又はそれ以上（及び必要に応じていずれの結合した水素原子）が、それぞれ独立して、ヘテロ
原子（すなわち、炭素以外の原子、例えば、以下に限定されないが、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ケイ素原子、リン原子、スズ原子又はこれらの組み合わせ）で置換されるか、又はヘテロ原子の基、例えば、以下に限定されないが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−などで置換される構造それぞれを指す。
【０１１６】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」という用語は、前記のような、任意に置換されるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基それぞれであって、その１個以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、あるいはこれらの組み合わせで置換される基それぞれを指す。幾つかの実施形態において、２個以上の水素原子は、互いに同じ複数のハロゲン原子で置換される（例えば、ジフルオロメチル）；別の実施形態において、２個以上の水素原子は、全部が互いに同じではない複数のハロゲン原子で置換される（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル及びブロモエチルである。ハロアルケニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニルの限定されない例は、クロロエチニルである。
【０１１７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「パーハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）」という用語は、全ての水素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はこれらを組み合わせで置換されている基を指す。従って、限定されない例として、「パーハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はこれらを組み合わせで置換されている本明細書で定義したようなアルキル基を指す。パーハロアルキル基の限定されない例は、ブロモ、クロロ、フルオロメチルである。パーハロアルケニル基の限定されない例は、トリクロロエテニルである。パーハロアルキニル基の限定されない例は、トリブロモプロピニルである。
【０１１８】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「炭素鎖」という用語は、線状、環状又はこれらの任意の組み合わせである任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基又はヘテロアルキニル基を指す。炭素鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーが主鎖の一部として１個又はそれ以上の環を含有する場合には、鎖長を算出するために、その「鎖」のみが、所定の環の下部又は上部（両方ではない）を構成する炭素原子を含有し、環の上部又は下部が、長さが同じでない場合には、短い方の距離が、鎖長を決定するために使用される。炭素鎖が主鎖の一部としてヘテロ原子を含有する場合には、これらの原子は、炭素鎖長の一部としては算出されない。
【０１１９】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「環（ｃｙｃｌｅ）」、「環状」、「環（ｒｉｎｇ）」及び「員環」という用語は、本明細書に記載のような脂環式、複素環式、芳香族環、ヘテロ芳香族環及び多環縮合又は非縮合環系を含む共有結合閉環構造を指す。幾つかの実施形態において、環は、任意に置換される。幾つかの実施形態において、環は、縮合環系の一部を形成する。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、単なる例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン及びピリミジンは、６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン及びチオフェンは、５員環である。
【０１２０】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「縮合」という用語は、２個以上の環が１つ以上の結合を共有する環状構造を指す。
【０１２１】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜約１５個の環炭素原子又は３〜約１０個の環炭素原子を含有する任意に置換される一価飽和
炭化水素環を指す。幾つかの実施形態において、化合物は、置換基として追加の非環炭素原子（例、メチルシクロプロピル）を含む。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」又は「Ｃ３−６シクロアルキル」などの数値範囲は、本明細書に現れる場合には、幾つかの実施形態において、シクロアルキル基が３個の炭素原子のみからなる（例えば、シクロプロピル）こと；幾つかの実施形態において、シクロアルキル基が４個の炭素原子のみからなる（例えば、シクロブチル）こと；幾つかの実施形態において、シクロアルキル基が５個の炭素原子のみからなる（例えば、シクロペンチル）こと；幾つかの実施形態において、シクロアルキル基が６個の炭素原子のみからなる（例えば、シクロヘプチル）ことを指す。また、この定義は、数値範囲が示されていない場合の「シクロアルキル」という用語の出現も保護する。さらに、この用語は、縮合した基、非縮合基、架橋基及びスピロ基を包含する。縮合シクロアルキルは、結合の環がシクロアルキル環であり、その他の個々の環が、脂環式環、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環又はこれらの任意の組み合わせである２〜４個の縮合環を含む。例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプチル並びにアダマンチル環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な例として、以下の部分：
【化２５】
0005918327.tif 000026
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「シクロアルケニル」という用語は、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合と、３〜約２０個の環炭素原子、３〜約１２個の環炭素原子、又は３個〜約１０個の環炭素原子とを有する任意に置換される一価の炭化水素非芳香族環を指す。この用語は、縮合した基、非縮合基、架橋基及びスピロ基を包含する。縮合シクロアルケニルは、結合の環がシクロアルケニル環であり、その他の個々の環が、脂環式環、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環又はこれらの任意の組み合わせである２〜４個の縮合環を含む。幾つかの実施形態において、縮合環系は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である結合を横断して縮合する。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な例として、以下の部分：
【化２６】
0005918327.tif 000027
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「脂環」又は「脂環式」という用語は、３〜約２０個の環炭素原子、３〜約１２個の環炭素原子、又は３〜約１０個の環炭素原子を
含有する任意に置換される飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の非芳香族炭化水素環系を指す。従って、この用語は、集合的に、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基を包含する。
【０１２４】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「非芳香族ヘテロシクリル」及び「ヘテロアリシクリル」という用語は、３〜約２０の環原子を含む任意に置換される飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の一価非芳香族環式基を指し、その１個又はそれ以上の環原子は、炭素以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン及びスズの中から独立して選択されるがこれらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が環内に存在する場合には、幾つかの実施形態において、この２個以上のヘテロ原子は、互いに同一である；幾つかの実施形態において、２個以上のヘテロ原子のうちの幾つか又は全部は、互いに異なる。この用語は、縮合、非縮合、架橋及びスピロ基を包含する。縮合非芳香族複素環式基は、結合環が非芳香族複素環であり、その他の個々の環が脂環式環、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環又はこれらの任意の組み合わせである２〜４個の縮合環を含む。縮合環系は、単結合又は二重結合を横断して、及び炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子又はヘテロ原子−ヘテロ原子である結合を横断して縮合する。この用語はまた、３〜約１２個の骨格環原子を有する基及び３〜約１０個の骨格環原子を有する基を包含する。幾つかの実施形態において、その親分子に対する非芳香族複素環式サブユニットの結合は、ヘテロ原子を介し；幾つかの実施形態においては、炭素原子を介する。幾つかの実施形態において、さらなる置換は、ヘテロ原子又は炭素原子を介する。限定されない例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、親分子に対してそのＮ原子（イミダゾリジン−１−イル又はイミダゾリジン−３−イル）又はその炭素原子のいずれか（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル又はイミダゾリジン−５−イル）を介して結合される。特定の実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソ含有基又はチオ含有基などの１個又はそれ以上のカルボニル基又はチオカルボニル基を含有する。例として、以下に限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。非芳香族複素環ともいうヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、
【化２７】
0005918327.tif 000028
などが挙げられる。また、この用語は、糖質（単糖、二糖及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない）の全ての環形を包含する。
【０１２５】
本明細書で使用する「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子（式中、ｎは整数である）を含む非局在化π電子系を有する平面、環状又は多環状の環部分を指す。幾つかの実施形態において、芳香族環は、５個の原子によって形成される；幾つかの実施形態においては６個の原子によって形成される；幾つかの実施形態においては７個の原子によって形成される；幾つかの実施形態においては８個の原子によって形成される；幾つかの実施形態においては９個の原子によって形成される；幾つかの実施形態においては９個よりも多い原子によって形成される。芳香族化合物は、任意に置換されてもよく、単環又は縮合多環である。芳香族という用語は、全ての炭素を含む環（例えば、フェニル）と、１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリミジン）との両方を包含する。
【０１２６】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アリール」という用語は、６〜約２０個の環炭素原子からなる任意に置換される芳香族炭化水素基を指し、縮合及び非縮合アリール環を包含する。縮合アリール環基は、結合の環がアリール環であり、その他の個々の環が、脂環式環、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環又はこれらの任意の組み合わせである２〜４個の縮合環を含む。さらに、アリールという用語は、６〜約１０個の環炭素原子を含む縮合及び非縮合環、並びに６〜約１２個の環炭素原子を含む縮合及び非縮合環を含む。単環アリール基の限定されない例としては、フェニルが挙げられる；縮合環アリール基としては、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルが挙げられる；非縮合ビアリール基としては、ビフェニルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アリーレン」という用語は、前記の一価の基アリルから誘導される二価の基を指す。例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約２０個の骨格環原子を含む任意に置換される一価芳香族基を指し、その１個又はそれ以上の環原子が、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン及びスズの中から独立して選択されるヘテロ原子であり且つこれらの原子に限定されず、またこの基の環が、２つの隣り合ったＯ原子又はＳ原子を含まないことを条件とする。２個以上のヘテロ原子が環に存在する場合には、幾つかの実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、互いに同一であり；幾つかの実施形態において、２個以上のヘテロ原子のうちの幾つか又は全部は、互いに
異なる。ヘテロアリールという用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する任意に置換される縮合及び非縮合ヘテロアリール基を含む。また、ヘテロアリールという用語は、５〜約１２個の骨格環原子を有する縮合及び非縮合ヘテロアリール、並びに５〜約１０個の骨格環原子を含む縮合及び非縮合環ヘテロアリールを包含する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基に対する結合は、炭素原子を介し；幾つかの実施形態においてはヘテロ原子を介する。従って、限定されない例として、イミダゾール基は、親分子に対してその炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル）、又はその窒素原子（イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル）のいずれかを介して結合される。また、幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれか又は全て、及び／又はそのヘテロ原子のいずれか又は全てを介して置換される。縮合ヘテロアリール基は、結合の環がヘテロ芳香族環である２〜４個の縮合環を含む。幾つかの実施形態において、その他の個々の環は、脂環、複素環、芳香族環、ヘテロ芳香族環又はこれらの任意の組み合わせである。単環ヘテロアリール基の限定されない例として、ピリジルが挙げられ；縮合環ヘテロアリール基として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルが挙げられ；また非縮合ビヘテロアリール基として、ビピリジニルが挙げられる。ヘテロアリールの別の例としては、限定することなく、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなど、及び例えばピリジル−Ｎ−オキシドなどのオキシドが挙げられる。ヘテロアリール基の例示的な例としては、以下の部分：
【化２８】
0005918327.tif 000029
などが挙げられる。
【０１２９】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヘテロアリレン」という用語は、前記で定義した一価の基ヘテロアリルから誘導される二価の基を指す。例として、ピリジニル及びピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヘテロシクリル」という用語は、集合的にヘテロアリシクリル基及びヘテロアリール基を指す。本明細書において、複素環の炭素原子の数が示されている（例えば、Ｃ１−Ｃ６複素環）場合には、少なくとも１個の非炭素原子（ヘテロ原子）が、環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複素環」などの指定は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。「４〜６員複素環」などの指定は、環（すなわち、少なくとも１個の原子が炭素原子であり、少なくとも１個の
原子がヘテロ原子であり且つ残りの２〜４個の原子が炭素原子又はヘテロ原子である４員環、５員環又は６員環）に含まれる原子の総数を指す。２個以上のヘテロ原子を有する複素環について、幾つかの実施形態において、これらの２個以上のヘテロ原子は、同じ原子であり；幾つかの実施形態において、これらの２個以上のヘテロ原子は、互いに異なる。幾つかの実施形態において、複素環は、置換される。非芳香族複素環式基は、環に３個の原子のみを有する基を含み、これに対して芳香族複素環式基は、環に少なくとも５個の原子を有していなければならない。幾つかの実施形態において、複素環に対する結合（すなわち、親分子に対する結合又はさらなる置換）は、ヘテロ原子を介する；幾つかの実施形態においては、炭素原子を介する。
【０１３１】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「炭素環」という用語は、集合的に脂環式基及びアリール基；すなわち全ての炭素が共有結合閉環構造を指す。幾つかの実施形態において、炭素環は、飽和環であるか、部分不飽和環であるか、完全飽和環であるか又は芳香族環である。幾つかの実施形態において、炭素環は、３個の炭素原子によって形成される。幾つかの実施形態において、炭素環は、４個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、５個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、６個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、７個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、８個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、９個の炭素原子によって形成され；幾つかの実施形態において、炭素環は、９個以上の炭素原子によって形成される。炭素環は、任意に置換される。この用語は、炭素環を、環骨格が炭素と異なる少なくとも１個の原子を含有する複素環と区別する。
【０１３２】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１３３】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ヒドロキシ」という用語は、一価の基−ＯＨを指す。
【０１３４】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「シアノ」という用語は、一価の基−ＣＮを指す。
【０１３５】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「シアノメチル」という用語は、一価の基−ＣＨ２ＣＮを指す。
【０１３６】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「ニトロ」という用語は、一価の基−ＮＯ２を指す。
【０１３７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「オキシ」という用語は、二価の基−Ｏ−を指す。
【０１３８】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「オキソ」という用語は、二価の基＝Ｏを指す。
【０１３９】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「カルボニル」という用語は、二価の基−Ｃ（＝Ｏ）を指し、これは−Ｃ（Ｏ）−とも書き表される。
【０１４０】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指し、これはあるいは−ＣＯＯＨとして書き表される。
【０１４１】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−脂肪族基及び−Ｏ−炭素環式基を含むアルキルエーテル基、すなわち−Ｏ−アルキルを指し、この場合のアルキル基、脂肪族基及び炭素環式基は、任意に置換されてもよく且つアルキル基、脂肪族基及び炭素環式という用語は、本明細書で定義した通りである。アルコキシ基の限定されない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「スルフィニル」という用語は、二価の基−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。
【０１４３】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「スルホニル」という用語は、二価の基−Ｓ（＝Ｏ）２−を指す。
【０１４４】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」及び「スルホンアミジル」という用語は、二価の基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−を指す。
【０１４５】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用する「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｅ）」、「スルファミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」及び「スルファミジル」という用語は、二価の基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−を指す。
【０１４６】
２個又はそれ以上の基が、構造に結合される置換基を定義するために連続して使用される場合には、最初の指定された基は、末端であるとみなされ、最後に指定された基は、問題の構造に結合されるとみなされることが理解されるべきである。従って、例えば、基アリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に結合される。
特定の薬学用語
【０１４７】
疾病を患う個人に関連して本明細書で使用する「被検体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「患者」又は「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物は、哺乳類（ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウス及びモルモットを含むが、これらに限定されない）の任意のメンバーである。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において提供される方法及び組成物の幾つかの実施形態において、被検体は、哺乳動物である。好ましい実施形態において、被検体はヒトである。これらの用語のいずれも、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師助手、看護士、ホスピス従事者など）の監督を必要とすると解釈されるべきではない。
【０１４８】
本明細書で使用する「治療する」、「治療している」又は「治療」という用語及びその他の文法上の相当語句は、疾病又は症状を緩和する、軽快する又は改善させること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝の原因を改善又は予防すること、疾病又は病状を抑制すること、例えば疾病又は病状の発症を阻止すること、疾病又は病状を軽減すること、疾病又は病状の後退を生じること、疾病又は病状よって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾病又は病状の症状を停止することを包含し、予防を含むことを意図する。これらの用語は、さらに、治療効果及び／又は予防効果を達成することを包含する。治療効果とは、治療する基礎疾病の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、幾つかの実施形態において、患者が基礎疾病に依然として苦しんでいるにもかかわらず、改善が患者で認められるような基礎疾病に付随する生理学的症状の１つ又はそれ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果について、前記組成物は、疾患の診断がまだ行わ
れない場合であっても、特定の疾病を発症する恐れのある患者、あるいは疾病の１つ又はそれ以上の生理学的症状を訴える患者に投与される。
【０１４９】
本明細書で使用する「投与する」、「投与している」、「投与」などという用語は、生物作用の所定の部位に、化合物又は組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内又は点滴を含む）、局所及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。
【０１５０】
本明細書で使用する「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、投与される少なくとも１つの薬物又は化合物の十分な量であって治療する疾病又は病状の１つ又はそれ以上の症状をある程度まで軽減するであろう十分な量を指す。幾つかの実施形態において、その結果は、疾患の徴候、症状又は原因の減少及び／又は緩和、あるいは生体系のその他の所望の変化である。例えば、治療使用の「有効量」は、疾病において臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる本明細書に開示される化合物を含有する組成物の量である。幾つかの実施形態において、「有効」量は、個人の間で異なる。幾つかの実施形態において、適切な「有効」量は、適当な方法（例えば、用量漸増試験）を使用して決定される。
【０１５１】
製剤、組成物又は成分に関して本明細書で使用する「許容される」という用語は、治療する被検体の総体的な健康に対して持続的な有害な影響がないことを意味する。
【０１５２】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される」という用語は、本明細書に開示される化合物の生物活性又は生物学的性質を抑止せず、比較的毒性のない物質、例えば担体又は希釈剤（すなわち、前記物質は、個人に投与されると、望まれない生物効果を生じないし、前記組成物に含まれる成分のいずれかと有害な方法で相互作用もしない）を指す。
【０１５３】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、被検体に対する投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による転化などのあるプロセスによって活性な種又はより活性な種に転化される薬物前駆物質を指す。従って、この用語は、受容者に投与すると、本発明の化合物あるいはその医薬活性代謝産物又は残留物を、直接的又は間接的に提供することができる化合物の誘導体を包含する。幾つかのプロドラッグは、プロドラッグに存在する化学基であってプロドラッグの活性を低くする及び／又は薬物に溶解性又はある幾つかのその他の特性を賦与する化学基を有する。前記化学基がプロドラッグから切断及び／又は修飾されていると、活性薬物が生成する。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、このような化合物を患者に投与すると（例えば、経口的に投与された化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることによって）、本発明の化合物の生体利用性を増大させるもの、又は生体コンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【０１５４】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸又は塩基の生物学的有効性を保持する塩、及び生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、酸性基又は塩基性基を有し、従って多数の無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製されるか、又は遊離塩基の形態の精製化合物を、適当な有機又は無機酸と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
【０１５５】
本明細書で使用する「医薬組成物」という用語は、任意に少なくとも１つの製薬学的に許容される化学成分、例えば、以下に限定されないが担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、賦形剤などと混合されていてもよい生物活性化合物を指す。
【０１５６】
本明細書で使用する「担体」という用語は、細胞又は組織中への化合物の取り込みを促進する比較的毒性のない化合物又は薬物を指す。
【０１５７】
本明細書で使用する「医薬の組み合わせ」、「追加療法を施す」、「追加治療薬を投与する」などの用語は、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせにより生じる薬物療法を指し、本明細書に開示される化合物又は組成物の固定併用及び非固定併用の両方を包含する。「固定併用」という用語は、本明細書に開示される化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つの併用薬物との両方を、単一の実体又は製剤の形態で患者に同時投与することを意味する。「非固定併用」という用語は、本明細書に開示される化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つの併用薬物を、患者に別個の実体として、同時に、共に、又は変化し得る介在時間制限で連続的に投与することを意味し、このような投与は、患者の体内に２種又はそれ以上の化合物の有効濃度を提供する。また、これらは、例えば、カクテル療法、例えば３種又はそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１５８】
本明細書で使用する「同時投与」、「と組み合わせて投与される」及びこれらの文法上の相当語句などの用語は、１人の患者に対する選択した治療薬の投与を含むことを意味し、複数の薬物を同じ投与経路で又は異なる投与経路で、あるいは同じ時間で又は異なる時間で投与する治療計画を含むことを意図する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、その他の薬物と同時投与される。これらの用語は、複数の薬物及び／又はこれらの代謝産物の両方が動物中に同時に存在するように動物に対する２種以上の薬物の投与を包含する。これらの用語は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、及び／又は両方の薬物が存在する組成物での投与を包含する。従って、幾つかの実施形態において、本発明の化合物及びその他の薬物は、単一組成物で投与される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及びその他の薬物は、組成物に混合される。
【０１５９】
本明細書で使用する「代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体を指す。
【０１６０】
本明細書で使用する「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝された際に形成される化合物の生物活性誘導体を指す。
【０１６１】
本明細書で使用する「代謝される」という用語は、特定の物質が生体によって変換されるプロセス（加水分解反応及び酵素触媒反応を含むが、これらに限定されない）の総計を指す。幾つかの実施形態において、酵素は、化合物に対する構造代替物を生成する。例えば、チトクロームＰ４５０は、種々の酸化反応及び還元反応を触媒し、これに対してウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）に見出される。
化合物
【０１６２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）：
【化２９】
0005918327.tif 000030
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｘ′）ｘ−（ＣＲｙＲｙ′）ｙ−（ＣＲｚＲｚ′）ｚ−であり；この式中、
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、任意に置換されるメチル、任意に置換されるエチル、任意に置換されるｎ−プロピル、任意に置換されるｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
ＲＢは、
【化３０】
0005918327.tif 000031
であり、
ａは、０、１又は２であり；
Ｒ１ａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
Ｒ１ａとＲ１ａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される３員、４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個
又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、ＯＲ２ａ、ＳＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、又はこれらの組み合わせであり、これらの式において：
Ｒ２ａは、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されるＣ５−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであるか；又は、
Ｒ２ａは、製薬学的に許容される陽イオンであるか；又は
Ｒ２ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｍＲ５ｃであり；
Ｒ３ａは、水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールであるか；又は
Ｒ３ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり；
Ｒ４ａは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；且つ
Ｒ４ｂは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ４ｂは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり、この式において、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化３１】
0005918327.tif 000032
であり；
Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化３２】
0005918327.tif 000033
であり；これらの式において、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
ｙ１は、０、１、２又は３であり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）又はＮＹ２Ｙ３Ｙ４であり；この式において、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか；あるいは
Ｙ２及びＹ３は、これらを結合している窒素と一緒になって、任意に酸素原子又は第二の窒素原子を含有していてもよい５員又は６員環を形成し；且つ
Ｙ４は、電子対又は酸素原子であり；
ｍは、１、２、３、４であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、ＸはＯである。幾つかの実施形態において、ＸはＳである。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり及びｚは０である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり及びｚは０である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、Ｈ、Ｆ又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にＨである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にＦである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、共にメチル
である。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、ＲｘはＨであり及びＲｘ′はＨである。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、ＲｘはＦであり及びＲｘ′はＦである。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり、Ｒｘはメチルであり及びＲｘ′はメチルである。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり並びにＲｘ及びＲｘ′は共にＨであるか又は共にＦである。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。幾つかの実施形態において、ＲｘとＲｙは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、これらを結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成する。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、ＲＡはＨである。幾つかの実施形態において、ＲＡはＢｒである。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、ａは０である。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素
原子と一緒になって、任意に置換される芳香族５員、６員又は７員環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、任意に置換される芳香族６員環を形成する。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化３３】
0005918327.tif 000034
であり、式中のＲ１ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化３４】
0005918327.tif 000035
である。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それぞれＨである。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ｄは、ＣＮ、アルキル又はシクロアルキルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、Ｈであり及びＲ１ｄは、ＣＮ、アルキル又はシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、Ｈであり及びＲ１ｄは、ＣＮ又はシクロプロピルである。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、ＲＢは、
【化３５】
0005918327.tif 000036
である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、ＸはＳであり、ｘは１であり、ｙは０であり、ｚは０であり並びにＲｘ及びＲｘ′は、共にＨであるか又は共にＦである。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、アミノ酸又はジペプチドである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、グリシン、アラニン又はバリンである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、グリシン、アラニン又はバリンを含有するジペプチドである。
【０１８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）：
【化３６】
0005918327.tif 000037
〔式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、任意に置換されるメチル、任意に置換されるエチル、任意に置換されるｎ−プロピル、任意に置換されるｉ−プロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｃとＲ１ｄ、又はＲ１ｄとＲ１ｅ、又はＲ１ｅとＲ１ｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し；前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらに式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
ＲＣは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、ＯＲ２ａ、ＳＲ３ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、又はこれらの組み合わせであり、これらの式において：
Ｒ２ａは、置換Ｈ、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ２ａは、製薬学的に許容される陽イオンであるか；あるいは
Ｒ２ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｍＲ５ｃであり；
Ｒ３ａは、水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ３ａは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり；
Ｒ４ａは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；且つ
Ｒ４ｂは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるシクロアルキル又は任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ４ｂは、−［Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）］ｎＲ５ｃであり、この式において、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化３７】
0005918327.tif 000038
であり；
Ｒ５ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ポリペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＳＨ、−Ｌ−
ＮＨ２、置換−Ｌ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ４−Ｃ９アルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル、任意に置換されるＬ−Ｃ２−Ｃ５ヘテロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、任意に置換されるＬ−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、任意に置換されるＬ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、任意に置換されるＬ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７アリール、任意に置換されるＬ−Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール、
【化３８】
0005918327.tif 000039
であり；これらの式において、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２であり；
ｙ１は、０、１、２又は３であり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）又はＮＹ２Ｙ３Ｙ４であり；この式において、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルであるか；あるいは
Ｙ２及びＹ３は、これらを結合している窒素と一緒になって、任意に酸素原子又は第二の窒素原子を含有していてもよい５員又は６員環を形成し；且つ
Ｙ４は、電子対又は酸素原子であり；
ｍは、１、２、３、４であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり；
ＲＤは、天然又は非天然アミノ酸残基である〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
【０１８５】
式（ＩＩ）：
【化３９】
0005918327.tif 000040
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（任意に置換されるアルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ又はＣＨ２ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＣＯ２−アルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換さ
れるアルケニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるＳ−アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換される複素環、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであり；
ａは、０、１又は２であり；
Ｒａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される、３員、４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；あるいは、
ＲｂとＲｃ、又はＲｃとＲｄ、又はＲｄとＲｅ、又はＲｅとＲｆは、これらを結合している２個の炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；及び前記の任意の置換基は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１又はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ２であり；これらの式において、
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキルあるいはその製薬学的に許容される陽イオンであり；
Ｂ２は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；且つこの場合に、
全てのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロ
アリール部分は、任意にさらに置換されてもよい〕；
の化合物（但し、前記化合物は、
【化４０】
0005918327.tif 000041
ではないことを条件とする）あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
【０１８６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（Ｈ−Ｉ）又は（ＩＩ−Ｊ）：
【化４１】
0005918327.tif 000042
〔式中：
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（任意に置換されるアルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ又はＣＨ２ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）又はＮ（アルキル）（アルキル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＣＯ２−アルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるＳ−アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換される複素環、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるヘテロアリールであり；
ａは、０、１又は２であり；
Ｒａは、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒａ′は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲａとＲａ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される、３員、４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ３は、−（ＣＲｘＲｘ′）ｘ−（ＣＲｙＲｙ′）ｙ−（ＣＲｚＲｚ′）ｚ−Ａであり；この式において、
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｒｘ、Ｒｘ′、Ｒｙ、Ｒｙ′、Ｒｚ及びＲｚ′は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は任意に置換されるＣ１−３アルキルであり；あるいは
ＲｘとＲｘ′、又はＲｙとＲｙ′、又はＲｚとＲｚ′、又はＲｘとＲｙ、又はＲｙとＲｚ、又はＲｘとＲｚは、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される芳香族又は非芳香族３〜７員環を形成し、前記の環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい１個又は２個の追加の任意に置換される芳香族又は非芳香族５員、６員又は７員環に、任意に縮合されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｂ１又はＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ２であり；これらの式において、
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキルあるいはその製薬学的に許容される陽イオンであり；
Ｂ２は、Ｈ又は任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；且つこの場合に、
全てのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール部分は、任意にさらに置換されてもよい〕
の化合物（但し、前記化合物は、
【化４２】
0005918327.tif 000043
ではないことを条件とする）あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【０１８７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）、（ＩＩＮ）、（ＩＩＯ）又は（ＩＩＰ）：
【化４３】
0005918327.tif 000044
〔式中：
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【０１８８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ−Ｑ）：
【化４４】
0005918327.tif 000045
〔式中：
Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロプロピルメチル、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；これらの式において、
Ｒ′は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
Ｒ″は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは、
Ｒ′とＲ″は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員複素環を形成する〕
の化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを提供する。
【０１８９】
特定の実施形態において、次の構造：
【化４５】
0005918327.tif 000046
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１
−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′及びＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であるか；あるいは
Ｒｘ及びＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＮＢ２２である。Ｂ３がアミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、又はメチルである。幾つかの実施形態において、ＲｘはＦであり及びＲｘ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、又はＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、又はＣＮである。
【０１９０】
特定の実施形態において、次の構造：
【化４６】
0005918327.tif 000047
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４Ｓ−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、あるいは任意に置換される５員又は６員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′及びＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′
、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であり；並びに
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＮＢ２２である。Ｂ３がアミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ′は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、又はＣＦ３である。幾つかの実施形態において、ＲｘはＦであり及びＲｘ１はＦである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、又はＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。幾つかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、又はＣＮである。
【０１９１】
特定の実施形態において、次の構造：
【化４７】
0005918327.tif 000048
〔式中：
Ｗは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈであり；
Ｒｄ１は、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″から独立して選択される０〜４個の置換基であり；
それぞれのＲ′は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；
それぞれのＲ″は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル又はフェニルであり；あるいは
Ｒ′及びＲ″は、これらを結合している原子と一緒になって、任意に置換される飽和又は不飽和４員、５員又は６員環を形成し；
Ｒｘ及びＲｘ′は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるヘテロアルキル、任意に置換されるヘテロアルケニル、任意に置換されるヘテロアルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルケニル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ′、又はＳ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″であるか；あるいは
ＲｘとＲｘ′は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい任意に置換される非芳香族３〜７員環を形成し；
Ｂ３は、ＯＢ１、ＮＢ２２、あるいはアミノ酸残基又はそのアルキルエステルであり；
Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されるＣ１−６アルキル又は製薬学的に許容される陽イオンであり；及び
それぞれのＢ２は、独立して、Ｈ又は任意に置換されるアルキルである〕
を有する化合物あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグが、本明細書に開示される。
幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｓである。幾つかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＯＢ１である。幾つかの実施形態において、Ｂ１は、アルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ土類金属陽イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｂ３はＮＢ２２である。幾つかの実施形態において、Ｂ３は、アミノ酸残基又はその低級アルキルエステルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘ及びＲｘ１は、独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒｘはメチルであり及びＲｘ１はメチルである。
合成法
【０１９２】
別の態様において、本明細書に開示される化合物を合成する方法が提供される。本明細書に開示される化合物は、以下に記載の方法のいずれかで調製される。以下の手順及び例は、これらの方法を例証することを目的とする。以下の手順も例も、本発明を限定するものと何ら解釈されるべきでない。本明細書に開示される化合物はまた、標準合成法を使用するか又はこのような方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用して合成される。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の合成に使用する出発原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業的供給源から得られる。幾つかの実施形態において、出発原料は合成される。
【０１９４】
本明細書に開示される化合物、及び異なる置換基を有するその他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２），Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ  Ａ  ａｎｄ
Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ
Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されているような適当な技法を使用して合成される（これらの全てが、このような開示について参照することにより援用される）。本明細書に提供される式に見出される種々の部分は、適当な方法を使用して得られる。以下の合成法は、本明細書に開示される化合物を合成するための指針として役立つ。
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、新たな官能基又は置換基
を形成するために種々の求電子試薬又は求核試薬を使用して修飾される。「共有結合及びその前駆物質の例」という表題の以下の表に、共有結合及び前駆物質官能基の選択された例を記載する。前駆物質官能基を、求電子性基及び求核性基として示す。
【表１】
0005918327.tif 000049
保護基の使用
【０１９６】
幾つかの実施形態において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を、これらの基が最終生成物に望まれる場合には、反応へのこれらの望まれない関与を避けるために、保護することが必要である。保護基は、反応部分の幾つか又は全部をブロックし、このような基を、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与しないようにするのに使用される。それぞれの保護基は、異なる手段で除去できることが好ましい。全く異なる反応条件下で切断される保護基が、特異な除去の要件を満たす。幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、水素添加分解、又はこれらの組み合わせによって除去される。幾つかの実施形態において、トリチル基、ジメ
トキシトリチル基、アセタール基及びｔ−ブチルジメチルシリル基などの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（これは、水素添加分解により除去できる）、及びＦｍｏｃ基（これは、塩基に不安定である）で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ反応性部分及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用される。幾つかの実施形態において、カルボン酸反応性部分及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基でブロックされるか又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解除去できるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、以下に限定されないがメチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定性基でブロックされる。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、カルボン酸反応性部分及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解除去できる保護基でブロックされる。幾つかの実施形態において、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされる。幾つかの実施形態において、カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示されるような単純エステル化合物への転化によって保護される。幾つかの実施形態において、カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去できる保護基でブロックされ、これに対して共存するアミノ基は、フッ化不安定性カルバミン酸シリルでブロックされる。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、アリルブロッキング基が、酸保護基及び塩基保護基の存在下で使用される。なぜならば前者は安定であるからである。幾つかの実施形態において、アリルブロッキング基は、その後に金属触媒又はπ酸触媒で除去される。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメート又は塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ触媒反応で脱保護される。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、保護基は、化合物又は中間体が結合される樹脂である。ある場合には、残基が樹脂に結合されている限りは、官能基は、ブロックされ、反応できない。官能基は、いったん樹脂から解離すると反応するのに利用できる。
【０２００】
幾つかの実施形態において、保護基は、
【化４８】
0005918327.tif 000050
である。
【０２０１】
その他の保護基、並びに保護基の作成及びその除去に応用できる技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇ
ａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは、このような開示にについて参照することにより本明細書で援用される。
別の形態
異性体
【０２０２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ又はそれ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体、及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体並びにこれらの対応混合物を含む。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の構造式の範囲内の全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を有する。幾つかの実施形態において、それぞれの中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に開示される化合物は、全てのジアステレオマー体、エナンチオマー体、及びエピマー体並びにこれらの対応混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互転換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて１対のジアステレオマー化合物を形成し、これらのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによってその個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、本明細書に開示される化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を使用して行われる。ある場合には、ジアステレオマーは、異なる物理学的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有する。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、これらの相違を利用することによって分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーで、又は好ましくは溶解度の相違に基づいた分離／分割法で分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、ラセミ化をもたらさない実用的な手法で、分割剤と共に回収される。
標識化合物
【０２０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、その同位体標識された形で存在する。本発明は、このような同位体標識された化合物を投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このような同位体標識された化合物を、医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。従って、式Ｉの化合物はまた、１個又はそれ以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に開示された方法又は化合物と共に使用するための同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌそれぞれが挙げられるが、これらに限定されない。前記同位体及び／又はその他の原子の同位体を含む本明細書に開示される化合物及びその代謝産物、製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和
物又は誘導体は、本発明の範囲内にある。ある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている同位体標識化合物、薬物及び／又は基質組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち３Ｈ同位体及び炭素１４すなわち１４Ｃ同位体は、その調製及び検出可能性が容易であるために特に好ましい。幾つかの実施形態において、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈ）による置換が、本明細書に開示される方法又は化合物で利用される。ある場合には、重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加した生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）半減期又は減少した投薬必要量に起因するある治療的利点を提供する。幾つかの実施形態において、化合物、その製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本明細書に開示される方法で、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置換することによって同位体標識される。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その他の手段（発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識を含むが、これらに限定されない）の使用によって標識される。
代謝産物
【０２０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、代謝産物として存在する。本発明は、このような代謝産物を投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このような代謝産物を医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、種々の代謝機構、例えば加水分解、酸化、解糖、リン酸化、アルキル化、脱ハロゲン化、又はこれらの組み合わせによって代謝される。
製薬学的に許容される塩
【０２０９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、製薬学的に許容される塩として存在する。本発明は、このような薬学的に許容される塩を投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このような製薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、酸性基又は塩基性基を有する。幾つかの実施形態において、酸性基又は塩基性基を有する本明細書に開示される化合物は、多数の無機塩基又は有機塩基、及び無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、製薬学的に許容される塩を形成する。幾つかの実施形態において、塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製されるか、あるいは遊離の形態の精製化合物を、適当な酸又は塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
【０２１１】
製薬学的に許容される塩の例として、本明細書に開示される化合物と無機、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩、例えば酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートウンデカン酸塩、及びキシレンスルホン酸塩を含む塩が挙げられる。
【０２１２】
また、本明細書に開示される化合物は、任意に、遊離塩基の形態の化合物と、製薬学的に許容される無機酸又は有機酸（無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸など；及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４´−メチレンビス−（−３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸を含むが、これらに限定されない）とを反応させることによって形成される製薬学的に許容される塩として調製される。それ自体は製薬学的に許容されるものではないが、シュウ酸などのその他の酸が、任意に、本発明の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いられる。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、遊離の酸基を含有する本明細書に開示される化合物は、製薬学的に許容される金属陽イオンの適当な塩基、例えば水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩と、アンモニアと、又は製薬学的に許容される有機第一級、第二級又は第三級アミンと反応する。代表的なアルカリ（ａｌｋａｌｉ）又はアルカリ（ａｌｋａｌｉｎｅ）土類塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などが挙げられる。塩基添加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に開示される化合物はまた、該化合物が含有する塩基性窒素含有基の四級化も含むことが理解されるべきである。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性あるいは分散性生成物は、このような四級化によって得られる。本明細書に開示される化合物は、任意に、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか；あるいは有機塩基と配位する場合に形成される製薬学的に許容される塩として調製される。幾つかの実施形態において、塩基付加塩はまた、遊離酸の形態の本明細書に開示される化合物を、製薬学的に許容される無機又は有機塩基（有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど及び無機塩基、例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）と反応させることによって調製される。また、塩の形態の本明細書に開示される化合物は、任意に、出発原料又は中間体の塩を使用して調製される。
溶媒和物
【０２１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。
【０２１５】
ある場合には、溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有する。幾つかの実施形態において、溶媒和物は、水、エタノールなどの製薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成される、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセスの間に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に開示される化合物の溶媒和物は、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むが、これらに限定されない）を使用して水性／有機溶媒混合物から再結晶によって都合よく調製される。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の目的に非溶媒和形態と均等であるとみなされる。
多形体
【０２１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、多形体として存在する。本発明は、このような多形体を投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このような多形体を医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。
【０２１７】
従って、本明細書に開示される化合物は、多形体として知られている全ての結晶体を含む。多形体は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶配置を含む。ある場合には、多形体は、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形体、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。ある場合には、再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度又はこれらの組み合わせを変化させると、優位である単一の結晶形をもたらす。
プロドラッグ
【０２１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、プロドラッグとして存在する。本発明は、このようなプロドラッグを投与することによって疾病を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、このようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾病を治療する方法を提供する。
【０２１９】
本明細書で使用する「プロドラッグ」とは、被検体への投与、その後の吸収の後に、代謝経路による転化などのあるプロセスによって活性な種又はより活性な種に転化する薬物前駆物質である。幾つかのプロドラッグは、プロドラッグ上に存在する化学基であって、プロドラッグをより低い活性にする及び／又は薬物に溶解性又はある他の特性を賦与する化学基を有する。前記化学基がプロドラッグから切断される及び／又は修飾されると、活性薬物が生成する。
【０２２０】
ある場合には、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であるので有用である。ある場合には、プロドラッグは、経口投与によって生体利用できるが、これに対して親薬物は、生体利用できない。幾つかの実施形態において、プロドラッグは、医薬組成物において親薬物よりも改善された溶解性を有する。プロドラッグの限定されない例は、本明細書に記載の化合物であって、水溶性が移動に有害である場合に細胞膜を横断して送達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで水溶性が都合のよい
細胞の内部で、カルボン酸、すなわち活性実体に代謝的に加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合したペプチド（ポリアミノ酸）であって、代謝されて活性部分を出現する短いペプチド（ポリアミノ酸）である。
【０２２１】
プロドラッグの種々の形態として、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（これは、このような開示について参照することにより本明細書で援用される）に見出されるプロドラッグが挙げられる。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を高める調節剤として使用するために、可逆性薬物誘導体として設計される。これまでのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療化合物の効率的な水溶解性を増大させるものであった。
【０２２３】
また、本明細書に開示される化合物のプロドラッグ誘導体は、Ｓａｕｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４， ４， １９８５）に記載されている方法などによって調製される。例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を、適当なカルバミル化剤（１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、炭酸パラ−ニトロフェニルなどを含むが、これらに限定されない）と反応させることによって調製される。プロドラッグが生体内で代謝されて本明細書に記載のような誘導体を生成する本明細書に開示される化合物のプロドラッグの形態は、特許請求の範囲に含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、あるいは２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基にアミド結合又はエステル結合を介して共有結合されている化合物を含む。アミノ酸残基としては、２０種の天然アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、さらにまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基、あるいは２個以上（例えば、２個、３個又は４個）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが本発明化合物に共有結合されている化合物を含む。
【０２２５】
本明細書に開示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、チオ炭酸エステル、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルが挙げられるが、以下に限定されない。幾つかの実施形態において、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグに転化される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化される。幾つかの実施形態において、プロドラッグ部分は、以下に限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能性を含む基を組み込む。
【０２２６】
ヒドロキシプロドラッグとしては、エステル類、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６， １９， １１５に概説されているような、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル
、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル及びジスルフィド含有エステル、エーテル類、アミド類、カルバミン酸エステル、ヘミコハクサンエステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
アミン誘導プロドラッグとしては、次の基：
【化４９】
0005918327.tif 000051
及びこれらの基の組み合わせ並びにスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
ある場合には、任意の芳香環部分の部位は、種々の代謝反応を受け易い。幾つかの実施形態において、芳香環構造上への適切な置換基の組み込み、この代謝経路を抑制する、最小限に抑える又は排除する。
薬物動態
【０２２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約１０時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約９時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約８時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約７時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約６時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約５時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約４時間の生体内半減期を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間〜約３時間の生体内半減期を有する。
【０２３０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、又は約７日の生体内半減期を有する。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約２．１時間、約２．２時間、約２．３時間、約２．４時間、約２．５時間、約２．６時間、約２．７時間、約２．８時間、約２．９時間、約３．１時間、約３．２時間、約３．３時間、約３．４時間、約３．５時間、約３．６時間、約３．７時間、約３．８時間、約３．９時間の生体内半減期を有する。
医薬組成物
【０２３２】
医薬組成物が、本明細書に記載される。また、組織の異常尿酸値に関連する疾患を治療するための医薬の調製における本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるＮ−オキシド、医薬活性代謝産物、製薬学的に許容されるプロドラッグ又は製薬学的に許容される溶媒和物を含有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効量の本明細書に開示される化合物、あるいはその代謝産物、製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体と、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体とを含有する。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示された疾患を治療するためのものである。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物の疾患を治療するためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトの疾患を治療するためのものである。
製剤
【０２３５】
本明細書に記載の化合物又は組成物は、標準的な薬務に従って、医薬組成物で単独で又は製薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載の化合物又は組成物の投与は、作用の部位に前記化合物の送達を可能にする方法で行われる。これらの方法として、経腸経路（経口、胃又は十二指腸栄養管、直腸座剤及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（注射又は点滴、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び皮下を含む）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔及び局所（経皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣内を含む）投与による送達が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、最も適した経路は、例えば、受容者の病状及び疾患に依存する。単なる例として、本明細書に開示される化合物は、治療を必要とする領域に、手術中の局所点滴、局所使用（例えば、クリーム又は軟膏）、注射（例えば、罹患組織又は器官の部位に直接的に）、カテーテル又はインプラントによって局所投与される。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、経口投与に適した製剤は、それぞれ所定量の本明細書に開示される化合物又は組成物を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤、散剤又は顆粒剤などの離散単位として；水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として、あるいは水中油エマルジョン又は油中水エマルジョンとして提示される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示される。
【０２３７】
経口投与用の医薬製剤としては、錠剤、溶液、懸濁剤、ゼラチン製押し込み式カプセル、並びにゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールとから調製される軟密封カプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、識別のために又は異なる用量を特定するために色素又は顔料が、経口製剤に加えられる。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、錠剤は、任意に１種又はそれ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製される。幾つかの実施形態において、圧縮錠剤は、適当な成形機で、任意に結合剤、不活性希釈剤、あるいは潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒などの自由流動形態の本明細書に開示される化合物又は組成物を圧縮することによって調製される。幾つかの実施形態において、成形錠剤は、適当な成形機で、湿らせた粉末状化合物と不活性液状希釈剤との混合物を成形することによって調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される錠剤は、被覆されるか又
切れ目を付けられる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される錠剤は、その中の本明細書に開示される化合物又は組成物の徐放又は制御放出を提供するように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される錠剤は、さらに賦形剤を含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される錠剤は、さらに、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を含有する組成物は、さらに、甘味剤、着香剤、着色剤又は保存剤を含有する。
【０２３９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、硬ゼラチンカプセルとして製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、押し込み式カプセルは、本明細書に開示される化合物又は組成物を、充填剤（例えば、ラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム並びに任意に安定剤）との混合物として含有する。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、軟カプセルは、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁させた本明細書に開示される化合物又は組成物を含有する。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、糖衣錠コアは、適当なコーティングが施される。幾つかの実施形態において、濃厚糖溶液が使用される。幾つかの実施形態において、糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、水性懸濁物として製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、さらに、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、あるいは分散剤又は湿潤剤、例えば天然リン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、さらに、防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、着色剤、着香剤、甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム、あるいはこれらの組み合わせを含有する。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、油性懸濁液として製剤される。幾つかの実施形態において、油性懸濁液は、本明細書に開示される化合物又は組成物を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油に懸濁するか、あるいは流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物又は化合物は、さらに、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物又は化合物は、さらに、甘味剤、着香剤、又はこれらの組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物又は化合物は、さらに、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールを含有する。
【０２４５】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、水中油エマルジョンとして製剤される。幾つかの実施形態において、油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物である。幾つかの実施形態において、水中油エマルジョンは、乳化剤を含有する。幾つかの実施形態において、乳化剤は、天然リン脂質、例えばダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、さらに、甘味剤、着香剤、防腐剤又は酸化防止剤を含有する。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物又は化合物は、シロップ又はエリキシルとして製剤される。幾つかの実施形態において、シロップ又はエリキシルは、さらに、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを含有する。幾つかの実施形態において、シロップ又はエリキシルは、さらに、緩和剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、防腐剤、着香剤、着色剤、及び酸化防止剤、又はこれらの組み合わせを含有する。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、非経口投与（例えば、ボーラス注入又は持続点滴による）用に製剤される。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、懸濁剤（脂肪油、例えばゴマ油、あるいは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド、あるいはリポソーム）、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン）、安定剤、分散剤、又はこれらの組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、さらに、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を血液と等張にする溶質、又はこれらの組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、注射用製剤は、さらに防腐剤を含有する。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、水溶液である。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、水、リンゲル液、又は等張食塩を含有する。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、本明細書に開示される化合物又は組成物が油相に溶解されている水中油マイクロエマルジョンの形態である。幾つかの実施形態において、油相は、ダイズ油とレシチンとの混合物を含有する。幾つかの実施形態において、油相は、水及びグリセロール混合物に導入され、マイクロエマルジョンを形成するために加工される。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、ボーラス注入によって患者の血流に投与される。幾つかの実施形態において、連続静脈内送達装置が利用される。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである
。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供される。幾つかの実施形態において、非経口投与用製剤は、使用前に滅菌液状担体、例えば生理食塩水又は滅菌発熱物質除去水の添加だけを必要とする粉末の形態で又は凍結乾燥状態で保存される。幾つかの実施形態において、非経口投与即時注射溶液及び懸濁液用製剤は、前載の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、デポー製剤として製剤される。幾つかの実施形態において、デポー製剤は、注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）（例えば、皮下又は筋肉内）によるか又は筋肉内注射によって投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、適当な高分子又は疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョン）、イオン交換樹脂を用いて製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤される。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、口腔又は舌下投与用に製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態である。幾つかの実施形態において、口腔又は舌下投与用の製剤は、さらに、着香剤（例えば、スクロース、アラビアゴム又はトラガカントゴム）を含有する。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、直腸投与（例えば、坐薬又は停留浣腸）用に製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、坐薬として製剤される。幾つかの実施形態において、直腸製剤は、常温で固体であるが直腸温度では液体である非刺激性賦形剤を含有する。幾つかの実施形態において、直腸製剤は、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含有する。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、表皮又は口腔に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、又は溶液として（例えば、眼、耳又は鼻に投与するのに適した点滴薬として）製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、局所製剤の約０．００１％〜１０％ｗ／ｗを構成する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、局所製剤の約１重量％〜２重量％を構成する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、局所製剤の約１０％ｗ／ｗ、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、さらに好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗを構成する。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、吸入による投与のための医薬製剤は、吸入器、噴霧器加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するその他の手段から送達される。幾つかの実施形態において、加圧パックは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素）を含有する。幾つかの実施形態において、吸入可能製剤を投与するための装置は、計量機器を含有する。幾つかの実施形態において、吸入による投与のための医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と適当な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンとの粉末混合物の形態である。幾つかの実施形態において、粉末組成物は、粉末が吸入器又は噴霧器を用いて投与され
る単一剤形で、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックで提供される。
【０２５７】
上記で詳しく述べた成分の他に、本明細書に記載の化合物又は組成物は、当該製剤の種類に関する技術で用いる慣用のその他の薬剤を含有していてもよい、例えば経口投与に適した本明細書に記載の化合物又は組成物は、着香剤を含有していてもよいことが理解されるべきである。
用量
【０２５８】
特定の実施形態において、組織の尿酸の異常値を特徴とする疾患を治療する方法が、本明細書において開示される。幾つかの実施形態において、前記方法は、有効量の本明細書に開示される組成物又は製剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、治療有効量の本明細書に開示される組成物又は製剤の投与を含む。
【０２５９】
本明細書に開示される化合物、組成物又は製剤の有効量は、第一に、治療される哺乳動物に依存するであろう。例えば、本明細書に開示される化合物、組成物又は製剤がヒトに投与される場合には、１日投与量は、通常、処方医師によって決定され、その用量は、一般に個々の患者の年齢、性別、食事、体重、一般的な健康及び反応、患者の症状の重症度、治療される正確な徴候又は病状、治療される徴候又は病状の重症度、投与の時間、投与の経路、組成物の性質、排泄の速度、薬物の組み合わせ、及び処方医師の裁量によって変化する。幾つかの実施形態において、治療は、最適用量よりも少ない少量の投与量で開始され；その後に投与量は、このような状況下で最適効果が達成されるまで少量ずつ増加される。幾つかの実施形態において、１日総投与量は、分割され、一部分ずつ投与される。本明細書に開示される化合物、組成物又は製剤の投与の量及び頻度、及び適用可能であるならばその他の治療薬及び／又は治療は、主治医の判断に従って調節されるであろう。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、投与量は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重（１回の用量で又は分割された用量で投与される）、さらに好ましくは少なくとも１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約７０００ｍｇ／ｋｇ体重の化合物であり、好ましくは、例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約２５００ｍｇ／ｋｇ体重が挙げられる。幾つかの実施形態において、投与量は、具体的な適用に従って１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約５００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約５０ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約２０ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、投与量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重である。幾つかの実施形態において、投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、前記の範囲の下限以下の投与量レベルが、十分であり得るが、一方、他の場合には、さらに多い用量を、例えばこのような多い用量を、１日全体を通じて投与するために幾つかの少ない用量に分割することによって、何らの有害な副作用を引き起こすことなく使用し得る。投与量は、使用する化合物の個々のＩＣ５０値に依存して変化するであろう。化合物が唯一の療法ではない併用適用において、より少ない量の化合物を投与し、治療効果又は予防効果を有することが可能であり得る。
【０２６１】
特定の実施形態において、異常尿酸値を示す個人の血液／血清中の尿酸値を低下させるのに有効である本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）又は式（Ｈ）の化合物）の用
量は、本明細書に開示される化合物が少なくとも１００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも２００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも３００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも４００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも５００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも６００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも７００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも８００ｍｇ、本明細書に開示される化合物が少なくとも９００ｍｇ、又は本明細書に開示される化合物が少なくとも１ｇである。
【０２６２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の用量は、それを必要とする個人に、主治医の判断に基づいて１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、又は任意のその他の頻度で投与される。幾つかの実施形態において、用量は、食事の前に投与される。ある場合には、用量は、食事後に投与される。幾つかの実施形態において、用量は、食物無しで投与される。
【０２６３】
個人の状態が改善しない場合には、医師の裁量で、本明細書に開示される化合物は、任意に、個人の疾患又は病状の症状を改善させるかあるいは抑制又は限定することを目的として個人の寿命全体を含め長期にわたり、すなわち長期間投与される。
【０２６４】
個人の状態が改善する場合には、医師の裁量で、本明細書に開示される化合物は、任意に、連続的に投与される；あるいは、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか又はある一定の期間（すなわち、「休薬期間」）一時中断される。休薬期間の長さは、任意に、単なる例として２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、又は３６５日間を含め２日から１年の間で変化する。休薬期間中の用量の減少は、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含め、１０％〜１００％を含む。
【０２６５】
いったん個人の疾患の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。その後に、投与量又は投与の頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善された疾病、疾患又は病状が保たれる水準まで減らされる。幾つかの実施形態において、患者は、症状の再発に基づいて長期にわたり断続的な治療を必要とする。
併用療法
【０２６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、単独療法として投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物は、追加の活性薬物と組み合わせて投与される。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療有効性は、補助薬の投与によって高められる。幾つかの実施形態において、個人が受ける恩恵は、本明細書に開示される化合物又は組成物を、別の治療薬と共に投与することによって増大する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の治療有効性は、物理療法、理学療法、放射線療法、罹患領域に対する圧定布の適用、休息、食事の変化などによって高められる。
【０２６８】
単なる例として、痛風の治療において、本明細書に開示される化合物の治療有効性は、痛風用の別の治療薬を患者に提供することによって増大する。あるいは、単なる例として、本明細書に開示される化合物の１つを受け入れる際に患者が経験する副作用の１つが悪心である場合には、抗悪心薬が、前記組成物と組み合わせて投与される。
【０２６９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、追加治療薬と同じ医薬組成物で投与されない。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、追加治療薬と異なる経路で投与される。例えば、本明細書に開示される化合物又は組成物は、経口投与され、一方、追加治療薬は、静脈内投与される。
【０２７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又は組成物及び追加治療薬（又は追加療法）は、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ治療プロトコール内で）、連続的に又は別個に投与される。
【０２７１】
化合物及びその他の治療薬の具体的な選択は、主治医の診断、及び主治医による個人の病状の判断並びに適切な治療プロトコールに依存するであろう。幾つかの実施形態において、追加薬物は、ＵＲＡＴ１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤、尿酸輸送体阻害剤、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）阻害剤、ＧＬＵＴ−９阻害剤、溶質キャリアファミリー２（促進グルコース輸送体）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）阻害剤、有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）阻害剤、ＯＡＴ−４阻害剤、又はこれらの組み合わせである。ある場合には、ＵＲＡＴ１は、尿酸輸送に介在するイオン交換体である。ある場合には、ＵＲＡＴ１は、近位尿細管において尿酸輸送に介在する。ある場合には、ＵＲＡＴ１は、近位尿細管において尿酸塩を乳酸塩及びニコチン酸塩に交換する。ある場合には、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンをキサンチンに酸化し、さらに尿酸に酸化する。ある場合には、キサンチンデヒドロゲナーゼは、キサンチン、ＮＡＤ＋、及びＨ２Ｏの尿酸塩、ＮＡＤＨ、及びＨ＋への転化を触媒する。ある場合には、追加の薬物は、アロプリノール、フェブキソスタット（２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−トリアゾール−５−カルボン酸）、ＦＹＸ−０５１（４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル）、プロベネシド、サルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルヒチン、グルコルチコイド、アンドロゲン、ｃｏｘ−２阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ナプロキセン、セベラマー、シブトマイン、トログリタゾン、プログリタゾン、別の尿酸低減剤、ロサルタン、フィブリン酸、ベンズイオダロン、サリチレート、アンロジピン、ビタミンＣ、又はこれらを組み合わせである。
【化５０】
0005918327.tif 000052
疾病
【０２７２】
疾病を患う個人の疾病を治療する方法であって、前記個人に、本明細書に開示される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを含有する組成物の有効量を投与することからなる、方法が、本明細書に記載される。
【０２７３】
また、疾病を発症する危険性がある個人の疾病の発症を予防するか又は遅らせる方法であって、前記個人に、本明細書に開示される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体又はプロドラッグを含有する組成物の有効
量を投与することからなる、方法が、本明細書に記載される。
【０２７４】
さらにまた、尿酸の異常値が役割を果たす疾病又は疾患（ヒト又はその他の哺乳動物において、限定されることなく、ヒト又はその他の哺乳動物の高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎疾患、腎結石症（腎臓結石）、関節炎、関節での尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿路での結石の形成）、腎実質での尿酸結晶の沈着、レッシュ・ナイハン症候群、ケレー・シーグミラー症候群、痛風発赤、結節性痛風、腎不全、又はこれらの組み合わせを含む）の予防又は治療方法が、本明細書に記載される。本明細書に開示される方法は、このような使用に、またこのような疾病又は疾患を治療する医薬を製造するための前記化合物の使用にまで及ぶ。また、本明細書に開示される方法は、このような疾病又は疾患を治療するための本明細書に開示される有効量の化合物のヒトへの投与にまで及ぶ。
【０２７５】
本発明の方法に従って、本明細書に記載の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を用いて治療することができる個人としては、例えば、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎疾患、腎結石症（腎臓結石）、関節炎症、関節での尿酸結晶の蓄積、尿石症（尿路中での結石形成）、腎実質での尿酸結晶の蓄積、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、痛風発赤、結節性痛風、腎不全、又はこれらの組み合わせを有すると診断されている個人が挙げられる。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、異常尿酸値を有する個人は、異常尿酸値を（例えば、医学的に許容される値まで）調節するのに十分な量の少なくとも１つの本明細書に開示される化合物を投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、血中尿酸値が医学的に許容される範囲を超える異常尿酸値（すなわち、高尿酸血症）を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、血中尿酸値が女性については３６０μモル／Ｌ（６ｍｇ／ｄＬ）を超える又は男性については４００μモル／Ｌ（６．８ｍｇ／ｄＬ）を超える異常尿酸値を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、尿中尿酸値が医学的に許容される範囲を超える異常尿酸値（すなわち、高尿酸尿症）を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、尿中尿酸値が８００ｍｇ／日（男性）を超える又は７５０ｍｇ／日（女性）を超える異常尿酸値を示す。
【０２７７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）心臓血管疾患を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）動脈瘤；狭心症；アテローム性動脈硬化症；脳卒中；脳血管疾患；鬱血性心不全；冠状動脈疾患及び／又は心筋梗塞を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）（ａ）約３．０ｍｇ／Ｌよりも高いｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）値；（ｂ）約１５，９ミリモル／Ｌよりも高いホモシステイン値；（ｃ）約１６０ｍｇ／ｄＬよりも高いＬＤＬ値；（ｄ）約４０ｍｇ／ｄＬよりも低いＨＤＬ値；及び／又は（ｅ）約１．５ｍｇ／ｄＬよりも高い血清クレアチニン値を示す。
【０２７８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）糖尿病を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）Ｉ型糖尿病を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）ＩＩ型糖尿病を患う。幾つかの実
施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞の喪失を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）インスリン抵抗性及び／又はインスリン感受性の低下を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）（ａ）≧１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース値；（ｂ）ブドウ糖負荷２時間後に≧２００ｍｇ／ｄＬの血漿グルコース値；及び／又は（ｃ）高血糖の症状及び≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ミリモル／ｌ）の随時血漿グルコース値を示す。
【０２７９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）代謝症候群を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）（ａ）糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常及び／又はインスリン抵抗性と、（ｂ）（ｉ）血圧：≧１４０／９０ｍｍＨｇ；（ｉｉ）脂質異常症：トリグリセリド（ＴＧ）：≧１．６９５ミリモル／Ｌ及び高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）≦０．９ミリモル／Ｌ（男性）、≦１．０ミリモル／Ｌ（女性）；（ｉｉｉ）中心性肥満：＞０．９０（男性）；＞０．８５（女性）のウエスト：ヒップ比、及び／又は＞３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指；並びに（ｉｖ）微量アルブミン尿：≧２０ｍｇ／分の尿中アルブミン排泄又は≧３０ｍｇ／ｇのアルブミン：クレアチニン比；の少なくとも２つを患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）インスリン抵抗性（すなわち、糖尿病でない個人の間の空腹時インスリン値のトップ２５％）と、（ｂ）（ｉ）中心性肥満：≧９４ｃｍ（男性）、≧８０ｃｍ（女性）のウエスト回り；（ｉｉ）脂質異常症：≧２．０ミリモル／ＬのＴＧ、及び／又は＜１．０ミリモル／ＬのＨＤＬ−Ｃ又は脂質異常症について治療を受けている；（ｉｉｉ）高血圧：≧１４０／９０ｍｍＨｇの血圧又は降圧薬の投薬；及び（ｉｖ）≧６．１ミリモル／Ｌの空腹時血漿グルコースの少なくとも２つを患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）（ａ）高いウエスト周り：男性≧４０インチ（男性）及び≧３５インチ（女性）；（ｂ）高トリグリセリド（ＴＧ）：≧１５０ｍｇ／ｄＬ；（ｃ）低ＨＤＬ：＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）及び＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）；（ｄ）高血圧：≧１３０／８５ｍｍＨｇ又は高血圧用の薬物の使用；並びに（ｅ）高空腹時グルコース：≧１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ミリモル／Ｌ）又は高血糖用の薬物の使用；の少なくとも３つを示す。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）腎臓病又は腎不全を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）乏尿（減少した尿産生）を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて治療される個人は、（１）異常尿酸値を示し、且つ（２）１日当たり４００ｍＬ未満の尿を生じる（成人）、０．５ｍＬ／ｋｇ／時間未満の尿を生じる（小児）、又は１ｍＬ／ｋｇ／時間未満の尿を生じる（幼児）。
尿酸
【０２８１】
特定の実施形態において、尿酸値の低下を必要とする個人の組織の尿酸値を低下させる方法が、本明細書において開示される。
【０２８２】
幾つかの実施形態において、前記方法は、尿酸値の低下を必要とする個人の血液／血清中の尿酸値を低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、尿酸値の低下を必要とする個人の尿酸値を、前記化合物の投与前の個人の血液／血清中の尿酸値から約１１０μモル／Ｌ〜約１４０モル／Ｌ低下させる。幾つかの実施形態におい
て、本明細書に開示される化合物は、尿酸値の低下を必要とする個人の尿酸値を、前記化合物の投与前の個人の血液／血清中の尿酸値から約１２０μモル／Ｌ〜約１３０モル／Ｌ低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、尿酸値の低下を必要とする個人の尿酸値を、前記化合物の投与前の個人の血液／血清中の尿酸値から約１２５μモル／Ｌ〜約１３５モル／Ｌ低下させる。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、前記方法は、尿酸値の低下を必要とする個人の血液／血清中の尿酸値を低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、前記化合物の投与前の個人の血液／血清中の尿酸値と比べて、尿酸値の低下を必要とする個人の尿酸値を約２５μモル／Ｌ、約３０約μモル／Ｌ、約４０μモル／Ｌ、約５０μモル／Ｌ、約６０μモル／Ｌ、約７０μモル／Ｌ、約７５μモル／Ｌ、約８０μモル／Ｌ、約８５μモル／Ｌ、約９０μモル／Ｌ、約９５μモル／Ｌ、約１００μモル／Ｌ、約１０５μモル／Ｌ、約１１０μモル／Ｌ、約１１５μモル／Ｌ、約１２０μモル／Ｌ、約１２５μモル／Ｌ、約１３０μモル／Ｌ、約１３５μモル／Ｌ、約１４０μモル／Ｌ、約１４５μモル／Ｌ、約１５０μモル／Ｌ、約１５５μモル／Ｌ、約１６０μモル／Ｌ、約１６５μモル／Ｌ、約１７０μモル／Ｌ、約１７５μモル／Ｌ、約１８０μモル／Ｌ、約１８５μモル／Ｌ、約１９０μモル／Ｌ、約１９５μモル／Ｌ、約２００μモル／Ｌ、約２０５μモル／Ｌ、約２１０μモル／Ｌ、約２１５μモル／Ｌ、約２２０μモル／Ｌ、約２２５μモル／Ｌ、約２３０μモル／Ｌ、約２３５μモル／Ｌ、約２４０μモル／Ｌ、約２４５μモル／Ｌ、又は約２５０μモル／Ｌ低下させる。
【０２８４】
ある場合には、食物又は組織代謝回転（細胞ヌクレオチドは、連続代謝回転を受ける）に由来するプリン（アデニン、グアニン）は、ヒトにおいてその最終酸化産物である尿酸に代謝分解される。ある場合には、グアニンは、酸化されてキサンチンになり、これはさらにキサンチンオキシダーゼの作用により酸化されて尿酸になる；アデノシンは、イノシンに転化され、これはさらに酸化されてヒポキサンチンになる。ある場合には、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンをキサンチンに酸化し、さらに尿酸に酸化する。ある場合には、逆プロセスの一部として、酵素ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）は、グアニン及びヒポキサンチンを再生する。
【化５１】
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【０２８５】
ある場合には、尿酸のケト体は、そのエノール体と平衡状態にあり、エノール体は、生理的ｐＨでプロトンを失って尿酸塩を形成する。ある場合には、（例えば、血清条件（ｐＨ７．４０、３７℃）下で）、尿酸の約９８％が、尿酸一ナトリウム塩としてイオン化される。ある場合には、尿酸塩は、強い還元剤及び強力な酸化防止剤である。ヒトでは、血漿の約半分の酸化防止能は、尿酸に由来する。
【化５２】
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【０２８６】
ある場合には、大部分の尿酸は、血液に溶解し、腎臓に移動し、そこで糸球体濾過及び尿細管分泌によって排泄される。ある場合には、尿酸のかなりの部分が、尿細管によって再吸収される。尿酸輸送系の固有の特性の１つは、尿細管機能の正味の活動は、尿酸の再吸収であるが、分子がネフロンを通過する間に排泄され且つ再吸収されるとことである。ある場合には、再吸収は、近位尿細管のＳ１及びＳ３セグメントで優位に立ち、分泌はＳ２セグメントで優位に立つ。ある場合には、双方向輸送は、尿酸の排泄を増大させるよりもむしろ低下させる尿酸輸送を阻害する薬物をもたらし、治療有用性を損なう。ある場合には、ヒト成人の正常尿酸値（５．１±０．９３ｍｇ／ｄＬ）は、尿酸溶解度の限界値（３７℃で〜７ｍｇ／ｄＬ）に近く、これは繊細な生理学的尿酸バランスを作り出す。ある場合には、女性の正常尿酸範囲は、男性の正常尿酸範囲よりも約１ｍｇ／ｄＬ低い。
高尿酸血症
【０２８７】
ある場合には、高尿酸血症は、長期にわたって維持される正常血中尿酸値よりも高い尿酸値を特徴とする。ある場合には、上昇した血中尿酸値は、高められた尿酸産生（〜１０−２０％）及び／又は尿酸の腎排泄の低下（〜８０−９０％）に起因し得る。ある場合には、高尿酸血症の原因として、以下を挙げ得る：
・肥満／体重増加
・過度のアルコール摂取
・過度の食事プリン摂取（甲殻類、魚卵、ホタテ貝、エンドウ豆、レンズ豆、豆類及び赤身肉、特に臓物−脳、腎臓、胃袋、肝臓などの食物）
・低用量アスピリン、利尿薬、ナイアシン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、幾つかの高血圧薬並びに幾つかの癌化学療法剤、免疫抑制剤及び細胞毒性薬を含む特定の薬物、
・特定の疾病状態、特に高細胞代謝回転率（悪性腫瘍、白血病、リンパ腫又は乾癬）に関連した疾病状態、並びに高血圧、ヘモグロビン症、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、種々の腎症、骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患、副甲状腺機能亢進症、腎疾患、インスリン耐性及び糖尿病に付随する状態、並びに移植レシピエントにおいて、及び場合により心疾患を含む
・遺伝的酵素欠損
・異常腎機能（例えば、ＡＴＰ代謝回転の上昇、糸球体に尿酸濾過の低下）
・鉛に対する曝露（鉛中毒又は「鉛毒性痛風」）
【０２８８】
ある場合には、高尿酸血症は、無症状性であり得るが、次の状態：痛風、痛風性関節炎、尿路での尿酸結石（尿結石症）、軟組織での尿酸の沈着（痛風結節）、腎臓での尿酸の沈着（尿酸腎症）、及びおそらくは慢性及び急性腎不全に至る異常腎機能に付随する。
痛風
有病率
【０２８９】
痛風の発生は、過去２０年にわたって増加しており、米国では年齢２０歳以上の人口の２．７％、総計５１０万人を超える米国成人にものぼる。痛風は、女性よりも男性でより一般的であり（３．８％又は３４０万人の男性に対して１．６％又は１７０万人の女性）、典型的には４０代及び５０代の男性に多い（しかし、痛風発作は、尿酸値の上昇がみら
れる思春期後に起こり得る）。１９９０年〜１９９９年の期間に１０００人当たり２．９人から５．２人に痛風の有病率の増加が認められ、増加の大部分は、６５歳を超える人であった。痛風発作は、閉経後の女性により一般的である。ある場合には、痛風は、関節炎の最も一般的な形態の１つであり、全ての関節炎の症例の約５％を占める。ある場合には、腎疾患及び尿路結石症は、痛風を有する個人の１０〜１８％において生じ、疾患による罹患率及び死亡率の一般的原因である。
主因
【０２９０】
ほとんどの場合、痛風は、高尿酸血症に付随する。ある場合には、痛風を患う個人は、所定の血漿尿酸濃度について痛風でない個人よりも尿酸排泄が約４０％少ない。ある場合には、尿酸値は、飽和点に到達するまで上昇する。ある場合には、飽和点に到達した時に、尿酸結晶の沈殿が生じる。ある場合には、これらの硬い結晶化した沈着物（痛風結節）は、関節及び皮膚で形成し、関節の炎症（関節炎）を引き起こす。ある場合には、沈着物は、関節液（滑液）及び／又は関節表層（滑膜表層）で形成される。これらの沈着物について一般的な領域は、親指、足、足首及び手である（あまり一般的でない領域としては、耳及び目が挙げられる）。ある場合には、冒された関節の周囲の皮膚が、赤くなり、つややかになり、患部は、痛みやすく、触ると痛む。ある場合には、痛風発作が頻度を増す。ある場合には、治療を受けていない急性痛風発作は、永久的な関節損傷及び障害を招く。ある場合には、尿酸の組織沈着は、急性炎症性関節炎、慢性関節炎、腎実質での尿酸結晶の沈着及び尿路結石症を招く。ある場合には、痛風性関節炎の発生は、７〜８．９ｍｇ／ｄＬの血清尿酸値を有する個人では５倍、＞９ｍｇ／ｄＬ（５３０μモル／Ｌ）の血清尿酸値を有する個人では５０倍まで増加する。ある場合には、痛風を有する個人は、腎不全及び末期腎疾患（すなわち、「痛風性腎症」）を発症する。ある場合には、痛風性腎症は、尿酸一ナトリウムの延髄沈着によって促進される慢性間質性腎症を特徴とする。
【０２９１】
ある場合には、痛風は、急性単関節炎症性関節炎、関節での尿酸結晶の沈着、腎実質での尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿路での結石の形成）、及び腎結石症（腎臓結石の形成）の疼痛のある発作を含む。ある場合には、続発性痛風が、癌、特に白血病を有する個人、及びその他の血液疾患（例えば、赤血球増加症、骨髄化生など）を有する個人で生じる。症状
【０２９２】
ある場合には、痛風の発作は、極めて急速に、頻繁に生じ、最初の発作は夜に起こる。ある場合には、症状として、突然の激しい関節痛及び関節領域の極度の圧痛、関節の腫れ、並びに関節周囲のつややかな紅紫色の皮膚が挙げられる。ある場合には、発作は、不定期に５〜１０日間続き、症状の発現の間は症状がない。ある場合には、発作は、より頻繁になり、特に疾患が抑制されない場合にはさらに長く続く。ある場合には、症状の発現は、罹患関節を損傷し、凝り、腫れ、限定された動き及び／又は持続する軽度から中程度の疼痛を招く。
治療
【０２９３】
ある場合には、痛風は、尿酸の産生を低下させることによって治療する。ある場合には、痛風は、尿酸の排泄を増加させることによって治療する。ある場合には、痛風は、ＵＲＡＴ１、キサンチンオキシダーゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤、尿酸輸送体（ＵＲＡＴ）阻害剤、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）阻害剤、ＧＬＵＴ−９阻害剤、溶質キャリアファミリー２（促進グルコース輸送体）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）阻害剤、有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）阻害剤、ＯＡＴ−４阻害剤、又はこれらの組み合わせで治療する。一般に、痛風治療の目標は、ｉ）急性発作の疼痛、腫れ及び期間を減少させること、並びにｉｉ）将来の発作及び関節損傷を予防することである。ある場合には、痛風の発作は、治療を組み合わせて首尾よく治療される。ある場合には、痛風は、関節炎の最も治療可能
な形態の１つである。
【０２９４】
ｉ）痛風発作の治療。ある場合には、痛風の急性発作に付随する疼痛及び腫れは、投薬、例えばアセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）又はコルヒチンを用いて処置できる。ある場合には、適切な投薬は、痛風を１２〜２４時間以内に抑制し、治療は数日後に止められる。ある場合には、投薬は、休息、さらに多い液体摂取、氷パック、患部の挙上及び／又は保護と組み合わせて使用される。ある場合には、前述の治療は、再発性発作を予防せず、異常な尿酸代謝の基礎疾患に影響を及ぼさない。
【０２９５】
ｉｉ）今後の発作の予防。ある場合には、飽和値の下方に血清尿酸値を下げることが、さらなる痛風発作を予防するための目標である。ある場合には、これは、尿酸産生を低下させるにことによって（アロプリノール）、又は尿酸排泄薬（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）を用いて尿酸排泄を増加させることによって達成される。
【０２９６】
ある場合には、アロプリノールは、尿酸形成を阻害し、血清尿酸値及び尿中尿酸値の両方の低下をもたらし、２〜３ヶ月後に十分に有効になる。
【化５３】
0005918327.tif 000055
ある場合には、アロプリノールは、ヒポキサンチンの構造類似物質であり（７位及び８位の炭素原子及び窒素原子の転位においてのみ異なる）、キサンチンオキシダーゼ（ヒポキサンチンをキサンチンに、キサンチンを尿酸に転化させるのに関与する酵素）の作用を阻害する。ある場合には、それは、対応するキサンチン類似物質、アロキサンチン（オキシプリノール）（これもまた、キサンチンオキシダーゼの阻害剤である）に代謝される。ある場合には、アロキサンチンは、キサンチンオキシダーゼの阻害においてより強力であるが、その低い経口生体利用性のため、あまり製薬学的に許容されない。ある場合には、過敏性、骨髄抑制、肝炎、及び脈管炎による致命的作用が、アロプリノールに関して報告されている。ある場合には、副作用の発生は、薬物で治療された個人全体の２０％であり得る。尿酸代謝の疾病の治療は、アロプリノールの導入以来２０年間、有意に進展していない。
【０２９７】
ある場合には、尿酸排泄薬（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン）は、尿酸排泄を高める。ある場合には、プロベネシドは、尿細管による尿酸分泌の上昇を生じ、慢性的に使用すると、尿酸の生体内蓄積を動員する。ある場合には、プロベネシドを用いて治療された個人の２５〜５０％は、＜６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸値の低下を達成することができない。ある場合には、プロベネシドに対する非感受性は、薬物不耐性、同時に起こるサリチル酸塩摂取、及び腎障害に起因する。ある場合には、プロベネシドを用いて治療された個人の３分の１は、プロベネシドに対する不耐性を発現する。ある場合には、尿酸排泄薬の投与はまた、尿結石、消化管閉塞、黄疸及び貧血を招く。
鉛中毒又は「鉛毒性痛風」
【０２９８】
ある場合には、鉛に対する過度の曝露（鉛被毒又は鉛中毒）は、尿酸の腎排泄の低下を引き起こす尿細管尿酸輸送の鉛阻害により生じる「鉛毒性痛風」、すなわち鉛誘導高尿酸血症をもたらす。ある場合には、鉛腎症を患う個人の５０％以上が、痛風を患う。ある場
合には、鉛毒性痛風の急性発作は、足の親指よりも膝でより頻繁に生じる。ある場合には、腎疾患は、原発性痛風よりも鉛毒性痛風でより頻度が高く、より重症である。ある場合には、治療は、鉛に対するさらなる曝露から個人を遮断し、鉛を除去するためにキレート剤の使用、及び急性痛風性関節炎及び高尿酸血症の抑制からなる。ある場合には、鉛毒性痛風は、原発性痛風よりも頻度の低い発作に特徴がある。ある場合には、鉛関連痛風は、閉経前の女性で起こり、非鉛関連痛風ではまれな出来事である。
レッシュ・ナイハン症候群
【０２９９】
ある場合には、レッシュ・ナイハン症候群（ＬＮＳ又はナイハン症候群）は、生児出生１００，０００人中の約１人を冒す。ある場合には、ＬＮＳは、酵素ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）の遺伝的欠損によって引き起こされる。ある場合には、ＬＮＳは、Ｘ染色体連鎖劣性疾患である。ある場合には、ＬＮＳは、男の赤ん坊の出生時に存在する。ある場合には、この疾病は、激しい痛風、不十分な筋肉制御、及び中程度の精神遅滞を招き、生後１年以内に現れる。ある場合には、この疾病はまた、生後２年以内に始まる自傷挙動（例えば、唇及び指を噛む、頭部強打）をもたらす。ある場合には、この疾病はまた、関節における痛風に似た腫れ、及び重篤な腎臓の問題を引き起こす。ある場合には、この疾病はハンチントン病に見られる症状に似た顔を歪める、無意識の身悶え、並びに手足の反復運動を含む神経学的症状を招く。ＬＮＳを有する個人の予後は、不良である。ある場合には、ＬＮＳを有し治療を受けていない個人の寿命は、約５年未満である。ある場合には、ＬＮＳを有し治療を受けている個人の寿命は、約４０歳を越える。
高尿酸血症及びその他の疾病
【０３００】
ある場合には、高尿酸血症は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）及び／又は腎疾患を有する個人において認められる。ある場合には、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧、近位ナトリウム再吸収の上昇、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎疾患、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢、頸動脈及び冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患、脳卒中、腫瘍溶解症候群、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニン値、上昇エンドセリン値、及び／又は上昇Ｃ−反応性タンパク質値を有する個人において認められる。ある場合には、高尿酸血症は、肥満（例えば、中心性肥満）、高血圧、脂質異常症、及び／又は異常空腹時グルコースを有する個人において認められる。ある場合には、高尿酸血症は、代謝症候群を有する個人において認められる。ある場合には、痛風性関節炎は、急性心筋梗塞の危険性の上昇を示す。幾つかの実施形態において、個人に対する本明細書に記載の化合物の投与は、高尿酸血症に関連した疾病又は病状（高血圧前症、高血圧、近位ナトリウム再吸収の上昇、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢、頸動脈及び冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患、脳卒中、腫瘍溶解症候群、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニン値、上昇エンドセリン値、及び／又は上昇Ｃ−反応性タンパク質値を含むが、これらに限定されない）に付随する臨床事象の可能性を低下させるのに有用である。
【０３０１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、利尿薬を用いた治療を必要とする疾病又は病状を患う個人に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、尿酸の腎滞留を生じる利尿薬を用いた治療を必要とする疾病又は病状を患う個人に投与される。幾つかの実施形態において、疾病又は病状は、鬱血性心不全又は本態性高血圧症である。
【０３０２】
幾つかの実施形態において、個人に対する本明細書に記載の化合物の投与は、運動性の向上又は生活の質の向上に有用である。
【０３０３】
幾つかの実施形態において、個人に対する本明細書に記載の化合物の投与は、癌治療の副作用を治療するか又は低減するのに有用である。
【０３０４】
幾つかの実施形態において、個人に対する本明細書に記載の化合物の投与は、シスプラチンの腎毒性を低減させるのに有用である。
【実施例】
【０３０５】
以下に示す実施例及び調製は、本発明の化合物及びこのような化合物の調製方法をさらに例証し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製の範囲によって何ら限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例において、単一の不斉中心を有する分子は、特に明記しない限りは、ラセミ混合物として存在する。２つ又はそれ以上の不斉中心を有する分子は、特に明記しない限りは、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法で得てもよい。
［実施例１Ａ］
【０３０６】
Ｉ  化学合成
実施例１Ａ：２−（４−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化５４】
0005918327.tif 000056
【０３０７】
工程Ａ：  ＴＨＦ（２．４４ｍＬ）中の４−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．２ｇ、０．６１１ミリモル）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（６８μｌ、０．６１１ミリモル）と炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２２ミリモル）とを加え、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を濃縮し、２−ブロモ酢酸エチル（６８μｌ、０．６１１ミリモル）とＤＭＦ（１．２ｍＬ）とを加え、得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳＧＣ（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチルを透明油状物として得た（０．１３７ｇ、５４％）。
【０３０８】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．４３６ｍＬ、０．４３６ミリモル）を、ＴＨＦ／メタノール／水（３／３／１、１．５ｍｌ）中の２−（４−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチル（０．０９ｇ、０．２１８ミリモル）の溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。粗製反応混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、４ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮し、２−（４−（２，４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を灰白色フォーム状物として得た（０．０８２ｇ、９８％）。［実施例１Ｂ］
【０３０９】
実施例１Ｂ：
【化５５】
0005918327.tif 000057
【０３１０】
工程１：  チオトリアゾール化合物を、ＤＭＦ（０．５Ｍ最終濃度）に溶解し、０℃に冷却し、炭酸カリウム（１当量）を加える。５分間攪拌した後に、ヨウ化メチル（１．０当量）を加え、反応物を、薄層クロマトグラフィーで出発原料が残っていないことが示されるまで攪拌する。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルの間で抽出する。得られた粗生成物を、工程２で使用する。
【０３１１】
工程２：  得られたメチルチオエーテル化合物を、無水エタノール（０．２Ｍ最終濃度）に溶解する。モリブデン酸アンモニウム四水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ）、０．３当量）と過酸化水素（１０当量の３０％水溶液）を加え、反応混合物を、出発原料が残存しなくなるまで室温で攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルの間で抽出する。一緒にした有機抽出液を、乾燥し、クロマトグラフィーで精製してメチルスルホン生成物を得る。
【０３１２】
工程３：  得られたメチルスルホン化合物を、ＤＭＦ（０．５Ｍ最終濃度）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１当量）を加える。５分間攪拌した後に、グリコール酸メチル（１．０当量）を加え、反応物を、薄層クロマトグラフィーで出発原料が残っていないことが示されるまで攪拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて反応を停止させ、得られる反応混合物を、減圧濃縮する。残留物を、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出液を、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製する。
【０３１３】
同様の合成法が、任意に、種々のナフチル及び／又はチアゾリル置換基を有するその他の化合物を調製するのに利用される。
［実施例２］
【０３１４】
実施例２：２−（４−（４，７−ジメチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化５６】
0005918327.tif 000058
【０３１５】
工程階Ａ：  ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の４−（４，７−ジメチルナフタレン−１−イル）
−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．２ｇ、０．７８３ミリモル）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（８７μＬ、０．７８３ミリモル）と炭酸カリウム（０．２１６ｇ、１．５７ミリモル）とを加え、次いで６０℃で１時間加熱した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で１８時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳＧＣ（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−（４，７−ジメチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチルを透明油状物として得た（０．２３１ｇ、８６％）。
【０３１６】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．８８ｍＬ、０．４８８ミリモル）を、ＴＨＦ／エタノール／水（１：１：１、７ｍｌ）中の２−（４−（４，７−ジメチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、濃縮して、２−（４−（４，７−ジメチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を灰白色固体として得た（０．１２９ｇ、９４％）。
［実施例３］
【０３１７】
実施例３：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
【化５７】
0005918327.tif 000059
【０３１８】
工程Ａ：  ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−（４−シクロプロピル−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（０．３５ｇ、１．２３９ミリモル）の溶液に、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１５８μＬ、２２４ｍｇ、１．２３９ミリモル）を加え、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、エチルエーテルを用いて数回超音波処理し、エチルエーテル層を傾瀉した。得られた淡黄色油状物を、高真空に入れ、粗製３−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロパン酸エチルを淡褐色油状フォーム状物として得（０．４０９ｇ、８７％）、これを次の工程で直接使用した。
【０３１９】
工程Ｂ：  ３−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロパン酸エステル（２００ｍｇ、０．５２３ミリモル）と、亜硝酸ナトリウム（３６１ｍｇ、５．２３３ミリモル、１０当量）と、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（４２７ｍｇ、１．５７０ミリモル、３当量）とを、ブロモホルム（３ｍＬ）に懸濁し、室温で〜３０分間撹拌した。次いで、ジクロロ酢酸（８６μＬ、１３５ｍｇ、１．０４７ミリモル、２当量）を加え、光を遮断するためにフラスコをアルミホイルで覆い、混合物を室温で一夜撹拌した。水（５ｍＬ）を加え
、さらに３０分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を、分液ロートに移し、さらに水とジクロロメタンを加えた。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（２×）で洗浄した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：４のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロパン酸エチルを淡褐色油状物として得た（１１１ｍｇ、４７．６％）。
【０３２０】
工程Ｃ：  水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、４３７μＬ、０．４３７ミリモル、３当量）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロパン酸エチル（６５ｍｇ、０．１４６ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を、室温で〜２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ、５８４μＬ、０．５８４ミリモル、４当量）を加えた。得られた混合物を、濃縮し、少量の水を加え、超音波処理し、濾過することにより灰白色固体を単離した。単離した物質を、少量のメタノールに入れ、再度超音波処理し、次いで濾過して、５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを灰白色固体として得た（３９ｍｇ、７８％）。
【０３２１】
工程Ｄ：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（５０ｍｇ、０．１４４ミリモル）と、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（２２μＬ、０．１４４ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、０．４３３ミリモル）との溶液を、６０℃で２０時間加熱した。次いで、得られた混合物を、濃縮し、エチルエーテル中で完全に溶解するまで超音波処理し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。この混合物を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチルを褐色油状物として得た（６０ｍｇ、９１％）。
【０３２２】
工程Ｅ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、３５８μＬ、０．３５８ミリモル、３当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチル（５５ｍｇ、０．１１９ミリモル）の溶液に加え、この混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にし、超音波処理して、固体を粉砕した。濾過することにより、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を灰白色固体として得た（３９ｍｇ、７６％）。
［実施例４］
【０３２３】
実施例４：２−（５−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化５８】
0005918327.tif 000060
【０３２４】
工程Ａ：  トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８６ミリモル）と２−ブロモ酢酸エチル（８０μＬ、０．７２ミリモル）とを、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中の５−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．２ｇ、０．６５５ミリモル）の溶液に加え、２時間撹拌した。粗製反応混合物を、ＳＧＣ（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（５−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチルを灰白色固体として得た（０．２４６ｇ、９６％）。
【０３２５】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．７７ｍＬ、０．７７ミリモル）を、ＴＨＦ／水（３：１、１．５ｍＬ）中の２−（５−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．３８ミリモル）の溶液に加え、室温で８時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ、３ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮して、２−（５−（ジフルオロメチル）−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を灰白色フォーム状物として得た（０．１３６ｇ、９９％）。
［実施例５］
【０３２６】
実施例５：２−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
【化５９】
0005918327.tif 000061
【０３２７】
工程Ａ：  ２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１８４μＬ、１．２３９ミリモル）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．３５ｇ、１．２３９ミリモル）の溶液に加え、６０℃で２０時間加熱し、その時間後にヨウ化カリウムの結晶を数個加え、この混合物を７０℃でさらに２４時間加熱した。次いで、温度を９０℃に上昇させ、混合物をさらに６日間加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミンと水を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、２−（５−アミノ−４−
（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチルを黄褐色固体として得た（０．１３４ｇ、２７％）。
【０３２８】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．７５７ｍＬ、０．７５７ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の２−（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２５２ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。粗製反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で酸性にし、超音波処理して固形物を粉砕し、次いで濾過することにより単離して、２−（５−（アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を白色固体として得た（６９ｍｇ、７４％）。
［実施例６］
【０３２９】
実施例６：２−（５−（フルオロメチル）−４−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化６０】
0005918327.tif 000062
【０３３０】
工程Ａ：  トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２３ミリモル）と２−ブロモ酢酸エチル（６３μＬ、０．５７１ミリモル）とを、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）中の５−（フルオロメチル）−４−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．１４４ｇ、０．５１９ミリモル）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物を、ＳＧＣ（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（５−（フルオロメチル）−４−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチルを灰白色固体として得た（０．１６８ｇ、８９％）。
【０３３１】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．５９ｍＬ、０．５９ミリモル）を、ＴＨＦ／水（３／１、１．２ｍＬ）中の２−（５−（フルオロメチル）−４−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸エチル（１０７ｍｇ、０．２９４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を、室温で１８時間撹拌する。粗製反応混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（５−（フルオロメチル）−４−（４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を得る。
［実施例７］
【０３３２】
実施例７：２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
【化６１】
0005918327.tif 000063
【０３３３】
工程Ａ：  ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（前記のようにして調製した；５００ｍｇ、１．４４４ミリモル）と、２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０μＬ、１．４４４ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（７５５μＬ、４．３３２ミリモル）との溶液を、６０℃で２０時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、全ての固形物が溶解するまで超音波処理し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色フォーム状物として得た（５３２ｍｇ、収率７５％）。
【０３３４】
工程Ｂ：  炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、６１４ｍＬ、０．６１４ミリモル）を、トルエン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１２３ミリモル）と、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１３５ミリモル）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ミリモル）との溶液に加えた。この混合物を、窒素下で５分間泡立て、次いで窒素下で９０℃に２０時間加熱した。室温まで冷却した後に、水（２０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た（４４ｍｇ、７３％）。
【０３３５】
工程Ｃ：  トリクロロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０５１ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、この混合物を、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水層を、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨ／４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を褐色ペーストとして得た（１４ｍｇ、６４％）。
［実施例８］
【０３３６】
実施例８：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化６２】
0005918327.tif 000064
【０３３７】
水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、３３．７ｍＬ、６７ミリモル、２当量）を、エタノール（２００ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイルフェニル）アセトアミド（これまでに公表されている方法で調製した、２０ｇ、３４ミリモル）の懸濁液に加え、この混合物を４時間加熱還流した。活性炭（１０ｇ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌し、活性炭を濾過することにより除去した。活性炭を、エタノールで数回洗浄し、次いで濾液を濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、次いでエタノールを除去するために約３分の１の容量に濃縮した。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とを加え、この混合物を１５分間激しく撹拌し、有機層を除去した。水層を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理して酸性にし、曇った油状沈殿物の形成を得た。この混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を灰白色固体として得た（１１．２ｇ、８２％）。
［実施例９］
【０３３８】
実施例９：２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
【化６３】
0005918327.tif 000065
【０３３９】
工程Ａ：  ２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（８９μＬ、０．５９６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７８９ミリモル）とを、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．２ｇ、０．５９６ミリモル）の溶液に加え、この混合物を６０℃で２０時間加熱した。得られた混合物を、濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ水性、２ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチルを透明油状物として得た（０．１ｇ、３７％）。
【０３４０】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．６７ｍＬ、０．６７ミリモル）を、Ｔ
ＨＦ（０．８８ｍＬ）中の２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸エチル（０．１ｇ、０．２２ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製反応混合物を、濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＨＣｌ（１Ｎ水性、１０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を灰白色固体として得た（４９ｍｇ、５３％）。
［実施例１０］
【０３４１】
実施例１０：１−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロブタンカルボン酸
【化６４】
0005918327.tif 000066
【０３４２】
工程Ａ：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１００ｍｇ、０．２８９ミリモル）と、１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル（４７μＬ、０．２８９ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（１５１μＬ、０．８６６ミリモル）との溶液を、６０℃で４日間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｎ水性、１５ｍｌ）の間で分配した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロブタンカルボン酸エチルを淡黄色粘着性フォーム状物として得た（７５ｍｇ、収率５５％）。
【０３４３】
工程Ｂ：  水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、０．３８７ｍＬ、０．３８７ミリモル、３当量）を、ＴＨＦ／メタノール（２／１、３ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロブタンカルボン酸エチル（６１ｍｇ、０．１２９ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を、ＨＣＬ（１Ｎ水性、０．６４５ｍＬ、０．６４５ミリモル、５当量）で酸性にし、濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、塩化カルシウム上で乾燥し、濃縮して、１−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）シクロブタンカルボン酸を灰白色固体として得た（４３ｍｇ、７５％）。
［実施例１１］
【０３４４】
実施例１１：２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）酢酸
【化６５】
0005918327.tif 000067
【０３４５】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２０μＬ、１２０μモル、２当量）を、エタノール（２ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−４−スルファモイルフェニル）−２−（１−（４−（ジメチルアミノ）−５、６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アセトアミド（これまでに公表されている方法で調製した、３２ｍｇ、６０μモル）の懸濁物に加え、この混合物を６０℃で４時間加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却し、次いで濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、次いでエタノールを除去するために約３分の１の容量に濃縮した。水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加え、混合物を激しく１５分間攪拌し、有機層を除去した。このプロセスを３回反復した。水層を、０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に処理することによって酸性にした。この混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２−（４−（４−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を白色固体として得た（１７．５ｍｇ、８４％）。
［実施例１２〜９２］
【０３４６】
実施例１２〜９２
化合物１２〜９２を、実施例１〜１１に記載のプロトコールと同様のプロトコールに従って調製した。これらの化合物分析データを、実施例１２３の表に示す。
［実施例９３]
【０３４７】
実施例９３：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
【化６６】
0005918327.tif 000068
【０３４８】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記ナトリウム塩を得る。
［実施例９４］
【０３４９】
実施例９４：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸リチウム
【化６７】
0005918327.tif 000069
【０３５０】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記リチウム塩を得る。
［実施例９５］
【０３５１】
実施例９５：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸塩
【０３５２】
実施例９３及び９４に記載の方法に従って、カリウム塩、カルシウム塩又はピペラジン塩などのその他の製薬学的に許容される塩を調製する。
【化６８】
0005918327.tif 000070
［実施例９６］
【０３５３】
実施例９６：２−（５−ブロモ−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
【化６９】
0005918327.tif 000071
【０３５４】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の（２−（５−ブロモ−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記ナトリウム塩を得る。
［実施例９７］
【０３５５】
実施例９７：２−（５−ブロモ−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸リチウム
【化７０】
0005918327.tif 000072
【０３５６】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の２−（５−ブロモ−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記リチウム塩を得る。
［実施例９８］
【０３５７】
実施例９８：２−（５−ブロモ−４−（４−エチルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸塩
【０３５８】
実施例９６及び９７に記載の方法に従って、カリウム塩、カルシウム塩又はピペラジン塩などのその他の製薬学的に許容される塩を調製する。
【化７１】
0005918327.tif 000073
［実施例９９Ａ］
【０３５９】
実施例９９Ａ：２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
【化７２】
0005918327.tif 000074
【０３６０】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の（２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記ナトリウム塩を得る。
［実施例９９Ｂ］
【０３６１】
実施例９９Ｂ：２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸リチウム
【化７３】
0005918327.tif 000075
【０３６２】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、１当量）を、エタノール中の（２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（１当量）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加し、この混合物を１０℃でさらに１０分間攪拌する。溶媒を真空中で除去して乾固し、表記リチウム塩を得る。
［実施例１００］
【０３６３】
実施例１００：２−（５−ブロモ−４−（ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸塩
【０３６４】
実施例９９Ａ及び９９Ｂに記載の方法に従って、カリウム塩、カルシウム塩又はピペラジン塩などのその他の製薬学的に許容される塩を調製する。
【化７４】
0005918327.tif 000076
［実施例１０１］
【０３６５】
実施例１０１：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
0005918327.tif 000077
【０３６６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（上記のようにして調製した、５００ｍｇ、１．４４４ミリモル）と、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０μＬ、１．４４４ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（７５５μＬ、４．３３２ミリモル）との溶液を、６０℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を、濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、この混合物を、固形物が全て溶解するまで超音波処理した。次いで、得られた溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色フォーム状物として得た（５３２ｍｇ、収率７５％）。
［実施例１０２］
【０３６７】
実施例１０２：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチル
【化７６】
0005918327.tif 000078
１−シクロプロピルナフタレン
【０３６８】
シクロプロピルマグネシウムブロミド（１５０ｍＬ、０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、０℃で攪拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモナフタレン（１０ｇ、５０ｍモル）と［１，３−ビス（ジフェニル、ホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）との溶液に徐々に加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、酢酸エチルと水性塩化アンモニウムとを加えた。抽出後に、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−シクロプロピルナフタレンを得た（６．４ｇ、７６％）。
【化７７】
0005918327.tif 000079
１−シクロプロピル−４−ニトロナフタレン
【０３６９】
亜硝酸ナトリウム（３０ｍＬ）を、０℃で攪拌した１−シクロプロピルナフタレン（６．４ｇ、３８ｍモル）に徐々に（２時間にわたって）加えた。この反応混合物を、０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで氷に徐々に注いだ。水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。抽出後に、有機層を、水性水酸化ナトリウム（１％）と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−シクロプロピル−４−ニトロナフタレンを得た（５．２ｇ、６４％）。
【化７８】
0005918327.tif 000080
１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレン
【０３７０】
エタノール（２００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−ニトロナフタレン（５ｇ、２
３ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（正味１０％、１．８ｇ）の存在下で、水素下で攪拌した。反応混合物を、一夜振盪し、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレンを得た（３．１ｇ、７３％）。
【化７９】
0005918327.tif 000081
１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレン
【０３７１】
チオホスゲン（１．１ｇ、９７ｍモル）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレン（１８ｇ、９７ｍモル）とジイソプロピルエチルアミン（２当量）との攪拌溶液に０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で５分間攪拌し、次いで水性ＨＣｌ（１％溶液）を加えた。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾過した。溶媒を蒸発させて、１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレンを得た（１．８８ｇ、８６％）。
【化８０】
0005918327.tif 000082
５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
【０３７２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアミノグアニジン塩酸塩（３．１８ｇ、２９ミリモル）と、１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレン（３．２４ｇ、１４ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）との混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを加え、溶媒を再度蒸発させた。水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を５０℃で６０時間加熱し。得られた反応混合物を濾過し、濾液を水性ＨＣｌ（２Ｍ）で中和した。この混合物を再度濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得た（２．０ｇ、４９％）。
【化８１】
0005918327.tif 000083
２−（５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチル
【０３７３】
２−クロロ酢酸メチル（０．７３ｍＬ、８３ミリモル）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２．２４ｇ、７．９ミリモル）と炭酸カリウム（１．２１ｇ、
８．７ミリモル）との懸濁物に、室温で５分間にわたって滴加した。この反応物を、室温で２４時間攪拌し、攪拌した氷冷水溶液に徐々に注入した。黄褐色沈殿物を真空濾過することにより回収し、Ｐ２Ｏ５の存在下に高真空下で、５０℃で１６時間乾燥して、２−（５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチルを得た（２．２４ｇ、８０％）。
【化８２】
0005918327.tif 000084
２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチル
【０３７４】
亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０ミリモル）を、ブロモホルム（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチル（０．７１ｇ、２ミリモル）とベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．６３ｇ、６ミリモル）との溶液に加えた。次いで、ジクロロ酢酸（０．３３ｍＬ、４ミリモル）を加え、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）を充填したシリカゲルの７インチカラムに直接装填した。カラムを、最初に、ＤＣＭでブロモ体全部が溶出するまで溶出し、次いでアセトン／ＤＣＭ（５：９５）で溶出して、２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチルを得た（７１３ｍｇ、８５％）。
［実施例１０３］
【０３７５】
実施例１０３：２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸
【化８３】
0005918327.tif 000085
【０３７６】
水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（９８ｍｇ、４．１ミリモル）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸メチル（上記の実施例に記載のようにして調製した、１．１４ｇ、２．７ミリモル）の溶液に、０℃で５分間にわたって滴加した。この混合物を、０℃でさらに４５分間攪拌し、次いで０℃で０．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨ７に中和した。得られた混合物を、真空中で元の容量の１／５に濃縮し、次いで水（〜２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨ２〜３に酸性にして、粘稠固体を得た。（生成物が酸性化中に油状物として生じる場合には、ＤＣＭによる抽出が推奨される）。黄褐色固体を、真空濾過することによって回収し、Ｐ２Ｏ５の存在下に高真空下で、５０℃で１６時間乾燥して、２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を得た（１．０２ｇ、９３％）。
［実施例１０４］
【０３７７】
実施例１０４：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸ナトリウム
【化８４】
0005918327.tif 000086
【０３７８】
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を、エタノール（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（８１０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加した。この混合物を、１０℃でさらに１０分間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除去して乾固して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸ナトリウムを固体として得た（８５０ｍｇ、１００％）。
［実施例１０５］
【０３７９】
実施例１０５：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸カリウム
【化８５】
0005918327.tif 000087
【０３８０】
水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を、エタノール（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（８１０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、１０℃で５分間にわたって滴加した。この混合物を、１０℃でさらに１０分間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除去して乾固して、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸カリウムを固体として得た（８８４ｍｇ、１００％）。
［実施例１０６］
【０３８１】
実施例１０６：２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
【化８６】
0005918327.tif 000088
【０３８２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（１．０ミリモル）の溶液を、水酸化ナトリウム（５ミリモル）と５０％水性ヒドロキシルアミン（２ｍＬ）との溶液に加える。室温で１時間攪拌した後に、水（４ｍＬ）を加え、揮発性溶媒を真空中で除去する。次いで、得られた溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによってｐＨ７〜８に中和し、生じた沈殿物を濾過することによって単離して、２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドを得る。
［実施例１０７］
【０３８３】
実施例１０７：２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ４ｂ）−アセトアミド
【化８７】
0005918327.tif 000089
【０３８４】
オキシ塩化リン（２．６ミリモル）を、ピリジン（２２ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（２．２ミリモル）とアミン（ＮＨＲ４ａＲ４ｂ；２．２ミリモル）との溶液に、０℃で５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに１時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させる。揮発性溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加える。有機相を、水（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾固する。エタノールと水を加えて固形物を生成させ、これを濾過することによって回収する。濾液をＤＣＭで抽出することによって、さらに生成物を回収する。一緒にした生成物を、濃縮し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ溶出液）で精製して、２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−Ｎ（Ｒ４ａ，Ｒ４ｂ）−アセトアミドを得る。
［実施例１０８］
【０３８５】
実施例１０８：２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）酢酸
【化８８】
0005918327.tif 000090
【０３８６】
グリシンエチルエステル塩酸塩（０．２１ｇ、１．４８ミリモル）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３６ｇ、１．８６ミリモル）と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２５ｇ、１．８６ミリモル）と、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７１ミリモル、３．０）とを、ジクロロメタン（６．１８ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（０．５ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。ＳＧＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）酢酸を得る。
［実施例１０９］
【０３８７】
実施例１０９：２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）酢酸
【化８９】
0005918327.tif 000091
【０３８８】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）（１．６ｍＬ）中の２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）酢酸エチル（０．４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。粗製反応混合物を、濃縮し、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１．２ｍＬ）で酸性にし、次いで酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出液を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）酢酸を得る。
［実施例１１０］
【０３８９】
実施例１１０：２−（２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）プロパン酸メチ
ル
【化９０】
0005918327.tif 000092
【０３９０】
アラニンメチルエステル塩酸塩（１．４８ミリモル）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８６ミリモル）と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．８６ミリモル）と、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７１ミリモル）とを、ジクロロメタン（６．１８ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（０．５ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に加える。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでＳＧＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。
［実施例１１１］
【０３９１】
実施例１１１：２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）プロパン酸
【化９１】
0005918327.tif 000093
【０３９２】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）（１．６ｍＬ）中の２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）プロパン酸メチル（０．４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。粗製反応混合物を、濃縮し、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１．２ｍＬ）で酸性にし、次いで酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出液を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得る。
［実施例１１２］
【０３９３】
実施例１１２：２−（２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化９２】
0005918327.tif 000094
【０３９４】
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．４８ミリモル）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８６ミリモル）と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．８６ミリモル）と、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７１ミリモル）とを、ジクロロメタン（６．１８ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（０．５ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に加える。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでＳＧＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。
［実施例１１３］
【０３９５】
実施例１１３：２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−フェニルプロパン酸
【化９３】
0005918327.tif 000095
【０３９６】
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）（１．６ｍＬ）中の２−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）プロパン酸メチル（０．４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌する。粗製反応混合物を、濃縮し、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１．２ｍＬ）で酸性にし、次いで酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出液を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得る。
［実施例１１４］
【０３９７】
実施例１１４：２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）ヘキサン酸メチル
【化９４】
0005918327.tif 000096
【０３９８】
２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−アミノヘキサン酸メチル（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リシン（ＮＨ２）−ＯＭｅ、１．４８ミリモル）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８６ミリモル）と、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．８６ミリモル）と、２，６−ルチジン（０．４３ｍＬ、３．７１ミリモル）とを、ジクロロメタン（６．１８ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（０．５ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に加える。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでＳＧＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。
［実施例１１５］
【０３９９】
実施例１１５：２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル＝２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテート
【化９５】
0005918327.tif 000097
【０４００】
オキシ塩化リン（２．４ミリモル）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（８１０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、０℃で５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに１時間攪拌し、次いでピリジン（５ｍＬ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース（３２０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液を、５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに１時間攪拌し、２０℃で１時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させる。揮発性溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加える。有機相を、水（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾固する。エタノールと水とを加えて固形物を生成させ、これを濾過することによって回収する。濾液をＤＣＭで抽出することによって、さらに生成物を回収する。一緒にした生成物を、濃縮し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ溶出液）で精製する。一緒にした固形物を、酢酸（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物に溶解し、６０℃で３時間加熱する。揮発性溶媒を真空中で除
去する。エタノールと水を加えて固体を生成させ、これを濾過することにより回収する。［実施例１１６］
【０４０１】
実施例１１６：２−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）エチル＝２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテート
【化９６】
0005918327.tif 000098
【０４０２】
オキシ塩化リン（２．４ミリモル）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（８１０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、０℃で５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに１時間攪拌し、次いでピリジン（５ｍＬ）中の１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース（４４０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに３時間攪拌し、２０℃で１時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させる。揮発性溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加える。有機相を、水（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾固する。エタノールと水とを加えて固形物を生成させ、これを濾過することによって回収する。濾液をＤＣＭで抽出することによって、さらに生成物を回収する。一緒にした生成物を、濃縮し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ溶出液）で精製する。一緒にした固形物を、酢酸（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物に溶解し、６０℃で３時間加熱する。揮発性溶媒を真空中で除去する。エタノールと水を加えて固体を生成させ、これを濾過することにより回収する。
［実施例１１７］
【０４０３】
実施例１１７：３−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトキシ）−２−ヒドロキシプロピル＝オレエート
【化９７】
0005918327.tif 000099
【０４０４】
オキシ塩化リン（２．４ミリモル）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（８１０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、０℃で５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに１時間攪拌し、次いでピリジン（５ｍＬ）に溶解したグリセリエルモノオレエート（７１５ｍｇ、２．０ミリモル）を５分間にわたって滴加する。この混合物を、０℃でさらに３時間、２０℃で１時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）を加えることによって反応を停止させる。揮発性溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加える。有機相を、水（１×５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾固し、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ溶出液）で精製して、３−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトキシ）−２−ヒドロキシプロピル＝オレエートを得る。
［実施例１１８］
【０４０５】
実施例１１８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル＝２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテート
【化９８】
0005918327.tif 000100
【０４０６】
表題オキシリボヌクレオシド化合物は、前記に示した合成スキームに従って調製する。保護基は、用いてもよいし、合成の最後に除去してもよいし、除去しなくてもよい。
［実施例１１９］
【０４０７】
実施例１１９：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル＝２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテート
【化９９】
0005918327.tif 000101
【０４０８】
表題デオキシリボヌクレオシド化合物は、前記に示した合成スキームに従って調製する。保護基は、用いてもよいし、合成の最後に除去してもよいし、除去しなくてもよい。
［実施例１２０］
【０４０９】
実施例１２０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−４−ヒドロキシ−３−（ホスホノオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル＝２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセテート
【化１００】
0005918327.tif 000102
【０４１０】
表題オキシリボヌクレオシド化合物は、前記に示した合成スキームに従って調製する。保護基は、用いてもよいし、合成の最後に除去してもよいし、除去しなくてもよい。
［実施例１２１］
【０４１１】
実施例１２１：２−（５−ブロモ−４−（１−シクロプロピルナフタレン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−ＰＥＧ複合体
【化１０１】
0005918327.tif 000103
【０４１２】
表題ＰＥＧ複合体は、前記に示した合成スキームに従って調製する。保護基は、用いてもよいし、合成の最後に除去してもよいし、除去しなくてもよい。
［実施例１２２]
【０４１３】
実施例１２２：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸−遊離酸、ナトリウム塩及びピペラジン塩の溶解度
【０４１４】
エッペンドルフバイアル中の試験溶媒１．００ｍＬ（又は０．５０ｍＬ）に、種々の秤量した量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸（遊離酸、ナトリウム塩及びピペラジン塩として）を加え、その重量を記録した。飽和点に達していると思われたときに添加を止め、エッペンドルフバイアルを、１０００ｒｐｍの一定速度で、２２℃で２４時間振盪した。次いで、このバイアル管を、１０〜１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、沈殿について調べた。試料を、アセトニトリル／水（１／１）（又はヘキサンに対してｉｓｏ−プロピルアルコール）で希釈し、既知標準に対してＨＰＬＣで分析した。結果を、以下の表に示す。
【表２】
0005918327.tif 000104
［実施例１２３］
【０４１５】
ＩＩ  生物評価
実施例１２３：尿酸取り込みアッセイ
ｈＵＲＡＴ１輸送体を発現する安定な細胞株の作製：完全長ヒトＵＲＡＴ１遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）を、Ｎｏｔ Ｉ制限部位を使用してプラスミドｐＣＭＶ６−ＸＬ５（Ｏ
ｒｉｇｅｎｅ）から真核生物発現プラスミドｐＣＭＶ６／Ｎｅｏ（Ｏｒｉｇｅｎｅ）にサブクローニングした。遺伝子配列決定により、Ｇｅｎｂａｎｋ（アクセッション＃ＮＭ＿１４４５８５．２）に概説されているようなｈＵＲＡＴ１の配列を確認した。ＨＥＫ２９３ヒト胚腎臓細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、ＡＴＣＣによって記載されているようなＥＭＥＭ組織培地で、５％ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気で増殖させた。ｐＣＭＶ６／Ｎｅｏ／ＵＲＡＴ１組み立て体を用いたＨＥＫ２９３細胞の形質移入を、製造者によって記載されているようなＬ２０００形質移入試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して行った。２４時間後に、形質移入細胞を、１０ｃｍ組織培養プレートに分け、１日増殖させ、その後に培地を最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌでＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ）を含む新たな増殖培地と交換した。約８日後に、薬物耐性コロニーを選別し、次いで１４Ｃ−尿酸輸送活性について試験した。ＨＥＫ２９３／ｕｒａｔ１細胞を、ポリ−Ｄ−リシン被覆９６穴プレートに、１ウェル当たり７５，０００細胞の密度で平板培養した。
【０４１６】
細胞を、インキュベーター中で、３７℃で一夜（２０〜２６時間）増殖させた。プレー
トを室温にもどし、培地を、２５０μｌの洗浄緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．３）の１回洗浄で洗い流した。化合物又はビヒクルを、５４ｍＣｉ／ミリモルの比活性を有する４０μＭ尿酸の最終濃度についてＣ１４尿酸を有するアッセイ緩衝液に加える。アッセイ緩衝液は、１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸二水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸Ｃａ、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３である。プレートを、室温で１０分間インキュベートし、次いで５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄し、２５０μｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ
２０シンチレーション液を加え、プレートを平衡に達するまで４５℃で一夜インキュベートした。次いで、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーで読み取り、ＥＣ５０値を算出した。（Ｅｎｏｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，４４７−４５１及びＡｎｚａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，４５９４２−４５９５０参照。）
【０４１７】
本明細書に記載のようにして調製した化合物を、前記の方法に従って調べ、ＥＣ５０値を算出した。以下の表に、尿酸取り込みアッセイにおける化合物の活性を要約し、表中のＡは、１ｎＭ〜１μＭのＥＣ５０を表し；Ｂは、１μＭ〜３０μＭのＥＣ５０を表し；Ｃは、３０μＭよりも大きいＥＣ５０を表す（Ｎ／Ａは、入手できないデータを意味する）。
【表３−１】
0005918327.tif 000105
【表３−２】
0005918327.tif 000106
【表３−３】
0005918327.tif 000107
【表３−４】
0005918327.tif 000108
【表３−５】
0005918327.tif 000109
【表３−６】
0005918327.tif 000110
【表３−７】
0005918327.tif 000111
【表３−８】
0005918327.tif 000112
【表３−９】
0005918327.tif 000113
【表３−１０】
0005918327.tif 000114
［実施例１２４］
【０４１８】
実施例１２４：生体外代謝安定性
生体外代謝安定性を、ラット及びヒトの肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ／ＨＬＭ）で評価した。インキュベーションミキサーは、以下のもの：１μＭの試験化合物、１ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ／ＲＬＭ、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有していた。この混合物を、３分間プレインキュベートし、その後に３７℃で３０分間インキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨを添加することにより開始させ、内部標準を有する等量のアセトニトリルを添加することにより停止させた。ＮＡＤＰＨを含有してないインキュベーション試料を、対照試料として使用した。ボルテックスし、遠心分離した後に、上清を、定量のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
【０４１９】
（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−２−メチルプロパン酸を、この方法に従って調べた。その結果を以下の表に示す。
【表４】
0005918327.tif 000115
［実施例１２５］
【０４２０】
ＩＩＩ  生体内試験
実施例１２５：ラットでのＰＯ投与
実施例１、３、７、８及び９に記載のようにして調製した化合物を、雄性スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２５０ｇ、試験群当たり３動物）に
ＰＯ投与する。試験化合物を、水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｎ）に溶解し、リン酸緩衝生理食塩水で容量を０．６ｍｇ／ｍＬの濃度にし、３ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の濃度で動物にＰＯ投与する。血漿試料を、最初の投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、３時間、６時間、１２時間及び２４時間で取り出し、化合物及び可能な代謝産物の有無について分析する。また、尿試料を採取し、親化合物及び／又は代謝産物について分析する。
【０４２１】
ある場合には、２−（５−ブロモ−４−（４−シアノナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸は、アミノ酸残基、又はそのアルキルエステル（すなわち、酸ＣＯＯＨ又はそのアルキルエステルＣＯＯＲ、（式中、Ｒはアルキルである））で置換されるか、あるいは少なくとも１個のカルボン酸、又はそのアルキルエステル（すなわち、酸ＣＯＯＨ又はそのアルキルエステルＣＯＯＲ、（式中、Ｒはアルキルである））で置換されたアミノアルキル基で置換される化合物の可能な生体内代謝産物であることに留意。
【化１０２】
0005918327.tif 000116
［実施例１２６］
【０４２２】
実施例１２６：生体内尿酸低下活性
本明細書に記載の化合物の尿酸低下活性を、以下の通りに、健常な成人ヒト男性ボランティアでの多重漸増用量二重盲検プラセボ対照治験で実証した。
【０４２３】
試験は、ヘルシンキ宣言の現行版及び優良臨床試験実施に関する指針についてＩＣＨノート（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／１３５／９５）に従って行った。
【０４２４】
年齢１８〜４５歳、１８〜３０ｋｇ／ｍ２以内の体型指数（ＢＭＩ）の、書面インフォームドコンセントを提出しており、少なくとも６ヶ月の非喫煙者であり、時々のアセトアミノフェンを除いてスクリーニング前の２週間薬物治療を行っていない（酵素誘導薬について２ヶ月）１６人の健常男性個人。前記の個人を、用量投与の前の日から、１７日目の最終用量投与後７２時間まで臨床施設に留め、２１±１日目に追跡外来のために戻した。
【０４２５】
試験は、サイズ２のゼラチンカプセル中の１００ｍｇ固体粉末として供給される（４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸、カリウム塩）を使用して行った。相当するプラセボカプセルは、サイズ２のゼラチンカプセルとして供給された。複数の個人を、活動的な個人に投与されたカプセルの個数と同じ個数のプラセボカプセルを受け取るために無作為抽出した。
【０４２６】
カプセル（活性薬又はプラセボ）を、標準朝食（朝の用量）及び夕食（夕方の用量）の３０分後に水２４０ｍＬと共に１４日間経口投与した。
【０４２７】
１６人の個人（投与群当たり８人［活性薬６人及びプラセボ２人］）
ａ．群１：プラセボ
ｂ．群２：３００ｍｇ（３×１００ｍｇカプセル）例１ ｂ．ｉ．ｄ．（１日に２回）
ｃ．群３：５００ｍｇ（５×１００ｍｇカプセル）例１ ｂ．ｉ．ｄ．（１日に２回）
【０４２８】
０日目、３日目、７日目、１４日目及び追跡時に、個人から血液を採取した。血清尿酸値を、標準的な自動化操作を使用して測定した。得られた結果を、以下の表に示す（μモル／Ｌの尿酸値）。
【表５】
0005918327.tif 000117
［実施例１２７］
【０４２９】
実施例１２７：４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸とインドメタシンの有効性を比較するヒト臨床試験
設計
【０４３０】
これは、二重盲検並行群間多施設無作為５日試験である。
評価項目
【０４３１】
１次有効性評価項目は：
ａ．疼痛の個人評価
である。
【０４３２】
２次有効性評価項目は：
ａ．試験関節の圧痛；
ｂ．試験関節の腫れ；及び
ｃ．有効性を欠くことによる試験中止の個人の割合
である。
治療計画
【０４３３】
個人を、２つの群：対照群（ｎ＝１００）と実験群（ｎ＝１００）に無作為に割り当て
た。
【０４３４】
対照群には、インドメタシン（７５ｍｇ）持続放出カプセル（１日２回）を全体で２週間投与する。
【０４３５】
実験群には、サイズ２のゼラチンカプセル中の１００ｍｇ固体粉末として供給される４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸、カリウム塩を全体で２週間投与する。
選択基準
【０４３６】
男性又は女性
【０４３７】
≧１８歳
【０４３８】
原発性痛風の急性関節炎の分類のための１９８０ＡＲＡ基準に従って、痛風を有すると診断された人。
【０４３９】
無作為化の＜４８時間前に、臨床的に診断された急性の痛風発作を経験しつつある人。
【０４４０】
疼痛（０〜４のリッカート尺度）、圧痛（０〜３点の尺度）、及び腫れ［０〜３点の尺度］について３つの症状の質問にわたり合計５を評点する。但し、疼痛スコアは、少なくとも中程度（すなわち、０〜４のリッカート尺度で２，３、又は４）である。
【０４４１】
妊娠の可能性のある女性は、妊娠試験陰性を有していなければならない。
【０４４２】
妊娠の可能性のある女性は、不妊又は避妊していなければならない。
統計方法論
【０４４３】
１次解析は、全例（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）アプローチを使用して試験２日目から５日目までの応答の平均から算出した疼痛の個人評価の基準値からの変化に基づく。全ての個人有効性変数（割合として定義される評価項目を除く）は、治療との２要因交互作用がない間、ＡＮＣＯＶＡ（試験施設、層［単関節対多関節急性痛風］、基準値共変量、及び治療群に関する用語を含むためのモデル）によって評価する。治療群の比較可能性は、対間治療差について９５％信頼区間によって評価する。疼痛の個人評価についての９５％信頼区間は、比較可能性範囲（すなわち、±０．５リッカート単位）に完全に入らなければならない。割合として定義される評価項目は、フィッシャーの正確確率検定を使用して群の間で比較する。正規性及び均一性の仮定は、シャピロ・ウイルク統計及びレーベン検定によって評価する。有意な交互作用（ｐδ０．０５０）が認められる場合には、交互作用の性質を評価し、さらに調査解析を行う。
［実施例１２８］
【０４４４】
実施例１２８：高血圧について治療を受けている個人の４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸の有効性を比較するヒト臨床治験
仮説
【０４４５】
チアジド誘導高尿酸血症は、ＢＰを調節するチアジドの効力を低下させ、内皮機能不全を招き、インスリン耐性と耐糖能異常との発生を増加させる。
試験計画
【０４４６】
この試験は、８週間の無作為二重盲検プラセボ対照臨床治験であり、治療を受けていないステージＩの高血圧を有する全体で２２０人のアフリカ系アメリカ人を、次の通りに登録し、無作為に割り当て、治療する。
【０４４７】
実験群は、４週間、クロルタリドン（２５ｍｇ／日）と塩化カリウム（４０ｍＥｑ／日）の投与を受ける。次いで、彼らは、４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸、カリウム塩（３００ｍｇ／日）の化合物又はプラセボの追加投与に無作為に割り当てられる。
【０４４８】
４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸の用量は、４〜５．５ｍｇ／ｄＬの間の血清尿酸値を達成するように調節する。個人は全て、低ナトリウム食を受け入れる。
評価項目
【０４４９】
１次評価項目は、収縮期ＢＰの低下である。
【０４５０】
２次評価項目は、内皮機能、歩行時血圧、身体組成、全身性炎症、代謝パラメーター、酸化ストレス、及び腎臓血行力学の変化を測定する。
選択基準
【０４５１】
アフリカ系アメリカ人（カリブ海、アフリカ、カナダなどで生まれた黒人を含む）
【０４５２】
男性又は女性。
【０４５３】
１８歳以上
【０４５４】
１４０／９０〜１５５／９９ｍｍＨｇの間の平均座位臨床ＢＰを有し、抗高血圧薬による治療を受けてない
【０４５５】
０．５未満のランダムスポット尿タンパク質／クレアチニン比（ほぼ５００ｍｇ／日の２４時間尿タンパク質排泄）
【０４５６】
６０ｍｌ／分／１．７３／ｍ２以上の計算ＭＤＲＤＧＦＲ
【０４５７】
試験開始前少なくとも１ヶ月間に、アロプリノール及びプロベネシドを摂取していない除外基準
・癌又は加速性高血圧の病歴
・２，５００／ｍｍ３未満の総白血球数、貧血、又は血小板減少症が確認されている
・肝疾患の病歴が知られている
・高血圧の二次的原因が知られている
・糖尿病、又は１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血中グルコースの存在が知られている
・心不全、急性心筋梗塞、又は脳卒中の病歴、あるいは血圧を下げる目的以外の心臓血管適応症についてβ−ブロッカー又はカルシウムチャネルブロッカーについての履歴
・医学的介入を必要とする異常ＥＫＧ
・臨床又は腎生検の病歴、あるいは腎実質性疾患の痕跡
・試験開始の２週間以内の急性痛風性発作
・過去２年間の麻薬、コカイン、又はアルコール（２リットル／週を越える飲酒）を含む
薬物乱用の履歴
・「大腿」ＢＰ測定用カフを用いた測定を不能とする５２ｃｍを超える腕回り
・妊娠又は試験中に妊娠する計画、あるいは授乳
・服薬不履行の履歴、試験要件を順守することができない、又は別の試験に参加している・スクリーニング研究室データを得る前に絶食をしていない。参加者が明らかに絶食をしていなかった場合には、本発明者らは、２００ｍｇ／ｄＬ以上の随時血中グルコース値を有する人を除外するであろう。空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬを超える場合には、アメリカ糖尿病学会基準に従い、次の日に得られる血中グルコース測定に基づいて再確認されるであろう。
［実施例１２９］
【０４５８】
実施例１２９：高尿酸血症又は高尿酸尿についてのヒト臨床試験
試験設計
【０４５９】
この試験は、４週間の無作為二重盲検プラセボ対照臨床治験であり、アテローム性動脈硬化症を有する総計１００人の個人を、次の通りに登録し、無作為に割り当て、治療する。
【０４６０】
実験群は、４−（２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド）−３−クロロ安息香酸、カリウム塩（３００ｍｇ／日）の投与を受ける。対照群は、アトルバスタチン（１日８０ｍｇ）の投与を受ける。
選択基準
・男性又は女性
・３０〜７５歳
・目測で少なくとも２０％の内腔径狭窄を有する主要心臓管に少なくとも１つの閉塞
・長さが最小３０ｍｍであったセグメント（「標的セグメント」）全体にわたり５０％を超える血管狭窄を有していないＩＶＵＳ検査用の「標的血管」。標的血管は、これまでに医療介入を受けていないか、又はベースラインカテーテル挿入時に医療介入の候補になってもいない必要がある。
・個人が抗脂質異常症薬を接収しつつある場合には、４〜１０週の洗い出し期間後に１２５〜２１０ｍｇ／ｄＬの低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）
・女性について３６０μモル／Ｌ（６ｍｇ／ｄＬ）を超える血中尿酸値、又は男性については４００μモル／Ｌ（６．８ｍｇ／ｄＬ）を超える血中尿酸値；あるいは８００ｍｇ／日を超える尿酸値（男性）、及び７５０ｍｇ／日よりも大きい尿酸値（女性）
評価項目
【０４６１】
１次有効性パラメーターは、医学的に許容される値までの尿酸値の回復である。
【０４６２】
２次評価項目は、
ａ．ＴＰＶの変化
ｂ．パーセントプラークＰＰＶの変化
である。
［実施例１３０］
【０４６３】
実施例１３０：
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）酢酸を、次の通りに１２人の健常な被検体に投与した。
ａ．１００ｍｇ、絶食状態（４人の被検体）
ｂ．１００ｍｇ、摂食状態（４人の被検体）
ｃ．２００ｍｇ、絶食時（４人の被検体）
【０４６４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に例示を目的とするものであり、当業者に提案される様々な修正又は変更は、本願明細書及び付属の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる。