(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系であって、前記のポリマーが１種類以上の芳香族単量体の残基および１種類以上の架橋剤を含み、前記のポリマーが外部表面および複数の細孔を有し、前記のポリマーが前記の外部表面上および前記の細孔内の表面上で異なる官能基により官能基化されており；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよい、前記ポリマー系。
【請求項２】
前記の芳香族単量体がスチレンおよびエチルベンゼンの少なくとも一方を含む、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項３】
前記の芳香族単量体がスチレンおよびエチルベンゼンを含む、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項４】
前記の架橋剤がジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびトリメチロールプロパントリメタクリレートの少なくとも１種類を含む、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項５】
前記の芳香族単量体がスチレンおよびエチルベンゼンを含み、前記の架橋剤がジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびトリメチロールプロパントリメタクリレートの少なくとも１種類を含む、請求項１に記載のポリマー系。
【請求項６】
ポリマーを官能基化する方法であって、前記の方法が以下の工程：
（ａ）該ポリマーを全ての表面上で官能基化し；そして
（ｂ）異なる官能基が該ポリマーの外部表面上および内部細孔表面上にあるように段階的な方法で官能基化する；
を含み；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよい、前記方法。
【請求項７】
ポリマーがビーズの形態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
全ての表面が最初にルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応の１種類以上により官能基化される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで：
（ｉ）外部の官能基を、多孔性ポリマーを非水性の保護的媒体で処理し、前記の非水性の保護的媒体が細孔中に収着されることを可能にすることにより選択的に修飾し；
（ｉｉ）介在する非水性の保護的媒体を除去し、該非水性の保護的媒体を該細孔中に残し；
（ｉｉｉ）該多孔性ポリマーを水溶液中で懸濁し；そして
（ｉｖ）外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾し；前記の修飾が請求項８において実施された最初の修飾を有する内部表面を未修飾のままにする；
前記方法。
【請求項１０】
非水性の保護的媒体がポリマーと反応しない有機溶媒またはガスである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、ここで：
（ｉ）乾燥した前記の最初の官能基を有するポリマーを該ポリマーと反応しないガスと接触させ；
（ｉｉ）前記のポリマーを水溶液中で懸濁し；そして
（ｉｉｉ）前記の官能基を有するポリマーの外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾し、請求項６において実施された最初の官能基を有するポリマーの内部表面を未修飾のままにする；
前記方法。
【請求項１２】
前記のポリマーと反応しないガスが空気、窒素またはアルゴンの１種類以上である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法であって、内部の官能基が以下の工程：
（ｉ）水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応物を含有する水溶液をポリマーの細孔中に収着させ；そして
（ｉｉ）該ポリマーを非反応性有機溶媒中で懸濁させる；
により選択的に修飾される、前記方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、外部の官能基が以下の工程：
（ｉ）ポリマーを該ポリマーと反応しない水溶液またはガスで処理し、前記の水溶液またはガスが細孔中に収着されることを可能にし；
（ｉｉ）介在する水溶液またはガスを除去し、該水溶液またはガスを該細孔中に残し；
（ｉｉｉ）該ポリマーを有機溶媒を好むルイス酸；ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応物を含有する反応性有機溶媒混合物中で懸濁し、請求項６で実施された最初の修飾を有する内部表面を未修飾のままにする；
により選択的に修飾される、前記方法。
【請求項１５】
請求項８に記載の方法であって、内部の官能基が以下の工程：
（ｉ）有機溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応物を含有する反応性有機溶媒溶液を細孔中に収着させ；
（ｉｉ）介在する反応性有機溶媒溶液を除去し、該反応性有機性混合溶媒を該細孔中に残し；そして
（ｉｉｉ）ポリマーを水溶液中で懸濁し、請求項８で実施された最初の修飾を有する外部表面を未修飾のままにする；
により選択的に修飾される、前記方法。
【請求項１６】
該非水性の保護的媒体をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１７】
該有機溶媒をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該水溶液をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１９】
特定の表面をさらに誘導体化するために繰り返されることができる、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
血液、血液製剤、または生理的流体を請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー系と接触させることを含む、血液、血液製剤、または生理的流体の浄化のための方法。
【請求項２１】
ポリマーを官能基化する方法であって、前記のポリマーが複数の細孔を含み、前記の細孔が外部および内部表面を有し、前記のポリマーが前記の外部表面上および前記の細孔内の表面上で異なる官能基により官能基化されており；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよく、該多孔性ポリマーが以下の工程：
（ｉ）該ポリマーを該ポリマーと反応しない水溶液またはガスで処理し、該ポリマーと反応しない水溶液またはガスが該ポリマーの細孔中に収着されることを可能にし；
（ｉｉ）介在する該ポリマーと反応しない水またはガスを除去し、該ポリマーと反応しない水溶液またはガスを該細孔中に残し；
（ｉｉｉ）該ポリマーをルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応物を含む有機溶媒中で懸濁し；そして
（ｉｖ）該ポリマーの外部表面を有機溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する；
により該外部表面が選択的に修飾される方法。
【請求項２２】
ポリマーを官能基化する方法であって、前記のポリマーが複数の細孔を含み、前記の細孔が外部および内部表面を有し、前記のポリマーが前記の外部表面上および前記の細孔内の表面上で異なる官能基により官能基化されており；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよく、該多孔性ポリマーが以下の工程：
（ｉ）非水性の保護的媒体で処理し、前記の非水性の保護的媒体を細孔中に収着させ；
（ｉｉ）介在する非水性の保護的媒体を除去し、該非水性の保護的媒体を該細孔中に残し；
（ｉｉｉ）該ポリマーを反応性水溶液中で懸濁し；そして
（ｉｖ）外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する；
により該外部表面が選択的に修飾される方法。
【請求項２３】
該非水性の保護的媒体がポリマーと反応しない有機溶媒またはガスである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーを官能基化する方法であって、前記のポリマーが複数の細孔を含み、前記の細孔が外部および内部表面を有し、前記のポリマーが前記の外部表面上および前記の細孔内の表面上で異なる官能基により官能基化されており；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよく、該外部表面が：
（ｉ）乾燥ポリマーを前記の該ポリマーと反応しないガスと接触させ；
（ｉｉ）前記のポリマーを水溶液中で懸濁し；そして
（ｉｉｉ）前記の修飾されたポリマーの外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する；
ことを含む方法により修飾される方法。
【請求項２５】
前記のポリマーと反応しないガスが空気、窒素またはアルゴンの１種類以上である、請求項２１、２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
該水溶液をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
該非水性の保護的媒体をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
該有機溶媒をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ポリマーがビーズの形態である、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
全ての表面が最初にルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応の１種類以上により官能基化される、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
特定の表面をさらに誘導体化するために繰り返されることができる、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ポリマーを官能基化する方法であって、前記のポリマーが複数の細孔を含み、前記の細孔が外部および内部表面を有し、前記の方法が該ポリマーを官能基が内部細孔表面上にあるように選択的に官能基化することを含み；ここで前記の官能基の少なくとも１種類はアルデヒド、カルボン酸、エーテル、エステル、芳香族、アルキル芳香族、アルキルから選択され、前記の芳香族、アルキル芳香族、およびアルキル基がアルデヒド、カルボン酸、アルキル、芳香族、ハロゲン、エステルまたはエーテルにより置換されていてよい、前記方法。
【請求項３３】
ポリマーがビーズの形態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
全ての表面が最初にルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応の１種類以上により官能基化される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３２に記載の方法であって、多孔性ポリマーが以下の工程：
（ｉ）該ポリマーを有機溶媒中での反応を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化還元剤を含有する反応性有機溶媒混合物で処理し、前記の溶媒を細孔中に収着させ；
（ｉｉ）介在する溶媒を除去し、該反応性有機溶媒混合物を該細孔中に残し；そして
（ｉｉｉ）該ポリマーを水溶液中で懸濁して外部表面を保護する；
により内部表面上で選択的に修飾される、前記方法。
【請求項３６】
請求項３２に記載の方法であって、ポリマーが以下の工程：
（ａ）該ポリマーを水性溶媒中での反応を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化還元剤を含有する水溶液で処理し；
（ｂ）介在する溶媒を除去し、該反応性水溶液を細孔中に残し；そして
（ｃ）該ポリマーの非反応性有機溶媒中での懸濁により外部表面を保護する；
により内部表面上で選択的に修飾される、前記方法。
【請求項３７】
該反応性有機溶媒混合物をポリマー細孔中での保持を向上させるために粘性化する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
該水溶液をポリマー細孔中での保持のために粘性化する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
特定の表面をさらに誘導体化するために繰り返されることができる、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]  この出願は２０１１年１月６日に出願された米国仮出願一連番号６１／４３０，３８９に対する利益を主張し、その開示を本明細書にそのまま援用する。
【０００２】
[0002]  本発明は、血液、血液製剤または生理的流体の浄化において用いられる多孔性ポリマービーズの内部および外部表面の選択的修飾において有用な組成物および方法に関する。この方法論は、血液適合性を保持する、または与える一方でタンパク質、毒素および病原体の増進された結合（または破壊）を可能にするのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  体外療法または輸血に関連する製品による血液浄化の技法は、用いられる材料の血液適合性に頼っている。ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓは薬物およびタンパク質の除去のための多孔性ポリマーを約１１年間開発してきた。血液および生理的流体から物質を除去することができる生体適合性の高度に多孔性のポリマービーズの開発は中核的な技術である。その主力製品がＣｙｔｏＳｏｒｂ（商標）であり、それは現在敗血症および重篤な肺損傷を有する患者におけるサイトカイン急増を処置するためのヒト臨床試験中である高度に効率的な多孔性ビーズに基づくサイトカインフィルターである。血液は体から直接ＣｙｔｏＳｏｒｂ血液潅流カートリッジを通って吸い出され、ここでそのビーズはサイトカイン類を幅広く除去し、次いでその浄化された血液が体の中に送り戻される。ＣｙｔｏＳｏｒｂは６００より多くのヒトの血液の処理において安全に用いられてきた。そのポリマービーズは厳重なＩＳＯ  １０９９３生体適合性および血液適合性検査に合格しており、それには遺伝毒性、急性感受性（ａｃｕｔｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、細胞毒性等も含まれる。
【０００４】
[0004]  ほとんどの商業的な多孔性樹脂は、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  ＣｏｍｐａｎｙによるＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−４（登録商標）およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−１６（登録商標）のように巨大網状合成(Meitzner, et al.、米国特許第４，２２４，４１５号；１９８０）によるか、またはＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．によりＨｐｅｒｓｏｌ−Ｍａｃｒｏｎｅｔ（登録商標）樹脂を作製するために用いられている超架橋（ｈｙｐｅｒｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）合成[Davankov, et al. J. Polymer Science, Symposium No. 47, 95-101 (1974)]によるかのどちらかで合成される。多くの一般に用いられるポリマー性収着剤は大きな細孔表面および収着能力を有するが、血液適合性ではなく、従って体液からの直接的なタンパク質の収着には適していない。
【０００５】
[0005]  本発明において明記される多孔性ポリマー性収着剤は、血液、血液製剤、または生理的流体の浄化において用いられる多孔性ポリマービーズの内部および外部表面の選択的修飾において有用な組成物および方法を実証する。この方法論は、血液適合性を保持する、または与える一方でタンパク質、毒素および病原体の増進された結合（または破壊）を可能にするのに有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，２２４，４１５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Davankov, et al. J. Polymer Science, Symposium No. 47, 95-101 (1974)
【発明の概要】
【０００８】
[0006]  一部の観点において、本発明は少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系に関し、そのポリマーは１種類以上の芳香族単量体の残基および１種類以上の架橋剤を含み、そのポリマーは外部表面および複数の細孔を有し、そのポリマーは外部表面上および細孔内の表面上で異なる官能基により官能基化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）されている。
【０００９】
[0007]  本発明の特定の観点はポリマーを官能基化する方法に関し、ここでその方法は以下の工程を含む：（ａ）そのポリマーを実質的に全ての表面上で官能基化し；そして（ｂ）異なる官能基がそのポリマーの外部表面上および内部細孔表面上にあるように段階的な方法で官能基化する。
【００１０】
[0008]  本発明の一部の観点はポリマーを官能基化する方法に関し、そのポリマーは複数の細孔を含み、その細孔は外部および内部表面を有し、その方法は官能基が外部細孔表面上にあるように外部表面を官能基化することを含む。
【００１１】
[0009]  本発明はポリマーを官能基化する方法にも関し、ここでそのポリマーは複数の細孔を含み、その細孔は外部および内部表面を有し、その方法はそのポリマーを官能基が内部細孔表面上にあるように選択的に官能基化することを含む。
【００１２】
[0010]  この発明の多孔性ポリマーは、スチレンおよびエチルビニルベンゼンの芳香族単量体から、以下のものの１種類または以下のものの混合物により提供される架橋により構築される：ジビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、トリメチロールプロパントリアクリレートおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート。この発明の多孔性ポリマー性収着剤を構築するために用いることができる他の架橋剤は、ジビニルナフタレン、トリビニルベンゼンおよびジビニルスルホンならびにそれらの混合物である。
【００１３】
[0011]  別の態様において、そのポリマー収着剤（ｓｏｒｂｅｒ）は有機溶液により合成され、ここで単量体の２５モル％〜９０モル％が架橋剤、例えばジビニルベンゼンおよびトリビニルベンゼンであり、結果として得られるポリマー収着剤は十分な構造的強度を有する。
【００１４】
[0012]  この発明の多孔性ポリマーは、配合された水相中での懸濁重合により、遊離基開始反応を用いて、水相分散剤の存在下で作製され、それは生体適合性および血液適合性外部表面を形成されるポリマービーズに提供するように選択される。そのビーズは、適切な細孔構造を発現させるための重合に関する適切に選択されたポロゲン（沈殿剤）および適切な時間−温度プロフィールでの巨大網状合成により多孔性にされる。
【００１５】
[0013]  多孔性ビーズはまた、マクロネッティング（ｍａｃｒｏｎｅｔｔｉｎｇ）またはマクロネット合成（ｍａｃｒｏｎｅｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）としても知られている超架橋の方法論により小さい孔径で作製される。この方法論において、軽く架橋したゲルポリマー−通常２（２）重量％未満の架橋−をポリマー性マトリックスのための優れた二官能性膨潤剤中で膨潤させる。その膨潤した状態で、そのポリマー性マトリックスを触媒反応により架橋する。その触媒反応は、ルイス酸触媒により触媒されるフリーデル−クラフツ反応である場合が最も多い。結果として得られる生成物は多孔性ポリマーであり、それは乾燥、非膨潤状態で永久的な細孔構造を有する架橋されたポリマーである。
【００１６】
[0014]  この発明の目的に関して、用語“生体適合性”は、生理的流体内で許容できない臨床変化をもたらさない生理的流体との適合性の条件として定義される。用語“血液適合性”は、それにより物質が全血または血漿と接触した状態に置かれた際に結果として臨床的に許容できる生理的変化をもたらす条件として定義される。
【００１７】
[0015]  １態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、前記のポリマーは最初に全ての表面上でルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により官能基化される。ここで、外部官能基Ｘを、まず非反応性有機溶媒で処理し、前記の溶媒を細孔中に収着させることにより選択的に変化させる。介在する溶媒を除去して非反応性有機溶媒を細孔中に残し、続いて水溶液中で懸濁し、外部表面が水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾され、最初の修飾Ｘを有する内部表面および外部のＹが残る。
【００１８】
[0016]  別の態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、前記のポリマーは最初に全ての表面上でルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により官能基化され、従って全ての表面上でＸ’がもたらされる。次いで、ここで内部の官能基を、まず水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応を含有する水溶液を収着させ、続いて非反応性有機溶媒中で懸濁することにより選択的に変化させる（Ｙ’が生成する）。その非反応性有機溶液は最初の修飾を有する外部表面を保護し、外部表面上にＸ’を、内部表面上にＹ’を残す。
【００１９】
[0017]  さらに別の態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、前記のポリマーは最初に全ての表面上でルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により官能基化され、従って全ての表面上でＸ''がもたらされる。次いで、ここで外部の官能基を、まず水溶液で処理し、前記の水溶液を細孔中に収着させることにより選択的に変化させる。介在する溶液を除去して水溶液を細孔中に残し、続いて有機溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応を含有する反応性有機溶媒混合物中で懸濁し（Ｙ''が生成する）、最初の修飾Ｘ''を有する内部表面および外部にＹ''が残る。
【００２０】
[0018]  別のさらなる態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、前記のポリマーは最初に全ての表面上でルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により官能基化される（Ｘ'''）。ここで、内部の官能基を、有機溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応を含有する反応性有機溶媒混合物を細孔中に収着させることにより選択的に変化させる（Ｙ'''が生成する）。介在する溶液を除去して反応性有機溶媒混合物を細孔中に残し、続いて水溶液中で懸濁し、最初の修飾Ｘ'''を有する外部表面およびＹ'''で官能基化された内部が残る。
【００２１】
[0019]  その上さらなる態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、ここでその多孔性ポリマーを、まず水溶液で処理し、前記の水を細孔中に収着させることにより、まず外部表面上で選択的に修飾する。介在する水を除去して水溶液を細孔中に残し、続いて有機溶媒中で懸濁し、外部表面を有機溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する（Ｚ）。
【００２２】
[0020]  さらにその上さらなる態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、ここでその多孔性ポリマーを、まず非反応性有機溶媒で処理し、前記の非反応性有機溶媒を細孔中に収着させることにより、まず外部表面上で選択的に修飾する。介在する非反応性有機溶媒を除去して非反応性有機溶媒溶液を細孔中に残し、続いて反応性水溶液中で懸濁し、外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する（Ｚ’）。
【００２３】
[0021]  別の態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、ここでその多孔性ポリマーを、まず有機溶媒中での反応を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化還元剤を含有する反応性有機溶媒混合物で処理し、前記の溶媒を細孔中に収着させることにより、内部表面上で選択的に修飾する（Ｚ''）。介在する溶媒を除去して反応性有機溶媒混合物を細孔中に残し、続いて水溶液中で懸濁して外部表面を保護する。
【００２４】
[0022]  さらに別の態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、ここでその多孔性ポリマーを、まず水性溶媒中での反応を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化還元剤を含有する水溶液で処理することにより、内部表面上で選択的に修飾する（Ｚ'''）。介在する溶媒を除去して反応性水溶液を細孔中に残す。外部表面は非反応性有機溶媒中での懸濁により保護される。
【００２５】
[0023]  １態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、前記のポリマーを最初にルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により全ての表面上で官能基化する。ここで、外部の官能基Ｘを、まずその乾燥ポリマーを非反応性ガス、例えば空気、窒素、アルゴンでパージすることにより選択的に変化させる。次いでそのガスで飽和したポリマービーズを水溶液中で懸濁し、外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾し、最初の修飾Ｘ''''を有する内部表面および修飾Ｙ''''を有する外部表面が残る。
【００２６】
[0024]  さらにその上さらなる態様において、本発明は複数の細孔を有する少なくとも１種類のポリマーを含むポリマー系を提供し、ここでその多孔性ポリマーを、まずその乾燥ポリマーを非反応性ガス、例えば少し例を挙げれば空気、窒素、アルゴンでパージすることによりまず外部表面上で選択的に修飾する。次いでそのガスで飽和したポリマービーズを水溶液中で懸濁し、外部表面を水性溶媒を好むルイス酸、ルイス塩基、遊離基または酸化／還元反応により修飾する（Ｚ''''）。
【００２７】
[0025]  官能性に依存して、これらの態様はポリマー表面の繰り返される保護および脱保護を可能にし、従って官能基化における柔軟性を可能にする。一部の態様は、選択的表面修飾の後、既に固定された官能性に基づいて保護／脱保護スキームなしでさらに誘導体化することができる。
【００２８】
[0026]  これらの態様において、溶媒または水性溶媒有機性は、そのポリマーの細孔中での保持を向上させるために粘性化する（ｖｉｓｃｏｓｉｆｉｅｄ）ことができる。
[0027]  この発明の目的に関して、用語“巨大網状合成”は、一緒に充填されて連続気泡構造の物理的細孔を有するビーズを与える、成長しているポリマー分子を相平衡に影響される特定の分子サイズにおいて単量体の液体から追い出して（ｆｏｒｃｅｓ）球対称性またはほぼ球対称性の固体のナノサイズのマイクロゲル粒子を与える不活性な沈殿剤の存在下での単量体のポリマーへの重合として定義される[米国特許第４，２９７，２２０号, Meitzner and Oline, October 27, 1981; R.L.Albright, Reactive Polymers, 4, 155-174(1986)]。この発明の目的に関して、用語“収着する”は、“吸収および吸着による取り込みおよび結合”として定義される。
【００２９】
[0028]  ＸＰＳのデータは、相対感度因子および均質な層を仮定するモデルを用いて定量化される。分析容積は、分析面積（スポットの大きさまたは開口部の大きさ）および情報の深度の積である。光電子はＸ線侵入深度（典型的には多ミクロン）内で生成されるが、最高の３個の（ｔｏｐ  ｔｈｒｅｅ）光電子脱出深度内の光電子のみが検出される。脱出深度は約１５〜３５Åであり、それは約５０〜１００Åの分析深度をもたらす。典型的には、シグナルの９５％はこの深さ以内で生じる。分析される試料が外部表面に関して考えられる場合、ビーズ全体または受け取ったままが分析される。内部表面を考える場合、試料をすり潰す。原子濃度は％で記録され、検出される元素の１００％に正規化される。ＸＰＳはＨまたはＨｅを検出しない。
【００３０】
[0029]  やはりこの発明の目的に関して、ルイス酸／ルイス塩基化学という用語は、ルイス塩基は利用可能な（反応性の）電子の対を有する化学種であり、ルイス酸は電子対の受容物質であることを指す。
【００３１】
[0030]  明確さのため、前記の態様のいくつかを表１および２において表にした。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
【表２】
0005913368.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】[0031]  図１は保護的溶媒の概念を図説する。
【図２】[0032]  図２はトリトンＸ−１００の構造を示す。
【図３】[0033]  図３は、選択的に内部の中心部をトリトンＸ−１００と反応させて外部を血液適合性のままにすることを表す。
【図４】[0033]  図４は、選択的に内部の中心部をトリトンＸ−１００と反応させて外部を血液適合性のままにすることを表す。
【図５】[0034]  図５は選択的加水分解のグラフデータである。
【図６】[0035]  図６はトリトンＸ−１００修飾のグラフデータである。
【図７】[0036]  図７は、アルキル化をビーズの外部に方向付けるための、水性の内部の相およびジエチルエーテルの介在する相を有するカルボキシル化されたＣｙｔｏＳｏｒｂポリマーのジアゾメタンのような反応性アルキル化剤との使用を図説する。
【図８】[0037]  図８は選択的ジアゾメタン反応のＸＰＳ／ＥＳＣＡ、高分解能分析の重ね合わせ（ｏｖｅｒｌａｙ）である。
【図９】[0038]  図９は、有機物質に可溶性の、および水溶性の遊離基開始剤の選択により増大させることができるポリマービーズの内部および外部上の遊離基グラフト化（ｇｒａｆｔｉｎｇ）を利用するための親油性および疎油性ポリマー中心部ならびに二相性条件の使用の例を図説する。
【図１０】[0039]  図１０はスチレンスルホン酸ナトリウム塩の選択的遊離基グラフト化のグラフデータである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
[0036]  必要に応じて、本発明の詳細な態様が本明細書において開示されており；その開示された態様は単に本発明の典型的なものであり、それは様々な形態で具体化することができることは理解されるべきである。従って、本明細書で開示される特定の構造的および機能的詳細は限定として解釈されるべきではなく、単に当業者に本発明の使用を教示するための基礎として解釈されるべきである。下記の具体的な実施例は本発明がよりよく理解されることを可能にするであろう。しかし、それらは単に手引きとして与えられており、制限の意味を含むことは決してない。
【００３６】
[0040]  本明細書で記述される方法において用いられる一部の溶液は、プロセス工程の間に細孔内に流体を維持するのを助けるために粘性化することができる。粘性化は当業者に周知であり、例えば粘性を増大させるためにポリマーをその溶媒中で溶解させることにより成し遂げることができる。
【００３７】
[0041]  疎水性ポリマー組成物に関して、そのポリマーは細孔内の水溶液の包含を助けるために湿らせる必要がある可能性がある。湿らせる技法は当業者には周知である。
【実施例】
【００３８】
実施例１：収着剤の合成
[0042]  本発明は、細孔表面の内側で非反応性有機溶媒（トルエン、ヘキサン等）により保護される一方で外部の反応性官能性が中性、酸性または塩基性水性条件下で切断される多孔性ポリマーを提供する。その有機性保護相は、ビーズの内部への付着を保証するために直鎖ポリマーで濃厚にすることができるであろう。この保護相は自在に溶離することができる。この概念を図１において図示する。
【００３９】
[0043]  この実施例において、次いで我々は選択的に内部の中心部をトリトンＸ１００と反応させ（図２）、外部を血液適合性のままにするであろう（図３および４）。
[0044]  ＣｙｔｏＳｏｒｂポリマーをクロロメチル化し(J.S. Fritz et al., J. Chromatography. A 691, (1995) 133-140)、次いでトルエンで処理する。介在する液体（ビーズの間）を除去し、水相で置き換えて反応性の外部のクロロメチルをヒドロキシメチルに変換する。保護している溶媒をカラムクロマトグラフィーまたはソックスレー装置により溶離する。トリトンＸ−１００のナトリウム塩とのさらなる反応は、内部の細孔表面のみを修飾し、そのビーズの外部を血液適合性のままにする。
【００４０】
[0045]  クロロメチル化されたポリマーの選択的加水分解、４０ｍＬのガラスバイアル中にクロロメチルポリマー０．５２ｇを移し、次いで３ｍＬのトルエンを添加してそのビーズを室温で２時間膨潤させ、そのビーズの内部を有機性トルエンで保護した。トルエンをピペットの助けを借りて吸い出した。純水２．６３ｍＬをそのポリマーに添加し、その混合物を熱電対を備えた油浴中で７８℃で望まれる期間の間加熱し、撹拌、時々の振盪は必要なかった。この実験を、７８℃で２時間、６時間、１４時間、２４時間および７０時間の期間で試験した。その加水分解期間が完了した後、反応をＲＴ（室温）まで冷却した。水層をピペットにより除去した。そのポリマービーズを３ｍｌの水で４回、３ｍｌのメタノールで３回および２ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄した。そのポリマーをフードの内側で２時間空気乾燥させ、次いで高真空オーブン中で５５℃で一夜乾燥させた。約８５％の収率で得られた生成物（０．４２ｇ）をＸＰＳ／ＥＳＣＡ分析により分析した（表３および図５）。図５は、外部表面に関する最初の１４時間の加水分解の間の％Ｃｌの急激な低下を示し、一方で内部の含有量は比較的一定のままである。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
実施例２：収着剤の合成
[0046]  窒素注入口、ゴムの隔壁、添加漏斗および磁気撹拌器を備えた三つ口丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム（６５％）、０．６５ｇ、０．０１７６ｍｏｌを移した。水素化ナトリウム中の油を３ｍｌの乾燥トルエンで２回洗浄することにより除去した。そのフラスコを氷浴中で０℃で冷却した。３．５ｍｌの乾燥ＤＭＦをシリンジを介して水素化ナトリウム中に移し、続いてトリトンＸ−１００、１２．３ｇ、０．０１９６ｍｏｌの７．０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中における溶液を非常にゆっくりと添加した。添加の間に多くのガスの発生および泡立ちが起こった。添加時間は３５分間であった。添加後、０℃でさらに３０分間撹拌しておいた。次いで氷浴を取り外し、反応を室温まで温まらせた。溶液は陰イオンの形成の終了時に褐色になり、全ての水素化ナトリウムは室温において２時間で消えた。
【００４３】
[0047]  窒素注入口、ゴムの隔壁、添加漏斗、機械的撹拌器（ガラスのブレードを有するガラスシャフト）および熱電対プローブを備えた別個の１００ｍｌ三つ口丸底フラスコ中に、ポリマービーズ０．３５ｇ（ポリマーの内側にクロロメチル基およびポリマーの外側にヒドロキシメチル基）を移し、７．０ｍｌの乾燥ＤＭＦをシリンジを介して添加した。撹拌しているスラリーに０℃において上記で調製した陰イオン溶液を添加漏斗を介して添加した。この添加は約５分間で迅速であった。０℃で１０分間撹拌しておき、約３０分間で室温まで温め、次いで５５℃で１６時間加熱した。
【００４４】
[0048]  反応を室温まで冷却し、氷水（１０ｍｌ）で急冷し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、いくらかの発熱（４〜５℃）が観察された。水およびＤＭＦを真空吸引により除去した。ポリマービーズを水で３回、０．１Ｎ  ＨＣｌで２回、２−プロパノールで２回およびトルエンで２回洗浄した。その洗浄したビーズをトルエンで１６時間ソックスレー処理した。そのビーズから、メタノールを２回、ジエチルエーテルを２回用いてトルエンを洗い流した。フードの内側で２時間空気乾燥した後、ビーズを高真空中で５５℃で１６時間乾燥させた。
【００４５】
[0049]  乾燥したビーズが０．３２ｇ得られた。試料をＸＰＳ／ＥＳＣＡ分析により分析した。そのデータを表５において示し、グラフ分析を図６において示す。トリトンＸ−１００は、反復するグリコール部分（ｎ＝９〜１０）によりかなりの酸素含有量を有する。１４時間の加水分解の試料およびトリトンＸ−１００で処理した試料の外部上の％酸素は非常に類似している。これは、そのビーズの外部上の最小限の修飾を示している。内部の酸素含有量はトリトンＸ−１００で処理した試料に関して増大しており、これは選択的な内部の修飾を示している。
【００４６】
【表４】
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【００４７】
[0050]  クロロメチル基以外の他の官能基が多孔性ビーズの内部における溶媒保護により利用するために役立つ可能性がある。それらには、少し例を挙げればベンジルアルデヒド類、カルボン酸類、酸塩化物、アミン類、エポキシド類、臭化メチル類、ベンジルアルコール類、スルホン酸類が含まれる。
【００４８】
実施例３：収着剤の合成
[0051]  前のアプローチはＣｙｔｏＳｏｒｂ（ジビニルベンゼンエチルビニルベンゼンコポリマー）細孔構造の親油性の性質を利用する。代わりのアプローチは、内部に関して疎油系およびビーズの外部または介在する空間を占める有機溶媒を用いることであろう。この有機溶媒は反応性基質と非反応性である。１つの例は、水性の内部の相およびジアゾメタンのような反応性アルキル化剤を含むジエチルエーテルの介在する相を有するカルボキシル化ＣｙｔｏＳｏｒｂポリマー（Boudenne JL, et al, Polymer International, 51: (2002) 1050-1057）である。これはアルキル化をビーズの外部に方向付けるであろう。図７参照。
【００４９】
[0052]  外部表面のカルボン酸のメチルエステルへの変換、ジアゾメタンの生成：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈにより１００ｍｌのガラスボトル中の１ｇのＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素が提供された。Ｓｉｇｍａのボトルを氷浴中で冷却し、２．５０ｍｌのジエチルエーテルを添加した。４０ｍｌのガラスバイアル中で４０％水酸化カリウム溶液を、３ｍｌの水を取って１．２ｇのＫＯＨを溶解させることにより別々に調製した。そのＫＯＨ溶液に７．５０ｍｌのエーテルを添加し、そのバイアルも氷浴中で冷却した。
【００５０】
[0053]  予め冷却したＫＯＨ／エーテル溶液を、氷浴中で冷却したＳｉｇｍａのボトルに移した。エーテル層（ジアゾメタンを含有する）中で黄色が即時に生じ始めた。
[0054]  別々の４０ｍｌのバイアル中に１ｍｌのポリマービーズ（ＤＶＢポリマー／カルボン酸）を移した。これらのビーズを水で４回洗浄し、最後の洗浄の後、水をピペットにより除去し、バイアルを氷浴中で冷却した。
【００５１】
[0055]  約２ｍｌの黄色のエーテル溶液をポリマービーズのバイアルに移し、その黄色が持続するまでさらに数滴添加した。５分後、その氷浴中の反応混合物を約２〜３ｍｌの１０％酢酸により停止した（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。
【００５２】
[0056]  反応の終了時（黄色がない）において、水溶液をピペットにより除去した。そのポリマービーズを水で４回、メタノールで２回、およびエーテルで２回洗浄した。２時間空気乾燥し、次いで５５℃において高真空中で乾燥させた。試料をＸＰＳ／ＥＳＣＡ、高分解能分析のために提出した（表６および７、図８）。データを下記で論じる。
【００５３】
[0057]  ＣＨ２Ｎ２処理したポリマーの外部表面はＤＶＢポリマー／ＣＯ２Ｈ出発物質に類似していたが、その出発物質およびＣＨ２Ｎ２処理したポリマーのすり潰した版（内部表面）を比較した際、明らかに過剰なＣ−Ｏを含有していた（図７参照）。これは表７においてＣ−（Ｏ、Ｃｌ）として定量的に示されている。[この量は出発物質に関する総Ｃ−（Ｏ、Ｃｌ）を超えていることに注意、これはいくらかのＣ−Ｏが存在している可能性があるという結論をもたらす]。この値における違いは、表面上のメトキシ基の量の尺度である（約４原子％、１０．８〜６．５）。これはＯ−Ｃ＝Ｏの総量とおおよそ同じであり、外部上のＣＯＯＨのＣＯＯ−ＣＨ３へのほぼ完全な変換を示唆している。
【００５４】
【表５】
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【００５５】
【表６】
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【００５６】
実施例４：収着剤の合成
[0058]  この保護する溶媒の概念は、遊離基グラフト化化学に拡張することができる。ジビニルベンゼンエチルビニルベンゼンコポリマーは３０から４０％までの範囲の未反応のペンダントビニルベンゼン基を有する(K.L. Hubbard, J. A. Finch, G.D. Draling, Reactive & Functional Polymers 36 (1998) 17-30)。親油性および疎油性ポリマー中心部および二相性条件を、ポリマービーズの内部および外部上の遊離基グラフト化を利用するために用いることができる。これは有機性物質に可溶性の、および水溶性の遊離基開始剤の選択により増大させることができる。この技術の例を図９において見付けることができる。有機溶媒（トルエン）中の４−スチレンスルホン酸ナトリウム塩を有するＣｙｔｏＳｏｒｂポリマーを、介在する物質を水相で置き換えた後に、有機性物質に可溶性の遊離基開始剤（ＢＰＯ）をビーズ内部中で懸濁する。これは、その系を熱的に開始し、グラフト重合を細孔の外部表面に方向付け、内部の親油性の性質を保持することを可能にする。
【００５７】
[0059]  遊離基条件下でのＤＶＢポリマーのスチレンスルホン酸ナトリウム塩との反応、機械的撹拌器、熱電対および空気コンデンサーを備えた三つ口丸底フラスコ中に、１０ｇのＤＶＢポリマー（５０ｍｌのトルエン中で１６時間膨潤させた）を、別の１０〜１５ｍｌのトルエンの助けを借りて、すすぎ液を反応フラスコに添加することにより移した。過酸化ベンゾイル０．０４ｇをその反応フラスコに室温で添加し、１０分間撹拌した。トルエンのほとんどを真空吸引により除去した。４−スチレンスルホン酸ナトリウム塩４．０ｇおよび塩化ナトリウム５．０ｇの５０ｍｌの純水中におけるスラリーを室温で添加した。反応フラスコを氷浴中で冷却し（７〜９℃）、次いでリン酸一ナトリウム２．５５ｇの１０ｍｌの水中における溶液を添加した（反応ｐＨを４〜５に保つため、ｐＨ紙によりチェックした）。７〜９℃で２時間撹拌しておいた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで放冷し、次いで８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温に戻し、水性内容物を真空吸引により除去した。１００ｍｌの水を添加し、５５℃に温め、水を吸引により除去した。そのポリマーを水で４回、メタノールで３回洗浄し、メタノールで一夜ソックスレー抽出した。ポリマービーズをジエチルエーテルで３回洗浄し、フード中で２時間空気乾燥し、最後に高真空中で５５℃において乾燥させた。乾燥後、８．５ｇの生成物が得られた。試料をＸＰＳ／ＥＳＣＡ分析により分析した。そのデータを表８において示し、グラフ分析を図１０において示す。スチレンスルホン酸の硫黄はそのビーズの外部上でのみ検出された。
【００５８】
【表７】
0005913368.tif 000008
【００５９】
実施例５：収着剤の合成
[0060]  保護する媒体としての非反応性水性または有機性溶媒に加えて、空気またはガスを同じ方法のために利用することができるであろう。１つのそのような例を下記で示す。
【００６０】
[0061]  ２個のバイアルそれぞれに１０ｇのクロロメチルＤＶＢポリマーを入れた。油浴を８０℃に設定した。５ｍＬの純水を室温でそれぞれのバイアルに添加した。バイアルを油浴中に置き、時々手で振盪した。第１バイアルを１０分の時点で取り出した。すぐに試料を真空濾過によりすすいだ。まず冷水で、次いでメタノールで２回、次いでジエチルエーテルで３回洗浄した。エーテル洗浄の後、試料をオーブン中に置いた。１時間後に油浴から取り出したこと以外は、最後の３工程を他方の試料に対して繰り返した。試料をＸＰＳ／ＥＳＣＡ分析により分析した。そのデータを表９において示し、それはより高い表面のＯ濃度およびより高い内部のＣｌ濃度と一致している。
【００６１】
【表８】
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【００６２】
[0062]  要約すると、この保護的溶媒アプローチは以下：
遊離基化学
酸化／還元化学
ルイス酸／ルイス塩基化学
によりポリマービーズに適用することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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