(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、式（Ｉ）に対応する化合物：
【化１】
0005959169.tif 000163
（式中、
−Ａは、
【化２】
0005959169.tif 000164
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
−Ｒ２は、基Ａｌｋを表し、
−Ｒ３は、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋまたは基−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
−Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子または基Ａｌｋを表し、
−Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋまたは−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ８は、
ａ）水素原子、
ｂ）非置換である、または（ｉ）−（ｖ）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）基ＯＡｌｋ、
（ｉｉｉ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉｖ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは基−ＣＯＯＡｌｋで置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
（ｖ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているヘテロアリール、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、基−ＣＯＯＡｌｋ、または１つもしくは２つのオキソ基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
ｅ）基−ＳＯ２Ａｌｋ
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、単環式または多環式の、縮合または架橋した、４から１０員環を含み、１、２または３個の他の窒素原子、または酸素原子もしくは硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を含有することができる複素環を構成し、前記複素環は、非置換である、または
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）基−ＯＲ１１、
ｄ）オキソ、
ｅ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
ｆ）基−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
ｇ）基−ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３、
ｈ）基−ＣＯＲ１３、
ｉ）基−ＣＯＯＲ１３、
ｊ）基−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
ｋ）非置換である、またはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｌ）非置換である、または１つもしくは２つのオキソ基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
ｍ）非置換である、またはハロゲン原子、基Ａｌｋもしくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されているフェニル、
ｎ）ピリジニル、
ｏ）非置換である、または（ｉ）−（ｘｉｉ）から独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）基−ＯＲ１１、
（ｉｖ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）基−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｖｉ）基−ＣＯＯＲ１３、
（ｖｉｉ）基−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
（ｖｉｉｉ）基−ＳＯ２Ａｌｋ、
（ｉｘ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉ）非置換である、またはハロゲン原子、基Ａｌｋもしくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されているフェニル、
（ｘｉｉ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているヘテロアリール、
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されており、
−Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１１は、基Ａｌｋ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＡｌｋを表し、
−Ｒ１２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
−さもなければ、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピペラジン−１−イルから選択される複素環式基を構成し、
−Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【請求項２】
Ｒ３が、ヒドロキシルを表し、他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、基−ＮＲ７Ｒ８を表し、他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−Ａが、
【化３】
0005959169.tif 000165
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ８が、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、
ｃ）シクロプロピル、
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、
ｅ）メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、
ｄ）オキソ、
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
ｆ）アセトアミド基、
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、
ｈ）アセチル基、
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ｊ）ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基、
ｌ）オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、
ｍ）４−フルオロフェニル、
ｎ）ピリジン−２−イル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
−Ａが、
【化４】
0005959169.tif 000166
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
−Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、塩素原子を表し、
−Ｒ５が、水素原子を表し、
−Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ８が、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、
ｃ）シクロプロピル、
ｄ）１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オク
タヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）メトキシ基、
ｄ）オキソ、
ｈ）アセチル基、
ｉ）メトキシカルボニル基、
ｊ）ジメチルカルバモイル基、
ｋ）シクロブチル基、
ｌ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、
ｍ）４−フルオロフェニル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
−Ａが、二価の芳香族基
【化５】
0005959169.tif 000167
を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ８が、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル、
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、
ｅ）メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、
ｄ）オキソ、
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
ｆ）アセトアミド基、
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ｊ）シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル、
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基、
ｌ）オキセタン−３−イル、モルホリン−４−イル、
ｎ）ピリジン−２−イル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されていることを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
−Ａが、
【化６】
0005959169.tif 000168
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
−Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは
【化７】
0005959169.tif 000169
0005959169.tif 000170
0005959169.tif 000171
0005959169.tif 000172
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、塩素原子を表し、
−Ｒ５が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
−Ａが、二価の芳香族基
【化８】
0005959169.tif 000173
を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシル、または
【化９】
0005959169.tif 000174
0005959169.tif 000175
0005959169.tif 000176
0005959169.tif 000177
0005959169.tif 000178
0005959169.tif 000179
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
−Ａが、
【化１０】
0005959169.tif 000180
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
−Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシル、または
【化１１】
0005959169.tif 000181
0005959169.tif 000182
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、塩素原子を表し、
−Ｒ５が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
−Ａが、二価の芳香族基
【化１２】
0005959169.tif 000183
を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシル、または
【化１３】
0005959169.tif 000184
0005959169.tif 000185
0005959169.tif 000186
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表すことを特徴とする、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
−  （３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  （３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  （３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン
−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  ｛４−［（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝メチルアセテート；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノフェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］
−５，６−ジメチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
から選択される、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
0005959169.tif 000187
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）が、酸性または塩基性媒体中で加水分解されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ３＝−ＯＨ（化合物ＩＡ））の調製の方法。
【請求項１３】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１５】
0005959169.tif 000188
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）を、式（ＩＩＩ）のアミン
ＨＮＲ７Ｒ８        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ３＝−ＮＲ７Ｒ８（化合物ＩＢ））の調製の方法。
【請求項１４】
式：
【化１６】
0005959169.tif 000189
の化合物
（式中、
−Ａは、
【化１７】
0005959169.tif 000190
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
−Ｒ２は、基Ａｌｋを表し、
−Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋまたは基
−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
−Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子または基Ａｌｋを表し、
−Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋまたは−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、外科的介入に起因するアテローム性動脈硬化症の動脈合併症、外科的または機械的損傷の血栓性合併症、血栓性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇、または静脈の血栓症の治療および予防のための；またはインビボで、機械的に誘導される血小板活性化の予防における；インビトロで、機械的に誘導される血小板活性化、血管損傷／炎症、血小板が、血管壁における根本的な炎症性疾患プロセスの一因となり得る状態に続発する血栓症の予防における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
アテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症が、塞栓性または血栓性の脳血管性偶発症状である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
外科的介入が、血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置または心臓血管グラフトである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
外科的または機械的損傷の血栓性合併症が、事故もしくは手術による外傷後の組織再生
、または再建手術におけるものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
再建手術が、皮膚弁および筋肉弁のものを含む、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
静脈の血栓症が、深部静脈血栓症または静脈閉塞性疾患である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
インビボで、機械的に誘導される血小板活性化が、心肺バイパスまたは体外酸素付加の間のものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
インビボで、機械的に誘導される血小板活性化の予防が、微小血栓の予防である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
インビトロで、機械的に誘導される血小板活性化が、血液製剤の保存におけるものまたはシャントの間におけるものである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
血液製剤が、血小板濃縮物である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
シャントが、腎臓透析またはプラズマフェレーシスにおけるものである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
血管損傷／炎症が、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、または器官移植片拒絶である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
血管壁における根本的な炎症性疾患プロセスが、アテローム性プラークの形成／進行、狭窄／再狭窄である、請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アリール］−１Ｈ−インドールまたは１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの新規な誘導体、この調製および治療におけるこの応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明による化合物は、Ｐ２Ｙ１２プリン受容体の可逆性アンタゴニストである。これら化合物は、強力な抗血栓効果を発揮する抗血小板薬である。これらは、血栓塞栓症または再狭窄などの循環器系疾患を治療および予防するために使用することができる。
【０００３】
先進工業国において、血栓症の発生に伴う内科的合併症は、死亡の主要因の１つとなっている。血栓症の進行に伴う病状のいくつかの例として、急性心筋梗塞、不安定狭心症および慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳血管発作、末梢血管障害、子癇前症および子癇、深部静脈血栓症、塞栓症（脳、肺、心臓、腎臓など）、播種性血管内凝固症候群、または血栓性血小板減少性紫斑病が挙げられる。血管形成術、頸動脈血管内膜切除術、冠大動脈バイパス移植術、またはステントもしくは血管内人工器官の配置などの侵襲的手術の間およびその後の血栓性および再狭窄の合併症のリスクも存在する。
【０００４】
動脈血栓症は、血管壁の損傷またはアテローム斑の破裂の後に起こり得る。血小板は、これら血栓症の形成において極めて重要な役割を果たす。血小板は、循環細胞もしくは血管壁に沿って存在する損傷を受けた内皮細胞により血流に放出された媒介物質により、または血管損傷の間露出するコラーゲンなどの内皮細胞下マトリックスの血栓形成性分子のいずれかにより活性化されることがある。さらに、血小板は、狭窄血管に見られるような高いせん断応力がある血流の状態において活性化されることもある。活性化後、循環している血小板は、血管損傷の箇所に付着および蓄積し、血栓を形成する。この工程の間、生成した血栓は、血管内の血流を部分的または完全に遮断するのに十分な位膨大となり得る。
【０００５】
静脈内において、血栓は、うっ血またはゆっくりとした血流が存在する所にも形成し得る。これらの特徴により、これら静脈の血栓は、血管系を介して移動する塞栓を生成する可能性がある。これらの塞栓は次に、肺または心臓の動脈など、より遠く離れた血管の血流を遮断する可能性がある。
【０００６】
多くの研究において、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）は、血栓形成の開始および進行に重大な役割を果たす血小板の活性化および凝集の主要な媒介物質であることが実証された（Ｍａｆｆｒａｎｄら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（１９８８年）５９、２２５−２３０頁；Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．（１９９３年）１３、１１７１−１１７９頁）。
【０００７】
ＡＤＰは、損傷を受けた赤血球およびアテローム硬化性壁の内皮細胞により血液循環へと放出され、さらに具体的には、ＡＤＰが密顆粒中に極めて高濃度で保存されている活性化した血小板により分泌される。ＡＤＰ誘導性血小板凝集は、ヒト血小板の細胞膜上に発現している２つの特定のプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２へ結合することによって引き起こされる。このＰ２Ｙ１受容体は、Ｇαｑを介したＰＬＣβの刺激と相まって、カルシウムの内部貯蔵の動員、血小板の形態変化、およびＡＤＰ上への一時的凝集に関与している。Ｐ２Ｙ１２受容体は、Ｇαｉ２を介したアデニルシクラーゼの阻害およびＰＩ−３キナーゼの活性化と相まって、応答の増幅および凝集の安定化に関与している（Ｇａｃｈｅｔ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００１年）８６、２２２−２３２頁；Ａｎｄｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３年）１１２、３９８−４０６頁）。Ｐ２Ｙ１−／−遺伝子組換えマウスの使用（Ｇａｃｈｅｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９９９年）１０４、１７３１−１７３７頁；Ｇａｃｈｅｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００１年）１０３、７１８−７２３頁；Ｇａｃｈｅｔら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２００２年）８７、２３頁）およびＰ２Ｙ１２−／−遺伝子組換えマウスの使用（Ｃｏｎｌｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１年）４０９、２０２−２０７頁）により、インビボでの血栓症の発生におけるこれら２つの受容体の重要性が実証された。ヒトにおいて、Ｐ２Ｙ１２の遺伝的欠陥は、出血性表現型およびＡＤＰ誘導性血小板凝集の顕著な悪化と関連することが記載されてきた（Ｋａｎａｋｕｒａら、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００５年）３、２３１５−２３２３頁）。
【０００８】
ヒト臨床診療におけるクロピドグレルの使用は、アンタゴニストによるＰ２Ｙ１２受容体の遮断が、循環器疾患の治療における重要な治療方針を意味するという証拠を提供した。クロピドグレルは、チエノピリジンファミリーのプロドラッグであり、この活性代謝物が、Ｐ２Ｙ１２受容体に共有結合することによって、インビボでの血小板活性の可逆性阻害をもたらしている（Ｓａｖｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ（２００１年）２８３、３７９−３８３頁；Ｓａｖｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ／Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００６年）１０３、１１０６９−１１０７４頁）。この分子は、いくつかの臨床試験においてその有効性を最初に示し、心血管発作リスクのある患者が心血管発作を起こすリスクを低下させる（「Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ、ｂｌｉｎｄｅｄ、ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＡＰＲＩＥ）」ＣＡＰＲＩＥ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｌａｎｃｅｔ（１９９６年）３４８、１３２９−１３３９頁；「Ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＵＲＥ）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ」ＣＵＲＥ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００１年）３４５、７、４９４−５０２頁）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍａｆｆｒａｎｄら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（１９８８年）５９、２２５−２３０頁
【非特許文献２】Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．（１９９３年）１３、１１７１−１１７９頁
【非特許文献３】Ｇａｃｈｅｔ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００１年）８６、２２２−２３２頁
【非特許文献４】Ａｎｄｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３年）１１２、３９８−４０６頁
【非特許文献５】Ｇａｃｈｅｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９９９年）１０４、１７３１−１７３７頁
【非特許文献６】Ｇａｃｈｅｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００１年）１０３、７１８−７２３頁
【非特許文献７】Ｇａｃｈｅｔら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ（２００２年）８７、２３頁
【非特許文献８】Ｃｏｎｌｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１年）４０９、２０２−２０７頁
【非特許文献９】Ｋａｎａｋｕｒａら、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ．（２００５年）３、２３１５−２３２３頁
【非特許文献１０】Ｓａｖｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ（２００１年）２８３、３７９−３８３頁
【非特許文献１１】Ｓａｖｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ／Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００６年）１０３、１１０６９−１１０７４頁
【非特許文献１２】「Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ、ｂｌｉｎｄｅｄ、ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈａｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＡＰＲＩＥ）」ＣＡＰＲＩＥ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｌａｎｃｅｔ（１９９６年）３４８、１３２９−１３３９頁
【非特許文献１３】「Ｔｈｅ  Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｂｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＵＲＥ）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｉｎ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  Ａｓｐｉｒｉｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＳＴ−Ｓｅｇｍｅｎｔ  Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ」ＣＵＲＥ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００１年）３４５、７、４９４−５０２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗血小板活性および抗血栓活性を示すＰ２Ｙ１２受容体の合成アンタゴニストが記載されてきた。しかしながら、よりよい特性を保持する新しいアンタゴニストの必要性、とりわけ、よりよい損益比を有する可逆性アンタゴニストの必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）に対応する化合物に関する：
【００１２】
【化１】
0005959169.tif 000002
（式中、
−Ａは、
【００１３】
【化２】
0005959169.tif 000003
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
−Ｒ２は、基Ａｌｋを表し、
−Ｒ３は、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋまたは基−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
−Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子または基Ａｌｋを表し、
−Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋまたは−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ８は、
ａ）水素原子、
ｂ）非置換である、または（ｉ）−（ｖ）で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）基ＯＡｌｋ、
（ｉｉｉ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉｖ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは基−ＣＯＯＡｌｋで置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
（ｖ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているヘテロアリール、
ｃ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｄ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、基−ＣＯＯＡｌｋ、または１つもしくは２つのオキソ基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
ｅ）基−ＳＯ２Ａｌｋ
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、単環式または多環式の、縮合または架橋した、４から１０員環を含み、１、２もしくは３個の他の窒素原子、または酸素原子もしくは硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を含有することができる複素環を構成し、前記複素環は、非置換である、または
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）基−ＯＲ１１、
ｄ）オキソ、
ｅ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
ｆ）基−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
ｇ）基−ＮＲ１２ＣＯＯＲ１３、
ｈ）基−ＣＯＲ１３、
ｉ）基−ＣＯＯＲ１３、
ｊ）基−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
ｋ）非置換である、またはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ｌ）非置換である、または１つもしくは２つのオキソ基で置換されている（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
ｍ）非置換である、またはハロゲン原子、基Ａｌｋもしくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されているフェニル、
ｎ）ピリジニル、
ｏ）非置換である、または（ｉ）−（ｘｉｉ）から独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）基−ＯＲ１１、
（ｉｖ）基−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）基−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、
（ｖｉ）基−ＣＯＯＲ１３、
（ｖｉｉ）基−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
（ｖｉｉｉ）基−ＳＯ２Ａｌｋ、
（ｉｘ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉ）非置換である、またはハロゲン原子、基Ａｌｋもしくは基ＯＡＩｋから独立して選択される置換基で１回もしくは複数回置換されているフェニル、
（ｘｉｉ）非置換である、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているヘテロアリール、
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されており、
−Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１１は、基Ａｌｋ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＡｌｋを表し、
−Ｒ１２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
−さもなければ、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピペラジン−１−イルから選択される複素環式基を構成し、
−Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の非対称の炭素原子を有することができる。したがって、これらは、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらの光学異性体、ジアステレオマーならびにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で存在することができ、または酸もしくは塩基、特に薬学的に許容される酸もしくは塩基により塩に変えることができる。前記付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１６】
これらの塩は、薬学的に許容される酸または塩基を用いて調製するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために使用することができる他の酸または塩基の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００１７】
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１から４個の炭素原子を有する、線状または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などを意味する。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する二価の基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基などを意味する。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１から４個の炭素原子を有する、線状または分枝のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを意味する。
【００２１】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル炭素含有基を意味する。
【００２２】
（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、３から６個の員環および１つまたは複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子などを含む、飽和した単環式環を意味する。例として、ヘテロシクロアルキルは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェンであってよい。
【００２３】
ヘテロアリールは、５から６員環を含み、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子などを含む芳香族単環式系を意味する。この窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態であってよい。単環式ヘテロアリールの例として、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンなどを挙げることができる。
【００２４】
４から１０員環を含む、飽和または不飽和の、単環式または多環式の、縮合または架橋した複素環は、ヘテロシクロアルキル、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ならびに、例えば以下の複素環：オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンなどを意味する。
【００２５】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ｒ３が、ヒドロキシル（参照ＩＡ）を表し、他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、式（Ｉ）の化合物と、
−Ｒ３が、基−ＮＲ７Ｒ８（参照ＩＢ）を表し、他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、式（Ｉ）のある化合物に、
分類される。
【００２６】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、
【００２７】
【化３】
0005959169.tif 000004
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ８が、
ａ）水素原子、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、
ｃ）シクロプロピル、
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、
ｅ）メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、
ｄ）オキソ、
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
ｆ）アセトアミド基、
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ、
ｈ）アセチル基、
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ｊ）ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基、
ｌ）オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル基、
ｍ）４−フルオロフェニル、
ｎ）ピリジン−２−イル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で、１回、２回もしくは３回置換されている、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００２８】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、
【００２９】
【化４】
0005959169.tif 000005
から選択される二価の芳香族基を表し、
Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
Ｒ２が、メチル基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ４が、塩素原子を表し、
Ｒ５が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ８が、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、
ｃ）シクロプロピル、
ｄ）１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）メトキシ基、
ｄ）オキソ、
ｈ）アセチル基、
ｉ）メトキシカルボニル基、
ｊ）ジメチルカルバモイル基、
ｋ）シクロブチル基、
ｌ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、
ｍ）４−フルオロフェニル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されている、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、二価の芳香族基を表し、
【００３１】
【化５】
0005959169.tif 000006
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ７が、水素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ８が、
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、
ｅ）メチルスルホニル基
を表し、
−さもなければ、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択される複素環を構成し、前記複素環が、非置換である、または
ａ）フッ素原子、
ｂ）ヒドロキシル、
ｃ）２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、
ｄ）オキソ、
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
ｆ）アセトアミド基、
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基、
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ｊ）シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル、
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基、
ｌ）オキセタン−３−イル、モルホリン−４−イル、
ｎ）ピリジン−２−イル、
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル
から独立して選択される置換基で１回、２回もしくは３回置換されている、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３２】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、
【００３３】
【化６】
0005959169.tif 000007
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
−Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは
【００３４】
【化７】
0005959169.tif 000008
0005959169.tif 000009
0005959169.tif 000010
0005959169.tif 000011
0005959169.tif 000012
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、塩素原子を表し、
−Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３５】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、二価の芳香族基を表し、
【００３６】
【化８】
0005959169.tif 000013
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは
【００３７】
【化９】
0005959169.tif 000014
0005959169.tif 000015
0005959169.tif 000016
0005959169.tif 000017
0005959169.tif 000018
0005959169.tif 000019
0005959169.tif 000020
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３８】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、
【００３９】
【化１０】
0005959169.tif 000021
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘが、−ＣＨ−基を表し、
−Ｒ１が、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは
【００４０】
【化１１】
0005959169.tif 000022
0005959169.tif 000023
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、塩素原子を表し、
−Ｒ５が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００４１】
本発明に従い、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、
−Ａが、二価の芳香族基を表し、
【００４２】
【化１２】
0005959169.tif 000024
−Ｘが、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル基またはエトキシ基を表し、
−Ｒ２が、メチル基を表し、
−Ｒ３が、ヒドロキシルまたは
【００４３】
【化１３】
0005959169.tif 000025
0005959169.tif 000026
0005959169.tif 000027
から選択される基−ＮＲ７Ｒ８を表し、
−Ｒ４が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を表し、
−Ｒ５が、水素原子、臭素、塩素もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
−Ｒ６が、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基または−ＣＯＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００４４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中でも、塩基、または酸もしくは塩基との付加塩という形態で、以下の化合物：
−  （３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  （３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  （３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−  Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  ｛４−［（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝メチルアセテート；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノフェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５，６−ジメチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−  Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
を特に挙げることができる。
【００４５】
これより以下において、保護基Ｐｇは、一方では、合成中、ヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することを可能にする基、他方では、合成終了時に反応性官能基をそのまま再生させる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年の中で挙げられている。
【００４６】
これより以下において、離脱基とは、電子対の離脱と共に、ヘテロリシス結合の破断により分子から容易に開裂することができる基を意味する。したがって、この基は、例えば置換反応の間に、別の基で容易に置き換えることができる。前記離脱基は、例えば、ハロゲンまたは活性化したヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフラート、アセテートなどである。離脱基の例ならびにこれらの調製の参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第６版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、４９６−５０１頁において挙げられている。
【００４７】
本発明に従い、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３＝−ＯＨ（化合物ＩＡ））は、
式（ＩＩ）の化合物：
【００４８】
【化１４】
0005959169.tif 000028
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）が、酸性または塩基性媒体の中で加水分解されていることを特徴とする方法によって、調製することができる。
【００４９】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、鉱物性塩基または有機塩基を用いて、その塩の１つへと変換される。
【００５０】
反応は、酸性媒体中、例えば塩酸または硫酸などの強酸の作用により、例えばジオキサンまたは水などの溶媒中で、−１０℃と１１０℃の間の温度で行われる。
【００５１】
反応は、塩基性媒体中、例えば水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ性塩基の作用により、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノールなどの溶媒またはこれら溶媒の混合物の中で、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００５２】
本発明に従い、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３＝−ＮＲ７Ｒ８（化合物ＩＢ））は、
式（ＩＡ）の化合物：
【００５３】
【化１５】
0005959169.tif 000029
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）を、式（ＩＩＩ）のアミン：
ＨＮＲ７Ｒ８（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）と反応させることを特徴とする方法によって、調製することができる。
【００５４】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、鉱物性酸または有機酸を用いて、その塩の１つへと変換される。
【００５５】
反応は、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリンまたはピリジンなどの塩基の存在下、および例えばビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド、イソブチルクロロホルメート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルなどのカップリング剤の存在下で行われる。使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、−１０℃と溶媒の還流温度の間である。
【００５６】
特に、式（Ｉ）のある化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から調製することができる。
【００５７】
こうして得た式（Ｉ）の化合物は、反応混合物から順次分離し、例えば結晶化またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの古典的方法により精製することができる。
【００５８】
こうして得た式（Ｉ）の化合物は、古典的技法により遊離塩基または塩の形態で単離される。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００６０】
【化１６】
0005959169.tif 000030
（式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）の酸、または前記酸の活性化した官能基誘導体と、式：
【００６１】
【化１７】
0005959169.tif 000031
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）の化合物との反応により調製することができる。
【００６２】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＩＶ）の酸それ自体で処理される場合、これは、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの、ペプチド化学に使用されているカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００６３】
酸（ＩＶ）の活性化した官能基誘導体として、酸塩化物、無水物、混合した無水物、アルキルが線状または分枝の活性化したエステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルであるＣ１−Ｃ４アルキルエステルを使用することが可能である。
【００６４】
したがって、例えば、式（ＩＶ）の酸上での塩化チオニルまたは塩化オキサリルの反応で得た酸の塩化物は、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはピリジンなどの溶媒中、不活性雰囲気下、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの第３級アミンの存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応させることができる。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００６６】
【化１８】
0005959169.tif 000032
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）の化合物と、式：
【００６７】
【化１９】
0005959169.tif 000033
（式中、Ｙは、ハロゲン原子、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフラートなどの離脱基を表し、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）の化合物を反応させることによって、調製することもできる。
【００６８】
反応は、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００６９】
特に、式（ＩＩ）のある化合物は、式（ＩＩ）の他の化合物から調製することができる。
【００７０】
したがって、例えば、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ４＝Ｂｒ）から開始して、以下の式（ＩＩ）の化合物を調製することができる：
−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、フェニルボロン酸との反応により、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４＝フェニル）を調製することができ、
−銅（ｌ）ヨウ化物などの銅（Ｉ）触媒の存在下、アミンＨＮＲ９Ｒ１０との反応により、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ４＝−ＮＲ９Ｒ１０）を調製することができ、
−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、シアン化亜鉛（ＩＩ）との反応により、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ４＝ＣＮ）を調製することができる。
【００７１】
【化２０】
0005959169.tif 000034
である式（ＩＩ）の化合物から開始して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、シアン化亜鉛（ＩＩ）の作用により、
【００７２】
【化２１】
0005959169.tif 000035
である式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であり、市販されている、または当業者に既知の方法、例えばＷＯ９５／１８１０５に記載の方法により調製する。
【００７４】
式（ＩＶ）の化合物は、式：
【００７５】
【化２２】
0005959169.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）の化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化２３】
0005959169.tif 000037
（式中、Ｙは、ハロゲン原子、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフラートなどの離脱基を表し、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）を反応させることによって調製する。
【００７７】
反応は、２当量の、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−３０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００７８】
式（Ｖ）の化合物は、式：
【００７９】
【化２４】
0005959169.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）の化合物と、式：
Ｙ−Ａ−ＮＨ２（Ｘ）
（式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｙは、ハロゲン原子、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフラートまたはアセテートなどの離脱基を表す）の化合物を反応させることによって調製する。
【００８０】
反応は、プロリンと混合した、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。反応は、例えばヨウ化銅などのメタリック剤の存在下、例えばジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃と１５０℃の間の温度で行われる。
【００８１】
式（Ｖ）の化合物はまた、式：
【００８２】
【化２５】
0005959169.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）の化合物の還元により調製することもできる。
【００８３】
還元反応は、例えば、鉄（０）、亜鉛または錫などの金属の存在下、例えば酢酸などの酸と、例えばメタノール、エタノール、水などの溶媒またはこれら溶媒の混合物中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行うことができる。還元はまた、例えばパラジウムなどの触媒の存在下、水素気圧下で行うこともできる。
【００８４】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）はまた、式：
【００８５】
【化２６】
0005959169.tif 000040
（式中、ＡおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは水素原子を表す）の化合物の酸加水分解により調製することもできる。
【００８６】
反応は、水などの溶媒中、室温と反応混合物の還流温度の間の温度で、例えば塩酸などの強酸の作用によりもたらされる。
【００８７】
特に、式（Ｖ）のある化合物は、式（Ｖ）の他の化合物から調製することができる。
【００８８】
したがって、例えば、式（Ｖ）の化合物（式中、Ａは、非置換のフェニルを表す）から開始して、
【００８９】
【化２７】
0005959169.tif 000041
である式（Ｖ）の化合物（Ｒ６＝Ｂｒ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応により調製することができる。
【００９０】
こうして得た式（Ｖ、Ｒ６＝Ｂｒ）のこれら化合物から開始して、
【００９１】
【化２８】
0005959169.tif 000042
である式（Ｖ）の化合物（Ｒ６＝ＣＮ）が、シアン化亜鉛との反応により調製される。
【００９２】
こうして得た式（Ｖ、Ｒ６＝ＣＮ）のこれら化合物から開始して、
【００９３】
【化２９】
0005959169.tif 000043
である式（Ｖ）の化合物（Ｒ６＝ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２）が、塩基加水分解により調製される。
【００９４】
こうして得た式（Ｖ、Ｒ６＝ＣＯＯＨ）のこれら化合物から開始して、
【００９５】
【化３０】
0005959169.tif 000044
である式（Ｖ）の化合物（Ｒ６＝ＣＯＯＡｌｋ）が、アルキル化により調製される。
【００９６】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキームＩ（Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｐｇは、Ｎ−保護基、好ましくはアセチル基を表す）に従い調製することができる。
【００９７】
【化３１】
0005959169.tif 000045
【００９８】
スキームＩのステップａ１において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の窒素原子を、アシル化剤を用いて選択的に保護する。
【００９９】
ステップｂ１において、式（ＸＩＩＩ）の酸または前記酸の官能基誘導体を、式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。反応は、上に記載の方法に従い、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応によって行われる。
【０１００】
ステップｃ１において、こうして得た式（ＸＩＶ）の化合物を、古典的方法により脱保護する。
【０１０１】
特に、式（ＶＩ）のある化合物は、式（ＶＩ）の他の化合物から調製することができる。したがって、例えば、式（ＶＩ）の化合物（Ｒ４＝Ｂｒ）から開始して、古典的方法により、塩化ニッケル（ＩＩ）との反応により、式（ＶＩ）の化合物（Ｒ４＝Ｃｌ）を調製することができる。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知であり、市販されている、または既知の方法で調製することができる。
【０１０３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ＝−ＣＨ−）は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７７年）１０、４３７−４４５頁に記載の方法および以下のスキームＩＩ（Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）に例示の方法の適応に従い調製することができる。
【０１０４】
【化３２】
0005959169.tif 000046
【０１０５】
スキームＩＩのステップａ２において、式（ＸＶ）の化合物を、例えばジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃以下の温度で、トリフルオロ酢酸無水物と反応させる。
【０１０６】
ステップｂ２において、こうして得た式（ＸＶＩ）の化合物を、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の作用により加水分解する。反応は、例えば水またはエタノールなどの溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【０１０７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ＝−ＣＨ−）はまた、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０年）２１５−２１８頁に記載の方法および以下のスキームＩＩＩ（Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）に例示された方法の適応に従い調製することもできる。
【０１０８】
【化３３】
0005959169.tif 000047
【０１０９】
スキームＩＩＩのステップａ３において、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、１，４−ベンゾキノン、塩化リチウムおよび酢酸パラジウムの存在下、ベンジルアクリレートと反応させる。反応は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【０１１０】
ステップｂ３において、こうして得た式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えばトリエチルアミンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの塩基の存在下、例えば酢酸パラジウムなどのパラジウム錯体の存在下で環化させる。反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温と１３０℃の間の温度で行われる。
【０１１１】
ステップｃ３において、こうして得た式（ＸＩＸ）の化合物を、既知の方法に従い（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年）脱ベンジル化することによって、式（ＶＩＩＩ）の所期の酸を得る。
【０１１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｘ＝Ｎ）は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００５年）３５（２０）、２６８１−２６８４頁に記載の方法および以下のスキームＩＶ（Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）に例示された方法により調製することができる。
【０１１３】
【化３４】
0005959169.tif 000048
【０１１４】
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）は、以下のスキームＶ（Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｐｇは、保護基、好ましくはトリチル基を表す）に従い調製することができる。
【０１１５】
【化３５】
0005959169.tif 000049
【０１１６】
スキームＶのステップａ５において、式（ＩＸ）の化合物の窒素原子を、特にトリチル基により保護し、次いで、得た中間体は、塩基性媒体中で加水分解する。
【０１１７】
ステップｂ５において、こうして得た式（ＸＸＩ）の化合物を、例えばビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリドなどのカップリング剤の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、Ｎ−メトキシメタンアミンと反応させる。反応は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中、０℃と室温の間の温度で行われる。
【０１１８】
こうして得た式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ステップｃ５において、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７０℃と室温の間の温度で、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルマグネシウムハロゲン化物などの有機金属化合物と反応させる。
【０１１９】
こうして得た式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、ステップｄ５において、古典的方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年）により脱保護する。
【０１２０】
式（ＩＸ）の化合物（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）はまた、以下のスキームＶＩ（Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｐｇは、保護基、好ましくはトリチル基を表し、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）に従い調製することもできる。
【０１２１】
【化３６】
0005959169.tif 000050
【０１２２】
スキームＶＩのステップａ６において、式（ＸＸＩ）の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで、単離せずに、こうして得た中間体を、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９７９年）１８（１）、７２−７４頁に記載の方法に従い、マロン酸のヘミエステルのマグネシウム塩で処理する。
【０１２３】
ステップｂ６において、こうして得た式（ＸＸＩＶ）の化合物を、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃と室温の間の温度で、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルハロゲン化物、メシレートまたはトシレートの反応によりアルキル化する。
【０１２４】
ステップｃ６において、こうして得た式（ＸＸＶ）の化合物を、酸性媒体中で加水分解する。反応は、水などの溶媒中、室温と１０５℃の間の温度で、例えば塩酸などの強酸の作用によりもたらされる。これに続いて自然に起こる脱カルボキシル化は、式（ＩＸ）の化合物を生成することができる。
【０１２５】
式（ＩＸ）（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）の化合物は、既知であり、市販されている、または、既知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００４年）４、７０３−７０７頁）に従い調製される。
【０１２６】
式（Ｘ）の化合物は、既知であり、市販されている、または既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）４４（１０）、２９７７−２９８３頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８年）７３（２３）、９３２６−９３３３頁）に従い調製される。
【０１２７】
式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）は、以下のスキームＶＩＩ（ＡおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）に従い調製される。
【０１２８】
【化３７】
0005959169.tif 000051
【０１２９】
スキームＶＩＩのステップａ７、ｂ７およびｃ７は、スキームＶＩのステップａ６、ｂ６およびｃ６に対して記載のプロトコールと同じプロトコールに従い行われる。
【０１３０】
式（ＸＩＩ）の化合物はまた、以下のスキームＶＩＩＩ（ＡおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ’１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｙは、以前に定義されたような離脱基を表し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）に従い調製することもできる。
【０１３１】
【化３８】
0005959169.tif 000052
【０１３２】
スキームＶＩＩＩのステップａ８において、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ジオキサンなどの溶媒中、溶媒の還流温度で、４−メトキシベンジルアミンと反応させる。
【０１３３】
ステップｂ８において、こうして得た式（ＸＸＸ）の化合物を、塩基性媒体中、水酸化カリウムなどの塩基を用いて加水分解することによって、式（ＸＸＸＩ）の酸を得る。
【０１３４】
ステップｃ８において、式（ＸＸＸＩ）の化合物を、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、基Ｂｏｃで保護する。
【０１３５】
ステップｄ８およびｅ８は、スキームＶＩのステップａ６およびｂ６に対して記載のプロトコールと同じプロトコールに従い行われる。
【０１３６】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）の化合物は既知であり、市販されているまたは既知の方法で調製することができる。
【０１３７】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は既知であり、市販されているまたはＥＰ１１７６１４０に記載の方法に従い調製される。
【０１３８】
式（ＸＸＩＸ）の化合物（Ａは、ピリダジニル基を表す）は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（２００９年）４６、５８４−５９０頁に記載の方法に従い調製される。
【０１３９】
別のその態様によると、本発明はまた、新規な式（ＩＩ）の化合物にも関する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物に対する合成中間体として有用である。
【０１４０】
したがって、本発明は、式：
【０１４１】
【化３９】
0005959169.tif 000053
（式中、
−Ａは、
【０１４２】
【化４０】
0005959169.tif 000054
から選択される二価の芳香族基を表し、
−Ｘは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
−Ｒ２は、基Ａｌｋを表し、
−Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋまたは基−ＮＲ９Ｒ１０を表し、
−Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子または基Ａｌｋを表し、
−Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋまたは−ＣＯＮＨ２基を表し、
−Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
−Ａｌｋは、非置換である、またはフッ素原子で１回もしくは複数回置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）の化合物に関する。
【０１４３】
その態様の別の態様によると、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のそのままの形態での使用、またはＰ２Ｙ１２プリン受容体の検出および標識化のための、ヒトまたは動物における薬理学的ツールとしての、放射性標識形態での使用にも関する。
【０１４４】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を記載している。これら実施例は、本発明を制限するものではなく、例示するためだけのものである。実施例における化合物の数字は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を例示している以下の表ＸからＸＶに挙げられたものを指す。
【０１４５】
以下の略語は、調製および実施例において使用されている。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
Ｐｈ：フェニル
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
１Ｎまたは２Ｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ｅｔｈｅｒ：塩酸のジエチルエーテル中１Ｎまたは２Ｎ溶液
１Ｎ（または２Ｎ）ＨＣｌ  ｉｎ  ｅｔｈｅｒ：塩酸のジエチルエーテル中１Ｎ（または２Ｎ）溶液
４Ｎ  ＨＣｌ  ｉｎ  ｄｉｏｘａｎｅ：塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ブライン：塩化ナトリウムの飽和水溶液。
【０１４６】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１ＨＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、Ｂｒｕｋｅｒスペクトロメータ（２５０および４００ＭＨｚ）上で記録する。化学シフトδは、百万分の一（ｐｐｍ）で表される。スペクトルを解釈するために以下の略語を使用する：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線：ｍ：大量、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｂｒ：幅広いピーク。
【０１４７】
本発明による化合物は、連結したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析される。
【０１４８】
使用されている装置は、ダイオードアレイ検出器および四重極質量分析計を装備したクロマトグラフィーチェーンで構成されている。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔＲ）が分単位で測定される。
【０１４９】
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
１．３ｍｌ／分；４０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴクラシックＴＯＦ−ＭＳ
【０１５０】
【表１】
0005959169.tif 000055
【０１５１】
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８  ４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ、
溶媒Ａ：水＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０８％のギ酸
１．３ｍｌ／分；２０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ＭＳ
【０１５２】
【表２】
0005959169.tif 000056
【０１５３】
方法Ｃ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  ３３×２．１ｍｍ、４．０μｍ
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ
１．０ｍｌ／分；２０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴクラシックＴＯＦ−ＭＳ、８−チャンネルＭｕｘ
【０１５４】
【表３】
0005959169.tif 000057
【０１５５】
方法Ｄ：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
１．７ｍｌ／分、４０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴクラシックＴＯＦ−ＭＳ
【０１５６】
【表４】
0005959169.tif 000058
【０１５７】
方法Ｅ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ；２．５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のギ酸
１．３ｍｌ／分、４５℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
【０１５８】
【表５】
0005959169.tif 000059
【０１５９】
方法ｍ．ｐ．：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＦａｓｔＧｒａｄ．  ＲＰ−１８ｅ、５０×２ｍｍ
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
２．４ｍｌ／分、５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴクラシックＴＯＦ−ＭＳ
【０１６０】
【表６】
0005959169.tif 000060
【０１６１】
方法Ｇ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：水＋０．００５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
０．４ｍｌ／分、２５℃；ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ＋。
【０１６２】
【表７】
0005959169.tif 000061
【０１６３】
方法Ｈ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：水＋０．００５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
０．４ｍｌ／分、２５℃；ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ＋。
【０１６４】
【表８】
0005959169.tif 000062
【０１６５】
方法Ｉ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。Ｘ  Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム緩衝液  １０ｍＭ  ｐＨ７
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ
０．４ｍｌ／分、３０℃；ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ＋。
【０１６６】
【表９】
0005959169.tif 000063
【０１６７】
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ．Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ；１．７μｍ
溶媒Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０３５％のギ酸
０．９ｍｌ／分；５５℃
【０１６８】
【表１０】
0005959169.tif 000064
【０１６９】
質量スペクトルは、分析されている化合物（ＭＨ＋）のプロトン化により、またはＮａ＋、Ｋ＋など他のカチオンとの付加体の形成により生じるイオンを観察するために、正エレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ）で記録される。
【０１７０】
調製
１．式（ＸＶＩ）の化合物の調製。
調製１．１
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン。
（ＸＶＩ）：Ｒ４＝Ｂｒ；Ｒ５＝Ｈ。
【０１７１】
トリフルオロ酢酸無水物２１．３ｍｌのエーテル７０ｍｌ中溶液を、−５℃に冷却した、５−ブロモインドール２０ｇのエーテル２５０ｍｌ中溶液に滴加する。これを−５℃で２時間撹拌する。形成された沈殿物の水分を抜き、エーテルで洗浄する。所期の化合物２４．５ｇを白色粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝２５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；１２．８５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７２】
調製１．１に記載の手順に従い、以下の表Ｉに示されている式（ＸＶＩ）の３−トリフルオロアセチルインドールを調製する。
【０１７３】
【表１１】
0005959169.tif 000065
【０１７４】
２．式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）の化合物の調製。
調製２．１
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（ＶＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｂｒ；Ｒ５＝Ｈ。
【０１７５】
調製１．１で得た化合物２４ｇを、水酸化カリウム４６．１ｇの水２５ｍｌ中溶液に加え、４時間加熱還流する。この反応混合物を冷却し、エーテルで洗浄する。水相を５℃に冷却し、次いで、予め３５％塩酸を加えたリン酸緩衝液の溶液で中和する。形成された沈殿物の水分を抜き、水で洗浄する。所期の化合物１５．６ｇを、白色粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝２３４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｓ）；８．１４（１Ｈ，ｓ）；１２．００（２Ｈ，ｂｒ）。
【０１７６】
調製２．１に記載の手順に従い、以下の表ＩＩに示されている式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）の３−カルボキシインドールを調製する。
【０１７７】
【表１２】
0005959169.tif 000066
【０１７８】
調製２．６
５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
（ＶＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ５＝Ｍｅ。
ステップ１：３−［（２−ヨード−４，５−ジメチルフェニル）アミノ］ベンジルアクリレート（ＸＶＩＩＩ）。
【０１７９】
塩化リチウム６０．８ｇを、［１，４］ベンゾキノン１５．５ｇのＴＨＦ３５０ｍｌ中溶液に加え、これを窒素で脱気する。酢酸パラジウム３．２ｇおよびベンジルアクリレート２３．７ｇを加え、これを約３０分間窒素で脱気する。次いで、２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン３５．１ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ中溶液（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００１年、４４、３８５６−３８７１頁に従い調製）を加え、これを一晩撹拌する。これを濾過し、濾液を蒸発させる。こうして得た固形残留物をエーテルで粉砕する。これを濾過し、濾液を、ＮａＯＨ  ０．５Ｎの溶液、次いで、水およびブラインで洗浄する。これを蒸発させ、次いで、固形残留物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物５７．６ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．１４（３Ｈ，ｓ）；２．１９（３Ｈ，ｓ）；４．９３（１Ｈ，ｄ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄｄ）；１０．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１８０】
同じ手順に従い、以下に示されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１８１】
【表１３】
0005959169.tif 000067
【０１８２】
ステップ２：ベンジル５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（ＸＩＸ）。
【０１８３】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン８．６０ｇを、ステップ１で得た化合物２５．５ｇのＤＭＦ１２０ｍｌ中溶液に加える。これを窒素で脱気し、次いで酢酸パラジウム０．７０３ｇを加え、この反応混合物を１２０℃で７時間加熱する。ＥｔＯＡｃを加え、次いでこれを水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。イソエーテルで固形残留物を粉砕後、ベージュ色の粉末の形態で、所期の化合物１２．３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１８４】
同じ手順に従い、以下に示されている式（ＸＩＸ）の化合物を調製する。
【０１８５】
【表１４】
0005959169.tif 000068
【０１８６】
ステップ３：５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
【０１８７】
Ｐｄ／Ｃ１０％（０．５４ｇ）およびギ酸アンモニウム１６．９ｇを、ステップ２で得た化合物５ｇのＭｅＯＨ１２０ｍｌ中溶液へ加える。これを２時間加熱還流する。これをタルク上で濾過し、濾液を蒸発させる。
【０１８８】
固形残留物をＥｔＯＡｃで抽出する。これを０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。所期の化合物２．８７ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３１（６Ｈ，ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｓ）；１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）；１１．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１８９】
同じ手順に従い、以下に示されている式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）の化合物を得る。
【０１９０】
【表１５】
0005959169.tif 000069
【０１９１】
３−カルボキシインダゾール（式ＶＩＩＩの化合物、Ｘ＝Ｎ）を、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００５年）、２６８１−２６８４頁に記載の方法により、市販のイサチンから合成する。
３．式（ＩＶ）の化合物の調製。
調製３．１
５−クロロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
（ＩＶ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ５＝Ｈ；Ｚ＝Ｍｅ。
【０１９２】
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（市販）１０ｇを含有する、ＤＭＦの溶液１１０ｍｌを、−１０℃で、ＮａＨ（油中６０％）４．５０ｇのＤＭＦ４００ｍｌ中混合物に滴加する。これをＲＴに戻した後、これを１時間撹拌する。この反応混合物を−２０℃に冷却する。メチルブロモアセテート４．８６ｍｌを滴加し、これを５時間の間にＲＴに戻し、１５時間撹拌する。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌ混合物１Ｌに加え、有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。所期の化合物８．９ｇを、白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７０（３Ｈ，ｓ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９８（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；１２．３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１９３】
調製３．１に記載の手順に従い、以下の表ＩＩＩに示されている式（ＩＶ）の化合物（Ｘ＝ＣＨおよびＺ＝Ｍｅ）を調製する。
【０１９４】
【表１６】
0005959169.tif 000070
【０１９５】
４．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製。
調製４．１
１−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
（ＸＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｃｌ；Ｒ５＝Ｆ；Ｐｇ＝−ＣＯＭｅ。
【０１９６】
調製２．５からの化合物４．４ｇのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン６．２８ｍｌおよびＤＭＡＰ０．５１ｇを加え、次いで、塩化アセチル１．４７ｍｌを滴加し、これを３時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで水、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物４．８２ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．７４：ｓ：３Ｈ；８．１３：ｄ：１Ｈ；８．２５：ｄ：１Ｈ；８．５２：ｓ：１Ｈ；１３．１０：ｂｒ：１Ｈ。
【０１９７】
調製４．１に記載の手順に従い、以下の表ＩＶに示されている式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ｐｇ＝−ＣＯＭｅ）を調製する。
【０１９８】
【表１７】
0005959169.tif 000071
【０１９９】
５．式（ＩＸ）の化合物の調製。
調製５．１
１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン。
（ＩＸ）：Ｒ１＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ２＝Ｍｅ。
ステップ１：３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＩ）。
【０２００】
炭酸カリウム８．４６ｇおよび塩化トリチル１５．８ｇを、メチル５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート６．６０ｇのＤＭＦ５０ｍｌ中溶液に加える。ＲＴで５日後、ＥｔＯＡｃを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。こうして得た油性残留物をＥｔＯＨ／水混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）１００ｍｌ中に溶解し、水酸化カリウム９．９５ｇを加え、これを６時間加熱還流する。この反応混合物を温かいうちに濾過し、濾液を濃縮させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させる。形成された沈殿物の水分を抜き、真空乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃ／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄し、真空乾燥させる。所期の化合物９．７０ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ）；７．０３−７．０９（６Ｈ，ｍ）；７．３４−７．４３（９Ｈ，ｍ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２：Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＸＸＩＩ）。
【０２０１】
ＤＭＡＰ１０．３ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１０．３ｇを、前のステップで得た化合物９．７０ｇのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液に加える。次いでＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩３．８５ｇを少しずつ加え、ＲＴで１時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。これをイソエーテルで粉砕し、濾過し、真空ストーブ内で乾燥させる。所期の化合物１０．４ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ）；３．１３（３Ｈ，ｓ）；３．３９（３Ｈ，ｓ）；７．０５−７．１５（６Ｈ，ｍ）；７．３３−７．４４（９Ｈ，ｍ）；７．７１（１Ｈ，ｓ）。
ステップ３：１−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン（ＸＸＩＩＩ）。
【０２０２】
ｎ−プロピル塩化マグネシウムのエーテル中２Ｍ溶液３２．７ｍｌを、前のステップで得た化合物１０．４ｇのＴＨＦ１３０ｍｌ中溶液に−３０℃で滴加する。これをＲＴに戻し、次いで４時間撹拌する。この反応混合物を−３０℃に冷却し、次いで水５０ｍｌを加える（最初は滴加）。これをＲＴに戻し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２５０ｍｌを加え、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出する。これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。これをイソエーテル中で粉砕し、濾過し、真空ストーブ内で乾燥させる。所期の化合物８．４ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｔ）；１．５２（２Ｈ，六重線）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｔ）；７．０４−７．１２（６Ｈ，ｍ）；７．３３−７．４５（９Ｈ，ｍ）；７．９３（１Ｈ，ｓ）。
ステップ４：１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン。
【０２０３】
前のステップで得た化合物８．４ｇの、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ５０ｍｌ中の懸濁液を、６時間撹拌する。これを蒸発乾燥させ、イソエーテルで粉砕し、濾過し、真空ストーブ内で乾燥させる。所期の化合物３．１ｇを無色のゴムの形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．５８（２Ｈ，六重線）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；２．７１（２Ｈ，ｔ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
６．式（Ｖ）の化合物の調製。
調製６．１
１−［１−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２０５】
【化４１】
0005959169.tif 000072
【０２０６】
調製５．１からの化合物０．６０ｇ、５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（Ｘ）１．３７ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、プロリン０．３８ｇおよびヨウ化銅（Ｉ）０．２３ｇのＤＭＳＯ１５ｍｌ中混合物を、１３０℃で２０時間加熱する。水１００ｍｌを加え、これをＤＣＭで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これを、（８０／２０；ｖ／ｖ）から（４０／６０；ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物０．１７ｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；６．８６（２Ｈ，ｂｒ）；７．８０（１Ｈ，ｓ）；８．１９−８．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
調製６．２
１−［１−（６−アミノピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２０８】
【化４２】
0005959169.tif 000073
【０２０９】
ステップ１：１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−エチルカルボキシレート（ＸＸＸ）。
【０２１０】
４−メトキシベンジルアミン０．３１ｍｌを、エチル１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート０．３０ｇ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００９年、４６、５８４−５９０頁に記載の方法で合成）のジオキサン２ｍｌ中溶液に加え、次いでこれを１３０℃で２時間加熱する。これを蒸発乾燥させ、水で粉砕し、沈殿物の水分を抜き、真空乾燥させる。沈殿物をイソエーテル中に取り出し、水分を抜き、真空乾燥させる。所期の生成物０．３０ｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ）；２．６９（３Ｈ，ｓ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；４．２６（２Ｈ，ｑ）；４．５５（２Ｈ，ｄ）；６．９１（２Ｈ，ｄ）；７．０９（１Ｈ，ｄ）；７．３２（２Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；７．６７（１Ｈ，ｔ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２：１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＸＩ）。
【０２１１】
前のステップで得た化合物５ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中溶液を、ＫＯＨ３．８２ｇの水５０ｍｌ中溶液に加える。これを８０℃で２時間加熱する。これを蒸発乾燥させ、次いで残留物を水１００ｍｌ中に取り出す。１Ｎ  ＨＣｌ溶液６８ｍｌを撹拌しながら滴加する。形成した沈殿物の水分を抜き、これを水で洗浄し、次いで真空ストーブ内で乾燥させる。所期の化合物４．５ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．７１（３Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；４．５７（２Ｈ，ｓ）；６．９３（２Ｈ，ｄ）；７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｄ）；８．０４（１Ｈ，ｓ）；８．４２（１Ｈ，ｂｒ）。
ステップ３：１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−メトキシベンジル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＸＩＩ）。
【０２１２】
ＤＭＡＰ０．１７ｇ、トリエチルアミン２．３２ｍｌおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３ｇを、前のステップからの化合物１．８７ｇのＤＭＦ２２ｍｌ中溶液に加え、次いでこれをＲＴで２０時間撹拌する。水酸化カリウム０．４７ｇの水１０ｍｌ中溶液を加え、次いでこれを２０時間撹拌する。水５００ｍｌを加え、これをエーテルで洗浄する。１Ｎ塩酸を予め充填したリン酸緩衝液で水相を緩衝させる。形成した沈殿物の水分を抜き、これを水で洗浄し、５０℃で、真空ストーブ内で乾燥させる。１．３５ｇの所期の化合物を粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；５．１９（２Ｈ，ｂｒ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；８．０５−８．２１（３Ｈ，ｍ）；１２．７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１３】
ステップ４：エチル３−（１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（ＸＸＸＩＩＩ）。
【０２１４】
１，１’−カルボニルジイミダゾール０．５３ｇを、前のステップで得た化合物１．１ｇのＴＨＦ１７ｍｌ中溶液に加え、これをＲＴで２０時間撹拌する。マグネシウムビス（３−エトキシ−３−オキソプロパノエート）０．８２ｇを加え、これを５５℃で２０時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え、これを０．１Ｎソーダ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。ＤＣＭで溶出し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでこれを精製する。所期の化合物１．１８ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；４．０４（２Ｈ，ｓ）；４．１３（２Ｈ，ｑ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；６．８８（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）。
ステップ５：エチル２−｛１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝ブタノエート（ＸＩＩ）。
【０２１５】
炭酸カリウム１．２５ｇ、テトラブチル臭化アンモニウム０．９８ｇおよびヨードエタン０．４４ｍｌを、前のステップで得た化合物１．１５ｇのＴＨＦ２３ｍｌ中溶液に加え、次いでこれを５５℃で２０時間撹拌する。これをＲＴに戻した後、ＥｔＯＡｃ１５０ｍｌを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物１．１８ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．１５（３Ｈ，ｔ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．８８（２Ｈ，五重線）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｑ）；４．２８（１Ｈ，ｔ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；６．８８（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；８．４９（１Ｈ，ｓ）。
ステップ６：１−［１−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２１６】
前のステップからの、６Ｎ  ＨＣｌ５ｍｌ中化合物１．１８ｇを６時間加熱還流する。これをＲＴに戻した後、水５０ｍｌを加え、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで水相を蒸発乾燥させる。０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０ｍｌを加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。所期の化合物０．４２ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．６５（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；６．７６（２Ｈ，ｂｒ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１７】
調製６．３
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２１８】
【化４３】
0005959169.tif 000074
【０２１９】
ステップ１：エチル３−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソプロパノエート（ＸＸＶＩＩ）。
【０２２０】
１，１’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＶＩ）３ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで２０時間撹拌する。マグネシウムビス（３−エトキシ−３−オキソプロパノエート）５．２ｇ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９７９年、１８、７２−７４頁に記載の方法に従い合成）を加え、これを４５℃で１６時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出させ、有機相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。所期の化合物２．８２ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ）；２．７０（３Ｈ，ｓ）；３．８８（２Ｈ，ｓ）；４．２６（２Ｈ，ｑ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
ステップ２：エチル２−｛［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ブタノエート（ＸＸＶＩＩＩ）。
【０２２１】
前のステップからの化合物２．４４ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ０．３４ｇ（油中６０％）を少しずつ加え、３０分間撹拌する。次いでヨードエタン０．９２ｍｌを加え、ＲＴで２４時間撹拌する。水をゆっくりと加え、次いでこの反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（１０から２０％のＥｔＯＡｃ勾配）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。所期の化合物２．１９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ）；１．２８（３Ｈ，ｔ）；２．０６（３Ｈ，ｍ）；２．７２（３Ｈ，ｓ）；３．９７（１Ｈ，ｔ）；４．２３（２Ｈ，ｑ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
ステップ３：１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン（ＸＩ）。
【０２２２】
３７％のＨＣｌ水溶液５８ｍｌ中の、前のステップからの化合物２．４ｇを１０５℃で２時間加熱する。この反応混合物を０℃に冷却し、３５％ＮａＯＨ６０ｍｌをゆっくりと加え、これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物１．８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ）；１．７８（２Ｈ，ｍ）；２．７５（３Ｈ，ｓ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．１０（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
ステップ４：１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２２３】
制御下のアルゴン流下で、ＥｔＯＨ４５０ｍｌをパラジウム／木炭５ｇへ注ぎ入れる。次いで、前のステップからの化合物４８．７ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中懸濁液を加え、次いでシクロヘキセン１８１ｍｌを加え、これを４時間加熱還流する。ＲＴまで冷却後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を石油エーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜き、これを石油エーテルで洗浄し５０℃で真空乾燥させる。所期の化合物４１．３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ）；２．７７（２Ｈ，ｔ）；５．６（２Ｈ，ｂｒ）；６．６６（２Ｈ，ｄ）；７．１０（２Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
調製６．４
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン。
【０２２５】
【化４４】
0005959169.tif 000075
【０２２６】
ステップ１：エチル２−メチル−３−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソプロパノエート。
【０２２７】
ＮａＨ０．０７ｇ（油中６０％）を、ＴＨＦ５ｍｌ中の、調製６．３のステップ１で得た化合物０．５０ｇに、０℃で少しずつゆっくりと加える。これを３０分間撹拌し、次いでヨードメタン０．１５ｍｌを加える。ＲＴで２４時間後、水をゆっくりと加え、ＴＨＦを蒸発させる。残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残留物をシクロヘキサンから再結晶化させて、黄色の固体０．５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ，ｔ）；１．３２（１Ｈ，ｄ）；２．６１（３Ｈ，ｓ）；４．０９（２Ｈ，ｑ）；４．４４（１Ｈ，ｑ）；７．９０（２Ｈ，ｄ）；８．３８−８．４４（３Ｈ，ｍ）。
ステップ２：１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン。
【０２２８】
前のステップで得た、３５％ＨＣｌ１３ｍｌ中化合物０．５ｇを１０５℃で２時間加熱する。これを０℃に冷却し、３５％ＮａＯＨ１４ｍｌをゆっくりと加える。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（０から２０％のＥｔＯＡｃ勾配）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。ベージュ色の固体０．３９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ）；２．６２（３Ｈ，ｓ）；２．８９（２Ｈ，ｑ）；７．８８（２Ｈ，ｄ）；８．３６−８．４３（３Ｈ，ｍ）。
ステップ３：１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン。
【０２２９】
前のステップからの化合物０．５ｇをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物２０ｍｌ（５０／５０；ｖ／ｖ）中に溶解する。Ｈ−Ｃｕｂｅ連続水素化装置（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｐｄ１０％、Ｍｏｄｅ  Ｆｕｌｌ  Ｈ２、５０℃、流速１ｍｌ／分）を用いてこれを還元する。これを濃縮乾燥させ、固形残留物をイソエーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜き、白色粉末０．２５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ）；２．４２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｑ）；５．４４（２Ｈ，ｂｒ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；７．０７（２Ｈ，ｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
調製６．５
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン。
【０２３１】
【化４５】
0005959169.tif 000076
【０２３２】
酢酸２ｍｌおよび鉄（０）０．６４ｇを、ＥｔＯＨ／水の混合物６０ｍｌ（６５／３５；ｖ／ｖ）中の１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン０．９４ｇ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９８６年）、（５）、１６６−７頁）に加える。これを７５℃で２時間加熱する。これを濃縮させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を飽和したＮａ２ＣＯ３で中和し、これをＤＣＭで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。黄色の粉末０．７０ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ）；５．４７（２Ｈ，ｂｒ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；７．０８（２Ｈ，ｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３３】
調製６．６
１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−エチルカルボキシレート。
【０２３４】
【化４６】
0005959169.tif 000077
【０２３５】
エチル５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート０．１ｇ（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｎｇｌｉｓｈ（２０００年）３６、２、１９１−１９４頁）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物２０ｍｌ（５０／５０；ｖ／ｖ）中に溶解する。連続水素化装置（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｐｄ１０％、Ｍｏｄｅ  Ｆｕｌｌ  Ｈ２、５０℃、流速１ｍｌ／分）を用いてこれを還元する。これを濃縮乾燥させ、固形残留物をイソエーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜く。白色粉末０．０８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ）；４．３５（２Ｈ，ｑ）；６．７４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
調製６．７
１−［１−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【０２３７】
【化４７】
0005959169.tif 000078
【０２３８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド２．２ｇを、アセトニトリル５０ｍｌ中の、調製６．３からの化合物３ｇに加え、次いで１時間加熱還流する。これをＲＴまで戻した後、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残留物を石油エーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜き、ベージュ色の粉末３．５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；５．６９（２Ｈ，ｂｒ）；６．８９（１Ｈ，ｄ）；７．１９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
調製６．８
２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル。
【０２４０】
【化４８】
0005959169.tif 000079
【０２４１】
密閉した管の中で、シアン化亜鉛０．４４ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１８ｇを、調製６．７からの、ＤＭＦ２０ｍｌ中化合物１ｇに加え、これを１００℃で７時間加熱する。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残留物をイソエーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜き、白色粉末０．７１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．６１（２Ｈ，六重線）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．４５（２Ｈ，ｂｒ）；６．９０（１Ｈ，ｄ）；７．４２（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
調製６．９
メチル２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート。
【０２４３】
【化４９】
0005959169.tif 000080
【０２４４】
ステップ１：２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸。
【０２４５】
２Ｎ  ＮａＯＨ１７ｍｌを、調製６．８からの化合物１．５ｇに加え、これを１００℃で８時間加熱する。水を加え、これをＤＣＭで洗浄し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。沈殿物の水分を抜き、これを水で洗浄し、真空ストーブ内で乾燥させる。所期の化合物１．４ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．３３（１Ｈ，ｄ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
ステップ２：メチル２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾエート。
【０２４６】
炭酸水素カリウム０．３８ｇ、次いでヨウ化メチル０．２４ｍｌを、前のステップからの、ＤＭＦ２０ｍｌ中化合物１ｇに加える。ＲＴで３時間後、水を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させて、ベージュ色の粉末０．８９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；６．９１（１Ｈ，ｄ）；６．９７（２Ｈ，ｂｒ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．７２（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２４７】
調製６．１０
２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド。
【０２４８】
【化５０】
0005959169.tif 000081
【０２４９】
２Ｎ  ＮａＯＨ２．２ｍｌを、調製６．８からの、ジオキサン５ｍｌ中化合物０．２ｇに加え、次いでこれを１００℃で２０時間加熱する。これをＲＴまで戻した後、水を加え、これをＤＣＭで抽出する。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖまで）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。白色粉末０．１４ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，六重線）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．８１（１Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｂｒ）；７．１８（１Ｈ，ｂｒ）；７．２４（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｓ）；７．８１（１Ｈ，ｂｒ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）。
７．式（ＩＩＩ）の化合物の調製。
【０２５０】
調製７．１
１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジンジヒドロクロリド
【０２５１】
【化５１】
0005959169.tif 000082
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２５２】
炭酸カリウム２．９７ｇおよびメチル２−ブロモプロパノエート１．９７ｇを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート２ｇのＤＭＦ３６ｍｌ中溶液に加え、次いでこれを６０℃で１時間加熱する。これをＲＴまで戻した後、ＥｔＯＡｃ１５０ｍｌを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。所期の化合物２．８ｇを無色の油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４９（４Ｈ，ｍ）；３．２６（４Ｈ，ｍ）；３．３７（１Ｈ，ｑ）；３．６２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ２：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸。
【０２５３】
２ＮのＮａＯＨ溶液６．３３ｍｌを、前のステップで得た化合物２．３ｇのＭｅＯＨ３０ｍｌ中溶液に加え、これを２０時間撹拌する。この反応混合物を塩化アンモニウムの溶液に加え、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９／１；ｖ／ｖ）中に取り出し、濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をエーテル中に取り出し、水分を抜く。所期の化合物１．２ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ，５Ｈ）；７．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２５４】
１，１’−カルボニルジイミダゾール１．１０ｇを、前のステップで得た化合物１．３５ｇのＴＨＦ１５ｍｌ中溶液に加え、これを３０分間撹拌する。加えて、ＮａＢＨ４０．３３ｇの水６ｍｌ中溶液を０℃で調製し、予め−５℃に冷却した、活性化したエステルの最初の溶液に滴加する。水３０ｍｌを加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。これをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（２から５％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物１ｇを無色の油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．５７（１Ｈ，ｑ）；３．２２−３．４５（ｍ，６Ｈ）；４．２４（１Ｈ，ｔ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２５５】
前のステップで得た化合物０．４９ｇのＴＨＦ５ｍｌ中溶液を、ＮａＨ０．１７ｇ（油中６０％）のＴＨＦ５ｍｌ中懸濁液に０℃で加え、これを３０分間撹拌する。ヨードメタン０．２７ｍｌを０℃で加え、２０時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物０．４１ｇを無色の油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．７０（１Ｈ，ｑ）；３．１７−３．４８（ｍ，１１Ｈ）。
ステップ５：１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩。
【０２５６】
４Ｎ塩酸のジオキサン中溶液３．８８ｍｌを、前のステップで得た化合物０．４０ｇのＤＣＭ７ｍｌ中溶液に加える。ＲＴで２時間後、これを蒸発乾燥させ、アセトン中に取り出し、濾過する。所期の化合物０．３４ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｄ）；３．３１（３Ｈ，ｓ）；３．４０−４．００（ｍ，１１Ｈ）；９．７５（２Ｈ，ｂｒ）；１１．７５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２５７】
調製７．２
オキセタン−３−イルピペラジン。
【０２５８】
３−オキセタノン２．６ｇ、ナトリウムシアノボロハイドライド１．０ｇおよび酢酸０．１６ｍｌを、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート２．０ｇのアセトニトリル２０ｍｌ中溶液に加え、次いでＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを介して濾過する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体１．７ｇを得る。この固体０．５ｇをＥｔＯＨ２０ｍｌ中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ０．２ｇを加え、この混合物を水素雰囲気（４バール）下で３時間撹拌する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物を得る。
【０２５９】
調製７．３
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミドジトリフルオロアセテート。
【０２６０】
油中の６０％ＮａＨ０．３４１ｇを、Ｎ−メチルアセトアミド０．７４８ｇのＴＨＦ８０ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで１０分間撹拌する。次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジンカルボキシレート２ｇを加え、ＲＴで１６時間撹拌する。水をこの反応混合物に加え、これをデカントし、有機溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭで溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを介して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体を得る。この固体をＤＣＭ５ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ１．２ｍｌを加え、これをＲＴで１６時間撹拌する。トルエン１００ｍｌを加えることによりこの反応混合物を希釈し、溶媒を真空下で濃縮する。所期の化合物１．５ｇを得る。
【０２６１】
調製７．４
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジトリフルオロアセテート。
【０２６２】
ＤＩＰＥＡ２ｍｌおよび１−ブロモ−２−メトキシエタン０．５２ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート塩酸塩１．０ｇのＥｔＯＨ１０ｍｌ中溶液に加え、１６時間加熱還流する。ＲＴまで冷却後、水を加えることによってこの反応混合物を希釈し、ＤＣＭで溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを介して濾過する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ１０ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ１５ｍｌを加え、ＲＴで２時間撹拌する。トルエン１００ｍｌを加え、溶媒を真空下で濃縮する。所期の化合物１．４５ｇを得る。
【０２６３】
調製７．５
（２Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−１−メチルピペラジンジトリフルオロアセテート。
【０２６４】
ホルムアルデヒドの３７％水溶液０．３９ｍｌ、ナトリウムシアノボロハイドライド０．３２ｇおよび酢酸０．９９４ｍｌを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート１ｇのＭｅＯＨ２６ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで３時間撹拌する。Ｋ２ＣＯ３飽和溶液を加えることにより、この反応混合物を希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をＤＭＦ４ｍｌ中に溶解し、ＨＯＡＴ０．１９ｇ、ＥＤＣ０．２６７ｇおよびシクロブチルアミン０．１ｇを加え、これをＲＴで１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えることによりこの反応混合物を希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体０．３１ｇを得る。固体を、ＤＣＭ２ｍｌ中に溶解し、ＴＦＡ２．５ｍｌを加え、ＲＴで４時間撹拌する。トルエン１００ｍｌを加えることによりこれを希釈し、溶媒を真空下で濃縮する。所期の化合物０．９４ｇを得る。
【０２６５】
調製７．６
１，１，１−トリフルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール。
ステップ１：ベンジル４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２６６】
１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン０．４７ｍｌを、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート１ｇのＮ−メチルピロリジン１００ｍｌ中溶液に加え、これを８０℃で１２時間加熱する。１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン０．０５ｍｌを加え、これを８０℃で４８時間加熱する。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＬｉＣｌの４％水溶液で洗浄し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物１．７ｇを得る。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール。
【０２６７】
１０％のＰｄ／Ｃ０．１５ｇを、アルゴン雰囲気下、前のステップからの化合物１．７ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中溶液に加え、これを水素雰囲気（３バール）下で１６時間撹拌する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物１．２ｇを得る。
【０２６８】
調製７．７
１−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
ステップ１：ベンジル１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０２６９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩２．０ｇ、ＮａＨＣＯ３２．３６ｇおよびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２．４５ｇのジオキサン／水の混合物８０ｍｌ（５０／５０；ｖ／ｖ）中混合物をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、これを乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。所期の化合物１．９ｇを得る。
ステップ２：ベンジル１−（２−メトキシエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０２７０】
６Ｎ  ＮａＯＨ３．６ｍｌ、テトラブチル臭化アンモニウム０．０５１ｇおよび１−ブロモ−２−メトキシエタン０．３０８ｇを、前のステップからの化合物０．４７５ｇのトルエン２０ｍｌおよびＤＣＭ５ｍｌ中溶液に加え、これをＲＴで１２時間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン０．３０８ｇおよびテトラブチルヨウ化アンモニウム０．０５ｇを加え、ＲＴで３６時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。こうして得た生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物０．２４ｇを得る。
ステップ３：１−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【０２７１】
１０％のＰｄ／Ｃ０．０２５ｇを、アルゴン下で、前のステップからの化合物０．２５ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中溶液に加え、水素雰囲気（１バール）下で１６時間撹拌する。これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物０．１１５ｇを得る。
【０２７２】
調製７．８
Ｔｒａｎｓ−２−（ピペラジン−１−イル）シクロペンタノール。
ステップ１：ベンジル４−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２７３】
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート０．５２４ｇの溶液を０℃に冷却し、１，２−エポキシシクロペンタン０．２ｇを加え、これを８０℃で４日間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物０．３２ｇを得る。
ステップ２：Ｔｒａｎｓ−２−（ピペラジン−１−イル）シクロペンタノール。
【０２７４】
１０％のＰｄ／Ｃ０．０２５ｇを、アルゴン下で、前のステップからの化合物０．３２ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中溶液に加え、これを水素雰囲気（３バール）下で１６時間撹拌する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物０．１９ｇを得る。
【０２７５】
調製７．９
２−（ピロリジン−３−イルオキシ）エタノール。
ステップ１：ベンジル３−（２−ベンジルオキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【０２７６】
ベンジル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート１．２９ｇのＴＨＦ８０ｍｌ中溶液を、０℃に冷却し、油中の６０％ＮａＨ０．２４５ｇを加え、次いで［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン１．２６ｇおよびテトラブチルヨウ化アンモニウム０．１０８ｇを加え、これを８０℃で３時間加熱する。ＮａＨ０．２８ｇおよび［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン０．４０ｇを加え、これを８０℃で２時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、これを乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。こうして得た生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物０．４６ｇを得る。
ステップ２：２−（ピロリジン−３−イルオキシ）エタノール。
【０２７７】
１０％のＰｄ／Ｃ０．０５ｇをアルゴン下で、前のステップからの化合物０．４５９ｇのＥｔＯＨ３５ｍｌ中溶液に加え、これを水素雰囲気（３バール）下で１６時間撹拌する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物０．２０５ｇを得る。
【０２７８】
調製７．１０
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジントリフルオロアセテート。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート。
【０２７９】
ＨＯＡＴ１．１７ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．６６ｇおよびシクロブチルアミン０．６１５ｇを、（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２．０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ中溶液に加える。ＮａＨＣＯ３飽和溶液１．５ｍｌを加え、この反応混合物を、ＤＣＭで溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で濾過する。溶媒を真空下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上での濾過により精製する。所期の化合物１．２２ｇを得る。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジントリフルオロアセテート。
【０２８０】
ＴＦＡ３．２ｍｌを、前のステップからの化合物１．２２ｇのＤＣＭ３１ｍｌ中溶液に加え、これをＲＴで１２時間撹拌する。これを真空下で濃縮し、残留物をトルエン中に取り出し、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物１．５１ｇを得る。
【０２８１】
調製７．１１
２−（メトキシメチル）−１−メチルピペラジンジトリフルオロアセテート。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２８２】
酢酸ナトリウム０．３０３ｇ、ホルムアルデヒド０．３７５ｇおよびナトリウムシアノボロハイドライド０．２１８ｇを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート０．５ｇのＭｅＯＨ５０ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、これをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。所期の化合物０．３１ｇを得る。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２８３】
前のステップからの化合物０．１２５ｇのＤＭＦ１２ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ０．０２４ｇ（油中６０％）およびヨードメタン０．０９２ｇを加え、これをＲＴで１６時間撹拌する。水を反応混合物に加え、これをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物０．１２２ｇを得る。
ステップ３：２−（メトキシメチル）−１−メチルピペラジンジトリフルオロアセテート。
【０２８４】
ＴＦＡ０．４ｍｌを、前のステップからの化合物０．１２２ｇのＤＣＭ５ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで１２時間撹拌する。これを真空下で濃縮し、残留物をトルエン中に取り出し、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物０．１４ｇを得る。
【０２８５】
調製７．１２
３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
ステップ１：ベンジル３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０２８６】
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩２．０ｇ、ＮａＨＣＯ３２．３６ｇおよびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２．４５ｇのジオキサン／水の混合物８０ｍｌ（５０／５０；ｖ／ｖ）中混合物を、ＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ＨＣｌの０．１Ｍ溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物１．９ｇを得る。
ステップ２：ベンジル３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
【０２８７】
６Ｎ  ＮａＯＨ３．６ｍｌ、テトラブチル臭化アンモニウム０．０５１ｇおよびヨードメタン０．３１３ｇを、前のステップからの化合物０．４７５ｇのトルエン２０ｍｌおよびＤＣＭ５ｍｌ中溶液に加え、ＲＴで１２時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。所期の化合物０．３２ｇを得る。
ステップ３：３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
【０２８８】
１０％のＰｄ／Ｃ０．０２５ｇを、アルゴン下で、前のステップからの化合物０．３ｇのＥｔＯＨ５０ｍｌ中溶液に加え、水素雰囲気（１バール）下で１６時間撹拌する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。所期の化合物０．１６６ｇを油の形態で得る。
【０２８９】
８．式（ＶＩ）の化合物の調製。
調製８．１
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【０２９０】
【化５２】
0005959169.tif 000083
【０２９１】
ステップ１：１−アセチル−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＸＩＶ）。
【０２９２】
調製４．２からの化合物１．０３ｇのＤＣＭ２０ｍｌ中混合物を、０℃に冷却し、調製６．３からの化合物０．８１ｇ、ＤＭＡＰ０．６２ｇ、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．９７ｇを加え、２時間撹拌して、温度をＲＴに戻す。ＥｔＯＡｃ１００ｍｌを加え、有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソエーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜き、真空乾燥させる。所期の化合物１．３９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．４７−２．５２（６Ｈ）；２．７７（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；７．２４（１Ｈ，ｄ）；７．５５（２Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２４（２Ｈ，ｄ）；８．７５（１Ｈ，ｓ）；１０．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２９３】
ステップ１に記載の手順に従い、以下の表Ｖに示されている式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
【０２９４】
【表１８】
0005959169.tif 000084
【０２９５】
ステップ２：Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【０２９６】
Ｋ２ＣＯ３１．５ｇを、ステップ１からの化合物１．１５ｇのＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物４０ｍｌ（５０／５０；ｖ／ｖ）中溶液に加え、ＲＴで４時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／水混合物中に取り出し、有機相を、水、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソエーテル中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜く。所期の化合物０．９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５：ｔ：３Ｈ；１．６５：ｍ：２Ｈ；２．４２：ｓ：３Ｈ；２．５０：ｓ：３Ｈ；２．８２：ｔ：２Ｈ；７．００：ｄ：１Ｈ；７．２７：ｓ：１Ｈ；７．４７：ｄ：２Ｈ；７．９５：ｄ：２Ｈ；８．０７：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｓ：１Ｈ；８．２５：ｓ：１Ｈ；９．９０：ｓ：１Ｈ；１１．６０：ｓ：１Ｈ。
【０２９７】
ステップ２に記載の手順に従い、以下の表ＶＩに示されている式（ＶＩ）の化合物を調製する。
【０２９８】
【表１９】
0005959169.tif 000085
【０２９９】
調製８．７
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【０３００】
【化５３】
0005959169.tif 000086
【０３０１】
ニッケル（ＩＩ）塩化物０．５ｇを、調製８．４からの化合物１ｇのＤＭＦ６ｍｌ中溶液に加え、これをマイクロ波内で、２００℃で３０分間加熱する。ＲＴまで冷却後、水６０ｍｌを加え、これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をアセトン／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜く。所期の化合物０．６６ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４７（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．９５（１Ｈ，ｓ）；１１．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３０２】
９．式（ＩＩ）の化合物の調製。
調製９．１
メチル（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３０３】
【化５４】
0005959169.tif 000087
【０３０４】
ステップ１：メチル［５−クロロ−３−（クロロカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート。
【０３０５】
塩化チオニル６．６ｍｌおよび数滴のＤＭＦを、調製３．１からの化合物６．００ｇのＤＣＭ２００ｍｌ中溶液に加える。還流下で３時間後、これを蒸発乾燥させ、固形残留物をＤＣＭ８０ｍｌで粉砕する。形成した沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、白色粉末４．５ｇを得る。
ステップ２：メチル（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３０６】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．１６ｍｌおよびステップ１からの化合物０．２６ｇを、調製６．１からの、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ中化合物０．１７ｇに加え、次いでこれを８０℃で２時間加熱する。これをＲＴまで戻した後、この反応混合物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。これを蒸発させ、次いで固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１から２％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。固形残留物をイソエーテルで粉砕し、次いで濾過し、黄色の粉末０．１４ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．７８（３Ｈ，ｓ）；２．８６（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；９．４２（１Ｈ，ｓ）；１１．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３０７】
調製９．２
メチル（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３０８】
【化５５】
0005959169.tif 000088
【０３０９】
調製６．２からの化合物０．３５ｇおよびＤＭＡＰ０．５９ｇの溶液を、１ｇのモレキュラーシーブ４Ａの存在下、１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中で３０分間撹拌する。調製９．１のステップ１で得た化合物０．９２ｇを加え、次いでこれを８０℃で６時間加熱する。これをＲＴまで戻した後、モレキュラーシーブを濾過で取り除き、この反応混合物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。これを蒸発させ、次いで固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（０から５％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色粉末０．５１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８７（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３３（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．６５（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１１．４２（１Ｈ，ｓ）。
【０３１０】
調製９．３
メチル（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３１１】
【化５６】
0005959169.tif 000089
【０３１２】
調製８．５からの化合物１．２５ｇのＤＭＦ１５ｍｌ中溶液を、０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３０．４７ｇを加え、次いでメチルブロモアセテート０．４９ｇを加え、これをＲＴで３時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ５０ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、これをデカントし、有機相を水およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。白色粉末１．３８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０３１３】
調製９．３に記載の手順に従い、以下の表ＶＩＩに示されている式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０３１４】
【表２０】
0005959169.tif 000090
0005959169.tif 000091
【０３１５】
調製９．１０
メチル（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３１６】
【化５７】
0005959169.tif 000092
【０３１７】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．１７ｇ、ＤＭＡＰ２．６１ｇおよび調製６．３からの化合物２．６７ｇを、調製３．１からの化合物２．７０ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中溶液に加え、これをＲＴで２０時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、および水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をアセトン中に取り出し、形成した沈殿物の水分を抜く。所期の化合物３．３５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０３１８】
調製９．１０に記載の手順に従い、以下の表ＶＩＩＩに示されている式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０３１９】
【表２１】
0005959169.tif 000093
0005959169.tif 000094
【０３２０】
調製９．２０
メチル（３−［［２−ブロモ−４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３２１】
【化５８】
0005959169.tif 000095
【０３２２】
ピリジン０．６３ｍｌ、次いで調製６．７からの化合物１ｇを、調製９．１のステップ１からの、１，２−ジクロロエタン２５ｍｌ中化合物１．３３ｇに加える。この反応混合物をマイクロ波装置内に８０℃で３０分間（３００Ｗ）置く。これをＲＴまで戻した後、水５０ｍｌを加え、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。生成物をアセトン中で粉砕し、次いで濾過し、白色粉末０．８９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）；７．９３（１Ｈ，ｄ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
調製９．２０に記載の手順に従い、以下の表ＩＸに示されている式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０３２４】
【表２２】
0005959169.tif 000096
【０３２５】
調製９．２３
メチル３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３２６】
【化５９】
0005959169.tif 000097
【０３２７】
フェニルボロン酸０．１８ｇ、およびＫ３ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ０．３６ｇを、ジオキサン１０ｍｌ中の、調製９．１７からの化合物０．６０に加える。この反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０６ｇを加え、これを５時間加熱還流する。ＥｔＯＡｃ５０ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機相を回収し、次いで水相をさらに２回抽出する。有機相を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後、固形残留物を、（９８／２；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。白色粉末０．３９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；５．３７（２Ｈ，ｓ）；７．３３−７．７５（９Ｈ，ｍ）；７．９９（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；８．４８（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０３２８】
調製９．２４
メチル［３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル｝−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート。
【０３２９】
【化６０】
0005959169.tif 000098
【０３３０】
ねじ蓋付きの管内で、プロリン０．２６ｇおよびヨウ化銅（Ｉ）０．２１ｇを、ＤＭＳＯ７ｍｌ中の、調製９．１７からの化合物１ｇに加える。この反応混合物を窒素で脱気し、次いでジメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液７ｍｌを加える。管を閉め、これを１２０℃で７時間加熱する。この反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。固形残留物を、（９５／５；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。粉末０．１１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；２．９１（６Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；５．２２（２Ｈ，ｓ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｓ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３１】
調製９．２５
メチル（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル｝−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３３２】
【化６１】
0005959169.tif 000099
【０３３３】
ねじ蓋付きの管内で、調製９．１７からの化合物３ｇをＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解する。この反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでシアン化亜鉛（ＩＩ）０．７９ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３２ｇを加える。管を閉め、次いでこれを１００℃で７時間加熱する。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの希釈溶液に注ぎ入れ、添加終了時には溶液のｐＨが確実に塩基性となるようにする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。固形残留物をＭｅＯＨ中で粉砕し、次いで濾過して、白色粉末２．２ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．５２（２Ｈ，ｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
調製９．２６
メチル（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノフェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート。
【０３３５】
【化６２】
0005959169.tif 000100
【０３３６】
ねじ蓋付きの管内で、調製９．２１からの化合物０．７８ｇをＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解する。この反応混合物をアルゴンで脱気し、次いでシアン化亜鉛（ＩＩ）０．２１ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０８ｇを加える。管を閉め、次いでこれを１００℃で６時間加熱する。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの希釈溶液に注ぎ入れ、添加終了時には溶液のｐＨが確実に塩基性となるようにする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。固形残留物をイソエーテル中で粉砕し、次いで濾過する。固形残留物を、（９５／５；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。白色粉末０．５９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５９（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３７（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．６４（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）；７．９１（１Ｈ，ｄ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．３３（２Ｈ，ｄ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
（実施例）
【実施例１】
【０３３７】
化合物番号１
（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ナトリウム。
【０３３８】
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．８０ｍｌを、ＭｅＯＨ／ジオキサン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）６ｍｌ中の調製９．１からの化合物０．１４ｇに加え、これを３時間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾燥させる。固形残留物を水で粉砕し、次いで水分を抜き、白色粉末０．１０ｇを得る。
【実施例２】
【０３３９】
化合物番号２
（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸。
【０３４０】
１Ｎ  ＮａＯＨの水溶液５．３０ｍｌを、ジオキサン４２ｍｌ中の調製９．２からの化合物２．２０ｇに加え、これを２時間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾燥させる。固形残留物を水３０ｍｌ中に再び溶解し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液７ｍｌで酸性化させる。形成した沈殿物の水分を抜き、これを水で洗浄して、ベージュ色の粉末２．０７ｇを得る。
【実施例３】
【０３４１】
化合物番号３、（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸。
【０３４２】
２Ｎ  ＮａＯＨの水溶液３２．９ｍｌを、ＭｅＯＨ／ジオキサン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）６０ｍｌ中の調製９．１１からの化合物１６．２ｇに加え、これを２時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化させ、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させる。固形残留物をアセトン／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で粉砕し、次いで濾過して、白色粉末１１ｇを得る。濾液の濃縮中に形成した沈殿物からさらに２．９５ｇを得ることで、全部で１３．９５ｇを得る。
【実施例４】
【０３４３】
化合物番号４
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ナトリウム。
【０３４４】
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．２２ｍｌを、ＭｅＯＨ／ジオキサン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）５ｍｌ中の調製物９．８（０．１１ｇ）に加え、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物を最少量のアセトン（約１ｍｌ）中に再び溶解し、これを、ペンタン１０ｍｌに滴加する。形成した沈殿物を濾過し、真空ストーブ内で乾燥させ、白色粉末０．０８２ｇを得る。
【０３４５】
実施例１から４に記載の手順に従い、以下の表Ｘに示されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３４６】
この表の中で、
−Ｍｅは、メチル基を表し、
−Ｅｔは、エチル基を表し、
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表し、
−Ｐｈは、フェニル基を表し、
−Ｎａは、ナトリウム塩の形態での化合物を表す。
【０３４７】
【表２３】
0005959169.tif 000101
0005959169.tif 000102
0005959169.tif 000103
0005959169.tif 000104
0005959169.tif 000105
0005959169.tif 000106
0005959169.tif 000107
0005959169.tif 000108
0005959169.tif 000109
【実施例５】
【０３４８】
化合物番号２５
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸。
【０３４９】
水酸化リチウム０．０３ｇを、ＴＨＦ２０ｍｌ中の調製９．２２からの化合物０．７１ｇに加え、これを２時間撹拌する。これを蒸発乾燥させ、固形残留物をＤＣＭで粉砕し、次いで水分を抜く。沈殿物を水の中に取り出し、ＫＨＳＯ４０．１７５ｍｇで酸性化させ、形成した沈殿物の水分を抜き、これを水で洗浄し、真空乾燥させ、ベージュ色粉末０．４７ｇを得る。
【０３５０】
実施例５に記載の手順に従い、以下の表ＸＩに表されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３５１】
【表２４】
0005959169.tif 000110
【実施例６】
【０３５２】
化合物番号２７
Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０３５３】
１−メチルピペラジン（市販）０．０５５ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ０．０８６ｇを逐次的に、ＤＣＭ５ｍｌ中の実施例１からの化合物０．１０ｇに加える。媒体は不均一である。ＤＭＦ２ｍｌを加え、この均一な反応混合物を一晩撹拌する。これを蒸発乾燥させ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液を加え、これをＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空下で蒸発させる。こうして得た油性の残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１から１０％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色粉末０．０８ｇを得る。これをＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）６ｍｌ中に再び溶解し、次いで２Ｎ塩化エチル溶液０．０９ｍｌを加える。これを蒸発乾燥させ、アセトンで粉砕し、水分を抜き、次いで真空ストーブ内で、６０℃で乾燥させて、白色粉末０．０６ｇを得る。
【実施例７】
【０３５４】
化合物番号２８
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０３５５】
１−メチルピペラジン（市販）１．６６ｇ、ピリジン２．１８ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ４．３０ｇを逐次的に、ＤＭＦ８０ｍｌ中の実施例２からの化合物２．６５ｇに加える。これを４８時間撹拌し、次いでこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液の混合物中に注ぎ入れる。形成した沈殿物を濾過し、イソエーテルで洗浄する。濾液を分液漏斗へ移し、有機相を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。有機相を部分的に濃縮し、形成した沈殿物を濾過する。これら２つの沈殿物を合わせ、真空ストーブ内で乾燥させて、白色粉末２．６８ｇを得る。これをＭｅＯＨ２００ｍｌ中に懸濁させ、次いでエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液６．６ｍｌを加え、これを１時間撹拌する。形成した沈殿物の水分を抜き、これをイソエーテルで洗浄し、次いで真空ストーブ内で、４０℃で乾燥させて、淡黄色の粉末２．２９ｇを得る。
【実施例８】
【０３５６】
化合物番号２９
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０３５７】
ＤＭＡＰ０．１４ｇ、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン０．１０ｇ、およびＢＯＰ−Ｃｌ０．１７ｇを逐次的に、ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例２からの化合物０．１１ｇに加える。これを一晩撹拌し、次いでこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液の混合物へと注ぎ入れる。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。こうして得た固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（２から５％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。精製した生成物をＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）５ｍｌ中に再び溶解し、次いで２Ｎ塩化エチル溶液０．１２ｍｌを加える。これを部分的に濃縮させる。沈殿物がゆっくりと形成する。この水分を抜き、アセトン、次いでペンタンで洗浄し、真空ストーブ内で、６０℃で乾燥させ、淡黄色の粉末０．１１ｇを得る。
【実施例９】
【０３５８】
化合物番号３０
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＡＰ０．１１ｇ、１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピペラジン０．０８ｇ、ピリジン０．１３ｍｌおよびＢＯＰ−Ｃｌ０．２４ｇを逐次的に、ＤＭＦ２０ｍｌ中の実施例２からの化合物０．１５ｇに加え、これをＲＴで一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。こうして得た固形残留物を、ＤＣＭとメタノール（１から１０％のメタノールの勾配）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粉末０．０８ｇを得る。精製した生成物を、メタノールとアセトンの混合物（１：１）４ｍｌ中に再び溶解し、次いで２Ｎ塩化エチル溶液０．１５ｍｌを加える。これをイソエーテル３０ｍｌ中へと注ぎ入れ、形成した沈殿物の水分を抜き、真空ストーブ内で、６０℃で乾燥させて、白色粉末０．０６ｇを得る。
【実施例１０】
【０３５９】
化合物番号３１
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン０．１３ｇ、ＤＭＡＰ０．０４ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ０．１３ｇを逐次的に、ＤＣＭ５ｍｌ中の実施例２からの化合物０．１６ｇに加え、これをＲＴで４８時間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾燥させ、固形残留物をＮａＨＣＯ３の１Ｍ溶液で粉砕する。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、白色粉末０．０８５ｇを得る。これをＤＣＭとアセトンの混合物（１：１）４ｍｌ中に再び溶解し、次いでエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ溶液０．２８ｍｌを加える。形成した沈殿物の水分を抜き、真空ストーブ内で、６０℃で乾燥させて、白色粉末０．０８ｇを得る。
【０３６０】
実施例６から１０に記載の手順に従い、以下の表ＸＩＩに示されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３６１】
この表の中で、
−「塩」の欄の中で、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロアセテートの形態の化合物を表す。
−Ｍｅは、メチル基を表し、
−Ｅｔは、エチル基を表し、
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表す。
【０３６２】
【表２５】
0005959169.tif 000111
0005959169.tif 000112
0005959169.tif 000113
0005959169.tif 000114
0005959169.tif 000115
0005959169.tif 000116
0005959169.tif 000117
0005959169.tif 000118
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0005959169.tif 000123
0005959169.tif 000124
0005959169.tif 000125
0005959169.tif 000126
0005959169.tif 000127
0005959169.tif 000128
0005959169.tif 000129
0005959169.tif 000130
【０３６３】
ある化合物に対するＮＭＲ分析を以下に示す。
化合物２７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．７０−４．５０（１６Ｈ，ｍ）；５．３８（２Ｈ，ｂｒ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；９．４２（１Ｈ，ｄ）；１１．１０（１Ｈ，ｓ）；１１．１５（１Ｈ，ｂｒ）。
化合物２８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８０−２．８９（８Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２５（３Ｈ，ｍ）；３．４１−４．０８（３Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ）；４．３９（１Ｈ，ｄ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）；１１．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
化合物２９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８７（２Ｈ，ｔ）；２．９８−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．８８（５Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）；１１．３８（１Ｈ，ｓ）、
【０３６５】
化合物３０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８６（２Ｈ，ｔ）；３．１１−３．８０（９Ｈ，ｍ）；３．９５−４．８０（３Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；８．７０（１Ｈ，ｄ）。
【０３６６】
化合物３１：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５：ｔ：３Ｈ；１．６５：ｍ：２Ｈ；２．８２：ｓ：３Ｈ；２．８６：ｔ：２Ｈ；３．００−３．９０：ｍ：９Ｈ；３．９５−４．７０：ｍ：３Ｈ；５．２５−５．５５：ｍ：２Ｈ；７．３０：ｄ：１Ｈ；７．５７：ｄ：１Ｈ；８．１３：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｓ：１Ｈ；８．４１：ｓ：１Ｈ；８．５９：ｓ：１Ｈ；８．７０：ｄ：１Ｈ。
【実施例１１】
【０３６７】
化合物番号１０５
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０３６８】
１−（２−メトキシエチル）ピペラジン１．２８ｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１．４０ｇを逐次的に、ＤＣＭ３５ｍｌ中の化合物番号３（１．７０ｇ）に加える。これをＲＴで２０時間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾燥させ、ＮａＨＣＯ３の希釈溶液を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。これをイソエーテル中で粉砕し、次いで水分を抜く。生成物をＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）５ｍｌ中に溶解し、次いで１Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液５ｍｌを加える。この塩酸塩を、エーテル１０ｍｌを用いて沈殿させ、次いで水分を抜いて、白色粉末１．９６ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．３５−３．４１（５Ｈ，ｍ）；３．５０−３．７８（５Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．８１（１Ｈ，ｂｒ）。
ｍ．ｐ．＝２１８℃。
【０３６９】
実施例１１に記載の手順に従い、式（ＩＡ）の対応する化合物から開始して、以下の表ＸＩＩＩに示されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０３７０】
この表の中で、
−「塩」の欄の中で、「塩基」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロアセテートの形態の化合物を表す。
−Ｍｅは、メチル基を表し、
−Ｅｔは、エチル基を表し、
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表す。
【０３７１】
【表２６】
0005959169.tif 000131
0005959169.tif 000132
0005959169.tif 000133
0005959169.tif 000134
0005959169.tif 000135
0005959169.tif 000136
0005959169.tif 000137
0005959169.tif 000138
0005959169.tif 000139
0005959169.tif 000140
0005959169.tif 000141
0005959169.tif 000142
0005959169.tif 000143
0005959169.tif 000144
0005959169.tif 000145
0005959169.tif 000146
0005959169.tif 000147
0005959169.tif 000148
0005959169.tif 000149
0005959169.tif 000150
0005959169.tif 000151
0005959169.tif 000152
0005959169.tif 000153
0005959169.tif 000154
0005959169.tif 000155
【０３７２】
窒素原子の１つにｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を保持する、式（Ｉ）の化合物番号２２３から２４１は、必要とされる薬理学的活性を示さない。これらは、式（Ｉ）の化合物番号２４２から２６０を調製するために使用することができる中間体である。
【０３７３】
ある化合物に対するＮＭＲ分析を以下に示す。
化合物１０６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．３３（６Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．８９（３Ｈ，ｓ）；３．１４（３Ｈ，ｓ）；５．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２５（１Ｈ，ｓ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．９３−７．９９（３Ｈ，ｍ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
化合物１０７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．３３（６Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８４（５Ｈ，ｍ）；２．９１−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．３９−３．７５（３Ｈ，ｍ）；４．１１−４．４５（２Ｈ，ｍ）；５．２０−５．４５（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．９５−８．０１（３Ｈ，ｍ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０６（１Ｈ，ｓ）；１１．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３７５】
化合物１１４：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８１（５Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．４１−３．６４（３Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４６（２Ｈ，ｍ）；５．２９（１Ｈ，ｄ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０６（１Ｈ，ｓ）；１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３７６】
化合物１１５：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８９（５Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．３９−３．６９（３Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｓ）；４．３９（１Ｈ，ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３７７】
化合物１１９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．２８（３Ｈ，ｍ）；３．３４（３Ｈ，ｓ）；３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．７７（６Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ）；４．３８（１Ｈ，ｄ）；５．２９（１Ｈ，ｄ）；５．４２（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０８（１Ｈ，ｓ）；１０．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３７８】
化合物１２８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．４８−３．７０（８Ｈ，ｍ）；５．３１（２Ｈ，ｓ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０３７９】
化合物１３６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−３．２５（８Ｈ，ｍ）；３．４０−３．６８（３Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．１３−４．４９（２Ｈ，ｍ）；５．２８（１Ｈ，ｄ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｓ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０７（１Ｈ，ｓ）；１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８０】
化合物１３７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．１１（２Ｈ，ｄ）；１．３４（１Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１０−４．５５（１０Ｈ，ｍ）；５．１５−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．０７（１Ｈ，ｄ）；７．３７−７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．９８−８．０３（３Ｈ，ｍ）；８．１８−８．２５（２Ｈ，ｍ）；１０．０５（１Ｈ，ｓ）；１０．３０−１１．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０３８１】
化合物１４２：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０１−３．７７（８Ｈ，ｍ）；４．１３−４．４８（２Ｈ，ｍ）；４．８１−５．０３（２Ｈ，ｍ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８２】
化合物１４５：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０６（１Ｈ，ｍ）；３．１０−３．７８（１４Ｈ，ｍ）；３．８６（２Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）；１１．０３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８３】
化合物１４６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９８−３．３１（５Ｈ，ｍ）；３．５２−３．８６（５Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４２（２Ｈ，ｍ）；５．３７（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８：３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８４】
化合物１４７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９０−３．７０（６Ｈ，ｍ）；４．２１（２Ｈ，ｄ）；４．４０（２Ｈ，ｓ）；５．２７（１Ｈ，ｄ）；５．４１（１Ｈ，ｄ）；７．０５（１Ｈ，ｄ）；７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０４（１Ｈ，ｓ）；１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８５】
化合物１４８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８−４．７０（１５Ｈ，ｍ）；５．３９（１Ｈ，ｂｒ）；５．４９（１Ｈ，ｂｒ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８６】
化合物１５４：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９５（６Ｈ，ｄ）；３．０１−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．４７−３．８０（３Ｈ，ｍ）；４．１０−４．４６（４Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｓ）；５．４９（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．０９−１０．２４（２Ｈ，ｍ）。
【０３８７】
化合物１５７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８０−３．７０（１１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｂｒ）；４．３９（１Ｈ，ｂｒ）；５．３３（１Ｈ，ｂｒ）；５．４８（１Ｈ，ｂｒ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８８】
化合物１５８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９１−３．８４（１３Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２９（１Ｈ，ｓ）；１１．０２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３８９】
化合物１５９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．２９（３Ｈ，ｄ）；１．３５（３Ｈ，ｄ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．８５（３Ｈ，ｍ）；３．１１−３．６８（３Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５４（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．２２−９．４６（１Ｈ，ｍ）；９．６０−９．７９（１Ｈ，ｍ）；１０．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９０】
化合物１６５：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９０−３．２３（３Ｈ，ｍ）；３．４４−３．７３（２Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．４１（３Ｈ，ｓ）；５．３４（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．３６（２Ｈ，ｔ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｓ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９１】
化合物１６６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４８（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８−３．３５（４Ｈ，ｍ）；３．６３−４．７８（６Ｈ，ｍ）；５．３９（１Ｈ，ｓ）；５．４４（１Ｈ，ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．８３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９２】
化合物１７７：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３４（２Ｈ，ｄ）；１．５６（１Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７７−２．８７（６Ｈ，ｍ）；３．１３（１Ｈ，ｂｒ）；３．３５−３．７４（３Ｈ，ｍ）；４．１１（０．６Ｈ，ｄ）；４．４１（０．３９Ｈ，ｄ）；４．５９（０．３９Ｈ，ｂｒ）；４．７４（０．６１Ｈ，ｂｒ）；５．２２−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５８（３Ｈ，ｍ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２０−８．３５（３Ｈ，ｍ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９３】
化合物１７９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３３（３Ｈ，ｄ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．００−３．７９（１２Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３８（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．６２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９４】
化合物１８０：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３８（６Ｈ，ｓ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９６−３．０９（１Ｈ，ｍ）；３．１９−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３７（３Ｈ，ｓ）；３．４７−３．６１（４Ｈ，ｍ）；３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ）；４．１６（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３７（１Ｈ，ｄ）；５．４７（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．４４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９５】
化合物１８１：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３３（６Ｈ，ｓ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．１０（１Ｈ，ｍ）；３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．６４（４Ｈ，ｍ）；３．７３−３．８４（１Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．４３（１Ｈ，ｄ）；５．３８（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；５．８０（１Ｈ，ｂｒ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．１３（１Ｈ，ｂｒ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
化合物１９２：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．８８−２．３０（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７６−２．８５（５Ｈ，ｍ）；３．０８（１Ｈ，ｔ）；３．３６−３．５７（３Ｈ，ｍ）；４．６５（１Ｈ，ｓ）；４．７２（１Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄ）；５．４２（１Ｈ，ｄ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ）；１０．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０３９７】
化合物１９６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．７６（１Ｈ，ｍ）；１．９１（１Ｈ，ｍ）；２．２４（１Ｈ，ｍ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；２．８８（１Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．２７（３Ｈ，ｓ）；３．４２−３．７２（５Ｈ，ｍ）；３．８９−４．０７（１Ｈ，ｂｒ）；４．２３（１Ｈ，ｂｒ）；４．４８（１Ｈ，ｂｒ）；５．５０（２Ｈ，ｂｒ）；７．３４（１Ｈ，ｂｒ）；７．５６（２Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；８．０２（２Ｈ，ｄ）；８．２８（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２３（２Ｈ，ｓ  Ｂｒ）。
【０３９８】
化合物１９９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９８−４．４８（１０Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｓ）；５．４６（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｓ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１０．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３９９】
化合物２００：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８９（１．６５Ｈ，ｓ）；３．１８（１．３５Ｈ，ｓ）；３．２６（１．３５Ｈ，ｓ）；３．４１（１．６５Ｈ，ｓ）；３．４７（２Ｈ，ｍ）；３．６４（２Ｈ，ｍ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４３（０．５５Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５４（０．４５Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．１１（０．５５Ｈ，ｓ）；１０．１３（０．４５Ｈ，ｓ）。
【０４００】
化合物２０３：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．７９−３．２５（８Ｈ，ｍ）；３．４０−３．６９（３Ｈ，ｍ）；４．１０−４．５０（２Ｈ，ｍ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；５．５８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；１０．２９（１Ｈ，ｓ）；１０．４９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０４０１】
化合物２０９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０５−３．７５（１１Ｈ，ｍ）；４．３２（１Ｈ，ｂｒ）；４．８３（１Ｈ，ｂｒ）；５．４９（２Ｈ，ｂｒ）；７．３３（１Ｈ，ｄ）；７．５５（２Ｈ，ｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；８．０１（２Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２３（１Ｈ，ｓ）；１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０４０２】
化合物２１２：ＴＬＣ。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．５５−４．２０（１３Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０４０３】
化合物２１９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）；２．８４（２Ｈ，ｔ）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；３．５９（２Ｈ，ｍ）；５．４０（２Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．８１（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；８．２８（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．３７（１Ｈ，ｓ）。
【０４０４】
化合物２２１：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．４５（２Ｈ，ｍ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；３．５８（２Ｈ，ｍ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；８．０８（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｄ）；１１．２５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１２】
【０４０５】
化合物番号２４２：
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４０６】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン中溶液８．１９ｍｌを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）２０ｍｌ中の化合物番号２２４（１．０５ｇ）に加える。ＲＴで２０時間後、沈殿物を濾過し、アセトンで粉砕し、次いで濾過して、所期の化合物０．７７ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．２２−１．３９（３Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．８５−３．７５（５Ｈ，ｍ）；４．０２−４．３９（２Ｈ，ｍ）；５．２２−５．５０（２Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９９（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．４４−９．７４（２Ｈ，ｍ）；１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝５４１；ｔＲ＝６．３３分（方法Ｇ）。
ｍ．ｐ．＝２２３℃。
【０４０７】
実施例１２に記載の手順に従い、Ｎ−保護された化合物番号２２４から２４１から開始して、以下の表ＸＩＶに示されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０４０８】
この表の中で、
−「塩」の欄の中で、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロアセテートの形態の化合物を表す。
−Ｍｅは、メチル基を表す。
【０４０９】
【表２７】
0005959169.tif 000156
0005959169.tif 000157
0005959169.tif 000158
【０４１０】
ある化合物に対するＮＭＲ分析を以下に示す。
化合物２５６：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１１（２Ｈ，ｂｒ）；３．２７（２Ｈ，ｂｒ）；３．６４−３．８４（４Ｈ，ｍ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；９．３２（２Ｈ，ｂｒ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０４１１】
化合物２５９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．８６−２．１７（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１０（１Ｈ，ｄ）；３．６７（１Ｈ，ｄ）；３．９２（１Ｈ，ｄ）；４．０２−４．２０（３Ｈ，ｍ）；５．３０（２Ｈ，ｄ）；５．５８（２Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；９．１８（２Ｈ，ｂｒ）；１０．１６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１３】
【０４１２】
化合物番号２６１
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４１３】
炭酸カリウム０．１２ｇ、ヨウ化ナトリウム０．１３ｇ、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン０．０８０ｍｌを、ＤＭＦ５ｍｌ中の化合物番号１５９（０．４ｇ）に加える。この反応混合物を、１６０℃で４０分間（３００Ｗ）の間マイクロ波装置内に置く。これをＲＴまで戻した後、水５０ｍｌ中へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（３から５％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粉末０．１２ｇを得る。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１／１；ｖ／ｖ）４ｍｌ中に溶解し、次いで１Ｍ  ＨＣｌのエーテル中溶液０．３８ｍｌを加える。この塩酸塩を、エーテル１０ｍｌを用いて沈殿させ、次いで濾過して、白色粉末０．１０３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３６（３Ｈ，ｄ）；１．４３（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；３．０５（１Ｈ，ｔ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；３．３８−３．７７（７Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．４１（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．５５（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）、
ＭＨ＋＝６３３；ｔＲ＝６．２５分（方法Ｇ）。
ｍ．ｐ．＝１８７℃。
【実施例１４】
【０４１４】
化合物番号２６２
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４１５】
炭酸カリウム０．１２ｇ、次いでヨードメタン０．０５３ｍｌを、ＤＭＦ５ｍｌ中の化合物番号１５９（０．４ｇ）に加える。ＲＴで２０時間後、水を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粉末０．１７ｇを得る。この生成物をアセトン５ｍｌ中に溶解し、次いで１Ｍ  ＨＣｌのエーテル中溶液１ｍｌを加える。この塩酸塩を、ジエチルエーテル１０ｍｌを用いて沈殿させ、次いで濾過して、白色粉末０．０９５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３８（３Ｈ，ｄ）；１．４５（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７９−２．８５（５Ｈ，ｍ）；２．９７（１Ｈ，ｔ）；３．２２−３．５２（３Ｈ，ｍ）；４．２１（１Ｈ，ｄ）；４．４１（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．５５（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．８５（１Ｈ，ｂｒ）、
ＭＨ＋＝５８９；ｔＲ＝６．１２分（方法Ｇ）。
ｍ．ｐ．＝２１７℃。
【０４１６】
実施例１４に記載の手順に従い、以下の表ＸＶに示されている式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０４１７】
この表の中で、
−「塩」の欄の中で、「塩基」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロアセテートの形態の化合物を表す。
−Ｍｅは、メチル基を表す。
【０４１８】
【表２８】
0005959169.tif 000159
0005959169.tif 000160
【０４１９】
ある化合物に対するＮＭＲ分析を以下に示す。
化合物２６３：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３６（３Ｈ，ｄ）；１．５８−１．６８（５Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８（３Ｈ，ｓ）；３．０６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．４２−３．５９（２Ｈ，ｍ）；４．５６−４．７５（２Ｈ，ｍ）；５．１８（１Ｈ，ｄ）；５．５６（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄ）；７．３１（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２５（２Ｈ，ｓ）；１０．０７（１Ｈ，ｓ）；１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０４２０】
化合物２６８：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８９（３Ｈ，ｓ）；３．００−４．５０（９Ｈ，ｍ）；５．２０−５．５２（２Ｈ，ｍ）；５．７０（１Ｈ，ｂｒ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；７．９９（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．００−１０．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０４２１】
化合物２６９：
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３７（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７４−２．８５（５Ｈ，ｍ）；２．８９−４．４６（７Ｈ，ｍ）；５．２２−５．５３（２Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０８（１Ｈ，ｓ）；１１．０１（０．８Ｈ，ｂｒ）；１１．１９（０．２Ｈ，ｂｒ）。
【実施例１５】
【０４２２】
化合物番号２７０
メチル４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１−メチルピペラジン−２−カルボキシレート。
【０４２３】
ホルムアルデヒド０．６２ｍｌの３７％水溶液を、ギ酸１ｍｌ中の化合物番号２１２（０．５ｇ）に５０℃で加え、これを７０℃で１．５時間加熱する。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液１５ｍｌに加える。形成した沈殿物を濾過し、これを水で洗浄し、次いで真空ストーブ内で、５０℃で乾燥させて白色粉末０．４９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．２０−２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０６−３．３５（２Ｈ，ｍ）；３．４０−３．８５（７Ｈ，ｍ）；５．１０−５．５０（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝６１９；ｔＲ＝７．４１分（方法Ｇ）
【実施例１６】
【０４２４】
化合物番号２７１
４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸。
【０４２５】
１Ｎソーダ溶液０．８９ｍｌを、メタノール５ｍｌ中の化合物番号２７０（０．４９ｇ）に加え、これを１８時間撹拌する。これを蒸発乾燥させ、固形残留物を水中に取り出し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ２ｍｌを滴加する。形成した沈殿物を濾過し、これを水で洗浄し、次いで真空ストーブ内で、５０℃で乾燥させて、白色粉末０．４０ｇを得る。１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６＋トリフルオロ酢酸（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；２．９９（３Ｈ，ｓ）；３．１０−４．６０（７Ｈ，ｍ）；５．３０−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．５２（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝６０５；ｔＲ＝６．７９分（方法Ｇ）
【実施例１７】
【０４２６】
化合物番号２７２
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【０４２７】
Ｎ−メチルモルホリン２９μＬ、次いでクロロギ酸エチル２５μＬを、ＴＨＦ２ｍｌ中の化合物番号２７１（０．２０ｇ）に−１０℃で加え、温度を−１０℃で維持しながらこれを２時間撹拌する。ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液１５９μＬを添加後、これをゆっくりとＲＴに戻し、次いでこれを１５時間撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、次いで固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（０から１０％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。この生成物を、アセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）５ｍｌ中に溶解する。次いでエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ溶液０．４ｍｌを加える。これを蒸発乾燥させ、固形残留物を、アセトンを用いて粉砕し、これをＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、白色粉末０．０９０ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６＋トリフルオロ酢酸（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．６９（２Ｈ，ｓ）；２．７７−２．８７（６Ｈ，ｍ）；２．８９−４．７０（７Ｈ，ｍ）；５．２５−５．６７（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＨ＋＝６１８；ｔＲ＝６．６３分（方法Ｇ）
ｍ．ｐ．＝２７４℃。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）：０．２１μＭ
【実施例１８】
【０４２８】
化合物番号２７３
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート０．３４ｇ、ナトリウムシアノボロハイドライド０．１７７ｇ、次いで酢酸０．５ｍｌを、化合物番号２１２（１ｇ）のＭｅＯＨ１５ｍｌ中懸濁液に加える。ＲＴで２０時間撹拌後、これを蒸発乾燥させ、次いで粗製の反応生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（０から５％のメタノールの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。得た粉末をトリフルオロ酢酸２ｍｌ中に溶解し、次いでこれをＲＴで４時間撹拌する。この反応混合物を２Ｎソーダ溶液３０ｍｌ中に注ぎ入れる。この不均一な媒体を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（２から１０％のメタノールの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物をアセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）５ｍｌ中に溶解し、次いでエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液１ｍｌを加える。これを蒸発乾燥させ、温かいうちにアセトンから再結晶化させ、濾過して、白色粉末０．３８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；３．２０−４．９０（１１Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．２０−７．３５（１Ｈ，ｍ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ＋＝６１６；ｔＲ＝７．７４分（方法Ｇ）
ｍ．ｐ．＝２３０℃。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）：０．２９μＭ
【実施例１９】
【０４３０】
化合物番号２７４ＳＡＲ１６４７３７
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート０．２３ｇ、ナトリウムシアノボロハイドライド０．０８２ｇ、次いで酢酸０．４ｍｌを、化合物番号２１２（０．７９ｇ）のＭｅＯＨ１５ｍｌ中懸濁液に加える。ＲＴで２０時間撹拌後、これを蒸発乾燥させ、次いでこの粗製の反応生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（０から５％のメタノールの勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。得た粉末をトリフルオロ酢酸２ｍｌ中に溶解し、次いでこれをＲＴで４時間撹拌する。この反応混合物を２Ｎソーダ溶液３０ｍｌ中に注ぎ入れる。この不均一な媒体を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（２から１０％のメタノールの勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をイソエーテルで粉砕し、次いで濾過して、白色粉末０．４８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．０７−３．５４（１８Ｈ，ｍ）；３．９７（０．５Ｈ，ｄ）；４．１６（０．５Ｈ，ｄ）；４．２５（０．５Ｈ，ｄ）；４．７２（０．５Ｈ，ｄ）；５．２７−５．５６（２Ｈ，ｍ）；７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１９−８．２２（１Ｈ，ｍ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．２７−８．３１（１Ｈ，ｍ）。
ＭＨ＋＝６３０；ｔＲ＝７．９６分（方法Ｇ）
ｍ．ｐ．＝２２０℃。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）：０．１０μＭ
【実施例２０】
【０４３２】
化合物番号２７５
２−｛４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸エチル塩酸塩。
【０４３３】
トリエチルアミン０．２７ｍｌ、次いで塩化アセチル０．１４ｍｌを、ＤＣＭ５ｍｌ中の化合物番号１４６（０．４０ｇ）に０℃で加える。ＲＴで１時間撹拌後、この反応混合物を水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させる。固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（４から１０％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をアセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）２ｍｌ中に溶解し、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液１．５ｍｌを加え、次いでこれをエーテル１５ｍｌ中に注ぎ入れる。形成した沈殿物を濾過して、白色粉末０．３２ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０２−３．３２（３Ｈ，ｍ）；３．４５−３．７５（５Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４５（４Ｈ，ｍ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）；１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ＋＝６３３；ｔＲ＝６．２６分（方法Ｇ）
ｍ．ｐ．＝１６０℃。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）：０．２０μＭ
【実施例２１】
【０４３４】
化合物番号２７６
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩。
【０４３５】
Ｋ２ＣＯ３０．２１ｇ、次いでクロロアセトン０．０５７ｍｌを、ＤＭＦ１１ｍｌ中の化合物番号２５６（０．２５ｇ）に加える。ＲＴで４８時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌを加え、これを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。固形残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（０から５％のＭｅＯＨの勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をＤＣＭ１ｍｌ中に溶解し、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ溶液０．５ｍｌを加え、次いでこれをエーテル１５ｍｌ中に注ぎ入れる。形成した沈殿物を濾過し、ベージュ色の粉末０．０７３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９３−４．６４（１０Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｂｒ）；５．４７（１Ｈ，ｂｒ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ＋＝６０３；ｔＲ＝６．１１分（方法Ｇ）
ｍ．ｐ．＝２４８℃。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）：０．２２μＭ
本発明による化合物に、薬理学的試験を施した。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ヒト血液）
緩衝されたクエン酸ナトリウム２ｍｌを含有する２０ｍｌシリンジを用いて健常なボランティアから血液を採取する。血液をポリプロピレン管に移し５分間室温で遠心する（１００ｇ）（遠心のブレーキは使用しない）。次いで血小板を豊富に含むプラズマ（ＰＲＰ）の上澄みを取り除き、希釈し、血小板をカウントし、これを凝集測定に使用する。
【０４３６】
ガラス管（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ−Ｋｏｒｄｉａ血小板凝集計）内で、血小板凝集の測定を３７℃で実施する。試験化合物４μｌ（溶液は、ＤＭＳＯ中で、必要最終濃度よりも１００倍濃縮されている）を新鮮なＰＲＰ３９２μｌと混合し、撹拌しながら１分間インキュベートする。次いで２５０μＭのＡＤＰ溶液４μｌをこの混合物に加える。Ｇ．Ｖ．Ｒ．ＢＯＲＮ（Ｂｏｒｎ  Ｎａｔｕｒｅ（１９６２年）１９４、９２７頁）の方法による光学密度の変化を記録することによって、連続して撹拌しながら、凝集の測定を６から８分間モニターする。
【０４３７】
結果は、高さとして表わされる凝集振幅を用いて計算し、パーセンテージ阻害として表される。
【０４３８】
本発明による化合物は、０．１と２μＭの間のＣ１５０（血小板凝集の阻害）を有する。
インビトロでの血小板凝集の阻害（ラット血液）
体重２５０−３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系のオスラットから血液を採取する。ペントバルビタールナトリウムを用いて動物に麻酔をかけた後、腹腔大動脈を穿刺することによって、３．８％（血液の１容から９容）で、試料をクエン酸ナトリウム上に採取する。
【０４３９】
３００ｇで５分間の間血液を遠心分離することで血小板を豊富に含むプラズマ（ＰＲＰ）を得て、血小板凝集の測定を上述のように実施する。
【０４４０】
６分間測定した光吸収の曲線下面積を用いて結果を計算し、パーセンテージ阻害として表す。
【０４４１】
本発明による化合物（Ｒ３＝ＮＲ７Ｒ８）は、０．０２と１．５μＭの間のＣＩ５０値（血小板凝集の阻害の）を有する。
【０４４２】
本発明による化合物（Ｒ３＝ＯＨ）は、ＣＩ５０値（血小板凝集の阻害の）＞１．５μＭを有する。
【０４４３】
各化合物について得た結果を、表ＸからＸＶに示す。
エクスビボでの血小板凝集の阻害（ラット血液）
体重２５０−３００ｇの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系のオスラットを、１バッチにつき６匹の動物という率で使用する。各試験化合物を５％のｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅおよび３％のグリコフロールを含有するグルコース含有水溶液（グルコース５％）中で希釈する。
【０４４４】
試料採取の２時間前に胃管によって（１０ｍｌ／ｋｇを１ｍｇ／ｍｌで）、または試料採取の２時間前にインフュージョンによって（１ｍｌ／ｋｇを１０ｍｇ／ｍｌで）、本発明による化合物を投与する。
【０４４５】
ペントバルビタールナトリウムを用いて動物に麻酔をかけた後、腹腔大動脈を穿刺することによって、３．８％（血液の１容から９容）で試料をクエン酸ナトリウム上に採取する。
【０４４６】
３００ｇで５分間の間血液を遠心分離することで血小板を豊富に含むプラズマ（ＰＲＰ）を得て、血小板凝集の測定を上述のように実施する。
【０４４７】
６分間測定した光吸収の曲線下面積を用いて結果を計算し、阻害のパーセンテージ（％）として表す。
【０４４８】
以下の表ＸＶＩに、化合物１１、２８、２９、１０５、１０７、１１５、１１９、１３３、１４２、１４５、１４７、１６６、１７０、１７７、１７９、１８０、２１９、２６２、２７４および２７６について得た結果を示す。
【０４４９】
【表２９】
0005959169.tif 000161
0005959169.tif 000162
【０４５０】
本発明の化合物は、特に医薬品および／または医薬組成物としてのこれらの使用に適合した活性成分である。
【０４５１】
これらの態様の１つによると、本発明は、任意のヒト病態を予防または治療すること、および／または動物に使用することを目的とする医薬品を調製するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物（特に、これだけに限らないがイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを含めた哺乳動物）において、Ｐ２Ｙ１２受容体が関与している疾患の予防または治療のために使用することができる。
【０４５２】
したがって、これらは血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤として、血小板の解離のプロモーターとして、および抗血栓剤として適応される。これらはまた、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、血栓周囲溶解、アテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症（例えば塞栓性または血栓性の脳血管性偶発症状など）、一過性脳虚血発作、末梢血管障害、血栓溶解を伴うまたは伴わない心筋梗塞、外科的介入（例えば血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、心臓血管および他のグラフトなど）に起因するアテローム性動脈硬化症の動脈合併症、外科的または機械的損傷の血栓性合併症（例えば事故もしくは手術による外傷後の組織再生、再建手術（皮膚弁および筋肉弁を含む）など）、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性および尿毒症性症候群、敗血症の血栓性合併症、呼吸窮迫症候群、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇、または静脈血栓症（例えば深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患など）の治療または予防において；血液疾患状態（例えば骨髄増殖性疾患（血小板血症を含む）、鎌型赤血球貧血症など）の治療または予防において；またはインビボで機械的に誘導される血小板活性化（心肺バイパスおよび体外酸素付加などの間）の予防（微小血栓の予防）において；インビトロで機械的に誘導される血小板活性化（血液製剤−例えば、血小板濃縮物−の保存における使用など、腎臓透析およびプラズマフェレーシスなどでのシャントの間の使用）、血管損傷／炎症（例えば血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、および器官移植片拒絶など）、病的状態、例えば片頭痛、レイノー現象など、血小板が、血管壁における根本的な炎症性疾患プロセス、例えばアテローム性プラークなどの形成／進行、狭窄／再狭窄などの一因となり得る状態、および血小板および血小板由来因子が免疫性疾患プロセスに関与している喘息などの他の炎症性疾患などに続発する血栓症の予防においてに適応される。
【０４５３】
上述の疾患の予防および／または治療のための、ならびにこれらの疾患を治療することを目的とする医薬品の調製のための、本発明による化合物の使用は、本発明に不可欠な部分を形成する。
【０４５４】
上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、治療される哺乳動物の体重１キログラムあたり０．０１から１００ｍｇの一日量、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇの一日量で使用することができる。ヒトにおいて、用量は治療される被験者の年齢または予防目的もしくは治癒目的であるかなど、治療の種類に応じて、好ましくは一日あたり０．１から４０００ｍｇ、より具体的には０．５から１０００ｍｇまで異なってもよい。
【０４５５】
したがって、その態様の別のものによると、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０４５６】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、局部的または直腸の経路での投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合された単位剤形で、動物およびヒトに投与することができる。
【０４５７】
適切な単位剤形は、錠剤、軟質または硬質カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口用溶液剤または懸濁剤などの経口用剤形、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内の経路による投与のための形態、吸入、煙霧、局所および経皮用の剤形、移植、皮下、筋肉内、および静脈内投与のための形態ならび直腸投与のための形態を構成する。
【０４５８】
局所投与のために、本発明による化合物は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、またはローション剤で使用することができる。
【０４５９】
例として、本発明による化合物の錠剤形態での単位剤形は、以下の成分を構成することができる。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０４６０】
経口の経路により、一日あたり投与される活性成分の用量は、１つまたは複数の独立した用量で、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに到達し得る。
【０４６１】
より高いまたはより低い用量が適した特別な場合も存在し得るが、このような用量は、本発明の範囲内に含まれる。通常の診療では、各患者に対して適切な用量は、投与の方法、ならびに前記患者の体重および反応に応じて、医者によって決定される。
【０４６２】
その態様の別のものによると本発明はまた、患者への、本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量の投与を含む上述の疾患の治療の方法にも関する。
【０４６３】
本発明による化合物は、動物への使用のための組成物を調製するために使用することもできる。