(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＸＩ）：
【化５７６】
0006010640.tif 000601
の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに、ヌクレオシド類縁体を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに、インターフェロンを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドまたはイサトリビンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の処置のための請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、ＨＣＶ阻害活性を持つホスフィナート化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウィルス性疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物は広く使用され、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、その有用性は限定されている。ＨＣＶの阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するのに有用であるとともに、ＨＣＶの診断アッセイにおいても有用である。新しいＨＣＶ治療剤に関する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
新しいＨＣＶ治療剤に関する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化３８】
0006010640.tif 000002
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグに関する。
（式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ３で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、前記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも２個のＣ−原子を介してＲ２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−員または６−員であり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、前記（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）
から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０００６】
【化３９】
0006010640.tif 000003
から選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、場合によっては、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ２ａは、場合によっては、１個以上のＲ１、Ｒ２、Ｑ１またはＡ３と共に複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ１およびＺ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で置換されていてもよく；
Ａ３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ３は、場合によっては、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ３およびＱ１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ３またはＱ１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ３で置換されており；
ｍは、０〜６である。）
また本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物も提供する。
【０００７】
また本発明は、ＨＣＶに関連する障害の処置において使用するための医薬組成物も提供する。
【０００８】
また本発明は、さらにヌクレオシド類縁体を含む医薬組成物も提供する。
【０００９】
また本発明は、さらにインターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
また本発明は、ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである医薬組成物も提供する。
【００１１】
また本発明は、Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を、個体に投与することを含む方法も提供する。
【００１２】
また本発明は、ＨＣＶを阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害するのに効果のある量の本発明の化合物を、ＨＣＶ活性に関連する状態で苦しむ哺乳類に投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
また本発明は、薬物療法における使用（好ましくは、ＨＣＶの阻害またはＨＣＶ活性に関連する状態の処置における使用）のための本発明の化合物、ならびに哺乳類におけるＨＣＶの阻害またはＨＣＶに関連する状態の処置に有用な医薬品用の本発明の化合物の使用も提供する。
【００１４】
また本発明は、ここで開示する合成方法および新規な中間体であって、本発明の化合物の製造に有用な合成方法および中間体を提供する。本発明の化合物には、本発明の他の化合物を製造するのに有用なものもある。
【００１５】
他の態様では、本発明は、サンプル中のＨＣＶ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物で該サンプルを処理することを含む方法も提供する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、ウィルス耐性の進行に対する向上した活性、改善された経口バイオアベイラビリティー、より大きな効能または延長されたインビボでの実効半減期を始めとする改善された阻害または薬物動態特性を有する化合物を提供する。本発明の化合物のあるものは、副作用がより少なく、投与計画がより煩雑ではないか、あるいは経口的に活性なものもある。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
0006010640.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ３で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは該アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも２個のＣ−原子を介してＲ２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する５−員または６−員であり、該フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、該（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）
から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【化２】
0006010640.tif 000005
から選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ２ａは、場合によっては、１個以上のＲ１、Ｒ２、Ｑ１またはＡ３と共に複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ１およびＺ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で置換されていてもよく；
Ａ３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ３は、場合によっては、１から４個までの−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホあああンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ３およびＱ１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ３またはＱ１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ３で置換されており；
ｍは、０〜６であり；
ただし、該化合物は、以下の式：
【化３】
0006010640.tif 000006
【化４】
0006010640.tif 000007
【化５】
0006010640.tif 000008
で表わされるいずれの化合物でもない）
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目２）
さらに、前記化合物が、式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【化６】
0006010640.tif 000009
（式中、
Ｒｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【化７】
0006010640.tif 000010
から選択され；
Ｒａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、フェニルであって、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグではない、項目１に
記載の化合物。
（項目３）
Ｚ１が、以下の構造式：
【化８】
0006010640.tif 000011
【化９】
0006010640.tif 000012
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｚ１が、以下の構造式：
【化１０】
0006010640.tif 000013
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（ＩＩ）：
【化１１】
0006010640.tif 000014
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目６）
Ｒｆが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該Ｒｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒｆが、アルキルであって、該アルキルは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、項目５に
記載の化合物。
（項目１０）
Ｒｆが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、３−ブテニル、２−メチルプロピル、イソプロピル、ビニル、シス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、シス−１−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−フェニルビニル、２−フェニルエチニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノメチル、メトキシメチル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アミノエチル、フェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−メチルフェネチル、２−クロロ−６−フルオロフェネチル、フェニルチオメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−シアノベンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−イソプロポキシベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−エチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メトキシ−６−フルオロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロ−３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ−４−クロロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３，６−トリフルオロベンジル、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロ−６−フルオロベンジル、２−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルメチル、５−ピラゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルメチル、３−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル、６−クロロ−２−ピリジルメチル、２−ピラジニルメチル、５−ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、フェニル、２−チアゾリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、１−プロピニルまたは２−メチルチアゾール−４−イルメチルである、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0006010640.tif 000015
（式中、
Ｒｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１２）
ＺがＯであり；Ｙ１がＯであり；Ｚ２ａおよびＺ２ｂがそれぞれ水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑ１がビニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑ１およびＺ２ａが、それらが結合する原子と一緒になって、１２員〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で置換されてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式（ＩＸ）：
【化１３】
0006010640.tif 000016
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１６）
式（Ｘ）：
【化１４】
0006010640.tif 000017
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１７）
式（ＸＩ）：
【化１５】
0006010640.tif 000018
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１８）
式（ＸＩＩ）：
【化１６】
0006010640.tif 000019
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１９）
式（ＸＩＩＩ）：
【化１７】
0006010640.tif 000020
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２０）
式（ＸＩＶ）：
【化１８】
0006010640.tif 000021
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２１）
式（ＩＶ）：
【化１９】
0006010640.tif 000022
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２２）
式（Ｖ）：
【化２０】
0006010640.tif 000023
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２３）
式（ＶＩ）：
【化２１】
0006010640.tif 000024
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１９に
記載の化合物。
（項目２４）
式（ＶＩＩ）：
【化２２】
0006010640.tif 000025
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目２０に
記載の化合物。
（項目２５）
式（ＸＶ）：
【化２３】
0006010640.tif 000026
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２６）
式（ＸＶＩ）：
【化２４】
0006010640.tif 000027
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２７）
式（ＸＶＩＩ）：
【化２５】
0006010640.tif 000028
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２８）
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２６】
0006010640.tif 000029
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２９）
式（ＸＩＸ）：
【化２７】
0006010640.tif 000030
（式中、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されているアルキルであり；
Ｒｗは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目３０）
式（ＸＸ）：
【化２８】
0006010640.tif 000031
（式中、
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されているアルキルであり；
Ｒｗは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目３１）
Ｒａが、（Ｃ１−６）アルコキシである、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒａがメトキシである、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３３）
ＲｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の
化合物。
（項目３４）
ＲｂがＨである、項目２９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、項目２９に記載の化合物。
（項目３６）
ＲｂがＣｌである、項目２９に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒｂが（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、項目２９
に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒｆが２，６−ジフルオロベンジルである、項目２９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒｗがメチルである、項目２９に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒｗが水素である項目２９に記載の化合物。
（項目４３）
式（ＸＸＩ）：
【化２９】
0006010640.tif 000032
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４４）
式（ＸＸＩＩ）：
【化３０】
0006010640.tif 000033
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４５）
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３１】
0006010640.tif 000034
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４６）
実施例に記載された化合物１ないし２０８のいずれか１つである項目１の化合物、ある
いはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４７）
項目１の化合物のプロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩である、項目１に記載の
化合物。
（項目４８）
式（ＶＩＩＩ）：
【化３２】
0006010640.tif 000035
（式中、Ｒｋは、プロドラッグ部分である）
のプロドラッグ、またはその医薬的に許容しうる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒｋが、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルカーボネート、２−メチルプロピルオキシ−カルボニルオキシメチル、４−ヒドロキシ−２−ブテニル、ベンゾイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、フェニル、クロロ−フェニル、または以下の式：
【化３３】
0006010640.tif 000036
の基である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
式（ＸＸＩＶ）：
【化３４】
0006010640.tif 000037
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５１）
式（ＸＸＶ）：
【化３５】
0006010640.tif 000038
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５２）
式（ＸＸＶＩ）：
【化３６】
0006010640.tif 000039
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５３）
【化３７】
0006010640.tif 000040
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその医薬的に許容しうる塩およびプロ
ドラッグ。
（項目５４）
項目１に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組
成物
（項目５５）
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
さらに、ヌクレオシド類縁体を含む、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む、項目５６に記載の医
薬組成物。
（項目５８）
ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の項目１に記載の
化合物を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
（項目６０）
ここに記載の化合物または合成方法。
（項目６１）
薬物療法における使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害を処置するための医薬品を製造するための、項目１に記載の化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
以下、本発明のある実施形態について、添付の構造および式に示すそれらの例で詳細に述べる。本発明を列挙する実施形態とともに記載するが、これらは本発明を該実施形態に限定するものではないことは理解されるであろう。逆に本発明は、該実施形態によって規定される本発明の範囲内に含まれる全ての変更、修正および等価物をカバーするものである。
本発明の化合物
本発明の化合物は、従来公知の化合物を除外する。しかし、抗ウィルス目的（たとえば、動物において抗ウィルス効果を生み出すこと）のための抗ウィルス特性を有することが先に知られていない化合物の使用は本発明の範囲内である。合衆国に関して、本明細書で開示する化合物または組成物には、３５ＵＳＣ§１０２の下で同じ、または３５ＵＳＣ§１０３の下で自明な化合物は除外される。
【００１８】
本明細書で記載される化合物が、複数の同じ命名された基、たとえば「Ｒ１」または「Ａ３」、で置換されている場合はいつも、該基は、同じかまたは異なってもよく、すなわち、各基は独立して選択されると理解されるであろう。
【００１９】
「アルキル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリーまたは環状炭素原子を含有するＣ１−Ｃ１８炭化水素である。例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。
【００２０】
「アルケニル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリまたは環状炭素原子を含有し、少なくとも１つの部位が不飽和である、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリまたは環状炭素原子を含有し、少なくとも１つの部位が不飽和である、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルキレン」は、１〜１８個の炭素原子の飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルカンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルキレンラジカルとして、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルケニレン」は、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルケンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルケニレンラジカルとして、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【００２４】
「アルキニレン」は、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルキンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルキニレンラジカルとして、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルであって、親の芳香族環構造の１個の炭素原子から１個の水素原子が脱離することによって誘導されるものを意味する。代表的なアリール基として、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルから誘導されるラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルキル」は、炭素原子の普通は末端に、またはｓｐ３炭素原子に結合する水素原子の１個が、アリールラジカルで置き換わった、非環状アルキルラジカルを言う。代表的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である。
【００２７】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」は、それぞれ、１個以上の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基として、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ、（ここで各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグである）が挙げられるが、これらに限定されない。また、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、同じように置換されてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「複素環」として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６８）、特に第１，３，４，６，７および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在），特に第１３，１４，１６，１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が挙げられるが、これらは一例であり、限定ではない。本発明の特定の一実施形態として、「複素環」は、本明細書で規定された「炭素環」であって、１個以上（たとえば、１、２、３または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換わった炭素環が挙げられる。
【００２９】
複素環の例として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−ｌ，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボニリル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００３０】
【化４０】
0006010640.tif 000041
が挙げられるが、これらは一例であって限定ではない。
【００３１】
炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジンの３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、イソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合するが、これらは一例であって限定ではない。さらに、代表的な炭素結合複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００３２】
窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合するが、これらは一例であって限定ではない。さらに、代表的な窒素結合複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００３３】
「炭素環」は、約２５個までの炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族環を言う。一般的に、炭素環は、単環では約３〜７個の炭素原子を、二環では約７〜１２個の炭素原子を、および多環では約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、一般的に、３〜６個の環原子を有し、さらに一般的には、５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、一般的に、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］構造として配置された７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］構造として配置された９個または１０個の環原子を有する。炭素環との用語には、飽和または不飽和炭素環である「シクロアルキル」が含まれる。単環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１−ニル、１−シクロペンテ−２−ニル、ｌ−シクロペンテ−３−ニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−ニル、ｌ−シクロヘキセ−２−ニル、１−シクロヘキセ−３−ニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。Ｑ１およびＺ２ａが、これらが結合する原子と一緒になって複素環を形成する場合、Ｑ１およびＺ２ａが、これらが結合する原子と一緒になって形成した複素環は、一般的に約２５個までの原子を含んでもよい。
【００３４】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重なり合わない特性を有する分子を言い、一方、用語「非キラル」は、鏡像パートナーにおいて、重なり合う分子を言う。
【００３５】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間での原子または基の配置に関して異なる化合物を言う。
【００３６】
「ジアステレオマー」は、２個以上キラリティー中心を持ち、その分子がもう１つの鏡像体ではない立体異性体を言う。ジアステレオマーは、異なる物性、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーのような高分解能分析法によって分離してもよい。
【００３７】
「鏡像異性体」は、もう１つの重なり合わない鏡像体である化合物の２個の立体異性体を言う。
【００３８】
用語「処置」または「処置すること」は、それが疾患または状態に関する限りにおいて、疾患または状態が起こらないようにすること、疾患または状態を阻止すること、疾患または状態を解消することおよび／または疾患または状態の１以上の症状を軽減することを含む。
【００３９】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書で規定する用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。
【００４０】
本明細書で使用する立体化学の定義および規則は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに倣う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転することができる。光学的に活性な化合物を記載する際、そのキラル中心（複数を含む）に関して分子の絶対配置を示すために、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを使用する。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の種類を指定するために使用し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭語としてついている化合物は、右旋性である。ある化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらがもう１つの鏡像体であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも言われ、そのような異性体の混合物を、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学的反応またはプロセス中に立体選択性または立体特異性がない場合に起こる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つの鏡像異性体種の当モル混合物と言われ、光学活性を持っていない。本発明は、個々に記載した化合物の全ての立体異性体を含む。
プロドラッグ
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、生体系に投与した時、自発的な化学反応（複数を含む）、酵素触媒化学反応（複数を含む）、光分解および／または代謝化学反応（複数を含む）の結果、薬物、すなわち活性成分を産生する化合物を言う。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合で修飾した類縁体または潜在的な形態である。
【００４１】
「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素による切断、または他の方法によって、全身的に、細胞内で、代謝の間に、活性な阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を言う（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，第１１３−１９１ページ）。本発明のホスホナートプロドラッグ化合物で酵素活性化を行いうる酵素として、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび効き目を最適化するために、溶解性、吸収および脂溶性を強化する働きをする。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬物そのものを含んでもよい。
【００４２】
代表的なプロドラッグ部分として、加水分解官能性またはレイビルアシルオキシメチルエステル類−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート類−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２Ｏ置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号によって、カルボン酸のプロドラッグ方法として最初に使用され、次いでホスフェートおよびホスホナートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルが、細胞膜を通ってホスホン酸を送達し、経口バイオアベイラビリティーを増大させるために使用された。アシルオキシアルキルエステルの類似した変性体、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）も、本発明の組合せの化合物においてプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティーを増大させるかもしれない。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００４３】
リン基のアリールエステル類、とりわけフェニルエステル類は、経口バイオアベイラビリティーを増大させると報告された（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔら．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルソのカルボン酸エステルを含有するフェニルエステル類も、記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステル類は、親のホスホン酸を産生することが報告されている。ある場合には、オルソ−またはパラ−位の置換基は、加水分解を促進するかもしれない。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを持つベンジル類縁体は、酵素、たとえば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によりフェノール性化合物を産生し、次いでベンジルＣ−Ｏ結合で切断され、リン酸およびキノンメチド中間体を産生する。プロドラッグのこのクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら．（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号に記載されている。さらに他のベンジル系プロドラッグとして、ベンジルのメチレンに結合するカルボン酸エステル含有基を含有するものが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステル類は、チオール基が、アシル基でエステルがされているか、他のチオール基と組み合わされジスルフィドを形成するエチルチオ基を含有する。ジスルフィドの脱エステル化または還元によって、遊離のチオ中間体が産生され、次いでこれがリン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら．（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。
保護基
本発明との関連においては、保護基は、プロドラッグ部分および化学保護基を含む。
【００４４】
「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変更する化合物の部分を言う。保護処理／脱保護の化学保護基および方法は、当該分野で周知である。たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。保護基は、ある官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を高めるため、たとえば、調整され計画されたやり方で化学結合を作り壊すためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性の他に、極性、親油性（疎水性）のような別の物性も変化し、他の物性は、通常の分析ツールで測定することができる。化学的に保護された中間体それ自身は、生物学的に活性あるいは不活性である。
【００４５】
また、保護化合物は、変更された特性、時には、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔離に対する耐性のようなインビトロおよびインビボで最適化された特性を発揮する。この役割において、意図された治療効果で保護化合物は、プロドラッグと言う場合がある。保護基の他の機能は、親の薬物をプロドラッグに変換し、これによって、インビボでプロドラッグの変換で、親の薬物を放出する。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収されるので、プロドラッグは、インビボで親薬物より大きな効能を持つかもしれない。保護基は、化学中間体の場合インビトロで、あるいはプロドラッグの場合インビボで除去される。化学中間体について、一般的に、生成物が薬理学的に無害であれば、それがより望ましいことであるが、脱保護後得られた生成物、たとえばアルコール類が、生理的に許容しうることは特に重要ではない。
【００４６】
保護基は、利用可能で、普通に知られ使用され、場合によっては、合成過程、すなわち本発明の化合物を生成するための経路または方法の間、保護された基によって副作用を防止するように使用される。どの基を保護するか、いつそうするか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、ほとんど、合成に対して保護すべき反応の化学性（たとえば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧ基は、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＧは、カルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基のような官能基を保護し、これによって副反応を防止し、あるいは合成効率を促進するために使用される。遊離の脱保護された基を得る脱保護の順番は、意図する合成の方向および対峙すべき反応条件に依存し、専門家により決定される任意の順番で行ってよい。
【００４７】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護されてもよい。たとえば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸あるいは他の官能基のいずれか）に関する保護基として、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書で規定する合成スキームにおいて、化学保護基として機能することができる。しかし、ヒドロキシルおよびチオ保護基の中には、当業者に理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に検討するように、アミド類に含まれるものもある。
【００４８】
非常に数多くのヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学的切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）も参照のこと。これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ
Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，第１〜２０ページ，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第２１−９４ページ，第３章，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第９５−１１７ページ，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第１１８−１５４ページ，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第１５５−１８４ページ。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホナート、スルホン酸の保護基および他の酸の保護基については、以下に記載するＧｒｅｅｎｅを参照のこと。
【００４９】
Ａ３およびＡ２は、Ｈ、アルキルまたはエーテルまたはエステル形成基であってもよい。「エーテル形成基」は、親分子との間で安定な共有結合を形成することができる基を意味し、式
【００５０】
【化４１−１】
0006010640.tif 000042
で表わされる基である。該式中、Ｖａは、一般的に、ＣおよびＳｉから選択される４価の原子であり；Ｖｂは、一般的に、Ｂ、Ａｌ、ＮおよびＰから、より一般的にはＮおよびＰから選択される３価の原子であり；Ｖｃは、普通Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され、より一般的にはＳである２価の原子であり；Ｖ１は、安定な共有単結合によってＶａ、ＶｂまたはＶｃに結合する基であり、一般的にＶ１はＡ２基であり；Ｖ２は、安定な共有二重結合によりＶａまたはＶｂに結合する基である。ただし、Ｖ２は、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−ではなく、一般的にＶ２は、＝Ｃ（Ｖ１）２（式中、Ｖ１は先に記載した通りである）であり；Ｖ３は、安定な共有三重結合によってＶａに結合する基であり、一般的にＶ３は、
【００５１】
【化４１−２】
0006010640.tif 000043
（式中、Ｖ１は先に記載した通りである）である。
【００５２】
「エステル形成基」は、親の分子との間に安定な共有結合を形成することができる基を意味し、式：
【００５３】
【化４２】
0006010640.tif 000044
で表わされる基である。該式中、Ｖａ、ＶｂおよびＶ１は、先に記載した通りであり；Ｖｄは、一般的にＰおよびＮから選択される５価の原子であり；Ｖｅは、一般的にＳである６価の原子であり；Ｖ４は、安定な共有二重結合によりＶａ、Ｖｂ、ＶｄまたはＶｅに結合する基である。ただし、少なくとも１個のＶ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ１であり、一般的に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−以外は、Ｖ４は、＝Ｃ（Ｖ１）２（式中、Ｖ１は先に記載した通りである）である。
【００５４】
−ＯＨ基（ヒドロキシ、酸あるいは他の官能基のいずれか）の保護基は、「エーテルまたはエステル形成基」の実施形態である。特に関心のあるものは、本明細書に記載の合成スキームにおいて、保護基として機能することができるエーテルまたはエステル形成基である。しかし、ヒドロキシルおよびチオ保護基の中には、当業者に理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に検討するように、アミド類に含まれ、親分子の加水分解によりヒドロキシルまたはチオが得られるように、ヒドロキシル基またはチオ基を保護することができるものもある。
【００５５】
そのエステル形成の役割において、Ａ３またはＡ２は、一般的に、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基（一例であって限定ではない）のような任意の酸性基に結合し、それによって−ＣＯ２Ａ２または−ＣＯ２Ａ３を得る。Ａ２は、たとえば、国際公開第９５／０７９２０号の列挙されたエステル基から推定される。
【００５６】
Ａ２の例は、Ｃ３−Ｃ１２複素環（先に記載）またはアリールである。これらの芳香族基は、場合によっては、多環式あるいは単環式である。例として、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニル、ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルで置換されたＣ３−Ｃ１２複素環またはアリールが挙げられる。そのような基として、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、ならびに２−、３−および４−クロロフェニルを含む）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（ｌ〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルベンジル、２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、４−Ｎ−メチルピペリジンイル、３−Ｎ−メチルピペリジンイル、１−エチルピペラジンイル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含むＣ１−Ｃ４アルキル）、２−，３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６−Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１−４アルキル）；
【００５７】
【化４３】
0006010640.tif 000045
２−カルボキシフェニルのエステル；およびＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、３〜５個のハロゲン原子またはハロゲン、あるいはＣ１−Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２−ＣＣｌ３を含む）、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２アルキニルから選択される１または２個の原子または基によって、アリール部分が置換されているもの；
アルコキシエチル［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含むＣ１−Ｃ６アルキル］；
先にアリールに関して記載した任意の基、特にＯＨ、または１〜３個のハロ原子（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）によって置換されたアルキル；
【００５８】
【化４４】
0006010640.tif 000046
Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコール、モノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルビン酸塩（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５または６個の炭素の単糖類、二糖類またはオリゴ糖（３〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド、たとえば、α−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を含む脂肪酸は、一般的に、天然の飽和または不飽和Ｃ６−２６、Ｃ６−１８またはＣ６−１０脂肪酸、たとえば、リノール酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレイン酸などの脂肪酸である）であって、ここで開示する親の化合物のアシルに、トリグリセリドのグリセリル酸素を介して結合しているもの；
リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に結合するリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．５（６）：６７０−６７１［１９７４］の図１に示される）；
環状カーボネート、たとえば（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル類（ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）（Ｓａｋａｍｏｔｏら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２（６）２２４１−２２４８［１９８４］）；および
【００５９】
【化４５】
0006010640.tif 000047
が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物のヒドロキシル基は、場合によっては、国際公開第９４／２１６０４号に開示された基ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つ、またはイソプロピルで置換されている。
【００６１】
さらなる実施形態として、表Ａに、たとえば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（Ｏ−）基に結合することができるＡ２エステル部分の例を列挙する。−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２−に直接結合する、いくつかのアミデートも示す。構造：１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステル類は、遊離のヒドロキシルを有する本明細書に記載する化合物を、ＤＭＦ（または他の溶剤、たとえば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン）中で、対応するハライド（塩化物、または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基、たとえば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）と反応させることによって合成する。Ａ３がホスホナートの場合、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステル類は、アルコールまたはアルコキシド塩（または、１３、１４および１５のような化合物の場合は、対応するアミン類）と、モノクロロホスホナートまたはジクロロホスホナート（または他の活性化ホスホナート）との反応によって合成する。
【００６２】
【化４６】
0006010640.tif 000048
＃キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ体である。
【００６３】
ここでの使用に適切な他のエステル類は、欧州特許第６３２，０４８号に記載されている。
【００６４】
また、Ａ２は、全状態機能性（ｐｒｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を形成する「ダブルエステル」、たとえば、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【００６５】
【化４７】
0006010640.tif 000049
、−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、あるいは構造式−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１）（（ＣＯ）ＯＲ３８）（酸性基の酸素に結合された）（ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（米国特許第４，９６８，７８８号参照）も含む。Ｒ３７およびＲ３８は、１〜６個の炭素原子のノルマル、セカンダリ、イソおよびターシャリアルキルを含む、分岐状アルキル、オルソ−置換アリール、メタ−置換アリール、またはこれらの組合せのような嵩高い基であることが多い。例として、ピバロイルオキシメチル基が挙げられる。これらは、特に、経口投与用のプロドラッグとして使用される。そのような有用なＡ２基の例として、アルキルアシルオキシメチルエステル類およびこれらの誘導体があり、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、
【００６６】
【化４８】
0006010640.tif 000050
、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００６７】
プロドラッグ目的のために、一般的に選択されるエステルは、抗ウィルス剤用に、従来より使用されたものであり、特に、環状カーボネート類、ダブルエステル、あるいはフタリジル、アリールまたはアルキルエステル類である。
【００６８】
記載したように、Ａ３またはＡ２基は、場合によっては、合成操作の間、保護された基で、副反応を防ぐために使用され、すなわち、これらは合成の間保護基（ＰＲＴ）として機能する。どの基を保護するか、いつそうするか、およびＰＲＴの性質は、ほとんど、合成に対して保護すべき反応の化学性（たとえば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存する。化合物が複数のＰＲＴで置換されている場合、ＰＲＴ基は、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＲＴは、カルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を保護するために使用される。遊離の基を得る脱保護の順番は、意図する合成の方向および対峙すべき反応条件に依存し、専門家により決定される任意の順番で行ってよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ａ２で保護された酸性基は、該酸性基のエステルであり、Ａ２は、ヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態では、アミノ化合物は、酸官能基を保護するために使用される。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、先に記載され、あるいは国際公開第９５／０７９２０号に見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル類、ポリペプチド類またはアリールアルコール類は、特に関心のあるものである。代表的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシルでエステル化されたアミノ酸残基は、第１１〜１８ページ、および関連文献である国際公開第９５／０７９２０号にＬ１またはＬ２基として記載されている。国際公開第９５／０７９２０号は、ホスホン酸のアミデートを明記して教示するが、そのようなアミデートは、ここで記載する任意の酸基および国際公開第９５／０７９２０号に記載されるアミノ酸残基により形成されることは理解されるであろう。
【００７０】
Ａ３酸性官能基を保護するための代表的なＡ２エステル類は、国際公開第９５／０７９２０号にも記載され、再び、同じエステル類は、’９２０公報のホスホナートにより形成されるように、本明細書の酸性基によっても形成することができることは理解される。代表的なエステル基は、少なくとも、国際公開第９５／０７９２０号、第８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５として）、第１０５ページの表、および第２１〜２３ページ（Ｒ１として）に規定されている。フェニルのような置換されていないアリールのエステル、またはベンジルのようなアリールアルキル、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−で置換されたアリールまたはアルキルアリール、とりわけ、フェニル、オルソ−エトキシフェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸のＣ１−Ｃ１２アルキルエステル類）が特に関心のあるものである。
【００７１】
特に国際公開第９５／０７９２０号のエステル類またはアミド類を使用する場合、保護された酸性基Ａ３は、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかし、本発明の化合物を経口経路によって効果的に投与するために、Ａ３酸性基を保護することは必須ではない。保護された基を有する本発明の化合物、特にアミノ酸アミデート、あるいは置換および非置換アリールエステルを全身投与または経口投与する場合、これらはインビボにおいて加水分解で開裂し、遊離の酸を得る。
【００７２】
酸性ヒドロキシルの１個以上が保護される。複数の酸性ヒドロキシルが保護されている場合、同じまたは異なる保護基が使用され、たとえば、エステル類は異ってもまたは同じでもよいか、あるいは混合アミデートおよびエステルを使用してもよい。
【００７３】
Ｇｒｅｅｎｅ（第１４〜１１８ページ）に記載の代表的なＡ２ヒドロキシ保護基として、エーテル類（メチル）；置換されたメチルエーテル類（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、３５，１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；置換されたエチルエーテル類（１−エトキシエチル，１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換されたベンジルエーテル類（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド；シリルエーテル類（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ���ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル類（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；カーボネート類（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助開裂を持つ基（２−インドベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル類（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート（Ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；およびスルホネート類（硫酸エステル、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）が挙げられる。
【００７４】
さらに代表的なＡ２ヒドロキシ保護基として、置換されたメチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、シリルエーテル類、およびスルホン酸エステル類を含むエステル類が挙げられ、特に代表的なものとして、トリアルキルシリルエーテル類、トシレート類およびアセテート類が挙げられる。
【００７５】
代表的な１，２−ジオール保護基（したがって、一般的に、２個のＯＨ基がＡ２保護官能基と一緒になっている場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの第１１８〜１４２ページに記載され、環状アセタール類およびケタール類（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルソエステル類（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート類、環状ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートが挙げられる。
【００７６】
さらに代表的な１，２−ジオール保護基として、表Ｂに示されるものが挙げられ、特に代表的なものとして、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【００７７】
【化４９】
0006010640.tif 000051
ここで、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
また、Ａ２は、Ｈ、アミノの保護基またはカルボキシル含有化合物の残基、特に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アミノ酸、ポリペプチドまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ではない保護基、アミノ酸またはポリペプチドでもある。アミド形成Ａ２は、たとえば、Ａ３基中に見出される。Ａ２がアミノ酸またはポリペプチドである場合、それは、構造式：Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基、あるいはＲ１５であり、Ｒ１６は以下に規定する通りである）で表わされる。
【００７９】
Ｒ１６は、低級アルキル、あるいはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換された低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である。また、Ｒ１０は、アミノ酸αＮと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−（ＣＨ２）３−）を形成する。しかし、Ｒ１０は、一般的に、天然のアミノ酸の残基、たとえば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２である。また、Ｒ１０として、１−グアニジノプロ−３−ピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルも挙げられる。Ａ２は、ほとんどカルボン酸の残基であるが、Ｇｒｅｅｎｅの第３１５〜３８５ページに記載される代表的なアミノ保護基はどれも有用である。それらとして、カルバメート類（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換されたエチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助開裂を持つ基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光分解性開裂を行いうる基（ｍ−ニト���フェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；ウレア系誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；その他のカルバメート類（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−インドエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド類（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；補助開裂を持つアミド類（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（α−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロへキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロへキサン−２−オン、１−置換３、５−ジニトロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン類（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモ��ウム塩類、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−Ｓ−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）、イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；Ｎ−メタル誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−□−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）が挙げられる。
【００８０】
さらに代表的な保護されたアミノ基として、カルバメート類およびアミド類が挙げられ、特に代表的なものとして、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。他の保護基もＡ３部位でのプロドラッグとして有用であり、特に、アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）のための保護基として、
【００８１】
【化５０】
0006010640.tif 000052
が有用である。たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４８０−４８６参照。
【００８２】
また、Ａ２は、Ｈ、あるいはアミノ含有化合物の残基、特にアミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ４）（Ｈ）の残基であり、これによって、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ａ２）におけるように、Ａ３のカルボキシル基またはホスホン酸基はアミンと反応し、アミドを形成する。一般的に、Ａ２は、構造式：Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−（式中、Ｒ１７は、ＯＨ、ＯＡ２、ＯＲ５、アミノ酸またはポリペプチド残基である）で表わされる。
【００８３】
アミノ酸は、約１，０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基と、少なくとも１個のカルボキシル基とを含有する。アミノ酸は、一般的に自然界で見出され、すなわち、バクテリアまたは他の細菌、植物、動物、またはヒトのような生体物質中で検出することができる。代表的な適切なアミノ酸は、アルファアミノ酸類、すなわち、１個のアミノまたはイミノ窒素原子が、１個のカルボキシル基の炭素原子から、単一の置換または非置換アルファ炭素原子によって分離されていることを特徴とする。特に興味のあるものは、モノまたはジアルキル、あるいはアリールアミノ酸類、シクロアルキルアミノ酸類のような疎水性残基などである。これらの残基は、親の薬物の分配係数を増加することによって、細胞透過性に影響を与える。通常該残基は、スルヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【００８４】
天然のアミノ酸残基は、植物、動物、細菌、特にそれらのタンパク質中に自然に見出される。最も代表的なポリペプチドは、実質的に、そのような天然のアミノ酸残基で構成されている。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。
【００８５】
Ａ２が単一アミノ酸残基またはポリペプチドの場合、これらは、普通Ａ３で置換されている。これらの複合体は、アミノ酸のカルボキシル基（またはたとえばポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）とアミノ窒素との間にアミド結合を形成することによって生成する。同様に、複合体は、Ａ３と、アミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間に形成される。複数の可能な部位にアミノ酸を導入することは本発明の範囲内であるが、一般的に、親の分子内の任意の部位の１個だけが、本明細書に記載するように、アミノ酸でアミド化される。普通、Ａ３のカルボキシル基が、アミノ酸でアミド化される。一般的に、アミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基、あるいはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基が親の官能基に結合し、すなわち、アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基（さらに以下で記載するように、これらの基は、複合体の合成の間、保護するために必要であるかもしれないが）は、一般的に使用されずに、親の化合物とのアミド結合が形成される。
【００８６】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関し、カルボキシル基は、場合によっては、たとえば、Ａ２によってブロックされ、Ａ２でエステル化され、Ａ２でアミド化されることが理解されるであろう。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、場合によっては、Ａ２でブロックされ、またはＲ５で置換される。
【００８７】
そのようなエステルまたはアミドは、エステル類またはアミド類が親の分子に結合するように、側鎖アミノまたはカルボキシル基と結合し、場合によっては、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下、インビボまたはインビトロで加水分解性である。
【００８８】
あるいは、これらは、実質的に、ヒトの胃腸管において安定であるが、血液または細胞環境において、酵素的に加水分解する。また、エステル類またはアミノ酸またはポリペプチドアミデートは、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親の分子の製造のための中間体としても有用である。親の化合物の遊離の酸または塩基は、たとえば、本発明のエステル類またはアミノ酸またはポリペプチド複合体から、従来からの加水分解操作によって簡単に形成する。
【００８９】
アミノ酸残基が１個以上のキラル中心を含有する場合、Ｄ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリスロ（それぞれ見合った）ラセミ体、スケールメート（ｓｃａｌｅｍａｔｅ）またはこれらの混合物の任意のものを使用してもよい。一般的に、中間体が非酵素的に加水分解される場合（アミド類が、遊離の酸または遊離のアミン類のための化学的中間体として使用される場合のように）、Ｄ異性体が有用である。一方、Ｌ異性体は、アミノ酸またはジペプチジル送達系によってより効率的に送達されるので、より可変性がある。
【００９０】
残基がＡ２で表わされる適切なアミノ酸の例として、以下のものが挙げられる。
グリシン；
アミノポリカルボン酸、たとえば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド、たとえば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−またはポリ塩基性−モノカルボン酸、たとえば、アルギニン、リシン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシンおよびジアミノブリル酸；
他の塩基性アミノ酸残基、たとえば、ヒスチジン；
ジアミノジカルボン酸、たとえば、α，α’−ジアミノスクシン酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸、たとえば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸；
モノまたはジアルキル（一般的に、Ｃ１−Ｃ８分岐状またはノルマル）アミノ酸、たとえば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシバレリアン酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシバレリアン酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸、たとえば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸；
α−アミノ、α−，γ−，δ−またはε−ヒドロキシ酸、たとえば、ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン、δ−ヒドロキシノルバリンおよびエプシロン−ヒドロキシノルロイシン残基；カナビン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；２−ヘキソサミン酸（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、たとえば、Ｄ−グルコサミン酸、またはＤ−ガラクトサミン酸；
α−アミノ−β−チオール類、たとえば、ペニシルアミン、β−チオールノルバリン、またはβ−チオールブチリン；
システインを含む他のイオウ含有アミノ酸残基；ホモシステイン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニンおよびシステインまたはホモステインのチオールエーテル類；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸、たとえば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ置換フェニルを含むフェニルアラニン類縁体および誘導体（たとえば、チロシン、メチルチロシン、ならびにｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類縁体および誘導体、たとえば、キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファン；
α−アミノ置換アミノ酸、たとえば、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリン；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸、たとえば、セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニン。
【００９１】
ポリペプチド類は、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基が、アミド結合によって、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合しているアミノ酸のポリマーである。ポリペプチドは、ジペプチド、低分子量ポリペプチド類（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質を含む。タンパク質は、場合によっては、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、ヒト、動物、植物または微生物タンパク質に関して、実質的に配列が相同であるのが適切である。これらには、酵素（たとえば、水素ペルオキシダーゼ）およびＫＬＨのような免疫原、または抗体、あるいはそれに対する免疫反応が生じることが望まれる任意のタイプのタンパク質が挙げられる。ポリペプチドの性質および種類は、非常に広範囲で変化し得る。
【００９２】
ポリペプチドアミデートは、ポリペプチド（投与される動物において免疫原性でなければ）または本発明の化合物の残余部分上のエピトープのいずれかに対する抗体を生じることにおいて、免疫原として有用である。
【００９３】
親の非ペプチジル化合物に結合しうる抗体は、たとえば、診断または親化合物の製造において、混合物から親化合物を分離するために用いられる。親化合物とポリペプチドとの複合体は、一般に、非常に相同性のある動物において、そのポリペプチドよりも免疫原性があり、したがって、ポリペプチドがより免疫原性になり、これに対する抗体の産生を促進する。したがって、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を生じるために一般的に用いられる動物、たとえば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラットにおいて免疫原性である必要はないかもしれないが、最終生成物である複合体は、そのような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。ポリペプチドは、場合によっては、酸性ヘテロ原子に近接する第１残基と第２残基との間のペプチド結合にペプチド分解性酵素切断部位を含有する。そのような切断部位は、酵素認識構造、たとえば、ペプチド分解性酵素により認識される特定の残基配列に隣接する。
【００９４】
本発明のポリペプチド複合体を切断するペプチド分解性酵素は周知であり、特にカルボキシペプチダーゼを含む。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを切断し、そして多くの場合、特定のＣ末端配列に特異的である。そのような酵素およびそれらの一般的な基質に必要とされる条件は周知である。たとえば、（残基の所定の対および遊離カルボキシル末端を有する）ジペプチドは、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合する。Ａ３がホスホネートである実施態様では、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近接するアミノ酸残基のカルボキシルが、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると考えられる。
【００９５】
適切なジペプチジル基（これらの１文字コードにより示す）は、以下である。
【００９６】
【化５１】
0006010640.tif 000053
また、トリペプチド残基もＡ２として有用である。Ａ３がホスホネートである場合、配列：−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）は、管腔内（ｌｕｍｉｎａｌ）カルボキシペプチターゼによって切断され、遊離カルボキシルを持つＸ４を生じ、これは次にホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると考えられる。Ｘ５のカルボキシ基は、場合によっては、ベンジルでエステル化される。
【００９７】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸の粘膜または他の細胞型への送達に影響を与えうる公知の送達特性および／またはペプチダーゼへの感受性に基づいて選択することができる。α−アミノ基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、腸の粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド送達体のための送達基質である（Ｂａｉ、Ｊ．Ｐ．Ｆ．、「Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．」  ９：９６９−９７８（１９９２））。したがって、送達適確なペプチドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いることができる。Ｄ立体配置において１個以上のアミノ酸を有するジ−またはトリペプチドも、ペプチド送達に適合し、本発明のアミデート化合物において利用することができる。Ｄ立体配置のアミノ酸は、しばしば、アミノペプチダーゼＮ（ＥＣ３．４．１１．２）のような刷子縁に多く存在するプロテアーゼによる加水分解に対するジ−またはトリペプチドの感受性を低下させるために用いることができる。また、代わりに、ジ−またはトリペプチドは、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水分解に対する相対的な耐性に基づいて選択される。たとえば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（ＥＣ３．４．１１．７）に対する基質としては十分でなく、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ−末端にアミノ酸残基を欠くジ−またはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ３．４．２４．１１）に対する基質としては十分でなく、遊離カルボキシル末端で２番目の位置のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ３．４．１７）に対する基質としては十分ではない。同様の考察を、サイトゾル、腎臓、肺、血清または他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性であるか、あるいは比較的影響を受けやすいかのいずれかであるペプチドの選択に適用することができる。このような切断されにくいポリペプチドアミデートは、免疫原性であるか、または免疫原を生成するためにタンパク質と結合するために有用である。
ＨＣＶ−阻害化合物
本発明の化合物は、ＨＣＶ−阻害活性を持つ化合物、および活性化合物を生成するのに有用な中間体化合物を含む。用語「ＨＣＶ−阻害化合物」として、ＨＣＶを阻害する化合物が挙げられる。
【００９８】
一般的に、本発明の化合物は、約２００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有し、本発明の特定の実施形態では、化合物の分子量は約５０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約２５００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約１０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約８００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約６００未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は、約６００未満でありかつ約４００ａｍｕを超える。
【００９９】
また、本発明の化合物は、一般的に、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。一実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約４未満の化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約３未満の化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約−５を超える化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約−３を超える化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約０を超え、かつ約３未満の化合物を提供する。
【０１００】
本発明の化合物の中の選択された置換基は、反復度（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｄｅｇｒｅｅ）で存在する。これに関して、「反復置換基」とは、置換基がそれ自身の他の事例を挙げることを意味する。そのような置換基の反復性質のため、理論的には、任意のある実施形態では数多くが存在するかもしれない。たとえば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。ＲｙはＲ２である可能性があり、これは次にＲ３である可能性がある。Ｒ３がＲ３ｃとして選択される場合、Ｒｘの第二の事例を選択することができる。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって、適度に制限されることを理解する。そのような特性として、分子量、溶解性またはｌｏｇＰのような物性、意図する標的に対する活性のような適用特性、および合成の容易性のような実用的特性が挙げられるが、これらは例示であって限定ではない。
【０１０１】
ある実施形態では、Ａ３、Ａ２およびＲ１は全て反復的置換基であるが、これは一例であって限定ではない。一般的に、これらは、所定の実施形態で、それぞれ独立して、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回起こってもよい。より一般的には、これらは、所定の実施形態で、それぞれ独立して、１２回以下で起こるかもしれない。本明細書に記載された化合物が、複数の同じ指定された基、たとえば「Ｒ１」または「Ａ３」で置換されている場合、該基は同じまたは異なってもよく、すなわち、各基は独立して選択されることは理解されるであろう。波線は、共有結合の部位が隣接する基、部分または原子に結合することを示す。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、化合物は、単離され、精製された形態にある。一般的に、用語「単離され、精製された」は、化合物が、生体物質（たとえば、血液、組織、細胞、その他）を実質的に持たないことを意味する。本発明の特定の一実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約５０重量％の生体物質がない、他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約７５重量％の生体物質がない、他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９０重量％の生体物質がない；他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９８重量％の生体物質がない；他の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９９重量％の生体物質がないことを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、化学的に生成されている（たとえば、エクスビボで）本発明の化合物または複合体を提供する。
細胞蓄積
一実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）中に蓄積しうる化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形のリンパ球および単核細胞を有する血液細胞を言う。生理学的には、ＰＢＭＣは、感染に対するメカニズムの重要な成分である。ＰＢＭＣは、正常で健康なドナーのヘパリン添加全血またはバフィーコートから、標準の濃度勾配遠心し、その界面から採取することにより単離し、洗浄し（たとえば、ホスフェート緩衝生理食塩水）、寒剤中に保存してもよい。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養してもよい。培養の種々の時間に、検査のために上澄み液を取り出し、あるいは細胞を採集して分析してもよい（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ１０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、さらに、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグを含んでもよい。より一般的には、該ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグは、本明細書に記載する構造式Ａ３で表わすことができる。
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心、たとえば、キラル炭素またはリン原子を有してもよい。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を始めとする、全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、全ての不斉キラル原子で、富化または分割された光学異性体を含む。言い換えれば、記述から明らかなキラル中心は、キラル異性体として、またはラセミ混合物として提供される。鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーが実質的に存在しない、ラセミ混合物もジアステレオマー混合物も、さらに単離されまたは合成された個々の光学異性体も、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の技術、たとえば、光学的に活性な添加物、たとえば、酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、次いで光学的に活性な物質へ再び変換することによって、実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離する。ほとんどの場合、目的光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始めて、立体選択的反応によって合成する。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、ある場合は、互変異性体として存在することもできる。非局在化共鳴構造は１つしか示さないが、そのような形態の全てが本発明の範囲内に入ると想定する。たとえば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール構造体として存在することができ、これらの可能性のある互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩の例として、適正な塩基、たとえば、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ土類（たとえば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル）から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容しうるとして、有機カルボン酸、たとえば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびスクシン酸；有機スルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；および無機酸、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容しうるとして、適切なカチオン、たとえば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（式中、Ｘは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）と組合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【０１０４】
治療的用途に関して、本発明の化合物の活性成分の塩は、一般的に、生理学的に許容しうる、すなわち、これらは生理学的に許容しうる酸または塩基から誘導された塩である。しかし、生理学的に許容しうるものではない酸または塩基の塩も、たとえば、生理学的に許容しうる化合物の製造または精製において、用途が見出されるかもしれない。生理学的に許容しうる酸または塩基から誘導されたものか否かにかかわらず、全ての塩が、本発明の範囲内である。
【０１０５】
一般的に、金属塩は、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって製造する。この方法で製造する金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。ほとんど溶解性のない金属塩は、適切な金属化合物を添加することにより、より溶解性が高い塩の溶液から析出されることができる。
【０１０６】
さらに、塩は、ある有機または無機酸、たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基性中心、一般的には、アミン類、または酸性基に添加することにより、形成してもよい。最後に、本明細書の組成物は、非イオン化、および双イオン性形態の本発明の化合物を、化学量論的な量の水と組合せ、水和物として含むことは理解されるべきである。
【０１０７】
また、１個以上のアミノ酸を持つ親の化合物の塩も本発明の範囲内に包含される。天然または非天然の任意のアミノ酸、とりわけ、タンパク質成分として見出される天然アミノ酸が適切であるが、アミノ酸は、一般的に、塩基性または酸性基を持つ、たとえば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸、あるいはグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンのような中性基を持つ側鎖を有するものである。
ＨＣＶの阻害方法
本発明の他の態様は、ＨＣＶの活性化を阻害する方法であって、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルを、本発明の化合物または組成物で処理するステップを含む方法に関する。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＨＣＶの阻害剤、そのような阻害剤用の中間体として作用し、または以下に記載する他の利用性があるかもしれない。該阻害剤は、一般的に、肝臓の表面または空隙の位置に結合する。肝臓に結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合する。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における用途に、理想的な候補化合物でありえる。一度標識化されれば、実質的に不可逆的に結合した化合物は、ＨＣＶの検出用のプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプル中のＮＳ３を検出する方法であって、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルを、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、標識の活性化に対する該サンプルの効果を観察するステップとを含む方法に関する。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定な遊離のラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が挙げられる。本明細書の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノのような官能基を使用する従来からのやり方で標識化される。一実施形態では、本発明は、１個以上の検出可能な標識を含む、または結合または架橋する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の内容の範囲内で、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルとして、天然または人工物質、たとえば、有機体；組織または細胞培養物；生物学的サンプル、たとえば、生体物質サンプル（血液、血清、尿、髄液、涙、たん、唾液、組織サンプル、など）；研究室用サンプル；食物、水または空気サンプル；バイオ生成物サンプル、たとえば、細胞、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物；その他が挙げられる。一般的に、サンプルは、ＨＣＶを含有していることが疑われる。サンプルは、水および有機溶剤／水混合物を始めとする任意の媒体中に含まれうる。サンプルとして、ヒトのような有機体、および細胞培養物のような人工の物質が挙げられる。
【０１１０】
本発明の処理ステップは、本発明の化合物をサンプルに添加することを含み、または組成物の前駆体を該サンプルに添加することを含む。添加ステップは、先に記載した投与の任意の方法を含む。
【０１１１】
望ましい場合、ＨＣＶ活性を検出する直接および間接方法を始めとする任意の方法によって、化合物適用後のＨＣＶの活性化を観察することができる。ＨＣＶ活性測定の量的、質的および判定量的方法は、全て使用が意図される。先に記載したスクリーニング方法の代表的なもの１つが適用されるが、有機体の生理学的特性の観察のようなほかの方法も適用可能である。
【０１１２】
多くの生物体がＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に伴う状態の処置または予防に有用である。
【０１１３】
しかし、ＨＣＶを阻害しうる化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養物アッセイに関して必ずしも正しいとは限らないことは、心に留めておくべきである。したがって、細胞アッセイは、一般的に、第一のスクリーニング方法であるべきである。
ＨＣＶ阻害剤のスクリ−ン
本発明の化合物は、酵素活性を評価する任意の従来の技術によって、ＨＣＶに対する阻害活性を検査される。本発明の内容の範囲内で、一般的に、先ず、インビトロで化合物のＨＣＶの阻害を検査し、次いで阻害活性を示す化合物に関して、インビボで活性を検査する。インビトロで、約５×１０−６Ｍ未満、一般的には約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する化合物が、インビボ用途に好ましい。インビトロで有用なスクリーンは、詳細に記載している。
医薬製剤
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤とともに製剤化され、担体および賦形剤は、通常の手法に従って選択される。錠剤は、賦形剤、滑走剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は滅菌形態で製造され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般的に等張性である。全ての製剤は、場合によっては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載のような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０１１４】
投与すべき活性成分は、単独でも可能であるが、医薬製剤として存在させることが好ましい。本発明の獣医学用およびヒト用の両方の製剤は、少なくとも１種の先に規定した活性成分とともに、１種以上の許容しうる担体および、場合によっては、他の治療成分を含む。担体（複数を含む）は、製剤の他の成分に対して相溶性があり、その服用者に対して生理学的に無害であるという意味で「許容しうる」ものでなければならない。
【０１１５】
製剤は、先に記載した投与経路に適切なものが含まれる。製剤は、従来より、単位用量形態で存在し、薬学の分野で周知のいかなる方法で製造してもよい。方法および製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を１つ以上の副成分と構成するキャリアとを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分と、液体キャリアまたは細かく分割された固体キャリア、あるいはその両方とを均等におよび密接に会合させ、必要であればその生成物を成形することにより製造される。
【０１１６】
経口投与に適切な本発明の製剤は、所定の量の活性成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のような分離された単位として；粉剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体乳化液または油中水型液体乳化液として調製される。また、活性成分は、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として存在してもよい。
【０１１７】
錠剤は、場合によっては、１種またはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成形により作製される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより製造してもよく、場合によっては、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合される。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成分の混合物を、適切な機械で成形することにより作製してもよい。錠剤は、場合によっては、被覆され、または刻み目がつけられてもよく、場合によっては、錠剤から活性成分を遅延してまたは制御して放出するように製剤化される。
【０１１８】
眼または他の外側組織、たとえば、口および皮膚の投与に関して、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量（０．１％ｗ／ｗの増加量で０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）で１種以上の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数を含む）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏としての製剤の場合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤、または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用されてもよい。あるいは、活性成分を、水中油クリーム基剤でクリームとして製剤化してもよい。
【０１１９】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、たとえば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む））、およびこれらの混合物を含んでもよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。このような皮膚の浸透増強剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。
【０１２０】
本発明の乳化液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成されてもよい。この相は乳化剤（あるいは、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれるのが好ましい。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤（複数を含む）を含むまたは含まない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ワックスを作り、このワックスは油および脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を作り、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０１２１】
本発明の処方物における使用に適切なエマルジェントおよび乳化液安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２２】
製剤に適切な油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達成するかどうかに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるための適切な稠度を有する非油脂性、非着色性、および洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル（たとえば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンド）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組合せて使用してもよい。あるいは、高融点脂質（たとえば、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン）または他の鉱油が使用される。
【０１２３】
本発明による医薬製剤は、１種以上の本発明の化合物とともに、医薬的に許容しうる担体または賦形剤、および場合によっては、他の治療剤を含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適切な任意の形態で存在しうる。経口用途で使用する場合、たとえば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉剤または顆粒、乳化液、硬質または軟質カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤として製造してもよい。経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野で公知の任意の方法に従って製造してもよく、そのような組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を始めとする１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適切な、毒性のない医薬的に許容しうる賦形剤と組合わせて、活性成分を含有する錠剤が条件を満たしている。これらの賦形剤として、たとえば、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒剤および崩解剤、たとえば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえば、セルロース、微結晶性セルロース、スターチ、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤は、被覆しなくてもよいか、あるいは胃腸管内での崩解および吸収を遅らせ、それによって長い時間の持続作用を提供するために、公知の方法により被覆してもよい。たとえば、徐放化物質、たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたは混合して使用してもよい。
【０１２４】
また、経口用途用の製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤、たとえば、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、水、またはピーナツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油のような油状物と混合した軟質ゼラチンカプセルとして、製造してもよい。
【０１２５】
本発明の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と組合わせて含有する。そのような賦形剤として、懸濁化剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、および分散または湿潤剤、たとえば、天然ホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。また、水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、たとえば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤および１種以上の甘味剤、たとえば、サッカロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１２６】
油状懸濁液は、活性成分を、植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、あるいは鉱物油、たとえば、液状パラフィンに懸濁することにより製剤化する。経口懸濁液は、増粘剤、たとえば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、たとえば先に記載したもの、および芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤としてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存してもよい。
【０１２７】
水の添加により水性懸濁液の製造に適した本発明の分散性粉剤および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と組合わせて、活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、先に開示したところに例示されている。追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、芳香および着色剤を存在させてもよい。
【０１２８】
また、本発明の医薬組成物は、水中油系乳化液の形態であってもよい。油状相は、植物油たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、鉱物油たとえば液状パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤として、天然のガム、たとえば、アカシアガム、トラガントガム、天然のホスファチド、たとえば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、乳化液は、甘味剤および芳香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえば、グリセロール、ソルビトールまたはサッカロースで製剤化してもよい。そのような製剤は、緩和剤、防腐剤、芳香または着色剤を含有してもよい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射製剤、たとえば、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に記載した適切な分散または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化される。また、滅菌注射製剤は、毒性のない、非経口的許容しうる希釈剤または溶剤、たとえば、１，３−ブタン−ジオール中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として製造してもよい。使用してもよい許容しうるビヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のために、任意の刺激のない不揮発性油を使用してよく、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造において同様に使用してもよい。
【０１３０】
単一用量形態を製造するために担体物質と組み合わされる活性成分の量は、処置すべきホストおよび特定の投与形式により種々変化する。たとえば、ヒトへの経口投与が意図される徐放製剤は、約１〜１０００ｍｇの活性物質化合物を、適正で都合のよい量の担体物質とともに含有してもよく、担体物質の量は、合計組成物（重量：重量）の約５〜約９５％の間で変化する。医薬組成物は、投与に際し、簡単に測定しうる量で提供するために、製造することができる。たとえば、静脈注射を意図する水性溶液は、約３０ｍＬ／時間の速さで、適切な容量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり、約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。
【０１３１】
眼に投与するのに適切な製剤として、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成分用の水性溶剤中に溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。活性成分は、そのような製剤中に、０．５〜２０％の濃度、有利には０．５〜１０％の濃度、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのが好ましい。
【０１３２】
口の中の局所投与に適した製剤として、矯味基剤、通常、サッカロース、およびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性ベース、たとえば、ゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠剤；および適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１３３】
経直腸投与用製剤は、たとえば、カカオバターまたはサリシレートを含む適切なベースを有する座剤として存在してもよい。
【０１３４】
肺内または経鼻投与に適切な製剤は、たとえば、０．１〜５００ミクロン（たとえば、０．５、１のような単位で徐々に増加するミクロン、たとえば３０ミクロン、３５ミクロン等、のように０．１および５００ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これを、肺胞内嚢に到達するように、鼻腔を通って素早い吸入によって、または口を通る吸入により投与する。適切な製剤として、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って製造してよく、他の治療剤、たとえば、ＨＣＶ活性に伴う状態の処置または予防に今まで使用されている化合物とともに送達してもよい。
【０１３５】
経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適正であることが当該分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として存在してもよい。
【０１３６】
非経口投与に適した製剤として、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射用溶液；および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１３７】
製剤は、たとえば、封入アンプルおよびバイアルのような単一用量または複数用量容器内に存在し、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、注射用水を添加することだけが要求される凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。好ましい単一用量製剤は、活性成分の本明細書の先に列挙した１日量または単一の一日サブ用量、またはそれらの適正な部分を含有する製剤である。
【０１３８】
特に先に記載した成分に加えて、本発明の製剤は、当該分野で通常の他の薬剤を含んでもよく、問題となっている製剤の種類に関連して、たとえば、経口投与に適したものとして、芳香剤を含んでもよいことは理解すべきである。
【０１３９】
さらに、本発明は、先に規定した少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体とともに含む獣医学的組成物を提供する。
【０１４０】
獣医学的担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であって、固体状、液体状または気体状の物質でもよく、それらは、また、不活性または獣医学分野で許容でき、活性成分と相溶性のあるものである。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、あるいは他の所望の任意の経路によって投与しうる。
【０１４１】
また、本発明の化合物は、投与回数を減らす、または活性成分の薬物動態または毒性プロファイルを改良するために、活性成分の調整された放出を提供するように製剤化することもできる。したがって、本発明は、持続性放出または調整された放出用に製剤化された１種以上の本発明の化合物を含む組成物も提供する。
【０１４２】
活性成分の有効量は、少なくとも、処置される状態、毒性、化合物が予防的に使用されるか否か（より低い用量）、送達の方法および医薬製剤の性状に依存し、通常の用量漸増試験を使用して、専門医によって決定される。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが予測されうる。一般的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。より一般的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。より一般的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。たとえば、約７０ｋｇの体重の成人のヒトに関する候補となる１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、これを単一用量または複数回用量として取ることができる。
投与の経路
１種以上の本発明の化合物（以下、活性成分と言う）は、処置すべき状態に適正な任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、経直腸、経鼻、局所、（頬粘膜および舌下を含む）、経膣および腸管外（経皮、筋肉内、静脈内、真皮内、くも膜下、および硬膜を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、受容者の状態によって変化しうることは理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口的に生物利用性があり、経口的に投薬することができることである。
併用療法
また、本発明の活性成分は、他の活性成分と組合わせて使用することもできる。そのような併用は、処置すべき状態、成分の交差反応性および併用の薬物特性に基づいて選択される。
【０１４３】
また、患者に同時投与または連続投与するために、本発明の任意の化合物と１種以上の他の活性成分とを集合型投与形態で組合わせることも可能である。併用療法は、同時または順次レジメンとして投与してもよい。順次投与する場合、併用は、２回以上適用して投与してもよい。
【０１４４】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」を提供し、すなわち、活性成分を一緒に使用すれば、達成される効果は、該化合物を別々に使用した場合に得られる効果の合計を超える。相乗効果は、活性成分を、（１）共製剤化され、かつ併用製剤が同時に投与または送達する場合；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達する場合；あるいは（３）ある他のレジメンによる場合に達成される。交互治療で送達する場合、「相乗効果」は、化合物を、順次、たとえば、別々の錠剤、ピルまたはカプセルで、または別々のシリンジで異なる注射によって投与または送達される場合に、達成されるかもしれない。一般的に、交互治療の間、各活性成分の有効用量は順次、すなわち連続して投与され、一方、併用療法では、２種以上の活性成分の有効用量を一緒に投与する。
本発明の化合物の代謝産物
本明細書で記載した化合物のインビボでの代謝産物も、本発明の範囲内に包含される。そのような生成物は、投与された化合物の、たとえば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより得られるが、第一には酵素的方法による。したがって、本発明は、本発明の化合物を、哺乳類と、その代謝産物を得るのに十分な時間接触させることを含む方法により産生される化合物も含む。そのような生成物は、一般的に、放射性標識化された（たとえば、Ｃ１４またはＨ３）本発明の化合物を製造し、それを、検出可能な量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で、ラット、マウス、ギニアピッグ、サルまたはヒトのような動物に非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般的に、約３０秒から３０時間）放置し、尿、血液またはその他の生物学的サンプルから、その変換生成物を単離することにより、同定する。これらの生成物は、標識化されているので、容易に単離される（他は、代謝産物中で生き残るエピトープを結合しうる抗体を使用することにより単離する）。代謝産物の構造は、従来のやり方、たとえば、ＭＳまたはＮＭＲ分析法で決定することができる。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じやり方で行われる。変換生成物が、特にインビボで発見されない限り、たとえば、それら自身は、ＨＣＶ−阻害活性を持っていなくても、本発明化合物の治療用量のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１４５】
代用胃腸管分泌における化合物の安定性を測定する方法は、公知である。化合物は、代用の腸液内または胃液内において、３７℃で１時間培養したときに約５０モル％未満の保護された基が脱保護される場合、胃腸管内で安定であると本明細書中で規定される。化合物が胃腸管に対して安定であることだけで、それらの化合物がインビボで加水分解できないことを意味するものではない。本発明のホスホナートプロドラッグは、通常、消化系において安定であるが、一般的に、消化管腔、肝臓、または他の代謝器官内、または細胞内で、実質的に加水分解されて、親の薬物となる。
本発明の化合物の製造のための代表的な方法
また、本発明は、本発明の組成物を製造する方法にも関する。組成物は、有機合成の適用しうる任意の技術によって製造される。そのような技術の多くは、当該分野で周知である。しかし、公知の方法の多くが、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻、Ｉａｎ  Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；第５巻、Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第９巻」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、編集主任（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３出版）に詳述されている。本発明の化合物を製造するのに適する他の方法は、国際特許出願国際公開第２００６／０２０２７６号に記載されている。
【０１４６】
本発明の組成物の代表的な製造方法を数多く、以下に記載する。これらの方法は、そのような製造の性状を説明するためのものであり、適用しうる方法の範囲を限定するものではない。
【０１４７】
一般的に、反応条件、たとえば、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などは、実施される特定の反応に対して当該分野において通常のものである。引用される参考物質は、そこで引用された物質とともに、このような条件の詳細な記載を含む。普通、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒〜１０日である。操作は、普通、あらゆる未反応試薬をクエンチした後に、水／有機層系の間で分配（抽出）することと、生成物を含む層を分離することとを含む
酸化反応および還元反応は、普通、室温に近い温度（約２０℃）で行われるが、金属水素化物の還元では、しばしば温度は０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は普通、還元では非プロトン性であり、酸化ではプロトン性または非プロトン性のいずれでもよい。反応時間は、所望の転換が達成されるように調整される。
【０１４８】
縮合反応は、一般的に、室温に近い温度で行われるが、非平衡の動力学的に制御された縮合については、低下した温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒はプロトン性（平衡化反応では一般的である）または非プロトン性（動力学的に制御された反応において一般的である）のいずれでもよい。
【０１４９】
反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（たとえば、不活性ガス環境）の使用のような、標準的な合成技術は、当該分野において一般的であり、そして適用可能な場合、適用される。
【０１５０】
用語「処理された」「処理する」、「処理」などは、化学的合成操作に関連して使用される場合、接触する、混合する、反応する、反応させる、接触させる、および１種以上の化学物質が１種以上の他の化学物質に変換されるように処理されることを示すための当該分野で共通する他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１を化合物２と反応させる」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１が化合物２と反応する」、および化合物１が化合物２と「処理される」、「反応する」、「反応させる」などのことを合理的に示す、有機合成の技術分野で共通する他の表現と同義語であることを意味する。たとえば、処理するは、有機化合物が反応する合理的および通常の方法を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、一般的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、一般的には−７８℃〜１５０℃、より一般的には−７８℃〜１００℃、さらにより一般的には０℃〜１００℃）、反応容器（一般的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（一般的には、酸素および水に不感応性反応用の空気、あるいは酸素または水に感応性用の窒素またはアルゴン）などが、他に記載がなければ使用される。所定のプロセスで「処理する」ための条件および装置は、有機合成の技術分野で公知の同様の反応の知見によって、選択される。特に、有機合成の分野の当業者は、この技術分野の知見に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に行うことを合理的に予測する条件および装置を選択する。
【０１５１】
それぞれの代表的なスキームおよび例示における（以下、「代表的なスキーム」といる）修飾により、特定の代表的な物質製造の種々の類縁体を生み出す。有機合成の適切な方法を記載する先に挙げた引用文献は、このような修飾に適用可能である。
【０１５２】
代表的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を、お互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であることがある。各工程または一連の工程の目的生成物は、当該技術分野で通常の技法により、所望の程度の均一性にまで分離および／または精製される（以下、分離されるという）。このような分離の代表的なものとして、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、たとえば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィーおよび装置；小規模分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィーを始めとするあらゆる方法、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術も包含しうる。
【０１５３】
他のクラスの分離方法は、目的生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、あるいはそれらを分離可能にするために選択された試薬での混合物の処理を包含する。そのような試薬として、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などが可能である。
【０１５４】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。たとえば、蒸留および昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、多相抽出においては酸性および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は、所望の分離を達成するに最も有望な技法を適用するであろう。
【０１５５】
その立体異性体が実質的に存在しない、単一の立体異性体、たとえば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって、得てもよい（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、たとえば、（１）キラル化合物を用いたイオン性、ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の直接分離のような任意の適切な方法によって分離し、単離することができる。
【０１５６】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのような鏡像異性体的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５７】
あるいは、方法（２）により、分割すべき物質を、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させ、ジアステレオマーペアを形成させる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，社，第３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体のような鏡像異性体的に純粋なキラル誘導化試薬と反応させ、次いでジアステレオマーの分離および加水分解で、遊離の鏡像異性体的に富化したキサンチンを得ることによって形成することができる。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物の塩基、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下、メンチルエステル、たとえば（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステル類を作り、２種のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在に関してＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィー、次いでアトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法により、分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製鏡像異性体は、光学回転および円二色法のような光学回転および不斉炭素を持つ他のキラル化合物を区別するために使用される方法によって、区別することができる。
本発明の特定の実施形態
国際特許出願国際公開第２００６／０２０２７６号は、ある特定の化合物に関する。本発明の特定の一実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物を除外する。
【０１５８】
【化５２】
0006010640.tif 000054
【０１５９】
【化５３】
0006010640.tif 000055
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物を除外する。
【０１６０】
【化５４】
0006010640.tif 000056
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【０１６１】
【化５５】
0006010640.tif 000057
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒａは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１６２】
【化５６】
0006010640.tif 000058
から選択され：
Ｒａはメトキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【０１６３】
【化５７】
0006010640.tif 000059
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１６４】
【化５８】
0006010640.tif 000060
から選択され；
Ｒａはメトキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【０１６５】
【化５９】
0006010640.tif 000061
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１６６】
【化６０】
0006010640.tif 000062
から選択され、
Ｒａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：
【０１６７】
【化６１】
0006010640.tif 000063
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１６８】
【化６２】
0006010640.tif 000064
から選択され；
Ｒａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：
【０１６９】
【化６３】
0006010640.tif 000065
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１７０】
【化６４】
0006010640.tif 000066
から選択され；
Ｒａはメトキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：
【０１７１】
【化６５】
0006010640.tif 000067
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１７２】
【化６６】
0006010640.tif 000068
から選択され；
Ｒａはメトキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：
【０１７３】
【化６７】
0006010640.tif 000069
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１７４】
【化６８】
0006010640.tif 000070
から選択され；
Ｒａは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：
【０１７５】
【化６９】
0006010640.tif 000071
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０１７６】
【化７０】
0006010640.tif 000072
から選択され；
Ｒａは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
ＲｂはＨであり；
Ｒｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の特定のＺ１は、以下の構造式：
【０１７７】
【化７１】
0006010640.tif 000073
【０１７８】
【化７２】
0006010640.tif 000074
から選択される。
【０１７９】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ１は、
【０１８０】
【化７３】
0006010640.tif 000075
である。
【０１８１】
本発明の特定の実施形態では、Ｚ１は、以下の構造式：
【０１８２】
【化７４】
0006010640.tif 000076
から選択される。
【０１８３】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１８４】
【化７５】
0006010640.tif 000077
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。）
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている。
【０１８５】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆはアルキルであって、これは、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、場合によっては、１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。
【０１８７】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、場合によっては、１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである。
【０１８８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、３−ブテニル、２−メチルプロピル、イソプロピル、ビニル、シス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、シス−１−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−フェニルビニル、２−フェニルエチニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノメチル、メトキシメチル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アミノエチル、フェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−メチルフェネチル、２−クロロ−６−フルオロフェネチル、フェニルチオメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−シアノベンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−イソプロポキシベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−エチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メトキシ−６−フルオロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロ３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ４−クロロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３，６−トリフルオロベンジル、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロ６−フルオロベンジル、２−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルメチル、５−ピラゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルメチル、３−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル、６−クロロ−２−ピリジルメチル、２−ピラジニルメチル、５−ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、フェニル、２−チアゾリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、１−プロピニルまたは２−メチルチアゾール−４−イルメチルである。
【０１８９】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０１９０】
【化７６】
0006010640.tif 000078
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
式（ＩＩＩ）の化合物に関する本発明の特定の実施形態では、ＺはＯであり；Ｙ１はＯであり；Ｚ２ａおよびＺ２ｂは、それぞれ、水素である。
【０１９１】
本発明の特定の実施形態では、Ｑ１はビニルである。
【０１９２】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＶ）：
【０１９３】
【化７７】
0006010640.tif 000079
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１９４】
特定の実施形態で、本発明は、式（Ｖ）：
【０１９５】
【化７８】
0006010640.tif 000080
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１９６】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩ）：
【０１９７】
【化７９】
0006010640.tif 000081
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０１９８】
【化８０】
0006010640.tif 000082
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、場合によっては、１個以上のＲｇで置換されており；
各Ｒｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
特定の実施形態で、本発明は、プロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩である化合物を提供する。
【０１９９】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【０２００】
【化８１】
0006010640.tif 000083
（式中、Ｒｋは、プロドラッグ部分である）のプロドラッグ、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【０２０１】
本発明の特定の実施形態では、Ｒｋは、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルカーボネート、２−メチルプロピルオキシ−カルボニルオキシメチル、４−ヒドロキシ−２−ブテニル、ベンゾイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、または以下の式：
【０２０２】
【化８２】
0006010640.tif 000084
の基である。
【０２０３】
特定の実施形態で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩＩＩ（ここで、Ｑ１およびＺ２ａは、これらが結合する原子と一緒になって、１２員〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で置換されてもよい）の化合物を提供する。
【０２０４】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＸ）：
【０２０５】
【化８３】
0006010640.tif 000085
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２０６】
特定の実施形態で、本発明は、式（Ｘ）：
【０２０７】
【化８４】
0006010640.tif 000086
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩ）：
【０２０８】
【化８５】
0006010640.tif 000087
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２０９】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＩ）：
【０２１０】
【化８６】
0006010640.tif 000088
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２１１】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【０２１２】
【化８７】
0006010640.tif 000089
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２１３】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【０２１４】
【化８８】
0006010640.tif 000090
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２１５】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶ）：
【０２１６】
【化８９】
0006010640.tif 000091
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２１７】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩ）：
【０２１８】
【化９０】
0006010640.tif 000092
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２１９】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩＩ）：
【０２２０】
【化９１】
0006010640.tif 000093
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２２１】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０２２２】
【化９２】
0006010640.tif 000094
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２２３】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＩＶ）：
【０２２４】
【化９３】
0006010640.tif 000095
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２２５】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＶ）：
【０２２６】
【化９４】
0006010640.tif 000096
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２２７】
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＶＩ）：
【０２２８】
【化９５】
0006010640.tif 000097
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０２２９】
特定の実施形態で、本発明は式Ｉ：
【０２３０】
【化９６】
0006010640.tif 000098
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ３で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、前記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシまたはＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも１個のＣ−原子を介してＲ２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−員または６−員環であり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、前記（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）２（Ａ３）
から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３であり；
Ｚ１は、以下の構造式：
【０２３１】
【化９７】
0006010640.tif 000099
から選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ２ａは、場合によっては、１個以上のＲ１、Ｒ２、Ｑ１またはＡ３と共に複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ１およびＺ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ３で置換されていてもよく；
Ａ３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ３は、場合によっては、１〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｙ１ＸＯＡ２ＸＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ３およびＱ１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ３またはＱ１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ３で置換されており；
ｍは、０〜６であり；
ただし、該化合物は、以下の式：
【０２３２】
【化９８】
0006010640.tif 000100
【０２３３】
【化９９】
0006010640.tif 000101
【０２３４】
【化１００】
0006010640.tif 000102
で表わされるいずれの化合物でもない。）
【実施例】
【０２３５】
スキームおよび実施例
これらの代表的な方法の一般的態様を、以下および実施例で記載する。以下の方法の生成物は、それぞれ、場合によっては、使用の前に、続くプロセスにおいて、分離され、単離されおよび／または精製される。
【０２３６】
本発明の化合物の数多くの代表的な製造方法を、本明細書、たとえば以下の実施例に記載する。これらの方法は、そのような製造の特質を説明するためのものであり、適用しうる方法の範囲を限定するものではない。本発明のある化合物は、他の本発明の化合物の製造のための中間体として使用することができる。たとえば、本発明の種々のホスホナート化合物の相互変換を以下に説明する。
中間体の製造：
ホスホン酸中間体の製造：
１．ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−ホスホナートジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の合成および分割
【０２３７】
【化１０１】
0006010640.tif 000103
水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）加え、ジエチル（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）−ホスホナート（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、トランス−１，４−ジブロモ２−ブテン（５０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液を、機械的攪拌器を使用して、室温で攪拌した。得られた混合物を、１８時間攪拌し、その後、さらに水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。次いで塩をセライト５２１パッドでろ取し、ろ液を１ＮのＨＣｌ水溶液とともに、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を、別のセライト５２１パッドでろ過し、ろ液の２相を分離した。有機画分を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ×１）で抽出した。水性画分をジクロロメタン（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、８４ｇ（１ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３、次いで過剰のＮａＣｌを飽和するまで慎重に加えながら、合わせた水性画分を酢酸エチル（５００ｍＬ）とともに攪拌した。得られた混合物をセライト５２１パッドでろ過し、過剰のＮａＣｌおよびいくらかの黒色タール分を除去した後、２層を分離し、水性画分をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、約１６．５〜１７ｇの粗アミンを得た。
【０２３８】
粗アミンを、酢酸エチル（１００％，約５００ｍＬ）、次いで酢酸エチル（約１２００ｍＬ）中の５％メタノールで溶出する１６５〜１７０ｇのシリカゲルを使用して、カラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。画分を含有する生成物をプールし、濃縮すると、１１．５〜１２ｇの部分的に精製されたアミンを得た。
【０２３９】
このアミンに、１８．８〜１９．６ｇ（１モル当量）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の１５１．５〜１５８ｍＬのアセトニトリル（塩の５倍量）溶液を加えた。混合物を、溶液になるまで加熱し、ゆっくり室温でゆっくり冷却し、固体を得た。一晩後、固体をろ過により集め、アセトニトリルで洗浄した。固体を再び、同じ量のアセトニトリルから室温で再結晶し、１１．５ｇの光学的に純粋な塩を得た。
【０２４０】
【化１０２】
0006010640.tif 000104
分析：アミンの光学純度は、ＤＭＳＯ−ｄ６中でモッシャーアミドの３１Ｐ  ＮＭＲにより測定することができる。再結晶物質（２５ｍｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物に溶解し、遊離のアミンを、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０２４１】
残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約３．５ｍｇ）のピリジン（０．１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを、室温で加えた。１．５時間攪拌した後、ピリジンを蒸発させ、残渣を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。２層を分離した後、有機層を、水（１０ｍＬ×１）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＤＭＳＯ−ｄ６中の残渣の３１Ｐ  ＮＭＲでは、目的アミドが、２３．００ｐｐｍで出現し、望ましくないアミドが２２．７９ｐｐｍに現れている。
２．ホスホン酸中間体の製造：
【０２４２】
【化１０３】
0006010640.tif 000105
アミンＩ（９．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（１３．１ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、反応混合物に加え、室温で５分攪拌した。ベンジルクロロホルメート（８．４ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を室温で一晩攪拌した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を濃縮し、真空ろ過によりＭｇＳＯ４を除去し、油状物を得、これから、ＩＩを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により透明油状物（１１．６ｇ，８０％）として単離した。
【０２４３】
【化１０４】
0006010640.tif 000106
中間体ＩＩ（１１．６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を１０時間で１１５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を濃縮してピリジンを除去した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を粗生成物に加えた。水性をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相に１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ＝２とした。生成物ＩＩＩ（７．５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンで抽出することにより単離し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２４４】
【化１０５】
0006010640.tif 000107
３．ホスフィン酸中間体の製造：
化合物ＩＩＩから出発する、ホスフィン酸の製造のための一般的スキームを、以下に示す（スキーム１）。
スキーム１
【０２４５】
【化１０６】
0006010640.tif 000108
代わりのホスフィン酸の製造スキーム（スキーム２）を、以下に示す。
スキーム２
【０２４６】
【化１０７】
0006010640.tif 000109
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液を、室温で、６ｍＬのトルエンに溶解した（ＣＯＣｌ）２（１．１ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７μＬ，０．６ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応系を濃縮し、トルエンで３回共沸し、粗ＩＶを油状物として得た。
【０２４７】
得られた暗い、粘稠な残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、−７８℃で攪拌し、１．０ＭのＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）３（２３．５ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を室温に３０分で温めた。反応子雲合物を、０℃に冷却し、氷冷した１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。生成物をエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機画分を、氷冷した１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した後、残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを使用するコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＩＶ（１．８９ｇ，７８．３％）を得た。
【０２４８】
【化１０８】
0006010640.tif 000110
得られたホスフィン酸は、スキーム３に示すように、ジペプチド中間体に結合している。
スキーム３
【０２４９】
【化１０９】
0006010640.tif 000111
（１）ジオキサン
４．ジペプチド中間体の製造：
Ａ．フェニルキノリンジペプチド中間体の合成：
【０２５０】
【化１１０】
0006010640.tif 000112
ステップ１．キノリン（７．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシル−プロリンメチルエステル（８．９ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１３．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応系を室温で１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を使用して結晶化を行い、トリフェニルホスフィンオキシドのほとんどを除去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を、油状物（１１．９ｇ，８５％）として単離した。
【０２５１】
【化１１１】
0006010640.tif 000113
ステップ２．先の反応の生成物（９．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを、ゆっくりと反応溶液に加え、反応溶液を、室温で５時間攪拌した。高真空下で３０分濃縮した後、粗生成物をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。酸（６．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０．５ｇ，１０４．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を、室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物（１０．０ｇ，８０％）を固体として単離した。
【０２５２】
【化１１２】
0006010640.tif 000114
ステップ３．メチルエステル（９．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．８ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を、反応溶液に加え、反応溶液を室温で７時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液を希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えて水性相をｐＨ＝２に調節した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出することにより、ジペプチド酸ＶＩ（８．６ｇ，９５％）を単離し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５３】
【化１１３】
0006010640.tif 000115
Ｂ．１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
【０２５４】
【化１１４】
0006010640.tif 000116
ステップ１．ヒドロキシチアゾールキノリン（２０．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、シス−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１８．７ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス（３６．６ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２７ｍＬ，１３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を１時間の時間をかけて室温に温め、一晩攪拌した。溶剤を減圧除去し、粗反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、次いでブリンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧除去した。粗物質を（２５％〜１００％）酢酸エチル／ヘキサンの速い勾配を使用するシリカのプラグで溶出し、３２．５ｇの目的生成物を黄色固体として得た。これは、１０％〜１５％のトリフェニルホスフィンオキシド混入物を有する。
【０２５５】
【化１１５】
0006010640.tif 000117
ステップ２．メチルエステル（３０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を１時間で室温に暖めた。反応が進行し、生成物が溶液から析出した。固体をろ取し、次いでジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、アミンのＨＣｌ塩（２０．６７ｇ，７８％）を結晶性黄色固体として得た。
【０２５６】
【化１１６】
0006010640.tif 000118
ＨＣｌアミン塩（２０．９６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、室温で、シクロペンチルカルバメート−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１３．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌し、次いでヒューニッヒ塩基（４５ｍＬ，２６２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。溶剤を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水およびブリンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、固体をろ過により除去し、次いで溶剤を減圧除去した。粗物質をシリカプラグで溶出し、過剰の塩を除去した。溶剤を除去し、生成物を酢酸メチルおよびヘキサンから再結晶し、ジペプチドメチルエステル（２３．５ｇ，８１％）を黄色結晶性固体として得た。
【０２５７】
【化１１７】
0006010640.tif 000119
ステップ３．メチルエステル（２１．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の水酸化リチウム粉末（４．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。有機溶剤を減圧除去し、水中の１０％ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、これをろ過により取り除き、溶剤を減圧除去し、ジペプチドカルボン酸ＶＩＩ（１９．３ｇ，９４％）を黄色固体として得た。
【０２５８】
【化１１８】
0006010640.tif 000120
５．ジペプチド中間体の製造：
ジペプチド中間体の合成を、スキーム４およびスキーム５に示す。
スキーム４
【０２５９】
【化１１９】
0006010640.tif 000121
スキーム５
【０２６０】
【化１２０】
0006010640.tif 000122
アミン（７．００ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５．１３ｇ，４５．９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解する。塩化ブロシル（１０．２２ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュによって精製し、１２．２３ｇの中間体ＩＸを９２％の収率で得た。
【０２６１】
Ｘ（１２．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加え、５分攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の新しく準備したシクロペンチルクロロホルメートを加えた。反応は１時間以内に完了した。溶剤を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。１ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物（３．１８ｇ）を得た。
【０２６２】
粗エステル（３．１８ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＬｉＯＨ（６６０ｍｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。１ＮのＨＣｌで反応混合物をｐＨ２とし、２層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、３．０９ｇの酸ＸＩを得た。
【０２６３】
スキーム６で示すように、プロリンを、ホスフィナートに結合し、ジペプチドを得ることができた。
スキーム６
【０２６４】
【化１２１】
0006010640.tif 000123
６．８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オールの製造：
８−クロロキノリンの合成を、スキーム７に示す。同じ合成を使用して、８−ブロモ、フルオロおよびメチル類縁体を製造する。
スキーム７
【０２６５】
【化１２２】
0006010640.tif 000124
８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボン酸：メチル８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボキシレート（３６．５ｇ，０．１４５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（合計１６０ｍＬ）の１：１混合物溶液に、ＬｉＯＨ（３０．５ｇ，０．７２５ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その時、ＬＣＭＳ分析は、カルボン酸に完全に変換したことを示した。揮発物の除去により反応をやり遂げ、６ＮのＨＣｌ水溶液を使用して、溶液のｐＨを６に調整した。得られたガム状残渣をろ過し、凍結乾燥機で２日間乾燥し、３４．４ｇ（９９．６％）の生成物を白色固体として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２５３．９［Ｍ＋Ｈ］
２−（２−ジアゾ−１−オキソ）−８−クロロ−７−メトキシキノリン−４−イルイソブチルカーボネート：８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボン酸（１０．２ｇ，０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ，０．０８８ｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１１．６ｍＬ，０．０８８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、その時、ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示し、目的の混合無水物を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．０［Ｍ＋Ｈ］
無水物の反応混合物に、１Ｍのジアゾメタン（１２１ｍＬ，０．１２１ｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を、０℃でプラスティック漏斗によって加えた。この混合物を室温まで暖めながら、さらに２時間攪拌した。ＬＣＭＳによる混合物の分析は、反応の完了を示した。隔壁を取り除き、溶剤を除去する前に、反応系をさらに２０分攪拌した。得られた残渣を高真空でさらに乾燥し、次のステップに使用した。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．９［Ｍ＋Ｈ］
ＭＮＮＧからのジアゾメタンの製造：１３０ｍＬの４０％ＫＯＨ水溶液および１３０ｍＬのジエチルエーテルの溶液に、氷上で、１５分かけて、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（１８ｇ，０．１２１ｍｏｌ）のスラリーを加えた。混合物を氷上でさらに１５分攪拌すると、泡立ちが観察されなくなった。有機層を他のフラスコにデカントし、次の使用のためにＫＯＨペレット上に保存した。
８−クロロ−２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール：２−（２−ジアゾ−１−オキソ）−８−クロロ−７−メトキシキノリン−４−イルイソブチルカーボネート（１５．２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）の冷却されたＴＨＦ（２６８ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％ＨＢｒ（２３ｍＬ，０．２０１ｍｏｌ）をゆっくり１５分かけて加えた。溶液を０℃でさらに４０分攪拌すると、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（１８０ｍＬ）を０℃で添加し、水層のｐＨを９に調整して、反応をやり遂げた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空除去し、１７．７ｇの黄色固体を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
先の反応で得られたブロモケトンの溶液を、ｉ−プロパノール（２７０ｍＬ）に懸濁し、７２℃で２時間加熱すると、反応のＬＣＭＳ分析が、目的生成物に完全に変換したことを示した。反応系を室温まで冷却し、溶液から生成物を析出させた。ろ過の前に、反応系を１２時間でさらに０℃に冷却した。ろ液をエーテルで洗浄し、凍結乾燥機で乾燥し、８．０３ｇの目的生成物をオレンジ色固体として得た。
【０２６７】
【化１２３】
0006010640.tif 000125
実施例１：化合物１の製造
【０２６８】
【化１２４】
0006010640.tif 000126
ホスホン酸中間体（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸モノエチルエステルＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを確かめた。
【０２６９】
【化１２５−１】
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反応系を濃縮してオレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。メチルリチウムの１．４Ｍジエチルエーテル溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにメチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によって、反応を-７８℃でクエンチした。有機相を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空ろ過によりＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を透明油状物（２１４ｍｇ，２ステップで５２％）として単離した。
【０２７０】
【化１２５−２】
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（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗アミノホスフィン酸を次の反応に直接使用した。
【０２７１】
ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。粗アミノホスフィン酸のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで順番に洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによってこの溶液から化合物１を黄色固体（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
【０２７２】
【化１２６】
0006010640.tif 000129
実施例２：化合物２の製造
【０２７３】
【化１２７】
0006010640.tif 000130
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣ１）２（１１１μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを確かめた。
【０２７４】
【化１２８−１】
0006010640.tif 000131
反応系を濃縮しオレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ＥｔＬｉのジブチルエーテル溶液（１．７Ｍ，５６６μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにＥｔＬｉ（１８９μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応を−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空ろ過によりＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、目的生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、透明油状物（６７ｍｇ，２ステップで３１％）として単離した。
【０２７５】
【化１２８−２】
0006010640.tif 000132
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗アミノホスフィン酸を、次の反応に直接使用した。
【０２７６】
ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。粗アミノホスフィン酸のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から、化合物２を黄色固体（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
【０２７７】
【化１２９】
0006010640.tif 000133
実施例３：化合物３の製造
【０２７８】
【化１３０】
0006010640.tif 000134
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（３８６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．９ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（１５５μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、ＤＭＦ（２０μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲによって完了したことを確かめた。
【０２７９】
【化１３１−１】
0006010640.tif 000135
反応系を濃縮し黄色−オレンジ色の油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（１１．９ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２．０Ｍペンタン溶液（５９５μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにｎ−ＢｕＬｉ（５２０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、−７８℃で反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過で除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、生成物を透明油状物（２４３ｍｇ，２ステップで５６％）として単離した。
【０２８０】
【化１３１−２】
0006010640.tif 000136
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（３６４ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（７１１μＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応系を室温に暖め、次いで真空濃縮した。粗混合物を次の反応に直接使用した。
【０２８１】
出発ジペプチドＶＩＩ（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。結合させ、これから目的生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。この結合反応を同じ規模でもう１回繰り返し、両反応で得た生成物の単離混合物を合わせた。
【０２８２】
結合反応で得た生成物を合わせたものを、ＣＨ３ＣＮ（５．４ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（１４９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（１８４μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で１時間攪拌し、ついで０℃に冷却した。追加の２，６−ルチジン（１２５μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（９２μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温に暖めた。次いで、反応系を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。反応系を真空蒸発させた。次いで、反応系をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から化合物３を黄色固体（８６ｍｇ，２ステップで３３％）として単離した。
【０２８３】
【化１３２】
0006010640.tif 000137
実施例４：化合物４の製造
【０２８４】
【化１３３】
0006010640.tif 000138
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを確かめた。
【０２８５】
【化１３４−１】
0006010640.tif 000139
反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍシクロヘキサン溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により生成物を透明油状物（１４６ｍｇ，２ステップで３１％）として単離した。
【０２８６】
【化１３４−２】
0006010640.tif 000140
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（１１２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、得られた粗生成物を次の反応に直接使用した。ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から化合物４を黄色固体（４２ｍｇ，４１％）として単離した。
【０２８７】
【化１３５】
0006010640.tif 000141
実施例５：化合物５の製造
【０２８８】
【化１３６】
0006010640.tif 000142
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲで完了したことを確認した。
【０２８９】
【化１３７−１】
0006010640.tif 000143
反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。イソプロピルリチウムの０．７Ｍペンタン溶液（２．７４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにイソプロピルリチウム（９１２μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応系をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、−７８℃でクエンチした。飽和有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過で除去した後、ろ液を濃縮しオレンジ色の油状物を得、これからカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を透明油状物（２００ｍｇ，２ステップで４５％）として単離した。
【０２９０】
【化１３７−２】
0006010640.tif 000144
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピルホスフィン酸エチルエステル（１０８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０２９１】
ＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、この溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより化合物５を黄色固体（４０ｍｇ，４０％）として単離した。
【０２９２】
【化１３８】
0006010640.tif 000145
実施例６：化合物６の製造
【０２９３】
【化１３９】
0006010640.tif 000146
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ  ＮＭＲにより完了したことを確かめた。
【０２９４】
【化１４０−１】
0006010640.tif 000147
反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロマイドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにビニルマグネシウムブロマイド（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ）により生成物を透明油状物（２１４ｍｇ，２ステップで４０％）として単離した。
【０２９５】
【化１４０−２】
0006010640.tif 000148
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステル（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）加えた。次いで真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０２９６】
ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて、これを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣにより、この溶液から化合物６を黄色固体（４５ｍｇ，４５％）として単離した。
【０２９７】
【化１４１】
0006010640.tif 000149
実施例７：化合物７の製造
【０２９８】
【化１４２】
0006010640.tif 000150
ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ｍＬ）に溶解した。この溶液を０度に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（１．２１ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（２４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間、次いで室温で１８時間行った。３１Ｐ  ＮＭＲにより、反応が完了したことを確かめた。
【０２９９】
【化１４３−１】
0006010640.tif 000151
反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（１３．９ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ＰｈＬｉのＥｔ２Ｏ（１．２ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）１．８Ｍ溶液を滴下した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を濃縮してオレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により目的生成物を透明油状物（２４３ｍｇ，２ステップで５６％）として単離した。これは、３１Ｐ  ＮＭＲにより７３％の純度であった。
【０３００】
【化１４３−２】
0006010640.tif 000152
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２７８μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０３０１】
ジペプチドＶＩＩ（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより化合物７を黄色固体（１７ｍｇ，２５％）として単離した。
【０３０２】
【化１４４】
0006010640.tif 000153
実施例８：化合物８の製造
【０３０３】
【化１４５】
0006010640.tif 000154
１（６７７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７３７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６５０ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨを２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、８（５８７ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。
【０３０４】
【化１４６】
0006010640.tif 000155
実施例９：化合物９の製造
【０３０５】
【化１４７】
0006010640.tif 000156
亜ホスホン酸（ＩＶ）（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（３４５μｌ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で４５分攪拌し、０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、トルエンと共沸（×２）し、高真空で３０分乾燥した。粗生成物をＶＩＩ（２０９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＭＭ（１７６μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を使用して、室温で一晩、結合させた。反応系を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、９を黄色固体として得た。
【０３０６】
【化１４８】
0006010640.tif 000157
実施例１０：化合物１０の製造
【０３０７】
【化１４９】
0006010640.tif 000158
実施例６で記載した手順と同じ手順を使用して、化合物１０を得た。
【０３０８】
【化１５０】
0006010640.tif 000159
実施例１１：化合物１１の製造
【０３０９】
【化１５１】
0006010640.tif 000160
亜ホスホン酸ＩＶ（４９９ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７９４μＬ，３．８８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（５９０μＬ，３．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液を室温で３０分攪拌し、その後エチル２−ブロモアセテート（３９５μＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で７．５時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３４４ｍｇ，５４％）を得た。
【０３１０】
【化１５２】
0006010640.tif 000161
［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３５２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、１ＮのＮａＯＨ（９８０μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（２２４ｍｇ，６９％）を得た。
【０３１１】
【化１５３】
0006010640.tif 000162
酸（２２４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ジメチルアンモニウムクロリド（１２５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６００μｌ，５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブリンで洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、次いでろ過した。目的生成物（２４０ｍｇ，９９％）を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより単離した。
【０３１２】
【化１５４】
0006010640.tif 000163
脱保護し、中間体ＶＩＩに結合させ、１１を得た。ＬＣＭＳ＝８６８（Ｍ＋＋ｌ）。
実施例１２：化合物１２の製造
【０３１３】
【化１５５】
0006010640.tif 000164
中間体ＩＶ（８４０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥乾燥ＴＨＦに溶解し、−４０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＮのＮａＨＭＤＳ（４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を、滴下し、反応系を−４０℃で３０分攪拌した。１−ブロモ−２−メチル−プロペン（４４６μｌ，４．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで滴下した。反応系を室温に暖めた。室温で一晩攪拌した後、反応系を０℃に冷却し、３００μｌの酢酸を加え、反応をクエンチした。次いで、混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機物を水で１回、ブリンで１回抽出した。次いで有機物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、油状残渣を得た。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１−酢酸エチル：ヘキサン）によって、残渣から生成物（８３ｍｇ，９％）を単離した。
【０３１４】
【化１５６−１】
0006010640.tif 000165
ジペプチドＶＩＩへの結合を上記のように行い、化合物１２（２８ｍｇ，２８％）を得た。
【０３１５】
【化１５６−２】
0006010640.tif 000166
実施例１３：化合物１３の製造
【０３１６】
【化１５７】
0006010640.tif 000167
実施例１３〜１５を、実施例１２と同じ方法により製造した。
【０３１７】
【化１５８】
0006010640.tif 000168
実施例１４：化合物１４の製造
【０３１８】
【化１５９】
0006010640.tif 000169
実施例１５：化合物１５の製造
【０３１９】
【化１６０】
0006010640.tif 000170
実施例１１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（３４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１２３ｍｇ，２，３２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（９１０μｌ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸エチルエステルを、褐色油状物（２１４ｍｇ，６４％）として得、それを粗のまま使用した。
【０３２０】
粗（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２０８μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。残渣を、ＶＩＩ（９４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）に結合させた。混合物をギルソンＨＰＬＣにより精製し、１５（１５．４ｍｇ，１３％）を黄色固体として得た。
【０３２１】
【化１６１】
0006010640.tif 000171
実施例１６：化合物１６の製造
【０３２２】
【化１６２】
0006010640.tif 000172
実施例１６〜２３を、グリニヤール試薬を使用して製造した。詳しい手順は、実施例１９に記載する。
【０３２３】
【化１６３】
0006010640.tif 000173
実施例１７：化合物１７の製造
【０３２４】
【化１６４】
0006010640.tif 000174
実施例１８：化合物１８の製造
【０３２５】
【化１６５】
0006010640.tif 000175
実施例１９：化合物１９の製造
【０３２６】
【化１６６】
0006010640.tif 000176
中間体ＩＩＩ（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）２（１．６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、３１Ｐ
ＮＭＲによって完了したことを確かめた。反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。シス−１−ブテンマグネシウムブロマイドのＴＨＦ１．０Ｍ溶液（９．１ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、０℃で反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブテ−１−ニル−ホスフィン酸エチルエステルを、透明油状物（１００ｍｇ，２ステップで８％）として得た。
【０３２７】
【化１６７】
0006010640.tif 000177
ホスフィナート（１００ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）（１９０μｌ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＭｅＯＨを反応系に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体をＶＩＩに結合させ、逆相  ＨＰＬＣ精製し、化合物１９を得た。
【０３２８】
【化１６８】
0006010640.tif 000178
実施例２０：化合物２０の製造
【０３２９】
【化１６９】
0006010640.tif 000179
実施例２１：化合物２１の製造
【０３３０】
【化１７０】
0006010640.tif 000180
実施例２２：化合物２２の製造
【０３３１】
【化１７１】
0006010640.tif 000181
実施例２３：化合物２３の製造
【０３３２】
【化１７２】
0006010640.tif 000182
亜ホスホン酸ＩＶ（３６３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．４１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−３−メチルブテ−２−ン（１６４μｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温まで４５分間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、粗物質を精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メチル−ブテ−２−ニル）−ホスフィン酸エチルエステル（２１９ｍｇ，５０％）を褐色油状物として得た。この油状物（１３５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２５４μｌ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを、反応液に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を中間体ＶＩＩと結合させ、ＨＰＬＣ精製し、化合物２３を得た。
【０３３３】
【化１７３】
0006010640.tif 000183
実施例２４：化合物２４の製造
【０３３４】
【化１７４】
0006010640.tif 000184
ナトリウムボロハイドライド（８２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および実施例９１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）懸濁液を、５０℃で攪拌しながら、ＭｅＯＨ（７１０μＬ）を２０分で滴下した。５０℃で２０分後、反応系を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の得られた残渣を、Ｈ２Ｏおよびブリンで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、アルコール（２８２ｍｇ，９１．８％）を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０３３５】
【化１７５】
0006010640.tif 000185
該アルコール（１１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２２５μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを反応液に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体（１０４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＶＩＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８８μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２４（３３．３ｍｇ，２５％）を黄色固体として得た。
【０３３６】
【化１７６】
0006010640.tif 000186
実施例２５：化合物２５の製造
【０３３７】
【化１７７】
0006010640.tif 000187
実施例２６：化合物２６の製造
【０３３８】
【化１７８】
0006010640.tif 000188
中間体ＩＶ（４６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（５２３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）および３８１μｌ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを順番に加え、次いで、反応系を室温で５分攪拌した。次いで、ＤＩＥＡ（５２３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）および２０９μｌ（３．０ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを加えた。反応系を４０℃に暖め、一晩攪拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、濃縮してＤＣＭを除去した。次いで、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、純粋酢酸エチル）により、生成物を透明油状物（１９０ｍｇ，３７％）として単離した。
【０３３９】
【化１７９】
0006010640.tif 000189
先に記載したように脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合を行い、２６（６０ｍｇ４０％）を得た。
【０３４０】
【化１８０】
0006010640.tif 000190
実施例２７：化合物２７の製造
【０３４１】
【化１８１】
0006010640.tif 000191
亜ホスホン酸ＩＶ（４３６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５９３μＬ，３．４０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３７８μＬ，３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。クロロ（メトキシ）メタン（２２０μＬ，３．１７ｍｍｏｌ）加えた後、溶液を４０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水性水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２７（２９７ｍｇ，６０％）を得た。
【０３４２】
【化１８２】
0006010640.tif 000192
先に記載したように脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合を行い、２７を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝８２７（Ｍ＋＋１）
実施例２８：化合物２８の製造
【０３４３】
【化１８３】
0006010640.tif 000193
化合物ＩＶ（１．６４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．４０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（２．９２ｍＬ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１５ｇの［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステルを５５％の収率で得た。
【０３４４】
エステル（６７９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬのＣＨ２Ｃｌ２の１．０Ｍ溶液（６．６ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。混合物を氷冷した６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、不溶解物をセライトによるろ過により除去し、ろ液を濃縮し、無色油状物を得た。該油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）次いでＡｃＯＨ（０．５２ｍＬ）、トリフルオロエチルアミン（２６０ｍｇ）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７３０ｍｇ）を順番に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応系をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３１０ｍｇのホスフィナートを油状物として得た。
【０３４５】
ホスフィナートのＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、０℃でヨードトリメチルシラン（０．０３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応系を室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、２３ｍｇのアミンを粗生成物として得た。
【０３４６】
酸ＶＩＩ（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。アミンのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応系をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を真空除去した。不揮発性残渣をＨＰＬＣにより精製し、１９．９ｍｇの化合物２８を得た。
【０３４７】
【化１８４】
0006010640.tif 000194
実施例２９：化合物２９の製造
【０３４８】
【化１８５】
0006010640.tif 000195
化合物ＩＶ（１４９ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４１ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却した。該溶液にＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（０．５７８ｍＬ）１Ｍ溶液を加え、得られた混合物を３０分攪拌し、次いで２−ブロモエチルベンゼン（１０７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＬＣＭＳによって全ての出発物質が消費されたことが測定されるまで、さらに２時間攪拌した。溶剤を真空除去することによって、反応を完了した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、７４ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ−（フェネチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（７２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１．７４ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．１２４ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。混合物を、ＴＥＡ（０．２４３ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより、混合物をクエンチした。残渣を乾燥し、さらに精製することなく使用した。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３［ＭＨ＋］，２７４．１［Ｍ＋Ｎａ］
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸（４３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１１２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）の１：１溶液を、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８５ｍｍｏｌ）とともに、反応が完了するまで、１時間攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、目的生成物を得た。
【０３４９】
【化１８６】
0006010640.tif 000196
実施例３０：化合物３０の製造
【０３５０】
【化１８８】
0006010640.tif 000197
実施例３０〜３３を、実施例２９と同じ方法により製造した。分取分取逆相ＨＰＬＣにより化合物３０（１０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。
【０３５１】
【化１８９】
0006010640.tif 000198
実施例３１：化合物３１の製造
【０３５２】
【化１９０】
0006010640.tif 000199
分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３１（２３ｍｇ，４７％）を黄色固体として得た。
【０３５３】
【化１９１】
0006010640.tif 000200
実施例３２：化合物３２の製造
【０３５４】
【化１９２】
0006010640.tif 000201
分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３２（８５ｍｇ，６５％）を黄色固体として得た。
【０３５５】
【化１９３】
0006010640.tif 000202
実施例３３：化合物３３の製造
【０３５６】
【化１９４】
0006010640.tif 000203
分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３３（７０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。
【０３５７】
【化１９５】
0006010640.tif 000204
実施例３４：化合物３４の製造
【０３５８】
【化１９６】
0006010640.tif 000205
中間体ＩＶ（１．０８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９５０ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（８００ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。クロロメチルスルファニル−ベンゼン（２．７７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を  室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２２２ｍｇのホスフィナートを得た。
【０３５９】
上で得たホスフィナート（２２２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３６ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共蒸発させ、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（１６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）との結合により、１５０ｍｇの化合物３４を得た。
【０３６０】
【化１９７】
0006010640.tif 000206
実施例３５：化合物３５の製造
【０３６１】
【化１９８】
0006010640.tif 000207
実施例３６：化合物３６の製造
【０３６２】
【化１９９】
0006010640.tif 000208
亜ホスホン酸ＩＶ（４０９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣｌ３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（５５２μｌ，３．１６ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３６８μｌ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３３４μｌ，２．７７）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分配し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１４２．８ｍｇ，２６％）を褐色油状物として得た。
【０３６３】
【化２００】
0006010640.tif 000209
残渣（１４２．８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２４３μｌ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を酸ＶＩＩ（１４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１２６μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）と結合させ、ギルソンＨＰＬＣ精製の後、３６（１２２ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。
【０３６４】
【化２０１】
0006010640.tif 000210
実施例３７：化合物３７の製造
【０３６５】
【化２０２】
0006010640.tif 000211
亜ホスホン酸ＩＶ（３５Ｏｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣＩ３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（４７２μｌ，２．７１ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３１５μｌ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５００μｌのＣＤＣｌ３中の１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（４４９ｍｇ，２．３７）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分配し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１１０ｍｇ，２３％）を褐色油状物として得た。
【０３６６】
残渣（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１８７μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらにさらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。ＶＩＩとの結合により、化合物３７（８６．５ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。
【０３６７】
【化２０３】
0006010640.tif 000212
実施例３８：化合物３８の製造
【０３６８】
【化２０４】
0006010640.tif 000213
亜ホスホン酸ＩＶ（４０４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣｌ３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（５４３μｌ，３．１２ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３６３μｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３３７μｌ，２．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分配し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１６４ｍｇ，３０％）を褐色油状物として得た。粗生成物（１５１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２５７μｌ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体状（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸を直接使用した。
【０３６９】
酸ＶＩＩ（１．５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸（９２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３２μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣによって精製し、３８（１３３ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。
【０３７０】
【化２０５】
0006010640.tif 000214
実施例３９：化合物３９の製造
【０３７１】
【化２０６】
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亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．７ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、クロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。溶液を室温で１２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，４０％）を得た。
【０３７２】
【化２０７】
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ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシリル（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で攪拌し、次いで再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に暖め、２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸（２回）し、高真空で３０分乾燥した。固体をさらに精製することなく使用した。
【０３７３】
酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、上で得たアミン（１１１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣにより精製し、３９（４３ｍｇ，２３％）を黄色固体として得た。
【０３７４】
【化２０８】
0006010640.tif 000217
実施例４０：化合物４０の製造
【０３７５】
【化２０９】
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亜ホスホン酸ＩＶ（３２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュ  クロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９０ｍｇ，４２％）を得た。
【０３７６】
【化２１０】
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ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体を、３ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）中で、酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と結合させた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣによって精製し、４０（４０ｍｇ，２２％）を黄色固体として得た。
【０３７７】
【化２１１】
0006010640.tif 000220
実施例４１：化合物４１の製造
【０３７８】
【化２１２】
0006010640.tif 000221
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（７）（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２００ｍｇ，４５％）を得た。
【０３７９】
【化２１３】
0006010640.tif 000222
ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。残った固体を酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、３ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）中で結合させた。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４１（５５ｍｇ，３０％）を黄色固体として得た。
【０３８０】
【化２１４】
0006010640.tif 000223
実施例４２：化合物４２の製造
【０３８１】
【化２１５】
0006010640.tif 000224
中間体ＩＶ（２．１ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＮ（ＴＭＳ）２の１ＭのＴＨＦ溶液（８．８３ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２−メトキシベンジルクロリド（１．２３ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスをはずした。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、コンビフラッシュで精製し、２．１５ｇのホスフィナートを７４％の収率で得た。
【０３８２】
上で得たホスフィナート（２．１５ｇ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＤＭＳ（３ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。残渣を１／１のｉＰｒＯＨ／ヘプタンに溶解し、６ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を冷却バス中でＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３８６ｍｇのアミンを得、これをＤＭＦおよびＨＡＴＵ中で、標準手順に倣い、中間体ＶＩに結合させ、粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１ｇのトリペプチドを８７％の収率で得た。
【０３８３】
上で得たトリペプチド（１．１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．８５ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．８２ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６４５ｍｇの化合物４２を得た。
【０３８４】
【化２１６】
0006010640.tif 000225
実施例４３：化合物４３の製造
【０３８５】
【化２１７】
0006010640.tif 000226
亜ホスホン酸ＩＶ（３７３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（２−１２μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９５．９ｍｇ，１９％）を褐色油状物として得、これを１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。この混合物に、ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５８μｌ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸を、ＶＩＩ（９５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８３μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）と結合させ、ギルソンＨＰＬＣ精製の後、化合物４３を得た。
【０３８６】
【化２１８】
0006010640.tif 000227
実施例４４：化合物４４の製造
【０３８７】
【化２１９】
0006010640.tif 000228
亜ホスホン酸ＩＶ（３４１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．３２ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１８０μｌ，１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−  ２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸  エチルエステル（１３５ｍｇ，２７％）を褐色油状物として得た。残渣を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２１５μｌ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸を直接使用した。
【０３８８】
酸ＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１１０μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４４（８５．４ｍｇ，４７％）を黄色固体として得た。
【０３８９】
【化２２０】
0006010640.tif 000229
実施例４５：化合物４５の製造
【０３９０】
【化２２１】
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亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９０ｍｇ，４３％）を得た。
【０３９１】
【化２２２】
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ホスフィナート（１７３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形物をさらに精製することなく直接使用した。
【０３９２】
酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、上で得た粗アミン（１０５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４５（６０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。
【０３９３】
【化２２３】
0006010640.tif 000232
実施例４６：化合物４６の製造
【０３９４】
【化２２４−１】
0006010640.tif 000233
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁区した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２００ｍｇ、４５％）を得た。
【０３９５】
【化２２４−２】
0006010640.tif 000234
実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４６を黄色固体として得た。
【０３９６】
【化２２５】
0006010640.tif 000235
実施例４７：化合物４７の製造
【０３９７】
【化２２６】
0006010640.tif 000236
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９５ｍｇ，４４％）を得た。
【０３９８】
【化２２７】
0006010640.tif 000237
実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４７を黄色固体として得た。
【０３９９】
【化２２８】
0006010640.tif 000238
実施例４８：化合物４８の製造
【０４００】
【化２２９】
0006010640.tif 000239
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｒａｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２２５ｍｇ，４５％）を得た。
【０４０１】
【化２３０】
0006010640.tif 000240
実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４８を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。
【０４０２】
【化２３１】
0006010640.tif 000241
実施例４９：化合物４９の製造
【０４０３】
【化２３２】
0006010640.tif 000242
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸  エチルエステル（２３０ｍｇ，４６％）を得た。
【０４０４】
【化２３３】
0006010640.tif 000243
実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４９を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。
【０４０５】
【化２３４】
0006010640.tif 000244
実施例５０：化合物５０の製造
【０４０６】
【化２３５】
0006010640.tif 000245
亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２８）（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２０５ｍｇ，４１％）を得た。
【０４０７】
【化２３６】
0006010640.tif 000246
実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物５０を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。
【０４０８】
【化２３７】
0006010640.tif 000247
実施例５１：化合物５１の製造
【０４０９】
【化２３８】
0006010640.tif 000248
中間体ＩＶ（１３．４２ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１１．４ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。２−クロロベンジルクロリド（１５．６ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、コンビフラッシュで精製し、ホスフィナートを得た。
【０４１０】
該ホスフィナート（５．０ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）（１４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２４１μｌ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を、酸ＶＩＩと結合させ、化合物５１を得た。
【０４１１】
【化２３９】
0006010640.tif 000249
実施例５２：化合物５２の製造
【０４１２】
【化２４０】
0006010640.tif 000250
亜ホスホン酸ＩＶ（３６９ｍｇ，ｌ．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで、１ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（１８２μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９０．５ｍｇ，２４％）を褐色油状物として得た。粗生成物を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１４８μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸  直接使用した。酸（８７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＶＩＩ（５４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７１μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、５２（６８．５ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。
【０４１３】
【化２４１】
0006010640.tif 000251
実施例５３：化合物５３の製造
【０４１４】
【化２４２】
0006010640.tif 000252
亜ホスホン酸ＩＶ（３７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２３１ｍｇｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９４ｍｇ，２６％）を褐色油状物として得た。残渣（９４．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。１ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８２１，０．７５ｍｍｏｌ）中で、ホスフィン酸を中間体ＶＩＩ（９６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で結合させ、５３（７５．２ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。
【０４１５】
【化２４３】
0006010640.tif 000253
実施例５４：化合物５４の製造
【０４１６】
【化２４４】
0006010640.tif 000254
中間体ＩＶ（３９８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、２５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２−ブロモベンジルブロマイド（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３４６ｍｇのホスフィナートを５６％の収率で得た。
【０４１７】
上で得たホスフィナート（３４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（２３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と結合させ、３６０ｍｇの化合物５４を得た。
【０４１８】
【化２４５】
0006010640.tif 000255
実施例５５：化合物５５の製造
【０４１９】
【化２４６】
0006010640.tif 000256
実施例５６：化合物５６の製造
【０４２０】
【化２４７】
0006010640.tif 000257
亜ホスホン酸ＩＶ（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１．７３ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（１．２８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。  溶液を室温に暖め、４０分後、１−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン（２．４５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で１２時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュ
クロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１．１ｇ，５０％）を得た。
【０４２１】
【化２４８】
0006010640.tif 000258
ホスフィナート（７００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（７２７μｌ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形アミンを酸ＶＩＩに結合させ、化合物５６を得た。
【０４２２】
【化２４９】
0006010640.tif 000259
実施例５７：化合物５７の製造
【０４２３】
【化２５０】
0006010640.tif 000260
（２−エチル−フェニル）−メタノール（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ３（２．１８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４５分室温で暖め、０℃に冷却した。反応混合物を５０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、分離した。有機層を、ＫＯＨペレットで乾燥し、濃縮し、３．９ｇの１−ブロモメチル−２−エチル−ベンゼンを得た。
【０４２４】
中間体ＩＶ（１．２９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．１ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２−エチルベンジルブロマイド（３．８６ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６８３ｍｇのホスフィナートを４１％の収率で得た。
【０４２５】
上で得たホスフィナート（６５０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．５２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得、これをＶＩＩ（５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に結合させ、化合物５７（４８０ｍｇ，７０％）を得た。
【０４２６】
【化２５１】
0006010640.tif 000261
実施例５８：化合物５８の製造
【０４２７】
【化２５２】
0006010640.tif 000262
亜ホスホン酸ＩＶ（３２７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁氏、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．２７ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１７６μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１４７ｍｇ，３３％）を褐色油状物として得た。ホスフィナート（９４．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置き、粗アミン、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステルを得た。
【０４２８】
酸ＶＩＩ（９６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、上で得たアミン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＭＭ（８３μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、５８（６７ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。
【０４２９】
【化２５３】
0006010640.tif 000263
実施例５９：化合物５９の製造
【０４３０】
【化２５４】
0006010640.tif 000264
Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）中に取った。反応系を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）とともに共沸した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）にとり、ｔｅｒｔ−ロイシンのシクロペンチルカルバメート（５．５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１１．６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９ｍＬ，８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水、次いでブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的ジペプチド（７．５６ｇ）を得た。
【０４３１】
メチルエステルをＴＨＦ（７０ｍＬ）に取り、水（７０ｍＬ）、メタノール（７０ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８．６ｇ，２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＨＣｌで酸性とした。反応系を酢酸エチルで抽出し、ブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、目的の酸（５．９８ｇ粗，２ステップで８２％）を得た。
【０４３２】
該カルボン酸（２．６２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）に取り、ＴＥＡ（３．１ｍＬ，２２．０８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．７０ｍＬ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温まで暖め、３０分攪拌した。固体をろ取し、反応系を濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１ＮのＨＣｌで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的のラクトン（１．８１ｇ，７３％）を得た。
【０４３３】
このラクトン（０．４４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、実施例８３で製造したアミン（０．２５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の存在下、トルエン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に取った。ナトリウムエチルヘキサノエート（０．３２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で一晩攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ナトリウムビカーボネート溶液、１ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムで精製し、トリペプチド（０．２５ｇ，５０％）を得た。
【０４３４】
プロリノール（０．９３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で、ブロシルクロリド（０．５２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．２６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ナトリウムビカーボネート溶液、１ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ブロシレート（０．９９５ｇ，８０％）を得た。
【０４３５】
該ブロシレート（０．９９５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に取り、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（０．３８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（０．３８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で４時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ビカーボネート溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物（０．８６ｇ，８４％）を得た。
【０４３６】
このメチルエステル（０．８６ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り、水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２ｍＬの１Ｍ溶液）を０℃で加えた。反応系を１．５時間攪拌し、水で希釈し、ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮し、カルボン酸を得た。この残渣をＴＨＦに取り、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０に冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．１４ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で４０分攪拌した。ジアゾメタン（２．０当量）をエーテル溶液（ＭＮＮＧから製造）中に加え、反応系を０で３０分、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、反応系を濃縮し、ジアゾケトン（０．５８ｇ，２ステップで６７％）を得た。
【０４３７】
ジアゾケトン（０．５８ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに取り、濃ＨＢｒ（０．４ｍＬ）を加えた。反応系を攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。完全に変換した時、酢酸エチルを加え、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＩＰＡ（１０ｍＬ）に取り、イソプロピルチオウレア（０．１５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で７５度に加熱し、次いで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに取り、ＴＭＳＩ（０．５ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１５分攪拌し、０．４ｍＬの２，６−ルチジンで希釈し、次いでメタノールでクエンチし、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、化合物５９（４４３ｍｇ，７３％）を得た。
【０４３８】
【化２５５】
0006010640.tif 000265
実施例６０：化合物６０の製造
【０４３９】
【化２５６】
0006010640.tif 000266
亜ホスホン酸ＩＶ（１．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１０３６μｌ，６．７９ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（８６３μｌ，６．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（１．５８ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で１２時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ４Ｃｌで分配し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（７５０ｍｇ，５１％）を得た。
【０４４０】
【化２５７】
0006010640.tif 000267
上で得たホスフィナート（７３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１１１２μｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗アミンを直接使用した。ＶＩＩとの結合により化合物６０を得た。
【０４４１】
【化２５８】
0006010640.tif 000268
実施例６１：化合物６１の製造
【０４４２】
【化２５９】
0006010640.tif 000269
実施例６２：化合物６２の製造
【０４４３】
【化２６０】
0006010640.tif 000270
中間体ＩＶ（２．０６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．９２ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルクロリド（８．６１ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１４ｇのホスフィナートを３５％の収率で得た。
【０４４４】
上で得たホスフィナート（５５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．１３ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得、これを酸ＶＩＩに結合させ、実施例６２（３３９ｍｇ）を得た。
【０４４５】
【化２６１】
0006010640.tif 000271
実施例６３：化合物６３の製造
【０４４６】
【化２６２】
0006010640.tif 000272
実施例６４：化合物６４の製造
【０４４７】
【化２６３】
0006010640.tif 000273
中間体ＩＶ（９４８．８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＮａＮ（ＴＭＳ）２の１ＭのＴＨＦ溶液（４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−４０℃で４０分攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチルベンジルクロリド（６２３．２ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスをはずした。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６７９．９ｍｇのホスフィナートを５２％の収率で得た。
【０４４８】
ホスフィナート（４００．１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．６７ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０．７６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で０．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をトルエン（８ｍＬ）で粉砕し、濃縮した。粗生成物を乾燥し、次のステップの反応に使用した。
【０４４９】
酸ＶＩＩ（４０８．５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および上で得たアミンをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８９１．２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５２ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２６６ｍｇの６４を得た。
【０４５０】
【化２６４】
0006010640.tif 000274
実施例６５：化合物６５の製造
【０４５１】
【化２６５】
0006010640.tif 000275
化合物ＩＶ（３．９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（３．３ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２，６−ジフルオロ３−クロロベンジルブロマイド（４．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４２℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．７ｇのホスフィナートを６１％の収率で得た。該ホスフィナートをＴＭＳＩで処理し、ＶＩＩと結合させ、化合物６５を得た。
【０４５２】
【化２６６】
0006010640.tif 000276
実施例６６：化合物６６の製造
【０４５３】
【化２６７】
0006010640.tif 000277
実施例６７：化合物６７の製造
【０４５４】
【化２６８】
0006010640.tif 000278
実施例６８：化合物６８の製造
【０４５５】
【化２６９】
0006010640.tif 000279
実施例６９：化合物６９の製造
【０４５６】
【化２７０】
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中間体ＩＶ（１５．５ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１７ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２，３，６−トリフルオロベンジルブロマイド（３７ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液を加え、３０分攪拌した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７．３ｇのホスフィナートを得た。
【０４５７】
ホスフィナート（７．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４５ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＭＳ（１０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。残渣を１／１のｉＰｒＯＨ／ヘプタンに溶解し、６ＮのＨＣｌ（３×）で洗浄した。冷却バス中で、合わせた水層をＮａＯＨでｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３．８ｇのアミンを得、これを結合および脱保護し、化合物６９を７５％の収率で得た。
【０４５８】
【化２７１】
0006010640.tif 000281
実施例７０：化合物７０の製造
【０４５９】
【化２７２】
0006010640.tif 000282
中間体ＩＶ（３８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、２５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。１−ブロモメチル−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（９４０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１９０ｍｇのホスフィナートを５２％の収率で得た。
【０４６０】
上で得たホスフィナート（１９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）との結合により、化合物７０を得た。
【０４６１】
【化２７３】
0006010640.tif 000283
実施例７１：化合物７１の製造
【０４６２】
【化２７４】
0006010640.tif 000284
実施例７２：化合物７２の製造
【０４６３】
【化２７５】
0006010640.tif 000285
亜ホスホン酸ＩＶ（１．６２ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）２（６．３２ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（１．３６ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ニトロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９６ｍｇ，８％）を褐色油状物として得た。
【０４６４】
ホスフィナート（１９６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置き、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ニトロ−ベンジル）−ホスフィン酸を得た。該酸（１２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、中間体ＩＶ（１９１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）と結合させ、化合物７２（１４０ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。
【０４６５】
【化２７６】
0006010640.tif 000286
実施例７３：化合物７３の製造
【０４６６】
【化２７７】
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化合物７２（８０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに懸濁し、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流加熱した。３時間後、出発物質が消費された。溶液をろ過し、濃縮した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、７３（２０ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。
【０４６７】
【化２７８】
0006010640.tif 000288
実施例７４：化合物７４の製造
【０４６８】
【化２７９】
0006010640.tif 000289
化合物ＩＶ（９６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．８２ｍＬ）溶液を、０℃で、ＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８３ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応系を室温まで暖め、１時間攪拌した。該混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン（１７３ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応系を室温で２日間攪拌すると、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳにより観察された。ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応を完了させた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、９１ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−２−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（９６ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の２．３９ｍＬのＨＣｌ６Ｎ水溶液を、７０℃で７時間加熱し、室温で１２時間攪拌した。揮発成分を全て除去することにより反応混合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２６７．３［ＭＨ＋］
（Ｓ）−エチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（ピリジン−２−イルメチル）ホスフィナート（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１５７ｍｇ，０．０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２１：１溶液（１．２ｍＬ）を、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ，０．９６２ｍｍｏｌ）とともに、２．５時間攪拌すると、反応が完了した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、８２ｍｇの目的生成物を得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）９０１．４［ＭＨ＋］
シクロペンチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−２−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピル）−カルバモイル）−４−（２−（２−（イソプロリルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（６８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．０５３ｍＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（０．７４ｍＬ）中で１時間攪拌すると、ＬＣＭＳが判断したように、反応が完了した。ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ，０．７４２ｍｍｏｌ）を使用して反応をクエンチし、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧乾燥し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製し、４２ｍｇの目的生成物を得た。
【０４６９】
【化２８０】
0006010640.tif 000290
実施例７５：化合物７５の製造
【０４７０】
【化２８１】
0006010640.tif 000291
化合物ＩＶ（１６１ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１３９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を室温まで暖め、１時間攪拌した。該混合物に、３−（ブロモメチル）ピリジン（２９０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５２１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応系を室温で３日間攪拌すると、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳにより観察された。ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりっ反応を終えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、９１ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−３−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（４１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０２ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．０７３ｍＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）を用い、室温で２時間処理すると、反応が完了した。ＴＥＡ（０．１４２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（ピリジン−３−イルメチル）ホスフィン酸（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（６６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．４０３ｍｍｏｌ）とともに、１時間攪拌すると、反応は完了した。生成物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、２８ｍｇの目的生成物を得た。
【０４７１】
【化２８２】
0006010640.tif 000292
実施例７６：化合物７６の製造
【０４７２】
【化２８３】
0006010640.tif 000293
化合物ＩＶ（２２８ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２７０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１９６ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を室温に暖め、、１時間攪拌した。該混合物に、ＤＩＥＡ（０．１２８ｍＬ，０．７３７ｍｍｏｌ）中の２−ブロモメチル−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（４３６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を室温で１日攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、２０５ｍｇ（６７％）の生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピル−カルバメート（２０５ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９２ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．３５０ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間処理すると、反応が完了した。ＴＥＡ（０．６８５ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。
【０４７３】
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ホスフィン酸（２１４ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１２５ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２８ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）とともに１時間攪拌すると、反応が完了した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、５４ｍｇの目的生成物を得た。
【０４７４】
【化２８４】
0006010640.tif 000294
実施例７７：化合物７７の製造
【０４７５】
【化２８５】
0006010640.tif 000295
３−クロロ−６−メチルピリジン（２２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（２８４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）とともに３日間加熱した。溶剤の除去およびＣＨ２Ｃｌ２中への生成物を再懸濁により反応を終わらせた。有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、１７０ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．０，２１０．０［Ｍ＋Ｈ］
化合物ＩＶ（１０２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、ＤｌＥＡ（０．１２１ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８８ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。該混合物に、ＤＩＥＡ（０．１２１ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）中の２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン（１０２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により、反応を終えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、１４０ｍｇ（９７％）の生成物を透明油状物として得た。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．０［Ｍ＋Ｎａ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）（エトキシ）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（１１８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７１ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．１９３ｍＬ，１／３５ｍｍｏｌ）を用いて、室温で１．５時間処理すると、反応は完了した。ＴＥＡ（０．３７７ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。ＥＩ  ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３．１［ＭＨ＋］
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ホスフィン酸（７４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１７７ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）とともに１時間攪拌すると、反応が完了した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、３７ｍｇの目的生成物を得た。
【０４７６】
【化２８６】
0006010640.tif 000296
実施例７８：化合物７８の製造
【０４７７】
【化２８７】
0006010640.tif 000297
実施例７８〜８１を、実施例７４の製造に使用した方法と類似の方法で製造した。
【０４７８】
生成物（実施例７８）を、黄色固体（４８ｍｇ，１５％）として得た。
【０４７９】
【化２８８】
0006010640.tif 000298
実施例７９：化合物７９の製造
【０４８０】
【化２８９】
0006010640.tif 000299
生成物（実施例７９）を黄色固体（７ｍｇ，５％）として得た。
【０４８１】
【化２９０】
0006010640.tif 000300
実施例８０：化合物８０の製造
【０４８２】
【化２９１】
0006010640.tif 000301
生成物（実施例８０）を黄色固体（１１ｍｇ，１５）として得た。
【０４８３】
【化２９２】
0006010640.tif 000302
実施例８１：化合物８１の製造
【０４８４】
【化２９３】
0006010640.tif 000303
生成物（実施例８１）を黄色固体（８５ｍｇ，５１％）として得た。
【０４８５】
【化２９４】
0006010640.tif 000304
実施例８２：化合物８２の製造
【０４８６】
【化２９５】
0006010640.tif 000305
実施例８３：化合物８３の製造
【０４８７】
【化２９６】
0006010640.tif 000306
フルフリルブロマイドを、フルフリルアルコールから以下の方法でその場で形成した。フルフリルアルコール３．５ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥エーテルに溶解し、０℃に冷却した。次いで、４ｍＬの乾燥エーテルに溶解したＰＢｒ３（１．４ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、溶液を室温に温めた。室温で４５分後、溶液を０℃に冷却、１２ｍＬの５０％ＫＯＨ水溶液を加えた。次いでエーテル層を乾燥したフラスコにデカントし、固形ＫＯＨ上、−２０℃で保存した。別のフラスコで、３９２ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＩＶを５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。４６５μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび３３９μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを、それぞれ加え、次いで反応系を室温で５分攪拌した。次いで、４６５μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、および先に記載した、その場で形成されたフルフリルブロマイドのエーテル溶液１．７ｍＬを加えた。反応系を４０℃に暖め、一晩４０℃で放置した。次いで、反応系を酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ＤＣＭを除去した。次いで、有機相をｗ／１．０Ｍのクエン酸で１回、ｗ／水で２回、およびｗ／ブリンで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空ろ過でろ液を濃縮し、ＭｇＳＯ４を除去し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：１−酢酸エチル：ヘキサン）により生成物７を透明油状物（１６０ｍｇ，２ステップで３２％）として単離した。
【０４８８】
【化２９７】
0006010640.tif 000307
上で得たホスフィナート（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、室温で１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、これにＥｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０４８９】
ステップ１の粗残渣、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジペプチドＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌおよびｎ−メチルモルホリン（１１０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で一晩攪拌した。次いで、粗反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣで精製し、６０ｍｇの８３（６０ｍｇ，３４％）を得た。
【０４９０】
【化２９８】
0006010640.tif 000308
実施例８４：化合物８４の製造
【０４９１】
【化２９９】
0006010640.tif 000309
中間体ＩＶ（３６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（４１８μｌ，２．４ｍｍｏｌ）および３４３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを順番に加え、反応系を室温で５分攪拌した。さらにＤＩＥＡ（４１８μｌ，２．４ｍｍｏｌ）および３４３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）フルフリルブロマイドをそれぞれ加えた。反応系を４０℃に暖め、４０℃で一晩攪拌した。次いで、反応系を酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ＤＣＭを除去した。次いで、有機相を、飽和ＮＨ４Ｃ１で１回、水で２回、ｗ／ブリンで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４のろ過の後、ろ液を濃縮して、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，純粋酢酸エチル）によって生成物を透明油状物（３１３ｍｇ，５６％）として単離した。脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合により、化合物８４を得た。
【０４９２】
【化３００】
0006010640.tif 000310
実施例８５：化合物８５の製造
【０４９３】
【化３０１】
0006010640.tif 000311
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ，６１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６ｇ，７３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７４０ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブリン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、８．７ｇの５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。
【０４９４】
５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＣｌ４（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流加熱し、室温に冷却した。不溶解物質をろ取し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．６７ｇの５−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５２％の収率で得た。
【０４９５】
中間体ＩＶ（８００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。５−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの固体（１．６７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６８２ｍｇのホスフィナートを５５％の収率で得た。
【０４９６】
ホスフィナート（６８２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．０ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌した。追加量のヨードトリメチルシラン（１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分攪拌し、アミンを得た。中間体ＶＩＩとの結合により、ホスフィン酸８５を得た。
【０４９７】
【化３０２】
0006010640.tif 000312
実施例８６：化合物８６の製造
【０４９８】
【化３０３】
0006010640.tif 000313
ステップ１．ホスフィナート（上に示された構造，１７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３１ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５１ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、目的アミノホスフィン酸を粗生成物として得た。
ステップ２．中間体ＶＩＩ（１４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびステップ１で得たアミノホスフィン酸（０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０７ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＬｉＣｌ（２×）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物  ＨＰＬＣにより精製し、８３．２ｍｇの化合物８６を得た。
【０４９９】
【化３０４】
0006010640.tif 000314
実施例８７：化合物８７の製造
【０５００】
【化３０６】
0006010640.tif 000315
フラスコに１．１ｍＬ（１０．２ｍｍｏｌ）の新しく蒸留した２，５−ジメチルチアゾールおよび２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを充填した。次いで、この混合物に、４．６ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の２．２ＭのｎＢｕＬｉを滴下し、反応系を−７８℃で３０分攪拌した。中間体ホスホン酸ＩＶ（１．１ｇのＩＩＩ，３．４ｍｍｏｌから製造）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、その場で形成した２．５−ジメチルチアゾールのリチウムアニオン溶液に、−７８℃で滴下した。３０分後、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空ろ過によりろ液を濃縮し、ＭｇＳＯ４を除去することにより、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：１−酢酸エチル：ヘキサン）により生成物を透明油状物（２２０ｍｇ，２ステップで１５％）として得た。
【０５０１】
【化３０７】
0006010640.tif 000316
前に記載した脱保護および結合により、８７を得た。（収量＝６５ｍｇ，６６％）
【０５０２】
【化３０８】
0006010640.tif 000317
実施例８８：化合物８８の製造
【０５０３】
【化３０９】
0006010640.tif 000318
亜ホスホン酸ＩＶ（５０１．３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（６８０μＬ，３．９０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（４６０μＬ，３．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（８ｍＬ）溶液を室温で２０分攪拌した。４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（５１０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（５９８．４ｍｇ，１．６２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５３０μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を、室温でカニューレを介して加えた。得られた溶液を４０℃で４．５日間攪拌し、室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏ（×２）で洗浄し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ホスフィナート（４４９ｍｇ，６６％）を得た。
【０５０４】
【化３１０】
0006010640.tif 000319
実施例８９：化合物８９の製造
【０５０５】
【化３１１】
0006010640.tif 000320
実施例７に類似する方法（他のフラン）による。収量＝２３０ｍｇ（４０％）。
【０５０６】
【化３１２】
0006010640.tif 000321
実施例９０：化合物９０の製造
【０５０７】
【化３１３】
0006010640.tif 000322
フラスコに、１３．０ｍＬの乾燥エーテルおよび２．９５ｍＬの２．２ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液を充填した。混合物を−７８℃に冷却した。次いで、新しく蒸留したブロモチアゾール５８７μｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−７８℃で２０分攪拌した。中間体ホスホン酸ＩＶ（１．０ｇのＩＩＩ，３．１ｍｍｏｌから製造）を、１３．０ｍＬのＴＨＦに溶解いｓ、次いで、−７８℃で該アニオン溶液に滴下した。２０分後、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を真空ろ過で濃縮し、ＭｇＳＯ４を除去し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，純粋酢酸エチル）により、生成物を透明油状物（４５０ｍｇ，２ステップで３７％）として単離した。
【０５０８】
【化３１４】
0006010640.tif 000323
上で得たホスフィナート（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（７６４μＬ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（８９７μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、追加のＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を滴下した。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。ジペプチドＶＩＩ（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８１μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（４４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、この溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。
【０５０９】
ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより化合物９０を黄色固体（８２ｍｇ，４１％）として単離した。
【０５１０】
【化３１５】
0006010640.tif 000324
実施例９１：化合物９１の製造
【０５１１】
【化３１６】
0006010640.tif 000325
実施例１１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（２９０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（９０１ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１３３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７８１μｌ，７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。褐色油状物の物質（２６４ｍｇ，８８％）を未精製で使用した。
【０５１２】
残渣を１ｍＬのＣＨ３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１８７μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。中間体ＶＩＩとの結合により、９１を黄色固体として得た。
【０５１３】
【化３１７】
0006010640.tif 000326
実施例９２：化合物９２の製造
【０５１４】
【化３１８】
0006010640.tif 000327
ステップ１．ジペプチド化合物（中間体ＸＩＩからＢｏｃ脱保護されたもの）（２．８６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸（９５８ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１．０９ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６３４ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７ｇ）を順番に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、一晩室温で暖めた。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．２１ｇのトリペプチドを６２％の収率で得た。
【０５１５】
【化３１９−１】
0006010640.tif 000328
ＬＣ／ＭＳ＝８３６．０（Ｍ＋＋ｌ），８５６．０（Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ２．ステップ１のアルコール（２．０６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびペンテ−４−ン酸（０．６４ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８．７５ｍＬ／ＤＭＦ（６．２５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（１．８ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌し、濃縮した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．１６ｇのエステル生成物を９６％の収率で得た。
【０５１６】
【化３１９−２】
0006010640.tif 000329
ステップ３．エステル（２．１６ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２３６ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（Ｇｒｕｂｂ’ｓ  Ｇｌ）（４８６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５０℃で５．５時間加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（３．６６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（８．２ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間、次いで室温で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４８ｇの環化化合物を７１％の収率で得た。
【０５１７】
【化３１９−３】
0006010640.tif 000330
ＬＣ／ＭＳ＝８８８．１（Ｍ＋＋ｌ），９０９．９（Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ４．環状オレフィン（１．４８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（６．２６ｍＬ，２５．０５ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、濃縮し、一晩真空乾燥し、次いでＴＨＦ（１４．３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）に溶解した。化合物、炭酸シクロペンチルエステル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３９８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、追加の炭酸シクロペンチルエステル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３８ｍｇ）を加えた。反応系を２時間攪拌した。０．５ＮのＨＣｌを添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４５ｇのシクロペンチルカーバメートを９６％の収率で得た。
【０５１８】
【化３１９−４】
0006010640.tif 000331
ＬＣ／ＭＳ＝９０２．０（Ｍ＋＋ｌ）
ステップ５．シクロペンチルカーバメート（１．４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（５４２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６３℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１８ｇの目的生成物を７５％の収率で得た。
ステップ６．上で得た生成物（１．１８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（１．３５ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１．６６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間処理し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、１０分で室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物を、逆相コンビフラッシュ、次いでＨＰＬＣにより精製し、１．０１ｇの９２を８８％の収率で得た。
【０５１９】
【化３１９−５】
0006010640.tif 000332
実施例９３：化合物９３の製造
【０５２０】
【化３２０】
0006010640.tif 000333
ステップ１．エチルアセトイミデート塩酸塩（１．２３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１．４８ｇのＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトイミド酸エチルエステルを薄黄色の液体として８７％の収率で得た。
【０５２１】
ステップ２．Ｂｏｃ保護トリペプチドホスフィナートを、実施例５８で記載した方法に類似した方法で製造し、これを以下のように脱保護した。トリペプチド（５００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．３０ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＣＨ２ＣＩ２（２×）とともに共蒸発させ、真空乾燥し、アミノホスフィナートを２，６−ルチジン塩として得た。該塩（８０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）および０．１Ｎのホスフェート緩衝液（０．９ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ（８６μＬ）を加え、ｐＨを９に調整した。Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトイミド酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製し、８．８ｍｇの９３を黄色固体として得た。
実施例９４：化合物９４の製造
【０５２２】
【化３２１】
0006010640.tif 000334
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０５２３】
ＶＩ（７２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、反応液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより、化合物９４を黄色固体（３５ｍｇ，３８％）として単離した。
【０５２４】
【化３２２】
0006010640.tif 000335
実施例９５：化合物９５の製造
【０５２５】
【化３２３】
0006010640.tif 000336
ＮＭＰ（１３３ｍＬ）中のＩＸ（１２．３８ｇ，２６．６８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７．１１ｇ，３７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．４３ｇ，３２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。該混合物をブリン（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４．０２ｇの４−（２−アミノ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを２６％の収率で得た。
【０５２６】
エステル（４．０２ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（７．１８ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＯＡｃ（２１ｍＬ）中、室温で３６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層をブリン（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．３９ｇの４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを７９％の収率で得た。
【０５２７】
粗４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．１８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（７６ｍＬ）に溶解し、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、室温で１時間攪拌した。粗物質をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、ＮａＨＣＯ３および１ＮのＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０５ｇの４−（２−クロロ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。
【０５２８】
上で得たアミン（５６２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル酪酸（４８９．８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（０．７４ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。生成物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６９１．６ｍｇのジペプチドメチルエステルを７１％の収率で得た。
【０５２９】
エステル（６６４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１４２．２ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６６１ｍｇの酸を得た。該酸（９３１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ベンジル−ホスフィン酸エチルエステル（５４８．１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（１．０３ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。生成物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．２１ｇのトリペプチドホスフィナートを８１  ％の収率で得た。
【０５３０】
トリペプチドホスフィナートをＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（７２μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分攪拌し、２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６１．５ｍｇの９５を７９％の収率で得た。
【０５３１】
【化３２４】
0006010640.tif 000337
実施例９６：化合物９６の製造
【０５３２】
【化３２５】
0006010640.tif 000338
実施例９５のクロロキノリン（５１．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４３ｍＬ）溶液を、４−フルオロフェニルボロン酸（１３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．３ｍｇ）で処理した。Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２２ｍＬ）溶液を、上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを用い１００℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ精製の後、目的エステル（４６．７ｍｇ）を得た。
【０５３３】
エステル（４４．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．５３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３７．５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１７．７ｍｇの９６を４１％の収率で得た。
【０５３４】
【化３２６】
0006010640.tif 000339
実施例９７：化合物９７の製造
【０５３５】
【化３２７】
0006010640.tif 000340
実施例９５のクロロキノリン（７８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６５ｍＬ）溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（２０．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．０ｍｇ）で処理した。Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ精製後、目的エステル（７３．３ｍｇ）を得た。
【０５３６】
上で得たホスフィナートエステル（７３．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．８５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（６１μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、９７を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：８２７．１５
実施例９８：化合物９８の製造
【０５３７】
【化３２８】
0006010640.tif 000341
実施例９５のクロロキノリン（７８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、３−フルオロフェニルボロン酸（２１．９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．４ｍｇ）で処理した。Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４１ｍｇのエステルを４９％の収率で得た。
【０５３８】
エステル（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２３ｍｇの酸９８を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：８２７．１３
実施例９９：化合物９９の製造
【０５３９】
【化３２９】
0006010640.tif 000342
実施例９５のクロロキノリン（７８．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．９ｍｇ）で処理した。Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４３．８ｍｇのエステルを５１％の収率で得た。
【０５４０】
エステル（４３．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３６．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２９ｍｇの酸９９を得た。
実施例１００：化合物１００の製造
【０５４１】
【化３３０】
0006010640.tif 000343
実施例９５のクロロキノリン（７９．９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（２４．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．９ｍｇ）で処理した。Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）溶液を、上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２９．９ｍｇのエステルを３６％の収率で得た。
【０５４２】
エステル（２９．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（０．３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１９ｍｇの酸１００を得た。
実施例１０１：化合物１０１の製造
【０５４３】
【化３３１】
0006010640.tif 000344
実施例１０１〜１０３のジペプチドは、先の文献で公知である。それぞれを、実施例３５で使用した方法と同じ方法によって、ベンジルホスフィニエート（ｐｈｏｓｐｉｎｉａｔｅ）Ｐｌに結合させた。分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０１）（２２ｍｇ，２４％）。
【０５４４】
【化３３２】
0006010640.tif 000345
実施例１０２：化合物１０２の製造
【０５４５】
【化３３３】
0006010640.tif 000346
分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０２）（２９ｍｇ，２６％）。
【０５４６】
【化３３４】
0006010640.tif 000347
実施例１０３：化合物１０３の製造
【０５４７】
【化３３５】
0006010640.tif 000348
分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０３）（１５ｍｇ，１９％）。
【０５４８】
【化３３６】
0006010640.tif 000349
実施例１０４：化合物１０４の製造
【０５４９】
【化３３７】
0006010640.tif 000350
化合物９４（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、次いでフェノール（１２９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１０分加熱した。加熱溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を、コンビフラッシュＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製し、２３ｍｇのホスフィナートプロドラッグを２１％の収率で得た。
【０５５０】
【化３３８】
0006010640.tif 000351
実施例１０５：化合物１０５の製造
【０５５１】
【化３３９】
0006010640.tif 000352
ステップ１．ＴＨＦ（２ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および２．０Ｍのジメチルアミンを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１．５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６９７ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。２層を分離した。有機層を２％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボ酸ジメチルアミドを得た。
【０５５２】
実施例５８のブロシレート（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および上で得たフェノール（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理しｔ。反応混合物を８０℃に３時間で加熱し、３時間で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。１ＮのＨＣｌで、水層をｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５８ｍｇのホスフィナートを得た。
【０５５３】
ホスフィナート（５８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、酸１０５を得た。
【０５５４】
【化３４０】
0006010640.tif 000353
実施例１０６：化合物１０６の製造
【０５５５】
【化３４１】
0006010640.tif 000354
８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（１１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびアンモニウムクロリド（３６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。追加の量のアンモニウムクロリド（７２ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間で５３℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸アミドを黄色固体として得た。
【０５５６】
実施例５８のブロシレート（３８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３３４ｍｇの粗生成物を得た。
【０５５７】
上で得た粗生成物（７８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（８９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を０℃で２０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分乾燥し、酸を得、これをＴＦＡＡで処理し、１０６を得た。
【０５５８】
【化３４２】
0006010640.tif 000355
実施例１０７：化合物１０７の製造
【０５５９】
【化３４３】
0006010640.tif 000356
酸ＶＩ（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、酸（実施例９）（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４８μｌ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、１０７（２５．３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。
【０５６０】
【化３４４】
0006010640.tif 000357
実施例１０８：化合物１０８の製造
【０５６１】
【化３４５】
0006010640.tif 000358
Ｐｌホスフィナートアミンを実施例２で記載したように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５６２】
【化３４６】
0006010640.tif 000359
実施例１０９：化合物１０９の製造
【０５６３】
【化３４７】
0006010640.tif 000360
Ｐｌホスフィナートアミンを実施例１０で記載したように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５６４】
【化３４８】
0006010640.tif 000361
実施例１１０：化合物１１０の製造
【０５６５】
【化３４９】
0006010640.tif 000362
酸ＶＩ（８２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ホスフィン酸（実施例２４）（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１１０（２８．３ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
【０５６６】
【化３５０】
0006010640.tif 000363
実施例１１１：化合物１１１の製造
【０５６７】
【化３５１】
0006010640.tif 000364
酸ＶＩ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、アミン、実施例ｘ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９３μｌ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、１１１（９７ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
【０５６８】
【化３５２】
0006010640.tif 000365
実施例１１２：化合物１１２の製造
【０５６９】
【化３５３】
0006010640.tif 000366
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例１７に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５７０】
【化３５４】
0006010640.tif 000367
実施例１１３：化合物１１３の製造
【０５７１】
【化３５５】
0006010640.tif 000368
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例１８に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５７２】
【化３５６】
0006010640.tif 000369
実施例１１４：化合物１１４の製造
【０５７３】
【化３５７】
0006010640.tif 000370
実施例１１５：化合物１１５の製造
【０５７４】
【化３５８】
0006010640.tif 000371
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例３５に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５７５】
【化３５９】
0006010640.tif 000372
実施例１１６：化合物１１６の製造
【０５７６】
【化３６０】
0006010640.tif 000373
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８３に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５７７】
【化３６１】
0006010640.tif 000374
実施例１１７：化合物１１７の製造
【０５７８】
【化３６２】
0006010640.tif 000375
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８７に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５７９】
【化３６３】
0006010640.tif 000376
実施例１１８：化合物１１８の製造
【０５８０】
【化３６４】
0006010640.tif 000377
Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８８に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。
【０５８１】
【化３６５】
0006010640.tif 000378
実施例１１９：化合物１１９の製造
【０５８２】
【化３６６】
0006010640.tif 000379
酸ＶＩ（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸（５９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１１９（３０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
【０５８３】
【化３６７】
0006010640.tif 000380
実施例１２０：化合物１２０の製造
【０５８４】
【化３６８】
0006010640.tif 000381
酸ＶＩ（７６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチルカルバモイルメチル−ホスフィン酸（５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７１μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１２０（９３ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
【０５８５】
【化３６９】
0006010640.tif 000382
実施例１２１：化合物１２１の製造
【０５８６】
【化３７０】
0006010640.tif 000383
酸ＶＩ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ジメチルカルバモイルメチル−ホスフィン酸（７８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（９３μｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１２１（１１２ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
【０５８７】
【化３７１】
0006010640.tif 000384
実施例１２２：化合物１２２の製造
【０５８８】
【化３７２】
0006010640.tif 000385
化合物９４（２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、該溶液を７０℃で１０分加熱した。加熱溶液に、イソブチルクロロ−メチルカーボネートを加え、反応混合物をさらに５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、１０２ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４９％の収率で得た。
【０５８９】
【化３７３】
0006010640.tif 000386
実施例１２３：化合物１２３の製造
【０５９０】
【化３７４】
0006010640.tif 000387
ステップ１．２０ｍＬのＴＨＦに溶解したジペプチド（１．０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）に、ＤＳＣ（１．３８ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱物油中、６０％分散液）（２７０ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６時間還流し、１２０ｍＬのＨＣｌ１Ｍ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。有機相を真空濃縮し、６ｍＬのＤＣＭに溶解し、マイクロ波フラスコに加えた。該溶液に、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．９８ｍｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波フラスコを密閉し、電子レンジに置いた。反応系を６５℃で１時間加熱した。反応系を、ＳｉＯ２（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物を黄色固体（１．０ｇ，５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ＝６４１（Ｍ＋＋１）
ステップ２．１．５ｍＬのピリジンに溶解した粗生成物（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍ）に、ＮａＩ（４６７ｍｇ，３．１２ｍｍ）を加えた。反応系を１１５℃に６時間で加熱した。室温に冷却しなおした後、ピリジンを高真空下で除去した。粗生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、３ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、ｐＨ＝２に調整した。粗酸をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出することにより単離し、さらに精製することなく、次のステップに使用した。該粗酸に、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸（実施例１）（５０ｍｇ，０．３１２ｍｍ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ，０．３９０ｍｍ）、ＮＭＭ（７９ｍｇ，０．７８ｍｍ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応系を室温で１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）で精製し、１２３を白色固体（４５ｍｇ，３７％）として得た。
【０５９１】
【化３７５】
0006010640.tif 000388
実施例１２４：化合物１２４の製造
【０５９２】
【化３７６】
0006010640.tif 000389
ステップ１．  ５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。セシウムカーボネート（６．９２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃に１８時間で加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮し、残渣を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製し、アミン（２．５０ｇ，１９％）を褐色ワックス状固体として得た。
【０５９３】
【化３７７】
0006010640.tif 000390
ステップ２．  該アミン（４８０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンおよび２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、トルエン（×２）、ＣＨＣＩ３とともに共蒸発し、真空乾燥し、ジアミン（４１６ｍｇ，９５％）を暗色固体として得た。
ステップ３．  ジペプチド，１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＤＩ（１０９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）およびジアミン（３７７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、生成物をＨ２Ｏと１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（×３）との間で分配した。有機層を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣを使用して精製し、エステル（２７７ｍｇ，８５％）を得た。
【０５９４】
【化３７８】
0006010640.tif 000391
ステップ４．  エステル（２７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）に溶解し、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮを真空除去し、水層を、１ＮのＨＣｌを使用して酸性にした。生成物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（２０１ｍｇ，７５％）をホスフィン酸（実施例１）に結合し、１２４（５２ｍｇ，２１％）を白色フォームとして得た。
【０５９５】
【化３７９】
0006010640.tif 000392
実施例１２５：化合物１２５の製造
【０５９６】
【化３８０】
0006010640.tif 000393
ホスフィン酸（１０ｍｇ，１．３μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解し、０．１ＮのＮａＯＨで処理し、ｐＨ＝１１に調整した。混合物を凍結乾燥し、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。ＴＥＡ（７μＬ）およびイソブチルクロロメチルカーボネート（１９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣで精製し、４．５ｍｇの１２５を３９％の収率で得た。
【０５９７】
【化３８１】
0006010640.tif 000394
実施例１２６：化合物１２６の製造
【０５９８】
【化３８２】
0006010640.tif 000395
化合物１２５の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、１８．４ｍｇの化合物１２６を製造した。
【０５９９】
【化３８３】
0006010640.tif 000396
実施例１２７：化合物１２７の製造
【０６００】
【化３８４】
0006010640.tif 000397
化合物９４（２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を７０℃で１０分加熱した。加熱溶液にイソブチルクロロメチルカーボネートを加え、反応混合物をさらに５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥し、１０２ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４９％の収率で得た。
【０６０１】
【化３８５】
0006010640.tif 000398
実施例１２８：化合物１２８の製造
【０６０２】
【化３８６】
0006010640.tif 000399
化合物９４（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、次いでｍ−Ｃｌフェノール（１７５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１０分加熱した。加熱溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１６９ｍｇｓ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。減圧下で溶剤を除去し、粗生成物をコンビフラッシュＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製し、４６ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４０％の収率で得た。
【０６０３】
【化３８７】
0006010640.tif 000400
実施例１２９：化合物１２９の製造
【０６０４】
【化３８８】
0006010640.tif 000401
酸化合物５８（１２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）に溶解し、１０分で６５℃に加熱した。ＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）およびＢＯＭＣｌ（４８０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌し、室温に冷却した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ＝２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇの１２９を得た。
実施例１３０：化合物１３０の製造
【０６０５】
【化３８９】
0006010640.tif 000402
化合物３５（７２５ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．１６ｍＬ，０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を７０℃で１０分加熱した。次いで、ＰＯＣ−Ｃｌを反応混合物に加え、加熱を５時間続けた。混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２１９ｍｇのホスフィナートプロドラッグを２７％の収率で得た。
【０６０６】
【化３９０】
0006010640.tif 000403
実施例１３１：化合物１３１の製造
【０６０７】
【化３９１】
0006010640.tif 000404
化合物１３０の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣い、１５ｍｇの化合物１３１を製造した。
【０６０８】
【化３９２】
0006010640.tif 000405
実施例１３２：化合物１３２の製造
【０６０９】
【化３９３】
0006010640.tif 000406
ホスフィン酸（５００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）およびアルコール（１．８７ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｏｐ（８４３ｍｇ，２０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ，２８．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。生成物をブリンとＣＨ２Ｃｌ２（３×）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、４０６ｍｇの中間体シリルエーテルを６０％の収率で得た。得られたシリルエーテル（４０６ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ＭＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（０．４３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。生成物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、２２７ｍｇの１３２を７０％の収率で得た。
【０６１０】
【化３９４】
0006010640.tif 000407
実施例１３３：化合物１３３の製造
【０６１１】
【化３９５−１】
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ステップ１．  ４，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（５ｇ，４３．８２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．１９ｇ，４６．０１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、１．５時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、８．２９ｇの４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソールを黄色油状物として得た。温度を２０℃に保ちながら、ＴＥＡ（１２ｍＬ，８６．１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（６ｇ，３１．０９ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．３６ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（９６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。生成物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（３×）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、粗ホルメートを得た。得られたホルメートをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２．８ｇの４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソールを６９％の収率で得た。
【０６１２】
【化３９５−２】
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ホスフィン酸（１５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（１１２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｏｐ（１７９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ（３×）との間で分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ、次いでシリカゲルカラムにより精製し、４０ｍｇの（１３３）を２４％の収率で得た。
【０６１３】
【化３９５−３】
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実施例１３４：化合物１３４の製造
【０６１４】
【化３９７】
0006010640.tif 000411
ステップ１．  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル（４．０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ，３５．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（３．４ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分攪拌し、室温に１時間で暖めた。ＮａＢＨ４（１．８８ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏを１滴加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。４ＮのＨＣｌを０℃で加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブリン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．８９ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステルを７５％の収率で得た。
【０６１５】
アルコール２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル（１．６４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液に、Ａｇ２Ｏ（４．０８ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）およびアリルブロマイド（２．６ｍＬ，２９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９４０ｍｇの５−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸ベンジルエステルを得た。
ステップ２．  ５−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸ベンジルエステル（５．９５ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ）および炭酸シクロペンチルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．９２ｇ，１７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機溶剤をロータバップで減らした。残った混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、乾燥し、６．４１ｇのエステルを粗生成物として得た。
【０６１６】
エステル（６．４１ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．６３ｇ，３８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、４．８７ｇの５−アリルオキシ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を得た。
ステップ３．  中間体ＸＩＩ（２．２５ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩および酸（１．０５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２．３６ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．５６ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．５ｇのジエンを９４％の収率で得た。
ステップ４．  ジエン（２．５９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（６６４．５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（５．０３ｇ，４０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１１．２ｍＬ，８０．３５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間、次いで室温で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．０３ｇの大環状ホスフィナートを得た。
ステップ５．  ホスフィナート（１．００ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（４６９ｍｇ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ）で処理した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応系を５％ＬｉＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９６４．３ｍｇの目的生成物を得た。
【０６１７】
上で得た生成物（９６４．３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１．３７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．２２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４３７．６ｍｇの１３４を得た。
【０６１８】
【化３９８】
0006010640.tif 000412
実施例１３５：化合物１３５の製造
【０６１９】
【化３９９】
0006010640.tif 000413
完全に保護されたホスフィナート（Ｂｏｃ保護基を用い、実施例５８に記載するように合成）を、ＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。得られたアミンを化合物１３５〜１４１を製造するために使用した。
【０６２０】
このアミン（３９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のシクロペンチルアセチルクロリド（７６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、濃縮した。乾燥させた残渣を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．６０ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．５ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、３３７．２ｍｇの化合物１３５を得た。
【０６２１】
【化４００】
0006010640.tif 000414
実施例１３６：化合物１３６の製造
【０６２２】
【化４０１】
0006010640.tif 000415
化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３６を製造した。
【０６２３】
【化４０２】
0006010640.tif 000416
実施例１３７：化合物１３７の製造
【０６２４】
【化４０３】
0006010640.tif 000417
化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３７を製造した。
【０６２５】
【化４０４】
0006010640.tif 000418
実施例１３８：化合物１３８の製造
【０６２６】
【化４０５】
0006010640.tif 000419
化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３８を製造した。
【０６２７】
【化４０６】
0006010640.tif 000420
実施例１３９：化合物１３９の製造
【０６２８】
【化４０７】
0006010640.tif 000421
化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３９を製造した。
【０６２９】
【化４０８】
0006010640.tif 000422
実施例１４０：化合物１４０の製造
【０６３０】
【化４０９】
0006010640.tif 000423
ステップ１．  エチルアセトイミデート塩酸塩（１．２３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１．４８ｇの目的のアミデートを薄黄色液体として８７％の収率で得た。
ステップ２．  該ホスフィナート（５００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．３０ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）とともに共蒸発させ、真空乾燥し、目的のアミノホスフィン酸を２，６−ルチジン塩として得た。
ステップ３．  ステップ２で得たアミノホスフィン酸（８０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）および０．１Ｎのホスフェート緩衝液（０．９ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ（８６μＬ）を加え、ｐＨを９に調整した。ステップ１で得たアミデート（１５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製し、８．８ｍｇの化合物１４０を得た。
【０６３１】
【化４１０】
0006010640.tif 000424
実施例１４１：化合物１４１の製造
【０６３２】
【化４１１】
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ステップ１．  α−ケトエステルオキソ−フェニル−酢酸メチルエステル（８２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびデオキソ−フルーア（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（２．４３ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃に加熱し、Ｎ２下で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２層を集め、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、５３６ｍｇの対応ジフルオロエステルを無色油状物として得た。ジフルオロエステル（５３６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ＭのＤＩＢＡＬを加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷した６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をセライトでろ過し、濃縮し、４０ｍＬの生成物を得、これを次のステップの反応に使用した。
ステップ２．  アミノホスフィン酸（実施例１４０，ステップ２）（６５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ステップ１で得たアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２／トルエン（１ｍＬ）溶液を加えた。ＴＦＡ（５０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１ｍｇ）を加え、１６時間攪拌した。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３ｍｇ）およびアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２／トルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した。反応系をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｋ）でろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２８．２ｍｇの（１４１）を得た。
【０６３３】
【化４１２】
0006010640.tif 000426
実施例１４２：化合物１４２の製造
【０６３４】
【化４１３】
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９２（６００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０２ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（８５６ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７４９ｍｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、次いで弱酸性Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相コンビ−フラッシュ、次いでＨＰＬＣで精製し、酸１４２（３６６ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。
【０６３５】
【化４１４】
0006010640.tif 000428
実施例１４３：化合物１４３の製造
【０６３６】
【化４１５】
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ステップ１．  中間体ＶＩＩＩ（１．９６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、ベンジル−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスフィン酸エチルエステル（７３０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−エチルヘキサン酸（３００ｍｇ）、トルエン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチルと５％ナトリウムビカーボネート水溶液の間で分配した。有機層を、氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌおよびブリンで順番に洗浄し、次いで濃縮し、目的生成物（１．１５ｇ，６６％）を油状物として得た。
ステップ２．  ステップ１で得たアルコール（１．１５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（４１０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（８４０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌおよびブリンで順番に洗浄し、次いで濃縮し、ブロシレート化生成物（１．３８ｇ，８９％）を得た。
ステップ３．  ステップ２で得た中間体（５８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージした。ルテニウム触媒（Ｇｌ，１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却した後、トリ（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８６０ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加え、混合物を４時間激しく攪拌した。有機層を取り、１ＮのＨＣｌ、次いでブリンで洗浄し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、３２８ｍｇの目的大環状環を油状物として得た。
ステップ４．  ステップ３で得たブロシレート化化合物（３４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１３３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（２１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中、６０℃で３時間攪拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、混合物を水（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。粗溶液をＨＰＬＣ精製に供し、目的生成物（１３２ｍｇ，３５％）を得た。
ステップ５．  ステップ４で得た化合物（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１時間で５０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的アミノホスフィン酸を含有する目的画分を合わせ、濃縮し、２０ｍＬの生成物を得、これを次の反応に使用した。
ステップ６．  ステップ５で得た化合物を酸性水に入れた。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液をｐＨ＝９とした。出発物質が完全に生成物に変換するまで、攪拌しながら、シクロペンチルクロロホルメート（０．１ｍＬ）を滴下した。混合物を濃縮し、１０ｍＬの容積とした。生成物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、１６ｍｇの化合物１４３を黄色の綿毛状粉末として得た。
【０６３７】
【化４１６】
0006010640.tif 000430
実施例１４４：化合物１４４の製造
【０６３８】
【化４１７】
0006010640.tif 000431
ステップ１．  ホスフィナート（ステップ４，実施例１４３，１３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５５℃に加熱した。追加のヒドラジン（４４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。さらにヒドラジン（４００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフし、出発物質、目的生成物およびベンゼンスルフィン酸副生物の混合物を含有する画分を得た。用材を除去した後、物質をＴＨＦに再溶解した。ヒドラジン（４４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）を順番に加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応を完了させるために、追加のヒドラジン（６６０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）を加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフし、目的生成物を含有する画分を得た。溶剤を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブリン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。９３ｍｇの目的飽和大環状環を黄色固体として得た。
ステップ２．  ステップ１で得た飽和大環状環（９３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。２，６−ルチジン（０．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ保護ホスフィン酸を少量の生成物として持つ目的生成物を示した。追加のブロモトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流加熱した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで精製し、２７ｍｇの目的アミノホスフィン酸を綿毛状固体として得た。
ステップ３．  ステップ２で得たアミノホスフィン酸およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、シクロペンチルクロロホルメート（５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。追加のシクロペンチルクロロホルメート（５０μＬ）を加え、１時間攪拌した。溶剤を除去した後、残渣をＤＭＦ（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで精製し、１２ｍｇの化合物１４４を得た。
【０６３９】
【化４１８】
0006010640.tif 000432
実施例１４５：化合物１４５の製造
【０６４０】
【化４１９】
0006010640.tif 000433
ＶＩＩＩ（１．６７ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）およびアミン（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９７２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウム２−エチルヘキサノエート（８７１ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４７ｇのアルコールを６５％の収率で得た。
【０６４１】
【化４２０】
0006010640.tif 000434
アルコール（９９２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５５０ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。ブロシル（ｂｒｏｓｙｌ）クロリド（１．２５ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７６４ｍｇのブロシレートを５８％の収率で得た。
【０６４２】
【化４２１−１】
0006010640.tif 000435
ブロシレート（７６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．３５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４８７ｍｇの環状オレフィンを６６％の収率で得た。
【０６４３】
【化４２１−２】
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オレフィン（７９８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６２５ｍｇの目的生成物を７２％の収率で得た。
【０６４４】
【化４２２】
0006010640.tif 000437
上で得た生成物（６２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（０．４８ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＴＥＡ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンおよびＣＨ３ＣＮとともに共蒸発し、２０分乾燥し、粗酸を得た。該粗酸をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の飽和Ｎａ２ＣＯ３を加え、５分間攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を０．５時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。２層を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、３２７ｍｇの生成物１４５を５３％の収率で得た。
【０６４５】
【化４２３】
0006010640.tif 000438
実施例１４６：化合物１４６の製造
【０６４６】
【化４２４】
0006010640.tif 000439
１４５（３０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４ｍｇの酸１４６を得た。
【０６４７】
【化４２５】
0006010640.tif 000440
実施例１４７：化合物１４７の製造
【０６４８】
【化４２６】
0006010640.tif 000441
化合物１４７を、実施例５８のホスフィナートを用い、実施例１４５で記載したように製造した。
【０６４９】
【化４２７】
0006010640.tif 000442
実施例１４８：化合物１４８の製造
【０６５０】
【化４２８】
0006010640.tif 000443
化合物を１４６で記載したように製造した。ＬＣ／ＭＳ：９２３（Ｍ＋１）
実施例１４９：化合物１４９の製造
【０６５１】
【化４２９】
0006010640.tif 000444
実施例１４７のブロシレート（１．４９ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびフルオロキノリン（以下に記載のように合成）（０．５８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、セシウムカーボネート（０．５７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）とともにＮＭＰ（１８ｍＬ）に取った。反応系を６０℃で１５時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルに取った。混合物をビカーボネート溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的Ｂｏｃ−アミン（０．９４２ｇ，５７％）を得た。
【０６５２】
このＢｏｃ−アミン（０．９４２ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に取った。シクロペンチルクロロホルメート（５当量）およびナトリウムカーボネート（０．１２５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで分配し、ブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。この残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り、ＴＭＳＩ（０．７０ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）で１５分処理し、この時、２，６−ルチジン（１０当量）を加えた。反応をメタノールでクエンチし、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、目的ホスフィナート化合物１４９（５３３ｍｇ，３ステップで５８％）を得た。
【０６５３】
【化４３０】
0006010640.tif 000445
キノリンを以下の方法で製造した。２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２．３ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に取り、活性化４Å分子ふるいで１時間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１５．２ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩還流加熱した。この混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに取り、水およびブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、１５．６ｇの粗物質を得た。次いで、このＢｏｃ−アニリンを、ジオキサン（２６０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを用い、室温で１時間処理した。反応系を濃縮し、次いで酢酸エチルに取り、ナトリウムビカーボネート溶液、次いでブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、アニリン（１０ｇ）を得た。この粗アニリン（１０ｇ，７１ｍｍｏｌ））を、メタノール（２００ｍＬ）に取り、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（１０．４ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的生成物（１１．６４ｇ，５８％）を得た。このオレフィン（１１．６ｇ）をジフェニルエーテル（８０ｍＬ）に取った。砂バスを用意し、３５０℃に暖めた。反応系をこの暖めた砂バスに置き、内部温度をモニターした。内部温度が２４０℃になった時、５分タイマーをスタートさせた。この時間後、反応系を砂から取り外し、冷却した。褐色の固体が析出し、これをろ過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、８−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（５．５ｇ）を得た。
【０６５４】
このメチルエステル（３．９５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に取り、ＬｉＯＨ（３．３ｇ，７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、次いでＨＣｌを使用して酸性とした。生成物が溶液から析出し、次いでろ過し、凍結乾燥により乾燥し、酸（３．５７ｇ，９６％）を得た。
【０６５５】
この酸（３．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（４．６ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（４．３ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この時、ジアゾメタン（２．２当量）のエーテル溶液を加えた（ＭＮＮＧから製造）。反応系を０℃で３０分攪拌し、２時間で室温に暖めた。次いで、混合物を濃縮し、ヒドロキシルを保護するイソブチルカーボネートを持つジアゾケトンキノリンを得た。このジアゾケトン（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り、濃ＨＢｒ（８．５ｍＬ，７５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルに取り、ビカーボネート溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロパノールに取り、イソプロピルチオウレア（３．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で７５℃に加熱し、一晩冷却した。有機固体をろ過し、乾燥し、アミノチアゾールキノリン（１．７ｇ，３３％）を得た。
【０６５６】
【化４３１】
0006010640.tif 000446
実施例１５０：化合物１５０の製造
【０６５７】
【化４３２】
0006010640.tif 000447
化合物１４９（５２８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に取った。酢酸ナトリウム（０．６９ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（０．７８５ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９５℃で加熱した。反応系をＬＣＭＳでモニターし、完了したことを確かめ、その時間から５時間後、反応系を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１．４ｍＬの６Ｎ溶液）を加え、反応系を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、目的飽和生成化合物１５０（３９０ｍｇ，７４％）を得た。
【０６５８】
【化４３３】
0006010640.tif 000448
実施例１５１：化合物１５１の製造
【０６５９】
【化４３４】
0006010640.tif 000449
ステップ１．  トルエン（１６０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（２２．０３ｇ，６０．１２ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例５８に記載，１２．９７ｇ，４０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム２−エチルヘキサノエート（１０．０１ｇ，６０．２６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。結合生成物（２３．２５ｇ）を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６６７．９７
ステップ２．  上で得た（２３．２５ｇ，３４．８２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（６．２６ｇ，５５．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５５ｍＬ）に溶解した。４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１２．４８ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）トルエン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、追加の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（７．１４ｇ，３９．１２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．１３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。２層を分離した。有機層をブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、２０．３８ｇのブロシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８７．７５
ステップ３．  ブロシレート（１１．９６ｇ，１３．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．３３Ｌ）に溶解し、溶液を３０分脱気した。溶液を４０℃に加熱し、グラブのＧｌ触媒（２．７８ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。追加のグラブのＧｌ触媒（５６７ｍｇ）を加え、４５℃で７時間攪拌した。トリスヒドロキシメチルホスフィン（２５．２４ｇ，０．１７ｍｏｌ），ＴＥＡ（５７ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流し、その後反応系を室温に冷却し、２層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、５．７９ｇの大環状オレフィンを５０％の収率で得た。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：８５７．８８
ステップ４．  大環状オレフィン（５．７８ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６８ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２１ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、６時間攪拌した。追加のＣｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ／ブリン（９００ｍＬ／１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２％ＬｉＣｌ（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブリン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、４．１１ｇのエステルを６９％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８９．１４
ステップ５．  上で得たエステル（４．１１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、真空濃縮した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（４６ｍＬ）／飽和Ｎａ２ＣＯ３（４６ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液を加えた。反応を２０分以内に完了させた。固体をＣＨ３ＣＮおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、析出した固体から有機物をデカントし、真空濃縮した。析出した固体をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、４．００ｇのシクロペンチルカーバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９０１．１３
ステップ６．  シクロペンチルカーバメート（４．３９ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）／Ｈ２０（４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分攪拌し、追加のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、４．２６ｇの酸を９８％の収率で得た。
ステップ７．  酸（２．２０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。イソブチルクロロフォルメート（０．３６ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で４０分攪拌した。ジアゾメタン（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加え、反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブリン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２．２２ｇの粗ジアゾケトン生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９１１．３３
ステップ８．  ジアゾケトン（２．２２ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後ＨＢｒ水溶液（１．３８ｍＬ，４８％，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を１．５時間攪拌した。反応混合物を（４００ｍＬ）ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、２．３６ｇのα−ブロモケトンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９６５．０１
ステップ９．  α−ブロモケトン（２．３６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルチオウレア（５８０ｍｇ，４．９１ｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール（２５ｍＬ）中、７５℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２．６４ｇのエステル生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９８３．３１
ステップ１０．  エステル（２．６４ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃にれ客した。ヨードトリメチルシラン（１．９５ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、３５分攪拌した。２，６−ルチジン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１．７８ｇの化合物１５１を得た。
【０６６０】
【化４３５】
0006010640.tif 000450
実施例１５２：化合物１５２の製造
【０６６１】
【化４３６】
0006010640.tif 000451
ステップ１．  中間体ＸＩ（１７．４２ｇ，２８．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．７ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、０℃でｉ−ブチルクロロホルメート（４．０５ｍＬ，３０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１時間後、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例５８に記載，８．９４ｇ，２９．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液としてゆっくり加えた。懸濁液を、室温に暖め、２時間後、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ，２２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。酸洗浄液およびアルカリ洗浄液を合わせ、あわせ、酢酸エチル（１７５ｍＬ×２，１００ｍＬ×２）で逆抽出し、合わせた有機層をブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、２５．０６ｇのジエン生成物を９８．５％の租製物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８９８．０６
ステップ２．  粗ジエン生成物（１２．９１ｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４４０ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分加熱した。溶液を４０℃に加熱し、グラブのＧｌ触媒（２．９５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１７時間還流し、その後トリス−ヒドロキシメチルホスフィン（２２．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（５０ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２層を分離た。有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）およびブリン（３００ｍＬ）をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８．３０ｇの大環状オレフィン生成物を６６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８７０．０９
ステップ３．  大環状オレフィン（７．３４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０５ｍＬ）に溶解し、アルミナ上のロジウム（５重量％，２．９４５ｇ，０．４０重量％）を加えた。系を排気し、Ｈ２（１気圧，３×）で洗い流した。３時間後、該系にさらにアルミナ上のロジウム（５重量％，８４２ｍｇ，０．１０重量％）を加え、これを排気し、Ｈ２（１気圧，３×）で洗い流した。さらに１時間後、懸濁液をろ過し、真空濃縮し、６．４９ｇの還元された大環状環を８８％で粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８７２．０４．
ステップ４．  該ブロシレート大環状環（６．４９ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジンオン（２５．０ｍＬ）に溶解し、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（２．５６４ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（４．４０ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間で６５℃に加熱し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＬｉＣｌ（５％，２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブリン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、４．３９ｇのアミノチアゾール生成物を５８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９８５．２８
ステップ５．  ホスフィナートエステル（２３．７ｇ，２４．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（１７．４ｍＬ，１２２．３ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下し、１０分後、２，６−ルチジン（１７．０ｍＬ，１４６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に暖め、１時間攪拌し、次いで０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（１１．１ｍＬ，９５．６ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を加えた。該溶液を真空濃縮し、粗残渣をＨＰＬＣにより精製し、１２．６８ｇの化合物１５２を５５％の収率で得た。
【０６６２】
【化４３７】
0006010640.tif 000452
実施例１５３：化合物１５３の製造
【０６６３】
【化４３８】
0006010640.tif 000453
実施例１４７のブロシレート（６０３．２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２６３．４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７．０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５１．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１７５ｍＬ）／ブリン（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２％ＬｉＣｌ（１２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６５５ｍｇの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：９３４．９４
上で得た生成物（６５５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。該粗ＨＣｌ塩を、ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）／飽和Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を２０分以内に完了させた。固体をＣＨ３ＣＮおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、析出したＮａ２ＣＯ３から有機物をデカントし、真空濃縮した。固体Ｎａ２ＣＯ３をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４７３ｍｇのシクロペンチルカーバメートを７１％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９４５．１０
上で得たメチルエステル（４７３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１．７ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６０．４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分攪拌し、追加のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、酸を得た。
【０６６４】
酸（４６６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。イソブチルクロロホルメート（７２μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ジアゾメタン（２．７０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加え、反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
【０６６５】
ジアゾケトン粗生成物（４７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢｒ（０．２９ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、４０３．４ｍｇのブロモケトンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：１００８．９１
ブロモケトン（４０３．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルチオウレア（９４．４ｍｇ，０．８ｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール（２５ｍＬ）中で７５℃に加熱し、０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４２４．１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：１０２９．１７
上で得たエステル（４２４．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．３ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、２０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、２３２．１ｍｇの化合物１５３を４６％の収率で得た。
【０６６６】
【化４３９】
0006010640.tif 000454
実施例１５４：化合物１５４の製造
【０６６７】
【化４４０】
0006010640.tif 000455
１５３（２２１．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７４．１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（３１０．７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中、１．５時間で９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１０１ｍｇの１５４を４７％の収率で得た。
【０６６８】
【化４４１】
0006010640.tif 000456
実施例１５５：化合物１５５の製造
【０６６９】
【化４４２】
0006010640.tif 000457
大環状ホスフィナート（実施例１４７）（２１２．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−オール（８２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を５％ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１６６．１ｍｇの目的生成物を７０％の収率で得た。
【０６７０】
上で得た化合物（１．３８３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、５分攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シクロペンタイルカーバメート（１．２１ｇ）を粗生成物として得た。
【０６７１】
シクロペンタイルカーバメート（１９４．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に０℃で５当量のヨードトリメチルシランを加えた。反応混合物を０℃で３５分攪拌した。２，６−ルチジン（０．４ｍＬ）を加え、５分攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗酸をＨＰＬＣにより精製し、９７．４ｍｇの酸１５５を５１％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ  ＝  ９３５．４０（Ｍ＋＋１）実施例１５６：化合物１５６の製造
【０６７２】
【化４４３】
0006010640.tif 000458
１５５（４６．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（６９．７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６１．８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２０．６ｍｇの酸１５６を４４％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝９３７．３３（Ｍ＋＋１）
実施例１５７：化合物１５７の製造
【０６７３】
【化４４４】
0006010640.tif 000459
酸ＸＩ（３．０９ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．７８ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．６９ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（ＤＭＳを用いて、実施例６８で記載したように製造）（１．７５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３／ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．７ｇの化合物ジエンを５９％の収率で得た。
【０６７４】
ジエン化合物（２．７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（９７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（９ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０１ｇの大環状化合物を７７％の収率で得た。
【０６７５】
大環状化合物（２．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７８６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間で６０℃に加熱した。追加のＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。温度を一晩で４０℃に下げ、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌ（３×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ステップの反応に直接使用した。
【０６７６】
残渣（２．０７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解いｓた。この混合物に、ヨードトリメチルシラン（１．４８ｍＬ，１０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（１．４４ｍＬ，１２．４６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、最小のＭｅＯＨに再溶解し、２つの部分に分けた。１つの部分を、ＨＰＬＣにより精製し、４０４ｍｇの１５７を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９７３（Ｍ＋＋１）
実施例１５７Ｘ：化合物１５７Ｘの製造
【０６７７】
【化４４５】
0006010640.tif 000460
化合物１５７を実施例１５６に記載するように還元し、１５７Ｘを得た。ＬＣ／ＭＳ＝９７５（Ｍ＋＋１）
実施例１５８：化合物１５８の製造
【０６７８】
【化４４６】
0006010640.tif 000461
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エステル（実施例６５）（８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４６ｍＬ，６１４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＤＭＳ（１２．１ｍＬ，１６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷冷した４ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１／１ｉＰｒＯＨ／ヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、４ＮのＨＣｌ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、冷却バス中で、ｐＨ＝１０として。水層をＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４．１ｇのアミンを６６％の収率で得た。
【０６７９】
中間体Ｘの酸（８．４ｇ，１３．８６ｍｍｏｌ）および上で得たアミン（３．９ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１０．９７ｇ，２８．８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．９ｇ，５７．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＬｉＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、８．２ｇのトリペプチドを得た。
【０６８０】
【化４４７】
0006010640.tif 000462
トリペプチド（５．０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で３０分脱ガスした。グラブのＧｌ（１．３４ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱ガスした。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（９．９ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。ＴＥＡ（１６．５ｇ，１６２．９ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．１ｇの環化化合物を得た。
【０６８１】
【化４４８】
0006010640.tif 000463
環状ホスフィナート（２．１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（８２０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を真空乾燥し、次のステップの反応に使用した。
【０６８２】
上で得た粗生成物（１．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（１．１１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣  をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を一晩真空乾燥し、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（１．１ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５６０ｍｇの生成物１５８を得た。
【０６８３】
【化４４９】
0006010640.tif 000464
実施例１５９：化合物１５９の製造
【０６８４】
【化４５０】
0006010640.tif 000465
１５８（７７１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７３７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６５０ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５８７ｍｇの酸１５９を７６％の収率で得た。
【０６８５】
【化４５１】
0006010640.tif 000466
実施例１６０：化合物１６０の製造
【０６８６】
【化４５２】
0006010640.tif 000467
ステップ１．  Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１０．２６ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（４ｇ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、５−ブロモ−１−ペンテン（６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮａＨ（４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏでゆっくりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝２に調整した。２層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、８ｇの酸を得た。
【０６８７】
【化４５３】
0006010640.tif 000468
ステップ２．  中間体ＩＸ（６．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２０分真空乾燥した。粗アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、酸（７．１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１２ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．６ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７．５ｇのジペプチドを得た。
【０６８８】
【化４５４】
0006010640.tif 000469
ジペプチド（７．１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２９ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２０分真空濃縮した。シクロペンタノール（４．９ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、トルエン中のホスゲン（９．７ｇ，９７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１．５時間攪拌し、半分の体積まで濃縮し、ホスゲンを除去した。粗アミンＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１７．１ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を１．５時間以内に完了させた。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．９ｇの生成物を得た。
【０６８９】
【化４５５】
0006010640.tif 000470
上で得たエステル（３．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、酸を得た。粗酸およびアミン（実施例１４７，ステップ１）（２．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（５．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３／ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュで精製し、３．７ｇの目的ジエン化合物を得た。
【０６９０】
【化４５６】
0006010640.tif 000471
ジエン（３．７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で３０分脱気した。グラブのＧｌ（１．１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱気した。反応混合物を３時間で４５℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８．０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１３．１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．７ｇの環化化合物を得た。
【０６９１】
【化４５７】
0006010640.tif 000472
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の環化化合物（１．７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（０．６２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、１．６ｇの生成物を得た。
【０６９２】
上で得たエステル（１．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（１．６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６００ｍｇの酸を得、これをｐ−トシルヒドラジン（７５８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６７２ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）で還元し、１６０（３９０ｍｇ）を得た。
【０６９３】
【化４５８】
0006010640.tif 000473
実施例１６１：化合物１６１の製造
【０６９４】
【化４５９−１】
0006010640.tif 000474
ステップ１．  ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンアミンＨＣｌ塩（１．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および酸（実施例１６０，ステップ１）（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（７．６４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．９４ｍＬ，２６．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＬｉＣｌ（２×）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、コンビ−フラッシュ、次いでＨＰＬＣで精製し、７２５ｍｇの化合物を２９％の収率で得た。
ステップ２．  ステップ１の生成物（７２５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および実施例５８（１．０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウムヘキサノエート（３２７ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を６０時間で７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、５２０ｍｇのアルコールを粗生成物として得た。アルコール（５２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２７９ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（６３５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）トルエン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ０３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６２１ｍｇのブロシレートを９０％の収率で得た。
【０６９５】
【化４５９−２】
0006010640.tif 000475
ステップ３．  ブロシレート（６２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（１４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５．５時間で５０℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．０９ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２．４４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を、０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、５０４ｍｇのオレフィンを８４％の収率で得た。
【０６９６】
【化４５９−３】
0006010640.tif 000476
ステップ４．  化合物オレフィン（５０４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１８５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．９ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７時間で６３℃に加熱し、次いで一晩で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（５５１ｍｇ）を次のステップの反応に直接使用した。
【０６９７】
上で得た粗生成物（５５１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５．９ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．４２ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．６９ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、次いでＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の飽和Ｎａ２ＣＯ３を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去した。残渣を処理し、ＨＰＬＣで精製し、１８０ｍｇの１６１を得た。
【０６９８】
【化４６０】
0006010640.tif 000477
実施例１６２：化合物１６２の製造
【０６９９】
【化４６１】
0006010640.tif 000478
１６１（１０３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１５６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１３８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、７４ｍｇの酸１６２を７１％の収率で得た。
【０７００】
【化４６２】
0006010640.tif 000479
実施例１６３：化合物１６３の製造
【０７０１】
【化４６３】
0006010640.tif 000480
２−アリルオキシ−エタノール（２０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）のピリジン（３．４８ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）溶液を、ＰＢｒ３（７．４５ｍＬ，７８．４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。白色析出物をろ過した。有機物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６．３ｇの３−（２−ブロモ−エトキシ）−プロペンを８５％の収率で得た。
【０７０２】
【化４６４】
0006010640.tif 000481
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（７ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、６０％のＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、化合物３−（２−ブロモ−エトキシ）−プロペン（５．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応系を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌでゆっくりクエンチし、ｐＨ＝４とした。２層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を０．３ＮのＮａＯＨで処理し、ヘキサンで２回抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３．７５ｇの酸を得た。
【０７０３】
【化４６５】
0006010640.tif 000482
中間体ＸＩ（４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３２ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩および上で得た酸（２．４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．６５ｇのトリペプチドを７５％の収率で得た。
【０７０４】
【化４６６】
0006010640.tif 000483
トリペプチド（３．６５ｇ，４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を、０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し次いででＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５．９ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（２．９３ｇ，１９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１．５時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シクロペンチルカーバメート（３．５ｇ）を得た。
【０７０５】
【化４６７】
0006010640.tif 000484
シクロペンチルカーバメート（３．２６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で３０分脱気した。グラブのＧｌ（８８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱気した。反応混合物を一晩で４５℃に環津し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（６．７ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１５ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．７３ｇの環状トリペプチドを得た。
【０７０６】
環状トリペプチド（１．７５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および中間体Ｘ（６２２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で８０℃に加熱し、次いで室温で一晩保持した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０ｇのオレフィン中間体を得た。
【０７０７】
オレフィン中間体（４８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、２４６ｍｇの酸１６３を得た。
【０７０８】
【化４６８】
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実施例１６４：化合物１６４の製造
【０７０９】
【化４６９】
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２．１７ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）のメチル２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミノプロパノエートおよび１．５６ｍＬ（１１．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、攪拌しながら、３−ブテンスルホニルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。３０分後、混合物を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。粘稠な残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．３ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を、水（×１）およびブリン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルを使用するコンビフラッシュ（１２０ｇカラム）で精製し、１．５４ｇ（４９％）のスルホンアミドを薄黄色固体として得た。
【０７１０】
メチル３−（３−ブテニルスルホンアミド）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１．５４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を高真空で２０分乾燥した後、残渣およびトリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．７８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２３ｍＬ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ−スクシナアミド（１．１０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。溶液を室温で３．５時間攪拌し、半分の体積に濃縮し、その後Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×１）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１．５２ｇ（９５％）を得た。
【０７１１】
メチルエステル（１．５２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５２２．５ｍｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で溶解し、得られた混合物を室温で９時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去し、得られた濃縮し、溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で洗浄した。水性画分を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とした後、生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブリン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、１．３０ｇ（８９％）の酸を得た。
【０７１２】
ジペプチドＸＩＩ（３．２０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を１６．５ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、真空管層した。得られた残渣のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、酸（１．３０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２２ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、溶液を５％ＬｉＣｌ水溶液（６０ｍＬ）とともに２０分攪拌し、混合物をさらにＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×１）およびブリン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）で精製し、１．３１ｇ（３５．５％）のトリペプチドを得た。
【０７１３】
トリペプチド（１．３０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）溶液を３０分脱気し、該溶液にグラブのＧｌ（２８３ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃浴で５時間還流し、追加の触媒（１１２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらに４時間加熱した。該溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（２．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８．０７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃浴で３時間攪拌した。混合物を
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、２層を分離した。水性画分をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機画分をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４５６ｍｇ（３６％）の主生成物を得た。
【０７１４】
得られた生成物（４５６ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１７３ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を７０℃浴で１６時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その後５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とともに３０分攪拌した。２相を分離した後、水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した。有機画分をＨ２Ｏ（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、いくらかの不純物を含む２５９ｍｇの生成物を得た。
【０７１５】
ＤＭＥ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の不純生成物（２８６ｍｇ，．２５０ｍｍｏｌ）、トシルヒドラジン（３５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃浴で３時間還流した。追加のトシルヒドラジン（３５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、該混合物を１．５時間還流した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡとともに、Ｈ２Ｏおよびアセトニトリルを使用する、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィー（４３ｇカラム）によって精製した。合わせた画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、いくらかの不純物を含む１３５ｍｇの生成物を得た。
【０７１６】
不純生成物（１３５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１９ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を、０℃でかくはんしながら、ＴＭＳＩ（０．１８ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥し、７４．６ｍｇ（５１％）のＴＦＡ塩を得た。
【０７１７】
【化４７０】
0006010640.tif 000487
実施例１６５：化合物１６５の製造
【０７１８】
【化４７１−１】
0006010640.tif 000488
ステップ１．  ＶＩＩＩ（４７７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例４２）（２７４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウム２−エチル−ヘキサノエート（７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２２時間で７０℃に加熱した。追加の２−エチル−ヘキサノエート（１００ｍｇ）を加え、７０℃で２２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４６８ｍｇのアルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝６６１．９（Ｍ＋＋ｌ），６８３．９（Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ２．  アルコール（４６８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２５５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（５８０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４０２ｍｇのブロシレートを４９％の収率で得た。
【０７１９】
【化４７１−２】
0006010640.tif 000489
ステップ３．  ブロシレート（４０２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．４ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、一晩真空乾燥し、次いでＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応を１時間以内に完了させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによって、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３４９ｍｇのシクロペンチルカーバメートを８６％の収率で得た。
【０７２０】
【化４７１−３】
0006010640.tif 000490
ステップ４．  シクロペンチルカーバメート（３４９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を６．５時間で５０℃に加熱した。追加のグラブのＧｌ（４０ｍｇ）を加え、８時間で６０℃に加熱した。さらにグラブのＧｌ（４０ｍｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．２１ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、次いで一晩室温に置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２１０ｍｇのオレフィン化合物を、６２％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝８６５．５（Ｍ＋＋ｌ），８８７．５（Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ５．  オレフィン化合物（２１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．４ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で６５℃に加熱し、次いで、一晩で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（２２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジンを０℃で加え、次いでヨードトリメチルシラン（０．５２ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、９８ｍｇの生成物１６５を４４％の収率で得た。
【０７２１】
【化４７２】
0006010640.tif 000491
実施例１６６：化合物１６６の製造
【０７２２】
【化４７３】
0006010640.tif 000492
１６５（８８７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８７ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（８．７ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１．４５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１９ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３０分真空乾燥した。残渣をＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＡｃ（１．１９ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（１．４５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。反応系を処理し、ＨＰＬＣで精製し、３１８ｍｇの酸１６６を３６％の収率で得た。
【０７２３】
【化４７４】
0006010640.tif 000493
実施例１６７：化合物１６７の製造
【０７２４】
【化４７５】
0006010640.tif 000494
生成物（実施例１６７）を黄色固体として得た。
【０７２５】
【化４７６】
0006010640.tif 000495
実施例１６８：化合物１６８の製造
【０７２６】
【化４７７】
0006010640.tif 000496
生成物（実施例１６８）を黄色固体として得た。
【０７２７】
【化４７８】
0006010640.tif 000497
実施例１６９：化合物１６９の製造
【０７２８】
【化４７９】
0006010640.tif 000498
ホスフィナート（実施例５１で記載）（５．０ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３１ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ＤＭＳ（８．２ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、氷冷した４ＮのＨＣｌ（３５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１／１ｉＰｒＯＨ／ヘプタン（４２０ｍＬ）で抽出した。有機層を４ＮのＨＣｌ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を冷却バス中でｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２．９ｇのアミンを８４％の収率で得た。
【０７２９】
【化４８０】
0006010640.tif 000499
ＶＩＩＩ（３．５ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）およびアミン（２．２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウムヘキサノエート（１．８３ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４０時間で８０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４．４ｇのアルコールを６９％の収率で得た。
【０７３０】
【化４８１】
0006010640.tif 000500
アルコール（１．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（７５０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．３ｇのブロシレートを７０％の収率で得た。
【０７３１】
【化４８２】
0006010640.tif 000501
ブロシレート（１．４８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（４１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を一晩で４５℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（３．４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９０７ｍｇの環状ホスフィナートを得た。
【０７３２】
【化４８３】
0006010640.tif 000502
環状ホスフィナート（８５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（３１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（６５１．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩で６５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６７０ｍｇの目的生成物を得た。
【０７３３】
【化４８４】
0006010640.tif 000503
上で得た生成物（６７０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（７１７ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた、反応混合物を０℃で２０分攪拌した。２，６−ルチジン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分乾燥し、粗酸を得た。シクロペンタノール（３０８ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．８ｍＬ）に溶解し、トルエン中のホスゲン（３．２ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。
【０７３４】
反応系を１時間攪拌し、濃縮し、体積を半分としてホスゲンを除去した。粗酸をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。２層を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、生成物１６９を得た。
【０７３５】
【化４８５】
0006010640.tif 000504
実施例１７０：化合物１７０の製造
【０７３６】
【化４８６】
0006010640.tif 000505
１６９（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２５ｍｇの酸１７０を得た。
【０７３７】
【化４８７】
0006010640.tif 000506
実施例１７１：化合物１７１の製造
【０７３８】
【化４８８−１】
0006010640.tif 000507
ステップ１．  ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１７μｌ，２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を、−４３℃で攪拌しながら、エチルクロロホルメート（２０９μｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃と−２５℃との間で３０分攪拌した。内部温度を−３５℃未満に保ちながら、この混合物に、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４８０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を室温に温め、Ｈ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機洗浄物をブリン、１ＮのＨＣｌ（２×）、次いでブリンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した、粗生成物（７６０ｍｇ，８８％）をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４３３（Ｍ＋＋１），４５４．９（Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ２．  エステル（７６０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．４０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４．４０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。反応系を濃縮し、残渣を２時間真空乾燥した。粗アミンをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３３３．３（Ｍ＋遊離塩基＋１），
４５４．９（Ｍ＋遊離塩基＋Ｎａ）
ステップ３．  アミン（６４４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノネ−８−ン酸およびＨＡＴＵ（６６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３．１２５ｍＬ）およびＤＭＦ（４．３７５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（５２４μＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３０分攪拌した。反応を５％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、２層が分離するまで攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した後、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブリンで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、トリペプチド（４４０ｍｇ，４３％）を得た。
【０７３９】
【化４８８−２】
0006010640.tif 000508
ステップ４．  Ｎ２を２０分バブリングすることにより脱気した、トリペプチド（２．４ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液、およびグラブのＧｌ触媒（８４４ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）を、４０℃に加熱した。反応系を４０℃で４時間攪拌した後、追加のグラブのＧｌ触媒（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を４０℃で一晩攪拌し続けた。追加のグラブのＧｌ触媒（１３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、５０℃油浴中で還流した。４時間後、トリス−（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８．４８ｇ，６８．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分攪拌し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下、５０℃で２時間攪拌した後、さらに別のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃でさらに４時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。水相を除去し、有機相をＨ２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、オレフィン（１．８５ｇ，８１％）を得た。
【０７４０】
【化４８８−３】
0006010640.tif 000509
ステップ５．  オレフィン（１．８５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヨウ化物（４．９８ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（３３．２ｍＬ）溶液を、１０５℃で１０時間加熱した。次いで、反応系を室温で２日間置いた。追加のナトリウムヨウ化物（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０５℃で２時間加熱した。次いで、反応系を室温に冷却した。
【０７４１】
この溶液に、４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４．１０ｍＬ，４３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、次いで一晩凍結した。溶液を解凍し、ＥｔＯＡｃを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを７〜８に調整し、次いで層を分離した。有機層をＨ２Ｏで抽出し、合わせた水層を、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ１〜２の酸性にした。水層を２００ｍＬの酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、一酸（１．１５ｇ，６１％）を白色固体として得た。
【０７４２】
【化４８８−４】
0006010640.tif 000510
ステップ６．  オキサリルクロリド（５８９μｌ，６．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１６．９ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（２６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１０分攪拌した。トルエン（８ｍＬ）中の一酸（９６５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、先の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で３０分攪拌した。混合物を濃縮し、高真空下に２０分置いた。残渣をＴＨＦ（１６．９ｍＬ）に溶解し、−３５℃に冷却した。ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を−３０℃で３０分攪拌した。追加のｎ−プロピマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−２５℃に暖め、２０分攪拌した。追加のｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−２５℃で２０分攪拌した。さらにｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、さらに−２５℃で１５分攪拌した。ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）の最後の添加を行い、溶液を−３０℃で攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを使用して反応を−３０℃でクエンチした。反応系を暖め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、残渣から、目的生成物（４６８ｍｇ，４６％）を白色フォームとして単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５９８．０（Ｍ＋＋ｌ），６１９．９  （Ｍ＋＋Ｎａ）
ステップ７．  上で得た生成物のＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４．９０ｍＬ，１９．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥した。白色固体をさらに精製することのなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４９７．８（Ｍ＋遊離塩基＋１），５１９．９（Ｍ＋遊離塩基＋Ｎａ）
ステップ８．  アミンのＣＨ３ＣＮ（７．８３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７８３μｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７３ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分攪拌し、その後、シクロペンチルクロロホルメート（１７３μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で３５分攪拌し、濃縮し、酢酸エチルに取った。有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブリンで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣から、シクロペンチルカーバメートを精製した（３８８ｍｇ，２ステップで８６％）。
【０７４３】
【化４８８−５】
0006010640.tif 000511
ステップ９．  シクロペンチルカーバメート（３８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．３６ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．１６ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応系を４５分攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られたアルコールを高真空に置き、さらに精製することなく、使用した。
ステップ１０．  アルコール（３６１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２７ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４５５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２７ｍＬ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。反応系をトルエンで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３でクエンチした。有機層を１ＭのＮａ２ＣＯ３で抽出し、少量のＴＨＦで希釈し、０．５ＭのＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣から、ブロシレートを、白色フォーム／半結晶性固体として精製した（３２３ｍｇ，６５％）。ＬＣ／ＭＳ＝６８５．５（Ｍ＋＋１）
ステップ１１．  ブロシレート（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１０時間、次いで室温で一晩、攪拌した。次いで、反応系を６０℃に再加熱し、さらに５時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液、次いでブリンで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を高真空で一晩置いた。粗生成物（１１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１４８μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（１８１μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で３．５時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加の２，６−ルチジン（７４μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（９１μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で室温に暖めた。反応系を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２００μｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応系を濃縮し、ＨＰＬＣにより残渣より１７１（４７．６ｍｇ，４５％）を黄色固体として単離した。
【０７４４】
【化４８９】
0006010640.tif 000512
実施例１７２：化合物１７２の製造
【０７４５】
【化４９０−１】
0006010640.tif 000513
ブロシレート（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ａｌ２ＣＯ３（１２ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を含有する反応容器を、真空下で排気し、雰囲気をＨ２で置き換えた。この排気／再加圧サイクルを、もう２回以上繰り返した。次いで、反応系をＨ２下、室温で１６時間攪拌した。反応系をセライト５４１のプラグでろ過し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣より、飽和化合物（２２ｍｇ，５５％）を白色固体として単離した。
【０７４６】
【化４９０−２】
0006010640.tif 000514
実施例１７１に記載の置き換えおよび脱保護により化合物１７２を得た。
【０７４７】
【化４９１】
0006010640.tif 000515
実施例１７３：化合物１７３の製造
【０７４８】
【化４９２】
0006010640.tif 000516
チオフェン−２−イル−メタノール（３．０ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエーテル溶液を、０℃で攪拌しながら、ＰＢｒ３を５分で加えた。０℃で１．５時間後、５０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、これを冷凍庫でＫＯＨペレットを用い１時間乾燥した。２−ブロモメチル−チオフェンの粗溶液を次の反応に使用した。
【０７４９】
ＩＶ（２．７８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７５ｍＬ，２１．５３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、室温で攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（２．５５ｍＬ，２０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、粗ブロマイド（１６ｍＬ）を加え、溶液を４０℃で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）中の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、これを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用する、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ホスフィナート（２．１９１ｇ，６０％）を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０７５０】
上で得たホスフィナート（２．０３２ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）の、１６ｍＬのＴＦＡおよび４ｍＬのＭｅ２Ｓ溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を２５℃で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）中の残渣を、氷冷した１ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ×２）およびブリン（６０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、１．２２ｇ（９０％）のアミンを得た。
【０７５１】
トルエン（２．７ｍＬ）中のＶＩＩＩ（８４５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびアミン（４０４．８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム２−エチル−ヘキサノエート（１６４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１９時間攪拌した。トルエン（１ｍＬ）中の追加の量のＶＩＩＩ（１５０ｍｇ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）で中性とし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７４０．５ｍｇのトリペプチドアルコールを７８％の収率で得た。
【０７５２】
アルコール（７４０．８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２０９．２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．１ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（４７６．８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９１５．９ｍｇのブロシレートを９２％の収率で得た。
【０７５３】
ブロシレート（９１５．９ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（２２１．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を一晩で５０℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．６７ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（３．７５ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。２層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７５３．４ｍｇの環状ホスフィナートを８５％の収率で得た。
【０７５４】
環状ホスフィナート（７５３．４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（３０１．３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４．１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間で７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。２層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム上のコンビフラッシュで精製し、４７０．３ｍｇの化合物を得た。
【０７５５】
上で得た生成物（４７０．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．２５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．２５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮで粉砕し、濃縮した。残渣を２０分真空乾燥し、粗アミンＨＣｌ塩を得た。得られた粗アミンＨＣｌ塩を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３６０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２８６．９ｍｇの生成物シクロペンタンイルカーバメートを６０％の収率で得た。
【０７５６】
シクロペンタンイルカーバメート（８７．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０７ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０７ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加のヨードトリメチルシラン（０．０１ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、７１．２ｍｇの１７３を７４％の収率で得た。
【０７５７】
【化４９３】
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実施例１７４：化合物１７４の製造
【０７５８】
【化４９４】
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実施例１７３のオレフィン（１９３．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（１．２６ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、６０℃に加熱しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を１０分で加えた。反応混合物を６０℃で２７時間攪拌した。追加のヒドラジン（１．２６ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮し、残渣をコンビフラッシュで精製し、目的生成物とともに出発物質を含有する１００．５ｍｇの混合物を得た。得られた混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（６５５．２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、６８．１ｍｇの飽和化合物を得、これを、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中で、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を用いて加水分解し、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌し、混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５１．３ｍｇの酸１７４を得た。
【０７５９】
【化４９５】
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実施例１７５：化合物１７５の製造
【０７６０】
【化４９６】
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ラクトン（ＶＩＩＩ）（８６０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、アミン（実施例８３で製造）（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−エチルヘキサノエート（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中、８０℃で１２時間し、次いで室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を該溶液に加え、飽和ナトリウムカーボネート（２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いでブリン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。
【０７６１】
得られたジエンアルコール（７００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモトルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温でｌ．５時間攪拌し、その後、反応系をトルエンで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３でクエンチした。有機層を１ＭのＮａ２ＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ、次いでＨ２Ｏで再び洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し目的ブロシレートを得た。このジエン（２９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を脱気されたＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に置き、グラブのＧｌ触媒（７．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１５時間攪拌した。追加の５モル％触媒を加え、溶液を４０℃で１．５時間攪拌し続けた。追加のグラブのＧｌ（５ｍｏｌ％）を加え、溶液を４０℃で１．５時間攪拌し続けた。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（７５０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を４０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、目的のメタセシス生成物（２６４ｍｇ）を得た。この大環状ブロシレート（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびアミノチアゾールキノリン（１０１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液を、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ナトリウムビカーボネートでクエンチした。有機相を飽和ビカーボネート溶液およびブリンで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（１２８ｍｇ，２ステップで４２％）を得た。
【０７６２】
Ｂｏｃ−アミン（１２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（５００μｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエン（２×）と共沸した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中で攪拌し、ＴＨＦ（５００μｌ）中のシクロペンチルクロロホルメート（０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４０μｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間放置した。反応混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで分配し、ブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、シクロペンチルカーバメート（６８ｍｇ，６６％）を得た。
【０７６３】
このエチルホスフィナート（６８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（５４μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２，６−ルチジン（５００μｌ）、次いでメタノールを加えた。反応混合物を濃縮し、共沸した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、化合物１７５（１５ｍｇ，２３％）を得た。
【０７６４】
【化４９７】
0006010640.tif 000521
実施例１７６：化合物１７６の製造
【０７６５】
【化４９８】
0006010640.tif 000522
実施例１７５のメタセシス生成物（１．２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に取り、デグサ型アルミナ上のロジウム（０．６ｇ，５０％ｗ／ｗ）を加えた。反応容器を排気し、水素雰囲気下に置き、室温で５時間攪拌した。反応が完了した時、溶液をセライトでろ過し、濃縮し、１．０８ｇを得、これを直接次のステップに使用した。
【０７６６】
このブロシレート（１．０８ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に取り、アミノチアゾールキノリン（０．４２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（０．４３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ナトリウムビカーボネート溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（０．４５ｇ，２ステップで３８％）を得た。
【０７６７】
このＢｏｃ−アミン（０．４５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に取り、ＴＭＳＩ（０．３６ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌した（ＬＣＭＳ分析は、完全な変換を示した）。２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）を加え、次いで、メタノールでクエンチし、濃縮し、トルエン（３×２０ｍＬ）とともに共沸した。次いで、残渣をアセトニトリル／水（それぞれ５ｍＬ）に取った。ナトリウムカーボネート（０．６４ｇ，６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルクロロホルメート（５当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示し、次いで反応系を、濃縮し、ろ過し、ＨＰＬＣで精製し、化合物１７６（１８０ｍｇ，４１％）を得た。
【０７６８】
【化４９９】
0006010640.tif 000523
実施例１７７：化合物１７７の製造
【０７６９】
【化５００】
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環状ブロシレート（実施例１７３）（４４８．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（１４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．８ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２２４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８時間で７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ついで飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２９５．７ｍｇの目的生成物を６５％の収率で得た。
【０７７０】
上で得た生成物（２９５．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮで粉砕し、濃縮した。残渣を２０分真空乾燥し、粗アミンＨＣｌ塩を得た。シクロペンタノール（０．１６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、トルエン（１．５ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）中の２０％ホスゲンを加えた。反応系を１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮し、粗シクロペンチルクロロホルメートを得た。粗アミンＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２２５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２５５．９ｍｇの生成物を得た。
【０７７１】
上で得た生成物（９７．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０８ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間加熱し、ついで３０分で室温に暖めた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物  ＨＰＬＣにより精製し、９６．１ｍｇの酸１７７を９０％の収率で得た。
【０７７２】
【化５０１】
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実施例１７８：化合物１７８の製造
【０７７３】
【化５０２】
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エチルホスフィナート（実施例１７７，１５８．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（５５１．９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を７０℃に加熱しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を１０分で加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の追加のヒドラジン（５５５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。さらにＴＨＦ（１ｍＬ）中のヒドラジン（５５２ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で９時間攪拌した。混合物を冷凍庫中に５．５日間保存した。ヒドラジン（１．１１ｇ）およびＴＥＡ（０．５２ｍＬ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、その後０．５ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、１０％の生成物を含有する８８．３ｍｇの混合物を得た。得られた混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（６１８ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を、氷冷した１ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）およびブリンで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製し、７１．５ｍｇの飽和化合物を得た。飽和化合物（７１．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４９．２ｍｇの酸１７８を得た。
【０７７４】
【化５０３】
0006010640.tif 000527
実施例１７９：化合物１７９の製造
【０７７５】
【化５０４】
0006010640.tif 000528
実施例１７５のブロシレート（２５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびフェニルキノリン（７９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中、６０℃で攪拌した。４時間後、反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（１１４ｍｇ，４１％）を得た。
【０７７６】
Ｂｏｃ−アミン（１１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５００μｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、トルエン（２×）と共沸した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）で攪拌し、ＴＨＦ（５００μｌ）中のシクロペンチルクロロホルメート（０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０μｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルホスフィナート（８６ｍｇ，７６％）を得た。
【０７７７】
エチルホスフィナート（３９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（３０μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を３０分攪拌し、次いで２，６−ルチジン（５００μｌ）を加えた。溶液を濃縮し、メタノールおよびトルエンとともに共沸した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、化合物１７９（２１ｍｇ，５６％）を得た。
【０７７８】
【化５０５】
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実施例１８０：化合物１８０の製造
【０７７９】
【化５０６】
0006010640.tif 000530
化合物１５２の製造で記載した手順に類似の実験手順に倣い、化合物１８０を製造した。
【０７８０】
【化５０７】
0006010640.tif 000531
実施例１８１：化合物１８１の製造
【０７８１】
【化５０８】
0006010640.tif 000532
ブロシレート（実施例１７１）（１８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２．３ｍＬ）溶液を、６５℃で３．５時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２．５％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相を２．５％ＮａＨＣＯ３溶液（２×）およびブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０７８２】
粗生成物（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８１μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（９９μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、１．５時間攪拌した。溶液を０℃に冷却しなおり、追加の２，６−ルチジン（４０μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（４９μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を再び室温で１．５時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５００μｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製によって残渣から、１８１（７０ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。
【０７８３】
【化５０９】
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実施例１８２：化合物１８２の製造
【０７８４】
【化５１０】
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ホスフィナート（実施例１８１，８１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、６０℃で攪拌しながら、Ｅｔ３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。１時間後、反応系を冷却し、追加の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。これに次いで、さらにＥｔ３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、さらに２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）で洗浄した。ＴＨＦを有機層に加え、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＨ２Ｏで抽出した。得られた一位相溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機洗浄液をブリンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。飽和ホスフィナート（７０ｍｇ，８７％）を、ＨＰＬＣによって残渣から生成し、ガラス状の白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０２．７（Ｍ＋＋ｌ），８２４．４（Ｍ＋＋Ｎａ）
飽和ホスフィナート（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（７５μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加の２，６−ルチジン（３０μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（３７μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該溶液を再び室温に暖め、３時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５００μｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応系を濃縮し、ＨＰＬＣにより残渣から１８２（４６ｍｇ，６９％）をオフホワイト固体として単離した。
【０７８５】
【化５１１】
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実施例１８３：化合物１８３の製造
【０７８６】
【化５１２】
0006010640.tif 000536
ステップ１．  ＢＯＣ−保護されたホスフィナート（実施例１４３に記載，２．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨａＣｌ２とともに共蒸発させ、真空乾燥し、目的アミンを褐色固体として得た。
ステップ２．  ステップ１で得たアミン（６０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）中の６．８Ｍのシクロペンチルイソシアネートを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、−２０℃の冷凍庫内で一晩保ち、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、５０．６ｍｇの中間体エステルを得た。得られたエステル（５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１１．６ｍｇの化合物１８３を得た。
【０７８７】
【化５１３】
0006010640.tif 000537
実施例１８４：化合物１８４の製造
【０７８８】
【化５１４】
0006010640.tif 000538
４−トリフルオロ酪酸（１５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびアミンＨＣｌ塩（実施例１８３，７０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４７．８８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブリンで洗浄し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３３．４ｍｇの中間体エステルを得た。得られたエステル（３３．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１７．７ｍｇの化合物１８４を得た。
【０７８９】
【化５１５】
0006010640.tif 000539
実施例１８５：化合物１８５の製造
【０７９０】
【化５１６】
0006010640.tif 000540
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８５を製造した。
【０７９１】
【化５１７】
0006010640.tif 000541
実施例１８６：化合物１８６の製造
【０７９２】
【化５１８】
0006010640.tif 000542
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８６を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９０９（Ｍ＋＋１）
実施例１８７：化合物１８７の製造
【０７９３】
【化５１９】
0006010640.tif 000543
アミン（実施例１８５）（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブリンで洗浄し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１３３ｍｇのテトラペプチドを８１％の収率で得た。
【０７９４】
テトラペプチド中間体（１３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．４ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、８２．６ｍｇの１８７を５７％の収率で得た。
【０７９５】
【化５２０】
0006010640.tif 000544
実施例１８８：化合物１８８の製造
【０７９６】
【化５２１】
0006010640.tif 000545
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例１８５で示したように製造したアミン（６０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、分子ふるい（１５０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２を順番に加えた。反応混合物を、乾燥管を用い空気中で１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの中間体エステルを得た。該エステル（１００ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０９ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、４．６ｍｇの１８８を黄色固体として得た。
【０７９７】
【化５２２】
0006010640.tif 000546
実施例１８９：化合物１８９の製造
【０７９８】
【化５２３】
0006010640.tif 000547
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８９を製造した。
【０７９９】
【化５２４】
0006010640.tif 000548
実施例１９０：化合物１９０の製造
【０８００】
【化５２５】
0006010640.tif 000549
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９０を製造した。
【０８０１】
【化５２６】
0006010640.tif 000550
実施例１９１：化合物１９１の製造
【０８０２】
【化５２７】
0006010640.tif 000551
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９１を製造した。
【０８０３】
【化５２８】
0006010640.tif 000552
実施例１９２：化合物１９２の製造
【０８０４】
【化５２９】
0006010640.tif 000553
実施例１８５のステップ１で製造したアミン（７０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、チオカルボニルジイミダゾールを加え、室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．０Ｍのアンモニウムを加え、蓋を付けたバイアル内、５０℃で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、α−ブロモケトン（３５μＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、８０ｍｇのホスフィナートを得た。ヨードトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を用いた脱保護により１９２を得た。
【０８０５】
【化５３０】
0006010640.tif 000554
実施例１９３：化合物１９３の製造
【０８０６】
【化５３１】
0006010640.tif 000555
１，２−ジメトキシエタン（５．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合溶剤中の、化合物１８４（３０８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、トシルヒドリジド（４２５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３７５ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を３ｍＬの体積に濃縮し、ろ過した。ろ液をＨＰＬＣにより精製し、２５０ｍｇ（８１％）の化合物１９３を得た。
【０８０７】
【化５３２】
0006010640.tif 000556
実施例１９４：化合物１９４の製造
【０８０８】
【化５３３】
0006010640.tif 000557
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９４を製造した。
【０８０９】
【化５３４】
0006010640.tif 000558
実施例１９５：化合物１９５の製造
【０８１０】
【化５３５】
0006010640.tif 000559
完全に保護された大環状ホスフィナート（Ｂｏｃ保護基を用い、実施例１５２に記載されたように合成）をＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。得られたアミンを、化合物１９５〜２００を製造するために使用した。
【０８１１】
このアミン（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。２，２−ジメチルプロピルクロロホルメート（７μＬ）を加え、１５分攪拌した。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、濃縮した。乾燥残渣をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。２，６−ルチジン（０．６ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、２５．２ｍｇの化合物１９５を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９５９．１（Ｍ＋＋ｌ）
実施例１９６：化合物１９６の製造
【０８１２】
【化５３６】
0006010640.tif 000560
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９６を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９１５．２（Ｍ＋＋１）
実施例１９７：化合物１９７の製造
【０８１３】
【化５３７】
0006010640.tif 000561
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９７を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９５５．１（Ｍ＋＋１）
実施例１９８：化合物１９８の製造
【０８１４】
【化５３８】
0006010640.tif 000562
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９８を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９８３．１（Ｍ＋＋１）
実施例１９９：化合物１９９の製造
【０８１５】
【化５３９】
0006010640.tif 000563
化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９９を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９４４．３（Ｍ＋−Ｈ）．
実施例２００：化合物２００の製造
【０８１６】
【化５４０】
0006010640.tif 000564
化合物２００を、化合物１９４で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５５．２４
実施例２０１：化合物２０１の製造
【０８１７】
【化５４１】
0006010640.tif 000565
化合物２０１を、化合物１７７で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８２１．３６
実施例２０２：化合物２０２の製造
【０８１８】
【化５４２】
0006010640.tif 000566
化合物２０２を、化合物１７８で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８２３．３７
実施例２０３：化合物２０３の製造
【０８１９】
【化５４３】
0006010640.tif 000567
化合物２０３を、化合物１５３で記載した方法と同じ方法を使用して製造した。ブロシレートの置き換えは、６−メトキシ−１−ナフトールを使用して行った。後続のステップは、先に記載した方法に類似していた。最終生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ）によって精製した。
【０８２０】
【化５４４】
0006010640.tif 000568
実施例２０４：化合物２０４の製造
【０８２１】
【化５４５】
0006010640.tif 000569
化合物２０４を白色固体として得た。
【０８２２】
【化５４６】
0006010640.tif 000570
実施例２０５：化合物２０５の製造
【０８２３】
【化５４７】
0006010640.tif 000571
化合物２０５を白色固体として得た。
【０８２４】
【化５４８】
0006010640.tif 000572
実施例  ２０６：化合物２０６の製造
【０８２５】
【化５４９】
0006010640.tif 000573
化合物２０６を、化合物１８５で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５３．３２
実施例２０７：化合物２０７の製造
【０８２６】
【化５５０】
0006010640.tif 000574
化合物２０７を、本明細書に記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７４５
実施例２０８：化合物２０８の製造
【０８２７】
【化５５１】
0006010640.tif 000575
化合物２０８を、本明細書に記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９４２
実施例２０９：化合物２０９の製造
【０８２８】
【化５５２】
0006010640.tif 000576
ａ．  アミノ酸（７０２ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３１ｍＬ）中でスラリーとし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液，３２ｍＬ）、次いでＮ−シクロペンチルオキシ−（カルボニルオキシ）スクシンイミド（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。室温で２時間後、混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配し、その後ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１の酸性とした。水層を取り出し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブリン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、Ｎ−シクロペンチルオキシ（カルボニルオキシ）スクシンイミドの混じった１．３２ｇの（Ｒ）−３−メチル−８−ノネン酸生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２９７．８８
【０８２９】
【化５５３】
0006010640.tif 000577
ｂ．  Ｎ−ｂｏｃ−４−シス−ブロシルプロリンメチルエステル（１．７７ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１６ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で１．５時間後、該溶液を真空濃縮し、粗固体をＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶解した。この溶液に粗（Ｒ）−３−メチル−８−ノネン酸（１．３２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４０ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該スラリーを０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．７５ｍＬ，１５．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後冷却バスを取り外した。室温で１６時間後、溶液をＬｉＣｌ（２％，水溶液，２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（２％，水溶液，２５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、１．９９ｇのアミド生成物を９８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６４４．８７
【０８３０】
【化５５４】
0006010640.tif 000578
ｃ．  プロリンメチルエステル（１．９８ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７９ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ，１０ｍＬＨ２Ｏ）の溶液を滴下した。室温で２時間後、得られた懸濁液をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝１の酸性とした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブリン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、アミノホスフィナート（１．１３ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．３４ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．７０ｍＬ，１５．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、冷却バスを取り外した。室温で１６時間後、溶液をＬｉＣｌ（５％，水溶液，２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，１００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．５Ｎ，１００ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２．１７ｇのアミド生成物を７８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９１２．０２
【０８３１】
【化５５５】
0006010640.tif 000579
ｃ．  ホスフィナート−ジエンをＣＨ２Ｃｌ２（２３７ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分脱気した。溶液を還流加熱し、グラブのＧｌ触媒（４９２ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で２０時間後、トリスヒドロキシメチルホスフィン（３．７１ｇ，２９．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．６ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）１／２飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，１００  ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１．３２ｇの生成物を６３％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８４．０１
【０８３２】
【化５５６】
0006010640.tif 000580
ｄ．  大環状環（１．３２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン（５２３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７３ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．０ｍＬ）中でスラリー化し、８時間で６５に加熱した。混合物をＬｉＣｌ（５％，水溶液，５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，３５ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、１／２飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１．１３ｇのアミノチアゾールを７６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９９７．３１
【０８３３】
【化５５７】
0006010640.tif 000581
ｅ．  アミノチアゾール（１．１３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１１．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（析出が観察された）。冷却したスラリーに、トリメチルシリルヨウ化物（８００μＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後冷却バスと取り外した。室温で３５分後、溶液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１．３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）を加えた。溶液を真空濃縮し、逆相  ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって、１．００２ｇのホスフィン酸を８０％の収率で得た。
【０８３４】
【化５５８】
0006010640.tif 000582
実施例２１０：化合物２１０の製造
【０８３５】
【化５５９】
0006010640.tif 000583
ホスフィン酸（７０２ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７７８ｍｇ，９．４８ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（８８６ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５７５μＬ）中でスラリー化し、１．５時間で９５℃に加熱した。その後、さらに酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（１７７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃でさらに１．２時間加熱した。これを真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製し、３７１ｍｇのホスフィン酸を５３％の収率で得た。
【０８３６】
【化５６０】
0006010640.tif 000584
実施例２１１：化合物２１１の製造
【０８３７】
【化５６１−１】
0006010640.tif 000585
ａ．  プロリンメチルエステル（４．８５ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。有機溶液に、水酸化リチウム（３．６０ｇ，８６．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチルで（４０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、４．５５ｇの酸を９６％粗収率で得た。
【０８３８】
【化５６１−２】
0006010640.tif 000586
ｂ．  ビニルシクロプロパンホスフィナート（５．９０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１３．６ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間後、過酸化水素（水中３０％，１．４ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化ナトリウム（１．０Ｍ，１７．７ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温でさらに１っ時間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４．１９ｇのアルコールを６８％の収率で得た。
【０８３９】
【化５６２】
0006010640.tif 000587
ｃ．  アミノアルコール（１．５７ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（１．５０ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Å）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中で３０分攪拌した。該混合物に酸化銀（２．８０ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４６５ｍｇのアリル化生成物を２７％の収率で得た。
【０８４０】
【化５６３】
0006010640.tif 000588
ｄ．  アミノエーテル（１．４３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびジメチルスルフィド（２ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。該溶液を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）／ヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をさらにヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，３０ｍＬ）で抽出した。ヘプタンによる希釈およびＨＣｌによる抽出を２回繰り返した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２の塩基性とし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、７５４ｍｇのアミンを７２％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３６０．０７
【０８４１】
【化５６４】
0006010640.tif 000589
ｅ．  プロリン酸（３０３ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液にイソブチルクロロホルメート（８０μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で４０分後、アミン（２００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液として加え、混合物を室温に暖めた。室温で２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、３０６ｍｇのアミド生成物を６２％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８９．８７
【０８４２】
【化５６５】
0006010640.tif 000590
ｆ．  ホスフィナート−ジエン（９８６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分脱気した。溶液を還流加熱し、グラブのＧｌ触媒（２５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１６時間後、さらにグラブのＧｌ触媒（４５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度でさらに３時間後、さらにグラブのＧｌ触媒（４５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度でさらに３時間後、トリスヒドロキシメチルホスフィン（２．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４４０ｍｇの生成物を４６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８５９．９３
【０８４３】
【化５６６】
0006010640.tif 000591
ｇ．  大環状環（５３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン（２１６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）中でスラリー化し、８時間で６５℃に加熱した。混合物をＬｉＣｌ（５％，水溶液，６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，３５ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）によって精製し、４５６ｍｇのアミノチアゾールを７６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９７３．２７
【０８４４】
【化５６７】
0006010640.tif 000592
ｈ．  大環状環（４５６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（０．３４ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１０分後、２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）を加え、該溶液を真空濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。該２層に、Ｎ−シクロペンチルオキシ（カルボニルオキシ）スクシンイミド（１２７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、該層を分離し、水層をｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチル（７ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、粗残渣をＤＭＦに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ，Ｃ１８，１１０Ａ，７５×３０ｍｍ，勾配：０．１％ＴＦＡを含む３０〜９５％アセトニトリル−水）によって直接精製し、２１６ｍｇのホスフィン酸を４８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５７．２０
実施例２１２：化合物２１２の製造
【０８４５】
【化５６８】
0006010640.tif 000593
ホスフィン酸（２１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（３１０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００μＬ）中でスラリー化し、２時間で９５℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ，５５０μＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、これを真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ，Ｃ１８，１１０Ａ，７５×３０ｍｍ，勾配：  ０．１％ＴＦＡを含む３０〜９５％アセトニトリル−水）によって精製し、１７０ｍｇのホスフィン酸を８０％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：９５９．３３
実施例２１３：化合物２１３の製造
【０８４６】
【化５６９】
0006010640.tif 000594
（Ａ）（２５０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ，０．１Ｍ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（１９４μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（３１５μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、最小量のＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１９０ｍｇ（７０％）の（Ｂ）をＴＦＡ塩として得た。
【０８４７】
【化５７０】
0006010640.tif 000595
実施例２１３：化合物２１３の製造
【０８４８】
【化５７１】
0006010640.tif 000596
（Ｃ）（３５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（３７ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。数滴の１ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．４ｍｇの酸（Ｄ）を３６％の収率で得た。
【０８４９】
【化５７２】
0006010640.tif 000597
実施例２１４：化合物２１４〜２２５の製造
本明細書に記載の手順に類似した手順を使用して、以下の化合物２１４〜２２５も製造することができる。
【０８５０】
【化５７３】
0006010640.tif 000598
【０８５１】
【化５７４】
0006010640.tif 000599
生物学的アッセイ
ＮＳ３酵素効力：精製ＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａペプチドと複合し、次いで化合物の段階希釈液（溶剤としてＤＭＳＯを使用）で培養する。反応を、二重標識化したペプチド基質の添加によって始め、蛍光強度における得られる速度論的増加を測定する。速度データの非線形回帰法によりＩＣ５０を計算する。活性は、最初に、遺伝子型Ｉｂプロテアーゼに対して試験する。遺伝子型Ｉｂに対して得られた効力に応じて、追加の遺伝子型（Ｉａ，２ａ，３）および／またはプロテアーゼ阻害耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ，Ｄ１６８ＶまたはＡ１５６Ｔ変異体）を試験してもよい。全アッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。本発明の代表的な化合物を、このアッセイで評価し、ＩＣ５０値は、一般的に、約１μｍ未満であることがわかった。
レプリコン効力および細胞毒性：Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（ＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒのＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３‘／ＥＴ遺伝子型Ｉｂレプリコンを安定に複製する）を、化合物の段階希釈液（溶剤としてＤＭＳＯを使用）で７２時間処理する。レプリコンコピーの数を生体発光により計測し、非線形回帰法によりＥＣ５０を計算する。同じ薬物希釈で処理した平行板の細胞毒性を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存能力アッセイを使用してアッセイする。Ｉｂレプリコンに対して達成した効力に応じて、化合物を、遺伝子型Ｉａレプリコンおよび／またはＤ１６８ＹまたはＡｌ５６Ｔ変異体をエンコードする阻害耐性レプリコンに対して、試験してもよい。全アッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。本発明の代表的な化合物をこのアッセイで評価し、ＥＣ５０値は、一般的に、約５μｍ未満であることがわかった。レプリコン効力に対する血清タンパク質の効果
レプリコンアッセイを、生理的濃度のヒトアルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を添加した、通常細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で行う。ヒト血清タンパク質存在下のＥＣ５０を、通常培地のＥＣ５０と比較して、効力におけるシフト倍数を決定する。
酵素選択性：ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３およびカテプシンＤを始めとする哺乳類のプロテアーゼの阻害を、各酵素に関するそれぞれの基質のＫｍで測定する。各酵素のＩＣ５０を、ＮＳ３１ｂプロテアーゼで得られるＩＣ５０と比較し、選択性を計算する。本発明の代表的な化合物は、活性であることを示した。
ＭＴ−４細胞の細胞毒性：ＭＴ４細胞を、化合物の段階希釈液で、５日間処理する。細胞の生存能力を、処理期間の最後に、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して測定し、非線形回帰法によってＣＣ５０を計算する。
ＥＣ５０での細胞と結合する化合物濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ５０と同じ濃度で、化合物を用いて培養する。複数の時点（０〜７２時間）で、細胞をコールド培地で２回洗浄し、８５％アセトニトリルで抽出し；それぞれの時点での培地のサンプルも抽出する。細胞および培地抽出物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、各画分での化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的な化合物は、活性であることを示した。
溶解性および安定性：溶解性は、１０ｍＭの量のＤＭＳＯ原液を取り、化合物を、試験培地溶液（ＰＢＳ，ｐＨ７．４および０．１ＮのＨＣｌ，ｐＨ１．５）中、１００μＭの最終濃度（総ＤＭＳＯ濃度が１％）にすることにより決定した。試験培地溶液は、室温で１時間振盪しながら培養する。次いで溶液を遠心分離し、回収した上澄み液を、ＨＰＬＣ／ＵＶによりアッセイする。溶解性は、規定された試験溶液で検出された化合物の量を、同じ濃度で、ＤＭＳＯ中で検出された量と比較することにより計算される。また、ＰＢＳを用い３７℃で１時間培養した後、化合物の安定性を決定する。
凍結保存ヒト、イヌ、ラット肝細胞における安定性：各化合物を、肝細胞懸濁液（１００μｌ，１つのウェル当たり８０，０００個の細胞）内、３７℃で１時間まで培養する。凍結保存肝細胞を、血清を含まない培養培地で再構築する。懸濁液を９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。化合物を、培養培地中で２μＭに希釈し、次いで肝細胞懸濁液を加え、培養を開始する。サンプルを、培養の開始から０、１０、３０および６０分後に取り、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸で構成される混合物で、反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。濃度−時間データを、単相指数式（ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ  ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に合わせて、肝細胞懸濁液中の化合物の消滅半減期（ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）を決定する。また、データは、内因性肝クリアランスおよび／または総肝クリアランス合を表わすためにスケールアップされる。
ヒト、イヌおよびラットの肝臓Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁液（５００μｌ，３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中、３７℃（ｎ＝３）で、１時間まで培養する。化合物を、Ｓ９懸濁液に加え、培養を開始する。サンプルを培養の開始から０、１０、３０および６０分後に取る。各サンプルにおいて、化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。Ｓ９懸濁液中の化合物の消滅半減期を、濃度−時間データを単相し数式に合わせて決定する。Ｃａｃｏ−２透過性：化合物を契約規定に基づく業務（ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｓｅｒｖｉｃｅ）（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物を、略式で（ｂｌｉｎｄｅｄ  ｍａｎｎｅｒ）契約者に提供する。前方（ＡからＢ）および逆方（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２−ウェルＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート中のコラーゲンが塗布された、微孔質ポリカーボネート膜に、密集して成長させる。化合物は、前方透過性（ＡからＢ）に関しては、頂端側に投与し、逆方透過性（ＢからＡ）に関して、基底外側に投与する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２を用いて、加湿したインキュベーター中で培養する。培養の開始時、培養から１時間および２時間後、２００μＬのアリコートを受液チャンバーから取り、新しいアッセイ緩衝液に置き換える。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定する。見かけの透過率、Ｐａｐｐを計算する。
血漿タンパク結合：
血漿タンパク結合は、平衡透析によって測定する。各化合物を、２μＭの最終濃度で、ブランク血漿に固定する。固定された血漿およびホスフェート緩衝液を、組立て透析細胞の反対側に置き、次いで３７℃の水浴中でゆっくり回転させる。培養の終点で、血漿およびホスフェート緩衝液中の化合物の濃度を測定する。結合していないパーセントを、以下の式を使用して計算する。
【０８５２】
【化５７５】
0006010640.tif 000600
（式中、ＣｆおよびＣｂは、遊離である）結合濃度は、それぞれ、透析後緩衝液および血漿濃度として測定される。）
ＣＹＰ４５０プロファイル：
各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下または非存在下で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む、５個の組換えヒトヒトＣＹＰ４５０酵素のそれぞれを用いて培養する。
連続サンプルを、培養の開始、および培養開始から５、１５、３０、４５および６０分後に培養混合物から取る。培養混合物中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。培養後、各時点で、残っている化合物のパーセントを、培養開始時のサンプルと比較して計算する。
ラット、イヌ、サルおよびヒト血漿における安定性：
化合物を、血漿中（ラット、イヌ、サルまたはヒト）、３７℃で２時間まで培養する。化合物を、１および１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加から０、５、１５、３０、６０および１２０分後に、アリコートを取る。各時点で、化合物の濃度および主な代謝産物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
【０８５３】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、独立して参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、種々の特定で好ましい実施形態および技術に関して説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まる限り、多くの変更および修正がなされてもよいことは理解されるべきである。