(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものからなる群から選択される化合物：
（２）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化１】
0005913293.tif 000075
（５）  １−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化２】
0005913293.tif 000076
（６）  １−フェニル−２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化３】
0005913293.tif 000077
（８）  １−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化４】
0005913293.tif 000078
（９）  １−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化５】
0005913293.tif 000079
（１０）  １，２−ジフェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化６】
0005913293.tif 000080
（１１）  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化７】
0005913293.tif 000081
（１２）  １−フェニル−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化８】
0005913293.tif 000082
（１４）  １−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化９】
0005913293.tif 000083
（１５）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（４，７−ジブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化１０】
0005913293.tif 000084
（１７）  １−（３−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化１１】
0005913293.tif 000085
および
（１８）  １−（３−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール
【化１２】
0005913293.tif 000086
またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬的に許容できる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩または硫酸塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含み、１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項５】
結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族ブタン−２−オール化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容できる塩に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための方法、それらの化合物を含有する医薬組成物、および結核菌(tubercle bacillus)に対抗するためのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイズと同様に、結核は世界を脅かし、２〜３００万人の患者を死亡させる、もうひとつの重大な感染性疾患である。世界中でＨＩＶと結核菌に合わせて感染している約１１００万人の患者がいる。エイズが患者に発症すると、低免疫性のため、いったんは活動休止していた結核菌が著しく増殖し、ＨＩＶ感染患者数の増加に伴って結核の感染率が再び上昇している。しかし、さまざまな理由で、この４０年間に新たに市販された薬物はない。現在の抗結核薬は結核菌の拡散をある程度は阻害できるが、薬物耐性菌株が増加し、交差薬物耐性が出現した場合にはそれらは見込みがない。さらに、現在の臨床用抗結核薬の治療サイクルは通常は６カ月を超えるので、患者はそのような長い治療期間中に指示を順守しない場合があり、薬物耐性菌株が増加し続ける可能性がある。したがって、迅速に治療するための抗結核薬を開発する必要がある。これに関して、当技術分野では新規構造を備えた、新たな標的に対して作用する抗結核薬を開発する必要がある。
【０００３】
ＡＴＰ合成は新たな抗結核標的であり、有望な適用見込みをもつ。新規な芳香族ブタン−２−オール化合物は、この標的に対して設計された、結核菌に対抗する化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、結核菌ＡＴＰ合成の阻害により結核、薬物耐性結核および多剤耐性結核を治療または予防するのに有用な、結核菌ＡＴＰ合成の新規な阻害薬を探査および開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
徹底的な研究の後、本発明者らは、本発明において提供される式Ｉの新規な芳香族ブタン−２−オール化合物が結核菌に対して卓越した効果をもつことを見出した。この知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
本発明の第１観点は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
0005913293.tif 000002
【０００８】
またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供することであり、式中：
Ｒ１は、水素、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される基を表わし；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ニトロまたはアミノを表わし；
Ｒ３は、水素を表わし、あるいは独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される
１〜５（たとえば、１〜４、１〜３または１〜２）個の置換基を表わし；
Ｒ４は、フェニル、ナフチルおよび複素環式基を表わし、その際、フェニル、ナフチルおよび複素環式基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される１個以上（たとえば、１〜５、１〜４、１〜３または１〜２個）の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンを表わす。
【０００９】
この観点の１態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメトキシを表わし；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−８アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、置換フェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−８アルコキシまたはメチルチオを表わす。
【００１０】
この観点の他の態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを表わす。
【００１１】
この観点の他の態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する：
Ｒ１は、水素、クロロまたはブロモを表わし；
Ｒ２は、水素、クロロまたはブロモを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシを表わす。
【００１２】
この観点の他の態様において、本発明は、下記の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する：
Ｒ１は、水素またはブロモを表わし；
Ｒ２は、水素またはブロモを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはメチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはメトキシを表わす。
【００１３】
この観点の特定の態様において、本発明は、下記のものからなる群から選択される化合物を提供する：
（１）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（２）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（３）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（４）  １−（４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（５）  １−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（６）  １−フェニル−２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（７）  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（８）  １−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（９）  １−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１０）  １，２−ジフェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１１）  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１２）  １−フェニル−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１３）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１４）  １−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１５）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（４，７−ジブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１６）  １，６−ジブロモ−３−［１−フェニル−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］ブチル−２−ナフトール、
（１７）  １−（３−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１８）  １−（３−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１９）  １−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、および
（２０）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩、
またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【００１４】
この観点の他の態様において、本発明は、前記化合物の光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーに関する。
【００１５】
この観点の他の態様において、本発明は、前記化合物の医薬的に許容できる塩に関するものであり、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の第２観点は、前記に定めた式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含み、１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。
【００１７】
この観点の１態様において、本発明は、前記に定めた式Ｉの化合物、またはその光学異
性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物；結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防に有用な追加薬剤を含み；１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第３観点は、結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の調製における、前記に定めた式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用を提供する。１態様において、結核菌感染により起きる疾患または障害は結核、たとえば肺結核である。
【００１９】
あるいは、本発明は、その必要がある対象において結核菌感染により起きる疾患または障害を治療および／または予防するための方法であって、治療および／または予防に有効な量の、前記に定めた式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。１態様において、結核菌感染により起きる疾患または障害は結核、たとえば肺結核である。
【００２０】
本発明の第４観点は、結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための、前記に定めた式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。１態様において、結核菌感染により起きる疾患または障害は結核、たとえば肺結核である。
【００２１】
本明細書中で用いる用語および句は当業者に周知の一般的な意味をもつが、若干の用語および句について記述および説明することにする。記載した用語および句が広く受け入れられている意味と一致しない場合は、本明細書に定める意味が支配する。本発明に用いる若干の用語の定義を以下に示す；特定の状況で別に指示しない限り、これらの定義は本明細書全体に適用できる。
【００２２】
本発明に関して、たとえば一般式の化合物または特定の化合物に記載するように、１個の原子基は数個の水素原子に連結できるので、対応する原子基上の水素原子を構造式中に示していなくても、その原子基は原子価の要求を満たすことができる。
【００２３】
用語“アルキル”を単独で記載する場合、それはいずれかの数の炭素原子をもついずれかの直鎖または分岐鎖アルキル、特に１〜２０（たとえば、１〜１５、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３または１〜２）個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルキルを表わすことができる。特定の態様において、本明細書中に単独で記載する用語“アルキル”は、１〜８（たとえば、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３または１〜２）個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルキルを表わす。たとえば、“Ｃ１−６アルキル”と記載した場合、それはさらに、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキルなどにより表わされる小範囲の基、およびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどの具体的な基を含むことができる。
【００２４】
用語“アルキコキシ”は、アルキル−Ｏ−を表わし、その際、アルキルは上記に定めた意味をもつ。
【００２５】
本明細書中で用いる用語“ハロ”、“ハロゲン”、“ハロゲン原子”、または“ハロゲン化された”などは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし、特にフルオロ、クロロまたはブロモを表わす。
【００２６】
本発明の式Ｉの化合物において、置換基を環の内部へ向けて表記した場合、それはその置換基がその環の置換可能な任意の位置で置換できることを表わす。たとえば、
【００２７】
【化２】
0005913293.tif 000003
【００２８】
について、それは１個以上のＲ２置換基がこの環の２−、３−、４−、５−または６−位に置換できることを表わす。
【００２９】
本明細書中で用いる用語“有効な量”は、対象の疾患または障害の治療および／または予防を達成できる用量を表わす。
【００３０】
本明細書中で用いる用語“対象”は、本発明の疾患または障害を治療および／または予防するために本発明の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与される患者または動物、特に哺乳動物、たとえばヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマなどを表わす。
【００３１】
本明細書中で用いる用語“疾患および／または障害”は、対象の身体状態であって、疾患および／または障害に関係する身体状態を表わす。
【００３２】
本明細書中で用いる百分率“％”は、特に固体物質を記述するためにそれを用いる際には、別に明記しない限り、重量／重量百分率を表わす。しかし、液体物質を記述するためにそれを用いる際には、百分率“％”は重量／容量百分率（固体が液体に溶解している状況について）を表わすか、または容量／容量百分率（液体が液体に溶解している状況について）を表わす場合がある。
【００３３】
本明細書中で、たとえば用語“医薬的に許容できる塩”中において用いる用語“医薬的に許容できる”は、その塩がその対象にとって生理的に許容できるだけでなく医薬における使用にも価値のある合成物質であることを意味する。たとえば、キラル分割に際して形成される中間体としての塩は、本発明の最終生成物を得る際には有用となりうるが、その中間体をそのまま対象に投与することはできない。
【００３４】
本発明の第５観点は、式Ｉの化合物、またはその光学異性体もしくは医薬的に許容できる塩を製造するための、下記の工程を含む方法を提供する：
式ＩＩの４，７−置換−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸誘導体
【００３５】
【化３】
0005913293.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を硫酸ジメチルによりメチル化して式ＩＩＩの化合物
【００３７】
【化４】
0005913293.tif 000005
【００３８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
次いで水素化アルミニウムリチウムで還元して式ＩＶの化合物
【００３９】
【化５】
0005913293.tif 000006
【００４０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成さ
せ、
次いで二酸化マンガンにより酸化して式Ｖの化合物
【００４１】
【化６】
0005913293.tif 000007
【００４２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
次いでマグネシウム削片の存在下で式ＶＩの置換ブロモベンゼン
【００４３】
【化７】
0005913293.tif 000008
【００４４】
（式中、Ｒ３は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）と求核付加反応させて式ＶＩＩの化合物
【００４５】
【化８】
0005913293.tif 000009
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
この式ＶＩＩの化合物を三塩化アルミニウムと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により還元して式ＶＩＩＩの化合物
【００４７】
【化９】
0005913293.tif 000010
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
式ＩＸの置換アセチル誘導体
【００４９】
【化１０】
0005913293.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｒ４は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）をマンニッヒ反応させ、次いでアルカリ化して式Ｘの化合物
【００５１】
【化１１】
0005913293.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｒ４は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
式ＶＩＩＩの化合物と式Ｘの化合物の間の求核付加反応を行なわせて、式Ｉの化合物
【００５３】
【化１２】
0005913293.tif 000013
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、そして
式Ｉの化合物を過剰の酸の存在下で塩にして、式ＸＩの化合物
【００５５】
【化１３】
0005913293.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本発明の式Ｉの化合物について定めたものであり、ＨＸは医薬的に許容できる塩である）を得る。
【００５７】
本発明化合物の合成スキーム例は下記のものである。
【００５８】
【化１４】
0005913293.tif 000015
【００５９】
上記の合成操作の後、得られた本発明化合物にさらに下記の反応を行なわせて、本発明化合物の塩を得る：
【００６０】
【化１５】
0005913293.tif 000016
【００６１】
式中のＨＸは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩を表わす。
【００６２】
本発明の化合物を製造するための方法は、下記の工程を含むことができる：
（１）４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル（ＩＩＩ）の製造
４，７−置換−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ＩＩ）、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムをアセトン中で激しく撹拌し、１０時間還流すると、４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（ＩＩＩ）が生成する；
（２）４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフチルカルビノール（ＩＶ）の製造
４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル（ＩＩＩ）をエチルエーテルに溶解し、この溶液を、エチルエーテルに懸濁した四水素化アルミニウムリチウムの反応混合物に徐々に滴加し、滴加終了後に混合物を４８時間、加熱還流すると、４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフチルカルビノール（ＩＶ）が生成する；
（３）４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（Ｖ）の製造
４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフチルカルビノール（ＩＶ）および二酸化マンガンをアセトン中において室温で４８時間撹拌すると、４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（Ｖ）が生成する；
（４）１−置換フェニル−１−［２−（４，７−置換−３−メトキシ）ナフチル］メタノール（ＶＩＩ）の製造
置換ブロモベンゼン（ＶＩ）をテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を、マグネシウム削片およびヨウ素小片を含有するテトラヒドロフランに徐々に添加し、混合物を３時間還流させてグリニャール試薬を形成させ、冷却し、テトラヒドロフランに溶解した４，７−置換−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（Ｖ）を反応混合物に徐々に滴加し、混合物を１．５時間、加熱還流すると、１−置換フェニル−１−［２−（４，７−置換−３−メトキシ）ナフチル］メタノール（ＶＩＩ）が生成する；
（５）１，６−置換−２−置換−３−置換ベンジルナフタレン（ＶＩＩＩ）の製造
１−置換フェニル−１−［２−（４，７−置換−３−メトキシ）ナフチル］メタノール（ＶＩＩ）および水素化ホウ素ナトリウムをテトラヒドロフランに溶解する。この溶液に無水三塩化アルミニウムを氷浴下で添加し、２０℃を超えない温度で０．５時間撹拌し、２０時間、加温還流すると、１，６−置換−２−置換−３−置換ベンジルナフタレン（ＶＩＩＩ）が生成する；
（６）１−置換−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン（Ｘ）の製造
置換アセチル（ＩＸ）、パラホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩を、少量の濃塩酸を含有する９５％エタノール中で２時間還流する。混合物をアセトンの添加によって希釈し、凍結させると１−置換−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン（Ｘ）塩酸塩が沈殿し、次いでこれを炭酸ナトリウムでアルカリ化すると、１−置換−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン（Ｘ）が得られる；
（７）目的化合物１−置換フェニル−２−置換−１−［２−（４，７−置換−３−置換）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（Ｉ）の製造
ジイソプロピルアミンを−４０℃でテトラヒドロフランに溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウムを徐々に添加してリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した１，６−置換−２−置換−３−置換ベンジルナフタレン（ＶＩＩＩ）を反応混合物に添加する。混合物を４０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフランに溶解した１−置換−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン（Ｘ）を滴加し、−７８℃で８時間反応させると、１−置換フェニル−２−置換−１−［２−（４，７−置換−３−置換）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（Ｉ）が生成する；そして
（８）目的化合物（ＸＩ）の製造
１−置換フェニル−２−置換−１−［２−（４，７−置換−３−置換）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（Ｉ）を過剰量の酸と室温で３時間反応させると、目的化合物（ＸＩ）が生成する。
【００６３】
式Ｉの化合物を製造するための詳細をさらに後記の実施例に示す。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容できる塩を単独で使用でき、あるいは医薬的に許容できるキャリヤーもしくは賦形剤と共に医薬組成物の形で使用でき、それを医薬組成物の形で使用する場合は、有効量の本発明の式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容できる塩もしくは水和物、および１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を合わせて、適切な投与形態または剤形を形成し、この操作は成分を適切な様式でブレンド、造粒、圧縮または溶解することを含む。したがって本発明は、前記に定めた式Ｉの化合物、あるいは可能性があるそのすべての光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、または医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物もしくは水和物、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含む、医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、下記のいずれかの様式で投与できる：経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、膣投与、局所投与、非経口投与、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、胸骨内、頭蓋内への注射もしくは潅流、または外植レザバーに
よる投与、好ましくは経口投与、筋肉内、腹腔内または静脈内への投与。
【００６６】
本発明化合物またはそれを含有する医薬組成物を、単位剤形で投与することができる。剤形は液体剤形、固体剤形であってもよい。液体剤形は、真の溶液、コロイド、微細顆粒、エマルジョン、懸濁液、他の剤形であってもよい；たとえば、錠剤、カプセル剤、点滴ピル、エアゾール剤、丸剤（drop pills）、散剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、凍結乾燥粉末注射剤（lyophilized powder）、包接複合体、移植片、パッチ剤、および塗布剤など。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、さらに一般的なキャリヤーを含むことができ、その際、医薬的に許容できるキャリヤーには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒトアルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、塩類または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、塩化亜塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、密ろう、ラノリン。医薬組成物中のキャリヤーの量は、１重量％〜９８重量％、通常は約８０重量％であってもよい。簡便には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤をキャリヤーに直接溶解してもよい。
【００６８】
経口用の錠剤およびカプセル剤は、たとえば下記の賦形剤を含むことができる；結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、たとえば乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酸、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤、たとえばバレイショデンプン、または許容できる湿潤剤、たとえば硫酸ラウリノールナトリウム。錠剤を製剤学において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００６９】
経口液体を水および油の懸濁液剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として配合することができ、また乾燥製剤に加工して使用前にそれを水または他の適切な媒体と共に供給してもよい。この種類の液体製剤は、一般的な添加剤、たとえば懸濁化剤、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化した食用油および脂肪、乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム；または非水性キャリヤー、たとえばアーモンド油、グリース、たとえばグリセロール、エチレングリコール、もしくはエタノール；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸を含むことができる。必要ならば、矯味矯臭剤または着色剤を添加してもよい。
【００７０】
坐剤は、一般的な坐剤基剤、たとえばカカオ脂または他のグリセリドを含むことができる。
【００７１】
非経口投与について、液体剤形は通常は前記化合物および殺菌したキャリヤーから調製される。キャリヤーは好ましくは水である。選択したキャリヤーおよび薬物濃度に従って、化合物をキャリヤーに溶解するかまたは懸濁液剤の形で加工することができ、注射液を調製する場合は化合物をまず水に溶解し、濾過し、殺菌し、そして密閉したボトルまたはアンプルにパッケージする。
【００７２】
式Ｉの化合物を投与するのに最適な用量および間隔が化合物の特性および外部条件、たとえば投与の様式、経路および部位、ならびに処置される個々の哺乳動物に依存することを理解すべきであり、この最適用量は一般的な手法を用いて決定できる。最適な治療コース、すなわち特定期間中の式Ｉの化合物の日用量を当技術分野で周知の方法により決定できることも理解されるはずである。
【００７３】
本発明の式Ｉの化合物は、さらにそれの異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体富化物、溶媒和物、およびエステルを含むことができる；式Ｉの化合物、ならびにそれの異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体富化物
、溶媒和物、およびエステルは、さらに溶媒和物、たとえば水和物、アルコレートを形成することができる。前記化合物は、さらにプロドラッグであってもよく、すなわちインビボでの代謝後に有効成分を放出することができる形態であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体を選択および製造するのは当業者に周知の手法である。一般に、本発明の目的からみて、医薬的に許容できる溶媒、たとえば水およびエタノールにより形成された溶媒和物は、非溶媒和物の形態と均等である。
【００７４】
本発明の医薬組成物中の各種有効成分の実際の投与レベルは、得られる有効化合物量が特定の患者、組成物および投与様式について目的とする療法効果を達成できるものである。投与レベルは、個々の化合物の有効性、投与経路、疾患の重症度、ならびに患者の状態および病歴に従って選択されなければならない。ただし、当技術分野における方法は、化合物の用量を目的とする療法効果の達成に必要なレベルより低いレベルから開始し、次いで目的効果が達成されるまで用量を次第に増加させるものである。
【００７５】
一般に、哺乳動物、特にヒトに使用するための本発明の式Ｉの化合物の用量は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、たとえば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、たとえば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であってもよい。たとえば、種々の投与様式に従って、組成物は重量割合で０．１％、より適切には１０〜６０％の有効成分を含むことができる。組成物が単位剤形である場合、それぞれの単位剤形は、好ましくは５０〜５００ｍｇの有効成分を含む。たとえば１態様において、投与の経路および頻度に従って、成人に適切な療法用量は１００〜３０００ｍｇ、たとえば１５００ｍｇ／日である。この用量は１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当し、適切な用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７６】
本発明者らは、本発明により提供される式Ｉの化合物が結核菌に対して有効な活性をもち、したがって結核菌により起きる種々の疾患または状態、たとえば肺結核などの結核の処置に使用できることを実験により証明した。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明をさらに以下の実施例により記載するが、本発明の範囲はそれらの実施例に限定されない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明を多様に変更および改変できることは当業者に認識されるはずである。
【００７８】
本発明は実験に用いた材料および実験方法について全般的および／または具体的な記載を提示する。本発明の目的を達成するために用いた多くの材料および方法は当技術分野で既知であるが、それらを以下の実施例中で可能な限り詳細に記載する。
【００７９】
化合物の融点をＲＹ−１融点計測器により測定し、温度計は目盛定めされていない。質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺａｂＳｐｅｃ高分解能質量分析計（分解能：１０００）により測定する。１Ｈ  ＮＭＲをＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超伝導ＮＭＲ計測器により測定する；作業周波数：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ。
【実施例】
【００８０】
実施例１：４，７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の製造
【００８１】
【化１６】
0005913293.tif 000017
【００８２】
１Ｌの三口ボトルに、５０ｇの３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（０．２７ｍｏｌ）および６００ｍｌの氷酢酸を添加し、混合物を撹拌して溶液にした。３４ｍｌの臭素元素（０．６７ｍｏｌ）を１００ｍｌの氷酢酸で希釈し、反応混合物に徐々に滴加し、温度を２０〜３０℃に維持した。滴加終了後、温度を１２５℃に上昇させ、１０時間還流させた。加熱を停止し、混合物を撹拌し、徐々に室温に冷却すると、多量の固体が沈殿した。この固体を濾別し、フィルターケーキを水（２００ｍｌ＊２）で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、８２．７５ｇの固体を９０％の収率で得た。
【００８３】
実施例２：７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の製造
【００８４】
【化１７】
0005913293.tif 000018
【００８５】
１Ｌの三口ボトルに、４０ｇの４，７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（０．１１６ｍｏｌ）および５００ｍｌの氷酢酸を添加し、撹拌して均一にした。次いで混合物に１８ｇのスズ粉末（０．１５３ｍｏｌ）および１３０ｍｌの濃塩酸を順に添加し、１２５℃に加熱し、加熱下で１２時間還流させた。混合物に３００ｍｌの水を添加し、室温で撹拌し、濾過し、フィルターケーキを水（２００ｍｌ＊２）で洗浄し、オーブン内で乾燥させて、２９．９ｇの固体を９６．５％の収率で得た。
【００８６】
実施例３：７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステルの製造
【００８７】
【化１８】
0005913293.tif 000019
【００８８】
２５０ｍｌの三口ボトルに、４．５４ｇの７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（０．０１７ｍｏｌ）、１１．６９ｇの炭酸カリウム（０．０８５ｍｏｌ）および７０ｍｌのアセトンを添加し、撹拌して均一にした。混合物に２．３ｍｌのヨウ化メチルを添加し、激しく撹拌し、６０℃に加熱し、１０時間還流させた。室温に冷却し、回転方式で真空蒸発させてアセトンを除去した後、混合物に１００ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を水（３０ｍｌ＊２）および飽和食塩水（２０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転方式で真空乾燥させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー処理（展開溶媒：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）して、４．２９ｇの生成物を８６％の収率で得た。
【００８９】
実施例４：７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフチルカルビノールの製造
【００９０】
【化１９】
0005913293.tif 000020
【００９１】
窒素ガスの保護下で、１．５Ｌの三口ボトルに、１６ｇの水素化アルミニウムリチウム（０．４２１ｍｏｌ）および２００ｍｌの無水エチルエーテルを添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。１１６．２ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフチルメチルエステル（０．３９５ｍｏｌ）を１Ｌの無水エチルエーテルに溶解して反応混合物に徐々に滴加し、反応をわずかに沸騰した状態に維持した。添加終了後、混合物を加熱下で４８時間還流させて、反応を終了させた。混合物を室温に冷却し、２００ｍｌの水を徐々に滴加して反応を停止し、エチルエーテル層を分離した後、エチルエーテル（２００ｍｌ＊２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を水（３００ｍｌ＊２）および飽和食塩水（２００ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると、比較的純粋な粗生成物１０４．９ｇが得られ、これはそのまま次の工程に使用できた。
【００９２】
実施例５：７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの製造
【００９３】
【化２０】
0005913293.tif 000021
【００９４】
５００ｍｌの三口ボトルに、３４．１ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフチルカルビノール（０．１２８ｍｏｌ）および３５０ｍｌのアセトンを添加し、混合物を激しく撹拌して溶液にした。１６７ｇの活性二酸化マンガン（１．９２ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を室温で４８時間撹拌して反応を終了させた。混合物を濾過し、二酸化マンガンのフィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ＊６）で洗浄した。濾液を合わせて回転式乾燥器内で真空乾燥させると、粗生成物が黄色固体として得られ、これをメタノールから再結晶して、２９．３ｇを２工程の収率８６％で得た。
【００９５】
実施例６：１−フェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−メタノールの製造
【００９６】
【化２１】
0005913293.tif 000022
【００９７】
窒素ガスの保護下で、５００ｍｌの三口ボトルに、６ｇのマグネシウム削片（０．２５ｍｏｌ）および５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、ヨウ素小片を添加した。２６．３ｍｌのブロモベンゼン（０．２５ｍｏｌ）および４０ｍｌの無水テトラヒドロフランを混合して均一な混合物にし、その混合物のうち１０ｍｌを一度に反応混合物に添加した。得られた混合物を撹拌せずにわずかに加熱して起泡を発生させ、加熱を停止するとヨウ素の色が徐々に消えた。反応が激しくない時点で、残りのブロモベンゼン−テトラヒドロフラン溶液を撹拌下で滴加し、反応混合物をわずかに沸騰した状態に維持した。添加終了後、混合物を加熱下で３時間還流させた。反応混合物を室温に放冷し、２６．４ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（０．１ｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランと混合して徐々に滴加し、加熱下で１．５時間、連続還流させた。反応物を冷却し、５０ｍｌの５％希塩酸を滴加することにより停止した。混合物を真空下で回転蒸発させてテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ＊３）で抽出し、すべての有機層を合わせた。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると、粗生成物３６ｇが得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
【００９８】
実施例７：６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンの製造
【００９９】
【化２２】
0005913293.tif 000023
【０１００】
窒素ガスの保護下で、５００ｍｌの三口ボトルに、３６ｇの１−フェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］メタノール（０．１ｍｏｌ）および２００ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、混合物を撹拌して溶液にした。この溶液に次いで２０ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｏｌ）を添加し、氷浴内で１時間撹拌し、４２ｇの三塩化アルミニウム（０．３ｍｏｌ）を少量ずつ、反応温度が２０℃を超えないように添加した。添加終了後、混合物を氷浴内で２０分間、連続撹拌し、加熱下で２０時間還流させた。混合物に５０ｍｌの水を添加して反応を停止し、減圧下で回転蒸発させてテト
ラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を５％塩酸（５０ｍｌ＊２）、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ＊２）、水（５０ｍｌ＊２）、および飽和食塩水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー処理（展開溶媒：石油エーテル）して、生成物２５．５ｇを２工程の収率７８％で得た。
【０１０１】
実施例８：１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１０２】
【化２３】
0005913293.tif 000024
【０１０３】
５００ｍｌの丸底フラスコに、８５ｇの１−アセチルナフタレン（０．５ｍｏｌ）、５２．７ｇのジメチルアミン塩酸塩（０．６５ｍｏｌ）および１９．８ｇのパラホルムアルデヒド（０．２２ｍｏｌ）を添加した。１ｍｌの濃塩酸および８０ｍｌの９５％エタノールを混合して溶解し、この溶液をフラスコに注入し、撹拌し、加熱下で２時間還流させた。４００ｍｌのアセトンをフラスコが温かいうちに注入し、混合物を徐々に室温に冷却し、一夜、冷蔵庫に入れて凍結させると固体が沈殿し、これを濾過し、アセトン（５０ｍｌ＊２）で洗浄すると、１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン塩酸塩が得られた。この塩を水に溶解し、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性ｐＨになるように調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ＊３）で抽出した。すべての有機層を合わせて飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ＊２）、水（５０ｍｌ＊２）および飽和食塩水（５０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると粗生成物８１．７ｇが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
【０１０４】
実施例９：２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの製造
【０１０５】
【化２４】
0005913293.tif 000025
【０１０６】
３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として用いて、実施例３〜７の操作を繰り返して化合物２−ベンジル−３−メトキシナフタレンを得た。
【０１０７】
実施例１０：２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシナフタレンの製造
【０１０８】
【化２５】
0005913293.tif 000026
【０１０９】
３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として用い、４−クロロブロモベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例３〜７の操作を繰り返して化合物２−（４−クロロベンジル）−３−メトキシナフタレンを得た。
【０１１０】
実施例１１：６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）−ナフタレンの製造
【０１１１】
【化２６】
0005913293.tif 000027
【０１１２】
４−クロロブロモベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例６〜７の操作を繰り返して化合物６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを得た。
【０１１３】
実施例１２：１−（２−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１１４】
【化２７】
0005913293.tif 000028
【０１１５】
２−ブロモアセトフェノンを１−アセチルナフタレンの代わりに用いて、実施例８の操作を繰り返して化合物１−（２−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを得た。
【０１１６】
実施例１３：１−（３−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１１７】
【化２８】
0005913293.tif 000029
【０１１８】
３−ブロモアセトフェノンを１−アセチルナフタレンの代わりに用いて、実施例８の操作を繰り返して化合物１−（３−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを得た。
【０１１９】
実施例１４：１−（４−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１２０】
【化２９】
0005913293.tif 000030
【０１２１】
４−ブロモアセトフェノンを１−アセチルナフタレンの代わりに用いて、実施例８の操作を繰り返して化合物１−（４−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを得た。
【０１２２】
実施例１５：１−フェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１２３】
【化３０】
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【０１２４】
アセトフェノンを１−アセチルナフタレンの代わりに用いて、実施例８の操作を繰り返して化合物１−フェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを得た。
【０１２５】
実施例１６：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの製造
【０１２６】
【化３１】
0005913293.tif 000032
【０１２７】
２，４−ジフルオロアセトフェノンを１−アセチルナフタレンの代わりに用いて、実施例８の操作を繰り返して化合物１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを得た。
【０１２８】
実施例１７：１−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）−ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オールの製造
【０１２９】
【化３２】
0005913293.tif 000033
【０１３０】
窒素ガスの保護下で、２５０ｍｌの三口ボトルに、２．８ｍｌのジイソプロピルアミン（０．０２ｍｏｌ）および２０ｍｌの無水テトラヒドロフランを添加し、混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に８ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．０２ｍｏｌ）を注射器で滴加し、−４０℃で０．５時間、連続撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、２．４６ｇの２−ベンジル−３−メトキシナフタレン（０．０１ｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解して徐々に滴加した。添加終了後、反応物を−７８℃で４０分間、連続撹拌した。反応混合物に、その場で調製した３．９ｇの１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトン（０．０１７ｍｏｌ）が２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解したものを１時間かけて徐々に滴加し、添加終了後、−７８℃で８時間撹拌した。反応物を加熱して−４０℃にし、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加水分解のために０．５時間添加し、加熱して室温にし、減圧下で回転蒸発させてテトラヒドロフランを除去し、５０ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ＊３）で抽出し、すべての有機層を合わせた。得られた有機層を水（３０ｍｌ＊２
）、飽和食塩水（２０ｍｌ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、濾液を回転式乾燥器内で真空乾燥させると粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー処理（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝４００／１／０．１）すると２成分が順に得られ、それらをイソプロピルエーテルから分別再結晶して、化合物１（ｍｐ：１５４．０−１５４．８℃）および化合物２（ｍｐ：１８５．７−１８７．７℃）を得た；
化合物１: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.563(s, 1H); 1.979(m, 7H); 2.267(m, 1H); 2,460(m, 1H); 4.068(s, 3H); 6.067(s, 1H); 6.881(m, 3H); 7.102(s, 2H); 7.202(s, 1H); 7.341(m, 2H); 7.427(t, J=7.2Hz, 1H); 7.497(t, J=7.2Hz, 1H); 7.608(m, 1H); 7.688(d, J=7.6Hz, 1H); 7.750(d, J=8.0Hz, 1H); 7.891(m, 3H); 8.372(s, 1H); 8.668(d, J=8.0Hz, 1H); 8.853(s, 1H).
ESI MS: m/z=476.4[M++1]
化合物２: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.565(s, 1H); 1.989(s, 7H); 2.358(m, 1H); 2,497(m, 1H); 3.022(s, 3H); 5.886(s, 1H); 6.531(s, 1H); 7.213(m, 5H); 7.387(m, 4H); 7.536(m, 2H); 7.712(d, J=7.6Hz, 1H); 7.777(d, J=8.0Hz, 1H); 7.937(d, J=7.6Hz,
2H); 7.976(d, J=6.4Hz, 1H); 8.193(s, 1H); 8.394(s, 1H); 8.540(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI MS: m/z=476.3[M++1]。
【０１３１】
実施例１８：１−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オールの製造
【０１３２】
【化３３】
0005913293.tif 000034
【０１３３】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物３（ｍｐ：１８５．１−１８５．５℃）および化合物４（ｍｐ：１４９．０−１４９．９℃）を得た；
化合物３: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=1.884(m, 9H); 2.154(m, 1H); 3.280(s, 3H);
5.821(s, 1H); 6.787(s, 1H); 7.372(m, 6H); 7.581(m, 2H); 7.810(m, 4H); 7.915(d, J=1.6Hz, 1H); 8.098(d, J=7.6Hz, 1H); 8.475(s, 1H); 8.570(d, J=9.2Hz, 1H).
ESI MS: m/z=590.3[M++1]
化合物４: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.601(s, 1H); 1.964(m, 7H); 2.174(m, 1H); 2.451(s, 1H); 4.069(s, 3H); 6.008(s, 1H); 6.838(d, J=8.4Hz, 2H); 7.063(d, J=8.4Hz, 2H); 7.164(s, 1H); 7.346(t, J=8.0Hz, 2H); 7.491(m, 2H); 7.601(m, 2H); 7.694(d,
J=7.6Hz, 2H); 7.904(m, 2H); 8.021(s, 1H); 8.387(s, 1H); 8.594(d, J=8.4Hz, 1H); 8.667(s, 1H).
ESI MS: m/z=590.3[M++1]。
【０１３４】
実施例１９：１−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−
メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物５および６）の製造
【０１３５】
【化３４】
0005913293.tif 000035
【０１３６】
３−メトキシ−２−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物５（ｍｐ：２１５．４−２１５．９℃）および化合物６（ｍｐ：１８０．５−１８１．２℃）を得た；
化合物５: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.004(s, 8H); 2.272(m, 1H); 2.480(m, 1H); 3.092(s, 3H); 5.848(s, 1H); 6.544(s, 1H); 7.209(m, 3H); 7.318(d, J=8.0Hz, 2H); 7.397(m, 2H); 7.526(m, 2H); 7.694(d, J=8.0Hz, 1H); 7.764(d, J=8.0Hz, 1H); 7.863(d,
J=8.4Hz, 2H); 8.016(d, J=6.8Hz, 1H); 8.244(s, 1H); 8.370(s, 1H); 8.482(d, J=8.8Hz, 1H);
ESI MS: m/z=510.4[M++1]
化合物６: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.559(s, 1H); 1.980(s, 7H); 2.235(m, 1H); 2.434(m, 1H); 4.065(s, 3H); 6.025(s, 1H); 6.833(d, J=8.4Hz, 2H); 7.055(d, J=7.6Hz, 2H); 7.202(s, 1H); 7.351(m, 2H); 7.430(t, J=7.2Hz, 1H); 7.492(t, J=7.2Hz, 1H);
7.597(t, J=7.6Hz, 1H); 7.697(d, J=8.0Hz, 1H); 7.748(d, J=8.4Hz, 1H); 7.886(d, J=9.6Hz, 3H); 8.408(s, 1H); 8.617(d, J=8.0Hz, 1H); 8.761(s, 1H).
ESI MS: m/z=510.4[M++1]。
【０１３７】
実施例２０：１−（４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物７および８）の製造
【０１３８】
【化３５】
0005913293.tif 000036
【０１３９】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物７（ｍｐ：２１９．５−２２０．４℃）および化合物８（ｍｐ：２１３．５−２１４．２℃）を得た；
化合物７: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.567 (s, 1H); 2.049(s, 8H); 2.226(m, 1H); 3.698(s, 1H); 4.898(s, 1H); 6.751(s, 1H); 7.256(m, 4H); 7.367(m, 4H); 7.649(d, J=8.4Hz, 2H); 7.843(d, J=1.6Hz, 1H); 8.163(s, 1H); 8.348(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]
化合物８: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.554(s, 1H); 1.680(m, 1H); 2.040(s, 6H); 2.187(m, 2H); 3.944(s, 3H); 4.949(s, 1H); 6.961(d, J=8.4Hz, 2H); 7.078(s, 1H); 7.176(d, J=8.4Hz, 2H); 7.324(d, J=8.8Hz, 2H); 7.373(d, J=9.2Hz, 2H); 7.459(dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.571(d, J=8.8Hz, 1H); 7.960(d, J=1.2Hz, 1H); 8.204(s, 1H); 8.624(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]。
【０１４０】
実施例２１：１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物９および１０）の製造
【０１４１】
【化３６】
0005913293.tif 000037
【０１４２】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物９（ｍｐ：１８９．８−１９０．７℃）および化合物１０（ｍｐ：２２８．２−２２９．９℃）を得た；
化合物９: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.560(s, 1H); 1.698(s, 1H); 2.036(s, 6H); 2.193(m, 2H); 3.951(s, 3H); 4.996(s, 1H); 6.991(m, 3H); 7.077(s, 1H); 7.232(d, J=7.2Hz, 2H); 7.344(dd, J1=8.8Hz, J2=12.0Hz, 4H); 7.449(dd, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz, 1H); 7.567(d, J=8.8Hz, 1H); 7.964(d, J=1.6Hz, 1H); 8.147(s, 1H); 8.669(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]
化合物１０: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.564(m, 2H); 2.102(m, 8H); 3.687(s, 3H);
4.939(s, 1H); 6.742(s, 1H); 7.295(m, 9H); 7.713(d, J=6.8Hz, 2H); 7.855(d, J=1.6Hz, 1H); 8.083(s, 1H); 8.376(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]。
【０１４３】
実施例２２：１−フェニル−２−（３−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物１１および１２）の製造
【０１４４】
【化３７】
0005913293.tif 000038
【０１４５】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（３−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物１１（ｍｐ：２１２．３−２１２．８℃）および化合物１２（ｍｐ：２００．２−２００．６℃）を得た；
化合物１１: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 1.556(s, 1H); 1.695(d, J=6.8Hz, 1H); 2.044(s, 6H); 2.195(m, 2H); 3.959(s, 3H); 4.985(s, 1H); 7.029(m, 5H); 7.235(d, J=7.6Hz, 3H); 7.386(d, J=7.6Hz, 1H); 7.449(dd, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.567(d, J=8.4Hz, 1H); 7.600(s, 1H); 7.965(d, J=1.6Hz, 1H); 8.197(s, 1H); 8.673(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.3[M++1]
化合物１２: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.563(m, 2H); 2.046(m, 8H); 3.725(s, 3H);
4.978(s, 1H); 6.744(s, 1H); 6.981(t, J=8.0Hz, 1H); 7.141(d, J=7.6Hz, 1H); 7.304(m, 6H); 7.639(s, 1H); 7.746(m, 2H); 7.864(d, J=1.6Hz, 1H); 8.151(s, 1H); 8.338(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.2[M++1]。
【０１４６】
実施例２３：１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物１３および１４）の製造
【０１４７】
【化３８】
0005913293.tif 000039
【０１４８】
３−メトキシ−２−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物１３（油）および化合物１４（ｍｐ：１９０．６−１９２．４℃）を得た；
化合物１３: ESI MS: m/z=496.0[M++1]
化合物１４: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.139(m, 10H); 3.943(s, 3H); 5.293(s, 1H); 6.736(m, 2H); 6.964(d, J=8.4Hz, 2H); 7.116(s, 1H); 7.254(m, 2H); 7.328(dt, J1=1.2Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.402(dt, J1=1.2Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.508(m, 1H); 7.702(d, J=8.4Hz, 1H); 7.824(d, J=7.6Hz, 2H); 8.434(s, 1H); 8.756(s, 1H).
ESI MS: m/z=496.3[M++1]。
【０１４９】
実施例２４：１−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物１５および１６）の製造
【０１５０】
【化３９】
0005913293.tif 000040
【０１５１】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（３−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物１５（ｍｐ：１７７．１−１７７．６℃）および化合物１６（ｍｐ：１８３．９−１８４．９℃）を
得た；
化合物１５: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.566(m, 2H); 2.063(m, 7H); 2.243(m, 1H);
3.727(s, 3H); 4.931(s, 1H); 6.747(s, 1H); 6984(t, J=8.0Hz, 1H); 7.140(dd, J1=0.8Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.258(d, J=8.8Hz, 2H); 7.357(m, 3H); 7.628(s, 1H); 7.688(d, J=8.4Hz, 2H); 7.853(d, J=1.6Hz, 2H); 8.233(s, 1H); 8.308(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.1[M++1]
化合物１６: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.659(m, 2H); 2.104(m, 8H); 3.956(s, 3H);
4.952(s, 1H); 6.967(d, J=8.4Hz, 2H); 7.110(m, 2H); 7.189(d, J=8.8Hz, 2H); 7.276(d, J=8.8Hz, 1H); 7.384(d, J=7.6Hz, 1H); 7.460(dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H); 7.573(d, J=8.8Hz, 1H); 7.602(s, 1H); 7.963(d, J=1.6Hz, 1H); 8.271(s, 1H); 8.617(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.2[M++1]。
【０１５２】
実施例２５：１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物１７および１８）の製造
【０１５３】
【化４０】
0005913293.tif 000041
【０１５４】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−フェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物１７（ｍｐ：１９６．８−１９７．３℃）および化合物１８（ｍｐ：１８２．２−１８２．８℃）を得た；
化合物１７: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.565(m, 2H); 2.046(m, 7H); 2.219(m, 1H);
3.691(s, 3H); 4.961(s, 1H); 6.728(s, 1H); 7.006(t, J=7.2Hz, 1H); 7.150(t, J=7.6Hz, 2H), 7.236(s, 1H); 7.257(s, 1H); 7.315(dd, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz, 1H); 7.364(d,
J=8.8Hz, 1H); 7.485(d, J=6.8Hz, 2H); 7.651(d, J=8.4Hz, 2H); 7.842(d, J=1.6Hz, 1H); 8.062(s, 1H); 8.383(s, 1H).
ESI MS: m/z=540.2[M++1]
化合物１８: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.559(s, 1H); 1.724(d, J=10.0Hz, 1H); 2.043(s, 6H); 2.1875(m, 2H); 3.947(s, 3H); 5.020(s, 1H); 6.932(d, J=8.4Hz, 2H); 7.082(s, 1H); 7.147(m, 3H); 7.255(m, 2H); 7.451(m, 3H); 7.576(d, J=8.4Hz, 1H); 7.969(d, J=1.6Hz, 1H); 8.137(s, 1H); 8.681(s, 1H).
ESI MS: m/z=540.2[M++1]。
【０１５５】
実施例２６：１，２−ジフェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物１９および２０）の製造
【０１５６】
【化４１】
0005913293.tif 000042
【０１５７】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−フェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物１９（ｍｐ：１７０．９−１７１．６℃）および化合物２０（ｍｐ：２０１．９−２０３．７℃）を得た；
化合物１９: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.552(s, 1H); 1.734(d, J=10.8Hz, 1H); 2.037(s, 6H); 2.220(m, 2H); 3.946(s, 3H); 5.059(s, 1H); 6.960(m, 3H); 7.107(m, 2H);
7.225(m, 3H); 7.448(m, 3H); 7.568(d, J=8.8Hz, 1H); 7.973(d, 2Hz, 1H); 8.078(s, 1H); 8.733(s, 1H).
ESI MS: m/z=504.3[M++1]
化合物２０: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.556(s, 1H); 1.736(d, J=10.8Hz, 1H); 2.019(s, 6H); 2.200(m, 2H); 3.679(s, 3H); 5.001(s, 1H); 6.716(s, 1H); 7.001(t, J=7.2Hz, 1H); 7.164(m, 3H); 7.326(m, 3H); 7.495(d, J=8Hz, 2H); 7.725(d, J=7.2Hz, 2H); 7.856(d, 1.6Hz, 1H); 8.001(s, 1H); 8.424(s, 1H).
ESI MS: m/z=504.3[M++1]。
【０１５８】
実施例２７：１−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物２１および２２）の製造
【０１５９】
【化４２】
0005913293.tif 000043
【０１６０】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−クロロベンジル）ナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（２−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物２１（ｍｐ：２１９．１−２１９．８℃）および化合物２２（ｍｐ：１８０．８−１８１．６℃）を得た；
化合物２１: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.568(s, 1H); 2.022(m, 9H); 3.664(s, 3H);
5.889(s, 1H); 6.728(s, 1H); 6.885(dt, J1=1.6Hz, J2=6.8Hz, 1H); 7.100(dt, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.264(m, 2H); 7.371(m, 3H); 7.684(d, J=8.4Hz, 2H); 7.836(s, 1H); 7.984(d, J=7.6Hz, 1H); 8.296(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.3[M++1]
化合物２２: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.569(s, 1H); 2.024(m, 8H); 2.738(s, 1H);
3.966(s, 3H); 6.080(s, 1H); 6.975(m, 3H); 7.085(s, 1H); 7.163(t, J=7.6Hz, 1H); 7.285(d, J=7.2Hz, 2H); 7.454(d, J=8.4Hz, 1H); 7.556(m, 2H); 7.825(d, J=7.6Hz, 1H); 7.971(s, 1H); 8.359(s, 1H); 8.632(s, 1H).
ESI MS: m/z=618.5[M++1]。
【０１６１】
実施例２８：１−フェニル−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物２３および２４）の製造
【０１６２】
【化４３】
0005913293.tif 000044
【０１６３】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用い、１−（２−ブロモフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンを１−（α−ナフチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−アセトンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物２３（ｍｐ：２１０．８−２１２．１℃）および化合物２４（ｍｐ：２００．２−２００．７℃）を得た；
化合物２３: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.569(s, 1H); 2.095(m, 8H); 2.816(s, 1H);
3.641(s, 3H); 5.900(s, 1H); 6,710(s, 1H); 6.878(dt, J1=1.6Hz, J2=7.6Hz, 1H); 7.072(dt, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz, 1H); 7.206(m, 1H); 7.323(m, 4H); 7.428(dd, J1=1.6Hz,
J2=8.0Hz, 1H); 7.765(d, J=7.6Hz, 2H); 7.849(d, J=1.2Hz, 1H); 7.913(d, J=7.2Hz, 1H); 8.145(s, 1H); 8.322(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.3[M++1]
化合物２４: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=2.097(m, 9H); 2.746(s, 1H); 3.969(s, 3H);
6.090(s, 1H); 7.031(m, 6H); 7.455(m, 5H); 7.810(d, J=7.6Hz, 1H); 7.980(d, J=1.6Hz, 1H); 8.294(s, 1H); 8.695(s, 1H).
ESI MS: m/z=584.0[M++1]。
【０１６４】
実施例２９：１−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物２５および２６）の製造
【０１６５】
【化４４】
0005913293.tif 000045
【０１６６】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例１２の操作を繰り返して化合物２５（ｍｐ：１６８．１−１６９．１℃）および化合物２６（ｍｐ：２００．９−２０１．６℃）を得た；
化合物２５: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.567(s, 1H); 1.997(s, 7H); 2.347(s, 1H);
2.505(s, 1H); 3.014(s, 3H); 5.870(s, 1H); 6.482(s, 1H); 7.240(m, 4H); 7.394(m, 3H); 7.545(m, 2H); 7.783(d, J=8.0Hz, 1H); 7.859(s, 1H); 7.929(m, 3H); 8.211(s, 1H); 8.328(s, 1H); 8.514(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI MS: m/z=554.5[M++1]
化合物２６: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=1.562(s, 1H); 1.920(s, 1H); 1.983(s, 6H);
2.177(t, J=9.6Hz, 1H); 2.449(s, 1H); 4.065(s, 3H); 6.045(s, 1H); 6.881(t, J=3.2Hz, 3H); 7.105(s, 2H); 7.156(s, 1H); 7.320(t, J=8.0Hz, 1H); 7.487(m, 2H); 7.602(t, J=8.8Hz, 2H); 7.679(d, J=8.0Hz, 1H); 7.892(d, J=8.0Hz, 1H); 8.027(s, 1H); 8.337(s, 1H); 8.641(d, J=8.4Hz, 1H); 8.753(s, 1H).
ESI MS: m/z=554.5[M++1]。
【０１６７】
実施例３０：１−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（化合物２７）の製造
【０１６８】
【化４５】
0005913293.tif 000046
【０１６９】
５０ｍｌのフラスコ内で、１００ｍｇの化合物６（０．２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液に２０ｍｌの塩酸−エチルエーテル溶液を徐々に滴加し、密閉し、室温で３時間撹拌すると固体が沈殿し、これを濾過し、アセトン（５ｍｌ＊２）で洗浄し、乾燥させて、７０ｍｇの固体を６５．４％の収率で得た（ｍｐ：２５８℃より高い）；
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ=2.036(s, 2H); 2.372(s, 3H); 2.413(s, 3H); 2.973(s, 1H); 3.103(s, 1H); 4.161(s, 3H); 5.871(s, 1H); 5.944(s, 1H); 6.958(d, J=8.4Hz, 2H); 7.202(d, J=7.6Hz, 2H); 7.363(m, 2H); 7.454(m, 2H); 7.557(t, J=6.8Hz, 1H); 7.747(d, J=8.0Hz, 2H); 7.851(m, 3H); 7.944(d, J=8.4Hz, 1H); 8.252(s, 1H); 8.658(d,
J=8.0Hz, 1H), 9.531 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例３１：６−ブロモ−２−メトキシ−３−（３−クロロベンジル）−ナフタレンの製造
【０１７１】
【化４６】
0005913293.tif 000047
【０１７２】
３−クロロブロモベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例６〜７の操作を繰り返して化合物２−メトキシ−３−（３−クロロベンジル）−６−ブロモナフタレンを得た。
【０１７３】
実施例３２：６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）−ナフタレンの製造
【０１７４】
【化４７】
0005913293.tif 000048
【０１７５】
４−ブロモトルエンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例６〜７の操作を繰り返して化合物２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを得た。
【０１７６】
実施例３３：６−ブロモ−２−メトキシ−３−（３−メチルベンジル）−ナフタレンの製造
【０１７７】
【化４８】
0005913293.tif 000049
【０１７８】
３−ブロモトルエンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例６〜７の操作を繰り返して化合物２−メトキシ−３−（３−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを得た。
【０１７９】
実施例３４：６−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メチルベンジル）−ナフタレンの製造
【０１８０】
【化４９】
0005913293.tif 000050
【０１８１】
２−ブロモトルエンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例６〜７の操作の操作を繰り返して化合物２−メトキシ−３−（２−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを得た。
【０１８２】
実施例３５：１，６−ジブロモ−２−メトキシ−３−ベンジルナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−ベンジル−２−ナフトールの製造
【０１８３】
【化５０】
0005913293.tif 000051
【０１８４】
実施例１の化合物４，７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として用いて、実施例３〜７の操作を繰り返して化合物１，６−ジブロモ−２−メトキシ−３
−ベンジルナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−ベンジル−２−ナフトールを得た。
【０１８５】
実施例３６：１，６−ジブロモ−２  メトキシ−３−（４−メチルベンジル）−ナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−（４−メチルベンジル）−２−ナフトールの製造
【０１８６】
【化５１】
0005913293.tif 000052
【０１８７】
実施例１の化合物４，７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として用い、４−ブロモトルエンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例３〜７の操作を繰り返して化合物１，６−ジブロモ−２  メトキシ−３−ベンジルナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−ベンジル−２−ナフトールを得た。
【０１８８】
実施例３７：１，６−ジブロモ−２  メトキシ−３−（４−クロロベンジル）−ナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−（４−クロロベンジル）−２−ナフトールの製造
【０１８９】
【化５２】
0005913293.tif 000053
【０１９０】
実施例１の化合物４，７−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として用い、４−クロロブロモベンゼンをブロモベンゼンの代わりに用いて、実施例３〜７の操作を繰り返して化合物１，６−ジブロモ−２  メトキシ−３−ベンジルナフタレンおよび１，６−ジブロモ−３−ベンジル−２−ナフトールを得た。
【０１９１】
実施例３８：１−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物２９および３０）の製造
【０１９２】
【化５３】
0005913293.tif 000054
【０１９３】
２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物２９（油）および化合物３０（ｍｐ：１８９．５−１９０．８℃）を得た；
化合物２９: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.900-2.190 (m, 12H), 2.546 (d, J=12.4
Hz, 1H), 4.058 (s, 3H), 6.022 (s, 1H), 6.688 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.005 (d, J=6.8
Hz, 2H), 7.141 (s, 1H), 7.315-7.366 (m, 1H), 7.446-7.497 (m, 2H), 7.585 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.678 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.879 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.924 (d, J=6.8 Hz
, 1H), 8.008 (s, 1H), 7.628 (s, 1H), 8.646 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.0.
化合物３０: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.856-2.107 (m, 9H), 2.280 (s, 3H), 2.497 (m, 1H), 3.204 (s, 3H), 5.774 (s, 1H), 6.754 (s, 1H), 7.137 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.267-7.355 (m, 2H), 7.423-7.456 (m, 2H), 7.586 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.694 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.803 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.923 (s, 1H), 8.044 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.480 (s, 1H), 8.567 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.1。
【０１９４】
実施例３９：１−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（４，７−ジブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物３１および３２）の製造
【０１９５】
【化５４】
0005913293.tif 000055
【０１９６】
１，６−ジブロモ−２  メトキシ−３−ベンジルナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物３１（ｍｐ：１８１．２−１８１．５℃）および化合物３２（ｍｐ：１８９．９−１９０．５℃）を得た；
化合物３１: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.940-2.081 (m, 9H), 2.475 (m, 1H), 3.847 (s, 3H), 5.906 (s, 1H), 6.889-6.906 (m, 3H), 7.024-7.044 (m, 2H), 7.297 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.517 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.614-7.708 (m, 3H), 7.808 (d, J=7.2 Hz,
1H), 7.920 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.109 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.453 (br s, 1H), 8.639 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.959 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=632.6.
化合物３２: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.967-2.029 (m, 8H), 2.222 (m, 1H), 2.487 (m, 1H), 3.234 (s, 3H), 5.709 (s, 1H), 7.218-7.252 (m, 1H), 7.319-7.426 (m, 5H), 7.531-7.569 (m, 1H), 7.588 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.727-7.796 (m, 4H), 7.931 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.306 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.369 (br s, 1H), 8.510 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.805 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=632.5。
【０１９７】
実施例４０：１，６−ジブロモ−３−［１−フェニル  ２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］ブチル−２−ナフトール（化合物３３および３４）の製造
【０１９８】
【化５５】
0005913293.tif 000056
【０１９９】
１，６−ジブロモ−３−ベンジル−２−ナフトールを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物３３（ｍｐ：１８６．７−１８７．２℃）および化合物３４（ｍｐ：１８５．８−１８６．４℃）を得た；
化合物３３: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.136 (m, 8H), 2.303-2.378 (m, 1H), 2.595 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.454 (s, 1H), 6.811-6.972 (m, 5H), 7.375 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.550-7.591 (m, 2H), 7.676 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.768-7.821 (m, 2H), 7.928 (s, 1H), 7.988 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.067 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.355 (d, J=7.2 Hz, 1H), 12.107 (br s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=618.3.
化合物３４: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.084-2.194 (m, 8H), 2.381 (m, 1H), 2.554 (m, 1H), 5.397 (s, 1H), 7.273-7.384 (m, 6H), 7.483 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.597-7.660 (m, 2H), 7.735 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.802-7.851 (m, 3H), 8.159 (d, J=7.2 Hz,
1H), 8.447 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.290 (br s, 1H). MS (ESI): [M+1]+=618.3。
【０２００】
実施例４１：１−（３−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物３５および３６）の製造
【０２０１】
【化５６】
0005913293.tif 000057
【０２０２】
２−メトキシ−３−（３−クロロベンジル）−６−ブロモナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物３５（ｍｐ：１７６．８−１７７．３℃）および化合物３６（ｍｐ：１９４．７−１９５．１℃）を得た；
化合物３５: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.882-2.157 (m, 9H), 2.461 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.084 (s, 3H), 5.999 (s, 1H), 6.781 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.846 (d, J=8.0 
Hz, 1H), 7.012 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.166 (s, 1H), 7.242 (s, 1H), 7.359 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.473-7.499 (m, 2H), 7.580 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.617 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.688 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.890 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.985 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.031
(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.331 (br s, 1H), 8.603 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.629 (s, 1H). MS
(ESI): [M+1] +=588.6.
化合物３６: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.016 (m, 8H), 2.284 (m, 1H), 2.492 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.032 (s, 3H), 5.826 (s, 1H), 6.485 (s, 1H), 7.204-7.307 (m, 6H), 7.412 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.521-7.562 (m, 2H), 7.779 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.836
(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.870 (s, 1H), 7.950 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.308 (s, 2H), 8.462
(d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=588.5。
【０２０３】
実施例４２：１−（３−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物３７および３８）の製造
【０２０４】
【化５７】
0005913293.tif 000058
【０２０５】
２−メトキシ−３−（３−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物３７（ｍｐ：１９０．７−１９２．３℃）および化合物３８（ｍｐ：１８５．６−１８６．９℃）を得た；
化合物３７: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.866-1.990 (m, 8H), 2.009 (s, 3H), 2.089-2.156 (m, 1H), 2.456 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.071 (s, 3H), 6.003 (s, 1H), 6.682
(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.772 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.889 (s, 1H), 6.962 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.151 (s, 1H), 7.336 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.457-7.494 (m, 2H), 7.567-7.619 (m, 2H), 7.672 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.883 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.948 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.022 (s, 1H), 8.237 (br s, 1H), 7.646 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.692 (s, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.7.
化合物３８: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.945-2.004 (m, 8H), 2.361-2.511 (m, 5H), 2.922 (s, 3H), 5.822 (s, 1H), 6.460 (s, 1H), 7.071 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.197 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.258-7.291 (m, 3H), 7.419 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.530-7.564 (m,
2H), 7.698 (s, 1H), 7.781-7.828 (m, 2H), 7.875-7.894 (m, 2H), 8.170 (br s, 1H),
8.298 (s, 1H), 8.519 (d, J=8.8 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1]+=568.5。
【０２０６】
実施例４３：１−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール（化合物３９および４０）の製造
【０２０７】
【化５８】
0005913293.tif 000059
【０２０８】
２−メトキシ−３−（２−メチルベンジル）−６−ブロモナフタレンを２−ベンジル−３−メトキシナフタレンの代わりに用いて、実施例２４の操作を繰り返して化合物３９（ｍｐ：１９８．６−１９９．８℃）および化合物４０（ｍｐ：２０７．８−２０８．１℃）を得た；
化合物３９: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.787 (s, 3H), 1.892-2.004 (m, 9H), 2.615 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.197 (s, 3H), 6.179 (s, 1H), 6.610 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.770 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.989 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.188 (s, 1H), 7.366-7.454 (m, 3H), 7.540 (dt, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.614 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.808 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.926 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.119 (s, 1H), 8.203 (br s, 1H), 8.222 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.466 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.741 (d, J=9.2 Hz, 1H). MS (ESI): [M+1] +=568.7.
化合物４０: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.006-2.048 (m, 8H), 2.399-2.589 (m, 5H), 2.875 (s, 3H), 6.104 (s, 1H), 6.458 (s, 1H), 7.128-7.231 (m, 3H), 7.277-7.293 (m, 3H), 7.425 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.517-7.588 (m, 2H), 7.816 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.856-7.888 (m, 2H), 8.202 (br s, 1H), 8.237 (s, 1H), 8.489-8.539 (m, 2H). MS (ESI): [M+1] +=568.6。
【０２０９】
実施例４４：Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  Ａｓｓａｙ（ＭＡＢＡ）を用いた結核菌の標準株Ｈ３７Ｒｖに対する化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
方法：無菌９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７２；  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ニュージャージー州リンカーンパーク）を用いた。被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、５ｍｇ／ｍｌの濃度の一次溶液を得た。最高濃度のウェルに、１９９μｌの７Ｈ９培地、１μｌの化合物一次溶液を添加し、混合して均一にした後、混合物を他のウェル内で順に２倍希釈し、したがって化合物の最終濃度は下記のとおりであった：１２．５、６．２５、３．１２５、１．５６、０．７８、０．３９、０．２、０．１、０．０５、０．０２５、０．０１２５μｇ／ｍｌ。結核菌(mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７ＲＶを２〜３週間培養することにより得られた培養物を選択して細菌懸濁液を調製し、７Ｈ９培地（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０，１０％  ＡＤＣを含有）に接種し、無菌的に３７℃で１〜２週間培養し、濁度が１マックファーランド（１０７ＣＦＵ／ｍｌと同等）になるまで増殖させ、１：２０希釈し、各ウェルに１００μｌの量で添加し、細菌溶液の最終濃度は１０６ＣＦＵ／ｍｌであった。各プレートに、抗菌薬を含まない２つのウェルを増殖対照ウェルとして設定し、９６ウェルプレートを３７℃でインキュベートした。７日後、２０μｌの１０×Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｓｅｔｏｔｅｃ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品）と５％Ｔｗｅｅｎ  ８０の混合溶液５０μｌを増殖対照ウェルに添加し、３７℃で２４時間インキュベートし、色が青からピンクに変化すれば、種々の被験薬のウェルに前記量のＡｌａｍａｒ  ＢｌｕｅとＴｗｅｅｎ  ８０の混合溶液を添加し、３７℃で２
４時間インキュベートし、ウェルの色の変化を記録し、色の変化（青からピンク）を阻止できる最小の薬物濃度としてＭＩＣを判定した。
【０２１０】
結果：ＭＡＢＡにより判定した最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を表１に示す。
【０２１１】
【表１−１】
0005913293.tif 000060
【０２１２】
【表１−２】
0005913293.tif 000061
【０２１３】
実施例４５：Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  Ａｓｓａｙ（ＭＡＢＡ）を用いた結核菌の臨床薬物耐性菌株に対する化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
操作は実施例４４のものと同じであった。臨床薬物耐性菌株は０４０（イソニアジド(isoniazid)、リファンピシン(rifampicin)、プロチオナミド(protionamide)、リファペンチン(rifapentine)、オフロキサシン(ofloxacin)、およびオキシン(oxcin)に耐性）および００４（ストレプトマインシ、リファンピシン、リファペンチン、オフロキサシンおよびカナマイシンに耐性）であった。
【０２１４】
結果：ＭＡＢＡにより判定した最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を表２に示す：
【０２１５】
【表２】
0005913293.tif 000062
【０２１６】
注釈：040（イソニアジド、リファンピシン、プロチオナミド、リファペンチン、オフロキサシンおよびオキシンに耐性）および004（ストレプトマインシ、リファンピシン、リファペンチン、オフロキサシンおよびカナマイシンに耐性）。
【０２１７】
実施例４６：化合物の急性毒性に関する実験
化合物４、１６および２５の急性毒性をマウスにおいてインビボ予備評価した。動物：雄ＢＡＬＢ／Ｃマウス、１８〜２０ｇ／マウス、ブランク対照グループに３匹のマウス、各試験グループに５匹のマウス。
【０２１８】
方法：化合物２５の懸濁液：４９ｍｇ／ｍｌ（供給する化合物の全量に依存する）；化合物４および１６の懸濁液：５０ｍｇ／ｍｌを、個別に０．５％ＣＭＣ中に調製した。３グループの各マウスに０．２ｍｌの薬物を経口胃内投与し、投与量はそれぞれ下記のとおりであった：化合物２５：４９０ｍｇ／ｋｇ；ならびに化合物４および１６：５００ｍｇ／ｋｇ。ブランク対照には水を投与した。マウスの意識、行動および死を、投与後、毎日、投与後７日目まで観察し、生存マウスを７日後に解剖して、組織の病理学的変化を観察した。
【０２１９】
結果：
１．  ３グループのいずれの動物も単回投与後７日以内に死亡せず、すべての動物が良好な精神状態をもち、正常に行動した；
２．  単回投与の７日後のこれらのグループの動物の体重を表３に示す；
３．  解剖に際して肝臓、脾臓、肺、心臓など重要な臓器の大きさおよび形状に変化はみられず、それらはブランク対照動物のものと有意差がなかった。
【０２２０】
【表３】
0005913293.tif 000063
【０２２１】
結論：マウスにおける急性毒性予備試験で、化合物２５：４９０ｍｇ／ｋｇの単回投与；ならびに化合物４および１６：５００ｍｇ／ｋｇの単回投与について、動物の死亡も異常もみられないことが示された。マウスにおける化合物２５のＬＤ５０値は４９０ｍｇ／ｋｇ以上；ならびに化合物４および１６のＬＤ５０値は５００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【０２２２】
本出願に引用したすべての文献を本明細書に援用し、これらの文献の意味が本発明のものと異なる場合は本発明の表現を採用すべきである。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式Ｉの化合物：
【化５９】
0005913293.tif 000064
またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中：
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノまたはアルキルを表わし；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ニトロまたはアミノを表わし；
Ｒ３は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基を表わし；
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたは複素環式基を表わし、その際、フェニル、ナフチルおよび複素環式基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、アルコキシ、メトキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンを表わす］。
［２］Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメトキシを表わし；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−８アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、置換フェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−８アルコキシまたはメチルチオを表わす、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［３］Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシを表わす、
［２］に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［４］Ｒ１は、水素、クロロまたはブロモを表わし；
Ｒ２は、水素、クロロまたはブロモを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ４は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、またはナフチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシを表わす、
［３］に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［５］Ｒ１は、水素またはブロモを表わし；
Ｒ２は、水素またはブロモを表わし；
Ｒ３は、フェニル環のｏ−、ｍ−またはｐ−位に置換した水素、クロロ、ブロモまたはメチルを表わし；
Ｒ５は、ヒドロキシまたはメトキシを表わす、
［４］に記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［６］下記のものからなる群から選択される化合物：
（１）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（２）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（３）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（４）  １−（４−クロロフェニル）−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（５）  １−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（６）  １−フェニル−２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（７）  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（８）  １−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（９）  １−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−（２−［７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１０）  １，２−ジフェニル−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１１）  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１２）  １−フェニル−２−（２−ブロモフェニル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１３）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１４）  １−（４−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１５）  １−フェニル−２−（１−ナフチル）−１−［２−（４，７−ジブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１６）  １，６−ジブロモ−３−［１−フェニル−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）］ブチル−２−ナフトール、
（１７）  １−（３−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１８）  １−（３−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、
（１９）  １−（２−メチルフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（７−ブロモ−３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール、および
（２０）  １−（４−クロロフェニル）−２−（１−ナフチル）−１−［２−（３−メトキシ）ナフチル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩、
またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
［７］医薬的に許容できる塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩または硫酸塩である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物を製造するための方法であって、下記の工程を含む方法：
ＩＩの４，７−置換−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸誘導体
【化６０】
0005913293.tif 000065
（式中、Ｒ１およびＲ２は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を硫酸ジメチルによりメチル化して式ＩＩＩの化合物
【化６１】
0005913293.tif 000066
（式中、Ｒ１およびＲ２は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
次いで水素化アルミニウムリチウムで還元して式ＩＶの化合物
【化６２】
0005913293.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
次いで二酸化マンガンにより酸化して式Ｖの化合物
【化６３】
0005913293.tif 000068
（式中、Ｒ１およびＲ２は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
次いでマグネシウム削片の存在下で式ＶＩの置換ブロモベンゼン
【化６４】
0005913293.tif 000069
（式中、Ｒ３は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）と求核付加反応させて式ＶＩＩの化合物
【化６５】
0005913293.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
この式ＶＩＩの化合物を三塩化アルミニウムと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により還元して式ＶＩＩＩの化合物
【化６６】
0005913293.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
式ＩＸの置換アセチル誘導体
【化６７】
0005913293.tif 000072
（式中、Ｒ４は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）をマンニッヒ反応させ、次いでアルカリ化して式Ｘの化合物
【化６８】
0005913293.tif 000073
（式中、Ｒ４は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させ、
式ＶＩＩＩの化合物と式Ｘの化合物の間の求核付加反応を行なわせて、式Ｉの化合物
【化６９】
0005913293.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は［１］の式Ｉの化合物について定めたものである）を生成させる。
［９］［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含み、１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
［１０］結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の調製における、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは［９］に記載の医薬組成物の使用。
［１１］その必要がある対象において結核菌感染により起きる疾患または障害を治療および／または予防するための方法であって、治療および／または予防に有効な量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは［９］に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
［１２］結核菌感染により起きる疾患または障害の治療および／または予防のための、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物。