(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンコナアルカロイドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を有し、スルホンアミドのアミド水素とヘテロ原子とが分子内水素結合した、次式（３）で表わされることを特徴とするヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン化合物。
【化２１】
0005943319.tif 000021
【請求項２】
シンコナアルカロイドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を有し、スルホンアミドのアミド水素とヘテロ原子とが分子内水素結合した、次式（４）で表わされることを特徴とするヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン化合物。
【化２２】
0005943319.tif 000022
【請求項３】
シンコナアルカロイドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を有し、スルホンアミドのアミド水素とヘテロ原子とが分子内水素結合した、次式（６）で表わされることを特徴とするヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン化合物。
【化２４】
0005943319.tif 000023
【請求項４】
シンコナアルカロイドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を有し、スルホンアミドのアミド水素とヘテロ原子とが分子内水素結合した、次式（７）で表わされることを特徴とするヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン化合物。
【化２５】
0005943319.tif 000024
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン触媒およびこれを用いるβ-アミノカルボニル化合物の製造方法
に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
不斉空間の制御は，最近まで金属錯体触媒を用いる手法が中心となって発展してきたが，近年，グリーンケミストリーの観点から不斉有機分子触媒が注目されている（非特許文献１）。特に、シンコナアルカロイドは天然に豊富に存在し、比較的安価に入手できることから、近年有機触媒として注目され、非常に多くの不斉炭素-炭素結合反応に用いられている（非特許文献２）。しかしながら、シンコナアルカロイド触媒そのものでは、反応性、選択性が低い場合があり、このため、シンコナアルカロイドの修飾化が検討されており、不斉点の窒素原子に対してアレーンスルホニル基の導入も検討されている（非特許文献３−８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Enantioselective Organocatalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2007;
【非特許文献２】K. Kacprzak, J. Gawronski, Synthesis. 2001, 961-999;
【非特許文献３】U. Sundermeier, C. Dobler, G. M. Mehltretter, W. Baumann, M. Beller, Chirality 2003, 15, 127-134
【非特許文献４】S. H. Oh, H. S. Rho, J. W. Lee, J. E. Lee, S. H. Youk, J. Chin, C. E. Song, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7872-7875.
【非特許文献５】S. H. Youk, S. H. Oh, H. S. Rho, J. E. Lee, J. W. Lee, C. E. Song, Chem. Commun., 2009, 2220-2222
【非特許文献６】J. Luo, L.-W. Xu, R. A. S. Hay, Y. Lu, Org. Lett. 2009, 11, 437-440
【非特許文献７】S. E. Park, E. H. Nam, H. B. Jang, J. S. Oh, S. Some, Y. S. Lee, C. E. Song, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 2211-2217;
【非特許文献８】A. Peschiulli, B. Procuranti, C. J. O’Connor, S. J. Connon, Nature Chemistry 2010, 2, 380-384
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでに多くの不斉有機触媒が開発されている。また、不斉点の窒素原子に対してアレーンスルホニル基を導入したシンコナアルカロイド触媒も開発され、上記問題の一部は解決されたものの、いずれ有機触媒を用いても生成物の立体選択性・反応性が低い場合があり、すべての問題解決には至っていない。
本発明は、上記の実情に鑑みてなされたものであり、配位性官能基を不斉有機触媒の適切な位置に組み込むことにより，分子内相互作用によって新しい不斉空間を分子内に創成することで、上記問題点を解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この出願の発明は、上記目的を達成するものとして、シンコナアルカロイドの窒素原子上にヘテロアリールスルホニル基を有し、スルホンアミド水素とヘテロ原子とが分子内水素結合したことを特徴とする。
そして、この出願の発明は、次式（３）（４）（６）（７）で表わされることを特徴とする。
【０００６】
【化１】
0005943319.tif 000002
【０００７】
【化２】
0005943319.tif 000003
【０００８】
【化３】
0005943319.tif 000004
【０００９】
【化４】
0005943319.tif 000005
【００１０】
【化５】
0005943319.tif 000006
【００１１】
【化６】
0005943319.tif 000007
【００１２】
【化７】
0005943319.tif 000008
【００１３】
【化８】
0005943319.tif 000009
【発明を実施するための形態】
【００１７】
ヘテロアレーンスルホニル基を有するキナアルカロイドアミンおよびそれを利用した不斉合成反応について下記実施形態で説明する。
【００１８】
（第１実施形態）
ヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン触媒の合成について説明する。
ナスフラスコにシンコニジン(1.0 g, 3.40 mmol)とトリフェニルホスフィン(1.1 g, 4.08 mmol)を加え、テトラヒドロフラン(THF) (15 ml)に溶解させ, 0 °Cまで冷却させた。そこにジイソプロピルアゾカルボキシラート(DIAD) (0.81 ml, 3.40 mmol)を加え、さらにジフェニルホルホリルアジド(DPPA) (0.88 ml, 4.08 mmol)をテトラヒドロフラン(THF) (6.0 ml)に溶解させた溶液をゆっくりと滴下した後、室温にて12時間攪拌させた。その後、この溶液を50 °Cまで加熱し、 2時間攪拌させた。そこにトリフェニルホスフィン(1.8 g, 6.79 mmol)を加え、生成物溶液の発泡を確認した後、さらに2時間攪拌させた。その後、室温にて純水(0.4 ml)を加え、さらに3時間攪拌させた。反応終了後は、溶媒を減圧下にて留去し、塩化メチレンと3規定の塩酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、得られた水層に溶液がアルカリ性になるまでアンモニア水を加えた。この溶液を再び塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて溶媒を留去した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール = 100:5-90:10)により行い、次式（１）で表わされる目的生成物シンコニジンアミン(0.56 g,56%)を得た。
【００１９】
【化１０】
0005943319.tif 000010
【００２０】
このとき、Rf = 0.06 (dichloromethane/methanol = 95:5)である。
以下、この得られた化合物の1H NMR、IR、MS(ESI)による同定結果を示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.79 (m, 1H), 1.43 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.57-1.63 (m, 3H), 2.28 (brs, 2H), 2.77-2.87 (m, 3H), 3.09-3.33 (m, 4H), 4.72 (d, J = 4.7 Hz), 4.96-5.04 (m, 2H), 5.75-5.87 (m, 1H), 7.53-7.75 (m, 3H), 8.14 (d, J = 4.4 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.9 (d, J = 2.3 Hz)
IR(KBr) 3365, 2938, 1635, 1589, 1508, 1467, 1320, 1042, 990, 913, 819, 761, 629, 458 cm-1
MS(ESI) m/z 294.4 [M+H]
ナスフラスコに、前記目的生成物のシンコニジンアミン(0.60 g, 2.0 mmol)を加え、溶媒として塩化メチレン(15 ml)を加えた後に0 °Cまで冷却させた。そこにトリエチルアミン (0.34 ml, 2.5 mmol)を加え、さらに8-キノリルスルホニルクロリド (0.70 g, 3.1 mmol)を溶解させた後、室温にて12時間攪拌させた。その後、純水を加え、塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて溶媒を留去した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール = 95:5)により行い、次式（２）で表わされる目的生成物のヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン触媒(0.88 g, 90%)を得た。
【００２１】
【化１１】
0005943319.tif 000011
【００２２】
このとき、Rf = 0.54 (dichloromethane/methanol = 90:10)である。
以下、この得られた化合物の1H NMR、IR、MS(ESI)による同定結果を示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (m, 1H), 1.05-1.24 (m, 4H), 1.45-2.09 (m, 4H), 2.63 (d, J = 15.0 Hz) 2.84-2.98 (m, 2H), 4.88 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 5.55-5.60 (m, 1H), 7.42-7.68 (m, 6H), 7.90-8.24 (m, 4H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 9.07-9.09 (m, 1H)
IR(KBr) 3073, 2938, 2866, 1592, 1565, 1495, 1346, 1321, 1171, 1056, 989, 841, 754, 596, 492 cm-1
MS(ESI) m/z 485.6 [M+H]. 
同様に次式（３）で表わされるキニンアミン、次式（４）で表わされるキニジンアミン、次式（５）で表わされるシンコニンアミンも合成可能である。以下、各式の下にそれぞれの同定結果を示す。
【００２３】
【化１２】
0005943319.tif 000012
【００２４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 (s, 1H), 1.19-1.26 (m, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.90 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 7.22-7.55 (m, 5H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
IR(KBr) 3396, 3183, 2941, 1620, 1508, 1474, 1359, 1321, 1230, 1145, 1029, 989, 913, 835, 790, 596 cm-1
MS(ESI) m/z 516.1 [M+H].
【００２５】
【化１３】
0005943319.tif 000013
【００２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.95 (m, 2H), 1.26-1.45 (m, 3H), 1.61-1.90 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 3.83-3.95 (m, 4H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.19-8.28 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)
IR(KBr) 3396, 3159, 2936, 1620, 1592, 1508, 1361, 1323, 1226, 1168, 1145, 1029, 913, 790, 713, 680, 593, 495 cm-1
MS(ESI) m/z 515.8 [M+H].
【００２７】
【化１４】
0005943319.tif 000014
【００２８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67 (m, 1H), 0.88-0.91 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 3H), 4.53 (d, J = 17.4 Hz), 4.75-4.93 (m, 2H), 5.45-5.52 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.65-7.81 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.11-9.12 (m, 1H)
IR(KBr) 3419, 3159, 2938, 2861, 1593, 1565, 1509, 1493, 1360, 1321, 1170, 1146, 1057, 994, 909, 841, 796, 754, 634, 594, 494 cm-1
MS(ESI) m/z 485.2 [M+H].
次式（６）及び(７)で表わされるその他のヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイド触媒も合成可能である。以下、各式の下にそれぞれの同定結果を示す。
【００２９】
【化１５】
0005943319.tif 000015
【００３０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-0.91 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.54-1.68 (m, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.56-2.85 (m, 4H), 3.15-3.38 (m, 1H), 4.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83-5.10 (m, 3H) 5.55-5.70 (m, 1H), 6.61-6.78 (m, 1H), 7.07-7.27 (m, 2H), 7.45-7.74 (m, 2H), 8.02-8.19 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
IR(KBr) 3160, 2935, 2860, 1593, 1508, 1493, 1360, 1322, 1169, 1146, 1029, 915, 789, 712, 594, 494 cm-1
MS(ESI) m/z 440.2 [M+H].
【００３１】
【化１６】
0005943319.tif 000016
【００３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.90 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.69-2.93 (m, 4H), 3.16-3.39 (m, 2H), 4.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83-4.97 (m, 2H), 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.60-5.71 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.47-7.75 (m, 2H), 7.94-8.36 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.76 (s, 1H)
IR(KBr) 3159, 2938, 2866, 1593, 1565, 1508, 1495, 1345, 1321, 1170, 1057, 990, 839, 755, 630, 596, 493 cm-1
MS(ESI) m/z 435.6 [M+H].
（第２実施形態）β-アミノカルボニル化合物の製造方法
次に、上記した化合物を触媒として用いるマンニッヒ反応によるβ-アミノカルボニル化合物の製造方法について説明する。
β-アミノカルボニル化合物は、医薬品、農薬などの基本骨格として重要な化合物であり、この化合物としては、例えば、AG-041R等が挙げられる。特に４置換不斉炭素を有するβ-アミノカルボニル化合物の合成は困難とされているが、本発明のヘテロアレーンスルホニル化キナアルカロイドアミン触媒を用いることで、ケチミン類へのマロン酸モノチオエステルの脱炭酸型マンニッヒ反応が、高収率・高エナンチオ選択的に進行する。
例えば、従来の触媒による反応生成物の立体選択性が30%ee程度であったものを80%ee以上とすることができる。 これは、上記したキナアルカロイドアミン誘導体では、スルホンアミドのアミド水素と、ヘテロアリール基のヘテロ原子との分子内水素結合が形成されることで、分子内に不斉空間が存在することが要因であると考えられる。
【００３３】
ヘテロアリール基が８−キノリル基であるキナアルカロイドアミンを触媒として用いたケチミノイサチンに対するマンニッヒ反応によるβ-アミノカルボニル化合物の製造方法について説明する。
【００３４】
スリ付き試験管に、触媒として、8-キノリルスルホニルシンコニジンアミン触媒(3.7 mg, 0.079 mmol)を加えて窒素置換をした後、N-Boc-1-メチル-2-オキソインドリン(10 mg, 0.038 mmol)、S-フェニルマロン酸ハーフチオエステル(16.5 mg, 0.84 mmol)を加えた。その後、シクロペンチルメチルエーテル(0.5 ml)を溶媒として加え室温下で48時間撹拌した。その後、減圧下で溶媒を留去した。 そして、シリカゲルクロマトグラフィー(hexane/ethyl acetate=80/20)により精製を行い、次式（８）で表わされる生成物(14.1 mg, 90%, 83% ee)を得た。
【００３５】
【化１７】
0005943319.tif 000017
【００３６】
以下、この得られた化合物のNMR、IR、MS(ESI)による同定結果を示す。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24 (s, 9H), 2.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 3H) 
IR (KBr) 3330, 2972, 1726, 1702, 1616, 1472, 1366, 1252, 1166, 1020, 748, 680 cm-1
MS(ESI) m/z 435.55 [M + Na]+
HRMS (ESI) calcd. for [C22H24N2O4S+Na]+: 435.1354, Found: 435.1360
なお、開発した8-キノリルスルホニルシンコニジンアミン触媒の代わりに、一般的なベンゼンスルホニルシンコニジンアミン触媒を用いて、同様の反応を行うと、収率７５％、エナンチオ過剰率25% eeで生成物が得られることからも、従来触媒からの優位な効果が得られていると判断できる。また、もちいるN-Boc-2-オキソインドリンは、実施形態３に示すように様々な置換基R1を有するイミンが使用でき、マロン酸ハーフチオエステルも様々な化合物が使用可能である。
【００３７】
（第３実施形態）
次式（９）で表わされるマンニッヒ反応によりβ-アミノカルボニル化合物の製造を行った。
【００３８】
【化１８】
0005943319.tif 000018
【００３９】
下記表１の実施例中ＥｎｔｒｙＮｏ.１では、N-Boc-2-オキソインドリンのＲ1としてメチル基を、マロン酸ハーフチオエステルのＲ２としてフェニル基を用いて実施することにより収率（Ｙｉｅｌｄ）９０％，エナンチオ過剰率８３% eeで生成物が得られた。
下記表１のＥｎｔｒｙＮｏ.２から１６に示した置換基Ｒ1とＲ２とを有するN-Boc-2-オキソインドリン及びマロン酸ハーフチオエステルを用いてＥｎｔｒｙＮｏ.１と同様にして実施することにより各ＥｎｔｒｙＮｏ.に示す収率及びエナンチオ過剰率で生成物が得られた。
【００４０】
【表１】
0005943319.tif 000019
【００４１】
なお、表１中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、iPrはイソプロピル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Allyl はアリル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基を示し、Yieldは収率を示し、Eeは、エナンチオ過剰率を示す。
【００４２】
[参考例１]生理活性物質AG-041Rの合成
実施例３で合成した化合物を用い、次のようにして次式の合成的変換を行うことで逆流性食道炎、胃潰瘍の改善治療候補薬であるAG-041Rを合成することが可能である。
脱炭酸付加生成物を得た後に、マグネシウムメトキシドと反応させることで、エステル交換を行い、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（HFIP）にて脱Boc保護を行い、得られたアミンに対してパラトルエンイソシアナートを反応させることで、尿素誘導体が合成できた。この尿素誘導体は、結晶性が高く、ヘキサン、酢酸エチル中で再結晶を行うことにより、光学的に純粋な尿素誘導体へ変換できた。その後水酸化カリウムを用いて加水分解を行った後パラトルイジンと縮合することで、簡便に光学的に純粋なAG-041Rに変換することが可能であった。
【００４３】
【化１９】
0005943319.tif 000020