(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005892550.tif 000090
〔式中、環Ｎｎを含む縮合６員芳香環は次式
【化２】
0005892550.tif 000091
を示し、
環Ｎｐはベンゼン環を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ基、
（４）シアノ基、
（５）ニトロ基、
（６）無置換であるか、又は１〜５個のハロゲン原子で置換された、直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基、
（７）無置換であるか、又は１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基、
（８）−ＳＲ6、
（９）−ＳＯ2Ｒ6
（１０）−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7
（１１）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ6、又は
（１２）アミノ基
を示し；
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基を示し；
Ｒ3は、
（１）水素原子、
（２）無置換であるか、または１〜５個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基またはヒドロキシ基で置換された、直鎖状のＣ1-6アルキル基または分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基、
（３）フェニル基又はピリジル基
を示し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ2−、又は−Ｎ（Ｒ9）−を示し；
Ｒ9は直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基を示すか、又はＲ3及び隣接する窒素原子と一緒になってモルホリン環若しくはピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ4は、
（１）直鎖状のハロＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のハロＣ3-6アルキル基、
（２）ハロＣ1-6アルコキシ基、
（３）アラルキル基、
（４）無置換であるか、芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、直鎖状のＣ1-6アルキル基、分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、直鎖状のハロＣ1-6アルキル基、分岐鎖状若しくは環状のハロＣ3-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシ基、
（５）ヘテロアラルキルオキシ基、
（６）直鎖状のアリールオキシＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のアリールオキシＣ3-6アルキル基、
（７）−ＳＲ10、
（８）−ＳＯ2Ｒ10、
（９）−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ13、
（１１）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ13、
（１２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ12Ｒ13、又は
（１３）フェニル基
を示し；
Ｒ10はハロＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ11はフェニル基を示し；
Ｒ12は水素原子を示し；
Ｒ13はアラルキル基を示し；
Ｒ5は、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基、又は
（５）Ｃ1-6アルコキシ基
を示し；
Ｒ4とＲ5は一緒になって無置換であるか、置換基として、
（１）ハロゲン原子、又は、
（２）無置換であるか、又は１〜５個のハロゲン原子で置換された、直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基を有するベンゼン環、ジオキソール環を形成してもよく；
ただし、Ｒ4が置換基を有さないアラルキルオキシ基であり、環Ｎｎを含む縮合複素環が
【化３】
0005892550.tif 000092
の場合、ＸＲ3はＯＨではない］
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子以外であり、Ｒ2が水素原子であって、Ｒ1及びＮｎを含む縮合複素環が次式
【化４】
0005892550.tif 000093
で表される請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ4が、
（１）直鎖状のハロＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のハロＣ3-6アルキル基、
（２）ハロＣ1-6アルコキシ基、
（３）無置換であるか、芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、直鎖状のＣ1-6アルキル基、分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、直鎖状のハロＣ1-6アルキル基、分岐鎖状若しくは環状のハロＣ3-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシ基、又は
（４）−ＳＲ10
であり、
Ｒ5が、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子
であるか、
又はＲ4とＲ5が一緒になって無置換であるか、置換基として、
（１）ハロゲン原子、又は、
（２）無置換であるか、又は１〜５個のハロゲン原子で置換された、直鎖状のＣ1-6アルキル基又は分岐鎖状若しくは環状のＣ3-6アルキル基を有するベンゼン環、ジオキソール環を形成している請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（ナフタレン−２−イル）メタノール；
（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
５−フルオロ−２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（２−メトキシエトキシ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メタノール；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール；
［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
２−［エトキシ（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
５−フルオロ−２−｛メトキシ［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛エトキシ［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−ブロモ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルアミン;
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ジフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール；
（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［プロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
２−［ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール；
（６−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−フルオロ−２−［（２−フルオロエトキシ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エタノール；
５−フルオロ−２−［プロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシメチル］−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル；
及び２−［（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールから選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有するＴ型カルシウムチャネル拮抗作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する高血圧、心房細動、不整脈、心肥大、心不全、腎機能障害又は癌の治療薬若しくは予防薬。
【請求項９】
さらに薬学的に許容される担体を含有する請求項６〜８のいずれか１項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用を有する、縮合イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内カルシウムは、神経興奮、筋収縮、ホルモン分泌、受精、免疫応答、細胞運動、細胞死など多岐にわたる生理的応答を引き起こす重要な因子であり、膜電位依存性カルシウムチャンネル、受容体作用型カルシウムチャネル等のイオンチャネルやポンプによって濃度調節が行われている。膜電位依存性カルシウムチャネルは、細胞内外の電位差の変化に応じて開閉するカルシウムチャネルであり、筋肉や神経細胞の細胞膜上に存在する。膜電位依存性カルシウムチャネルは、現在、電気生理学特性と薬理学特性からＬ型、Ｔ型、Ｎ型、Ｐ/Ｑ型、及びＲ型カルシウムチャネルに分類される。Ｔ型カルシウムチャネルは、膜電位活性化閾値から、中電位及び高電位活性化型カルシウムチャネルに分類されるＬ型、Ｎ型、Ｐ/Ｑ型及びＲ型カルシウムチャネルとは異なり、静止膜電位に近い電位で活性化されるため、細胞内カルシウム流入のトリガーとして働き、ペースメーカー活性や低閾値カルシウムスパイクの産生、バースト発火に関与していると考えられている。【０００３】
Ｔ型カルシウムチャネルは、Ｃａｖ３．１（α１Ｇ）、Ｃａｖ３．２（α１Ｈ）、Ｃａｖ３．３（α１Ｉ）の３つのサブタイプを含み、脳、神経組織、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、平滑筋、精巣等でチャネル発現が報告されている。上記の臓器や組織細胞におけるＴ型カルシウムチャネルの活性化は、細胞内カルシウム過負荷を誘発し、例えば、高血圧、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、心肥大、心不全、腎機能障害、癌等、様々な病態の発症・進展に関与することが示唆されている。従って、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗薬は、これらの疾患の治療又は予防に有効であると考えられる（非特許文献１〜５）。【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネル拮抗薬としては、ミベフラジルが知られているが、薬物相互作用の問題等から現在は市販されていない。また、例えば、特許文献１に３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体が、特許文献２にキナゾリン誘導体が、特許文献３にピリジルアミド誘導体が、特許文献４及び５に３−フルオロピペリジン誘導体が、特許文献６にインドール誘導体が、特許文献７にオキサジアゾール誘導体が、特許文献８及び９にチアゾール誘導体が、特許文献１０にイソキサゾール誘導体が、特許文献１１に１，３−ジオキソイドインドール誘導体がＴ型カルシウムチャネル拮抗薬として開示されている。しかし、これらの化合物は現在までのところ臨床的な使用はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２３９７０８号公報
【特許文献２】特表２００８−５３３０２０号公報
【特許文献３】特表２００９−５３４３２０号公報
【特許文献４】特表２００８−５４６８００号公報
【特許文献５】特表２００９−５００３４０号公報
【特許文献６】国際公開２００８／１３３８６７号パンフレット
【特許文献７】国際公開２００８／０５０２００号パンフレット
【特許文献８】特表２００９−５２１４６１号公報
【特許文献９】特表２００９−５２１４７１号公報
【特許文献１０】国際公開２００７／１１８３２３号パンフレット
【特許文献１１】特開２００７−２９７３６６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），米国，アメリカン・フィジオロジカル・ソサイエティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００３年，８３巻，１号，ｐ．１１７−１６１
【非特許文献２】セル・カルシウム（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ），オランダ，エルゼビア（ＥＬＳＥＶＩＥＲ），２００６年，４０巻，２号，ｐ．１１５−１２０
【非特許文献３】セル・カルシウム（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ），オランダ，エルゼビア（ＥＬＳＥＶＩＥＲ），２００６年，４０巻，２号，ｐ．２０５−２２０
【非特許文献４】サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），１９９９年，１００巻，２１号，ｐ．２１９１−２１９７
【非特許文献５】ハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ），米国，アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），１９９９年，３４巻，ｐ．６７３−６７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、Ｔ型カルシウムチャネルに対して拮抗作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用を指標としてスクリーニングしてきたところ、縮合イミダゾール骨格の２位にα−置換ベンジル基が結合した化合物が優れたＴ型カルシウムチャネル拮抗作用を有し、高血圧や不整脈等の種々の疾患の予防又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、
下記の一般式（Ｉ）【００１０】
【化１】
0005892550.tif 000002
【００１１】
［式中、
環Ｎｎは窒素原子を有していてもよい縮合６員芳香環を示し；
環Ｎｐは窒素原子を有していても良い６員芳香環を示し；
ｎは縮合６員芳香環に含まれる窒素原子の数を示し、０、１又は２であり；
ｐは６員芳香環に含まれる窒素原子の数を示し、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ基、
（４）シアノ基、
（５）ニトロ基、
（６）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（７）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（８）−ＳＲ６、
（９）−ＳＯ２Ｒ６
（１０）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７
（１１）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６、又は
（１２）アミノ基
を示し；
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、又は
（４）置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基
を示し；
Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−を示し；
Ｒ９は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、又はＲ３及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ４は、
（１）ハロＣ１−６アルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基
（３）ハロＣ１−６アルコキシ基、
（４）置換基を有していてもよいアラルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアラルキルオキシ基、
（７）置換基を有していてもよいアリールオキシＣ１−６アルキル基、
（８）−ＳＲ１０、
（９）−ＳＯ２Ｒ１０、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１１）−ＮＲ１２Ｒ１３、
（１２）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１３、
（１３）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１３、
（１４）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、又は
（１５）置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基
を示し；
Ｒ１０はハロＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ１１は置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示し；
Ｒ１２は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ１３は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ５は、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は
（７）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基
を示し；
Ｒ４とＲ５は一緒になって置換基を有していてもよい芳香環又は非芳香環を形成してもよく；
ただし、Ｒ４が置換基を有さないアラルキルオキシ基であり、ｎが０の場合、ＸＲ３はＯＨではない］
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用が有効な疾患の治療又は予防のために使用される上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与すること特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用が有効な疾患の治療方法又は予防方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物は、優れたＴ型カルシウムチャネル拮抗作用を有し、安全性も高く、Ｔ型カルシウムチャネルが作用する種々の疾患予防治療薬として有用である。Ｔ型カルシウムチャネル拮抗作用により予防又は治療できる疾患としては、高血圧、心房細動、不整脈、心肥大、心不全、覧機能障害、癌などが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一般式（Ｉ）において、環Ｎｎは窒素原子を有していてもよい縮合６員芳香環を示し、ｎは縮合６員芳香環に含まれる窒素原子の数を示し、０、１又は２である。すなわち、
【００１４】
【化２】
0005892550.tif 000003
【００１５】
部分としては、以下の構造
【００１６】
【化３】
0005892550.tif 000004
【００１７】
が挙げられる。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、環Ｎｐは窒素原子を有していてもよい６員芳香環を示し、ｐは６員芳香環に含まれる窒素原子の数を示し、０又は１である。すなわち、
【００１９】
【化４】
0005892550.tif 000005
【００２０】
部分としては、以下の構造
【００２１】
【化５】
0005892550.tif 000006
【００２２】
が挙げられる。
【００２３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４とＲ５が一緒になって置換基を有していてもよい芳香環又は非芳香環を形成している場合、当該芳香環又は非芳香環としては、ベンゼン環、ピロール環、ジオキソール環、ヒドロフラン環等が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５で示される「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状、炭素数が３〜６個の分枝鎖状若しくは環状のアルキル基を示す。Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」として好ましくは、Ｃ１−４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。Ｒ１、Ｒ２で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基が特に好ましい。Ｒ５で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」としては、ｎ−プロピル基、シクロプロピル基が特に好ましい。Ｒ６で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、ｎ−プロピル基が特に好ましい。Ｒ９で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。Ｒ３で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基及びシクロヘキシル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２〜６個の直鎖状、又は炭素数が３〜６個の分枝鎖状若しくは環状のアルケニル基を示す。Ｃ２−６アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基の「Ｃ２−６アルケニル基」として好ましくは、Ｃ２−４のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基である。
【００２７】
本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の単環式又は多環式の芳香環基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」として好ましくはフェニル基である。
【００２８】
本明細書中、「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子等を１〜３個含有する単環式又は多環式の芳香環基を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、プリニル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」として好ましくは、５〜６員単環式へテロアリール基であり、より好ましくは、ピリジル基である。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。Ｃ１−６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキトキシ基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基の「Ｃ１−６アルコキシ基」として好ましくは、Ｃ１−４のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００３０】
本明細書中、「ハロＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ１−６アルキル基の例としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３，３，３−トリブロモプロピル基、４，４，４−トリクロロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、５，５，５−トリクロロペンチル基、５−ブロモ−５，５−ジフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、６，６，６−トリクロロヘキシル基、６−ブロモ−６，６−ジフルオロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ４、Ｒ１０で示される「ハロＣ１−６アルキル基」として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ１−４のアルキル基であり、より好ましくは、２−フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基である。
【００３１】
本明細書中、「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ１−４アルコキシ基の例としては、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリクロロプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、３，３，３−トリブロモプロポキシ基、４，４，４−トリクロロブトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、５，５，５−トリフルオロペントキシ基、５，５，５−トリクロロペントキシ基、５−ブロモ−５，５−ジフルオロペントキシ基、６，６，６−トリフルオロヘキトキシ基、６，６，６−トリクロロヘキトキシ基、６−ブロモ−６，６−ジフルオロヘキトキシ、４，４−ジフルオロシクロヘキトキシ基等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４で示される「ハロＣ１−６アルコキシ基」として好ましくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４のアルコキシ基であり、より好ましくはジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基である。
【００３２】
本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ基」とは、上記「ヘテロアリール基」の環上炭素原子の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ヘテロアリールオキシ基の例としては、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、２−イミダゾリルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、１，２，４−トリアゾール−５−イルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「アリールオキシＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子がアリールオキシ基に置換した基を示す。アリールオキシＣ１−６アルキル基の例としては、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、フェノキシプロピル基、フェノキシブチル基、フェノキシペンチル基、フェノキシヘキシル基が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいアリールオキシＣ１−６アルキル基の「アリールオキシＣ１−６アルキル基」として好ましくは、フェニルオキシＣ１−４アルキル基であり、より好ましくはフェノキシメチル基、フェノキシエチル基である。
【００３５】
本明細書中、「アラルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子がアリール基に置換した基を示す。アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２，２−ジフェニルエチル基、ナフチルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ１３で示される置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」として好ましくは、フェニルＣ１−６アルキル基、ナフチルＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
【００３６】
本明細書中、「アラルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１個の水素原子がアリール基に置換した基を示す。アラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基の「アラルキルオキシ基」として好ましくは、フェニルＣ１−６アルキルオキシ基であり、より好ましくはベンジルオキシ基である。
【００３７】
本明細書中、「ヘテロアラルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１個の水素原子がヘテロアリール基に置換した基を示す。ヘテロアラルキルオキシ基の例としては、ピリジルＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。一般式（Ｉ）において、Ｒ４で示される置換基を有していてもよいヘテロアラルキルオキシ基の「ヘテロアラルキルオキシ基」として好ましくは、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルエチルオキシ基であり、より好ましくは３−ピリジルメチルオキシ基、３−ピリジルエチルオキシ基、２−ピリジルメチルオキシ基、２−ピリジルエチルオキシ基である。
【００３８】
本明細書中、「非芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子等を少なくとも１個含んでなる単環式、ニ環式又は三環式でかつ３〜１０員環の非芳香族性の複素環を示す。非芳香族複素環の例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、ホモピペラジン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，６−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環等が挙げられる。一般式（Ｉ）において、ＸがＮＲ９であって、Ｒ９がＲ３及び隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい非芳香族複素環を形成している場合の「非芳香族複素環」として好ましくは、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環で、より好ましくはモルホリン環、ピロリジン環である。
【００３９】
本明細書中、「置換基を有していてもよい」とは、「無置換」であるか、又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していることを示す。本明細書中、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基、アリールオキシＣ１−６アルキル基などが置換基を有していてもよい場合、当該置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アシル基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族複素環基が挙げられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【００４０】
置換基を有するＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基としては、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基の置換基を有するものが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基としては、無置換であるか、または１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１−６アルキル基が特に好ましい。Ｒ３で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基としては、無置換であるか、または１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１−６アルキル基が特に好ましい。Ｒ１、Ｒ２で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基としては、無置換であるか、または１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基が好ましく、無置換のＣ１−６アルコキシ基が特に好ましい。その他としては、無置換のものが好ましい。
置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基、アリールオキシＣ１−６アルキル基としては、芳香環上に１〜５個、好ましくは１〜３個のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基の置換基を有するものが好ましい。
Ｒ４で示される置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基又はヘテロアラルキルオキシ基としては、無置換であるか、芳香環上に１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルコキシ基で置換されたものが好ましい。その他としては、無置換のものが好ましい。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）において、より好ましい場合として、下記＜１＞から＜９＞、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
＜１＞ｎは好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。従って、Ｎｎ環としてはベンゼン環又はピリジン環が好ましく、より好ましくはベンゼン環である。
【００４２】
＜２＞ｐは好ましくは０である。従ってＮｐ環としてはベンゼン環が好ましい。
【００４３】
＜３＞Ｒ１及びＲ２としてはＲ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子以外の置換基であることが好ましい。
Ｒ１としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
が好ましく；
（１）フッ素原子
（２）塩素原子
（３）Ｃ１−６アルキル基
（４）Ｃ１−６アルコキシ基
（５）ハロＣ１−６アルコキシ基
がさらに好ましく、
特に好ましくは、フッ素原子である。
【００４４】
＜４＞Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１が水素原子以外である場合、Ｒ１及びＮｎを含む縮合複素環としては次式
【００４５】
【化６】
0005892550.tif 000007
【００４６】
であるのが好ましい。特にｎが０又は１であり、Ｒ１及びＮｎを含む縮合複素環が次式
【００４７】
【化７】
0005892550.tif 000008
【００４８】
であるのが好ましい。
【００４９】
＜５＞Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基
であり；
より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、
（３）ハロＣ１−６アルキル基、
（４）アリール基若しくはヘテロアリール基
であり；
特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、イソプロピル基である。
【００５０】
＜６＞Ｘとして好ましくは、酸素原子、−ＳＯ２−又は−Ｎ（Ｒ９）−であり；より好ましくは、酸素原子である。
【００５１】
＜７＞Ｒ４として好ましくは、
（１）ハロＣ１−６アルキル基、
（２）ハロＣ１−６アルコキシ基、
（３）置換基を有していてもよいアラルキル基、
（４）置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
（５）−ＳＲ１０、
（６）置換基を有していてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基
であり、
より好ましくは、
（１）ハロＣ１−４アルキル基、
（２）ハロＣ１−４アルコキシ基、
（３）置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基
（４）−ＳＲ１０、
であり；
さらに好ましくは、
（１）フッ素原子で置換されたＣ１−４アルキル基、
（２）フッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、
（３）ハロゲン原子で置換されたアラルキルオキシ基
であり；
特に好ましくは、トリフルオロメトキシ基である。
【００５２】
＜８＞Ｒ５として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
であり；
より好ましくは、水素原子である。
【００５３】
＜９＞Ｒ４とＲ５が一緒になって置換基を有していてもよいベンゼン環、ジオキソール環を形成しているのも好ましい。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち特に好ましいものとして、具体的には以下の化合物が挙げられる。
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（ナフタレン−２−イル）メタノール；
（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
５−フルオロ−２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（２−メトキシエトキシ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メタノール；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール；
［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
２−［エトキシ（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
５−フルオロ−２−｛メトキシ［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛エトキシ［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−プロピルスルファニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−｛［４−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−ブロモ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルアミン;
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−ジフルオロメトキシ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ジフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタノール；
（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［プロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）エトキシメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
２−［ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール；
（６−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール；
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（３−イソプロピル−４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール；
５−フルオロ−２−［（２−フルオロエトキシ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］エタノール；
５−フルオロ−２−［プロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−エトキシ−２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−クロロ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−フルオロ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシメチル］−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル；
２−［（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
【００５５】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。特に、本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有し光学異性体及びラセミ体が存在するが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。
【００５６】
また、本発明には、本発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩が含まれる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸や、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）、アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００５７】
さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解を受け本発明化合物（Ｉ）に変換する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【００５８】
さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩の水和物、各種溶媒和物及び結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、いずれもが包含される。
さらに、本発明には、本発明化合物（Ｉ）を同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等でラベル化した化合物を包含する。
【００５９】
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいはその置換基の種類に基づく特徴を利用し、置換基導入や官能基変換に関する種々の自体公知の合成法を適用して製造することができる。置換基導入や官能基変換に際し、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基などの反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて当該置換基に保護基を導入し、目的の反応が終わった後に保護基を除去することにより所望の化合物を得ることもできる。保護基の選択、保護基の導入、保護基の除去に関しては、例えばＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の方法から適宜選択し実施することができる。
【００６０】
本発明の縮合イミダゾール誘導体の製造法としては、例えば以下の方法が挙げられるが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００６１】
製造法１
【００６２】
【化８】
0005892550.tif 000009
【００６３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｎｎ、Ｎｐ、Ｘは上記と同義であり、Ｌは脱離基であり、Ｐは保護基を示す。］
【００６４】
化合物（III）は、化合物（II）の縮合環化反応、続く保護基の導入によって製造できる。縮合環化反応は、例えば、化合物（II）とギ酸を塩酸水溶液中、加熱撹拌するか、化合物（II）とオルトギ酸エチル若しくはオルトギ酸メチルをギ酸中、加熱撹拌あるいはマイクロウェーブを照射する方法等により行うことができる。反応温度は、通常４０〜２００℃であり、好ましくは４０〜１５０℃である。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜６時間である。
【００６５】
化合物（Ｖ）は、化合物（III）と化合物（IV）を有機リチウム試薬存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。用いる有機リチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が用いられる。有機リチウム試薬の使用量は、化合物（III）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。反応に用いる不活性溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等を使用することができる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常−１００〜０℃であり、好ましくは−７８〜−３０℃である。反応時間は通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。
【００６６】
化合物（VI）は、化合物（Ｖ）と脱離基導入剤を塩基の存在下又は非存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。用いる脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドのようなスルホニル化剤等が用いられる。脱離基導入剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。反応に用いる不活性溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等を使用することができる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常−３０℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は通常０．５〜２４時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。
【００６７】
化合物（Ｉ）は、化合物（VI）と化合物（VII）を塩基存在下又は非存在下、不活性溶剤中で反応させた後、脱保護することによって製造できる。化合物（VII）としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルアミン等のアミン類、エタンチオール等のチオール類が挙げられる。化合物（VI）と化合物（VII）の反応に用いる不活性溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等を使用することができる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等を使用することができる。化合物（VII）の使用量は、化合物（VI）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。反応温度は、通常−２０℃〜環流温度であり、好ましくは０℃〜環流温度である。反応時間は、通常０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜４８時間である。
【００６８】
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ）の脱保護によって製造できる。
また、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）のヒドロキシル化反応によっても製造できる。ヒドロキシル化反応は、例えば、硫酸水溶液、塩酸水溶液中、あるいはＴＨＦ、ジオキサン等との混合溶媒中で加熱撹拌あるいはマイクロウェーブ照射する方法などにより行われる。反応温度は、通常４０〜２００℃であり、好ましくは８０〜１８０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜３時間である。
化合物（Ｉａ）は、国際公開２００４／０４８３３５号パンフレット記載の方法と同様に、不活性溶媒中、酸化銀の存在下、化合物（Ｖ）と、アルキル化剤を反応させた後、脱保護によって製造できる。アルキル化剤との反応に用いる不活性溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いるアルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のヨウ化アルキルが挙げられる。反応温度は、−２０℃〜環流温度であり、好ましくは０℃〜環流温度である。反応時間は通常３０分〜１０時間であり、好ましくは１時間〜５時間である。
【００６９】
また、化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｂ）を用いて、酸触媒存在下、化合物（IX）との加熱反応あるいはマイクロウェーブを照射する方法などにより製造できる。用いる酸触媒としては、硫酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等が挙げられる。化合物（IX）としては、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエチルアルコール、フェノール、４−クロロフェノール、２−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン等のアルコール類及びフェノール類が挙げられる。反応温度としては、通常１００℃〜２５０℃であり、好ましくは１５０℃〜２００℃である。反応時間は通常５分〜３時間であり、好ましくは１０時間〜１時間である。
【００７０】
さらに、化合物（Ｉａ）は、化合物（II）と化合物（Ｘ）のアミド縮合反応と、それに続く環化反応により製造できる。
【００７１】
製造法２
【００７２】
【化９】
0005892550.tif 000010
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｎｎ、Ｎｐは上記と同義である。］
【００７４】
アミド縮合反応は、化合物（II）と化合物（Ｘ）を縮合剤の存在下、及び１ないし５当量の塩基等の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。なお、本反応は、必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）存在下に反応を行ってもよい。反応に用いる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ），ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等を使用することができる。縮合剤の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。反応に用いる不活性溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、酢酸エチル等を使用することができる。これらは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応に用いる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ等を使用することができる。反応温度は、０℃〜環流温度であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は、通常０．５〜１００時間であり、好ましくは１〜４８時間である。
【００７５】
続く環化反応は、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸中、あるいはこれらの酸とアルコ−ルとの混合溶媒中で加熱撹拌あるいはマイクロウェーブを照射する方法などにより行われる。酸の使用量は、反応基質１ｍｍｏｌに対して、０．５ないし１０ｍＬである。反応温度は、通常４０〜２００℃であり、好ましくは６０〜１８０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜３時間である。
【００７６】
なお、製造法１及び２において原料化合物として用いられる化合物（II），化合物（IV）は、市販品を購入するか、あるいは自体公知の方法に従って製造することができる。
製造法２において原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）は、例えば国際公開２００７／０１０５１６号パンフレット記載の方法や、ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，（米国），２００３年，１５巻，ｐ．６０９−６１４に記載の方法に従って、次式に示すようにベンズアルデヒド体から製造することができる。
【００７７】
【化１０】
0005892550.tif 000011
【００７８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｎｐは上記と同義である。］
【００７９】
かくして得られる本発明化合物（Ｉ）は、後記試験例に示すように、優れたＴ型カルシウムチャネル拮抗作用を有し、安全性も高い。従って、本発明化合物（Ｉ）は、ヒトを含む動物におけるＴ型カルシウムチャネルが関与する疾患、特にＴ型カルシウムチャネル拮抗作用が有効である各種疾患の予防治療用の医薬として有用である。当該疾患の例としては、高血圧、心房細動、不整脈、心肥大、心不全、腎機能障害、癌等が挙げられる。
【００８０】
本発明化合物（Ｉ）、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物は、本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経鼻剤、経粘膜剤、経皮剤、あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇが適当であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり約０．０１ないし１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他のカルシウム拮抗薬又は別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００８１】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。このような固体組成物においては、１種以上の有効成分と、少なくとも１つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とを混合して製造できる。固体組成物は、常法に従って、不活性な賦形剤以外の添加物、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、溶解剤又は溶解補助剤等を含んでいてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性もしくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
【００８２】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等を含むことができ、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含むことができる。その組成物は不活性な希釈剤以外の添加物、例えば湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、又は防腐剤を含んでいてもよい。
【００８３】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性もしくは非水性の溶液剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含むことができる。水溶性の溶液剤又は懸濁剤には、希釈剤として、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水等を含むことができる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤には、希釈剤として、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０等を含むことができる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解剤、溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することができる。また、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
【００８４】
以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００８５】
参考例１
１−ジメトキシメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの位置異性体混合物
氷冷下、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２１．０ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）、ギ酸（３８．３ｇ）を順次加え、加熱還流下９０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、５−フルオロベンズイミダゾール（１９．７ｇ）を得た。得られた５−フルオロベンズイミダゾール（１９．７ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸メチル（３８．７ｇ）、ベンゼンスルホン酸一水和物（１．０ｇ）を順次加え、加熱還流下４０時間撹拌した。減圧下に溶媒及びオルトギ酸メチルを留去し、得られた残渣をトルエンで希釈し、氷冷下、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２５．２ｇ）を得た。【００８６】
対応する原料を用いて、参考例１と同様の方法により製造した化合物２、３を表１に示す。【００８７】
【表１】
0005892550.tif 000012
【００８８】
参考例４
（４−ベンジルオキシフェニル）−（１−ジエトキシメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノールの位置異性体混合物
アルゴン雰囲気下、参考例３の化合物（２．４ｇ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、約１．１４ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ（ヘキサン、ＴＨＦ溶液）（１０ｍＬ）を毎分３ｍＬの速度で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（３．３ｇ）を得た。【００８９】
対応する原料を用いて、参考例４と同様の方法により製造した化合物５を表２に示す。【００９０】
【表２】
0005892550.tif 000013
【００９１】
参考例６
１−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの位置異性体混合物
４−アザベンズイミダゾール（７．５ｇ）をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６８ｇ）を加えた後に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（７．０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（１．９ｍＬ）を追加し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％  メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（５．７ｇ）を得た。【００９２】
対応する原料を用いて、参考例６と同様の方法により製造した化合物７、８を表３に示す。【００９３】
【表３】
0005892550.tif 000014
【００９４】
参考例９
（６−クロロ−１−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノールの位置異性体混合物
アルゴン雰囲気下、参考例７の化合物（７００ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、約１．１４ｍｏｌ／ＬのＬＤＡ（ヘキサン、ＴＨＦ溶液）（３．７ｍＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６８２ｍｇ）を得た。【００９５】
対応する原料を用いて、参考例９と同様の方法により製造した化合物１０〜２０を表４に示す。【００９６】
【表４】
0005892550.tif 000015
【００９７】
参考例２１
エトキシ（４−ヒドロキシフェニル）酢酸エチルエステル
ＤＬ−４−ヒドロキシマンデル酸（２５．５ｇ）をエタノール（２２７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、濃硫酸（４．５ｍＬ）を加え、室温で数分間撹拌した後、加熱還流下２１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物（２６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４４−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ−Ｈ）−【００９８】
参考例２２
エトキシ（４−ヒドロキシフェニル）酢酸
参考例２１の化合物（３９．３ｇ）をエタノール（３１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５６ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にした後、減圧下にエタノールを留去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルで再結晶を行い、表題化合物（２６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９５（Ｍ−Ｈ）−【００９９】
参考例２３
［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシ酢酸
参考例２１の化合物（１３．６ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（１０．５ｇ）と２，５−ジフルオロベンジルブロミド（１４．６ｇ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４〜１０％  メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（２０．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．６２（２Ｈ  ｍ），４．８４（１Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ−Ｈ）−【０１００】
対応する原料を用いて、参考例２３と同様の方法により製造した化合物２４〜３０を表５に示す。【０１０１】
【表５】
0005892550.tif 000016
【０１０２】
参考例３１
エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸
４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）とクロロホルム（７．２ｇ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（１．２ｇ）のメタノール溶液（４．５ｍＬ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３６ｍＬ）とトルエン（３６ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をトルエンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物をエタノール（２６ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７．４ｇ）のエタノール溶液（５２ｍＬ）を滴下し、加熱還流下３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％  メタノール／クロロホルム）にて精製し、黄色油状の表題化合物（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ−Ｈ）−【０１０３】
参考例３２
メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸
４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ）をメタノール／１，４−ジオキサン１：１混合溶液（５００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ブロモホルム（３０．３ｇ）を加えた後、水酸化カリウム（３．３ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍＬ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で希釈し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、粗生成物として表題化合物（２９．４ｇ）を得た。【０１０４】
対応する原料を用いて、参考例３２と同様の方法により製造した化合物３３〜３５を表６に示す。【０１０５】
【表６】
0005892550.tif 000017
【０１０６】
参考例３６
エトキシ（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）酢酸
参考例３３の化合物（３．４ｇ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３０％過酸化水素水（１１．０ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物の粗生成物（６２０ｍｇ）を得た。【０１０７】
参考例３７
４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］フェノール
参考例２２の化合物（３００ｍｇ）と４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（１３４ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０−１．３３（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０１（２Ｈ，ｍ），５．４８−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．７０−７．３８（７Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１２．１３−１２．１６（１Ｈ，ｍ）.
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋【０１０８】
参考例３８
［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］エトキシ酢酸
参考例２２の化合物（１２．０ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、イミダゾール（１８．３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）（１９．４ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗生成物（１１．８ｇ）を得た。【０１０９】
参考例３９
２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３８の化合物（９．０ｇ）と４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（４．９ｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により表題化合物（９．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１７（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（２Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８９（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ），９．３０−９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１１０】
参考例４０
２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例３９の化合物（９．４ｇ）をジクロロメタン（４４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ）、トリエチルアミン（８．５ｇ）、ＤＭＡＰ（２１５ｍｇ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、位置異性体混合物として表題化合物（１１．５ｇ）を得た。【０１１１】
参考例４１
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例４０の化合物（１１．５ｇ）をＴＨＦ（３１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（２２．３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、位置異性体混合物として表題化合物（８．４ｇ）を得た。【０１１２】
参考例４２
（４−シアノフェニル）エトキシ酢酸
４−シアノベンズアルデヒド（３．０ｇ）をエタノール／１，４−ジオキサン１：１混合溶液（８０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ブロモホルム（７．０ｇ）を加えた後、水酸化カリウム（７．６ｇ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）を慎重に加え、室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、粗生成物として表題化合物（２．６ｇ）を得た。【０１１３】
参考例４３
４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル
参考例４２の化合物（１．１ｇ）と４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（９１２ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色固体の表題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋【０１１４】
参考例４４
４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］安息香酸
参考例４３の化合物（３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下１６時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性溶液とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％  メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．２４−１３．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ−Ｈ）−【０１１５】
参考例４５
ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸エチルエステル
４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）をジクロロメタン（１０５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（７．０ｇ）、トリエチルアミン（５３０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、（４−トリフルオロメトキシフェニル）トリメチルシリルオキシアセトニトリル（１５．０ｇ）を得た。
得られた（４−トリフルオロメトキシフェニル）トリメチルシリルオキシアセトニトリル（１５．０ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素エタノール溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で６５時間撹拌した。反応溶液を減圧留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（１３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【０１１６】
参考例４６
ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸
参考例４５の化合物（１０．０ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酸性溶液とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色固体の表題化合物（８．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２７（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ−Ｈ）−【０１１７】
参考例４７
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
インドール−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（４６０ｍｇ）と４−フルオロベンジルブロミド（１．４ｇ）を順次加え、室温で６５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、淡黄色固体の表題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．９Ｈｚ），６．９８−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１１８】
実施例１
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０１１９】
【化１１】
0005892550.tif 000018
【０１２０】
アルゴン雰囲気下、参考例１の化合物（５．０ｇ）と４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、約１．１４ｍｏｌ／Ｌのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ヘキサン、ＴＨＦ溶液）（２５ｍＬ）を毎分３ｍＬの速度で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０５（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１２１】
実施例２
（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０１２２】
【化１２】
0005892550.tif 000019
【０１２３】
参考例２の化合物（５００ｍｇ）と４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４４３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法により淡黄色アモルファスの表題化合物（４５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋【０１２４】
［実施例３〜１６］
対応する原料を用いて、実施例１と同様の方法により製造した化合物３〜１６を表７、８に示す。【０１２５】
【表７】
0005892550.tif 000020
【０１２６】
【表８】
0005892550.tif 000021
【０１２７】
実施例１７
２−［エチルスルファニル（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１２８】
【化１３】
0005892550.tif 000022
【０１２９】
実施例１の化合物（４４４ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１７８ｍｇ）、ピリジン（２４７ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後に、エタンチオール（１０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５３５μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６６％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４６−２．６４（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．７２（７Ｈ，ｍ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３０】
実施例１８
５−フルオロ−２−［ピリジン−３−イルオキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１３１】
【化１４】
0005892550.tif 000023
【０１３２】
実施例１の化合物（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（６０ｍｇ）、ピリジン（１４６ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後に、３−ヒドロキシピリジン（８７ｍｇ）、水酸化カリウム（６５ｍｇ）を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色アモルファスの表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３３】
実施例１９
２−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１３４】
【化１５】
0005892550.tif 000024
【０１３５】
実施例１５の化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４０ｍｇ）、ピリジン（２８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液（２６０μＬ）を加え、室温で１時間、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（６Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｓ），３．５１−３．６８（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．６６（１Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３６】
実施例２０
２−［エタンスルホニル（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１３７】
【化１６】
0005892550.tif 000025
【０１３８】
実施例１７の化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１６１ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０１−３．２６（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１−７．５９（１．５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００−８．１２（０．５Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１３９】
実施例２１
５−フルオロ−２−［イソプロポキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１４０】
【化１７】
0005892550.tif 000026
【０１４１】
実施例１の化合物（１２３ｍｇ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４１ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１４０℃にて１時間、１６０℃にて２時間加熱した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２８（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１−７．６６（０．５Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４２】
実施例２２
２−［ベンジルオキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１４３】
【化１８】
0005892550.tif 000027
【０１４４】
実施例１の化合物（１１６ｍｇ）とベンジルアルコール（２ｍＬ）を用いて、実施例２１と同様の方法により無色固体の表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（０．５Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．６８（０．５Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４５】
［実施例２３〜３６］
対応する原料を用いて、実施例２１と同様の方法により製造した化合物２３〜３３を表９、１０に示す。【０１４６】
【表９】
0005892550.tif 000028
【０１４７】
【表１０】
0005892550.tif 000029
【０１４８】
実施例３４
（４−ベンジルオキシフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール【０１４９】
【化１９】
0005892550.tif 000030
【０１５０】
参考例４の化合物（２００ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．４５（１２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５１】
実施例３５
２−［（４−ベンジルオキシフェニル）モルホリン−４−イルメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１５２】
【化２０】
0005892550.tif 000031
【０１５３】
参考例４の化合物（１５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（９８ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（５６ｍｇ）を順次加え、同温で３０分間撹拌した。同温のまま反応溶液にモルホリン（８５ｍｇ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．５８（１２Ｈ，ｍ），９．３７−９．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５４】
実施例３６
２−［（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−１−イルメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１５５】
【化２１】
0005892550.tif 000032
【０１５６】
参考例４の化合物（１１４ｍｇ）とピロリジン（８８ｍｇ）を用いて、実施例３５と同様の方法により無色固体の表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−７．５７（１２Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ−Ｈ）−【０１５７】
実施例３７
２−［（４−ベンジルオキシフェニル）エチルスルファニルメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１５８】
【化２２】
0005892550.tif 000033
【０１５９】
参考例４の化合物（１５０ｍｇ）とエタンチオール（６０ｍｇ）を用いて、実施例３５と同様の方法により無色固体の表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋【０１６０】
［実施例３８〜４１］
対応する原料を用いて、実施例３５と同様の方法により製造した化合物３８〜４１を表１１に示す。【０１６１】
【表１１】
0005892550.tif 000034
【０１６２】
実施例４２
２−［（４−ベンジルオキシフェニル）エタンスルホニルメチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１６３】
【化２３】
0005892550.tif 000035
【０１６４】
実施例３７の化合物（３０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）を加えた後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標、デュポン社、５５ｍｇ）を加え、４０℃で３時間加熱した。減圧下メタノールを留去し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．６２（１２Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１６５】
実施例４３
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−フェネチルフェニル）メタノール【０１６６】
【化２４】
0005892550.tif 000036
【０１６７】
実施例１１の化合物（２００ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２８２ｍｇ）を加え、水素気流下（１aｔｍ）、室温で６７時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４７〜６１％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、黄色アモルファスの表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（４Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１６８】
実施例４４
（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０１６９】
【化２５】
0005892550.tif 000037
【０１７０】
参考例９の化合物（６８２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を４．５ｍＬ加え、マイクロウェーブ反応装置で７５℃にて１０分間、１００℃にて１０分間撹拌した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜２０％  メタノール／クロロホルム）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁した後にろ取し、無色固体の表題化合物（４５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１２．９２−１３．３８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ−Ｈ）−【０１７１】
［実施例４５〜５０］
対応する原料を用いて、実施例４４と同様の方法により製造した化合物４５〜５０を表１２に示す。【０１７２】
【表１２】
0005892550.tif 000038
【０１７３】
実施例５１
［５−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０１７４】
【化２６】
0005892550.tif 000039
【０１７５】
参考例１２の化合物（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（４４０ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２〜９０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの［１−メトキシメチル−５−（プロパニル−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（２２０ｍｇ）を得た。
得られた［１−メトキシメチル−５−（プロパニル−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（２２０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４５ｍｇ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（２Ｈ，ｍ），６．０３−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．９２−８．０２（１Ｈ，ｍ），１３．０２−１３．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ−Ｈ）―【０１７６】
実施例５２
２−｛エトキシ［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン【０１７７】
【化２７】
0005892550.tif 000040
【０１７８】
参考例１４の化合物（５．６ｇ）をトルエン（４５ｍＬ）に溶解し、酸化銀（Ｉ）（６．６ｇ）、ヨードエタン（５．６ｍＬ）を加え、７０℃で、１．５時間加熱した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（７１ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．５ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁した後にろ取し、無色固体の表題化合物（４．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．２３（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．６０−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３２（１Ｈ，ｍ），１２．６６−１３．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋【０１７９】
［実施例５３〜５９］
対応する原料を用いて、実施例５２と同様の方法により製造した化合物５３〜５９を表１３、１４に示す。【０１８０】
【表１３】
0005892550.tif 000041
【０１８１】
【表１４】
0005892550.tif 000042
【０１８２】
実施例６０
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１８３】
【化２８】
0005892550.tif 000043
【０１８４】
参考例２３の化合物（２．０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＥＤＣ（１．４ｇ）、ＨＯＢｔ（１．１ｇ）、４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ）を順次加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、アミド体（２．３ｇ）を位置異性体混合物として得た。
得られたアミド体（２．３ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３０分間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．５１（１０Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋【０１８５】
［実施例６１〜６４］
対応する原料を用いて、実施例６０と同様の方法により製造した化合物６１〜６４を表１５に示す。【０１８６】
【表１５】
0005892550.tif 000044
【０１８７】
実施例６５
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１８８】
【化２９】
0005892550.tif 000045
【０１８９】
参考例２３の化合物（３００ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、これにＨＡＴＵ（４２５ｍｇ）、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１２９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２８９ｍｇ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、アミド体を位置異性体混合物として得た。
得られたアミド体（３７７ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性からアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．１１（５Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．６５（４Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋【０１９０】
実施例６６
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０１９１】
【化３０】
0005892550.tif 000046
【０１９２】
参考例２３の化合物（３００ｍｇ）と４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン（２１６ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色固体の表題化合物（１７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．８４−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．２８−７．６１（３Ｈ，ｍ），９．３１−９．３５（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋【０１９３】
実施例６７
８−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−７Ｈ−プリン【０１９４】
【化３１】
0005892550.tif 000047
【０１９５】
参考例２３の化合物（３００ｍｇ）と４，５−ジアミノピリミジン（１１３ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色固体の表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１９６】
実施例６８
２−｛［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］エトキシメチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン【０１９７】
【化３２】
0005892550.tif 000048
【０１９８】
参考例２３の化合物（２００ｍｇ）と３，４−ジアミノピリジン（７５ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色油状の表題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５−３．７１（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋【０１９９】
実施例６９
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２００】
【化３３】
0005892550.tif 000049
【０２０１】
参考例３１の化合物（３００ｍｇ）と４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（１９０ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色アモルファスの表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．６１（３Ｈ，ｍ），９．２８−９．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋【０２０２】
実施例７０
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２０３】
【化３４】
0005892550.tif 000050
【０２０４】
参考例３１の化合物（５．０ｇ）と４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（２．６ｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により無色固体の表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（０．５Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０−７．６７（０．５Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋【０２０５】
実施例７１
５−エトキシ−２−［メトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２０６】
【化３５】
0005892550.tif 000051
【０２０７】
参考例３２の化合物（５００ｍｇ）と４−エトキシ−１，２−フェニレンジアミン（３３５ｍｇ）を用いて、実施例６５と同様の方法により淡黄色アモルファスの表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．６２（７Ｈ，ｍ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋【０２０８】
［実施例７２〜９４］
対応する原料を用いて、実施例６５と同様の方法により製造した化合物７２〜９４を表１６〜２０に示す。【０２０９】
【表１６】
0005892550.tif 000052
【０２１０】
【表１７】
0005892550.tif 000053
【０２１１】
【表１８】
0005892550.tif 000054
【０２１２】
【表１９】
0005892550.tif 000055
【０２１３】
【表２０】
0005892550.tif 000056
【０２１４】
実施例９５
２−［（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシメチル］−５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２１５】
【化３６】
0005892550.tif 000057
【０２１６】
参考例３７の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ベンジルブロミド（５８ｍｇ）、炭酸カリウム（４７ｍｇ）を加え、同温で２１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．６１（８Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋【０２１７】
［実施例９６〜１００］
対応する原料を用いて、実施例９５と同様の方法により製造した化合物９６〜１００を表２１に示す。【０２１８】
【表２１】
0005892550.tif 000058
【０２１９】
実施例１０１
５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２２０】
【化３７】
0005892550.tif 000059
【０２２１】
参考例４１の化合物（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（６３ｍｇ）と３−フルオロベンジルブロミド（７８ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）を得た。
得られた５−エトキシ−２−｛エトキシ［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．６０（１１Ｈ，ｍ），９．２６−９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋【０２２２】
対応する原料を用いて、実施例１０１と同様の方法により製造した化合物１０２〜１０８を表２２、２３に示す。【０２２３】
【表２２】
0005892550.tif 000060
【０２２４】
【表２３】
0005892550.tif 000061
【０２２５】
実施例１０９
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェニルオキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２２６】
【化３８】
0005892550.tif 000062
【０２２７】
参考例４１の化合物（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、フェニルボロン酸（１２５ｍｇ）、酢酸銅（II）（８８ｍｇ）、ピリジン（１９２ｍｇ）を順次加え、室温で５４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェニルオキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ）を得た。
得られた５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェニルオキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．６１（１２Ｈ，ｍ），９．２５−９．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋【０２２８】
実施例１１０
５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェネチルオキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２２９】
【化３９】
0005892550.tif 000063
【０２３０】
参考例４１の化合物（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２−フェネチルアルコ−ル（７８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ）、２．２ｍｏｌ／Ｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピル（トルエン溶液）（１３３ｍｇ）を順次加え、室温で１９時間撹拌し、さらに５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェネチルオキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９ｍｇ）を得た。
得られた５−エトキシ−２−［エトキシ（４−フェネチルオキシフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９９ｍｇ）から実施例１０９と同様にして、無色固体の表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．６１（１２Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋【０２３１】
実施例１１１
１−｛４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−フェニルエタノン【０２３２】
【化４０】
0005892550.tif 000064
【０２３３】
参考例４３の化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌのベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ溶液）（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．２６−９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋【０２３４】
実施例１１２
（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０２３５】
【化４１】
0005892550.tif 000065
【０２３６】
参考例４５の化合物（１．１ｇ）と４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（７７０ｍｇ）をキシレン（８ｍＬ）に溶解し、加熱還流下３０分間撹拌した。反応溶液に約２．０ｍｏｌ／Ｌのトリメチルアルミニウム（トルエン溶液）（２．１ｍＬ）を加え、１２０℃で１５時間加熱した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液、メタノールを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（４９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０１（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋【０２３７】
実施例１１３
５−ブロモ−２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２３８】
【化４２】
0005892550.tif 000066
【０２３９】
実施例１１２の化合物（２４６ｍｇ）とエタノール（３ｍＬ）を用いて、実施例２１と同様の方法により無色固体の表題化合物（１７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５８−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７−７．８６（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４０】
実施例１１４
２−［ヒドロキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル【０２４１】
【化４３】
0005892550.tif 000067
【０２４２】
実施例１１２の化合物（３００ｍｇ）、シアン化亜鉛（３６４ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンバブリングを１０分間行った。反応溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７９ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１３０℃にて１時間加熱した。反応溶液に２８％アンモニア水溶液（６ｍＬ）を加え、グラスフィルターでろ過した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜７５％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した後、酢酸エチルとヘキサンに懸濁させ、ろ取することにより無色固体の表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．８９−８．０７（１Ｈ，ｍ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４３】
実施例１１５
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル【０２４４】
【化４４】
0005892550.tif 000068
【０２４５】
実施例１１３の化合物（１３９ｍｇ）を用いて、実施例１１４と同様の方法により無色固体の表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４６−８．０４（５Ｈ，ｍ），９．７７−９．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４６】
実施例１１６
４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］安息香酸ベンジル【０２４７】
【化４５】
0005892550.tif 000069
【０２４８】
参考例４４の化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＥＤＣ（５６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）、ベンジルアルコール（１５９ｍｇ）を順次加え、室温にて１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．５９（８Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋【０２４９】
実施例１１７
Ｎ−ベンジル−４−［エトキシ（５−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンズアミド【０２５０】
【化４６】
0005892550.tif 000070
【０２５１】
参考例４４の化合物（４０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ）、ベンジルアミン（１５９ｍｇ）を順次加え、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２２−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋【０２５２】
実施例１１８
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタノール【０２５３】
【化４７】
0005892550.tif 000071
【０２５４】
参考例１の化合物（４００ｍｇ）と参考例４７の化合物（５３０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法により黄色アモルファスの表題化合物（６６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９２−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例１１９〜１３３］
対応する原料を用いて、実施例６５と同様の方法により製造した化合物１１９〜１３３を表２４〜２５に示す。【０２５５】
【表２４】
0005892550.tif 000072
【０２５６】
【表２５】
0005892550.tif 000073
【０２５７】
［実施例１３４〜１４０］
対応する原料を用いて、実施例１と同様の方法により製造した化合物１３４〜１４０を表２６に示す。【０２５８】
【表２６】
0005892550.tif 000074
【０２５９】
［実施例１４１〜１４８］
対応する原料を用いて、実施例２１と同様の方法により製造した化合物１４１〜１４８を表２７に示す。【０２６０】
【表２７】
0005892550.tif 000075
【０２６１】
実施例１４９
（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール【０２６２】
【化４８】
0005892550.tif 000076
【０２６３】
実施例８７の化合物（１．４ｇ）を１，４−ジオキサン/水（１：１）混合溶液（１８ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４１４ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１７０℃にて０．５時間加熱した。反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋【０２６４】
［実施例１５０〜１６３］
対応する原料を用いて、実施例１４９と同様の方法により製造した化合物１５０〜１６３を表２８〜２９に示す。【０２６５】
【表２８】
0005892550.tif 000077
【０２６６】
【表２９】
0005892550.tif 000078
【０２６７】
実施例１６４
５−フルオロ−２−［（２−フルオロエトキシ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２６８】
【化４９】
0005892550.tif 000079
【０２６９】
実施例７０の化合物（１２０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２−フルオロエタノール（２２ｍｇ）、濃硫酸（９９ｍｇ）を順次加え、マイクロウェーブ反応装置で１８０℃にて５分間加熱した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性溶液とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７９（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（３Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋【０２７０】
［実施例１６５〜１７０］
対応する原料を用いて、実施例１６４と同様の方法により製造した化合物１６５〜１７０を表３０に示す。【０２７１】
【表３０】
0005892550.tif 000080
【０２７２】
実施例１７１
５−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシメチル］−２−トリフルオロメトキシベンゾニトリル【０２７３】
【化５０】
0005892550.tif 000081
【０２７４】
実施例１２８の化合物（３６６ｍｇ）、シアン化亜鉛（４１０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンバブリングを１０分間行った。反応溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１３０℃にて６０分間加熱した。反応溶液に濃アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），５．６０−５．６１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（０．５Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（０．５Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋【０２７５】
実施例１７２
２−［（３−シクロプロピル−４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０２７６】
【化５１】
0005892550.tif 000082
【０２７７】
アルゴン雰囲気下、実施例１２８の化合物（９６ｍｇ）をトルエン/水（２：１）混合溶液（３.３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３７３ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（４８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ）を順次加え、マイクロウェーブ反応装置で１３０℃にて６０分間加熱した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、無色固体の表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６３−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．１０（２．５Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（０．５Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋【０２７８】
実施例１７３
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  マレイン酸塩【０２７９】
【化５２】
0005892550.tif 000083
【０２８０】
実施例７０の化合物（１．０ｇ）をイソプロパノール（６ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（３４４ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。固体が析出した後、反応液にジイソプロピルエーテル（６ｍｌ）を加え、グラスフィルターでろ取し、無色固体の表題化合物（０．９ｇ）を得た。【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２８２】
実施例１７４
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  シュウ酸塩【０２８３】
【化５３】
0005892550.tif 000084
【０２８４】
実施例７０の化合物（１７６ｍｇ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（４９ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。固体が析出した後、反応液にジイソプロピルエーテルを加え、グラスフィルターでろ取し、無色固体の表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２８６】
実施例１７５
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩【０２８７】
【化５４】
0005892550.tif 000085
【０２８８】
実施例７０の化合物（１７７ｍｇ）をイソプロパノール（１．２ｍＬ）に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸（３４４ｍｇ）を加え、室温で５２時間撹拌した。固体が析出した後、反応溶液にジエチルエーテルを加え、グラスフィルターでろ取し、無色固体の表題化合物（２４６ｍｇ）を得た。【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７０（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ）．【０２９０】
実施例１７６
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ベンゼンスルホン酸塩【０２９１】
【化５５】
0005892550.tif 000086
【０２９２】
実施例７０の化合物（１７３ｍｇ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（３４４ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。固体が析出した後、反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、グラスフィルターでろ取し、無色固体の表題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ）．【０２９３】
実施例１７７
２−［エトキシ（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  リン酸塩【０２９４】
【化５６】
0005892550.tif 000087
【０２９５】
実施例７０の化合物（１．０ｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、これにリン酸（３２５ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。固体が析出した後、反応液にジエチルエーテルを加え、グラスフィルターでろ取し、無色固体の表題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２９６】
試験例１
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、Ｔ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．２）に対する選択的拮抗作用について試験した。各試験にはヒトＴ型カルシウムチャネル（ヒトＣａｖ３．２）を安定発現させたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３細胞）を用いた。
ヒトＣａｖ３．２が安定発現したＨＥＫ２９３細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＡｌｐｈａ−ＭＥＭにて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ−トに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、塩化カルシウム（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍｍｏｌ／Ｌ），Ｌ−アラニン（８．９ｎｇ／ｍＬ）、Ｌ−アスパラギン（１３．２ｎｇ／ｍＬ）、Ｌ−アスパラギン酸（１．３３ｎｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン酸（１．４７ｎｇ／ｍＬ）、グリシン（７．５ｎｇ／ｍＬ）、Ｌ−プロリン（１１．５ｎｇ／ｍＬ）、Ｌ−セリン（１０．５ｎｇ／ｍＬ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を加えたＳ−ＭＥＭに交換し、さらに２４時間培養した。再び培養液を除き、３７℃に保温したアッセイバッファー（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコ−ス、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、２５０μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ２＋指示薬であるＦｕｒａ２−ＡＭを５μＭに溶解させたアッセイバッファーを加え、３７℃で３０分間培養した。Ｆｕｒａ２が溶解しているアッセイバッファーを除き、アッセイバッファーにて洗浄した後、試験化合物を添加したアッセイバッファーを加え、１５分間培養した。蛍光測定装置（ＦＬｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、１００ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウムを加えたアッセイバッファーを添加した際に誘起される細胞内カルシウム濃度の変化を測定し（３４０ｎｍ、３８０ｎｍ励起、５１０ｎｍ検出）、各波長より得られる蛍光強度比を算出した。【０２９７】
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、設定濃度となるようにアッセイバッファーにより調製した。コントロール溶液には試験化合物の代わりにＤＭＳＯを用いた。【０２９８】
試験化合物の阻害活性値（％）は測定開始後４５〜５０秒間における蛍光強度比の平均値から測定開始後０〜２０秒間の蛍光強度比の平均値を減じ、コントロ−ル溶液での値をＣａｖ３．２の最大活性として試験化合物存在下での活性と比較することで算出した。【０２９９】
ＩＣ５０値の算出：それぞれ０．３、０．５、１、３、５、１０及び３０μｍｏｌ／Ｌの濃度における被験化合物の阻害活性を測定し、ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（ｓｙｍｙｘ社）のカ−ブフィット式（Ｍｏｄｅｌ  ０８：ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）を用いてＩＣ５０値を算出した。【０３００】
カーブフィット式（Ｍｏｄｅｌ０８：Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃａｒｖｅ，Ｖｍａｘ＋Ｙ２  ｔｏ  Ｙ２）
Ｙ＝Ｖｍａｘ  ×（１−（Ｘｎ／（Ｋｎ＋Ｘｎ）））＋Ｙ２
・Ｘ＝Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｒｉｏｎ
・Ｙ＝％阻害値
・％阻害値＝（ＲＦＵ（化合物）−ＲＦＵ（ＬＣ））／（ＲＦＵ（ＨＣ）−ＲＦＵ（ＬＣ））
ＨＣ：コントロール溶液処理後のＣａ２＋含有アッセイバッファー添加後２５〜３０秒間（測定開始後４５〜５０秒間）のＲＦＵ値の平均
ＬＣ：コントロール溶液処理後のＣａ２＋非含有アッセイバッファー添加後２５〜３０秒間（測定開始後４５〜５０秒間）のＲＦＵ値の平均
式中のＲＦＵは相対的蛍光強度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔ）を表す。【０３０１】
試験結果を表３０に示す。【０３０２】
【表３０】
0005892550.tif 000088
【０３０３】
試験例２  電気生理学的試験（Ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ法）
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、Ｔ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．２）に対する選択的拮抗作用について試験した。各試験にはヒトＴ型カルシウムチャネル（ヒトＣａｖ３．２）を安定発現させたヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３細胞）を用いた。
ヒトＣａｖ３．２が安定発現したＨＥＫ２９３細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＡｌｐｈａ−ＭＥＭにて培養した。細胞はアクターゼ（ＳＩＧＭＡ社）処理により回収し、培養液中に懸濁して使用した。測定内液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、６０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣｓＦ、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／ＣｓＯＨ  ｐＨ７．２）、測定外液（８０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＴＥＡＣｌ、３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、３５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）を使用し、オートパッチクランプシステム（ｐｏｒｔ−ａ−ｐａｔｃｈ，Ｎａｎｉｏｎ社）によりカルシウム電流を測定した。
保持電位は−８０ｍＶに固定し、−２０ｍＶのパルスを５秒間隔で細胞に与え、ピーク電流に対する化合物の阻害作用を測定した。化合物評価は、化合物を含む外液（１μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ）に順次交換して電流測定を行った。阻害率はピーク電流値から算出し、ＩＣ５０値は阻害率をプロビット法による変換を行った後、線形回帰により導出された近似式より算出した。
結果を表３１に示す。【０３０４】
【表３１】
0005892550.tif 000089