(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容し得るその塩若しくは鏡像異性体，
ｂ．親水性ポリマー，疎水性速度調節剤，膨潤性ポリマー，又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種又は２種以上，及び
ｃ．薬剤学的に許容し得る賦形剤
を含んで成り，
II型パドル溶解装置において，１．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８リン酸塩緩衝液中で１００ｒｐｍで測定した場合に生体外溶解プロフィールを有し，２０％〜５０％の薬物が８時間で放出され，３０％〜７０％の薬物が１２時間で放出され，７０％を超える薬物が２４時間で放出され，且つ
高性能フォースゲージ装置（製造会社：Mecmesin，West Sussex，England）を使用して測定した場合に少なくとも１００ｍＮの剥離力として測定される接着強度を有するものである，
制御放出性薬剤組成物。
【請求項２】
消化管におけるリファキシミンの滞留時間を増加させるように調製された，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項３】
生体接着によって，消化管におけるリファキシミン調製物の滞留時間の増加が得られる，請求項２に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項４】
生体接着が，ポリカルボフィル，カルボマー，レクチン，ペクチン，ゼイン，改変ゼイン，カゼイン，ゼラチン，グルテン，血清アルブミン，コラーゲン，キトサン，オリゴ糖及び多糖，セルロース，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシブチルメチルセルロース，セルロースアセテート，セルロースプロピオネート，セルロースアセテートブチレート，セルロースアセテートフタレート，カルボキシメチルセルロース，セルローストリアセテート，セルロース硫酸ナトリウム塩，デキストラン，タマリンド種子多糖体，ゲラン，カラゲナン；ヒアルロン酸，ポリヒアルロン酸，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム；ガム，，キサンタンガム，グアーガム，アラビアゴム，ローカストビーンガム；ポリビニルアセテート，ポリビニルアルコール，ポビドン，ポリエチレンオキシド，アクリル酸及びメタクリル酸，それらのコポリマー，ポリアミド，ポリカーボネート，ポリアルキレン，ポリアルキレングリコール，ポリアルキレンオキシド，ポリアルキレンテレフタレート，ポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，ポリビニルエステル，ポリビニルハライド，ポリビニルピロリドン，ポリグリコリド，ポリシロキサン，ポリウレタン，ポリスチレン，アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのポリマー，ポリラクチド，ポリ（酪酸），ポリ（吉草酸），ポリ（ラクチド−コ−グリコリド），ポリ酸無水物，ポリオルトエステル，ポリ（フマル酸），ポリ（マレイン酸），主鎖から下がっている少なくとも１個の親水基を備えた，疎水性主鎖を有するポリマー，主鎖から下がっている少なくとも１個の疎水基を備えた，疎水性主鎖を有するポリマー，並びにそれらのブレンド及びコポリマー又は混合物を含む群から選択される，胃腸粘膜への親和性を有するポリマーによって得られる，請求項３に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項５】
親水性ポリマーが，炭水化物，セルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース；ガム，キサンタンガム，グアーガム，ローカストビーンガム；アルギン酸塩；カルボマー；ポリビニルアセテート，ポリビニルアルコール，ポビドン，ポリエチレンオキシド，アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー並びにそれらの混合物を含む群から選択される，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項６】
疎水性速度調節剤が，蜜ろう；脂肪酸；長鎖脂肪アルコール，セチルアルコール，ミリスチルアルコール，ステアリルアルコール；グリセリド，脂肪酸のグリセリルエステル，グレセリルモノステアレート，グリセリルジステアレート，水素添加ヒマシ油のグリセリルエステル，鉱油，水素添加植物油，アセチル化グリセリド；エチルセルロース，ステアリン酸，パラフィン，カルナウバろう，タルク；ステアリン酸塩，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸亜鉛，及びそれらの混合物を含む群から選択される，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項７】
１日１回投与形態である，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項８】
２０〜２４００ｍｇのリファキシミン，５５０ｍｇのリファキシミン，又は６００ｍｇのリファキシミンを含む，１日１回投与形態である，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項９】
旅行者下痢，肝性脳症，感染性下痢，憩室性疾患，結腸手術前の抗細菌予防措置，過敏性腸症候群，クローン病，クロストリジウムジフィシル関連下痢，小腸細菌異常増殖，旅行者下痢予防，赤痢，回腸嚢炎，消化性潰瘍疾患，外科的予防及び胃性消化不良の治療のための，患者のコンプライアンスを増大させるために投与される，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１０】
旅行者下痢，肝性脳症，感染性下痢，憩室性疾患，結腸手術前の抗細菌予防措置，過敏性腸症候群，クローン病，クロストリジウムジフィシル関連下痢，小腸細菌異常増殖，旅行者下痢予防，赤痢，回腸嚢炎，消化性潰瘍疾患，外科的予防及び胃性消化不良のうち１又は２以上の治療のために使用される，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１１】
該下痢が，大腸菌及び／又はクレブシエラ菌により誘発されるものである，請求項１０に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１２】
更にコーティングがされており，該コーティングが，フィルムコーティング，糖コーティング，腸溶コーティング，生体接着性コーティング又は粘膜接着性コーティングを含むものである，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１３】
コーティングが，コーティング剤，可塑剤，粘着防止剤，界面活性剤，着色剤，不透明化剤，又はそれらの混合物を含む，請求項１２に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１４】
少なくとも２つの構成要素を含んで成るリファキシミンの薬剤組成物であって，１つの構成要素が即時放出性又は急速放出性であり，他の構成要素が制御放出性である，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１５】
少なくとも２つの構成要素を含んで成るリファキシミンの薬剤組成物であって，１つの構成要素が制御放出性であり，他の構成要素が生体接着性である，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１６】
多層錠剤の形態の制御放出性薬剤組成物であって，ａ）治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容し得るその塩若しくは鏡像異性体及び薬剤学的に許容し得る賦形剤を含んで成る少なくとも１つの層であって，リファキシミンの制御放出をもたらす層；並びにｂ）消化管において，投与形態の滞留時間の増加をもたらす少なくとも１つの層
を含む，請求項１に記載の制御放出性薬剤組成物。
【請求項１７】
ａ．治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容し得るその塩若しくは鏡像異性体，
ｂ．親水性ポリマー，疎水性速度調節剤，膨潤性ポリマー，又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種又は２種以上，及び
ｃ．薬剤学的に許容し得る賦形剤
を含んで成り，
II型パドル溶解装置において，１．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８リン酸塩緩衝液中で１００ｒｐｍで測定した場合に生体外溶解プロフィールを有し，２０％〜５０％の薬物が８時間で放出され，３０％〜７０％の薬物が１２時間で放出され，７０％を超える薬物が２４時間で放出され，且つ，
高性能フォースゲージ装置（製造会社：Mecmesin，West Sussex，England）を使用して測定した場合に少なくとも１００ｍＮの剥離力として測定される接着強度を有するものである，
１日１回投与用制御放出性薬剤組成物。
【請求項１８】
ａ．治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容し得るその塩若しくは鏡像異性体，
ｂ．親水性ポリマー，疎水性速度調節剤，膨潤性ポリマー，又はこれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種又は２種以上，及び
ｃ．薬剤学的に許容し得る賦形剤
を含んで成り，
II型パドル溶解装置において，１．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８リン酸塩緩衝液中で１００ｒｐｍで測定した場合に生体外溶解プロフィールを有し，２０％〜５０％の薬物が８時間で放出され，３０％〜７０％の薬物が１２時間で放出され，７０％を超える薬物が２４時間で放出され，且つ
高性能フォースゲージ装置（製造会社：Mecmesin，West Sussex，England）を使用して測定した場合に少なくとも１００ｍＮの剥離力として測定される接着強度を有し，
少なくとも７０％の病原体の死滅を生じるものである，１日１回投与用制御放出性薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，放出を制御し，かつ／又は消化管における滞留時間を増加させるための，リファキシミンの薬剤組成物，並びにその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質リファキシミンは，最初に，イタリアにおいてイタリア国特許第１１５４６５５号として開示された。Ｍａｒｃｈｉらの関連米国特許第４３４１７８５号は，抗細菌有効性を有するイミダゾ−リファマイシン誘導体，及び関連するその製造法を開示している。該米国特許第４３４１７８５号はまた，消化管（ＧＩＴ）の抗細菌性疾患を治療するための，抗細菌薬剤組成物及びその使用も開示している。
【０００３】
リファキシミンは，本質的に，リファマイシンに関連した非吸収性，非全身性，半合成の抗生物質である。抗菌スペクトル（生体外）は，大部分のグラム陽性及びグラム陰性細菌，並びに好気性菌及び嫌気性菌の両方を包含する。リファキシミンは，いくつかの国において，下記のために承認されている：グラム陽性及びグラム陰性細菌によって維持される腸の急性及び慢性感染を部分的又は全体的に病因とし，下痢症候群，変化した腸細菌叢，夏季下痢様エピソード，旅行者下痢及び腸炎を有する病状の治療；胃腸手術における感染性合併症の術前及び術後予防；及び高アンモニア血症治療における補助剤。この薬物は，有意な副作用を有さないことが分かっている。
【０００４】
リファキシミンは，現在，旅行者下痢用に投薬量２００ｍｇの錠剤として，商標名「キシファキサン（登録商標）」で市販されている。
【０００５】
経口薬剤投与は，薬剤摂取の最も好ましい経路である。しかし，経口投与において，正常な又は病的な胃排出及び腸ぜん動運動が，薬剤放出投与形態が消化管又は必要とされる作用部位に留まる時間を制限する。薬物は局所的に作用するので，作用部位／ＧＩＴに，充分な時間留まるべきである。特に，下痢のような病的状態の間には，ＧＩ管のぜん動運動が増加される。従って，投薬形態のＧＩ通過時間は正常の場合より短い。従って，従来の投薬形態は，必要とされる作用部位においてより短い滞留時間を有し，治療的に有効にするために頻繁に投与する必要がある。この問題を解決し，薬力学的プロフィールを向上させる合理的方法は，作用部位に薬物レザバーを保持し，長時間にわたって制御的に薬物を放出させることである。本発明者らは，リファキシミンのＧＩ滞留時間を驚くほど延長させるリファキシミンの制御放出性投与形態及び／又は粘膜接着性投与形態を開発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る薬剤組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る薬剤組成物であって，消化管におけるリファキシミンの滞留時間を増加させるように配合された薬剤組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は，旅行者下痢，肝性脳症，感染性下痢，憩室性疾患，結腸手術前の抗細菌予防措置，過敏性腸症候群，クローン病，クロストリジウムジフィシル（Clostridum difficile）関連下痢，小腸細菌異常増殖，旅行者下痢予防，赤痢，回腸嚢炎，消化性潰瘍疾患，外科的予防及び胃性消化不良の治療のための，患者コンプライアンスを増大させるのに使用されるリファキシミンを含んで成る薬剤組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は，旅行者下痢の治療のための，患者コンプライアンスを増大させるのに使用されるリファキシミンを含んで成る薬剤組成物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は，クレブシエラ（klebsiella）菌誘発性旅行者下痢の治療法であって，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る１日１回投与用薬剤組成物を投与することを含む治療法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は，一方の構成要素（entity）が即時放出性又は急速放出性であり，他方の構成要素が制御放出性である少なくとも２つの構成要素を含んで成るリファキシミンの薬剤組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は，一方の構成要素が制御放出性であり，他方の構成要素が生体接着性である少なくとも２つの構成要素を含んで成るリファキシミンの薬剤組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は，ａ）治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る少なくとも１つの層であって，前記層が制御放出リファキシミンをもたらす層；並びにｂ）消化管において，投薬形態の増加した滞留時間をもたらす少なくとも別の層を含んで成る多層錠剤形態の薬剤組成物を製造することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は，ＩＩ型パドル溶解装置において，１．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含有する６．８リン酸塩緩衝液中で約１００ｒｐｍで測定した場合に，約７０％のリファキシミンが約２４時間で放出される，リファキシミンを含んで成る生体外溶解プロフィールを有する薬剤配合物を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は，ＩＩ型パドル溶解装置において１．５％  ＳＬＳを含有する６．８リン酸塩緩衝液中で約１００ｒｐｍで測定した場合に，約２０％〜約５０％の薬物が約８時間で放出され，約３０％〜約７０％の薬物が約１２時間で放出され，約７０％以上の薬物が約２４時間で放出される，リファキシミンを含んで成る生体外溶解プロフィールを有する１日１回投与用薬剤組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る薬剤組成物であって，消化管におけるリファキシミンの滞留時間を増加させるように配合され，高性能フォースゲージ装置（製造会社：Ｍｅｃｍｅｓｉｎ，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して測定した場合に少なくとも１００ｍＮの剥離力として測定される接着強度を有する薬剤組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る１日１回投与用薬剤組成物であって，少なくとも７０％の病原体の死滅を生じる薬剤組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る１日１回投与用薬剤組成物であって，大腸菌陽性の集団について，最後の無形便に至るまでの時間（time for last unformed stools）約８〜約９０時間にする薬剤組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る１日１回投与用薬剤組成物であって，大腸菌陽性の集団について，最後の無形便に至るまでの時間を約２０〜約９０時間にする薬剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る薬剤組成物に関する。
【００２１】
本発明は，さらに，治療有効量のリファキシミン又は薬剤学的に許容しうるその塩若しくは鏡像異性体若しくは多形体，１又は２以上の放出調節剤及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んで成る薬剤組成物であって，消化管におけるリファキシミンの滞留時間を増加させるように配合された薬剤組成物にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】生態接着の測定を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００２３】
「治療有効量」は，治療されている症状の進行を停止させるか若しくは減少させ，又は症状を完全に若しくは部分的に治癒するか又は症状に緩和的に作用する活性剤の量を意味する。当業者は，日常実験によって，過度の負担なく，そのような量を容易に決めることができる。
【００２４】
「制御放出」は，特定の期間にわたって，局所的又は全身的に，所定の速度で薬物を放出する薬物送達システムを意味する。制御放出は，長時間放出，プログラム放出，時限放出，延長放出，持続放出及び他のそのような投与方式と交換可能に使用できる。
【００２５】
「任意の」又は「任意に」は，それに続いて記載されている事柄が存在しても存在しなくてもよく，従って，その記載は，その事柄が存在する場合及び存在しない場合を包含する。
【００２６】
「薬剤学的に許容しうる」は，生物学的に又は他の点において望ましくないものでない物質を含んでなる担体を意味する。。
【００２７】
「構成要素」（entity 又はentities）は，顆粒剤，ペレット，ビーズ，ミニ錠剤等と交換可能に使用できる。
【００２８】
「生体接着」は，長時間にわたって，生物組織に接着する物質の能力として定義される。生体接着は，胃排出及び腸ぜん動運動，並びに繊毛運動による移動から生じる不充分な滞留時間の問題の１つの解決策である。ポリマーの生体接着特性は，ポリマーの性質及び周囲媒体の性質の両方によって影響を受ける。
生体接着性と粘膜接着性とは，交換可能に使用できる。
【００２９】
本発明の目的上の「増加した滞留時間」について，滞留時間は，薬剤投与形態が胃から直腸へ移動するのに要する時間であり，即ち，本発明の薬剤投与形態は，胃及び／若しくは小腸及び／若しくは大腸において，又は薬剤投与形態に含有された薬物の作用若しくは吸収部位である消化管の領域において，増加した滞留時間を有しうる。例えば，本発明の薬剤投与形態は，小腸（又は十二指腸，空腸及び回腸から選択される１つ又は２つの部分）に滞留しうる。これらの薬剤投与形態は全体として，投与形態の少なくとも１つの面に適用された制御放出性又は生体接着性被膜を有しうる。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において，消化管におけるリファキシミン配合物の滞留時間の増加が生体接着によって達成され，該生体接着は胃腸粘膜に親和性を有するポリマーを使用することで得られる。本明細書に開示される実施形態に使用される粘膜接着性物質の例は，天然，半合成及び合成ポリマーを包含するが，それらに限定されない。
【００３１】
天然ポリマーは，タンパク質（例えば，親水性タンパク質），例えば，ペクチン，ゼイン，改変ゼイン，カゼイン，ゼラチン，グルテン，血清アルブミン，又はコラーゲン，キトサン，オリゴ糖及び多糖，例えば，セルロース，デキストラン，タマリンド種子多糖体，ゲラン，カラゲナン，キサンタンガム，アラビアゴム；ヒアルロン酸，ポリヒアルロン酸，アルギン酸，アルギン酸ナトリウムを包含するが，それらに限定されない。
【００３２】
生体接着性ポリマーが合成ポリマーである場合，合成ポリマーは，ポリアミド，ポリカーボネート，ポリアルキレン，ポリアルキレングリコール，ポリアルキレンオキシド，ポリアルキレンテレフタレート，ポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，ポリビニルエステル，ポリビニルハライド，ポリビニルピロリドン，ポリグリコリド，ポリシロキサン，ポリウレタン，ポリスチレン，アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのポリマー，ポリラクチド，ポリ（酪酸），ポリ（吉草酸），ポリ（ラクチド−コ−グリコリド），ポリ酸無水物，ポリオルトエステル，ポリ（フマル酸），ポリ（マレイン酸），並びにそれらのブレンド及びコポリマー又は混合物から一般に選択されるが，それらに限定されない。
【００３３】
本発明に使用するのに好適な他のポリマーは，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシブチルメチルセルロース，セルロースアセテート，セルロースプロピオネート，セルロースアセテートブチレート，セルロースアセテートフタレート，カルボキシメチルセルロース，セルローストリアセテート，セルロース硫酸ナトリウム塩，ポリ（メチルメタクリレート），ポリ（エチルメタクリレート），ポリ（ブチルメタクリレート），ポリ（イソブチルメタクリレート），ポリ（ヘキシルメタクリレート），ポリ（イソデシルメタクリレート），ポリ（ラウリルメタクリレート），ポリ（フェニルメタクリレート），ポリ（メチルアクリレート），ポリ（イソプロピルアクリレート），ポリ（イソブチルアクリレート），ポリ（オクタデシルアクリレート），ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリ（エチレングリコール），ポリ（エチレンオキシド），ポリ（エチレンテレフタレート），ポリビニルアセテート，ポリビニルクロリド，ポリスチレン，ポリビニルピロリドン及びポリビニルフェノール。ポリラクチド，ポリグリコリド及びそれらのコポリマー，ポリ（エチレンテレフタレート），ポリ（酪酸），ポリ（吉草酸），ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン），ポリ（ラクチド−コ−グリコリド），ポリ酸無水物（例えば，ポリ（無水アジピン酸）），ポリオルトエステル，それらのブレンド及びコポリマーを包含するが，それらに限定されない。
【００３４】
生体接着性ポリマーとして使用するのに好適なポリマーの他の群は，主鎖から下がっている少なくとも１個の疎水基を備えた疎水性主鎖を有するポリマーであるが，必ずしもそれに限定されない。好適な疎水基は，一般に非極性基である。そのような疎水基の例は，アルキル，アルケニル及びアルキニル基である。好ましくは，疎水基は，ポリマーの生体接着性を阻害するのではなく増強するように選択される。
【００３５】
生体接着性ポリマーとして使用するのに好適なポリマーの他の群は，主鎖から下がっている少なくとも１個の親水基を有する疎水性主鎖を有するポリマーであるが，必ずしもそれに限定されない。好適な親水基は，別の官能基に水素結合又は静電結合できる基を包含する。そのような親水基は，負電荷を持った基，例えば，カルボン酸，スルホン酸及びホスホン酸，陽荷電基，例えば，（プロトン化）アミン並びに中性基，極性基，例えばアミド及びイミンを包含する。
【００３６】
好ましくは，親水基は，ポリマーの生体接着性を阻害するのではなく増強するように選択される。本発明の実施形態において，薬剤組成物は，活性剤及び少なくとも１つの膨潤性ポリマーを含んで成る。
【００３７】
膨潤性ポリマーは，架橋ポリ（アクリル酸），ポリ（アルキレンオキシド），ポリビニルアルコール，ポリボニルピロリドン；ポリウレタンヒドロゲル，無水マレイン酸ポリマー，例えば無水マレイン酸コポリマー，セルロースポリマー，多糖，デンプン，及びデンプン基剤ポリマーを包含するが，それらに限定されない。
【００３８】
ポリマーは，生分解の間に利用できるか，又はポリマー表面の，カルボン酸基の数を増加させることによって改質できる。ポリマーは，アミノ基をポリマーに結合させることによっても改質できる。ポリマーは，生体接着特性を有するリガンド分子を，ポリマーミクロスフェアの表面露出分子に共有結合させる当該分野において使用可能な多種類のカップリング化学のいずれかを使用して，改質することができる。
【００３９】
レシチンは，ポリマーに共有結合して，該ポリマーを，ムチン及び粘膜細胞層に標的特異性にすることができる。任意の陽荷電リガンド，例えばポリエチレンイミン又はポリリシンの，ポリマーへの結合は，ビーズをコーティングしているカチオン基の，粘液の正味（ｎｅｔ）陰電荷への静電気誘引によって，生体接着を向上させることができる。ムチン層のムコ多糖及びムコタンパク質，特にシアル酸残基は，陰電荷コーティングに係わっている。ムチンへの高結合親和性を有する任意のリガンドも，適切な化学物質，例えばカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）を有する大部分のポリマーに共有結合することができ，消化管への結合に影響を与えうると考えられる。例えば，ムチン又は無処理ムチンの成分に対して生じたポリクローナル抗体は，ポリマーに共有結合した場合に，増加した生体接着をもたらすと考えられる。同様に，腸管の内腔表面に露出した特定の細胞表面受容体に向けられた抗体は，適切な化学物質を使用してポリマーに結合された場合に，滞留時間を増加させると考えられる。リガンド親和性は，静電荷のみに基づく必要はなく，他の有用な物理的パラメーター，例えば，ムチンへの溶解性，又は炭水化物基への特異的親和性に基づいてもよい。
【００４０】
純粋な又は部分精製形態のムチンの任意天然成分の，ポリマーへの共有結合は，一般に，ムチン層におけるポリマーの溶解性を増加させる。有用なリガンドのリストとしては，シアル酸，ノイラミン酸，ｎ−アセチルノイラミン酸，ｎ−グリコリルノイラミン酸，４−アセチル−ｎ−アセチルノイラミン酸，ジアセチル−ｎ−アセチルノイラミン酸，グルクロン酸，イズロン酸，ガラクトース，グルコース，マンノース，フルクトース，天然ムチンの化学処理によって生成された任意の部分精製分画，例えば，ムコタンパク質，ムコ多糖及びムコ多糖−タンパク質複合体，並びに粘膜表面のタンパク質又は糖構造に対して免疫反応性の抗体を包含するが，それらに限定されない。
【００４１】
余剰カルボン酸側基を含有するポリアミノ酸，例えばポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸の結合も，生体接着性を増加しうる。ポリアミノ鎖は，ムチンにおける鎖の絡み合いによって，並びに増加したカルボン酸電荷によって，生体接着を増加させると考えられる。
【００４２】
別の実施形態において，本発明の配合物は，配合において，又は吸収若しくは作用部位において，薬物が可溶化するのを助ける作用物質として定義される可溶化剤をさらに含んで成る。可溶化剤は，界面活性剤，シクロデキストリン及びその誘導体，親油性物質又はそれらの任意組み合わせを包含するが，それらに限定されない。
【００４３】
界面活性剤の非限定的な例は，水溶性界面活性剤若しくは水分散性ノニオン界面活性剤，半極性ノニオン界面活性剤，アニオン界面活性剤，カチオン界面活性剤，両性界面活性剤，又は両性イオン界面活性剤，又はそれらの任意組み合わせである。
【００４４】
他の可溶化剤は，ビタミンＥ物質及びその誘導体；一価アルコールエステル，例えば，クエン酸トリアルキル，ラクトン及び低級アルコール脂肪酸エステル；窒素含有溶媒；リン脂質；グリセロールアセテート，例えば，アセチン，ジアセチン及びトリアセチン；グリセロール脂肪酸エステル，例えば，モノグリセリド，ジグリセリド及びトリグリセリド及びアセチル化モノグリセリド及びアセチル化ジグリセリド；プロピレングリコールエステル；エチレングリコールエステル；及びそれらの組み合わせを包含するが，それらに限定されない。
【００４５】
薬剤学的に許容しうる賦形剤は，結合剤，希釈剤，潤滑剤，流動促進剤及び界面活性剤を包含するが，それらに限定されない。
【００４６】
使用される添加剤の量は，使用される活性剤の量に依存する。１つの賦形剤が，２つ以上の機能を果たすことができる。
【００４７】
結合剤は，デンプン，例えば，バレイショデンプン，コムギデンプン，トウモロコシデンプン；微結晶性セルロース，例えば登録商標Avicel，Filtrak，Heweten又はPharmacelとして既知の製品；セルロース，例えば，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），エチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム；天然ガム，例えば，アラビアゴム，アルギン酸，グアーガム；液状グルコース，デキストリン，ポビドン，糖ミツ，ポリエチレンオキシド，ポリビニルピロリドン，ポリ−Ｎ−ビニルアミド，ポリエチレングリコール，ゼラチン，ポリプロピレングリコール，トラガカント，それらの組み合わせ，並びに当業者に既知の他の物質及びそれらの混合物を包含するが，それらに限定されない。
【００４８】
充填剤又は希釈剤であって，粉糖，圧縮砂糖，デキストレート，デキストリン，デキストロース，フルクトース，ラクチトール，マンニトール，スクロース，デンプン，乳糖，キシリトール，ソルビトール，タルク，微結晶性セルロース，炭酸カルシウム，第二又は第三リン酸カルシウム，硫酸カルシウム等を包含するが，それらに限定されない充填剤又は希釈剤を使用することができる。
【００４９】
潤滑剤は，当該分野で一般に既知の物質，例えば，ステアリン酸Ｍｇ，ステアリン酸Ａｌ又はステアリン酸Ｃａ又はステアリン酸Ｚｎ，ポリエチレングリコール，グリセリルベヘネート，鉱油，ステアリルフマル酸ナトリウム，ステアリン酸，水素化植物油及びタルクから選択しうるが，それらに限定されない。
【００５０】
流動促進剤は，二酸化珪素，三珪酸マグネシウム，粉末セルロース，デンプン，タルク及び第三リン酸カルシウム，珪酸カルシウム，珪酸マグネシウム，コロイド状二酸化珪素，シリコンヒドロゲル及び当業者に既知の他の物質を包含するが，それらに限定されない。
【００５１】
本発明の配合物は，界面活性剤を任意に含有しうる。好ましい作用物質は，ポロキサマーとして周知の，ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の中心疎水鎖から構成されるコポリマーである。しかし，スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム（ＤＳＳ），トリエタノールアミン，ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ），ポリオキシエチレンソルビタン及びポロキサルコル誘導体，第四級アンモニウム塩，又は当業者に既知の他の薬剤学的に許容しうる界面活性剤等の他の物質も使用しうる。
【００５２】
本発明の薬剤配合物は，錠剤（単層錠剤，多層錠剤，ミニ錠剤，生体接着性錠剤，カプレット剤，マトリックス錠剤，錠剤内錠剤，粘膜接着性錠剤，調節放出錠剤，拍動放出錠剤，時限放出錠剤），ペレット，ビーズ，顆粒剤，持続放出剤，カプセル剤，マイクロカプセル剤，カプセル中錠剤，ミクロスフェア，マトリックス剤，マイクロカプセル化，及び懸濁剤用の粉末／ペレット／顆粒を包含するが，それらに限定されない。
【００５３】
本発明の薬剤投与形態は，１又は２以上のコーティング，例えば，フィルムコーティング，糖コーティング，腸溶コーティング，生体接着性コーティング，及び当該分野で既知の他のコーティングを任意に有することができる。これらのコーティングは，薬剤配合物が，必要とされる作用部位で薬物を放出するのを助ける。１つの例において，付加的コーティングは，投与形態が口又は食道に接触するのを防止する。別の例において，付加的コーティングは，小腸に到達するまで損なわれずに維持される（例えば，腸溶コーティング）。生体接着の早期露出又は口での薬剤投与形態の溶解は，ＨＰＭＣ又はゼラチンのような親水性ポリマーの層又はコーティングによって防ぐことができる。任意に，オイドラギット  ＦＳ  ３０Ｄ又は他の好適なポリマーをコーティング組成物に組み込んで，薬物の放出を遅らせて，結腸での薬物放出を確実にすることができる。
【００５４】
これらのコーティング層は，コーティング剤，不透明化剤，味覚遮蔽剤，充填剤，艶出剤，着色剤，粘着防止剤等を含む群から選択される１又は２以上の賦形剤を含んで成る。
【００５５】
コーティング工程に有用なコーティング剤は，多糖，例えばマルトデキストリン，アルキルセルロース，例えばメチルセルロース又はエチルセルロース，ヒドロキシアルキルセルロース（例えば，ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン，アラビアゴム，トウモロコシ，スクロース，ゼラチン，シェラック，酢酸フタル酸セルロース，脂質，合成樹脂，アクリル酸ポリマー，オパドライ，ポリビニルアルコール（ＰＶＡ），ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー（例えば，商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅで市販されている）及びメタクリル酸を基剤とするポリマー，例えばオイドラギット（Eudragit）の商標名で市販されているポリマーを包含するが，それらに限定されない。これらは，必要に応じて，水性又は非水性系，又は水性及び非水性系の組み合わせから適用しうる。満足のいくフィルムを得るために，コーティング形成剤と共に添加剤を含みうる。このような添加剤は，可塑剤，例えば，ジブチルフタレート，トリエチルシトレート，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等，粘着防止剤，例えば，タルク，ステアリン酸，ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状二酸化珪素等，界面活性剤，例えばポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウム，充填剤，例えば，タルク，沈降炭酸カルシウム，艶出剤，例えば，密ろう，カルナウバろう，合成塩素化ろう，及び不透明化剤，例えば二酸化チタン等を包含しうる。これらの賦形剤は全て，当業者に周知のレベルで使用できる。
【００５６】
本発明の薬剤投与形態は，種々の方法によってコーティングできる。好適な方法は，圧縮コーティング，流動床又はパンにおけるコーティング，及びホットメルト（押出）コーティングを包含する。そのような方法は当業者に周知である。
【００５７】
可溶性孔形成剤，例えば，ＰＥＧ，ＰＶＡ，糖類，塩，洗剤，トリエチルシトレート，トリアセチン等を，コーティング剤に含有させることによって，不溶性ポリマー，例えば，酢酸セルロース，エチルセルロースの非透過性被膜を，遅延／調節放出（ＤＲ／ＭＲ）用の腸溶性コーティングとして使用することができる。
【００５８】
さらに，結腸細菌による酵素開裂を受けやすいポリマーのコーティングは，遠位回腸及び上行結腸への放出を確実にするもう１つの手段である。ペクチン酸カルシウムのような物質を，投与形態へのコーティング剤及びマルチ微粒子（multiparticulates）として適用し，細菌作用によって，消化管下部で崩壊させることができる。生体接着性多微粒子のカプセル封入用の，カルシウムペクチネートカプセルも使用できる。
ある実施形態において，コーティングは薬物も含んで成る。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態において，薬剤配合物は第一，第二よび／又は第三層を含んで成る多層錠剤であり，各層は１又は２以上の賦形剤を含有する。
多層錠剤又は勾配錠剤は，数種類の方法で構成することができる。
【００６０】
１つの実施形態において，錠剤は，少なくとも１つのソリッドコア，及び２つの外層を含んで成り，各層は１又は２以上の薬剤用ポリマー及び／又は薬剤用賦形剤を含んで成る。コアは活性成分及び速度調節ポリマーを含んで成る。２つの外層は生体接着性である。
【００６１】
別の実施形態において，錠剤は，少なくとも１つのコア，及び２つの外層を含んで成り，各層は薬物並びに１又は２以上の薬剤用ポリマー及び／又は薬剤用賦形剤を含んで成る。そのような錠剤は，個々の層に異なる薬物を含有させることによって，異なる時間に異なる薬物の放出を開始させるのに使用することもできる。
【００６２】
別の実施形態において，多層錠剤は，コア及び２つの外層を含んで成り，各層は薬物及び１又は２以上の薬剤用ポリマー又は薬剤用賦形剤を含んで成り，少なくとも１つのポリマー又は賦形剤は疎水性である。
【００６３】
別の好ましい実施形態において，本発明は，多層錠剤を含んで成る配合物に関し，該多層錠剤において，少なくとも１つの層は放出調節ポリマー及び活性成分からなり，少なくとも１つの層は生体接着性ポリマーからなり，各層は１又は２以上の賦形剤を含有する。
【００６４】
別の実施形態において，本発明は，多層錠剤を含んで成る配合物に関し，該多層錠剤において，少なくとも１つの層は放出調節ポリマーからなり，少なくとも１つの層は生体接着性ポリマーからなり，各層は，１又は２以上の賦形剤，及び薬物を含有する。
放出調節ポリマーは，親水性，疎水性又はそれらの組み合わせであることができる。
【００６５】
親水性速度調節ポリマーは，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，アルギン酸ナトリウム，カルボマー（カルボポール（TM）），キサンタンガム，グアーガム，ローカストビーンガム，ポリビニルアセテート，ポリビニルアルコールを包含するが，それらに限定されない。好ましくは，速度調節ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度等級）である。
【００６６】
マトリックス中の疎水性速度調節剤は，水素添加植物油を包含するが，それに限定されず，他の好適な作用物質は，精製等級の蜜ろう；脂肪酸；長鎖脂肪アルコール，例えば，セチルアルコール，ミリスチルアルコール及びステアリルアルコール；グリセリド，例えば脂肪酸のグリセリルエステル，例えば，グレセリルモノステアレート，グリセリルジステアレート，水素添加ヒマシ油のグリセリルエステル等；油，例えば鉱油等，又はアセチル化グリセリド；エチルセルロース，ステアリン酸，パラフィン，カルナウバろう，タルク；並びにステアリン酸塩，例えば，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸亜鉛及び当業者に既知の他の物質を包含する。
【００６７】
本発明の実施形態において，薬剤組成物は，活性剤及び少なくとも１つの膨潤性ポリマーを含んで成る。膨潤性ポリマーは，架橋ポリ（アクリル酸），ポリ（アルキレンオキシド），ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン；ポリウレタンヒドロゲル，無水マレイン酸ポリマー，例えば無水マレイン酸コポリマー，セルロースポリマー，多糖，デンプン，及びデンプン基剤ポリマーを包含するが，それらに限定されない。
【００６８】
本発明の別の実施形態において，リファキシミンの薬剤組成物は，少なくとも２つの構成要素を含んで成り，一方の構成要素は即時放出性又は急速放出性であり，他方の構成要素は制御放出性である。
【００６９】
本発明の別の実施形態において，リファキシミンの薬剤組成物は，少なくとも２つの構成要素を含んで成り，一方の構成要素は即時放出性又は急速放出性であり，他方の構成要素は生体接着性である。
【００７０】
本発明の別の実施形態において，リファキシミンの薬剤組成物は，少なくとも２つの構成要素を含んで成り，一方の構成要素は制御放出性であり，他方の構成要素は生体接着性である。
【００７１】
本発明の薬剤組成物は，当該分野において既知の種々の方法，例えば，乾式造粒，湿式造粒，溶融造粒，直接圧縮，二重圧縮，押出球状化，層状化等によって形成できる。
【００７２】
好ましい実施形態において，本発明の薬剤配合物の製造法は，下記の工程を含んで成る：
ｉ）  活性剤及び薬剤学的に許容しうる添加剤をブレンディングする工程；
ii）  ブレンドを，スラッギング／圧縮に付して，コプライメート（coprimate）を形成する工程；
iii）  コプライメートを顆粒に変換する工程；
iv）  顆粒を圧縮して，固体経口投与形態を形成する工程；
ｖ）  圧縮顆粒を任意にコーティングする工程。
【００７３】
コプライメートへのブレンドの圧縮は，スラッギング法又はローラー圧縮を使用して行なうことができる。顆粒の粉砕は，従来の粉砕法によって行なってよい。
【００７４】
湿式造粒の方法は，水性造粒又は非水性造粒を包含する。湿式造粒法は，活性成分と希釈剤及び／又は速度調節ポリマーを混合し，ブレンドを結合剤塊で粒状化して湿潤塊を形成し，次に，乾燥し，分粒することを含んで成る。結合剤を，任意に，乾燥ブレンドと混合してもよく，水性溶媒又は非水性溶媒を用いて造粒を行なってもよい。非水性造粒用の溶媒は，エタノール，イソプロピルアルコール及びジクロロメタンから選択される。
【００７５】
リファキシミンは，成人及び１２才以上の子供における旅行者下痢の治療に認可されている。リファキシミンはまた，肝性脳症，感染性下痢及び憩室性疾患の治療，及び結腸手術前の抗細菌予防措置，ヘリコバクターピロリとして既知の細菌による胃性消化不良に関しても評価されている。
【００７６】
１つの態様において，本発明は，リファキシミンを含んで成る１日１回投薬形態を投与することによって，旅行者下痢，肝性脳症，感染性下痢，憩室性疾患，結腸手術前の抗細菌予防措置，過敏性腸症候群，クローン病，クロストリジウムジフィシル関連下痢，小腸細菌異常増殖，旅行者下痢予防，赤痢，回腸嚢炎，消化性潰瘍疾患，外科的予防及び胃性消化不良の処置のための，患者コンプライアンスを増大させる方法を包含する。
【００７７】
本発明の薬剤組成物は，例えば，約０．１％〜９０％のリファキシミンを含有する。現在，旅行者下痢の認可適応症に関して，リファキシミンは，成人及び１２才以上の子供において，即時放出投与形態として２００ｍｇを１日３回，３日間にわたって経口投与される。治療用量は，体重及び症状の重症度によって変化し，２０ｍｇ〜２４００ｍｇ，好ましくは２００ｍｇ〜２０００ｍｇの１日用量が，単回投与，又は２若しくは３回投与で投与される。
【００７８】
本発明の実施形態において，患者コンプライアンスを向上させ，配合物を腸管に向けるために，生体接着性，制御放出性の，１日１回（６００ｍｇ）のリファキシミンが調査されている。
【００７９】
前記の例は，本発明の例示的実施形態であり，単に例示するものにすぎない。当業者は，本発明の精神及び範囲を逸脱せずに，変更及び改変を加えうる。全てのそのような改変及び変更は，本発明の範囲に含まれるものとする。
【実施例１】
【００８０】
【表１】
0005997312.tif 000002
【００８１】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ及びポロキサマーを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
【００８２】
【表２】
0005997312.tif 000003
【００８３】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を  （iii）で潤滑にする。
次に，Ａ及びＢのブレンドを圧縮して，二層錠剤若しくは錠剤中錠剤にするか，又は個々に圧縮して，ミニ錠剤にし，カプセルに充填する。
次に，非コーティング錠剤を，下記の組成によって２〜３％の重量増加でフィルムコーティングした。
【００８４】
【表３】
0005997312.tif 000004
【実施例２】
【００８５】
【表４】
0005997312.tif 000005
【００８６】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，特定の篩にかけ，ブレンダーで混合する；
ii）  ＨＰＭＣを撹拌下，水に添加する；
iii）  （ｉ）を（ii）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）の顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
vi）  （ｉｖ）を（ｖ）で潤滑にする。
【００８７】
【表５】
0005997312.tif 000006
【００８８】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）    （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
Ａ及びＢの両方を圧縮して，二層錠剤を形成するか，又は個々に圧縮して，ミニ錠剤を形成し，カプセルに充填する。
次に，非コーティング錠剤を，下記の組成によって５〜１０％の重量増加で腸溶コーティングした。
【００８９】
【表６】
0005997312.tif 000007
【実施例３】
【００９０】
【表７】
0005997312.tif 000008
【００９１】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，好適な篩にかけ，ブレンダーで混合する；
ii）  ＨＰＭＣを，撹拌下，ＩＰＡ：塩化メチレンに添加する；
iii）  （ｉ）を(ｉｉ）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）の顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，特定の篩にかける；
vi）  （ｉｖ）を（ｖ）で潤滑にする。
【００９２】
【表８】
0005997312.tif 000009
【００９３】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，両層を圧縮して二層錠剤にして篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
Ａ及びＢの両方を圧縮して二層錠剤を形成するか，又は個々に圧縮してミニ錠剤にし，カプセルに充填する。
【実施例４】
【００９４】
【表９】
0005997312.tif 000010
【００９５】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ，ＳＬＳ及びキサンタンガムを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする；
ｖ）  次に，ブレンドを圧縮して，錠剤にする。
【実施例５】
【００９６】
【表１０】
0005997312.tif 000011
【００９７】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  （ii）を水で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）で得た顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
vi）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする；
vii）  次に，工程（vi）のブレンドを圧縮して，錠剤にする。
【実施例６】
【００９８】
【表１１】
0005997312.tif 000012
【００９９】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  （ii）を，ＩＰＡ：塩化エチレン（７０：３０）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）で得た顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，特定の篩にかける；
vi）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする；
vii）  次に，工程（vi）のブレンドを圧縮して，錠剤にする。
【実施例７】
【０１００】
【表１２】
0005997312.tif 000013
【０１０１】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  （iii）の半分の量を（ii）に添加し，ブレンダーで混合する；
ｖ）  ローラーコンパクターをある圧力で使用して，（iv）のブレンドを圧縮する；
vi）  （ｖ）を好適な篩にかけて，顆粒を得る；
vii）  残りの量の（iii），及び（vi）を，ブレンダーで混合する；
viii）  （vii）のブレンドを圧縮して，錠剤にする。
【実施例８】
【０１０２】
【表１３】
0005997312.tif 000014
【０１０３】
手順：
ｉ）  ＨＰＭＣ，キサンタンガム及びカルボポールを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
【０１０４】
【表１４】
0005997312.tif 000015
【０１０５】
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ，ＳＬＳ及びキサンタンガムを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
Ａ及びＢのブレンドを圧縮して，三層錠剤にする。
【実施例９】
【０１０６】
【表１５】
0005997312.tif 000016
【０１０７】
手順：
ｉ）  ＨＰＭＣ，キサンタンガム及びカルボポールを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
【０１０８】
【表１６】
0005997312.tif 000017
【０１０９】
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  ＨＰＭＣを水中で撹拌下，混合する；
iii）  （ii）を（iii）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）で得た顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
vi）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする；
vii）  次に，Ａ及びＢのブレンドを圧縮して，三層錠剤にする。
【実施例１０】
【０１１０】
【表１７】
0005997312.tif 000018
【０１１１】
手順：
ｉ）  ＨＰＭＣ，キサンタンガム及びカルボポールを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
【０１１２】
【表１８】
0005997312.tif 000019
【０１１３】
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  ＨＰＭＣを，ＩＰＡ：塩化メチレン中で撹拌下，混合する；
ｉｖ）  （ii）を（iii）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
ｖ）  （iii）で得た顆粒を，好適な篩にかける；
vi）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
vii）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする。
次に，Ａ及びＢのブレンドを圧縮して，三層錠剤にする。
【実施例１１】
【０１１４】
【表１９】
0005997312.tif 000020
【０１１５】
手順：
ｉ）  アルギン酸ナトリウムを水に懸濁させ，リファキシミンをこのコロイド溶液に懸濁させる；
ii）  塩化カルシウムを水に溶解させ，別にしておく；
iii）  工程（ｉ）を，撹拌下，工程（ii）に滴下して，ビーズを形成し，さらに，溶液を濾過してビーズを分離し，ビーズを乾燥させる；
iv）  乾燥ビーズを，キサンタンガム及びアルギン酸ナトリウと混合する；
ｖ）  工程（iv）のビーズを，ステアリン酸マグネシウムで潤滑にし，カプセル若しくはサッシェに充填するか，又は甘味剤及び香味剤と共に懸濁剤用の粉末として水に入れる。
【実施例１２】
【０１１６】
【表２０】
0005997312.tif 000021
【０１１７】
ステアリン酸マグネシウム
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＣＭＣナトリウム及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  工程（ｉ）のブレンドをＩＰＡで粒状化する；
iii）  工程（ii）の顆粒を乾燥させ，好適な篩にかける；
iv）  工程（iii）の顆粒を，ステアリン酸マグネシウムで潤滑にする；
ｖ）  好適な希釈剤及び潤滑剤を用いて工程（iv）の生体接着性顆粒をさらに圧縮して錠剤にするか，又はカプセル若しくはサッシェに充填するか，又は甘味剤及び香味剤と共に懸濁剤用の粉末としてビンに充填することができる。
【実施例１３】
【０１１８】
【表２１】
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【０１１９】
手順：
球状化
ｉ）  ＭＣＣ，リファキシミン，ＰＥＯ及びＨＰＭＣを，好適な篩にかける；
ii）  工程（ｉ）をＩＰＡと混合する；
iii）  工程（ii）の湿潤塊を押出機に通し，さらに球状化して，丸いペレットを得る。
ホットメルト押出
ｉ）  ＭＣＣ，リファキシミン，ＰＥＯ及びＨＰＭＣを，好適な篩にかける；
ii）  工程（ｉ）を充分に混合し，７０℃で加熱する；
iii）  このようにして得た軟質塊を押出機に通し，球状化して，ペレットを得る。
ペレットを，カプセル，サッシェに充填するか，又は甘味剤及び香味剤と共に懸濁剤用の粉末として，ビン，水に入れるか，又は錠剤に圧縮することができる。
【実施例１４】
【０１２０】
【表２２】
0005997312.tif 000023
【０１２１】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，キサンタンガム，ポロキサマー及びアルギン酸ナトリウムを，好適な篩にかける；
ii）  工程（ｉ）を，ブレンダーでドライブレンドする；
iii）  潤滑剤を特定の篩にかけ，工程（ii）と混合する；
iv）  次に，工程（iii）のブレンドを，ミニ錠剤に圧縮する；
ｖ）  これらのミニ錠剤を，カプセルに充填することができる。
【実施例１５】
【０１２２】
【表２３】
0005997312.tif 000024
【０１２３】
手順：
ｉ）  リファキシミン及びＨＰＭＣを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
【０１２４】
【表２４】
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【０１２５】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
次に，Ａ及びＢのブレンドを圧縮して，二層錠剤又は錠剤中錠剤にする。
【実施例１６】
【０１２６】
【表２５】
0005997312.tif 000026
【０１２７】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，特定の篩にかけ，ブレンダーで混合する；
ii）  撹拌下，ＨＰＭＣを水に添加する；
iii）  （ｉ）を（ii）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）の顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
vi）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする。
【０１２８】
【表２６】
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【０１２９】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
Ａ及びＢの両方を圧縮して，二層錠剤を形成する。
【実施例１７】
【０１３０】
【表２７】
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【０１３１】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤及びＰＥＯを，好適な篩にかけ，ブレンダーで混合する；
ii）  撹拌下，ＨＰＭＣを，ＩＰＡ：塩化メチレンに添加する；
iii）  （ｉ）を（ii）で粒状化し，湿潤塊を流動床乾燥器で乾燥させる；
iv）  （iii）の顆粒を，好適な篩にかける；
ｖ）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，特定の篩にかける；
vi）  （iv）を（ｖ）で潤滑にする。
【０１３２】
【表２８】
0005997312.tif 000029
【０１３３】
ｉ）  ＨＰＭＣ及びＰＥＯを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする。
Ａ及びＢの両方を圧縮して，二層錠剤を形成する。
【実施例１８】
【０１３４】
【表２９】
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【０１３５】
手順：
ｉ）  リファキシミン，希釈剤，ＨＰＭＣ，ＳＬＳ及びキサンタンガムを，好適な篩にかける；
ii）  （ｉ）をブレンダーでドライブレンドする；
iii）  コロイド状二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを，好適な篩にかける；
iv）  ドライブレンダーにおいて，（ii）を（iii）で潤滑にする；
ｖ）  次に，ブレンドを錠剤に圧縮する。
【０１３６】
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＰＥＯ＝ポリエチレンオキシド
ＤＣＰ＝リン酸二カルシウム
ＭＣＣ＝微結晶性セルロース
ＭＡ  １＝メタクリル酸コポリマーＬ  １００
ＭＡ２＝メタクリル酸コポリマーＳ  １００
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
【０１３７】
溶解
本発明の配合物は，長時間生体外放出を有する。本発明の配合物からの活性剤の放出速度を測定するのに使用した生体外試験は，以下の通りであった。６．８ｐＨリン酸塩緩衝液９００ｍＬ，１．５％  ＳＬＳを，撹拌可能な装置に入れた。本発明に使用した装置は，ＩＩ型パドル溶解装置であり，１００ｒｐｍの速度で回転させた。錠剤を，装置に入れ，溶解を定期的に測定した。実施例３の生体外溶解試験は以下の通りである：約２０％〜５０％の薬物が約８時間で放出され，約３０％〜約７０％の薬物が約１２時間で放出され，約７０％以上の薬物が約２４時間で放出される。
【０１３８】
生体接着の測定
生体接着を張力法によって測定した。測定のために，高性能フォースゲージ装置（製造会社：Mecmesin，West ssex，England）を使用した。新しく切除したヒツジの腸の組織を採取し，実験に使用するまでタイロード溶液中において４℃で保存した。組織を断片にカットし（３ｘ４ｃｍ），スライドガラスに載せ，糸で固定した。０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を組織に載せた。本発明の生体接着性錠剤をこの組織に載せ，さらに０．５ｍＬのＰＢＳを錠剤に載せた。重さ１０ｇのスライドガラスを錠剤に載せ，１０分，３０分，６０分及び８４０分間にわたって水和させた。所定の時間間隔で，水和錠剤をスライドガラスと共に，生体接着力装置の台に載せた。次に，０．２ｍｍ／秒の固定速度でプローブを下げ，上方スライドを，糸によってプローブのフックに取り付けた。図１のグラフから明らかなように，ピーク剥離力を生体接着力とみなした。錠剤を生物学的物質から分離するのに必要とした力をｍＮで記録した。
【０１３９】
旅行者下痢の治療
無作為化，非盲検，多施設，比較パイロット臨床試験を，下記の物質を使用して行なった：被験物質としての，１日１回投与されるリファキシミン６００ｇｍを含有する長時間放出錠剤を含有する薬剤調製物，及び対照物質としての，１日３回投与されるリファキシミン２００ｍｇを含有する市販投与形態（Xifaxan（登録商標））。試験は，Xifaxan（登録商標）と比較して同様の臨床有効性を示すように設計された。
大腸菌は，Xifaxan（登録商標）と比較して同様の臨床有効性を測定するために充分な数の基準病原体である。
一次有効性エンドポイントは，最後の無形便に至るまでの時間（ＴＬＵＳ）であり，二次エンドポイントは，病原体の死滅であった。治療を３日間行なった。治療を意図する（ＩＴＴ）集団は，治療に対して無作為化された全被験者として定義された。
【０１４０】
合計６６人の患者を無作為に抽出して，試験治療を受けさせた。このうち３３人を無作為に抽出してリファキシミンＥＲを投与し，３１人にはXifaxan（登録商標）を投与した。リファキシミン群において，３３人の被験者のうち２０人が大腸菌陽性であった。Xifaxan（登録商標）群において，３１人のうち１４人が大腸菌陽性であった。ＴＬＵＳの結果を，表１，表２及び表３に，それぞれ，ＩＴＴ，大腸菌陽性患者及び大腸菌死滅について示す。ＴＬＵＳは時間で測定した。
【０１４１】
【表３０】
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【０１４２】
【表３１】
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【０１４３】
【表３２】
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【０１４４】
前記の結果に基づき，リファキシミンＥＲは，Xifaxan（登録商標）と同様の有効性であるが，１日３回投与されるXifaxan（登録商標）に対して１日１回投与すればよいので，患者のコンプライアンスを増大させると言える。
【０１４５】
さらに，意外にも，１日１回投与されたリファキシミンＥＲ  ６００ｍｇは，クレブシエラ菌による旅行者下痢の治療にも有効であることが見出された。
【図１】
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