(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを有する移植可能な基材を含む医療用物品であって、
前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸、又は、カルボキシル化ポリ乳酸を含有する部分を少なくとも一つ有するブロックコポリマーを含み、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｄ）：
【化１】
0005900859.tif 000016
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群より選択され、
Ｒは、フェニル基及び置換フェニル基からなる群より選択される芳香族基を含む］
を有し、
カルボキシル化ポリ乳酸の分子量が、１，０００〜２０，０００である、医療用物品。
【請求項２】
コーティングを有する移植可能な基材を含む医療用物品であって、
前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸、又は、カルボキシル化ポリ乳酸を含有する部分を少なくとも一つ有するブロックコポリマーを含み、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）：
【化２】
0005900859.tif 000017
を有し、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、３−ヒドロキシプロピオン酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキブタン二酸（リンゴ酸）、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、３−ヒドロキシ−２−オキソプロパン酸（ヒドロキシピルバート）、３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、３−ヒドロキシペンタン酸（３−ヒドロキシ吉草酸）、４−ヒドロキシペンタン酸、５−ヒドロキシペンタン酸、ジヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシペンタン二酸（α−ヒドロキシグルタル酸）、２，３，４，又は５−ヒドロキシヘキサン酸、２，３，又は４−ヒドロキシメチル安息香酸、並びに２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）からなる群より選択される開環剤の存在下で、ラクチドの開環重合によって得られたものである、医療用物品。
【請求項３】
コーティングを有する移植可能な基材を含む医療用物品であって、
前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸、又は、カルボキシル化ポリ乳酸を含有する部分を少なくとも一つ有するブロックコポリマーを含み、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）：
【化３】
0005900859.tif 000018
を有し、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、ヒドロキブタン二酸（リンゴ酸）、３−ヒドロキシ−２−オキソプロパン酸（ヒドロキシピルバート）、ジヒドロキシペンタン酸、２，３，又は４−ヒドロキシメチル安息香酸、並びに２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）からなる群より選択される開環剤の存在下で、ラクチドの開環重合によって得られたものである、医療用物品。
【請求項４】
ステントである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用物品。
【請求項５】
前記ポリ乳酸が、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸又はポリＤ，Ｌ−乳酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用物品。
【請求項６】
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）を有する、請求項１に記載の医療用物品。
【化４】
0005900859.tif 000019
【請求項７】
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｅ）を有する、請求項１に記載の医療用物品。
【化５】
0005900859.tif 000020
【請求項８】
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｆ）を有する、請求項１に記載の医療用物品。
【化６】
0005900859.tif 000021
【請求項９】
前記ブロックコポリマーが、ジブロック−コポリマー、トリブロック−コポリマー、又はそれらの混合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用物品。
【請求項１０】
前記ジブロック−コポリマー及び前記トリブロック−コポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含む、請求項９に記載の医療用物品。
【請求項１１】
前記生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩、ポリ（スチレンスルホナート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカルボナート）、ヒアルロン酸又はそれらの誘導体、ポリ（エチレングリコール）のヒアルロン酸とのコポリマー又はそれらの誘導体、ヘパリン、ポリエチレングリコールのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項１０に記載の医療用物品。
【請求項１２】
前記生体適合性部分が、ポリ（エチレングリコール）である、請求項１０に記載の医療用物品。
【請求項１３】
前記コーティングが、生物学的に吸収可能なポリマーをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用物品。
【請求項１４】
前記生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、及びそれらのブレンドからなる群より選択される、請求項１３に記載の医療用物品。
【請求項１５】
生物学的に活性な薬剤がコーティングにさらに取り込まれている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用物品。
【請求項１６】
前記生物学的に活性な薬剤が、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、バイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、テムシロリムス、ＡＢＴ−５７８及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選択される、請求項１５に記載の医療用物品。
【請求項１７】
医療用物品を製造する方法であって、移植可能な基材の少なくとも一部分にコーティングを設けるステップを含み、前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸又は少なくとも一部分がカルボキシル化ポリ乳酸を含むブロックコポリマーを含むポリマーを含み、前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｄ）：
【化７】
0005900859.tif 000022
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群より選択され、
Ｒは、フェニル基及び置換フェニル基からなる群より選択される芳香族基を含む］
を有し、
前記カルボキシル化ポリ乳酸の分子量が、１，０００〜２０，０００である、方法。
【請求項１８】
医療用物品を製造する方法であって、移植可能な基材の少なくとも一部分にコーティングを設けるステップを含み、前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸又は少なくとも一部分がカルボキシル化ポリ乳酸を含むブロックコポリマーを含むポリマーを含み、前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）：
【化８】
0005900859.tif 000023
を有し、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、３−ヒドロキシプロピオン酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキブタン二酸（リンゴ酸）、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、３−ヒドロキシ−２−オキソプロパン酸（ヒドロキシピルバート）、３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、３−ヒドロキシペンタン酸（３−ヒドロキシ吉草酸）、４−ヒドロキシペンタン酸、５−ヒドロキシペンタン酸、ジヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシペンタン二酸（α−ヒドロキシグルタル酸）、２，３，４，又は５−ヒドロキシヘキサン酸、２，３，又は４−ヒドロキシメチル安息香酸、並びに２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）からなる群より選択される開環剤の存在下で、ラクチドの開環重合によって得られたものである、方法。
【請求項１９】
医療用物品を製造する方法であって、移植可能な基材の少なくとも一部分にコーティングを設けるステップを含み、前記コーティングが、カルボキシル化ポリ乳酸又は少なくとも一部分がカルボキシル化ポリ乳酸を含むブロックコポリマーを含むポリマーを含み、前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）：
【化９】
0005900859.tif 000024
を有し、
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、ヒドロキブタン二酸（リンゴ酸）、３−ヒドロキシ−２−オキソプロパン酸（ヒドロキシピルバート）、ジヒドロキシペンタン酸、２，３，又は４−ヒドロキシメチル安息香酸、並びに２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）からなる群より選択される開環剤の存在下で、ラクチドの開環重合によって得られたものである、方法。
【請求項２０】
前記医療用物品がステントである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリ乳酸が、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、又はポリＤ，Ｌ−乳酸を含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ブロックコポリマーが、ジブロック−コポリマー、トリブロック−コポリマー、又はそれらの混合物を含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ジブロック−コポリマー及び前記トリブロック−コポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩、ポリ（スチレンスルホナート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカルボナート）、ヒアルロン酸又はそれらの誘導体、ポリ（エチレングリコール）のヒアルロン酸とのコポリマー又はそれらの誘導体、ヘパリン、ポリエチレングリコールのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
生物学的に吸収可能なポリマーを取り込むステップをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリエチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、及びそれらのブレンドからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記コーティングに生物学的に活性な薬剤を取り込むステップをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記生物学的に活性な薬剤が、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、バイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、テムシロリムス、ＡＢＴ−５７８及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンからなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記カルボキシル化ポリ乳酸が、式（Ｃ）、式（Ｅ）又は式（Ｆ）を有する、請求項１７に記載の方法。
【化１０】
0005900859.tif 000025
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［背景］
１．発明の分野
本発明は、薬物溶出性血管ステントなどの薬物送達デバイスのためのコーティング、及びそれを製造する方法を対象とする。
【０００２】
２．現況技術の説明
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心疾患を治療するための手順である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリは、上腕動脈又は大腿動脈を経由して患者の心臓血管系に経皮的に導入される。カテーテルアセンブリは、バルーン部分が閉塞性病変全体にわたって位置づけられるまで冠血管系まで通される。病変全体にわたって位置づけられると、バルーンは、病変の動脈硬化性プラークを放射状に押しつけるように所定のサイズに膨らまされて、管腔壁を再構築する。次いで、カテーテルが患者の血管系から引き抜かれるように、バルーンはより小さい外形に収縮される。
【０００３】
上記手順に関連する問題には、バルーンが収縮された後に導管を崩壊し閉塞する恐れがある、血管内膜フラップ又は動脈の内層に入った亀裂の形成が含まれる。血管攣縮が起こることがあり、これは一時的だが、患者に胸痛及び他の症状を経験させる恐れがある。さらに、動脈の血栓症及び再狭窄は、この手順後数ヵ月にわたって発症することがあり、他の血管形成術手順又は外科的バイパス手術を要し得る。動脈の内層の崩壊又は血管攣縮による動脈の部分的な若しくは完全な閉塞を減少させるために、並びに血栓症及び再狭窄の発症の危険を減らすために、ステントを内腔に植え込んで血管開存性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的なインターベンションとしてだけではなく、生物学的療法を提供するためのビヒクルとしても用いられる。機械的なインターベンションとして、ステントは、通路の壁を物理的に開けるために、望むなら、拡張するために機能する足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）として働く。通常、ステントは、カテーテルによって小血管を通して挿入できるように圧縮し、次いで、所望の位置に置いてからより大きな直径に拡張することができる。ＰＴＣＡ手順において適用されているステントを開示している特許文献中の例は、Ｐａｌｍａｚの米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏの米国特許第４，８００，８８２号、及びＷｉｋｔｏｒの米国特許第４，８８６，０６２号に例示されるステントが含まれる。
【０００５】
生物学的療法は、ステントに薬物を付加することによって達成することができる。薬物を付加したステントは、患部において治療物質を局所投与するために設置する。治療される部位に有効な濃度を提供するために、かかる薬剤の全身投与はしばしば、患者に有害な又は有毒な副作用を引き起こす。局所送達は、全身的な用量と比較して合計レベルがより小さい薬剤が投与されるが、ある特定の部位に集中される点において好ましい治療の方法である。したがって、局所送達は、副作用をより少なくし、より好ましい結果を達成する。ステントに薬剤を付加するための提案された１つの方法は、ステントの表面にコーティングしたポリマーの担体の使用を含む。溶媒、溶媒に溶解したポリマー、及びブレンド中に分散させた治療物質を含む溶液は、ステントに適用される。溶媒を蒸発させ、ステント表面上でポリマー及びポリマーに含浸させた治療物質のコーティングを留めておく。
【０００６】
ステントによる治療薬の局所投与は、再狭窄を軽減することにおいていくつかの好ましい結果を示している。しかし、局所薬物送達のためのより良好でより有効なコーティングが大いに必要とされている。例えば、生物学的に有益な特性、増強された吸収速度、調節することができる薬物放出率、及び優れた機械的特性を有する、生物学的に吸収可能なステントコーティングを有することが望ましい。本発明の実施形態は、かかるコーティングを開示している。
【０００７】
［概要］
コーティングを有する移植可能な基材を含む医療用物品は提供され、コーティングには、ポリ乳酸、それらの誘導体又は少なくとも一部分がポリ乳酸に由来するブロックコポリマーを含む第１の生物学的に吸収可能なポリマーが含まれる。ブロックコポリマーには、ジブロック−コポリマー、トリブロック−コポリマー、又はそれらの混合物、少なくとも１つの生体適合性部分を有するジブロック−コポリマー及びトリブロック−コポリマーなどが含まれる。生体適合性部分の例としては、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩、ポリ（スチレンスルホナート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカルボナート）、ヒアルロン酸又はそれらの誘導体、ポリ（エチレングリコール）のヒアルロン酸とのコポリマー又はそれらの誘導体、ヘパリン、ポリエチレングリコールのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーが含まれる。
【０００８】
医療用物品を製造する方法が提供され、この方法は、移植可能な基材の少なくとも一部分にコーティングを適用するステップを含み、コーティングは、ポリ乳酸、それらの誘導体又は少なくとも一部分がポリ乳酸に由来するブロックコポリマーを含む第１の生物学的に吸収可能なポリマーを含む。
【０００９】
［詳細な説明］
１．用語及び定義。
以下の定義が適用される。すなわち、
「生物学的に分解可能な」、「生物学的に腐食可能な」、「生物学的に吸収可能な」及び「生物学的に再吸収可能な」コーティング及び／又はポリマーという用語は、同義的に用いられ、血液などの体液に曝露されたとき経時的に完全に分解される、溶解される、及び／又は腐食されることができ、身体によって徐々に再吸収される、吸収される、及び／又は排出されるコーティング及び／又はポリマーとして定義される。コーティング及び／又はポリマーの崩壊及び最終的な吸収及び排出の方法は、例えば、加水分解、代謝過程、バルク又は表面腐食などによって引き起こされ得る。
【００１０】
かかるステントコーティングを形成する「生物学的に分解可能な」、「生物学的に腐食可能な」、「生物学的に吸収可能な」及び「生物学的に再吸収可能な」ステントコーティング及び／又はポリマーに言及がなされる場合には、分解、腐食、吸収、及び／又は再吸収の過程が完了した後に、コーティングがステントに全く残らないことが理解される。「分解性」、「生分解性の」又は「生物学的に分解可能な」という用語が本出願において用いられる場合には、これらは、生物学的に分解可能な、生物学的に腐食可能な、生物学的に吸収可能な、及び生物学的に再吸収可能なコーティング及び／又はポリマーを広範に含むものとされる。
【００１１】
「生分解性」、「生物腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｉｌｉｔｙ）」、「生物吸収性」及び「生物再吸収性」は、コーティング及び／又はポリマーを生物学的に分解可能にし、生物学的に腐食可能にし、又は生物学的に吸収可能にし、生物学的に再吸収可能にするコーティング及び／又はポリマーの固有の特性として定義される。
【００１２】
「高速放出」は、１５日未満、例えば、７〜１４日以内でのステントコーティングからの薬物のほぼ全量のｉｎ  ｖｉｖｏ放出として定義される。「緩徐放出」は、１５日又はそれ以上、例えば、１５〜５６日以内でのステントコーティングからの薬物のほぼ全量のｉｎ  ｖｉｖｏ放出として定義される。
【００１３】
「ブロックコポリマー」及び「グラフトコポリマー」という用語は、国際純正及び応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）によって用いられる専門用語に従って定義される。「ブロックコポリマー」は、ブロックの直鎖の配列を含有するコポリマーを意味する。ブロックは、単量体ユニットが、隣接する部分に存在しない少なくとも１つの構成上の又は立体配置的な特徴を有するポリマー分子の一部分として定義される。「グラフトコポリマー」は、側鎖として主鎖に連結される１種又は複数種のブロックを有する巨大分子から構成されるポリマーを意味し、これらの側鎖は、主鎖の構成上の又は立体配置的な特徴とは異なる特徴を有する。
【００１４】
「ＡＢブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−ｘ（式中、「ｍ」、「ｎ」及び「ｘ」のそれぞれは、正の整数であり、ｍ≧２、及びｎ≧２である）によって配置された部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００１５】
「ＡＢＡブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−［Ａ］ｐ｝−ｘ（式中、「ｍ」、「ｎ」、「ｐ」及び「ｘ」のそれぞれは、正の整数であり、ｍ≧２であり、ｎ≧２であり、ｐ≧２である）によって配置された部分Ａ及びＢを有するブロックコポリマーとして定義される。
【００１６】
Ａ及びＢブロックの数を決定する整数の値が、個別のブロックが通常、これら自体でポリマーと見なされるのに十分な長さであることを保証するようなものであるため、ＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマーのブロックは、末端で結合される必要はない。したがって、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリＡブロックコポリマーと名付けることができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロックコポリマーと名付けることができる。通常、３つのブロックサイズよりも大きい、ブロック「Ａ」及び「Ｂ」は、交互又はランダムになり得る。
【００１７】
２．本発明の実施形態。
本発明の実施形態による、ステントなどの移植可能な医療機器のためのコーティングは、次の４層のいずれか又はこれらの組み合わせを含むことができる多層構造となり得る。すなわち、
（ａ）プライマー層、
（ｂ）薬物−ポリマー層（「リザーバー」又は「リザーバー層」とも称される）或いはポリマーなしの薬物層、
（ｃ）トップコート層、及び／又は
（ｄ）仕上げ塗り層である。
【００１８】
ステントコーティングの各層は、溶媒又は溶媒の混合物にポリマー又はポリマーのブレンドを溶解することによって、及び得られたポリマー溶液を噴霧によりステント上に適用することによって、又は溶液にステントを浸漬することによって、ステント上で形成することができる。溶液がステント上で適用された後、コーティングは、溶媒を蒸発させることにより乾燥させる。乾燥の過程は、乾燥が高温度で行われる場合に加速させることができる。完全なステントコーティングは、望むなら、コーティングの熱力学的安定性を改善するために、約４０℃〜約１５０℃の温度で約５分〜約６０分間、場合によっては焼きなましすることができる。
【００１９】
薬物をリザーバー層に取り込むために、薬物は、前述した通りステント上に塗布されるポリマー溶液と合わせることができる。或いは、高速薬物放出速度を有するステントコーティングを有することが望ましい場合、ポリマーなしのリザーバーは作製することができる。ポリマーなしのリザーバーを製造するために、薬物は、適当な溶媒又は溶媒の混合物に溶解することができ、得られた薬物溶液は、噴霧することにより又は薬物溶液中にステントを浸漬させることによりステント上に塗布することができる。
【００２０】
溶液として薬物を導入する代わりに、薬物は、適当な溶媒相中で懸濁液などのコロイド系として導入することができる。懸濁液を作製するために、薬物は、コロイド化学において用いられる従来の技法を用いて溶媒相に分散させることができる。様々な因子、例えば、薬物の性質に応じて、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するために溶媒を選択することができる、並びに溶媒相に分散させようとする薬物の量を選択することができる。懸濁液は、ポリマー溶液と混合することができ、混合物は、前述した通りステント上に塗布することができる。或いは、薬物懸濁液は、ポリマー溶液と混合されずにステント上に塗布することができる。
【００２１】
薬物−ポリマー層は、少なくとも１種の活性薬剤又はリザーバー層に導入される薬物のためのリザーバーとして働くためにステント表面の少なくとも一部に直接塗布することができる。場合によるプライマー層は、薬物−ポリマー層のステントへの接着を改善するためにステントとリザーバーとの間に適用することができる。場合によるトップコート層は、リザーバー層の少なくとも一部分で適用することができ、速度を制限するメンブランとして働き、これは、薬物の放出の速度を制御するのに役立つ。一実施形態では、トップコート層は、任意の活性薬剤又は薬物が本質的になくてもよい。トップコート層が用いられる場合、場合による仕上げ塗り層は、薬物放出速度のさらなる制御のための及びコーティングの生物適合性を改善するためのトップコート層の少なくとも一部分で適用することができる。トップコート層なしで、仕上げ塗り層は、リザーバー層に直接堆積させることができる。
【００２２】
トップコート及び仕上げ塗り層の両方を有するコーティングからの薬物の放出の方法には、少なくとも３つのステップが含まれる。第１に、薬物は、薬物−ポリマー層／トップコート層の境界面でトップコート層のポリマーによって吸着される。次に、薬物は、拡散用の経路としてトップコート層ポリマーの巨大分子間の空隙体積を用いて、トップコート層を通して拡散する。次に、薬物は、トップコート層／仕上げ層の境界面まで達する。最後に、薬物は、類似のやり方で仕上げ塗り層で拡散し、仕上げ塗り層の外表面まで達し、外表面から脱着する。この時点で、薬物は、血管壁又は血流に放出される。その結果、トップコート及び仕上げ塗り層の組み合わせは、用いる場合、速度を制限する障壁として働き得る。薬物は、層の分解、溶解、及び／又は腐食を経て放出することができる。
【００２３】
一実施形態では、ステントコーティングの層のいずれか又はすべては、生物学的に分解可能な、腐食可能な、吸収可能な、及び／又は再吸収可能なポリマーで作ることができる。他の実施形態では、コーティングの最外層は、このようなポリマーに限定することができる。
【００２４】
より詳細に例示するために、前述の４つの層（すなわち、プライマー、リザーバー層、トップコート層及び仕上げ塗り層）すべてを有するステントコーティングにおいて、最外層は、仕上げ塗り層であり、これは生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能及び／又は再吸収可能であるポリマーで作られる。このような場合では、場合によっては、残りの層（すなわち、プライマー、リザーバー層、トップコート層）は、生物学的に分解可能なポリマーで製造されていてもよく、ポリマーは、各層で同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
仕上げ塗り層が用いられない場合、トップコート層は、最外層であってもよく、生物学的に分解可能なポリマーで作られる。このような場合では、場合によっては、残りの層（すなわち、プライマー及びリザーバー層）は、生物学的に分解可能なポリマーで製造されていてもよく、ポリマーは、３つの層のそれぞれが同一であっても異なっていてもよい。
【００２６】
仕上げ塗り層もトップコート層も用いない場合、ステントコーティングは、２つの層のみ、すなわち、プライマー及びリザーバーのみを有することができる。このような場合のリザーバーは、ステントコーティングの最外層であり、生物学的に分解可能なポリマーで作られる。場合によっては、プライマーは、生物学的に分解可能なポリマーで製造されていてもよい。２つの層は、同一の又は異なるポリマーから作ることができる。
【００２７】
生物学的に分解可能な、腐食可能な、吸収可能な及び／又は再吸収可能なポリマーの生物学的な分解、腐食、吸収及び／又は再吸収は、リザーバー若しくはトップコート層、又はその両方を形成するポリマーを徐々に消失させることにより薬物の放出速度の増加をもたらすものと予想される。適切な分解可能なポリマー、コーティング配合物及びプロセシング条件を選択することにより、ステントコーティングは、望み通り、薬物の高速放出又は緩徐放出を提供するために操作することができる。当業者は、緩徐若しくは高速放出速度を有するステントコーティングが、ある特定の薬物に対して当を得ているか否かを決定することができる。例えば、高速放出は、１〜２週間以内に放出することがしばしば必要である抗遊走性の薬物が添加されたステントコーティングのために推奨することができる。抗増殖薬については、緩徐放出が、（放出時間３０日まで）必要とされ得る。
【００２８】
ステントコーティング層のいずれかで作られるために用いることができる生物学的に分解可能な、腐食可能な、吸収可能な及び／又は再吸収可能なポリマーは、ポリ乳酸、すなわち、ポリＤ，Ｌ−乳酸（ＤＬＰＬＡ）、ポリＤ−乳酸又はポリＬ−乳酸、又はこれらの任意の組み合わせの少なくとも１つが含まれる。ポリ乳酸は、式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）］ｎ−ＯＨを有し、乳酸の酸に基づいた凝縮によって得ることができる。ポリ乳酸と同一のポリマー主鎖構造を有するポリラクチドは、反応（Ｉ）（式中、ラクチドは化合物（Ａ）であり、ポリ乳酸は、化合物（Ｂ）である）によって模式的に実証される通り、ラクチド（乳酸の環式二量体）の開環重合によって得ることができる。
【化１】
0005900859.tif 000002
【００２９】
この説明において、ポリラクチド及びポリ乳酸という用語は、同義的に用いることができる。主鎖構造は、同一であり、違いは、ポリマーを作るために用いられる出発原料、ラクチドと乳酸の違いである。ポリ乳酸の分子量は、約４１６〜約４，１６６の化合物（Ｂ）中の整数ｎの値に対応して、約３０，０００〜約３００，０００ダルトンとなり得る。通常、第一スズオクトアート（ｓｔａｎｎｏｕｓ  ｏｃｔｏａｔｅ）などのルイス酸触媒は、反応を触媒するために用いられ、より高い分子量のポリマーの形成を容易にする。当業者は、反応（Ｉ）によって例示されるラクチドのポリ乳酸への転換が行うことができる条件を決定することができる。
【００３０】
或いは、ポリ乳酸に由来する部分を含有するポリマーは、ステントコーティング層のいずれかを作製するためにポリ乳酸に加えて又はポリ乳酸の代わりに用いることもできる。ポリ乳酸に基づいた代替のポリマーのあるタイプには、ポリ乳酸の誘導体、例えば、加水分解された若しくはカルボキシル化されたポリ乳酸、又はそのブレンドが含まれる。加水分解された若しくはカルボキシル化されたポリ乳酸を用いることによって、コーティングの分解の速度を増加させ、その結果、薬物の放出の速度の増加をもたらすものと予想される。
【００３１】
加水分解されたポリ乳酸は、元の（非加水分解性の）ポリ乳酸（Ｂ）並びにその加水分解のオリゴマー及び／又はポリマー生成物の混合物を含むポリマー生成物である。加水分解の生成物は、乳酸のオリゴマー、いくつかの単量体の乳酸及びヒドロキシル化された種を含めることができる他の生成物の混成物を含めることができる。混合物は、上記で示した分子量を有する元のポリ乳酸（Ｂ）約１質量％〜約２０質量％を含有し、残りはその加水分解の生成物であることできる。ポリ乳酸の加水分解のオリゴマー及び／又はポリマー生成物は、平均分子量約１，０００〜約２０，０００ダルトンを有することができる。
【００３２】
加水分解されたポリ乳酸を得るため、ポリ乳酸は、当業者によって選択することができる条件下で加水分解することができる。加水分解の方法は、ポリマー−類似転換であり、ポリ乳酸及びその加水分解の生成物の混合物が得られるまで行うことができ、混合物は、ポリ乳酸及びその加水分解の生成物との間の所望の比を有する。所望の比は、当業者によって決定することもできる。
【００３３】
カルボキシル化されたポリ乳酸は、カルボキシル基で終結したポリ乳酸を含み、反応（ＩＩ）（式中、カルボキシル化されたポリ乳酸は、化合物（Ｃ）である）によって模式的に実証される通り、開環剤（ｒｉｎｇ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として作用するヒドロキシ酸ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨの存在下で、ラクチド（Ａ）の開環重合によって得ることができる。
【化２】
0005900859.tif 000003
【００３４】
反応（ＩＩ）において、開環剤である、ヒドロキシ酸ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨは、当業者によって選択することができる任意の適当なヒドロキシ酸となり得る。用いることができるヒドロキシ酸の一例は、ヒドロ酢（グリコール）酸である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、開環剤は、式ＨＸ−Ｒ−ＣＯＯＨ［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＳとなり得、Ｒは、炭素数２〜２０の直鎖若しくは分枝アルキル基となり得る（アルキル基は、置換されているか又は置換されていない）］を有する。置換基は、それだけには限らないが、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、オキソ、カルボキシル、及びフェニル基が含まれる。Ｒは、フェニル基又は置換フェニル基などの芳香族基を含むことができる。開環反応は、以下のスキームにおいて実証される。
【化３】
0005900859.tif 000004
【００３６】
いくつかの実施形態において、開環剤は、式ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨのヒドロキシ酸であり、Ｒは、直鎖又は分枝、置換されてない又は置換されたアルキル基となり得る。ヒドロキシ酸には、それだけには限らないが、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、及びγ−ヒドロキシ酸が含まれる。例示的なヒドロキシ酸には、それだけには限らないが、グリコール酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、３−ヒドロキシプリオピオン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｉｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）、２−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキブタン二酸（リンゴ酸）、２，３−ジヒドロキシブタン二酸（酒石酸）、３−ヒドロキシ−２−オキソプロパン酸（ヒドロキシピルバート）、３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、３−ヒドロキシペンタン酸（３−ヒドロキシ吉草酸）、４−ヒドロキシペンタン酸、５−ヒドロキシペンタン酸、ジヒドロキシペンタン酸（ｄｉｈｙｒｏｘｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシペンタン二酸（α−ヒドロキシグルタル酸）、２，３，４，５，及び６−ヒドロキシヘキサン酸、並びに酒石酸が含まれる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ヒドロキシ酸ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨでは、Ｒは、フェニル基などの芳香族基を含むことができる。かかるヒドロキシ酸には、それだけには限らないが、２，３，又は４−ヒドロキシメチル安息香酸、及び２−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）などのヒドロキシアルキル置換安息香酸が含まれる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、開環剤は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＣＯＯＨのアミノ酸となり得る。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸又は人工のアミノ酸となり得る。この開環剤を用いた開環重合は、式（Ｅ）のカルボキシル化されたポリ乳酸を生成する。
【化４】
0005900859.tif 000005
【００３９】
いくつかの実施形態において、開環剤は、式ＨＳ−Ｒ−ＣＯＯＨのスルフヒドリル酸となり得る。この開環剤を用いた開環重合は、式（Ｆ）のカルボキシル化されたポリ乳酸を生成する。
【化５】
0005900859.tif 000006
【００４０】
カルボキシル化されたポリ乳酸は、完全にカルボキシル化されたポリ乳酸となり得る、すなわち、１００％の生成物（Ｃ）となり得る。完全にカルボキシル化されたポリ乳酸の分子量は、約１，０００〜約２０，０００ダルトンの間となり得る。完全にカルボキシル化されたポリ乳酸は、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡｌａｂａｍａのＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｉｎｃ．から得ることができる。
【００４１】
カルボキシル化されたポリ乳酸は、元のポリ乳酸（Ｂ）との混合物の形態にもなり得る。混合物は、上記で示した分子量を有する元のポリ乳酸（Ｂ）約１質量％〜約２０質量％を含有し、残りはカルボキシル化されたポリ乳酸（Ｃ）であることができる。
【００４２】
用いることができるポリ乳酸に基づいた代替のポリマーの他のタイプには、ＡＢブロックコポリマー（「ジブロック−コポリマー」）又はＡＢＡブロックコポリマー（「トリブロック−コポリマー」）、又はそれらの混合物などのブロックコポリマーが含まれる。ブロックＡの分子量は、約３００〜約４０，０００ダルトン、より限定的には約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンとなり得る。ブロックＢの分子量は、約５０，０００〜約２５０，０００ダルトン、より限定的には約８０，０００〜約２００，０００ダルトン、例えば、約１００，０００ダルトンとなり得る。
【００４３】
用いることができるＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマーは、ポリ乳酸の１つ（又は複数）のブロック、及び生物学的適合性の部分の１つ（又は複数）のブロックを含み、ＡＢ若しくはＡＢＡブロックコポリマーに血液適合性（「生体適合性部分」）をもたらす。例示するために、一実施形態では、部分Ａは、ポリ乳酸であり、部分Ｂは、生体適合性部分である。他の実施形態では、部分Ｂは、ポリ乳酸であり、部分Ａは、生体適合性部分である。一実施形態では、生体適合性部分は、ＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマー全体を生物学的に分解可能にするようなやり方で選択される。
【００４４】
適当な生体適合性部分の例には、ポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ラクトン及びラクチド、例えば、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、又はグリコリド；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩（ＡＭＰＳ及びそれらの塩）；ポリ（スチレンスルホナート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（チロシンカルボナート）；ヒアルロン酸；ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸；ＰＥＧのヒアルロン酸とのコポリマー又はＰＥＧのヒアルロン酸−ステアロイルとのコポリマー、又はＰＥＧのヒアルロン酸−パルミトイルとのコポリマー；ヘパリン；ＰＥＧのヘパリンとのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）及びＰＥＧのグラフトコポリマー；又はそれらのコポリマーが含まれる。適当な生体適合性ポリマーの部分の分子量は、化合物の腎クリアランスを保証するために４０，０００ダルトンを下回ることができ、例えば、約３００〜約４０，０００ダルトン、より限定的には約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンとなり得る。上記ラクトン及びラクチドは、望むなら、ブロックコポリマー中のＤＬＰＬＡの一部又はすべてを置き換えることもできる。
【００４５】
したがって、用いることができるＡＢブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーの１つの有り得る構造は、式（ＩＩＩ）によって示される。
【化６】
0005900859.tif 000007
【００４６】
式（ＩＩＩ）によって示されるＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、合計の分子量約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、テトラヒドロフランのゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって測定する通り約６０，０００ダルトンを有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約５５０ダルトンとなり得、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトン、例えば、約１，９００ダルトンとなり得る。したがって、式（ＩＩＩ）において、「ｎ」は、約２１〜約２７８の間の値を有し得る整数であり、「ｍ」は、約１１〜約６８２の間の値を有し得る整数である。
【００４７】
用いることができるＡＢＡブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーの１つの有り得る構造は、式（ＩＶ）によって示される。
【化７】
0005900859.tif 000008
【００４８】
式（ＩＶ）によって示されるＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーは、合計の分子量約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、テトラヒドロフランのＧＰＣ法によって測定する通り約６０，０００ダルトンを有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンとなり得、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトンとなり得、例えば、一方の末端ＤＬＰＬＡブロックは、約３，４００ダルトンの分子量を有し得、他方の末端ＤＬＰＬＡブロックは、約１０，０００ダルトンの分子量を有し得る。したがって、式（ＩＶ）において、「ｎ」は、約２１〜約２７８の間の値を有し得る整数であり、「ｍ」は、約１１〜約６８２の間の値を有し得る整数であり、「ｐ」は、約２１〜約２７８の間の値を有し得る整数である。
【００４９】
望むなら、これらの部分の位置は、ＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）を得るために交換することができる。ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーの１つの有り得る構造は、式（Ｖ）又は（ＶＩ）によって示される。
【化８】
0005900859.tif 000009
【００５０】
式（Ｖ）又は（ＶＩ）によって示されるＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、合計の分子量約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、テトラヒドロフランのＧＰＣ法によって測定する通り約６０，０００ダルトンを有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は、約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンとなり得、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は、約１，５００〜約２０，０００ダルトンとなり得る。したがって、式（Ｖ）において、「ｎ」は、約２１〜約２７８の間の値を有し得る整数であり、「ｍ」は、約１１〜約６８２の間の値を有し得る整数であり、「ｐ」は、約１１〜約６８２の間の値を有し得る整数である。
【００５１】
式（ＩＩＩ〜Ｖ）によって示されるブロックコポリマーは、当業者に公知の標準的な方法によって、例えば、ＰＥＧのＤＬＰＬＡとの共重縮合によって合成することができる。共重縮合の方法は、必要なら、酸又は塩基によって触媒することができる。
【００５２】
一実施形態によれば、ＰＥＧ及びＤＰＬＡの加水分解されたブロックコポリマーは、ステントコーティングを作るために用いることができる。上記で論じたＡＢ及びＡＢＡ及びＢＡＢブロックコポリマーは、ＰＥＧ及びＤＰＬＡの加水分解されたブロックコポリマーを得るために用いることができる。ＰＥＧ及びＤＰＬＡの加水分解されたブロックコポリマーは、ＰＥＧ及びＤＰＬＡのブロックコポリマー及びそれらの部分的加水分解の生成物の混合物を含むポリマー生成物である。混合物は、ＰＥＧ及びＤＰＬＡの非加水分解性のブロックコポリマー約１質量％〜約２０質量％を含有し、残りはその加水分解の生成物であることができる。
【００５３】
ＰＥＧ及びＤＰＬＡの加水分解されたブロックコポリマーを得るために、ブロックコポリマーは当業者によって選択することができる条件下で加水分解することができる。加水分解の方法は、ブロックコポリマー及びその部分的加水分解の生成物の混合物が得られるまで行うことができ、混合物は、ブロックコポリマー及びその部分的加水分解の生成物との間の所望の比を有する。所望の比は、当業者によって決定することもできる。
【００５４】
本発明の他の実施形態によれば、ポリ（乳）酸に基づいたポリマーに加えて又はそれらの代わりに、他の生物学的に吸収可能なポリマーは、ステントコーティングを作るために用いることができる。かかるポリマーのいくつかの例には、以下が含まれる。すなわち、
（ａ）ポリ（ヒドロキシブチラート）（ＰＨＢ）、
（ｂ）ポリ（ヒドロキシバレラート）（ＰＨＶ）、
（ｃ）ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）（ＰＨＢ−ＨＶ）、
（ｄ）ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、
（ｅ）ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、
（ｆ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、
（ｇ）及びポリ（ブチレンテレフタラート）（ＰＢＴ）とのＰＥＧのＡＢ及びＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）（ＰＥＧ−ＰＢＴ）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）、又はポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタラート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）、及び
（ｈ）ＰＥＧのＰＣＬとのＡＢ及びＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ）、又はポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ）である。
【００５５】
前述の（ａ）〜（ｈ）のグループの化合物の任意の混合物も用いることができる。ＰＥＧ−ＰＢＴ及びＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、ポリアクティブ（ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥ）という商品名で知られており、ＨｏｌｌａｎｄのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐから入手可能である。これらのポリマーは、例えば、ジブチレンテレフタラートのＰＥＧとのエステル交換によって得ることができる。ポリアクティブにおいて、エチレングリコールに由来する単位とブチレンテレフタラートに由来する単位と比は、約０．６７：１〜約９：１となり得る。エチレングリコールに由来する単位の分子量は、約３００〜約４，０００ダルトンとなり得、ブチレンテレフタラートに由来する単位の分子量は、約５０，０００〜約２５０，０００、例えば、約１００，０００ダルトンとなり得る。
【００５６】
ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、及びＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬブロックコポリマーはすべて、エステル結合を含有する断片を含む。エステル結合は、水に不安定な結合となることが知られている。わずかにアルカリ性の血液と接触したとき、エステル結合は、触媒作用による加水分解を受けやすく、したがって、ブロックコポリマーの生物学的分解性を保証する。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、及びＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬの基に属する、あらゆるブロックポリマーの分解の一生成物は、ＰＥＧであるものと予想され、これは、生物学的適合性が高い。
【００５７】
ステントコーティングの任意の層は、前述の１種（若しくは複数）の生物吸収性のポリマーの任意の量又は２種以上のかかるポリマーのブレンドを含有することができる。この層の１００％未満が前述の１種（又は複数）の生物吸収性のポリマーで作られる場合、他の、代替のポリマーがその残りを構成することができる。用いることができる代替のポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート−ｃｏ−ブチルメタクリラート）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−メチルメタクリラート）、ポリ（アクリロニトリル−ｃｏ−スチレン）、及びポリ（シアノアクリラート）などのポリアクリラート；ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）などのフッ素化ポリマー及び／又はコポリマー；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ酸無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボナート）；ポリリン酸エステル；ポリリン酸エステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；ポリ（トリメチレンカルボナート）；ポリ（イミノカルボナート）；ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサラート；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸などの生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−α−オレフィンコポリマー；ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物；ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；ビニルモノマー相互間及びオレフィンのコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）；ＡＢＳ樹脂；及びポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）；ナイロン（Ｎｙｌｏｎ）６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル、エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセタート；セルロース；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００５８】
ステントコーティングを作るために適したいくつかの溶媒の代表的な例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｈｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（ＴＨＦ）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、エタノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、及びジオキサンが含まれる。いくつかの溶媒混合物は、同様に用いることができる。混合物の代表的な例は、次の通り含まれる。
（１）ＤＭＡＣ及びメタノール（例えば、質量比５０：５０の混合物）、
（２）水、ｉ−プロパノール、及びＤＭＡＣ（例えば、質量比１０：３：８７の混合物）、
（３）ｉ−プロパノール、及びＤＭＡＣ（例えば、質量比８０：２０、５０：５０、又は２０：８０の混合物）、
（４）アセトン及びシクロヘキサノン（例えば、質量比８０：２０、５０：５０、又は２０：８０の混合物）、
（５）アセトン及びキシレン（例えば、質量比５０：５０の混合物）、
（６）アセトン、フラックスリムーバーＡＭＳ（ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ）、及びキシレン（例えば、質量比１０：５０：４０の混合物）、並びに
（７）１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルム（例えば、質量比８０：２０の混合物）。
【００５９】
フラックスリムーバーＡＭＳは、Ａｍａｒｉｌｌｏ、ＴｅｘａｓのＴｅｃｈ  Ｓｐｒａｙ，  Ｉｎｃ．製の溶媒の商品名であり、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン及び１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物約９３．７％を含み、残りはメタノールと微量のニトロメタンである。当業者は、ある特定のポリマーが溶解されるのに適した溶媒又は溶媒の混合物を選択する。
【００６０】
リザーバー層に用いることができる治療物質は、患者のための治療若しくは予防効果を発揮することのできる任意の物質を含むことができる。治療物質は、小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどを含むことができる。治療物質は、例えば、血管の平滑筋細胞の活性を抑制するために設計することができる。治療物質は、再狭窄を抑制するために平滑筋細胞の異常な若しくは不適切な移動及び／又は増殖を抑制することに向けられ得る。
【００６１】
用いることができる治療物質の例は、アクチノマイシンＤ、又はそれらの誘導体若しくは類似体（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のもの、又はＭｅｒｃｋから入手可能なコスメゲン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ））などの抗増殖性物質が含まれる。アクチノマイシンＤの別名には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１を含む。活性薬剤は、抗悪性腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝血性物質、抗フィブリン（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｎ）物質、アンチトロンビン物質、有糸分裂阻害物質、抗生物質、抗アレルギー物質及び酸化防止物質の属に該当し得る。かかる抗悪性腫瘍薬及び／又は有糸分裂阻害薬の例には、パクリタキセル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．によるタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））、ドセタキセル（例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙからのタキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ  Ｎ．Ｊ．からのアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．からのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が含まれる。かかる抗血小板薬、抗凝血薬、抗フィブリン薬、及びアンチトロンビンの例には、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換え型ヒルジン、及びアンジオマックス（ＡＮＧＩＯＭＡＸ）（Ｂｉｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ．、  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害薬が含まれる。かかる細胞分裂阻害薬又は抗増殖薬の例には、アンジオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．のカポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標）など）、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪからのプリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンザイド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω−３脂肪酸）、ヒスタミン受容体遮断薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬、コレステロール降下薬、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪからのメバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標）という商品名）、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ（ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び一酸化窒素が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペミロラストカリウム（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）である。適切となり得る他の治療物質又は薬剤は、α−インターフェロン、遺伝子改変の上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、及びラパマイシン及びそれらの構造誘導体又は機能的類似体が含まれ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なエベロリムス（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ）という商品名によって公知の）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、バイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、テムシロリムス、ＡＢＴ−５７８及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンなどである。
【００６２】
本発明のコーティング及び方法は、バルーン拡張ステント又は自己拡張型ステントなどのステントに関連して記載されている。しかし、コーティングの使用は、ステントに限定されず、コーティングは、様々な他の医療機器で用いることもできる。本発明の実施形態と併せて用いることができる移植可能な医療機器の例には，ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、ａｘｉｕｓ冠動脈シャント及び心内膜リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なファインライン（ＦＩＮＥＬＩＮＥ）及びエンドタック（ＥＮＤＯＴＡＫ））が含まれる。このような医療機器の基礎構造は、実質的に任意のデザインとなり得る。デバイスは、それだけには限らないが、コバルト−クロム合金（例えば、エルジロイ（ＥＬＧＩＬＯＹ））、Ｌ−６０５、ステンレス綱（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ）（ニチノール）、タンタル、タンタルに基づく合金、ニッケル−チタン合金、白金、例えば、白金−イリジウム合金などの白金に基づく合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタンに基づく合金、ジルコニウムに基づく合金、又はそれらの組み合わせなどの金属材料又は合金で作ることができる。生物吸収性の又は生物安定性の（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）ポリマーから作られたデバイスは、本発明の実施形態で用いることもできる。いくつかの実施形態において、デバイス自体は、上記で記載したポリマーから作ることができる。
【００６３】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＳｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金についての商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム、及び１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム、及び１０％のモリブデンからなる。
【実施例】
【００６４】
３．実施例
以下の実施例を、本発明の実施形態をさらに例示するために提供する。
【００６５】
実施例１
第１の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）室温で固有の粘度約０．６７ｄｌ／ｃｍ３を有するポリＤ，Ｌ−乳酸（ＤＬＰＬＡ）約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．０質量％、及び
（ｂ）その残りである、１，１，２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）とクロロホルムとの質量比が約４：１を有するＴＣＥ及びクロロホルムを含む溶媒ブレンド。
【００６６】
第１の組成物は、（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な）裸の１２ｍｍ  ＶＩＳＩＯＮステントの表面上で噴霧することにより適用し、乾燥させてプライマー層を形成することができる。スプレー剤塗布機は、フィード圧約０．２ａｔｍ（約３ｐｓｉ）及び噴霧圧力約１．３ａｔｍ（約２０ｐｓｉ）を有する約６０℃で維持された０．０１４ファンノズルを有するものを用いることができる。プライマーは、約１２０℃で約３０分間焼き付け、乾燥プライマー層を得ることができる。プライマー層は、ＤＬＰＬＡ約１００μｇを含有することができる。
【００６７】
第２の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）エベロリムス約０．０５質量％〜約３．０質量％、例えば、約２．０質量％、及び
（ｃ）その残りである、アセトンとキシレンとの質量比が約２：３を有するアセトン及びキシレンを含む溶媒ブレンド。
【００６８】
第２の組成物は、プライマー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてリザーバー層を形成するために、乾燥したプライマー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥リザーバー層を得ることができる。乾燥リザーバー層は、エベロリムス約１２０μｇを含有することができる。
【００６９】
第３の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）室温で固有の粘度約０．６７ｄｌ／ｃｍ３を有するＤＬＰＬＡ約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．０質量％、及び
（ｂ）その残りである、ＴＣＥとクロロホルムとの質量比が約４：１を有するＴＣＥ及びクロロホルムを含む溶媒ブレンド。
【００７０】
第３の組成物は、プライマー層及びリザーバー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてトップコート層を形成するために、乾燥させたリザーバー層上に適用し、その後、乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥トップコート層を得ることができる。乾燥トップコート層は、ＤＬＰＬＡ約３００μｇを含有することができる。
【００７１】
実施例２
１２ｍｍ  ＶＩＳＩＯＮステントは、実施例１に記載されている通りコーティングすることができる。組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）約４５モル％のＰＢＴ単位と約５５モル％のＰＥＧ単位を有するＰＥＧ−ＰＢＴ約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．０質量％（ＰＥＧ単位の分子量は、約３００ダルトンとなり得、ＰＢＴブロックの分子量は、約１００，０００ダルトンとなり得る）、及び
（ｂ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムのブレンド。
【００７２】
組成物は、乾燥したステントコーティング上に適用することができ、それによってステントは、プライマー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いて仕上げ塗り層を形成するためにコーティングされ、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥した仕上げ塗り層を得る。乾燥仕上げ塗り層は、ＰＥＧ−ＰＢＴ約１５０μｇを含有することができる。
【００７３】
実施例３
ステントは、実施例１に記載されている通りプライマー層でコーティングすることができる。第１の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）エベロリムス約０．０５質量％〜約３．０質量％、例えば、約０．７質量％、
（ｂ）室温で固有の粘度約０．６７ｄｌ／ｃｍ３を有するＤＬＰＬＡ約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．１質量％、及び
（ｃ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムの、ブレンド。
【００７４】
エベロリムスとＤＬＰＬＡとの質量比は、約１：３となり得る。第１の組成物は、プライマー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてリザーバー層を形成するために乾燥したプライマー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥リザーバー層を得ることができる。乾燥リザーバー層は、エベロリムス約７５μｇ及びＤＬＰＬＡ約２２５μｇを含有することができる。
【００７５】
第２の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）室温で固有の粘度約０．６７ｄｌ／ｃｍ３を有するＤＬＰＬＡ約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．０質量％、及び
（ｂ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムのブレンド。
【００７６】
第２の組成物は、プライマー層及びリザーバー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてトップコート層を形成するために、乾燥させたリザーバー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥トップコート層を得ることができる。乾燥トップコート層は、ＤＬＰＬＡ約１００μｇを含有することができる。
【００７７】
実施例４
ステントは、リザーバー層において、ＤＬＰＬＡがＢｉｒｍｉｎｇｈａｍＰｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ．から得ることができるカルボキシル化されたＤＬＰＬＡ（ＤＬＰＬＡ−ＣＯＯＨ）で置換できることを除いて、実施例３に記載されている同じ手順に従ってコーティングすることができる。乾燥リザーバー層は、エベロリムス約７５μｇ及びＤＬＰＬＡ−ＣＯＯＨ約２２５μｇを含有することができる。
【００７８】
実施例５．ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーの合成
分子量約３，４００ダルトンを有するＰＥＧジオール約３３ｍｍｏｌ及びアセトンから再結晶させたＤ，Ｌ−ラクチド約３３モルを、フラスコに入れ、無水トルエンに溶解した。共沸蒸留を、真空下で２回行って、残りの水を除去した。ＰＥＧ−ジオール及びＤ，Ｌ−ラクチドのブレンドを、真空下で約１４０℃まで約１０分間加熱した。真空は、約７Ｔｏｒｒ未満であった。温度を約１４０℃で維持し、アルゴンをフラスコに導入し、フラスコ中のアルゴン雰囲気が維持されるように、第一スズオクトアート（２滴、２１ゲージ針）の触媒量をＰＥＧ−ジオール及びＤ，Ｌ−ラクチドのブレンドに加えた。次いで、反応を約１６０℃の温度で約１０時間行った。得られたポリマーをアセトンに溶解し、メタノール中に沈殿させ、約６０℃で約７２時間真空乾燥した。
【００７９】
実施例６
ステントは、実施例１に記載されている通りプライマー層でコーティングすることができる。第１の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）エベロリムス約０．０５質量％〜約３．０質量％、例えば、約０．７質量％、
（ｂ）実施例５に記載されているポリ乳酸−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ乳酸（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ）約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．１質量％、及び
（ｃ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムのブレンド。
【００８０】
エベロリムスとＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡとの質量比は、約１：３となり得る。第１の組成物は、プライマー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてリザーバー層を形成するために、乾燥したプライマー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥リザーバー層を得ることができる。乾燥リザーバー層は、エベロリムス約７５μｇ及びＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ約２２５μｇを含有することができる。
【００８１】
第２の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）実施例２に記載されているＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマー約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．０質量％、及び
（ｂ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムのブレンド。
【００８２】
第２の組成物は、プライマー層及びリザーバーを適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてトップコート層を形成するために、乾燥させたリザーバー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥トップコート層を得ることができる。乾燥トップコート層は、ＰＥＧ−ＰＢＴ約１５０μｇを含有することができる。
【００８３】
実施例７
ステントは、実施例１に記載されている通りプライマー層でコーティングすることができる。第１の組成物は、以下の成分を混合することにより調製することができる。
（ａ）エベロリムス約０．０５質量％〜約３．０質量％、例えば、約０．７質量％、
（ｂ）ＤＬＰＬＡ約１．０質量％〜約１５質量％、例えば、約２．１質量％、
（ｃ）アミノ基（ＰＥＧ−ジアミン）を有する両方の末端で終結したＰＥＧ約０．０５質量％〜約３．０質量％、例えば、約０．７質量％、及び
（ｄ）その残りである、前述のＴＣＥ及びクロロホルムのブレンド。
【００８４】
ＰＥＧ−ジアミン付加体は、ジェファミン（ＪＥＦＦＡＭＩＮＥ）という商品名でＨｏｕｓｔｏｎ、ＴｅｘａｓのＨｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から得ることができる。エベロリムス、ＤＬＰＬＡ、及びＰＥＧ−ジアミン間の質量比は、約１：３：１となり得る。第１の組成物は、プライマー層を適用するために用いる同じ噴霧技法及び装置を用いてリザーバー層を形成するために、乾燥したプライマー層上に適用し、その後乾燥させ、例えば、約５０℃で約１時間焼き付け、乾燥リザーバー層を得ることができる。乾燥リザーバー層は、エベロリムス約６０μｇ、ＰＥＧ−ジアミン約６０μｇ及びＤＬＰＬＡ約１８０μｇを含有することができる。次いで、トップコート層は、実施例６に記載されている通り乾燥したリザーバーで形成することができる。
【００８５】
本発明の特定の実施形態を示し記載しており、それらのより広範な態様において本発明から逸脱することなく変更及び修正がなされ得ることは当業者には明らかである。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲内に入るように、それらの範囲内でかかるすべての変更及び修正を包含するものとする。
【００８６】
本発明の実施形態には以下が含まれる。
１．コーティングを有する移植可能な基材を含む医療用物品であって、コーティングが、ポリ乳酸の誘導体又は少なくとも一部分がポリ乳酸に由来するブロックコポリマーを含むポリマーを含む医療用物品。
２．ステントである、実施形態１の医療用物品。
３．ポリ乳酸が、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、又はポリＤ，Ｌ−乳酸を含む、実施形態１の医療用物品。
４．ポリ乳酸の誘導体が、加水分解されたポリ乳酸、又はカルボキシル化されたポリ乳酸である、実施形態１の医療用物品。
５．ブロックコポリマーが、ジブロック−コポリマー、トリブロック−コポリマー、又はそれらの混合物を含む、実施形態１の医療用物品。
６．ジブロック−コポリマー及びトリブロック−コポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含む、実施形態５の医療用物品。
７．生体適合性部分が、ポリ（エチレングリコール）である、実施形態６の医療用物品。
８．生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩、ポリ（スチレンスルホナート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカルボナート）、ヒアルロン酸又はそれらの誘導体、ポリ（エチレングリコール）のヒアルロン酸とのコポリマー又はそれらの誘導体、ヘパリン、ポリエチレングリコールのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群より選択される、実施形態６の医療用物品。
９．ジブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態５の医療用物品
【化９】
0005900859.tif 000010
［式中、「ｎ」及び「ｍ」のそれぞれは、整数である］。
１０．「ｎ」が約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が約１１〜約６８２の間の値を有する、実施形態９の医療用物品。
１１．トリブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態５の医療用物品。
【化１０】
0005900859.tif 000011
［式中、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」のそれぞれは、整数である］。
１２．「ｎ」が、約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が、約１１〜約６８２の間の値を有し、「ｐ」が、約２１〜約２７８の間の値を有する、実施形態１１の医療用物品。
１３．トリブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態５の医療用物品
【化１１】
0005900859.tif 000012
［式中、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」のそれぞれが整数である］。
１４．「ｎ」が、約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が約１１〜約６８２の間の値を有し、「ｐ」が、約１１〜約６８２の間の値を有する、実施形態１３の医療用物品。
１５．ジブロック−コポリマー及びトリブロック−コポリマーが、ポリ乳酸及びポリ（エチレングリコール）の加水分解されたブロックコポリマーである、実施形態５の医療用物品。
１６．コーティングが、生物学的に吸収可能なポリマーをさらに含む、実施形態１の医療用物品。
１７．生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、及びそれらのブレンドからなる群より選択される、実施形態１６の医療用物品。
１８．コーティングに取り込まれる生物学的に活性な薬剤をさらに含む、実施形態１の医療用物品。
１９．医療用物品を製造するための方法であって、移植可能な基材の少なくとも一部分にコーティングを堆積させるステップを含み、コーティングが、ポリ乳酸の誘導体又は少なくとも一部分がポリ乳酸に由来するブロックコポリマーを含むポリマーを含む方法。
２０．医療用物品がステントである、実施形態１９の方法。
２１．ポリ乳酸が、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、又はポリＤ，Ｌ−乳酸を含む、実施形態１９の方法。
２２．ポリ乳酸の誘導体を得るためにポリ乳酸を加水分解する又はカルボキシル化するステップをさらに含む、実施形態１９の方法。
２３．ブロックコポリマーが、ジブロック−コポリマー、トリブロック−コポリマー、又はそれらの混合物を含む、実施形態１９の方法。
２４．ジブロック−コポリマー及びトリブロック−コポリマーが、少なくとも１つの生体適合性部分を含む、実施形態２３の方法。
２５．生体適合性部分が、ポリ（エチレン−グリコール）である、実施形態２４の方法。
２６．生体適合性部分が、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びそれらの塩、ポリ（スチレンスルホナート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（チロシンカルボナート）、ヒアルロン酸又はそれらの誘導体、ポリ（エチレングリコール）のヒアルロン酸とのコポリマー又はそれらの誘導体、ヘパリン、ポリエチレングリコールのヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）及びポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーからなる群より選択される、実施形態２４の方法。
２７．ジブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態２３の方法
【化１２】
0005900859.tif 000013
［式中、「ｎ」及び「ｍ」のそれぞれが整数である］。
２８．「ｎ」が約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が約１１〜約６８２の間の値を有する、実施形態２７の方法。
２９．トリブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態２３の方法
【化１３】
0005900859.tif 000014
［式中、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」のそれぞれが整数である］。
３０．「ｎ」が、約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が、約１１〜約６８２の間の値を有し、「ｐ」が、約２１〜約２７８の間の値を有する、実施形態２９の方法。
３１．トリブロック−コポリマーが、次式を有するコポリマーである、実施形態２３の方法
【化１４】
0005900859.tif 000015
［式中、「ｎ」、「ｍ」、及び「ｐ」のそれぞれは、整数である］。
３２．「ｎ」が、約２１〜約２７８の間の値を有し、「ｍ」が、約１１〜約６８２の間の値を有し、「ｐ」が、約１１〜約６８２の間の値を有する、実施形態３１の方法。
３３．ジブロック−コポリマー及びトリブロック−コポリマーを加水分解してポリ乳酸及びポリ（エチレングリコール）の加水分解されたブロックコポリマーを得るステップと、ポリ乳酸及びポリ（エチレングリコール）の加水分解されたブロックコポリマーをコーティングに取り込むステップをさらに含む、実施形態２３の方法。
３４．生物学的に吸収可能なポリマーを取り込むステップをさらに含む、実施形態１９の方法。
３５．生物学的に吸収可能なポリマーが、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ヒドロキシバレラート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−ｃｏ−バレラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタラート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタラート）、ポリエチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリエチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、及びそれらのブレンドからなる群より選択される、実施形態３４の方法。
３６．コーティングに生物学的に活性な薬剤を取り込むステップをさらに含む、実施形態１９の方法。