(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000199
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンである、ミセル。
【請求項２】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−１】
0005927338.tif 000200
のトリブロックコポリマーである、請求項１に記載のミセル。
【請求項３】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000201
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、アミノプテリンである、ミセル。
【請求項４】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−２】
0005927338.tif 000202
のトリブロックコポリマーである、請求項３に記載のミセル。
【請求項５】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000203
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、エポチロンＤである、ミセル。
【請求項６】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−３】
0005927338.tif 000204
のトリブロックコポリマーである、請求項５に記載のミセル。
【請求項７】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000205
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、ダウノルビシンである、ミセル。
【請求項８】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−４】
0005927338.tif 000206
のトリブロックコポリマーである、請求項７に記載のミセル。
【請求項９】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000207
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、ベルベリンである、ミセル。
【請求項１０】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−５】
0005927338.tif 000208
のトリブロックコポリマーである、請求項９に記載のミセル。
【請求項１１】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000209
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、カバジタキセルである、ミセル。
【請求項１２】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−６】
0005927338.tif 000210
のトリブロックコポリマーである、請求項１１に記載のミセル。
【請求項１３】
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、該ミセルは、薬物充填内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000211
のトリブロックコポリマーであり、
式ＶＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは１または２であり；
ｘ１は、１〜２０であり；
ｘ２は、０〜２０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、Ｒｙを含むブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｍは、金属イオンであり；
ＲＴは、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；
各Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基から独立して選択され、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；そして
該薬物が、ドセタキセルである、ミセル。
【請求項１４】
前記トリブロックコポリマーが式ＶＩＩ：
【化４０−７】
0005927338.tif 000212
のトリブロックコポリマーである、請求項１３に記載のミセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１２年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６２２，７５５号、および２０１２年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／６５９，８４１号に対する優先権を主張する。これらの仮特許出願の各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ポリマー化学の分野に関し、そしてより具体的には、マルチブロックコポリマーおよびこれらを含有するミセルに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新たな治療剤の開発によって、多様な障害に罹患している患者の生活の質および生存率が劇的に改善されてきた。しかし、これらの処置の成功率を改善するためには、薬物送達の技術革新が必要である。特に、治療剤の早期排泄および／または代謝を効果的に最小限に抑え、これらの薬剤を罹患細胞に特異的に送達してそれにより健常細胞に対するその毒性を低減する、送達系がなお必要とされている。
【０００４】
合理的に設計されたナノスケール薬物キャリア、すなわち「ナノベクター」は、多くの生物学的障壁を克服するその固有の能力のために、これらの目標を達成する有望な手法を与える。さらに、その多官能性により、細胞ターゲティング基、診断薬、および多数の薬物を単一の送達系に組み込むことが可能となる。官能性の両親媒性ブロックコポリマーの分子集合体によって形成されたポリマーミセルは、注目に値する一種の多機能ナノベクターになる。
【０００５】
ポリマーミセルは、多様な薬物（例えば、小型分子、タンパク質、およびＤＮＡ／ＲＮＡ治療薬）の大きな負荷量を送達するその能力、他のコロイドキャリア（例えば、リポソーム）と比較して改善されたそのインビボ安定性、ならびに増強された透過および保持の効果（ＥＰＲ）効果によって固形腫瘍などの罹患組織への受動蓄積を可能にするそのナノスケールサイズのために特に魅力的である。適切な表面官能性を使用して、ポリマーミセルは罹患細胞を能動的にターゲティングし得、細胞進入を補助し得る細胞ターゲティング基および浸透促進剤によってさらに修飾されて、細胞特異的送達の改善をもたらす。
【０００６】
自己集合はナノベクターのボトムアップ設計に好都合な方法となるが、ポリマーミセルの集合を開始および維持する力は、濃度依存的で本質的に可逆的である。ポリマーミセルが投与後に迅速に希釈される臨床用途では、この可逆性はミセルを不安定にする血液構成成分（例えば、タンパク質、脂質、およびリン脂質）が高濃度であることと相まって、能動または受動ターゲティングが効果的に達成される前に薬物充填ミセルの早期解離を引き起こすことが多い。ポリマーミセルがその細胞ターゲティングの潜在能力に充分に到達して、想定された多機能性を利用するためには、インビボ循環時間を改善しなければならない。投与後希釈に対して無限に安定であり、生物学的障壁（例えば、細網内皮系（ＲＥＳ）取り込み）を回避することが可能であり、固形腫瘍などの罹患組織で遭遇する生理学的環境に応答して薬物を送達する、薬物送達ビヒクルが必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明のトリブロックコポリマーおよびポリマーミセルを図示する概略図。
【図２】薬物充填ミセルの調製を示す概略図。
【図３】金属イオンでの薬物充填ミセルの架橋を示す概略図。
【図４】本発明の架橋した薬物充填ミセルを図示する概略図。
【図５】リン酸緩衝液（ｐＨ８）に対する２０ｍｇ／ｍｌ（黒色の棒）および０．２ｍｇ／ｍＬ（白色の棒）での非架橋処方物の６時間の透析によるダウノルビシンの封入の確認。
【図６】リン酸緩衝液（ｐＨ８）中６時間の、０．２ｍｇ／ｍＬでの透析による鉄依存性架橋の検証。
【図７】リン酸緩衝液（ｐＨ８）中６時間の、０．２ｍｇ／ｍＬでの透析による、鉄媒介性架橋に対する時間依存性の検証。
【図８】非架橋サンプルを２０ｍｇ／ｍｌで再構成し、そしてｐＨを３、４、５、６、７、７．４および８に調整して、鉄媒介性架橋のｐＨ依存性を決定した。これらのサンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。
【図９】ｐＨを３、４、５、６、７、７．４および８に調整した１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して６時間透析した、架橋したダウノルビシン処方物のｐＨ依存性放出。
【図１０】０ｍＭ、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭまたは５００ｍＭのＮａＣｌ濃度で１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して透析した、０．２ｍｇ／ｍＬの架橋したダウノルビシン処方物の塩依存性放出。
【図１１】架橋したアミノプテリン処方物についての粒度分布を実証するＤＬＳヒストグラム。
【図１２】ＣＭＣより高濃度（２０ｍｇ／ｍＬ、黒色の棒）および低濃度（０．２ｍｇ／ｍＬ、白色の棒）の処方物の透析による、封入の検証。
【図１３】１０ｍＭのリン酸緩衝液中での６時間にわたる透析による、０．２ｍｇ／ｍＬのアミノプテリン処方物の架橋およびｐＨ依存性放出の検証。
【図１４】遊離アミノプテリン、非架橋アミノプテリン処方物、架橋したアミノプテリン処方物、非架橋空ミセルビヒクルおよび架橋した空ミセルビヒクルで処理したＡ５４９肺がん細胞についての細胞生存性。
【図１５】遊離アミノプテリン、非架橋アミノプテリン処方物、架橋したアミノプテリン処方物、非架橋空ミセルビヒクルおよび架橋した空ミセルビヒクルで処理したＯＶＣＡＲ３卵巣がん細胞についての細胞生存性。
【図１６】遊離アミノプテリン、非架橋アミノプテリン処方物、架橋したアミノプテリン処方物、非架橋空ミセルビヒクルおよび架橋した空ミセルビヒクルで処理したＰＡＮＣ−１膵臓（フォレートレセプター＋）がん細胞についての細胞生存性。
【図１７】遊離アミノプテリン、非架橋アミノプテリン処方物、架橋したアミノプテリン処方物、非架橋空ミセルビヒクルおよび架橋した空ミセルビヒクルで処理したＢｘＰＣ３膵臓（フォレートレセプター−）がん細胞についての細胞生存性。
【図１８】１０ｍｇ／ｋｇのＩＴ−１４１（Ａｓｐ；１２７Ｅ）処方物と比較した、ＩＴ−１４１（ＮＨＯＨ；１２７Ｃ）処方物からのラットの血漿区画におけるＳＮ−３８の濃度。
【図１９】ＳＮ−３８処方物のラット薬物速度論。
【図２０】ｐＨを３、４、５、６、７、７．４および８に調整した１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して６時間透析した架橋したカバジタキセル（ｃａｂｉｚａｔａｘｅｌ）処方物のｐＨ依存性放出。
【図２１】ラットにおける遊離ダウノルビシンおよびダウノルビシン処方物の薬物速度論。
【図２２】架橋したカバジタキセル処方物および遊離カバジタキセルの投与後の、カバジタキセルのラット血漿レベル。
【図２３】ＨＣＴ−１１６異種移植片モデルにおける架橋したＳＮ−３８処方物の抗腫瘍効力。
【図２４】ＯＶＣＡＲ−３異種移植片モデルにおける架橋したアミノプテリン処方物からのアミノプテリンの生体分布。
【図２５】ＭＦＥ−２９６異種移植片モデルにおける架橋したアミノプテリン処方物の抗腫瘍効力。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
１．一般的説明：
１つの実施形態によれば、本発明は、ポリマー親水性ブロックと、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）と、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックとを含むマルチブロックコポリマーを含むミセルを提供し、前記ミセルは内部コアと、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コアと、親水性シェルとを有することを特徴とする。ポリマー親水性ブロックは親水性シェルに対応し、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）は必要に応じて架橋した外部コアに対応し、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは内部コアに対応することが認識される。
【０００９】
「疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）」ブロックは、本明細書に記載されるように、ＤエナンチオマーとＬエナンチオマーとの混合物より成り、疎水性部分の封入を促進する。単一の立体異性体より成るアミノ酸のホモポリマーおよびコポリマーは、α−らせんおよびβ−シートなどの二次構造を示し得ることが充分に確認されている。α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄ−Ｎ−Ｃａｒｏｂｏｘｙ−Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８７を参照のこと。例えば、ポリ（Ｌ−グルタミン酸ベンジル）は通例、α−らせん立体配座を示す；しかしこの二次構造は、溶媒または温度の変化によって破壊され得る（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＸＶＩ，Ｐ．ＵｒｎｅｓおよびＰ．Ｄｏｔｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６１を参照のこと）。二次構造はβシート形成アミノ酸（例えば、プロリン）などの構造的に異なるアミノ酸の組み込みによって、または異なる立体配置を持つアミノ酸（例えば、Ｄ立体異性体とＬ立体異性体との混合物）の組み込みによっても破壊されることが可能であり、これによりランダムコイル立体配座を持つポリ（アミノ酸）を生じる。Ｓａｋａｉ，Ｒ．；Ｉｋｅｄａ；Ｓ．；Ｉｓｅｍｕｒａ，Ｔ．Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９６９，４２，１３３２−１３３６，Ｐａｏｌｉｌｌｏ，Ｌ．；Ｔｅｍｕｓｓｉ，Ｐ．Ａ．；Ｂｒａｄｂｕｒｙ，Ｅ．Ｍ．；Ｃｒａｎｅ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  １９７２，１１，２０４３−２０５２，およびＣｈｏ，Ｉ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｂ．；Ｊｕｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ２００３，４４，５４９７−５５００を参照のこと。
【００１０】
ポリ（アミノ酸）の二次構造に影響を及ぼす方法がしばらくの間公知であるが、ランダムコイル立体配座を持つブロックコポリマーが、らせんセグメントを持つ同様のブロックコポリマーと比較したときに、疎水性分子およびナノ粒子の封入に特に有用であることが驚くべきことに見出されている。米国特許出願第２００８−０２７４１７３号を参照のこと。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、コイル−コイル立体配座を有する提供されたブロックコポリマーによって、ミセルコア内での疎水性部分の効率的なパッキングおよび充填が可能となるのに対して、らせん含有ブロックコポリマーに対するロッド−コイル立体配座の立体配置に関する要求によって封入の有効性が低くなることが考えられる。
【００１１】
コロイド状薬物キャリア（例えば、ポリマーミセルおよびリポソーム）の水性集合を駆動する疎水性の力は、比較的弱いので、これらの集合した構造体は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）として公知である有限濃度未満で、解離する。ポリマーミセルのＣＭＣ値は、臨床用途において非常に重要である。なぜなら、薬物充填されたコロイド状キャリアは、投与後に血流中で希釈され、そしてＣＭＣ（μＭ以下）未満の濃度に急速に達するからである。この希釈効果は、標的エリア外でのミセルの解離および薬物の放出をもたらし、ミセルサイズに関連するあらゆる利点（ＥＰＲ効果）も能動的なターゲッティングも失われる。非常に低いＣＭＣ値（ｎＭ以下）を有するポリマーミセルを同定することに焦点を当てる、１９９０年代全体の研究の多大な努力の間、Ｍａｙｓｉｎｇｅｒ（Ｓａｖｉｃら，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００６，ｐ３５７０−３５７８）およびＳｃｈｉｏｃｈｅｔ（Ｌｕら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１１，ｐ６００２−６００８）は、生理食塩水中のＣＭＣ値が血清ありおよびなしで比較される場合に、ポリマーミセルについてのＣＭＣ値が２桁変わることを示すことによって、生物学的に妥当なＣＭＣの概念を規定し直した。
【００１２】
ポリマーミセルのコア−シェル形態に加えて、ポリマーミセルは、受動的および能動的な細胞ターゲッティングを可能にして、現在および将来の治療剤の利点を最大にするように改変され得る。薬物充填ミセルは代表的に、２０ｎｍより大きい直径を有するので、薬物充填ミセルは、最小にされた直腸クリアランスに起因して、孤立した薬物と比較される場合に、劇的に増大した循環時間を示す。ナノベクターおよびポリマー薬物のこの独特の特徴は、増強された透過および保持の効果（「ＥＰＲ」）に起因して、疾患組織（特に、がん性組織）への選択的な蓄積をもたらす。このＥＰＲ効果は、腫瘍脈管構造の組織化されない性質の結果であり、この性質は、増大したポリマー治療剤の透過性および腫瘍部位における薬物保持をもたらす。ＥＰＲ効果による受動的細胞ターゲッティングに加えて、ミセルは、ターゲッティング基をミセルの外周に化学的に結合させることによって、腫瘍細胞を能動的にターゲッティングするように設計される。このような基の組み込みは、最も頻繁には、化学結合技術を使用する、親水性ブロックの末端基官能基化によって、達成される。ウイルス粒子と同様に、ターゲッティング基で官能基化されたミセルは、レセプター−リガンド相互作用を利用して、投与後のミセルの空間分布を制御し、治療剤の細胞特異的送達をさらに増強する。がん治療において、ターゲッティング基は、正常組織に対してがん性組織において過剰発現されるレセプター（例えば、葉酸、オリゴペプチド、糖、およびモノクローナル抗体）と相互作用するように設計される。Ｐａｎ，Ｄ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｋ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，２４００−２４０１；Ｇａｂｉｚｏｎ，Ａ．；Ｓｈｍｅｅｄａ，Ｈ．；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ，Ａ．Ｔ．；Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４，５６，１１７７−１２０２；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｐ．Ｎ．；Ｄｍｉｔｒｉｅｖ，Ｉ．；Ｃｕｒｉｅｌ，Ｄ．Ｔ．Ｖｅｃｔｏｒ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１９９９，６，１３３６−１３３９；Ｄｅｒｙｃｋｅ，Ａ．Ｓ．Ｌ．；Ｋａｍｕｈａｂｗａ，Ａ．；Ｇｉｊｓｅｎｓ，Ａ．；Ｒｏｓｋａｍｓ，Ｔ．；Ｄｅ  Ｖｏｓ，Ｄ．；Ｋａｓｒａｎ，Ａ．；Ｈｕｗｙｌｅｒ，Ｊ．；Ｍｉｓｓｉａｅｎ，Ｌ．；ｄｅ  Ｗｉｔｔｅ，Ｐ．Ａ．Ｍ．Ｔ  Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００４，９６，１６２０−３０；Ｎａｓｏｎｇｋｌａ，Ｎ．，Ｓｈｕａｉ，Ｘ．，Ａｉ，Ｈ．，；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｄ．Ｐ．，Ｊ．；Ｂｏｏｔｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｇａｏ，Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，６３２３−６３２７；Ｊｕｌｅ，Ｅ．；Ｎａｇａｓａｋｉ，Ｙ．；Ｋａｔａｏｋａ，Ｋ．Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００３，１４，１７７−１８６；Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ，Ｋ．；Ｇｌｅｉｔｅｒ，Ｓ．；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｕ．；Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｒ．；Ｌｉｌｉｅ，Ｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００１，３５６，８６７−８７３；Ｋｕｒｓｃｈｕｓ，Ｆ．Ｃ．；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．；Ｆｅｌｌｏｗｓ，Ｅ．；Ｄｏｒｎｍａｉｒ，Ｋ．；Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｒ．；Ｌｉｌｉｅ，Ｈ．；Ｊｅｎｎｅ，Ｄ．Ｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２���０４，５６２，８７−９２；およびＪｏｎｅｓ，Ｓ．Ｄ．；Ｍａｒａｓｃｏ，Ｗ．Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．１９９８，３１，１５３−１７０を参照のこと。
【００１３】
ミセル状薬物キャリアに関する多量の研究にもかかわらず、希釈に対するこれらのインビボ安定性を改善することには、ほとんどの努力が焦点を当てられていない。１つの潜在的な理由は、インビボでのミセル希釈の真の効果が、より大きい動物での研究が利用されるまで、完全には認識されないことである。マウスの代謝は、より大きい動物よりもかなり高いので、マウスは、より大きい動物（例えば、ラットまたはイヌ）と比較される場合に、かなりより高い用量の毒性薬物を受けることができる。従って、薬物充填ミセルが投与されて血液体積全体にわたって完全に希釈される場合、対応するポリマー濃度は常に、マウスモデルにおいて最高である。従って、生物学的媒体中での希釈に対して安定化された（架橋した）ミセルを調製することが、非常に望ましい。
【００１４】
本発明において、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）は、金属イオンと強く結合または配位する化学官能基からなる。１つの具体的な例は、ヒドロキサム酸と鉄（ＩＩＩ）である。別の例は、オルト置換したジヒドロキシベンゼン基（カテコール）と鉄である。ヒドロキサム酸部分とカテコール部分との両方は、ヘモジデリン貪食細胞（微生物によって産生される高親和性鉄キレート剤）において共通である。さらに、ヒドロキサム酸修飾されたポリ（アクリレート）は、鉄（ＩＩＩ）での処理後に、架橋したゲルを形成し得ることが報告されている（ＲｏｓｔｈａｕｓｅｒおよびＷｉｎｓｔｏｎ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８１，ｐ５３８−５４３）。特定の理論に束縛されることを望まないが、高親和性金属キレート基（例えば、ヒドロキサム酸およびカテコール）をミセルの外部コアに組み込み、その後、金属イオンで処理すると、生物学的媒体内での希釈に対して安定なミセルが得られると考えられる。
【００１５】
以前の研究は、ミセルの安定性を提供する目的で、金属イオンと相互作用するためにカルボン酸を利用していた。米国特許出願第２００６−０２４００９２号を参照のこと。ヒドロキサム酸修飾されたポリマーの使用は、生物学的媒体中での希釈に対してポリマーミセルを可逆的に安定化させる際に有効であることが、驚くべきことに発見されている。このヒドロキサム酸化学は、鉄に結合することが既知である１個または１個より多くの化学官能基（例えば、カルボン酸）を有する薬物を封入する場合に、特に効果的であることが実証されている。特定の理論に束縛されることを望まないが、ミセルを安定化させるために使用される金属イオンは、高親和性金属キレート基（例えば、ヒドロキサム酸およびカテコール）に優先的に結合し、安定化されたミセルをもたらすと考えられる。さらに、鉄（ＩＩＩ）とヒドロキサム酸部分との間のキレート反応は、数秒以内に進行して、迅速な架橋工程を可能にする。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
少なくとも１つのマルチブロックコポリマーを含むミセルであって、該マルチブロックコポリマーは：
・ポリマーブロック、
・架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸）ブロック、
・Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロック、
を含み、該ミセルは、内部コア、架橋可能または架橋した外部コア、およびシェルを有し、該ポリマーブロックは、該ミセルの該シェルに対応し、該架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）は、該ミセルの該外部コアに対応し、そして該Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、該ミセルの該内部コアに対応し、該架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸）ブロックは、金属イオンと強く結合または配位する化学官能基を含むことを特徴とし、該化学官能基は、ヒドロキサム酸、ヒドロキサメート、またはその誘導体であるかまたはそれを含むか、あるいはオルト置換したジヒドロキシベンゼン基、すなわち、カテコール、またはその誘導体であるかまたはそれを含む、ミセル。
（項目２）
前記ポリマーブロックは親水性であり、そして前記Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは疎水性である、項目１に記載のミセル。
（項目３）
前記ポリ（アミノ酸）ブロックは共有結合したアミノ酸鎖であり、ここで各モノマーは天然アミノ酸または非天然アミノ酸である、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目４）
少なくとも１つのマルチブロックコポリマーはランダムコイル立体配座を有する、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目５）
前記金属イオンは、鉄であるかまたは鉄を含む、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目６）
少なくとも１種の治療剤が、前記ミセルの前記コア内に位置し、好ましくは、該治療剤は疎水性である、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目７）
前記治療剤は、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、エポチロン、特にエポチロンＢ、エポチロンＤ、エポチロンＡ、エポチロンＣ、ビンカアルカロイド、ビノレルビン、ベルベリン、ベルベルビン、カンプトテシン、ＳＮ−３８、Ｓ３９６２５、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、ピコプラチン、または白金治療剤、あるいはこれらの組み合わせを含む群より選択される、項目６に記載のミセル。
（項目８）
前記ポリマーブロック中、好ましくは前記親水性のポリマーブロック中のポリマーは、ポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコールまたはＰＥＧとも称される）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）およびその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およびその誘導体、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）およびその誘導体、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）およびその誘導体、ならびにＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＭＰＡ）のポリマーおよびその誘導体を含む群より選択される、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目９）
前記ヒドロキサメートは、ヒドロキサム酸またはＮ置換ヒドロキサム酸のいずれかを含む部分を含む、前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目１０）
（Ａ）：式Ｉ：
【化１６３】
0005927338.tif 000002
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式Ｉにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｘは、ヒドロキサメート含有部分またはカテコール含有部分であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６４】
0005927338.tif 000003
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
Ｒ２は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり；そして
各Ｒ４は独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒
素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は、該窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環を形成する；あるいは
（Ｂ）：式ＩＩ：
【化１６５】
0005927338.tif 000004
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６６】
0005927338.tif 000005
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される；あるいは
（Ｃ）：式ＩＩＩ：
【化１６７】
0005927338.tif 000006
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１６８】
0005927338.tif 000007
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される；あるいは
（Ｄ）：式ＩＶ：
【化１６９】
0005927338.tif 000008
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式ＩＶにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化１７０】
0005927338.tif 000009
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される、
前述の項目のいずれか１項に記載のミセル。
（項目１１）
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの前記Ｒ１部分は、補完的なアジド保有分子および生体分子との［３＋２］環化付加反応を好ましくは起こし得る、アルキンまたは末端アルキン誘導体であるか、あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの該Ｒ１部分は、補完的なアルキン保有分子および生体分子との［３＋２］環化付加反応を好ましくは起こし得る、アジドまたはアジド誘導体である、項目１０に記載のミセル。
（項目１２）
式Ｖ：
【化１７１】
0005927338.tif 000010
の少なくとも１つのトリブロックコポリマーを含み、式Ｖにおいて、
Ｑ、ｘ、ｙ、ｎ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ２の各々は、項目１０において定義されたとおりであり、
Ｊは独立して、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしく
はアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
各Ｔは独立して、ターゲッティング基である、
項目１〜９のいずれか１項に記載のミセル。
（項目１３）
内部に封入された治療剤を有する、項目１２に記載のミセルであって、
（Ａ）式Ｉのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、式Ｉおよび式Ｖの各々は、それぞれ項目１０および項目１２において定義されたとおりであり、好ましくは、式Ｉ対式Ｖの比は、１０００：１と１：１との間であり、好ましくは、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である；あるいは
（Ｂ）式ＩＩのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、式ＩＩおよび式Ｖの各々は、それぞれ項目１０および項目１２において定義されたとおりであり、式ＩＩ対式Ｖの比は、好ましくは、１０００：１と１：１との間であり、さらに好ましくは、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である、
ミセル。
（項目１４）
トリブロックコポリマーを含むミセルであって、
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩ
【化１７２】
0005927338.tif 000011
のトリブロックコポリマーであり、式ＶＩにおいて、
Ｍは金属イオンであり；
各ＲＴは独立して、−Ｊ−Ｔまたは−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３のいずれかから選択され、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、
−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環である；あるいは
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ
【化１７３】
0005927338.tif 000012
のトリブロックコポリマーであり、
ｘ１は、１〜２０であり、そして；
ｘ２は、０〜２０である；あるいは
該トリブロックコポリマーは、式ＶＩＩＩ：
【化１７４】
0005927338.tif 000013
のトリブロックコポリマーである；あるいは
前記トリブロックコポリマーは、式ＩＸ：
【化１７５】
0005927338.tif 000014
のトリブロックコポリマーであり、
ｙ１は、５〜３０であり、そして；
ｙ２は、１０〜４０である、
ミセル。
【００１６】
２．定義：
本発明の化合物は、一般に上述した化合物を含み、さらに本明細書に開示する実施形態、下位実施形態、および種によって例証される。本明細書中で使用される場合、別途指摘しない限り、次の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全ての内容は本明細書中に参考として援用される。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「逐次重合」という用語、およびその変形は、第一のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタム、またはイミド）がポリマー中に組み込まれ、それゆえアミノ酸「ブロック」が形成された後に、第二のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタム、またはイミド）が反応物に添加されて第二のアミノ酸ブロックが形成され、このプロセスが同様の方法で継続されて、得られるマルチブロックコポリマー中にさらなるアミノ酸ブロックが組み込まれる方法をいう。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「マルチブロックコポリマー」という用語は、１種の合成ポリマー部分と２種または２種より多くのポリ（アミノ酸）部分とを含むポリマーをいう。このようなマルチブロックコポリマーとしては、形式Ｗ−Ｘ−Ｘ’を有するマルチブロックコポリマーが挙げられ、式中、Ｗは合成ポリマー部分であり、ＸおよびＸ’は、ポリ（アミノ酸）鎖すなわち「アミノ酸ブロック」である。特定の実施形態において、本発明のマルチブロックコポリマーは、トリブロックコポリマーである。本明細書に記載されるように、アミノ酸ブロックの１つまたは１つより多くは「混合ブロック」でもよく、これらのブロックがアミノ酸モノマーの混合物を含有可能であり、それにより本発明のマルチブロックコポリマーが形成されることを意味する。いくつかの実施形態において、本発明のマルチブロックコポリマーは混合アミノ酸ブロックを含み、テトラブロックコポリマーである。
【００１９】
モノマー反復単位は、この反復するモノマー単位の周囲の括弧によって規定されることを、当業者は認識する。この括弧の右下の数字（または数値範囲を表す文字）は、そのポリマー鎖中に存在するモノマー単位の数を表す。１種のみのモノマーがそのブロックを表す場合（例えば、ホモポリマー）、そのブロックは、括弧のみによって記載される。混合ブロックの場合、複数のモノマーが、１個の連続ブロックを構成する。ブラケットは、部分またはブロックを規定すると理解される。例えば、１個のブロックは、４個の個々のモノマーからなり得、各々が、個々の組の括弧および存在する反復単位の数によって規定される。４組全ての括弧は、１組のブラケットにより囲まれ、このことは、これらのモノマーの４つ全てが、ランダムな順序またはほぼランダムな順序で一緒になって、混合ブロックを構成することを表す。明瞭にするために、［ＢＣＡＤＤＣＢＡＤＡＢＣＤＡＢＣ］のランダムに混合したブロックは、簡略に［（Ａ）４（Ｂ）４（Ｃ）４（Ｄ）４］によって表される。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、上記モノマー反復単位は、そのポリマー鎖を構成するモノマー単位の平均数を表す数値である。例えば、（Ａ）１０によって表されるポリマーは、一緒に連結した１０個の「Ａ」モノマー単位から構成されるポリマーに対応する。この場合の数字１０は、平均１０の数の分布を表すことを当業者は理解する。この分布の範囲は、多分散性指数（ＰＤＩ）によって表される。１．０のＰＤＩは、各鎖長が正確に同じであるポリマー（例えば、タンパク質）を表す。２．０のＰＤＩは、鎖長がガウス分布を有するポリマーを表す。本発明のポリマーは代表的に、１．２０未満のＰＤＩを有する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「トリブロックコポリマー」という用語は、１種の合成ポリマー部分と２種のポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーをいう。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「テトラブロックコポリマー」は、１種の合成ポリマー部分と、いずれか２種のポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーであって、ここで１種のポリ（アミノ酸）部分が混合ブロックであるか、または１種の合成ポリマー部分および３種のポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーである、ポリマーをいう。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「内部コア」は、本発明のミセルに適用されるように、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックによって形成されたミセルの中心をいう。本発明により、内部コアは架橋されていない。例証のために、上述のような形式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーにおいて、内部コアはＸ”ブロックに対応する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「外部コア」は、本発明のミセルに適用されるように、第一のポリ（アミノ酸）ブロックによって形成された層をいう。外部コアは、内部コアと親水性シェルとの間に位置する。本発明により、外部コアは架橋可能であるか、または架橋されている。例証のために、上述のような形式Ｗ−Ｘ’−Ｘ”のトリブロックポリマーにおいて、外部コアはＸ’ブロックに対応する。Ｘ’ブロックが混合ブロックであり得ることが考慮される。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「薬物充填」および「封入」、ならびにその派生語は交換可能に使用される。本発明により、「薬物充填」ミセルは、ミセルのコア内に位置する薬物、または治療剤を有するミセルをいう。特定の例において、薬物または治療剤は、コアと親水性のコロナ（ｃｏｒｏｎｏａ）との間の境界に位置する。これはミセル内に「封入」されている薬物、または治療剤も指す。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「ポリマー親水性ブロック」は、ポリ（アミノ酸）でなく、本来親水性であるポリマーをいう。このような親水性ポリマーは当該分野で周知であり、ポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコールまたはＰＥＧとも呼ばれる）、およびその誘導体、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、およびその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、およびその誘導体、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）、およびその誘導体、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、およびその誘導体、ならびにＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）（ＨＭＰＡ）のポリマー、およびその誘導体を含む。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「ポリ（アミノ酸）」または「アミノ酸ブロック」という用語は、各モノマーがアミノ酸単位である共有結合アミノ酸鎖をいう。このようなアミノ酸単位としては、天然アミノ酸および非天然アミノ酸が挙げられる。特定の実施形態において、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）の各アミノ酸単位はＬ配置にある。このようなポリ（アミノ酸）としては、適切に保護された官能基を有するポリ（アミノ酸）が挙げられる。例えば、アミノ酸モノマーは、必要に応じてヒドロキシル保護基またはアミン保護基によって必要に応じて保護されたヒドロキシル部分またはアミノ部分を有し得る。そのような適切なヒドロキシル保護基およびアミン保護基は、以下でさらに詳細に記載する。本明細書中で使用される場合、アミノ酸ブロックは１種もしくは１種より多くのモノマーまたは２種もしくは２種より多くのモノマーのセットで構成される。特定の実施形態において、アミノ酸ブロックは、ブロック全体が親水性であるように１種または１種より多くのモノマーで構成される。なお他の実施形態において、本発明のアミノ酸ブロックは、ランダムアミノ酸ブロック、すなわちアミノ酸残基の混合物を含むブロックを含む。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロック」という用語は、ポリ（アミノ酸）がＤ配置とＬ配置との両方のアミノ酸の混合物より成るポリ（アミノ酸）ブロックをいう。特定の実施形態において、Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは疎水性である。他の実施形態において、構成しているポリ（アミノ酸）ブロック全体が疎水性であるように、Ｄ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、Ｄ配置疎水性アミノ酸およびＬ配置親水性アミノ酸側鎖基の混合物より成る。
【００２９】
例示的なポリ（アミノ酸）としては、ポリ（グルタミン酸ベンジル）、ポリ（アスパラギン酸ベンジル）、ポリ（Ｌ−ロイシン−ｃｏ−チロシン）、ポリ（Ｄ−ロイシン−ｃｏ−チロシン）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン−ｃｏ−チロシン）、ポリ（Ｄ−フェニルアラニン−ｃｏ−チロシン）、ポリ（Ｌ−ロイシン−ｃｏアスパラギン酸）、ポリ（Ｄ−ロイシン−ｃｏ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン−ｃｏ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｄ−フェニルアラニン−ｃｏ−アスパラギン酸）が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「天然アミノ酸側鎖基」という句は、タンパク質中に自然に発生する２０種のアミノ酸のいずれの側鎖基も指す。明瞭にするために、側鎖基−ＣＨ３は、アミノ酸アラニンを表す。このような天然アミノ酸としては、非極性、すなわち疎水性アミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびプロリンが挙げられる。システインは非極性すなわち疎水性として分類されるときもあり、極性として分類されるときもある。天然アミノ酸としては、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸（荷電しているときには、アスパルテートとしても公知）、グルタミン酸（荷電しているときには、グルタメートとしても公知）、アスパラギン、およびグルタミンなどの極性、すなわち親水性アミノ酸も挙げられる。ある極性、すなわち親水性アミノ酸は荷電側鎖を有する。このような荷電アミノ酸としては、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが挙げられる。当業者は、極性すなわち親水性アミノ酸側鎖の保護によってそのアミノ酸を非極性にできることを認識する。例えば、適切に保護されたチロシンヒドロキシル基は、ヒドロキシル基を保護することにより、そのチロシンを非極性および疎水性にすることができる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「非天然アミノ酸側鎖基」という句は、上述のようなタンパク質中に自然に発生する２０種のアミノ酸のリストに含まれないアミノ酸をいう。このようなアミノ酸としては、２０種の天然に存在するアミノ酸のいずれのＤ−異性体も挙げられる。非天然アミノ酸としてはまた、ホモセリン、オルニチン、およびチロキシンが挙げられる。他の非天然アミノ酸側鎖は当業者に周知であり、非天然脂肪族側鎖を含む。他の非天然アミノ酸としては、Ｎ−アルキル化、環化、ホスホリル化、アセチル化、アミド化、アジド化、標識化されたなどのアミノ酸を含む修飾アミノ酸が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「立体規則性」という用語は、ポリ（アミノ酸）疎水性ブロックの立体化学をいう。単一の立体異性体（例えば、全てＬ異性体）より成るポリ（アミノ酸）ブロックは、「アイソタクチック」と呼ばれる。ランダムに組み込まれたＤアミノ酸モノマーおよびＬアミノ酸モノマーより成るポリ（アミノ酸）は、「アタクチック」ポリマーと呼ばれる。交互立体化学（例えば、…ＤＬＤＬＤＬ…）を有するポリ（アミノ酸）は、「シンジオタクチック」ポリマーと呼ばれる。ポリマーの立体規則性は、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」，第３版，Ｇ．Ｏｄｉａｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９１により詳細に記載されており、その内容全体は本明細書中に参考として援用される。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「リビングポリマー鎖端」という句は、さらなるモノマーまたは重合停止剤とさらに反応する能力を維持した、重合反応から生じる末端をいう。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「停止」という用語は、リビングポリマーと適切な化合物との反応によってポリマー鎖端に末端基が付着することをいう。あるいは、「停止」という用語は、末端基をポリマー鎖のアミン末端またはヒドロキシル末端、あるいはその誘導体に付着させることをいう場合がある。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「重合停止剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）」という用語は、「重合停止剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」という用語と交換可能に使用され、リビングポリマー鎖端と反応して末端基を持つポリマーを与える化合物をいう。あるいは、「重合停止剤」という用語は、ポリマー鎖のアミン末端またはヒドロキシル末端、あるいはその誘導体と反応して末端基を持つポリマーを与える化合物をいうことがある。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「重合開始剤」という用語は、所望のモノマーと、そのモノマーの重合を引き起こす方式で反応する化合物、あるいはそのアニオンまたは遊離塩基形をいう。特定の実施形態において、重合開始剤は、アルキレンオキシドと反応してポリアルキレンオキシドブロックを与える化合物である。他の実施形態において、重合開始剤は本明細書に記載したアミン塩である。特定の実施形態において、重合開始剤はトリフルオロ酢酸アミン塩である。
【００３７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち非分枝）、分枝、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含めて）であり得、完全に飽和であっても、１個または１個より多くの不飽和単位を有してもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。別途規定しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１個〜８個の炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１個〜６個の炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は１個〜４個の炭素原子を含有する。脂肪族基は、これらに限定されるわけではないが、直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそのハイブリッドを含む。
【００３８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１種または１種より多くを意味する。これには窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形；任意の塩基性窒素の第四級化形、あるいは；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような＝Ｎ−、ピロリジニルにおけるような−ＮＨ−、またはＮ置換ピロリジニルにおけるような＝Ｎ（Ｒ†）−を含む複素環式環の置換可能な窒素が含まれる。
【００３９】
「不飽和」という用語は、本明細書中で使用される場合、ある部分が１個または１個より多くの不飽和単位を有することを意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「二価の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような、直鎖または分枝鎖である二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００４１】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５個〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系であって、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、ここで系内の各環は３個〜７個の環員を含有する環系をいう。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用されることもある。
【００４２】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行するかに否かにかかわらず、指定した部分の１個または１個より多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指摘しない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基の各置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、いずれかの与えられた構造において１個を超える位置が特定された基から選択される１個を超える置換基によって置換され得るとき、置換基は各位置において同じでも、異なっていてもよい。本発明により考えられる置換基の組み合わせは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組み合わせである。「安定な」という用語は、本明細書中で使用される場合、本明細書で開示される目的の１つ以上のために、その生成、検出、ならびに特定の実施形態においては、その回収、精製、および使用を可能にする条件を受けさせたときに、実質的に変化しない化合物をいう。
【００４３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子に対する１価置換基は独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°によって置換され得る、−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°によって置換され得る、−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°によって置換され得る、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；あるいは−（Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで各Ｒ°は、以下で定義するように置換されることがあり、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環であり、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ°の独立した２回の出現は、その介在原子（単数または複数）と一緒になって、以下で定義するように置換され得る、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００４４】
Ｒ°（またはＲ°の独立した２回の出現を介在原子とひとまとめにして形成された環）での１価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合は１個または１個より多くのハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環より独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子でのこのような２価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子での２価置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここでＲ＊の独立した各出現は、水素、以下で定義するように置換されるＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環より選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合された２価置換基としては：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の独立した各出現は、水素、以下で定義するように置換され得るＣ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環より選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能なメチレン炭素に結合した４価置換基は、それを持つメチレンと共に示したときに、
【化１】
0005927338.tif 000015
によって表されるジコバルトヘキサカルボニルクラスタである。
【００４６】
Ｒ＊の脂肪族基での適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合は１個または１個より多くのハロゲンによってのみ置換され、独立してＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。
【００４７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素での適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環であり、あるいは上の定義にもかかわらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、その介在原子（単数または複数）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する。
【００４８】
Ｒ†の脂肪族基での適切な置換基としては独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」が先行する場合は１個または１個より多くのハロゲンによってのみ置換され、独立してＣ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。
【００４９】
保護ヒドロキシル基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されたものを含み、その全体は本明細書中に参考として援用される。適切に保護されたヒドロキシル基の例としてはさらに、これらに限定されるわけではないが、エステル、カーボネート、スルホネートアリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。適切なエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ペンタノエート、クロトネート、およびベンゾエートが挙げられる。適切なエステルの特に詳細な例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセテート）、クロトネート、４−メトキシ−クロトネート、ベンゾエート、ｐ−ベニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエートが挙げられる。カーボネートの例としては、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、およびｐ−ニトロベンジルカーボネートが挙げられる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルの例としては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、およびアリルエーテル、またはその誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−ピコリルエーテルおよび４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００５０】
保護アミンは当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されているものを含む。モノ保護アミンとしてはさらに、これらに限定されるわけではないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。モノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。ジ保護アミンとしては、モノ保護アミンなどの上述した置換基より独立して選択される２個の置換基によって置換されたアミンが挙げられ、さらにフタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどの環式イミドが挙げられる。ジ保護アミンとしては、ピロールなど、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなど、およびアジドも挙げられる。
【００５１】
保護アルデヒドは当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されているものを含む。保護アルデヒドとしてはさらに、これらに限定されるわけではないが、非環式アセタール、環式アセタール、ヒドラゾン、イミンなどが挙げられる。このような基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾン、およびその誘導体が挙げられる。
【００５２】
保護カルボン酸は当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されているものを含む。保護カルボン酸としてはさらに、これらに限定されるわけではないが、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族エステル、必要に応じて置換されたアリールエステル、シリルエステル、活性化エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。このようなエステル基の例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ベンジルエステル、およびフェニルエステルが挙げられ、各基は必要に応じて置換される。さらに保護カルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。
【００５３】
保護チオールは当該分野で周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されているものを含む。保護チオールとしてはさらに、これらに限定されるわけではないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、およびチオカルバメートなどが挙げられる。このような基の例としては、これらに限定されるわけではないが、いくつかを挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジルおよび置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、ならびにトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。
【００５４】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体も含むものである。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は、本発明の範囲内である。加えて、別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個または１個より多くの同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むものとする。例えば、二重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は例えば、中性子散乱実験で、あるいは生物アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「検出可能な部分」という用語は、「標識」という用語と交換可能に使用され、検出されることが可能ないずれの部分（例えば、一次標識および二次標識）にも関連する。「検出可能な部分」または「標識」は、検出可能な化合物のラジカルである。
【００５６】
「一次」標識としては、放射性同位体含有部分（例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃを含有する部分）、質量タグ、および蛍光標識が挙げられ、さらに修飾せずに検出可能であるシグナル発生レポータ基である。
【００５７】
他の一次標識としては、放射性同位体（例えば、１８Ｆ）を含有する分子または放射性金属（例えば、６２Ｃｕ）と結合したリガンドを含む、陽電子断層撮影法に有用な一次標識が挙げられる。他の実施形態において、一次標識は、ガドリニウム、ガドリニウムキレート、または酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４およびＦｅ２Ｏ３）粒子などの磁気共鳴画像法用の造影剤である。同様に、半導体ナノ粒子（例えば、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、テルル化カドミウム）は蛍光標識として有用である。他の金属ナノ粒子（例えば、コロイド金）も一次標識として作用する。
【００５８】
「二次」標識としては、検出可能なシグナルを生じるために第二の化合物が存在する必要がある、ビオチン、またはタンパク質抗原などの部分が挙げられる。例えば、ビオチン標識の場合、第二の化合物としては、ストレプトアビジン−酵素コンジュゲートが挙げられ得る。抗原標識の場合、第二の化合物としては、抗体−酵素コンジュゲートが挙げられ得る。さらに、ある蛍光基は、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスでエネルギーを別の化合物または基に移動して、次に第二の化合物または基に検出されるシグナルを発生させることによって二次標識として作用することが可能である。
【００５９】
別途指摘しない限り、放射性同位体含有部分は、少なくとも１個の放射性同位体を含有する必要に応じて置換された炭化水素基である。別途指摘しない限り、放射性同位体含有部分は、１個〜４０個の炭素原子および１個の放射性同位体を含有する。特定の実施形態において、放射性同位体含有部分は、１個〜２０個の炭素原子および１個の放射性同位体を含有する。
【００６０】
「蛍光標識」、「蛍光基」、「蛍光化合物」、「蛍光染料」、および「フルオロフォア」という用語は、本明細書中で使用される場合、定義された励起波長で光エネルギーを吸収して、別の波長で光エネルギーを放出する化合物または部分をいう。蛍光化合物の例としては、これらに限定されるわけではないが：アレクサフルオール染料（アレクサフルオール３５０、アレクサフルオール４８８、アレクサフルオール５３２、アレクサフルオール５４６、アレクサフルオール５６８、アレクサフルオール５９４、アレクサフルオール６３３、アレクサフルオール６６０およびアレクサフルオール６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ボディピー染料（ボディピーＦＬ、ボディピーＲ６Ｇ、ボディピーＴＭＲ、ボディピーＴＲ、ボディピー５３０／５５０、ボディピー５５８／５６８、ボディピー５６４／５７０、ボディピー５７６／５８９、ボディピー５８１／５９１、ボディピー６３０／６５０、ボディピー６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロードールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられる。
【００６１】
「基材」という用語は、本明細書中で使用される場合、ブロックコポリマーの官能化末端基が付着可能であるいずれの物質または巨大分子複合体も指す。一般に使用される基材の例としては、これらに限定されるわけではないが、ガラス表面、シリカ表面、プラスチック表面、金属表面、金属または化学コーティングを含有する表面、膜（例えば、ナイロン、ポリスルホン、シリカ）、マイクロビーズ（例えば、ラテックス、ポリスチレン、または他のポリマー）、多孔性ポリマーマトリクス（例えば、ポリアクリルアミドゲル、多糖類、ポリメタクリレート）、巨大分子複合体（例えば、タンパク質、多糖類）が挙げられる。
【００６２】
用語ヒドロキサム酸とは、本明細書中で使用される場合、ヒドロキサム酸（−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ）官能基を含む部分をいう。その構造は、
【化２】
0005927338.tif 000016
によって表され、そして
【化３】
0005927338.tif 000017
によっても表され得る。点線の結合は、その分子の残部への結合点を表すことを、当業者は認識する。
【００６３】
用語ヒドロキサメートとは、本明細書中で使用される場合、ヒドロキサム酸またはＮ置換ヒドロキサム酸のいずれかを含む部分をいう。Ｎ置換に起因して、
【化４】
0005927338.tif 000018
でＲ基およびＲ’基によって示されるように、２個の空間位置が、化学結合に関して存在する。ヒドロキサメートは、本明細書中で
【化５】
0005927338.tif 000019
によっても表され得る。
【００６４】
用語カテコールとは、本明細書中で使用される場合、置換されたオルト−ジヒドロキシベンゼン誘導体をいう。２つの異なる異性体立体配座は、
【化６】
0005927338.tif 000020
によって表される。カテコールはまた、ピロカテコールおよびベンゼン−１，２−ジオールとして公知である。
【００６５】
３．例示的な実施形態の説明：
Ａ．マルチブロックコポリマー
特定の実施形態において、マルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、ヒドロキサム酸含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、ヒドロキサム酸含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化ヒドロキサム酸含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このヒドロキサム酸含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００６６】
他の実施形態において、このマルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、カテコール含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、カテコール含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化カテコール含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このカテコール含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００６７】
特定の実施形態において、このマルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、ヒドロキサメート含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、ヒドロキサメート含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化ヒドロキサメート含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このヒドロキサメート含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００６８】
特定の実施形態において、このマルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、ヒドロキサム酸含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、ヒドロキサム酸含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化ヒドロキサム酸含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このヒドロキサム酸含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００６９】
他の実施形態において、このマルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、カテコール含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、カテコール含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化カテコール含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このカテコール含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００７０】
特定の実施形態において、このマルチブロックコポリマーは、親水性のポリ（エチレングリコール）ブロック、ヒドロキサメート含有ポリ（アミノ酸）ブロック、および疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含み、得られるミセルは、内部コア、ヒドロキサメート含有外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。この親水性のポリ（エチレングリコール）ブロックは、この親水性シェルに対応し、安定化ヒドロキサメート含有ポリ（アミノ酸）ブロックは、このヒドロキサメート含有外部コアに対応し、そしてこの疎水性のＤ，Ｌ混合ポリ（アミノ酸）ブロックは、この内部コア対応することが理解される。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
0005927338.tif 000021
のトリブロックコポリマーを提供し、式Ｉにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｘは、ヒドロキサメート含有部分またはカテコール含有部分であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化８】
0005927338.tif 000022
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
Ｒ２は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり；そして
各Ｒ４は独立して、水素、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択されるか：あるいは
同じ窒素原子上の２個のＲ４は、この窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環を形成する。
【００７２】
別の実施形態によれば、本発明は、１．０〜１．２の多分散性指数（「ＰＤＩ」）を有する、上記のような式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、１．０１〜１．１０の多分散性指数（「ＰＤＩ」）を有する、上記のような式Ｉの化合物を提供する。なお別の実施形態によれば、本発明は、１．１０〜１．２０の多分散性指数（「ＰＤＩ」）を有する、上記のような式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、１．１０未満のＰＤＩを有する式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
上で一般的に定義されたように、ｎは２０〜５００である。特定の実施形態において、本発明は、ｎが２２５である化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは、４０〜６０である。他の実施形態において、ｎは、６０〜９０である。さらに他の実施形態において、ｎは、９０〜１５０である。他の実施形態において、ｎは、１５０〜２００である。いくつかの実施形態において、ｎは、２００〜３００、３００〜４００、または４００〜５００である。さらに他の実施形態において、ｎは、２５０〜２８０である。他の実施形態において、ｎは、３００〜３７５である。他の実施形態において、ｎは、４００〜５００である。特定の実施形態において、ｎは、５０±１０から選択される。他の実施形態において、ｎは、８０±１０、１１５±１０、１８０±１０、２２５±１０、または２７５±１０から選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、ｘは３〜５０である。特定の実施形態において、ｘは１０である。他の実施形態において、ｘは２０である。なお別の実施形態によれば、ｘは１５である。他の実施形態において、ｘは５である。他の実施形態において、ｘは、５±３、１０±３、１０±５、１５±５、または２０±５から選択される。
【００７５】
特定の実施形態において、ｙは、５〜１００である。特定の実施形態において、ｙは１０である。他の実施形態において、ｙは２０である。なお別の実施形態によれば、ｙは１５である。他の実施形態において、ｙは３０である。他の実施形態において、ｙは、１０±３、１５±３、１７±３、２０±５、または３０±５から選択される。
【００７６】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は−Ｎ３である。
【００７７】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は−ＣＨ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は水素である。
【００７９】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は必要に応じて置換された脂肪族基である。例としては、メチル、ｔ−ブチル、５−ノルボルネン−２−イル、オクタン−５−イル、アセチレニル、トリメチルシリルアセチレニル、トリイソプロピルシリルアセチレニル、およびｔ−ブチルジメチルシリルアセチレニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキル基である。他の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアルケニル基である。前記Ｒ３部分が置換脂肪族基であるとき、Ｒ３の置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｎ−メチルプロピオールアミド、Ｎ−メチル−４−アセチレニルアニリノ、Ｎ−メチル−４−アセチレニルベンゾアミド、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキサ−５−イニル−アミノ、ジ−ペンタ−４−イニル−アミノ、ジ−ブタ−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ジ−ブタ−３−イニルオキシ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−ヘキサ−５−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ペンタ−４−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ブタ−３−イニル−アミノ、２−ヘキサ−５−イニルジスルファニル、２−ペンタ−４−イニルジスルファニル、２−ブタ−３−イニルジスルファニル、および２−プロパルギルジスルファニルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチニルカルボニル）アミノ）エトキシ、４−エチニルベンジルオキシ、または２−（４−エチニルフェノキシ）エトキシである。
【００８０】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換されたアリール基である。例としては、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換されたピリジルが挙げられる。前記Ｒ３部分が置換アリール基であるとき、Ｒ３の置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキサ−５−イニル−アミノ、ジ−ペンタ−４−イニル−アミノ、ジ−ブタ−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ジ−ブタ−３−イニルオキシ、２−ヘキサ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペンタ−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブタ−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イル、および［１，３］ジオキソラン−２−イルが挙げられる。
【００８１】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は保護されたアルデヒド基である。特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたアルデヒド部分は、非環式アセタール、環式アセタール、ヒドラゾン、またはイミンである。例示的なＲ３基としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、およびセミカルバゾンが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ３は非環式アセタールまたは環式アセタールである。他の実施形態において、Ｒ３はジベンジルアセタールである。
【００８２】
また他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は保護されたカルボン酸基である。特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、Ｃ１〜６脂肪族またはアリールより選択される必要に応じて置換されたエステル、あるいはシリルエステル、活性化エステル、アミド、またはヒドラジドである。このようなエステル基の例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ベンジルエステル、およびフェニルエステルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、オキサゾリンまたはオルトエステルである。このような保護されたカルボン酸部分の例としては、オキサゾリン−２−イルおよび２−メトキシ−［１，３］ジオキシン−２−イルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１基は、オキサゾリン−２−イルメトキシまたは２−オキサゾリン−２−イル−１−プロポキシである。
【００８３】
なお他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は検出可能な部分である。本発明の１つの局面によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分は蛍光部分である。このような蛍光部分は、当該分野で周知であり、いくつかを挙げるとクマリン、キノロン、ベンゾイソキノロン、ホスタゾル、およびローダミン染料が含まれる。Ｒ１のＲ３基の例示的な蛍光部分としては、アントラセン−９−イル、ピレン−４−イル、９−Ｈ−カルバゾール−９−イル、ローダミンＢのカルボキシレート、およびクマリン３４３のカルボキシレートが挙げられる。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は：
【化９】
0005927338.tif 000023
より選択される検出可能な部分である。
【００８４】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、クリックケミストリに適切な基である。クリック反応は、明確に定義された反応座標を持つ高エネルギー（「バネ付勢」）試薬を含む傾向があり、広範囲の選択的な結合形成イベントを引き起こす。例としては、環歪み求電子試薬（エポキシド、アジリジン、アジリジニウムイオン、エピスルホニウムイオン）の求核トラッピング、ある形式のカルボニル反応性（例えば、アルデヒドおよびヒドラジンまたはヒドロキシルアミン）、およびいくつかの種類の付加環化反応が挙げられる。アジド−アルキレン１，３−双極付加環化は、このような反応の１つである。クリックケミストリは当該分野で公知であり、当業者は、本発明の特定のＲ３部分がクリックケミストリに適切であることを認識する。
【００８５】
クリックケミストリに適切なＲ３部分を有する式Ｉの化合物は、いくつかを挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞などの生物学的系または巨大分子に前記化合物をコンジュゲートするのに有用である。クリック反応は、生理学的条件下で迅速および選択的に進行することが公知である。対照的に、大半のコンジュゲーション反応は、タンパク質の第一級アミン官能基（例えば、リジンまたはタンパク質末端基）を使用して実施される。大半のタンパク質は、多数のリジンおよびアルギニンを含有するので、このようなコンジュゲーションは、タンパク質の多くの部位で制御不能に発生する。このことは、リジンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位の周囲に位置するときに特に問題である。それゆえ本発明の別の実施形態は、クリックケミストリによって式Ｉの化合物のＲ１基を巨大分子にコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１基を介して式Ｉの化合物にコンジュゲートした巨大分子を提供する。
【００８６】
１つの実施形態によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分はアジド含有基である。別の実施形態によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分はアルキン含有基である。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は末端アルキン部分である。他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、電子求引基を有するアルキン部分である。従って、このような実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は
【化１０】
0005927338.tif 000024
であり、式中、Ｅは電子求引基であり、ｙは０〜６である。このような電子求引基は当業者に公知である。特定の実施形態において、Ｅはエステルである。他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は
【化１１】
0005927338.tif 000025
であり、式中、Ｅは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基などの電子求引基であり、ｙは０〜６である。
【００８７】
金属を含まない特定のクリック部分は、文献において公知である。例としては、４−ジベンゾシクロオクチノール（ＤＩＢＯ）
【化１２】
0005927338.tif 000026
（出典：Ｎｉｎｇら；Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ，２００８，４７，２２５３）；ジフッ化シクロオクチン（ＤＩＦＯもしくはＤＦＯ）
【化１３】
0005927338.tif 000027
（出典：Ｃｏｄｅｌｌｉら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１１４８６−１１４９３．）；ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）
【化１４】
0005927338.tif 000028
（出典：Ｊｅｗｅｔｔら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，３６８８．）；またはビシクロノニン（ＢＣＮ）
【化１５】
0005927338.tif 000029
（出典：Ｄｏｍｍｅｒｈｏｌｔら；Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ，２０１０，４９，９４２２−９４２５）が挙げられる。金属を含まないクリックＰＥＧ誘導体の調製は、米国特許出願第１３／６０１，６０６号に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００８８】
１つの実施形態によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、金属を含まないクリック部分である。別の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換されたひずんだシクロオクチン部分である。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は：
【化１６】
0005927338.tif 000030
から選択される、金属を含まないクリック部分である。
【００８９】
一般に上で定義したように、Ｑは、原子価結合あるいは二価の、飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで−Ｃｙ−は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の二価の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の二価の、飽和、部分不飽和、またはアリールの二環式環である。特定の実施形態において、Ｑは原子価結合である。他の実施形態において、Ｑは、二価の飽和Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられ、ここで−Ｃｙ−は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の二価の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の二価の、飽和、部分不飽和、またはアリールの二環式環である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｑは−Ｃｙ−（すなわち、メチレン単位が−Ｃｙ−によって置き換えられたＣ１アルキレン鎖）であり、ここで−Ｃｙ−は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の二価の、飽和、部分不飽和、またはアリールの環である。本発明の１つの局面によれば、−Ｃｙ−は必要に応じて置換された二価アリール基である。本発明の別の局面によれば、−Ｃｙ−は必要に応じて置換された二価フェニル基である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は必要に応じて置換された５員〜８員の二価飽和炭素環である。なお他の実施形態において、−Ｃｙは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の二価の飽和複素環である。例示的な−Ｃｙ−基としては、フェニル、ピリジル、ピリミジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルより選択される二価環が挙げられる。
【００９１】
上で定義されたように、Ｒｘは、ヒドロキサメート含有部分またはカテコール含有部分である。特定の実施形態において、Ｒｘは、ヒドロキサム酸含有部分である。他の実施形態において、Ｒｘは、カテコール含有部分である。特定の実施形態において、Ｒｘは、
【化１７】
0005927338.tif 000031
から選択される。特定の実施形態において、Ｒｘは：
【化１８】
0005927338.tif 000032
から選択される。
【００９２】
上で定義されたように、Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択される。疎水性アミノ酸側鎖基としては、必要に応じて保護されたチロシン側鎖、必要に応じて保護されたセリン側鎖、必要に応じて保護されたトレオニン側鎖、フェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、プロリン、グルタミン酸ベンジル、グルタミン酸アルキル、アスパラギン酸ベンジル、アスパラギン酸アルキル、またはこれらの混合物が挙げられる。当業者は、極性すなわち親水性アミノ酸側鎖の保護によってそのアミノ酸を非極性にできることを認識する。例えば、適切に保護されたチロシンヒドロキシル基は、ヒドロキシル基を保護することにより、そのチロシンを非極性および疎水性にすることができる。Ｒｙのヒドロキシル官能基、アミノ官能基、チオール官能基、およびカルボン酸（ｃａｒｂｏｙｌａｔｅ）官能基のための保護基は、本明細書中に記載されるとおりである。さらに、親水性アミノ酸側鎖基と疎水性アミノ酸側鎖基とが、そのブロック全体が疎水性になるように組み合わせられ得ることを、当業者は認識する。例えば、多数のロイシン側鎖基が、少数のアスパラギン酸側鎖基と組み合わせられ得、ここで得られるブロックは、正味疎水性である。アミノ酸側鎖基のこのような混合物としては、チロシンとロイシン、チロシンとフェニルアラニン、セリンとフェニルアラニン、アスパラギン酸とフェニルアラニン、グルタミン酸とフェニルアラニン、チロシンとグルタミン酸ベンジル、セリンとグルタミン酸ベンジル、アスパラギン酸とグルタミン酸ベンジル、グルタミン酸とグルタミン酸ベンジル、アスパラギン酸とロイシン、およびグルタミン酸とロイシンが挙げられる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、３種の天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基の混合物からなる。アミノ酸側鎖基のこのような三元混合物としては、ロイシンとチロシンとアスパラギン酸；ロイシンとチロシンとグルタミン酸；フェニルアラニンとチロシンとアスパラギン酸；またはフェニルアラニンとチロシンとグルタミン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
他の実施形態において、Ｒｙを構成するポリ（アミノ酸ブロック）全体が疎水性であり、Ｄ−配置アミノ酸とＬ−配置アミノ酸との混合物であるように、ＲｙはＤ−疎水性アミノ酸側鎖基とＬ−親水性アミノ酸側鎖基との混合物より成る。アミノ酸側鎖基のこのような混合物としては、Ｌ−チロシンとＤ−ロイシン、Ｌ−チロシンとＤ−フェニルアラニン、Ｌ−セリンとＤ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−フェニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸とＤ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンとＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−セリンとＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−グルタミン酸とＤ−グルタミン酸ベンジル、Ｌ−アスパラギン酸とＤ−ロイシン、およびＬ−グルタミン酸およびＤ−ロイシンが挙げられる。このような混合物の（Ｄ−疎水性のＬ−親水性に対する）比としては、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４；１：５、および１：６のうちのいずれかが挙げられる。
【００９５】
上で一般に定義したように、式ＩのＲ２基は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４であり、ここでＲ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、またはアリールの二環式環より選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分であり、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ４は前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環を形成する。
【００９６】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２基は−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで各Ｒ４は必要に応じて置換された脂肪族基である。例示的なＲ４基の１つは５−ノルボルネン−２−イル−メチルである。本発明のまた別の局面によれば、式ＩのＲ２ａ基は、Ｒ４がＮ３によって置換されたＣ１〜６脂肪族基である−ＮＨＲ４である。例としては、−ＣＨ２Ｎ３が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル、ピリジン−２−イルジスルファニルメチル、メチルジスルファニルメチル、（４−アセチレニルフェニル）メチル、３−（メトキシカルボニル）−プロパ−２−イニル、メトキシカルボニルメチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチレニルフェニル）カルボニルアミノ）−エチル、２−フタルイミドエチル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、４−プロパルギルオキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−（ビス−４−アセチレニルベンジル）アミノメチル−ベンジル、４−プロパルギルオキシ−ベンジル、４−ジプロパルギルアミノ−ベンジル、４−（２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル）ベンジル、２−プロパルギルオキシ−エチル、２−プロパルギルジスルファニル−エチル、４−プロパルギルオキシ−ブチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）エチル、および２−（２−ジプロパルギルアミノエトキシ）−エチルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ２〜６アルケニル基である。例としては、ビニル、アリル、クロチル、２−プロペニル、およびブタ−３−エニルが挙げられる。Ｒ４基が置換された脂肪族基であるとき、Ｒ４の置換基としては、Ｎ３、ＣＮ、およびハロゲンが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、４−（ビスベンジルオキシメチル）フェニルメチルなどである。
【００９７】
本発明の別の局面によれば、式ＩのＲ２基は、Ｒ４が必要に応じて置換されたＣ２〜６アルキニル基である−ＮＨＲ４である。例としては、−ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００９８】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は必要に応じて置換された５員〜８員アリール環である。特定の実施形態において、Ｒ４は必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである。例としては、フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、４−アジドメチルフェニル、４−プロパルギルオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ２ａは、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミノ、４−アジドメチルフェニルアミノ、または４−プロパルギルオキシフェニルアミノである。
【００９９】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は必要に応じて置換されたフェニル環である。Ｒ４フェニル環の置換基としては、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°によって置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°によって置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°によって置換されることが−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＳｉＲ°３が挙げられ；ここでＲ°の独立した出現はそれぞれ本明細書の上で定義されている通りである。他の実施形態において、式ＩのＲ２ａ基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は、１個または１個より多くの必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基によって置換されたフェニルである。なお他の実施形態では、Ｒ４は、ビニル、アリル、アセチレニル、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨによって置換されたフェニルである。
【０１００】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２基は−ＮＨＲ４であり、ここでＲ４は、Ｎ３、Ｎ（Ｒ°）２、ＣＯ２Ｒ°、またはＣ（Ｏ）Ｒ°によって置換されたフェニルであり、ここで各Ｒ°は独立して、本明細書の上で定義された通りである。
【０１０１】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２基は−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで各Ｒ４は独立して、脂肪族、フェニル、ナフチル、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のアリール環、あるいは独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式アリール環より選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である。
【０１０２】
他の実施形態において、式ＩのＲ２基は−Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで２個のＲ４基は前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリールの環を形成する。別の実施形態によれば、２個のＲ４基は一緒になって、１個の窒素を有する５員〜６員の飽和または部分不飽和の環を形成し、前記環は１個または２個のオキソ基によって置換される。このようなＲ２ａ基としては、これらに限定されるわけではないが、フタルイミド、マレイミド、およびスクシンイミドが挙げられる。
【０１０３】
特定の実施形態において、式ＩのＲ２基は、モノ保護アミン基またはジ保護アミン基である。特定の実施形態において、Ｒ２ａはモノ保護アミンである。特定の実施形態において、Ｒ２ａは、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、またはアミドより選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、およびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ２ａはジ保護アミンである。例示的なジ保護アミノ部分としては、ジ−ベンジルアミノ、ジ−アリルアミノ、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロロ、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジノ、およびアジドが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ２ａ部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ２ａ部分は、モノ−またはジ−ベンジルアミノあるいはモノ−またはジ−アリルアミノである。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化１９】
0005927338.tif 000033
のトリブロックコポリマーを提供し、式ＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化２０】
0005927338.tif 000034
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される。
【０１０５】
特定の実施形態において、式ＩＩのトリブロックコポリマーは、表１に示される以下の例示的化合物から選択される。
【化２１】
0005927338.tif 000035
ここでｎは、２０〜５００であり、ｘは、３〜５０であり、ｙ’は、３〜５０であり、そしてｙ’’は、３〜５０である。
【表１−１】
0005927338.tif 000036
【表１−２】
0005927338.tif 000037
【表１−３】
0005927338.tif 000038
【表１−４】
0005927338.tif 000039
【表１−５】
0005927338.tif 000040
【表１−６】
0005927338.tif 000041
【表１−７】
0005927338.tif 000042
【表１−８】
0005927338.tif 000043
【０１０６】
特定の実施形態において、式ＩＩのトリブロックコポリマーは
【化２２】
0005927338.tif 000044
である。
【０１０７】
特定の実施形態において、式ＩＩのトリブロックコポリマーは
【化２３】
0005927338.tif 000045
である。
【０１０８】
特定の実施形態において、式ＩＩのトリブロックコポリマーは
【化２４】
0005927338.tif 000046
である。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２５】
0005927338.tif 000047
のトリブロックコポリマーを提供し、式ＩＩＩにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化２６】
0005927338.tif 000048
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態において、式ＩＩＩのトリブロックコポリマーは、表２に示される以下の例示的化合物から選択される。
【化２７】
0005927338.tif 000049
ここでｎは、２０〜５００であり、ｘは、３〜５０であり、ｙ’は、３〜５０であり、そしてｙ’’は、３〜５０である。
【表２−１】
0005927338.tif 000050
【表２−２】
0005927338.tif 000051
【表２−３】
0005927338.tif 000052
【表２−４】
0005927338.tif 000053
【表２−５】
0005927338.tif 000054
【表２−６】
0005927338.tif 000055
【表２−７】
0005927338.tif 000056
【表２−８】
0005927338.tif 000057
【０１１１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【化２８】
0005927338.tif 000058
のトリブロックコポリマーを提供し、式ＩＶにおいて：
ｎは、２０〜５００であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｘは、３〜５０であり；
ｙは、５〜１００であり；
Ｒｙは、ブロック全体が疎水性になるように、１個または１個より多くの天然アミノ酸側鎖基または非天然アミノ酸側鎖基から選択され；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、水素、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、
【化２９】
0005927338.tif 000059
、ひずんだシクロオクチン部分、モノ保護アミン、ジ保護アミン、必要に応じて保護されたアルデヒド、必要に応じて保護されたヒドロキシル、必要に応じて保護されたカルボン酸、必要に応じて保護されたチオール、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択される。
【０１１２】
Ｂ．ターゲッティング基の付着
クリックケミストリに適切なＲ３部分を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれの化合物も、いくつかを挙げると、ペプチド、タンパク質、ウイルスおよび細胞などの生物学的系または巨大分子に前記化合物をコンジュゲートするのに有用である。クリック反応は、生理学的条件下で迅速および選択的に進行することが公知である。対照的に、大半のコンジュゲート反応は、タンパク質の第一級アミン官能基（例えば、リジンまたはタンパク質末端基）を使用して実施される。大半のタンパク質は、多数のリジンおよびアルギニンを含有するので、このようなコンジュゲーションは、タンパク質の多くの部位で制御不能に発生する。このことは、リジンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位の周囲に位置するときに特に問題である。それゆえ本発明の別の実施形態は、クリックケミストリによって式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれか化合物のＲ１基を巨大分子にコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１基を介して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかの化合物をコンジュゲートした巨大分子を提供する。
【０１１３】
ポリ（アミノ酸）ブロック部分を本発明のマルチブロックコポリマーに組み込んで形式Ｗ−Ｘ−Ｘ’のマルチブロックコポリマーが生じた後、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分に対応する他方の末端基官能基を使用して、これらに限定されるわけではないが、タンパク質、オリゴペプチド、抗体、単糖類、オリゴサッカライド、ビタミン、または他の小型生体分子を含む細胞特異的送達のためのターゲティング基を付着させることが可能である。このようなターゲティング基としては、これらに限定されるわけではないが、モノクローナルおよびポリクローナル抗体（例えば、ＩｇＧ抗体、ＩｇＡ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体）、糖（例えば、マンノース、マンノース−６−ホスフェート、ガラクトース）、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環式および非環式ＲＧＤ含有オリゴペプチド）、およびビタミン（例えば、葉酸塩）が挙げられる。あるいは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、生体分子、薬物、細胞、または他の基材に結合される。
【０１１４】
他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、細胞進入および／またはエンドソーム逃避を促進する生体分子に結合される。このような生体分子としては、これらに限定されるわけではないが、ＨＩＶ  Ｔａｔペプチド配列（ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１））またはオリゴアルギニン（ＲＲＲＲＲＲＲＲＲ（配列番号２））などのタンパク質導入ドメインを含有するオリゴペプチドが挙げられる。オリゴヒスチジン（ＨＨＨＨＨ（配列番号３））などのさまざまなｐＨ環境において立体配座変化を受けるオリゴペプチドも、細胞進入およびエンドソーム逃避を促進する。
【０１１５】
他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、蛍光染料あるいは放射性同位体（例えば、１８Ｆ）を含有する分子または放射性金属（例えば、６２Ｃｕ）が結合したリガンドを含む陽電子断層撮影法のための標識などの、検出可能な部分に結合される。他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、ガドリニウム、ガドリニウムキレート、または酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４およびＦｅ２Ｏ３）粒子などの磁気共鳴画像法用の造影剤に結合される。他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、またはテルル化カドミウムなどの半導体ナノ粒子に結合されるか、あるいはコロイド金などの他の金属ナノ粒子に結合される。他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分も、天然または合成表面、細胞、ウイルス、染料、薬物、キレート剤に結合されるか、あるいはハイドロゲルまたは他の組織足場への組み込みのために使用される。
【０１１６】
一実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、補完的なアジド保有分子および生体分子との［３＋２］付加環化反応を受けることが可能であるアルキンまたは末端アルキン誘導体である。別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、補完的なアルキン保有分子および生体分子との［３＋２］付加環化反応（すなわちクリックケミストリ）を受けることが可能であるアジドまたはアジド誘導体である。
【０１１７】
クリックケミストリは、生体媒質中でさえ、その高い反応性および選択性に起因して、バイオコンジュゲーションの一般的な方法となっている。Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４−２０２１；およびＷａｎｇ，Ｑ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｉｌｇｒａｆ，Ｒ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３１９２−３１９３を参照のこと。さらに、現在利用可能な組換え技法によって、アジドおよびアルキン含有非標準アミノ酸をタンパク質、細胞、ウイルス、細菌、およびタンパク質より成るまたはタンパク質を提示する他の生物学的実体に導入することが可能となる。Ｌｉｎｋ，Ａ．Ｊ．；Ｖｉｎｋ，Ｍ．Ｋ．Ｓ．；Ｔｉｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１０５９８−１０６０２；Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ａ．；Ｃｒｏｐｐ，Ｔ．Ａ．；Ｍｕｋｈｅｒｊｉ，Ｍ．；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｗ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１７８２−１１７８３を参照のこと。
【０１１８】
別の実施形態において、アジドまたはアセチレン含有ナノベクターと補完的なアジド保有生体分子またはアセチレン保有生体分子との［３＋２］付加環化反応は、遷移金属に触媒される。「クリック」反応を触媒する銅含有分子としては、これらに限定されるわけではないが、臭化銅（ＣｕＢｒ）、塩化銅（ＣｕＣｌ）、硫酸銅（ＣｕＳＯ４）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、［Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４］（ＯＴｆ）、および［Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４］（ＰＦ６）が挙げられる。有機および無機金属結合リガンドは、金属触媒と併せて使用可能であり、これらに限定されるわけではないが、アスコルビン酸ナトリウム、トリス（トリアゾリル）アミンリガンド、トリス（カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、およびスルホン化バソフェナントロリンリガンドが挙げられる。
【０１１９】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、ヒドラゾン結合を形成するためにアルデヒドまたはケトンを含有する生体分子との反応を受けることが可能である、ヒドラジンまたはヒドラジド誘導体である。別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、ヒドラゾン結合を形成するためにヒドラジンまたはヒドラジド誘導体を含有する生体分子との反応を受けることが可能である、アルデヒドまたはケトン誘導体である。
【０１２０】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、アルデヒドまたはケトンを含有する生体分子との反応を受けることが可能である、ヒドロキシルアミン誘導体である。別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、ヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミン誘導体を含有する生体分子との反応を受けることが可能である、アルデヒドまたはケトン誘導体である。
【０１２１】
また別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、イミン結合を形成するために第一級または第二級アミンを含有する生体分子との反応を受けることが可能である、アルデヒドまたはケトン誘導体である。別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、イミン結合を形成するためにアルデヒドまたはケトン官能基を含有する生体分子との反応を受けることが可能である、第一級または第二級アミンである。還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）による処理によって、イミン結合が安定なアミン結合へさらに変換可能であることが認識される。
【０１２２】
また別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、アミド結合またはエステル結合を形成するために活性化エステル（例えば、４−ニトロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニルエステル、またはオルト−ピリジルチオエステル）を含有する生体分子との反応を受けることが可能である、アミン（第一級または第二級）あるいはアルコールである。なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、アミド結合またはエステル結合を形成するためにアミン（第一級または第二級）あるいはアルコールを持つ生体分子との反応を受けることが可能である活性化エステルである。
【０１２３】
なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、カップリング剤を使用してカルボン酸官能基を持つ生体分子に結合するアミンまたはアルコールである。なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、適切なカップリング剤を使用してアミンまたはアルコール官能基を含有する生体分子に結合するカルボン酸官能基である。このようなカップリング剤としては、これらに限定されるわけではないが、カルボジイミド（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））、アルミニウムまたはホスホニウム誘導体（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ）、あるいは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とアルミニウムまたはホスホニウム誘導体との組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、チオールまたはアミンを含有する生体分子との反応が可能である、マレイミド、マレイミド誘導体、またはブロモアセトアミド誘導体などの求電子試薬である。別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、マレイミド、マレイミド誘導体、またはブロモアセトアミド誘導体などの求電子試薬官能基を含有する生体分子との反応が可能であるアミンまたはチオールなどの求核試薬である。
【０１２５】
なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、チオール官能基を含有する生体分子とのジスルフィド交換を受けるオルト−ピリジルジスルフィド部分である。なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのＲ１部分は、オルト−ピリジルジスルフィド官能基を含有する生体分子とのジスルフィド交換を受けるチオールまたはチオール誘導体である。このような交換によって還元剤（例えば、グルタチオン、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）など）の存在下で可逆性であるジスルフィド結合が生じることが認識される。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明のミセルは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの１種または１種より多くの化合物を含む混合ミセルである。本明細書に記載されるような異なるＲ１基を有する混合ミセルが複数の他の化合物および／または巨大分子にコンジュゲート可能であることが認識される。例えば、本発明の混合ミセルは、クリックケミストリに適切な１つのＲ１基と、各種のカップリング反応による共有結合に適切な別のＲ１基を有することが可能である。このような混合ミセルは、これらの異なるＲ１基を介して異なる化合物および／または巨大分子にコンジュゲートすることが可能である。このようなコンジュゲート反応は当業者に周知であり、本明細書に記載される反応を含む。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【化３０】
0005927338.tif 000060
のトリブロックコポリマーを提供し、式Ｖにおいて、Ｑ、ｘ、ｙ、ｎ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｊは独立して、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環であり；
各Ｔは独立して、ターゲッティング基である。
【０１２８】
上に一般的に記載されたように、Ｔは、ターゲッティング基である。このようなターゲッティング基は、米国特許出願公開第２００９／０１１０６６２号（２００９年４月３０日公開、その全体は、本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されている。さらなるターゲッティング基は、米国特許出願第１３／４１５，９１０号（２０１２年３月９日出願、その全体は、本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されている。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｊ基は、上記のような原子価結合である。特定の実施形態において、Ｊ基は、メチレン基である。他の実施形態において、Ｊ基は、カルボニル基である。特定の実施形態において、式ＶのＪ基は、原子価結合である。他の実施形態において、Ｊ基は、表３の部分によって表される。
【表３】
0005927338.tif 000061
【０１３０】
Ｃ．ミセル形成
本明細書中に記載されるような両親媒性マルチブロックコポリマーは、水溶液中で自己集合して、ナノサイズおよびミクロンサイズの構造体を形成し得る。水中で、これらの両親媒性マルチブロックコポリマーは、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高濃度で溶液中に存在する場合、多分子ミセル化によって集合する。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、コポリマーの疎水性のポリ（アミノ酸）部分すなわち「ブロック」は、折り畳まれてミセルのコアを形成し、一方で、親水性のＰＥＧブロックは、周囲のコロナ（ｃｏｒｏｎａ）を形成し、そして水溶性を付与すると考えられる。特定の実施形態において、本発明によるマルチブロックコポリマーは、ミセルを形成する異なる疎水性セグメントと親水性セグメントとを有する。さらに、これらのマルチブロックポリマーは、ポリ（アミノ酸）ブロックを必要に応じて含み、このブロックは、架橋のための官能基を含む。この官能基は、対応するアミノ酸側鎖基上に見出されることが理解される。
【０１３１】
Ｄ．薬物の充填
１つの実施形態によれば、本発明は、トリブロックコポリマーを含むミセルを提供し、このトリブロックコポリマーは、ポリマー性親水性ブロック、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）、および疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロックを含み、このミセルは、内部コア、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コア、および親水性シェルを有することを特徴とする。本明細書中に記載されるように、本発明のミセルは、治療剤を封入するために特に有用である。特定の実施形態において、この治療剤は疎水性である。
【０１３２】
いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、様々な構造の治療剤を本発明のミセル内に収容することは、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸）ブロック（すなわち、Ｒｙを構成するブロック）を調整することによって行われると考えられる。上で議論されたように、ＤとＬとの立体異性体の疎水性混合物は、ポリ（アミノ酸）ブロックにランダムコイル立体配座を与え、これによって、疎水性基の封入を増強する。
【０１３３】
本発明のミセルへの充填に適した疎水性の低分子薬物は、当該分野において周知である。特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。他の実施形態において、本発明は、薬物が、本明細書中で先に記載された薬物から選択される疎水性薬物である、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、用語疎水性低分子薬物、低分子薬物、治療剤、および疎水性治療剤は全て、交換可能である。
【０１３５】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉのトリブロックコポリマーおよび治療剤を含有する、薬物充填ミセルを提供する。
【０１３６】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含有する、薬物充填ミセルを提供する。
【０１３７】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含むシステムを提供する。別の実施形態において、本発明は、単独でか組み合わせてかのいずれかの、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかのトリブロックコポリマー、および疎水性治療剤を含むシステムを提供する。なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含むシステムを提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、適切な疎水性治療剤が内部に封入されたミセルを提供し、このミセルは、式Ｉのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、ここで式Ｉおよび式Ｖの各々は、上で定義されて本明細書中に記載されるとおりであり、ここで式Ｉ対式Ｖの比は、１０００：１と１：１との間である。他の実施形態において、この比は、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である。なお他の実施形態において、この比は、１００：１と２５：１との間である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、疎水性治療剤が内部に封入されたミセルを提供し、このミセルは、式ＩＩのマルチブロックコポリマーおよび式Ｖのマルチブロックコポリマーを含み、ここで式ＩＩおよび式Ｖの各々は、上で定義されて本明細書中に記載されるとおりであり、ここで式ＩＩ対式Ｖの比は、１０００：１と１：１との間である。他の実施形態において、この比は、１０００：１、１００：１、５０：１、３３：１、２５：１、２０：１、１０：１、５：１、または４：１である。なお他の実施形態において、この比は、１００：１と２５：１との間である。
【０１４０】
式ＩのＲ１、Ｒ２ａ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｍ、およびｍ’基の各々に関する実施形態は、単独でと組み合わせての両方で、本明細書中で、種々のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである。
【０１４１】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がタキサンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４２】
タキサンは、文献において周知であり、そしてＴａｘｕｓ属の植物によって産生される天然産物である。作用機構は、微小管の安定化であり、従って、有糸分裂を阻害する。多くのタキサンは、水に乏しく可溶性であるか、またはほぼ完全に不溶性である。例示的なエポチロンを以下に示す。
【化３１】
0005927338.tif 000062
【０１４３】
エポチロンは、微小管安定化因子（パクリタキセルと類似の機構）であることが示されている、分子の一群である（Ｂｏｌｌａｇ  ＤＭら．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５，５５，２３２５−２３３３）。生化学的研究は、エポチロンがパクリタキセルをチューブリンから押しのけ得ることを実証した。このことは、これらが同じ結合部位で競合することを示唆する（Ｋｏｗａｌｓｋｉ  ＲＪ、Ｇｉａｎｎａｋａｋｏｕ  Ｐ、Ｈａｍｅｌ  Ｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２５３４−２５４１）。エポチロンの１つの利点は、パクリタキセルと比較して、ＰＧＰを過剰発現する細胞中でずっとより大きい細胞傷害性効果を及ぼすことである。例示的なエポチロンを以下に示す。
【化３２】
0005927338.tif 000063
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がパクリタキセルである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がドセタキセルである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がカバジタキセルである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンＢまたはエポチロンＤである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンＡまたはエポチロンＣである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５０】
ビンカアルカロイドは、文献において周知であり、有糸分裂阻害因子のセットである。ビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられ、そして微小管の形成を予防するように働く。例示的なビンカアルカロイドを以下に示す。
【化３３】
0005927338.tif 000064
【０１５１】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がビンカアルカロイドである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がビノレルビンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５３】
ベルベリンは、文献において周知であり、ある範囲の用途（抗菌用途および腫瘍学用途が挙げられる）において、薬学的効果が示されている。ベルベリンおよび関連する誘導体の抗腫瘍活性は、Ｈｏｓｈｉら，Ｇａｎｎ，１９７６，６７，３２１−３２５に記載されている。具体的には、ベルベルビンおよびベルベルビンのエステル誘導体は、ベルベリンと比較して、増大した抗腫瘍活性を有することが示されている。ベルベリンおよびベルベルビンの構造を以下に示す。
【化３４】
0005927338.tif 000065
【０１５４】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がベルベリンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５５】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がベルベルビンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５６】
抗腫瘍性植物性アルカロイドであるカンプトテシン（ＣＰＴ）は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを標的化する、広いスペクトルの抗がん剤である。ＣＰＴは、インビトロおよびインビボで、有望な抗腫瘍活性を示すが、その低い治療効力および重篤な毒性に起因して、臨床的には使用されていない。ＣＰＴアナログのうちでも、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、結腸直腸がん、肺がん、および卵巣がんに対して活性であることが、最近示されている。ＣＰＴ−１１自体はプロドラッグであり、インビボでカルボキシエステラーゼによって、ＣＰＴ−１１の生物学的に活性な代謝産物である７−エチル−１０−ヒドロキシ−ＣＰＴ（ＳＮ−３８として公知）に転換される。多数のカンプトテシン誘導体が開発中であり、それらの構造を以下に示す。
【化３５】
0005927338.tif 000066
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がカンプトテシンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がＳＮ−３８である、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がＳ３９６２５である、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がアントラサイクリンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６１】
数種のアントラサイクリン誘導体が製造され、そして白血病、ホジキンリンパ腫、ならびに膀胱、乳房、胃、肺、卵巣、甲状腺、および軟組織肉腫のがんの処置について、臨床での用途を見出されている。このようなアントラサイクリン誘導体としては、ダウノルビシン（ダウノマイシンまたはダウノマイシンセルビジン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ  ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）としても公知）、ドキソルビシン（ＤＯＸ、ヒドロキシダウノルビシン、またはアドリアマイシンとしても公知）、エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）またはファルモルビシン（Ｐｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）としても公知）、イダルビシン（４−デメトキシダウノルビシン、ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）、またはイダマイシンとしても公知）、およびバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｎ−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−１４−バレレートまたはバルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）としても公知）が挙げられる。アントラサイクリンは代表的に、アンモニウム塩（例えば、塩酸塩）として調製されて、水溶性を改善し、そして容易な投与を可能にする。
【化３６】
0005927338.tif 000067
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がダウノルビシンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がドキソルビシンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６４】
アミノプテリンは、文献において周知であり、抗腫瘍剤である葉酸のアナログである。アミノプテリンは、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼの葉酸結合部位に対して競合することによって、酵素阻害剤として働く。アミノプテリンの構造を以下に示す。
【化３７】
0005927338.tif 000068
【０１６５】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がアミノプテリンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６６】
白金ベースの治療剤は、文献において周知である。白金治療剤は、腫瘍学において広く使用されており、ＤＮＡを架橋させるように働き、これにより、細胞死（アポトーシス）をもたらす。カルボプラチン、ピコプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンは、例示的な白金治療剤であり、その構造を以下に示す。
【化３８】
0005927338.tif 000069
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がピコプラチンである、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物が白金治療剤である、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１６９】
本発明のミセルに充填するために適切な低分子薬物は、当該分野において周知である。特定の実施形態において、本発明は、薬物が、鎮痛薬、抗炎症剤、ＨＤＡＣ阻害剤、有糸分裂阻害剤、微小管安定化因子、ＤＮＡインターカレーター、トポイソメラーゼ阻害剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗腫瘍剤、勃起障害改善剤、免疫抑制薬、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静薬、催眠薬、精神遮断薬、β−遮断薬、心臓変力剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン症候群剤、胃腸薬、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、角質溶解薬（ｋｅｒａｔｏｌｙｐｔｉｃｓ）、脂質調節剤、抗アンギナ剤、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、興奮薬、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症剤、抗肥満症剤、認知増強剤、抗尿失禁剤、抗両性前立腺肥大剤、必須脂肪酸、可欠脂肪酸、およびこれらの混合物から選択される疎水性薬物である、本明細書中に記載されるような薬物充填ミセルを提供する。
【０１７０】
他の実施形態において、この疎水性薬物は、１つまたは１つより多くの鎮痛薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗高血圧剤、抗片頭痛剤、免疫抑制薬、抗不安剤、鎮静薬、催眠薬、精神遮断薬、β−遮断薬、胃腸薬、脂質調節剤、抗アンギナ剤、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩薬、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、認知増強剤、抗尿失禁剤、およびこれらの混合物から選択される。
【０１７１】
１つの局面によれば、本発明は、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｃｅ）（アロマシン）、カンプトスター（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（イリノテカン）、エレンス（エピルビシン）、フェマーラ（レトロゾール）、グリベック（Ｇｌｅｅｖａｃ）（メシル酸イマチニブ）、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）（フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、シタドレン（Ｃｙｔａｄｒｅｎ）／オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）（アミノグルテチミド）、テモダール、プロスカー（Ｐｒｏｓｃａｒ）（フィナステリド）、ビアドゥ（Ｖｉａｄｕｒ）（ロイプロリド）、ネキサバル（Ｎｅｘａｖａｒ）（ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ））、カイトリル（グラニセトロン）、タキソテール（ドセタキセル）、タキソール（パクリタキセル）、カイトリル（グラニセトロン）、ベサノイド（トレチノイン）（レチンＡ（ｒｅｔｉｎ  Ａ））、ゼローダ（カペシタビン）、アリミデックス（アナストロゾール）、カソデックス／コスデックス（Ｃｏｓｕｄｅｘ）（ビカルタミド）、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、イレッサ（ゲフィチニブ）、ノルバデックス、イスツバル（Ｉｓｔｕｂａｌ）、バロデックス（Ｖａｌｏｄｅｘ）（クエン酸タモキシフェン）、トムデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）（ラルチトレキセド（Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、ロイスタチン（クラドリビン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、アリムタ（ペメトレキセド）、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、リツキサン（リツキシマブ）、レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ））、サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）（サリドマイド）、アルケラン（メルファラン）、およびこれらの誘導体のうちのいずれか１つまたは１つより多くから選択される疎水性薬物を充填された、本明細書中に記載されるようなミセルを提供する。
【０１７２】
Ｅ．架橋化学
特定の実施形態において、本発明は、疎水性またはイオン性の治療剤を、ｐＨ７．４（血液）では効果的に封入するが、５．０（エンドソームのｐＨ）から６．８（細胞外腫瘍のｐＨ）の範囲の標的の酸性ｐＨ値では、解離してこの薬物を放出する、架橋したミセルを提供する。なお他の実施形態において、このｐＨ値は、４．０〜７．４の間に調整され得る。これらのｐＨ標的化ナノベクターは、化学療法剤のがん特異的送達を劇的に改善し、そして強力な化学療法薬物を用いると一般に遭遇する有害な副作用を最小にする。さらに、ある範囲のｐＨ値にわたって解離するように調製され得る化学の利用は、これらの薬物充填ミセルを、固形腫瘍、および薬物耐性になった悪性疾患を処置する際に、適用可能にする。
【０１７３】
特定の実施形態において、本発明は、トリブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供し、このミセルは、薬物充填された内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、ここでこのトリブロックコポリマーは、式ＶＩ：
【化３９】
0005927338.tif 000070
のトリブロックコポリマーであり、式ＶＩにおいて、Ｑ、Ｊ、Ｔ、ｘ、ｙ、ｎ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｍは金属イオンであり；
各ＲＴは独立して、−Ｊ−Ｔまたは−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３のいずれかから選択され、ここで：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２−であり；
各Ｙは独立して、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ｐは、０〜１０であり；
ｔは、０〜１０であり；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９員〜３０員のクラウンエーテル、必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、この必要に応じて置換された基は、脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環から選択され；
Ｑは、原子価結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２炭化水素鎖であり、ここでＱの０個〜６個のメチレン単位は独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、ここで：
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜８員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８員〜１０員の、二価の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの二環式環である。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｍは鉄である。他の実施形態において、Ｍは亜鉛である。別の実施形態において、Ｍは、ニッケル、コバルト、銅、または白金である。他の実施形態において、Ｍは、カルシウムまたはアルミニウムである。なお他の実施形態において、Ｍは、ストロンチウム、マンガン、白金、パラジウム、銀、金、カドミウム、クロム、インジウム、または鉛である。
【０１７５】
特定の実施形態において、本発明は、トリブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供し、このミセルは、薬物充填された内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、ここでこのトリブロックコポリマーは、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005927338.tif 000071
のトリブロックコポリマーであり、式ＶＩＩにおいて、Ｑ、Ｊ、Ｔ、Ｍ、ｍ、ｙ、ｎ、ＲｙおよびＲＴの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
ｘ１は、１〜２０であり、そして；
ｘ２は、０〜２０である。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明は、トリブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供し、このミセルは、薬物充填された内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、ここでこのトリブロックコポリマーは、式ＶＩＩＩ：
【化４１】
0005927338.tif 000072
のトリブロックコポリマーであり、式ＶＩＩＩにおいて、Ｑ、Ｊ、Ｔ、Ｍ、ｍ、ｙ、ｘ１、ｘ２、ｎ、ＲｙおよびＲＴの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである。
【０１７７】
特定の実施形態において、本発明は、トリブロックコポリマーを含む薬物充填ミセルを提供し、このミセルは、薬物充填された内部コア、架橋した外部コア、および親水性シェルを有し、ここでこのトリブロックコポリマーは、式ＩＸ：
【化４２】
0005927338.tif 000073
のトリブロックコポリマーであり、式ＩＸにおいて、Ｍ、ｘ１、ｘ２、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
ｙ１は、５〜３０であり、そして；
ｙ２は、１０〜４０である。
【０１７８】
本発明の、薬物を充填された架橋されたミセルは、数１０個〜数１００個のポリマー鎖からなることが、当業者に明らかである。金属イオンによって連結された２個のみのポリマー鎖が、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸのいずれかにおいて図示されているという事実にもかかわらず、このポリマーミセルは、提示を容易にするために図示されていないかなり多数のポリマー鎖からなることが、理解される。
【０１７９】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉのトリブロックコポリマー、疎水性治療剤、および金属イオンを含むシステムを提供する。別の実施形態において、本発明は、単独でか組み合わせてかのいずれかの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれかのトリブロックコポリマー、疎水性治療剤、ならびに金属イオンを含むシステムを提供する。なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＩのトリブロックコポリマー、疎水性治療剤、および金属イオンを含むシステムを提供する。
【０１８０】
他の実施形態において、本発明は、式ＶＩのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含むシステムを提供する。別の実施形態において、本発明は、単独でか組み合わせてかのいずれかの式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸのいずれかのトリブロックコポリマー、ならびに疎水性治療剤を含むシステムを提供する。なお別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含むシステムを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩのトリブロックコポリマーおよび疎水性治療剤を含むシステムを提供する。
【０１８１】
金属により媒介される架橋の最終目的は、血液（ｐＨ７．４）中で希釈されるときのミセル安定性を確実にし、その後、腫瘍環境において見出されるもののような有限のｐＨ変化に応答して、急速に溶解して薬物を放出することである。
【０１８２】
本発明の１つの局面において、薬物充填ミセルは、ヒドロキサム酸部分を介して架橋する。上記のようなヒドロキサム酸は、Ｒｏｓｔｈａｕｓｅｒら．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８１，１４，５３８−５４３およびＭｉｌｌｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８９，８９，１５６３−１５７９（本明細書中以下で、「Ｍｉｌｌｅｒ」）に記載されるように、特定の金属をキレートする。このキレーション化学をスキーム１に示す。
【化４３】
0005927338.tif 000074
従って、金属イオンを本発明の薬物充填ミセルに添加することによって、このヒドロキサム酸によるこの金属イオンのキレーションがもたらされ、架橋した薬物充填ミセルを与える。金属イオンは、鉄、ニッケル、コバルト、亜鉛、カルシウム、銅、ストロンチウム、白金、パラジウム、バナジウム、マンガン、およびチタンから選択されるが、これらに限定されない。
【０１８３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのＭ基は、二価金属イオンまたは三価金属イオンのいずれであってもよいことを、当業者は認識する。式ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの構造は、明瞭にするために、二価金属イオンを使用して表されていることもまた、認識される。スキーム１に記載されるような三価金属イオンの場合、１個の金属イオンに結合した３個のヒドロキサム酸基またはカテコール基が存在し得ることが、理解される。
【０１８４】
本発明の１つの局面において、薬物充填ミセルは、カテコール部分を介して架橋する。カテコールは、上記のように、スキーム２に表されるように、金属イオンと錯形成する。カテコールと金属イオンとのキレーションもまた、Ｍｉｌｌｅｒに記載されている。従って、本発明の薬物充填ミセルへの金属イオンの添加は、このヒドロキサム酸によるこの金属イオンのキレーションをもたらし、架橋した薬物充填ミセルを与える。金属イオンは、鉄、ニッケル、コバルト、亜鉛、カルシウム、銅、ストロンチウム、バナジウム、マンガン、およびチタンから選択されるが、これらに限定されない。
【化４４】
0005927338.tif 000075
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような、架橋した薬物充填ミセルを提供し、ここでそのポリマーは、
【化４５】
0005927338.tif 000076
である。
【０１８６】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような、架橋した薬物充填ミセルを提供し、ここでそのポリマーは、
【０１８７】
【化４６】
0005927338.tif 000077
である。
【０１８８】
特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような、架橋した薬物充填ミセルを提供し、ここでそのポリマーは、
【化４７】
0005927338.tif 000078
である。
【０１８９】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がタキサンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がパクリタキセルである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９１】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がドセタキセルである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９２】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がカバジタキセルである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９４】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンＢまたはエポチロンＤである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９５】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がエポチロンＡまたはエポチロンＣである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９６】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がビンカアルカロイドである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９７】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がビノレルビンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がベルベリンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０１９９】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がベルベルビンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２００】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がカンプトテシンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０１】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がＳＮ−３８である、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０２】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がＳ３９６２５である、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０３】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がアントラサイクリンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０４】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がダウノルビシンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０５】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がドキソルビシンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０６】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がアミノプテリンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０７】
特定の実施形態において、本発明は、薬物がピコプラチンである、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物が白金治療剤である、本明細書中に記載されるような架橋した薬物充填ミセルを提供する。
【０２０９】
４．本発明の化合物を提供するための一般的な方法
本発明のマルチブロックコポリマーは、当業者に公知の方法によって調製される。一般に、このようなマルチブロックコポリマーは、１種または１種より多くの環式アミノ酸モノマーを、末端アミンを有する親水性ポリマーに逐次重合することによって調製され、前記重合は前記アミンによって開始される。特定の実施形態において、前記重合は環式アミノ酸モノマーの開環重合によって行われる。他の実施形態において、環式アミノ酸モノマーは、アミノ酸ＮＣＡ、ラクタムまたはイミドである。
【化４８】
0005927338.tif 000079
【０２１０】
上のスキーム３は、本発明のマルチブロックポリマーを調製する一般的な方法を示す。式Ａのマクロ開始剤を第一のアミノ酸ＮＣＡによって処理すると、第一のアミノ酸ブロックを有する式Ｂの化合物が形成される。第二のアミノ酸ＮＣＡを式Ｂのリビングポリマーに添加すると、２種の異なるアミノ酸ブロックを有する式Ｃのトリブロックコポリマーが与えられる。スキーム３に示したＲ１、Ｒ２、ｎ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘ、およびｙ基の各々は、本明細書にて単独および組み合わせの両方で、各種のクラスおよびサブクラスで定義および記載した通りである。
【０２１１】
式Ｉの化合物の調製における１ステップは、式Ｃの化合物のリビングポリマー鎖端を重合停止剤によって終結させて式Ｉの化合物を得ることを含む。当業者は、重合停止剤によって式ＩのＲ２基が得られることを認識する。従って、上および本明細書で述べる式ＩのＲ２基に関する実施形態は、重合停止剤自体にも関し、同様に上および本明細書で述べるような、重合停止剤に関する実施形態は、式ＩのＲ２基にも関する。
【０２１２】
上述のように、式Ｉの化合物は、停止剤による処理によって式Ｃの化合物から調製される。当業者は、式Ｉの化合物はまた、式Ｃの化合物から直接、容易に調製されることを認識する。当業者は、式Ｉの化合物を調製する上の方法が、リビングポリマー鎖端を利用して式ＩのＲ２基を組み込む、式Ｉの化合物の「ワンポット」合成として実施され得ることも認識する。あるいは、式Ｉの化合物はマルチステップ方式で調製されていてもよい。例えば、式Ｃの化合物のリビングポリマー鎖端をクエンチさせてアミノ基を得て、次にこれを公知の方法に従ってさらに誘導体化して式Ｉの化合物を得てもよい。
【０２１３】
当業者は、多様な重合停止剤が本発明に適切であることを認識する。このような重合停止剤としては、式Ｉの化合物を得るための、式Ｃの化合物のリビングポリマー鎖端と、または式Ｃの遊離塩基アミノ基と反応可能であるいずれのＲ２含有基も挙げられる。それゆえ、重合停止剤としては、無水物、および他のアシル化剤、ならびに求核置換を受ける脱離基ＬＧを含有する基が挙げられる。
【０２１４】
あるいは、式Ｃの化合物は、カルボン酸含有基にカップリングしてそのアミドを形成することもある。それゆえ、式Ｃのアミン基は、カルボン酸部分とカップリングされて、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である式Ｉの化合物が得られることも考慮される。このようなカップリング反応は当該分野で周知である。特定の実施形態において、カップリングはカップリング剤によって達成される。このような試薬は当該分野で周知であり、例えば、特にＤＣＣおよびＥＤＣが挙げられる。他の実施形態において、カルボン酸部分はカップリング反応で使用するために活性化される。このような活性化としては、アシルハライドの形成、向山試薬の使用などが挙げられる。これらの方法、および他の方法は当業者に公知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【０２１５】
「求核置換を受ける適切な脱離基」は、入来する所望の化学部分によって容易に置換される化学基である。適切な脱離基は当該分野で周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈを参照のこと。このような脱離基としては、これらに限定されるわけではないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分が挙げられる。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０２１６】
代替の実施形態によれば、脱離基は、反応媒質中にてインサイチュで産生され得る。例えば、脱離基はその化合物の前駆物質からインサイチュで産生されることがあり、前記前駆物質は前記脱離基によってインサイチュで容易に置換される基を含有する。
【０２１７】
あるいは、式ＩのＲ２基がモノ保護アミンまたはジ保護アミンであるとき、保護基（単数または複数）が除去され、その官能基は誘導体化される得か、または別の保護基によって誘導体化または保護され得る。式ＩのＲ２基のいずれの保護基の除去も、その保護基のための方法によって実施されることが認識される。このような方法は、Ｇｒｅｅｎに詳細に記載されている。
【０２１８】
他の実施形態において、式ＩのＲ２基は、場合により必要に応じた塩基の存在下での、無水物カップリングによる式Ｃのアミノ基の誘導体化によって組み込まれる。当業者は、アジド、アルデヒド、ヒドロキシル、アルキン、および他の基、あるいはその保護形を含有する無水物重合停止剤を使用して、前記アジド、前記アルデヒド、前記保護ヒドロキシル、前記アルキン、および他の基を式Ｉの化合物のＲ２基に組み込んでもよいことを認識する。このような無水物重合停止剤が式Ｃの化合物のリビングポリマー鎖端またはその遊離塩基を停止させるのにも適切であることも認識される。このような無水物重合停止剤としては、これらに限定されるわけではないが、以下の表３に示すものが挙げられる。
【表３Ａ】
0005927338.tif 000080
【０２１９】
特定の実施形態において、親水性ポリマーブロックは、末端アミンを有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である（「ＰＥＧマクロ開始剤」）。このＰＥＧマクロ開始剤は、ＮＣＡの重合を開始させて本発明のマルチブロックコポリマーを与える。末端アミン基を有するこのような合成ポリマーは当該分野で公知であり、ＰＥＧ−アミンを含む。ＰＥＧ−アミンは、適切に保護されたＰＥＧ−アミンの脱保護によって得られ得る。このような適切に保護されたＰＥＧ−アミンの調製、およびそれを脱保護する方法は、参照によりその全体が本明細書に援用されている、２００５年１０月２４日に出願され、２００６年６月２９日にＵＳ  ２００６０１４２５０６として公開された、米国特許出願番号１１／２５６，７３５で詳細に記載されている。
【０２２０】
ＵＳ  ２００６０１４２５０６に記載されているように、適切に保護されたＰＥＧ−アミンは、適切に保護されたアミンを含有する停止剤によってＰＥＧのリビングポリマー鎖端を停止することによって形成され得る。従って、他の実施形態において、停止剤は適切に保護されたアミノ基を有し、この保護基は酸に不安定である。
【０２２１】
あるいは、末端アミンを有する合成ポリマーは、公知の合成経路によってアミンに変換され得る末端官能基を含有する合成ポリマーから調製され得る。特定の実施形態において、末端官能基のアミンへの変換は、単一の合成ステップで実施される。他の実施形態において、末端官能基のアミンへの変換は、複数ステップのシーケンスによって達成される。なお別の実施形態において、保護されたアミン開始剤が、エチレンオキシドを重合させるために使用され得、次いで、式ＩのＲ１基を形成するために適切な官能基で停止させられ得る。次いで、この保護されたアミン開始剤は脱保護されて、引き続く重合のための遊離アミンを与え得る。アミンまたは保護されたアミノ酸を与える官能基変換は当該分野で周知であり、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されているものを含む。
【化４９】
0005927338.tif 000081
【０２２２】
上のスキーム４は、本発明のマルチブロックコポリマーを調製するために使用される二官能性ＰＥＧを調製する例示的な一方法を示す。ステップ（ａ）では、重合開始剤Ｅを塩基で処理して、Ｆが形成される。ステップ（ａ）の反応には多様な塩基が適切である。このような塩基としては、これらに限定されるわけではないが、カリウムナフタレニド、ジフェニルメチルカリウム、トリフェニルメチルカリウム、および水素化カリウムが挙げられる。ステップ（ｂ）では、得られたアニオンをエチレンオキシドで処理して、ポリマーＧを形成する。次いで、ポリマーＧは、ステップ（ｃ）において停止剤でクエンチされて、ポリマーＨのＲ１基を形成する。ポリマーＧのための例示的な停止剤は、表４に見出され得る。ポリマーＨは、ステップ（ｄ）において、水素化によりジベンジルアミン基を脱保護することによって、式Ａの化合物に転換され得る。
【表４】
0005927338.tif 000082
【０２２３】
別の実施形態によれば、本発明は、ポリマー親水性ブロックと、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）と、疎水性ポリ（アミノ酸）ブロックとを含む、マルチブロックコポリマーを含むミセルであって、内部コアと、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コアと、親水性シェルとを有することを特徴とするミセルを調製する方法を提供し、前記方法は：
（ａ）式Ｉ：
【化５０】
0005927338.tif 000083
（式中、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、ｘ、およびｙ基の各々は、本明細書にて単独および組み合わせの両方で、各種のクラスおよびサブクラスで記載した通りである）のマルチブロックコポリマーを提供するステップと；
（ｂ）前記式Ｉの化合物を治療剤と組み合わせるステップと；
（ｃ）得られたミセルを架橋剤によって処理してＲｘを架橋させるステップと；
を含む。
【０２２４】
一実施形態において、コポリマー水溶液の分割量を組み込まれるべき薬物に添加することによって、薬物はミセルの内部コアに充填される。例えば、極性有機溶媒による薬物の原液が作製され、蒸発させて、次にコポリマー／水溶液が添加される。別の実施形態において、薬物は水中油型エマルジョン技法を使用して組み込まれる。この場合、薬物は有機溶媒に溶解されて、ミセル水溶液に滴下により添加され、薬物は溶媒蒸発の間にミセル内に組み込まれる。別の実施形態において、薬物は共通の極性有機溶媒にコポリマーと共に溶解されて、水または他の水性媒体で透析される。Ａｌｌｅｎ，Ｃ．；Ｍａｙｓｉｎｇｅｒ，Ｄ．；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ａ．Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｂ  １９９９，１６，３−２７を参照のこと。
【０２２５】
５．使用、方法、および組成物
本明細書に記載されるように、本発明のミセルは、多種多様の疾患を処置するのに有用な多種多様の治療剤を封入することが可能である。特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるような薬物充填ミセルを提供し、ここで前記ミセルは、処置するための薬物が公知である障害を処置するために有用である。１つの実施形態によれば、本発明は、疼痛、炎症、不整脈、関節炎（リウマチまたは骨関節炎）、アテローム性動脈硬化、再狭窄、細菌感染、ウイルス感染、うつ病、糖尿病、てんかん、真菌感染、痛風、高血圧、マラリア、片頭痛、がんまたは他の増殖性障害、勃起不全、甲状腺障害、神経障害およびホルモン関連疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、胃腸障害、アレルギー、喘息または乾癬などの自己免疫障害、骨粗鬆症、肥満および共存症、認知障害、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、不安、双極性障害、タウオパシー、脊髄または末梢神経傷害、心筋梗塞、心筋細胞肥大、緑内障、注意欠陥障害（ＡＤＤまたはＡＤＨＤ）、睡眠障害、再灌流／虚血、血管新生障害、あるいは尿失禁より選択される１つまたは１つより多くの障害を処置する方法であって、ポリマー親水性ブロックと、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）と、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸ブロック）とを含むマルチブロックコポリマーを含むミセルを患者に投与するステップを含み、前記ミセルが薬物充填内部コアと、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コアと、親水性シェルとを有して、前記ミセルが前記障害を処置するのに適切な治療剤を封入することを特徴とする、方法を提供する。
【０２２６】
他の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝障害、精神障害、糖尿病、血管新生障害、タウロパシー、神経または神経変性障害、脊髄傷害、緑内障、脱毛症、または心血管疾患より選択される１つまたは１つより多くの障害を処置する方法であって、ポリマー親水性ブロックと、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）と、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸ブロック）とを含むマルチブロックコポリマーを患者に投与するステップを含み、前記ミセルが薬物充填内部コアと、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コアと、親水性シェルとを有して、前記ミセルが前記障害を処置するのに適切な治療剤を封入することを特徴とする、方法を提供する。
【０２２７】
特定の実施形態において、本発明の薬物充填ミセルはがんを処置するのに有用である。従って、本発明の別の局面は、ポリマー親水性ブロックと、必要に応じて架橋可能または架橋したポリ（アミノ酸ブロック）と、疎水性のＤ，Ｌ−混合ポリ（アミノ酸ブロック）とを含むマルチブロックコポリマーを患者に投与するステップを含み、前記ミセルが薬物充填内部コアと、必要に応じて架橋可能または架橋した外部コアと、親水性シェルとを有して、前記ミセルが化学療法剤を封入することを特徴とする、患者のがんを処置する方法を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、角化棘細胞がん、肺がん、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵臓がん、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、毛様細胞、口前庭および咽頭（口腔）がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳がんおよび中枢神経がん、ならびに白血病より選択されるがんを処置する方法であって、本発明によるミセルを投与するステップを含み、前記ミセルが前記がんを処置するのに適切な化学療法剤を封入する、方法に関する。
【０２２８】
Ｐ糖タンパク質（Ｐｇｐ、多剤耐性タンパク質とも呼ばれる）は、それがＡＴＰ加水分解によって引き起こされる疎水性分子の搬出に関与している高等真核生物の原形質膜に見出される。動物では、Ｐｇｐは環境有害物質の排出および環境有害物質からの保護で重要な役割を果たす；がん細胞の原形質膜中で発現されたときには、Ｐｇｐは疎水性化学療法薬が細胞内のそのターゲットに到達するのを防止することによって、化学療法の失敗を引き起こすことが可能である。実際に、Ｐｇｐは、腫瘍細胞から疎水性化学療法薬を送出することが公知である。１つの局面によれば、本発明は、疎水性化学療法薬が充填された本発明のマルチブロックポリマーを含む薬物充填ミセルを投与するステップを含む、疎水性化学療法薬をがん細胞に、その化学療法薬のＰｇｐによる排出を防止または減少させながら送達する方法を提供する。このような疎水性化学療法薬は当該分野で周知であり、本明細書に記載されるものを含む。
【０２２９】
組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明のミセルまたはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者への投与のために処方される。他の実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０２３０】
「患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２３１】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それを用いて処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとしては、これらに限定されるわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２３２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基に由来する塩が挙げられる。酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に利用され得る。
【０２３３】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の第四級化も考える。水または油に可溶性または分散性である生成物は、そのような第四級化によって得られ得る。
【０２３４】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込みリザーバによって投与され得る。「非経口的な」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技法を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形は、水性懸濁剤でも油性懸濁剤でもよい。このような懸濁剤は、分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技法に従って処方してもよい。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオールによる溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもよい。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。
【０２３５】
この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油と同様に、特にそのポリオキシエチル化形で、注射剤の調製に有用である。これらの油性液剤または懸濁剤は、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の処方で一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散化剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散化剤も含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造で一般に使用されるトウィーン、スパンなどの他の一般に使用される界面活性剤および他の乳化剤または生物学的利用能増強剤もまた、処方の目的に使用され得る。
【０２３６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されるわけではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むいずれの経口的に許容される剤形で投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用されるキャリアとしてラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通例添加される。カプセル形での経口投与では、有用な希釈剤としてはラクトースおよび無水コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁剤が必要なときは、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望ならば、ある甘味料、矯味矯臭剤または着色料を添加してもよい。特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は腸溶コーティングされる。
【０２３７】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経直腸投与のために坐剤の形で投与され得る。これらは薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。このような物質としては、カカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、処置ターゲットが局所投与によって容易にアクセス可能である範囲または臓器を含むときに、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの範囲または臓器のそれぞれに対して容易に調製される。
【０２３９】
下部消化管用の局所利用は、直腸坐剤処方物（上を参照のこと）または浣腸処方物で実施可能である。局所経皮パッチも使用され得る。
【０２４０】
局所利用では、薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くのキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する軟膏に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、これらに限定されるわけではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有するローションまたはクリームに処方することが可能である。適切なキャリアとしては、これらに限定されるわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２４１】
眼科用途では、薬学的に受容可能な組成物は、ベンジルアルコニウムクロライドなどの保存料を含むか、または含まないかのどちらかで、等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水による微粉化懸濁剤として、または好ましくは等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水による液剤として処方してもよい。あるいは、眼科利用では、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。
【０２４２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。このような組成物は、製薬処方の分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の保存料、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の在来の可溶化剤または分散化剤を利用して、生理食塩水による溶液として調製してもよい。
【０２４３】
特定の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は経口投与のために処方される。
【０２４４】
組成物を単回剤形で産生するためにキャリア材料と組合され得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変化する。好ましくは、組成物は、これらの組成物を摂取する患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の薬物投薬量が投与できるように処方すべきである。
【０２４５】
封入薬に通例利用される投薬量が本発明によって考慮されることが認識される。特定の実施形態において、患者は、薬物の投薬量がその薬物に関して通例投与される投薬量に等しい本発明の薬物充填ミセルを投与される。他の実施形態において、患者は、薬物の投薬量がその薬物に関して通例投与される投薬量より少ない本発明の薬物充填ミセルを投与される。
【０２４６】
いずれの特定の患者のための具体的な投薬量および処置レジメンも、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判定および処置されている特定の疾患の重篤度を含む多様な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０２４７】
本明細書に記載した発明をより充分に理解し得るために、次の実施例が記載される。これらの実施例は例証のみの目的であり、本発明をいずれの方法によっても制限するとして解釈されるべきではないことが理解される。
【０２４８】
例示
一般に上述したように、本発明のマルチブロックコポリマーは本明細書およびその全体が本明細書中に参考として援用される、２００５年１０月２４日に出願され、２００６年５月４日にＷＯ２００６／０４７４１９として公開され、２００６年６月２９日にＵＳ  ２００６０１４２５０６として公開された米国特許出願第１１／２５６，７３５号に記載されているヘテロ二官能性ＰＥＧを使用して調製する。本発明によるマルチブロックポリマーの調製は、その全体が本明細書中に参考として援用される、２００６年１月４日に出願され、２００６年７月１３日にＷＯ２００６／７４２０２として公開され、２００６年８月３日にＵＳ  ２００６０１７２９１４として公開された米国特許出願第１１／３２５，０２０号で詳細に記載されている方法を含めて、当該分野で公知の方法によって実現される。
【０２４９】
以下の各実施例では、アミノ酸、または対応するＮＣＡが「Ｄ」と呼ばれる場合、そのアミノ酸、または対応するＮＣＡはＤ配置にある。このような名称が示されていない場合、そのアミノ酸、または対応するＮＣＡはＬ配置にある。
【実施例】
【０２５０】
一般方法：
粒度分析
Ｗｙａｔｔ  Ｄｙｎａｐｒｏプレートリーダーを用いる動的光散乱を使用して、非架橋処方物および架橋した処方物の粒度を決定した。処方物の溶液を、１５０ｍＭのＮａＣｌ中１ｍｇ／ｍＬで作製した。これらのサンプルを２０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、次いで、分析のために３００μＬずつを９６ウェルプレートのウェルに三連で添加した。３０秒間の獲得時間で１ウェルあたり１０回の獲得、およびレーザー自動減衰を使用して、データを収集した。
【０２５１】
封入検証透析
非架橋処方物を３．５ｍＬの１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）に、２０ｍｇ／ｍＬおよび０．２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。３ｍＬのサンプルを３５００分子量カットオフ透析バッグに入れ、そして残りの０．５ｍＬを、透析前のサンプルのためのＨＰＬＣバイアルに入れた。これらの透析バッグを３００ｍＬの１０ｍＭ  ＰＢ（ｐＨ８）に入れ、そして６時間撹拌した。次いで、アリコートをこれらの透析バッグの内側から取り、そしてＨＰＬＣ分析を使用して、透析前のサンプルおよび透析後のサンプルから薬物のピーク面積を決定した。次いで、この面積を使用して、透析後に残る薬物の％を計算した。
【０２５２】
鉄依存性架橋および分析
非架橋処方物を、０．１ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、７．５ｍＭまたは１０ｍＭのいずれかの塩化鉄（ＩＩＩ）を含む水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、サンプルを１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）中で０．２ｍｇ  ｍＬに希釈して、５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５３】
時間依存性架橋および分析
非架橋処方物を、水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成し、そして５０μＬを非架橋サンプルのために４．９５ｍＬに希釈した。次いで、塩化鉄（ＩＩＩ）の５００ｍＭのストック溶液を、最終濃度１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）になるように、この非架橋溶液に添加した。これをストック架橋溶液として使用した。ここで５０μＬのアリコートを、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および１６時間で取り、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）中で０．２ｍｇ  ｍＬに希釈して、５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５４】
ｐＨ依存性架橋および分析
非架橋処方物を、ｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８の、１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）を含む水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成した。再構成およびｐＨ調整後、これらのサンプルを１０分間インキュベートし、次いで、１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）中で０．２ｍｇ  ｍＬに希釈して、５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５５】
架橋処方物のｐＨ依存性放出
非架橋処方物を、１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）を含む水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成し、ｐＨをＮａＯＨで８．０に調整し、そして室温で一晩撹拌した。翌日、サンプルを、ｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８の、１０ｍＭのリン酸緩衝液中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈して、５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５６】
非架橋処方物のｐＨ依存性放出
非架橋処方物を、水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成し、ｐＨをＮａＯＨで８．０に調整し、そして室温で一晩撹拌した。翌日、サンプルを、ｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８の、１０ｍＭのリン酸緩衝液中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈して、５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５７】
架橋処方物の塩依存性放出
非架橋処方物を、１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）を含む水中で２０ｍｇ／ｍＬで再構成し、ｐＨをＮａＯＨで８．０に調整し、そして１０分間撹拌した。次いで、ＮａＣｌ濃度を０ｍＭから、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭおよび５００ｍＭまで増大させながら、サンプルを１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈して、１サンプルあたり５ｍＬの最終体積にした。１．５ｍＬのアリコートを、ＨＰＬＣ分析のための透析前サンプルとして取り、次いで、３ｍＬの各サンプルを３５００ＭＷＣカットオフ透析バッグに入れ、そして対応する塩濃度を用いて１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。６時間後、サンプルをこれらの透析バッグから取り出し、そしてＨＰＬＣによって分析した。各サンプルについての透析後ピーク面積を透析前ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、残留量の百分率に変換した。
【０２５８】
アミノプテリン処方物のインビトロ細胞傷害性
最初にＡＴＣＣから購入した細胞（Ａ５４９、Ｐａｎｃ−１、ＯＶＣＡＲ３、およびＢＸＰＣ−３）を、９６ウェルの組織培養プレートに、２４時間までに５０％コンフルエントになるように播種した。細胞を、３７℃で５．０％のＣＯ２とインキュベートした。プレート播種の２４時間後、細胞を、次第に増大する用量の遊離アミノプテリン、架橋したアミノプテリン処方物、非架橋アミノプテリン処方物、および非薬物充填ミセル処方物で処理した。遊離アミノプテリンをＤＭＳＯに溶解させ、そして０．００２５％に等しいかまたはそれより低いＤＭＳＯの総体積で、細胞に投与した。ミセル処方物を、生物学等級の水に再度懸濁させた。希釈を、細胞培地と、押しのけられる体積を等しくする水またはＤＭＳＯ（遊離アミノプテリン単独について）とを含む深ウェルプレート内で行った。インキュベーション培地をこれらの９６ウェルプレートから吸引し、そして１００μｌの各希釈物をこれらのウェルに三連で入れ、そして３７℃で５．０％のＣＯ２と７２時間インキュベートした。架橋した非薬物充填ミセル処方物および非架橋非薬物充填ミセル処方物を、高い方から４つの用量で投与し、そして送達ビヒクルの薬物充填ミセル濃度に匹敵するｍｇ／ｍｌ濃度で計算した。７２時間のインキュベーション後、プレートを室温まで冷却し、そして２５μｌのｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏを各ウェルに添加した。プレートを短時間振盪して混合し、そして発光の読み取りをプレートリーダーで読み取った。三連の用量についての発光の読み取りを平均し、そして同じプレート上の未処理の細胞からの平均発光読み取りで割って、１用量当たりの生存細胞の％を計算する。
【０２５９】
処方方法Ａ
撹拌して４０℃で約３０分間加熱することによって、ポリマーを水に５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。次いで、スクロースをこのポリマー溶液に５ｍｇ／ｍＬで添加し、そして均質になるまで室温で撹拌した。次いで、この溶液を、撹拌しながら室温まで冷却した。活性薬学的成分（ＡＰＩ）を、溶解度の限界よりわずかに低い濃度で有機溶媒に溶解させた。次いで、このＡＰＩ／有機溶液をポリマー／スクロース溶液に添加し、約３０秒間、または均質なエマルジョンが得られるまで、１０，０００ＲＰＭで剪断撹拌した。次いで、この溶液を、約２３，０００ＰＳＩの作動圧で、出口ストリームを氷水浴で冷却しながら、マイクロフルイダイザーに１回通すことによって処理した。次いで、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタに通し、次いで接線流濾過を使用する限外濾過によって、スクロール緩衝液の最初の体積の合計４倍が交換されて溶液中のポリマーの最終濃度が約２０ｍｇ／ｍＬになるまで、処理した。次いで、塩化鉄（ＩＩＩ）をこの処方物に、１０ｍＭの最終濃度になるように添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、２０ｍｇ／ｍＬの凍結保存剤を含む１容量の緩衝液をこの溶液に添加し、次いで濃縮して、約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に戻した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。
【０２６０】
処方方法Ｂ
撹拌して４０℃で約３０分間加熱することによって、ポリマーを水に２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。次いで、この溶液を、撹拌しながら室温まで冷却した。活性薬学的成分（ＡＰＩ）を、溶解度の限界よりわずかに低濃度で有機溶媒に溶解させた。次いで、このＡＰＩ／有機溶液をポリマー／スクロース溶液に添加し、約３０秒間、または均質なエマルジョンが得られるまで、１０，０００ＲＰＭで剪断撹拌した。次いで、この溶液を換気フード内で一晩撹拌して、有機溶液を蒸発させた。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタに通し、次いで、接線流濾過を使用する限外濾過によって処理して、このサンプルを２ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。次いで、塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。
【０２６１】
ＳＮ−３８処方物の重量充填分析
重量充填を、ＳＮ３８の標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。ＳＮ３８を、メタノールに３０μｇ／ｍＬから１５０μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を５ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のＳＮ−３８の量を、使用した処方物の既知量（すなわち、５ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６２】
ダウノルビシン処方物の重量充填分析
重量充填を、ダウノルビシンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。ダウノルビシンを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を２ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のダウノルビシンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、２ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６３】
アミノプテリン処方物の重量充填分析
重量充填を、アミノプテリンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。アミノプテリンをＨＰＬＣ移動相（６０％のアセトニトリル、４０％の１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８））に、
【数１】
0005927338.tif 000084
の範囲で溶解させ、そしてこの処方物を５ｍｇ／ｍＬでＨＰＬＣ移動相に溶解させた。次いで、この処方物中のアミノプテリンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、５ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６４】
ベルベリン処方物の重量充填分析
重量充填を、ベルベリンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。ベルベリンを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を５ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のベルベリンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、５ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６５】
カバジタキセル処方物の重量充填分析
重量充填を、カバジタキセルの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。カバジタキセルを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を１０ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のカバジタキセルの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、１０ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６６】
エポチロンＤ処方物の重量充填分析
重量充填を、エポチロンＤの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。エポチロンＤを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を１０ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のエポチロンＤの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、１０ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。
【０２６７】
一般的なラット薬物速度論実験
顎静脈カテーテルで外科手術により改変したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットを、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｕｂｌｉｎ，ＶＡから購入した。処方物を、約１分間にわたるＪＶＣを介しての１ｍＬのボーラス注射のために、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む水中に、動物の体重１ｋｇあたり代表的に１０ｍｇのＡＰＩの最終濃度になるように溶解させ、その後、
【数２】
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のヘパリン処理した生理食塩水でフラッシュした。試験物品投与後の血液収集の時点は、以下の通りであった：１分、５分、１５分、１時間、４時間、８時間および２４時間。各時点で約２５０μＬの血液を、ＪＶＣによって、Ｋ３−ＥＤＴＡ血液収集チューブに集め、その後、約２５０μＬのヘパリン処理した生理食塩水でフラッシュした。次いで、血液を２０００ＲＰＭで５分間遠心分離して、血漿を単離した。次いで、血漿を集め、そしてＨＰＬＣ分析のために処理するまで、スナップ凍結させた。最初に血漿サンプルを室温で解凍することによって、サンプルを分析のために準備した。５０μＬの血漿を、２ｍＬのエッペンドルフチューブの１５０μＬの抽出溶液（メタノール中０．１％のリン酸、５μｇ／ｍＬの内部標準）に添加した。次いで、サンプルを１０分間ボルテックスし、そして１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。次いで、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、次いでＨＰＬＣにより分析した。ＡＰＩの定量を、ラット血漿中のＡＰＩ処方物の標準曲線を使用して、各時点にラットから収集したサンプルと比較して、決定した。
【０２６８】
実施例１
【化５１】
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ジベンジルアミノエタノール
塩化ベンジル（２７８．５ｇ，２．２ｍｏｌ）、エタノールアミン（６０ｍＬ，１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３．１ｇ，２．０５ｍｏｌ）およびエタノール（２Ｌ）を、オーバーヘッド攪拌機、冷却器およびガラス栓を取り付けた３Ｌの３つ口フラスコ中で一緒に混合した。この装置を３６時間加熱還流し、その後、不溶性の固体を中程度のフリットで濾過した。その濾液を回収し、そしてエタノールをロータリーエバポレーションにより除去した。この粘性の液体をエーテルに再度溶解させ、その固体懸濁物を濾過により除去し、そして水で２回抽出した。そのエーテル溶液を取っておき、そしてその水層をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で２回抽出した。その画分を再度合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、カーボンブラックと一緒に１５分間撹拌し、そしてセライトパッドで濾過した。ジクロロメタンを除去し、そして最小量のエーテル（最初のエーテル画分と合わせた体積３００ｍＬ，３００ｍＬ）に再度溶解させた。ヘキサン（１７００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を、生成物が完全に溶解するまで穏やかに加熱した。次いで、この溶液を穏やかに冷却し、冷蔵庫（＋４℃）に一晩入れ、そして白色結晶を得た。２回目の再結晶を行った。１６６．６３ｇ，収率６９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３９−７．２４  （１０Ｈ），  ４．４２  （１Ｈ），  ３．６０  （４Ｈ），  ３．５２  （２Ｈ），  ２．５２  （２Ｈ）。
【０２６９】
実施例２
【化５２】
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ジベンジルアミノ−ＰＥＧ−メトキシ
ガラス磁気撹拌棒および断熱ジャケット付き添加漏斗を備える４Ｌのジャケット付き３つ口重合フラスコからなる装置を、１０ｍＴｏｒｒまで排気し、次いで、アルゴンで再充填した。この反応フラスコに、アルゴンガスの穏やかな気流下で、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエタノール（４．２８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）およびパラフィン蝋中５０％のＫＨ溶液（１．７０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を入れた。無水ＴＨＦ（約２Ｌ）をこの反応フラスコに導入し、そしてこの混合物をアルゴン下周囲温度で１６時間撹拌した。得られたスラリーを１０℃まで冷却し、そして減圧下で添加漏斗を−３０℃まで冷却した。エチレンオキシドガスを、この冷却した排気した漏斗に、２２５ｍＬ（４．８ｍｏｌ）の液体ＥＯが集まるまで凝縮させた。この凝縮漏斗内の液体エチレンオキシドを、この反応混合物に一度に添加した。この反応混合物を閉鎖したフラスコ内で、１０℃で６時間、次いで２０℃で１６時間撹拌した。その温度を３０℃まで１６時間、次いで４０℃まで２日間上昇させることによって、この重合を完了させた。この反応混合物を２５℃まで冷却し、次いでヨウ化メチル（１．６ｍＬ）を一度に添加し、そしてこの混合物を２５℃で１０時間撹拌した。次いで、過剰な未反応水素化カリウムを、エタノール（９９％，１００ｍＬ）の添加により破壊した。３０分後、クエンチした反応混合物を大きいビーカーに移し、そしてそのポリマー生成物をエチルエーテル（８Ｌ）の添加により沈殿させた。沈殿した生成物を大きいブフナー漏斗での濾過により集め、次いで減圧中で乾燥させた。その収率は、２１５．１ｇの白色固体であった。水性ＧＰＣは、１２．０ｋＤａのＭｎおよび１．０１のＰＤＩを示した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  ７．３４４  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．２２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５０７  （ｍ，  約１０００Ｈ），  ３．３２０  （ｍ，  ６Ｈ  ＋  水の信号），  ３．２３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５１  （ｔ，  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７０】
実施例３
【化５３】
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ｍＰＥＧ−アミン
ｍＰＥＧ−ジベンジルアミン生成物実施例３（２１４．０ｇ）を脱イオン水（１Ｌ）に溶解させた。脱イオン水（１５０ｍＬ）中のＰｅａｒｌｍａｎ触媒１３．２ｇ（２０％炭素担持水酸化Ｐｄ，Ａｌｄｒｉｃｈ）スラリーを、周囲温度で水素バルーン下で撹拌することにより、活性化させた。このフラスコ内の水素を窒素で置き換え、ジベンジルアミノｍＰＥＧ出発物質の溶液をこの触媒スラリーに添加し、そしてこのフラスコを排気し、次いで水素で再充填した（３回繰り返した）。次いで、この水素化を水素バルーン下周囲温度で２．５日間続け、この時点で、１Ｈ−ＮＭＲは、ベンジル信号の完全な消失を示した。塩化ナトリウム（３５０ｇ）固体をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を窒素下で半日撹拌し、使用済み触媒を濾過により除去し、そしてブラインで徹底的にすすいだ。合わせた濾液を、小体積の１ＭのＮａＯＨの添加によりアルカリ性（約ｐＨ１１）にし、そしてジクロロメタン（４×０．７Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で約０．７５Ｌの総体積まで濃縮し、次いで即座に、過剰なエーテル（８Ｌ）を添加することによって沈殿させた。沈殿した生成物を濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて、２０２．５ｇの多量の雪白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  ３．６８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５０７  （ｍ，  約１０００Ｈ），  ３．３４１  （ｍ，  ４Ｈ  ＋  水の信号），  ３．２３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３４  （ｔ，  ５．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０２７１】
実施例４
【化５４】
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Ｄ−ロイシンＮＣＡ
Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１００ｇ，０．７６ｍｏｌ）を１Ｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、そして激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％）（５００ｍＬ，１ｍｏｌ）をこのアミノ酸懸濁物に添加した。１時間２０分後、このアミノ酸が溶解し、透明な溶液を形成した。この溶液をロトバップで濃縮し、ビーカーに移し、そしてヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。この白色固体を濾過により単離し、そして少量のＴＨＦ（約６０ｍＬ）を含むトルエン（約７００ｍＬ）に溶解させた。この溶液をセライト床で濾過して、あらゆる不溶性物質を除去した。過剰なヘキサン（約４Ｌ）をこの濾液に添加して、生成物を沈殿させた。このＮＣＡを濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。（９１ｇ，収率７９％）Ｄ−Ｌｅｕ  ＮＣＡを、白色の結晶性固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１３  （１Ｈ），  ４．４４  （１Ｈ），  １．７４  （１Ｈ），  １．５５  （２Ｈ），  ０．９０  （６Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２７２】
実施例５
【化５５】
0005927338.tif 000090
アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルＮＣＡ
Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）−ＯＨ（１２０ｇ，０．６３ｍｏｌ）を１．２Ｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、そして激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％）（５００ｍＬ，１ｍｏｌ）をこのアミノ酸懸濁物に添加した。１時間３０分後、このアミノ酸が溶解し、透明な溶液を形成した。この溶液をロトバップで濃縮し、ビーカーに移し、そしてヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。この白色固体を濾過により単離し、そして無水ＴＨＦに溶解させた。この溶液をセライト床で濾過して、あらゆる不溶性物質を除去した。過剰なヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。このＮＣＡを濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。９３ｇ（６８％）のＡｓｐ（ＯＢｕ）ＮＣＡを、白色の結晶性固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９９  （１Ｈ），  ４．６１  （１Ｈ），  ２．９３  （１Ｈ），  ２．６９  （１Ｈ），  １．３８  （９Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２７３】
実施例６
【化５６】
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ベンジルチロシンＮＣＡ
Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（１４０ｇ，０．５２ｍｏｌ）を１．５Ｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、そして激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％）（５００ｍＬ，１ｍｏｌ）を、カニューレを通してこのアミノ酸懸濁物に添加した。このアミノ酸は、約１時間３０にわたって溶解して、淡黄色溶液を形成した。この溶液を最初に、Ｗｈａｔｍａｎ紙＃１を取り付けたブフナーで濾過して、依然として懸濁しているあらゆる粒子を除去した。次いで、この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ビーカーに移し、そしてヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。オフホワイトの固体を濾過により単離し、そして無水ＴＨＦ（約６００ｍＬ）に溶解させた。この溶液をセライト床で濾過して、あらゆる不溶性物質を除去した。過剰なヘキサン（約６Ｌ）をこの濾液に添加して、生成物を沈殿させた。このＮＣＡを濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。１１４．０５ｇ，７４．３％のＴｙｒ（ＯＢｚｌ）ＮＣＡをオフホワイトの粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０７  （１Ｈ），  ７．４９−７．２９  （５Ｈ），  ７．１２−７．０７  （２Ｈ），  ６．９８−６．９４  （２Ｈ），  ５．０６  （２Ｈ），  ４．７４  （１Ｈ），  ３．０５−２．８８  （２Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２７４】
実施例７
【化５７】
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フェニルアラニンＮＣＡ
Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２０．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させ、そして５０℃まで加熱した。ホスゲン（トルエン中２０％）（９０ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）をこのアミノ酸懸濁物に添加し、このアミノ酸は、約１時間にわたって溶解して、曇った溶液を形成した。この溶液を濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）で濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、ビーカーに移し、そしてヘキサンを添加して、生成物を沈殿させた。この白色固体を濾過により単離し、そして無水ＴＨＦに溶解させた。この溶液をセライト床で濾過して、あらゆる不溶性物質を除去した。過剰なヘキサンを、この濾液に、スパチュラで撹拌しながら添加した。このＮＣＡを濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。２０．０ｇ（収率８６％）のＤ−ＰｈｅＮＣＡを、白色の結晶性固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （１Ｈ），  ７．４０−７．０８  （５Ｈ），  ４．７８８  （１Ｈ），  ３．０３６  （２Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２７５】
実施例８
【化５８】
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Ｌ−グルタミン酸ベンジルＮＣＡ
真空乾燥させたＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＨ（７１．２ｇ，３００．０ｍｍｏｌ）を９００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させた。ホスゲン（トルエン中２０％）（２１０ｍＬ，４２０ｍｍｏｌ）をこのアミノ酸懸濁物に室温で添加し、そして１０分後、この混合物を５０℃まで加熱した。このアミノ酸は、約１時間にわたって溶解して、透明な溶液を形成した。この溶液をわずかに冷却し、そしてロトバップで濃縮した。新鮮な無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）をその残渣に添加し、そしてこの溶液をロトバップで再度エバポレートして、無色固体を得、これを３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、４Ｌのビーカーに移し、そして１．５Ｌの無水ヘプタンをゆっくりと添加することにより沈殿させた。純粋なＮＣＡを吸引濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。７５．３１ｇ（収率９５．４％）のＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡを、無色の結晶性固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ７．３６  （５Ｈ），  ６．４０  （１Ｈ），  ５．１４  （２Ｈ），  ４．４０  （１Ｈ），  ２．６０  （２Ｈ），  ２．２２  （２Ｈ）。
【０２７６】
実施例９
【化５９】
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Ｄ−グルタミン酸ベンジルＮＣＡ
実施例８と同じ方法および反応規模を使用し、Ｈ−ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＨを出発物質として代わりに用いることによって、ホスゲンと５０℃で１．２５時間反応させて、７５．５３ｇ（収率＝９５．６％）のｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡを無色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：実施例８と同じ。
【０２７７】
実施例１０
【化６０】
0005927338.tif 000095
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ
ｍ−ＰＥＧ１２ｋ−ＮＨ２（１１９．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた２Ｌの丸底フラスコ中に秤量し、トルエン（１Ｌ）に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１１００ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１３．１６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１３．１６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１６時間撹拌した。次いで、ｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（１９．１２ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（８９．１９ｇ，３００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３５℃で４８時間撹拌し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％  ＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（１０．２１ｇ，１００ｍｍｏｌ，９．４５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１１．１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ，１２．１ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル（１４Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な５００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（２１４．７ｇ，収率＝９２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２−７．７０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．３０  （ｔｈｅｏ．  ２５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２５３Ｈ），  ６．９５  （ｔｈｅｏ．  １２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２２Ｈ  ），  ５．１０−４．８５  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ４．６５−４．２０  （（ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５６Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５９３Ｈ），  ３．０５−２．４５  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８３Ｈ），  ２．４４−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４２Ｈ）。
【０２７８】
実施例１１
【化６１】
0005927338.tif 000096
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ
実施例１０から得たｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ（１５１．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（８６．１ｇ，０．５８モル）を１４００ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解させた。この反応物を室温で６時間手早く撹拌した。このＴＦＡを、水浴の温度が３５℃を超えないようにして、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘りのあるペーストを８００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そして−３０℃まで冷却させながら、その粗製生成物を１２Ｌのジエチルエーテルに沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、５００ｍＬの乾燥ＴＨＦに再度溶解させ、そして３Ｌのジエチルエーテルに再度沈殿させた。その生成物を減圧中で一晩乾燥させた後に、ほぼ無色無臭の綿状のポリマーが得られた（１２６．０ｇ，収率＝９４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （ｔｈｅｏ．  ３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２９．４Ｈ），  ８．５０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５２．７Ｈ），  ７．４０−６．４５  （ｔｈｅｏ．  ２２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２０Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７．５Ｈ），  ４．７０−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５４．５Ｈ），  ３．９１−３．０５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３９１Ｈ），  ３．０３−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９１Ｈ），  ２．０９−１．５０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４６Ｈ）。
【０２７９】
実施例１２
【化６２】
0005927338.tif 000097
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ（１１３．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を１１３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，２．２０モル，１４６ｍＬ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，２．３０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下５０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却し、そして１１３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。−３０℃まで冷却させながら、粗製生成物を８Ｌのジエチルエーテルから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦと１２５ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させ、酢酸（４．７２ｇ，７９ｍｍｏｌ，４．５ｍＬ）で処理し、５分間加熱還流させ、次いで周囲温度で１．５時間撹拌した。２Ｌのジエチルエーテルの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、１０６．３ｇ（収率＝９７．５％）のほぼ無色の綿状のポリマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯδ９．１２  （ｔｈｅｏ．  ３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３０Ｈ），  ８．８０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３８．４Ｈ），  ７．１５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ６．８０  （ｔｈｅｏ．  １２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２０Ｈ），  ４．６５−４．０５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０．４Ｈ），  ３．８０−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３６０Ｈ），  ３．００−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７９Ｈ），  ２．１５−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４０Ｈ）。
【０２８０】
実施例１３
【化６３】
0005927338.tif 000098
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５）−Ａｃ
実施例１０に詳述される一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを１２倍体積のジエチルエーテルで沈殿させ、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテル：１，１２から再度沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９３．９％）を微細な無色無臭の固体として得た。
【０２８１】
実施例１４
【化６４】
0005927338.tif 000099
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃ
実施例１１の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、室温で３時間１５分反応させ、表題生成物（収率＝９７．０％）を、綿状の無色無臭のポリマーとして得た。
【０２８２】
実施例１５
【化６５】
0005927338.tif 000100
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃ（２０．８１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を２１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，０．８０モル，５３．０ｍＬ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．８４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下５０℃で１７時間撹拌し、室温まで冷却し、そして２１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。粗製生成物を１Ｌのジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして微細な無色ポリマーとして減圧中で一晩乾燥させた（収率＝９３．３％，ヒドロキシルアミン塩）。
【０２８３】
実施例１６
【化６６】
0005927338.tif 000101
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０）−Ａｃ
実施例１０に詳述される一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを３０倍体積のジエチルエーテル／ヘプタン：６，１で沈殿させ、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテル：１，２０から再度沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９０．７％）をクリーム色の無臭固体として得た。
【０２８４】
実施例１７
【化６７】
0005927338.tif 000102
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃ
実施例１１の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０）−Ａｃを出発物質として代わりに用い、そしてＰＭＢを省略して、室温で２時間反応させて、表題生成物（収率＝９７．４％）を綿状の無色ポリマーとして得た。
【０２８５】
実施例１８
【化６８】
0005927338.tif 000103
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃ
実施例１２の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａを出発物質として用いることによって、５０℃で１７時間反応させて、表題生成物（収率＝９６．４％，ヒドロキシルアミン塩）を微細な無色ポリマーとして得た。
【０２８６】
実施例１９
【化６９】
0005927338.tif 000104
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｚ）２０）−Ａｃ
実施例１０に詳述される一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを９倍体積のジエチルエーテルで沈殿させ、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテル：１，１４から再度沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝８９％）をクリーム色の無臭固体として得た。
【０２８７】
実施例２０
【化７０】
0005927338.tif 000105
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ
実施例１１の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｚ）２０）−Ａｃを出発物質として代わりに用い、そして室温で４時間反応させて、表題生成物（収率＝８７％）を綿状の無色ポリマーとして得た。
【０２８８】
実施例２１
【化７１】
0005927338.tif 000106
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃ
実施例１２の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０）−Ａｃを出発物質として用いることによって、５０℃で１７時間反応させて、表題生成物（収率＝９４％，ヒドロキシルアミン塩）を微細な無色ポリマーとして得た。
【０２８９】
実施例２２
【化７２】
0005927338.tif 000107
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
ｍ−ＰＥＧ１０ｋ−ＮＨ２（１１９．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，実施例３）をオーブンで乾燥させた２Ｌの丸底フラスコ中に秤量し、トルエン（１Ｌ）に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１１００ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１３．１６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１３．１６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１６時間撹拌した。次いで、ｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（１９．１２ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（８９．１９ｇ，３００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３５℃で４８時間撹拌し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（１０．２１ｇ，１００ｍｍｏｌ，９．４５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１１．１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ，１２．１ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル（１４Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な５００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（２１４．７ｇ，収率＝９２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２−７．７０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．３０  （ｔｈｅｏ．  ２５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２５３Ｈ），  ６．９５  （ｔｈｅｏ．  １２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２２Ｈ  ），  ５．１０−４．８５  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ４．６５−４．２０  （（ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５６Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５９３Ｈ），  ３．０５−２．４５  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８３Ｈ），  ２．４４−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４２Ｈ）。
【０２９０】
実施例２３
【化７３】
0005927338.tif 000108
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ（１５１．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（８６．１ｇ，０．５８モル）を１４００ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解させた。この反応物を室温で６時間手早く撹拌した。このＴＦＡを、水浴の温度が３５℃を超えないようにして、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘りのあるペーストを８００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そして−３０℃まで冷却させながら、その粗製生成物を１２Ｌのジエチルエーテルに沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、５００ｍＬの乾燥ＴＨＦに再度溶解させ、そして３Ｌのジエチルエーテルに再度沈殿させた。その生成物を減圧中で一晩乾燥させた後に、ほぼ無色無臭の綿状のポリマーが得られた（１２６．０ｇ，収率＝９４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （ｔｈｅｏ．  ３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２９．４Ｈ），  ８．５０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５２．７Ｈ），  ７．４０−６．４５  （ｔｈｅｏ．  ２２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２０Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７．５Ｈ），  ４．７０−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５４．５Ｈ），  ３．９１−３．０５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３９１Ｈ），  ３．０３−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９１Ｈ），  ２．０９−１．５０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４６Ｈ）。
【０２９１】
実施例２４
【化７４】
0005927338.tif 000109
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ（１１３．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を１１３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，２．２０モル，１４６ｍＬ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，２．３０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下５０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却し、そして１１３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。−３０℃まで冷却させながら、粗製生成物を８Ｌのジエチルエーテルから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦと１２５ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させ、酢酸（４．７２ｇ，７９ｍｍｏｌ，４．５ｍＬ）で処理し、５分間加熱還流させ、次いで周囲温度で１．５時間撹拌した。２Ｌのジエチルエーテルの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、１０６．３ｇ（収率＝９７．５％）のほぼ無色の綿状のポリマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯδ９．１２  （ｔｈｅｏ．  ３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３０Ｈ），  ８．８０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３８．４Ｈ），  ７．１５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ６．８０  （ｔｈｅｏ．  １２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２０Ｈ），  ４．６５−４．０５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０．４Ｈ），  ３．８０−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３６０Ｈ），  ３．００−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７９Ｈ），  ２．１５−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４０Ｈ）。
【０２９２】
実施例２５
【化７５】
0005927338.tif 000110
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２０−Ａｃの合成
実施例２２に詳述されるプロトコルを使用して、ＮＭＰ溶媒をジクロロメタン：ＤＭＦ：１０，１で置き換え、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、表題化合物（収率＝９３．９％）を微細な無色無臭の固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２−７．８５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５１Ｈ），  ７．３０  （ｔｈｅｏ．  ２００Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．１９８Ｈ），  ６．９８  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７２Ｈ  ），  ５．１５−４．８５  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ４．６８−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４６Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １４１５Ｈ），  ３．０５−１．５０  （ｔｈｅｏ．  １２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１４Ｈ），  １．３５  （ｔｈｅｏ．  ９０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７６Ｈ）。
【０２９３】
実施例２６
【化７６】
0005927338.tif 000111
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２０−Ａｃの合成
実施例２３の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２０−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、室温で３時間１５分反応させ、そしてジクロロメタンとジエチルエーテルとの混合物：１，８．５の混合物から沈殿させて、表題生成物（収率＝９８．９％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３８  （ｔｈｅｏ．  １０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９Ｈ），  ９．１３  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７Ｈ），  ８．４０−７．８０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４３Ｈ），  ７．３２  （ｔｈｅｏ．  １００Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８２Ｈ），  ６．８０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８３Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３４．２Ｈ），  ４．６０−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５５Ｈ），  ３．８０−３．２０  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１００Ｈ），  ２．９５−１．４５  （ｔｈｅｏ．  １４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５４．６Ｈ）。
【０２９４】
実施例２７
【化７７】
0005927338.tif 000112
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２０−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２０−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２０−Ａｃ（２０．８１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を２１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，０．８０モル，５３．０ｍＬ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．８４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下５０℃で１７時間撹拌し、室温まで冷却し、そして２１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。粗製生成物を１Ｌのジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、１９．６８ｇ（収率＝９８．５％）の無色の綿状のポリマーをヒドロキシルアミン塩として得た。このヒドロキシルアミン塩の一部（１０．０ｇ）を１Ｌの３０％  ｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水に溶解させ、炭酸アンモニウム（３．３３ｇ）で処理し、そして凍結乾燥させて、ネイティブなカルボン酸塩形態（定量的収率）を無色無臭の綿状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ヒドロキシルアミン塩）δ９．０８  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １０Ｈ），  ６．８０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ４．６０−４．０２  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５４．７Ｈ），  ３．８０−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２１１Ｈ），  ２．９０  （ｔｈｅｏ．  ４０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４５Ｈ），  ２．８０−１．５０  （ｔｈｅｏ．  １００Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２０Ｈ）。スペクトルは、微量の溶媒を示し、これは、高磁場領域の積分に影響を与えた。
【０２９５】
実施例２８
【化７８】
0005927338.tif 000113
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５）−Ａｃの合成
実施例２２に詳述される一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを１２倍体積のジエチルエーテルで沈殿させ、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテル：１，１２から再度沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝８９．２％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ７．３５  （ｔｈｅｏ．  １７５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １９８Ｈ），  ７．１１  （ｔｈｅｏ．  ５０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ６．８０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ  ），  ５．１０−４．７５  （ｔｈｅｏ．  ７０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７５Ｈ），  ４．７０−４．１５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５６Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５８０Ｈ），  ３．０５−１．６５  （ｔｈｅｏ．  １１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １４４Ｈ），  １．５８−０．５５  （ｔｈｅｏ．  １３５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５５Ｈ）。
【０２９６】
実施例２９
【化７９】
0005927338.tif 000114
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃの合成
実施例２３の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、室温で３時間１５分反応させ、そしてジクロロメタン、ジエチルエーテル：１，２４の混合物、その後、ジクロロメタン、ジエチルエーテル：１，１２の混合物から沈殿させて、表題生成物（収率＝９７．０％）を、綿状の無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  ）δ９．４−８．５  （ｔｈｅｏ．  ３５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３４Ｈ），  ８．４０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６１Ｈ），  ７．３５−７．１５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４３Ｈ），  ６．９８  （ｔｈｅｏ．  ５０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ６．６０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ  ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １８Ｈ），  ４．６５−４．１０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５８Ｈ），  ３．８０−３．２０  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３６７Ｈ，  ｃｏｎｔａｉｎｓ  ｍａｓｋｅｄ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ），  ３．００−２．１５  （ｔｈｅｏ．  ９０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９５Ｈ），  ２．０５−１．７０  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２６Ｈ），  １．６３−０．５７  （ｔｈｅｏ．  ４５  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４５Ｈ）。
【０２９７】
実施例３０
【化８０】
0005927338.tif 000115
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃの合成
実施例２７の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、５０℃で１２時間反応させて、表題生成物（収率＝９３．３％，ヒドロキシルアミン塩）を微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４−８．５  （ｔｈｅｏ．  ３５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３４Ｈ），  ８．６０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４３Ｈ），  ７．２−６．８５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５５Ｈ），  ６．６０  （ｔｈｅｏ．  ５０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ４．６０−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４１Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１７４Ｈ，  ｃｏｎｔａｉｎｓ  ｍａｓｋｅｄ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ），  ３．００−１．６５  （ｔｈｅｏ．  １１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２４Ｈ），  １．６３−０．５７  （ｔｈｅｏ．  ４５  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４０Ｈ）。
【０２９８】
実施例３１
【化８１】
0005927338.tif 000116
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０）−Ａｃの合成
実施例２２に詳述される一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを３０倍体積のジエチルエーテル／ヘプタン：６，１で沈殿させ、次いでジクロロメタン／ジエチルエーテル：１，２０から再度沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９０．７％）をクリーム色の無臭固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３１  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６６Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２０Ｈ），  ４．４５−３．９７  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３７Ｈ），  ３．９５−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １８７６Ｈ），  ３．０５−０．８０  （ｔｈｅｏ．  ４２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３１３Ｈ）。
【０２９９】
実施例３２
【化８２】
0005927338.tif 000117
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃの合成
実施例２７の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２５）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、５０℃で１２時間反応させて、表題生成物（収率＝９３．３％，ヒドロキシルアミン塩）を微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４−８．５  （ｔｈｅｏ．  ３５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３４Ｈ），  ８．６０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４３Ｈ），  ７．２−６．８５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５５Ｈ），  ６．６０  （ｔｈｅｏ．  ５０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ４．６０−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４１Ｈ），  ３．８０−３．００  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１７４Ｈ，  ｃｏｎｔａｉｎｓ  ｍａｓｋｅｄ  Ｈ２Ｏ  ｐｅａｋ），  ３．００−１．６５  （ｔｈｅｏ．  １１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２４Ｈ），  １．６３−０．５７  （ｔｈｅｏ．  ４５  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４０Ｈ）。
【０３００】
実施例３３
【化８３】
0005927338.tif 000118
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃの合成
実施例２３の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）１０）−Ａｃを出発物質としてを代わりに用い、そしてＰＭＢを省略することによって、室温で２時間反応させ、そしてジクロロメタン、ジエチルエーテル：１，１３から沈殿させて、表題生成物（収率＝９７．４％）を綿状の無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３１  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６１Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２０Ｈ），  ４．４５−３．９７  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２９Ｈ），  ３．９５−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５４２Ｈ），  ３．０５−０．８０  （ｔｈｅｏ．  ３３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２５８Ｈ）。
【０３０１】
実施例３４
【化８４】
0005927338.tif 000119
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃの合成
実施例２７の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ３０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、５０℃で１７時間反応させて、表題生成物（収率＝９６．４％，ヒドロキシルアミン塩）を微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８−７．２  （ｔｈｅｏ．  ７０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６７Ｈ），  ４．５５−３．８５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ３．８０−３．３０  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １５２０Ｈ），  ３．２９−２．６０  （ｔｈｅｏ．  ６０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０  Ｈ），２．４２−０．７０  （ｔｈｅｏ．  ２７０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２７８Ｈ）。
【０３０２】
実施例３５
【化８５】
0005927338.tif 000120
【０３０３】
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃ（３０．８６ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を３１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，０．６０モル，３９．７ｍＬ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，６２６．４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下室温で６９時間撹拌し、そして３１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。−３０℃まで冷却させながら、粗製生成物を３Ｌのジエチルエーテルから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦと１００ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させ、酢酸（１．２６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，１．２ｍＬ）で処理し、次いで周囲温度で２時間撹拌した。１．５Ｌのジエチルエーテルの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、２９．４１ｇ（収率＝９８．９％）のほぼ無色の綿状のポリマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例２４と同じ。
【０３０４】
実施例３６
【化８６】
0005927338.tif 000121
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例２４に詳述されるプロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを１０倍体積のジエチルエーテルで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝８３．６％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２−７．８０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４３Ｈ），  ７．４２−６．６８  （ｔｈｅｏ．  ３５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３５０Ｈ），  ５．１０−４．８０  （ｔｈｅｏ．  ７０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７３Ｈ），  ４．６５−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ３．７５−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７５５Ｈ），  ３．０１−２．３０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８５Ｈ），  ２．０２−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３８Ｈ）。
【０３０５】
実施例３７
【化８７】
0005927338.tif 000122
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例２３の方法を使用し、そしてｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを出発物質として代わりに用いることによって、室温で５．２５時間反応させて、表題生成物（収率＝９９．３％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （ｔｈｅｏ．  ２５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２Ｈ），  ８．４０−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ７．４０−６．５０  （ｔｈｅｏ．  ２２５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２５Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２１Ｈ），  ４．６５−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５４Ｈ），  ３．８１−３．２０  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １６１３Ｈ），  ３．０５−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９０Ｈ），  ２．０５−１．６３  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３８Ｈ）。
【０３０６】
実施例３８
【化８８】
0005927338.tif 000123
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃ（５１．２３ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を５１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，１．００モル，６６．３ｍＬ，４０当量／Ｂｎエステル部分）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，１．０４４ｇ，７．５ｍｍｏｌ，０．３当量）で処理した。得られたわずかに濁った溶液をＮ２下室温で１０８時間撹拌し、そして５１５ｍＬのＩＰＡで希釈した。粗製生成物を６Ｌのジエチルエーテルから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、３００ｍＬの乾燥ＴＨＦと２００ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させ、酢酸（２．２５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ，２．１５ｍＬ）で処理し、次いで周囲温度で２．５時間撹拌した。３Ｌのジエチルエーテルの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、４５．１６ｇ（収率＝９１．５％）の表題化合物を、わずかに酢酸の臭いを有するほぼ無色の綿状のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３５−８．８５  （ｔｈｅｏ．  ４５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２８Ｈ），  ８．４２−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３７Ｈ），  ７．３７−６．４６  （ｔｈｅｏ．  １７５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １６４Ｈ），  ４．６５−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ３．８２−３．０７  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７０８Ｈ，マスクされたＨ２Ｏピークを含む），  ３．０５−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８４Ｈ），  ２．１８−１．６３  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６８Ｈ，微量のＨＯＡｃを含む）。
【０３０７】
実施例３９
【化８９】
0005927338.tif 000124
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３８の方法を使用し、そしてヒドロキシルアミン濃度（８０当量／Ｂｎエステル）を増大させることによって、室温で６５時間反応させ、そして上記のように後処理して、表題生成物（収率＝８７．８％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３０８】
実施例４０
【化９０】
0005927338.tif 000125
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３９の方法を使用し、そしてＴＢＤを２−ヒドロキシピリジン（０．３当量）で置き換えることによって、室温で１３７時間反応させ、そして上記のように後処理して、表題生成物（収率＝９１．２％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３０９】
実施例４１
【化９１】
0005927338.tif 000126
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３８の方法を使用し、そしてＴＢＤを２−ヒドロキシピリジン（０．３当量）で置き換えることによって、５０℃で２４．５時間反応させ、そして上記のように後処理して、表題生成物（収率＝９１．２％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色ポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１０】
実施例４２
【化９２】
0005927338.tif 000127
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３６に詳述されるプロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを５倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝８４．２％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３６と同じ。
【０３１１】
実施例４３
【化９３】
0005927338.tif 000128
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３７の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中室温で４時間の反応、およびクロロブタン、ＴＢＭＥ：１，３の混合物からの沈殿によって、表題生成物（収率＝９３．１％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３７と同じ。
【０３１２】
実施例４４
【化９４】
0005927338.tif 000129
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃ（４．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を４１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，４０．０ｍｍｏｌ，２．６５ｍＬ，２０当量／Ｂｎエステル部分）および水酸化リチウム一水和物（８４．０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量／Ｂｎエステル部分）で処理した。得られた透明な淡黄色溶液をＮ２下室温で２２時間撹拌し、そして４１ｍＬのＩＰＡで希釈した。手早く撹拌しながら粗製生成物を１６０ｍＬのＴＢＭＥから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、減圧中で乾燥させ、そして２４ｍＬの乾燥ＴＨＦと１６ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させた。この溶液を酢酸（０．１８ｇ，３．００ｍｍｏｌ，０．１７ｍＬ）で処理し、短時間加熱還流させ、そして周囲温度で１５時間撹拌した。１倍より大きい体積のＴＢＭＥの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なＴＢＭＥで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、３．６２ｇ（収率＝９１．７％）の表題化合物をほぼ無色の綿状のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１３】
実施例４５
【化９５】
0005927338.tif 000130
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４４で上に記載された方法を使用して、水酸化リチウム一水和物（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は１８時間であった。粗製生成物を１６倍体積のＩＰＡから沈殿させ、そして得られた固体を、実施例４４に詳述されるように、ＴＨＦ、アセトン、および酢酸で処理した。２倍体積のＴＢＭＥからの沈殿、濾過、および減圧中での乾燥の後に、表題化合物（収率＝９６．２％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１４】
実施例４６
【化９６】
0005927338.tif 000131
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃ（２．０５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を２１ｍＬのメタノールに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（水性５０％，２０．０ｍｍｏｌ，１．３２ｍＬ，２０当量／Ｂｎエステル部分）および１Ｍの水酸化リチウム溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量／Ｂｎエステル部分）で処理した。得られた淡黄色溶液をＮ２下室温で２２時間撹拌し、次いでさらなる１Ｍの水酸化リチウム溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量／Ｂｎエステル部分）を添加した。さらに２４時間後、粗製生成物を１６０ｍＬのＴＢＭＥから沈殿させた。得られた固体を濾過により集め、減圧中で乾燥させ、そして１２ｍＬの乾燥ＴＨＦと８ｍＬのアセトンとの混合物に再度溶解させた。この溶液を酢酸（０．２１ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２０ｍＬ）で処理し、短時間加熱還流させ、そして周囲温度で１６時間撹拌した。４０ｍＬのＴＢＭＥの添加により生成物を沈殿させ、吸引濾過により集め、新鮮なＴＢＭＥで数回洗浄し、そして減圧中で一晩乾燥させて、１．８７ｇ（収率＝９４．９％）の表題化合物をほぼ無色の綿状のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１５】
実施例４７
【化９７】
0005927338.tif 000132
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４４で上に記載された方法を使用して、水酸化リチウム溶液（０．５当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は７２時間であった。この溶液を１倍体積のＩＰＡで希釈し、そして粗製生成物を２倍体積のＴＢＭＥから沈殿させた。得られた固体を、実施例４４に詳述されるように、ＴＨＦ、アセトン、および酢酸で処理した。２倍体積のＴＢＭＥからの沈殿、濾過、および減圧中での乾燥の後に、表題化合物（収率＝９１．１％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１６】
実施例４８
【化９８】
0005927338.tif 000133
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４７で上に記載された方法を使用して、１Ｍの水酸化カリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は６時間であった。後処理により、表題化合物（収率＝９２．４％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３１７】
実施例４９
【化９９】
0005927338.tif 000134
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍ−ＰＥＧ１０ｋ−ＮＨ２（５９．８６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた１Ｌの丸底フラスコ中に秤量し、トルエン（４５０ｍＬ）に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に１６時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ，２５０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２５０ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（４．６１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（４．６１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で２４時間撹拌した。次いで、ｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（１４．３４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）およびＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（３７．１６ｇ，１２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３日間撹拌し、次いで３５℃で７時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（５．１１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，４．８０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（５．５６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ，６．１ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１８時間続け、そしてジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去した。このポリマーをイソプロパノール（２．６Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な５００ｍＬのイソプロパノールで数回洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（１０２．４０ｇ，収率＝９２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２−７．８０  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４４Ｈ），  ７．３５  （ｔｈｅｏ．  ７５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７５Ｈ），  ７．２８−６．６５  （ｔｈｅｏ．  １２５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２５Ｈ），  ５．１０−４．８４  （ｔｈｅｏ．  ６４Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５９Ｈ），  ４．６４−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３９Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １６７１３Ｈ），  ３．００−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８８Ｈ），  ２．０３−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ２８Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２７Ｈ）。
【０３１８】
実施例５０
【化１００】
0005927338.tif 000135
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４９に詳述されるプロトコルを使用して、乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ，１２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３７５ｍＬ）を溶媒として用いて、粗製ポリマーを得、これを５倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９６．５％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例４９と同じ。
【０３１９】
実施例５１
【化１０１】
0005927338.tif 000136
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃ（４．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を４１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（２．６５ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）および１Ｍの水酸化カリウム（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．０当量／Ｂｎエステル部分）で処理した。得られたわずかにかすんだ桃色の溶液をＮ２下室温で４２時間撹拌し、次いでアセトン（５８．１ｇ，１．０ｍｏｌ，７４ｍＬ）で希釈した。酢酸（２．４０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ，２．３ｍＬ）を添加し、この溶液を短時間加熱還流させ、次いで室温で４時間撹拌した。その生成物を、激しい撹拌を使用してＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で沈殿させた。さらに３０分間撹拌した後に、濾過し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（収率＝９２．９％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３２０】
実施例５２
【化１０２】
0005927338.tif 000137
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５１で上に記載された方法を使用して、１Ｍの水酸化リチウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は６時間であった。上記のように後処理し、そしてＩＰＡ（１倍体積）で希釈し、その後、ＴＢＭＥ（３倍体積）で沈殿させて、表題化合物（収率＝９０．６％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３２１】
実施例５３
【化１０３】
0005927338.tif 000138
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５２で上に記載された方法を使用して、固体の水酸化リチウム一水和物（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は６時間であった。後処理して、表題化合物（収率＝９９．２％）を微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３２２】
実施例５４
【化１０４】
0005927338.tif 000139
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３７の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中での室温で３．５時間の反応、およびジクロロメタン、ＴＢＭＥ：１，７の混合物からの沈殿によって、表題生成物（収率＝９６．１％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （ｔｈｅｏ．  ２５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２Ｈ），  ８．４６−７．７９  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４８Ｈ），  ７．４０−６．４５  （ｔｈｅｏ．  ２１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２２９Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  １４Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３Ｈ），  ４．６５−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ３．８１−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３０８Ｈ），  ３．０３−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７８Ｈ），  ２．０６−１．６２  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２７Ｈ）。
【０３２３】
実施例５５
【化１０５】
0005927338.tif 000140
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５１で上に記載された方法を使用して、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は４時間であった。この溶液をアセトン（全反応混合物体積に基づいて０．３０倍体積）で希釈し、そして酢酸（１．０当量／ヒドロキシルアミン）を添加した。１４時間後、粗製生成物を３倍体積のＴＢＭＥから沈殿させ、３日間撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＴＢＭＥ（５０ｍＬ）、ＴＢＭＥ、ＩＰＡ：２０，１（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（収率＝９３．５％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３２４】
実施例５６
【化１０６】
0005927338.tif 000141
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５２で上に記載された方法を使用して、固体の水酸化リチウム一水和物（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は６時間であった。後処理により、表題化合物（収率＝９４．９％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２−９．２  （ｔｈｅｏ．  ２５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １９Ｈ），  ８．５２−７．９０  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３８Ｈ），  ７．４０−６．４９  （ｔｈｅｏ．  １７５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７５Ｈ），  ４．６３−４．００  （ｔｈｅｏ．  ４７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４２Ｈ），  ３．８４−３．１１  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １４９６Ｈ，  マスクされたＨ２Ｏピークを含む），  ３．００−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７８Ｈ），  ２．１６−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ２８Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  約２６Ｈ，  δ１．６９で重なるＨＯＡｃピークを含む）。
【０３２５】
実施例５７
【化１０７】
0005927338.tif 000142
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５２で上に記載された方法を使用して、１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は３時間であった。後処理により、表題化合物（収率＝８５．８％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例５６と同じ。
【０３２６】
実施例５８
【化１０８】
0005927338.tif 000143
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−Ａｃの合成
実施例４９に詳述される方法を使用して、無水ジクロロメタン（２部）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ，１部）を溶媒として用い、そして適切なＮＣＡ構築ブロックを代わりに用いて粗製ポリマーを得、これを５倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９５．４％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．４１−６．６７  （ｔｈｅｏ．  ３０５  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３０５Ｈ），  ５．１０−４．８５  （ｔｈｅｏ．  ６０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５９Ｈ），  ４．７０−４．１８  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１３１Ｈ），  ３．０５−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １００Ｈ），  ２．０５−１．５８  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２５Ｈ），  １．３８−１．２０  （ｔｈｅｏ．  ４５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４０Ｈ）。
【０３２７】
実施例５９
【化１０９】
0005927338.tif 000144
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−Ａｃ
実施例５８に詳述される方法を使用し、そして適切なＮＣＡ構築ブロックを代わりに用いて粗製ポリマーを得、これを５倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９５．５％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４５−７．７８  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．４５−６．６７  （ｔｈｅｏ．  ２３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２３０Ｈ），  ５．１０−４．８０  （ｔｈｅｏ．  ６０  Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５９Ｈ），  ４．６５−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５２Ｈ），  ３．７０−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１９６Ｈ），  ３．０５−２．５５  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４１Ｈ），  ２．４８−２．３０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３３Ｈ），  ２．０５−１．７１  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２５Ｈ），  １．６９−１．０２  （ｔｈｅｏ．  ６０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６５Ｈ），  ０．９５−０．５５  （ｔｈｅｏ．  ９０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８３Ｈ）。
【０３２８】
実施例６０
【化１１０】
0005927338.tif 000145
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５７で上に記載された方法を使用して、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は１６時間であった。標準体積のＩＰＡで３回後処理し、その後、ＴＢＭＥで沈殿させて、表題化合物（収率＝９２．７％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な淡クリーム色の固体として得た。
【０３２９】
実施例６１
【化１１１】
0005927338.tif 000146
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−Ａｃの合成
実施例５８で詳述された混合反応溶媒法を使用し、そして適切なＮＣＡ構築ブロックを代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを９倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過して減圧中で乾燥させた後に、表題化合物（収率＝９６．６％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４−７．８０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．４０−６．７５  （ｔｈｅｏ．  ４１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４１０Ｈ  ），  ５．１１−４．８４  （ｔｈｅｏ．  １００Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９４Ｈ），  ４．６０−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５２Ｈ），  ３．７０−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １６０５Ｈ），  ３．００−２．２８  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９５Ｈ），  ２．０３−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３１Ｈ）。
【０３３０】
実施例６２
【化１１２】
0005927338.tif 000147
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃの合成
実施例５４の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中室温で３．５時間の反応、およびジクロロメタン、ＴＢＭＥ：１，６の混合物からの沈殿によって、表題生成物（収率＝９５．５％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１５  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １８Ｈ），  ８．４３−７．６０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４７Ｈ），  ７．４０−６．４５  （ｔｈｅｏ．  １３０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３０Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３Ｈ），  ４．６５−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４８Ｈ），  ３．８５−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３３４Ｈ），  ３．０１−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ２．０５−１．６５  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４２Ｈ），  １．６３−０．５５  （ｔｈｅｏ．  ９０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７５Ｈ）。
【０３３１】
実施例６３
【化１１３】
0005927338.tif 000148
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４７で上に記載された方法を使用して、ヒドロキシルアミン溶液に予め溶解させた固体の水酸化カリウム（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は５．５時間であった。後処理により、表題化合物（収率＝７４．０％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３３２】
実施例６４
【化１１４】
0005927338.tif 000149
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃの合成
実施例５４の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中室温で４．５時間の反応、およびジクロロメタン、ＴＢＭＥ：１，５の混合物からの沈殿によって、表題生成物（収率＝９７．７％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３３Ｈ），  ８．３６−７．７７  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５２Ｈ），  ７．４０−６．４５  （ｔｈｅｏ．  ２１０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２３４Ｈ），  ５．０４  （ｔｈｅｏ．  ２０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １７Ｈ），  ４．６０−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ４．０２−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３８４Ｈ，隠れた水ピークを含む），  ３．００−２．１０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ７８Ｈ），  ２．０６−１．６２  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３９Ｈ）。
【０３３３】
実施例６５
【化１１５】
0005927338.tif 000150
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃの合成
実施例５２で上に記載された方法を使用して、水酸化リチウム一水和物（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は１５時間であった。後処理し、その後、ＩＰＡ、ＴＢＭＥで沈殿させて、表題化合物（収率＝定量的）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２−９．０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３１Ｈ），  ８．６５−７．７５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３７Ｈ），  ７．２７−６．５０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ８０Ｈ），  ４．６１−４．００  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５８Ｈ），  ３．９０−３．１５  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １３５６Ｈ），  ３．０２−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １００Ｈ），  ２．４０−１．７０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  〜４７Ｈ，  重なるＨＯＡｃピークをδ１．６９に含む），  １．６３−０．５５  （ｔｈｅｏ．  １０５Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ９６Ｈ）。
【０３３４】
実施例６６
【化１１６】
0005927338.tif 000151
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃの合成
実施例５２で上に記載された方法を使用して、水酸化リチウム一水和物（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は５．５時間であった。後処理し、その後、ＩＰＡ、ＴＢＭＥで沈殿させて、表題化合物（収率＝９３．２％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５５  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ２６Ｈ），  ８．４５−７．９０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３４Ｈ），  ７．３７−６．５１  （ｔｈｅｏ．  １６０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １６６Ｈ），  ４．５５−４．１０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ３．８０−３．２０  （ｔｈｅｏ．  １０８７Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １２６９Ｈ，  隠れた水ピークを含む），  ３．００−２．２０  （ｔｈｅｏ．  ８０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １０８Ｈ），  ２．１８−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ４０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３９Ｈ，  重なるＨＯＡｃピークをδ１．６９に含む）。
【０３３５】
実施例６７
【化１１７】
0005927338.tif 000152
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例４３の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中室温で３．５時間の反応によって、粗製生成物を得、これをジクロロメタン（２倍体積）に溶解させ、次いでＴＢＭＥ（５倍体積）から沈殿させた。濾過および減圧中での乾燥によって、表題生成物（収率＝９３．１％）を微細な無色無臭の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３７と同じ。
【０３３６】
実施例６８
【化１１８】
0005927338.tif 000153
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃ（３８．９４ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を３９０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そしてヒドロキシルアミン溶液（２５．２ｍＬ，３８０．０ｍｍｏｌ）および４Ｍの水酸化カリウム溶液（９．５ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ，２．０当量／Ｂｎエステル部分）で処理した。得られたわずかに曇った淡黄色溶液をＮ２下室温で５．５時間撹拌し、次いでアセトン（２２０．７ｇ，３．８ｍｏｌ，２８０ｍＬ）で希釈した。酢酸（２２．８２ｇ，３８０．０ｍｍｏｌ，２１．７ｍＬ）を添加し、この溶液を短時間加熱還流させ、次いで室温で１８時間撹拌した。この溶液を２８０ｍＬのアセトンで希釈し、そしてＴＢＭＥ（５Ｌ）およびジエチルエーテル（１Ｌ）の添加により生成物を沈殿させた。−２５℃まで冷却し、さらに３０分間撹拌した後に、濾過および減圧中での乾燥によって、表題化合物（３５．９８ｇ，収率＝８７．３％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３３７】
実施例６９
【化１１９】
0005927338.tif 000154
ｍＰＥＧ１１Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５）−Ａｃの合成
実施例５８に詳述されるようなジクロロメタン、ＤＭＡＣ共溶媒法を利用し、ｍ−ＰＥＧ１１ｋ−ＮＨ２（１．１０ｋｇ，１００．０ｍｍｏｌ）および適切なＮＣＡ構築ブロックを用いて、ＤＭＡＣ中の粗製ポリマー溶液を得、これを８倍体積のイソプロパノールで沈殿させた。濾過後、この粗製生成物を５倍体積のイソプロパノール中で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、新鮮なＩＰＡ／Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空オーブンで一晩乾燥させて、２１３０ｇ（収率９７．８％）の生成物をほぼ無色無臭の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４５−７．８５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ５０Ｈ），  ７．４５−６．６０  （ｔｈｅｏ．  ３５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ３５０Ｈ），  ５．１０−４．８４  （ｔｈｅｏ．  ７０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６８Ｈ），  ４．６５−４．２０  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４８Ｈ），  ３．７２−３．２５  （ｔｈｅｏ．  １０００Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  １１２０Ｈ），  ３．０５−２．５５  （ｔｈｅｏ．  ５０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ４９Ｈ），  ２．４４−１．６０  （ｔｈｅｏ．  ７０Ｈ，  ｏｂｓ’ｄ．  ６８Ｈ）。
【０３３８】
実施例７０
【化１２０】
0005927338.tif 000155
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３７の方法を使用し、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−ＡｃとＰＭＢとのＴＦＡ中室温で３時間の反応、およびジクロロメタン、ＴＢＭＥ：１，５の混合物からの沈殿によって、表題生成物（収率＝９２．７％）を微細な無色無臭のポリマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）実施例３７と同じ。
【０３３９】
実施例７１
【化１２１】
0005927338.tif 000156
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例５２に記載される方法を使用して、ヒドロキシルアミン溶液（５当量／エステル部分）および４Ｍの水酸化カリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は５．２５時間であった。アセトン／酢酸での後処理、ＩＰＡ、ＴＢＭＥ：１，２での沈殿、およびさらに、そのフィルターケーキのＩＰＡ、ＴＢＭＥ：１，２でのさらなる粉砕、および減圧乾燥により、表題化合物（収率＝８９．９％）を、わずかに酢酸の匂いを有するクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３４０】
実施例７２
【化１２２】
0005927338.tif 000157
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７１に記載される方法を使用して、ヒドロキシルアミン溶液（１０当量／エステル部分）および４Ｍの水酸化カリウム溶液（２．０当量／Ｂｎエステル部分）を使用して、ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−［ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５］−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃを表題化合物に転換した。反応時間は５．５時間であった。アセトン／酢酸での後処理、ＩＰＡ、ＴＢＭＥ：１，４での沈殿、および減圧乾燥により、表題化合物（収率＝８２．９％）を、わずかに酢酸の匂いを有する微細な無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：実施例３８と同じ。
【０３４１】
実施例７３
【化１２３】
0005927338.tif 000158
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ａｓｐ（ｏＴｂｕ）１０−Ａｃの合成
実施例３と同じ様式で調製したｍＰＥＧ１２Ｋ−ＮＨ２をきれいな５００ｍＬの丸底フラスコ中に秤量し（３０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、そしてトルエンに完全に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。トルエンを、単純なガラスブリッジを介して、窒素で冷却した２個目の５００ｍＬの丸底フラスコに集めた。得られた固体を３時間完全に乾燥させた。この乾燥固体に、新たに蒸留したＮ−メチルピロリジンを、カニューレおよび減圧移動により添加した。この混合物を完全に溶解させ、その後、ＮＣＡを添加した。実施例８および実施例９からそれぞれ調製したＮＣＡを、きれいな２つ口丸底フラスコに、Ｇｌｕ（ｏＢｎ）ＮＣＡ（２．８７ｇ）  ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）ＮＣＡ（２．８７ｇ）で量り入れ、そして１時間排気し、その後、この固体をＮＭＰに完全に溶解させ、次いで、ＰＥＧを含むフラスコにカニューレで入れた。この重合物を室温で撹拌し、そしてＧＰＣ（ＤＭＦ，０．１％のＬｉＢｒ）により監視して、完了を確実にした（約１６時間）。ＮＣＡのこの第一のブロックの重合が完了したら、ＮＣＡの２回目の添加を１回目と同じ方法で行い、この２回目の添加は、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ（９．５ｇ）、実施例６から得たＴｙｒ（ｏＢｎ）（７．４ｇ）、および実施例５から得たＡｓｐ（ｏｔＢｕ）（５．３８ｇ）からなった。これを室温で２時間重合させ、次いで完了するまで（約２４時間）３５℃で加熱した。ＧＰＣにより判断して完了したら、Ｎ−メチル−モルホリン（２．５ｇ，２．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（２．５ｇ，２．３６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に添加し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を、磁気撹拌棒を備える２リットルのビーカーに注ぎ、そして白色沈殿が観察されるまで、ジエチルエーテルをゆっくりと添加した。この固体を中程度の多高度の半融ガラスフリット上で濾過および洗浄した。この固体を減圧中で乾燥させ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＰＣで特徴付けした。（収率＝７４．８％，４０グラム）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４２−７．７０  ，  ７．３０，  ６．９５，  ５．１０−４．９，  ４．６５−４．２０，  ３．７７−３．２５，  ３．０５−２．４５，  ２．４４−１．６０，  １．３８−１．２２。
【０３４２】
実施例７４
【化１２４】
0005927338.tif 000159
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ１０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ２０−ｃｏ−Ａｓｐ１０−Ａｃの合成
保護されたトリブロックコポリマー（実施例７３）をきれいな５００ｍＬのビーカー中に秤量し（３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸に溶解させた。ペンタメチルベンゼン（４ｇ，２６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。この反応混合物を２時間撹拌し、そしてチロシン上のベンジル保護基およびアスパラギン酸上のｔ−ブチル基の完全な除去について、ＮＭＲにより監視した。この脱保護の完了後、この溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、この固体を中程度の半融ガラスフリットで濾過し、そして塩化メチレンに再度溶解させ、そして冷エーテル中で再度沈殿させ、そして濾過した。この固体（２４．７ｇ，収率＝８８．４％）を減圧中で乾燥させ、そして特徴付けした。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．４０−６．４５，  ５．０３，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３４３】
実施例７５
【化１２５】
0005927338.tif 000160
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ａｓｐ（ｏＴｂｕ）１０−Ａｃの合成
実施例７３からの一般プロトコルを使用し、そして適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用いて、粗製ポリマーを得、これを約１０倍体積のジエチルエーテルで沈殿させた。濾過および乾燥後、表題化合物（収率＝８０．２％）を無色固体として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．５０−７．７５，  ７．４０−６．６，  ５．０３，  ４．７０−４．２０，  ３．６９−３．０９，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０，  １．４３−１．２５，  ０．８５−０．６２。
【０３４４】
実施例７６
【化１２６】
0005927338.tif 000161
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ａｓｐ（ｏＴｂｕ）１０）−Ａｃの合成
３４グラムの保護されたトリブロックポリマー（実施例７５）をきれいな５００ｍＬのビーカー中に秤量し、そしてトリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）に溶解させた。この溶液（４ｇ，２７ｍｍｏｌ）に、ペンタメチル−ベンゼンを添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。ペンタメチル−ベンゼンの添加の３０分後、沈殿物が溶液中に観察された。この反応混合物を２．５時間撹拌し、そしてチロシン上のベンジル保護基およびアスパラギン酸上のｔ−ブチル基の完全な除去について、ＮＭＲにより監視した。この脱保護の完了後、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、塩化メチレンに再度溶解させ、次いで冷ジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、この固体を中程度の半融ガラスフリットで濾過し、そして塩化メチレンに再度溶解させ、そして冷エーテル中で再度沈殿させ、そして濾過した。この固体を減圧下で乾燥させ、そして特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．４５−６．５５，  ５．０３，  ４．６５−４．００，  ３．６９−３．０９，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０，  ０．８５−０．５５。
【０３４５】
実施例７７
【化１２７】
0005927338.tif 000162
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ａｓｐ１０）−Ａｃの合成
トリブロックエステル（実施例７６）をきれいな５００ｍＬの丸底フラスコ中に秤量し（２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、そして２００ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、そして完全に溶解させた。この溶液に、３０当量のヒドロキシルアミン（１．９ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）および０．５ｇのＴＢＤ触媒を窒素下５０℃で一晩撹拌した。完了を、１Ｈ  ＮＭＲにより検証した。この溶液を１００ｍＬのメタノールと混合し、そしてジエチルエーテル（約７倍体積）で沈殿させた。この白色固体を濾過により集め、そして新鮮なジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この集めた固体をアセトンに溶解させ、そして触媒量の酢酸を一晩撹拌した。この溶液をきれいな２リットルのビーカーに注ぎ、そしてジエチルエーテルを、撹拌しながらゆっくりとこの溶液に添加した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４−８．６，  ８．５１−７．７７  ，  ７．４４−７．５７，  ６．９６，  ６．５６，  ４．５２−４．００  ，  ３．７５−３．２９，  ３．０３−２．４５  ，  ２．０８−１．２１，  ０．９５−０．５７。
【０３４６】
実施例７８
【化１２８】
0005927338.tif 000163
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
このコポリマーの第一のブロックを、実施例７３と同じ規模および手順を使用して調製した。ＮＣＡのこの第一のブロックの完了後、実施例７と同じ様式で調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（４．７８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、および実施例６の手順からのＴｙｒ（ｏＢｎ）ＮＣＡ（２２．２９ｇ，７５ｍｍｏｌ）の、ＮＣＡの２回目の添加を行った。この溶液を室温で２時間重合させ、次いで完了するまで（約４８時間）３５℃まで加熱した。ＧＰＣにより判断して完了したら、Ｎ−メチル−モルホリン（２．５ｇ，２．７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（２．５ｇ，２．３６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に添加し、そして一晩撹拌した。このキャップしたポリマーを実施例７３と同じ様式で後処理した。（収率＝７９．６％）約４０グラム。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４６−７．７２，  ７．４４−６．５７，  ５．１０−４．８０，  ４．６２−４．１３，  ３．７４−３．２３，  ３．０３−２．７７，  ２．６２−２．２１，  ２．０２−１．５６  （溶媒不純物）。
【０３４７】
実施例７９
【化１２９】
0005927338.tif 000164
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
保護されたトリブロックコポリマー（実施例７８から）をきれいな５００ｍＬのビーカー中秤量し（３４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）に溶解させた。この溶液（４ｇ，２７ｍｍｏｌ）に、ペンタメチル−ベンゼンを添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。ペンタメチル−ベンゼンの添加の３０分後、沈殿物が溶液中に観察された。この反応混合物を２．５時間撹拌し、そしてチロシン上のベンジル保護基の完全な除去について、ＮＭＲにより監視した。この脱保護の完了後（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、塩化メチレンに再度溶解させ、次いで冷ジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、この固体を中程度の半融ガラスフリットで濾過し、そして塩化メチレンに再度溶解させ、そして冷エーテル中で再度沈殿させ、そして濾過した。この固体を減圧中で乾燥させ、そして特徴付けした。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１０，  ８．３８−７．７７，  ７．３９−６．７３，  ６．５９，  ５．０３，  ４．６４−３．７９，  ３．７１−３．３０，  ２．９８−２．５６，  ２．０２−１．６２。
【０３４８】
実施例８０
【化１３０】
0005927338.tif 000165
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）３０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０）−Ａｃの合成
２０ｇのトリブロックエステル（実施例７９から）をきれいな５００ｍＬの丸底フラスコ中に秤量し、そして２００ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、そして完全に溶解させた。この溶液に、１０当量のヒドロキシルアミン、および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を窒素下室温で撹拌した。完了を、１Ｈ  ＮＭＲにより検証した（４８時間）。この溶液を１００ｍＬのメタノールと混合し、そしてこの溶液をきれいな２リットルのビーカーに注いだ。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（約５倍体積）を、撹拌しながらゆっくりとこの溶液に添加した。次いで、得られた白色固体を中程度のフリットに集め、そして減圧中で乾燥させた。（１７．３４ｇ，収率＝９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１０−８．６５，  ８．３９−７．７８，  ７．２８−６．７５，  ６．８０，  ６．５９，  ４．５９−４．３１，  ３．７５−３．１３，  ３．００−２．５７，  ２．１６−１．５７。
【０３４９】
実施例８１
【化１３１】
0005927338.tif 000166
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ様式で調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（２５ｇ，２．０８ｍｍ）を、きれいな、オーブンで乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そして加熱しながらトルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２５０ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。実施例８と同じ様式で作製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（０．８２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、および実施例９から得たｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（０．８２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をこのフラスコに直接添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下室温で１８時間撹拌した。次いで、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）、および実施例６から調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なオフホワイトの粉末（３９．８１ｇ，収率＝９０．３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．２６−９．０４，  ８．３６−７．７５，  ７．４１−７．２５，  ６．９７，  ６．６０，  ５．０４，  ４．５９−４．１３，  ３．８１−３．１３，  ２．９６−２．７６，  ２．７５−２．５７，  ２．４３−２．１２，  ２．００−１．４５。
【０３５０】
実施例８２
【化１３２】
0005927338.tif 000167
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例８１から得たポリマーを、化学量論のみ調整して、実施例７４からの一般方法を使用して脱保護した。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでジクロロメタンに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２２ｇの乾燥物質（収率＝７６．９２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３５１】
実施例８３
【化１３３】
0005927338.tif 000168
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例８２から得たポリマー（１３．２ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を加熱しながら１６０ｍＬのＴＨＦに完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，２５ｍＬ，３７８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして５時間撹拌した。この溶液をほぼ乾固するまでエバポレートし、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１２．１ｇ，収率＝９２．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１，  ８．３４−７．７５，  ７．３７−７．０５，  ６．９２，  ６．５８  ４．６０−４．３２，  ３．８１−３．１２，  ２．９９−２．５７，  ２．４９−２．３２，  ２．１０−１．７３。
【０３５２】
実施例８４
【化１３４】
0005927338.tif 000169
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ方法から調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（２５ｇ，２．０８ｍｍ）をきれいな、オーブンで乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そして加熱しながらトルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２５０ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．３７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．３７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下室温で１８時間撹拌した。ＮＣＡの第一のブロックの完了後、実施例７９と同じ様式で調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）、および実施例６から得たＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間、３５℃で４８時間撹拌し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なオフホワイトの粉末として得た（３６ｇ，収率＝８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１０  ８．３７−７．８３，  ７．３９−７．２１，  ６．９５，  ６．５６，  ５．０２，  ４．６１−４．３４，  ４．３２−４．２０，３．７１−３．２５，  ２．９４−２．５９  ，  ２．４０−２．１０，  １．９６−１．４５。
【０３５３】
実施例８５
【化１３５】
0005927338.tif 000170
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）２．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７４からの一般方法を使用して、化学量論を調節して、実施例８４から得たポリマーを脱保護した（３２ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）。完了したら、（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２７ｇの乾燥物質（９４．２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３５４】
実施例８６
【化１３６】
0005927338.tif 000171
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例８５から得たポリマー（２０ｇ，１ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，３０ｍＬ，５４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして５時間撹拌し、次いでこの溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１８ｇ，収率＝９１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１，  ８．３４−７．７５，  ７．１５，  ６．８０，  ４．６０−４．３２，  ３．８１−３．１２，  ２．９９−２．３２，  １．９３−１．８３）。
【０３５５】
実施例８７
【化１３７】
0005927338.tif 000172
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ様式で調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（２５ｇ，２．０８ｍｍ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例１と同じ方法で調製した。実施例８から得たＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．９２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）および実施例９から得たｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．９２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１８時間撹拌した。次いで、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）および実施例６と同じ方法で調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（３７．０ｇ，収率＝８０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  ８．４２−７．７０，  ７．２９，  ６．９６，  ６．５８，  ５．１０−４．８５，  ４．６５−４．２０，  ３．７１−３．２５，  ２．９４−２．５９，  ２．４０−２．１０，  １．９７−１．５０。
【０３５６】
実施例８８
【化１３８】
0005927338.tif 000173
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例８７から得たポリマーを、化学量論のみを調節して、実施例７４からの一般方法を使用して脱保護した（３２ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２３ｇの乾燥物質（８０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９  ，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３５７】
実施例８９
【化１３９】
0005927338.tif 000174
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例８８から得たポリマー（２０ｇ，１ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，３０ｍＬ，５４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして一晩撹拌した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１８．１ｇ，収率＝９２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１，  ８．３４−７．７５，  ７．１５，  ６．８０，  ４．６０−４．３２，  ３．８１−３．１２，  ２．９９−２．３２，  １．９３−１．８３。
【０３５８】
実施例９０
【化１４０】
0005927338.tif 000175
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ方法により調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し（２５ｇ，２．０８ｍｍ）、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例７３と同じ方法で調製した。次いで、実施例８と同じ様式で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（２．７４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、および実施例９と同じ様式で調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（２．７４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１８時間撹拌した。次いで、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）および実施例６の方法から調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（３８．４８ｇ，収率＝８１．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８  ８．４２−７．７０，  ７．２９，  ６．９７，  ５．１１−４．８４，  ４．６５−４．２０，  ３．７２−３．２５，  ３．０５−２．４５，  ２．４４−１．５９。
【０３５９】
実施例９１
【化１４１】
0005927338.tif 000176
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７４からの一般方法を使用して、化学量論のみを調節して、このポリマーを脱保護した（３２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２７ｇの乾燥物質（９３．６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９  ，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３６０】
実施例９２
【化１４２】
0005927338.tif 000177
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例９１から得たポリマー（１８ｇ，．８８ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，３０ｍＬ，５４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして５時間撹拌し、次いで後処理した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１６．７ｇ，収率＝９６．３％）。
【０３６１】
実施例９３
【化１４３】
0005927338.tif 000178
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）７．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）７．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ様式で調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（２５ｇ，２．０８ｍｍ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例１と同じ方法で調製した。実施例８と同じ方法で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（２．７４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および実施例９から得たｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（２．７４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下室温で１８時間撹拌した。次いで、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）および実施例６から得たＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で一晩続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーをほぼ無色の粉末（３７．０ｇ，収率＝７４．６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１０  ８．４２−７．７１，  ７．２７，  ６．９７，  ５．１１−４．８５，  ４．６５−４．２０，  ３．７２−３．２５，    ３．０５−２．４５，  ２．４５−１．６０。
【０３６２】
実施例９４
【化１４４】
0005927338.tif 000179
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）７．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）７．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７４からの一般方法を使用して、化学量論のみを調節して、このポリマーを脱保護した（３２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２４ｇの乾燥物質（８２．８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３６３】
実施例９５
【化１４５】
0005927338.tif 000180
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例９４で調製したポリマー（１９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，３０ｍＬ，５４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして５時間撹拌した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１６．４ｇ，収率＝９１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１，  ８．３４−７．７５，  ７．１５，  ６．８０，  ４．６０−４．３２，  ３．８１−３．１２，  ２．９９−２．３２，  １．９３−１．８３。
【０３６４】
実施例９６
【化１４６】
0005927338.tif 000181
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３と同じ方法で調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（２５ｇ，２．０８ｍｍ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１Ｌの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例１と同じ方法で調製した。実施例８と同じ様式で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（５．４８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、および実施例９の方法により調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（５．４８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をこのフラスコに直接添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１６時間撹拌した。次いで、実施例７から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．９７ｇ，３１．２５ｍｍｏｌ）および実施例６から得たＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１５．４９ｇ，５２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．４７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（３８．９ｇ，収率＝７５．２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８，  ８．４０−７．６５，  ７．３５−７．２５，  ６．９９，  ６．７６，  ５．１０−４．８５，  ４．６５−４．２０，  ３．７２−３．２５，  ３．０６−２．４５  ，  ２．３４−１．５９。
【０３６５】
実施例９７
【化１４７】
0005927338.tif 000182
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１０）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７４からの一般方法を使用して、化学量論のみを調節して、このポリマーを脱保護した（３２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２７ｇの乾燥物質（９２．８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．５０−７．７５，  ７．３５−６．４５，  ５．０４，  ４．７０−４．２０，  ３．９１−３．０５，  ３．０３−２．１０，  ２．０９−１．５０。
【０３６６】
実施例９８
【化１４８】
0005927338.tif 000183
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例９８から得たポリマー（２０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，３０ｍＬ，５４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトンに溶解させた。酢酸をこのアセトン溶液に添加し、そして５時間撹拌し、次いで後処理した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（１７．２ｇ，収率＝９２．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１，  ８．３３−７．６９，  ７．１５，  ６．９８，  ６．７９，  ５．０６−４．８５，  ４．６０−４．３２，  ３．８１−３．１９，  ２．９９−２．３２，  ２．０３−１．５９。
【０３６７】
実施例９９
【化１４９】
0005927338.tif 000184
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例３に詳述される同じ方法により調製したｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（４５．３４ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例７３と同じ方法で調製した。実施例８に詳述される方法から得たＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（３．５ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）、および実施例９に詳述される方法から得たｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（３．５ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１６時間撹拌した。次いで、実施例７に詳述される方法から得たｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（１０．８９ｇ，５６．９ｍｍｏｌ）、および実施例６に詳述される方法から得たＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（２８．２４ｇ，９４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３５℃で４８時間撹拌し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（３．８８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，３．５８ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３．７６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，４．１６ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．４７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（６８．２２ｇ，収率＝８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４３−７．８４，  ７．３０，  ６．９８，  ６．９７−６．６５，  ５．０４，  ４．９８−４．８０，  ４．６６−４．１６，  ３．７２−３．２１，  ３．０１−２．７６，  ２．７４−２．５６，  ２．４１−２．２６，  ２．２３−２．１０，  ２．０１−１．５８。
【０３６８】
実施例１００
【化１５０】
0005927338.tif 000185
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例７４からの一般方法を使用して、化学量論のみを調節して、このポリマーを脱保護した（６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）。完了したら（５時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そして冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過により集め、新鮮な２００ｍＬの冷ジエチルエーテルで数回洗浄し、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、４３．８ｇの乾燥物質（８１．４％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０４，  ８．３８−７．７３，  ７．３８−６．７３，  ５．０４，  ４．６２−４．１９，  ３．８２−３．２７，  ３．０２−２．７６，  ２．７５−２．５６，  ２．４２−２．２６，  ２．２０−１．６１，  １．０８  （溶媒，エーテル）。
【０３６９】
実施例１０１
【化１５１】
0005927338.tif 000186
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
実施例１００から得たポリマー（４０ｇ，１ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ，１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，４５ｍＬ，８１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加し、次いでメチルｔｅｒｔブチルエーテルで沈殿させ、濾過により集め、そしてアセトン（５００ｍＬ）に溶解させた。酢酸（５ｍＬ）をこのアセトン溶液に添加し、そして一晩撹拌した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（３３．５ｇ，収率＝８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０３，  ８．３７−７．７０，  ７．３６−６．７２，  ６．６８−６．４２，  ４．６４−４．１４，  ３．７３−３．１０，  ３．００−２．７６，  ２．７１−２．５６，  ２．４２−２．２７，  ２．２１−１．６１。
【０３７０】
実施例１０１
【化１５２】
0005927338.tif 000187
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
分子量以外は実施例３と同じ方法で調製したｍＰＥＧ１１．５ＫＮＨ２（１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた。このポリマーを、実施例７３と同じ方法で調製した。実施例８と同じ方法で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、および実施例９と同じ方法で調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１６時間撹拌した。次いで、実施例７と同じ方法で調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（２．８８ｇ，１９．５６ｍｍｏｌ）、および実施例６と同じ方法で調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（８．２６ｇ，３２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を直接、そして室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（１．３４ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．２３ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．３ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．４３ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１６時間続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（２６ｇ，収率＝８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４０−７．８３，  ７．２７，  ７．１６−６．９８，  ６．８３−６．６４，  ５．０６−４．７９，  ４．６２−４．１８，  ３．７１−３．２１，  ２．９８−２．７８  ，  ２．７５−２．５８，  ２．４２−２．２５，  ２．２２−２．１３，  １．９９−１．７０。
【０３７１】
実施例１０２
【化１５３】
0005927338.tif 000188
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
分子量以外は実施例３と同じ方法で調製したｍＰＥＧ１１．５ＫＮＨ２（１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に加熱しながら溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥ＮＭＰ：ＤＣＭ（１：１）（４５０ｍＬ）をカニューレにより導入した。実施例８と同じ方法で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、および実施例９と同じ方法で調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で４８時間撹拌した。次いで、実施例７と同じ方法で調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（２．８８ｇ，１９．５６ｍｍｏｌ）、および実施例６と同じ方法で調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（８．２６ｇ，３２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（１．３４ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．２３ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．３ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．４３ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１６時間続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（２５ｇ，収率＝８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．３８−７．８０，  ７．４２−７．１８，  ６．７５，  ５．０２，  ４．９７−４．８０，  ４．６６−４．１６，  ３．７５−３．２０，  ３．０２−２．８０  ，  ２．７６−２．５６，  ２．４４−２．２５，  ２．００−１．５９。
【０３７２】
実施例１０３
【化１５４】
0005927338.tif 000189
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）３．５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２５−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１５）−Ａｃの合成
分子量以外は実施例３と同じ方法で調製したｍＰＥＧ１１．５ＫＮＨ２（１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（３００ｍＬ）に加熱しながら溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥（ＮＭＰ）およびＤＣＭ（１：３の比）（４５０ｍＬ）をカニューレにより導入した。実施例８と同じ方法で調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、および実施例９と同じ方法で調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１．２ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）をこのフラスコに添加し、そしてこの反応混合物を窒素ガス下周囲室温で４８時間撹拌した。次いで、実施例７と同じ方法で調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（２．８８ｇ，１９．５６ｍｍｏｌ）、および実施例６と同じ方法で調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（８．２６ｇ，３２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を直接、そして室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで４８時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（１．３４ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．２３ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．３ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．４３ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１６時間続けた。このポリマーをジエチルエーテル：ヘプタン１０：１（２．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なほぼ無色の粉末として得た（２６ｇ，収率＝８２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．４６−７．８５，  ７．４８−６．９５，  ６．８４−６．６１，  ５．０２，  ４．９７−４．７９，  ４．６６−４．１６，  ３．７５−３．２１，  ３．００−２．７９，  ２．７６−２．５６，  ２．４３−２．２５，  ２．００−１．５７。
【０３７３】
実施例１０４
【化１５５】
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ｍＰＥＧ１１．６Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ１０−ｃｏ−Ａｓｐ（ｏＴｂｕ）１０−Ａｃの合成
実施例７３からの一般プロトコルを使用し、適切なＮＣＡ出発物質を代わりに用い、そして１：１の比のＮＭＰ：ＤＣＭを使用して、粗製ポリマーを得、これを約１０倍体積のジエチルエーテルで沈殿させた。濾過および乾燥後、表題化合物を無色固体として集めた（３０．５ｇ，収率＝８７．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．３９−７．９４，  ７．４１−７．１７，  ７．１５−７．０２，  ６．８２，  ５．０１，  ４．６０−４．１６，  ３．７２−３．３０，  ２．７０，  ２．４２−２．２６  ２．０２−１．７１，  １．３３，  ０．９−０．５５。
【０３７４】
実施例１０５
【化１５６】
0005927338.tif 000191
ｍＰＥＧ１１．６Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ａｓｐ１０）−Ａｃの合成
実施例１０４から得たトリブロックコポリマーを、きれいな５００ｍＬのビーカー中に秤量し（２９ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸に溶解させた。この溶液に、ペンタメチル−ベンゼン（６．１４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。ペンタメチル−ベンゼンの添加の３０分後、沈殿物が溶液中に観察された。この反応混合物を２時間撹拌し、そしてチロシン上のベンジル保護基およびアスパラギン酸上のｔ−ブチル基の完全な除去について、ＮＭＲにより監視した。この脱保護の完了後（５時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、塩化メチレンに再度溶解させ、次いで冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、そして濾過により集めた。この固体を１００ｍＬの冷エーテルで３回洗浄し、そして減圧中で乾燥させ、そして特徴付けた（２６ｇ，収率＝９６．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０９，  ８．４４−７．５８，  ７．３５−６．８９，  ６．９６，  ６．５８，  ５．０３，  ４．６２−４．１６，  ３．７１−３．２２，  ２．７５−２．６４，  ２．４０−２．２６，  ２．２３−２．０４，  ０．９２−０．５４。
【０３７５】
実施例１０６
【化１５７】
0005927338.tif 000192
ｍＰＥＧ１１．６Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ａｓｐ１０）−Ａｃの合成
実施例１０５から得たトリブロックエステルを、きれいな５００ｍＬの丸底フラスコ中に秤量し（２５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、そしてこのポリマーを２００ｍＬのテトラヒドロフランに完全に溶解させた。この溶液に、３０当量のヒドロキシルアミン（１．９ｍＬ，．０２８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１．１６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応の完了を、１Ｈ  ＮＭＲにより検証した。この溶液を１００ｍＬのメタノールと混合し、そしてジエチルエーテル（約７倍体積）で沈殿させた。この白色固体を濾過により集め、そして新鮮なジエチルエーテルで洗浄し、次いで、この集めた固体をアセトンに溶解させ、そして触媒量の酢酸を一晩撹拌した。この溶液をきれいな２リットルのビーカーに注ぎ、そしてジエチルエーテルを、撹拌しながらゆっくりとこの溶液に添加した。この白色固体を濾過により集め、次いで減圧中で乾燥させた。２２ｇ（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ））  δ  ９．４−８．５，  ８．４０−７．７１，  ７．４０−７．１１，  ６．９３，  ６．５７，  ５．１０，  ４．５３−３．９９，  ３．８６−３．０２，  ２．９９−２．８７，  ２．０９−１．１９，  １．６−１．２，  １．０１−０．５。
【０３７６】
実施例１０７
【化１５８】
0005927338.tif 000193
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ５）−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＢｎ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０−ｃｏ−Ａｓｐ（ｏｔＢｕ）１０）−Ａｃの合成
分子量以外は実施例３と同じ方法により調製したｍＰＥＧ１１．５ＫＮＨ２（３１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させた１０００ｍＬの２つ口丸底フラスコ中に秤量し、そしてトルエン（４００ｍＬ）に加熱しながら溶解させ、そして共沸蒸留により乾燥させた。蒸留して乾固させた後に、このポリマーを減圧下に３時間置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして１：２の比のジメチルアセトアミド：塩化メチレンをカニューレにより導入し、そして完全に溶解させた。実施例８の同じ方法により調製したＧｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（３．４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、および実施例９と同じ方法により調製したｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（３．４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をきれいな５００ｍＬの丸底フラスコ中に秤量し、そして２時間排気し、Ｎ２で再充填し、次いでＤＭＡＣに溶解させ、そしてＰＥＧを含むフラスコにカニューレで入れた。この反応混合物を窒素ガス下周囲室温で１４時間撹拌した。次いで、実施例７と同じ方法により調製したｄ−Ｐｈｅ  ＮＣＡ（５．１５ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および実施例６と同じ方法により調製したＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（７．９９ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を上記方法と同じ様式で添加し、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃まで２６時間加熱し、この時点で、この反応は完了した（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（２．７７ｇ，２６９ｍｍｏｌ，２．４６ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．６９ｇ，２６９ｍｍｏｌ，１．４３ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。この反応溶液をロトバップで濃縮して塩化メチレンを除去し、次いでこのポリマーをイソプロパノール（３．５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な１００ｍＬのイソプロパノールで数回洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーをほぼ無色の粉末として得た（４４．５ｇ，収率＝８３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．５９−７．８６，  ７．４５−７．２５，  ７．１０，  ６．７９，  ５．１２−４．７９，  ４．６９−４．１７，  ３．８４−３．２３，  ３．０２−２．５８，  ２．４０−２．２３，  ２．０４−１．７１，  １．３３。
【０３７７】
実施例１０８
【化１５９】
0005927338.tif 000194
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ｏＢｎ５）−ｂ−ポリ−（Ｔｙｒ（ＯＨ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃの合成
規模のみを調節して実施例７４からの一般方法を使用して、このポリマーを脱保護した（３０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）。完了したら（３時間）、この溶液をロトバップで濃縮して濃厚なペーストにし、次いでＤＣＭに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、新鮮な１００ｍＬのＭＴＢＥで数回洗浄し、そして減圧中で乾燥させた。この反応は、２４ｇの乾燥物質（８６．９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．０７，  ８．５０−７．８０，  ７．４０−７．２８，  ６．９８，  ６．６２，  ５．０４，  ４．６９−４．１７，  ３．７２−３．２３，  ３．０２−２．７６，  ２．７３−２．５７，  ２．４２−２．２７，  ２．２３−１．５９。
【０３７８】
実施例１０９
【化１６０】
0005927338.tif 000195
ｍＰＥＧ１１．５Ｋ−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｃｏ−Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）５−ｂ−ポリ（Ｔｙｒ（ＯＨ）１０−ｃｏ−ｄ−Ｐｈｅ１０−ｃｏ−Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−Ａｃの合成
実施例１０８から得たポリマー（２２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに加熱しながら完全に溶解させ、この溶液を室温まで冷却し、その後、１０ＭのＫＯＨ溶液（２ｍＬ，１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液，６ｍＬ，３．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。アセトン２０ｍＬおよび酢酸（２ｍＬ）をこの反応溶液に添加し、そして４時間撹拌した。この溶液をほぼ乾固するまでロトバップで濃縮し、塩化メチレンに再度溶解させ、そしてＭＴＢＥ中で沈殿させ、濾過により集め、そして減圧中で乾燥させた（２０ｇ，収率＝９４．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．６１−７．９０，  ７．５０−６．２９，  ５．３８−５．０１，  ４．６３−４．１２，  ３．７８−３．２２，  ２．１７，  ２．１１，  １．８１−１．６３。
【０３７９】
実施例１１０
【化１６１】
0005927338.tif 000196
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）１０）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−Ａｃの合成
実施例３から得たｍＰＥＧ１２ＫＮＨ２（３６０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を、きれいな、オーブン乾燥させたジャケット付きの５０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に秤量し、そして５５℃〜６０℃の油浴中で加熱しながらトルエン（３０００ｍＬ）に溶解させ、そして共沸減圧蒸留により乾燥させた。約３０％のトルエンが除去された後に、この蒸留を止め、そしてジフルオロ酢酸（ＤＦＡ）をシリンジにより添加して（２．２６ｍＬ，０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＦＡ塩を形成した。この溶液を３０分間撹拌し、次いで、共沸を再開し、そして完全に完了させた。このポリマー塩を減圧下に一晩置いた。その後、このフラスコをＮ２で再充填し、減圧下で再度排気し、そして乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３５００ｍＬ）をカニューレにより導入した。この混合物を４０℃で短時間加熱して溶解を促進し、次いで２５℃まで冷却した。Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＮＣＡ（６４．５６ｇ，３００ｍｍｏｌ）を、きれいな１Ｌの２つ口ＲＢＦ中に秤量し、そして１時間排気し、その後、新たに蒸留したＮＭＰをこのフラスコにカニューレで入れ、そしてこのＮＣＡを完全に溶解させた。次いで、この溶液をこのＰＥＧのフラスコにカニューレで入れ、そして窒素ガス下室温で４８時間撹拌した。次いで、ｄ−Ｌｅｕ  ＮＣＡ（９４．３０ｇ，６００ｍｍｏｌ）およびＴｙｒ（ＯＢｎ）ＮＣＡ（１７８．３９ｇ，６００ｍｍｏｌ）を、上記方法と同じ方法によりこの溶液に添加し、そして得られた溶液を３５℃で４８時間撹拌し、この時点で、この反応は完了したとみなした（ＧＰＣ，ＤＭＦ／０．１％のＬｉＢｒ）。この溶液を室温まで冷却し、そして無水酢酸（４５．９ｇ，０．４５ｍｏｌ，４２．５ｍＬ）、ピリジン（５９．３ｇ，０．７５ｍｏｌ，６０．７ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で１日続けた。このポリマーを５倍体積のジエチルエーテル（１５Ｌ）に沈殿させ、そして濾過により単離し、新鮮な３００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、ブロックコポリマーを微細なオフホワイトの粉末として得た（４３４．９ｇ，収率＝６９．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．５０−７．９０，  ７．６０−７．３０，  ７．２５−６．７７，  ５．１０−４．８５，  ４．６５−４．１０，  ３．７２−３．２５，  ３．０５−２．４５，  ２．４４−１．６０，  １．４０−１．２５，  ０．９０−０．５０。
【０３８０】
実施例１１１
【化１６２】
0005927338.tif 000197
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃ
ｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（ＯＨ）１０）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＨ）２０）−Ａｃの合成
実施例１１０から得たｍＰＥＧ１２Ｋ−ｂ−ポリ−（Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）１０）−ｂ−ポリ−（ｄ−Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）２０）−Ａｃ（３１４．５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（１４１．４ｇ，０．９５４モル）を２．２Ｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解させた。この反応物を周囲室温で１４時間手早く撹拌した。このＴＦＡを、水浴の温度が３５℃を超えないようにして、ロータリーエバポレーターで除去した。得られたパテ様固体を１．４Ｌのジクロロメタンに溶解させ、１２Ｌの槽に移し、そして手早い機械撹拌を使用して５．６Ｌのジエチルエーテルをゆっくりと添加することによって沈殿させた。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過により集め、２×１Ｌの新鮮なジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧乾燥させた。この固体を９００ｍＬのジクロロメタンに再度溶解させ、そして１０Ｌのジエチルエーテルの添加により沈殿させた。濾過および減圧乾燥により、生成物を無色の綿状固体として得た（２５４．４ｇ，収率＝９１．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４，  ９．０９，  ８．５０−７．８０，  ７．０５−６．４５，  ４．６５−４．０，  ３．８５−３．１，  ３．０３−２．４５，  ２．４４−１．６３，  １．５８−０．９５，  ０．９０−０．５０。
【０３８１】
実施例１１２
ダウノルビシンの処方  −  実施例１８から得たトリブロックコポリマー（３３０ｍｇ）を、約５０℃で１０分間撹拌することによって、水に１．６５ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのダウノルビシンの供給率は、このポリマーの重量の１０％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、３３ｍｇのダウノルビシンを、８．２５ｍｇ／ｍＬで、この溶液を超音波処理水浴に入れ、その後、加熱およびボルテックスすることにより溶解させ、そして透明な赤色溶液が持続するまで繰り返した。この有機溶液を室温まで冷却し、次いで、１７μＬのトリエチルアミンを添加した。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った赤色溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、色がより赤色になった。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過した。１０ｋＤカットオフフィルタを備え付けた接線流濾過装置を使用して、このサンプルを２００ｍＬから約５０ｍＬまで濃縮した。次いで、この処方物を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。ダウノルビシンの処方は、８８％の収率を与えた。重量充填を、ダウノルビシンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。ダウノルビシンを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を２ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のダウノルビシンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、２ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。この処方物は、１０％の供給から７．８％の重量充填を示した；６９％効率のプロセスを示す。動的光散乱によるこの非架橋処方物の粒度分析の結果は、７５ｎｍの平均直径であった。ダウノルビシンの封入を、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高濃度の２０ｍｇ／ｍＬ、およびＣＭＣより低濃度の０．２ｍｇ／ｍＬで、この非架橋処方物の透析により検証した。図５に示されるように、ＣＭＣより高濃度で透析した処方物は、ダウノルビシンの約８８％の保持をもたらし、一方で、ＣＭＣより低濃度での透析は、ダウノルビシンの約１５％の保持をもたらした。この結果は、ダウノルビシンが高濃度（ＣＭＣより高濃度）でミセルに効果的に封入されること、およびこのミセルがＣＭＣ未満に希釈されるとばらばらに壊れることを示す。
【０３８２】
実施例１１３
ダウノルビシン充填ミセルの架橋
実施例１１２のダウノルビシン充填ミセルを、０．１ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、７．５ｍＭまたは１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）を含む水に、２０ｍｇ／ｍＬで約１６時間入れた。これらの９個の別々のサンプルの各々を０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析して、架橋の程度を決定した。この実験の結果を図６に示す。この結果は、ダウノルビシン充填ミセルが、塩化鉄（ＩＩＩ）で処理されると希釈に対して安定になり（架橋し）、最良の結果は、５ｍＭより高い塩化鉄（ＩＩＩ）の濃度で得られることを実証する。
【０３８３】
実施例１１４
架橋時間の最適化
実施例１１２のダウノルビシン充填ミセルを、１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）に２０ｍｇ／ｍＬで入れた。このサンプルのアリコートを、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および１６時間で採取し、鉄を含まない非架橋サンプルを５分で一緒に採取し、０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。時間依存性架橋に対する透析後に残るダウノルビシンの％を図７に示す。図３に基づくと、このサンプルの架橋は急速におこり、ダウノルビシンのほぼ７０％の保持は、ＣＭＣ未満に希釈する前の、このサンプルの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液とのちょうど５分間のインキュベーション後に残る。
【０３８４】
実施例１１５
架橋ｐＨの最適化
実施例１１２のダウノルビシン充填ミセルを１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）に２０ｍｇ／ｍＬで入れ、次いで、この溶液のアリコートを、希水酸化ナトリウムでｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８に調整し、そして１０分間撹拌した。次いで、各サンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対する透析後に残るダウノルビシンの％を図８に示す。この結果は、架橋のための最適なｐＨが７．４であることを実証する。
【０３８５】
実施例１１６
架橋したミセルからのダウノルビシンのｐＨ依存性放出
実施例１１２のダウノルビシン充填ミセルを１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）に２０ｍｇ／ｍＬで入れ、次いで希水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整し、そして１０分間撹拌した。次いで、このサンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８の１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して６時間透析した。１０ｍＭのリン酸緩衝液に対する透析後に残るダウノルビシンの％を、ｐＨの関数として図９に示す。この結果は、架橋したミセルからの薬物のｐＨ依存性の放出を実証する。
【０３８６】
実施例１１７
架橋したミセルからのダウノルビシンの塩依存性の放出
実施例１１２のダウノルビシン充填ミセルを１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）に２０ｍｇ／ｍＬで入れ、次いで希水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整し、そして１０分間撹拌した。次いで、各サンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして０ｍＭから５００ｍＭの濃度範囲のＮａＣｌを含むｐＨ８の１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して６時間透析した。１０ｍＭのリン酸緩衝液に対する透析後に残るダウノルビシンの％を塩濃度の関数として図１０に示す。この結果は、架橋したミセルからの薬物の塩依存性の放出を実証する。
【０３８７】
実施例１１８
アミノプテリンの封入  −  実施例１８から得たトリブロックコポリマー（８００ｍｇ）を、約５０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのアミノプテリン供給は、このポリマーの重量の４％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン、１５ｍｇ／ｍＬのパラ−トルエンスルホン酸）を使用して、３２ｍｇのアミノプテリンを３．２ｍｇ／ｍＬで、この溶液を超音波処理水浴に入れ、その後、加熱およびボルテックスし、そして透明な黄色溶液が持続するまで繰り返すことにより溶解させた。この有機溶液を冷却したら、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながらこれをポリマー溶液に添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った黄色溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、色がより黄色になった。翌日、この溶液をＮａＯＨで７．０にｐＨ調整し、そして０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過した。３倍の緩衝液交換での血液透析濾過のために１０ｋＤカットオフフィルタを備え付けた接線流濾過装置を使用して、未封入アミノプテリンおよび微量の溶媒を除去した。次いで、この処方物を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。このトリブロックコポリマーを用いるアミノプテリンの処方は、８５％の収率の生成物をもたらした。重量充填を、アミノプテリンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。アミノプテリンを、ＨＰＬＣ移動相（６０％のアセトニトリル、４０％の１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８））に、４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を５ｍｇ／ｍＬでＨＰＬＣ移動相に溶解させた。次いで、この処方物中のアミノプテリンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、５ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。このアミノプテリン充填ミセルは、４％の供給から２．５％の重量充填の充填を有し、５３％効率のプロセスをもたらすことが分かった。この非架橋処方物の粒度は、図１１に示されるように、約７０ｎｍの単分散（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の平均粒径を実証した。
【０３８８】
実施例１１９
アミノプテリン封入の検証
実施例１１８から得たアミノプテリン充填ミセルを２０ｍｇ／ｍＬで１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に溶解させた。この非架橋処方物をまた、ＣＭＣ未満（０．２ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、そして１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ８）に対して６時間透析した。図１２に示すヒストグラムは、２０ｍｇ／ｍＬでの非架橋処方物の安定性を実証し、７５％より高いアミノプテリンが、６時間にわたって透析バッグ内に残る。しかし、０．２ｍｇ／ｍＬに希釈されると、１０％未満のアミノプテリンが６時間後に透析バッグ内に残った。この結果は、アミノプテリンが高濃度（ＣＭＣより高濃度）ではミセルに効果的に封入されること、およびこのミセルがＣＭＣ未満に希釈されるとばらばらに壊れることを示す。
【０３８９】
実施例１２０
架橋したミセルからのアミノプテリンのｐＨ依存性の放出
実施例１１８から得たアミノプテリン充填ミセルを２０ｍｇ／ｍＬで１０ｍＭの塩化鉄（ＩＩＩ）に溶解させ、そして１０分間撹拌した。次いで、このサンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてｐＨ３、４、５、６、７、７．４および８の１０ｍＭのリン酸緩衝液に対して６時間透析した。１０ｍＭのリン酸緩衝液に対する透析後に残るアミノプテリンの％を、ｐＨの関数として図１３に示す。この結果は、架橋したミセルからのアミノプテリンのｐＨ依存性の放出を実証する。
【０３９０】
実施例１２１
アミノプテリン充填架橋ミセルの細胞傷害性
実施例１１８および実施例１２０から得たアミノプテリン充填ミセルを、Ａ５４９がん細胞系統、ＯＶＣＡＲ３卵巣がん細胞系統、ＰＡＮＣ−１（フォレートレセプター＋）膵臓がん細胞系統およびＢｘＰＣ３（フォレートレセプター−）膵臓がん細胞系統に対する細胞傷害性について、遊離アミノプテリン、ならびに架橋した非薬物充填ミセル処方物および非架橋非薬物充填ミセル処方物（実施例１８のポリマーから）と比較した。各細胞系統に対する各処置についての細胞傷害性プロフィールを、図１４（Ａ５４９肺）、図１５（ＯＶＣＡＲ３卵巣）、図１６（ＰＡＮＣ−１膵臓）、および図１７（ＢｘＰＣ３膵臓）に示す。アミノプテリンは、Ａ５４９細胞およびＰＡＮＣ−１細胞において、低いナノモル濃度範囲（約７〜２５ｎＭ）で、細胞生存性を５０％（ＩＣ５０）阻害したが、ＯＶＣＡＲ３またはＢｘＰＣ３細胞については、ＩＣ５０は得られたなかった。同様に、非架橋処方物および架橋した処方物は、低いナノモル濃度範囲（約２０〜７０ｎＭ）において、Ａ５４９細胞およびＰＡＮＣ−１細胞について、ＩＣ５０値を示し、ＯＶＣＡＲ３細胞またはＢｘＰＣ３細胞においては５０％阻害に達しなかった。非架橋非薬物充填ミセルと架橋した非薬物充填ミセルとの両方での処理は、充分に許容され、試験した全ての細胞について、８０％より高い生存性であった。
【０３９１】
実施例１２２
ベルベリンの封入  −  実施例１８から得たトリブロックコポリマー（３００ｍｇ）を、約５０℃で１０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのベルベリンの供給率は、このポリマーの重量の５％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、１５ｍｇのベルベリンを６ｍｇ／ｍＬで、透明な黄色溶液が持続するまでボルテックスすることによって溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った黄色溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、色がより黄色になった。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過した。１０ｋＤカットオフフィルタを備え付けた接線流濾過装置を使用して、このサンプルを２００ｍＬから約５０ｍＬまで濃縮した。次いで、この処方物を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。重量充填を、ベルベリンの標準曲線を処方物のＨＰＬＣ分析による既知濃度と比較することによって、決定した。ベルベリンを、メタノールに４０μｇ／ｍＬから２００μｇ／ｍＬの範囲で溶解させ、そしてこの処方物を５ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させた。次いで、この処方物中のベルベリンの量を、使用した処方物の既知量（すなわち、５ｍｇ／ｍＬ）に基づいて、％に変換した。ベルベリン処方物の重量充填は、遊離薬物の標準曲線と比較したこの処方物のＨＰＬＣ分析により決定される場合に、５％の供給から４％であった。この処方物の封入効率は７２％であった。動的光散乱による粒度分析の結果は、非架橋サンプルについて７２．５ｎｍの平均粒径であった。封入透析の結果は５３％の保持であり、ベルベリンがこのミセルに効果的に封入されることを実証した。
【０３９２】
実施例１２３
ベルベリン充填ミセルの架橋  −  実施例１２２から得た、凍結乾燥させた非架橋粉末を、水中に２０ｍｇ／ｍＬで再構成した。塩化鉄（ＩＩＩ）をこの溶液に、５ｍＭの最終濃度になるように添加し、そして約３０分間撹拌した。次いで、この処方物を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。架橋を検証するために、非架橋サンプルおよび架橋したサンプルを０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして６時間透析した。非架橋ミセルは、５％のベルベリンが残ったことを示し、一方で、架橋したサンプルは、４３％のベルベリンが残ることを示した。この結果は、ベルベリンミセルが鉄の添加により安定化されることを実証する。
【０３９３】
実施例１２４
パクリタキセルの封入  −  実施例１８から得たトリブロックコポリマー（３００ｍｇ）を、約５０℃で１０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのパクリタキセルの供給率は、このポリマーの重量の１％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、３ｍｇのパクリタキセルを３ｍｇ／ｍＬで、無色透明な溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョンを換気フード内で一晩撹拌した。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過した。次いで、この処方物を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。このパクリタキセル処方物の重量充填は、遊離薬物の標準曲線と比較したこの処方物のＨＰＬＣ分析により決定される場合に、１％の供給から０．７８％であった。動的光散乱による粒度分析の結果は、非架橋サンプルについて４５．７ｎｍの平均粒径であった。臨界ミセル濃度より高濃度（２０ｍｇ／ｍＬ）での封入検証透析の結果は、透析後にパクリタキセルの５２％の保持であった。
【０３９４】
実施例１２５
ＳＮ−３８の封入  −  実施例１８から得たトリブロックコポリマー（１ｇ）を、約５０℃で１０分間撹拌することによって、水に５ｍｇ／ｍＬで溶解させた。次いで、スクロース（１ｇ）をこのポリマー溶液に添加し、そして完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして０．１ＮのＮａＯＨでｐＨを６．０に調整した。この処方物についてのＳＮ−３８供給は、このポリマーの重量の３％であった。ＤＭＳＯを使用して、３０ｍｇのＳＮ−３８を８０ｍｇ／ｍＬで、この溶液を加熱し、ボルテックスし、そして透明な黄色溶液が持続するまで超音波水浴に入れることによって、溶解させた。この有機溶液を室温まで冷却し、次いで１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら、このポリマー溶液に添加した。次いで、得られたエマルジョン（これは、曇った明黄色溶液であった）をマイクロフルイダイザーの供給チャンバに移した。この溶液をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍ１１０Ｙマイクロフルイダイザーに１回通すことにより処理した。このマイクロフルイダイザーの出口流を氷水浴で冷却した。次いで、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２００ｍＬから約５０ｍＬまで濃縮し、次いで３ｍｇ／ｍＬのスクロースを含む１５０ｍＬの水を添加し、そして濃縮して約５０ｍＬまで体積を減らした。この限界濾過を、緩衝液の元の体積の合計４倍が交換されるまで繰り返した（８００ｍＬ）。次いで、得られた溶液を−７０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。
【０３９５】
実施例１２６
ＳＮ−３８ミセルの架橋  −  実施例１２５から得たＳＮ−３８ミセルを２０ｍｇ／ｍＬで水性１０ｍＭのＦｅＣｌ３に溶解させた。次いで、そのｐＨを、希ＮａＯＨで６．８に調整した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで凍結乾燥させた。この架橋したＳＮ−３８充填ミセルを、１．７５％の重量充填であり８１．４％効率のプロセスを表す褐色がかった粉末として単離した。動的光散乱による粒度分析の結果は、７０ｎｍの平均直径であった。
実施例１２７
ＳＮ−３８ミセルの調製および架橋  −  処方を、以下のポリマーを用いて行った：１２７Ａ＝実施例８１から得たｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号４）；１２７Ｂ＝実施例５６から得たｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）７］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号５）；１２７Ｃ＝実施例３８から得たｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号６）；１２７Ｄ＝実施例９８から得たｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２０］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号７）；および１２７Ｅ＝実施例１１１から得たｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ａｓｐ１０］−ｂ−ｐ［Ｌｅｕ２０−ｃｏ−Ｔｙｒ２０］−Ａｃ（配列番号８）。トリブロックコポリマー（１ｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、５ｍｇ／ｍＬで水に溶解させた。次いで、１ｇのスクロースをこのポリマー溶液に添加し、そして完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてｐＨをＮａＯＨで６．０に調整した。この処方物についてのＳＮ３８の供給率は、このポリマーの重量の５％であった。ＤＭＳＯを使用して、５０ｍｇのＳＮ−３８を８０ｍｇ／ｍＬで、この溶液を加熱し、ボルテックスし、そして透明な黄色溶液が持続するまで超音波水浴に入れることによって、溶解させた。この有機溶液を室温まで冷却し、次いで１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら、このポリマー溶液に添加した。次いで、得られたエマルジョン（これは、曇った明黄色溶液であった）をマイクロフルイダイザーの供給チャンバに移した。この溶液をマイクロフルイダイザーに１回通すことにより処理した。このマイクロフルイダイザーの出口流を氷水浴で冷却した。次いで、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２００ｍＬから約５０ｍＬまで濃縮し、次いで５ｍｇ／ｍＬのスクロースを含む１５０ｍＬの水を添加し、そして濃縮して約５０ｍＬまで体積を減らした。この限界濾過を、緩衝液の元の体積の合計４倍が交換されるまで繰り返した（８００ｍＬ）。次いで、塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、２０ｍｇ／ｍＬのスクロースを含む１倍体積の緩衝液をこの溶液に添加し、次いで濃縮して、約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで体積を減らした。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。トリブロックコポリマーを用いるＳＮ−３８の処方は、８５％の平均収率の生成物をもたらし、重量充填は３．５％であった。実際の重量充填：Ａ＝３．４％、Ｂ＝３．２％、Ｃ＝３．６％、Ｄ＝３．６％、Ｅ＝３．２％。動的光散乱による粒度分析の結果は、９０ｎｍの平均直径であった。実際の粒径：Ａ＝８４ｎｍ、Ｂ＝８８ｎｍ、Ｃ＝８９ｎｍ、Ｄ＝１１０ｎｍ、Ｅ＝９１���ｍ。
【０３９６】
実施例１２８
架橋したＳＮ−３８セルの薬物速度論  −  顎静脈カテーテルで外科手術により改変したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットを、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｕｂｌｉｎ，ＶＡから購入した。ＳＮ−３８架橋処方物（実施例１２７Ｃおよび１２７Ｅから）を、約１分間にわたるＪＶＣを介しての２ｍＬのボーラス注射のために、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む水中に、動物の体重１ｋｇあたり１０ｍｇのＳＮ−３８の最終濃度になるように溶解させ、その後、約２５０μＬのヘパリン処理した生理食塩水でフラッシュした。試験物品投与後の血液収集の時点は、以下の通りであった：１分、５分、１５分、１時間、４時間、および２４時間。各時点で約２５０μＬの血液を、ＪＶＣによって、Ｋ３−ＥＤＴＡ血液収集チューブに集め、その後、約２００μＬのヘパリン処理した生理食塩水でフラッシュした。次いで、血液を２０００ＲＰＭで５分間遠心分離して、血漿を単離した。次いで、血漿を集め、そしてＨＰＬＣ分析のために処理するまで、スナップ凍結させた。最初に血漿サンプルを室温で解凍することによって、サンプルを分析のために準備した。５０μＬの血漿を、２ｍＬのエッペンドルフチューブの１５０μＬの抽出溶液（メタノール中０．１％のリン酸、５μｇ／ｍＬのカンプトテシン内部標準）に添加した。次いで、サンプルを１０分間ボルテックスし、そして１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。次いで、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、次いでＨＰＬＣにより分析した。ＳＮ−３８の定量を、ラット血漿中のＳＮ−３８処方物の標準曲線を使用して、各時点にラットから収集したサンプルと比較して、決定した。この実験の結果を図１８に示す。ＩＴ−１４１（ＮＨＯＨ；１２７Ｃ）からの血漿中のＳＮ−３８のＣＭａｘは、投与の１分後に決定して、３０４．５μｇ／ｍＬであった。ヒドロキサム酸処方物により送達された血漿区画へのＳＮ−３８の曝露は、１１１．５μｇ×ｈ／ｍＬであった。ＩＴ−１４１（Ａｓｐ；１２７Ｅ）からの血漿区画へのＳＮ−３８の曝露は、３１．６μｇ×ｈ／ｍＬであり、ＣＭａｘは１５６．０μｇ／ｍＬであった。
【０３９７】
実施例１２９
ラット薬物速度論により決定される最適な架橋ブロック長の決定
実施例１２８の手順を使用して、実施例１２７Ａ、１２７Ｂ、および１２７Ｄの処方物を、ラットに１０ｍｇ／ｋｇで投与した。実施例１２７Ｄ（ＮＨＯＨ−２０）からの血漿中のＳＮ−３８のＣＭａｘは、投与の１分後に決定して、２９２．９μｇ／ｍＬであった。この処方物により送達された、濃度対時間曲線の下の面積により決定される場合の、血漿区画へのＳＮ−３８の曝露は、８５．７μｇ×ｈ／ｍＬであった。実施例１２７Ｂ（ＮＨＯＨ−７）からの血漿区画へのＳＮ−３８の曝露は７１．３μｇ×ｈ／ｍＬであり、ＣＭａｘは、投与の１分後に決定して、２５６．９μｇ／ｍＬであった。実施例１２７Ａ（ＮＨＯＨ−２）からの血漿中のＳＮ−３８のＣＭａｘは、投与の１分後に決定して、２６７．７μｇ／ｍＬであった。この処方物により送達された、濃度対時間曲線の下の面積により決定される場合の、血漿区画へのＳＮ３８の曝露は、４１．８μｇ×ｈ／ｍＬであった。これらの結果を図１９に示す。実施例１２７Ｃが最適な架橋結果を示すことが決定された。
【０３９８】
実施例１３０
ダウノルビシン充填ミセルの調製
実施例１１１から得たトリブロックコポリマー（アスパラギン酸コアブロック）および水（２Ｌ）を４Ｌのビーカーに入れ、そして均質な溶液が持続するまで撹拌した。塩酸ダウノルビシン（３０１ｍｇ）を４：１のジクロロメタン：メタノール（６０ｍＬ）に懸濁させ、その後、トリエチルアミン（８２μＬ）を添加した。得られたダウノルビシン懸濁物を、手早く撹拌しているこの水溶液に滴下により添加した。得られた溶液を箔で覆い、そしてさらに８時間撹拌した。この溶液を０．２２μｍのフィルタで濾過し、次いで凍結乾燥させて、２．９５ｇ（収率８９％）を赤色粉末として得た。この物質の一部を、５ｍＭのＦｅＣｌ３を補充した２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）中２５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に溶解させた。均質な溶液が持続するようになったら、そのｐＨを１ＮのＮａＯＨで８．０に調整し、次いで一晩撹拌した。この溶液を凍結させ、そして凍結乾燥させて、暗赤色粉末を得た。
【０３９９】
実施例１３１
アミノプテリンミセルの調製
実施例３０から得たトリブロックコポリマーｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０］−ｂ−ｐ［Ａｓｐ５−ｃｏ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２０］−Ａｃ（配列番号９）（８００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨをＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのアミノプテリンの供給率は、このポリマーの重量の４％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン、２５ｍｇ／ｍＬのパラ−トルエンスルホン酸）を使用して、３２ｍｇのアミノプテリンを３．２ｍｇ／ｍＬで、この溶液を超音波処理水浴に入れ、その後、加熱およびボルテックスし、そして透明な黄色溶液が持続するまで繰り返すことにより溶解させた。この有機溶液を冷却したら、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら、これをポリマー溶液に添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った黄色溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、色がより黄色になった。翌日、この溶液をＮａＯＨで７．０にｐＨ調整し、そして０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるように、この処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで７．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。トリブロックコポリマーを用いるアミノプテリンの処方は、４％の供給から２．５％の重量充填で、８５％の収率の生成物をもたらし、５３％効率のプロセスをもたらした。非架橋処方物および架橋した処方物の粒度は、約７０ｎｍの単分散平均粒径を示した。
【０４００】
実施例１３２
カバジタキセルミセルの調製
実施例３８から得たトリブロックコポリマーｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号６）（３００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨをＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのカバジタキセルの供給率は、このポリマーの重量の１．５％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、４．５ｍｇのカバジタキセルを２ｍｇ／ｍＬで、無色透明な溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョンを換気フード内で一晩撹拌した。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで７．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。このカバジタキセル処方物についての重量充填は、１．５％の供給から１％
であった。この処方物の粒度は、直径が６２ｎｍであった。この非架橋処方物の封入透析の結果は、ＣＭＣより高い２０ｍｇ／ｍＬでは６８％の保持、そしてこの架橋した処方物が０．２ｍｇ／ｍＬに希釈された場合、７２％の保持であった。図２０は、架橋したカバジタキセルミセルについてのｐＨ依存性架橋透析の結果を示す。
【０４０１】
実施例１３３
エポチロンＤミセルの調製
実施例９８から得たトリブロックコポリマーｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）２０］−ｂ−ｐ［Ｐｈｅ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２５］−Ａｃ（配列番号７）（３００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨをＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのエポチロンＤの供給率は、このポリマーの重量の２％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、６ｍｇのエポチロンＤを２ｍｇ／ｍＬで、無色透明な溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョンを換気フード内で一晩撹拌した。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで６．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。このプロセスは、２％の供給から１．５％の重量充填および９４％の全収率で、７１％効率のプロセスをもたらした。この処方物の粒度は、直径が８２ｎｍであった。この非架橋処方物の封入透析の結果は、２０ｍｇ／ｍＬで６時間にわたるエポチロンＤの８８％の保持であり、一方で、０．２ｍｇ／ｍＬへの希釈の結果は、６時間にわたる、薬物の１０％の保持であった。
【０４０２】
実施例１３４
ベルベリンミセルの調製
実施例９８から得たトリブロックコポリマーｍＰＥＧ１２ｋ−ｂ−ｐ［Ｇｌｕ（ＮＨＯＨ）１０］−ｂ−ｐ［Ａｓｐ５−ｃｏ−Ｌｅｕ１５−ｃｏ−Ｔｙｒ２０］−Ａｃ（配列番号９）（３００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのベルベリンの供給率は、このポリマーの重量の５％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、１５ｍｇのベルベリンを６ｍｇ／ｍＬで、透明な黄色溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った黄色溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、色がより黄色になった。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで７．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。このベルベリン処方物の重量充填は、遊離薬物の標準曲線と比較したこの処方物のＨＰＬＣ分析により決定される場合に、５％の供給から４％であった。この処方物の封入効率は、７２％であった。動的光散乱による粒度分析の結果は、架橋したサンプルについては直径が６６．７ｎｍ、そして非架橋サンプルについては７２．５ｎｍの平均粒径であった。
【０４０３】
実施例１３５
ビノレルビンミセルの調製
実施例３８から得たトリブロックコポリマー（３００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのビノレルビンの供給率は、このポリマーの重量の５％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、１５ｍｇのビノレルビンを６ｍｇ／ｍＬで、無色透明な溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、無色になった。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで７．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。
【０４０４】
実施例１３６
エベロリムスミセルの調製
実施例３８から得たトリブロックコポリマー（３００ｍｇ）を、約４０℃で３０分間撹拌することによって、水に２ｍｇ／ｍＬで溶解させた。この溶液を冷却し、そしてそのｐＨを０．１ＮのＮａＯＨで７．０に調整した。この処方物についてのエベロリムスの供給率は、このポリマーの重量の５％であった。有機溶液（２０％のメタノール、８０％のジクロロメタン）を使用して、１５ｍｇのエベロリムスを６ｍｇ／ｍＬで、無色透明な溶液が持続するまでボルテックスすることにより溶解させた。次いで、この有機溶液をポリマー溶液に、１０，０００ＲＰＭで約１分間剪断撹拌しながら添加した。得られたエマルジョン（これは、濁った溶液であった）を換気フード内で一晩撹拌した。有機溶媒が蒸発するにつれて、この溶液は濁りが少なく、無色になった。翌日、この溶液を０．２２ミクロンのデッドエンドフィルタで濾過し、次いで、得られた溶液をＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ  ＫｒｏｓＦｌｏ接線流濾過システムおよび１０ｋＤａ血液透析濾過膜での限外濾過に供した。この溶液を２ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度から約２０ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度まで濃縮し、そして塩化鉄（ＩＩＩ）を、１０ｍＭの最終濃度になるようにこの処方物に添加した。次いで、この溶液のｐＨをＮａＯＨで７．０に調整し、そして室温で４時間撹拌した。次いで、この溶液を水で５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度に調整し、そして限界濾過により約２０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。次いで、この溶液を−４０℃で凍結させ、そして凍結乾燥させた。
【０４０５】
実施例１３７
遊離ダウノルビシンと比較したダウノルビシンミセルのラット薬物速度論
顎静脈カテーテルを有するＦｉｓｈｅｒラットに、１０ｍｇ／ｋｇの遊離ダウノルビシン、架橋した（ヒドロキサム酸）ダウノルビシンミセル（実施例１１３に従って調製した）、およびカルボン酸架橋したダウノルビシン充填ミセル（実施例１３０に従って調製した）を、高速ＩＶボーラスによって２ｍＬの注射体積で注射した。薬物投与のための送達ビヒクルは、等張生理食塩水であった。ラット血液を、カテーテルからＫ２−ＥＤＴＡチューブに、心臓穿刺によって、１分、５分、１５分、１時間、４時間、８時間および２４時間の時点で集めた。血漿を、１０００ＲＰＭで５分間の遠心分離により単離し、そして１５０μＬの抽出溶液（氷冷メタノール／１００ｎｇ／ｍＬのダウノルビシン内部標準）を５０μＬの各血漿サンプルに添加した。次いで、サンプルを１０分間ボルテックスし、１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、そして１５０μＬの上清を分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。サンプルを、２４７５蛍光検出器（Ｅｘ＝４７０ｎｍ；Ｅｍ＝５８０）を備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５で分析した。５μＬのサンプル注射を、Ｗａｔｅｒｓ  ４μｍ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋ  Ｃ１８（３．９×１５０ｍｍ）で３０℃で、１分間あたり０．７５０ｍＬの流量の１０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ＝１．４）、メタノールおよびアセトニトリル（緩衝液／メタノール／アセトニトリルについて７０／１０／２０から４０／１０／５０の勾配を８分間にわたり作製した）で行った。これらの条件下で５．９分で溶出した分析物を内部標準に対して標準化し、そして７つの標準物質からなる標準曲線を使用して定量した。薬物速度論的パラメータを以下の表にまとめ、そしてそれらの曲線を図２１に示す。ヒドロキサム酸処方物により送達される、濃度対時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）により決定される場合の、血漿区画へのダウノルビシンの曝露は、３８３．６μｇ×ｈ／ｍＬであった。この処方物によって血漿に送達されたダウノルビシンの最終（終端）半減期は、３．９時間であった。これは、１．３μｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣおよび３．４時間の半減期を示した遊離薬物、ならびに５１．８μｇ×ｈ／ｍＬのＡＵＣおよび２．４時間の半減期を示したカルボン酸処方物に匹敵する。従って、カルボン酸で架橋した処方物は、遊離薬物より４０倍高い曝露を有し、そしてヒドロキサム酸処方物は、遊離薬物より２９５倍良好な曝露を有した。
【表５】
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【０４０６】
実施例１３８
架橋したカバジタキセルミセルのラット薬物速度論
顎静脈カテーテルを有するＦｉｓｈｅｒラットに、５ｍｇ／ｋｇの遊離カバジタキセルまたは架橋したカバジタキセルミセル（実施例１３２に従って調製した）を、高速ＩＶボーラスによって２ｍＬの注射体積で注射した。薬物投与のための送達ビヒクルは、等張生理食塩水であった。ラット血液を、カテーテルからＫ２−ＥＤＴＡチューブに、心臓穿刺によって、１分、５分、および１５分の時点で集めた。血漿を、１０００ＲＰＭで５分間の遠心分離により単離し、そして１５０μＬの抽出溶液を５０μＬの各血漿サンプルに添加した。次いで、サンプルを１０分間ボルテックスし、１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、そして１５０μＬの上清を分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。図２２は、試験物品投与後の最初の１５分間についてのラット血漿中のカバジタキセルの濃度を示す。１５分間にわたる血漿区画へのカバジタキセルの曝露は、１０μｇ×ｈ／ｍＬであり、ＣＭａｘは４４．５μｇ／ｍＬであり、１．２μｇ／ｍＬのＣＭａｘを有する遊離薬物についての０．２μｇ×ｈ／ｍＬの曝露に匹敵した。
【０４０７】
実施例１３９
ＳＮ−３８ミセルの抗腫瘍効力
ＨＣＴ−１１６結腸がん細胞を、ＡＴＣＣ指針に従って培養し、トリプシンインキュベーションにより採取し、そして０．１ｍＬあたり２百万個の細胞の濃度で、注射用生理食塩水に再懸濁させた。０．１ｍＬ（すなわち、２百万個の細胞）をマウスの右側腹に皮下注射することによって、マウスに接種した。腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら、これらのマウスを処置群に無作為化した。各群は、１群あたり８匹のマウスからなった。処置群は、生理食塩水コントロール；ポリマーコントロール；３５ｍｇ／ｋｇの遊離イリノテカン；ならびに２０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇの実施例１２７ＣからのＳＮ−３８処方物を含んだ。マウスに、高速ＩＶボーラスによって尾静脈に投与した。注射体積は０．２ｍＬであった。腫瘍をデジタルカリパスにより測定し、そして体積（ｍｍ３）を、式Ｖ＝（Ｗ２×Ｌ）／２を使用して計算した。ここで幅（Ｗ）は、測定した最大直径であり、そして長さ（Ｌ）は、その幅に対して垂直な直径測定値である。投与スケジュールは、３週間にわたって１週間に１回（３×ＱＷ）であった。ポリマー送達のためのビヒクルは、等張生理食塩水であった。研究中の臨床観察は、マウスの体重の変化、疾病マウスの病的症状の形態学的観察（脱水症、脊柱弯曲、ならびに眼、生殖器の日和見感染、または皮膚の発疹）、ならびに実験の終了時の検死により決定される全体的な病理学的変化を含んだ。増殖速度のグラフを図２３に示す。これらのデータは、生理食塩水コントロール群について腫瘍体積の６倍の増大を示し、平均増殖速度は、１日あたり４６．８ｍｍ３であった。ポリマーコントロール群は、生理食塩水コントロール群と比較して、腫瘍増殖の統計学的差異を示さず、５．５倍の体積の増大および１日あたり４３．７ｍｍ３の平均増殖速度であった。５０ｍｇ／ｋｇのイリノテカンの遊離薬物コントロール群は、生理食塩水と比較して腫瘍体積の４０％の減少を示し、体積が２．７倍増大し、そして平均増殖速度は１日あたり１８．９ｍｍ３であった。２０ｍｇ／ｋｇのＳＮ−３８処方物群は、生理食塩水コントロールと比較して、腫瘍体積の７１％の阻害、および１日あたり１３．６ｍｍ３の平均増殖速度を示した。３５ｍｇ／ｋｇのＳＮ−３８処方物群は、腫瘍体積の３０％の後退を示し、サイズが１．５倍減少し、そして平均腫瘍後退速度は、１日あたり−２．４ｍｍ３であった。５０ｍｇ／ｋｇのＳＮ−３８処方物群は、腫瘍体積の４７．６％の後退を示し、体積が２．１倍減少し、そして平均腫瘍後退速度は、１日あたり−３．８ｍｍ３であった。
【０４０８】
実施例１４０
架橋したアミノプテリンミセルの薬物速度論および生体分布
雌性無胸腺症ヌードマウスを、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手した。マウスを、４〜５週齢、体重１２〜１５ｇで得た。マウスをマイクロアイソレーターに収容し、そして特殊な病原体のない条件下に維持した。研究用雌性マウスに、ＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞（約５．０×１０６個の細胞／マウス）の懸濁物を含む０．１ｍｌの５０％  ＲＰＭＩ／５０％  ＭａｔｒｉｇｅｌＴＭ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）混合物を右側腹に皮下接種した。腫瘍をカリパスで測定し、そして腫瘍重量を、式Ｖ＝（Ｗ２×Ｌ）／２を使用して計算した。ここで幅（Ｗ）は、測定した最大直径であり、そして長さ（Ｌ）は、その幅に対して垂直な直径測定値である。様々な腫瘍成長パターンに起因して、研究の開始日を群によってずらした。腫瘍体積が１５０〜２５０ｍｍ３に達したら、動物に試験物質である実施例１３１から得たアミノプテリンミセルを２０ｍｇ／ｋｇで投与した。処置の５分後および１５分後、１時間後、４時間後、１２時間後、２４時間後、および４８時間後に、各マウス（１つの時点あたり４匹のマウス）を安楽死させる際に、血漿、腫瘍、脾臓、肝臓および肺の標本を採取した。ヘパリン処理したマウス血漿および組織サンプル（肝臓、肺、脾臓および腫瘍）を、タンデム型質量分析検出を伴う高圧液体クロマトグラフィーアッセイ（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して分析した。検定物質および品質制御（ＱＣ）サンプルを、アミノプテリンをナトリウムヘパリン処理したヒト血漿に加えることによって、調製した。組織サンプルを５０％のメタノール中でホモジナイズし、そして分析まで−８０℃で凍結させて保存した。各研究マトリックス型を、二連の検定およびＱＣサンプルと一緒に、正方形の分析バッチで分析した。検定物質、ＱＣ、ブランク、または研究サンプル（血漿もしくは組織ホモジネート）の１００μｌのアリコートを、マイクロ遠心分離チューブ内で、５０．０μＬの希釈緩衝液（０．１％のギ酸を含む１．０ｍＭのギ酸アンモニウム）と混合し、その後、内部標準（ＩＳ；メトトレキサート５０．０ｎｇ／ｍｌ）を含む４００μＬのアセトニトリルと混合して、タンパク質を沈殿させた。これらのチューブにキャップをし、ボルテックスし、５分間消化させ、そして１４，０００ｒｐｍで４℃で５分間遠心分離した。その上清の１００μＬのアリコートを１．５ｍＬの希釈緩衝液で希釈し、ボルテックスにより混合し、そして２０μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。各サンプルの濃度を、標準曲線との比較により決定した。各区画についての濃度−時間曲線を構築し、そして薬物速度論的データを各区画について計算した。平均の血漿および組織のＰＫプロフィールが、図２４に見られる。血漿ＮＣＡは、アミノプテリンの平均半減期が３７．６５時間であることを決定した。血漿中の平均ＡＵＣ０−４８ｈｒは、１２５７１ｎｇ×ｈｒ／ｍｌであることが分かった。腫瘍、肺および脾臓中のアミノプテリンの平均半減期は、それぞれ９．６５時間、１１１５３時間および５１．８７時間であると決定された。肝臓濃度の最終傾斜は、半減期の計算を可能にしなかった。なぜなら、４８時間において、この濃度は１２時間および２４時間よ��高かったからである。腫瘍、肺、脾臓および肝臓の平均ＡＵＣ０−４８ｈｒは、それぞれ９５５９ｎｇ×ｈｒ／ｇ、４２７６ｎｇ×ｈｒ／ｇ、４５８６ｎｇ×ｈｒ／ｇ、および９９０９ｎｇ×ｈｒ／ｇであることがわかった。
【０４０９】
実施例１４１
架橋したアミノプテリンミセルの抗腫瘍効力
ＭＦＥ−２９６ヒト子宮内膜腫瘍細胞系統を、ＡＴＣＣから入手し、そしてＡＴＣＣに従って培養した。雌性無胸腺症ＮＣＲヌードマウス（ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）をＴａｃｏｎｉｃから入手した。雌性無胸腺症ヌードマウスに、ＭＦＥ−２９６腫瘍細胞（約５．０×１０７個の細胞／マウス）の懸濁物を含む０．１ｍｌの５０％  ＲＰＭＩ  １６４０／５０％  ＭａｔｒｉｇｅｌＴＭ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）混合物を右側腹に皮下接種した。接種の２０日後、腫瘍をカリパスで測定し、そして腫瘍重量を、式Ｖ＝（Ｗ２×Ｌ）／２を使用して計算した。ここで幅（Ｗ）は、測定した最大直径であり、そして長さ（Ｌ）は、その幅に対して垂直な直径測定値である。８０〜２５７ｍｍ３の腫瘍サイズを有する５０匹のマウスを、１０匹ずつのマウスの５つの群に無作為化し、無作為化平衡により、平均約１４３ｍｍ３であった。マウスを無作為化する際に体重を記録し、その後１週間に２回、腫瘍測定と一緒に測定した。処置群は、ポリマーコントロール、１．５ｍｇ／ｋｇの遊離アミノプテリン、１．５ｍｇ／ｋｇおよび７．５ｍｇ／ｋｇの実施例１３１からのアミノプテリンミセルを含んだ。処置を、１日目、８日目、および１５日目、または３週間にわたって１週間に１回（３×ＱＷ）、尾静脈への静脈内投与によって行った。注射は０．２ｍＬであり、そしてビヒクルは等張生理食塩水であった。各群についての腫瘍増殖のグラフを図２５に示す。ポリマーコントロール群は、２８日目までに９７３．９ｍｇの平均腫瘍重量に達した。この群は、研究中に、認められるほどの体重損失を経験しなかった。有害な投与反作用は観察されなかった。１．５ｍｇ／ｋｇのアミノプテリン処方物での処置は、２８日目までに１３３０．４ｍｇの平均腫瘍重量をもたらした。この群は、２８日目のビヒクルコントロールと比較される場合、報告可能な阻害を生じなかった。この群は、研究中に、認められるほどの体重損失を経験しなかった。有害な投与反作用は観察されなかった。アミノプテリン処方物７．５ｍｇ／ｋｇでの処置は、２８日目までに５９９．７ｍｇの平均腫瘍重量をもたらした。この群は、２８日目のビヒクルコントロールと比較される場合、４４．８％の阻害を示した。この群は、４日目に最大４．３％の穏やかな体重損失を経験した。体重は、１５日目までに完全に回復した。有害な投与反作用は観察されなかった。遊離アミノプテリン１．５ｍｇ／ｋｇでの処置は、２８日目までに１１１５．１ｍｇの平均腫瘍重量をもたらした。この群は、２８日目のビヒクルコントロールと比較される場合、報告可能な阻害を生じなかった。２８日目のビヒクルコントロールと比較される場合、腫瘍重量に有意な差異は観察されなかった。この群は、研究中に、認められるほどの体重損失を経験しなかった。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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