(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式ＸＩで表される化合物。
【化１】
0005997156.tif 000244
式中、Ｘは、ＮＨ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａ環は、置換もしくは非置換の単環、縮合環もしくは多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
下記の構造式ＶＩＩＩで表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化２】
0005997156.tif 000245
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
下記の構造式ＸＩ（ｃ）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化３】
0005997156.tif 000246
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
下記の構造式（５５）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化４】
0005997156.tif 000247
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、
（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、
（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、
（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、または
（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその光学異性体、配座異性体、薬学的に許容される塩、水和物、またはＮ−オキシド。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項８】
癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記癌を患う対象に前記癌の治療に効果的な条件下で投与され、
前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、転移性メラノーマ、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、中枢神経系癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、
前記投与が、別の癌療法と組み合わせて行われることを特徴とする使用。
【請求項１０】
薬物耐性腫瘍を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記薬物耐性腫瘍を患う対象に前記薬物耐性腫瘍の治療に効果的な条件下で投与され、
前記薬物耐性腫瘍が、メラノーマ腫瘍、転移性メラノーマ腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、
前記投与が、別の癌療法と組み合わせて行われることを特徴とする使用。
【請求項１２】
癌性細胞を破壊するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記癌性細胞に、前記癌性細胞を死滅させるのに効果的な条件下で供給され、接触させられることを特徴とする使用。
【請求項１３】
下記の構造式ＸＩで表される化合物。
【化１】
0005997156.tif 000248
式中、Ｘは、単結合であり、
Ｑは、Ｏ、またはＮＨであり、
Ａ環は、置換もしくは非置換インドールであり、
前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数である。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、
下記の構造式ＸＩ（ｅ）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化５】
0005997156.tif 000249
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物、またはその光学異性体、配座異性体、薬学的に許容される塩、水和物、またはＮ−オキシド。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための薬剤を製造するための、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記癌を患う対象に前記癌の治療に効果的な条件下で投与され、
前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、転移性メラノーマ、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、中枢神経系癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項１８】
請求項１７に記載の使用であって、
前記投与が、別の癌療法と組み合わせて行われることを特徴とする使用。
【請求項１９】
薬物耐性腫瘍を治療するための薬剤を製造するための、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記薬物耐性腫瘍を患う対象に前記薬物耐性腫瘍の治療に効果的な条件下で投与され、
前記薬物耐性腫瘍が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、転移性メラノーマ、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、中枢神経系癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２０】
請求項１９に記載の使用であって、
前記投与が、別の癌療法と組み合わせて行われることを特徴とする使用。
【請求項２１】
癌性細胞を破壊するための薬剤を製造するための、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記薬剤は、前記癌性細胞に、前記癌性細胞を死滅させるのに効果的な条件下で供給され、接触させられることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有する新規化合物、これらの化合物を作製する方法、ならびに、癌の治療、薬物耐性腫瘍、薬物耐性癌、転移性癌、転移性メラノーマ、薬物耐性メラノーマ、前立腺癌、および薬物耐性前立腺癌の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国において２番目に多い死亡原因であり、心臓疾患のみがそれを上回る。米国において、癌は４人に１人の死亡を占める。１９９６年〜２００３年に診断された全ての癌患者に対する５年相対生存率は６６％であり、１９７５年〜１９７７年の５０％から上昇している（Cancer Facts & Figures American Cancer Society:Atlanta,GA(2008)）。この生存率における改善は、より早い段階での診断の進展および治療の改善を反映する。低い毒性を有する、高く効果的な抗癌剤の発見は、癌研究の主要目的である。
【０００３】
微小管は、αβ−チューブリンへテロ二量体から構成される細胞骨格線維であり、形状維持、小胞輸送、細胞運動、および分裂を含む、広範な細胞機能に関与する。チューブリンは、微小管の主要な構造成分であり、種々の高く成功した抗癌薬の十分に検証された標的である。細胞内で、微小管−チューブリンの平衡を妨げることができる化合物が、癌の治療において効果的である。細胞内で微小管−チューブリンの平衡を妨げることができる、タキソールおよびビンブラスチン等の抗癌薬は、癌化学療法において広く使用されている。抗有糸分裂剤の３つの主要な分類が存在する。完全に形成された微小管に結合し、チューブリンサブユニットの脱重合を防止する、微小管安定化剤は、タキサンおよびエポチロンに代表される。薬剤の他の２つの分類は、チューブリン二量体に結合し、微小管内へのそれらの重合化を阻害する、微小管不安定化剤である。ビンブラスチン等のビンカアルカロイドは、ビンカ部位に結合し、これらの分類の１つを代表する。コルヒチンおよびコルヒチン部位結合剤は、チューブリン上の異なる部位で相互作用し、抗有糸分裂剤の第３の分類を定義する。
【０００４】
タキサンおよびビンカアルカロイドのいずれも、ヒト癌の治療に広く使用されているが、一方で、コルヒチン部位結合剤は、現在、依然として癌化学療法に全く認可されていない。しかしながら、コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）およびＡＢＴ−７５１（図１９）等のコルヒチン結合剤は、可能性のある新しい化学療法剤として、現在臨床試験中である（Ｌｕｏ，Ｙ．；Ｈｒａｄｉｌ，Ｖ．Ｐ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｄ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｈ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｇ．Ｂ．；Ｍｏｒｇａｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｇａｇｎｅ，Ｇ．Ｄ．；Ｃｏｘ，Ｂ．Ｆ．；Ｔａｈｉｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．，ＡＢＴ−７５１，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｕｂｕｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ，  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ"．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，２０（６），４８３−９２．、Ｍａｕｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｅ．；Ｍａ，Ｐ．Ｃ．；Ｋｏｚｌｏｆｆ，Ｍ．Ｆ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｌ．；Ｃｏａｔｅｓ，Ａ．Ｉ．；Ｑｉａｎ，Ｊ．；Ｈａｇｅｙ，Ａ．Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｇ．Ｂ．，“Ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＡＢＴ−７５１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ"．Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８，３（６），６３１−６．、Ｒｕｓｔｉｎ，Ｇ．Ｊ．；Ｓｈｒｅｅｖｅｓ，Ｇ．；Ｎａｔｈａｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｇａｙａ，Ａ．；Ｇａｎｅｓａｎ，Ｔ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｄ．；Ｂｏｘａｌｌ，Ｊ．；Ｐｏｕｐａｒｄ，Ｌ．；Ｃｈａｐｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ，Ｍ．Ｒ．；Ｂａｌｋｉｓｓｏｏｎ，Ｊ．；Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｍ．，“Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉｂ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ＣＡ４Ｐ（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ  Ａ−４  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ"．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０，１０２（９），１３５５−６０．）。
【０００５】
残念なことに、臨床使用において、微小管に相互作用する抗癌薬は、耐性および神経毒性という２つの主要な問題を抱える。多剤耐性（ＭＤＲ）の共通機構、すなわち、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体タンパク質媒介性の薬物流出は、それらの効果を制限する（Ｇｒｅｅｎ，Ｈ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．；Ｓｏｄｅｒｋｖｉｓｔ，Ｐ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｇ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃ．，“ｂｅｔａ−Ｔｕｂｕｌｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ−ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｆａｌｓｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｒａｆｆｉｎ  ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ"．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，２３６（１），１４８−５４．、Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｃａｂｒａｌ，Ｆ．，“Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｂｅｔａ−  ?ｔｕｂｕｌｉｎ"．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，１７４４（２），２４５−２５５．、Ｌｅｓｌｉｅ，Ｅ．Ｍ．；Ｄｅｅｌｅｙ，Ｒ．Ｇ．；Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｐ．Ｃ．，“Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ１，ＭＲＰ２，ａｎｄ  ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ"．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，２０４（３），２１６−２３７．）。
【０００６】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ、ＭＤＲ１遺伝子によってコードされる）は、ＡＢＣスーパーファミリーの重要なメンバーである。Ｐ−ｇｐは、多数の制癌薬の細胞内蓄積を、癌細胞からのそれらの流出を増加させること、ならびに肝、腎、または腸のクリアランス経路に寄与することによって防止する。Ｐ−ｇｐ調節剤または阻害剤を同時投与して、Ｐ−ｇｐの作用を妨害することによって、細胞の有効性を増加させようとする試みは、限られた成功をもたらした（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｐａｓｔａｎ，Ｉ．，“Ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｅｄｇｅｄ  ｓｗｏｒｄ"．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８８，２６３（２５），１２１６３−６．、Ｆｉｓｈｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｓｉｋｉｃ，Ｂ．Ｉ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ"．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９５，９（２），３６３−８２）。
【０００７】
タキサンに関する他の大きな問題は、多数の生物学的に活性な天然産物と同様に、その親油性および水性系における溶解度の欠如である。これは、臨床製剤において、Cremophor ELおよびTween 80等の乳化剤の使用をもたらす。急性過敏性反応および末梢神経障害を含む、これらの薬物製剤ビヒクルに関連する多数の生物学的影響が記述されている（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ，Ｋ．Ｌ．；Ｇｏｖｉｎｄａｎ，Ｒ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔａｘａｎｅｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｌｄ  ｗｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｅｗ  ｂｏｔｔｌｅ？"Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００６，１７（５），７３５−４９．、ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ，Ａ．Ｊ．；Ｖｅｒｗｅｉｊ，Ｊ．；Ｌｏｏｓ，Ｗ．Ｊ．；Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ，Ａ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ"．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２００３，４２（７），６６５−８５．）。
【０００８】
パクリタキセルまたはビンカアルカロイド結合部位に結合する化合物と比較して、コルヒチン結合剤は、通常、比較的単純な構造を示す。したがって、構造の最適化を介して、経口バイオアベイラビリティにより良好な機会を提供し、溶解度および薬物動態（ＰＫ）パラメータを改善する。さらに、これらの薬物の多くは、Ｐ−ｇｐ媒介性ＭＤＲを回避すると見られる。したがって、これらの新規なコルヒチン結合部位を標的とする化合物は、特に、それらが水溶解度を改善し、Ｐ−ｇｐ媒介性ＭＤＲを克服しているため、治療剤として非常に有望である。
【０００９】
前立腺癌は、米国の男性において最も頻繁に診断される非皮膚癌の１つであり、今年１８０，０００件を上回る新しい症例、および２９，０００件近くの死亡が予想される、癌死亡の２番目に多い原因である。進行した前立腺癌を有する患者は、典型的に、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、または両側精巣摘出のいずれかによる、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受ける。アンドロゲン除去療法は、テストステロンを減少させるだけでなく、エストロゲンがテストステロンの芳香族化から誘導され、そのレベルがＡＤＴによって枯渇させられるため、エストロゲンレベルもまた低減させる。アンドロゲン除去療法に誘発されたエストロゲン欠乏は、顔面紅潮、女性化乳房および乳房痛、骨量減少、骨質および強度の低下、骨粗鬆症および致命的な骨折、有害な脂質変化およびより高度な心臓血管疾患および心筋梗塞、ならびに鬱および他の情緒変化を含む、著しい副作用をもたらす。
【００１０】
酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））は、天然のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨ）の合成非ペプチド類似体である。酢酸ロイプロリドは、最終的に、下垂体によるＬＨ分泌を抑制する、ＬＨＲＨ超作動薬である。酢酸ロイプロリドは、ゴナドトロピン分泌の強力な阻害剤として機能し、卵巣および精巣のステロイド産生の抑制をもたらす。ヒトにおいて、酢酸ロイプロリドの投与は、黄体ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の循環レベルの初期増加をもたらし、性腺ステロイド（男性のテストステロンおよびジヒドロテストステロン、ならびに閉経前の女性のエストロンおよびエストラジオール）のレベルの一過性増加につながる。しかしながら、酢酸ロイプロリドの継続的な投与は、ＬＨおよびＦＳＨレベルの低下をもたらす。男性では、テストステロンは、去勢レベル（５０ｎｇ／ｄＬ未満）まで減少する。閉経前の女性では、エストロゲンは、閉経後レベルまで減少する。テストステロンは、前立腺の癌性細胞に対する既知の刺激剤である。テストステロン分泌の抑制、またはテストステロン作用の阻害は、したがって、前立腺癌療法の必須要素である。酢酸ロイプロリドは、前立腺癌を治療するための去勢レベルまでの血清テストステロンの減少および低減である、ＬＨの抑制に使用することができる。
【００１１】
悪性メラノーマは、皮膚癌の最も危険な形態であり、皮膚癌死の約７５％を占める。メラノーマの発生率は、欧米人口において着実に上昇している。症例数は、過去２０年で２倍となった。約１６０，０００件のメラノーマの新しい症例が、毎年世界中で診断されており、それは、男性および白人種において、より高頻度である。ＷＨＯの報告によると、年間約４８，０００人のメラノーマ関連死亡が世界中で発生している。
【００１２】
現在、転移性メラノーマを治療する効果的な方法は存在しない。それは、現在の化学療法、放射線療法、および免疫療法に、高く耐性である。転移性メラノーマは、非常に低い予後を有し、６ヶ月の平均生存率および５年生存率が５％未満である。過去３０年間で、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）が、転移性メラノーマの唯一のＦＤＡ承認薬物である。しかしながら、それは、５％未満の患者の完全な寛解しか提供しない。近年、転移性メラノーマの闘病に、多大な努力がなされている。ＤＴＩＣと他の化学療法薬（例えば、シスプラチン、ビンブラスチン、およびカルムスチン）との組み合わせも、ＤＴＩＣへのインターフェロンα２ｂの添加も、ＤＴＩＣ単独治療に優る延命効果を示していない。より最近では、転移性メラノーマを治療するための抗体およびワクチンを用いた臨床試験もまた、十分な効果を示すことに失敗している。
【００１３】
メラノーマ細胞は、他の腫瘍細胞種と比較して、インビボでの自発的アポトーシスのレベルが低く、インビトロでの薬物誘発アポトーシスに比較的耐性である。メラニン細胞の生来の役割は、強力なＤＮＡ損傷剤である紫外線から内部器官を保護することである。したがって、メラノーマ細胞が、特別なＤＮＡ損傷修復システムおよび強化された生存特性を有することは、意外ではない。さらに、最近の研究は、メラノーマの進行中、それが、排出ポンプ、解毒酵素の過剰活性化、ならびに生存およびアポトーシス経路の多因子改変につながる、複雑な遺伝子改変を得たことを示した。これらは全て、メラノーマの多剤耐性（ＭＤＲ）表現型を媒介することが提示されている。この疾患の急速に上昇する発生率、および現在の治療剤に対する高い耐性のため、ＭＤＲを効果的に回避することができる、進行したメラノーマおよび他の癌種に対するさらに効果的な薬物の開発は、癌患者に大きな利益をもたらすであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩで表される化合物に関する。
【００１５】
【化１】
0005997156.tif 000002
【００１６】
式中、Ｘは、単結合、ＮＨ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳあり、
Ａ環は、置換もしくは非置換の単環、縮合環または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ＱがＳである場合、Ｘは単結合ではない。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＶＩＩＩで表される化合物に関する。
【００１８】
【化２】
0005997156.tif 000003
【００１９】
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｂ）で表される化合物に関する。
【００２１】
【化３】
0005997156.tif 000004
【００２２】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｃ）で表される化合物に関する。
【００２４】
【化４】
0005997156.tif 000005
【００２５】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｅ）で表される化合物に関する。
【００２７】
【化６】
0005997156.tif 000006
【００２８】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、次の化合物を対象とする。（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）、および（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５５）。
【００３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、その異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を対象とする。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、（ａ）癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、（ｂ）薬物耐性腫瘍（複数可）の治療、（ｃ）癌性細胞の破壊、の方法を対象とする。別の実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、中枢神経系癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本発明と見なされる主題を、明細書の締結部分に具体的に指摘し、明確に請求する。本発明は、しかしながら、構成および操作方法の両方に関して、その目的、特徴、および利点と共に、以下の詳細な説明への参照によって、添付の図と共に読まれる際に、最も良好に理解され得る。
【００３４】
【図１】多様なＢ環テンプレートであるオキサゾールの合成を図示する。試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＯＣｌ、８３％、（ｂ）ベンズイミド酸エチルエステル、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、９６％、（ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、６５％、（ｄ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＣＨ３ＯＣＨ３ＮＨ?ＨＣｌ、６１％、（ｅ）３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ、４８％〜７１％、（ｆ）ＣＢｒＣｌ３、ＤＢＵ、ＣＨ２Ｃｌ２、５６％。
【図２】多様なＢ環テンプレートの合成を図示する。試薬および条件：（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＣＨ３ＯＣＨ３ＮＨ?ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、５１〜９５％、（ｂ）３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ、４８〜７８％、（ｃ）ＬＡＨ、−７８℃、ＴＨＦ、８５％、（ｄ）デスマーチン試薬、ＣＨ２Ｃｌ２、８１％、（ｅ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、ＣＨ２Ｃｌ２、５８％。
【図３】本発明の化合物の合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ／ｐＨ＝６．４リン酸緩衝液、室温、（ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３、（ｃ）ＣＢｒＣｌ３、ＤＢＵ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ、（ｅ）イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｆ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、（ｇ）２ｅ−シスおよび２ｅ−トランスについては、ＮＨ２ＯＨ?ＨＣｌ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ、２ｇおよび２ｈについては、ＮＨ２ＯＭｅ?ＨＣｌ、ピリジン、（ｈ）ＴｓＣｌ、ＮａＨ、塩基性Ａｌ２Ｏ３、（ｉ）ＮＨ２ＮＨ２?ｘＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｔ−ＢｕＯＨ、（ｊ）シアノメチルホスホン酸ジエチル、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｋ）ビス−トリメチルシリルカルボジイミド、ＴｉＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｌ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、３，４，５−トリメトキシアニリン、ＣＨ２Ｃｌ２。
【図４】本発明の化合物の合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）臭素、ＥｔＯＨ、（ｂ）ベンゾチオアミド、ＥｔＯＨ、還流、（ｃ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）ＣＢｒＣｌ３、ＤＢＵ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｅ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、（ｆ）５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリメトキシベンゼン、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ、（ｇ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｈ）（１）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、（２）ＮａＮＯ２、Ｈ２Ｏ、０℃、（ｉ）エチルキサントゲン酸カリウム、（ｊ）ＫＯＨ／ＥｔＯＨ、（ｋ）Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ、（ｌ）５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼン、ＣｕＩ、ｔ−ＢｕＯＮａ、（ｍ）２当量または１当量ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｎ）３，４，５−トリメトキシアニリン、ＮＥｔ３、ＤＭＦ。
【図５】本発明の化合物の合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）Ｌ−システイン、ＥｔＯＨ、６５℃、（ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｃ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＴＨＦ、（ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニルブロミド、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｅ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、（ｆ）ＳＯＣｌ２、Ｅｔ２Ｏ、（ｇ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、（ｈ）ＰＯＣｌ３、（ｉ）ＰｈＳＯ２Ｃｌ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４、トルエン、５０％ＮａＯＨ、（ｊ）１Ｎ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、（ｋ）Ｂｏｃ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、１，４−ジオキサン、（ｌ）ＣＢｒＣｌ３、ＤＢＵ、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｍ）１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、（ｎ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＭｅＩ、（ｏ）ＨＣＨＯ、ＮａＢＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ。
【図６】本発明の化合物の合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）ＥｔＯＨ、６５℃、（ｂ）ＮａＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、還流、（ｃ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニルブロミド、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、（ｅ）１，４−ジオキサン中の２Ｎ  ＨＣｌ。
【図７】本発明のアリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物の調製のための合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）ｔ−ＢｕＯＨ、Ｉ２、エチレンジアミン、Ｋ２ＣＯ３、還流、（ｂ）ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、（ｃ）ＤＢＵ、ＣＢｒＣｌ３、ＤＭＦ、（ｄ）ＮａＨ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｅ）ｔ−ＢｕＬｉ、置換塩化ベンゾイル、ＴＨＦ、−７８℃、（ｆ）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温。
【図８】本発明のアリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物の調製のための合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）ＮＨ４ＯＨ、オキサルアルデヒド、エタノール、室温、（ｂ）ＮａＨ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｃ）ｔ−ＢｕＬｉ、置換塩化ベンゾイル、ＴＨＦ、−７８℃、（ｄ）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温、（ｅ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｆ）ｃ−ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、還流。
【図９】本発明のアリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物の調製のための合成スキームを図示する。試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、置換塩化ベンゾイル、ＴＨＦ。
【図１０】化合物１２ｄｃ、１２ｆｃ、１２ｄａａ、１２ｄａｂ、１２ｃｂａの合成スキームを図示する。（ａ）ＡｌＣｌ３、ＴＨＦ、還流、（ｂ）１２ｄａｂおよび１２ｃｂａについては、ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ならびに１２ｄａａについてはＢｎＢｒ、ＴＨＦ、還流。
【図１１】化合物１１ｇａａ、１２ｌａの合成スキームを図示する。（ａ）ＮＨ４ＯＨ、エタノール、グリオキサール、室温、（ｂ）ＮａＨ、置換ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｃ）ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）、置換塩化ベンゾイル、ＴＨＦ、−７８℃、（ｄ）Ｂｕ４ＮＦ、室温。
【図１２】化合物１５ｘａａおよび１２ｘａの合成スキームを図示する。（ａ）１．  ＫＯＨ、エタノール、２．  ＰｈＳＯ２Ｃｌ、アセトン、（ｂ）ＮＨ４ＯＨ、グリオキサール、エタノール、室温、（ｃ）ＮａＨ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）、塩化ベンゾイル、ＴＨＦ、−７８℃、（ｅ）ＮａＯＨ、エタノール、Ｈ２Ｏ、還流。
【図１３】１７ｙａの合成スキームを図示する。（ａ）１．  ＫＯＨ、エタノール、２．  ＰｈＳＯ２Ｃｌ、アセトン、室温、（ｂ）ＮＨ４ＯＨ、グリオキサール、エタノール、室温、（ｃ）ＮａＨ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）、塩化ベンゾイル、ＴＨＦ、−７８℃、（ｅ）ＮａＯＨ、エタノール、Ｈ２Ｏ、還流。
【図１４】１２ｆａの合成スキームを図示する。（ａ）ＮＨ４ＯＨ、オキサルアルデヒド、エタノール、室温、（ｂ）ＮａＨ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴＨＦ、０℃〜室温、（ｃ）ｔ−ＢｕＬｉ、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド、ＴＨＦ、−７８℃、（ｄ）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温。
【図１５】化合物５５の合成スキームを図示する。
【図１６Ａ】イソキノリンおよびキノリン系化合物の合成スキームを図示する。図１６Ａは、イソキノリン誘導体の合成スキームを図示する。試薬および条件：ａ）アリールボロン酸（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１当量）、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、５時間、ｂ）アリールボロン酸（２．４当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４当量）、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、１６時間、ｃ）アリールボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４当量）、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、１６時間。
【図１６Ｂ】イソキノリンおよびキノリン系化合物の合成スキームを図示する。図１６Ｂは、化合物４１および４４の合成スキームを図示する。試薬および条件：ａ）ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン、ピリジン、８０℃、３時間、ｂ）５−インドールボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２当量）、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、１６時間。
【図１６Ｃ】イソキノリンおよびキノリン系化合物の合成スキームを図示する。図１６Ｃは、イソキノリン誘導体６ｄの合成スキームを図示する。
【図１６Ｄ】イソキノリンおよびキノリン系化合物の合成スキームを図示する。図１６Ｄは、イソキノリン誘導体６ｃの合成スキームを図示する。
【図１６Ｅ】イソキノリンおよびキノリン系化合物の合成スキームを図示する。図１６Ｅは、イソキノリン誘導体６ｂ合成スキームを図示する。
【図１７】図１７は、ＡＢＩ化合物１２ｇａ（アセトニトリル中に溶解）の標準溶解度曲線を図示する。Ｘ軸は、化合物の量であり、ｙ軸は、ｍ／ｚピーク面積である。
【図１８】抗チューブリン化合物１ｈ、１ｃ、６６ａ、２ｒ−ＨＣｌ、５ａ、および５ｃに対する測定された水溶解度を図示する。
【図１９】コルヒチン結合部位チューブリン阻害剤の構造を図示する。
【図２０Ａ】インビトロでチューブリン重合を阻害する抗チューブリン化合物１ｈ、１ｃ、２ｊ、６６ａ、および５ａ（図２０ａ）および５ｃ（図２０ｂ）、ならびにコルヒチン部位へ結合する５Ｈｃ（図２０ｃ）の能力を図示する。
【図２０Ｂ】インビトロでチューブリン重合を阻害する抗チューブリン化合物１ｈ、１ｃ、２ｊ、６６ａ、および５ａ（図２０ａ）および５ｃ（図２０ｂ）、ならびにコルヒチン部位へ結合する５Ｈｃ（図２０ｃ）の能力を図示する。
【図２０Ｃ】インビトロでチューブリン重合を阻害する抗チューブリン化合物１ｈ、１ｃ、２ｊ、６６ａ、および５ａ（図２０ａ）および５ｃ（図２０ｂ）、ならびにコルヒチン部位へ結合する５Ｈｃ（図２０ｃ）の能力を図示する。
【図２１】２−アリール−４−ベンゾイル−イミダゾール化合物（ＡＢＩｓ）の、他の抗癌薬および化合物と比較した、多剤耐性メラノーマ細胞系（ＭＤＲ細胞）および対応する感受性親細胞系（通常のメラノーマ細胞）に対する用量反応曲線を図示する。パクリタキセル、ビンブラスチン、およびコルヒチンの２つの曲線間の大きな距離は、それらが、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の基質であったことを示す。各ＡＢＩ化合物の重なった２つの曲線は、ＡＢＩ化合物が、Ｐ−ｇｐの基質ではなく、多剤耐性を克服したことを示す。
【図２２】インビトロでのチューブリン重合に対するＡＢＩ化合物の効果を提示する。チューブリン（０．４ｍｇ／アッセイ）を、１０μＭのＡＢＩ化合物に曝露した（ビヒクル対照、５％ＤＭＳＯ）。３４０ｎｍでの吸光度を、３７℃で１５分間、毎分監視し、ＡＢＩ化合物１２ｄａ、１２ｄｂ、および１２ｃｂが、インビトロでチューブリン重合を阻害したことを示した。
【図２３】ＡＢＩ化合物が、濃度依存的な形式で、コロニー形成を阻害したことを示した、軟寒天におけるＢ１６−Ｆ１メラノーマコロニー形成アッセイを図示する。図２３Ａは、１００ｎＭでの対照および各試験化合物（１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂ）の代表画像を示す。各ウェルの直径は３５ｍｍであった。図２３Ｂは、各試験化合物（１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂ）に対するアッセイ結果の定量化表示を図示する。Ｐ値を、GraphPad Prismソフトウェアによって、スチューデントｔ検定を使用して、対照との比較で計算した。カラムは３回の反復の平均、バーは標準偏差。
【図２４Ａ】ＡＢＩ化合物のインビボ研究を図示する。図２４Ａは、Ｃ５７／ＢＬマウスにおけるＢ１６−Ｆ１メラノーマ腫瘍に対する１２ｃｂのインビボ活性を図示する。
【図２４Ｂ】ＡＢＩ化合物のインビボ研究を図示する。図２４Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスおよびＳＨＯヌードマウスにおける、Ｂ１６−Ｆ１メラノーマに対する１２ｆｂのインビボ活性を図示する。結果は、１２ｆｂが、用量依存的な形式でメラノーマ腫瘍の成長を阻害したことを示した。Ｂ１６−Ｆ１メラノーマ同種移植片を有するＣ５７ＢＬ／６マウス（群あたりｎ＝５）。各マウスは、脇腹への皮下注射により０．５×１０６個の細胞を受容した。腫瘍寸法が約１００ｍｍ３に達したときに、３０μＬの腹腔内連日治療を開始した。
【図２４Ｃ】ＡＢＩ化合物のインビボ研究を図示する。図２４Ｃは、Ａ３７５ヒトメラノーマ異種移植片に対する１２ｆｂのインビボ活性を図示する。Ａ３７５ヒトメラノーマ異種移植片を有するＳＨＯヌードマウス（群あたりｎ＝５）。各マウスは、脇腹への皮下注射により２．５×１０６個の細胞を受容した。腫瘍寸法が約１５０ｍｍ３に達したときに、３０μＬの腹腔内連日治療を開始した。対照はビヒクル溶液のみ、点は平均、バーは標準偏差。ＤＴＩＣ、（５−（３，３，−ジメチル−１−トリアゼニル）−イミダゾール−４−カルボキサミド、ダカルバジン。
【図２５Ａ】競合的コルヒチン結合アッセイを図示する。図２５Ａは、１２ｃｂがチューブリンのコルヒチン結合部位に競合的に結合したことを示した、［３Ｈ］−コルヒチン競合結合しンチレーション近接アッセイについて図示する。
【図２５Ｂ】競合的コルヒチン結合アッセイを図示する。図２５Ｂは、ＡＢＩ化合物（１２ｄａおよび１２ｆｂに示された例）が、２４時間のインキュベーション後、Ａ３７５細胞をＧ２／Ｍ期で停止させたことを示した、フローサイトメトリーを使用した細胞周期分析の代表的なグラフを図示する。効果および効力は、コルヒチンのものと類似であった。
【図２５Ｃ】競合的コルヒチン結合アッセイを図示する。図２５Ｃは、細胞周期分析のグラフ描写を示す。全ての試験化合物（例えば、１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂ）は、用量依存的な形式で、Ａ３７５細胞をＧ２／Ｍ期で停止させた。ＡＢＩ１２ｄａは、コルヒチンよりも高い効力を示した。
【図２５Ｄ】競合的コルヒチン結合アッセイを図示する。図２５Ｄは、フローサイトメトリーを使用した、異なる濃度で２４時間、１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂと共にインキュベートした後の、Ａ３７５細胞の細胞周期分析を図示する。コルヒチンは、ほとんどの細胞を、５０ｎＭから始まるＧ２／Ｍ期で停止させた。１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂもまた、ほとんどの細胞を、それぞれ、２００、５０、および２００ｎＭから始まるＧ２／Ｍ期で停止させた。
【図２６】チューブリン重合への１７ｙａおよび５５の効果を図示する。化合物１７ｙａおよび５５は、チューブリン上のコルヒチン結合部位に結合し、チューブリン重合を阻害する。図２６Ａ、競合的質量結合。チューブリン（１ｍｇ／ｍＬ）およびコルヒチン（１．２μＭ）を、種々の濃度のポドフィロトキシン、ビンブラスチン、化合物１７ｙａ、および５５と共にインキュベートした。Ｎ＝３、平均±標準偏差。ポドフィロトキシンおよびビンブラスチンを、それぞれ、陽性および陰性対照として使用した。図２６Ｂ、チューブリン重合への効果。チューブリン（０．４ｍｇ）を、試験化合物（５μＭ）に曝露した。コルヒチンを、陽性対照として使用した。図２６Ｃおよび２６Ｄ、ＰＣ−３（Ｃ）およびＰＣ−３／ＴｘＲ（Ｄ）細胞において、２４時間で、細胞質のＤＮＡ−ヒストン複合体形成（アポトーシス）を強化する１７ｙａおよび５５の能力（Ｎ＝３）、平均±標準偏差。ドセタキセルを、陽性対照として使用した。
【図２７Ａ】インビボ抗癌効果を図示する。図２７Ａ、ＰＣ−３腫瘍を有するヌードマウスを、１日目および９日目にドセタキセル（静脈内、１０または２０ｍｇ／ｋｇ）で治療した（Ｎ＝５〜６）。バーは標準誤差。
【図２７Ｂ】インビボ抗癌効果を図示する。図２７Ｂ、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍を有するヌードマウスを、１日目および９日目にドセタキセル（静脈内、１０または２０ｍｇ／ｋｇ）で治療し、１日１回で週５日、化合物１７ｙａでの治療（経口、６．７ｍｇ／ｋｇ）を施した。（Ｎ＝４〜５）。バーは標準誤差。
【図２７Ｃ】インビボ抗癌効果を図示する。図２７Ｃ、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍を有するヌードマウスに、化合物１７ｙａ（経口、３．３ｍｇ／ｋｇ）を、開始１週間は１日２回、続いて２〜４週目は１日１回で週５回投与して治療し（Ｎ＝７）、１日２回で週５回、４週間、化合物５５での治療（経口、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）（Ｎ＝７）を施した。バーは標準誤差。
【図２７Ｄ】インビボ抗癌効果を図示する。図２７Ｄ、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍を有するヌードマウスを、化合物１７ｙａ（経口、１０ｍｇ／ｋｇ）で、週３回４週間治療した（Ｎ＝５）。バーは、標準誤差。
【図２８Ａ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、チューブリン上のコルヒチン結合部位への結合を介して、チューブリン重合を阻害することを図示する。（図２８Ａ）１ｈ（−Ｈ）、２ｋ（−Ｆ）、および２ｌ（−ＯＨ）の構造。
【図２８Ｂ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、チューブリン上のコルヒチン結合部位への結合を介して、チューブリン重合を阻害することを図示する。（図２８Ｂ）チューブリン重合への化合物の影響。チューブリン（０．４ｍｇ）を、化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌ（１０μＭ）に曝露した。３４０ｎｍでの吸光度を、１５分間、毎分監視した。
【図２８Ｃ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、チューブリン上のコルヒチン結合部位への結合を介して、チューブリン重合を阻害することを図示する。（図２８Ｃ）質量分析競合的結合アッセイを使用した、チューブリン上のコルヒチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセル結合部位について競合する、１ｈの能力（ｎ＝３）、バーは標準偏差。
【図２９Ａ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、細胞をＧ２／Ｍ期で停止させし、アポトーシスを誘発したことを図示する。（図２９Ａ）ＰＣ−３およびＡ３７５細胞における、２４時間の化合物治療後の細胞周期分析の代表的なグラフ。
【図２９Ｂ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、細胞をＧ２／Ｍ期で停止させし、アポトーシスを誘発したことを図示する。（図２９Ｂ）２４時間の治療後、ＰＣ−３およびＡ３７５細胞において、１ｈ、２ｋ、および２ｌによって誘発された、Ｇ２／Ｍの割合の変化。
【図２９Ｃ】化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌが、細胞をＧ２／Ｍ期で停止させし、アポトーシスを誘発したことを図示する。（図２９Ｃ）２４時間で、細胞質のＤＮＡ−ヒストン複合体形成を強化する１ｈ、２ｋ、および２ｌの能力（ｎ＝３）、バーは標準偏差。コルヒチンおよびビンブラスチンを、陽性対照として使用した。
【図３０】マウスおよびラットに腹腔内投与した１ｈ、２ｋ、および２ｌの薬物動態研究を図示する。（図３０Ａ）ＩＣＲマウスにおけるＳＭＡＲＴ化合物の濃度−時間曲線（ｎ＝３）、バーは標準偏差。ＳＭＡＲＴ化合物を、尾静脈注射によって１５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。（図３０Ｂ）ＳＤラットにおける１ｈおよび２ｋの濃度−時間曲線（ｎ＝４）、バーは標準偏差。スプラーグドーリーラットに、剤形ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（１／４）で２．５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。
【図３１Ａ】マウスにおけるＳＭＡＲＴ化合物のインビボ抗癌効果（腹腔内で投与）および神経毒性を表す。（図３１Ａ）ヌードマウスに異種移植したＰＣ−３前立腺癌に対するＳＭＡＲＴ化合物の効果（ｎ＝６〜８）。
【図３１Ｂ】マウスにおけるＳＭＡＲＴ化合物のインビボ抗癌効果（腹腔内で投与）および神経毒性を表す。（図３１Ｂ）ヌードマウスに異種移植したＰＣ−３前立腺癌に対するビンブラスチンの効果（ｎ＝８）。これは、陽性対照として機能した。
【図３１Ｃ】マウスにおけるＳＭＡＲＴ化合物のインビボ抗癌効果（腹腔内で投与）および神経毒性を表す。（図３１Ｃ）Ａ３７５メラノーマ異種移植片を有するヌードマウスにおける、１ｈおよび２ｋのインビボ効果（ｎ＝１０）。ヌードマウスに、２．５×１０６個のＰＣ−３またはＡ３７５細胞を接種し、腫瘍形成後（１５０〜２００ｍｍ３）、毎日（ＳＭＡＲＴ化合物）および２日に１回（ビンブラスチン）を腹腔内投与した。各点は、各群の動物の平均腫瘍体積を表す。
【図３１Ｄ】マウスにおけるＳＭＡＲＴ化合物のインビボ抗癌効果（腹腔内で投与）および神経毒性を表す。（図３１Ｄ）ＩＣＲマウスにおける１ｈのインビボ神経毒性（ローターロッド試験）（ｎ＝７または８）。１ｈ（５および１５ｍｇ／ｋｇ）、ビンブラスチン（０．５ｍｇ／ｋｇ）、ならびにビヒクルを、腹腔内に毎日与え、ビンブラスチンは、陽性対照として使用した。投与は、３１日目に停止した。＊ｐ＜０．０５。バーは標準誤差。
【図３２】チューブリンをコルヒチン結合部位において標的化するＡＢＩ化合物の分子モデリングを図示する。図３２Ａおよび３２Ｂは、それぞれ、化合物１２ｃｂおよび１１ｃｂの分子モデリングを図示する。
【図３３】微小管の様相が、１８時間の化合物治療の後、劇的に変化したことを示した、ＷＭ−１６４メラノーマ細胞における、免疫蛍光標識化した微小管の顕微鏡画像を表す。これは、ＡＢＩ化合物が、チューブリンを標的化し、機能的な微小管形成を中断させることの視覚的な証明を提供する。
【図３４Ａ】腹腔内注射後の異種移植片モデルにおける、６ｂおよび６ｃの効果および耐容性を図示する。図３４Ａ。ＰＣ−３異種移植片を、ビヒクル（１日１回）、６ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）、または６ｃ（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）で３週間治療した。投与ビヒクルは、Tween 80中の２０％  Captex200で構成した。腫瘍体積（ｍｍ３）は時間に対してプロットし、８匹の動物からの平均±標準偏差である。腫瘍体積を左のパネルに示し、体重を右のパネルに示した。
【図３４Ｂ】腹腔内注射後の異種移植片モデルにおける、６ｂおよび６ｃの効果および耐容性を図示する。図３４Ｂ。各ヌードマウスの肝臓の寸法（ｇ）を、３週間の治療後に測定した。
【図３４Ｃ】腹腔内注射後の異種移植片モデルにおける、６ｂおよび６ｃの効果および耐容性を図示する。図３４Ｃ。白血球細胞の数を、３週間の治療後に、動物から収集した全血において計数した。
【図３５】化合物１７ｙａは、強力な内皮細胞増殖の阻害を示した。ドキソルビシン（図３５Ａ）および化合物１７ｙａ（図３５Ｂ）の細胞増殖阻害を、ＳＲＢ研究によって、複数の細胞系において調査した。定義、ＨＵＶＥＣ活性およびＨＵＶＥＣ不活性は、それぞれ、増殖因子を補充、および増殖因子を破壊した、内皮細胞系を表す。
【図３６】１７ｙａによる予備形成した毛細管の破壊。Matrigel上に充填したＨＵＶＥＣ細胞に、１６時間、管を形成させ、予備形成された管に試験化合物を処置した。管（Ａ、Ｂ、およびＣ）ならびに節（Ｄ、ＥおよびＦ）の数を、薬物治療の２５時間後まで計数した。パネルＡおよびＤは、ＣＡ４が存在する条件であり、パネルＢおよびＥは、ドキソルビシンが存在する条件であり、パネルＣおよびＦは、１７ｙａが存在する条件である。
【図３７】内皮毛細管形成の阻害および予備形成された毛細管の破壊。毛細管形成の阻害（●）および予備形成された毛細管の破壊（○）を、ＨＵＶＥＣ細胞を使用して、ＣＡ４（ＡおよびＤ）、ＤＯＸ（ＢおよびＥ）、ならびに１７ｙａ（ＣおよびＦ）治療の１５時間後、インビトロ研究において比較した。矢印は、ＨＵＶＥＣ細胞増殖阻害における各化合物のＩＣ５０値を示す。
【図３８】１７ｙａおよび５５は、内皮細胞単層の透過性を増加させた。コンフルエントなＨＵＶＥＣ単層を、試験化合物に曝露した。ＦＩＴＣ抱合型デキストランの単層を通じた漏出を、レシーバーでのλ＝４８５ｎｍ励起およびλ＝５３０ｎｍ放出において、相対的な蛍光測定により評価し、曝露後の単層透過性における変化を判定した。
【００３５】
図の単純化および明確性のため、図に示される要素は、必ずしも原寸に比例して描かれているわけではないことが理解されるであろう。例えば、要素のいくつかの寸法は、明確性のために、他の要素に対して誇張されている場合がある。さらに、適切と考えられる場合、参照番号は、対応または類似の要素を指して図の間で繰り返されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００３７】
【化８】
0005997156.tif 000007
【００３８】
式中、Ａ環およびＣ環は、それぞれ互いに独立して、置換もしくは非置換の単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和混合複素環であり、
Ｂ環は、
【００３９】
【化９】
0005997156.tif 000008
【００４０】
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
前記Ａ環およびＣ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
Ｂ環が、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合、Ｘは単結合またはＣＨ２ではなく、かつＡ環はインドールではなく、
Ｂ環がインドールである場合、ＸはＯではない。
【００４１】
一実施形態において、式ＩのＢ環が、チアゾール環である場合、Ｘは単結合ではない。
【００４２】
一実施形態において、式Ｉの化合物中のＡ環は、インドリルである。別の実施形態において、Ａ環は、２−インドリルである。別の実施形態において、Ａ環は、フェニルである。別の実施形態において、Ａ環は、ピリジルである。別の実施形態において、Ａ環は、ナフチルである。別の実施形態において、Ａ環は、イソキノリンである。別の実施形態において、式Ｉの化合物中のＣ環は、インドリルである。別の実施形態において、Ｃ環は、２−インドリルである。別の実施形態において、Ｃ環は、５−インドリルである。別の実施形態において、式Ｉの化合物中のＢ環は、チアゾールである。別の実施形態において、式Ｉの化合物中のＢ環は、チアゾールであり、ＹはＣＯであり、Ｘは単結合である。式Ｉの化合物の非限定的な例は、（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８）および（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２１）から選択される。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式Ｉａで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００４４】
【化１０】
0005997156.tif 000009
【００４５】
式中、Ａ環は、置換もしくは非置換の単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和混合複素環であり、
Ｂ環は、
【００４６】
【化９】
0005997156.tif 000010
【００４７】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｂ環が、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合、Ｘは単結合またはＣＨ２ではなく、かつＡ環はインドールではなく、
Ｂ環がインドールである場合、ＸはＯではない。
【００４８】
一実施形態において、式ＩａのＢ環がチアゾール環である場合、Ｘは単結合ではない。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００５０】
【化１１】
0005997156.tif 000011
【００５１】
式中、Ｂ環は、
【００５２】
【化９】
0005997156.tif 000012
【００５３】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｂがインドールである場合、ＸはＯではない。
【００５４】
一実施形態において、式ＩＩのＢ環がチアゾール環である場合、Ｘは単結合ではない。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＩＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００５６】
【化１２】
0005997156.tif 000013
【００５７】
式中、Ｂ環は、
【００５８】
【化９】
0005997156.tif 000014
【００５９】
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ｂがインドールである場合、ＸはＯではない。
【００６０】
一実施形態において、式ＩＩＩのＢ環がチアゾール環である場合は、Ｘは単結合ではない。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＩＶで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００６２】
【化１３】
0005997156.tif 000015
【００６３】
式中、Ａ環はインドリルであり、
Ｂ環は、
【００６４】
【化９】
0005997156.tif 000016
【００６５】
であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
式中、前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２によって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ｂ環が、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合、Ｘは単結合またはＣＨ２ではない。
【００６６】
一実施形態において、式ＩＶのＢ環がチアゾール環である場合、Ｘは単結合ではない。
【００６７】
別の実施形態において、式ＩＶのＡ環のインドリルは、その１〜７位のうちの１つでＸに結合されるか、またはＸが単結合（すなわち、ない）の場合はＢに直接結合される。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＩＶ（ａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００６９】
【化１４】
0005997156.tif 000017
【００７０】
Ｂ環は、
【００７１】
【化９】
0005997156.tif 000018
【００７２】
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、単結合、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、単結合またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｎは、１〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ｂ環が、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合、Ｘは単結合またはＣＨ２ではない。
【００７３】
一実施形態において、式ＩＶａのＢ環がチアゾール環である場合、Ｘは単結合ではない。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式Ｖで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００７５】
【化１５】
0005997156.tif 000019
【００７６】
Ｂ環は、
【００７７】
【化９】
0005997156.tif 000020
【００７８】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｌは、１〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【００７９】
別の実施形態において、式ＶのＢ環は、チアゾール
【００８０】
【化１６】
0005997156.tif 000021
【００８１】
ではない。別の実施形態において、式ＶのＢ環は、オキサゾールではない。別の実施形態において、式ＶのＢ環は、オキサゾリンではない。別の実施形態において、式ＶのＢ環は、イミダゾールではない。別の実施形態において、式ＶのＢ環は、チアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、またはイミダゾールではない。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物に関する。
【００８３】
【化１７】
0005997156.tif 000022
【００８４】
【化１８】
0005997156.tif 000023
【００８５】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＶＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００８６】
【化１９】
0005997156.tif 000024
【００８７】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｙは、単結合またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｉは、１〜５の整数である。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物に関する。
【００８９】
【化２０】
0005997156.tif 000025
【００９０】
【化２１】
0005997156.tif 000026
【００９１】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物３ａに関する。
【００９２】
【化２２】
0005997156.tif 000027
【００９３】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物３ｂに関する。
【００９４】
【化２３】
0005997156.tif 000028
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【００９６】
【化２４】
0005997156.tif 000029
【００９７】
式中、Ｙは、単結合またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳである。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物に関する。
【００９９】
【化２５】
0005997156.tif 000030
【０１００】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＶＩＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１０１】
【化２】
0005997156.tif 000031
【０１０２】
式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物に関する。
【０１０４】
【化２６】
0005997156.tif 000032
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される式ＩＸの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１０６】
【化２７】
0005997156.tif 000033
【０１０７】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ´は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和混合複素環であり、式中、前記Ａ´環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【０１０８】
一実施形態において、式ＩＸの化合物は、下記の構造式で表される。
【０１０９】
【化２８】
0005997156.tif 000034
【０１１０】
別の実施形態において、式ＩＸのＡ´は、ハロゲンである。一実施形態において、式ＩＸのＡ’は、フェニルである。別の実施形態において、式ＩＸのＡ´は、置換フェニルである。別の実施形態において、Ａ´の置換は、ハロゲンである。別の実施形態において、置換は、４−Ｆである。別の実施形態において、置換は、３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態において、式ＩＸのＡＣは、置換もしくは非置換５−インドリルである。別の実施形態において、式ＩＸのＡ´は、置換もしくは非置換２−インドリルである。別の実施形態において、式ＩＸのＡ´は、置換もしくは非置換３−インドリルである。別の実施形態において、式ＩＸの化合物は、図１６Ａに提示される。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式（ＩＸａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１１２】
【化２９】
0005997156.tif 000035
【０１１３】
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ´は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和混合複素環であり、式中、前記Ａ´環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である。
【０１１４】
別の実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、ハロゲンである。一実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、フェニルである。別の実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、置換フェニルである。別の実施形態において、Ａ´の置換は、ハロゲンである。別の実施形態において、置換は、４−Ｆである。別の実施形態において、置換は、３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、置換もしくは非置換５−インドリルである。別の実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、置換もしくは非置換２−インドリルである。別の実施形態において、式ＩＸａのＡ´は、置換もしくは非置換３−インドリルである。
【０１１５】
別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、７−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、７−（４−フルオロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１，７−ビス（４−フルオロフェニル）イソキノリン（４０）である。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１，７−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１−（４−フルオロフェニル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態において、式ＩＸａの化合物は、１−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１１７】
【化１】
0005997156.tif 000036
【０１１８】
式中、Ｘは、単結合、ＮＨ、またはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳあり、
Ａ環は、置換もしくは非置換の単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和環状炭化水素、あるいは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和混合複素環であり、式中、前記Ａ環は、任意選択で、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２から互いに独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ｉは、０〜５の整数である。
【０１１９】
一実施形態において、式ＸＩのＱがＳである場合、Ｘは単結合ではない。
【０１２０】
一実施形態において、式ＸＩの化合物のＡ環は、Ｐｈである。別の実施形態において、式ＸＩの化合物のＡ環は、置換Ｐｈである。別の実施形態において、置換は、４−Ｆである。別の実施形態において、置換は、４−Ｍｅである。別の実施形態において、式ＸＩの化合物のＱは、Ｓである。別の実施形態において、式ＸＩの化合物のＸは、ＮＨである。式ＸＩの化合物の非限定的な例は、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｅ）から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１２２】
【化３０】
0005997156.tif 000037
【０１２３】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｂ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１２５】
【化３】
0005997156.tif 000038
【０１２６】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｃ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１２８】
【化４】
0005997156.tif 000039
【０１２９】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｄ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１３１】
【化３１】
0005997156.tif 000040
【０１３２】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩ（ｅ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０１３４】
【化３２】
0005997156.tif 000041
【０１３５】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０１３６】
別の実施形態において、式ＸＩの化合物は、下記の構造式で表される化合物５５である。
【０１３７】
【化５】
0005997156.tif 000042
【０１３８】
別の実施形態において、式ＸＩの化合物は、下記の構造式で表される化合物１７ｙａである。
【０１３９】
【化７】
0005997156.tif 000043
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式で表される化合物を提供する。
【０１４１】
【化３３】
0005997156.tif 000044
【０１４２】
【化３４】
0005997156.tif 000045
【０１４３】
【化３５】
0005997156.tif 000046
【０１４４】
【化３６】
0005997156.tif 000047
【０１４５】
【化３７】
0005997156.tif 000048
【０１４６】
【化３８】
0005997156.tif 000049
【０１４７】
【化３９】
0005997156.tif 000050
【０１４８】
【化４０】
0005997156.tif 000051
【０１４９】
窒素原子が３個未満の結合を有する、本発明に提示される構造において、Ｈ原子は、窒素の原子価を満たすために存在することが、十分に理解される。
【０１５０】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ´、および／またはＣの基は、互いに独立して、置換および非置換フラニル、インドリル、ピリジニル、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ジフェニルメタン、アダマンタン−イル、フルオレン−イル、ならびに他の複素環類似体、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、タトラジニル、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル（quinalolinyl）、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、タトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル（thiepinyl）、チアナフテニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（oxadiaziolyl）等である。
【０１５１】
一実施形態において、Ａ、Ａ´、およびＣ群は、置換および非置換フェニルである。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルによって置換されたフェニルである。一実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、置換および非置換イソキノリニルである。一実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基には、置換および非置換インドリル基、もっとも好ましくは、置換および非置換３−インドリルおよび５−インドリルが含まれる。
【０１５２】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ´、および／またはＣ基は、置換もしくは非置換であり得る。したがって、上の段落に引用された例示的な基は非置換であるが、これらの基は、１つ以上、２つ以上、３つ以上、および最大５つの置換基（水素以外）で置換され得ることを、当業者には理解されたい。
【０１５３】
一実施形態において、最も好ましいＡ、Ａ´、および／またはＣ基は、３，４，５−トリメトキシフェニルによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、アルコキシによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、メトキシによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、アルキルによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、メチルによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、ハロゲンによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、Ｆによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ基は、Ｃｌによって置換される。別の実施形態において、Ａ、Ａ´、および／またはＣ環は、Ｂｒによって置換される。
【０１５４】
これらの式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ´、および／またはＣ基の置換基は、互いに独立して、水素（例えば、特定の位置に置換がない）、ヒドロキシル、脂肪族直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。単一の置換基が、オルト位、メタ位、またはパラ位に存在してもよい。２つ以上の置換基が存在する場合、それらのうちの１つは、好ましくは、パラ位にあるが、必ずしもそうとは限らない。
【０１５５】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換もしくは非置換チアゾール、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ベンゼン、ピリミジン、イミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピペリジン、ピラゾール、インドール、およびイソキノリンから選択され、前記Ｂ環は、環の任意の２つの位置を介してＸおよびＹに、またはＡおよび／またはＣ環に直接、結合される。
【０１５６】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、非置換である。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【０１５７】
【化４１】
0005997156.tif 000052
【０１５８】
である。
【０１５９】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換される。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【０１６０】
【化９】
0005997156.tif 000053
【０１６１】
である。式中、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１６３】
【化４２】
0005997156.tif 000054
【０１６４】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１６５】
【化４３】
0005997156.tif 000055
【０１６６】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１６７】
【化４４】
0005997156.tif 000056
【０１６８】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１６９】
【化４５】
0005997156.tif 000057
【０１７０】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１７１】
【化４６】
0005997156.tif 000058
【０１７２】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１７３】
【化４７】
0005997156.tif 000059
【０１７４】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１７５】
【化４８】
0005997156.tif 000060
【０１７６】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１７７】
【化４９】
0005997156.tif 000061
【０１７８】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１７９】
【化５０】
0005997156.tif 000062
【０１８０】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１８１】
【化５１】
0005997156.tif 000063
【０１８２】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１８３】
【化５２】
0005997156.tif 000064
【０１８４】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１８５】
【化５３】
0005997156.tif 000065
【０１８６】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１８７】
【化５４】
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【０１８８】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１８９】
【化５５】
0005997156.tif 000067
【０１９０】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１９１】
【化５６】
0005997156.tif 000068
【０１９２】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１９３】
【化５７】
0005997156.tif 000069
【０１９４】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１９５】
【化５８】
0005997156.tif 000070
【０１９６】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１９７】
【化５９】
0005997156.tif 000071
【０１９８】
である。別の実施形態において、Ｂ基は、
【０１９９】
【化６０】
0005997156.tif 000072
【０２００】
である。
【０２０１】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、Ｒ１０およびＲ１１によって置換される。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、いずれも水素である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＯ２である。
【０２０２】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【０２０３】
【化６１】
0005997156.tif 000073
【０２０４】
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈであり、ｌは、１である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびａＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＯ２である。
【０２０５】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【０２０６】
【化６２】
0005997156.tif 000074
【０２０７】
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈであり、ｌは、１である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＯ２である。
【０２０８】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
【０２０９】
【化６３】
0005997156.tif 000075
【０２１０】
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈであり、ｌは、１である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＮＯ２である。
【０２１１】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＸＩのＸ架橋は、単結合である。別の実施形態において、Ｘ架橋は、ＮＨである。別の実施形態において、Ｘ架橋は、Ｃ１−Ｃ５炭化水素である。別の実施形態において、Ｘ架橋は、ＣＨ２である。別の実施形態において、Ｘ架橋は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｘ架橋は、Ｏである。別の実施形態において、Ｘ架橋は、Ｓである。
【０２１２】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩ、およびＶＩＩのＹ架橋は、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、Ｃ＝Ｓである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、Ｃ＝Ｎ（ＮＨ２）−である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｃ＝ＮＯＨである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−ＣＨ−ＯＨである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｃ＝ＣＨ−（ＣＮ）である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、Ｓである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、ＳＯである。別の実施形態において、Ｙ架橋は、ＳＯ２である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−（ＳＯ２）−ＮＨ−である。別の実施形態において、Ｙ架橋は、−ＮＨ−（ＳＯ２）−である。
【０２１３】
一実施形態において、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ（ａ）、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩ（ｃ）、ＸＩ（ｄ）、およびＸＩ（ｅ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、水素である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、アルキルアミノである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、アミノアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、互いに独立して、ＮＯ２である。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２１５】
【化６４】
0005997156.tif 000076
【０２１６】
式中、ＰおよびＱは、互いに独立して、Ｈまたは
【０２１７】
【化６５】
0005997156.tif 000077
【０２１８】
であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、またはＳ＝Ｏであり、
ＱまたはＰの少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２２０】
【化６６】
0005997156.tif 000078
【０２２１】
式中、Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２２２】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩＶで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２２３】
【化６７】
0005997156.tif 000079
【０２２４】
式中、Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２２５】
一実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、４−Ｆである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは、３である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｆである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＶの化合物のＲ４は、ＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｃｌである、別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、Ｏｂｎである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｂｒである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−ＣＦ３である。式ＸＩＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ｄｉメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩＶａで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２２７】
【化６８】
0005997156.tif 000080
【０２２８】
式中、Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、ＣＨ２Ｐｈ、置換ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、またはＯＨであり、
置換基は、互いに独立して、水素（例えば、特定の位置に置換がない）、ヒドロキシル、脂肪族直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、ならびにそれらの組み合わせの群から選択され、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２２９】
一実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は、ＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は、ＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は、（ＳＯ２）Ｐｈである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は、（ＳＯ２）−Ｐｈ−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、ＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、ＯＨである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、４−Ｃｌである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＶａの化合物のＲ１は、Ｆであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。式ＸＩＶａの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）、（１−ベンジル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａａ）、（１−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂａ）から選択される。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＶで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２３１】
【化６９】
0005997156.tif 000081
【０２３２】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２３３】
一実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｆである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｂｒである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｉである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、ＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＶの化合物のＲ４は、ＣＦ３である。式ＸＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【０２３４】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＶＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２３５】
【化７０】
0005997156.tif 000082
【０２３６】
式中、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
【０２３７】
一実施形態において、式ＸＶＩの化合物のＲ３は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４はＯＣＨ３であり、ｎは３であり、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、Ｒ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＢｎである。式ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）から選択される。
【０２３８】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＶＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２３９】
【化７１】
0005997156.tif 000083
【０２４０】
式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数である。
【０２４１】
一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態においてＲ４は、Ｂｒである。別の実施形態においてＲ４は、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、ハロゲンである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、Ｆである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、Ｃｌである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、Ｂｒである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、Ｉである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは、３およびＲ２は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１は、Ｆであり、ｍは、１であり、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４はＦであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４はＯＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４は、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ハロゲンである。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４は、ハロゲンであり、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４は、アルコキシであり、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４は、メトキシであり、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２は、Ｈである。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【０２４２】
別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、下記の構造式で表される化合物１２ｆｂである。
【０２４３】
【化７２】
0005997156.tif 000084
【０２４４】
別の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、下記の構造式で表される化合物１２ｃｂである。
【０２４５】
【化７３】
0005997156.tif 000085
【０２４６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＶＩＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２４７】
【化７４】
0005997156.tif 000086
【０２４８】
式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、またはＳ＝Ｏであり、
Ｒ４およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ５およびＲ８は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である。
【０２４９】
一実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷは、ＳＯ２である。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４は、ＮＯ２である。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７は、ＯＣＨ３であり、ｑは、３である。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
【０２５０】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＩＸで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２５１】
【化７５】
0005997156.tif 000087
【０２５２】
式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは、１〜４である。
【０２５３】
一実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、ハロゲンである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、ＯＨである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、互いに独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。一実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、ハロゲンである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、ＣＮである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、ＯＨである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、互いに独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、およびＲ８は、Ｈであり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、Ｈであり、Ｒ４は４−Ｂｒであり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態において、Ｗは、ＳＯ２である。別の実施形態において、Ｗは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、Ｗは、Ｃ＝Ｓである。別の実施形態において、Ｗは、Ｓ＝Ｏである。式ＸＩＸの化合物の非限定的な例は、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）から選択される。
【０２５４】
別の実施形態において、式ＸＩＸの化合物は、下記の構造式で表される化合物１１ｃｂである。
【０２５５】
【化７６】
0005997156.tif 000088
【０２５６】
別の実施形態において、式ＸＩＸの化合物は、下記の構造式で表される１１ｆｂである。
【０２５７】
【化７７】
0005997156.tif 000089
【０２５８】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＸで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２５９】
【化７８】
0005997156.tif 000090
【０２６０】
式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数である。
【０２６１】
一実施形態において、式ＸＸの化合物のＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＸの化合物のＲ４は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｉである。別の実施形態において、Ｒ４は、アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。式ＸＸの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
【０２６２】
別の実施形態において、式ＸＸの化合物は、下記の構造式で表される化合物１２ｄａである。
【０２６３】
【化７９】
0005997156.tif 000091
【０２６４】
別の実施形態において、式ＸＸの化合物は、下記の構造式で表される化合物１２ｆａである。
【０２６５】
【化８０】
0005997156.tif 000092
【０２６６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＸＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２６７】
【化８１】
0005997156.tif 000093
【０２６８】
式中、Ａ環は、インドリルであり、
Ｑは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
前記Ａ環は、任意選択で、置換もしくは非置換Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換もしくは非置換−ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはそれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数である。
【０２６９】
一実施形態において、式ＸＸＩの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、ｍは、１であり、Ｒ２は、水素である。一実施形態において、式ＸＸＩのＱは、Ｏである。別の実施形態において、式ＸＸＩのＱは、ＮＨである。別の実施形態において、式ＸＸＩのＱは、Ｓである。
【０２７０】
一実施形態において、式ＸＸＩの化合物のＡ環は、置換５−インドリルである。別の実施形態において、置換は、−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態において、アリールは、３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
【０２７１】
別の実施形態において、式ＸＸＩの化合物のＡ環は、３−インドリルである。別の実施形態において、式ＸＸＩの化合物のＡ環は、５−インドリルである。別の実施形態において、式ＸＸＩの化合物のＡ環は、２−インドリルである。式ＸＸＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）、（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６２ａ）、および（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６６ａ）から選択される。
【０２７２】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＸＩａで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２７３】
【化８２】
0005997156.tif 000094
【０２７４】
式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ａ環は、インドリルであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
前記Ａ環は、任意選択で、置換もしくは非置換Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換もしくは非置換−ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはそれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である。
【０２７５】
一実施形態において、式ＸＸＩａの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態において、Ｒ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態において、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は、置換５−インドリルである。別の実施形態において、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は、３−インドリルである。式ＸＸＩａの化合物の非限定的な例は、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａａ）から選択される。
【０２７６】
一実施形態において、本発明は、下記の構造式ＸＸＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝産物、互変異性体または異性体に関する。
【０２７７】
【化８３】
0005997156.tif 000095
【０２７８】
式中、Ａ環は、インドリルであり、
前記Ａ環は、任意選択で、置換もしくは非置換Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換もしくは非置換−ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ５直鎖もしくは分枝鎖アルキル、置換もしくは非置換ハロアルキル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換もしくは非置換Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはそれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数である。
【０２７９】
一実施形態において、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は、置換５−インドリルである。別の実施形態において、置換基は、−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態において、アリールは、３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
【０２８０】
別の実施形態において、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は、３−インドリルである。式ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）から選択される。
【０２８１】
別の実施形態において、式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの化合物は、下記の構造式で表される化合物１７ｙａである。
【０２８２】
【化７】
0005997156.tif 000096
【０２８３】
一実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【０２８４】
【化６５】
0005997156.tif 000097
【０２８５】
である。別の実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
【０２８６】
【化６５】
0005997156.tif 000098
【０２８７】
である。別の実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＰは
【０２８８】
【化６５】
0005997156.tif 000099
【０２８９】
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。一実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【化６５】
0005997156.tif 000100
【０２９０】
である。式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、ＳＯ２である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｓである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｓ＝Ｏである。
【０２９１】
一実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物のＺは、酸素である。別の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物のＺは、硫黄である。
【０２９２】
一実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、またはＸＩＸの化合物のＲ５は、水素であり、ｎは１であり、Ｒ４はパラ位にある。
【０２９３】
一実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、メチル（ＣＨ３）である。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｏ−アルキルである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｉである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｂｒである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｆである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｃｌである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、ＯＨである。別の実施形態において、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４は、ＣＦ３である。
【０２９４】
一実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はパラ位にある。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＩである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＢｒである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＦである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は、水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１は、Ｉである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１は、Ｂｒである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１は、Ｃｌである。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１は、Ｆである。
【０２９５】
一実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
【０２９６】
【化６５】
0005997156.tif 000101
【０２９７】
である。式中、Ｗは、Ｃ＝Ｏである。式ＸＩＩ〜ＸＶＩＩおよびＸＸ〜ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン塩酸塩（１２ｄｂ−ＨＣｌ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｈｂ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｉｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｋｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）、（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）（２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１３ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、および２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｈａ）から選択される。
【０２９８】
一実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＰは
【０２９９】
【化６５】
0005997156.tif 000102
【０３００】
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。式ＸＩＩの化合物のＰが
【化６５】
0005997156.tif 000103
【０３０１】
であり、であり、ＱがＳＯ２−Ｐｈである、式ＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｃ）、（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１１ａｈ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｇ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｈｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｉａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｉｂ）、および（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｐａ）から選択される。
【０３０２】
一実施形態において、式ＸＩＩＩ−ＸＶＩの化合物のＲ４およびＲ５は、水素である。Ｒ４およびＲ５が水素である、式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）から選択される。
【０３０３】
一実施形態において、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
【０３０４】
【化６５】
0005997156.tif 000104
【０３０５】
である。別の実施形態において、Ｗは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷは、Ｃ＝Ｏである。ＷがＣ＝Ｏである、式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）から選択される。
【０３０６】
別の実施形態において、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷは、ＳＯ２である。ＷがＳＯ２である、式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）、および２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
【０３０７】
本明細書に使用される際、「単環、縮合環、または多環アリールもしくは（複素）環式環系」は、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニル、フルオレン、アダマンタン等を含むが、これらに限定されない、いずれのこのような環でもあり得る。
【０３０８】
「飽和もしくは不飽和Ｎ−複素環」は、アザ−およびジアザ−シクロアルキル、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ジアザチジニル（diazatidinyl）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゾカニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、タトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キノロリニル（quinololinyl）、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル等を含むが、これらに限定されない、いずれのこのようなＮ−含有複素環でもあり得る。
【０３０９】
「飽和もしくは不飽和Ｏ−複素環」は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、タトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル等を含むが、これらに限定されない、いずれのＯ−含有複素環でもあり得る。
【０３１０】
「飽和もしくは不飽和Ｓ−複素環」は、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル（thiepinyl）、チアナフテニル等を含むが、これらに限定されない、いずれのこのようなＳ−含有複素環でもあり得る。
【０３１１】
「飽和もしくは不飽和混合複素環」は、２つ以上のＳ−、Ｎ−、またはＯ−ヘテロ原子を含有するいずれの複素環であってもよく、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（oxadiaziolyl）等を含むが、これらに限定されない。
【０３１２】
本明細書に使用される際、「脂肪族直鎖もしくは分枝鎖炭化水素」は、炭素が、単鎖または分枝鎖に存在するかどうかに関わらず、単一から最大で規定の上限までの炭素を含有するアルキレン基、ならびに２つから最大で上限までの炭素を含有するアルケニル基およびアルキニル基の両方を指す。別段の指示がない限り、炭化水素は、最大約３０個の炭素、または最大約２０個の炭化水素、または最大約１０個の炭化水素を含み得る。アルケニルおよびアルキニル基は、一価不飽和または多価不飽和であってもよい。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ５炭素である。
【０３１３】
本明細書に使用される際、用語「アルキル」は、別段の指定がない限り、最大約３０個の炭素を含有する、いずれの直鎖もしくは分枝鎖アルキルであってもよい。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ２０炭素である。別の実施形態において、環式アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。別の実施形態において、分枝鎖アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。
【０３１４】
アルキル基は、唯一の置換基であってもよく、またはより大きな置換基、例えば、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素における、構成成分であってもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピルであり、したがって、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル−尿素、エチル−尿素、プロピル−尿素等である。
【０３１５】
本明細書に使用される際、用語「アリール」は、別の基に直接的に結合された、任意の芳香環を指す。アリール基は、唯一の置換基であってもよく、またはアリール基は、より大きな置換基、例えば、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド等における、構成要素であってもよい。例示的なアリール基には、限定するものではなく、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミド等が挙げられる。
【０３１６】
本明細書に使用される際、用語「アミノアルキル」は、上に定義されるアルキル基によって置換された、アミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ３である。
【０３１７】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態において、１つ以上のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換された、上に定義されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３である。
【０３１８】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、または結晶、またはそれらの組み合わせを提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の薬学的生成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のＮ−オキシドを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、本発明の化合物、または、別の実施形態においては、本発明の化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、または結晶を含む、組成物を提供する。
【０３１９】
一実施形態において、用語「異性体」には、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体等が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｅ）−異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｚ）−異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合体である。一実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態において、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合体である。
【０３２１】
本発明の化合物はまた、実質的に同量の立体異性体を含有する、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、既知の手順を使用して、調製、またはそうでなければ単離して、実質的にその対応する立体異性体を含まない立体異性体を得ることができる（すなわち、実質的に純粋）。実質的に純粋とは、立体異性体が、少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であることを意味する。
【０３２２】
本発明の化合物はまた、化合物が、非共有分子間力によって結合される、化学量論または非化学量論量の水さらに含むことを意味する、水和物の形態であってもよい。
【０３２３】
本発明の化合物は、１つ以上の可能な互変異性体の形態で存在してもよく、特定の条件によって、その互変異性体のいくつかまたは全てを、個別の異なる実体に分割することが可能である。全ての追加的なエノールおよびケト互変異性体ならびに／または異性体を含む、可能な互変異性体の全てが、これにより包含されることを理解されたい。例えば、これらに限定されるものではないが、次の互変異性体が、含まれる。
【０３２４】
【化８４】
0005997156.tif 000105
【０３２５】
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって生成することができる、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。一定の化合物、特に、酸性基および塩基性基を有するものはまた、塩、好ましくは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等で形成される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明による使用に容易に適合可能である。
【０３２６】
本発明の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。一実施形態において、アミンの無機酸の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩（hydrochlorate）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
【０３２７】
一実施形態において、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択することができ、その例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルギン酸塩（algenate）、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナンテート（enanthuate）、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（glucorate）、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanate）、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヒドロフルオレート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ナプシレート、Ｎ−メチルグルカミン、オキサレート、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニルベンゾエート、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチニン酸塩（pectinate）、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パンテトン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロアセテート、トリエチオジド、トリカルボキシレート、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩である。
【０３２８】
一実施形態において、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属、亜鉛、バリウム、コリン、第４級アンモニウム、から選択することができる。
【０３２９】
別の実施形態において、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミンを含む有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミンド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリ（picolie）、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、および尿素から選択することができる。
【０３３０】
一実施形態において、生成物の遊離塩基または遊離酸形態を塩が不溶性である溶媒または媒体中、または水等の溶媒中の適切な酸または塩基の１つまたは複数の等価物と反応させる等の従来の方法によって、塩は、形成され得、それは、真空で、または凍結乾燥によって、または別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂のために既存の塩のイオンを交換することによって、除去される。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物の調製のためのプロセスを提供する。一実施形態において、アリール−イミダゾールは、適切に置換したベンズアルデヒドを、エチレンジアミンと反応させてイミダゾリン環を構築し、続いて、酸化剤によってイミダゾリンを対応するイミダゾールに酸化することによって、調製される。別の実施形態において、酸化剤は、ジアセトキシヨードベンゼン、臭化トリクロロメタン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭素−Ｏ２系またはパラジウム−炭素系である。別の実施形態において、アリール−イミダゾールは、イミダゾリン環を構築するために、ヨウ素および炭酸カリウムの存在下で、適切に置換したベンズアルデヒドを、エチレンジアミンと反応させ、続いて、ジアセトキシヨードベンゼン、臭化トリクロロメタン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭素−Ｏ２系またはパラジウム−炭素系による触媒作用で、イミダゾリン環を対応するイミダゾールに酸化することによって、調製される。別の実施形態において、アリール−イミダゾールは、イミダゾリン環を構築するために、ヨウ素および炭酸カリウムの存在下で、適切に置換したベンズアルデヒドを、エチレンジアミンと反応させ、続いて、ジアセトキシヨ―ドベンゼンによる触媒作用で、イミダゾリン環を対応するイミダゾールに酸化することによって、調製される。別の実施形態において、アリール−イミダゾールは、イミダゾリン環を構築するために、ヨウ素および炭酸カリウムの存在下で、適切に置換したベンズアルデヒドをエチレンジアミンと反応させ、続いて、臭化トリクロロメタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による触媒作用で、イミダゾリン環を対応するイミダゾールに酸化することによって、調製される。一実施形態において、アリール−イミダゾールは、エタノール中で、適切なベンズアルデヒドを、オキサルアルデヒドおよび水酸化アンモニウムと反応させてイミダゾール環系を構築することによって、調製される。
【０３３２】
一実施形態において、本発明のアリール−ベンゾイル−イミダゾール化合物は、アリール−イミダゾールを保護し、続いて適切に置換された塩化ベンゾイルと結合させ、続いて保護基を除去することによって、調製される。別の実施形態において、保護基は、フェニルスルホニル基、フタルイミド、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、またはモノメトキシトリチル（ＭＭＴ）である。別の実施形態において、アリール−イミダゾールは、フェニルスルホニルで保護され、Ｎ−スルホニル保護アリール−イミダゾールを得る。別の実施形態において、保護アリール−イミダゾール化合物は、アリール−イミダゾールを、ＴＨＦ中で、フェニルスルホニル塩化物および水素化ナトリウムと反応させることによって、調製される。別の実施形態において、保護アリール−イミダゾールは、図７および８に従って、調製される。
【０３３３】
一実施形態において、保護アリール−イミダゾールを、適切に置換された塩化ベンゾイルと結合させて、保護アリール−ベンゾイルイミダゾールを得る。別の実施形態において、アリール−イミダゾールを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で、適切に置換された塩化ベンゾイルと結合させて、アリール−フェニルスルホニル（２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンを得る。別の実施形態において、（２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンは、図７および８の、それぞれステップｅおよびｃに従って、調製される。
【０３３４】
一実施形態において、アリール−ベンゾイル−イミダゾールは、アリール−ベンゾイル−イミダゾールの保護基を除去することによって、調製される。別の実施形態において、保護基の除去は、使用される保護基に依存し、当該技術分野で既知である既知条件によって除去することができる。別の実施形態において、フェニルスルホニル保護基は、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムによって除去する。別の実施形態において、フェニルスルホニルは、図７および８に従って除去する。
【０３３５】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、およびＸＩの化合物を、図１に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＸＩの化合物を、図２に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、およびＶＩの化合物を、図３に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、およびＶＩの化合物を、図４に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、およびＸＩの化合物を、図５に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩの化合物を、図６に従って調製する。
【０３３６】
一実施形態において、式ＸＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物を、図９に従って調製する。別の実施形態において、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、およびＸＸの化合物を、図１０に従って調製する。別の実施形態において、式ＸＩＶａおよびＸＩＸの化合物を、図１１に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＸＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩａ、およびＸＸＩＩの化合物を、図１２に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＸＩ、ＸＩｂ、ＸＸＩ、ＸＸＩａ、およびＸＸＩＩの化合物を、図１３に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、およびＸＸの化合物を、図１４に従って調製する。別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＸＩ、およびＸＩｃの化合物を、図１５に従って調製する。
【０３３７】
一実施形態において、式ＩＸおよびＩＸａの化合物を、図１６に従って調製する。
【０３３８】
薬学的組成物
【０３３９】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の態様による化合物を含む、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、１つ以上の上述の本発明の化合物を含有し得る。典型的に、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含むことになる。用語「薬学的に許容される担体」は、好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、または乳液等、固体または液体の形態であり得る。
【０３４０】
典型的に、組成物は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約２０〜７５パーセントの活性化合物（複数を含む）を、アジュバント、担体、および／または賦形剤と共に含む。個々の必要性は多様であるが、各構成成分の有効量の最適範囲の判断は、当業者の範囲内である。典型的な投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。好ましい投与量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。最も好ましい投与量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。本発明の化合物の投与のために治療レジメンもまた、当業者によって容易に決定することができる。すなわち、投与の頻度および用量の寸法は、好ましくは、あらゆる副作用を最小化しながら、ルーチンの最適化によって確立することができる。
【０３４１】
固形単位投与形態は、従来の種類のものであってもよい。固形の形態は、本発明の化合物ならびに担体、例えば、潤滑剤および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ等を含有する、通常のゼラチン型等のカプセル等であり得る。別の実施形態において、これらの化合物は、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチ等、従来の錠剤の基剤を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはアルギニン酸等の崩壊剤、ならびにステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤と組み合わせて用いて、統合することができる。
【０３４２】
錠剤、カプセル等は、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、二リン酸カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギニン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびにスクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味剤を含有してもよい。投与単位形態がカプセルの場合、それは、上述の種類の物質に加えて、脂肪油等の液体担体を含有し得る。
【０３４３】
種々の他の物質が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変更するために、存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖、またはその両方で、コーティングされてもよい。シロップは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ味等の香味料を含有してもよい。
【０３４４】
経口の治療的投与については、これらの化合物は、賦形剤と組み合わせて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ等の形態で使用することができる。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するものとする。これらの組成物中の化合物のパーセンテージは、当然ながら、多様であり得、便宜的に単位重量の約２％〜約６０％であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量が得られるようなものである。本発明による好適な組成物は、経口投与形態が、約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物を含有するように、調製される。
【０３４５】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口で投与されてもよく、または、それらは、硬または軟シェルの錠剤に封入されてもよく、または、それらは、錠剤中に圧縮されてもよく、あるいは、それらは、食事の食物と直接組み合わされてもよい。
【０３４６】
注射での使用に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、その形態は、滅菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで、流動性を有する必要がある。それは、製造および保管条件下において、安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒であってもよい。
【０３４７】
本発明の化合物または薬学的組成物はまた、薬学的に許容される希釈剤中のこれらの物質の溶液または懸濁液によって、注射可能な投与量で投与されてもよい。このようなアジュバント、担体、および／または賦形剤には、界面活性剤ならびに他の薬学的および生理学的に許容される構成成分の添加あり、またはなしでの水および油等の滅菌液が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、含水デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールが、特に注入可能溶液に好ましい液体担体である。
【０３４８】
これらの活性化合物はまた、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中において、調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物中において、調製することができる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、大豆油、または鉱油である。一般的に、水、生理食塩水、含水デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールが、特に注入可能溶液に好ましい液体担体である。保管および使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存料を含有する。
【０３４９】
エアロゾルとしての使用については、溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、好適な推進剤、例えば、従来のアジュバントを有するプロパン、ブタン、またはイソブタン等の炭化水素推進剤と共に、加圧エアロゾル容器にパッケージ化され得る。本発明の物質は、ネブライザーまたはアトマイザー内等、非加圧形態で投与されてもよい。
【０３５０】
一実施形態において、本発明の化合物を、抗癌剤との併用で投与する。一実施形態において、抗癌剤は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、癌の診断、監視、または治療に使用される。一実施形態において、モノクローナル抗体は、癌細胞上で、特定の抗原に対して反応する。一実施形態において、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体拮抗薬として機能する。一実施形態において、モノクローナル抗体は、患者の免疫応答を強化する。一実施形態において、モノクローナル抗体は、細胞増殖因子に反して働き、したがって、癌細胞増殖を妨害する。一実施形態において、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌薬、放射同位体、他の生物反応修飾物質、他の毒素、またはそれらの組み合わせに抱合または結合される。一実施形態において、抗癌モノクローナル抗体は、本明細書に上述の本発明の化合物に抱合または結合される。
【０３５１】
本発明のさらに別の態様は、癌の治療を必要とする対象を選択すること、ならびに癌の治療に効果的な条件下において、本発明の第１の態様による化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を対象に投与すること、を含む、癌の治療方法に関する。
【０３５２】
本発明の化合物を投与する際、それらは、全身的に投与することができるか、あるいは、それらは、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に、直接投与することができる。したがって、投与は、本化合物または薬学的組成物を、癌細胞または前癌細胞に送達するために効果的な任意の方法で、達成することができる。投与の例示的な形態には、限定するものではなく、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻項内点滴、腔内または膀胱内点滴、眼球内、動脈内、病巣内、または粘膜、例えば鼻、喉、および気管支のものへの適用で、本化合物または組成物を投与することが含まれる。
【０３５３】
生物学的活性
【０３５４】
一実施形態において、本発明は、本発明の方法の任意のものにおける使用のための、本明細書に記載のいずれの実施形態をも含む、化合物および組成物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物または同等物を含む組成物は、当業者には理解されるように、対象における所望の反応の阻害、抑制、強化、または刺激における有用性を有する。別の実施形態において、組成物は、その活性が、本発明の化合物が投与される特定の適用に有用である、追加の活性成分をさらに含んでもよい。
【０３５５】
一実施形態において、本発明は、癌の治療に効果的な条件下で、癌を患う対象に本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療、抑制、重症度の軽減、発達の危険性の軽減、または阻害の方法を対象とする。
【０３５６】
薬物耐性は、癌化学療法の失敗の主要な原因である。多剤耐性への１つの主要な原因は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜輸送体のＡＴＰ結合カセットファミリーに属する、臨床的に重要な輸送タンパク質である。それは、ＡＴＰ依存性機構を通じて、腫瘍細胞から、抗癌薬を含む基質を排出することができる。
【０３５７】
一実施形態において、本発明は、ａ）薬物耐性腫瘍の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、ｂ）転移性癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、ｃ）薬物耐性癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、ｄ）癌がメラノーマである、薬物耐性癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、ｅ）癌が前立腺癌である、癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害の方法、ｆ）転移性メラノーマの治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害の方法、ｇ）前立腺癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害の方法、ｈ）対象が、既に化学療法、放射線療法、または生物学的療法で治療されている、対象における癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害、のための方法であって、本発明の化合物、ならびに／あるいは前記化合物の異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、または結晶、またはこれらの任意の組み合わせを前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０３５８】
本発明の化合物は、癌、転移性癌、薬物耐性腫瘍、薬物耐性癌、および種々の形態の癌の、治療、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害に有用である。好ましい実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば、メラノーマ）、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、頭頸部、脾臓、食道、腎臓の癌、または中枢神経系癌（例えば、神経膠腫、膠芽種）である。これらの異なる癌の治療は、本明細書における実施例によって支持される。さらに、それらの確信的なチューブリン阻害剤としての作用形態に基づいて、本発明の化合物または組成物を患者へ投与すると、他の形態の癌が、同様に、治療可能または予防可能であろうと考えられる。本発明の好ましい化合物は、癌細胞に選択的に破壊的な影響を与え、癌細胞の切除をもたらすが、好ましくは正常細胞にはもたらさない。重大なことに、癌細胞は、本発明の化合物のより低い濃度において、破壊の影響を受けやすいため、正常な細胞への害は、最小化される。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象における癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、多形体、結晶、Ｎ−オキシド、水和物、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹部腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原子神経外胚葉、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、メラノーマ、小腸癌、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウイルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、対象は、既に化学療法、放射線療法、または生物学的療法で治療されている。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象における転移性癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、多形体、結晶、Ｎ−オキシド、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹部腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原子神経外胚葉、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、メラノーマ、小腸癌、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウイルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬物耐性癌または耐性癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、多形体、結晶、Ｎ−オキシド、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹部腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原子神経外胚葉、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、メラノーマ、小腸癌、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウイルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。
【０３６２】
一実施形態において、「転移性癌」は、その発生起源部位から別の体の領域へと拡大（転移）する癌を指す。事実上、全ての癌は、拡大する可能性を有する。転移が生じるかどうかは、癌の種類、腫瘍細胞の成熟（分化）の程度、癌が存在する位置および期間、ならびに他の完全に理解されていない因子を含む、多数の腫瘍細胞因子の複雑な相互作用に依存する。転移は、腫瘍から周囲の組織への局所的な拡張によって、血流を通じて遠位部位へ、またはリンパ系を通じて近隣または遠隔のリンパ節へ、の３つの経路で拡大する。それぞれの種類の癌は、拡大の典型的な経路を有し得る。腫瘍は、原発部位で称される（例えば、脳に拡大している乳癌は、脳への転移性乳癌と称される）。
【０３６３】
一実施形態において、「薬物耐性癌」は、化学療法への耐性を得た癌細胞を指す。癌細胞は、薬物標的の変異または過剰発現、薬物の不活性化、または細胞からの薬物の排出を含む、広範な機構により、化学療法に対する耐性を取得し得る。化学療法への初期応答後に再発する腫瘍は、複数の薬物に対して耐性であり得る（それらは、多剤耐性である）。薬物耐性の一般的な観点において、腫瘍集団中の１つまたは複数の細胞は、薬物耐性を与える遺伝子変化を得る。したがって、薬物耐性の原因は、とりわけ、ａ）化学療法によって死滅しない細胞のいくつかが、変異（変化）し、薬物耐性になる。それらが繁殖すると、化学療法に感受性の細胞よりも、耐性細胞の方が多くなり得る、ｂ）遺伝子増幅。癌細胞は、特定の遺伝子の何百もの複製を生成することができる。この遺伝子は、抗癌薬を無効にするタンパク質の過剰生成を引き起こす、ｃ）癌細胞は、ｐ−糖タンパク質と称される分子を使用して、進入するのと同程度の速度で薬物を排出することができる、ｄ）癌細胞は、細胞壁を越えて薬物を輸送するタンパク質が、働きを停止するため、薬物の取り込みを停止させることができる、ｅ）癌細胞は、何らかの抗癌薬によってもたらされたＤＮＡ切断の修復方法を習得することがでる、ｆ）癌細胞は、薬物を不活性化する機構を発達させることができる。多剤耐性の１つの主要な原因は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜輸送体のＡＴＰ結合カセットファミリーに属する、臨床的に重要な輸送タンパク質である。それは、ＡＴＰ依存性機構を通じて、腫瘍細胞から、抗癌薬を含む基質を排出することができる。したがって、化学療法に使用される抗癌剤への耐性は、悪性障害における治療の失敗の主な原因であり、腫瘍が耐性になることを引き起こす。薬物耐性は、化学療法の失敗の主要な原因である。
【０３６４】
一実施形態において、「耐性癌」は、本明細書に上述の薬物耐性癌を指す。別の実施形態において、「耐性癌」とは、化学療法、放射線療法、または生物学的療法等の、任意の治療に対する耐性を得る癌細胞を指す。
【０３６５】
一実施形態において、本発明は、対象における癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害を対象とし、その対象は、既に化学療法、放射線療法、または生物学的療法で治療されている。
【０３６６】
一実施形態において、「化学療法」は、癌細胞を直接死滅させる薬物等、癌の化学的治療を指す。このような薬物は、「抗癌」薬または「抗新生物薬」と称される。現在の治療法は、癌の治療に１００を超える薬物を使用する。特定の癌を治療するために、治療が不可能な場合に、化学療法を使用して、腫瘍の増殖を制御し、手術または放射線療法の前に腫瘍を縮小させ、症状（疼痛等）を緩和し、既知の腫瘍を手術によって除去した後に存在し得る顕微鏡寸法の癌細胞を破壊する（アジュバント療法と呼ばれる）。アジュバント療法は、起こり得る癌の再発を予防するために施される。
【０３６７】
一実施形態において、「放射線療法」は、疾患を治療するための高エネルギーｘ線および類似の光線（電子等）を指す。癌を有する多くの人々は、治療の一部として、放射線療法を受けることになる。これは、ｘ線を使用する体外からの外部放射線療法として、または体内からの内部放射線療法としてのいずれかで施され得る。放射線療法は、治療領域内の癌細胞を破壊することによって、機能する。正常細胞もまた、放射線療法によって損傷を受ける可能性があるが、それらは、通常、自身で修復することができる。放射線療法治療は、いくつかの癌を治癒することができ、手術後に癌が再発する可能性を減少させることもできる。癌の症状を軽減するために使用されてもよい。
【０３６８】
一実施形態において、「生物学的療法」は、癌細胞を破壊する、体内に天然に存在する基質を指す。数種類の治療が存在し、モノクローナル抗体、癌増殖阻害剤、ワクチン、および遺伝子療法が含まれる。生物学的療法はまた、免疫療法としても既知である。
【０３６９】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、転移性前立腺癌、耐性前立腺癌、または薬物耐性前立腺癌を患う対象の治療方法であって、前記対象に、本発明の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは同等物を含む組成物を、対象における前立腺癌の治療に効果的な量で、投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７０】
一実施形態において、本発明は、対象における前立腺癌、転移性前立腺癌、耐性前立腺癌、または薬物耐性前立腺癌の抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための方法であって、対象に、本発明の化合物、および／またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの組み合わせ、あるいは同等物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７１】
一実施形態において、本発明は、乳癌、転移性乳癌、耐性乳癌、または薬物耐性乳癌を患う対象を治療する方法であって、前記対象に、本発明の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは同等物を含む組成物を、投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、雄性または雌性である。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７２】
一実施形態において、本発明は、乳癌、転移性乳癌、耐性乳癌、または薬物耐性乳癌の抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害の方法であって、前記対象に、本発明の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせ、あるいは同等物を含む組成物を、投与するステップを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、雄性または雌性である。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７３】
別の実施形態において、本発明は、対象における卵巣癌、転移性卵巣癌、耐性卵巣癌、または薬物耐性卵巣癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７４】
一実施形態において、本発明は、対象におけるメラノーマ、転移性メラノーマ、耐性メラノーマ、または薬物耐性メラノーマの治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害の方法であって、対象に、本発明の化合物、および／またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的組成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、肺癌、転移性肺癌、耐性肺癌、または薬物耐性肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７６】
別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌、転移性小細胞肺癌、耐性小細胞肺癌、または薬物耐性小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７７】
別の実施形態において、本発明は、結腸癌、転移性結腸癌、耐性結腸癌、または薬物耐性結腸癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７８】
別の実施形態において、本発明は、白血病、転移性白血病、耐性白血病、または薬物耐性白血病の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３７９】
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、転移性リンパ腫、リンパ腫、または薬物耐性リンパ腫の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８０】
別の実施形態において、本発明は、頭頸部癌、転移性頭頸部癌、耐性頭頸部癌、または薬物耐性頭頸部癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明は、膵臓癌、転移性膵臓癌、耐性膵臓癌、または薬物耐性膵臓癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８２】
別の実施形態において、本発明は、食道癌、転移性食道癌、耐性食道癌、または薬物耐性食道癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８３】
別の実施形態において、本発明は、腎臓癌、転移性腎臓癌、耐性腎臓癌、または薬物耐性腎臓癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８４】
別の実施形態において、本発明は、中枢神経系癌、転移性中枢神経系癌、耐性中枢神経系癌、または薬物耐性中枢神経系癌の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、進行の遅延、または阻害のための、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において、癌性腫瘍（複数可）の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のために、本明細書に記載の化合物、またはその異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、互変異性体、多形体、結晶、Ｎ−オキシド、水和物、または任意の組み合わせの使用を提供する。別の実施形態において、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹部腫瘍、乳癌、神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原子神経外胚葉、松果体腫瘍、視床下部膠腫、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性、白血病、口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、外分泌腺、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎臓癌、腎細胞癌、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、メラノーマ、小腸癌、軟部組織肉腫、軟部組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウイルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８６】
別の実施形態において、腫瘍は、前立腺癌腫瘍である。別の実施形態において、腫瘍は、卵巣癌腫瘍である。別の実施形態において、腫瘍は、メラノーマ腫瘍である。別の実施形態において、腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）メラノーマ腫瘍である。
【０３８７】
一実施形態において、本発明は、癌性細胞を破壊する方法であって、本発明の化合物を提供すること、および癌性細胞を、接触される癌性細胞を破壊するのに効果的な条件下で、本発明の化合物と接触させることを含む、方法を対象とする。癌性細胞を破壊する種々の実施形態によると、破壊される細胞は、インビボまたはエキソビボ（すなわち、培養液中）のいずれかに位置し得る。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３８８】
別の実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、メラノーマ、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、中枢神経系癌、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０３８９】
本発明のなおもさらなる態様は、本発明の化合物を提供すること、および続いて癌性状態の治療または予防に効果的な方法で、本化合物の有効量を患者に投与すること、を含む、癌性状態の治療または予防の方法に関する。
【０３９０】
一実施形態によると、治療される患者は、前癌状態の存在によって特徴付けられ、本化合物の投与は、前癌状態の癌性状態への発展の予防に効果的である。これは、前癌細胞を、それが癌性状態へさらに発達する前、またはそれと同時に、破壊することによって、起こり得る。
【０３９１】
別の実施形態によると、治療される患者は、癌性状態の存在によって特徴付けられ、本化合物の投与は、癌性状態の退縮をもたらすか、または癌性状態の成長を阻害するため、すなわち、その成長を完全に停止させるか、またはその成長速度を減少させるために効果的である。これは、好ましくは、患者の身体におけるそれらの位置に関わらず、癌細胞の破壊によって生じる。すなわち、癌細胞が、原発腫瘍部位に位置するか、または癌細胞が、転移しており、患者の体内に二次腫瘍を生み出しているかに関わらない。
【０３９２】
本明細書に使用される際、対象または患者は、限定するものではなく、ヒトおよび他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、ならびに他のげっ歯類を含む、任意の哺乳動物患者を指す。一実施形態において、対象は、雄性である。別の実施形態において、対象は、雌性である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、雄性または雌性のいずれの治療にも有用であり得る。
【０３９３】
本発明の化合物を投与する際、それらは、全身的に投与することができるか、あるいは、それらは、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に、直接投与することができる。したがって、投与は、本化合物または薬学的組成物を、癌細胞または前癌細胞に送達するために効果的な任意の方法で、達成することができる。投与の例示的な形態には、限定するものではなく、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻項内点滴、腔内または膀胱内点滴、眼球内、動脈内、病巣内、または粘膜、例えば鼻、喉、および気管支のものへの適用で、本化合物または組成物を投与することが含まれる。
【０３９４】
本発明の化合物は、種々の形態の癌、特に前立腺癌、乳癌、卵巣、皮膚癌（例えば、メラノーマ）、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、および中枢神経系癌（例えば、神経膠腫、膠芽腫）の治療または予防に有用である。これらの異なる癌の治療は、本明細書における実施例によって支持される。さらに、それらの確信的なチューブリン阻害剤としての作用形態に基づいて、本発明の化合物または組成物を患者へ投与すると、他の形態の癌が、同様に、治療可能または予防可能であろうと考えられる。本発明の好ましい化合物は、癌細胞に選択的に破壊的な影響を与え、癌細胞の切除をもたらすが、好ましくは正常細胞にはもたらさない。重大なことに、癌細胞は、本発明の化合物のより低い濃度において、破壊の影響を受けやすいため、正常な細胞への害は、最小化される。
【０３９５】
本発明の化合物は、癌、転移性癌、耐性癌、または薬物耐性癌の治療、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害に有用である。別の実施形態において、癌は、前立腺癌、乳癌、卵巣、皮膚癌（例えば、メラノーマ）、肺癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、頭頸部、膵臓、食道、腎臓癌、または中枢神経系癌である。これらの異なる癌の治療は、本明細書における実施例によって支持される。さらに、それらの確信的なチューブリン阻害剤としての作用形態に基づいて、本発明の化合物または組成物を患者へ投与すると、他の形態の癌が、同様に、治療可能または予防可能であろうと考えられる。本発明の好ましい化合物は、癌細胞に選択的に破壊的な影響を与え、癌細胞の切除をもたらすが、好ましくは正常細胞にはもたらさない。重大なことに、癌細胞は、本発明の化合物のより低い濃度において、破壊の影響を受けやすいため、正常な細胞への害は、最小化される。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１１ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｄａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆａである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｆｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１２ｃｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物５５である。別の実施形態において、本化合物は、化合物６ｂである。別の実施形態において、本化合物は、化合物１７ｙａである。
【０３９６】
本明細書に使用される際、対象または患者は、限定するものではなく、ヒトおよび他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、ならびに他のげっ歯類を含む、任意の哺乳動物患者を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、雄性または雌性のいずれの治療にも有用であり得る。
【０３９７】
一実施形態において、本化合物は、本明細書に記載の化合物を、単独または他の薬剤と組み合わせて投与することによって、抗癌剤と組み合わせて投与される。
【０３９８】
癌性状態の治療、抑制、重症度の軽減、危険性の軽減、または阻害のために、本発明の化合物または薬学的組成物を投与する際、本薬学的組成物は、また、種々の種類の癌の治療のための、現在既知であるかまたは今後開発される他の治療剤または治療レジメンを含むことができるか、またはそれとの併用で投与されてもよい。他の治療剤または治療レジメンの例には、限定するものではなく、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０３９９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を、より完全に例示するために提示される。それらは、しかしながら、決して広範な本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０４００】
下記の実施例は、単に例示の目的であり、決して、本発明の範囲を限定するように意図するものではない。
【０４０１】
物質および方法：
【０４０２】
一般手順。全ての試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Co.、Fisher Scientific（Pittsburgh,PA)、AK Scientific（Mountain View,CA）、Oakwood Products（West Columbia,SC）等から購入し、さらなる精製なしに使用した。水分感受性の反応は、アルゴン雰囲気下で実行した。ＡＢＴ−７５１は、Ｙｏｓｈｉｎｏら２６により報告された方法に従って調製した。通例の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウム付きUniplate（Analtech,Newark,DE）上で行った。融点は、Fisher-Johns融点測定装置を用いて測定した（未修正）。ＮＭＲスペクトルは、Bruker AX 300（Billerica,MA）分光計またはVarian Inova-500（Vernon Hills,Illinois）分光計上で得た。化学シフトは、ＣＤＣｌ３中のＴＭＳに対して１００万分の１（ｐｐｍ）として報告する。質量スペクトルデータは、陽および陰イオンモードで、Bruker ESQUIREエレクトロスプレー／イオントラップ機器において収集した。元素分析は、Atlantic Microlab Incにより行った。
【０４０３】
前立腺癌およびメラノーマの細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての細胞系は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Manassas,VA,USA）から入手し、一方で細胞培養用品は、Cellgro Mediatech（Herndon,VA,USA）から購入した。４つのヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、およびＰＰＣ−１）ならびに２つのヒトメラノーマ細胞系（Ａ３７５およびＷＭ−１６４）において、抗チューブリン化合物の抗増殖活性を試験した。ヒト卵巣細胞系ＯＶＣＡＲ−８およびＰ−ｇｐを過剰発現するその耐性細胞系（ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ）を、ＭＤＲモデルとして使用した。いずれの卵巣細胞系も、National Cancer Institutes（ＮＣＩ）から入手した。全ての細胞系が、ＡＴＣＣまたはＮＣＩのいずれかによって、試験され、認証を得た。全ての前立腺癌および卵巣癌細胞系を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。メラノーマ細胞を、５％ＦＢＳ、１％抗生剤／抗真菌剤混合物（Sigma-Aldrich,Inc.,St.Louis,MO,USA）、およびウシインスリン（５μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。抗チューブリン化合物の細胞傷害能を、治療の９６時間後に、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して評価した。
【０４０４】
水溶解度。薬物の溶解度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳと連結したMultiscreen Solubility Filter Plate（Millipore Corporate,Billerica,MA）によって判定した。簡潔には、１９８μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液（ｐＨ７．４）を、９６ウェルプレートに充填し、２μＬの１０ｍＭ試験化合物（ＤＭＳＯ中）を分注し、室温で１．５時間、穏やかに振動させながら（２００〜３００ｒｐｍ）混合した（Ｎ＝３）。プレートを、８００ｇで５分間遠心分離し、濾液を使用して、以下に記載のように、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってその濃度および試験化合物の溶解度を判定した。
【０４０５】
薬物動態研究。雌性のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３または４、２５４±４ｇ）を、Harlan Inc.（Indianapolis,IN）から購入した。ラットの胸部頸静脈カテーテルを、Braintree Scientific Inc.（Braintree,MA）から購入した。動物施設への到着時に、動物を、あらゆる治療の前に、１２時間の明／暗サイクルの恒温室（２０〜２２℃）で、３日間順応させた。化合物１ｈを、２．５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、２／８中）の用量で、頸静脈カテーテル内に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、一方で、５Ｈａおよび５Ｈｃは、５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、１／９中）で投与した。等体積のヘパリン化生理食塩水を、除去した血液と置き換えるために注射し、血液試料（２５０μＬ）を、１０、２０、３０分、および１、２、４、８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。化合物１ｈ、５Ｈａ、および５Ｈｃを、１０ｍｇ／ｋｇ（Tween 80／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、２／１／７中）で、経口で強制的に与えた（経口）。経口投与後の全ての血液試料（２５０μＬ）を、３０、６０、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分、２４０分、および８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。ヘパリン化シリンジおよびバイアルは、血液収集の前に準備した。血漿試料は、８，０００ｇで５分間、血液試料を遠心分離することによって、調製した。全ての血漿試料は、即座に−８０℃で、分析まで保管した。
【０４０６】
検体を、２００ｎＭの内部標準物（（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン）を含有する２００μＬのアセトニトリルで、１００μＬの血漿から抽出した。試料を十分に混合し、遠心分離し、有機抽出物を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、オートサンプラーに移した。最も感受性の高い信号を得るために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モード、スキャンｍ／ｚ３５６→１８８（化合物１ｈ）、ｍ／ｚ３７１→２０３（化合物５Ｈａ）、ｍ／ｚ３８９→２２１（化合物５Ｈｃ）、およびｍ／ｚ３０９→１７１（内部標準物）を使用した。薬物動態パラメータは、非コンパートメント分析（WinNonlin,Pharsight Corporation,Mountain View,CA）を使用して判定した。
【０４０７】
分析方法。試料溶液（１０μＬ）を、ＡｇｉｌｅｎｔシリーズのＨＰＬＣシステム（Agilent 1100 Series Agilent 1100 Chemstation,Agilent Technology Co,Ltd）に注入した。全ての検体を、狭孔（narrow-bore）Ｃ１８カラム（Alltech Alltima HP、2.1×100mm、3μm、Fisher,Fair Lawn,NJ）上で分離した。２つの勾配モードを使用した。勾配モードは、流速３００μＬ／分で、移動相Ａ［０．１％ギ酸含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％／９５％、ｖ／ｖ）］と、移動相Ｂ［０．１％ギ酸含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５％／５％、ｖ／ｖ）］との混合を用いて検体の分離を達成するために使用された。移動相Ａを、０〜１分１５％で使用し、続いて、直線的にプログラムした勾配で、６分以内に１００％の移動相Ｂにし、１００％の移動相Ｂを、１５％の移動相Ａへの迅速な傾斜の前に、０．５分間維持した。移動相Ａを、分析の終盤に、さらに１２分間継続した。
【０４０８】
インビトロチューブリン重合アッセイ。ウシ脳のチューブリン（０．４ｍｇ、＞９７％純粋）（Cytoskeleton,Denver,CO）を、１０μＭの試験化合物と混合し、ｐＨ６．９で、１００μＬの一般的なチューブリン緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＧＴＰ）中でインキュベートした。波長３４０ｎｍでの吸光度を、１分毎に２０分間、SYNERGY 4 Microplate Reader（Bio-Tek Instruments,Winooski,VT）により監視した。分光光度計は、チューブリン重合のために、３７℃に設定した。
【０４０９】
TurboIonSprayソースで動作する、トリプル四重極質量分析計、API Qtrap 4000(商標）（Applied Biosystems/MDS SCIEX,Concord,Ontario,Canada）を使用した。スプレー針電圧は、陽モードについては５ｋＶに設定した。カーテンガスを１０に設定し、ガス１およびガス２を、５０に設定した。Collision-Assisted-Dissociation（ＣＡＤ）ガスは中、ソースの加熱プローブ温度は５００℃に設定した。データの取得および処理は、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ソフトウェアＶｅｒ．１．４．１（Applied Biosystems）を使用して達成した。
【０４１０】
最終化合物の純度を、Photodiode Array Detectorと共に設置されたWaters 2695 HPLCシステム上で、ＲＰ−ＨＰＬＣを介して試験した２つのＲＰ−ＨＰＬＣ法を、Supelco Ascentis（商標）５μＭ  Ｃ−１８カラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して、周辺温度、および流速０．７ｍＬ／分で、行った。ＨＰＬＣ１：勾配：溶媒Ａ（水）および溶媒Ｂ（メタノール）：０〜２０分４０〜１００％Ｂ（直線勾配）、２０〜２７分１００％Ｂ。ＨＰＬＣ２：勾配：溶媒Ａ（水）および溶媒Ｂ（メタノール）：０〜１５分４０〜１００％Ｂ（直線勾配）、１５〜２５分１００％Ｂ。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【０４１１】
本発明の化合物を、図１〜１７に従って調製した。
【０４１２】
実施例１  Ｂ環変化型化合物の合成
【０４１３】
Ｂ環変化型化合物を、図１および２に従って合成した。
【０４１４】
オキサゾールＢ環：
【０４１５】
（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（３６ａ）の合成（図１）：
【０４１６】
【化８５】
0005997156.tif 000106
【０４１７】
（２Ｒ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３２ａ）。塩化アセチル（６．８ｍＬ）を、氷冷メタノール（３０ｍＬ）中に滴下添加した。Ｌ−セリン（０．４８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を、室温（ＲＴ）まで温め、一晩攪拌した。溶媒の蒸発によって、白色固体（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩を得、それを次のステップで精製なしに使用した。トリエチルアミン（１１ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のベンズイミド酸エチル塩酸塩（１１．６ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１３．５ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。結果として得られた混合物を、４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。化合物３２ａを、黄色油としてフラッシュカラムから分離した（１２．３ｇ、９５．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
（２Ｒ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸（３３ａ）。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の３２ａの氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（２．５当量）を攪拌しながら添加した。混合物を、１時間で、室温まで温め、真空で濃縮し、白色固体を、Ｈ２Ｏ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性にし、ＭｇＳＯ４で抽出し、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として酸３３ａを得た（９５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋，１８９．７（Ｍ−Ｈ）−，１４５．８（Ｍ−ＣＯＯＨ）−。
【０４１９】
（２Ｒ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３４ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３３ａ（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３（５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６〜８時間攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物３４ａを得、それをカラムクロマトグラフィーによって、白色固体として精製した（６１．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
（２Ｒ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（３５ａ）。８ｍＬのＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．７１３ｍＬ）の溶液に、−７８℃下、３ｍＬのＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン（１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間攪拌させ、３ｍＬのＴＨＦ中のワインレブアミド３４ａ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。温度を、室温で上昇させ、一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として純粋な化合物３５ａを得た（４７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．９Ｈｚ），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２１】
（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（３６ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３５ａ（１．４８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒＣｌ３（２．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を、シリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の純粋な３６ａを得た（６１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２２】
ベンゼン、ピリミジン、ピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、およびピペリジンのＢ環変化型（図２）：Ｂ環の変化型（１ａ〜１ｄ、１ｋ）を、それぞれの対応する酸（３７ａ〜３７ｄ、３７ｋ）から得た。Ｂ環位置にチオフェンを有する化合物１ｆは、１ｆとグリニャール試薬カップリング副生成物３，４，５，３´，４´，５´−ヘキサメトキシビフェニルとの混合物から、フラッシュカラムを使用して分離することができない。そのため、代替方法を使用して１ｆを調製した：ワインレブアミド３８ｆを、その対応するアルデヒドに変換し、それを、さらに３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、容易に３，４，５，３´，４´，５´−ヘキサメトキシビフェニルから分離することができる、アルコール４０ｆを得た。重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）またはＤＭＳＯでの酸化は、良好な収率では、第２級アルコール４０ｆから１ｆを生成しなかった。酸化剤としてのデスマーチンペルヨージナン試薬は、所望のケトン化合物１ｆの形成を成功させた。１ｅおよび１ｉを、類似の方法を使用して、アルコール４０ｅおよび４０ｉから調製した。化合物１ｇを、ピペリジン４１ｇおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸からのカップリング反応を介して得た。
【０４２３】
ベンゼンＢ環：
【０４２４】
ビフェニル−３−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ａ）の合成（図２）
【０４２５】
【化８６】
0005997156.tif 000107
【０４２６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（３８ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３７ａ（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、無色の油を得、次のステップで使用した（５８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２７】
ビフェニル−３−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ａ）。５ｍＬのＴＨＦ中の３８ａ（図２）（０．１７４ｇ、０．７２ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として純粋な化合物１ａを得た（４３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，１Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２８】
ピリミジンＢ環：
【０４２９】
（６−フェニルピリミジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｂ）の合成（図２）
【０４３０】
【化８７】
0005997156.tif 000108
【０４３１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（３８ｂ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３７ｂ（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として純粋な化合物３８ｂを得た（６２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３２】
（６−フェニルピリミジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｂ）。５ｍＬのＴＨＦ中の３８ｂ（０．２４３ｇ、１ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、５．６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１ｂを得た（５２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２２−８．１８，７．５７−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
ピリジンＢ環：
【０４３４】
（６−フェニルピリジン−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｃ）の合成（図２）
【０４３５】
【化８８】
0005997156.tif 000109
【０４３６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−フェニルピコリンアミド（３８ｃ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３７ｃ（１．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として純粋な化合物３８ｃを得た（５１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３７】
（６−フェニルピリジン−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｃ）。５ｍＬのＴＨＦ中の３８ｃ（０．２１０ｇ、０．８６ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、３．５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の針状結晶として純粋な１ｃを得た（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３８】
フランＢ環：
【０４３９】
（５−フェニルフラン−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｄ）の合成（図２）
【化８９】
0005997156.tif 000110
【０４４０】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド（３８ｄ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３７ｄ（１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物３８ｄを得た（９５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６−７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４１】
（５−フェニルフラン−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｄ）。５ｍＬのＴＨＦ中の３８ｄ（０．２３１ｇ、１ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、４．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色結晶として純粋な化合物１ｄを得た（３５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
チアゾールＢ環：
【０４４３】
（２−フェニルチアゾール−５−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｅ）の合成（図２）
【０４４４】
【化９０】
0005997156.tif 000111
【０４４５】
（２−フェニルチアゾール−５−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノール（４０ｅ）。１５ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニルチアゾール−５−カルバルヒデド３８ｅ（０．５６７ｇ、３ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物４０ｅを得た（７２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４６】
（２−フェニルチアゾール−５−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｅ）。４０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４０ｅ（０．３５７ｇ、１ｍｍｏＬ）の溶液に、デスマーチン試薬（０．８４８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１ｅを得た（８０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
チオフェンＢ環：
【０４４８】
（５−フェニルチオフェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｆ）の合成（図２）
【０４４９】
【化９１】
0005997156.tif 000112
【０４５０】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド（３８ｆ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３７ｆ（２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物３８ｆを得た（９０．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５１】
（５−フェニルチオフェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノール（４０ｆ）。−７８℃で、５ｍＬのＴＨＦ中の３８ｆ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン保護下、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１Ｎ、１．４２ｍＬ）を添加し、−２０℃で１時間攪拌を続けた。反応混合物を、氷浴上に設置し、２０％のＨ２ＳＯ４溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒド（示されない）を得た（８４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｂｒ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。５ｍＬのＴＨＦ中の５−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒド（０．１９５ｇ、１．０４ｍｍｏＬ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、２．３ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物４０ｆを得た（７０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ−ＯＨ）−。
【０４５２】
（５−フェニルチオフェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｆ）。２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４０ｆ（０．２６０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチン試薬（０．４６５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の結晶として純粋な化合物１ｆを得た（６０．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
ピペリジンＢ環：
【０４５４】
（４−フェニルピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｇ）の合成（図２）
【０４５５】
【化９２】
0005997156.tif 000113
【０４５６】
（４−フェニルピペリジン−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン４１ｇ（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシ安息香酸（５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１ｇを得た（５７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．８５−２．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）１．９２（ｂｒ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５７】
イソオキサゾールＢ環：
【０４５８】
（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｉ）の合成（図２）
【０４５９】
【化９３】
0005997156.tif 000114
【０４６０】
（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノール（４０ｉ）。１５ｍＬのＴＨＦ中の５−フェニルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド３８ｉ（０．３６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、５．５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、０℃で添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として純粋な化合物４０ｉを得た（４８．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４６１】
（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｉ）。８ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４０ｉ（０．１１０ｇ、０．７３ｍｍｏＬ）の溶液に、デスマーチン試薬（０．２７４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１ｉを得た（７０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
ピラゾールＢ環：
【０４６３】
（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｋ）の合成（図２）
【０４６４】
【化９４】
0005997156.tif 000115
【０４６５】
（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１ｋ）を、化合物１ｃに使用したものと同じ方法を使用して、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ１０．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３３７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
実施例２  異なるＹリンカーを有する本発明の化合物の合成
【０４６７】
本発明の化合物は、異なるＹリンカーを有する。異なるＹリンカーを有するこのような化合物を、図３および４に従って合成した。
【０４６８】
化合物１ｈを、２−フェニル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸４２ａから、前述の３つのステップを通じて合成した（Ｌｕ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｌｉ，Ｃ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．；Ｄａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．；Ｌｉ，Ｗ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ２−ａｒｙｌｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１０，１８，（２），４７７−９５、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。１ｈを、ヒドロキシルアミン、ＮＨ２ＯＨ、またはＮＨ２ＯＣＨ３との反応により、オキシム異性体２ｅ−シス、トランス、および２ｆ−シス、トランスに変換した。配置は、以下に記載の化学およびスペクトルデータに基づいて行った。改善されたベックマン転位は、容易に、塩化トシルとの反応および続く塩基性酸化アルミニウムカラムを介して、２つの幾何立体異性体２ｅ−シスおよび２ｅ−トランスから、転位アミド２ｇおよび２ｈをもたらした。ヒドラジド誘導体２ｄ−シスおよび２ｄ−トランスを、エタノール中で、１ｈをヒドラジン水和物と混合し、２４時間還流させることによって調製した。アクリロニトリル２ｃ−トランス、シスを、１ｈとシアノメチルホスホン酸ジエチルとのウィッティヒ反応から得た。シアノイミン２ｊを、Ｃｕｃｃｉａによって記載される手順を使用して調製した（Ｃｕｃｃｉａ，Ｓ．Ｊ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｌ．Ｂ．；Ｆｒａｎｃｅ，Ｄ．Ｊ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ｐｈｅｎｙｌ−２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ  ｃｙａｎｏｉｍｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００２，３２，（１９），３０１１−３０１８．、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。化合物１ｈのカルボニル基はまた、図３に図示されるように、第２級アルコール２ｂに還元されるか、またはアルケン（２ａ）に変換される。
【０４６９】
１ｈ中のＢ環とＣ環との間のカルボニル基を除去しようとする試みにより、図４に示される化合物２ｉの形成をもたらした。シス−およびトランス−二重結合を、カルボニル位置に導入することにより、化合物（３ａおよび３ｂ）を形成し、２−フェニルチアゾール−４−カルバルヒデドとのウィッティヒ反応から合成した。硫化性化合物４ａ、スルホン４ｂ、およびスルホキシド４ｃを、３−アミノビフェニルを出発物質として使用して、初期ザンドマイヤー反応を通じてカルボジチオアート５２ａを得、続くＣｕＩ触媒カップリング反応およびｍ−ＣＰＢＡ酸化により調製した。スルホンアミド結合化合物４ｄを、ＤＭＦ中において、ＮＥｔ３の存在下で、３−ビフェニルスルホニルクロリドと３，４，５−トリメトキシアニリンとの反応から調製した。
【０４７０】
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１ｈ）の合成［図３］
【０４７１】
【化９５】
0005997156.tif 000116
【０４７２】
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１ｈ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間攪拌した。この溶液に、ＮＭＭ（５ｍｍｏｌ）およびＨＮＣＨ３ＯＣＨ３（５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６〜８時間攪拌を続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（１当量）の溶液を、０℃に冷却し、蒸留ＤＢＵ（２当量）を添加した。臭化トリクロロメタン（１．７当量）を、次いで、１０分間にわたり、シリンジを介して滴下導入した。反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミドを得た（７３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。２ｍＬのＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｎ、３ｍＬ）の溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で充填した。混合物を、アミドがＴＬＣプレート上から見えなくなるまで３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１ｈを得た。収率：２７．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｑ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７３】
４−（２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロプ−１−エニル）−２−フェニルチアゾール（２ａ）の合成［図３］
【０４７４】
【化９６】
0005997156.tif 000117
【０４７５】
４−（２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロプ−１−エニル）−２−フェニルチアゾール（２ａ）［図３］。−７８℃で、５ｍＬのＴＨＦ中の２２３ｍｇのイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ２保護下、ヘキサン中の０．４ｍＬの１．６Ｎｎ−ＢｕＬｉを滴下添加した。そして、混合物を０℃で４０分間攪拌した。５ｍＬのＴＨＦ中の１４０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１ｈの溶液を、０℃で滴下添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で処理した。通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）により、化合物２ａ（８６ｍｇ、５７．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７６】
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノール（２ｂ）の合成［図３］
【０４７７】
【化９７】
0005997156.tif 000118
【０４７８】
２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（４２ａ）。ベンゾニトリル（４０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの１：１ＭｅＯＨ／ｐＨ６．４リン酸緩衝溶液中で、Ｌ−システイン（４５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を、３日間４０℃で攪拌した。沈殿物を濾過によって除去し、ＭｅＯＨを、回転蒸発を使用して除去した。残留溶液に、１Ｍ  ＨＣｌを添加して、０℃下、ｐＨ＝２に調節した。結果として得られた沈殿物を濾過して、白色固体の２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸４２ａを得、次のステップで精製なしに直接使用した。
【０４７９】
２−フェニルチアゾール−４−カルバルデヒド（４２ｂ）。−７８℃で、ＴＨＦ中の２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１当量、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加し、−２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、氷浴に設置し、２０％Ｈ２ＳＯ４溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４２ｂを得た（４５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４．１（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ）＋。
【０４８０】
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノール（２ｂ）［図３］。０℃で、６ｍＬのＴＨＦ中の１０４ｍｇの４２ｂ（０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｎ、２．９ｍＬ）を添加した。混合物を、アルデヒドがＴＬＣプレート上から見えなくなるまで３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物（２ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８１】
（Ｚ）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル（２ｃ−トランス）および（Ｅ）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル（２ｃ−シス）の合成［図３］
【０４８２】
【化９８】
0005997156.tif 000119
【０４８３】
（Ｚ）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル（２ｃ−トランス）。ヘキサン中の２．５Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ０．４ｍＬと１０ｍＬのＴＨＦとの溶液に、Ａｒ２下、０℃で、５ｍＬのＴＨＦ中の１７７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のシアノメチルホスホン酸ジエチルの溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を２５℃で４０分間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の１ｈの溶液を、０℃で滴下添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で処理した。通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）により、化合物２ｃ−トランス（８３ｍｇ）および２ｃ−シス（７６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８４】
（Ｅ）−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル（２ｃ−シス）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４８５】
（Ｚ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（２ｄ−シス）および（Ｅ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（２ｄ−トランス）の合成［図３］
【０４８６】
【化９９】
0005997156.tif 000120
【０４８７】
（Ｚ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（２ｄ−シス）。３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｈ（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と３ｍＬのエタノールとの混合物に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を、一晩還流した。反応の完了後、残渣をシリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｄ−シス（８０ｍｇ）および２ｄ−トランス（５６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
（Ｅ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（２ｄ−トランス）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（２ｅ−シス）および（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（２ｅ−トランス）の合成［図３］
【０４９０】
【化１００】
0005997156.tif 000121
【０４９１】
（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（２ｅ−シス）１０ｍＬのエタノール中の１ｈ（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを、反応混合物に滴下添加し、混合物を５５℃で３時間攪拌した。反応の完了後、残渣をシリカゲル上で吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｅ−シス（８５ｍｇ）および２ｅ−トランス（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｂｒ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９２】
（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム２ｅ−トランス）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９３】
（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２ｆ−シス）および（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２ｆ−トランス）の合成［図３］
【０４９４】
【化１０１】
0005997156.tif 000122
【０４９５】
（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２ｆ−シス）。１０ｍＬのピリジン中の１ｈ（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃で一晩攪拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物２ｆ−シス（４１ｍｇ）および２ｆ−トランス（３３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４９６】
（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２ｆ−トランス）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４９７】
２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（２ｇ）の合成
【０４９８】
【化１０２】
0005997156.tif 000123
【０４９９】
２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（２ｇ）。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２ｅ−シス（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５ｍｇ、軽鉱油中６０％）を添加した。次いで、反応混合物を２０分間攪拌した。反応の完了後、残渣をシリカゲル上に吸収させ、Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｇ（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ベンズアミド（２ｈ）の合成［図３］
【０５０１】
【化１０３】
0005997156.tif 000124
【０５０２】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ベンズアミド（２ｈ）。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２ｅ−トランス（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５ｍｇ、軽鉱油中６０％）を添加した。次いで、反応混合物を２０分間攪拌した。反応の完了後、残渣をシリカゲル上に吸収させ、Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｈ（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０３】
Ｎ−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）シアナミド（２ｊ）の合成［図３］
【０５０４】
【化１０４】
0005997156.tif 000125
【０５０５】
Ｎ−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）シアナミド（２ｊ）。１００ｍｇの１ｈ（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を、１０ｍＬの塩化メチレン中に溶解した。塩化メチレン中の四塩化チタン（１．０Ｎ、０．７ｍＬ、２．５当量）を、０℃で滴下添加し、３０分間攪拌した。２ｍＬの塩化メチレン中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド（２．４当量）を添加し、反応を、空気および湿気から保護して一晩攪拌した。反応を、氷水混合物で処理し、続いて塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、濃縮して、粗アセトフェノンシアノイミンを得、３：７の比率を有する異性体として、フラッシュカラムによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｂｒ，０．３Ｈ），８．６３（ｓ，０．７Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１．４Ｈ），７．９９（ｂｒ，０．６Ｈ），７．５８−７．５６（ｂｒ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１．４Ｈ），７．１８（ｓ，０．６Ｈ），３．８４，３．８３（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５０６】
Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチレン）シアナミド（３２）。
【０５０７】
【化１０５】
0005997156.tif 000126
【０５０８】
Ｎ−（（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチレン）シアナミド（３２）を、２ｊの合成からの副生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）チアゾール（３ａ）および（Ｅ）−２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）チアゾール（３ｂ）の合成［図４］
【０５１０】
【化１０６】
0005997156.tif 000127
【０５１１】
（Ｚ）−２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）チアゾール（３ａ）。トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、６時間攪拌しながら還流した。結果として得られた白色固体を濾過し、エーテル／ヘキサンで洗浄し、生成物３，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、９６．４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．７３，７．６５−７．６１（ｍ，１５Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．１（Ｍ−Ｂｒ）＋。−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、３ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド４２ｂ（１０９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を充填し、３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で処理した。通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）により、化合物３ａ（５７ｍｇ）および３ｂ（９９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５１２】
（Ｅ）−２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）チアゾール（３ｂ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
ビフェニル−３−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）スルファン（４ａ）、３−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルホニル）ビフェニル（４ｂ）および３−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルフィニル）ビフェニル（４ｃ）の合成［図４］
【０５１４】
【化１０７】
0005997156.tif 000128
【０５１５】
Ｓ−ビフェニル−３−イルＯ−エチルカルボジチオアート（５２ａ）。０℃で、水（７．３ｍＬ）中の１当量のビフェニル−３−アミン（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を添加した。水（３ｍＬ）中の１．１当量の亜硝酸ナトリウム（４５０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ゆっくりと添加し、１５分間攪拌した。ジアゾニウム冷溶液を、４５℃で、水（１．３ｍＬ）中の１．３当量のエチルキサントゲン酸カリウム（１．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、４５℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた粗キサントゲン酸塩５２ａを、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
ビフェニル−３−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）スルファン（４ａ）。エタノール（８ｍＬ）中の５２ａ（１．１ｇ、粗化合物）の溶液に、水酸化カリウム（２．１ｇ、１２ｍＬ）を添加し、加熱して一晩還流させた。溶液を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．８５ｇ（７７．３％）の粗ビフェニル−３−チオール生成物を得た（全体で３つのステップ）。磁気的に攪拌される丸底フラスコに、０．１ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび８３ｍｇのヨウ化銅（０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を密封した後、３．０ｍＬのトルエン中の、０．１３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゼンチオールおよび０．１９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の５−ヨード−１，２，３−トリメトキシベンゼンを、隔膜を通じて注入した。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。精製を、フラッシュクロマトグラフィーによって行い、非晶質固体を得た（４０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルホニル）ビフェニル（４ｂ）。６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物４ａおよび５ｍＬのジクロロメタンの溶液に、２当量のｍ−ＣＰＢＡを、３時間にわたって非常にゆっくりと添加した。スルホキシドの形成を、薄層クロマトグラフィーによって監視した。精製をフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて行い、非晶質粉末の（４ｂ）を得た（７３％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５１８】
３−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルフィニル）ビフェニル（４ｃ）。０℃で、５００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の化合物（４ａ）および５ｍＬのジクロロメタンの溶液に、１当量のｍ−ＣＰＢＡを、３時間にわたって非常にゆっくりと添加した。スルホキシドの形成を、薄層クロマトグラフィーによって監視した。精製をフラッシュクロマトグラフィーカラムを用いて行い、非晶質粉末の（４ｃ）を得た（８７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビフェニル−３−スルホンアミド（４ｄ）の合成［図４］
【０５２０】
【化１０８】
0005997156.tif 000129
【０５２１】
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビフェニル−３−スルホンアミド（４ｄ）。５ｍＬのＤＭＦ中の６５ｍｇのビフェニル−３−スルホニルクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）、４４ｍｇの３，４，５−トリメトキシアニリン（０．２４ｍｍｏｌ）、および０．３ｍｍｏｌのトリエチルアミンの混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。通常の後処理の後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）により、８８ｍｇの化合物（４ｄ）を得た（９１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，６Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２２】
２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（２ｉ）［図４］
【０５２３】
【化１０９】
0005997156.tif 000130
【０５２４】
２−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール（２ｉ）。臭素（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、攪拌したエタノール（３０ｍＬ）中の１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、その溶液を０℃で１時間攪拌し、水に注いで沈殿物を形成した。これを、エタノールから再結晶化させ、ブロモアセトフェノン（７０％）を得、次のステップで直接使用した。エタノール中のブロモアセトフェノン（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンゾチオアミド（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。反応混合物を、真空で濃縮し、フラッシュカラムで精製して、２ｉ（１６７ｍｇ、５１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２５】
実施例３  異なる「Ａ」環および／または置換「Ａ」環を有するメトキシベンゾイルチアゾール化合物の合成
【０５２６】
本発明の化合物は、フェニルまたはインドリル等、異なる置換もしくは非置換のＡ環を有する。このような化合物を、図５および６に従って合成した。
【０５２７】
ヒドロキシルおよびアミノメチルを、フェニルＡ環のパラ位に導入し、同様に、フェニルを、５−インドリルおよび２−インドリル環で置き換えた。ワインレブアミド５７ａ、６１ａ、６５ａ、および６７ａを、アリールニトリルを出発物質として使用して、図５に提示される手順によって調製した。２−シアノ−インドール６０ａを、標準的な手順に従って調製した（Ｐｌｅｔｎｅｖ，Ａ．Ａ．；Ｔｉａｎ，Ｑ．；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃａｒｂｏｐａｌｌａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２，３−ｄｉａｒｙｌｉｎｄｅｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｋｅｔｏｎｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｙｎｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ａｌｋｅｎｅｓ  ｂｙ  ２−ｉｏｄｏａｒｅｎｅｎｉｔｒｉｌｅｓ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２００２，６７（２６），９２７６−８７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ヒドロキシル（ＴＢＤＭＳＣｌ）、インドリル（ＰｈＳＯ２Ｃｌ）、およびアミノ（Ｂｏｃ２Ｏ）基の保護を、調製に使用した。ＴＢＤＭＳの脱保護およびチアゾリン（５８ａ）からチアゾール（２ｌ）への酸化は、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液を使用して、１ステップで行った。このチアゾリン−チアゾールの酸化は、チアゾリンワインレブアミドとグリニャール試薬との反応中に、自発的に生じる。同じ現象が、インドール化合物６２ａおよび６６ａの調製中にも観察される。
【０５２８】
化合物６２ａを、さらなる酸化を要することなく、３，４，５−トリメトキシフェニルリチウムとの反応後、純粋なチアゾール化合物として分離した。化合物６６ａを、高温ＮａＯＨエタノール溶液中、フェニルスルホニル保護基を除去することによって得た。２ｌおよび２ｒのＡ環上のパラ−ＯＨおよびＮＨ２を、同様のグリニャール反応によって、ワインレブアミド５８ａおよび６８ａから得た。化合物２ｒを、さらに、ＮａＨ／ＭｅＩ条件、およびＨＣＨＯ／ＮａＢＨ３ＣＮ条件下のジメチルアミン２ｕを使用して、ＨＣｌ塩（２ｒ−ＨＣｌ）およびモノメチルアミンのＨＣｌ塩２ｓ−ＨＣｌに、変換した。
【０５２９】
置換Ａ環：
【０５３０】
（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２ｌ）の合成［図５］
【０５３１】
【化１１０】
0005997156.tif 000131
【０５３２】
（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（５７ａ）を、３８ｄに使用したものと同じ方法を使用して合成した。定量的収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６４（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋，２６４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３３】
（Ｒ）−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５８ａ）を、（３５ａ）に使用したものと同じ方法を使用して合成した−実施例１を参照されたい。６７．０％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，９．０Ｈｚ），４．０９，（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３４】
（２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２ｌ）。０℃で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５８ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｎ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応がＴＬＣモニタによって終了するまで、室温でおおよそ１４時間攪拌した。６７．０％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３６９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３５】
（２−（４−（アミノメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（２ｒまたは２ｒ−ＨＣｌ）［図５］
【０５３６】
【化１１１】
0005997156.tif 000132
【０５３７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６７ａ）。４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（２５．０９ｇ、０．１４９ｍｏｌ）およびＬ−システイン（１８．１ｇ、０．１４９ｍｏｌ）を、５００ｍＬのＭｅＯＨおよびｐＨ６．４緩衝液の溶液（１：１）中に懸濁し、室温で３日間攪拌した。トリエチルアミン（３０ｍＬ）を混合物に添加し、Ｂｏｃ２Ｏ（６８ｇ、０．３１ｍｏｌ）をこの混合物に添加し、２時間攪拌した。溶媒を除去し、濾過して、白色固体の（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（３８．４ｇ、７６．８％）を得た。化合物６７ａを、３８ｄに使用したものと同じ方法に従って、この酸から得た。収率：８４．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７−７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３７８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６８ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６７ａ（２．５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒＣｌ３（３．２ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を、シリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体チアゾールワインレブアミドを得た。ＴＨＦ中の（３，４，５−トリメトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５．５ｍＬ）の溶液に、０℃下、１０ｍＬのＴＨＦ中の中間体チアゾールワインレブアミド（１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として純粋な化合物を得た（３２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７−７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ，ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３９】
（２−（４−（アミノメチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（２ｒまたは２ｒ−ＨＣｌ）。０℃で、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６８ａ（２００ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。沈殿物（２ｒ）を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。収率：８１．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，３Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（２ｕまたは２ｕ−ＨＣｌ）［図５］
【０５４１】
【化１１２】
0005997156.tif 000133
【０５４２】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ベンジル）カルバミン酸（７１ａ）。０℃で、５ｍＬのＤＭＦ中の化合物６８ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードメタン（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物７１ａを得た。収率：６１．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｄ，ｂｒ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
（２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（２ｓまたは２ｓ−ＨＣｌ）。０℃で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７１ａ（６０ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で一晩攪拌した。沈殿物（２ｓ−ＨＣｌ）を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。収率：８１．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（２ｕまたは２ｕ−ＨＣｌ）。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２ｒ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中３７％、３４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、遊離塩基をフラッシュカラムの後に精製した（４１ｍｇ、７０．９％）。０℃で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の遊離塩基（４１ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。沈殿物（２ｕ）を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。収率：７１．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
２−（４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）フェニル）アセトニトリル（２ｎ）
【０５４６】
【化１１３】
0005997156.tif 000134
【０５４７】
２−（４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）フェニル）アセトニトリル（２ｎ）を、化合物１ｈに使用したものと同じ方法を使用して、テレフタロニトリルおよびシステインから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０５４８】
（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２ｏ）の合成
【０５４９】
【化１１４】
0005997156.tif 000135
【０５５０】
（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２ｏ）を、化合物１ｈに使用したものと同じ方法を使用して、４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルおよびシステインから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５１】
インドリルＡ環：
【０５５２】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６２ａ）の合成［図５］
【０５５３】
【化１１５】
0005997156.tif 000136
【０５５４】
１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（６０ａ）。６０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の無水インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の冷溶液に、１．９ｍＬのＳＯＣｌ２（２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、エーテルを、３５℃を超えない温度で減圧下において除去した。得られた塩化アシルを、４０ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、結果として得られた溶液を、即座に、攪拌した８０ｍｌのＥｔ２Ｏ中の液体アンモニアの溶液に添加した。反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を、次いで減圧下で蒸発させ、白色のインドール−２−カルボキサミドを５０％のＥｔＯＨ水溶液から結晶化し、空気中で乾燥させ、その後、それをＰＯＣｌ３中に溶解し、５分間、還流下で加熱した。冷却した溶液を、砕いた氷の上に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液を添加して塩基性ｐＨを維持した。混合物水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。茶色のインドール−２−カルボニトリル６０ａ（インドール−２−カルボン酸からの全収率６３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１４０．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５５】
（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（６１ａ）を、３８ｄに使用したものと同じ方法を使用して合成した。６７．１％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．６０（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，２８７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５６】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６２ａ）を、３５ａに使用したものと同じ方法を使用して合成した。４５．８％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３９２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５７】
（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６６ａ）の合成［図５］
【０５５８】
【化１１６】
0005997156.tif 000137
【０５５９】
（Ｒ）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（６４ａ）。（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸６３ａを、４２ａに使用したものと同じ方法を使用して、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルから合成し、さらなる精製なしに使用した。０℃で、激しく攪拌しているトルエン（１０ｍＬ）中の６３ａ（１ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびスルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、室温で６時間攪拌した。続いて、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物をｐＨ＝２まで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発乾固させて６４ａを得、それをさらなる精製なしに後続のステップで使用した。
【０５６０】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（６５ａ）を、３８ｄに使用したものと同じ方法で６４ａから調製した。５７．１％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ，ｔ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５６１】
（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６６ａ）。８ｍＬのＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．７ｍＬ）の溶液に、−７８℃下、３ｍＬのＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン（２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間攪拌させ、３ｍＬのＴＨＦ中のワインレブアミド６５ａ（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。温度を室温で上昇させ、一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それを５ｍＬのエタノール溶液中の１Ｎ  ＮａＯＨで還流させて、脱保護した化合物６６ａを得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として純粋な化合物を得た（３６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２，７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，２．７Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，）７．６２（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３９２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６２】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８）の合成。
【０５６３】
【化１１７】
0005997156.tif 000138
【０５６４】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８）を、化合物１ｈに使用したものと類似の方法を使用して、２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸およびシステインから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６５】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２１）の合成。
【０５６６】
【化１１８】
0005997156.tif 000139
【０５６７】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２１）を、化合物１ｈに使用したものと類似の方法を使用して、２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸およびシステインから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
実施例４  窒素リンカー（Ｘ＝ＮＨ）を有する本発明の化合物の合成
【０５６９】
バイオアベイラビリティを改善するために、ＮＨリンカーを、Ａフェニル環とＢチアゾール環の間に導入した。この新しい系列の化合物を、図６に示されるように合成した。エタノール中、６５℃下、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチルエステルおよびアリールチオ尿素の反応により、２−（アリールアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸７３ａ〜ｄを高収率で得た。これらの酸を、ワインレブアミド７４ａ〜ｄに変換し、続いて、３，４，５−トリメトキシフェニルリチウムと反応させて、ＨＣｌ塩５Ｈａ〜ｄに変換することが可能なアニリン結合遊離塩基５ａ〜ｄを得た。
【０５７０】
（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン誘導体（５ａ〜ｄ）およびそれらのＨＣｌ塩の合成［図６］
【０５７１】
【化１１９】
0005997156.tif 000140
【０５７２】
２−（アリールアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（３７ａ〜ｄ）の合成の一般手順。Ｎ−アリールチオ尿素（０．０１ｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．０１１ｍｏｌ）を、３ｍＬのエタノールに溶解し、２時間、還流で保持した。反応物を冷却し、結晶質のエチル２−（置換フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸塩を濾過によって収集し、エタノールで洗浄した。エチルエステルとＮａＯＨ−エタノール溶液との混合物を還流することにより、最終化合物７３ａ〜ｄを得、次のステップで直接使用した。
【０５７３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（アリールアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（７４ａ〜ｄ）を、３８ｄに使用したものと同じ方法を使用して合成した（実施例１、図２を参照されたい）。
【０５７４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（７４ａ）。９０．２％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，ｂｒ，４Ｈ），７．０９（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５７５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（７４ｂ）。９３．３％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（７４ｃ）。８９．７％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋，２８０．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７７】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（７４ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２９５．８（Ｍ−１）−；３２０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５７８】
（２−（アリールアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ〜ｄ）の合成の一般手順。−７８℃で、３０ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１．２３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ２保護下、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を充填し、１０分間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中のワインレブアミド７４ａ〜ｄ（１ｍｍｏｌ）を、リチウム試薬に添加し、室温で２時間攪拌させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物（５ａ〜ｄ）を得た。
【０５７９】
（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）。３３．３％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋，３６８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８０】
（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）。４０．６％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。３．９０（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，３８２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８１】
（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）。３９．６％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０８−７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３８６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８２】
（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）を、５ａに使用したものと同じ方法を使用して、１−（４−クロロフェニル）チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから調製した。融点：１６５〜１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：４０２．９（Ｍ−１）−；４２７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５８３】
塩酸塩（５Ｈａ〜ｃ）の合成の一般手順。０℃で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物５ａ〜ｃ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、室温で一晩攪拌した。沈殿物５Ｈａ〜ｃを収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０５８４】
（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈａ）。９１．６％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（ｂｒ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｂ）。３９．６％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（ｍ，ｂｒ，５Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｃ）。８９．３％の収率。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）の合成
【０５８８】
【化１２０】
0005997156.tif 000141
【０５８９】
２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン（ａ）。エーテル（２０ｍＬ）中のアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ヘキサン（２０ｍＬ）中のＣＮＢｒ（４．２２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。固体を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。濃縮した残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、２．８２ｇ（４５％）のＮ−（２，２−ジエトキシエチル）カルボジイミド（ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６（Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ：１５６．８（Ｍ−Ｈ）−；１８０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９０】
１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−フェニルグアニジン（ｂ）。アニリン（１．６６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）カルボジイミド（ａ）（２．８２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、滴下添加した。次いで、メタンスルホン酸（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２４時間還流で温めた。反応混合物をＮａＯＨ（０．５Ｍ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥および濃縮により、生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーに供して中間体グアニジン（ｂ）（３．３ｇ、７３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３４（ｄ，２Ｈ），１．２２（ｐｅｎｔ，６Ｈ）。ＭＳ：２４９．８（Ｍ−Ｈ）−；２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（ｃ）。グアニジン（ｂ）を、０℃でＨＣｌ（５ｍＬ、６Ｍ）中に溶解し、次いで２時間攪拌した。出発物質が消失した後、沈殿物が形成されるまでＮａＯＨ（２５％）を添加した。この混合物を３０分間攪拌した。反応物を、次いで、ＮａＯＨ（０．５Ｍ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、（ｃ）（０．９５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３４−６．７４（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：１５７．６（Ｍ−Ｈ）−；１６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
Ｎ−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（ｄ）。トリチルクロリド（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、二塩化メチレン（５０ｍＬ）中のフェニルアミノイミダゾール（ｃ）（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を、二塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発、続いてクロマトグラフィー分離により、生成物（ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，１５Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：１３９９．８（Ｍ−Ｈ）−；４０２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
（２−（フェニルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５トリメトキシフェニル）メタノン（ｅ）。−７８℃で、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、０．３４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のトリチル保護化合物（ｄ）（１１６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（６６．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発、続いてクロマトグラフィーにより、化合物（ｅ）（７５ｍｇ、４３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１５Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５９４．２（Ｍ−Ｈ）−；５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）。エチルエーテル中のトリチル保護化合物（ｅ）（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の２ＭＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーにより、脱保護化合物５ｅ（１８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ，２Ｈ）３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３５２．１（Ｍ−Ｈ）−；３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例５  選択したアリール−ベンゾイル−イミダゾール化合物の合成
【０５９６】
【化１２１】
0005997156.tif 000142
【０５９７】
２−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール１４ｂ、１４ｃ、１４ｘの調製（図７）。
【０５９８】
【化１２２】
0005997156.tif 000143
【０５９９】
ｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中の適切なベンズアルデヒド８（ｂ、ｃ、ｘ）（６０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。炭酸カリウム（７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１８０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に順に添加し、続いて、７０℃で３時間攪拌した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）を添加し、混合物をクロロホルムによって抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  ２０：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：５０〜６０％。
【０６００】
２−アリール−１Ｈ−イミダゾール（９ａ〜ｊ、ｐ、ｘ、図７および８）の調製。
【０６０１】
【化１２３】
0005997156.tif 000144
【０６０２】
方法Ａ（９ｂ、９ｘにのみ必要、図７）：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール１４ｂ、ｘ（３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８．５ｍｍｏｌ）およびジアセトキシヨードベンゼン（３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、暗所で一晩攪拌した。水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：２）に供し、白色固体を得た。収率：３０％〜５０％。
【０６０３】
方法Ｂ（９ｃにのみ必要、図７）：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール１４ｃ（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５５ｍｍｏｌ）およびＣＢｒＣｌ３（５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液を添加し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール  ５０：１）に供し、白色固体を得た。収率：７％。
【０６０４】
方法Ｃ（９ａ、９ｄ〜ｊ、９ｐに必要、図８）：０℃で、エタノール（３５０ｍＬ）中の適切なベンズアルデヒド（８ａ、８ｄ〜ｊ、８ｐ）（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４０％オキサルアルデヒド（１２．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液および水中の２９％水酸化アンモニウム（１０００ｍｍｏｌ、１４０ｍＬ）の溶液を添加した。室温で２〜３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色粉末として表題化合物を得た。収率：２０％〜４０％。
【０６０５】
２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ〜ｊ、ｐ、ｘ、図７および８）の調製。
【０６０６】
【化１２４】
0005997156.tif 000145
【０６０７】
０℃で、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アリール−１Ｈ−イミダゾール９ａ〜ｊ、ｐ、ｘ（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（２．８２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）による希釈後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）によって精製して、淡色の固体を得た。収率：５０％〜７０％。
【０６０８】
アリール（２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａａ〜ａｉ、ｂａ、ｃａ、ｃｂ、ｄａ、ｄｂ、ｅａ、ｅｂ、ｆａ、ｆｂ、ｇａ、ｇｂ、ｈａ、ｈｂ、ｉａ、ｉｂ、ｊａ、ｊｂ、ｐａ、図７および８）の調製。
【０６０９】
【化１２５】
0005997156.tif 000146
【０６１０】
−７８℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｍｍｏｌ）１０ａ〜ｊ、ｐ、ｘの溶液に、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１０分間攪拌した。適切な置換塩化ベンゾイル（７．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）によって精製し、白色固体を得た。収率：１５％〜４０％。
【０６１１】
アリール（２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａａ〜ａｉ、ｂａ、ｃａ、ｃｂ、ｄａ、ｄｂ、ｅａ、ｅｂ、ｆａ、ｆｂ、ｇａ、ｇｂ、ｈａ、ｈｂ、ｉａ、ｉｂ、ｊａ、ｊｂ、ｐａ、図７および８）の調製の一般手順。
【０６１２】
【化１２６】
0005997156.tif 000147
【０６１３】
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のアリール（２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（２．０ｍｍｏｌ）１１ａａ〜ａｉ、ｂａ、ｃａ、ｃｂ、ｄａ、ｄｂ、ｅａ、ｅｂ、ｆａ、ｆｂ、ｇａ、ｇｂ、ｈａ、ｈｂ、ｉａ、ｉｂ、ｊａ、ｊｂ、ｐａの溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）によって精製し、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：８０〜９５％。
【０６１４】
（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（アリール）メタノン（１２ｋａ、１２ｋｂ、図８）の調製。
【０６１５】
【化１２７】
0005997156.tif 000148
【０６１６】
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（アリール）メタノン１２ｊａまたは１２ｊｂ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、一晩還流させた。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンから再結晶化させて、黄色固体として表題化合物を得た。収率：７０〜８５％。
【０６１７】
（２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン１３ｅａ、１３ｆａ、１３ｈａ（図８）の調製。
【０６１８】
【化１２８】
0005997156.tif 000149
【０６１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のアリール（２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン１２ｅａ、１２ｆａ、または１２ｈａ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０ＭのＢＢｒ３（２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。水を添加して、過剰なＢＢｒ３を破壊した。沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨから再結晶化して、黄色固体を得た。収率：６０〜８０％。
【０６２０】
アリール（２−アリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン−ＨＣｌ塩（１２ｄｂ−ＨＣｌ）の調製。
【０６２１】
【化１２９】
0005997156.tif 000150
【０６２２】
メタノール（２０ｍＬ）中の１２ｄｂ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルエーテル中の２Ｍの塩化水素（５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２によって洗浄して、表題化合物を得た。収率：９５％。
【０６２３】
アリール（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ、１２ａａａ、図９）の調製。
【０６２４】
【化１３０】
0005997156.tif 000151
【０６２５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール９ａ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１５ｍｍｏｌ）および置換塩化ベンゾイル（１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製して、白色固体を得た。収率：１２〜１６％。
【０６２６】
１−置換−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−アリール−メタノン（１２ｄｃ、１２ｆｃ、１２ｄａａ、１２ｄａｂ、１２ｃｂａ、１１ｇａａ、１２ｌａ、図１０〜１１）の調製。
【０６２７】
【化１３１】
0005997156.tif 000152
【０６２８】
１２ｄｃ、１２ｆｃ、ならびに１２ｄａａ、１２ｄａｂ、および１２ｃｂａの合成を、図１０に要約する。化合物１２ｄａ、１２ｃｂ、および１２ｆａは、上記および図７および８に記載の合成に従って合成した。塩化アルミニウムでの１２ｄａおよび１２ｆａの処理により、３，５−ジメトキシが未変化のパラ−脱メチル化１２ｄｃ、１２ｆｃを得た。化合物１２ｄａａを、１２ｄａのＮ−１位のベンジル化により調製した。１２ｄａおよび１２ｃｂのＮ−１位のメチル化の際に、それぞれ、１２ｄａｂおよび１２ｃｂａを得た。
【０６２９】
１２ｄｃ、１２ｆｃ、１２ｄａａ、１２ｄａｂ、１２ｃｂａの合成：方法Ｄ。（１２ｄｃおよび１２ｆｃに対して）［図１０］：
【０６３０】
【化１３２】
0005997156.tif 000153
【０６３１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１２ｄａおよび１２ｆａ（２００ｍｇ）の溶液に、塩化アルミニウム（１０当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。水を添加し、続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）に供して、白−黄色がかった固体を得た。収率：６０％〜８０％。
【０６３２】
１２ｄａａ、１２ｄａｂ、１２ｃｂａの合成、方法Ｅ：［図１０］：
【０６３３】
【化１３３】
0005997156.tif 000154
【０６３４】
氷浴において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２ｄａおよび１２ｃｂ（１００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２当量）を添加し、続いて、ヨウ化メチル（１２ｄａｂ、１２ｃｂａに対して）または臭化ベンジル（１２ｄａａに対して）（２当量）を添加した。結果として得られた反応混合物を、還流条件下で５時間攪拌した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）による希釈後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：５０％〜９８％。
【０６３５】
１１ｇａａおよび１２ｌａの合成（図１１）：
【０６３６】
【化１３４】
0005997156.tif 000155
【０６３７】
置換ベンズアルデヒド化合物８（ｌ、ｇ）を、水酸化アンモニウムおよびグリオキサールの存在下で化合物９（ｌ、ｇ）に変換し、イミダゾール骨格を構築した。化合物９（ｌ、ｇ）のイミダゾール環を、適切なフェニルスルホニル基によって保護し、続いて、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドと結合させて、化合物１１（ｌａ、ｇａａ）を得た。ｔｅｒｔ−フッ化ブチルアンモニウムでの１１ｌａの処理により、保護基を除去して、１２ｌａを得た。
【０６３８】
（１−ベンジル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａａ）の構造的特徴付け（図１１）。
【０６３９】
【化１３５】
0005997156.tif 000156
【０６４０】
収率：９２．８％、融点１３５〜１３７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値４４２．２、実測値４４３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＰＬＣ１：ｔＲ４．２８分、純度＞９９％。
【０６４１】
（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）の構造的特徴付け。
【０６４２】
【化１３６】
0005997156.tif 000157
【０６４３】
収率：３４．１％、融点１４７〜１４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値４７９．１、実測値５０２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＰＬＣ２：ｔＲ１８．６分、純度９６．９％。
【０６４４】
（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）の合成（図１１）
【０６４５】
【化１３７】
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【０６４６】
９ｌ、９ｇの合成：０℃で、エタノール（４００ｍＬ）中の適切なベンズアルデヒド（８ｌ、および８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４０％オキサルアルデヒド（グリオキサール）（１．１当量）の溶液、および水中の２９％水酸化アンモニウム（１０当量）の溶液を添加した。室温で２〜３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色粉末として表題化合物を得た。収率：１０％〜３０％。
【０６４７】
１０ｌａ、１０ｇｂの合成：０℃で、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイミダゾール（９ｌ、９ｇ）（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．２当量）を添加し、２０分間攪拌した。４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇｂに対して）またはベンゼンスルホニルクロリド（その他に対して）（１．２当量）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）による希釈後、反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）によって精製して、淡色の固体を得た。収率：４０％〜９５％。
【０６４８】
１１ｌａ、１１ｇａａの合成：−７８℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｌａ、１０ｇｂ）（５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．２当量）を添加し、１０分間攪拌した。３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１．２当量）を−７８℃で添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：５％〜４５％。
【０６４９】
１２ｌａの合成：ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のアリール（２−アリール−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｌａ）、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２当量）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）によって精製し、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：８０〜９８％。
【０６５０】
（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）の合成（図７）。
【０６５１】
【化１３８】
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【０６５２】
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ、８７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：９０％、融点２４５〜２４７℃。
【０６５３】
（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）の合成（図８）。
【０６５４】
【化１３９】
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【０６５５】
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｄａ、４９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：８８．５％。
【０６５６】
（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）の合成（図８および１４）。
【０６５７】
【化１４０】
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【０６５８】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（９ｆ）：０℃で、エタノール（３５０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（８ｆ）（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４０％オキサルアルデヒド（１２．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液および水中の２９％水酸化アンモニウム（１０００ｍｍｏｌ、１４０ｍＬ）の溶液を添加した。室温で２〜３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色粉末として表題化合物を得た。収率：１９．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２に対する計算値１７８．０、実測値１７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｆ）：０℃で、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（９ｆ）（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（２．８２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）による希釈後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）により抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）によって精製して、淡色の固体を得た。収率：５４．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値３１８．０、実測値３４１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６６０】
（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｆａ）：−７８℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｆ）（６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：３６．８％、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値５１２．１、実測値５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｆａ）（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）によって精製し、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：８０〜９５％。収率：３６．９％、融点１９３〜１９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４に対する計算値３７２．１、実測値３９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、３７０．９［Ｍ−Ｈ］−。ＨＰＬＣ勾配：溶媒Ａ（水）および溶媒Ｂ（メタノール）：０〜１５分４０〜１００％Ｂ（直線勾配）、１５〜２５分１００％Ｂ：ｔＲ１６．３６分、純度＞９９％。
【０６６２】
（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）の合成（図８）。
【化１４１】
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【０６６３】
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ、４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）によって希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：８３．７％。
【０６６４】
【化１４２】
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【０６６５】
【化１４３】
0005997156.tif 000164
【０６６６】
【化１４４】
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【０６６７】
【化１４５】
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【０６６８】
【化１４６】
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【０６６９】
【化１４７】
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【０６７０】
【化１４８】
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【０６７１】
【化１４９】
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【０６７２】
【化１５０】
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【０６７３】
【化１５１】
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【０６７４】
【化１５２】
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【０６７５】
【化１５３】
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【０６７６】
【化１５４】
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【０６７７】
【化１５５】
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【０６７８】
【化１５６】
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【０６７９】
【化１５７】
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【０６８０】
【化１５８】
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【０６８１】
【化１５９】
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【０６８２】
【化１６０】
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【０６８３】
【化１６１】
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【０６８４】
【化１６２】
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【０６８５】
【化１６３】
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【０６８６】
【化１６４】
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【０６８７】
【化１６５】
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【０６８８】
【化１６６】
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【０６８９】
【化１６７】
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【０６９０】
【化１６８】
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【０６９１】
【化１６９】
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【０６９２】
【化１７０】
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【０６９３】
【化１７１】
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【０６９４】
【化１７２】
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【０６９５】
【化１７３】
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【０６９６】
【化１７４】
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【０６９７】
【化１７５】
0005997156.tif 000196
【０６９８】
【化１７６】
0005997156.tif 000197
【０６９９】
【化１７７】
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【０７００】
【化１７８】
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【０７０１】
【化１７９】
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【０７０２】
実施例６  選択したインドリル−ベンゾイル−イミダゾール化合物の合成
【０７０３】
１５ｘａａの合成を、図１２に概説する。この経路は、本来は１２ｘａの合成用に設計されたが、インドール−２およびイミダゾール−４位でのベンゾイル化の非選択性は、近似であるがよりかさ高い、１１ｘａａの類似体である１５ｘａａの形成をもたらした。インドール−５−カルボキシアルデヒド８ｘを、インドールＮＨ上でフェニルスルホニル基によって保護し、中間体８ｘａを得た。８ｘａを、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムと反応させて、２−アリール−イミダゾール９ｘａを得た。フェニルスルホニルでのイミダゾールＮＨの保護により、中間体１０ｘａａを得、それを３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドと結合させ、１６ｘａａを得た。１６ｘａａから保護基を除去することにより、１５ｘａａを得た。
【０７０４】
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（８ｘａ）の合成。室温で、エタノール（５００ｍＬ）中のインドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１１０当量）を添加し、混合物を、完全な可溶化まで攪拌した。エタノールを、真空で完全に除去し、アセトン（２５０ｍＬ）に続いてベンゼンスルホニルクロリド（１１０当量）を添加した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、メタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：３２．６％、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ３Ｓに対する計算値２８５．１、実測値２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）の合成：エタノール（２０ｍＬ）中の（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０当量）を添加し、暗所で一晩攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水によって希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）により精製するか、または水およびメタノールから再結晶化して、白色固体を得た。収率：３０〜９５％。
【０７０６】
５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９ｘａ）。収率：１２．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値３２３．１、実測値３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
１−（フェニルスルホニル）−５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０ｘａａ）。収率：２３．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４６３．１、実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）。収率：１５．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，１２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４３Ｈ３７Ｎ３Ｏ１２Ｓ２に対する計算値８５１．２、実測値８５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）。収率：４５．９％、融点２３９〜２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ３１Ｈ２９Ｎ３Ｏ８に対する計算値５７１．２、実測値５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ２：ｔＲ４．０９分、純度９６．３％。
【０７１０】
実施例７  （２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）の合成（図１３）
【０７１１】
【化１８０】
0005997156.tif 000201
【０７１２】
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（８ｙａ）の合成：室温で、エタノール（５００ｍＬ）中のインドール３−カルボキシアルデヒド（８ｙ）（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．１当量）を添加した。混合物を、完全な可溶化まで攪拌した。エタノールを、真空で完全に除去し、残渣をアセトン（２５０ｍＬ）中に溶解し、続いて、ベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、メタノールから再結晶化して白色固体を得た。収率：３３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ３Ｓに対する計算値２８５．１、実測値２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９ｙａ）の合成：０℃で、エタノール（４００ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（８ｙａ）（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４０％オキサルアルデヒド（グリオキサール）（１．１当量、１１０ｍｍｏｌ）の溶液および水中の２９％水酸化アンモニウム（１０当量、１０００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で２〜３日間攪拌した後、反応混合物を、水で反応を停止させ、ジクロロメタンによって抽出した。有機層を真空によって除去し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１）を溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色粉末として表題化合物を得た。収率：１２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値３２３．１、実測値３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０ｙａ）の合成：０℃で、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９ｙａ）（２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．２当量、２４ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）による希釈後、反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０２−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対する計算値４６３．１、実測値４８６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１５】
（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａａ）の合成：−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１−（フェニルスルホニル）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０ｙａ）（５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．２当量、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。ＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（１．２当量、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で添加し、一晩攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（含水）で反応を停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）によって精製して、白色固体を得た。収率：３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２７Ｎ３Ｏ８に対する計算値６５７．０、実測値６８０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１６】
（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）の合成：エタノール（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａａ）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０当量、１０ｍｍｏｌ）を添加し、暗所で還流条件下において一晩攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの水によって希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：１）によって精製して、黄色固体を得た。収率：６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に対する計算値３７７．１、実測値４００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。融点２０８〜２１０℃。
【０７１７】
実施例８  （２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物５５）の合成（図１５）。
【０７１８】
エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１１ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、１ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過し、過剰なエタノールを減圧下で蒸発させた。固体生成物を、ヘキサンから再結晶化して、純粋な化合物５−アミノインドール（５５−１）を得た。収率：９２．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
アセトン（１５０ｍＬ）中の５−アミノインドール（８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で約４時間、ベンゾイソチオシアン酸塩（９．８８ｇ、６０．ｍｍｏｌ）と反応させた。結果として得られた固体を濾過し、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物を、約６時間還流させ、室温まで温めた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和した。結果として得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて５−インドリルチオ尿素（５５−２）を得た。５−インドリルチオ尿素（０．０１ｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．０１１ｍｏｌ）を、３ｍＬエタノール中に溶解し、還流で２時間保持した。反応物を冷却し、結晶質のエチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸塩（５５−３）を、濾過により収集して、エタノールで洗浄した。エチルエステルとＮａＯＨ−エタノール溶液との混合物を還流して、２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（５５−４）を得、次のステップで直接使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の粗酸（２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３ＨＣｌ塩（２．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで順に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（５５−５）を得た（５つのステップ全体で４５．６％の収率）。−７８℃で、３０ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１．２３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ２保護下、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を充填し、１０分間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中のワインレブアミド（１ｍｍｏｌ）をリチウム試薬に添加し、室温で２時間攪拌させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物５５を得た（５１．７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，４０８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２０】
実施例９  キノリン−およびイソキノリン−アリール化合物の合成（図１６）
【０７２１】
一連の化合物は、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンと種々のアリールボロン酸との鈴木カップリングによって調製した。
【０７２２】
１−クロロ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソキノリン（６ｄ）の合成（図１６Ｃ）：
【０７２３】
【化１８１】
0005997156.tif 000202
【０７２４】
７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−インドールボロン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｍＬ、２Ｍ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）の混合物を、３０分間、ヘッドスペースをアルゴンでパージしながら攪拌した。混合物を、次いで、室温に冷ます前に１６時間還流した。混合物を、シリカゲル層を通じて濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ、１０％水溶液）、水（５×３０ｍＬ、屈折変化が有機−水溶液界面に見られなくなるまで）、塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。有機層を、次いで、シリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、０．１４ｇ（２５％）の黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ２に対する計算値２７８．１、実測値３０１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５６−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０７２５】
１，７−ビス−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソキノリン（６ｂ）（図１６Ｅ）：
【０７２６】
【化１８２】
0005997156.tif 000203
【０７２７】
７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（０．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−インドールボロン酸（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｍＬ、２Ｍ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を、３０分間、ヘッドスペースをアルゴンでパージしながら攪拌した。混合物を、次いで、室温に冷ます前に１６時間還流した。混合物を、シリカゲル層を通じて濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ、１０％水溶液）、水（５×３０ｍＬ、屈折変化が有機−水溶液界面に見られなくなるまで）、塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。有機層を、次いで、シリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、０．２９ｇ（３９％）の黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｎ３に対する計算値３５９．１、実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、および３５８．０［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４６−６．５０（ｍ，１Ｈ）６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，５．００Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２８】
１−（４−フルオロ−フェニル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソキノリン（６ｃ）（図１６Ｄ）：
【０７２９】
【化１８３】
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【０７３０】
６ｄ（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０．０３３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７２ｍＬ、２Ｍ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）の混合物を、３０分間、ヘッドスペースをアルゴンでパージしながら攪拌した。混合物を、次いで、室温に冷ます前に１６時間還流した。混合物を、シリカゲル層を通じて濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ、１０％水溶液）、水（５×３０ｍＬ、屈折変化が有機−水溶液界面に見られなくなるまで）、塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。有機層を、次いで、シリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、０．０３８ｇ（１６％）の黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１５ＦＮ２に対する計算値３３８．１２、実測値３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋および３６１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．９６（ｍ，３Ｈ），１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０７３１】
１，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン（４０）（図１６Ａ）。
【０７３２】
【化１８４】
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【０７３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ２Ｎに対する計算値３１７．１０、実測値３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３４０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、および３１５．９［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０９−８．１９（ｍ，３Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０７３４】
７−ブロモ−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（４３）および１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４１）の合成（図１６Ｂ）。
【０７３５】
【化１８５】
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【０７３６】
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、８０℃で、ピリジン（５ｍＬ）中の４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（１．６５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）で３時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮して、残渣にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、８４５ｍｇの茶色固体（８１％）の化合物４３を得た。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２Ｓ３６８．９８、実測値３９４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋および３６７．８［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０７３７】
４３（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−インドールボロン酸（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０．０３１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３５ｍＬ、２−Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３５ｍＬ）を、３０分間、ヘッドスペースをアルゴンでパージしながら攪拌した。混合物を、次いで、室温に冷ます前に、１６時間還流した。混合物を、シリカゲル層を通じて濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ、１０％水溶液）、水（５×３０ｍＬ、屈折変化が有機−水溶液界面に見られなくなるまで）、塩化アンモニウム（２０ｍＬ、飽和）で洗浄した。有機層を、次いで、シリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、０．３８ｇ（７７％）の白色結晶質固体の化合物４１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値４０６．１２、実測値４０４．９［Ｍ−Ｈ］−および４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ）６．４６−６．５６（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．４９（ｍ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．９４（ｍ，１Ｈ）１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０７３８】
７−ブロモ−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４２）（図１６Ｂ）。
【０７３９】
【化１８６】
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【０７４０】
収率２３％。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２Ｓ  ３６９．０、実測値３９２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋および３６７．７［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０７４１】
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４４）。
【０７４２】
収率７７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ，１Ｈ）１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０７４３】
実施例１０  アリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物の水溶解度（図１７）
【０７４４】
水溶解度の判定。水溶解度を判定するために、１ｍｇのそれぞれの化合物を、１ｍＬの水に懸濁し、室温（ＲＴ）で４８時間振動させた。懸濁液を、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、０．２２μｍのフィルターで濾過した。各化合物の濃度を、ＨＰ  Ｓ１１００  ＨＰＬＣ機器（Agilent,Foster ceity,CA）および陽イオンモードでエレクトロスプレー／イオントラップ機器を伴うBruker ESQUIRE MS検出器（Bruker,Fremont,CA）から構成される、ＬＣ−ＭＳによって測定した。ＨＰＬＣについては、逆相Nova-pak C18カラム（１５０ｍｍ×３．９ｍｍ、Waters,Milford,MA）を使用した。移動相は、２０：８０ｖ／ｖの水／アセトニトリルで構成した。ＭＡＳＳについては、ピークを、それぞれ３８２ｍ／ｚ（イミダゾール化合物に対して）および３９９ｍ／ｚ（チアゾール化合物に対して）で抽出した。各化合物の濃度を、次の較正方程式に従って、ＭＳピーク面積により計算した。ｙ＝１．３２９５ｘ＋１１４．２４（Ｒ２＝１．００）。方程式を導いた標準曲線（図１７）を作製するために、アセトニトリル中の、５０、１００μＬのそれぞれ１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬのＡＢＩ化合物１２ｇａ、およびその対応するチアゾール類似体、ならびにＣＡ−４（構造については図１９を参照されたい）を、ＨＰＬＣに注入し、質量分析によって監視した。各注入における量（ｎｇ）を、再度、その相対質量ピーク面積にプロットして、図１７の標準曲線を生成した。
【０７４５】
ＡＢＩ化合物１２ｇａのＨＰＬＣ保持時間（１．５分）を、１ｍＬ／分の流速で８０／２０メタノール／水の移動相、および逆相カラムを使用して、その対応するチアゾール類似体（２．２分）と比較し、イミダゾール誘導体は、その対応するチアゾール類似体よりも、より親水性であったことを示した。ＡＢＩ化合物１２ｇａおよび対応するチアゾール類似体の計算したｌｏｇＰ値は、それぞれ、おおよそ２．９および４．４であった。化合物１２ｇａの水溶解度は、１３μｇ／ｍＬ、またはそのチアゾール対応物（７２ｎｇ／ｍＬ）よりも約２００倍大きかった。
【０７４６】
実施例１１  本発明の化合物の生物学的評価：
【０７４７】
実施例１１Ａ：インビトロ細胞増殖阻害
【０７４８】
前立腺癌およびメラノーマの細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての細胞系は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA）から入手し、一方で細胞培養用品は、Cellgro Mediatech（Herndon,VA,USA）から購入した。４つのヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、およびＰＰＣ−１）ならびに２つのヒトメラノーマ細胞系（Ａ３７５およびＷＭ−１６４）において、抗チューブリン化合物の抗増殖活性を試験した。ヒト卵巣細胞系ＯＶＣＡＲ−８およびＰ−ｇｐを過剰発現するその耐性細胞系（ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ）を、ＭＤＲモデルとして使用した。いずれの卵巣細胞系も、National Cancer Institutes（ＮＣＩ）から入手した。全ての細胞系が、ＡＴＣＣまたはＮＣＩのいずれかによって、試験され、認証を得た。全ての前立腺癌および卵巣癌細胞系を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。
【０７４９】
メラノーマ細胞を、５％ＦＢＳ、１％抗生剤／抗真菌剤混合物（Sigma-Aldrich,Inc.,St.Louis,MO,USA）、およびウシインスリン（５μｇ／ｍＬ、Sigma-Aldrich）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。抗チューブリン化合物の細胞傷害能を、治療の９６時間後に、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して評価した。
【０７５０】
報告した化合物の全てを、まず、マウスメラノーマ細胞系Ｂ１６−Ｆ１、ヒトメラノーマ細胞系（Ａ３７５およびＷＭ−１６４）、ならびに前立腺癌細胞系（ＤＵ１４５、ＰＣ−３、ＬＮＣａＰ、ＰＰＣ−１）における細胞傷害性について評価した。化合物１ｈおよび様々な癌を有する患者の治療における第ＩＩ相臨床試験に入っているＡＢＴ−７５１（E7010、Abbott Laboratories/Eisai Co Ltd）を、コルヒチン部位結合剤の例として、アッセイに含んだ。細胞増殖阻害のＩＣ５０値を、表１、２、および３に示す。
【０７５１】
結果：
【０７５２】
【表１】
0005997156.tif 000208
【０７５３】
【表２】
0005997156.tif 000209
【０７５４】
【表３】
0005997156.tif 000210
【０７５５】
代替の「Ｂ」環分子のＳＡＲ。第１の系列は、チアゾール「Ｂ」環の代替を対象とした。したがって、一連の複素環式「Ｂ」環を試験した。表１に示されるように、成功したチアゾールの置き換えは、ピリジン１ｃ、フラン１ｄ、およびチオフェン１ｆであった。ＩＣ５０（前立腺癌細胞に対して１２ｎＭ〜３５ｎＭ）は、チアゾール化合物１ｈに近似である。フェニル（１ａ）、オキサゾリン（３５ａ）、およびオキサゾール（３６ａ）の導入により、数百ナノモルの範囲内に活性を維持した。しかし、ピリミジン（１ｂ、ＩＣ５０：３．７〜８．３μＭ）、逆転２，５−チアゾール、および３，５−イソオキサゾール（１ｅおよび１ｉ、ＩＣ５０：＞１０μＭ）の導入は、効力の明らかな損失をもたらした。「Ｂ」環のピペリジン（１ｇ）の飽和環への変更もまた、活性を完全に無効にした（ＩＣ５０＞２０μＭ）。
【０７５６】
代替リンカーのＳＡＲ。インビトロの肝代謝安定性研究により、ＳＭＡＲＴ化合物における「Ｂ」環と「Ｃ」環との間のカルボニルリンカーは、主にカルボニル還元のために、短い半減期（５〜１７分）をもたらすことが明らかになった。不活性ヒドロキシルリンカー化合物２ｂに対するこのケトン還元を妨害する目的で、第２の系列の化合物において、カルボニルリンカーを変更した（表２）。カルボニルリンカーを、二重結合（２ａ、３ａ、および３ｂ）、アミド（２ｇ、２ｈ）、オキシム（２ｅ−シス、トランス、および２ｆ−シス、トランス）、ヒドラジド（２ｄ−シス、２ｄ−トランス）、アクリロニトリル（２ｃ−トランス、２ｃ−シス）、シアノイミン（２ｊ）、スルホニルアミド（４ｄ）、硫酸エーテル（４ａ）、スルホニルおよびスルフィニル化合物（４ｂ、４ｃ）で置き換えた。「Ｂ」環と「Ｃ」環との間にいずれのリンカーも有しない直接結合化合物２ｉもまた、調製した。これらのリンカー変更の中で、シアノイミン結合（２ｊ）のみが、カルボニル化合物１ｈと比較して有望な見込み（２０〜６０ｎＭ）を示したが、インビトロ代謝研究は、ヒト肝ミクロソームにおける２ｊの半減期が５分未満であることを示した。これは、ケトン還元は妨害されるが、それが、新たな代謝的負担を化合物２ｊにもたらし得ることを示唆した。二重結合、オキシム、およびヒドラジドを含む化合物の異性体の組を、分離した。化合物３ａは、２つのアリール環の間にシス−Ｃ＝Ｃを含む、ＣＡ−４の構造（図１９）を模倣するように設計したが、残念ながら、３ａおよび他の異性体の組は、Ｃ＝Ｏリンカーの置き換え後、活性を損失した。１つの興味深い現象は、２ｅ−シスのｓｙｎ−異性体（０．１〜０．３μＭ）は、そのａｎｔｉ−異性体２ｅ−トランス（＞１０μＭ）よりも１０倍高い活性を示した。ヒト肝ミクロソームにおける２ｅ−シスの半減期は、３５分まで延びたが、一方で化合物２ｄの半減期は、５５分まで延長された。しかし、２ｄの減少した活性（約１μＭ）もまた、それらの効力を減少させた。
【０７５７】
実施例１１Ｂ：本発明の化合物の水溶解度
【０７５８】
薬物の溶解度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳと連結したMultiscreen Solubility Filter Plate（Millipore Corporate,Billerica,MA）によって判定した。簡潔には、１９８μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液（ｐＨ７．４）を、９６ウェルプレートに充填し、２μＬの１０ｍＭ試験化合物（ＤＭＳＯ中）を分注し、室温で１．５時間、穏やかに振動させながら（２００〜３００ｒｐｍ）混合した（Ｎ＝３）。プレートを８００ｇで５分間遠心分離し、濾液を、以下に記載のように、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってその濃度および試験化合物の溶解度を判定するために使用した。
【０７５９】
極性基およびイオン性基の抗チューブリン剤への導入。ＳＭＡＲＴ剤の１つの主要な制限は、低い水溶解度である。Tween 80等の界面活性剤を使用して、インビボＳＭＡＲＴ挙動を研究し、その結果、好ましい結果が得られた。しかし、これらの界面活性剤は、生物学的に活性であり、多くの副作用に関与する。さらに、１ｈの低い水溶解度は、低い経口バイオアベイラビリティ（３．３％、表４）につながったと考えられた。第３の系列の化合物において、ヒドロキシルおよびインドリル等の極性基の導入によって、効力に影響を及ぼすことなく水溶解度を増加することに成功した。さらに、アミノ基およびアルキルアミノ基等のイオン性基もまた、「Ａ」環のパラ位に導入した。図５および表３に示されるように、「Ａ」環へのインドリル基の導入、特に５−インドリル（６６ａ、７〜２５ｎＭ）は、４−ＯＨ化合物２ｌ（７６〜１１６ｎＭ）と比較して、効力を増加させた。「Ａ」環のパラ位におけるアミノメチル−ＣＨ２ＮＨ２もまた、効力を維持した（２ｒ、１３〜８０ｎＭ）が、ｐ−ＮＨＭｅ（２ｓ）またはｐ−ＮＭｅ２（２ｕ）は、活性を無効にした。図１８に示されるように、水溶解度を推定するための分析的測定は、インドリル化合物６６ａが、ＰＢＳ中の溶解度を１．１μｇ／ｍＬ（化合物１ｈ）から３．８μｇ／ｍＬへ増加させたことを示した。アミノメチル化合物２ｒは、ＨＣｌ塩に変換し、それが、溶解度を３５倍を上回って増加させた（＞３５μｇ／ｍＬ）。化合物２ｒは、十分な水溶解度を示したが、薬物動態研究は、この化合物が、依然として乏しいバイオアベイラビリティ（Ｆ％＝０．２％）を有することを示した。化合物２ｒは、胃でイオン化され、そのため、循環系に吸収されなかったと考えられた。
【０７６０】
実施例１１Ｃ：薬物動態研究
【０７６１】
薬物動態研究。雌性のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３または４、２５４±４ｇ）を、Harlan Inc.（Indianapolis,IN）から購入した。ラットの胸部頸静脈カテーテルを、Braintree Scientific Inc.（Braintree,MA）から購入した。動物施設への到着時に、動物を、あらゆる治療の前に、１２時間の明／暗サイクルの恒温室（２０〜２２℃）で、３日間順応させた。化合物１ｈを、２．５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、２／８中）の用量で、頸静脈カテーテル内に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、一方で、５Ｈａおよび５Ｈｃは、５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、１／９中）で投与した。等体積のヘパリン化生理食塩水を、除去した血液と置き換えるために注射し、血液試料（２５０μＬ）を、１０、２０、３０分、および１、２、４、８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。化合物１ｈ、５Ｈａ、および５Ｈｃを、１０ｍｇ／ｋｇ（Tween 80／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、２／１／７中）で、経口で強制的に与えた（経口）。経口投与後の全ての血液試料（２５０μＬ）を、３０、６０、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分、２４０分、および８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。ヘパリン化シリンジおよびバイアルは、血液収集の前に準備した。血漿試料は、８，０００ｇで５分間、血液試料を遠心分離することによって、調製した。全ての血漿試料は、即座に−８０℃で、分析まで保管した。
【０７６２】
検体を、２００ｎＭの中間標準物（（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン）を含有する２００μＬのアセトニトリルで、１００μＬの血漿から抽出した。試料を、十分に混合し、遠心分離し、有機抽出物を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、オートサンプラーに移した。最も感受性の高い信号を得るために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モード、スキャンｍ／ｚ３５６→１８８（化合物１ｈ）、ｍ／ｚ３７１→２０３（化合物５Ｈａ）、ｍ／ｚ３８９→２２１（化合物５Ｈｃ）、およびｍ／ｚ３０９→１７１（内部標準物）を使用した。薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析（WinNonlin,Pharsight Corporation,Mountain View,CA）を使用して判定した。
【０７６３】
結果：
【０７６４】
【表４】
0005997156.tif 000211
【０７６５】
経口バイオアベイラビリティを改善するための、置換メトキシベンゾイルアリールチアゾール（ＳＭＡＲＴ）分子の修飾。タキサンおよびビンブラスチン等、多数の確立されたチューブリン標的化抗癌薬は、低い経口バイオアベイラビリティのため、静脈内投与を必要とする。経口バイオアベイラビリティは、溶解度、透過性、および代謝安定性等の多数の化学的および生理学的プロセスが関与する、複雑なパラメータである。これらのチューブリン阻害剤の溶解度を、５ａ〜ｄ（図６）のように、「Ａ」環と「Ｂ」環との間にアミノリンカーを挿入することによって改善した。表３は、ＮＨ架橋化合物（５ａ〜ｃ）が、溶解度の増加（５ａおよび５ｃについて、それぞれ、１５および１９μｇ／ｍＬ（図１８））を伴って、１ｈと同様の効力（３５〜６５ｎＭ）を有したことを示すが、それらは、ＡＢＴ−７５１（ＡＢＴ−７５１の構造については表３および図１９）よりも２０倍を上回って活性である。
【０７６６】
ラットの薬物動態研究を、これらの新規化合物が、化合物１ｈと比較して改善されたバイオアベイラビリティを示すかどうかを研究するために行った（表４）。データは、５Ｈｃ（５ｃのＨＣｌ塩）が、経口経路によって、１ｈと比較して、４．３倍を上回って増加した曝露（ＡＵＣ）を示したことをはっきりと示し、アミノリンカーによる水溶解度の改善が、経口バイオアベイラビリティの改善を成功させたことを示唆する。さらに、経口投与による５Ｈａおよび５Ｈｃの最大濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ、８１４および１２６２ｎｇ／ｍＬであった。一方で、１ｈのＣｍａｘは、たった２１２ｎｇ／ｍＬであった。全体的に、５Ｈａおよび５Ｈｃのバイオアベイラビリティは、１ｈの３．３％から、それぞれ、１１％および２１％に増加した（表４）。化合物５Ｈｃは、中等度のクリアランス、中等度の分布量、および許容される経口バイオアベイラビリティを示した。このデータは、これらの新規な合成アミノ結合化合物が、新しいクラスの経口バイオアベイラブルな抗チューブリン剤として開発されるべき効力および薬物動態プロファイルを有することを示唆した。
【０７６７】
実施例１１Ｄ：本発明の化合物によるインビトロチューブリン重合の阻害
【０７６８】
インビトロチューブリン重合アッセイ。ウシ脳チューブリン（０．４ｍｇ、＞９７％純粋）（Cytoskeleton,Denver,CO）を、１０μＭの試験化合物と混合し、ｐＨ６．９で、１００μｌの一般的なチューブリン緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＧＴＰ）中でインキュベートした。波長３４０ｎｍでの吸光度を、１分毎に２０分間、SYNERGY 4 Microplate Reader（Bio-Tek Instruments,Winooski,VT）により監視した。分光光度計は、チューブリン重合のために、３７℃に設定した。
【０７６９】
結果：
【０７７０】
チューブリン重合の阻害は、選択された強力な化合物１ｃ、２ｊ、６６ａ、および５ａを、３つの設計戦略（代替のＢ環、新規リンカー、および可溶化部分）によって調査し、１ｈと比較した。ウシ脳チューブリン（＞９７％純粋）を、個々の化合物（１０μＭ）と共にインキュベートし、チューブリン重合に対するそれらの効果を試験した（図２０ａ）。２０分間のインキュベーションの後、チューブリン重合は、１ｈによって、ビヒクルと比較して４７％阻害された。１ｃおよび２ｊの両方が、２０分間で、６４％の重合を異なる阻害パターンで阻害した。化合物５ａおよび６６ａは、それぞれ、７８％および８１％の、より大きな阻害をもたらした。これらのデータは、これらの化合物が、それらの細胞傷害性に良好に対応する、強力な抗チューブリン重合活性を示すことを示唆する。
【０７７１】
コルヒチン結合部位への結合による、化合物１ｈと比較した化合物５ｃによるチューブリン重合の阻害を、図２０ｂおよび２０ｃに示す。
【０７７２】
実施例１１Ｅ：新規な抗チューブリン化合物は、Ｐ−糖タンパク質媒介性多剤耐性を克服する
【０７７３】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）系は、ＡＴＰ依存性薬剤排出ポンプとして機能し、種々の構造的に異なる細胞傷害性化合物を能動的に除去する、多剤耐性（ＭＤＲ）の主要な生理学的機構であると見られる。これらの化合物の強化された排出は、それらの細胞内蓄積を低減させ、そのため、それらの細胞傷害性を低減する。したがって、薬物耐性に感受性ではない新規化合物は、治療的および経済的価値を有し得る。Ｐ−ｇｐに加えて、臨床使用される抗チューブリン剤は、タキサンの感受性を制限することが既知である、微小管動態の変化およびβ−チューブリンの変異等、他の耐性機構を有する。本発明の抗チューブリン化合物を、卵巣癌細胞系ＯＶＣＡＲ−８（親）およびＰ−ｇｐを過剰発現するＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞系に対して試験した（表５Ａ、５Ｂ）。
【０７７４】
結果：
【０７７５】
【表５Ａ】
0005997156.tif 000212
【０７７６】
顕著なことに、本発明の抗チューブリン化合物は、ＯＶＣＡＲ−８およびＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞系に対して、等効力の抗増殖作用を有し、それらが、Ｐ−ｇｐ基質ではないこと、およびそれらがＰ−ｇｐ非依存性形式で機能することを示唆する。この特徴は、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞における、パクリタキセル、ビンブラスチン、およびコルヒチンのものとは異なる。
【０７７７】
【表５Ｂ】
0005997156.tif 000213
【０７７８】
フェニルアミノチアゾール化合物５ａ、５Ｈｂ、５ｃ、および５ｄは、多数の前立腺癌細胞系において、強力な活性を示した。予想外にも、フェニルアミノイミダゾール化合物５ｅは、これらの前立腺癌細胞系において、活性を示さなかった（ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、およびＰＰＣ−１において、ＩＣ５０＞１０００ｎＭ）。この実験の陽性対照は、５５および１７ｙａであり、これらは、同じ細胞系において、７．５ｎＭ〜２４．１ｎＭのＩＣ５０値を示した（表５Ｃ）。
【０７７９】
【表５Ｃ】
0005997156.tif 000214
【０７８０】
許容される経口バイオアベイラビリティおよび多剤耐性腫瘍細胞系において等効力の活性を有する、新しい系列のチューブリン重合阻害剤を、発見した。医薬品化学の取り組みは、ＳＭＡＲＴ化合物１ｈを最適化することから開始する。「Ｂ」環および「Ｂ」環と「Ｃ」環との間の結合における、異なる置換アリールの化学的修飾を、インビトロで、癌細胞に対する生物学的評価に基づいて調査した。ＳＡＲ研究は、最適な「Ｂ」環には、ピリジン（１ｃ）、チオフェン（１ｆ）、およびフラン（１ｄ）が挙げられ、それらは、優れたインビトロ効力を維持することを明らかにした。カルボニルリンカーを「Ｂ」環と「Ｃ」環との間のシアノイミン（２ｊ）で置き換えることにより、活性を増加させることになる。水溶解度およびバイオアベイラビリティを増加させるために、構造的修飾を行った。「Ａ」環と「Ｂ」環との間にアミノを導入することにより、化合物５ａ〜ｃを得、それらは、試験癌細胞、ならびにＭＤＲ（＋）およびＭＤＲ（−）細胞系に対して、類似のインビトロ抗増殖効力を示し、さらに、溶解度およびインビボバイオアベイラビリティは、１ｈのものよりも大いに改善された。したがって、これらの新規な抗チューブリン化合物は、癌の治療に非常に有用であり得る、化合物の新しいファミリーに相当する。
【０７８１】
実施例１２  本発明の化合物の抗増殖活性
【０７８２】
本発明の方法によって調製した類似体の抗増殖活性を、表６および６Ａに示す。
【０７８３】
【表６】
0005997156.tif 000215
【０７８４】
【表６Ａ−１】
0005997156.tif 000216
【０７８５】
【表６Ａ−２】
0005997156.tif 000217
【０７８６】
【表６Ａ−３】
0005997156.tif 000218
【０７８７】
【表６Ａ−４】
0005997156.tif 000219
【０７８８】
【表６Ａ−５】
0005997156.tif 000220
【０７８９】
【表６Ａ−６】
0005997156.tif 000221
【０７９０】
【表６Ａ−７】
0005997156.tif 000222
【０７９１】
【表６Ａ−８】
0005997156.tif 000223
【０７９２】
実施例１３  本発明のイソキノリン誘導体の生物学的評価
【０７９３】
細胞培養。ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＰＰＣ−１、ＭＥＳ−ＳＡ、およびＭＥＳ−ＳＡ／ＤＸ５は、もともと、ＡＴＣＣ（Rockville,MD）から入手した。ＡＴＣＣから入手した全ての細胞を即座に増殖させ、全ての細胞が、同じバッチの細胞の凍結容器から２〜３ヶ月毎に再開できるように、凍結させた。インビボ異種移植片研究のために、ＰＣ−３は、研究前の４ヶ月以内に、Research Animal Diagnostic Laboratory（Columbia,MO）で認証を得た。種間の汚染を、ＰＣＲによって試験し、細胞系の同一性を、遺伝子プロファイルを生成することによって検証した。ＭＥＳ−ＳＡおよびＭＥＳ−ＳＡ／ＤＸ５を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するMcCoy's 5A Medium中に維持した。他の細胞は全て、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。
【０７９４】
増殖阻害アッセイ。試験化合物の細胞傷害または抗増殖活性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して、複数の細胞系において調査した。培養した細胞を、９６ウェルプレートに播種し、異なる濃度の試験化合物を含有する培地で、９６時間インキュベートした。細胞を、ＳＲＢ溶液で染色した。光学密度を、５４０ｎｍで、マイクロプレートリーダー（Dynex Technologies,Chantilly,VA）上で判定した。薬物濃度に対する細胞増殖の阻害パーセントのプロットを構築し、未治療対照と比較して細胞増殖を５０％阻害した濃度（ＩＣ５０）を、WinNonlinソフトウェア（Pharsight Corporation,Cary,NC）を使用して、非線形最小二乗回帰によって判定した。
【０７９５】
細胞周期分析。細胞周期の分布を、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色により判定した。処置した細胞を、ＰＢＳで洗浄し、７０％の氷冷エタノールで一晩固定した。固定した細胞を、次いで、３７℃で３０分間、RNase A（３００μｇ／ｍＬ）の存在下において、２０μｇ／ｍＬのＰＩで染色した。細胞周期の分布を、University of Tennessee Health Science Center,TNにおいて、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）分析コアサービスによって分析した。
【０７９６】
インビトロ代謝研究。両方の第Ｉ相について、６５ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中のインキュベーション混合物は、１ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、３ｍＭのＮＡＤＰＨ、および０．５μＭの試験化合物から構成した。メタノール（基質を溶解するために使用）の濃度は、１％（ｖ／ｖ）であった。インキュベーションの総体積は、２００μＬであり、反応混合物は、３７℃でインキュベートした。試験化合物の安定性曲線を生成するために、別々のインキュベーションを、残留化合物の分析用に、１０、２０、３０、６０、および９０分で停止した。全ての反応を、２００μＬの氷冷アセトニトリルの添加により停止した。その後、続いて試料を３０００ｇで５分間遠心分離し、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０７９７】
マウスにおける薬物動態研究。雄性ＩＣＲマウス（５〜６週齢、２０〜２５ｇ）を使用した。６ａ、６ｂ、および６ｃについては、５ｍｇ／ｋｇの用量を、静脈内、腹腔内、および経口の経路を介して投与した。静脈内用量は、尾静脈を介して投与した。経口用量は、強制経口投与によって投与した。各時点において、３〜４匹のマウスを、イソフルラン（Baxter Healthcare,Deerfield,IL）で安楽死させ、血液試料（最大でそれぞれ６００μＬ）を、後大静脈から採取した。血漿試料を、分析前に−２０℃で保管した。血漿タンパク質を、１００μＬのマウス血漿に、アセトニトリル（１５０μＬ、内部標準物を含有）を添加することによって沈殿させた。試料を、ボルテックスし、次に８０００ｇで１０分間遠心分離した。上清を、分析のための質量分析計への注入用の清潔な容器に移した。
【０７９８】
インビボ抗腫瘍効果研究。Matrigel（BD biosciences,San Jose,CA）を加えたＰＣ−３細胞（２．５×１０６細胞／部位）を、雄性ｎｕ／ｎｕマウスの脇腹に皮下注入した。腫瘍寸法を、キャリパーを使用して２〜４日毎に測定し、Ｖ＝π／６×（長さ）×（幅）２として計算した。腫瘍がおおよそ１００〜１５０ｍｍ３の体積に達したとき、薬物治療を開始した。対照群を、ビヒクル（Tween 80中の２０％  Captex200）で治療した。治療の間、腫瘍寸法および体重を、２〜４日毎に測定した。
【０７９９】
白血球の計数。全血を、有効性試験の最後に、ヌードマウスから得た。血球計を使用して白血球（ＷＢＣ）を計数するために、１０μＬの全血試料を、１９０μＬの２％酢酸で希釈した。適正な光の調節により、白血球は、血球計上に黒い点として現れた。各試料中の白血球を、希釈後１時間以内に２回計数し、平均を計算した。
【０８００】
結果
【０８０１】
【表７】
0005997156.tif 000224
【０８０２】
【表８】
0005997156.tif 000225
【０８０３】
【表９】
0005997156.tif 000226
【０８０４】
【表１０】
0005997156.tif 000227
【０８０５】
６ｂおよび６ｃの有効性および耐容性を、腹腔内注射後、異種移植片モデルにおいて測定した（図３４）。ＰＣ−３異種移植片を、ビヒクル（１日１回）、６ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）、または６ｃ（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）で、３週間治療した。投与するビヒクルは、Tween 80中の２０％  Captex200で構成した。腫瘍体積（ｍｍ３）は時間に対してプロットし、８匹の動物の平均±標準偏差である。腫瘍体積および生存率または体重を、図３４Ａに示す。各ヌードマウスの肝臓の寸法（ｇ）を、治療の３週間後に測定し、図３４Ｂに示す。白血球数を、治療の３週間後に動物から収集した全血において計数し、図３４Ｃに示す。
【０８０６】
実施例１４  選択した本発明のＡＢＩ化合物の抗増殖活性
【０８０７】
細胞培養細胞傷害性アッセイ
【０８０８】
物質および方法ＡＢＩ化合物の抗増殖活性を、３つのメラノーマ細胞系（Ａ３７５およびＷＭ−１６４、ヒトメラノーマ細胞系Ｂ１６−Ｆ１、マウスメラノーマ細胞系）、ならびに４つのヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、およびＰＰＣ−１）において研究した。ＰＰＣ−１細胞系を除いて、これら全ての細胞系はＡＴＣＣ（American Type Culture Collection,Manassas,VA）から購入した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５／ＬＣＣＭＤＲ１細胞は、Georgetown University School of Medicine,Washington,DCのRobert Clarke博士から寄贈された。メラノーマ細胞を、ＤＭＥＭ（Cellgro Mediatech,Inc.,Herndon,VA）中で培養し、前立腺癌細胞を、１０％ＦＢＳ（Cellgro Mediatech）を補充したＲＰＭＩ１６４０（Cellgro Mediatech,Inc.,Herndon,VA）中で培養した。培養液を、３７℃で、５％ＣＯ２含有の加湿雰囲気に維持した。１０００〜５０００個の細胞を、増殖速度に応じて９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、４８時間（増殖の速いメラノーマ細胞）または９６時間（増殖の遅い前立腺癌細胞）、３〜５通りで、異なる濃度の試験化合物に曝露した。薬物治療の終わりに、細胞数をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイによって測定した。簡潔には、細胞を、１０％トリクロロ酢酸で固定し、０．４％ＳＲＢで染色し、５４０ｎｍでの吸光度を、プレートリーダー（DYNEX Technologies,Chantilly,VA）を使用して測定した。薬物濃度に対する細胞生存の割合をプロットし、ＩＣ５０（細胞増殖を、未治療対照の５０％阻害した濃度）値を、GraphPad Prism（GraphPad Software,San Diego,CA）を使用して、非線形回帰分析によって得た。
【０８０９】
結果
【０８１０】
３つのメラノーマ細胞系（１つのマウスのメラノーマ細胞系Ｂ１６−Ｆ１、および２つのヒト転移性メラノーマ細胞系Ａ３７５およびＷＭ−１６４）、ならびに４つのヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、Ｄｕ１４５、およびＰＰＣ−１）を使用した、本発明の化合物のインビトロ抗増殖活性の結果を、表１１〜１３に要約する。
【０８１１】
【表１１】
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【０８１２】
表１１から、化合物１２ａａ〜１２ａｉは、ＩＣ５０値がμＭ範囲（全７つの細胞系の平均）で、中等度の活性を示した。この系列の最も強力な化合物は、１６０ｎＭの平均ＩＣ５０値を有する１２ａａであった。Ｃ環の３，４，５−トリメトキシから、メトキシ基のうちの１つを除去することにより（１２ａｄ、１２ａｅ）、有意な活性の損失をもたらした（１２ａｅについてはＩＣ５０＞１０μＭ、およびに１２ａｄついては３．１μＭの平均ＩＣ５０）。４−フルオロをＣ環に有する化合物（１２ａｆ）もまた、比較的良好な活性（ＩＣ５０＝０．９１μＭ）を示し、それは、トリメトキシ部分を４−フルオロ基で置き換えることが、良好な活性および改善された代謝安定性を提供し得るため、重要な意味あいを有する発見である。Ｃ環上のフッ素の位置は、４−フルオロから３−フルオロへの変更が、活性の全損をもたらしたため（１２ａｆに対する０．９１μＭと比較して、１２ａｇについてはＩＣ５０＞１０μＭ）、活性にとって重要であった。この結果は、潜在的な水素結合ドナーが、この環の４位に近接して存在することを示唆した。
【０８１３】
表１１にはっきりと示されるように、Ａ環およびＣ環の位置が重要であった。イミダゾール環（Ｂ環）における、４位から１位へのＣ環部分の単純な変化は、活性の全損をもたらした（１２ａｂａ、１２ａａａ、１０ａ、１０ｘ、１０ｊに対するＩＣ５０＞１０μＭ）。
【０８１４】
表１１に明確に示された通り、Ａ環とＣ環の位置は非常に重要だった。イミダゾール環（Ｂ環）の４位から１位にＣ環部分が単に移動することで、活性が完全に失われることになる（１２ａｂａ、１２ａａａ、１０ａ、１０ｘ、１０ｊで、ＩＣ５０＞１０μＭ）。
【０８１５】
【表１２】
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【０８１６】
表１２から、Ｃ環に３，４，５−トリメトキシおよび４−フルオロ置換を有する化合物は、Ａ環に異なる置換を伴って良好な活性を示した。これらの化合物は、ＷＭ１６４細胞系に対するＩＣ５０値が８．０ｎＭ程度に低く（１２ｄａ）、優れた抗増殖活性を呈した。一般的に、Ａ環のパラ位に単一の置換基を組み込む化合物は、１２ｃａ、１２ｃｂ、１２ｄａ、１２ｄｂ、１２ｆａ、１２ｆｂ、１２ｇａ、および１２ｇｂの活性から見られるように、より強力であった（ＩＣ５０＝７．９〜１１０ｎＭ）。１２ｄｂ−ＨＣｌ塩（ＩＣ５０＝１７２ｎＭ）は、対応する遊離塩基１２ｄｂ（ＩＣ５０＝１０９ｎＭ）と比較して、わずかに減少した活性を示した。Ａ環およびＣ環のパラ位に単一のハロゲン置換基を有する化合物１２ｆｂ（ＩＣ５０＝６３．７ｎＭ）は、効力を示し、メトキシ部分を欠いていた。Ａ環に３，４，５−トリメトキシ置換基を有する化合物は、完全に活性を失い（１２ｅａ、１２ｅｂに対してＩＣ５０＞１０μＭ）、Ａ環およびＣ環付近の非常に異なる結合環境を提示した。Ａ環からの５−メトキシ置換基の除去は、活性を有意に改善した（１２ｈａ、１２ｅａに対して、それぞれＩＣ５０＝３３０ｎＭおよび＞１０μＭ）。３，４，５−トリメトキシの脱メチル化は、活性を、４３ｎＭ（１２ｆａ）から３．８９μＭ（１３ｆａ）へ激しく減少させた。Ａ環またはＣ環のいずれかの置換基の脱メチル化により、同様の結果が、１３ｅａ、１２ｋａ、１２ｋｂ、および１３ｈａに対して観察された。Ａ環上の電子供与基（４−メトキシ、４−ジメチルアミノ、４−メチル）および電子求引基（４−クロロ、２−トリフルオロメチル）は、活性に実質的な差異を示さなかった。Ａ環のオルト位置へのトリフルオロメチル基の導入は、活性の完全な損失をもたらした（１２ｉａ、１２ｉｂに対してＩＣ５０＞１０μＭ）。Ａ環のパラ位におけるベンジルオキシ基の存在は（１２ｊｂに対してＩＣ５０＝７５ｎＭ）、パラ−ヒドロキシ化合物１２ｋｂ（ＩＣ５０＝３３μＭ）と比較して、４４０倍の活性の増加をもたらした。Ｃ環に４−フルオロを有する化合物１２ｊｂが、Ｃ環に３，４，５−トリメトキシ基を有するその対応物１２ｊａよりも良好な活性を有することは、留意するに値する（ＩＣ５０は、１２ｊｂに対して７５ｎＭ、１２ｊａに対して７．３μＭ）。
【０８１７】
【表１３】
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【０８１８】
表１３から、イミダゾール環の窒素に結合したフェニルスルホニル保護基を有する化合物（１１ｃｂ、１１ｄｂ、１１ｆｂ、１１ｇａ、１１ｇｂ、１１ｈａ、１１ｊｂ）はまた、ＩＣ５０がｎＭ範囲にあり（表１３）、非常に活性である。これらの化合物の活性は、概して、１１ｃｂ（４３ｎＭ）、１１ｄｂ（１１１ｎＭ）、１１ｆｂ（７２ｎＭ）、１１ｇａ（２８５ｎＭ）、１１ｇｂ（８７ｎＭ）、１１ｈａ（２６８ｎＭ）、および１１ｊｂ（６１ｎＭ）の活性を、それらの対応する非保護対応物１２ｃｂ（３６ｎＭ）、１２ｄｂ（１０９ｎＭ）、１２ｆｂ（６４ｎＭ）、１２ｇａ（１３１ｎＭ）、１２ｇｂ（７２ｎＭ）、１２ｈａ（３３０ｎＭ）、および１２ｊｂ（７５ｎＭ）と比較することにより例示されるように、それらの対応する非保護対応物に匹敵する。他の化合物（１１ａｂ〜１１ａｇ、１１ｅａ、１１ｅｂ、１１ｈｂ、１１ｉａ、および１１ｉｂ、１〜５０μＭ）は、概して、活性が低く、同様にそれらの対応物（１２ａｂ−１２ａｇ、１２ｅａ、１２ｅｂ、１２ｈｂ、１２ｉａ、および１２ｉｂ、１〜５０μＭ）とも一致していした。
【０８１９】
実施例１５  薬物耐性メラノーマ細胞におけるアリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物の活性
【０８２０】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）−媒介性の薬物排出は、効果的な抗癌細胞内薬物濃度の構築を妨げる、癌細胞の主要機構を代表する。ＡＢＩ化合物の活性を、多剤耐性（ＭＤＲ）メラノーマ細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５／ＬＣＣＭＤＲ１）およびそれらの親の非耐性癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）に対して比較した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５は、もともと、乳癌細胞系として指定されていたが、Ｍ１４メラノーマ細胞系が起源であることが決定的に示された。化合物１２ｄａ、１２ｆｂ、１２ｃｂ、１１ｃｂ、および１１ｆｂを、コルヒチン、パクリタキセル、およびビンブラスチンを含む、他のチューブリン標的化剤と共に、ＭＤＲメラノーマ細胞系およびその親メラノーマ細胞系の両方において試験した（表１４Ａ）。パクリタキセルおよびビンブラスチンは、細胞のチューブリンを標的とすることが既知の、臨床使用されている抗癌薬である。コルヒチンは癌治療のＦＤＡ承認薬物ではないが、そのプロドラッグであるＺＤ６１２６は、固形腫瘍について臨床試験中である。ボルテゾミブは、最初のプロテアソーム阻害剤であり、２００３年に、多発性骨髄腫における使用について、ＦＤＡによって承認された。ＡＢＴ−７５１は、チューブリンのコルヒチン結合部位を標的とすることが既知である。それは、再発性または難治性神経芽細胞腫を有する小児のための臨床試験における有望な薬物候補である。化合物１２ｄａ、１２ｆｂ、１２ｃｂ、１１ｃｂ、１１ｆｂは、コルヒチン（６５．８）、パクリタキセル（６９．３）、およびビンブラスチン（２７．５）よりも、さらに良好な耐性指数（１２ｄａに対して３．０、１２ｆｂに対して０．９、１２ｃｂに対して１．３、１１ｃｂに対して０．８、１１ｆｂに対して０．７）を有した。コルヒチン、パクリタキセル、およびビンブラスチンは、非耐性メラノーマ細胞系に対して優れた活性を示したが（０．５〜１０ｎＭ）、これらの化合物は、ＭＤＲメラノーマ細胞系においては著しく効力が弱かった（２７７〜６５８ｎＭ）。対照的に、１２ｃｂ、１１ｃｂ、１１ｆｂは、ＭＤＲ（１２ｄａ、１２ｆｂ、１２ｃｂ、１１ｃｂ、および１１ｆｂに対して、それぞれ１５ｎＭ、３８ｎＭ、３０ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ）および非耐性メラノーマ細胞系（１２ｄａ、１２ｆｂ、１２ｃｂ、１１ｃ、および１１ｆｂに対して、それぞれ５ｎＭ、４１ｎＭ、２４ｎＭ、３８ｎＭ、５０ｎＭ）の両方に、本質的に同等の効力を有した。化合物１２ｄａは、Ａ３７５およびＷＭ−１６４細胞に対して、パクリタキセルおよびコルヒチンよりも、活性であった。
【０８２１】
【表１４Ａ】
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【０８２２】
【表１４Ｂ】
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【０８２３】
表１４Ａの結果は、細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−４３５／ＬＣＣＭＤＲ１が、コルヒチン、パクリタキセル、およびビンブラスチンに非常に耐性であったことを示した。しかし、本発明のＡＢＩ化合物は、薬物耐性細胞系および感受性親細胞系に、等しい効力を示した。この結果は、ＡＢＩが、Ｐ−ｇｐの基質ではないことを強く示唆する。したがって、それらは、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５／ＬＣＣＭＤＲ１細胞おいて見られる多剤耐性を克服した。１２ｆｂ、１２ｄａ、および１２ｃｂに対する用量反応曲線を、図２１に示す。表１４Ｂは、ＡＢＩ１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｆｂと比較して、パクリタキセル、ＳＮ−３８、ビンブラスチン、およびコルヒチンの耐性機構をさらに検討する。ＭＲＰおよびＢＣＲＰは、パクリタキセル（それぞれ、４および６の耐性指数）、ビンブラスチン（それぞれ耐性指数６および５）に中等度の耐性を呈し、ＢＣＲＰは、ＳＮ−３８に著しい耐性を呈した（耐性指数４１）。しかしながら、ＡＢＩには、ＭＲＰまたはＢＣＲＰ媒介性の耐性になりやすいものはなかった（耐性指数の範囲０．４〜１．０）。ＡＢＴ−７５１は、ＡＢＩと同様に、ＭＤＲ１、ＭＲＰ、またはＢＣＲＰに影響されにくかった。
【０８２４】
実施例１６  インビトロ微小管重合アッセイ
【０８２５】
物質および方法
【０８２６】
ウシ脳チューブリン（０．４ｍｇ）（Cytoskeleton,Denver,CO）を、１０μＭの試験化合物と混合し、ｐＨ６．９で、１１０μｌの一般的なチューブリン緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１ｍＭ  ＧＴＰ）中でインキュベートした。３４０ｎｍでの吸光度を、SYNERGY 4 Microplate Reader（Bio-Tek Instruments,Winooski,VT）によって、１５分間、１分毎に監視した。分光光度計を、チューブリン重合のために、３７℃に設定した。
【０８２７】
結果
【０８２８】
アリール−ベンゾイル−イミダゾール（ＡＢＩ）化合物によるチューブリン重合の阻害を試験した。ウシ脳チューブリン（＞９７％純粋）を、１０μＭの濃度の３つの強力なＡＢＩ化合物である１２ｃｂ、１２ｄａ、および１２ｄｂと共にインキュベートし、チューブリン重合に対するこれらのＡＢＩ化合物の効果を判定した（図２２）。チューブリン重合は、化合物１２ｄａによって完全に阻害されたが、一方で、化合物１２ｃｂおよび１２ｄｂとのインキュベーションの際には、約８０％の阻害が観察された。
【０８２９】
この微小管の不安定化効果は、コルヒチンおよびビンブラスチンのものと類似であったが、パクリタキセルのものとは逆であった。結果は、ＡＢＩが、チューブリンと直接的に相互作用し得ることを確認しただけでなく、それらが、コルヒチン（またはビンブラスチン）と同じ結合部位を共有し得ることも示唆した。
【０８３０】
実施例１７  インビトロでのメラノーマ阻害
【０８３１】
物質および方法
【０８３２】
Ｂ１６−Ｆ１メラノーマ細胞を、コロニー形成密度（６ウェルプレート上、１ウェルあたり２０００個の細胞）で、０．８％の寒天培地に播種た。細胞を、３７℃で、９５％空気および５％ＣＯ２の雰囲気において、ウシ胎児血清および抗生剤−抗真菌剤溶液を補充した、０．４％のＤＭＥＭを伴う寒天培地で増殖させた。細胞を、異なる濃度（２０、１００、および５００ｎＭ）の化合物１２ｄａ、１２ｃｂ、および１２ｆｂで処置した。化合物を、１ｍＭ  ＤＭＳＯ原液由来の培地に添加し、対応する希釈のＤＭＳＯを対照として使用した。細胞を１４日間増殖させた。プレートを撮影し、コロニー数をArtek 880 Automated Colony Counter（Artek Systems Corporation,Farmingdale,NY）によって測定した。
【０８３３】
結果
【０８３４】
４つの代表的な写真を、図２３に示す。１４日間のインキュベーションの後、約１３０の検出可能なコロニー（直径が１００μｍよりも大きい）が、対照（処置なし）に形成された。
【０８３５】
化合物１２ｃｂおよび１２ｄａは、最も低い試験濃度である２０ｎＭでさえも、Ｂ１６−Ｆ１メラノーマのコロニー形成を効果的に阻害した（対照と比較して、ｐ＜０．０５）。１２ｆｂは、１００ｎＭで、効果的な阻害を示した。３つ全ての試験化合物は、０．５μＭで、コロニー形成の完全な阻害を示し、ＡＢＩの抗メラノーマ効果をさらに証明した。
【０８３６】
実施例１８  インビボ抗腫瘍活性
【０８３７】
物質および方法
【０８３８】
動物：４〜６週齢の雌性Ｃ５７／ＢＬマウスを、Harlan Laboratories（Harlan Laboratories Inc.,Indianapolis,IN）から購入した。動物の施設は、Association for Assessment and Accreditation and Laboratory Animal Careの規格に合致した。全ての手順は、Institutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインに従って実行した。
【０８３９】
効果のインビボ評価。マウスのメラノーマＢ１６−Ｆ１細胞を、ＦＢＳ不含ＤＭＥＭ培地（Cellgro Mediatech）において、５×１０６生存細胞／ｍＬの濃度で、調製した。細胞懸濁液（１００μＬ）を、各マウスの右背部脇腹に、皮下注射した。腫瘍寸法が、約１００〜１５０ｍｍ３に達したとき、細胞接種の約７日後、腫瘍を有する全てのマウスを、主要寸法に基づいて、対照群および治療群に分割した（１群あたりｎ＝５）。各群は、類似の平均腫瘍寸法を有した。対照群（陰性対照）のマウスに、５０μＬのビヒクル溶液のみ、または６０ｍｇ／ｋｇのＤＴＩＣ（陽性対照）を、１日１回腹腔内注射した。腫瘍体積を、追跡可能な電子デジタルキャリパー（Fisher Scientific,Inc.,Pittsburgh,PA）で、２日毎に測定し、式ａ×ｂ２×０．５を使用して計算し、式中、ａおよびｂは、それぞれ、大径および小径を表す。腫瘍体積は、立方ミリメートルで表した。データは、各群に対する平均±標準偏差として表し、時間の関数としてプロットした。実験の終わり（治療開始後１４日目）に、腫瘍縮小の割合を、式１００−１００×［（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）］を用いて計算し、式中、Ｔは、指定日における治療群の平均腫瘍体積を表し、Ｔ０は、治療初日における同群の平均腫瘍体積を表し、Ｃは、指定日における対照群の平均腫瘍体積を表し、Ｃ０は、治療初日における同群の平均腫瘍体積を表す。化合物の毒性を評価するため、実験期間を通じて、各群の動物の活動および平均体重を監視した。治療の終わりに、全てのマウスをＣＯ２、続いて頸椎脱臼により安楽死させ、さらなる研究のために腫瘍を摘出した。
【０８４０】
結果
【０８４１】
インビボでのＡＢＩ類似体の効果を評価するために、マウスメラノーマＢ１６−Ｆ１異種移植片への化合物１２ｃｂの抗腫瘍活性を、陽性対照として使用した悪性メラノーマ治療における至適基準であるＤＴＩＣに対して、試験した（図２４Ａ）。２０匹の雌性Ｃ５７／ＢＬマウスを、４つの群に分けた。ビヒクル対照群、ＤＴＩＣ（６０ｍｇ／ｋｇ）治療群、１２ｃｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）治療群、１２ｃｂ（３０ｍｇ／ｋｇ）治療群。各マウスに、５０万個のＢ１６−Ｆ１メラノーマ細胞を、皮下注射した。腫瘍接種の７日後、治療を、各化合物を毎日腹腔内に注射して開始した（図２４）。腫瘍体積は、１４日間の治療後に、１２ｃｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＴＩＣ（６０ｍｇ／ｋｇ）、および１２ｃｂ（３０ｍｇ／ｋｇ）に対して、それぞれ、４７％、５１％、および７３％、有意に（ｐ＜０．０５）減少した。実験の間、いずれの治療群にも、有意な体重減少は観察されなかった。
【０８４２】
１５および４５ｍｇ／ｋｇの、２つの用量レベルの１２ｆｂを選択した。６０ｍｇ／ｋｇのＤＴＩＣを、陽性対照として使用した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＢ１６−Ｆ１メラノーマ同種移植片モデルを、まず研究に選択した。１３日間の治療後（図２４Ｂ）、化合物１２ｆｂは、メラノーマ腫瘍増殖（ＴＧＩ値）を、１５ｍｇ／ｋｇで３２％、４５ｍｇ／ｋｇで８２％阻害した。対照と比較した、４５ｍｇ／ｋｇでの１２ｆｂのスチューデントｔ検定ｐ値は、０．００１未満であり、有意な差異を示す。対照と比較した、１５ｍｇ／ｋｇでの１２ｆｂのｔ検定ｐ値は、０．０８であり、この用量が効果的ではなかったことを示唆する。４５ｍｇ／ｋｇの１２ｆｂを、ＴＧＩが５１％である６０ｍｇ／ｋｇのＤＴＩＣと比較して、ｔ検定ｐ値は、約０．００１であり、１２ｆｂが、ＤＴＩＣのものよりも、実質的により良好な活性を有したことを示唆する。対照および１２ｆｂの１５ｍｇ／ｋｇ治療群については、実験期間を通じて、平均体重がわずかに増加した。
【０８４３】
ＡＢＩのインビボ活性をさらに確認するために、ＳＨＯマウスにおけるＡ３７５ヒトメラノーマ異種移植片モデルを使用し、２５ｍｇ／ｋｇの１２ｆｂを試験した。６０ｍｇ／ｋｇのＤＴＩＣを、陽性対照として再度使用した。３１日間の治療後（図２４Ｃ）、１２ｆｂは、メラノーマ腫瘍増殖（ＴＧＩ値）を６９％阻害し、一方でＤＴＩＣは、増殖を５２％阻害した。対照に対する１２ｆｂ治療のｔ検定ｐ値は、０．００１未満であり、１２ｆｂが、２５ｍｇ／ｋｇで、メラノーマ腫瘍増殖を有意に阻害したことを示唆する。ＤＴＩＣに対する１２ｆｂ治療のｔ検定ｐ値は、０．０５未満であり、１２ｆｂが、ＤＴＩＣよりも良好な活性を有したことを再度示唆する。全ての群の平均体重は、実験期間を通じてわずかに増加した。マウスの身体的活動は、正常とみられ、２５ｍｇ／ｋｇは、ＳＨＯマウスに対する耐容性良好な用量であった。
【０８４４】
実施例１９  コルヒチンへの結合
【０８４５】
物質および方法
【０８４６】
各試験化合物を、Ｇ−ＰＥＭ緩衝液（Cytoskeleton Inc.,Denver,CO）中において、２０倍濃度で調製し、続いて、１０μＬの試験化合物を９６ウェルプレートにピペットで入れた。１０マイクロリットルのトリチウム化標識化コルヒチン（Perkin-Elmer,Waltham,MA）を、各試験ウェルに添加した。続いて、１８０μＬのビーズ／チューブリン（GE Healthcare Bio-Sciences Corp.,Piscataway,NJ）懸濁液を、各ウェルに添加した。プレートを、Topcount NXＴプレートリーダー（Perkin-Elmer,Waltham,MA）によって読み取る前に、３７℃で４５分間インキュベートした。非放射標識化「低温」コルヒチンを陽性対照として含み、パクリタキセルは、チューブリン内の異なる部位に結合し、コルヒチン部位の結合について競合しないため、パクリタキセルを陰性対照として含んだ。データを、GraphPad Prismソフトウェアを使用して処理した。
【０８４７】
細胞周期分析
【０８４８】
フローサイトメトリー分析を行って、細胞周期の位相分布を研究した。Ａ３７５細胞を、コンフルエンスが約８０％になるまで１０ｃｍの組織培養皿で培養し、次いで、細胞を、増殖培地において、０、１０、５０、２００、および１０００ｎＭのコルヒチン、１２ｄａ、１２ｆｂ、および１２ｃｂで、２４時間処置した。細胞のＤＮＡを、５０μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムおよび１００μｇ／ｍＬのＲＮａｓｅ  Ａを含有するＰＢＳで染色した。細胞周期を、ＢＤ  ＬＳＲ−ＩＩ血球計算器（BD Biosciences,San Jose,CA）を使用して、１０，０００個の細胞をスコアして判定した。データを分析し、グラフを、Modfit 2.0プログラム（Verity Software House,Topsham,ME）を使用して作成した。
【０８４９】
結果
【０８５０】
チューブリンα／β−ヘテロ二量体中に、パクリタキセル結合部位、ビンブラスチン結合部位、およびコルヒチン結合部位、の３つのリガンド結合部位が、報告された。３Ｈ標識化コルヒチンおよび競合的結合しンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して、化合物１２ｃｂの結合親和性を測定した。結果は、３．４±１．５μＭの結合親和性を有する、１２ｃｂの強い結合を確認した（図２５Ａ）。コルヒチンは、これらの条件下において、１．８±０．５μＭのＩＣ５０値で、チューブリンに結合した。これらの結果は、ＡＢＩ化合物が、チューブリン重合を効果的に阻害することを明確に示す。
【０８５１】
結合グラフ（図２５Ａ）は、ＡＢＩが、チューブリンのコルヒチン結合部位に競合的に結合し得ることをはっきりと示す。３つの試験化合物の濃度が０．０３μＭから１００μＭへ増加するにつれて、トリチウム化コルヒチンは、チューブリンから競合的に引き離され、より低いＳＰＡ計数を出した。陰性対照であるパクリタキセルは、理論的には、チューブリン上のコルヒチン結合部位に結合するものではないため、平坦な直線を示すのみであった。第２に、ＡＢＩは、チューブリンのコルヒチン結合部位に、比較的高い結合親和性を有する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで計算した結合のＩＣ５０値は、１２ｄａが、最も高い結合親和性を有することを示した。結合親和性は、インビトロ抗メラノーマ活性に正相関し、結合親和性が高いほど、抗メラノーマ活性が高い。
【０８５２】
ＡＢＩは、それらがチューブリンを標的とすることの指標として、細胞周期分析により、それらが細胞をＧ２／Ｍ期で停止させることを示した。化合物１２ｄａ、１２ｆｂ、および１２ｃｂを、陽性対照としてのコルヒチンと共に、Ａ３７５細胞において試験した（図２５Ｂ）。用量効果を示すために、４つの異なる濃度、１０、５０、２００、および１０００ｎＭの各化合物を選択した（図２５Ｃおよび２５Ｄ）。干渉なしの対照（未治療）については、約１６％のＡ３７５細胞が、Ｇ２／Ｍ期に分布していた。コルヒチン治療群については、濃度が１０ｎＭから５０ｎＭに増加するにつれて、Ｇ２／Ｍ期に分布している細胞の割合が、１４％から８５％に増加した。ＡＢＩは、Ａ３７５細胞に対して類似の結果を有し、用量依存的な形式で、それらをＧ２／Ｍ期で停止させた。細胞をＧ２／Ｍ期で停止させることにおける異なる濃度の効力は、インビトロ活性と正相関した。
【０８５３】
実施例２０  化合物１７ｙａ、１２ｆａ、および５５のインビトロおよびインビボ薬理学
【０８５４】
物質および方法
【０８５５】
前立腺癌の細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３、およびＤＵ１４５、ＰＰＣ−１）は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA）から入手した。ヒトＰＣ−３＿ＴｘＲは、パクリタキセルに耐性であり、ＰＣ−３と比較して、ＭＤＲモデルとして使用した。細胞培養用品は、Cellgro Mediatech（Herndon,VA,USA）から購入した。全ての細胞系は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイによって、化合物１７ｙａ、１２ｆａ、および５５の抗増殖活性を試験するために使用した。全ての癌細胞系を、２ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＲＰＭＩ１６４０培地で維持した。
【０８５６】
インビトロ微小管重合アッセイ。ブタ脳チューブリン（０．４ｍｇ）（Cytoskeleton,Denver,CO）を、１および５μＭの試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）と混合し、１００μＬの緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ６．９、および１ｍＭ  ＧＴＰ）中でインキュベートした。波長３４０ｎｍでの吸光度を、１５分間、１分毎に監視した（SYNERGY 4 Microplate Reader,Bio-Tek Instruments,Winooski,VT）。分光光度計を、チューブリン重合のために３７℃に維持した。
【０８５７】
代謝的インキュベーション。代謝安定性研究を、３７℃で、振動している水浴中において、１ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質を含有する、１ｍＬの総反応体積の０．５μＭの試験化合物を、反応緩衝液［０．２Ｍ  リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）、１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭ  グルコース−６−リン酸、および０．４Ｕ／ｍＬ  グルコース−６−リン酸脱水素酵素］中でインキュベートすることによって行った。ＮＡＤＰＨ再生系（溶液ＡおよびＢ）を、BD Biosciences（Bedford,MA）から入手した。グルクロン酸化研究については、脱イオン水中の２ｍＭ  ＵＤＰ−グルクロン酸（Sigma,St.Louis,MO）補因子を、前述のように、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、脱イオン水中の２５μｇのアラメチシン（Sigma,St.Louis,MO）、およびＮＡＤＰＨ再生溶液（BD Biosciences,Bedford,MA）と共にインキュベートした。反応溶液中の総ＤＭＳＯ濃度は、おおよそ０．５％（ｖ／ｖ）であった。代謝安定性を判定するために使用した反応混合物からのアリコート（１００μＬ）を、５、１０、２０、３０、６０、および９０分で、試料抽出した。２００ｎＭの内部標準物を含有するアセトニトリル（１５０μＬ）を添加して、反応を停止させ、タンパク質を沈殿させた。試料を、次いで、室温において４，０００ｇで３０分間遠心分離し、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって直接分析した。
【０８５８】
分析方法。試料溶液（１０μＬ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ系ＨＰＬＣシステム（Agilent 1100 Series Agilent 1100 Chemstation,Agilent Technology Co,Ltd）に注入した。全ての検体を、狭孔（narrow-bore）Ｃ１８カラム（Alltech Alltima HP、２．１×１００ｍｍ、３μｍ、Fisher,Fair Lawn,NJ）上で分離した。２つの勾配モードを使用した。代謝安定性研究については、勾配モードは、流速３００μＬ／分で、移動相Ａ［０．１％ギ酸含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％／９５％、ｖ／ｖ）］と、移動相Ｂ［０．１％ギ酸含有ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５％／５％、ｖ／ｖ）］との混合を用いて検体の分離を達成するために使用した。移動相Ａを、０〜１分１０％で使用し、続いて、直線的にプログラムした勾配で、４分以内に１００％の移動相Ｂにし、１００％の移動相Ｂを、１０％の移動相Ａへの迅速な傾斜の前に、０．５分間維持した。移動相Ａを、分析の終盤に、さらに１０分間継続した。
【０８５９】
TurboIonSprayソースで動作する、トリプル四重極質量分析計、API Qtrap 4000（商標）（Applied Biosystems/MDS SCIEX,Concord,Ontario,Canada）を使用した。スプレー針電圧は、陽モードについては５ｋＶに設定した。カーテンガスを１０に設定し、ガス１およびガス２を、５０に設定した。Collision-Assisted-Dissociation（ＣＡＤ）ガスは中、ソースの加熱プローブ温度は５００℃に設定した。最も感受性の高い信号を得るために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モード、スキャンｍ／ｚ３７８→２１０（１７ｙａ）、ｍ／ｚ３７３→２０５（１２ｆａ）、ｍ／ｚ４１０→２４２（５５）、およびｍ／ｚ３０９→１７１（内部標準物）を使用した。データの取得および定量化処理は、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ソフトウェアＶｅｒ．１．４．１（Applied Biosystems）を使用して達成した。
【０８６０】
水溶解度。薬物の溶解度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳと連結したMultiscreen Solubility Filter Plate（Millipore Corporate,Billerica,MA）によって判定した。簡潔には、１９８μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液（ｐＨ７．４）を、９６ウェルプレートに充填し、２μＬの１０ｍＭ試験化合物（ＤＭＳＯ中）を分注し、室温で１．５時間、穏やかに振動させながら（２００〜３００ｒｐｍ）混合した（Ｎ＝３）。プレートを、８００ｇで１０分間遠心分離し、濾液を使用して、以下に記載のように、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってその濃度および試験化合物の溶解度を判定した。
【０８６１】
薬物動態研究。６〜８週齢の雄性のＩＣＲマウス（１群あたりｎ＝３）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．から入手し、１７ｙａ、１２ｆａ、および５５の薬物動態（ＰＫ）の試験に使用した。全ての化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（１／９）に溶解し、尾静脈への単回の静脈内（ｉ．ｖ．）注射（５０μＬ）によって投与した。血液試料を、静脈内投与の５、１５、および３０分、１、１．５、２、３、４、８、１２、および２４間後に収集した。マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの（Tween 80／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、２／２／６中）各試験化合物を経口で強制的に与え（経口）、それらの経口バイオアベイラビリティを評価した。血液試料を、経口投与の０．５、１、１．５、２、３、４、８、１２、および２４時間後に、収集した。
【０８６２】
雌性のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３、２５４±４ｇ）を、Harlan Inc.（Indianapolis,IN）から購入した。ラットの胸部頸静脈カテーテルを、Braintree Scientific Inc.（Braintree,MA）から購入した。動物施設への到着時に、動物を、あらゆる治療の前に、１２時間の明／暗サイクルの恒温室（２０〜２２℃）で、３日間順応させた。化合物１７ｙａ、１２ｆａ、および５５を、５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、１／９中）の用量で、胸部頸静脈に静脈内投与した。等体積のヘパリン化生理食塩水を、除去した血液と置き換えるために注射し、血液試料（２５０μＬ）を、１０、２０、３０分、および１、２、４、８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。化合物２ｈ、５Ｈａ、および５Ｈｃを、１０ｍｇ／ｋｇ（Tween 80／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、２／２／６中）で、経口で強制的に与えた（経口）。経口投与後の全ての血液試料（２５０μＬ）を、３０、６０、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分、２４０分、および８、１２、２４時間で、頸静脈カテーテルを介して収集した。ヘパリン化シリンジおよびバイアルは、血液収集の前に準備した。血漿試料は、８，０００ｇで５分間、血液試料を遠心分離することによって、調製した。全ての血漿試料は、即座に−８０℃で、分析まで保管した。
【０８６３】
検体を、２００ｎＭの内部標準物を含有する２００μＬのアセトニトリルで、１００μＬの血漿から抽出した。試料を十分に混合し、遠心分離し、有機抽出物を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、オートサンプラーに移した。
【０８６４】
ＰＣ−３＿ＴｘＲ異種移植片研究。ＰＣ−３＿ＴｘＲ細胞（１ｍＬあたり１０×１０７）を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０増殖培地において調製し、１：１の比率で、Matrigel（BD Biosciences,San Jose,CA）と混合した。腫瘍を、１００μＬの混合物（動物１匹あたり５×１０６個の細胞）を、６〜８週齢の雄性無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射することによって確立した。腫瘍の長さおよび幅を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）を、式、π／６×Ｌ×Ｗ２によって計算し、式中、長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）は、ｍｍの単位で判定した。腫瘍体積が３００ｍｍ３に達したときに、ＰＣ−３＿ＴｘＲ腫瘍を有する動物を、経口で、ビヒクル［Tween 80／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（２／２／６）］または１７ｙａ（１０ｍｇ／ｋｇ）で治療した。投与スケジュールは、週３回、４週間であった。
【０８６５】
結果
【０８６６】
１７ａおよび５５は、多剤耐性細胞を含む、細胞における広範な細胞傷害性を示す。１７ｙａおよび５５の癌細胞系の増殖を阻害する能力を、ＳＲＢアッセイを使用して評価した（表１５）。両方の化合物が、低いナノモル範囲のＩＣ５０値で、５つの前立腺癌および１つの神経膠腫癌細胞系を含む、複数のヒト癌細胞系の増殖を阻害した。１７ｙａは、これらの細胞系において、５５よりも１．７〜４．３倍高い効力を示した。Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）を過剰発現するパクリタキセル耐性ＰＣ−３（ＰＣ−３／ＴｘＲ）細胞系を使用して、１７ｙａおよび５５に対する薬物耐性の効果を研究し、その親であるＰＣ−３細胞系と比較した。ドセタキセルのＩＣ５０値は、ＰＣ−３およびＰＣ−３／ＴｘＲ細胞において、それぞれ、１．２±０．１ｎＭおよび１７．７±０．７ｎＭであった。１７ｙａおよび５５は、いずれも、親ＰＣ−３およびＰＣ−３／ＴｘＲに対して、同等の効力を有し、一方でパクリタキセルおよびドセタキセルは、それぞれ、８５および１５倍の相対的な耐性を示した。これらのデータは、１７ｙａおよび５５はいずれも、Ｐ−ｇｐ媒介性薬物耐性を回避することを示す。
【０８６７】
【表１５】
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【０８６８】
１７ｙａおよび５５は、チューブリン上のコルヒチン結合部位に結合し、チューブリン重合を阻害し、細胞のアポトーシスを誘発する（図２６）。小分子阻害剤とチューブリンとの相互作用を研究するために、競合的質量結合アッセイを開発した。この研究において、種々の濃度の１７ｙａまたは５５を使用して、コルヒチン−チューブリン結合と競合させた。いずれの化合物も、チューブリン結合について、コルヒチンと効果的に競合したが（図２６Ａ）、しかしながら、それらの競合的結合曲線は、既知の強力なコルヒチン部位結合リガンドであるポドフィロトキシンと比較すると、高濃度で、実質的にゼロから偏移した。これは、１７ｙａおよび５５の両方が、ポドフィロトキシンよりも低い親和性を示したか、またはそれらがコルヒチン結合部位に部分的に結合することを示唆する。陰性対照であるビンブラスチンは、コルヒチン−チューブリン結合を阻害せず、この競合的質量結合アッセイの特異性を示すことに成功した。
【０８６９】
ブタ脳チューブリン（＞９７％純粋）を、１７ｙａまたは５５（５μＭ）と共にインキュベートし、チューブリン重合に対するそれらの効果を研究した（図２６Ｂ）。１７ｙａおよび５５は、１５分で、チューブリン重合を、それぞれ４７％および４０％阻害した。５μＭのコルヒチンは、陽性対照として使用し、チューブリン重合を３２％阻害した。これらのデータは、１７ｙａおよび５５のいずれも、コルヒチンよりも、わずかに優れたチューブリン重合の阻害を有することを示唆する。したがって、これらの化合物の分子機構は、コルヒチン結合部位への結合、チューブリン重合の阻害、および細胞傷害性の誘発である。
【０８７０】
ＰＣ−３およびＰＣ−３／ＴｘＲ細胞を、０．８〜６００ｎｍｏｌ／Ｌの１７ｙａ、５５、またはドセタキセルに２４時間曝露した。ＤＮＡ−ヒストン複合体のレベルを、細胞アポトーシスを表すために使用した。１７ｙａおよび５５はいずれも、２４時間以内に、ＰＣ−３（図２６Ｃ）およびＰＣ−３／ＴｘＲ（図２６Ｄ）に細胞アポトーシスを誘発するのに、等しい効力を有した。しかし、ドセタキセルは、ＰＣ−３細胞のアポトーシスの誘発には高い効力を有したが、Ｐ−ｇｐの過剰発現のため、ＰＣ−３／ＴｘＲ細胞においては、それが弱かった。
【０８７１】
１７ｙａおよび５５は、好ましい薬物様特性を示した。代謝安定性、透過性、水溶解度、および薬物間相互作用等の薬物様特性を、１７ｙａおよび５５に対して試験した（表１６Ａ）。１７ｙａは、５５よりも優れた代謝安定性、および水溶解度を示した。いずれの化学物質も、十分過ぎる透過性の値を示し、それらの経口使用の可能性を示唆する。さらに、１７ｙａおよび５５はいずれも、ＣＹＰ酵素阻害アッセイにおいて、マイクロモル範囲の高いＩＣ５０値を示し、いずれの化合物も、主要なＣＹＰ肝酵素を通じた薬物間の相互作用を回避し得ることを示す。全体的には、いずれの化合物も、好ましい薬物様特性を示した。
【０８７２】
【表１６Ａ】
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【０８７３】
【表１６Ｂ】
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【０８７４】
表１６Ｂに示されるように、１７ｙａは、第Ｉ相反応による半減期が８０分であり、１７ｙａが、代謝プロセス第Ｉ相において、安定であることを示唆する。ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下での半減期（９０分）は、その非存在下に観察されるものと同様であった。これらのデータは、１７ｙａが、ヒト肝ミクロソームにおいて安定であることを示唆し、低いクリアランスおよび長い半減期が、ヒトにおいて得られるであろうことが期待された。一方で、５５は、ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下および非存在下において、それぞれ、３０および４３分を半減期として示した。化合物１２ｆａは、第Ｉ相で４４の半減期を示した。これらのデータは、３つ全ての化合物が、ヒト肝ミクロソームにおいて、許容される安定性を示し、１７ｙａは、１２ｆａおよび５５よりも安定であったことを示唆する。それらの代謝を調査しているときに、１２ｆａおよび５５が、より高レベルのケトン還元（データは示されない）を示したことを発見し、１２ｆａおよび５５が、１７ｙａよりも不安定であることを示唆した。
【０８７５】
化合物１７ｙａは、高い水溶解度を呈し、１２ｆａおよび５５は、許容される溶解度を示した。
【０８７６】
化合物１７ｙａは、イミダゾール環を含有し、この環が、水溶解度を改善し、７５μｇ／ｍＬを上回る水溶解度をもたらした（表１６Ａ）。化合物１２ｆａおよび５５は、より低い水溶解度を呈し、それぞれ、１２および１９μｇ／ｍＬを示した。全体としては、１７ｙａは優れた水溶解度を示し、１２ｆａおよび５５は、許容される水溶解度を示し、１ｈよりも改善された。１ｈと比較して、１２ｆａのより優れた溶解度は、より改善された経口バイオアベイラビリティにつながった（ラットにおいて３５％対３．３％）。１７ｙａおよび５５についても同様に、水溶解度は、以下に記載のように、より改善された経口バイオアベイラビリティと相関する（表１７）。
【０８７７】
マウス、ラット、およびイヌにおける、１７ｙａおよび５５の薬物動態研究。ＩＣＲマウス、スプラーグドーリーラット、およびビーグル犬に、単回（静脈内または経口）投与で与えた１７ｙａおよび５５の薬物動態パラメータを、表１７に要約する。１７ｙａは、マウスおよびラットにおいて、低いクリアランスを示し、１７ｙａが、代謝安定性、およびこれらの種における最小の初回通過代謝を示したことを示唆する。さらに、１７ｙａは、マウスおよびラットにおいて、中等度の分布量を有し、腫瘍を含む組織内に適切に分布し得ることを示す。マウスおよびラットの場合とは異なり、驚くべきことに、イヌにおける１７ｙａの総クリアランスは高かった。イヌ血漿中の２つの豊富な代謝産物である、ヒドロキシル化代謝産物および親の＋３４ｍ／ｚを有する未知の代謝産物（データは示されない）は、イヌ肝ミクロソームにおいて見られるものと一致していた。要約すると、５５と比較して、より高いクリアランスおよびより低い経口曝露が、イヌにおいて１７ｙａに対して得られたが、マウスおよびラットには得られなかった。さらに、１７ｙａは、イヌ肝ミクロソームにのみ、豊富な代謝産物を示し、マウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム（データは示されない）には示さなかった。１７ｙａは、ラット、マウス、およびイヌにおいて、許容される２１％、３６％、および５０％の経口バイオアベイラビリティを示した。一方で、５５は、ラットにおいて低いクリアランスを有し、マウスおよびイヌにおいては中等度のクリアランスを有した。１７ｙａと同様に、５５は、これらの種において、中等度の分布量を示した。５５は、３種間で、一定した経口バイオアベイラビリティ率を有した（２４％〜３６％）。これらの特性は、１７ｙａおよび５５はいずれも、潜在的な経口利用可能なチューブリン阻害剤であることを示す。
【０８７８】
【表１７】
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【０８７９】
１７ｙａおよび５５は、パクリタキセル耐性前立腺（ＰＣ−３／ＴｘＲ）異種移植片の増殖を阻害する。ＰＣ−３（図２７Ａ）およびパクリタキセル耐性前立腺癌（ＰＣ−３／ＴｘＲ）（図２７Ｂ）細胞を、ヌードマウスに接種し、腫瘍体積を、約１５０〜３００ｍｍ３に到達させた。前立腺癌用に臨床使用されているドセタキセル（１０または２０ｍｇ／ｋｇ）を使用して、インビボでのＰ−ｇｐ媒介性薬物耐性モデルにおける、その効果を評価した。ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍は、成長が早いことがわかり、研究終了時に、体積は１５００〜２５００ｍｍ３に達した。静脈内投与した１０および２０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルは、両方のモデルにおいて用量反応を示した（図２７Ａおよび２７Ｂ）が、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）効果は、１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した場合、ＰＣ−３腫瘍における８４％ＴＧＩから、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍における１４％ＴＧＩへ減少した（表１８）。さらに、高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）において、ドセタキセルは、ＰＣ−３腫瘍の部分退縮を誘発した（＞１００％ＴＧＩ）が、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍においては、わずか５６％ＴＧＩであった。ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍におけるドセタキセルの有効性は、ＰＣ−３腫瘍と比較すると劇的に減少し、効果が、Ｐ−ｇｐ媒介性薬物耐性によって損なわれたことを示唆し、これらの結果は、インビトロ細胞傷害性またはアポトーシスのデータと、非常によく一致している。ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍におけるドセタキセルの効果の欠如とは対照的に、経口で投与した１７ｙａ（６．７ｍｇ／ｋｇ）は、それらの体重に影響を及ぼすことなく１００％を上回るＴＧＩを示した（図２７Ｂおよび表１８）。さらに、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍を有する４匹のヌードマウス中２匹が、１９日目に腫瘍がなくなった（データは示されない）。
【０８８０】
ＰＣ−３／ＴｘＲ異種移植片モデルを、１７ｙａ（他の投与スケジュールで）および５５の効果を評価するために、さらに利用した。１７ｙａの最大耐量（体重減少＞２０％）は、１日１回４日間経口投与した場合は１０ｍｇ／ｋｇ、または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）５日間で３．３ｍｇ／ｋｇであることが見出された（データは示されない）。図２７Ｃに示されるように、３．３ｍｇ／ｋｇの１７ｙａを、１週目の最初の４間連続で１日２回投与し、次いで、２週目〜４週目は、スケジュールを、１日１回に変更した。結果は、４〜１９日目に部分退縮がもたらされ、ＴＧＩは９７％であり、７匹のマウスのうち１匹は、２６日目に腫瘍がなくなった。より低い投与頻度（２日に１回）でのより高い用量（１０ｍｇ／ｋｇ）の１７ｙａ（図２７Ｄ）は、１３〜２９日目に部分退縮を誘発した。これらのデータは、最適化した用量および投与スケジュールを有するレジメンは、１７ｙａのＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍阻害の成功を促進するであろうことを示唆する。５５を、１週目〜４週目に、１日２回で週５回、１０または３０ｍｇ／ｋｇでヌードマウスに経口投与した。図２７Ｃに示されるように、阻害プロファイルは、ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍における用量反応を示す。ＴＧＩ値は、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ）での治療群に対して、５９％であった。さらに、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）は、１９日目から研究終了（２６日目）に、部分退縮（＞１００％ＴＧＩ）を示し始めた。ビヒクル群の数匹のマウスは、終了時点で、癌の悪液質のために、ある程度体重が減少した。一方で、１７ｙａ（３．３ｍｇ／ｋｇ）または５５（３０ｍｇ／ｋｇ）で治療したマウスは、体重が増加し（表１８）、これらの最適化した用量の１７ｙａまたは５５は、耐容性が良好であり得、癌の悪液質を予防したことを示唆する。
【０８８１】
【表１８】
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【０８８２】
ヌードマウスにおける１７ｙａおよび５５の脳透過性。２０ｍｇ／ｋｇの１７ｙａまたは５５の経口投与の１時間および４時間後に、ヌードマウスにおける全脳内濃度を判定した（表１９）。ヌードマウスにおいて、脳内と血漿内との濃度比を判定し、ドセタキセルと比較した。５５は、１７ｙａおよびドセタキセルよりも、優れた脳透過性を示した。１７ｙａは、１および４時間の両方において、ドセタキセルよりもわずかに優れた脳内／血漿内濃度比を示すのみであった。５５の脳内濃度は、１時間および４時間で、それぞれ、血漿内濃度の１４〜１９％に達し、１時間および４時間の両方において、ドセタキセルと比較して、３．２倍高い脳内／血漿内比を示した。これらのデータは、５５が、神経膠腫細胞において、より優れた脳透過性および高い効力（２２ｎＭ、表１５）を有したため、神経膠腫の治療に潜在的に好ましい特性を示したことを示唆する。
【０８８３】
【表１９】
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【０８８４】
実施例２１  本発明の化合物の薬物動態
【０８８５】
【表２０】
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【０８８６】
実施例２２  ４−置換メトキシベンゾイルアリールチアゾール（ＳＭＡＲＴ）化合物１ｈ、２ｋ、および２ｌの生物学的活性：活性な微小管阻害剤
【０８８７】
物質および方法
【０８８８】
インビトロ微小管重合アッセイ。ウシ脳チューブリン（０．４ｍｇ）（Cytoskeleton,Denver,CO）を、１０μＭの試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）と混合し、１００μｌの緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ６．９、および１ｍＭ  ＧＴＰ）中でインキュベートした。波長３４０ｎｍでの吸光度を、１５分間、１分毎に監視した（SYNERGY 4 Microplate Reader,Bio-Tek Instruments,Winooski,VT）。分光光度計を、チューブリン重合のために３７℃に維持した。
【０８８９】
ＭＳ競合結合アッセイ。コルヒチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセル（各１．２μＭ）を、チューブリン（１．２ｍｇ／ｍＬ）と共に、３７℃で１時間、インキュベーション緩衝液（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ６．９）中でインキュベートした。１ｈ（０．５〜１２５μＭ）を、コルヒチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルのチューブリン結合と、個別に競合させて試験した。遊離形態のリガンドを、限外濾過方法（微小遠心管）（Microcon,Bedford,MA）を使用して、３０ｋＤａの分子カットオフ寸法で、チューブリンまたは微小管から分離した。コルヒチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルを、ＬＣＭＳ／ＭＳ方法によって判定した。リガンドの結合を阻害する１ｈの能力を、いずれの競合物質も存在しない場合における対照結合の割合として表した。各反応は、３通りに実行した。
【０８９０】
前立腺およびメラノーマ癌の細胞培養および細胞傷害性アッセイ。全ての前立腺およびメラノーマ細胞系は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA）から入手し、一方で細胞培養用品は、Cellgro Mediatech（Herndon,VA,USA）から購入した。化合物の抗増殖活性を、４つのヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、およびＰＰＣ−１）、ならびに２つのヒトメラノーマ細胞系（Ａ３７５およびＷＭ−１６４）において試験した。ヒト卵巣細胞系ＯＶＣＡＲ−８およびＰ−ｇｐを過剰発現するその耐性細胞系ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳを、ＭＤＲモデルとして使用した。いずれの卵巣細胞系も、National Cancer Institutes（ＮＣＩ）から入手した。全ての前立腺癌細胞系を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で培養した。
【０８９１】
細胞周期分析。フローサイトメトリーを行って、細胞周期分布に対する化合物の効果を研究した。ＰＣ−３およびＡ３７５細胞を、増殖培地中において、指定濃度の化合物１ｈ、２ｋ、２ｌで２４時間処置した。細胞のＤＮＡを、ＰＢＳ中の１００μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムおよび１００μｇ／ｍＬのＲＮａｓｅ  Ａで染色し、フローサイトメトリーを行って、細胞の細胞周期分布を判定した。
【０８９２】
ＥＬＩＳＡによるアポトーシス検出。細胞質中のモノおよびオリゴヌクレオソームの濃縮の定量化を使用して、製造業者の説明書に従ってアポトーシスを誘発する化合物の能力を判定した（細胞死検出ELISA PLUS、Roche,Germany）。
【０８９３】
薬物動態研究。６〜８週齢の雄性のＩＣＲマウス（１群あたりｎ＝３または４）を、Harlan Inc.から購入し、化合物の薬物動態（ＰＫ）を試験するために使用した。１ｈ、２ｋ、２ｌ（１５ｍｇ／ｋｇ）を、ＰＥＧ３００／ＤＭＳＯ（１／４）中に溶解し、尾静脈への単回の静脈内注射によって投与した。血液試料を、投与の２、５、１５、および３０分、１、２、４、８、１６、および２４時間後に収集した。雄性のスプラーグドーリーラット（ｎ＝４、２５４±４ｇ）を、Harlan Inc.（Indianapolis,IN）から購入した。１ｈ、２ｋを、２．５ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００、１／４中）で、胸部頸静脈カテーテルに静脈内投与した。血液試料（２５０μＬ）を、１０、２０、３０分、１、２、４、８、１２、２４、４８時間で収集した。タンパク質沈殿方法を、試料の調製に使用した。アセトニトリル（ＡＣＮ）のアリコート（２００μＬ）を、１００μＬの血漿に添加し、次いで、１５秒間、十分にボルテックスした。遠心分離した後、上清を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。薬物動態パラメータを、非コンパートメント分析（WinNonlin,Pharsight Corporation,Mountain View,CA）を使用して判定した。
【０８９４】
ＰＣ−３およびＡ３７５腫瘍異種移植片研究。ＰＣ−３およびＡ３７５細胞（１ｍＬあたり５×１０７）を、１０％ＦＢＳを含有するフェノールレッド不含増殖培地中で調製し、１：１の比率でMatrigel（BD Biosciences,San Jose,CA）と混合した。腫瘍を、１００μＬの混合物（動物１匹あたり２×１０６個の細胞）を、６〜８週齢の雄性無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射することによって確立した。腫瘍の長さおよび幅を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）を、式、π／６×Ｌ×Ｗ２によって計算し、式中、長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）は、ｍｍの単位で判定した。腫瘍体積が、１５０ｍｍ３に達したときに、ＰＣ−３腫瘍を有する動物を、腹腔内で、ビヒクル［Captex200／Tween 80（１／４）］、１ｈ（５および１５ｍｇ／ｋｇ）、２ｋ（５および１５ｍｇ／ｋｇ）、ならびに２ｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）で、２１日間治療した。ビンブラスチン（０．５ｍｇ／ｋｇ）は、陽性対照として使用し、２日に１回、ビヒクル［ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（１／９）］と共に投与した。一方で、Ａ３７５腫瘍を有するマウスを、ビヒクル［Captex200／Tween 80（１／４）］、１ｈ（２０ｍｇ／ｋｇ）、または２ｋ（１５ｍｇ／ｋｇ）で、３４日間治療した。用量は、それぞれ、最大３０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの用量が、連続４日間の腹腔内投与後に１０％を超える体重減少をもたらさなかったことを示す、ＩＣＲマウス（ｎ＝２／群）における１ｈおよび２ｋの急性毒性研究に基づいて選択した。
【０８９５】
インビボ抗腫瘍活性［腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ％）、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ値）、および腫瘍細胞死（総ｌｏｇ細胞死）］。薬物効果の証拠を次のパラメータによって記載する。Ｔ／Ｃ％＝［Δ治療群の腫瘍体積］／［Δ対照群の腫瘍体積］×１００％。Ｔ−Ｃ値（腫瘍増殖遅延）は、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の腫瘍が、所定の寸法（この研究においては６００ｍｍ３）に達するのに要した平均時間（日数）に基づいたものである。これらの値を、次に、式、Ｌｏｇ細胞死＝（Ｔ−Ｃ）／（３．３２×Ｔｄ）に従って、腫瘍細胞死の定量化に使用した。Ｔｄは、日数単位での腫瘍体積−倍増時間である。この研究において、腫瘍が３００から６００ｍｍ３に増加するのに要した倍増時間を画定した。
【０８９６】
ローターロッド試験。ＩＣＲマウスに、それらが、１２ｒｐｍで１２０秒よりも長く回転ロッド上に留まることができるように、１日３回で２日間訓練を受けさせた。マウスを、次いで、それらが回転ロッド上に留まることのできる時間の長さによって無作為化し、１群あたり７〜８匹のマウスに分けた。Captex200／Tween 80（１／４）中の５または１５ｍｇ／ｋｇの用量の１ｈを、腹腔内注射によって投与した。０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のビンブラスチンを、同じ条件下において陽性対照として使用した。ローターロッド試験は、週２回行った。３１日目に治療を終了し、治療の終了後、１、２、および４週目に、後観察を試験した。ロッドの速度を、５分間の期間にわたり、５９ｒｐｍから４０ｒｐｍに増加させた。能力を、マウスが回転ロッド上に留まることのできる時間の長さとして測定した。
【０８９７】
インビボ薬物耐性研究。ＰＣ−３異種移植片研究の終了時に、対照および１ｈでの治療（１５ｍｇ／ｋｇ）群から、固形腫瘍を除去し、０．１％コラゲナーゼ（Ｔｙｐｅ  Ｉ）および５０ｍｇ／ｍＬのＤＮＡｓｅ（Worthington Biochemical Corp.,Freehold,NJ）で消化させた。分散した細胞を、１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩ培地に播種し、付着させるために、３７℃および５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。１ｈの抗増殖効果を比較して、ＰＣ−３異種移植片内に残存する腫瘍細胞が、薬物に対する感受性を保持したかどうかを判定した。ＡＴＣＣから入手したＰＣ−３細胞を、インビトロ対照として使用した。統計的分析を、簡易ｔ検定を使用して行った。
【０８９８】
結果
【０８９９】
構造活性相関研究に基づいて、３つの化合物（図２８Ａ）を、生物学的特徴付けのために選択した。１ｈおよび２ｋは、低いナノモル細胞傷害特性を有する、高く効力のある分子であるが、改善された溶解度を有する潜在的な代謝産物として合理的に設計された２ｌは、最も効力の低い抗増殖効果を有した（表２１）。
【０９００】
【表２１】
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【０９０１】
ＳＭＡＲＴは、コルヒチンに結合することによって、微小管重合を阻害する。
チューブリン上の結合部位。
【０９０２】
ウシ脳チューブリン（＞９７％純粋）を、個々の化合物（１０μＭ）と共にインキュベートし、チューブリン重合に対するそれらの効果を試験した（図２８Ｂ）。１ｈおよび２ｋは、チューブリン重合を９０％阻害したが、２ｌは、重合をたった５５％しか阻害しなかった。過去の研究は、１ｈによるチューブリン重合の濃度依存性阻害を示した。さらに、同じ実験条件下において、１ｈに対するＩＣ５０（４．２３μＭ）は、コルヒチンのもの（４．９１μＭ）と類似であった。これらのデータは、化合物が、それらの細胞傷害性と十分に一致する、強い抗チューブリン重合活性を示すことを示唆する（表２１）。チューブリン上の既知の結合部位について競合する化合物の能力を、研究室にて開発した新規のＭＳ競合的結合アッセイを使用して判定した。チューブリン上の３つの結合部位に対応する３つのチューブリンリガンドである、コルヒチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルを、これらの競合的結合研究に使用した。０．１〜１２５μＭの濃度範囲にわたって、１ｈは、チューブリンに結合するコルヒチンと特異的に競合したが、チューブリンに結合するビンブラスチンまたはパクリタキセルのいずれとも競合しなかったことが見出された（図２８Ｃ）。
【０９０３】
ＳＭＡＲＴ化合物は、多剤耐性癌細胞系の増殖を阻害する。
【０９０４】
癌細胞系の増殖を阻害する化合物の能力を、ＳＲＢアッセイを使用して評価した。表２１に示されるように、化合物は、４つの前立腺癌細胞系および２つのメラノーマ細胞系を含む、複数のヒト癌細胞系の増殖を、低いナノモル範囲のＩＣ５０値で阻害した。３つの化合物の中で、２ｌは、最も効力が弱かった（ＩＣ５０が７６〜１１６ｎＭ）。２ｋは、前立腺癌およびメラノーマ細胞系において、ＩＣ５０値が６〜４３ｎＭで、最高の抗増殖効果を示した。さらに、ＯＶＣＡＲ−８およびＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞系における化合物の効果もまた、評価した（表２１）。化合物は、ＭＤＲ細胞（ＮＣＩ−ＡＤＲ−ＲＥＳ）およびその親細胞系（ＯＶＣＡＲ−８）に対して、同等に効力があった。パクリタキセル、ビンブラスチン、およびコルヒチンは、それぞれ、１３３３、１４９、および６５倍の相対的な耐性値を示した（表２１）。これらのデータは、化合物が、Ｐ−ｇｐ媒介性薬物耐性を回避することを示す。
【０９０５】
ＳＭＡＲＴ化合物は、ＰＣ−３（前立腺）およびＡ３７５（メラノーマ）細胞を、細胞周期のＧ２／Ｍ期で停止させ、細胞アポトーシスを誘発する。ＰＣ−３およびＡ３７５細胞を、１０、５０、２００、および１０００ｎＭの化合物に、２４時間曝露した。ＳＭＡＲＴ化合物での治療は、ＰＣ−３およびＡ３７５の両細胞のＧ２／Ｍ期での濃度依存性蓄積を、Ｇ０／Ｇ１期の細胞の割合の同時減少と共にもたらした（図２９Ａおよび２９Ｂ）。Ｇ２／Ｍ期の細胞の割合は、５０〜２００ｎＭの１ｈ、２ｋ、２ｌで治療した際に、有意に増加した。次に、アポトーシスを、２４時間の治療後に、ＰＣ−３およびＡ３７５細胞内の細胞質のＤＮＡ−ヒストン複合体のレベルを測定することによって試験した。ＳＭＡＲＴ化合物の濃度の増加は、ＰＣ−３およびＡ３７５細胞内の細胞質のＤＮＡ−ヒストン複合体のレベルを増加させた（図２９Ｃ）。効果は、ＰＣ−３細胞よりも、Ａ３７５細胞においてより顕著であったが、アポトーシスは、両方の細胞種において、明白であった。１ｈおよび２ｋは、５０ｎＭの濃度で、中等度のアポトーシスを誘発したが、一方で、２ｌは、２００ｎＭ以上の濃度でのみ、アポトーシスを誘発した。
【０９０６】
ＳＭＡＲＴ化合物のインビボ薬物動態プロファイル。各化合物の単回ボーラス投与（１５ｍｇ／ｋｇ）をＩＣＲマウスへの尾静脈注射によって投与し、それらの薬物動態の特徴付けを行った（図３０Ａ）。１ｈおよび２ｋは、類似の薬物動態特性を示したが、２ｌは、１ｈおよび２ｋよりもわずかに高いＡＵＣを示し、２ｌの低いクリアランスを示した（表２２）。２ｌはまた、１ｈおよび２ｋのものよりも２〜３倍高いＶｓｓを有した。３つ全ての化合物のクリアランス値は、マウスの肝血流速度が９０ｍＬ／分／ｋｇ以上であり、肝除去に加えて、他の分解経路が、化合物の排出に関与する可能性があることを示唆した。１ｈおよび２ｋ（２．５ｍｇ／ｋｇ）の薬物動態もまた、ラットにおいて試験した（図３０Ｂ）。興味深いことに、低いクリアランス値および肝抽出率が、両方の化合物に得られ、これらの化合物が、クリアランスに種差を示したことを示唆した。ラットにおいて、１ｈは、好ましい薬物動態特性である、静脈内投与した際の低いクリアランス（６ｍＬ／分／ｋｇ）、中等度の分布量（７．６Ｌ／ｋｇ）、長い半減期（２４時間）、および高い露出（ＡＵＣ、５．８時間＊μｇ／ｍＬ）、を示した（表２２）。
【０９０７】
【表２２】
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【０９０８】
表２２内のＳＭＡＲＴ−Ｈは、１ｈであり、表２２内のＳＭＡＲＴ−Ｆは、２ｋであり、表２２内のＳＭＡＲＴ−ＯＨは、２ｌである。
【０９０９】
ＳＭＡＲＴ化合物は、神経毒性なしに前立腺およびメラノーマ異種移植片の増殖を阻害する。マウスの前立腺癌ＰＣ−３およびメラノーマＡ３７５腫瘍を、１５０ｍｍ３の体積に到達させ、次に、腫瘍を有するマウスをＳＭＡＲＴ化合物で治療した。図３１Ａに示されるように、対照群の腫瘍体積は、２１日の研究期間にわたり、６８０ｍｍ３に増加した。１ｈ治療群の腫瘍体積は、２１日目までに、３７０ｍｍ３（５ｍｇ／ｋｇの治療）および１７６ｍｍ３（１５ｍｇ／ｋｇの治療）に増加し、この化合物の強い抗腫瘍活性を示した。２ｋで治療した動物の腫瘍は、２６９ｍｍ３（５ｍｇ／ｋｇの治療）および２９２ｍｍ３（１５ｍｇ／ｋｇの治療）に増加したが、一方で、２ｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）治療群の動物は、２１日目で３３１ｍｍ３の腫瘍を有した。この腫瘍体積の縮小は、ＳＭＡＲＴ化合物の中止によって逆転した（データは示されない）。表２３は、ＳＭＡＲＴ化合物のインビボ効果（Ｔ／Ｃ％、Ｔ−Ｃ値、およびｌｏｇ細胞死）を要約する。
【０９１０】
【表２３】
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【０９１１】
１ｈ腫瘍は、５および１５ｍｇ／ｋｇの治療（全ての投与は、腹腔内（ｉ．ｐ．）であった）で、それぞれ、Ｔ／Ｃ％＝２９％および４％を誘発したが、一方で、２ｋは、５および１５ｍｇ／ｋｇの治療で、それぞれ、２１％および２４％のＴ／Ｃ％を誘発した。高用量の２ｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）は、３４％のＴ／Ｃ％を示した。陽性対照であるビンブラスチンは、ＰＣ−３異種移植片において、２２日目で、２９％のＴ／Ｃ％を示した（図３１Ｂ）。毒性を監視するための体重測定は、１ｈ（１５ｍｇ／ｋｇ）で治療した８匹のマウスのうち１匹、および２ｋ（１５ｍｇ／ｋｇ）で治療した７匹のマウスのうち２匹のみが、１５％を超えて体重が減少した。化合物のＰＣ−３前立腺腫瘍に対する抗腫瘍効果に加えて、１ｈ（２０ｍｇ／ｋｇ）および２ｋ（１５ｍｇ／ｋｇ）は、Ａ３７５腫瘍の有意な減少を示した。図３１Ｃに示されるように、対照群の腫瘍体積は、２１８３ｍｍ３に増加したが、一方で、１ｈおよび２ｋ治療群の１４個の体積は、それぞれ、７７５ｍｍ３および７２２ｍｍ３に増加した。１ｈおよび２ｋでの治療は、それぞれ、２８％および２９％のＴ／Ｃ％を引き出した。ローターロッド試験を行い、１ｈのインビボ神経毒性効果を試験した。インビボ効果実験の結果に基づいて、５または１５ｍｇ／ｋｇ［腹腔内投与、Captex200／Tween 80（１／４）］の１ｈを、運動神経への影響を研究するために選択した。０．５ｍｇ／ｋｇのビンブラスチンでの治療を、同一条件下で、陽性対照として使用した。図３１Ｄに示されるように、ビンブラスチンは、ビヒクル群と比較して、徐々に、マウスが回転ロッド上に留まることのできる時間（秒）を減少させ、２７日目および３１日目までに、有意性に達した（ｐ＜０．０５）。しかしながら、１ｈ治療群には有意な差異は観察されず、１ｈが、腫瘍効果と関連する用量において、ＩＣＲマウスに神経毒性をもたらさなかったことを示唆した。
【０９１２】
１ｈは、ＰＣ−３腫瘍を有するマウスに薬物耐性を発生させなかった。ビヒクル（ｎ＝３）または１５ｍｇ／ｋｇの１ｈ（ｎ＝３）での２１日間の治療後に、ヌードマウスからＰＣ−３腫瘍を摘出した。方法の部分で記載したように、固形腫瘍を消化して、細胞内に分散させた。ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA）からのＰＣ−３細胞系を、対照として使用した。ＩＣ５０値は、ＡＴＣＣからのＰＣ−３細胞、ならびにビヒクルおよび１ｈで治療した腫瘍からの解離細胞において、それぞれ、２９．１±１．１、２９．１±０．８、および３０．４±０．５ｎＭであった。これらのデータは、１ｈが、２１日間の継続的な１ｈでの治療後に、ＰＣ−３腫瘍において薬物耐性を誘発しなかったことを示す。
【０９１３】
実施例２３  分子モデリング
【０９１４】
方法
【０９１５】
全ての分子モデリング研究を、Dell Linuxワークステーションで作動するSchrodinger Molecular Modeling Suite 2008（Schrodinger LLC,New York,NY）を用いて行った。ＡＢＩ化合物の寸法は、ＤＡＭＡ−コルヒチンよりも、ＡＢＴ−７５１のものに近似しているため、モデリングシステムとして、ＡＢＴ−７５１とのチューブリン複合体（ＰＤＢコード：３ＫＨＣ）を選択した。ＡＢＩを、Ligprepモジュールを使用して構築および調製し、Schrodinger SuiteのＧｌｉｄｅモジュールを使用して、それらをＡＢＴ−７５１部分にドッキングした。最も良好にドッキングした複合体を、拘束分子動力学に供し、ＯＰＬＳ−２００５力場を有するMacromodelモジュールを使用して、あらゆる歪みを放出させた。リガンドおよび１５Å内のその周辺残基を自由に移動させたが、半径１５Å外の残基は、固定を保った。
【０９１６】
結果
【０９１７】
チューブリン内で結合するＡＢＩ化合物の分子モデリングを研究した。リガンド−チューブリン複合体の複数の結晶構造が、ＰＤＢデータバンクにおいて利用可能であり、Ｄｏｒｌｅａｎｓらのものが最新である。一般的に、コルヒチン結合ポケットは、種々の分子構造を許容し、それは、リガンド結合の際に、実質的な構造変化を示し得る。実際、Ｄｏｒｌｅａｎｓらは、空のチューブリン二量体およびリガンド−チューブリン複合体の両方の結晶構造を解いた。彼らは、リガンドの存在がない場合、βモノマー内のループ７（Ｔ７、残基２４４〜２５１、図３２）が、畳み込んで結合ポケットを占有するが、それは、リガンド結合の際には逆転することを発見した。関連へリックス７（Ｈ７、残基２２４〜２４３）およびへリックス８（Ｈ８、残基２５２〜２６０）は、リガンド結合時に変位した。Ｔ７が、変位する範囲は、個々のリガンドの寸法に依存することが考えられる。この柔軟性は、実際の結晶構造を解くことなく、個々のリガンドの正確な結合様式を理解することに対して、重大な課題を提示する。いずれにせよ、可能な結合様式の入念な分析が、異なるリガンドの結合に、何らかの手がかりを提供し得る。
【０９１８】
１２ｃｂおよび１１ｃｂの結合様式（スティックモデル）を、図３２Ａおよび３２Ｂに示す。比較のため、ＡＢＴ−７５１およびＤＡＭＡ−コルヒチンの結晶構造の複合体（ワイヤモデル）を、図３２ＡのＡＢＩ−１２ｃｂ／チューブリン複合体と共に、表示する。明瞭性のため、β−チューブリンの結合ポケットを形成する関連二次構造のみが、図３２Ａに示される。１２ｃｂ、ＡＢＴ−７５１、およびＤＡＭＡ−コルヒチンの全体的な構造は、結合ポケット内で非常に良好に重なり合う。化合物１２ｃｂとチューブリンとの間の複数の可能な水素結合相互作用を識別した。１２ｃｂのカルボニル基は、チューブリンβ−モノマーのＨ８におけるＬｅｕ−２５２のＮＨ骨格およびＴ７におけるＡｓｐ−２５１の側鎖と、２つの水素結合相互作用を形成するのに十分な近接性がある。Ｃ環のパラ−フッ素置換基は、１つまたは２つの水素結合を形成する可能性のある、Ｔ７におけるＣｙｓ２４１の側鎖およびＳ６におけるＴｙｒ２０２に近接していた。イミダゾール陽子は、チューブリンα−モノマーのＴ５ループ（残基１７３〜１８２）におけるＴｈｒ１７９と非常に近接しており、それらと水素結合を形成する傾向にある（図３２Ａ）。芳香環によって提供される疎水性の相互作用と共に、予想されるこれらの水素結合の形成は、チューブリン二量体に対する結合親和性に貢献し、高い抗増殖効力をもたらした。
【０９１９】
１１ｃｂの結合様式は、３つの芳香環のうち２つが、β−モノマー内の結合ポケットを占有し得、一方で３つ目の環は、ＤＡＭＡ−コルヒチンの側鎖が結合する方法に類似して、α／β−モノマーの界面に向かって延在し得るため、おそらく、あまり画定されないであろう。モデリングは、保護基が、チューブリン二量体の界面に延在する傾向にあり、一方で１１ｃｂのＡ環、Ｃ環は、１２ｃｂと類似の結合ポケットおよび配向を占有することを示す（図３２Ｂ）。これは、１１ｃｂが追加の環系を有するとしても、２つの化合物間の類似の活性を説明し得る。図３２Ａおよび３２Ｂに提示される分子モデリング研究から、水素結合ドナーは、α／β−チューブリン二量体におけるβ−サブユニットのループ７のＣｙｓ−２４１にあるチオール基である可能性が高い。
【０９２０】
ＡＢＩ１２ｆｂの結合様式をモデル化し（示されない）、α／β−チューブリンヘテロ二量体のＤＡＭＡ−コルヒチン（コルヒチンの構造については図１９を参照されたい）と比較した。１２ｆｂおよびＤＡＭＡ−コルヒチンの全体的な構造は、非常によく重なり合った。ｐ−フルオロフェニル部分は、β−サブユニット内のＴ７ループと相互作用する、トリメトキシフェニル部分と重なり合う。同様に、ｐ−クロロフェニル部分は、塩素原子が、メトキシ部分が相互作用するポケットを占有する状態で、ＤＡＭＡ−コルヒチンの７員環がある、もう一方のポケットを占有する。
【０９２１】
実施例２４  微小管撮像
【０９２２】
物質および方法
【０９２３】
Cellomics Cytoskeleton再配列キット（Thermo Scientific,Rockford,IL）を使用して、ＡＢＩが細胞内でチューブリンと相互作用することについて、視覚的に感知できるほどの証明を得た。ＷＭ−１６４メラノーマ細胞を、コラーゲンでコーティングした９６ウェルプレート（Becton Dickinson Labware,Bedford,MA）を使用して、各化合物で１８時間、２通りに治療した。次に、細胞を４％パラホルムアルデヒド（Thermo Scientific,Rockford,IL）で固定し、キットの透過化緩衝液用品を使用して透過化した。チューブリンの一次抗体および蛍光標識化した二次抗体を、続けて細胞に添加した。細胞核をＤＡＰＩによって染色した。Whole Cell Stain Greenもまた、全ての細胞に適用した。全ての画像は、チューブリン（赤）、核（青）、全細胞（緑）の別個の画像のオーバーレイと共に、Olympus IX71倒立型蛍光顕微鏡（Olympus Corp.,Tokyo,Japan）で取得した。比較のために、パクリタキセル、コルヒチン、およびＡＢＴ−７５１を、ＡＢＩと共に含んだ。
【０９２４】
結果
【０９２５】
細胞内でチューブリンと相互作用するＡＢＩの視覚的証明について試験した。異なる化合物で治療した際のヒトメラノーマＷＭ−１６４細胞内の微小管配列を、図３３に提示する。微小管の画像は、全５つの試験化合物が、細胞骨格の再配列をもたらしたことをはっきりと示した。パクリタキセルと、他の４つの化合物（コルヒチン、ＡＢＴ−７５１、１２ｃｂ、および１２ｄａ）の間に、有意な差異があった。パクリタキセルでの治療は、対照と比較すると、微小管を安定させるためのその作用機構と一致して、核の周囲に規則的に位置する微小管の凝縮をもたらした。逆に、コルヒチン、ＡＢＴ−７５１、１２ｃｂ、および１２ｄａでの治療は、微小管に対して同様の効果を有し、それらの共通の作用機構と一致して、ある程度の微小管分裂をもたらした。これらの結果はまた、ＡＢＩが、コルヒチンと同じ細胞標的を共有し、同じ細胞効果を誘発したことを確認した。
【０９２６】
実施例２５：化合物１７ｙａおよび５５の血管破壊作用
【０９２７】
方法
【０９２８】
細胞。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈内皮細胞）を、ヒドロコルチゾン、ヘパリンを有するヒト線維芽細胞増殖因子−塩基性（ｈＦＧＦ−Ｂ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、Ｒ３−インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、アスコルビン酸、ヘパリン、ウシ胎児血清、ヒト上皮増殖因子（ｈＥＧＦ）、およびEndothelial Cell Basal Medium-2中のＧＡ−１０００（ゲンタマイシンおよびアンホテリシンＢ）を含む、増殖補助物質を含有するEGM-2 BulletKit（Lonza,Cat No.CC-3162）において培養し、増殖させた。第３代と第５代の継代の間の細胞を、実験に使用した。ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞およびＴ４７Ｄヒト乳癌細胞を、５％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。
【０９２９】
細胞増殖阻害研究。試験化合物の細胞傷害または抗増殖活性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを使用して、複数の細胞系において調査した。培養した細胞を、９６ウェルプレートに播種し、異なる濃度の試験化合物を含有する培地中で、２４時間または４８時間インキュベートした。細胞を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液で染色した。光学密度を、５４０ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Dynex Technologies,Chantilly,VA）上で判定した。薬物濃度に対する細胞増殖の阻害パーセントのプロットを構築し、ビヒクル対照と比較して細胞増殖を５０％阻害した濃度（ＩＣ５０）を、WinNonlin software（Pharsight Corporation,Cary,NC）を使用して、非線形最小二乗回帰によって、判定した。
【０９３０】
毛細管形成および破壊アッセイ。毛細管形成アッセイを、１２，０００細胞／ウェルのＨＵＶＥＣをMatrigel層（BD Biosciences）上に播種することにより、９６ウェルプレートにおいて行った。抗毛細管作用を評価するために、試験化合物またはビヒクル対照の添加前に、１６時間の期間にわたって毛細管を形成させた。さらに、試験化合物の毛細管形成阻害効果を、毛細管形成前に、試験化合物でＨＵＶＥＣ細胞を処置することによって調査した。画像を、化合物の添加直後、試験化合物への曝露の５、１０、１５、および２５時間後に取得した。毛細管形成を、少なくとも３つの端部を有する管および節の数を計数することによって、定量化した。
【０９３１】
内皮単層透過性アッセイ。内皮細胞単層の透過性を、トランスウェルシステムにおいて評価した。ＨＵＶＥＣを、ＥＧＭ−２培地中の２４ウェルプレートのインサート１つあたり２×１０６細胞で播種し、７２時間インキュベートして１００％のコンフルエンシーを達成した。試験化合物を、ＥＧＭ−２培地中で希釈し、装置の上部チャンバーに添加した。１、２、および４時間のインキュベーションに続いて、化合物を除去し、７５μｇ／ｍＬのＦＩＴＣ抱合型デキストラン（分子量４０，０００）を、５分間添加した。下部チャンバーの蛍光測定を、４８５ｎｍでの励起後に取得し、放出を、BioTek Synergy 4 Microplate Readerを使用して、５２０ｎｍで測定した。
【０９３２】
結果
【０９３３】
１７ｙａおよび５５は、内皮細胞に対して、高い抗増殖活性を示した。１７ｙａおよび５５を、増殖因子を補充した内皮細胞および増殖因子を除去した内皮細胞の培養に対する細胞傷害活性について評価した。コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ４）およびドキソルビシンを、それぞれ、陽性および陰性対照として使用した。化合物１７ｙａは、内皮細胞を活性に増殖させることに対して、化合物５５よりも高い効力を示した（表２４および図３５）。１７ｙａおよび５５のいずれも、内皮細胞に対して選択性を示し、前立腺癌細胞のものと比較して、より低いＩＣ５０値を示した。ＣＡ４、１７ｙａ、および５５は、癌細胞に対してよりも、内皮細胞に対して、それぞれ、８、５、および３倍活性であったが、ドキソルビシンは、内皮細胞に非特異的であった（表２４および図３５）。しかしながら、不活性内皮細胞と活性内皮細胞との間に、これらの化合物による選択性は観察されなかった（データは示されない）。
【０９３４】
【表２４】
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【０９３５】
１７ｙａは、内皮毛細管の形成を中断させるが、予備形成された毛細管は破壊しない。１７ｙａの活性を、インビトロでの毛細管形成に関与する内皮細胞において調査した。内皮細胞をMatrigelマトリックスに設置し、化合物の存在または非存在下における毛細管の形成および構築を観察した（ＣＡ４、ドキソルビシン、および１７ｙａ）。
【０９３６】
管形成の初期段階と管構築の破壊との間の混同を避けるために、薬物治療の存在下で、マトリックス上のＨＵＶＥＣ細胞を、１５時間インキュベートした。次いで、毛細管の破壊を、各治療群の管および節を計数することによって判定した。一方で、予備形成された毛細管における試験化合物の効果を評価するために、マトリックス上のＨＵＶＥＣ細胞に、１６時間、毛細管を形成させ、その毛細管を試験化合物で治療した。
【０９３７】
結果として、管および節の数は、ＨＵＶＥＣ細胞による栄養素の欠如または消費のために、長時間で徐々に減少した（図３６）。この傾向は、全ての薬物治療群において観察された（図３６）。未治療の毛細管と事前治療した毛細管との間の差異を試験するために、１５時間インキュベートした群を比較した（図３６）。
【０９３８】
Matrigelマトリックス上に播種した種々の濃度の１７ｙａ（０〜５０μＭ）に曝露した内皮細胞は、用量依存的な形式で、管形成の阻害をもたらした。細胞増殖阻害研究において、おおよそのＩＣ５０値が５ｎＭである１７ｙａは、ビヒクル対照と比較して、５０％を超える管形成を阻害した（図３７）。１０ｎＭでの１７ｙａは、管の形成を完全に阻害した（図３７）。しかしながら、予備形成された毛細管において、１０ｎＭの１７ｙａ治療群は、１５時間までに、毛細管の構造を破壊しなかった（図３６）。これらの結果は、１７ｙａが、内皮毛細管の形成を有意に阻害するが、予備形成された毛細管の破壊にはあまり効果的ではないことを示唆する。同様の結果が、ＣＡ４治療群において観察された（図３７）。しかしながら、ドキソルビシンは、毒性濃度において、毛細管構築に影響を及ぼさなかった。
【０９３９】
１７ｙａおよび５５は、内皮細胞単層の透過性を増加させた。抗チューブリン剤は、内皮細胞の細胞骨格を標的化することによって、血管を覆っている内皮細胞層の完全性を修正することができる。したがって、抗チューブリン剤の破壊効果は、血管の透過性を増加させ、したがって、タンパク質漏出および高い血管粘度をもたらし得ることが既知である。これは、血流の減少をもたらし、続いて、低酸素症および栄養不足が原因の腫瘍死を引き起こし得る。
【０９４０】
１７ｙａおよび５５の効果を、コンフルエントなＨＵＶＥＣ単層を有するトランスウェルシステムを用いたインビトロ研究を使用して、血管透過性に基づいて評価した。試験化合物による、透過性の変化を、薬物治療の１、２、および４時間後に、デキストラン（分子量４０，０００）の漏出によって測定した。ＣＡ４を、陽性対照として使用した。ＣＡ４、１７ｙａ、および５５は、透過性の増加をもたらし、その効果は、１時間のインキュベーションで、より顕著であった（データは示されなかった）。１７ｙａは、ＣＡ４に類似の効力を示した（図３８）。ドキソルビシンは、内皮細胞単層の透過性に、いずれの変化も誘発しなかった（図３８）。
【０９４１】
本明細書に記載の特徴（いずれの添付の特許請求の範囲、要約、および図面をも含む）の全て、ならびに／または開示される任意の方法またはプロセスの全ては、このような特徴および／またはステップのうち少なくともいくつかが、互いに矛盾する組み合わせを除いて、上述の態様の任意のものと、任意の組み合わせで組み合わせることができる。好ましい実施形態を、本明細書に詳細に描写および記載したが、種々の修正、追加、置換等が、本発明の精神を逸脱することなく、成されてもよく、これらは、したがって、以下に続く特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内と考えられることが、当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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