(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物：
【化１】
0005868992.tif 000151
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンおよび−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化２】
0005868992.tif 000152
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいは、Ｒ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］。
【請求項２】
式（Ｉｏ）で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
0005868992.tif 000153
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンおよび−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、＝Ｏ、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化４】
0005868992.tif 000154
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、ここで、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］。
【請求項３】
ｎが０、１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に＝Ｏを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化５】
0005868992.tif 000155
（式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しない）
を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｃがヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す、請求項１〜５および７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルであり、前記単環式ヘテロシクリルが、＝ＯまたはＣ１−４アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−ジメチル−アミン；
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−イソプロピル−アミン；
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
｛（Ｓ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−プロピル｝−イソプロピル−アミン；
｛３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−プロピル｝−イソプロピル−アミン
から選択される化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
療法に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
癌の予防または治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される癌の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（Ｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｗ１は適切な脱離基を表す）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、および適切な溶媒または溶媒混合物の存在下で反応させること
【化６】
0005868992.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＩａ）式（ＶＩ）（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体を、ＣＯ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７】
0005868992.tif 000157
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＩｂ）式（ＶＩ’）（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体を、ＣＯ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化８】
0005868992.tif 000158
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＩＩａ）式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）（Ｗ２は適切な脱離基を表す）の中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化９】
0005868992.tif 000159
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＩＩｂ）式（ＶＩＩ’）の中間体と式（ＶＩＩＩ）（Ｗ２は適切な脱離基を表す）の中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１０】
0005868992.tif 000160
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＶａ）式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）と式（ＩＸ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１１】
0005868992.tif 000161
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＶｂ）式（ＶＩ’）の中間体（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）と式（ＩＸ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１２】
0005868992.tif 000162
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ３ｃおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（Ｖａ）式（ＸＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）（Ｗ４は適切な脱離基を表す）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１３】
0005868992.tif 000163
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（Ｖｂ）式（ＸＩ’）の中間体と式（ＸＩＩ）（Ｗ４は適切な脱離基を表す）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１４】
0005868992.tif 000164
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ３ｃおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩａ）式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｐは適切な保護基を表す）を適切な酸および適切な溶媒の存在下で脱保護すること
【化１５】
0005868992.tif 000165
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩｂ）式（ＸＩＶ’）の中間体（式中、Ｐは適切な保護基を表す）を適切な酸および適切な溶媒の存在下で脱保護すること
【化１６】
0005868992.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩＩａ）式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）を、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１７】
0005868992.tif 000167
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩＩｂ）式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＶＩ’）の中間体（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）を、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化１８】
0005868992.tif 000168
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩＩＩａ）式（ＸＸＩ）の中間体と適切な還元剤および適切な溶媒を反応させること
【化１９】
0005868992.tif 000169
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＶＩＩＩｂ）式（ＸＸＩ’）の中間体と適切な還元剤および適切な溶媒を反応させること
【化２０】
0005868992.tif 000170
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＸａ）式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ５は適切な脱離基を表す）の中間体とＮＨＲ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２１】
0005868992.tif 000171
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＩＸｂ）式（ＸＸＩＩＩ’）（式中、Ｗ５は適切な脱離基を表す）の中間体とＮＨＲ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２２】
0005868992.tif 000172
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（Ｘａ）式（ＸＸＩ）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２３】
0005868992.tif 000173
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（Ｘｂ）式（ＸＸＩ’）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２４】
0005868992.tif 000174
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩａ）式（ＸＸＩＶ）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２５】
0005868992.tif 000175
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩｂ）式（ＸＸＩＶ’）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２６】
0005868992.tif 000176
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＩａ）式（ＸＸＩＶ）の中間体とＨＲ９を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２７】
0005868992.tif 000177
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＩｂ）式（ＸＸＩＶ’）の中間体とＨＲ９を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２８】
0005868992.tif 000178
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ９およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＩＩａ）式（ＸＸＶ）の中間体とＮＨＲ１０Ｒ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化２９】
0005868992.tif 000179
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＩＩｂ）式（ＸＸＶ’）の中間体とＮＨＲ１０Ｒ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化３０】
0005868992.tif 000180
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＶａ）式（ＸＸＸ）（式中、Ｐは適切な保護基を表す）の中間体と適切な酸を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化３１】
0005868992.tif 000181
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＩＶｂ）式（ＸＸＸ’）（式中、Ｐは適切な保護基を表す）の中間体と適切な酸を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化３２】
0005868992.tif 000182
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＶａ）式（Ｉ−ｂ−３）の化合物と還元剤Ｈ−を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化３３】
0005868992.tif 000183
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＶｂ）式（Ｉ−ｂ’−３）の化合物と還元剤Ｈ−を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化３４】
0005868992.tif 000184
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは請求項１に定義される通り）；
（ＸＶＩ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる、方法。
【請求項２３】
ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌の予防または治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される癌の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される癌の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノキサリン誘導体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物の製造方法、および疾患、例えば癌の治療における前記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0005868992.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）で置換されたＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンおよび−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化２】
0005868992.tif 000003
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいは、Ｒ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０００３】
一つの実施態様では、式（Ｉｏ）：
【化３】
0005868992.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルケニル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンおよび−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ３ａが−ＮＲ１０Ｒ１１を表す場合には、Ｒ３ｂは水素を表し；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化４】
0005868992.tif 000005
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、ここで、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０００４】
それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示するＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２００４／００６３５５、ＷＯ２００６／０９２４３０、ＷＯ２００８／００３７０２、ＷＯ０１／６８０４７、ＷＯ２００５／００７０９９、ＷＯ２００４／０９８４９４、ＷＯ２００９／１４１３８６、ＷＯ２００４／０３０６３５、ＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２０１１／０２６５７９、ＷＯ２０１１／０２８９４７、ＷＯ２０１１／１３５３７６およびＷＯ００／４２０２６。
【発明の具体的説明】
【０００５】
文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書の総ての節において（本発明の使用、方法および他の側面を含む）式（Ｉｏ）または（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総ての部分式（例えば、Ｉ−ａ、Ｉ’−ａ、Ｉ’’−ａ、Ｉ’’’−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ’−ｂ、Ｉ’’−ｂ、Ｉ’’’−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ’−ｃ、Ｉ’’−ｃ、Ｉ’’’−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ’−ｄ、Ｉ’’−ｄ、Ｉ’’’−ｄ、Ｉ−ｅ）、サブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。
【０００６】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。従って、Ｃ１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。
【０００７】
本明細書において用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【０００８】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルキル」、または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜４個または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
【０００９】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ０−４アルキル」とは、０〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素を意味し、アルキル基が含む炭素原子が０個である場合にはその基は存在しないが、Ｒ３ｃは、それが結合している原子の価数を満たすために必要であるので、なお存在する。
【００１０】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含有し、かる、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。
【００１１】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。
【００１２】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」または「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において用語「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、炭素炭素二重結合を有する３〜８個の炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。
【００１６】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、モノヒドロキシＣ１−４アルキル、モノヒドロキシＣ１−６アルキル、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルキル」または「ハロＣ１−６アルキル」は、モノハロＣ１−４アルキル、モノハロＣ１−６アルキル、また、ポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ１−６アルキル」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１９】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキル基が上記に定義される通りであり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基の１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」は、モノヒドロキシＣ１−４アルコキシ、モノヒドロキシＣ１−６アルコキシ、また、ポリヒドロキシＣ１−４アルコキシおよびポリヒドロキシＣ１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルコキシ」または「ハロＣ１−６アルコキシ」は、モノハロＣ１−４アルコキシ、モノハロＣ１−６アルコキシ、また、ポリハロＣ１−４アルコキシおよびポリハロＣ１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキル基が本明細書に定義される通りであり、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシ」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、かつ、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、かつ、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。好ましくは、一方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換される。好ましくは、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルは、ハロＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルを意味する。
【００２３】
本明細書において用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルとは、一方または両方のＣ１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味する。
【００２４】
本明細書において用語「ヒドロキシＣ２−６アルケニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ２−６アルケニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ２−６アルケニル基を意味する。
【００２５】
本明細書において用語「ヒドロキシＣ２−６アルキニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ２−６アルキニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ２−６アルキニル基を意味する。
【００２６】
本明細書において用語フェニルＣ１−６アルキルとは、１個のフェニル基で置換された、本明細書に定義されるＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２７】
本明細書において用語シアノＣ１−４アルキルまたはシアノＣ１−６アルキルとは、１個のシアノ基で置換された、本明細書に定義される、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「ヘテロシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてヘテロシクリル基が参照される場合、ヘテロシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。
【００２９】
ヘテロシクリル基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において芳香性を有するヘテロシクリル基を表して用いられる。用語「ヘテロアリール」は、１以上の環が非芳香族である（ただし、少なくとも１つの環は芳香族である）多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環と結合していても非芳香環と結合していてもよい。
【００３０】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含有する単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環、または５員環と６員環の縮合環、もしくは２つの６員環の縮合環、もしくは２つの５員環の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より一般には最大３個のヘテロ原子、より通常には最大２個、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。
【００３１】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００３２】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００３３】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｂ）ピリジン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｃ）ピリミジン環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｄ）ピロール環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｅ）ピラゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｆ）イミダゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｇ）オキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｈ）イソキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｉ）チアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｊ）イソチアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｋ）チオフェン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｌ）フラン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｍ）シクロヘキシル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；および
ｎ）シクロペンチル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環
から選択される基であり得る。
【００３４】
５員環と別の５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００３５】
６員環と５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００３６】
２つの６員環の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００３７】
芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００３８】
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常には最大２個の窒素、例えば、１個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。
【００３９】
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。
【００４０】
芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。
【００４１】
用語「非芳香族基」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、環が少なくとも１個の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。用語「完全飽和」とは、環原子間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンアジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンが挙げられる。
【００４２】
非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、一般に、通常には窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【００４３】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。
【００４４】
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、環は少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。複素環式基(heterocylic groups)は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム）、環式スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）およびそれらの組合せを含み得る。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。
【００４５】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ類似体およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系の間の識別に関する説明としては、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992を参照。
【００４６】
ヘテロシクリル基は、それぞれ非置換型であっても、１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は非置換型であっても、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合、一般に、そのヘテロシクリル基は非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有する。
【００４７】
本明細書において用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む、カルボシクリル芳香族基を意味する。
【００４８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００４９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００５０】
一つの実施態様では、Ｒ１は水素を表す。
【００５１】
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ３を表す。別の実施態様では、Ｒ１は−ＣＤ３を表す。
【００５２】
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ２−４アルケニルを表す。Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し得る。
【００５３】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨを表し得る。
【００５４】
一つの実施態様では、Ｒ１は、ハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２ＣＨ２Ｂｒを表し得る。
【００５５】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【００５６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００５７】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
【００５８】
別の実施態様では、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３を表し得る。
【００５９】
別の実施態様では、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
【００６０】
別の実施態様では、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３を表し得る。
【００６１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【００６２】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
【００６３】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を表し得る。
【００６４】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。
【００６５】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。Ｒ１は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【００６６】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方はＲ１３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１３は、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジンを表し得る。Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）を表し得る。
【００６７】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ４およびＲ５の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
【００６８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
【００６９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表す。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表してよく、例えば、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも−ＣＨ３を表し得る。Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
【００７１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表し得る。
【００７２】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６を表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい、飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。
【００７３】
一つの実施態様では、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６はピペリジニル、例えば、４−ピペリジニルを表す。
【００７４】
一つの実施態様では、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６はテトラヒドロピラニル、例えば、２−テトラヒドロピラニルを表す。
【００７５】
別の実施態様では、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は、１個のヒドロキシＣ１−６アルキル基で置換されたアゼチジニルを表す。ヒドロキシＣ１−６アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。Ｒ６は、
【化５】
0005868992.tif 000006
を表し得る。
【００７６】
別の実施態様では、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は、１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換されたピペリジニルを表す。Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基は、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。Ｒ６は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルを表し得る。
【００７７】
別の実施態様では、Ｒ１がＲ６を表す場合、Ｒ６は、１個の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジニルを表す。−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり得る。Ｒ６は、窒素原子において−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルを表し得る。
【００７８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい、飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ６は、ピロリジニル、チオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルを表し得る。
【００７９】
Ｒ１は、それぞれ４−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る。Ｒ１は、モルホリニルで置換されたプロピルを表してよく、この場合、モルホリニルはＮヘテロ原子を介してプロピルに結合されている。別の実施態様では、ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される置換基で置換されていてもよい。この置換基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。
【００８０】
Ｒ１は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、窒素原子において−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−ピペラジニル、１位において−ＯＨでされた１−ピペリジニル、または１位において−Ｏ−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。別の実施態様では、ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される２個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり得る。Ｒ１は、窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で、かつ、４位において−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る。
【００８１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい、飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ６は、ピペラジニルまたはピロリジニルを表し得る。
【００８２】
一つの実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６はピペラジニルを表す。Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）を表し得る。
【００８３】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６は、１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたピペラジニルを表す。Ｒ１は、１位の窒素原子において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−４−イル）を表し得る。
【００８４】
別の実施態様では、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ６は、１個のヒドロキシル基で置換されたピロリジニルを表す。Ｒ１は、３位において−ＯＨで置換された−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）を表し得る。
【００８５】
一つの実施態様では、Ｒ１が、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１−６アルキルを表す場合Ｒ６は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい、飽和４員、５員または６員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ６は、ピペリジニル、例えば、１−ピペリジニルを表し得る。Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−ピペリジン−１−イルを表し得る。
【００８６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し得る。
【００８７】
一つの実施態様では、各Ｒ１ａは水素を表す。
【００８８】
一つの実施態様では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ７Ｒ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から選択される。
【００８９】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素を表す。
【００９０】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がシアノを表す。
【００９１】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
【００９２】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２を表す。
【００９３】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−を表す。
【００９４】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨを表す。
【００９５】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。
【００９６】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−Ｏ−ＣＨＦ２を表す。
【００９７】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【００９８】
一つの実施態様では、１以上のＲ２がＲ１３を表す。Ｒ１３は、２個の酸素ヘテロ原子、例えば、ジオキソラニル、特に２−ジオキソラニルを含有する飽和５員単環式ヘテロシクリルを表し得る。
【００９９】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシを表す。Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。１以上のＲ２が−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表し得る。
【０１００】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３を表す。Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子、例えば、ピロリジニルを含有する飽和５員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−ピロリジニル）を表し得る。
【０１０１】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を表す。１以上のＲ２は、−ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。別の実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ３を表し得る。１以上のＲ２が−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）を表し得る。
【０１０２】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が、−ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシを表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。１以上のＲ２が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素を表す。１以上のＲ２が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
【０１０３】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−ＮＲ７Ｒ８を表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
【０１０４】
一つの実施態様では、１以上のＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８を表す。一つの実施態様では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。
【０１０５】
一つの実施態様では、ｎは０、１または２である。
【０１０６】
一つの実施態様では、ｎは０に相当する。
【０１０７】
一つの実施態様では、ｎが１に相当する。Ｒ２は、３位に存在し得る。Ｒ２は、
（ｉ）ハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−Ｏ−ＣＨＦ２；
（ｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−または（ＣＨ３）２ＣＨＯ−；
（ｉｉｉ）シアノ；または
（ｉｖ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−ＮＨＣＨ３
を表し得る。
【０１０８】
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は３位にあってよく、他方は５位にあってよい：
（ｉ）各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり得るか、または３位のＲ２は（ＣＨ３）２ＣＨＯ−であり得、かつ、５位のＲ２はＣＨ３Ｏ−であり得るか、または３位のＲ２はＣＨ３Ｏ−であり得、かつ、５位のＲ２はＣＤ３Ｏ−であり得；
（ｉｉ）３位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−またはＣＨ３ＣＨ２Ｏ−を表してよく；
（ｉｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｉｖ）３位のＲ２はシアノを表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖ）３位のＲ２は、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、かつ、５位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表してよく；
（ｖｉｉ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｖｉｉｉ）３位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｉｘ）３位のＲ２は、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、かつ、５位のＲ２は、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表してよく；
（ｘｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ２−４アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２を表してよく；
（ｘｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表してよく；
（ｘｉｉｉ）３位のＲ２はＲ１３、例えば、２−ジオキソラニルを表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘｉｖ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表してよく、かつ、５位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく；
（ｘｖ）３位のＲ２はハロＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆを表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく；
（ｘｖｉ）３位のＲ２はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく、かつ、５位のＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３を表してよく；
（ｘｖｉｉ）３位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよく、かつ、５位のＲ２は、ハロゲン、例えば、フッ素を表してよく；または
（ｘｖｉｉｉ）３位のＲ２はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨを表してよく、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表してよい。
【０１０９】
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は３位にあってよく、他方は５位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＯ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＤ３Ｏ−であり得る。一つの実施態様では、両方のＲ２が例えば、ＣＨ３Ｏ−、またはＣＤ３Ｏ−である。一つの実施態様では、両方のＲ２がＣＨ３Ｏ−である。
【０１１０】
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は４位にあってよく、他方は５位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり得る。
【０１１１】
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は５位にあってよく、他方は６位にあってよい。各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であり得る。
【０１１２】
一つの実施態様では、ｎは２に相当する。一方のＲ２は２位にあってよく、他方は５位にあってよい：
（ｉ）各Ｒ２はＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、各Ｒ２はＣＨ３Ｏ−であってよく；または
（ｉｉ）２位のＲ２はハロゲン、例えば、塩素であり得、かつ、５位のＲ２はＣ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し得る。
【０１１３】
一つの実施態様では、ｎは３に相当する。１つのＲ２は２位にあってよく、１つは３位にあってよく、１つは５位にあってよい：
（ｉ）２位のＲ２はハロゲン、例えば、塩素を表してよく、３位および５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、これらのＲ２のそれぞれはＣＨ３Ｏ−であり得；または
（ｉｉ）２位のＲ２はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表してよく、３位および５位のＲ２はそれぞれＣ１−４アルコキシを表してよく、例えば、これらのＲ２はそれぞれＣＨ３Ｏ−であり得る。
【０１１４】
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、１または２個のハロゲンおよび−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｒ１３、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキルを表し得る。
【０１１５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルである。
【０１１６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１を表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素を表してよく、他方はＣ１−４アルキルを表し得る。Ｒ３ａは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
【０１１７】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表す。
【０１１８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはヒドロキシルを表す。
【０１１９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
【０１２０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、ヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨを表し得る。一つの実施態様では、Ｒ３ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。
【０１２１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを表し得る。
【０１２２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはヒドロキシハロＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３ａは−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＦ３を表し得る。
【０１２３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、例えば、Ｒ３ａはＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ３ａはＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
【０１２４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【０１２５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１２６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチルを表す。Ｒ３ａは−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５または−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９を表し得る。
【０１２７】
一つの実施態様では、Ｃ３−８シクロアルキルがシクロプロピルである場合、それは１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨで置換されている。
【０１２８】
別の実施態様では、Ｃ３−８シクロアルキルがシクロプロピルである場合、それは１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されている。
【０１２９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、窒素ヘテロ原子と酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、イソキサゾリルを表す。一つの実施態様では、前期ヘテロシクリルは１または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３ａは、３位において−ＣＨ３で置換された５−イソキサゾイル(5-isoxazoyl)で置換されたメチル、または５位において−ＣＨ３で置換された３−イソキサゾイル(3-isoxazoyl)で置換されたメチルを表し得る。
【０１３０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、窒素ヘテロ原子と酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、モルホリニルを表す。Ｒ３は、４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
【０１３１】
一つの実施態様では、前記ヘテロシクリルは、１または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３ａは、２位および６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
【０１３２】
別の実施態様では、ヘテロシクリルは、フェニルＣ１−６アルキルで置換され、ここで、前記フェニルはＲ１６、例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換されていてもよい。Ｒ３は、４位において−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５で置換された２−モルホリニルで置換されたメチルを表し得る。
【０１３３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１または２個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族３員、４員、５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、エチレンオキシド、トリメチレンオキシド、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはフラニルを表す。Ｒ３ａは、２−テトラヒドロフラニル、２−ジオキソラン、エチレンオキシド、２−フラニルまたは４−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルであり得る。
【０１３４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１または２個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族３員、４員、５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキシラニル（エチレンオキシド、エポキシド）を表す。ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。Ｒ３ａは
【化６】
0005868992.tif 000007
であり得る。
【０１３５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、例えば、オキセタニルを表し、ヘテロシクリルは、１個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、３位において−ＣＨ３で置換された３−オキセタニルで置換されたメチルであり得る。
【０１３６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、例えば、ピリジニルまたはピラジニルを表す。Ｒ３ａは、３−ピリジニルまたは２−ピラジニルでを置換されたメチルを表し得る。
【０１３７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式ヘテロシクリル、例えば、１個のハロゲン、例えば、塩素または臭素で置換されたピリジニルを表す。Ｒ３ａは、６位において塩素で置換された３−ピリジニルまたは６位において臭素で置換された２−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る。
【０１３８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、Ｒ１３で置換されたピペラジニルを表し、例えば、前記Ｒ１３は、１個のＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換されたピペリジニルを表す。Ｒ３ａは、１位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで４位において置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
【０１３９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有し、置換されていてもよい部分飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。Ｒ３ａは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
【０１４０】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和４員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニルを表す。前記ヘテロシクリルは、例えば、１または２個のハロゲン、例えば、フッ素で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、３位において２個のフッ素で置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピルを表し得る。ヘテロシクリルはまた、１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、３位において１個の−ＯＨで置換された１−アゼチジニルで置換されたプロピルを表し得る。
【０１４１】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表す。Ｒ３ａは、１−ピロリジニルまたは２−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、下記のもので置換されている：
ａ）１または２個のハロゲン、例えば、フッ素。Ｒ３ａは、３位において１または２個のフッ素で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｂ）１個のハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ２Ｃｌで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｃ）１個のヒドロキシル基。Ｒ３ａは、３位において−ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｄ）１個の＝Ｏ基。Ｒ３ａは、２位において＝Ｏで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｅ）１個の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ１−４アルキルは−ＣＨ３であり得る）。Ｒ３ａは、３位において−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｆ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基。一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３は、３位において−ＮＨ２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３は、３位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であり、他方はヒドロキシル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。Ｒ３は、３位において−ＮＨＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｇ）１または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニル、２位および５位において置換された−ＣＨ３１−ピロリジニル、または２位において２個の−ＣＨ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｈ）１個のカルボキシル基。Ｒ３ａは、２位において−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｉ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｊ）Ｒ１３。一つの実施態様では、Ｒ１３は、窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。別の実施態様では、Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ１３は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは置換され、例えば、２個のＣ１−６アルキル基、例えば、２個の−ＣＨ３基で置換されている。Ｒ３ａは、３位において１−ピペリジニルで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピル、または２位および６位において−ＣＨ３で置換された４−モルホリニルで３位において置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｋ）１個のシアノ基。Ｒ３ａは、３位において−ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｌ）１個のシアノＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＮ。Ｒ３は、２位において−ＣＨ２ＣＮで置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；
ｍ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３で置換された１個のＣ１−４アルキル。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３で置換された１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る；または
ｎ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｒ３ａは、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された２−ピロリジニルで置換されているか、または２位においてＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピロリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る。
【０１４２】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたエチルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、１−ピロリジニルを表し、前記ピロリジニルは２位において１個の＝Ｏ基で置換されている。
【０１４３】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表す。Ｒ３ａは、４−ピペリジニルまたは１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、前記ヘテロシクリルは、下記のもので置換されている：
ａ）１または２個のハロゲン、例えば、フッ素。Ｒ３ａは、４位において２個のフッ素で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｂ）１個のヒドロキシル基。Ｒ３ａは、４位において１個の−ＯＨで置換された１−ピペリジニルまたは４位において１個の−ＯＨで置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る；
ｃ）１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基。一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ水素を表す。Ｒ３ａは、３位においてまたは４位において−ＮＨ２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す。Ｒ３ａは、４位において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｄ）１または２個のＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニル、２位および６位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニル、１位において−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換された４−ピペリジニル、１位において−ＣＨ３で置換された４−ピペリジニル、３位および５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る；
ｅ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。Ｒ３ａは、４位において−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで置換された１−ピペリジニル、４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニル；４位において−ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｆ）１個のシアノ基。Ｒ３ａは、３位において−ＣＮで置換された１−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｇ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣＨ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｒ３ａは、４位においてＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペリジニル、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る；
ｈ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および１個のヒドロキシル基。Ｒ３ａは、４位において−ＯＨで、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る；
ｉ）１個のＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および１個のＣ１−４アルコキシ基、例えば、−ＯＣＨ３。Ｒ３ａは、４位において−ＯＣＨ３で、かつ、１位において（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る；
ｊ）１個のＣ１−４アルコキシ基、例えば、−ＯＣＨ３。Ｒ３ａは、４位において−ＯＣＨ３で置換された１−ピペリジニルまたは４位において−ＯＣＨ３で置換された４−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る；
ｋ）１個のハロＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＦ３。Ｒ３ａは、４位において−ＣＦ３で置換された１−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る；または
ｌ）１個の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも水素を表す。Ｒ３ａは、３位において−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で置換されたエチルで置換された１−ピペリジニルを表し得る。
【０１４４】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子含有する５員環または６員環との縮合環を含む、二環式ヘテロシクリルを表す。一つの実施態様では、二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環と、１個の環ヘテロ原子を含有する５員環との縮合環を含む。一つの実施態様では、環ヘテロ原子は、窒素ヘテロ原子である。一つの実施態様では、二環式ヘテロシクリルは、１個の環ヘテロ原子を含有する５員環において２個の＝Ｏ基で置換されている。Ｒ３ａは、フタリミジル(phtalimidyl)としても知られるイソインドリル−１，３，−ジオン（例えば、イソインドール−２−イル−１，３−ジオンで置換されたエチル、プロピルまたはブチルを表し得る）。
【０１４５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、エチルまたはプロピル）を表す場合、Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルを表す。一つの実施態様では、Ｒ９は、同じ原子と結合し、かつ、一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成している２個の置換基で置換された４員、５員または６員単環式飽和複素環を表し；例えば、Ｒ３ａは、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンで置換されたエチルを表してよく、またはＲ３ａは、４位において１，４−ジオキソランで置換された１−ピペリジルで置換されて、例えば、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンを形成したエチルを表し得る。
【０１４６】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チオフェニルを表す。Ｒ３ａは、２−チオフェニルで置換されたメチルを表し得る。一つの実施態様では、１個の硫黄ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリルは、１個の塩素で置換されている。Ｒ３ａは、５位において塩素で置換された２−チオフェニルで置換されたメチルを表し得る。
【０１４７】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の硫黄ヘテロ原子と１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、チアゾリルを表す。５員ヘテロシクリルは、例えば、１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ３で置換された４−チアゾリルで置換されたメチルを表し得る。
【０１４８】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルを表す。Ｒ３ａは、１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、下記のもので置換されている：
ａ）１個のＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、例えば、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｒ３ａは、４位においてＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｂ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。Ｒ３ａは、４位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る；
ｃ）１または２個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３。Ｒ３ａは、３位および５位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルまたは４位において−ＣＨ３で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る；
ｄ）１個の＝Ｏ。Ｒ３ａは、３位において＝Ｏで置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る；または
ｅ）１個の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３。Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであり得る。Ｒ３ａは、４位において−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５で置換された１−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
【０１４９】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、４個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、テトラゾリルを表す。Ｒ３は、５−テトラゾリルで置換されたエチルを表し得る。
【０１５０】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の酸素ヘテロ原子と２個の窒素ヘテロ原子を含有する例えば、１，３，４−オキサジアゾリルを含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリルを表す。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、１個の−ＮＲ１４Ｒ１５基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは水素である。あるいは、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素であってよく、他方は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る。Ｒ３ａは、５位において−ＮＨ２で置換された２−（１，３，４−オキサジアゾリル）または５位において−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された２−（１，３，４−オキサジアゾイル(1,3,4-oxadiazoyl)）で置換されたメチルを表し得る。
【０１５１】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表す。Ｒ３ａは、１−ピラゾイル(pyrazoyl)または２−イミダゾイル(imidazoyl)で置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、１または２個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、２位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、１位および５位において−ＣＨ３で置換された３−ピラゾリル、２位および５位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、２位および４位において−ＣＨ３で置換された１−イミダゾリル、１位において−ＣＨ３で置換された２−イミダゾリル、または１位において−ＣＨ２ＣＨ３で置換された２−イミダゾリルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る。
【０１５２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、イミダゾリルを表す。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている。Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、例えば、−ＣＨ３から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し得る。Ｒ３ａは、１位において−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された２−イミダゾイル(imidazoyl)で置換されたメチルを表し得る。
【０１５３】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、３個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、例えば、トリアゾリルを表す。Ｒ３は、４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチルを表し得る。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは下記のもので置換されている：
ａ）１個のヒドロキシＣ１−４アルキル基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。Ｒ３ａは、１位において−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチル、または２位において−ＣＨ２ＯＨで置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）を表し得る；
ｂ）Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された１個のＣ１−４アルキル。Ｒ３ａは、１位において−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換された４−（１，２，３−トリアゾリル）で置換されたメチルを表し得る。
【０１５４】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、オキサゾリジニルを表す。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよく、例えば、１個の＝Ｏで置換されている。Ｒ３ａは、２位において＝Ｏで置換された３−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。
【０１５５】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニルを表す。前記ヘテロシクリルは、置換されていてもよく、例えば、硫黄ヘテロ原子において２個の＝Ｏ基で置換されている。Ｒ３ａは、１位において２個の＝Ｏ基で置換された４−チオモルホリニルで置換されたプロピルを表し得る。
【０１５６】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、例えば、ホモピペラジニルを表す。Ｒ３ａは、１−ホモピペラジニルで置換されたエチルを表し得る。
【０１５７】
別の実施態様では、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表し得る。Ｒ９がフェニルまたはナフチル、特に、フェニルを表す場合、このフェニルまたはナフチル基は例えば、１個の塩素で置換されていてもよい。Ｒ３ａは、２位、３位または４位において塩素で置換されたフェニルで置換されたメチルを表し得る。
【０１５８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、シアノＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表す。一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表す。
【０１５９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、ヒドロキシル、ハロまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ３ａは、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。なおさらなる実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１６０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する：
ａ）Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは水素を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る；
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ２−ＣＤ２−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る；
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは独立に、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）を表し得る；
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆを表し得る；
ｅ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表し得る；
ｆ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る；
ｇ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る；
ｈ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る；
ｉ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３を表し得る；
ｊ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６を表す。Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５を表し得る。あるいは、Ｒ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個のＣ１−６アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されてＮ−メチルピペリジニルを形成していてもよい。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペリジン−３−イル）を表してよく、ここで、前記ピペリジニルは１位において−ＣＨ３で置換されている；
ｋ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はシアノＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮを表し得る；
ｌ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６を表す。Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルもしくはシクロペンチルを表し得るか、またはＲ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、４個のＣ１−６アルキル基、例えば、−ＣＨ３で置換されて例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルを形成していてもよい。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）を表し得る。または、前記ヘテロシクリルは、１個の−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されていてもよい。Ｒ３ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（ピペリジン−４−イル）を表してもよく、ここで、前記ピペリジニル(piperidnyl)は、１位において−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２で置換されている；
ｍ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表し得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５を表し得る。あるいは、Ｒ６は、１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリルを表し得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）を表し得る；
ｎ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３を表し得る；
ｏ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し得る；
ｐ）Ｒ１０およびＲ１１の一方はＣ１−６アルキルを表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、フェニルを表し得る。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は−ＣＨ３を表し、他方は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表し得る；または
ｑ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素を表してよく、他方はＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。
【０１６１】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表す。
【０１６２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１６３】
一つの実施態様では、Ｒ１０は、水素またはＣ１−６アルキル、例えば、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。一つの実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【０１６４】
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、シアノＣ１−６アルキル、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１６５】
一つの実施態様では、Ｒ１１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、シクロペンチル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、−ＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。
【０１６６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ５Ｈ９、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−（ピペリジン−３−イル）（ここで、ピペリジン−３−イルは１位において−ＣＨ３で置換されている）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ３Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５を表す。
【０１６７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１６８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは水素を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
【０１６９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１７０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３を表し得る。
【０１７１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、１または２個のハロ原子および−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは水素を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
【０１７２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。一つの実施態様では、Ｒ３ａは、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を表す。
【０１７３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【０１７４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１７５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ１０およびＲ１１は下記の意味を有する：
ａ）Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表し得る；
ｂ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し得る；
ｃ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る；
ｄ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＲ６で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ６は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニルであり得る。あるいは、Ｒ６は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式複素環、例えば、イミダゾリルであり得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）を表し得る；
ｅ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し得る；または
ｆ）Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方は−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも水素である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表し得る。
【０１７６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１７７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表し得る。
【０１７８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３を表し得る。
【０１７９】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１２は水素を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３を表し得る。
【０１８０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−ＮＲ１２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ１２は水素を表し、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ−ＣＨ３を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２を表し得る。
【０１８１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。
【０１８２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを表す。Ｒ３ａは、−ＯＨおよび１−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリルは下記のもので置換されている：
ａ）２個のハロゲン、例えば、２個のフッ素。Ｒ３ａは、−ＯＨおよび１−ピロリジニル（ここで、１−ピロリジニルは３位において２個のフッ素で置換されている）で置換されたプロピルを表し得る；または
ｂ）シアノ基。Ｒ３ａは、−ＯＨおよび１−ピロリジニル（ここで、１−ピロリジニルは３位においてシアノ基で置換されている）で置換されたプロピルを表し得る。
【０１８３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式複素環、例えば、モルホリニルを表す。Ｒ３ａは、−ＯＨおよび４−モルホリニルで置換されたプロピルを表し得る。
【０１８４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式複素環、例えば、ピペリジニルを表す。Ｒ３ａは、−ＯＨおよび１−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る。
【０１８５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａが、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル（前記二環式ヘテロシクリルは、例えば、２個の＝Ｏ基で置換されていてもよい）を表す。Ｒ３ａは、ヒドロキシルとイソインドール−１，３−ジオンで置換されたプロピルを表し得る。
【０１８６】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１２を表す。Ｒ１２は、水素、およびＣ１−４アルコキシ、例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＯＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立に選択され得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ（ＣＨ３）２）＝Ｎ−Ｏ−Ｈを表し得る。
【０１８７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す。Ｒ９は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式複素環、例えば、ピロリジニルを表し得る。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を表してよく、Ｒ９は１−ピロリジニルである。
【０１８８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す。Ｒ９は、２個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式複素環例えば、イミダゾリルを表し得る。前記ヘテロシクリルは置換されていてもよく、例えば、１個のＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ３で置換されている。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（２−イミダゾリル）（ここで、２−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（５−イミダゾリル）（ここで、５−イミダゾリルは１位において−ＣＨ３で置換されている）を表し得る。
【０１８９】
一つの実施態様では、Ｒ９は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリルであり、前記単環式ヘテロシクリルは、＝ＯまたはＣ１−４アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【０１９０】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）を表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３を表し得る。
【０１９１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｃ２−６アルケニルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表し得る。
【０１９２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｃ２−６アルキニルを表す。Ｒ３ａは、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈを表し得る。
【０１９３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｒ１３を表す。
【０１９４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａがＲ１３を表す場合、Ｒ１３は、１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和４員単環式複素環を表す。Ｒ３ａは、３−オキセタニルを表し得る。
【０１９５】
別の実施態様では、Ｒ３ａがＲ１３を表す場合、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを表す。例えば、前記Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の一方は水素を表し、他方は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａは、４位において−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されたシクロヘキサニを表し得る。
【０１９６】
一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルを表す。
【０１９７】
一つの実施態様では、Ｒ３ａは、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ９は、Ｒ１３で置換された飽和ヘテロシクリルであり、Ｒ１３は、置換されていてもよい、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、Ｒ９は、Ｒ１３で置換されたピペラジニルであ、ここで、Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたピペリジニルである。
【０１９８】
一つの実施態様では、Ｒ３ｂは水素を表す。
【０１９９】
一つの実施態様では、Ｒ３ｂはヒドロキシルを表す。
【０２００】
一つの実施態様では、Ｒ３ａはヒドロキシルを表し、かつ、Ｒ３ｂは水素を表す。
【０２０１】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化７】
0005868992.tif 000008
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（ハロＣ１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成する。
【０２０２】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成するか、または
【化８】
0005868992.tif 000009
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しない｝
を形成する。
【０２０３】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成する。
【０２０４】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する。
【０２０５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成する。Ｒ３ｃは下記の意味を有する：
ａ）Ｒ３ｃはシアノを表し得る。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨ−ＣＮを形成し得る；
ｂ）Ｒ３ｃは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表し得る。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を形成し得る；
ｃ）Ｒ３ｃはヒドロキシルを表し得る。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨＣＨ２ＯＨを形成し得る。
【０２０６】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１−６アルキルを表す。
【０２０７】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す。
【０２０８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に、Ｚ配置の＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成する。
【０２０９】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは−ＮＲ１０Ｒ１１を表す。
【０２１０】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ３を表す。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を形成し得る。
【０２１１】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２を表す。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を形成し得る。
【０２１２】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、他方はハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝ＣＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３を形成し得る。
【０２１３】
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表す。
【０２１４】
一つの実施態様では、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表す。
【０２１５】
一つの実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に
【化９】
0005868992.tif 000010
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しない｝
を形成する。環Ａは、１個の窒素ヘテロ原子を含有する単環式６員飽和複素環、例えば、ピペリジン−３−イルを表し得る。
【０２１６】
一つの実施態様では、Ｒ３ｃは水素を表す。
【０２１７】
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は下記の化合物から選択されるか、または下記の化合物のうちの１つである：
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−ジメチル−アミン；
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−イソプロピル−アミン；
｛（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−アリル｝−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
｛（Ｓ）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−プロピル｝−イソプロピル−アミン；
｛３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン−６−イル］−プロピル｝−イソプロピル−アミン；
そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【０２１８】
さらなる実施態様では、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物は化合物１０、８、１４、１９ａおよび２９（表Ａ１参照）から選択される。
【０２１９】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）：
【化１０】
0005868992.tif 000011
［式中、
ｎは、０、１、または２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシを表し；
Ｒ３ａは、−ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表すか；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを表すか、または
【化１１】
0005868992.tif 000012
｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、ここで、環Ａは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｈ（Ｃ１−４アルキル）Ｎ−Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ３ｃは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、４員、５員、６員または７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換され、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、または３〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１〜５個の置換基で置換され、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル（ここで、各Ｃ１−４アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１−４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒ１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ９の置換基のうち２個が同じ原子と結合している場合、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員または７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（ここで、各Ｃ１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ハロＣ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０２２０】
本発明のなおさらなる側面によれば、式（Ｉ）：
【化１２】
0005868992.tif 000013
［式中、
ｎは、０または２に等しい整数を表し；
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ３Ｏ−を表し；
Ｒ３ａは、
−ＮＲ１０Ｒ１１、例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
ヒドロキシル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、
Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、エチレンオキシドの２位においてエチレンオキシドで置換されたメチル（ここで、前記エチレンオキシドは、２位において−ＣＨ３で置換されている）、
２位において＝Ｏで置換された１−ピロリジニルで置換されたエチル、
シアノＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
ヒドロキシルとＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表し；
Ｒ３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒に
＝Ｏを形成するか；
それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか；
Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキル、例えば、＝ＣＨ−ＣＮ、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ、＝ＣＨ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、＝ＣＨ−ＣＨ２ＮＣＨ（ＣＨ３）２、もしくは＝ＣＨ−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＦ３を形成するか；または
【化１３】
0005868992.tif 000014
（式中、環Ａはピペリジン−３−イルを表す）
を形成する］
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
【０２２１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化１４】
0005868992.tif 000015
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’−ａ）：
【化１５】
0005868992.tif 000016
（ｎおよびＲ２は本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’−ａ）：
【化１６】
0005868992.tif 000017
（式中、Ｒ２は本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’−ａ）：
【化１７】
0005868992.tif 000018
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１８】
0005868992.tif 000019
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ｃは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’−ｂ）：
【化１９】
0005868992.tif 000020
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３ｃは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’−ｂ）：
【化２０】
0005868992.tif 000021
（式中、Ｒ２およびＲ３ｃは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’−ｂ）：
【化２１】
0005868992.tif 000022
（式中、Ｒ３ｃは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２２９】
式（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’’−ｂ）または（Ｉ’’’−ｂ）の化合物はＥ配置またはＺ配置であってよく、Ｚ配置が好ましい。
【０２３０】
式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ’−ｂ）、（Ｉ’’−ｂ）または（Ｉ’’’−ｂ）の化合物の好ましいサブグループは、下記（Ｉ’−ｂ’）、（Ｉ’’−ｂ’）および（Ｉ’’’−ｂ’）：
【化２２】
0005868992.tif 000023
【化２３】
0005868992.tif 000024
【化２４】
0005868992.tif 000025
で示されるように、二重結合において下記の構造を有する化合物である。
【０２３１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化２５】
0005868992.tif 000026
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’−ｃ）：
【化２６】
0005868992.tif 000027
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’−ｃ）：
【化２７】
0005868992.tif 000028
（式中、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’−ｃ）：
【化２８】
0005868992.tif 000029
（式中、Ｒ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化２９】
0005868992.tif 000030
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’−ｄ）：
【化３０】
0005868992.tif 000031
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’−ｄ）：
【化３１】
0005868992.tif 000032
（式中、Ｒ２およびＲ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’’’−ｄ）：
【化３２】
0005868992.tif 000033
（式中、Ｒ３ａは本明細書に定義される通り）
で示される、その互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物である。
【０２３９】
疑念を避けるため、１つの置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれは、本明細書に定義される１以上の、好ましくは、総ての他の置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれと組み合わせることができ、また、このような実施態様は総て本出願に包含されると理解すべきである。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。
【０２４１】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、下記反応スキーム１に従って製造することができる。
【化３３】
0005868992.tif 000034
【０２４２】
スキーム１では、式（ＩＩ）の中間体とエチルグリオキサレート溶液を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノールなど）の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の中間体を得る。さらに、式（ＩＩＩ）の中間体と脱離基導入剤（例えば、オキシ塩化リン）を反応させて式（ＩＶ）の中間体を得、さらにこれと式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、エチレングリコール、ジメチルエーテルおよび水）の存在下で反応させて、式（Ｉ−ａ）の化合物を得る。式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、式（ＶＩ）（式中、Ｗ３は例えばハロ、例えばブロモなどの適切な基を表す）の中間体とビス（ピナコラト）ジボロンを、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２）、および適切なリガンド（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、塩（例えば、酢酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させた後、得られた式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｗ２は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す）の中間体を、触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させることによって製造することもできる。式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体を、反応体としてのＣＯ、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させることによって製造することもできる。
【０２４３】
【化３４】
0005868992.tif 000035
【０２４４】
スキーム２では、式（ＶＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）、および固体塩基としての臭化テトラブチルアンモニウム、ならびに適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得る。式（Ｉ−ｂ）の化合物はまた、式（ＶＩ）の中間体と式（Ｘ）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（ＸＩ）の中間体を得、次に、これと式（ＸＩＩ）（式中、Ｗ４は適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモを表す）の中間体を、適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）および固体塩基としての臭化テトラブチルアンモニウム、ならびに適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することもできる。
【０２４５】
【化３５】
0005868992.tif 000036
【０２４６】
スキーム３では、式（ＸＶＩＩ）の中間体、好ましくは、その塩形態、例えば、ＨＣｌ塩形態、および（ＸＶＩＩＩ）とパラホルムアルデヒドを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させた後、適切な保護基Ｐを導入するための適切な薬剤Ｐ−Ｏ−Ｐ、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（ここで、Ｐ−Ｏ−Ｐは（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３である）を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で加えて式（ＸＶＩ）の中間体を得、さらにこれとｐ−トルエンスルホンヒドラジドを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させて、式（ＸＶ）の中間体を得る。次に、式（ＸＶ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて式（ＸＩＶ）の中間体を得、そのＥ異性体およびＺ異性体を、カラムクロマトグラフィーなどの適当な分離技術によって分離することができる。次に、式（ＸＩＶ）の中間体は、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で脱保護することにより、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物に変換することができる。式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、式（ＸＸ）の中間体とｐ−トルエンスルホンヒドラジドを、適切な酸（例えば、塩酸）、および適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルおよび水）の存在下で反応させて式（ＸＩＸ）の中間体を得ることによって製造され、そのＥ異性体およびＺ異性体は、カラムクロマトグラフィーなどの適当な分離技術によって分離することができる。次に、式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を得ることができる。式（Ｉ−ｂ−３）の化合物は、式（ＸＸＩ）の中間体と適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）を反応させることによって製造される。式（ＸＸＩ）の中間は、式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩ）の中間体を適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、適切なリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造される。
【０２４７】
【化３６】
0005868992.tif 000037
【０２４８】
スキーム４では、式（Ｉ−ｂ−３）の化合物と脱離基導入剤（例えば、塩化メタンスルホニル）を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で反応させて式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロを表す）の中間体を得、次に、さらにこれとＮＨＲ１１を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させて式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を得る。
【０２４９】
【化３７】
0005868992.tif 000038
【０２５０】
スキーム５では、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物は、式（ＸＸＩ）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなど）の存在下で反応させることによって製造される。式（Ｉ−ｃ−２）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造される。式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（Ｉ−ｃ−３）の化合物と塩化メタンスルホニルを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で反応させることによって製造される。（Ｉ−ｃ−３）は、例えば、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ＬｉＡｌＨ４を用いて（Ｉ−ｂ−３）を還元することによって製造することができる。式（ＸＸＩＶ）の中間体は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＨＲ９と反応させることによって式（Ｉ−ｃ−４）の化合物に変換される。
【０２５１】
【化３８】
0005868992.tif 000039
【０２５２】
スキーム６では、式（Ｉ−ａ）の化合物とヨウ化トリメチルスルホキソニウムを、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジメトキシメタンおよびジメチルスルホキシド）の存在下で反応させて式（ＸＸＶ）の中間体を得、これを適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノールなど）の存在下でＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって式（Ｉ−ｄ−１）の化合物に変換することができる。
【０２５３】
【化３９】
0005868992.tif 000040
【０２５４】
スキーム７では、上記に定義される式（ＸＩＩ）の中間体および（ＸＸＶＩ）（式中、Ｐは上記に定義される適切な保護基を表す）の中間体とブチルリチウムを、ヘキサン中、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはその混合物）の存在下で反応させて式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を得、さらにこれとｐ−トルエンスルホンヒドラジドを、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で反応させて式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を得る。次に、さらに、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を、適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）、適切な塩基（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下で反応させて式（ＸＸＩＸ）の中間体を得る。次に、式（ＸＸＩＸ）の中間体を、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で水素化することによって式（ＸＸＸ）の中間体に変換させる。次に、式（ＸＸＸ）の中間体を、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で、適切な酸（例えば、塩酸）と反応させることによって式（Ｉ−ｅ）の化合物に変換することができる。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム８に従って製造される下記式（ＶＩ’）の中間体から出発し、上記の反応に従って製造することもできる。
【化４０】
0005868992.tif 000041
【０２５６】
スキーム８では、工程１は、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルフィスフィン）パラジウム(tetrakis(triphenylphisphine)palladium)（０））、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で行う。工程２では、式（ＶＩ）の中間体から出発して反応を上記のように適用することができる。工程１ならびに工程２において、どの条件で、また、Ｒ１ａのどの定義に関して保護基が適当であるかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。
【０２５７】
一般に、どの条件で、また、分子のどの部分に保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ１置換基もしくはピラゾール(pyrrazzole)部分の保護基、またはＲ２置換基もしくはその組合せがある。当業者はまた、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは
【化４１】
0005868992.tif 000042
またはＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）などの実現可能性の最も高い保護基を認識することができると考えられる。
【０２５８】
本発明はまた、重水素化化合物も含んでなる。これらの重水素化化合物は、合成工程中に適当な重水素化中間体を用いることによって製造することができる。例えば、式（ＸＩＩ−ａ）：
【化４２】
0005868992.tif 000043
の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタン−Ｄ３と反応させることによって、式（ＸＩＩ−ｂ）：
【化４３】
0005868992.tif 000044
の中間体に変換することができる。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術分野で公知の反応または官能基変換によって互いに変換することができる。例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に＝Ｏを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えば、メタノールまたはその混合物など）の存在下で適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることによって、Ｒ３ａがヒドロキシルを表し、かつ、Ｒ３ｂが水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に＝Ｏを形成している式（Ｉ）の化合物はまた、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で、ＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３ａがＮＲ１０Ｒ１１を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒に、Ｒ３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ０−４アルキルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えば、メタノールまたはその混合物など）の存在下でマグネシウムと反応させることによるか、あるいは適切な触媒（例えば、パラジウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下で水素化することによって、Ｒ３ａが、Ｒ３ｃで置換された−ＣＨ２−Ｃ０−４アルキルを表し、かつ、Ｒ３ｂが水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６１】
Ｒ３ａが、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、塩化メタンスルホニル、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３ａが、ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６２】
Ｒ３ａが、シアノで置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、ニッケル、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でアンモニアと反応させることによって、Ｒ３ａが、アミノで置換されたＣ２−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６３】
Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で水素化リチウムアルミニウムと反応させることによって、Ｒ３ａが、ヒドロキシルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表し、かつ、Ｒ３ｂが水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、ＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表し、かつ、Ｒ３ｂが水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２６４】
Ｒ３ａが、オキシラニルで置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルコール、例えば、エタノール）の存在下でＮＨＲ１０Ｒ１１と反応させることによって、Ｒ３ａが、ヒドロキシルとＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６５】
Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、例えば−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３で置換されたＣ１−５アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔブトキシド）、および適切な溶媒（例えば、ジメトキシメタンおよびジメチルスルホキシド）の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることによって、Ｒ３ａが、オキシラニルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６６】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノール）の存在下で、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６７】
Ｒ１またはＲ３ａがＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下、および触媒量のアルコール（例えば、エタノール）の存在下で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３ａがＣ１−６アルキル−Ｆを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１またはＲ３ａが、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９はＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３ａが、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９はＦで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６８】
Ｒ１またはＲ３ａが、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＡｌＨ４と反応させることによって、Ｒ１またはＲ３ａが、Ｒ６またはＲ９（ここで、前記Ｒ６またはＲ９は−ＣＨ２−ＯＨで置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２６９】
Ｒ３ａが、１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジン一水和物と反応させることによって、Ｒ３ａが、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７０】
Ｒ１またはＲ３ａが、アミノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ１またはＲ３ａが、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたをＣ１−６アルキル表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７１】
Ｒ１またはＲ３ａが、ハロで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、ＮＨＲ４Ｒ５またはＮＨＲ１０Ｒ１１と、このようなアミノを大過剰量で用いるか、または適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−ピロリジノン）の存在下で用いて、反応させることによって、Ｒ１またはＲ３ａが、をＮＲ４Ｒ５またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキル表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７２】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ２ＣＯ３またはトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはジクロロメタン）の存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−ＷまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキル−ＷまたはＣ１−６アルキル−ＷまたはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５またはＷ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ１がポリハロＣ１−６アルキルまたはポリヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７３】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）と反応させることによって、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２７４】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下でＣ１−６アルキル−ビニルスルホンと反応させることによるか、あるいは適切な脱プロトン化剤（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド(dimethyformamide)の存在下でＣ１−６アルキル−２−ブロモエチルスルホンと反応させることによって、Ｒ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されたエチルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７５】
Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で
【化４４】
0005868992.tif 000045
と反応させることによって、Ｒ１が
【化４５】
0005868992.tif 000046
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７６】
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３ａが、Ｒ９（ここで、前記Ｒ９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、またはアルコール、例えば、イソプロピルアルコール）と反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３ａが、Ｒ９（前記Ｒ９は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７７】
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ６または前記Ｒ９は非置換型である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２７８】
Ｒ１またはＲ３ａがヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、デス−マーチン−ペルヨージナンと反応させることによって、対応するカルボニル化合物に変換することができる。
【０２７９】
Ｒ１が、Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物（ここで、前記Ｒ６または前記Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル−ハロで置換されている）は、適切な溶媒（例えば、水またはアルコール、例えば、エタノール）の存在下でシアン化ナトリウムと反応させることによって、前記Ｒ６または前記Ｒ９がＣ１−６アルキル−ＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８０】
Ｒ１が、Ｒ６（ここで、前記Ｒ６は非置換型である）で置換されたＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ３ａが、Ｒ９（ここで、前記Ｒ９は非置換型である）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で、ホルムアルデヒドまたはアセトンおよびＮａＢＨ３ＣＮと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８１】
Ｒ１が、ＯＨで置換されたＲ６置換基を含むか、またはＲ３ａが、ＯＨで置換されたＲ９置換基を含む、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ６またはＲ９置換基がＣ１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８２】
Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＯＨと反応させることによって、Ｒ３ａが、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、ＮＨ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２またはＭｅＮＨ３＋Ｃｌ−と反応させることによって、Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ２下、適切な溶媒（例えば、トルエンおよびヘプタン）の存在下で、エチレンジアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させることによって、Ｒ３ａが、２−イミダゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、２−イミダゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、この式（Ｉ）の化合物は、水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８３】
Ｒ３ａが、
【化４６】
0005868992.tif 000047
で置換されＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたは水）と反応させることによって、Ｒ３ａが、２個のＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、
【化４７】
0005868992.tif 000048
で置換されたＣ１−６アルキルを表す、これらの式（Ｉ）の化合物は、場合により適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＮａ２ＣＯ３またはトリエチルアミンまたはＫＩ）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えば、１−ブタノールまたはエタノール）の存在下で、場合により塩の形態のＮＨ２Ｒ１０Ｒ１１（例えば、ＮＨＲ１０Ｒ１１＋Ｃｌ−）と反応させることによって、Ｒ３ａが、ＯＨとＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８４】
Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）の存在下で、ヨードメタンおよびＭｇ粉末と反応させることによって、Ｒ３ａが、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨで置換されたＣ１−３アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８５】
Ｒ３ａが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を表す式（Ｉ）の化合物は、過マンガン酸カリウム、および適切な溶媒（例えば、アセトンまたは水）と反応させることによって、Ｒ３ａが−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８６】
Ｒ３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ３ａが、−Ｃ（Ｃ１−４アルキル）＝Ｎ−ＯＨで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８７】
Ｒ３ａが、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド）の存在下、場合により、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、対応するＣＯＯＨ類似体、例えば、Ｒ６−ＣＯＯＨまたはＣＦ３−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−ＣＯＯＨなどと反応させることによって、Ｒ３ａが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６で、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシＣ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシポリハロＣｖアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３ａが、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でトリフルオロ無水酢酸と反応させることによって、Ｒ３ａが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。Ｒ３ａが、ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは上記に定義される通り、例えば、ヨード−２−フルオロエタン）と反応させることによって、Ｒ３ａが、−ＮＨ−ポリハロＣ１−６アルキル、例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【０２８８】
Ｒ３ａが、シアノで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、アジ化ナトリウムおよびＮＨ４＋Ｃｌ−と反応させることによって、Ｒ３ａが、テトラゾリルで置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２８９】
Ｒ３ａが−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩおよび適切な塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetraydrofuran)）の存在下でアジド酢酸エチルと反応させることによって、Ｒ３ａが
【化４８】
0005868992.tif 000049
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９０】
Ｒ３ａが−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ＣｕＳＯ４およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下でアジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、Ｒ３ａが
【化４９】
0005868992.tif 000050
を表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９１】
Ｒ３ａがＣ２−６アルキニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な補助触媒（例えば、ＣｕＩ）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、Ｗ−Ｒ９（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、Ｒ３ａが、Ｒ９で置換されたＣ２−６アルキニルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９２】
Ｒ３ａが、ＮＲ１０（ベンジル）で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で１−クロロエチルクロロホルメートと反応させることによって、Ｒ３ａが、ＮＨＲ１０で置換されたＣ１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０２９３】
Ｒ２がハロ、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）および適切なリガンド（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、シアン化亜鉛と反応させることによって、Ｒ２がシアノを表す式（Ｉ）の化合物に変換することができる。前記Ｒ２置換基がシアノである場合、ＮＨ３およびニッケルの存在下で水素化することによって−ＣＨ２−ＮＨ２に変換することができる。
【０２９４】
本発明のさらなる側面は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であり、その方法は、
（Ｉ）式（ＩＶ）（式中、Ｗ１は適切な脱離基を表す）の中間体と式（Ｖ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、および適切な溶媒または溶媒混合物の存在下で反応させること
【化５０】
0005868992.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＩａ）式（ＶＩ）（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体を、ＣＯ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５１】
0005868992.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＩｂ）式（ＶＩ’）（式中、Ｗ３は適切な脱離基を表す）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体を、ＣＯ、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５２】
0005868992.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＩＩａ）式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）（Ｗ２は適切な脱離基を表す）の中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５３】
0005868992.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＩＩｂ）式（ＶＩＩ’）の中間体と式（ＶＩＩＩ）（Ｗ２は適切な脱離基を表す）の中間体を、触媒、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５４】
0005868992.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＶａ）式（ＶＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５５】
0005868992.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＶｂ）式（ＶＩ’）の中間体と式（ＩＸ）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５６】
0005868992.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ３ｃおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（Ｖａ）式（ＸＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）（Ｗ４は適切な脱離基を表す）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５７】
0005868992.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（Ｖｂ）式（ＸＩ’）の中間体と式（ＸＩＩ）（Ｗ４は適切な脱離基を表す）の中間体を、適切な触媒、適切な塩基、適切な固体塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化５８】
0005868992.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ３ｃおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩａ）式（ＸＩＶ）の中間体を適切な酸および適切な溶媒の存在下で脱保護すること
【化５９】
0005868992.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩｂ）式（ＸＩＶ’）の中間体を適切な酸および適切な溶媒の存在下で脱保護すること
【化６０】
0005868992.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩＩａ）式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体を、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６１】
0005868992.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩＩｂ）式（ＸＩＸ）の中間体と式（ＶＩ’）の中間体を、適切な触媒、適切なリガンド、適切な塩基、および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６２】
0005868992.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩＩＩａ）式（ＸＸＩ）の中間体と適切な還元剤および適切な溶媒を反応させること
【化６３】
0005868992.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＶＩＩＩｂ）式（ＸＸＩ’）の中間体と適切な還元剤および適切な溶媒を反応させること
【化６４】
0005868992.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＸａ）式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｗ５は適切な脱離基を表す）の中間体とＮＨＲ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６５】
0005868992.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＩＸｂ）式（ＸＸＩＩＩ’）（式中、Ｗ５は適切な脱離基を表す）の中間体とＮＨＲ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６６】
0005868992.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（Ｘａ）式（ＸＸＩ）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６７】
0005868992.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（Ｘｂ）式（ＸＸＩ’）の中間体とマグネシウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６８】
0005868992.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩａ）式（ＸＸＩＶ）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化６９】
0005868992.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩｂ）式（ＸＸＩＶ’）の中間体とシアン化カリウムを、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７０】
0005868992.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＩａ）式（ＸＸＩＶ）の中間体とＨＲ９を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７１】
0005868992.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＩｂ）式（ＸＸＩＶ’）の中間体とＨＲ９を、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７２】
0005868992.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ９およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＩＩａ）式（ＸＸＶ）の中間体とＮＨＲ１０Ｒ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７３】
0005868992.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＩＩｂ）式（ＸＸＶ’）の中間体とＮＨＲ１０Ｒ１１を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７４】
0005868992.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＶａ）式（ＸＸＸ）（式中、Ｐは適切な保護基を表す）の中間体と適切な酸を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７５】
0005868992.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＩＶｂ）式（ＸＸＸ’）（式中、Ｐは適切な保護基を表す）の中間体と適切な酸を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７６】
0005868992.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＶａ）式（Ｉ−ｂ−３）の化合物と還元剤Ｈ−を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７７】
0005868992.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＶｂ）式（Ｉ−ｂ’−３）の化合物と還元剤Ｈ−を、適切な溶媒の存在下で反応させること
【化７８】
0005868992.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびｎは本明細書に定義される通り）；
（ＸＶＩ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
【０２９５】
さらなる実施態様では、本発明は、新規な中間体を提供する。一つの実施態様では、本発明は、式（ＩＩ）〜（ＸＸＶ）の新規な中間体を提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ’−ａ、Ｉ’’−ａ、Ｉ’’’−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ’−ｂ、Ｉ’’−ｂ、Ｉ’’’−ｂ、Ｉ’−ｂ’、Ｉ’’−ｂ’、Ｉ’’’−ｂ’、Ｉ−ｃ、Ｉ’−ｃ、Ｉ’’−ｃ、Ｉ’’’−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ’−ｄ、Ｉ’’−ｄ、Ｉ’’’−ｄ、Ｉ０、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｂ−２、Ｉ−ｂ−３、Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｄ−１、Ｉ−ｅ、Ｉ−ａ’、Ｉ−ｂ’、Ｉ−ｂ’−１、Ｉ−ｂ’−２、Ｉ−ｂ’−３、Ｉ−ｃ’−１、Ｉ−ｃ’−２、Ｉ−ｃ’−４、Ｉ−ｄ’−１、Ｉ−ｅ’、Ｉ−ｃ’−３の化合物を提供する。
【０２９６】
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または誘導体
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。
【０２９７】
特に断りのない限り、特定の化合物をさす場合には、例えば後述されるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（立体化学異性体）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または溶媒和物または保護形態、いっそうより好ましくは、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それらの化合物の塩形態も含む。「誘導体」という場合には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も含むと考えられる。
【０２９８】
本発明の一つの側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩、立体化学異性体、互変異性体、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物が提供される。本発明の別の側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブループという場合には、それらの化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドもそれらの範囲内に含む。
【０２９９】
本発明の化合物の塩形態は一般に薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例はBerge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, 1-19頁に記載されている。しかしながら、薬学的に許容可能なものではない塩が中間体形態として製造されてもよく、これらの中間体形態はその後、薬学的に許容可能な塩に変換することができる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るこのような薬学的に許容可能なものではない塩形態も、本発明の一部をなす。
【０３００】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (編), Camille G. Wermuth (編), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて一塩または二塩として存在し得る。
【０３０１】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成される塩が挙げられる。
【０３０２】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩を含む。
【０３０３】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。
【０３０４】
いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３０６】
本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に単離可能となる。用語「溶媒和物」には、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の限定されない例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの組合せが挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある場合にそれらの生物学的効果を示し得る。
【０３０７】
溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は物質の製造方法（例えば、それらの精製、その物質の貯蔵（例えば、その安定性）およびその物質の取り扱いの容易さ）にとって重要となり得、化学合成の単離または精製工程の一部として形成される場合が多い。当業者ならば、ある化合物を製造するために使用される単離条件または精製条件によって水和物が形成されたか他の溶媒和物が形成されたかを、標準的かつ長く使用されている技術によって決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ  Ａｎｇｌｅ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練の化学者の標準点分析ツールキットの一部となっている。あるいは、当業者ならば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を計画的に形成することができる。その後、上記の標準的方法を用いて、どの溶媒和物が形成されたか確認することができる。式（Ｉ）にはまた、これらの化合物の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）が包含される。
【０３０８】
さらに、本発明の化合物は、１以上の多型（結晶性）または非晶質形態を持つ場合があり、それら自体、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０３０９】
式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態を全て含む。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。互変異性型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合のように、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型が挙げられる。
【０３１０】
【化７９】
0005868992.tif 000080
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 第4版, John Wiley & Sons, New York, 1992, 109-114頁参照、また、Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。
【０３１３】
本発明の化合物は、１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０３１４】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３１５】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して有効薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０３１６】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ１−６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）］；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］である。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴの場合）である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはであってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３１７】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特にウイルス治療に有用である。
【０３１８】
ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
【０３１９】
２つの原型メンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、これまでのところ、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）の番号が付けられた４種類の高親和性トランスメンブランタンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を介して伝達される。
【０３２０】
ＦＧＦＲ１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるはずであり、これはこのキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多く腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。
【０３２１】
最近の研究から、古典的小葉癌(Classic Lobular Carcinomas)（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との間の関連が示されている。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３およびＨｅｒ２の発現が欠損しているが、エストロゲン受容体の発現は保持している。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。最も一般的な小児軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成の過程での異常な増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は、原発性横紋筋肉腫の腫瘍で過剰発現され、５’ＣｐＧ島の低メチル化、ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している。ＦＧＦＲ１はまた、扁平上皮肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌とも関連づけられている。
【０３２２】
線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の際にＦＧＦの強力な造骨作用を伝達する。複雑な機能的変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの場合が、機能獲得を生じる線維芽細胞増殖因子受容体２における点突然変異に関連している。さらに、症候性頭蓋癒合患者における突然変異スクリーニングでは、いくつかの反復ＦＧＦＲ２突然変異が重症型のプファイファー症候群を説明することが示されている。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ２のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが含まれる。
【０３２３】
アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常が、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。総てではなくともほとんどの場合、プファイファー症候群（ＰＳ）の症例は線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のde novo突然変異によっても起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を支配する基本規則のうちの１つを破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型ＦＧＦリガンドと結合し、それにより活性化される能力を獲得していた。このリガンド特異性の欠損は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾病症候群の重篤な表現型が異所性リガンドに依存する、線維芽細胞増殖因子受容体２の活性化によるものであることを示唆する。
【０３２４】
ＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの、染色体転座または点突然変異などの遺伝子異常は、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は多発性骨髄腫の一部および膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頚癌に関連している。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌の治療に有用となる。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌においても過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）における突然変異により頻繁に活性化される。発現の増強は突然変異に関連していた（突然変異腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）が、多くの筋肉浸潤性腫瘍を含め、検出可能な突然変異を持っていない、腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３はまた、子宮内膜癌および甲状腺癌にも関連している。
【０３２５】
ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方において予後の悪さと関連付けられている。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の高い罹患率と関連している。また、末端切断型ＦＧＦＲ４（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことが判明している。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓、結腸および肺の腫瘍で見出されている。ＦＧＦＲ４は、結腸直腸癌および肝臓癌に関連が見出されており、このような癌ではリガンドＦＧＦ１９の発現が高まっている場合が多い。ＦＧＦＲ４はまた、星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連している。
【０３２６】
線維症の病態は、線維組織の異常または過剰な沈着に起因する大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然プロセスにおいて発生する。病的線維化機序は完全には理解されていないが、線維芽細胞の成長および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化、ならびにそれに続く病変をもたらす。
【０３２７】
いくつかの前臨床研究では、肺線維症の前臨床モデルにおいて線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションが示されている。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに公開された研究から、ＦＧＦの上昇、およびその結果としての線維芽細胞の成長の増大は、ＴＧＦβ１の上昇に応答したものであり得ることが示唆されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態においてこの線維化機序を標的とすることの治療的利益の可能性が、報告されている、抗線維症薬ピルフェニドンの臨床効果によって示唆されている。特発性肺線維症（原因不明線維性肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕化を伴う進行性の病態である。肺の気嚢が徐々に線維組織によって置き換えられ、それが厚みを増し、酸素を血流へ運搬する組織の能力の不可逆的喪失が引き起こされる。この病態の症状としては、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸痛、および急な体重減少をもたらす食欲不振が挙げられる。この病態は極めて重篤であり、５年後死亡率がおよそ５０％である。
【０３２８】
従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより腫瘍の成長を妨げ、アポトーシスを誘発する手段を提供するのに有用となる。よって、これらの化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防するのに有用であることが分かるであろう。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。
【０３２９】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および／もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。
【０３３０】
血管新生とは、一般に、新血管または交換血管の発生、または新生血管形成を表して用いられる。血管新生は、それによって血管構造が胚で確立される、必要かつ生理的な正常プロセスである。血管新生は、一般に、ほとんどの正常成人組織では起こらない（例外として、排卵、月経および創傷治癒の部位がある）。しかしながら、多くの疾患は、持続的で制御を欠いた血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（および多くの種々の眼疾患）では、新血管は、黄斑または網膜またはその他の眼構造に侵入し、失明を引き起こす場合がある。アテローム性動脈硬化症のプロセスも血管新生に関連付けられている。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存することが見出されている。
【０３３１】
主要な疾患に血管新生が関与しているという認識は、血管新生の阻害剤を特定および開発するための研究に伴うものであった。これらの阻害剤は一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成などの血管新生カスケードにおける個々の標的に応じて分類される。従って、血管新生は多段階で起こり、これらの様々な段階で血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。
【０３３２】
多様な機序で作用する血管新生の阻害剤が、癌および転移、眼疾患、関節炎および血管腫などの疾患に有益であることを教示する刊行物が存在する。
【０３３３】
ポリペプチドである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、in vitroでは内皮細胞に対する有糸分裂促進性であり、in vivoでは血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切な血管新生とも関連付けられている。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する。
【０３３４】
ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体、すなわち、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関わっている。特に注目されるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主として内皮細胞で発現されるトランスメンブラン受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において極めて重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞では構成的である場合もあるし、特定の刺激に応答してアップレギュレーションされる場合もある。このような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基へリン酸を転移する働きをし、このようにしてＶＥＧＦＲ−２の下流にシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的には血管新生を開始させる。
【０３３５】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を妨害する働きをする。
【０３３６】
血管新生は、血管新生因子と称される様々なサイトカインによって媒介される新血管形成の生理学的プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、最近になって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびその他の悪性造血系障害における血管新生の増大が認識されてきた。血管新生レベルの上昇は、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の両方において、様々な実験的方法により報告されている。この疾患の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないが、実験データから、いくつかの血管新生因子が疾患の進行に役割を果たしていることが示唆される。血管新生の生物学的マーカーは、ＣＬＬの予後と関連することも示された。このことは、ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。
【０３３７】
腫瘍塊が限界サイズを超えるには、それに付随する血管構造を発達させる必要がある。腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。
【０３３８】
ＶＥＧＦＲ１とは異なり、ＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を著しく妨害する。後期の腫瘍では、治療過程では、初期の成長抑制期間の後に腫瘍が再成長するにつれ、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型耐性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの耐性は、ＶＥＧＦとは独立に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の、低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を伴う。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態にあってもＦＧＦ遮断が進行を低下させるので、機能的には、回避期における腫瘍の再血管形成および再成長に関係付けられる。
【０３３９】
第２相治験でｐａｎ−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＺＤ２１７１で処置された患者において、膠芽腫血管の正常化の証拠がある。血管正常化に関するＭＲＩ検査と循環バイオマーカーの組合せは、抗血管新生薬に対する応答を評価するための有効な手段を提供する。
【０３４０】
ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが（様々な機構を介して）乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。
【０３４１】
選択的阻害剤の利点
差別化された選択性の特性を有するＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がＦＧＦＲの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
【０３４２】
生物活性および治療用途
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。
【０３４３】
本明細書において、キナーゼの活性に適用される用語「調節」は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を定義することを意図している。従って、調節には、関連するタンパク質キナーゼ活性の増強または低下を果たす生理学的変化が包含される。後者の場合、調節は、「阻害」と記載することができる。調節は、直接的に起こっても間接的に起こってもよく、任意の機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベルを含む、任意の生理学的レベルで媒介されてよい。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含むキナーゼの発現の上昇／抑制、または過剰発現もしくは過少発現、および／または転写作用による発現の増強または低下、ならびに突然変異によるタンパク質キナーゼの過剰（もしくは過少）活性および（非）活性化（（非）活性化を含む）を意味する場合がある。用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。
【０３４４】
本明細書において、例えば本明細書に記載されるキナーゼと組み合わせて用いられる（および、例えば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）、用語「媒介される」とは、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、状態、病態、治療および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものである場合に限定して用いられることを意図している。この用語が、疾患、状態または病態に適用される場合、キナーゼが果たす生物学的役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、その疾患、状態または病態の症状の顕在化（またはその病因もしくは進行）に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼ活性（特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態または病態の基本的な原因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、状態または病態には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが意図される。この用語が、治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼが果たす役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、治療、予防の実施、または介入の転帰に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼにより媒介される疾患状態または病態には、任意の特定の抗癌剤または治療に対する耐性の発達を含む。
【０３４５】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。
【０３４６】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し、あるいは特に式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲ４の阻害剤である。
【０３４７】
好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４から選択される１以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０３４８】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。
【０３４９】
さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較して、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対する選択性を示し、このような化合物は、本発明の１つの好ましい実施態様を表す。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２を超える選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対するＩＣ５０値が、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ  Ｂに対するＩＣ５０の１０分の１〜１００分の１の間である。特に、本発明の好ましい化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも、少なくとも１０倍大きい。より好ましくは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも少なくとも１００倍大きい。これは本明細書に記載の方法を用いて測定することができる。
【０３５０】
ＦＧＦＲ、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼを調節または阻害するその活性の結果として、本化合物は、特に血管新生を阻害することによって、新生物の成長を妨げるかまたはアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。従って、本化合物は、癌などの増殖性障害の治療または予防に有用となると考えられる。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の治療に有用となり得る。
【０３５１】
特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを有する腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが高い患者は、本発明の化合物に特に感受性があり得る。本明細書に述べた特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体またはアップレギュレーションもしくは過剰発現を有する特定の腫瘍も、本発明の化合物に特に感受性があり得、従って、このような特定の腫瘍を有する本明細書に述べた患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。治療は、本明細書に述べたものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの変異型に関するか、またはそれに向けたものであることが好ましいと考えられる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【０３５２】
治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管癌（胃癌(gastric)としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌；リンパ細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉系由来腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。
【０３５３】
特定の癌は、特定の薬物による治療に対して耐性を有する。これは、腫瘍の種類に起因する場合もあり、または化合物による治療に起因して生じる場合もある。この点において、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫が含まれる。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病が含まれる。慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはＡＭＬとも称される。
【０３５４】
本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性であっても安定型であっても、異常細胞増殖の造血系疾患の治療にも用いることができる。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）とは、細胞が過剰に産生される骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異形成症候群と関連しており、それへ進行する場合がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液性障害としては、好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するものが含まれる。
【０３５５】
加えて、本発明の化合物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍に使用することもできる。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む消化管の悪性病態を意味する。
【０３５６】
従って、異常な細胞成長を含む疾患または病態を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、一つの実施態様では、異常な細胞成長を含む疾患または病態は癌である。
【０３５７】
癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、および甲状腺癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。
【０３５８】
癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、および子宮頚癌が含まれる。
【０３５９】
ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であり得る。
【０３６０】
本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用であり、それらは乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）または肺癌の治療に有用である。
【０３６１】
特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。
【０３６２】
癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。
【０３６３】
特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するかまたはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）、および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療に有用である。
【０３６４】
特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。
【０３６５】
本化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、それらは、多発性骨髄腫および膀胱の治療に有用である。
【０３６６】
特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。
【０３６７】
一つの実施態様では、本化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。
【０３６８】
本化合物は、ＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頚癌および結腸直腸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた、上皮卵巣癌でも過剰発現されるので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。
【０３６９】
一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。
【０３７０】
本発明の化合物は、アップレギュレーションを受けたＦＧＦＲを有する癌の治療に有用であり得る。このような癌としては、脳癌（例えば、神経膠腫）、乳癌、食道癌、肺癌および結腸直腸癌が挙げられる。
【０３７１】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害剤またはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前処置された腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０３７２】
特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗体は、甲状腺癌および腎細胞癌の治療に用いられ、従って、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎細胞癌の治療に有用であり得る。
【０３７３】
癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。
【０３７４】
特定の癌がＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるものかどうかは、下記で示す細胞成長アッセイによって、または「診断方法」の表題の節で示す方法によって判断することができる。
【０３７５】
本発明の化合物、および特にＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの存在と関連するか、またはそれを特徴とするタイプの癌、例えば、この意味において本出願の導入の節に挙げた癌、の治療または予防に特に有用であり得る。
【０３７６】
本発明の化合物は成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療にも有用であり得る。
【０３７７】
一部のＦＧＦＲ阻害剤は、その他の抗癌剤と組み合わせて使用することができることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤を、異なる機構によって細胞成長を調節する働きをする別の薬剤と組み合わせ、それによって癌の発達に特徴的な特性のうちの２つを治療することが有益であり得る。このような組合せの例を以下に示す。
【０３７８】
本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病）、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの増殖の障害に起因するその他の病態の治療に有用であり得る。
【０３７９】
本発明の化合物が有用であり得る疾患状態および病態の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。
【０３８０】
ＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、および転写において役割を果たしていることも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の下記疾患：慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹性過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中、および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎；アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌性疼痛の治療にも有用であり得る。
【０３８１】
加えて、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒト骨格発達におけるいくつかの重度な異常と関連しており、従って、本発明の化合物は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達における異常の治療に有用であり得る。
【０３８２】
ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用でありう得る。特定の骨格疾患としては、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）がある。
【０３８３】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病態における治療または予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が治療に有用であり得る線維症の病態としては、線維組織の異常なまたは過剰な沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然プロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。
【０３８４】
腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化はまた、腫瘍血管新生の開始を予防および妨害する上での本発明の化合物の役割も示唆している。特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。
【０３８５】
ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ  Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例で示すアッセイを用いて測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。
【０３８６】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療に有用であり得る化合物を提供する。
【０３８７】
一つの実施態様では、治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施態様では、特にＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。
【０３８８】
従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ非依存性癌の予防または治療において使用するためのものである。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌予防または治療において使用するためのものである。
【０３８９】
従って、本発明は、とりわけ、下記のものを提供する。
【０３９０】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０３９１】
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０３９２】
・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０３９３】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０３９４】
・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書に定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。
【０３９５】
・本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【０３９６】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）のモジュレーターとして使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０３９７】
・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０３９８】
・ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。
【０３９９】
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該化合物は本明細書に定義される式（Ｉ）を有する）。
【０４００】
・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０１】
・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０２】
・ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ことを目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０３】
・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０４】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０５】
・癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである）。
【０４０６】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０７】
・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【０４０８】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４０９】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１０】
・癌に罹患している、または罹患が疑われる患者における癌の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと；および（ｉｉ）前記患者が前記変異体を有する場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１１】
・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患状態または病態の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ｉｉ）前記診断試験がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【０４１２】
一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、癌以外の本明細書で開示されるいずれかの疾患）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される病態である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が挙げられる。
【０４１３】
変異型キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
【０４１４】
胃癌患者のサンプルの研究によれば、ＦＧＦＲ２に２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位変異９４０−２Ａ−Ｇが存在することが示された。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合症候群を引き起こす生殖細胞系列活性化突然変異と同一であり、供試原発性胃癌組織の１３％で観察された。さらに、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異は、供試患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群における予後不良との相関が見られた。
【０４１５】
さらに、機能獲得型、過剰発現型、または構成的に活性な生物学的状態を生じる、ＦＧＦＲで観察された染色体転座または点突然変異が存在する。
【０４１６】
従って、本発明の化合物は、ＦＧＦＲなどの変異型分子標的を発現する癌に関して適用が見出せる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【０４１７】
ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における、保存されているスレオニン残基の突然変異は、阻害剤耐性をもたらすことが示唆されている。ＦＧＦＲ１において、アミノ酸バリン５６１はメチオニンに変異しているが、これは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されているＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られる、これまでに報告された突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１  Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータによれば、この突然変異が、野生型の場合と比較してチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与したことが示された。
【０４１８】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
【０４１９】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの病態または疾患が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのレベルまたは活性のアップレギュレーション、あるいは正常なＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性へ向かう経路の増感、あるいは増殖因子リガンドレベルまたは増殖因子リガンド活性などの、これらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、あるいはＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。
【０４２０】
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠損もしくは阻害、受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、または受容体もしくはリガンドの突然変異体、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４の突然変異体、またはＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して特に感受性があり得る。
【０４２１】
例えば、機能獲得を生じるＦＧＦＲ２における点突然変異がいくつかの病態で同定されている。特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、子宮内膜腫瘍の１０％で同定されている。
【０４２２】
さらに、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が同定され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌のサブセットに関連づけられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ処置患者で同定されている。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現の増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。
【０４２３】
あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーが欠損しているかどうか分析してもよい。これに関して、用語「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、その遺伝子の転写産物の末端切断、またはその転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物のよる隔離を包含する。
【０４２４】
用語アップレギュレーションには、発現増強または過剰発現（遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写効果による発現増強を含む）、ならびに活性亢進および活性化（突然変異による活性化を含む）が含まれる。よって、患者に、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行ってもよい。診断という用語にはスクリーニングを含む。マーカーには、ＤＮＡ組成の評価を含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの突然変異を同定するための遺伝子マーカーを含めるものとする。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。
【０４２５】
診断試験およびスクリーニングは一般に、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液、頬側スミア(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０４２６】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションに関する同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、または蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のようなin-situハイブリダイゼーションなどの標準的方法が挙げられる。
【０４２７】
ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに突然変異を有する個体が特定されるということは、その患者がＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であることを意味し得る。優先的には、腫瘍を、治療前にＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ変異体の存在に関してスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。さらに、このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。
【０４２８】
さらに、例えば、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異型は、ＰＣＲおよび上述のようにＰＣＲ産物の直接的配列決定を行う方法を用いた、例えば腫瘍生検の直接配列決定により同定することもできる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。
【０４２９】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et al.編(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al.,(2001),第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。ｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)であろう。
【０４３０】
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションが可能となるように十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれを超えるヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０４３１】
遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのin vitro転写の鋳型として用いる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイに一晩ハイブリダイズさせる。
【０４３２】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法によりアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ変異体もしくは突然変異体の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。
【０４３３】
ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて測定することができる。また、活性化または過剰発現は、組織サンプル、例えば腫瘍組織において、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できるものなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによって検出することもできる。目的のチロシンキナーゼをサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。
【０４３４】
そのアイソフォームを含めてＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化を測定するための別法としては、微細血管密度の測定を含む。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ法にはマーカーの使用も含み、例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、これらにはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる。
【０４３５】
よって、これらの技術は総て、本発明の化合物による治療に特に好適な腫瘍を同定するためにも使用可能である。
【０４３６】
本発明の化合物は、変異型ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮癌の６２％に見られ、このキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は膀胱癌の場合にも同定されている。これらの突然変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑという、様々な存在度の６種類であった。さらに、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および乳癌の罹患率の上昇および急速進行性と関連していることも判明している。
【０４３７】
よって、さらなる側面において、本発明は、スクリーニングを受け、かつ、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による治療に感受性があると考えられる疾患または病態に罹患している、または罹患のリスクがあると判定された患者における、疾患状態または病態の治療または予防を目的とする薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０４３８】
患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、ならびにＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型を含む。
【０４３９】
別の側面では、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する部分集団から選択される患者において、本発明の予防または治療において使用するための化合物を含む。
【０４４０】
血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコー、ならびに血液容量、相対的血管サイズ、および血管透過性を評価するための造影）と循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）の組合せを用い、本発明の化合物による治療に関するＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を同定することもできる。
【０４４１】
医薬組成物および組合せ
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。
【０４４２】
一つの実施態様では、医薬組成物（例えば、処方物）は、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を、１種類以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる。
【０４４３】
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせるが、担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態をとってよい。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に好適な任意の形態であり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口注射に好適な単位投与形であることが望ましい。例えば、本組成物を経口投与形で調製する場合、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液などの経口液体製の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体といった、通常の製薬媒体のいずれを用いてもよい。
【０４４４】
投与が容易なために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位となるが、この場合には、明らかに固体製薬担体が使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を助けるために他の成分を含んでもよいが、担体は通常、少なくとも大部分が無菌水を含んでなる。例えば、注射溶液を調製してもよく、この場合には、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射懸濁液も調製可能であり、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に好適な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、場合により、微量の好適な任意の天然添加物（このような添加物は皮膚に著しく有害な作用を及ぼさない）とともに含んでもよい。前記の添加物は皮膚への投与を助長し、かつ／または所望の組成物の調製を助け得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏としてなど、種々の方法で投与することができる。上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。
【０４４５】
上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として好適な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。
【０４４６】
本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するに十分な量で投与される。
【０４４７】
当業者ならば、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を１回、または１日のうちに適当な間隔をおいて２回、３回、４回またはそれを超える分割用量で投与することが適当であり得る。前記の分割用量は、例えば、単位投与形当たりに０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに特には１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形として処方することができる。
【０４４８】
投与様式に応じて、本医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、いっそうより好ましくは０．１〜５０重量％の本発明の化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、いっそうより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能な担体を含んでなる（パーセンテージは総て、組成物の総重量に基づくものである）。
【０４４９】
本発明の別の側面として、特に医薬として使用するための、より具体的には、癌または関連の疾患の治療に使用するための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが意図される。
【０４５０】
上記病態の治療のため、本発明の化合物は、１以上の他の医薬剤、より詳しくは、他の抗癌剤または癌治療におけるアジュバントと組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤またはアジュバント（療法における補助薬剤）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン（場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい）；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド（場合によりメスナと組み合わせてもよい）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル；
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい）、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)Ａ；
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、  ＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ；
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸、フェンプロピオン酸）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロン酸塩、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ダルベポエチン；
・ＢＨ３模倣薬、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイド系シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０４５１】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に増感させる上での治療適用も持つ。
【０４５２】
従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用可能であるか、または別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。
【０４５３】
本明細書において用語「放射線増感剤」は、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０４５４】
本明細書において用語「化学療法増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。
【０４５５】
放射線増感剤の作用様式についていくつかの機構が文献で提案されており、これには下記のものが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素症下で生物還元剤のように振る舞う；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破断を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；疾患の治療における放射線増感剤に関して、他の種々の可能性のある作用機構が仮定されている。
【０４５６】
現行の多くの癌治療プロトコールが、Ｘ線照射とともに放射線増感剤を使用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０４５７】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが以下のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリアクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０４５８】
放射線増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線を伴って、または伴わずに腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。
【０４５９】
化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルは、受け取られた化学療法薬に対して耐性のある腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するため、また、薬物感受性悪性腫瘍においてこのような化合物の有効性を増強するために、抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であることが分かっている。
【０４６０】
本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。これらの成分は、個々の医薬組成物として個別に処方してもよいし、または総ての成分を含有する単一医薬組成物として処方してもよい。
【０４６１】
従って、本発明はまた、１以上の他の医薬剤および本発明による化合物を製薬担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０４６２】
本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明による組合せの使用に関する。
【０４６３】
本発明はさらに、第一の有効成分としての本発明による化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。
【０４６４】
これら１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単一の組成物として）投与してもよいし、またはいずれかの順序で逐次投与してもよい。後者の場合、２種類以上の化合物が、有利な作用または相乗作用が達せられるように十分な期間内に、十分な量および様式で投与される。組合せの各成分の好ましい投与方法および投与順序、ならびに個々の用量および投与計画は、投与する特定の他の医薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する特定の腫瘍および治療する特定の宿主によって異なる。最適な投与方法および投与順序、ならびに用量および投与計画は、当業者ならば、従来の方法を用い、本明細書に示されている情報を考慮して容易に決定することができる。
【０４６５】
組合せとして与える場合の、本発明による化合物と１以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者により決定可能である。前記の比および厳密な用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗癌剤、治療する特定の病態、治療する病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および健康状態、投与様式、ならびにその個体が受けている可能性のある他の投薬によって異なる。さらに、この有効一日量は、治療を受けた被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を指示する医師の評価に応じて、引き下げても引き上げてもよいということがは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、いっそうより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０４６６】
白金錯体化合物は有利には、１治療クールにつき、１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量、特に、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４６７】
タキサン化合物は有利には、１治療クールにつき、５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量、特に、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４６８】
カンプトテシン化合物は有利には、１治療クールにつき、０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４６９】
抗腫瘍ポドフィルトキシン誘導体は有利には、１治療クールにつき、３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４７０】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１治療クールにつき、２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積の用量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４７１】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、１治療クールにつき、２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４７２】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１治療クールにつき、１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４７３】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、１治療クールにつき、１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特に、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【０４７４】
抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および治療する病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与する。タモキシフェンは有利には、１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与する。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与する。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与する。
【０４７５】
抗体は有利には、約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積の用量で、異なる場合には当技術分野で公知のように投与する。トラスツズマブは有利には、１治療クールにつき、１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）体表面積、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。これらの用量は１治療クールにつき、例えば、１回、２回またはそれを超える回数投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日ごとに繰り返すことができる。
【０４７６】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその立体異性形は、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用可能であるという点で、有用な診断特性を持ち得る。
【０４７７】
これらの検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。酵素は通常、適当な基質とコンジュゲートし、これにより検出可能な反応を触媒することで検出可能となる。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、セイヨウワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光基質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが挙げられる。
【０４７８】
生体サンプルは身体組織または体液と定義することができる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【０４７９】
一般合成経路
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０４８０】
実験の部
以下、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し、「ＰＯＣｌ３」はリン酸トリクロリドを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデン）アセトンジパラジウム（０）を意味する、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
【０４８１】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化８０】
0005868992.tif 000081
【０４８２】
エタノール（２０ｍＬ）中、３，４−ジアミノベンゾフェノン（１．１ｇ；５．２ｍｍｏｌ）とトルエン中５０％グリオキサル酸エチル溶液（０．７７ｍＬ；３．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。沈殿を濾去した。濾液を乾固するまで蒸発させ、酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。この残渣（１．０９ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ｉＰｒＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ｉＰｒＯＨへの勾配）］により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２６３ｍｇの中間体１（２７％）を得た。
【０４８３】
ｂ）中間体２の製造
【化８１】
0005868992.tif 000082
【０４８４】
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中で中間体１（１．５ｇ；６ｍｍｏｌ）を８０℃で４５分間加熱した後、室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水をゆっくり加えた後、この溶液を３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、溶媒を乾固するまで蒸発させ。１．３４ｇの中間体２（８３％）を得た。
【０４８５】
実施例Ａ２
中間体３の製造
【化８２】
0005868992.tif 000083
【０４８６】
ａ）７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（４７．２ｇ；２１０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４７０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭに取り、氷、水およびＫ２ＣＯ３粉末に注いだ。この混合物をセライトで濾過した。セライトをＤＣＭで２回洗浄した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて４９ｇ（９６％）の７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（灰色の固体）を得た。ＭＰ＝１４６℃。
【０４８７】
別法として、７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリンはまた、下記の手順を用いて製造した。塩化チオニル（４０７．５ｍＬ；５．５９ｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．６ｍＬ；０．４５ｍｏｌ）を、トルエン（７．６１Ｌ）中、７−ブロモ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（５００ｇ；２．２４ｍｏｌ）の混合物に滴下した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した後、３５℃に冷却し、注意深く水に注いだ。この二相混合物を３０分間撹拌した後、デカントした。有機層を蒸発乾固させ、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で結晶化させ、濾過し、沈殿をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、４０７ｇ（７４．７％）の７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリンを得た。濾液を蒸発させ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で再結晶させ、第２画分として７２ｇ（１３．２％）の７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリンを得た。
【０４８８】
ｂ）Ｎ２下、エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）中、７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（２０ｇ；８２．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．１ｇ；８２．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４１．１ｍＬ；８２．１ｍｍｏｌ）を、１５分間窒素ガスを通じることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１５時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて２９．９ｇを得た。この粗化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇＭＡＴＲＥＸ；移動相０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで濃縮し、１９．５ｇ（８２％）の７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンを得た。ＭＰ＝１７２℃。
【０４８９】
別法として、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンはまた、下記の手順を用いて製造した。７−ブロモ−２−クロロ−キノキサリン（５０２ｇ；２．０６ｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５０．４２ｇ；２．１６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．８２ｇ；０．０４１ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）を、炭酸ナトリウム（２４０．３７ｇ；２．２６７ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５．４８Ｌ）および水（１．１３Ｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を還流下で２０時間撹拌した後、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２．９ｇ；０．２０６ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を完全に変換するまで（４時間）還流した。この反応混合物を水に注ぎ、室温で２時間撹拌し、濾過し、沈殿を水で洗浄した。次に、この沈殿をメタノール中で摩砕し、濾過した。沈殿をメタノールで洗浄し、乾燥させ、５３２．２ｇ（８９％）の７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（灰白色粉末）を得た。
【０４９０】
ｃ）無水ジオキサン（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（２．５ｇ；８．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ；９．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９１ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ；２３．９ｍｍｏｌ）を１００℃で９０分間加熱した。この混合物を水に注ぎ、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで酢酸エチルを加えた。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をペンタンに取り、沈殿を濾過し、１．６ｇ（６０％）の中間体３を得た（ｃａｓ  ｎｕｍｂｅｒ  １０８３３２５−８８−５）。
【０４９１】
実施例Ａ３
中間体４の製造
【化８３】
0005868992.tif 000084
【０４９２】
同量の７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で実験を９回行い、総ての粗反応混合物を精製のために集めた。ＡＣＮ（３ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（０．６９ｍＬ；１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（３９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ；１０．４ｍｍｏｌ）を還流下で４８時間撹拌した。９回の実験を後処理のために合わせた。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２．６ｇ（３２％）の中間体４を得た。ｍ．ｐ．＝１７９℃。
【０４９３】
実施例Ａ４
中間体５の製造
【化８４】
0005868992.tif 000085
【０４９４】
室温にて、ジメトキシメタン（８０ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．３ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、この溶液を、Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、化合物２（２．６ｇ；６．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、次いで、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（６０％ＤＣＭ、４０％ＥｔＯＡｃから３０％ＤＣＭ、７０％ＥｔＯＡｃへの勾配）］により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、７００ｍｇ（２６％）の中間体５を得た。
【０４９５】
実施例Ａ５
中間体６の製造
【化８５】
0005868992.tif 000086
【０４９６】
Ｎ２下、５℃にて、ＡＣＮ（５ｍＬ）中、化合物２２（１．７ｇ；４．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３４ｍＬ；１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９７６μＬ；１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた後、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで蒸発させ、２ｇ（９８％）の中間体６を得、これをそれ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４９７】
実施例Ａ６
ａ）中間体７の製造
【化８６】
0005868992.tif 000087
【０４９８】
イソプロピルアミンのＨＣｌ塩の製造：０〜５℃にて、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（２．７ｍＬ；３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール中、塩酸５〜６Ｎ溶液（７．２ｍＬ；３９．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を１５分間撹拌した後、乾固するまで蒸発させ、イソプロピルアミンのＨＣｌ塩を得た。ＥｔＯＨ（８．８ｍＬ）中、３，５−ジメトキシアセトフェノン（５．７ｇ；３１．７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミンのＨＣｌ塩およびパラホルムアルデヒド（２．３７ｇ；７９ｍｍｏｌ）を密閉試験管内で、１４０℃にて１２分間撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液を、室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８ｇ；６３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．２ｍＬ；９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ  １Ｎ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液および水で順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（１０．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ）］により精製し、４．８ｇ（４３％）の中間体７を得た。
【０４９９】
ｂ）中間体８の製造
【化８７】
0005868992.tif 000088
【０５００】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、中間体７（４．２ｇ；１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（２．３４ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）を還流下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに取り、１５分間撹拌し、沈殿を濾別し、乾燥させ、２．６ｇ（４２％）の中間体８を得た。濾液を蒸発させ、残渣（４．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）；移動相（７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃ）］により精製し、別のバッチとして１．６ｇ（２６％）の中間体８を得た。
【０５０１】
ｃ）中間体９および１０の製造
中間体９（Ｚ）
【化８８】
0005868992.tif 000089
および
中間体１０（Ｅ）
【化８９】
0005868992.tif 000090
【０５０２】
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ジシクロヘキシルホフィノ(dicyclohexylphophino)−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル（５８．７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７１ｇ；７．４ｍｍｏｌ）および中間体８（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１〜２分間撹拌した後、ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（０．８９ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。後処理のため、この実験を２回の同じ実験（５５６ｍｇのブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンおよび１５０ｍｇのブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン）で実施）と合わせた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）］により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体９と１０の混合物１．４ｇ（不純画分）とおよび６３８ｍｇ（２１％）の中間体１０を得た。この不純画分（１．４ｇ）をキラルＳＦＣ［（キラルＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相（７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、７５０ｍｇ（２５％）の中間体９と７０ｍｇ（２．３％）の中間体１０を得た。
【０５０３】
実施例Ａ７
中間体１１および１２の製造
中間体１１
【化９０】
0005868992.tif 000091
および
中間体１２
【化９１】
0005868992.tif 000092
【０５０４】
室温にて、２−プロパノール（７．２ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（４．２ｍＬ）および蒸留水（２．６ｍＬ）中の塩酸５〜６Ｎ溶液中、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１．１ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸３−ジメチルアミノプロピオフェノン（１．６ｇ；５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。過剰量のｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１．１ｇ；５．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４８時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ  １Ｎで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．５ｇ（６４％）の中間体１１と３４０ｍｇ（１４．５％）の中間体１２を得た。
【０５０５】
＊は相対立体化学を意味する。
【０５０６】
実施例Ａ８
中間体１３の製造
【化９２】
0005868992.tif 000093
【０５０７】
実験を（３．１ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルエステルに対して２回行った。ＡＣＮ（９ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（４．７ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルエステル（３．１ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（１４７ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５ｍｌ；３９．４ｍｍｏｌ）を還流下で３６時間撹拌した。
【０５０８】
後処理のため、これら２回の実験を合わせた。
【０５０９】
室温まで冷却した後、水を加えた。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライト（登録商標）をＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４００ｇ）、移動相（７０％ＥｔＯＡｃ、３０％ヘプタン）］により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１６．４ｇの混合物を得た。この画分を再びシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（３０％ヘプタン、７０％ＥｔＯＡｃ）］により精製し、５ｇ（４３％）の中間体１３を得た。ｍ．ｐ．＝１３９℃。
【０５１０】
実施例Ａ９
中間体１４の製造
【化９３】
0005868992.tif 000094
【０５１１】
Ｎ２流下、５℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物１１（２ｇ；５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７ｍＬ；１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（７７０μＬ；９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を５℃で３０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。５℃にてこの混合物にＴＥＡ（１．７ｍＬ；１２．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニルｅ（７７０μＬ；９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．９６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ）、移動相（９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨから９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨへの勾配］により精製し、８２０ｍｇの中間体１４（３９％）を得た。
【０５１２】
実施例Ａ１０
ａ）中間体１５の製造
【化９４】
0005868992.tif 000095
【０５１３】
窒素下、−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（５．９ｇ；２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１７ｍＬ；２７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２０分間撹拌した後、０℃とし、その後、−７８℃に冷却した。この溶液を、−７８℃にて、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中、３−［（メトキシメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（６．７ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温とし、４時間撹拌した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ）、移動相（８５％ヘプタン、１５％ＥｔＯＡｃ）］により精製し、３３０ｍｇ（３．８％）の中間体１５を得た。
【０５１４】
ｂ）中間体１６の製造
【化９５】
0005868992.tif 000096
【０５１５】
エタノール（６ｍＬ）中、中間体１５（０．６２ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０．３５ｇ；１．８６ｍｍｏｌ）を還流下で４時間、６０℃で６時間、および室温で一晩、順次撹拌した。溶媒を蒸発させ、９００ｍｇ（９８％）の中間体１６を得た。
【０５１６】
ｃ）中間体１７の製造
【化９６】
0005868992.tif 000097
【０５１７】
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５８．７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７１ｇ；７．４ｍｍｏｌ）および中間体１６（１．６ｇ；３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２分未満撹拌した後、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（０．８９ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）］により精製し、３９５ｍｇ（４２％）の中間体１７を得た。
【０５１８】
ｄ）中間体１８の製造
【化９７】
0005868992.tif 000098
【０５１９】
大気圧下で６時間、触媒としてＰｄ（乾燥炭素上１０％）（５０ｍｇ）を用い、中間体１７（３９５ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、室温で水素化した。触媒をセライト（登録商標）パッドで濾別した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、３７５ｍｇ（９５％）の中間体１８を得た。
【０５２０】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【化９８】
0005868992.tif 000099
【０５２１】
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中、中間体２（１．３ｇ；４．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ；４．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ；４．８ｍｍｏｌ）を１５分間、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩還流した。この混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をキラルＳＦＣ［（キラルＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（４０％ＣＯ２、６０％ＥｔＯＨ）］により精製し、８００ｍｇの化合物１（５３％）を得た。
【０５２２】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【化９９】
0005868992.tif 000100
【０５２３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、中間体３（３ｇ；８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、室温で、塩化３，５−ジメトキシベンゾイル（３．６ｇ；１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ；１４０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１３ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭおよび水で洗浄した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）］により精製し、１２０ｍｇと６０ｍｇの、２画分の化合物２を得た。
【０５２４】
実施例Ｂ３
化合物３および４の製造
化合物３
【化１００】
0005868992.tif 000101
および
化合物４
【化１０１】
0005868992.tif 000102
【０５２５】
密閉試験管内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１ｇ；３．４５ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペンニトリル（６５４ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（３９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．８ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用い、０〜４００Ｗの範囲の出力で４０分間、１４０℃で加熱した。室温まで冷却した後、水を加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライト（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ）、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで蒸発させた。残渣（２４５ｍｇ）を逆相クロマトグラフィー［（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相（６０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％溶液）、４０％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％溶液）、１００％ＡＣＮ）への勾配］により精製し、２０ｍｇ（１．５％）の化合物３と７０ｍｇの残渣を得、この残渣をキラルＳＦＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ、２０％ｉＰｒＯＨ）］により精製し、３３ｍｇ（２．４％）の化合物４を得た。
【０５２６】
実施例Ｂ４（Ｂ３の製造の別法）
化合物４の製造
化合物４
【化１０２】
0005868992.tif 000103
【０５２７】
同じスケールの７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１．８８ｇ；６．５ｍｍｏｌ）で実験を９回行った。アセトニトリル（３．９ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１．８８ｇ；６．５ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペンニトリル（１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（７３ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７ｍＬ；１９．５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、後処理のために９回の実験を合わせた。水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２４．３ｇの粗生成物を得た。
【０５２８】
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、１０００ｇ）、移動相（２０％ヘプタン、８０％ＡｃＯＥｔから０％ヘプタン、１００％ＡｃＯＥｔへの勾配）］により精製し、５ｇ（２１％）の化合物４を得た。
【０５２９】
実施例Ｂ５（Ｂ２の製造の別法）
化合物２の製造
【化１０３】
0005868992.tif 000104
【０５３０】
５バールのＣＯ（ガス）下、１００℃で６６時間、トルエン（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（８ｇ；２８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（９．４ｇ；５２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４５ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（３９ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．６ｍＬ；６９ｍｍｏｌ）。この実験を、２ｇの７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンで行った同様の実験と合わせた。この混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇ）、移動相（２０％ヘプタン、８０％ＥｔＯＡｃ）］により精製し、２．６５ｇ（２０％）の化合物２を得た。ｍ．ｐ．＝１６２℃。
【０５３１】
実施例Ｂ６
化合物５および６の製造
化合物５
【化１０４】
0005868992.tif 000105
および
化合物６
【化１０５】
0005868992.tif 000106
【０５３２】
エタノール（７ｍＬ）中、中間体５（７００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルエチレンジアミン（９８％）（４．５５ｍＬ；３６．ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて、還流下で一晩加熱した。エタノールを蒸発させた。残渣（１．５ｇ）をまず、シリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．８％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）］により精製した。予想される化合物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（４６７ｍｇ）をキラルＳＦＣ［（ＡＭＩＮＯ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）、移動相（０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）］により精製した。予想される化合物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。次に、残渣をキラルＳＦＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（０．３％イソプロピルアミン、６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ）］により精製した。２つの予想される化合物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、１２５ｍｇの一方の鏡像異性体（第１画分）と１３０ｍｇの他方の鏡像異性体（第２画分）を得た。
【０５３３】
第１画分（１２５ｍｇ−１４％）を、ＭｅＯＨ中でＨＣｌ（５当量）塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて１３８ｍｇの褐色固体生成物を得た。この生成物を氷水とＮＨ４ＯＨの混合物で塩基性とした。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて９４ｍｇの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．１％ＮＨ４ＯＨ、８９％ＤＣＭ、１１％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製し、５７ｍｇ（６．５％）の化合物５を得た。
【０５３４】
第２の画分（１３０ｍｇ−１５％）を、ＭｅＯＨ中で、ＨＣｌ（５当量）塩に変化した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させて９２ｍｇの褐色固体を得た。この生成物を氷水とＮＨ４ＯＨの混合物で塩基性とした。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて９４ｍｇの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製し、２１ｍｇ（２．４％）の化合物６を得た。
【０５３５】
＊は相対立体化学を意味する。
【０５３６】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【化１０６】
0005868992.tif 000107
【０５３７】
Ｎ２流下、５℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−ピロリジノン（０．１２ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（６０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した後、５℃にて、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中、中間体６（０．５ｍｍｏｌ；２５０ｍｇ）の溶液を滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）］により精製し、６３ｍｇの残渣を得た。この残渣をキラルＳＦＣ［（ＡＭＩＮＯ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）；移動相（０．３％イソプロピルアミン、２０％ＭｅＯＨ、８０％ＣＯ２）］により精製した。残渣（４３ｍｇ、８．７％）をＭｅＯＨに溶かし、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた後、溶媒を蒸発乾固させ、３２ｍｇ（６．２％）の化合物７を得た。
【０５３８】
実施例Ｂ８
ａ）化合物８の製造
【化１０７】
0005868992.tif 000108
【０５３９】
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体９（０．７５ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（０．５８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ）、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）］により精製して０．５５ｇの残渣を得、これをＡＣＮから結晶化させて３７３ｍｇ（６１％）の化合物８を得た。ｍ．ｐ．＝１６４℃。
【０５４０】
ｂ）化合物９の製造
【化１０８】
0005868992.tif 000109
【０５４１】
室温にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、中間体１０（０．６４ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥させた。この画分（０．４５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ）、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）］により精製し、２４０ｍｇ（４６％）の生成物画分を得た。この画分の塩酸塩をＭｅＯＨ中で調製し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させて１９３ｍｇ（３２％）の化合物９を得た。
【０５４２】
実施例Ｂ９
化合物１０（Ｚ）：
【化１０９】
0005868992.tif 000110
および化合物３４（Ｅ）：
【化１１０】
0005868992.tif 000111
の製造
【０５４３】
密閉試験管にて、Ｎ２下、１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）中、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６７ｍｇ；０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．３ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）および中間体１２（１．４４ｇ；３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２分未満撹拌した。次に、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（１ｇ；３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．４％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．７％ＮＨ４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。生成物画分（０．７５ｇ）をキラルＳＦＣ［（アミノ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）、移動相（８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ）］により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２７０ｍｇの第１画分と１８０ｍｇの第２画分を得た。
【０５４４】
第１画分（２７０ｍｇ）をＥｔ２ＯおよびＡＣＮから結晶化させて１７０ｍｇ（１１％）の化合物１０（Ｚ）を得た。ｍ．ｐ．１６４℃。
【０５４５】
第２画分（１８０ｍｇ）をＥｔ２ＯおよびＡＣＮから結晶化させて１１５ｍｇ（７．５％）の化合物３４（Ｅ）を得た。ｍ．ｐ．１７７℃。
【０５４６】
実施例Ｂ１０
化合物１１の製造
【化１１１】
0005868992.tif 000112
【０５４７】
Ｎ２下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（４８ｍＬ）中、中間体１３（４ｇ；９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％溶液）（６．７５ｍＬ；１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（６．７５ｍＬ；８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（６．７５ｍＬ；８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下した。次に、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）を滴下した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３．８３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）］により精製し、２．１ｇの化合物１１（５８％、黄色固体）を得た。
【０５４８】
実施例Ｂ１１
化合物１２の製造
【化１１２】
0005868992.tif 000113
【０５４９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、シアン化カリウム（２．７ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、中間体６（２ｇ；４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（２０％ヘプタン、８０％ＥｔＯＡｃから１０％ヘプタン、９０％ＥｔＯＡｃへの勾配）］により精製し、３４５ｍｇ（２０％）の化合物１２を得た。
【０５５０】
実施例Ｂ１２
化合物１３の製造
【化１１３】
0005868992.tif 000114
【０５５１】
室温にて、ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）中、中間体１３（５．２ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マグネシウム（３．１ｇ；１２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を４５分間撹拌した。温度を３５℃まで上昇させた。この反応混合物を１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。氷および１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０５５２】
残渣（５．３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９０ｇ）、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて３．９ｇ（７４％）の化合物１３を得た。
【０５５３】
実施例Ｂ１３
化合物１４の製造
【化１１４】
0005868992.tif 000115
【０５５４】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中、中間体１４（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．７６ｍＬ；９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉試験管にて９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水およびＥｔＯＡｃに注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３２５ｍｇ）を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製して１４５ｍｇの生成物画分（６３％）を得、これをＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏで結晶化させた。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて１１８ｍｇの化合物１４（５１％、白色固体）を得た。ｍ．ｐ．＝１４５℃。
【０５５５】
実施例Ｂ１４
化合物１５（Ｚ）：
【化１１５】
0005868992.tif 000116
および化合物４１（Ｅ）：
【化１１６】
0005868992.tif 000117
の製造
【０５５６】
室温にて、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中、中間体１８（０．３７５ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、粗混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（３４０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製して４６ｍｇの１画分を得、これをＤＣＭに取り、蒸発させて４５ｍｇ（１５％、異性体Ｚ、ｍ．ｐ．＝１２４℃、ガム）の化合物１５と７７ｍｇの第２画分を得、この第２画分をＤＣＭに取り、蒸発させて７０ｍｇ（２３％、異性体Ｅ、ｍ．ｐ．＝１３０℃、ガム）の化合物４１を得た。
【０５５７】
実施例Ｂ１５
化合物２７の製造
【化１１７】
0005868992.tif 000118
【０５５８】
ＡＣＮ（３５ｍＬ）中、７−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン（８．７６ｇ；３０．３ｍｍｏｌ）、（３Ｅ）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（５ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（２７２ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７３８ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．ｍＬ；７２．７ｍｍｏｌ）を還流下（８０℃）で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライト（登録商標）をＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（１３．８ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ｉＰｒＯＨ）］により精製し、３．４ｇの残渣を得た。この残渣をキラルＳＦＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（５０％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ、２５％ｉＰｒＯＨ）］により精製し、２．１ｇの化合物２７（２１％、黄色油状物）を得た。
【０５５９】
Ｃ．変換反応
実施例Ｃ１
化合物１７の製造
【化１１８】
0005868992.tif 000119
【０５６０】
５℃にて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、化合物２（２．０５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４１４ｍｇ；１０．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した。沈殿を濾別し、１．７４ｇ（８４％）の化合物１７を得た。
【０５６１】
実施例Ｃ２
化合物１８の製造
【化１１９】
0005868992.tif 000120
【０５６２】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中、化合物Ｂ３（２．７ｇ；６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マグネシウム（１．７ｇ；７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３．５時間撹拌した。温度を３５℃に上昇させた。この反応混合物を１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。氷および１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）］により精製して２．６ｇの生成物画分を得、これをＡＣＮから結晶化させ、濾過し、乾燥させて１．５１ｇ（５６％）の化合物１８を得た。ｍ．ｐ．＝１６５℃。
【０５６３】
実施例Ｃ２ａ
化合物１６の製造
【化１２０】
0005868992.tif 000121
【０５６４】
室温にて、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、化合物２７（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウム切削片（１．３６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。氷および１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を一部蒸発させた。この溶液に空気を通した。Ｐｄ／Ｃ１０％（０．４ｇ）を加え、１時間空気を通した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（２．０７ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、９７．５％ＤＣＭ、２．５％ＭｅＯＨ）］により精製し、１ｇの化合物１６（４７％、橙色固体、ｍ．ｐ．＝１５４℃）を得た。
【０５６５】
実施例Ｃ３
化合物１９、化合物３２、化合物１９ａおよび化合物３２ａの製造
化合物１９：
【化１２１】
0005868992.tif 000122
化合物３２：
【化１２２】
0005868992.tif 000123
化合物１９ａ：
【化１２３】
0005868992.tif 000124
化合物３２ａ：
【化１２４】
0005868992.tif 000125
【０５６６】
Ｎ２下、５℃で、ＡＣＮ（３ｍＬ）中、化合物２２（１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５７４μＬ；７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。イソプロピルアミン（１６．８ｍＬ）を加えた。この混合物を、１シングルモードのマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用い、０〜４００Ｗの範囲の出力で６０分間、密閉試験管にて９０℃で加熱した。この反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水に取った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）］により精製した。画分を回収し、蒸発させて１．２６ｇの残渣を得、これをキラルＳＦＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（０．３％イソプロピルアミン、４０％ｉＰｒＯＨ、６０％ＣＯ２）］によりさらに精製し、４３９ｍｇの一方の鏡像異性体（化合物１９）と４７０ｍｇの他方の鏡像異性体（化合物３２）を得た。
【０５６７】
第１画分（４３９ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて４１０ｍｇの固体生成物を得た。一部分解が見られたため、この生成物を氷水と１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液の混合物で塩基性とした。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて４４０ｍｇの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて３１５ｍｇの化合物１９（旋光度＝＋２０．７（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２８、ＤＭＦ、２０℃）を得た。この化合物をＥｔＯＨ中でそのシュウ酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥させて２５５ｍｇ（１８％）の化合物１９ａを得た。ｍ．ｐ．＝１６２℃。
【０５６８】
第２画分（４７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中でＨＣｌ塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾別し、乾燥させて４００ｍｇの固体生成物を得た。一部分解が見られたため、この生成物とその濾液を集め、氷水と１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液の混合物で塩基性とした。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて４４０ｍｇの残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて２７６ｍｇの化合物３２（旋光度＝−２２．７（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２６、ＤＭＦ、２０℃）を得、これをＥｔＯＨ中でそのシュウ酸塩に変換した。沈殿を濾別し、乾燥させて２１７ｍｇ（１６％）の化合物３２ａを得た。ｍ．ｐ．＝１７２℃。
【０５６９】
＊は相対立体化学を意味する。
【０５７０】
実施例Ｃ４
ａ）化合物２０の製造
【化１２５】
0005868992.tif 000126
【０５７１】
化合物１８（１．１ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ（登録商標）耐圧容器反応槽（２バール）にて、触媒としてラネーニッケル（１．１３ｇ）を用い、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中７Ｎのアンモニア中、室温で水素化した。この混合物に４時間、空気を通した。セライト（登録商標）パッドで触媒を濾去した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、（１５〜４０μｍ、９０ｇ）、移動相（１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固した。所望の画分を合わせ（７９０ｍｇ）、ＭｅＯＨに溶かし、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩に変換した。化合物をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を３０分間撹拌し、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて７９２ｍｇ（６１％）の化合物２０を得た。
【０５７２】
実施例Ｃ５
化合物２１の製造
【化１２６】
0005868992.tif 000127
【０５７３】
プロトコールＢ１３に従って製造した化合物３６：
【化１２７】
0005868992.tif 000128
（２０８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を、大気圧下、触媒としてＰｄ（乾燥炭素上１０％）（５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を用い、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、室温で水素化した。２時間後、セライト（登録商標）パッドで触媒を濾去した。セライト（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣（１８０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  シリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製して５６ｍｇの生成物画分を得、これをＭｅＯＨ中でＨＣｌ（５当量）塩に変換した。Ｅｔ２Ｏを加えた。沈殿を濾過し、乾燥させて５０ｍｇの化合物２１（２１％）を得た。
【０５７４】
実施例Ｃ６
ａ）化合物２２の製造
【化１２８】
0005868992.tif 000129
【０５７５】
窒素下、０〜５℃にて、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中、化合物１３（３．４ｇ；７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ；１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、次いで水を注意深く加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をデカントし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ）、移動相（０．１％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）］により精製し、１．７９ｇ（５８％）の化合物２２を得た。
【０５７６】
実施例Ｃ７
ａ）化合物２３の製造
【化１２９】
0005868992.tif 000130
【０５７７】
化合物１３（４００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３．４ｍＬ；４０．３ｍｍｏｌ）を、１シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用い、０〜４００Ｗの範囲の出力で５時間（１２バール）、密閉試験管にて、１３５℃で加熱した。その後、この反応物を油浴中、１３５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０％ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製した。目的生成物画分（９１ｍｇ、２２％）をＥｔ２Ｏから結晶化させ、濾過して５２ｍｇ（１２％）の化合物２３を得た。ｍ．ｐ．＝１８６℃。
【０５７８】
実施例Ｃ８
化合物２４：
【化１３０】
0005868992.tif 000131
および化合物３９：
【化１３１】
0005868992.tif 000132
の製造
【０５７９】
化合物２（８１４ｍｇ；２．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルエチレンジアミン（９８％）（３．６ｍＬ；２８．３ｍｍｏｌ）を１４０℃で７時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。５℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（３２９ｍｇ；８．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。水を加え、粗混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ）、移動相（０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）］により精製し、６７５ｍｇの生成物画分を得た。生成物画分をキラルＳＦＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）、移動相（０．３％イソプロピルアミン、７０％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ、１５％ｉＰｒＯＨ）］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて２４０ｍｇの一方の鏡像異性体（第１画分）と２３７ｍｇの他方の鏡像異性体（第２画分）を得た。
【０５８０】
第１画分（２４０ｍｇ）を、ＡＣＮ中のｉＰｒＯＨ（５〜６Ｎ）中にて、ＨＣｌでそのＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに取り、濾過し、乾燥させて２６７ｍｇ（２２％）の化合物２４を得た。
【０５８１】
第２画分（２３７ｍｇ）を、ＡＣＮ中のｉＰｒＯＨ（５〜６Ｎ）中にて、ＨＣｌでそのＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに取り、濾過し、乾燥させて２６９ｍｇ（２２％）の化合物３９を得た。
【０５８２】
＊は相対立体化学を意味する。
【０５８３】
実施例Ｃ９
化合物２５の製造
【化１３２】
0005868992.tif 000133
【０５８４】
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中、化合物２６（１８０ｍｇ；０．４１８ｍｍｏｌ）（実施例Ｃ１０参照）とイソプロピルアミン（１７８μＬ；２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間加熱した。この混合物にイソプロピルアミン（１７８μＬ；２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。イソプロピルアミン（１ｍＬ；１１．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で一晩加熱した後、室温まで冷却した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー［（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．３％ＮＨ４ＯＨ、８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨへの勾配）］により精製し、回収した画分を蒸発させた後に２００ｍｇの黄色油状物を得、これをＭｅＯＨ／  Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌ（５当量）塩に変換した。溶媒を蒸発させて２００ｍｇ（８７％）の化合物２５を得た。
【０５８５】
実施例Ｃ１０
化合物２６の製造
【化１３３】
0005868992.tif 000134
【０５８６】
室温にて、ジメトキシメタン（１５ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３５７ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、この溶液を、Ｎ２流下、５℃にて、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中、化合物１６（４５０ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（４７３ｍｇ）をキラルＳＦＣ［（ＣＹＡＮＯ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）、移動相（９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ）］により精製し、１４０ｍｇ（２８％）と１８０ｍｇ（３９％）の、２画分の化合物２６を得た。
【０５８７】
以下の化合物は、適当であれば別の出発材料を用い、上記実施例のうちの１つの反応プロトコールに従って製造した。
【０５８８】
表Ａ１において、＝ＣｏＸまたは＝ＢＸは、この化合物の製造が変換Ｘまたは方法ＢＸに記載されていることを示す。
【０５８９】
表Ａ１において、〜ＣｏＸまたは〜ＢＸは、この化合物が変換Ｘまたは方法ＢＸに従って製造されることを示す。
【０５９０】
表Ａ１において、＊は相対立体化学を意味する。
【０５９１】
【表１】
0005868992.tif 000135
0005868992.tif 000136
0005868992.tif 000137
0005868992.tif 000138
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0005868992.tif 000140
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0005868992.tif 000143
0005868992.tif 000144
0005868992.tif 000145
0005868992.tif 000146
【０５９２】
分析の部
ＬＣ／ＧＣ／ＮＭＲ
一般手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極式質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度はで１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５９３】
方法１
一般手順Ａ：に加え、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３５ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から、３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂへ（２分間保持）、また、０．５分で最初の条件に戻して１．５分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。
【０５９４】
一般法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは３０℃で保持する）を含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出は分割してＭＳに引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成された。ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ製のＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度はで１００℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０５９５】
方法２
一般手順Ｂに加えｍ、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）にて、流速０．７ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを行った。移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８０％Ａおよび２０％Ｂ（０．５分間保持）から２．５分で５％Ａおよび９５％Ｂへ（４．５分間保持）、また、１．５分で最初の条件に戻して１分間保持という勾配条件とした。５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。
【０５９６】
ＮＭＲデータ
以下のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを用い、５００ＭＨｚ用のリバース三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドおよび４００ＭＨｚ用のリバース二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計を用い、周囲温度にて行った。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）を用いて報告する。
【０５９７】
化合物１９ａ
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 8.55 - 8.82 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.36 - 6.40 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.24 - 3.37 (m, 1H), 2.84 (br. s., 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
【０５９８】
化合物１０
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)
【０５９９】
化合物１４
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.17 - 3.32 (m, 4H), 2.65 - 2.75 (m, 1H)
【０６００】
化合物８
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 1.76 (br. s, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
【０６０１】
化合物２９
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (s, 1H), 8.72 - 9.00 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (br. s., 2H), 6.38 (br. s., 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 2.74 - 2.89 (m, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 1.19 (d, J = 4.1 Hz, 6H)
【０６０２】
薬理学の部
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０３】
ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬにおいて、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および０．４μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０４】
ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および２５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０５】
ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０６】
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ  Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および３Ｍ  ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で１２０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ  ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ  ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０７】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０６０８】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６０９】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０６１０】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０６１１】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６１２】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０６１３】
Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０６１４】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６１５】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０６１６】
Ｂａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−Ｆｌｔ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ  Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、０．５ｍＭ  Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。
【０６１７】
このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ５０（Ｍ）およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を算出した。
【０６１８】
対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。
【０６１９】
上記のアッセイにおける本発明の化合物のｐＩＣ５０データを表Ａ２に示す。
【０６２０】
表Ａ２
【表２】
0005868992.tif 000147
0005868992.tif 000148
【０６２１】
生物学的アッセイＢ
ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲin vitroキナーゼ阻害活性アッセイ
２倍終濃度で調製した酵素（Ｕｐｓｔａｔｅから入手）を、適当なアッセイバッファー中、試験化合物、ビオチン化Ｆｌｔ３基質（ビオチン−ＶＡＳＳＤＮＥＹＦＹＶＤＦ）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．）およびＡＴＰとともにインキュベートした（表１）。反応を室温、プレートシェーカーにて７００ｒｐｍで、３時間（ＦＧＦＲ３）、１時間（ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ−β）を行わせた後、３５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２）または５５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８（ＰＤＧＦＲ−β）で停止させた。その後、５倍検出ミックス（ＦＧＦＲ３の場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、７４ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）、ＶＥＧＦＲ２の場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＹ２０）、１８７．５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５、また、ＰＤＧＦＲ−βの場合には、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、１１．３４ｎＭ  Ｅｕ−抗ｐＹ（ＰＴ６６）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、３７５ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ））を各ウェルに加え、プレートを密閉し、室温、プレートシェーカーにて７００ｒｐｍで、１時間インキュベートした。次に、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＦｕｓｉｏｎプレートリーダーまたはＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒにて、両方ともＴＲＦモードで読み取った。
【０６２２】
【表３】
0005868992.tif 000149
【０６２３】
キナーゼアッセイバッファーは、次の通りとした。
Ａ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
Ｂ：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム
Ｃ：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム
【０６２４】
上記のアッセイにおける本発明の化合物のＦＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２データを表Ａ３に示す。
【０６２５】
Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３およびＢａ／Ｆ３（ＷＴ）細胞増殖アッセイ
安定トランスフェクトされたＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞を、底が透明な黒色９６ウェル組織培養プレートの１０％ＦＢＳおよび０．２５ｍｇ／ｍｌＧ４１８含有ＲＰＭＩ培地中に、５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で播種した。親野生型Ｂａ／Ｆ３細胞（ＤＳＭＺ  ｎｏ．：ＡＣＣ  ３００）を、底が透明な黒色９６ウェル組織培養プレートの１０％ＦＢＳおよび２ｎｇ／ｍｌマウスＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｅｍｓ）含有ＲＰＭＩ培地中に、２．５×１０３細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）の密度で播種した。プレートをインキュベーター内に一晩置き、翌日に化合物を加えた。化合物の希釈はＤＭＳＯで１０ｍＭから始めて行い、ウェル中で希釈して、アッセイにおいてはＤＭＳＯ終濃度を０．１％とした。化合物は７２時間細胞に加えた状態とし、その後、これらのプレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに２０μｌのアラマーブルー（商標）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を加えた。プレートを４〜６時間インキュベーターに置いた後、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）にて５３５ｎｍ（励起）／５９０ｎｍ（発光）でプレートの読み取りを行った。阻害が大きい場合には、ＩＣ５０が算出可能である。
【０６２６】
上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ３に示す。
【０６２７】
【表４】
0005868992.tif 000150