(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２７】
0005959117.tif 000039
の化合物の遊離塩基の結晶形態（形態ＩＩＩ）を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式８：
【化２８】
0005959117.tif 000040
の化合物と式９：
【化２９】
0005959117.tif 000041
の化合物とをカップリングさせて、式１０：
【化３０】
0005959117.tif 000042
の化合物を生じる工程；
（ｂ）還元剤の存在下で、式１０の化合物および式１１：
【化３１】
0005959117.tif 000043
の化合物の還元的アミノ化により、式Ｉの化合物を生じる工程であって、ここで、水が、該還元剤の添加の前に上昇した温度で、低分子量アルコールとの共沸蒸留により蒸留され、かつ還元的アミノ化は、室温で実施される、工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物と酢酸イソプロピルとを接触させ、任意に結晶形態（形態ＩＩＩ）の種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を単離する工程；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）の生成物とトルエンとを接触させ、任意に結晶形態（形態ＩＩＩ）の種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を結晶形態（形態ＩＩＩ）として単離する工程
を包含し、ここで、工程（ａ）および工程（ｂ）は、工程（ａ）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施され、
該結晶形態（形態ＩＩＩ）は、６．６±０．１、１３．１±０．１、１８．６±０．１、１９．７±０．１および２０．２±０．１の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、プロセス。
【請求項２】
工程（ａ）は、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程（ａ）における前記カップリング試薬は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム化合物である、請求項１〜２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
工程（ｂ）における前記上昇した温度は、４０〜７０℃の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ｂ）における前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項１に記載のプロセスであって、式８：
【化３２】
0005959117.tif 000044
の化合物が：
（ａ’）還元剤の存在下で、式３：
【化３３】
0005959117.tif 000045
の化合物および式６：
【化３４】
0005959117.tif 000046
の化合物の還元的アミノ化により、式７：
【化３５】
0005959117.tif 000047
の化合物を生じる工程；ならびに
（ｂ’）式７の化合物を脱ベンジル化して、式８の化合物を生じる工程
を包含するプロセスによって調製され、ここで、工程（ａ’）および工程（ｂ’）は、工程（ａ’）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセス。
【請求項７】
工程（ａ’）および（ｂ’）は、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ａ’）における前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求項６〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
式３の化合物は、
（ｉ）式１：
【化３６】
0005959117.tif 000048
の化合物であって、ここで、各Ｒは独立してＣ１−６アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成する、式１の化合物のカルボベンジルオキシ保護により、式２：
【化３７】
0005959117.tif 000049
の化合物を生じる工程、および
（ｉｉ）式２の化合物のアセタール脱保護により、式３の化合物を生じる工程
を包含するプロセスによって調製される、請求項６〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程（ｉｉ）および工程（ａ’）は、工程（ｉｉ）由来の中間体の単離をせずに同じ反応混合物中で実施される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｉ）および工程（ｉｉ）は、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｉ）は、式１の化合物およびクロロギ酸ベンジルを組み合わせることを含む、請求項９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルを調製するプロセスに関する。本発明はさらに、このエステルの結晶性遊離塩基を調製するプロセスに関する。本発明は、該エステルおよび該結晶性遊離塩基の合成に有用な中間体を調製するプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術の状況）
Ｍａｍｍｅｎらに対する特許文献１は、慢性閉塞性肺疾患および喘息等の肺障害を処置するのに有用であると期待される新規のビフェニル化合物を開示している。特に、化合物ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝−エチル）ピペリジン−４−イルエステルは、ムスカリン性受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動性活性を有するものとして、該出願において具体的に記載されており、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
0005959117.tif 000002
によって表される。式Ｉの化合物は、化合物８から合成され、化合物８は、２−（ベンジルメチルアミノ）エタノールからアルデヒド中間体への酸化に続いて、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルによる還元的アミノ化および脱ベンジル化から調製されるものとして記載されている。
【０００４】
【化２】
0005959117.tif 000003
しかしながら、この手順は小規模で十分に実行されるが、該アルデヒド中間体は、その不安定性により、スケールアップすることが困難であり、低収率が典型的に観察された。
【０００５】
したがって、中間体を単離する必要がなく、化合物８を高い化学純度かつ良好な全体的収率を有する純粋な材料として調製する効率的なプロセスについての需要が存在する。本発明は、これらの需要に対処する。
【０００６】
肺障害または呼吸障害を処置するのに有用な治療薬は、有利には吸入によって気道へと直接的に投与される。この点において、乾燥散剤吸入器、定量吸入器、および噴霧吸入器を含めて、いくつかの種類の薬学的吸入デバイスが、吸入によって治療薬を投与するために開発されてきた。このような装置において使用するための薬学的組成物および処方物を調製する場合、吸湿性でも潮解性でもなく、かつ比較的高い融点を有することにより該材料を有意な分解なしに微粒子化できる、治療薬の結晶形態を有することが非常に望ましい。
【０００７】
式Ｉの化合物の結晶性二リン酸塩は、Ａｘｔらに対する特許文献２に報告されており、（形態ＩＩＩとして同定された）結晶性遊離塩基は、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する特許文献３に記載されている。上記の開示はすべて、参考として本明細書に援用される。
【０００８】
式Ｉの化合物は、化合物８を４−カルボキシベンズアルデヒドと反応させて、アルデヒドコア１０：
【０００９】
【化３】
0005959117.tif 000004
を形成した後、単離し、次いで還元剤の存在下でイソニピコタミドと組み合わせて、式Ｉの化合物を形成することによって調製されるものとして記載されている。該結晶性二リン酸塩は、式Ｉの分離および精製された化合物をリン酸と接触させることによって調製される。次に、結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）は、該結晶性二リン酸塩から調製することができる。
【００１０】
結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製する効率的なプロセスについての需要も存在する。結晶性二リン酸塩の調製を最初に必要としないプロセスを開発することが望ましい。本発明は、それらの需要に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，２８８，６５７号明細書
【特許文献２】米国特許第７，７００，７７７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号において記載されているビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製するためのプロセスに関する。形態ＩＩＩは、６．６±０．１、１３．１±０．１、１８．６±０．１、１９．７±０．１、および２０．２±０．１の２θ値における回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、かつ、さらに、８．８±０．１、１０．１±０．１、１１．４±０．１、１１．６±０．１、１４．８±０．１、１５．２±０．１、１６．１±０．１、１６．４±０．１、１６．９±０．１、１７．５±０．１、１８．２±０．１、１９．３±０．１、１９．９±０．１、２０．８±０．１、２１．１±０．１、２１．７±０．１、および２２．３±０．１から選択される２θ値における５つ以上の追加の回折ピークを有することを特徴とする。
【００１３】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１４】
【化４】
0005959117.tif 000005
の化合物の結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製するためのプロセスであって、このプロセスは：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式８：
【００１５】
【化５】
0005959117.tif 000006
の化合物を式９：
【００１６】
【化６】
0005959117.tif 000007
の化合物とカップリングさせて、式１０：
【００１７】
【化７】
0005959117.tif 000008
の化合物を生じる工程、
（ｂ）還元剤の存在下で、式１０の化合物および式１１：
【００１８】
【化８】
0005959117.tif 000009
の化合物の還元的アミノ化により、式Ｉの化合物を生じる工程であって、ここで、水の共沸蒸留は、還元剤の添加の前に上昇した温度で実施され、かつ還元的アミノ化は、室温で実施される、工程、
（ｃ）工程（ｂ）の生成物と酢酸イソプロピルとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）の種結晶（ｓｅｅｄ  ｃｒｙｓｔａｌ）を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を単離する工程、ならびに
（ｄ）工程（ｃ）の生成物とトルエンとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）の種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）として単離する工程
を包含し、ここで、工程（ａ）および工程（ｂ）は、工程（ａ）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセスに関する。
【００１９】
本発明はさらに、結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製するのに有用な中間体を調製するための改良されたプロセスに関する。したがって、本発明の別の態様は、式８：
【００２０】
【化９】
0005959117.tif 000010
の化合物を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは：
（ａ）還元剤の存在下で、式３：
【００２１】
【化１０】
0005959117.tif 000011
の化合物および式６：
【００２２】
【化１１】
0005959117.tif 000012
の化合物の還元的アミノ化により、式７：
【００２３】
【化１２】
0005959117.tif 000013
の化合物を生じる工程、ならびに
（ｂ）式７の化合物を脱ベンジル化して、式８の化合物を生じる工程
を含み、ここで、工程（ａ）および工程（ｂ）は、工程（ａ）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される。
【００２４】
本発明は、式３：
【００２５】
【化１３】
0005959117.tif 000014
の化合物を調製するための改良されたプロセスであって、
（ｉ）式１：
【００２６】
【化１４】
0005959117.tif 000015
（式中、各Ｒは独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成する）の化合物のカルボベンジルオキシ保護（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）により、式２：
【００２７】
【化１５】
0005959117.tif 000016
の化合物を生じる工程、および
（ｉｉ）式２の化合物のアセタール脱保護により、式３の化合物を生じる工程
を含むプロセスにも関する。一実施態様において、式３の化合物は、最初に単離されることなく、式８の化合物の合成において直接用いることができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化２７】
0005959117.tif 000017
の化合物の結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式８：
【化２８】
0005959117.tif 000018
の化合物と式９：
【化２９】
0005959117.tif 000019
の化合物とをカップリングさせて、式１０：
【化３０】
0005959117.tif 000020
の化合物を生じる工程；
（ｂ）還元剤の存在下で、式１０の化合物および式１１：
【化３１】
0005959117.tif 000021
の化合物の還元的アミノ化により、式Ｉの化合物を生じる工程であって、ここで、水の共沸蒸留は、該還元剤の添加の前に上昇した温度で実施され、かつ還元的アミノ化は、室温で実施される、工程；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物と酢酸イソプロピルとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）の種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を単離する工程；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）の生成物とトルエンとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）の種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）として単離する工程
を包含し、ここで、工程（ａ）および工程（ｂ）は、工程（ａ）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセス。
（項目２）
工程（ａ）は、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
工程（ａ）における前記カップリング試薬は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム化合物である、項目１〜２のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目４）
工程（ｂ）における前記上昇した温度は、約４０〜７０℃の範囲内である、項目１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目５）
工程（ｂ）における前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、項目１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目６）
式８：
【化３２】
0005959117.tif 000022
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）還元剤の存在下で、式３：
【化３３】
0005959117.tif 000023
の化合物および式６：
【化３４】
0005959117.tif 000024
の化合物の還元的アミノ化により、式７：
【化３５】
0005959117.tif 000025
の化合物を生じる工程；ならびに
（ｂ）式７の化合物を脱ベンジル化して、式８の化合物を生じる工程
を包含し、ここで、工程（ａ）および工程（ｂ）は、工程（ａ）由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセス。
（項目７）
工程（ａ）および（ｂ）は、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
工程（ａ）における前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、項目６〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
式３の化合物は、
（ｉ）式１：
【化３６】
0005959117.tif 000026
の化合物であって、ここで、各Ｒは独立してＣ１−６アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成する、式１の化合物のカルボベンジルオキシ保護により、式２：
【化３７】
0005959117.tif 000027
の化合物を生じる工程、および
（ｉｉ）式２の化合物のアセタール脱保護により、式３の化合物を生じる工程
を包含するプロセスによって調製される、項目６〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
工程（ｉｉ）および工程（ａ）は、工程（ｉｉ）由来の中間体の単離をせずに同じ反応混合物中で実施される、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
メチルテトラヒドロフラン中で実施される、項目９に記載のプロセス。
（項目１２）
工程（ｉ）は、式１の化合物およびクロロギ酸ベンジルを組み合わせることを含む、項目９に記載のプロセス。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、式８の化合物、および式Ｉの化合物の結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を調製するための新規のプロセスに関する。数ある利点のうち、式８の化合物を調製するためのプロセスおよび結晶性遊離塩基を調製するためのプロセスは、中間体反応生成物の単離をせずに単一の反応容器中で実施され、それにより他のプロセスと比較して、廃棄物の発生が少なく、該プロセスの全体的な効率および収量を改良する。
【００２９】
（定義）
本発明の化合物およびプロセスについて記載する場合、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。加えて、本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、使用された文脈に明確に別段の指示がない限り、対応する複数形が含まれる。用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する」は、包括的であるよう意図されており、列挙された要素以外の追加の要素があってもよいことを意味する。本明細書で使用される成分の量、分子量等の特性、反応条件等を表すすべての数は、別段の記載がない限り、すべての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、本明細書で示される数は、本発明が得ようとする所望の特性に応じて変動してもよい近似値である。少なくとも、かつ特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限するための試みとしてではなく、各数は、少なくとも、報告される有意な数字を鑑み、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用する場合、句「式を有する」または「構造を有する」は、制限することを意図するのではなく、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が普遍的に用いられるのと同じ様式で用いられる。本明細書で使用される他の用語はすべて、該用語の属する技術分野において当業者によって理解されるような通常の意味を有するよう意図される。
【００３１】
（プロセス条件）
具体的なプロセス条件（すなわち、結晶化温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられているが、他のプロセス条件も、別段の記載がない限り使用することができることが認識される。本発明の方法において記載されるモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定することができる。例えば、このようなモル比は、１Ｈ  ＮＭＲによって容易に決定することができる。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ法を、モル比を決定するために使用することができる。
【００３２】
本発明のプロセスにおいて使用するのに好適な不活性希釈剤としては、例示としてであって制限するわけではないが、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔ−ブチルエーテル、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等の有機希釈剤が挙げられる。水性希釈剤も用いてもよく、例としては、水ならびに塩基性および酸性の水性希釈剤が挙げられる。前述の希釈剤のうちのいずれかの組み合わせも考えられる。
【００３３】
本発明のプロセスにおいて使用するのに好適な数多くの塩基がある。例示的な有機塩基として、例示としてであって制限するわけではないが、第一級アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エタノールアミン、トリス緩衝剤等）、第二級アルキルアミン（例えば、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等）、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等）を含むアミン；水酸化アンモニウムおよびヒドラジン等のアンモニア化合物；水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属水酸化物；金属水素化物；ならびに酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が挙げられる。例示的な無機塩基として、例示としてであって制限するわけではないが、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等の他の炭酸塩；ならびにリン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。
【００３４】
すべての反応は典型的に、約−７８℃〜約１１０℃の範囲内の温度、例えば室温で実施される。いくつかの場合、反応を室温で実施し、実際の温度測定を行わなかった。室温が、実験室環境における周囲温度と通常関連している範囲内の温度を意味するものとして取られ得ることが理解され、典型的には約２５℃〜約３０℃の範囲である。他の場合、反応を室温で実施し、温度を実際に測定および記録した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって、完了までモニターしてもよい。反応は、数分で完了してもよく、数時間、典型的には１〜２時間〜４８時間まで、または３〜４日まで等の数日間かかってもよい。
【００３５】
上記プロセスの完了の際に、結果として生じる生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理されてもよい。例えば、該生成物は、以下の手順、すなわち濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍリン酸との間）、抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌを使用）、洗浄（例えば、エタノール、ヘプタン、飽和水性ＮａＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３、または１Ｍ  ＮａＯＨを使用）、蒸留、乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４上、Ｎａ２ＳＯ４上、窒素下、または減圧下）、沈殿、濾過、結晶化（例えば、エタノール、ヘプタン、または酢酸イソプロピルから）、および／あるいは濃縮（例えば、真空下）のうちの１以上に供されてもよい。より具体的には、結晶化プロセスの完了の際に、結晶性化合物は、沈殿、濃縮、遠心分離、乾燥（例えば、室温で）等の任意の従来手段によって、反応混合物から単離することができる。
【００３６】
【化１６】
0005959117.tif 000028
式８の化合物を調製するためのプロセスは、２工程で実施され、中間体反応生成物の単離をせずに、単一の反応容器中で実施される。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料に適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、式８の化合物を調製するのに使用される２工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。
【００３７】
上記プロセスの第一の工程は、化合物７を形成する還元的アミノ化反応である。この工程は、約１当量の化合物６を約１当量の化合物３および１当量以上の還元剤と組み合わせることを包含する。
【００３８】
典型的には、上記還元剤を、メチルテトラヒドロフラン等の不活性希釈剤中で化合物６と化合物３の混合物に添加する。一実施態様において、約１．５〜２．５当量の還元剤が、化合物６の量および化合物３の量に基づいて用いられ、別の実施態様において、約２．０当量が用いられる。
【００３９】
好適な還元剤としては、金属水素化物試薬およびボラン還元剤が挙げられる。例示的な金属水素化物試薬として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等が挙げられる。例示的なボラン還元剤として、ボランジメチルスルフィド複合体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ボラン１，２−ビス（ｔ−ブチルチオ）エタン複合体、ボランｔ−ブチルアミン複合体、ボランジ（ｔ−ブチル）ホスフィン複合体、ボラン−テトラヒドロフラン複合体等が挙げられる。特定の一実施態様において、該還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
【００４０】
化合物７の形成は、典型的には約−５℃〜約１０℃の範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約０℃の温度において実施される。該反応は、典型的には約５〜約６０分間進行することができ、一実施態様においては、約１０〜約２０分間進行することができる。
【００４１】
第二の工程は、化合物７の脱ベンジル化によって化合物８を生じることである。典型的には、脱ベンジル化は、パラジウム触媒等の触媒の存在下で、水素またはギ酸アンモニウムを使用して行うことができる。代表的な触媒として、例示としてであるが、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム等が挙げられる。この反応は、典型的には約２０〜４０℃の範囲の温度、典型的には約２５℃で、約２〜６時間、または該反応が実質的に完了するまで実施される。一般には、この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルテトラヒドロフラン等の不活性体（ｉｎｅｒｔ）中で実施される。該反応の完了の際、化合物８は、典型的には、抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等の従来手順を用いて単離される。一実施態様において、式８の化合物は、メチルｔ−ブチルエーテルおよびイソプロパノールを用いた再結晶化によって単離される。
【００４２】
【化１７】
0005959117.tif 000029
式３の化合物を、化合物１（式中、各Ｒは独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成する）のカルボベンジルオキシ保護によって化合物２を生じた後、化合物２のアセタール脱保護をすることによって調製する。化合物１は市販されるか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成されるかのいずれかである。例示的なＣ１−６アルキル基としてメチルおよびエチルが挙げられ、例示的なジオキサン基およびジオキソラン基として１，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソランが挙げられる。
【００４３】
典型的には、アセタール化合物１を不活性希釈剤中に溶解した後、塩基に添加する。一実施態様において、１当量の化合物１を１当量以上の塩基と組み合わせる。次に、アセタールの保護を、クロロギ酸ベンジルの添加によって行う。一般に、過剰量の化合物１を、クロロギ酸ベンジルの量に基づいて用い、典型的には約１〜約２当量のアセタール化合物１を用い、別の実施態様では、約１．７〜約１．８当量を用いる。一実施態様において、該塩基は、アルカリ金属炭酸塩であり、特定の一実施態様においては炭酸カリウムである。
【００４４】
典型的には、このプロセスは、中間体反応生成物の単離をせずに、単一の反応容器中で実施される。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料と適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、化合物３を調製するのに使用される２工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。
【００４５】
クロロギ酸ベンジルの添加は発熱性であるので、次に、典型的にはアセタール−塩基混合物を低温で維持する。一実施態様において、アセタール−塩基混合物は、約０℃〜約１０℃の範囲の温度で維持され、一実施態様においては、約０℃〜約５℃の範囲の温度で維持する。クロロギ酸ベンジルの添加後、反応混合物は、典型的にはほぼ室温で維持される。
【００４６】
化合物１および化合物２は、「Ｒ」として示されるアセタール保護基を有しており、該保護基は、アセタールに共有結合した基であり、これは、アセタールが望ましくない反応を受けるのを防止するが、好適な試薬による該保護基の処理の際にアセタールをアルデヒドに変換できる。代表的なアセタール保護基として、Ｃ１−６アルキル、ジオキサン、ジオキソラン等が挙げられるが、それらに限定されない。特定の一実施態様において、アセタール保護基はメチルである。他の代表的なアセタール保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９において記載されている。
【００４７】
上記プロセスの第二の工程は、化合物２からアセタール保護基Ｒを除去して、アルデヒド化合物３を提供することを包含する、アセタール脱保護工程である。標準的な脱保護技術ならびに、ＨＣｌおよびＴＦＡ等の試薬を用いて、アセタールをアルデヒドに変換する。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（上述）も参照されたい。容易に入手可能な化合物の保護の後の酸性条件下での脱保護は、Ｍａｒｔｉｎら（１９８７  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１９６２−１９７２）においても記載されている。
【００４８】
典型的には、化合物２および脱保護試薬は、不活性希釈剤中で組み合わされる。この脱保護工程は、典型的には約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で約２０〜約２８時間実施され、一実施態様においては、約１８時間または該反応が実質的に完了するまで実施される。一実施態様において、脱保護試薬は３Ｎ  ＨＣｌ等のＨＣｌであり、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。
【００４９】
一実施態様において、化合物３は、単離せずに化合物８の合成において直接使用することができる。
【００５０】
【化１８】
0005959117.tif 000030
式６のカルバメート化合物を、イソシアネート化合物４をフェノール化合物５で処理した後、アミノ保護基の除去によって調製する。ほぼ等モル量のイソシアネート化合物およびフェノール化合物を、Ｎ−ヒドロ−Ｃ−アルコキシ付加反応において組み合わせ、カルバメートを形成する。ベンジル保護基は、還元によって、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、パラジウム等のＶＩＩＩ族金属触媒との反応によって除去することができる。
【００５１】
【化１９】
0005959117.tif 000031
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを４つの工程において実施し、最初の２工程を単一の反応容器中で、中間体反応生成物の単離をせずに実施する。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料と適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、式Ｉの化合物を調製するのに使用される最初の３工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。
【００５２】
上記プロセスの第一の工程は、化合物１０を形成するカップリング反応である。この工程は、１当量以上のアミン−カルボン酸カップリング試薬の存在下で、約１当量のアミン化合物８を１当量以上のカルボン酸化合物９と組み合わせて、化合物１０を形成することを包含する。化合物９は市販されており、市販されている出発材料および従来試薬を使用する従来手順によっても調製することができる。
【００５３】
典型的には、アミンおよびカルボン酸は、カップリング試薬の存在下で不活性希釈剤中で組み合わされ、反応混合物を形成する。一実施態様において、約１〜約２当量のカルボン酸がアミンの量に基づいて使用され、別の実施態様においては、約１．０当量が使用される。一実施態様において、約１〜約２当量のカップリング試薬がアミンの量に基づいて使用され、別の実施態様においては、約１．１当量が使用される。
【００５４】
好適なアミン−カルボン酸カップリング試薬として、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ  Ｃｌ）、テトラフルオロボラート（ＤＭＴＭＭ  ＢＦ４）、およびヘキサフルオロホスフェート（ＤＭＴＭＭ  ＰＦ６）；（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；等が挙げられる。一実施態様において、該カップリング試薬は、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム化合物、特にＤＭＴＭＭ  Ｃｌである。
【００５５】
カップリング反応は、典型的には室温で実施され、一実施態様においては、室温で約８〜約２４時間実施され、または化合物１０の形成が実質的に完了するまで実施される。化合物１０の形成が実質的に完了すると、あらゆる固体を濾過して除くことができ、濾液をさらに処理した後、次の工程において使用することができる。このような処理には、濾液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄すること、層を分離すること、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄すること、層を分離すること、水性層を廃棄することが含まれ得る。結果として生じる溶液は、（例えば、減圧下かつ室温で）濃縮された後に、次の工程において使用されてもよい。
【００５６】
上記プロセスの第二の工程は、式Ｉの化合物（単離されていない形態）を形成する還元的アミノ化反応である。この工程は、約１当量の化合物１０を１当量以上の化合物１１および１当量以上の還元剤と組み合わせることを包含する。化合物１１は市販されており、市販されている出発材料および従来試薬を使用する従来手順によっても調製することができる。
【００５７】
この還元的アミノ化工程は、上昇した温度で実施され、水の共沸蒸留を実施した後に還元剤を添加する。典型的には、上昇した温度は、約４０〜７０℃の範囲内であり、一実施態様においては、約５５〜６５℃の範囲内である。共沸蒸留は、一般にはメタノール、エタノール、またはイソプロパノール等の低分子量アルコールを用いて実施する。共沸蒸留の使用は、副反応としてのアルデヒド還元を回避し、かつ副生成物の形成を最小化する。
【００５８】
典型的には、還元剤は、イソプロパノール等の不活性希釈剤中で、化合物１０および化合物１１の混合物に添加される。一実施態様においては、化合物１０の量に基づいて、約２．０〜４．０当量の還元剤を使用しかつ約１．０〜３．０当量の化合物１１を使用し、別の実施態様においては、約３．０当量の還元剤および約２．０当量の化合物１１を、１．０当量の化合物１０に基づいて使用する。好適な還元剤としては、本明細書で記載されるように、金属水素化物試薬およびボラン還元剤が挙げられる。特定の一実施態様において、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元的アミノ化工程は、典型的には約０℃〜約６５℃の範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約５５℃〜約６５℃の範囲の初期の上昇した温度の後、ほぼ室温に冷却され、還元剤の添加の間、約１５℃〜約２０℃の範囲の温度にさらに冷却され、最終的には、反応混合物は室温に加温される。
【００５９】
上記プロセスの第三の工程は、式Ｉの化合物（単離されていない形態）を酢酸イソプロピルと接触させることを包含し、一実施態様においては、この後、結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を用いた種結晶添加が続く。典型的には、種結晶は、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号において記載されているように調製することができる。一実施態様において、種結晶は微粒子化されている。この工程は、典型的にはほぼ室温で初期に実施される。スラリーを形成した後、温度を低下させて沈殿を促進してもよく、一般には約０℃〜約１０℃の範囲の温度に冷却される。次に、固体（式Ｉの化合物、単離された固体）を濾過し、一般には、酢酸イソプロピルで洗浄して乾燥させた後、次の工程において使用する。
【００６０】
上記プロセスの第四の工程は、式Ｉの化合物（単離された固体）をトルエンと接触させることを包含し、一実施態様においては、その後、結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）を用いて種結晶添加する。一実施態様において、種結晶は微粒子化されている。この工程は、典型的には上昇した温度で、例えば約７５℃〜約９０℃の範囲の温度で初期に実施される。次に、温度を低下させて沈殿を促進してもよく、一般には約４５℃〜約６５℃の範囲の温度にまず冷却した後、ほぼ室温に冷却する。次に、固形生成物を濾過および乾燥させる。
【００６１】
粉末Ｘ線回折の分野で周知のように、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルの相対的なピークの高さは、試料調製および機器の幾何学的形状に関連するいくつかの因子に依存しているのに対し、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的非感受性である。固形生成物についてのＰＸＲＤパターンを評価し、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号において記載されている結晶性遊離塩基形態ＩＩＩについてのＰＸＲＤとの比較に基づいて、結晶性遊離塩基形態ＩＩＩであると決定した。
【００６２】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例において記載する。
【実施例】
【００６３】
以下の調製および実施例を提供して、本発明の具体的な実施態様を説明する。しかしながら、これらの具体的な実施態様は、具体的に示されない限り、何ら本発明の範囲を制限するよう意図するものではない。以下の略語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有しており、本明細書で使用されるあらゆるその他の略語でかつ定義されていないものは、それらの標準的な意味を有する。
【００６４】
ＡｃＯＨ                酢酸
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＩＰＡ                  イソプロパノール
ｉＰｒＯＡｃ            酢酸イソプロピル
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＴＢＥ                メチルｔ−ブチルエーテル
ＭｅＴＨＦ              ２−メチルテトラヒドロフラン
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド  。
【００６５】
本明細書で使用されるが定義されていないあらゆるその他の略語は、それらの標準的な、一般に許容される意味を有する。別段の記載がない限り、試薬、出発材料、および溶媒を（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ等の）商業的供給元から購入し、さらなる精製をせずに使用した。
【００６６】
調製１
（ビフェニル−２−イル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
【００６７】
【化２０】
0005959117.tif 000032
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペリジン−４−オール（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）を共に７０℃で１２時間加熱した。次に、この混合物を５０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加した後、６Ｍ  ＨＣｌ（１９１ｍＬ）を緩徐に添加した。次に、結果として生じる混合物を周囲温度に冷却した。ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した後、窒素ガスを溶液中で２０分間激しく発泡させた。活性炭担持パラジウム（２０ｇ、１０重量％（乾燥ベース（ｄｒｙ  ｂａｓｉｓ）））を添加し、この混合物を４０℃で１２時間加熱した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を粗製の残渣に添加した。この混合物のｐＨを１０ＮのＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（１５５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０−７０）Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２について算出された［Ｍ＋Ｈ＋］２９７．１５、実測値２９７．３。
【００６８】
実施例１
（工程Ａ：（２，２−ジメトキシエチル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル）
【００６９】
【化２１】
0005959117.tif 000033
Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．７６当量）およびＨ２Ｏ（４６ｍＬ）を混合して、均質な溶液を形成した。この溶液を２０℃に冷却した。Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（８．１ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を注射器によって１０分間にわたって添加した（添加は発熱性であった。）。この混合物を室温で反応完了まで維持した。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、次の工程において直接使用した。
【００７０】
（工程Ｂ：メチル−（２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルエステル）
【００７１】
【化２２】
0005959117.tif 000034
先の工程由来の混合物を３ＮのＨＣｌ溶液（７０ｍＬ）と組み合わせ、結果として生じる混合物を２２℃で１８時間撹拌して、透明な均質な淡黄色の溶液を得た。固体のＮａＨＣＯ３をこの溶液に添加して、ｐＨを中性にした。層を分離し、水性層をＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（１１．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【００７２】
（工程Ｃ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【００７３】
【化２３】
0005959117.tif 000035
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（３１．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）を混合した。ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル−（２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２３ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を調製し、エステル混合物に添加した。結果として生じる混合物を３０℃に数分間加熱した後、室温に１時間かけて冷却した。次に、この混合物を３℃に冷却し、この温度を１時間維持した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３５．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加し、この間、内部温度を７±１℃に維持した。添加後、この混合物を、反応が完了するまで、室温へ加温させた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０００ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌し、層を分離した。これを反復した後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この材料を濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（４３ｇ）を粘性のある無色〜淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の工程において直接使用した。
【００７４】
（工程Ｄ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
【００７５】
【化２４】
0005959117.tif 000036
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）、およびＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を窒素下で組み合わせた。１０％炭素担持パラジウム（０．８ｇ）を添加し、水素をこの混合物中へと１分間発泡させた。この反応容器を密封し、水素下で大気圧で３時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、固体をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。
【００７６】
濾液および洗浄液（ｗａｓｈ）を組み合わせ、減圧下で濃縮した（２５０ｍＬを取り出した）。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を再度減圧下で濃縮した（１００ｍＬを取り出した）。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、この溶液に数ミリグラムのビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステルを用いて種結晶添加し、この混合物を３時間維持した。固体を回収し、この容器およびフィルターケーキ（ｆｉｌｔｅｒ  ｃａｋｅ）をＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この材料を乾燥させて、１３．２ｇの表題化合物（９９．５％純粋）を得た。このプロセスを反復して、表題化合物（１２．５ｇ、９８．６％純粋）を得た。濾液および洗浄液を組み合わせ、減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液に数ミリグラムのビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステルを用いて種結晶添加し、この混合物を２０時間維持した。固体を回収し、容器およびフィルターケーキをＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この材料を乾燥させて、表題化合物（５ｇ、９０％純粋）を得た。
【００７７】
３つの収穫物（それぞれ１３ｇ、１２ｇ、４．５ｇ）の一部をＩＰＡ（９０ｍＬ）に取り、組み合わせた。結果として生じるスラリーを４５℃に加熱した後、室温に１時間かけて冷却した。このスラリーを２５℃で５時間撹拌した。固体を回収し、ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を１時間乾燥させて、表題化合物（２５ｇ、９９％を超えて純粋）を得た。
【００７８】
実施例２
すべての容積およびモル当量は、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルに対して相対的に与えられる。
【００７９】
（工程Ａ：（２，２−ジメトキシエチル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル）
Ｋ２ＣＯ３（８．４ｋｇ、６０ｍｏｌ、１．８当量）およびＨ２Ｏ（４９．３ｋｇ、２．６容積）を反応容器中に置き、撹拌した。Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６．５ｋｇ、５４ｍｏｌ、１．６当量）およびＭｅＴＨＦ（２０．２ｋｇ、２．９容積）を添加した。結果として生じる混合物を５℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（６．８ｋｇ、３７．６ｍｏｌ、１．１当量）を約３０分の時間をかけて添加し、その間、温度を１０℃未満に維持した。この供給ライン（ｆｅｅｄ  ｌｉｎｅ）をＭｅＴＨＦ（４．３ｋｇ）ですすいだ。次に、この混合物を５℃に維持し、１時間撹拌した。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（１４．３ｋｇ、１１．７ｍｏｌ、１．４容積）で洗浄し、次の工程において直接使用した。
【００８０】
（工程Ｂ：メチル−（２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルエステル）
先の工程由来の混合物を水（２３．４ｋｇ、２．９容積）および３０％塩酸（１３．１ｋｇ、１０７．７ｍｏｌ、１．１容積）と組み合わせた。水（５．１ｋｇ）を使用して、この供給ラインをすすいだ。温度を２５〜３０℃に調整し、反応を１６〜２４時間実行した。２５％ＮａＯＨ溶液（１１．８ｋｇ、７１．１ｍｏｌ、２．２当量）をこの溶液に添加して、ｐＨを調整し、相分離を得た。
【００８１】
層を分離し、水性層をＭｅＴＨＦ（１０．０ｋｇ、１．１容積）で逆抽出した。水性層を廃棄し、有機層を組み合わせた。ＭｅＴＨＦ（４．４ｋｇ）を使用して、この供給ラインをすすいだ。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１４．６ｋｇ、１５．６ｍｏｌ、１．１容積）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４（２．５ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）上で６０〜９０分間乾燥させた。乾燥剤を濾過し、残留している固体をＭｅＴＨＦ（８．８ｋｇ、１容積）で洗浄した。この反応容器を水およびＭｅＯＨで洗浄した後、次の工程を続行した。
【００８２】
（工程Ｃ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
（ＭｅＴＨＦ中）先の工程由来の生成物およびＭｅＴＨＦ（２８．５ｋｇ）中のビフェニル−２−イル−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（１０．０ｋｇ、３２．６ｍｏｌ、１．０当量）を反応容器中に置き、３０℃に１時間加熱した。次に、この混合物を５℃に冷却した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１０．０ｋｇ、４５．８ｍｏｌ、１．４当量）を４０分の時間をかけて少量ずつ添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。次に、この混合物を３０分間撹拌した。追加のＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．５ｋｇ）を添加し、反応を完了まで進行させた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１４．３ｋｇ、１５．３ｍｏｌ、１．１容積）を添加し、１０分間撹拌した。水性相を分離および廃棄した。３３％ＮａＯＨ溶液（１５．８ｋｇ、１２９．９ｍｏｌ、４．０当量）をこの反応混合物に添加して、ｐＨを８〜１２の範囲になるよう調整した。水（４０ｋｇ）を２回で添加した後、相分離が生じた。飽和ＮａＨＣＯ３（７．１ｋｇ、７．６ｍｏｌ、０．７容積）をこの反応混合物に添加し、１０分間撹拌した。水性相を分離および廃棄した。追加の水（４．９ｋｇ）を添加して、あらゆる残留している塩を溶解し、減圧蒸留を４５℃の最高温度で実施して、溶媒の一部（７．２容積）を除去した。ＭｅＯＨ（５６．１ｋｇ、７．２容積）をこの反応混合物に添加した後、次の工程を続行した。
【００８３】
（工程Ｄ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
１０％炭素担持パラジウム（０．４ｋｇ、０．０３重量％、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  １０１  ＮＥ／Ｗ）を上記反応混合物に添加した。３０±５℃および４バールの圧力の反応条件を用いて、水素化反応を実施して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去した。この反応を完了するまで実行した。次に、この混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（８．０ｋｇ、１．０容積）で洗浄した。この反応をきれいな容器中で続行し、これに水素化反応由来の（ＭｅＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の）生成物の溶液を加えた。３−メルカプトプロピルシリカ（０．６ｋｇ、０．０７重量％、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）を添加した。ＭｅＯＨ（４．８ｋｇ）を使用して、この供給ラインをすすいだ。この反応混合物を２５±５℃で１４〜７２時間撹拌した。活性炭（０．７ｋｇ、０．０７重量％）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１．０容積）で洗浄した。この反応をきれいな容器中で続行し、これに（ＭｅＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の）生成物の溶液を加え、ＭｅＯＨ（４．２ｋｇ）を使用して、この供給ラインをすすいだ。この混合物を４０〜４５℃に加熱し、減圧蒸留を実施して、最終容積を５．６容積にした（メタノールの除去）。
【００８４】
２−プロパノール（４０．２ｋｇ、５．０容積）を添加し、容積が２．５容積に減少するまで、蒸留を続行した。次に、固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（１．５容積）で洗浄して、生成物を湿潤ケーキ（８．６ｋｇ、９６．８％の純度）として得た。該ケーキを反応容器に加え、追加の２−プロパノール（１．９容積）を添加した。この混合物を４０±５℃に加温し、その温度に２時間維持した。次に、この混合物を最短４時間かけて２０℃に徐々に冷却した後、５〜１０℃に能動的に冷却した後、２時間撹拌した。この生成物を濾過し、結果として生じるケーキをＭＴＢＥ（１．０容積）で洗浄した。次に、この固体を大気条件下で乾燥させて、表題化合物（６．６ｋｇ、９８．５％の純度）を得た。
【００８５】
実施例３
（ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ））
（工程Ａ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
【００８６】
【化２５】
0005959117.tif 000037
４−カルボキシベンズアルデヒド（９ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（２１．２ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＴＨＦ（１１５ｍＬ）中で組み合わせた。この混合物を０．５時間撹拌し、粘性のあるスラリーを形成した。追加のＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加して、自由に流動するスラリーを形成した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１８ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．１当量、９７％純粋）を２回で添加し、漏斗を追加のＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過した。この固体をＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層を廃棄した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、室温で３日間保管した後、次の工程において直接使用した。
【００８７】
（工程Ｂ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（単離されていない形態））
【００８８】
【化２６】
0005959117.tif 000038
イソニペコタミド（１５．４、１２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＩＰＡ（２００ｍＬ）を、先の工程由来のビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの溶液に添加した。液体（２００ｍＬ）を蒸留して除き、追加のＩＰＡ（４００ｍＬ）を減圧下、６０℃で添加した。液体（４００ｍＬ）を１．５時間の時間をかけて蒸留して除き、追加のＩＰＡ（６００ｍＬ）を添加した。液体（１００ｍＬ）を蒸留して除き、残留している溶液を３０℃に冷却して、濁った白色の混合物を得た後、これをＮａ２ＳＯ４（１８ｇ）に添加した。フラスコをＩＰＡ（１００ｍＬ）ですすぎ、この溶液に添加した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この混合物を１８℃に氷浴で冷却し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３８．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を５分間かけて添加した。この混合物を２５℃に加温し、該温度に２時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留している材料を次の工程において直接使用した。
【００８９】
（工程Ｃ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（単離された固体））
ｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を上記材料に添加した後、水（２００ｍＬ）を添加した。この溶液のｐＨをｐＨ１に３ＮのＨＣｌ（約１５０ｍＬ）を用いて調整した。層を分離し、有機層を廃棄した。水性層を回収し、ｉＰｒＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。この溶液のｐＨを塩基性ｐＨに５０重量％ＮａＯＨ（約１００ｍＬ）を用いて調整した。結果として生じる混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの微粒子化した結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号において記載されているとおりに調製した）を用いて種結晶添加し、室温で一晩撹拌して、白色のスラリーを得た。撹拌を室温で８時間、および５℃（低温室）で１６時間続行した。この混合物を圧力下で緩徐に濾過した。ケーキを冷ｉＰｒＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で乾燥させて、白色の固体（２７．５ｇ）を得た。この材料をさらに、３０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させて、２５．９ｇを得た。
【００９０】
（工程Ｄ：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ））
上記白色の固体（５ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（７５ｍＬ）中に溶解し、結果として生じる混合物を８２℃に加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を濾過した。固体をトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液および洗浄液を組み合わせた。この混合物を６０℃に冷却し、ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（４−カルバモイルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルの微粒子化した結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号における実施例３において記載されているとおりに調製した）を用いて種結晶添加した。この混合物を５５℃に２時間維持した後、室温に油浴で一晩（約１６時間）冷却した。次に、結果として生じるスラリーを濾過し、ケーキを３時間乾燥させて、固形の白色材料（４．６ｇ）を得た。この材料をさらに、３０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させて（さらなる重量損失を呈さなかった）、表題化合物（４．６ｇ）を得た。
【００９１】
上記生成物を粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、および熱重量測定分析によって分析し、Ｗｏｏｌｌｈａｍに対する米国特許出願公開第２０１１／００１５１６３号において記載されているビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛［４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルの結晶性遊離塩基（形態ＩＩＩ）であると決定した。
【００９２】
本発明を、その具体的な態様または実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、または等価の物に置き換えることができることが、当業者によって理解される。加えて、適用可能な特許の法典および規制によって認められる程度まで、本明細書で挙げられたすべての刊行物、特許、および特許出願は、各文書が本明細書で引用により個々に組み込まれていた場合と同じ程度まで、それらの内容が全体として引用により本明細書により組み込まれる。