(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化２８】
0005975581.tif 000069
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−６脂肪族であり；そして
Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであり；
−Ｔ−は、Ｃ１−８二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり；そして
−Ｙは、−ＣＯ２Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ここで各Ｒは独立して−ＨまたはＣ１−２０脂肪族である、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−はＣＨ２であり、−Ｙは−ＣＯ２Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、−ＣＦ３であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−はＣＨ２であり、−Ｙは−ＣＯ２Ｈである、請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶの化合物
【化２９】
0005975581.tif 000070
である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物は、式ＩＩ−ａ、式ＩＩＩ−ａ、もしくは式ＩＶ−ａの化合物
【化３０】
0005975581.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして式Ｉ中の
【化３１−１】
0005975581.tif 000072
は、単結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして式Ｉ中の
【化３１−２】
0005975581.tif 000073
は、（Ｚ）−二重結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして式Ｉ中の
【化３１−３】
0005975581.tif 000074
は、（Ｅ）−二重結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして式Ｉ中の
【化３１−４】
0005975581.tif 000075
は、単結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、ここでＲは、エチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして式Ｉ中の
【化３１−６】
0005975581.tif 000076
は、単結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
式Ｉ中の
【化３１−７】
0005975581.tif 000077
は、二重結合であり、Ｒ１は、−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
式Ｉ中の
【化３１−８】
0005975581.tif 000078
は、単結合もしくは二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
式Ｉ中の
【化３１−９】
0005975581.tif 000079
は、二重結合である、請求項１２に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
式Ｉ中の
【化３１−１０】
0005975581.tif 000080
は、（Ｅ）−二重結合である、請求項１３に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
式Ｉ中の
【化３１−１１】
0005975581.tif 000081
は、単結合であり、そしてＲ１は、水素である、請求項１２に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
式Ｉ中の
【化３１−１２】
0005975581.tif 000082
は、（Ｅ）−二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくは−ＣＦ３であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
式Ｉ中の
【化３１−１３】
0005975581.tif 000083
は、（Ｚ）−二重結合であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
前記化合物は、以下の
【化３２】
0005975581.tif 000084
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
以下
【化３２Ａ】
0005975581.tif 000085
から選択される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１〜５、１８または１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
ある疾患、障害、もしくは状態に罹患しているか、またはこれらに罹りやすい被験体において、ある疾患、障害、もしくは状態を処置するための、請求項１〜５、１８もしくは１９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的組成物の治療上有効な量を含む組成物。
【請求項２２】
前記疾患、障害、もしくは状態は、がんであるかもしくはがんを含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記治療上有効な量は、がんの転移性拡散を阻害するかもしくは減少させるのに有効な量を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記がんは、乳がんもしくは肺がんである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記がんは、多発性骨髄腫である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、１種以上の他の所望の治療剤もしくは医療手順と同時に、その前に、もしくはその後に、投与される、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／４７３，１３１号、および２０１１年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／５０８，２７５号の優先権を主張する。これらの各米国仮特許出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
多くのがんによる死亡が、原発性腫瘍からではなく、転移性疾患の結果として生じることは、周知である。この事実を認めて、がんを処置する手段として、転移を妨げるかもしくは停止させることに強い臨床的利益がある。
【０００３】
（政府による支援）
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金ＣＡ１０３８２３の下で、合衆国政府による支援を受けて行われた。本発明はまた、Ｔｅｒｒｉ  Ｂｒｏｄｅｕｒ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎからの研究支援金によって支援されている。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（定義）
本開示の特定の化合物、および具体的官能基の定義は、以下に、より詳細に記載される。本開示の目的で、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄ．，内表紙）に従って同定され、具体的官能基は、そこに記載されるとおりに一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９（その内容全体が、本明細書に参考として援用される）に記載されている。
【０００５】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【０００６】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝状）もしくは分枝状の置換されたかもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和されているかもしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書において「炭素環」、「脂環式」もしくは「シクロアルキル」ともいわれる）を意味し、これらは分子の残りに対する１個の結合点を有する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜１２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖状もしくは分枝状の、飽和もしくは不飽和のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような））を含む）のうちの１種以上を意味する。
【０００８】
用語「不飽和」とは、本明細書で使用される場合、ある部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０００９】
単独で、もしくはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、もしくは「炭素環式」とは、本明細書で記載される場合、３〜１２員を有する飽和もしくは部分不飽和の環式脂肪族である単環式もしくは多環式の環系であって、ここで上記脂肪族環系は、上で定義されかつ本明細書で記載されるとおりに必要に応じて置換されるものをいう。脂環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル、およびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」もしくは「炭素環式」としてはまた、１個以上の芳香環もしくは非芳香環と縮合している脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチルもしくはテトラヒドロナフチル）が挙げられ、上記ラジカルもしくは結合点は、上記脂肪族環の上にある。特定の実施形態において、用語「３〜１４員の炭素環」および「Ｃ３−１４炭素環」とは、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または７〜１４員の飽和もしくは部分不飽和の多環式炭素環式環をいう。
【００１０】
本明細書で使用される場合、用語「二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝状の炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されるとおりの直鎖状もしくは分枝状である二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖をいう。
【００１１】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは、正数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは２〜３）である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００１２】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換されたアルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基であって、１個以上の水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。
【００１３】
用語「アルキニレン」とは、二価のアルキニル基をいう。置換されたアルキニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基であって、１個以上の水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。
【００１４】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜６個の間の炭素原子を含む脂肪族部分から１個の水素原子を除去することによって得られる、飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。別段特定されなければ、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、そしていくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族部分から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の基を示す。別段特定されなければ、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含み、そしていくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。
【００１６】
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族部分から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の基をいう。別段特定されなければ、アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含み、そしていくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を含む。代表的アルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、および１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
単独で、もしくはより大きな部分の一部として使用される用語「アシル」とは、カルボン酸からヒドロキシル基を除去することによって形成される基をいう。非限定的な例示的アシル基は、カルボン酸、エステル、アミドおよびカルバメートを含む。
【００１８】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。
【００１９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、合計５〜２０個の環員を有する単環式および多環式の環系であって、ここで上記環系における少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ上記環系における各環が３〜１２個の環員を含むものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない、１個以上の置換基を有し得る芳香環系をいう。また、用語「アリール」の範囲内に含まれるのは、本明細書で使用される場合、芳香環が１個以上のさらなる環と縮合している基（例えば、ベンゾフラニル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｉｉｄｉｎｙｌ）、もしくはテトラヒドロナフチルなど）である。特定の実施形態において、用語「６〜１０員のアリール」とは、フェニルもしくは８〜１０員の多環式アリール環をいう。
【００２０】
単独で、またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、５〜１４個の環原子、好ましくは、５個、６個、もしくは９個の環原子を有し；環式の配置において共有される６個、１０個、もしくは１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄をいい、窒素もしくは硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」とはまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式、もしくは複素環式環と縮合し、ここで上記ラジカルもしくは結合点が、ヘテロ芳香環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であってもよいし、二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」もしくは「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得、これら用語のうちのいずれかは、必要に応じて置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されるアルキル基であって、ここで上記アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されるものをいう。特定の実施形態において、用語「５〜１２員のヘテロアリール」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員の二環式ヘテロアリール環をいう。
【００２１】
用語「ヘテロ脂肪族」とは、本明細書で使用される場合、１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンのうちの１個以上によって独立して置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよく、環式であっても非環式であってもよいし、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、もしくは「複素環式」基を含む。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、安定な５〜７員の単環式もしくは７〜１４員の多環式複素環式部分であって、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上で定義されるように、１個以上、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に言及して使用される場合、用語「窒素」は、置換される窒素を含む。例として、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、上記窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくは＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。いくつかの実施形態において、用語「３〜７員の複素環式」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環をいう。いくつかの実施形態において、用語「３〜１２員の複素環式」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の多環式複素環式環をいう。
【００２３】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、上記環原子のうちのいずれかは、必要に応じて置換され得る。このような飽和もしくは部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニル。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が、１個以上のアリール、ヘテロアリール、もしくは脂環式基と縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、もしくはテトラヒドロキノリニル）であって、ここで上記ラジカルもしくは結合点が上記ヘテロシクリル環上にあるものを含む。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基であって、ここで上記アルキルおよびヘテロシクリル部分が独立してかつ必要に応じて置換されるものをいう。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和の」とは、少なくとも１個の二重結合もしくは三重結合を含む環部分に言及する。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を含むと意図されるが、アリールもしくはヘテロアリール部分（本明細書で定義されるとおり）を含むとは意図されない。
【００２５】
別の局面において、本開示は、「薬学的に受容可能な」組成物を提供し、上記組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（添加剤）および／もしくは希釈剤と一緒に製剤された、治療上有効な量の、本明細書に記載される化合物のうちの１種以上を含む。詳細に記載される場合、本開示の薬学的組成物は、固体もしくは液体形態での投与のために特別に製剤され得、以下のものに適合するものが挙げられる：経口投与（例えば、水薬（水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁物）、錠剤（例えば、口内吸収、舌下吸収および全身吸収に標的化されたもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのパスタ剤）；非経口投与（例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射もしくは硬膜外注射によって（例えば、滅菌液剤もしくは懸濁物、または徐放性処方物として）；局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏、または皮膚、肺もしくは口腔に適用される制御放出パッチもしくはスプレーとして）；膣内もしくは直腸内に（例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくは泡沫として）；舌下に；眼に；経皮的に；または鼻に、肺におよび他の粘膜表面に。
【００２６】
語句「薬学的に受容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も合併症もなしに、ヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適切であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書で使用される。
【００２７】
語句「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書で使用される場合、本発明の化合物を、ある器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の一部へと運ぶかもしくは輸送することに関与する、薬学的に受容可能な物質、組成物もしくはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、もしくは溶媒被包物質）を意味する。各キャリアは、上記処方物の他の成分と適合性であり、かつ、患者にとって有害でないという意味において「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロース、およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝化溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／もしくはポリ無水物；ならびに薬学的処方物において使用される他の非毒性の適合性物質。
【００２８】
別段述べられなければ、本明細書に示される構造はまた、上記構造の全ての異性形態（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、および幾何異性形態（もしくは配座異性形態））；例えば、各立体中心に関してＲ配置およびＳ配置、Ｚ二重結合異性体およびＥ二重結合異性体、ならびにＺ配座異性体およびＥ配座異性体を含むと意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何異性（もしくは配座異性）混合物は、本開示の範囲内である。別段述べられなければ、本開示の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。
【００２９】
提供される化合物は、１種以上のサッカリド部分を含み得る。別段特定されなければ、Ｄ−配置およびＬ−配置、ならびにこれらの混合物はともに、本開示の範囲内である。別段特定されなければ、α結合およびβ結合の実施形態、ならびにこれらの混合物はともに、本開示によって企図される。
【００３０】
例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成、キラルクロマトグラフィーによって、またはキラル補助剤での誘導体化によって調製され得、ここで得られたジアステレオマー混合物は、分離され、補助基が、所望の純粋なエナンチオマーを提供するように切断される。あるいは、上記分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）もしくは酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学的に活性な酸もしくは塩基とともに形成され、続いて、そのように形成されるジアステレオマーは、当該分野で周知の分別結晶化もしくはクロマトグラフィー手段によって分離され、その後、純粋なエナンチオマーが回収される。
【００３１】
さらに、別段述べられなければ、本明細書で示される構造はまた、１種以上の同位体富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むと意図される。例えば、水素の、重水素もしくはトリチウムによる置き換え、または炭素の、１３Ｃ−富化炭素もしくは１４Ｃ−富化炭素による置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、もしくは本開示に従う治療剤として、有用である。
【００３２】
当業者は、上記合成法が、本明細書に記載されるとおり、種々の保護基を利用することを認識する。用語「保護基」とは、本明細書で使用される場合、特定の官能部分（例えば、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ）が、マスクされるかもしくはブロックされ、所望であれば、多官能性化合物における別の反応性部位において選択的に反応が行われることを可能にすることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は、計画された反応に対して安定である保護された物質を与えるように良好な収率において選択的に反応し；上記保護基は、好ましくは、容易に入手可能な、好ましくは、他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって選択的に除去可能であり；上記保護基は、分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新たな立体中心を生成することなく）；そして上記保護基は、好ましくは、さらなる反応部位を回避するために最小限のさらなる官能基を有する。本明細書において詳述される場合、酸素、硫黄、窒素、および炭素の保護基が、利用され得る。非限定的な例によれば、ヒドロキシル保護基としては、以下が挙げられる：メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、��−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メ��ルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）。
【００３３】
１，２−ジオールもしくは１，３−ジオールを保護するために、上記保護基としては、以下が挙げられる：  メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カーボネート、環式ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネート。
【００３４】
アミノ保護基としては、以下が挙げられる：  メチルカルバメート、エチルカルバメート（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロ（ｎｉｔｏ）ベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）��チルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−メトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロ（ｎｉｔｏ）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−��２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロムもしくはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。例示的保護基は、本明細書中に詳述されるが、本開示がこれら保護基に限定されるとは意図されないことが理解され；むしろ、種々のさらなる等価な保護基が、上記の基準を使用して容易に同定され得、本開示の方法において利用され得る。さらに、種々の保護基が、当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９（その全体が、本明細書に参考として援用される）において詳細に記載されるものを含む。
【００３５】
本明細書で記載される場合、本開示の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が先行しようがしまいが、指定された部分の１個以上の水素が、適切な置換基で置き換えられることを意味する。別段示されなければ、「必要に応じて置換された」基は、上記基の各置換可能な位置において適切な置換基を有し得、任意の所定の構造において１個より多くの位置が、特定された基から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置で同じで合っても異なっていても、いずれでもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、化合物の生成、検出、ならびに特定の実施形態においては、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上での使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物に言及する。
【００３６】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して以下である：  ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（これは、Ｒ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（これは、Ｒ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（これは、Ｒ°で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；もしくは−（Ｃ１−４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２（ここで各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または５〜６員の飽和、部分不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環であるか、あるいは上記の定義にも拘わらず、２個の独立して存在するＲ°は、それらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式の環を形成し、これらは、以下に定義されるように置換され得る）。
【００３７】
Ｒ°（もしくは２個の独立して存在するＲ°がそれらの間に存在する原子と一緒になることによって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、以下である：  ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、もしくは−ＳＳＲ●（ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立して選択される）。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００３８】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、以下が挙げられる：  ＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（ここでそれぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）。「必要に応じて置換された」基のビシナル置換可能炭素に結合する適切な二価の置換基としては、以下が挙げられる：  −Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（ここでそれぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して置換される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）。
【００３９】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、以下が挙げられる：ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、もしくは−ＮＯ２（ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である）。
【００４０】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、以下が挙げられる：−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、もしくは−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；ここで各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にも拘わらず、２個の独立して存在するＲ†は、それらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式の環を形成する。
【００４１】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、以下である：  ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、もしくは−ＮＯ２（ここで各Ｒ●は、不飽和であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である）。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答などもなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触した状態での使用に適切であり、合理的な利益／リスク比で釣り合っている塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９（本明細書において参考として援用される）において詳細に薬学的に受容可能な塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものを含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：  アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバロイル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩など。
【００４３】
適切な塩基から得られた塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される。
【００４４】
化学的結合として使用される場合、
【００４５】
【化１−１】
0005975581.tif 000002
【００４６】
は、炭素中心において定義されていない立体化学を有する炭素−炭素単結合を示すことが理解されるものとする。従って、
【００４７】
【化１−２】
0005975581.tif 000003
【００４８】
結合を有する炭素原子に結合する置換基は、上記置換基が紙面から外側に来る実施形態、上記置換基が紙面の裏側に行く実施形態、およびこれらの組み合わせ（すなわち、立体化学的混合物）に言及する。二重結合に結合する
【００４９】
【化１−３】
0005975581.tif 000004
【００５０】
は、Ｚ異性体およびＥ異性体の両方に言及する。
【００５１】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、別段文脈が明らかに示さなければ、複数形への言及を含む。従って、例えば、「１つの化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含む。
【００５２】
語句「非経口投与」および「非経口投与される」とは、本明細書で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内の注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」とは、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、従って、代謝および他の同様のプロセスに供されるように、中枢神経系への直接投与以外の、化合物、薬物もしくは他の物質の投与（例えば、皮下投与）を意味する。
【００５４】
用語「軽減する（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）」とは、疾患の症状の軽減（ｒｅｌｉｅｆ）および／もしくは治療レジメンの副作用に焦点が当てられるが、治癒はしない処置に言及する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、治療レジメンの一部として投与される場合に、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、および／もしくは処方物）の量を意味する。いくつかの実施形態において、物質の治療上有効な量は、ある疾患、障害、および／もしくは状態に罹患しているかもしくはこれらに罹りやすい被験体に投与される場合に、上記疾患、障害、および／もしくは状態を処置するのに十分な量である。当業者によって認識されるように、物質の上記有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されるべき物質、標的細胞もしくは組織などのような因子に依存して、変わり得る。例えば、ある疾患、障害、および／もしくは状態を処置するための処方物中の化合物の有効量は、上記疾患、障害、および／もしくは状態を緩和するか、改善するか、軽減するか、阻害するか、予防するか、これらの始まりを遅延させるか、これらの重篤度を低下させるか、そして／またはこれらの１つ以上の症状もしくは特徴の発生率を低下させる量である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、単一用量において投与され；いくつかの実施形態において、複数の単位用量は、治療上有効な量を送達するために必要とされる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、もしくは「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、ある疾患、障害、および／もしくは状態を部分的にもしくは完全に緩和するか、改善するか、軽減するか、阻害するか、予防するか、これらの始まりを遅延させるか、これらの重篤度を低下させるか、そして／またはこれらの１つ以上の症状もしくは特徴の発生率を低下させるために使用される任意の方法に言及する。処置は、ある疾患、障害、および／もしくは状態のサインを示さない被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、処置は、上記疾患、障害、および／もしくは状態と関連する病状を発生させるリスクを低下させる目的で、上記疾患、障害、および／もしくは状態の初期のサインのみを示す被験体に施され得る。
【００５７】
表現「単位用量」とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき被験体に適した処方物の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の処方物の総１日使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは、理解される。任意の特定の被験体もしくは生物の具体的有効用量レベルは、処置されている障害および上記障害の重篤度；使用される具体的活性化合物の活性；使用される具体的組成物；上記被験体の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食餌；投与の時間、上記使用される具体的活性化合物の排出速度；上記処置の継続時間；使用される具体的化合物と組み合わせてもしくはこれと同時に使用される薬物および／もしくはさらなる治療剤、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存し得る。特定の単位用量は、治療剤の治療上有効な量を含んでいてもそうでなくてもよい。
【００５８】
ある疾患、障害、および／もしくは状態に「罹患している」個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態の１つ以上の症状が既に診断されており、そして／またはこれらの１つ以上の症状を示す。
【００５９】
ある疾患、障害、および／もしくは状態に「罹りやすい」個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態と未だ診断されていない。いくつかの実施形態において、ある疾患、障害、および／もしくは状態に罹りやすい個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態の症状を示してもよい。いくつかの実施形態において、ある疾患、障害、および／もしくは状態に罹りやすい個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態の症状を示さなくてもよい。いくつかの実施形態において、ある疾患、障害、および／もしくは状態に罹りやすい個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態を将来発生させる。いくつかの実施形態において、ある疾患、障害、および／もしくは状態に罹りやすい個体は、上記疾患、障害、および／もしくは状態を将来発生させない。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、血液脳関門を通過するがん細胞移動に対するｃＭＥの効果の実験プロトコルおよび結果（右下，ＤＭＳＯは左側の棒であり、ｃＭＥは右側の棒）を示す。データは、４匹のマウスの平均±ｓｅｍである。
【図２】図２は、脳スライスの中へのがん細胞の移動（ＧＦＰ）および毛細管ネットワークにわたるがん細胞の移動（Ｃｏｌ．ＩＶ）に対するｃＭＥの効果を示す。実験プロトコル（上）および結果（下）。蛍光顕微鏡画像を、脳スライスの上表面から、インキュベーションの３日後に得た。
【図３】図３は、ミグラスタチンエーテル（ＭＥ）およびカルボキシメチル−ミグラスタチンエーテル（ｃＭＥ）による、インビトロ創傷治癒アッセイにおけるＡ５４９肺がん細胞系移動の阻害を示す。
【図４】図４は、ミグラスタチンエーテル（ＭＥ）およびカルボキシメチル−ミグラスタチンエーテル（ＣＭＥ）によるトランスウェル肺がん細胞系移動の阻害を示す。
【図５ａ】図５ａは、ヒト初代ＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける転移のＭＥ阻害を示す。
【図５ｂ】図５ｂは、ヒト初代ＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける転移のＭＥ阻害を示す。
【図５ｃ】図５ｃは、ヒト初代ＳＣＬＣ異種移植片モデルにおける転移のＭＥ阻害を示す。
【図６】図６は、トランスウェル細胞移動アッセイにおける転移性乳がん細胞系に対するＭＥおよびｃＭＥの効果を示す。
【図７ａ】図７ａは、ヒト初代異種移植片モデルにおける転移の阻害に関するｃＭＥとＭＥとの比較を示す。
【図７ｂ】図７ｂは、ヒト初代異種移植片モデルにおける転移の阻害に関するｃＭＥとＭＥとの比較を示す。
【図８】図８は、式Ｉの種々の化合物に関するＣＡＧ多発性骨髄腫細胞における移動の阻害および細胞傷害性データを示す。
【図９】図９は、式Ｉの種々の化合物に関するＣＡＧ多発性骨髄腫細胞における移動阻害データを示す。
【図１０】図１０は、式Ｉの種々の化合物に関するＨ９２９多発性骨髄腫細胞における移動阻害データを示す。
【図１１】図１１は、ｃＭＥの薬物動態データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
（特定の実施形態の詳細な説明）
本発明は、がんの処置において有用であり、そして／またはがん転移を阻害するときに有効である化学療法用化合物の必要性が未だにあるという認識を包含する。
【００６２】
本発明は、とりわけ、がんの処置において使用するための新規化合物を提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、特に有利な薬理学的プロフィールを有することによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、このような化合物は、公知のミグラスタチンアナログを超える増大した有効性を有する。いくつかの実施形態において、このような化合物は、公知のミグラスタチンアナログを超える増大した溶解度を有する。いくつかの実施形態において、このような化合物は、公知のミグラスタチンアナログを超える増大したがん選択性を有する。
【００６３】
本発明は、とりわけ、がん転移を阻害するときに使用するための新規化合物を提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、肺もしくは乳房のがんの転移を阻害するのに有用である。特定の実施形態において、このような化合物は、多発性骨髄腫の転移を阻害するのに有用である。本発明は、がんを処置する新規かつ／もしくは改善された方法をさらに提供する。特定の実施形態において、このような方法は、肺がんもしくは乳がんの転移性拡散を処置するのに有用である。特定の実施形態において、このような方法は、多発性骨髄腫の転移性拡散を処置するのに有用である。特定の実施形態において、このような方法は、肺がんもしくは乳がんの、脳への転移性拡散を処置するのに有用である。本発明は、がん転移を阻害する新たなかつ／もしくは改善された方法をさらに提供する。特定の実施形態において、このような方法は、肺もしくは乳房のがんを処置するのに有用である。特定の実施形態において、このような方法は、多発性骨髄腫を処置するのに有用である。
【００６４】
マクロライドであるミグラスタチンは、がん細胞移動を阻害する微生物生成物に関するスクリーニングの一部として、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ  ＭＫ９２９−４３Ｆ１の培養ブロスから元は単離された天然生成物である（  Ｎａｋａｅ，  Ｋ．，  Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｙ．，  Ｓａｗａ，  Ｔ．，  Ｈｏｍｍａ，  Ｙ．，  Ｈａｍａｄａ，  Ｍ．，  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ａｎｄ  Ｉｍｏｔｏ，  Ｍ．  （２０００），  Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ  （Ｔｏｋｙｏ）  ５３，  １１３０−１１３６）。ミグラスタチンおよび関連の合成アナログは、他の腫瘍細胞（乳房、前立腺および結腸のがんのものを含む）における移動のインヒビターとして作用すること、ならびにインビボでは、マウスにおいて、ヒト乳腺癌腫細胞の、肺への転移を９１〜９９％予防することが、その後実証された（Ｓｈａｎ，  Ｄ．，  Ｃｈｅｎ，  Ｌ．，  Ｎｊａｒｄａｒｓｏｎ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｇａｕｌ，  Ｃ．，  Ｍａ，  Ｘ．，  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｓ．  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ，  Ｘ．  Ｙ．  （２００５），  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０２，  ３７７２−３７７６）。ミグラスタチンの顕著な特性は、腫瘍細胞の移動を特異的に停止させるが、上皮細胞、線維芽細胞もしくは白血球のような正常細胞のものは停止させない能力である。さらに、高μＭ濃度において、ミグラスタチンは、古典的な創傷治癒アッセイおよびチャンバ細胞移動アッセイにおける腫瘍細胞の移動を阻害するが、最小限の細胞傷害性しか示さず、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質生合成にほとんどもしくは全く干渉しない（Ｇａｕｌ，  Ｃ．，  Ｎｊａｒｄａｒｓｏｎ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｓｈａｎ，  Ｄ．，  Ｄｏｒｎ，  Ｄ．  Ｃ．，  Ｗｕ，  Ｋ．  Ｄ．，  Ｔｏｎｇ，  Ｗ．  Ｐ．，  Ｈｕａｎｇ，  Ｘ．  Ｙ．，  Ｍｏｏｒｅ，  Ｍ．  Ａ．，  ａｎｄ  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｓ．  Ｊ．  （２００４），  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２６，  １１３２６−１１３３７；  Ｎｊａｒｄａｒｓｏｎ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｇａｕｌ，  Ｃ．，  Ｓｈａｎ，  Ｄ．，  Ｈｕａｎｇ，  Ｘ．  Ｙ．，  ａｎｄ  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｓ．  Ｊ．  （２００４），  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １２６，  １０３８−１０４０）。
【００６５】
天然のミグラスタチン化合物の最初の発見以来、出願人は、ミグラスタチンの全合成のストラテジー、ならびにミグラスタチンアナログを生成するための単純化した合成経路を開発してきた。上記ミグラスタチンアナログのうちのいくつかは、天然のマクロライドと比較して、最大３桁の規模で腫瘍細胞移動を阻害する。上記のように、および本明細書に記載される他の参考文献のように、いくつかの合成ミグラスタチンアナログが近年開発されたものの、改善された薬力学的プロフィールがある新規化学療法剤を開発するために、さらなる調査が未だに必要である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、提供される化合物および／もしくは方法は、医療において有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／もしくは方法は、がんの処置において有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／もしくは方法は、固形腫瘍の処置において有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物および／もしくは方法は、上皮由来の腫瘍の処置において有用である。いくつかの実施形態において、提供される物質および／もしくは方法は、乳がんもしくは肺がんの処置において有用である。
【００６７】
がん転移は、一般に、多工程プロセスとして考えられ、それによって、局所的侵襲および血管形成、循環系への進入およびそこでの生存、ならびに最終的には、二次的な系における遠隔腫瘍の樹立によって制御されない細胞増殖が結果として起こるかもしくは付随する。（Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｄ．  Ｘ．，  Ｂｏｓ，  Ｐ．  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｍａｓｓａｇｕｅ，  Ｊ．  （２００９），  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ９，  ２７４−２８４；  Ｃｈａｍｂｅｒｓ，  Ａ．  Ｆ．，  Ｇｒｏｏｍ，  Ａ．  Ｃ．，  ａｎｄ  ＭａｃＤｏｎａｌｄ，  Ｉ．  Ｃ．  （２００２），  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２，  ５６３−５７２；  Ｋｌｅｉｎ，  Ｃ．  Ａ．  （２００９），  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ９，  ３０２−３１２）。これらの点のうちの１つもしくはいくつかにおける干渉は、他の治療と関連して原発性腫瘍の管理を補助することによろうが、または手術および他の全身的処置の後に新たな腫瘍の形成もしくは拡がりを予防することによろうが、転移を潜在的にブロックし得る。転移の間の細胞移動の調節は、他の事象（例えば、血管形成）と比較して比較的不明であるが、免疫系の細胞によって、もしくは胚性の発生の間に使用される移動機構の比較がされ得る（Ｍａｄｓｅｎ，  Ｃ．  Ｄ．，  ａｎｄ  Ｓａｈａｉ，  Ｅ．  （２０１０），  Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  １９，  １３−２６；  Ｙｉｌｍａｚ，  Ｍ．，  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，  Ｇ．  （２０１０），  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ８，  ６２９−６４２）。移動プロセスにおける種々の点において、がん細胞は、これが基底膜に存在しようが、血管に存在しようが、リンパ系に存在しようが、標的器官に存在しようが、細胞障壁を突破する。このようにするために、上皮間葉移行（ＥＭＴ）、細胞接着における変化、アクチンダイナミクス、タンパク質分解活性、およびケモカイン受容性は、移動の過程にわたって保証される。顕著なことには、転移性がん細胞は、例えば結腸直腸がんにおけるように、もしくはまとめて、扁平上皮がんによる侵襲の主要な形態であるように、孤立性の細胞として移動し得る。
【００６８】
非常に転移性の４Ｔ１乳がん細胞における研究に基づくと、マクロケトンおよびマクロラクタム細胞移動干渉の細胞的基礎は、Ｒａｃ  ＧＴＰａｓｅ依存性様式において、ラメリポディウム形成に関するもののようである。ラメリポディウムは、可動細胞の先端にあるアクチンが集められた突出部（ａｃｔｉｎ−ｄｒｉｖｅｎ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）であり、おそらく、上記細胞を移動の間に前方に引っ張る原因である。Ｒａｃは、ラメリポディウムの突出に必要とされる３種のＲｈｏ  ＧＴＰａｓｅのうちの１つであり、下流のエフェクタータンパク質Ａｒｐ２／３を刺激して、樹状のアクチン重合を誘導する  （Ｒｉｄｌｅｙ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｍ．  Ａ．，  Ｂｕｒｒｉｄｇｅ，  Ｋ．，  Ｆｉｒｔｅｌ，  Ｒ．  Ａ．，  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｂｏｒｉｓｙ，  Ｇ．，  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｊ．  Ｔ．，  ａｎｄ  Ｈｏｒｗｉｔｚ，  Ａ．  Ｒ．  （２００３），  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２，  １７０４−１７０９）。種々の分子フィードバック経路を介して、Ｒａｃはまた、移動する細胞の先端を規定することによって、細胞極性を強化するように作用する。顕著なことには、Ｒａｃは、４Ｔ１乳がん細胞において上昇し、このことは、これら形質転換された細胞において少なくとも、いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、これが、ミグラスタチンが、正常な細胞を残しながら（ｗｈｉｌｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｅｌｌｓ）、転移特異的移動を標的とする、考えられる機構であり得ることを示唆する。近年の研究は、ミグラスタチンエーテル（以下に示される）（最も単純なアナログ）が、インビトロでおよびマウスモデルにおいて形質転換された乳がん細胞に対して類似の効果を生じることを示し、これは、アクチンが束になることに対する考えられる繋がりを示唆する。
【００６９】
がん治療剤に関する新たなミグラスタチンの合成に対する出願人自身の研究から、有望な結果が得られた。具体的には、コアマクロケトン、コアマクロラクタムおよびミグラスタチンエーテルとして公知のミグラスタチンアナログを前臨床研究のために選択したところ、これは、がん細胞移動インヒビターとして有意な潜在性を示す（Ｏｓｋａｒｓｓｏｎ，  Ｔ．，  Ｎａｇｏｒｎｙ，  Ｐ．，  Ｋｒａｕｓｓ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｐｅｒｅｚ，  Ｌ．，  Ｍａｎｄａｌ，  Ｍ．，  Ｙａｎｇ，  Ｇ．，  Ｏｕｅｒｆｅｌｌｉ，  Ｏ．，  Ｘｉａｏ，  Ｄ．，  Ｍｏｏｒｅ，  Ｍ．  Ａ．，  Ｍａｓｓａｇｕｅ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｓ．  Ｊ．  （２０１０），  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １３２，  ３２２４−３２２８）。
【００７０】
本開示の前に、転用される化学合成は、毒性が低い〜毒性が存在しないことを保証すると同時に、活性の増大に関する期待に沿った。しかし、水溶性は、薬理学的評価（これは、ＤＭＳＯの使用を避ける傾向にある）を容易にするように対処される必要があるという持続した懸念であった。出願人は、より水溶性であるが、活性をなお保持する化合物を提供して、インビトロおよびインビボの状況において、溶解度の障害を解決するいくつかの方法を本明細書において記載する。特定の実施形態において、５％メタノールの存在下でのＣＭｅの水溶解度は、０．２〜０．３ｍｇ／ｍＬの間である。特定の実施形態において、提供される化合物は、増強されたバイオアベイラビリティーおよび／もしくは薬物安定性（ｐｈａｒｍａｃｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ）を有する。
【００７１】
出願人は、本発明の化合物ががん細胞移動の強力なインヒビターであることを予測外に見いだした。このような化合物は、以前に開示された化合物と比較して、この点に関して強調される活性を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、がん細胞が原発性腫瘍部位から他の場所へと、身体中の至る所に移動するのを阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト転移性乳がん細胞が血液脳関門を通過して循環から出て行き、その後、脳の中の毛細血管の反内腔側に向かってかつそこに沿って移動することを可能にする移動プロセスを阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳がん細胞の移動を阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、肺がん細胞の移動を阻害する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００７３】
【化２】
0005975581.tif 000005
【００７４】
もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し；
ここで、
【００７５】
【化３−１】
0005975581.tif 000006
【００７６】
は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｒ１は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ２は、酸素保護基、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、
−Ｔ−は、必要に応じて置換されたＣ１−８二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで１個以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−２０脂肪族、Ｃ１−２０ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１４員の炭素環、３〜１２員の複素環式からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；そして
−Ｙは、水素もしくはアシルである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、酸素保護基である。他の実施形態において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素以外である。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
【００８２】
特定の実施形態において、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたＣ１−８二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで１個以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられる。特定の実施形態において、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたＣ１−６二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで１個以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられる。特定の実施形態において、−Ｔ−は、必要に応じて置換されたＣ１−３二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで１個もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられる。特定の実施形態において、−Ｔ−は、−ＣＨ２−である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｙは、水素以外である。いくつかの実施形態において、Ｙは、アシルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＯＨである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、ＣＨ２であり、そして−Ｙは、アシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、ＣＨ２であり、そして−Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、Ｃ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、メチルもしくはエチルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、−Ｔ−は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−ＯＲもしくはＮ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態において、−Ｔ−は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−ＯＲもしくはＮ（Ｒ）２であり、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、−Ｔ−は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、−ＯＲもしくはＮ（Ｒ）２であり、ここでＲは、水素、メチル、もしくはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｔは、共有結合であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは、水素である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであり、ここで−Ｔ−は、共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【００８８】
【化３−２】
0005975581.tif 000007
【００８９】
は、単結合である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【００９１】
【化３−３】
0005975581.tif 000008
【００９２】
は、（Ｚ）−二重結合である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【００９４】
【化３−４】
0005975581.tif 000009
【００９５】
は、（Ｅ）−二重結合である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【００９７】
【化３−５】
0005975581.tif 000010
【００９８】
は、単結合である。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは、水素であり、ここでＲは、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【０１００】
【化３−６】
0005975581.tif 000011
【０１０１】
は、単結合である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、共有結合であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、ここでＲは、エチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【０１０３】
【化３−７】
0005975581.tif 000012
【０１０４】
は、単結合である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、
【０１０６】
【化３−８】
0005975581.tif 000013
【０１０７】
は、二重結合であり、Ｒ１は、−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、
【０１０９】
【化３−９】
0005975581.tif 000014
【０１１０】
は、単結合もしくは二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、
【０１１１】
【化３−１０】
0005975581.tif 000015
【０１１２】
は、二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、
【０１１３】
【化３−１１】
0005975581.tif 000016
【０１１４】
は、（Ｅ）−二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態において、
【０１１５】
【化３−１２】
0005975581.tif 000017
【０１１６】
は、単結合であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、
【０１１８】
【化３−１３】
0005975581.tif 000018
【０１１９】
は、（Ｅ）−二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくは−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態において、
【０１２０】
【化３−１４】
0005975581.tif 000019
【０１２１】
は、（Ｚ）−二重結合であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、
【０１２３】
【化３−１５】
0005975581.tif 000020
【０１２４】
が二重結合である場合、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素ではない。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶの化合物
【０１２６】
【化４】
0005975581.tif 000021
【０１２７】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、上で定義されかつ本明細書中のクラスおよびサブクラス（単一でおよび組み合わせの両方において）において記載されるとおりである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａ、式ＩＩＩ−ａ、もしくは式ＩＶ−ａの化合物
【０１２９】
【化５】
0005975581.tif 000022
【０１３０】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、上で定義されかつ本明細書においてクラスおよびサブクラス（単一でおよび組み合わせの両方において）記載されるとおりである。
【０１３１】
式Ｉの例示的化合物は、以下の表Ａに示される。
【０１３２】
【表Ａ】
0005975581.tif 000023
【０１３３】
本開示全体を通して、「カルボキシメチルミグラエーテル」と表示される表Ａ中の化合物は、多くの略語を使用して言及される。「ｃＭＥ」、「ＣＭＥ」、「ＣＭ−ＭＥ」、「ＣＭＭＥ」、および「カルボキシメチル−ＭＥ」とは、全てこの化合物をいうことが理解される。さらに、「ミグラスタチンエーテル」もしくは「ＭＥ」とは、以下の式の化合物
【０１３４】
【化６】
0005975581.tif 000024
【０１３５】
もしくはその薬学的に受容可能な塩をいう。特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの処方物および使用は、ＭＥを包含する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＥ以外である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の開いた鎖状（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎ）の、非環式バージョンを含む。
【０１３７】
（処方物）
本明細書で記載される場合、本発明は、新規治療剤の開発において有用な、特に、がん治療剤に有用である化合物および合成方法論を提供する。一般に、本明細書で開示されるように調製される化合物は、がんに罹患している被験体におけるがんの処置および／もしくは予防（好ましくは、転移の予防）に有用であり得る。
【０１３８】
従って、本発明は、がんを処置するための、および／もしくはがんの再発を予防するための薬学的組成物を提供し、上記組成物は、活性成分として、本明細書で開示される本発明の任意の化合物を、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む。本発明の薬学的組成物は、他の治療上活性な成分（例えば、化学療法剤および／もしくは緩和剤）をさらに含み得る。例えば、緩和処置は、鎮痛剤、制吐剤投薬および抗疾患薬（ａｎｔｉ−ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ｄｒｕｇｓ）を包含する。さらに、化学療法、放射線療法、および外科手術は、全て、緩和的に（すなわち、治癒に当てはまらなくても症状を低減させるために；例えば、腫瘍を縮小するために、および圧迫（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、転移、出血、疼痛および他のがんの症状を低減させるために）使用され得る。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物もしくは方法は、免疫学的アジュバント、もしくは免疫学的アジュバントの組み合わせを含む。
【０１４０】
本発明の化合物は、薬学的組成物を形成するために、薬学的に受容可能なキャリアと合わされ得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的組成物を製剤するにあたって使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な量の本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を含む。単一投与形態を生成するためにキャリア物質と合わされ得る活性成分の量は、処置されている宿主、および特定の投与様式に依存して変わる。単一投与形態を生成するためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる上記化合物の量である。一般に、この量は、約１％〜約９９％の活性成分、約５％〜約７０％の活性成分、もしくは約１０％〜約３０％の活性成分の範囲に及ぶ。
【０１４１】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、上記組成物中に存在し得る。
【０１４２】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：  水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなど）；および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など）。
【０１４３】
本発明の処方物は、経口投与、鼻投与、局所（口内および舌下を含む）投与、直腸投与、膣投与および／もしくは非経口投与に適切なものを含む。上記処方物は、便宜上、単位投与形態で提示され得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。特定の実施形態において、本発明の処方物は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマーキャリア（例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物）からなる群より選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。特定の実施形態において、前述の処方物は、本発明の化合物を経口的に生物利用可能にする。
【０１４４】
これら処方物を調製するための方法は、本発明の化合物と上記キャリアと、必要に応じて、１種以上の補助成分とを会合させる工程を包含する。一般に、上記処方物は、本発明の化合物と液体キャリア、もしくは微細に分割した固体キャリア、または両方を均一にかつ密接に会合した状態にし、次いで、必要であれば、製品を成形することによって調製される。
【０１４５】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味を付けたベース（通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）を使用して）、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは水性もしくは非水性の液体中の液剤または懸濁物として、あるいは水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、あるいは香錠として（不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）を使用して）ならびに／あるいは洗口液など（各々は、活性成分として本発明の化合物の所定の量を含む）として存在し得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤もしくはパスタ剤として投与され得る。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）において、上記活性成分は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム）、および／または以下のうちのいずれかと混合される：充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシア）；湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記薬学的組成物はまた、緩衝化剤を含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのようなキャリアを使用して、軟質殻および硬質殻のゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用され得る。
【０１４７】
錠剤は、圧縮もしくは成形によって、作製され得、必要に応じて、１種以上の補助成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤もしくは分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械（この中で、粉末化化合物の混合物が不活性液体希釈剤で湿らされる）で作製され得る。
【０１４８】
錠剤、および本発明の薬学的組成物の他の固体投与形態（例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤）は、必要に応じて刻み目が付けられ得るか、またはコーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティング）とともに調製され得る。それらはまた、その中の上記活性成分の徐放もしくは制御された放出を提供するように、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを使用して、処方され得る。それらは、迅速な放出のために処方され得る（例えば、凍結乾燥され得る）。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水またはある他の滅菌注射用媒体中に溶解させられてもよい滅菌固体組成物の形態に殺菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これら組成物はまた、必要に応じて、乳白剤を含んでいてもよく、それらが上記活性成分を、胃腸管の特定部分のみにおいてまたは胃腸管の特定部分において優先的に、必要に応じて遅延した様式で放出する、組成のものであり得る。使用され得る埋め込み組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。上記活性成分はまた、適切であれば、上記賦形剤のうちの１種以上での微小被包形態中に存在し得る。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。上記活性成分に加えて、上記液体投与形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル）、ならびにこれらの混合物を含み得る。
【０１５０】
不活性希釈剤の他に、上記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、芳香剤および保存剤のような補助剤を含み得る。
【０１５１】
懸濁物は、上記活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物のような懸濁剤を含み得る。
【０１５２】
直腸投与もしくは膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、坐剤として提示され得、これは、本発明の１種以上の化合物と、１種以上の適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、これは、室温においては固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸もしくは膣の腔内では溶融し、上記活性化合物を放出する）とを混合することによって調製され得る。
【０１５３】
膣投与に適切な本発明の処方物としてはまた、適切であることが当該分野で公知であるキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡沫物もしくはスプレー処方物が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与のための投与形態としては、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、液剤、パッチおよび吸入物が挙げられる。上記活性化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝化剤、もしくはプロペラントとともに、無菌条件下で混合され得る。
【０１５５】
上記軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤（例えば、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはこれらの混合物）を含み得る。
【０１５６】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、もしくはこれら物質の混合物のような賦形剤を含み得る。スプレーは、慣習的なプロペラント（例えば、クロロフルオロ炭化水素）および揮発性の置換されていない炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）をさらに含み得る。
【０１５７】
経皮的パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。適切な媒体中に上記化合物を溶解もしくは分散することから、このような投与形態が作製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に上記化合物を分散させるかのいずれかによって、このようなフラックスの速度が制御され得る。
【０１５８】
眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤などはまた、本発明の範囲内にあると予測される。
【０１５９】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、本発明の１種以上の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能な滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁物もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散物（これは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、上記処方物を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは濃化剤）へと再構成され得る滅菌散剤と組み合わせて、含む。
【０１６０】
本発明の薬学的組成物において使用され得る適切な水性および非水性のキャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物性油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には、必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【０１６１】
これら組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含み得る。本発明の化合物に対する微生物作用を予防することは、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸など）を含めることによって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、および塩化ナトリウムなど）を組成物に含めることもまた、望ましいことであり得る。さらに、注射用の薬学的形態の長期間の吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含めることによってもたらされ得る。
【０１６２】
いくつかの場合において、薬物の効果を長期化させるために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記薬物の吸収を遅延させることは望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶性もしくは無定形の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。そういうわけで、上記薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬物形態の遅延した吸収は、油ビヒクル中に上記薬物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。
【０１６３】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に本発明の化合物の微小被包マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、身体組織と適合性であるリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に上記薬物を捕捉することによって調製される。
【０１６４】
薬物溶出形態は、コーティングされたもしくは薬物添加したステントおよび移植可能デバイスを含む。薬物溶出ステントおよび他のデバイスは、化合物もしくは薬学的調製物でコーティングされ得、時間放出について設計されたポリマーをさらに含み得る。
【０１６５】
特定の実施形態において、化合物または薬学的調製物は、経口投与される。他の実施形態において、上記化合物または薬学的調製物は、静脈内投与される。特定の実施形態において、化合物は、切断可能なリンカーを介してカテーテルとともに施される固体支持体に結合される。代替の投与経路としては、舌下投与、筋肉内投与、および経皮投与が挙げられる。
【０１６６】
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体が与えられ得るか、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、例えば、０．１％〜９９．５％、もしくは０．５％〜９０％の活性成分を含む薬学的組成物として与えられ得る。
【０１６７】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、もしくは直腸に与えられ得る。それらは、当然のことながら、各投与経路に適切な形態において与えられる。例えば、それらは、錠剤もしくはカプセル剤形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤などによって投与され、注射、注入もしくは吸入によって；ローション剤もしくは軟膏によって局所的に；および坐剤によって直腸に投与される。
【０１６８】
これら化合物は、任意の適切な投与経路（経口的に、鼻に（例えば、エアロゾル、スプレーによるように）、直腸に、膣内に、非経口的に、大槽内におよび局所に（散剤、軟膏もしくは滴剤によるように（口内におよび舌下に、が挙げられる）、が挙げられる）によって、治療のために、ヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１６９】
選択される投与経路に拘わらず、本発明の化合物（これは、適切な水和形態において使用され得る）および／もしくは本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に受容可能な投与形態へと処方される。
【０１７０】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、および投与様式に関する所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように変わり得る。
【０１７１】
選択される投与レベルは、種々の因子（使用される特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、上記使用される特定化合物の排出速度もしくは代謝速度、処置の継続期間、上記使用される特定化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身的な健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野において周知の類似の因子が挙げられる）に依存する。
【０１７２】
当該分野で通常の技術を有する医師もしくは獣医師は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、上記医師もしくは獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるより少ないレベルで、上記薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の用量を開始し得、次いで、上記所望の効果が達成されるまで上記投与量を徐々に増大させ得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物もしくは薬学的組成物は、被験体に長期的に提供される。長期的処置は、延長した期間にわたって反復される任意の投与形態（例えば、１ヶ月以上、１ヶ月〜１年の間、１年以上、もしくはより長くにわたって、反復される投与）を含む。いくつかの実施形態において、長期的処置は、本発明の化合物もしくは薬学的組成物を、上記被験体の生涯にわたって反復的に投与することを包含する。好ましい長期的処置は、周期的な投与、例えば、１日に１回以上、１週間に１回以上、もしくは１ヶ月に１回以上を含む。一般に、適切な用量（例えば、本発明の化合物の１日用量）は、治療効果を生じるために有効な最低用量である、上記化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。
【０１７４】
一般に、患者のための本発明の化合物の用量は、示される効果に関して使用される場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、上記１日用量は、０．００１〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、上記１日用量は、０．０１〜１０ｍｇ化合物／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、上記１日用量は、０．０１〜１ｍｇ化合物／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲において投与される。しかし、より低いもしくはより高い用量も使用され得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される用量は、改変され得る。なぜなら、年齢、疾患進行、体重、もしくは他の因子に起因して、被験体の生理機能は変化するからである。このような用量は、適用可能な動物モデルにおいて（例えば、トランスジェニック齧歯類モデルにおいて）有用かつ適切であると分かった用量に相当し得る。いくつかの実施形態において、実験モデルにおいて有用なこのような投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。特定の実施形態において、実験動物における投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。特定の実施形態において、実験動物における投与量は、約４０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及ぶ。特定の実施形態において、適用可能な動物モデルにおいて使用される投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１７５】
所望であれば、上記活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で、必要に応じて、単位投与形態で、別個に投与される２つ、３つ、４つ、５つもしくはより多くの分割用量として投与され得る。
【０１７６】
本発明の化合物が単独で投与されることが可能である一方で、上に記載されるように、薬学的処方物（組成物）として上記化合物を投与することは好ましい。
【０１７７】
本発明に従う化合物は、他の医薬での類推によって、ヒト医学もしくは獣医学において使用するために任意の便利な方法で投与するために処方され得る。
【０１７８】
本発明は、本発明の化合物の薬学的組成物を含むキットを提供する。特定の実施形態において、このようなキットは、本発明の化合物および別の化学療法剤の組み合わせを含む。上記薬剤は、別個にもしくは一緒にパッケージされ得る。上記キットは、必要に応じて、薬物療法を処方するための説明書を含む。特定の実施形態において、上記キットは、各剤の複数の用量を含む。上記キットは、１週間、２週間、３週間、４週間、もしくは複数ヶ月にわたって被験体を処置するために、各成分の十分な量を含み得る。上記キットは、化学療法の完全なサイクルを含み得る。特定の実施形態において、上記キットは、化学療法の複数のサイクルを含み得る。
【０１７９】
特定の実施形態において、本発明の化合物および薬学的組成物は、併用療法において使用され得る。すなわち、上記化合物および薬学的組成物は、１種以上の他の所望の治療剤もしくは医療手順と同時に、その前に、もしくはその後に、投与され得る。組み合わせレジメンにおいて使用するための治療（治療もしくは手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／もしくは手順の適合性、ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に対する所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、別の抗がん剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることもまた、認識される。
例えば、本発明の創意工夫のある抗がん剤と組み合わせて使用され得る他の治療もしくは抗がん剤としては、いくつか挙げると、以下が挙げられる：外科手術、放射線療法（いくつか挙げると、γ線照射、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線療法、小線源療法、および全身放射活性同位体（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｔｏｐｅｓ））、内分泌療法、生物学的応答改変因子（ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）（いくつか挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の有害効果を減少させる薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬（アルキル化薬物（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）が挙げられるが、これらに限定されない）、紡錘体毒素（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｉｓｏｎｓ）（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）。特定の実施形態において、抗がん剤は、エポチロン、タキソール、ラディシコールもしくはＴＭＣ−９５Ａ／Ｂである。特定の実施形態において、上記エポチロンは、１２，１３−デスオキシエポチロンＢ、（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢおよび２６−ＣＦ３−（Ｅ）−９，１０−デヒドロ−１２，１３−デスオキシＥｐｏＢである。さらに、本発明はまた、現在臨床試験中であり、最終的にはＦＤＡによって承認され得る特定の細胞傷害性薬剤もしくは抗がん剤（エポチロンおよびそのアナログならびにゲルダナマイシンおよびそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない）の使用を包含する。
【実施例】
【０１８０】
実験詳細：
分析装置：  旋光度を、室温において、ＪＡＳＣＯ  Ｐ−２０００デジタル偏光計で測定した。ｇ／１００ｍｌ単位の濃度（ｃ）および溶媒を括弧に入れて示される。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００もしくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００分光計で記録した。ケミカルシフト（δ値）を、内部標準として残余の重水素化していないＣＤＣｌ３を用いてｐｐｍ単位で報告する（１Ｈ−ＮＭＲについては７．２６ｐｐｍおよび１３Ｃ−ＮＭＲについては７７．０ｐｐｍとして引用される）。カップリング定数（Ｊ）（Ｈ，Ｈ）は、Ｈｚ単位で示され、スペクトル分割パターン（ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ）を、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線もしくはより重なるシグナル（ｍ）、見かけ（ａｐｐ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として示す。低分解能マススペクトル（イオンスプレー、エレクトロスプレーのバリエーション）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １００分光計で取得した。サンプルを直接注入によって導入した。高分解能マススペクトル（高速原子衝撃，ＦＡＢ）を、分光光度計で取得した。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０，粒度０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で行った。
【０１８１】
技術、溶媒、および試薬：  空気もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を伴う反応を、高真空下でヒートガンもしくは火炎乾燥したガラス製品の中で、アルゴンもしくは窒素雰囲気下で行った。示された反応温度は、反応バスの温度を意味する一方で、室温（ｒｔ）は、２２℃として注意される。分取用の反応（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）を、磁気式で撹拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、およびトルエンを、乾燥溶媒系（活性化アルミナカラム、アルゴンの陽圧）から得た。全ての他の溶媒を、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌボトル（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の受け取り時のままのものを使用した。全ての他の試薬を、最高の価額品質でＡｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製せずに使用した。
【０１８２】
実施例１
【０１８３】
【化７】
0005975581.tif 000025
【０１８４】
７０℃のＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（１４．９５ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）の熱い可溶性溶液に、シリカゲル（４０ｇ，４０〜６０μｍ）を添加した。この懸濁物を室温へと冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、１０分間にわたって超音波処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のジオール３（１０．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温において４５分間にわたって撹拌した後、この混合物を濾過し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で再び乾燥させ、濾過し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に所望のアルデヒド４を得た。このアルデヒド溶液を、ジヒドロピラン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｏｎｅ）を作製するための次の工程へと直接使用してよい。
【０１８５】
実施例２
【０１８６】
【化８】
0005975581.tif 000026
【０１８７】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，Ｚ）−８−ブロモ−３−メトキシ−５，７−ジメチルオクタ−１，６−ジエン−４−オール（１２）
方法１：  アリル型アルコール（ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）１１（６．２ｇ，３０．９７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４．３ｍＬ，３７．０８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中で合わせた。四臭化炭素（１６．２ｇ，４９．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃へと冷却した。Ｐｈ３Ｐ（１０．５３ｇ，４０．１７ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加し、この混合物を室温へと加温した。３０分間にわたって撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の中に注ぐことによってこの反応をクエンチした。その水相をＥｔ２Ｏで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：１９）のプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：９）によって精製して、臭化アリル（ａｌｌｙｌｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）１２（６．９ｇ，８５％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  −７．０１  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ３．９６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ），  ３．４８  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ８．０  Ｈｚ），  ３．２９  （ｍ＋ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３５．７，  １３４．７，  １３１．５，  １１９．９，  ８３．９，  ７７．３，  ５６．７，  ３５．６，  ３２．６，  ２２．４，  １５．８；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値［Ｃ１１Ｈ１９Ｏ２Ｂｒ＋  Ｎａ］＋：  ２８５．０４６６，  実測値：  ２８５．０４７５。
【０１８８】
方法２：  室温においてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のアリルアルコール（ａｌｌｙｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）１１（３．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、固体支持されたＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／ｇ，９．５ｇ）およびＣＢｒ４（８．４ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間にわたって撹拌した後、この反応混合物を、綿栓を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．２４ｇ  臭化アリル１２を得た（８３％）。
【０１８９】
実施例３
【０１９０】
【化９】
0005975581.tif 000027
【０１９１】
（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，Ｚ）−８−ブロモ−３−メトキシ−５，７−ジメチルオクタ−１，６−ジエン−４−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１３）：  −１５℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の第二級アルコール１２（５．０４ｇ，１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（３．４ｍＬ，２８．８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（６．２ｍＬ，２６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。−１５℃において１時間にわたって撹拌した後、この反応混合物を、−１５℃においてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。その有機層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：９）によるこの粗製生成物の精製から、ブロミド１３（６．６ｇ，９１％）を黄色油状物として得た。［α］２０Ｄ  ２．７６  （ｃ  １．５，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ５．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ７．１  Ｈｚ），  ３．３０  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｍ＋ｓ，  １２  Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３６．８，  １３５．６，  １３０．１，  １１９．２，  ８６．５，  ７８．０，  ５６．６，  ３５．１，  ３２．８，  ２６．５，  ２２．３，  １８．９，  １３．９，  −３．４，  −４．４；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１７Ｈ３３ＢｒＯ２Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ３９９．１３３１，  実測値：  ３９９．１３２１。
【０１９２】
エーテル（１５）
【０１９３】
【化１０】
0005975581.tif 000028
【０１９４】
実施例４
【０１９５】
【化１１】
0005975581.tif 000029
【０１９６】
ＮａＨ（１．４４ｇ，３６．１６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ヘプテン−オール１４（３．９５ｍＬ，２８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、０℃において１０分間にわたって撹拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって撹拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化アリル１３（６．８ｇ，１８．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、ＴＢＡＩ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に、アイスバスを外した。室温において一晩撹拌を続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル１５（６．７９ｇ，９０％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  ＋１．５５  （ｃ  １．２，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８−５．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０１−４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ３．８５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ３．４４  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ７．１  Ｈｚ），  ３．３８−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ＋ｍ，  １２Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３９．２，  １３５．６，  １３４．１，  １３０．９，  １１８．７，  １１４．５，  ８６．４，  ７８．８，  ６９．９，  ６９．４，  ５６．３，  ３４．１，  ３３．９，  ２９．８，  ２９．０，  ２６．４，  ２６．０，  ２１．７，  １８．８，  １４．５，  −３．６，  −４．６；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値［Ｃ２４Ｈ４６Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４３３．３１１４，  実測値：  ４３３．３０９８。
【０１９７】
実施例５
【０１９８】
【化１２】
0005975581.tif 000030
【０１９９】
還流しているトルエン（１Ｌ）に、トルエン（１０ｍＬ）中のエーテル１５（２１０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（８７ｍｇ，２０ｍｏｌ％）を添加した。１５分間にわたって撹拌した後、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）を添加し、この反応系を室温へと冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：２０）によるこの粗製生成物の精製から、マクロエーテル１６（１４０ｍｇ，７５％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  ＋４９．４５  （ｃ  １．７，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ５．２４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １５．５  Ｈｚ），  ３．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ３．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３５．４，  １３４．２，  １２９．８，  １２９．７，  ８５．６，  ７８．７，  ６９．９，  ６９．２，  ５６．２，  ３４．０，  ３０．４，  ２７．０，  ２６．４，  ２３．４，  ２３．３，  １８．９，  １３．０，  −３．５，  −４．８；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値［Ｃ２２Ｈ４２Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４０５．２８０１，  実測値：  ４０５．２８００。
【０２００】
実施例６
【０２０１】
【化１３】
0005975581.tif 000031
【０２０２】
室温においてＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロエーテル１６（８４５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（１８ｍＬ）を添加した。２４時間にわたって撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４５０ｍＬ）で注意深く処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）によって精製して、マクロエーテル１７（５４４ｍｇ，９２％）を白色無定形固体として得た。［α］２３Ｄ  ＋１０４．４２  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６７−５．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １５．５  Ｈｚ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３５．９，  １３４．０，  １３０．２，  １２９．１，  ８４．５，  ７６．７，  ６９．７，  ６９．１，  ５６．２，  ３２．１，  ３０．５，  ２７．０，  ２６．８，  ２３．１，  １２．７；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値［Ｃ１６Ｈ２８Ｏ３＋  Ｎａ］＋：  ２９１．１９３６，  実測値：  ２９１．１９３７。
【０２０３】
水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）をｎ−ヘキサンで洗浄し（４×１ｍＬ）、真空中で乾燥させた。得られた残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に溶解させたアルコール１７（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、このＮａＨ懸濁物に添加し、１時間にわたって室温において撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のブロモ酢酸（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。この反応系を８５℃において１４時間にわたって還流し、その後、室温へと冷却した。この反応を、２Ｍ  ＨＣｌを滴下してクエンチし、次いで、ｐＨ１へと酸性化した。その水層を酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中でこの溶媒を濃縮したところ酸が得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：３〜１０：４）によって精製して、酸１８（ＣＭＥ）（６７ｍｇ，７０％）を無色フィルムとして得、２５ｍｇの出発物質アルコール１７（ＭＥ）を回収した。［α］２０Ｄ  ＋  １８４．４４  （ｃ，  １．４，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  ５．２４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １５．５  Ｈｚ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ），  ４．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ），  ３．９１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），  ３．７１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ３．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １７２．７，  １３７．３，  １３２．１，  １３２．０，  １２７．３，  ８９．５，  ８３．５，  ７１．７，  ７０．２，  ７０．０，  ５６．０，  ３３．２，  ３０．２，  ２６．６，  ２６．５，  ２３．３，  ２３．２，  １２．９；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値［Ｃ１８Ｈ３０Ｏ５＋  Ｎａ］＋：  ３４９．１９９１，  実測値：  ３４９．１９９２。
【０２０４】
【化１４】
0005975581.tif 000032
【０２０５】
エステル４２。  無水ＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）および無水ＰｈＭｅ（０．３０ｍＬ）中の酸１８（１０．５ｍｇ）の混合物を０℃へと冷却し、ＴＭＳＣＨＮ２（０．０８０ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）で処理し、この温度において１時間４５分間にわたって攪拌した。その揮発性物質を真空中で除去し、その生成物をＳｉＯ２でのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，４：１）によって精製して、４２（９．８ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た：［α］Ｄ２４  ＋４５．０  （ｃ  １  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）δ  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．４１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ６．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５７，  ４．４１  （ＡＢ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９，  ３．６６  （ＡＢ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．３７−３．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３２−３．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２５−３．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．００−１．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４６−１．２６  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．１７−１．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  １２５  ＭＨｚ）  δ  １７１．０，  １３３．９，  １３３．７，  １２９．９，  １２９．６，  ８７．２，  ８６．５，  ７１．０，  ７０．７，  ６９．７，  ５５．８，  ５０．７，  ３３．６，  ３０．４，  ２７．６，  ２７．１，  ２３．５，  ２３．１，  １４．０；  ＭＳ−ＥＳＩ  計算値  Ｃ１９Ｈ３２Ｏ５Ｎａ  （Ｍ＋Ｎａ）  ３６３．２，  実測値  ３６３．１。
【０２０６】
【化１５】
0005975581.tif 000033
【０２０７】
化合物４３。  無水ＰｈＭｅ（１．０ｍＬ）中のエステル４２（１３．０ｍｇ，０．０３８３ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃へと冷却し、ＤＩＢＡＬ（０．０９６ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ，ヘキサン中ｃ＝１．０）の溶液を添加し、この反応混合物を０℃へと加温し、２時間にわたって攪拌した。ＤＩＢＡＬ（０．０４０ｍＬ）のさらなる部分を導入し、この混合物を３時間にわたって攪拌し、ロッシェル塩でクエンチし、抽出し（３×ＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：１）による精製から、４３（０．００７１ｇ，５９％）を透明な油状物として得た：  ［α］Ｄ２４  ＋５９．７  （ｃ  １．０  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  ６００  ＭＨｚ）  δ  ５．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ７．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．９７−３．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  １．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４０−３．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．６０−１．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４１−１．３９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２３−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  １５０  ＭＨｚ）  δ  １３４．５，  １３３．５，  １３０．６，  １２９．６，  ８７．４，  ８５．４，  ７６．５，  ７０．４，  ６９．８，  ６３．１，  ５６．０，  ３４．１，  ３０．３，  ２７．２，  ２７．０，  ２３．５，  ２３．３，  １３．６；  ＭＳ−ＥＳＩ  計算値  Ｃ１８Ｈ３２Ｏ４Ｎａ  （Ｍ＋Ｎａ）  ３３５．２，  実測値  ３３５．３。
【０２０８】
【化１６】
0005975581.tif 000034
【０２０９】
化合物４４。  無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）中の酸１８（７．８ｍｇ，０．０２３９ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（３．２ｍｇ，０．０３７８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．００４１６ｍＬ，０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＷＳＣ・ＨＣｌ（９．２ｍｇ，０．０４７８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で２４時間にわたって攪拌した。この反応混合物を、水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：３）から４４（７．２ｍｇ，８９％）を透明油状物として得た：  ［α］Ｄ  ＋４１  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  ６００  ＭＨｚ）  δ  多い方の回転異性体：  ７．４５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．３４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ７．１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３８，  ４．３３  （ＡＢ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ０．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２７−３．１３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９９−１．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４８−１．２１  （ｍ，  ８  Ｈ），  １．０８−１．０４  （ｍ，  １  Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  少ない方の回転異性体（代表的シグナル），  ５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．２５−５．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ３  Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  １５０  ＭＨｚ）  δ  １７０．７，  １３５．０，  １３２．８，  １３１．３，  １２９．１，  ８７．８，  ８５．０，  ７３．７，  ７０．３，  ６９．８，  ５５．８，  ３３．６，  ３０．２，  ２７．０，  ２６．８，  ２５．３，  ２３．４，  ２３．１，  １３．５；  ＥＳＩ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ４Ｎａ  ３６２．２，  実測値  ３６２．２。
【０２１０】
【化１７】
0005975581.tif 000035
【０２１１】
化合物４５。  無水ＰｈＭｅ（１．０ｍＬ）中の化合物１７（ＭＥ）（１０．７ｍｇ，０．０３９９ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（９．５μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１６．８μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって還流下で加熱し、室温へと冷却し、その揮発性物質を真空中で除去した。ＳｉＯ２のクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２：１）から、４５（０．００７１ｇ，５３％）を淡黄色油状物として得た：  ［α］Ｄ２４ ＋３４．１  （ｃ  １，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  ６００  ＭＨｚ）  δ  多い方の回転異性体：  ５．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．５０−５．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ８．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ａｐｐ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６９−３．８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０−３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５−３．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３１−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９８  （ａｐｐ．  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．０３−１．９２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５２−１．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３８−１．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６．  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．１２−１．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  少ない方の回転異性体（代表的シグナル）  ６．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ８．７  Ｈｚ，  １  Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （Ｃ６Ｄ６，  １５０  ＭＨｚ）  δ  多い方の回転異性体：  １５６．６，  １３５．２  （２），  １３１．９，  １３０．９，  ８４．０，  ７７．９，  ７１．０，  ６９．７，  ５６．１，  ５３．３，  ３４．６，  ３２．７，  ３０．１，  ２６．９，  ２６．６，  ２３．５，  ２３．１，  １４．６；  少ない方の異性体（代表的シグナル）  ６４．３，  ３６．０，  ３０．４，  ２１．４４；  ＭＳ−ＥＳＩ  計算値  Ｃ１９Ｈ３３ＮＯ４Ｎａ  （Ｍ＋Ｎａ）  ３６２．２，  実測値  ３６２．３。
【０２１２】
実施例７
【０２１３】
【化１８】
0005975581.tif 000036
【０２１４】
ＴＢＳ−エーテル２２：  ＮａＨ（３２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−ヘプタ−２，６−ジエン−１−オール２１（７２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃において１０分間にわたって攪拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって攪拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化アリル１３（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、ＴＢＡＩ（２ｍｇ）を添加し、１５分後に、アイスバスを外した。室温において一晩攪拌を続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層を（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル２２（９０ｍｇ，５３％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７−５．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ＋ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （複合（ｃｏｍｐｌｅｘ），  ４Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ＋ｄ，  １２  Ｈ），  ０．０５，  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３８．３，  １３５．５，  １３４．４，  １３７．７，  １３０．７，  １２７．２，  １１８．８，  １１５．０，  ８６．５，  ７８．８，  ７０．５，  ６８．６，  ５６．３３，  ３４．２，  ３３．５，  ３１．９，  ２６．４，  ２１．７，  １８．８，  １４．３，  −３．６，  −４．６；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２４Ｈ４４Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４３１．２９５７，  実測値：  ４３１．２９５７。
【０２１５】
ＴＢＳ−マクロエーテル：  還流しているトルエン（４５０ｍＬ）に、トルエン（１０ｍＬ）中のエーテル２２（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（３８ｍｇ，２０ｍｏｌ％）の溶液を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を添加し、この反応系を室温へと冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：２０）によるこの粗製生成物の精製から、マクロエーテル（３０ｍｇ，３５％）を無色油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２２Ｈ４０Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４０３．２６，  実測値：  ４０３．２。
【０２１６】
マクロエーテル２３。  室温においてＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロエーテル（４４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。２４時間にわたって攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で注意深く処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）によって精製して、マクロエーテル２３（２２ｍｇ，７１％）を得た。［α］２０Ｄ  ＋  ３４６．３１  （ｃ  ０．５  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  ）ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ＋ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３６．１，  １３５．１，  １３４．３，  １３１．１，  １２９．３，  １２７．８，  ８４．３，  ７７．８，  ６９．３，  ６５．９，  ５６．５，  ３２．０，  ３１．９，  ３０．７，  ２２．３，  １２．８；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３＋  Ｎａ］＋：  ２８９．１７８０，  実測値：  ２８９．１７６９。
酸２４（８ｍｇ，５５％），  ［α］２０Ｄ  ＋  １０８．７９  （ｃ  ０．３５，  １：４  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１８Ｈ２８Ｏ５＋  Ｎａ］＋：  ３４７．１８３４，  実測値：  ３４７．１８２６。
【０２１７】
実施例８
【０２１８】
【化１９】
0005975581.tif 000037
【０２１９】
ＥおよびＺ  ３−（トリフルオロメチル）ヘプタ−２，６−ジエン−１−オール２８を、参照文献１および２によって合成した。ＴＢＳ−エーテル２９：  ＮａＨ（４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルコール２８Ｅ（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃において１０分間にわたって攪拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって攪拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化アリル１３（２１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、ＴＢＡＩ（２ｍｇ）を添加し、１５分後に、アイスバスを外した。室温において一晩攪拌を続けた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル２９（１３６ｍｇ，４９％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  −４．１９  （ｃ  １．０  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ６．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｓ＋ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ＋ｄ，  １２Ｈ），  ０．０６，  ０．０２；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３７．１，  １３５．５，  １３５．１，  １３２．１  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  １３０．８  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ２８．６  Ｈｚ），  １２９．９，  １２５．３  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７３．５  Ｈｚ），  １１８．８，  １１５．９，  ８６．３，  ７８．８，  ６９．５，  ６５．３，  ５６．３，  ３４．３，  ３３．０，  ２６．２，，  ２５．９，  ２１．７，  １８．８，  １４．４，  −３．５９，  −４．６；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −６７．４．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２５Ｈ４３Ｆ３Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４９９．２８３１，  実測値：  ４９９．２８３８。
【０２２０】
ＴＢＳ−マクロエーテル３０：  還流しているトルエン（５７０ｍＬ）に、トルエン（１０ｍＬ）中のエーテル２９（１３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（５０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）の溶液を添加した。１５分間攪拌した後に、ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を添加し、この反応系を室温へと冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：２０）によるこの粗製生成物の精製から、マクロエーテル（４６ｍｇ，３６％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  −２．２０  （ｃ  ０．９  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３１  （ｂｔ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１−５．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３５．２，  １３３．４  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  １３１．０，  １３０．５  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７．８  Ｈｚ），  １２９．６，  １２８．９，  １２４．３  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７２．６  Ｈｚ），  ８４．４，  ７７．６，  ６８．８，  ６４．８，  ５７．１，  ３４．９，  ３０．１，  ２６．３，  ２６．０，  ２２．１，  １８．６，  １７．１，  −３．７９，  −４．５９；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −６５．９；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２３Ｈ３９Ｆ３Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４７１．２５，  実測値：  ４７１．１。
【０２２１】
マクロエーテル３１。  室温においてＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロエーテル（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。２４時間攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で注意深く処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）によって精製して、マクロエーテル２３（２７ｍｇ，７４％）を得た。［α］２０Ｄ  １４２．６  （ｃ  １．１  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ６．３１  （ｂｔｒ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｓ．  ３Ｈ）ｍ  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３４．７，  １３４．２，  １３３．２  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  １３０．７  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ３０．１  Ｈｚ），  １３０．２，  １３０．１，  １２５．２  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７０．１  Ｈｚ），  ８２．９，  ７６．４，  ６９．２，  ６５．１，  ５６．５，  ３３．１，  ２９．５，  ２６．４，  ２２．５，  １５．６；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −６５．７８．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１７Ｈ２５Ｏ３Ｆ３＋  Ｎａ］＋：  ３５７．１６５３，  実測値：  ３５７．１６５０。
酸３２（１４ｍｇ，４５％），  ［α］２０Ｄ  ７５．３８  （ｃ  ０．６，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  １１．９８  （ｂｒ，  ＯＨ），  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１９Ｈ２７Ｏ５Ｆ３＋  Ｎａ］＋：  ４１５．１７０８，  実測値：  ４１５．１６９１。
【０２２２】
実施例９
【０２２３】
【化２０】
0005975581.tif 000038
【０２２４】
ＴＢＳ−エーテル３３：  ＮａＨ（５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルコール２８Ｚ（１５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃において１０分間にわたって攪拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって攪拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化アリル１３（２１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いてＴＢＡＩ（２ｍｇ）を添加し、１５分後に、アイスバスを外した。室温において一晩攪拌を続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、その水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル３３（１７０ｍｇ，６４％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  １．８３  （ｃ  １．０  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．８３−５．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｓ＋ｄ，  １２Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３７．０，  １３５．５，  １３５．４  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  １３５．０，  １３０．０，  １２９．６  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ２６．３  Ｈｚ），  １２９．９，  １２４．３  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７２．５  Ｈｚ），  １１８．８，  １１５．９，  ８６．３，  ７８．７，  ６８．８，  ６５．８，  ５６．７，  ３４．４，  ３１．１，  ２８．７，  ２６．４，  ２２．６，  １８．７，  １５．４，  −３．７，  −４．７；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −６１．２．；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２５Ｈ４３Ｆ３Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４９９．２８３１，  実測値：  ４９９．２８３２。
【０２２５】
ＴＢＳ−マクロエーテル３４：  還流しているトルエン（７００ｍＬ）に、トルエン（１０ｍＬ）中のエーテル３３（１６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（６０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）の溶液を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を添加し、この反応系を室温へと冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：２０）によるこの粗製生成物の精製から、マクロエーテル（６７ｍｇ，４８％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  １２２．５２  （ｃ  １．０  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｓ＋ｄ，  １２Ｈ），  ０．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０１（ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３７．０，  １３６．２  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  １３２．２，  １３０．８，  １３０．４  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ２８．６  Ｈｚ），  １２９．８，  １２４．３  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７４．６  Ｈｚ），  ８５．３，  ７９．６，  ６７．７，  ６４．９，  ５６．５，  ３３．９，  ２９．７，  ２９．４，  ２６．３，  ２２．４，  １８．８，  １２．９，  −３．７，  −４．９；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −６０．２；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２３Ｈ３９Ｆ３Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４７１．２５，  実測値：  ４７１．３。
【０２２６】
マクロエーテル３５。  室温においてＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロエーテル（７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。２４時間にわたって攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で注意深く処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その有機層を分離し、その水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）によって精製して、マクロエーテル３５（２７ｍｇ，７４％）を得た。［α］２０Ｄ  ２５４．３４  （ｃ  ０．７５，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７２  （ｂｔｒ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４−５．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３６．２４  （ｑ，  ３ＪＣ−Ｆ  ＝  ３．０  Ｈｚ），  １３５．５０，  １３４．４２，  １３０．４３，  １３０．４２，  １３０．３  （ｑ，  ２ＪＣ−Ｆ  ＝  ２２．８  Ｈｚ），  １２４．１７  （ｑ，  １ＪＣ−Ｆ  ＝  ２７４．８  Ｈｚ），  ８４．１４，  ７７．２８，  ６７．６０，  ６４．８０，  ５６．６１，  ３２．２０，  ３０．２４，  ２９．８３，  ２２．３９，  １２．８１；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  −５９．９；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１７Ｈ２５Ｏ３Ｆ３＋  Ｎａ］＋：  ３５７．１６５３，  実測値：  ３５７．１６５８。
酸３６（１０ｍｇ，２５  ％），  ［α］２０Ｄ  ９９．６７  （ｃ  ０．４，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＭＨｚ）：  δ  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１９Ｈ２７Ｏ５Ｆ３＋  Ｎａ］＋：  ４１５．１７０８，  実測値：  ４１５．１６９１。
【０２２７】
実施例１０
【０２２８】
【化２１】
0005975581.tif 000039
【０２２９】
ＴＢＳ−エーテル３７：  ＮａＨ（４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス−２，３−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール（１５４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、０℃において１０分間にわたって攪拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって攪拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化アリル１３（１７０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、ＴＢＡＩ（２ｍｇ）を添加し、１５分後に、アイスバスを外した。室温において一晩攪拌を続けた。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル３７（１５０ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  −１．７８  （ｃ  １．０  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８−５．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ＋ｄ，  １２Ｈ），  ０．０５，  ０．０２；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １４０．４，  １３５．６，  １３４．３，  １３２．１，  １３０．９，  １２４．１，  １２３．３，  １１８．７，  ８６．４，  ７８．８，  ６８．８，  ６６．２，  ５６．３，  ３４．２，  ３２．５，  ２６．９，  ２６．４，  ２５．９，  ２３．７，  ２１．７，  １８．８，  １７．９，  １４．３，  −３．６，  −４．６。
【０２３０】
【化２２】
0005975581.tif 000040
【０２３１】
ＴＢＳ−マクロエーテル３８：  還流しているトルエン（６６０ｍＬ）に、トルエン（１０ｍＬ）中のエーテル３７（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（１０ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（７０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）の溶液を添加した。１５分間にわたって攪拌した後、ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）を添加し、この反応系を室温へと冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，１：２０）によるこの粗製生成物の精製から、マクロエーテル（３６ｍｇ，２８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３９．７，  １３４．７，  １３２．６，  １３０．４，  １２９．１，  １２３．６，  ８４．４，  ７８．６，  ６８．８，  ６５．８，  ５６．７，  ３４．４，  ３１．１，  ２８．７，  ２６．３，  ２２．６，  ２２．５，  １８．７，  １５．４，  −３．７，  −４．７；  ＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ２３Ｈ４２Ｏ３Ｓｉ＋  Ｎａ］＋：  ４１７．２８，  実測値：  ４１７．２。
【０２３２】
【化２３】
0005975581.tif 000041
【０２３３】
マクロエーテル３９。  室温においてＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＳ−マクロエーテル（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（１．５ｍＬ）を添加した。２４時間にわたって攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で注意深く処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜４：１）によって精製して、マクロエーテル３９（１７ｍｇ，６７％）を得た。［α］２０Ｄ  （ｃ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３９．３，  １３５．０，  １３４．２，  １３０．９，  １２９．１，  １２３．７，  ８３．１，  ７６．７，  ６９．１，  ６６．０，  ５６．４，  ３２．６，  ３１．７，  ２８．６，  ２２．８，  ２２．６，  １４．０；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算値  ［Ｃ１７Ｈ２８Ｏ３＋  Ｎａ］＋：  ３０３．１９３６，  実測値：  ３０３．１９４０。
【０２３４】
【化２４】
0005975581.tif 000042
【０２３５】
化合物３９ａを、化合物３６を調製する実施例９における手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２−５．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  計算値  ［Ｃ１９Ｈ３０Ｏ５＋  Ｎａ］＋：  ３６１．１９９１，  実測値：  ３６１．２００２。
【０２３６】
実施例１１
【０２３７】
【化２５】
0005975581.tif 000043
【０２３８】
ＴＢＳ−エーテル４０：  ＮａＨ（４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁物）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を０℃へと冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のゲラニオール（１３１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、０℃において１０分間にわたって攪拌した。アイスバスを外し、室温において１時間にわたって攪拌を続け、その後、０℃へと冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化アリル１３（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて、ＴＢＡＩ（２ｍｇ）を添加し、１５分後、アイスバスを外した。室温において一晩攪拌を続けた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。その有機層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層（合わせた有機抽出物）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン，３：１〜１：１）によって精製して、エーテル４０（１３８ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。［α］２０Ｄ  ３．５４  （ｃ  １．０  ，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９−５．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ＋ｄ，  １２Ｈ），  ０．０５，  ０．０２；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １４０．４，  １３５．６，  １３４．３，  １３１．９，  １３０．９，  １２４．３，  １２１．２，  １１８．８，  ８６．４，  ７８．８，  ６８．８，  ６６．４，  ５６．３，  ３９．８，  ３４．２，  ２６．６，  ２６．４，  ２５．９，  ２１．７，  １８．８，  １７．９，  １６．７，  １４．３，  −３．６，  −４．６。
【０２３９】
【化２６】
0005975581.tif 000044
【０２４０】
化合物４１を、化合物３９を調製する実施例１０における手順に従って作製した（ここで閉環メタセシス生成物を、化合物３８に類似の様式においてさらに脱シリル化した。［α］２０Ｄ  １６１．９  （ｃ  １．９，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ＋ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １３９．３，  １３５．９，  １３４．９，  １３１．２，  １２８．８，  １２２．６，  ８４．３，  ７７．４，  ６６．３，  ６５．２，  ５６．５，  ３７．８，  ３１．９，  ２９．４，  ２２．６，  １６．５，  １２．８；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計測値  ［Ｃ１７Ｈ２８Ｏ３  ＋  Ｎａ］＋：  ３０３．１９３６，  実測値：  ３０３．１９３５。
【０２４１】
【化２７】
0005975581.tif 000045
【０２４２】
化合物４１ａを、化合物３６を調製する実施例９における手順に従って作製した。［α］２０Ｄ  １３８．１６  （ｃ  ０．８，  ＣＨＣｌ３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １２５  ＭＨｚ）：  δ  １７２．７，  １３９．８，  １３６．８，  １３３．３，  １３３．１，  １２６．９，  １２２．３，  ８９．９，  ８３．４，  ７１．４，  ６６．５，  ６５．５，  ５６．２，  ３７．２，  ３３．０，  ２９．１，  ２２．８，  １６．６，  １２．９；  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計測値  ［Ｃ１９Ｈ３０Ｏ５  ＋  Ｎａ］＋：  ３６１．１９９１，  実測値：  ３６１．２０００。
【０２４３】
（参考文献）
１．  Ａｕｂｅｒｔ，  Ｃ．；  Ｂｅｇｕｅ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｍｏｒｉｚｅ，  Ｍ．；  Ｎｅｅ，  Ｇ．；  Ｌａｎｇｌｏｉｓ，  Ｂ．．  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｋｅｔｏｎｅｓ．  Ｐａｒｔ  Ｉ．  Ｄｉｒｅｃｔ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌａｃｅｔａｔｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８９），  ４４（３），  ３６１−７６．  
２．  Ａｕｂｅｒｔ，  Ｃ．；  Ｂｅｇｕｅ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｍｏｒｉｚｅ，  Ｍ．；  Ｎｅｅ，  Ｇ．；  Ｌａｎｇｌｏｉｓ，  Ｂ．  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ  ｋｅｔｏｎｅｓ．  Ｐａｒｔ  ＩＩ．  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌａｃｅｔａｔｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８９），  ４４（３），  ３７７−９４．
（実施例１２）
ＭＤＡ２３１ＢｒＭ２ａは、脳に転移するヒト乳がん細胞系である（Ｂｏｓら、２００９年）。これら細胞は、生体発光によって、および抗ＧＦＰ抗体での免疫蛍光によって、検出を可能にする三重融合タンパク質（チミジンキナーゼ−ＧＦＰ−ルシフェラーゼ）を安定して発現する。細胞（５×１０５細胞）を、心内注射によって免疫不全マウスの血流に接種した。カルボキシメチル−ミグラエーテル（ｃＭＥ）を、注射後０日目、３日目および５日目に投与した（２０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）。接種後７日間で、マウスを屠殺した。これらマウスの脳を連続切片にした（８０μｍ切片）。抗ＧＦＰ免疫蛍光を行い、脳あたりのＧＦＰ（＋）細胞（事象）の数を定量した（図１）。結果は、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切るこれらがん細胞の管外遊出が、接種後最初の７日間の間に生じることを立証する。従って、図１の実験において、ｃＭＥは、管外遊出工程の間に細胞を標的とする。脳あたりの事象の数における２倍の低下は、ｃＭＥ処置動物に観察された（図１）。結果は、ｃＭＥの細胞標的が、上記ＢＢＢを横断するがん細胞移動を媒介することを示す。
【０２４４】
上記ＢＢＢを横切る管外遊出後、がん細胞は、脳毛細管の表面に付着し、その表面上を移動する。本開示の前に、ｃＭＥへのＢＢＢの透過性は未知であった。毛細管を超えてｃＭＥががん細胞移動を阻害する能力を調査するために、上記細胞が一旦脳に浸潤したら、本発明者らは、エキソビボ脳内移動アッセイを使用した。未処置マウスの脳スライスを、器官型培養（ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ）に配置した。各スライスを、細胞培養培地を覆う不活性多孔性（ｉｎｅｒｔｐｏｒｏｕｓ）膜の上に置いた。ＭＤＡ２３１ＢｒＭ２ａ細胞（３×１０４細胞）を、脳スライスの上に置いた（図２，上）。３日後、上記がん細胞は、脳組織塊に浸潤し、毛細管に向かって移動し（図２中のＣｏｌ．ＩＶ）、組織スライスの毛細管ネットワークに移動した（図２，下）。１μＭもしくは１０μＭ  ｃＭＥを添加したところ、これら移動プロセスを強く阻害した。ｃＭＥの存在下、上記がん細胞は、血管ネットワークに向かい、そこを超えて移動することなく、丸く上記脳スライスの表面に残ったままであった（図２，右下）。
【０２４５】
この驚くべき発見は、ｃＭＥが、ヒト転移性乳がん細胞が循環からＢＢＢを横断して進入し、その後、脳の毛細血管の反内腔側に向かってかつそこに沿って移動することを可能にする移動プロセスの強力なインヒビターであることを示す。
【０２４６】
実施例１３
この実施例は、創傷治癒アッセイにおけるインビトロがん細胞移動を阻害する能力、およびトランスウェル移動アッセイにおける化学走性を評価することによって、新たなミグラスタチンアナログの抗転移特性を評価する。図３に示されるように、１００μＭのミグラスタチンエーテル（ＭＥ）およびカルボキシ−メチルミグラスタチンエーテル（ＣＭＥ）は、ひっかき傷に応じたヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞の移動をほぼ完全にブロックした。μＭ未満の濃度において、ＣＭＥ化合物はなお、かなり有効であった（３２％の移動阻害）。類似の結果が、ヒト肺がん細胞系の一団（Ｈ１９７５、Ｈ６４７、Ｈ５２２、Ｈ１７０３（データは示さず））で得られた。
【０２４７】
移動アッセイ：  がん細胞化学走性を、２４ウェルコンパニオンプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）の各ウェルに設置した細胞培養挿入物（６．４ｍｍ直径，８μｍ孔のポリエチレンテレフタレート膜，［Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ］）からなる改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバでの血清勾配に対して行った。簡潔には、がん細胞を、コンフルエント未満の単層培養物として増殖させ、次いで、３６時間にわたって無血清Ｍ５培地中で飢餓状態にした。５ｍＭ  ＥＤＴＡでの剥離および分離の後、単一細胞懸濁物を、３５μｍメッシュセルストレーナー（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を通す濾過によって調製した。細胞を計数し、無血清培地中に懸濁させた合計１０５細胞を、挿入物の上部チャンバに播種し、次いで、１０％血清ありもしくはなしの培地を含む２４ウェルプレートに配置した。使用される場合、薬物もしくはＤＭＳＯ（ビヒクル）を、両方のチャンバ中に０．２％で上記培地に添加した。移動アッセイを、３７℃において５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中に、１２時間にわたって行った。次いで、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、氷冷メタノールで透過性にし、０．２％クリスタルバイオレット溶液で染色した。この挿入物の上側にある非移動性細胞を、綿棒で除去した。定量のために、上記挿入物の下側で３つの無作為に選択した視野を、コンピューター支援顕微鏡を使用して４×および２０×倍率で撮影し、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒ２．０細胞画像分析ソフトウェアで分析した。上記試験条件に応じた移動を、ＤＭＳＯビヒクルコントロールに対して計算した。
【０２４８】
図３に示される結果に関しては、Ａ５４９がん細胞を、ほぼコンフルエントな単層培養物として増殖させ、次いで、０．５％ＦＣＳを含む培地中で一晩飢餓状態にした。次いで、細胞単層をピペットの先端を使用してひっかき、撮影し、２％ＦＣＳありもしくはなしで、１０−３〜１０−８ＭまでのＭＥおよびＣＭＥの６対数スケールの濃度範囲でインキュベートした。１２時間後、領域を固定し、染色し、コンピューター支援顕微鏡を使用して撮影した。顕微鏡写真（４×倍率）を提示する。これは、血清の非存在下（移動なし）、血清の存在下（移動）、および血清＋１００μＭもしくは１００ｎＭのＣＭＥもしくはＭＥの存在下、この掻き傷を横切るこのＡ５４９がん細胞移動を示す。
【０２４９】
創傷治癒アッセイ：  がん細胞移動を、１２ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において行われる「インビトロ創傷治癒アッセイ」（もしくは掻き傷アッセイ（ｓｃｒａｔｃｈ  ａｓｓａｙ））を使用して測定した。簡潔には、がん細胞を、密度５〜１０×１０４細胞／ウェルで播種し、１０％血清補充Ｍ５培地中でコンフルエントに近い単層へと増殖させ、次いで、低血清培地（０．５％ＦＣＳ）中で一晩飢餓状態にした。垂直方向の創傷（Ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ  ｗｏｕｎｄｓ）を、滅菌２００μＬピペットチップを使用して、細胞単層を貫通して引っ掻いた。次いで、この細胞を、ＰＢＳを使用して非常に穏やかに２回洗浄し、上記引っ掻いた領域を、コンピューター支援顕微鏡を使用して、４×倍率および２０×倍率において撮影した。ＰＢＳを除去し、２％ＦＣＳありもしくはなしの２ｍＬの培地（この培地は、０．２％（ｖ／ｖ）で薬物もしくはＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール）を含む）で置換した。３７℃において５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中で１２〜２４時間後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、氷冷メタノールで透過性にし、０．２％クリスタルバイオレット溶液で染色した。各ウェルを４×倍率および２０×倍率にて撮影し、写真を以前に記載されるように（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＡＥ，  Ｊｏｎｅｓ  ＴＲ，  Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ  ＭＲ，  Ｃｌａｒｋｅ  Ｃ，  Ｋａｎｇ  ＩＨ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７（１０）：Ｒ１００）、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒ２．０細胞画像分析ソフトウェアで分析した。この試験条件に応じた移動を、元の細胞なしゾーンの細胞適用範囲として計算し、ＤＭＳＯビヒクルコントロールに関連させた。
【０２５０】
実施例１４
この実施例は、ＮＳＣＬＣ系の一団を評価するために、改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバ系において血清勾配に応じた化学走性を示す。このアッセイは、用量応答研究が最大半値阻害濃度（ＩＣ５０）を決定するために行われることを可能にする、再現可能な強いデータを提供した。図４および表１に示されるように、ミグラスタチンコアエーテルアナログは、上記血清勾配に応じた８μｍ孔挿入物を貫通するヒト肺がん細胞の移動を効率的にブロックした。比較的に、ＣＭＥ化合物は、Ａ５４９、Ｈ１９７５、およびＨ２９９がん細胞に対して、それぞれ、ＭＥ化合物（１．５〜８．２μＭ）より低いＩＣ５０値（０．５〜５μＭ）を示す。なぜなら、本発明者らは、軽度の毒性およびμＭ濃度範囲において細胞増殖に対する効果に気づいたので、１ｍＭ以上でのＣＭＥおよびＭＥでの実験を、このＩＣ５０計算について含めなかった。まとめると、これら結果は、インビトロ移動阻害に関して、細胞傷害性を生じる濃度から２桁低い濃度より低い、非常に感度の高い応答を示した。
【０２５１】
図４に示される結果に関して、がん細胞化学走性を、改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバ中で、血清勾配に向かってもしくは血清勾配の非存在下で、１０５個のＨ１９７５細胞で行った。ＭＥ、ＣＭＥもしくはＤＭＳＯ（ビヒクル）を、１０対数スケール濃度範囲にわたって添加した。移動アッセイを１２時間にわたって行った。次いで、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。上記挿入物の上側にいる非移動細胞を、綿棒で除去した。定量のために、上記挿入物の下側にある３つの無作為に選択した視野を、コンピューター支援顕微鏡を使用して、４×倍率および２０×倍率にて撮影した。図４は、１００μＭおよび１００ｎＭのＭＥもしくはＣＭＥでの結果を示す。
【０２５２】
表１：  ミグラスタチンエーテル（ＭＥ）およびカルボキシメチル−ミグラスタチンエーテル（ＣＭＥ）によるトランスウェル肺がん細胞系移動の阻害
【０２５３】
【表１】
0005975581.tif 000046
【０２５４】
肺がん細胞系化学走性を、血清飢餓および漸増する対数スケールの薬物濃度（１０−３〜１０−１０ＭまでのＭＥおよびＣＭＥ）とともに一晩予備インキュベートした後に、細胞培養挿入物において行った。血清勾配に応じたがん細胞移動を、上側および下側のチャンバ（各用量において３ウェル）において、ＭＥもしくはＣＭＥの異なる濃度の存在下での１２時間の長さのインキュベーションの後に測定した。次いで、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、撮影した。データは、Ａ５４９、Ｈ１９７５およびＨ２９９肺がん細胞に関するＭＥおよびＣＭＥの最大半値阻害濃度（ＩＣ５０（μＭ単位））を示す。データを、３回の独立した実験の平均±ＳＥＭとして表す。各実験を、三連で行った。
【０２５５】
細胞および原発性腫瘍：  ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞系を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）もしくは国立がん研究所から得た：  ＮＣＩ−Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＮＣＩ−Ｈ２９９、ＮＣＩ−Ｈ１９９３およびＮＣＩ−Ｈ１３７３（腺癌）、ＮＣＩ−Ｈ６４７およびＮＣＩ−Ｈ１７０３（肺の扁平上皮がん［ＳＣＣ］）。チミジンキナーゼ／緑色蛍光タンパク質／ルシフェラーゼ三重融合遺伝子で形質導入し、ＡＣ３−ＴＧＬと名付けたヒト原発性小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）細胞は、以前に記載された（Ｒｏｄｉｎａ  Ａ，  Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ  Ｍ，  Ｍｏｕｌｉｃｋ  Ｋ，  Ａｇｕｉｒｒｅ  Ｊ，  Ｋｉｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７），  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ａｕｇ；３（８）：４９８−５０７）。全ての肺がん細胞系を、ＤＭＥ：Ｆ１２（６ｇ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ、２．２ｇ／Ｌ  重炭酸ナトリウムを補充した）からなるＭ５培地中で増殖させた。原発性ＳＣＬＣ細胞を、ＲＰＭＩ（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１．５ｇ／Ｌ  重炭酸ナトリウムおよび４．５ｇ／Ｌ  グルコース（Ｍｅｄｉａ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ，  ＭＳＫＣＣ）を補充した）中で増殖させた。両方の培地に、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび５００Ｕ／ｍＬ  ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充した。
【０２５６】
増殖アッセイ：  １５０μＬの完全培地中、密度５×１０３細胞／ウェルにおいて平底９６ウェルプレートに細胞をプレートした。使用される場合、薬物もしくはＤＭＳＯ（ビヒクル）を、０．２％においてこの培地に添加した。処置の３日後および６日後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示書に従って各ウェルに添加することによって評価する。３７℃において２時間インキュベートした後、細胞増殖を、９６ウェルプレートリーダーを使用して４９０ｎｍでの吸光度を測定することによって決定する。
【０２５７】
実施例１５
この実施例は、上記ＭＥアナログがヒト小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）初代異種移植片モデルにおいて腫瘍転移に影響を与えるどうかを研究した。ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスにおいて初代のおよびその後のインビボ継代におけるこれら細胞は、肝臓転移を形成した。この腫瘍細胞を、三重融合タンパク質レポーター構築物（ＡＣ３−ＴＧＬ）で安定して形質転換し、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＩＬ２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスへとマトリゲルとともに皮下注射によって移植した。腫瘍細胞の接種の１日前に開始して、ＭＥ処置を、５匹のマウスの群において１週間に３回、４０ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ４０）もしくは２００ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ２００）において腹腔内注射によって開始した。コントロールマウスをＤＭＳＯビヒクルで処置した。腫瘍負荷および転移性拡散を、連続非侵襲性生体発光画像化によって５日ごとにモニターした。図５ａに示されるように、薬物処置は、最初の注射部位において腫瘍増殖動力学に、有意に干渉しなかった。コントロールおよびＭＥ４０処置群とは対照的に、毒性が最高の投与量（ＭＥ２００群）で認められ、３匹のマウスは、エンドポイント前に死亡した。しかし、ＭＥ処置の４５日後に２匹の生き残ったマウスに関しては、体重減少はなく、致死的なもしくは他の明らかな副作用は認められなかった。上記エンドポイントにおいて、潜在的転移部位（肝臓、肺、脾臓、心臓および腎臓、胃腸管）を外科手術により切除し、ルシフェラーゼ活性をエキソビボ生体発光画像化によって定量した（図５ｂ）。コントロールと比較すると、低用量ＭＥ（４０ｍｇ／ｋｇ）での処置群は、全体的な転移に関して有意な減少を示す（９３％，ｐ値＝０．００８）（図５ｃ）。さらにより大きな程度の転移阻害（９９％）は、高用量ＭＥ（２００ｍｇ／ｋｇ）で処置した上記２匹の生き残っているマウスにおいて認められた。種々の器官の除去後のマウスのバイオイメージングは、他の転移部位を示さなかった。これら結果は、ＭＥが、小細胞肺がんの転移の強力なインビボインヒビターであることを示し、類似のアナログ（例えば、式Ｉの化合物）が類似の活性を有することが予測される。
【０２５８】
図５ａ〜ｃに示される結果については、ＡＣ３−ＴＧＬ細胞を、ＮＳＧマウスへの腹側の皮下注射によって移植した。異種移植片移植したマウスを、示された投与量のＭＥを腫瘍接種の−１日後から開始して３日ごとに処置した：４０ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ４０，ｎ＝５）、２００ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ２００，ｎ＝５））およびＤＭＳＯビヒクル（コントロール，ｎ＝５）。４５日目に、このマウスを屠殺した。ＭＥ２００群における３匹のマウスは、処置の終了前に、２３日目、３０日目および３４日目に死亡した。（Ａ）腫瘍増殖。５日ごとに、この腫瘍負荷を、インビボ生体発光画像化（ＢＩ）によってモニターした。データを、光子フラックス（光子のフラックス／秒）±ＳＥＭとして対数スケールで表す。（Ｂ，Ｃ）エンドポイントでの腫瘍転移。４５日目に、摘出した肺（Ｌｕ）、肝臓（Ｌｉ）、心臓（Ｈ）、腎臓（Ｋ）および脾臓（Ｓ）においてルシフェラーゼ活性を定量するエキソビボＢＩによって、転移についてマウスを分析した。各マウスの測定値を、１群あたりの平均（短い線）とともにパネルＢに示し（丸）、光子フラックス（光子のフラックス／秒）として対数スケールで表す。Ｐ値を、両側マン−ホイットニーＵ検定を使用して得た。各群の１匹のマウスの器官に対して測定した生体発光シグナルの写真を、パネルＣに示す。各写真を同じ設定で示す（４分間露出；光子シグナル；５．Ｅ６（最小）〜１．Ｅ８（最大）までのカラースケール）。
【０２５９】
実施例１５の異種移植片モデル：  ヒト初代ＳＣＬＣ異種移植片モデルを、１０〜１４週齢の雄性非肥満糖尿病性重症複合免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）インターロイキン−２γ鎖レセプターヌルマウス（ＮＳＧ）において開発した。初代腫瘍サンプルを、患者インフォームド・コンセントの後に得た。塊として増殖しているＡＣ３−ＴＧＬ初代細胞を、トリプシン／コラゲナーゼＩＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）連続処理によって単一細胞懸濁物へと処理し、上記のように濾過した。異種移植を、マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合した無血清培地中において１０３個のＡＣ３−ＴＧＬ細胞の腹側の皮下注射によって行った。腫瘍細胞注射の１日前に、マウスを、マウス１匹あたり４０ｍｇ／ｋｇもしくは２００ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量のミグラスタチンエーテル（ＭＥ）化合物で、またはＤＭＳＯビヒクルコントロールで予備処理した（ｎ≧５匹のマウス／群）。薬物処置を、細胞注射後−１日目から４５日目まで飢餓状態にして、３日ごとに腹腔内注射によって送達した。この時間の間、この腫瘍負荷および転移性拡散を、５日ごとに生体発光画像化（ＢＬＩ）によって，モニターした。４５日目（エンドポイント）に、このマウスを殺傷し、腫瘍細胞の、肺、肝臓、心臓、腎臓、脾臓およびＧＩ管への転移性拡散を、取り出された器官に対するエキソビボＢＬＩによって評価した。
【０２６０】
実施例１６
トランスウェル細胞移動アッセイ
ＭＤＡ２３１−ＬＭ２肺転移性乳がん細胞を、示された濃度のＭＥもしくはカルボキシメチル−ＭＥで、２４時間にわたって予備処理した。予備処理の後に、３μｍ孔サイズフィルタを備えたＢｏｙｄｅｎチャンバを使用して、移動を決定した。細胞を、５時間にわたってこのチャンバを通って移動させた（ＭＥもしくはカルボキシメチル−ＭＥの存在下で）。多孔性膜を横断した細胞を分析し、蛍光顕微鏡下でスコア付けした。ＣＭ−ＭＥは、乳がん細胞の限定的移動を阻害するときに、ＭＥより約２０倍強力である。結果を、光学視野１つあたりの移動細胞として表す。データは、三連の平均±Ｓ．Ｄ．である（図６を参照のこと）。
【０２６１】
実施例１７
ヒトＳＣＬＣ異種移植片モデルにおけるＭＥ（１９）およびＣＭＥ（２５）の抗転移活性の評価。  ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける初代およびその後のインビボ継代でのこれら細胞は、肝臓転移を形成する傾向にある。この腫瘍細胞を、三重融合タンパク質レポーター構築物（ＡＣ３−ＴＧＬ）で安定して形質導入し、次いで、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ＩＬ２Ｒγヌル（ＮＳＧ）マウスへとマトリゲルと一緒に皮下注射によって移植した。
【０２６２】
腫瘍細胞の接種の１日前に開始して、マウスの群を、１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、もしくは２００ｍｇ／ｋｇの用量のＭＥで、または１２ｍｇ／ｋｇもしくは４９ｍｇ／ｋｇのＣＭＥで処理した（注意：投与量レベルを、分子量の差異を斟酌して調節した：  １ｍｇ  ＭＥ＝１．２ｍｇ  ＣＭＥ）。コントロールマウスを、ＤＭＳＯビヒクルで処置した。上記化合物を、細胞注射後−１日目から５５日目まで３日ごとにｉ．ｐ．注射によって投与した（ｎ≧５匹のマウス／群）。この時間の間に、腫瘍負荷および転移性拡散を、連続非侵襲性生体発光画像化（ＢＬＩ）によって、１４日目、２３日目、３０日目、４０日目、および５０日目にモニターした。５５日目に、このマウスを屠殺し、腫瘍細胞の肺、肝臓、心臓、腎臓および脾臓への転移性拡散を、取り出した器官でのエキソビボＢＬＩによって評価した。
【０２６３】
ＭＥおよびＣＭＥでの処置は、最初の注射部位において腫瘍増殖動力学に有意に影響を及ぼさなかった。このＭＥ処置コホートにおいて、いくらかの毒性が認められ、研究エンドポイント前に、２００ｍｇ／ｋｇ群において３匹のマウスの死亡および１０ｍｇ／ｋｇ群および４０ｍｇ／ｋｇ群において各々２匹のマウスの死亡を生じた。対照的に、ＣＭＥ処置マウスのいずれかのコホートにおいては毒性が認められなかった。
【０２６４】
表２：  ＭＥ／ＣＭＥ処置による全体的な転移の阻害因子
【０２６５】
【表２】
0005975581.tif 000047
【０２６６】
ａ  阻害因子（ＩＦ）は、エキソビボ生体発光画像化によって、切除した器官（肝臓、肺、脾臓、心臓および腎臓）におけるルシフェラーゼ活性の定量後に計算された（上記コントロールに対して報告した）、上記エンドポイントにおける全体的な転移の低下％を表す。
【０２６７】
この研究エンドポイントにおいて、潜在的な転移部位（肝臓、肺、脾臓、心臓、および腎臓）を、外科的に切除し、エキソビボＢＬＩによってルシフェラーゼ活性を定量した。このコントロール群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇもしくは４０ｍｇ／ｋｇのＭＥで処置したマウスは、それぞれ、９６．２％（ｐ値＝０．００９５）および９９．１％（ｐ値＝０．００４３）の計算された阻害因子で、全体的な転移の、有意に低下したレベルを示した（図７ａおよび表２）。転移阻害のさらに大きな程度（９９．８％）が、高用量ＭＥ（２００ｍｇ／ｋｇ）で処置した上記２匹の生き残っているマウスにおいて認められた。この種々の器官の除去後のマウスのバイオイメージングは、他の転移部位を示さなかった。
【０２６８】
上記ＣＭＥアナログは、インビボ腫瘍転移を阻害するにあたって、この親化合物であるＭＥより有意に強力であることが分かった。従って、図７ａに示されるように、低用量ＣＭＥ（１２ｍｇ／ｋｇ）での処置は、９９．３％転移抑制をもたらし、ＣＭＥを、最低投与量レベルにおけるＭＥより約４倍強力にした。さらに、４９ｍｇ／ｋｇにおいて、腫瘍転移は９９．８％阻害された。これら知見は、インビトロ結果と一致しており、ＭＥ足場へのカルボキシメチル官能基の付加が、増強した移動阻害活性を提供するという出願人の仮説を裏付ける。このような活性は、腫瘍転移の処置に有用な化学療法剤に特徴的である。
【０２６９】
出願人は、転移のインヒビターである化合物を本明細書において同定した。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、現在のデータは、上記化合物が、原発性腫瘍を攻撃するようではないが、転移をブロックする因子からかなりの臨床的利益が容易に想起され得ることを示す。抗転移因子の適用は、外科手術、化学療法、もしくは放射線療法を介した原発性腫瘍の切除後に特に有用であり得る。
【０２７０】
図７ａ〜ｂに示される結果について：  ＡＣ３−ＴＧＬ細胞を、ＮＳＧマウスの腹側への皮下注射によって移植した。異種移植したマウスを、腫瘍細胞の接種１日前から開始して３日ごとに、示された投与量のＣＭＥもしくはＭＥで処置した：  ＭＥ  １０ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ１０，ｎ＝５）、４０ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ４０，ｎ＝５）、２００ｍｇ／ｋｇ（ＭＥ２００，ｎ＝５）、ＣＭＥ  １２ｍｇ／ｋｇ（ＣＭＥ１２，ｎ＝５）、４９ｍｇ／ｋｇ（ＣＭＥ４９，ｎ＝５）およびＤＭＳＯビヒクル（コントロール，ｎ＝６）。５５日目に、このマウスを屠殺した。上記ＭＥ２００群における３匹のマウスは、処置の終了前に死亡した。エンドポイントでの腫瘍転移：  ５５日目に、切除した肺（Ｌｕ）、肝臓（Ｌｉ）、心臓（Ｈ）、腎臓（Ｋ）、および脾臓（Ｓ）におけるルシフェラーゼ活性を定量するエキソビボＢＬＩによって、転移に関してマウスを分析した。各マウスの測定値を、群あたりの平均（短い線）とともに図７ａ（丸）に示し、対数スケールにおいて光子フラックス（光子のフラックス／秒）として表す。両側マン−ホイットニーＵ検定を使用して、Ｐ値を得た。各群の１匹のマウスに由来する器官で測定した生体発光シグナルの写真を、図７ｂに示す。各写真は、同じ状況（４分露出、光子シグナル、３．１０４（最小）から５．１０６（最大）までのカラースケール）で示す。
【０２７１】
実施例１７の異種移植片モデル：  ヒト原発性ＳＣＬＣ異種移植片モデルを、１０〜１４週齢の雄性ＮＳＧマウスにおいて開発した。原発性腫瘍サンプルを、ＭＳＫＣＣ  ＩＲＢ承認プロトコルの下で、患者インフォームド・コンセントの後に得た。塊として増殖しつつあるＡＣ３−ＴＧＬ腫瘍細胞を、トリプシン／コラゲナーゼＩＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）連続処理によって単一細胞懸濁物へと解離した。異種移植を、マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と混合した無血清培地中で５００個のＡＣ３−ＴＧＬ細胞の腹側の皮下注射によって行った。
【０２７２】
腫瘍細胞注射の１日前に、マウスを、以下のいずれかで前処置した：  （１）マウス１匹あたり１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇもしくは２００ｍｇ／ｋｇの用量においてミグラスタチンエーテル（ＭＥ）；（２）１２ｍｇ／ｋｇもしくは４９ｍｇ／ｋｇの用量においてカルボキシメチル−ＭＥ（ＣＭＥ）；または（３）ＤＭＳＯビヒクルコントロール（ｎ≧５匹のマウス／群）。薬物処置を、細胞注射後−１日目から開始して５５日目まで３日ごとに、腹腔内注射によって送達した。この期間の間、腫瘍負荷および転移性拡散を、１４日目、２３日目、３０日目、４０日目、および５０日目に生体発光画像化（ＢＬＩ）によってモニターした。５５日目（エンドポイント）に、このマウスを殺傷し、腫瘍細胞の、肺、肝臓、心臓、腎臓、および脾臓への転移性拡散を、外科的に切除した器官でのエキソビボＢＬＩによって評価した。
【０２７３】
実施例１８
移動アッセイ
多発性骨髄腫細胞化学走性を、９６ウェルプレート（ＨＴＳ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−９６  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに設置した細胞培養挿入物（４．２６ｍｍ直径、８μｍ孔ポリエステル膜）からなる改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバにおいて、ＳＤＦ−１αに対して行った。簡潔には、多発性骨髄腫細胞をコンフルエント未満の培養物として増殖させ、次いで、無血清ＩＭＤＭ培地中で２４時間にわたって飢餓状態にした。単一細胞懸濁物を、機械的解離によって調製し、次いで、この細胞を計数し、無血清ＩＭＤＭ培地中に懸濁させた合計５．１０４個の細胞を、上側のチャンバに播種し、次いで、ＳＤＦ−１α（２００ｎｇ／ｍＬで）ありもしくはなしの培地を含む９６ウェルプレートに置いた。ミグラスタチンアナログによる移動の阻害をアッセイするために、２４時間長の飢餓状態にしたＭＭ細胞を、薬物（５μＭおよび２５０μＭ）もしくはＤＭＳＯ（ビヒクル）で８時間にわたって予備処理し、次いで、この挿入物に播種した。ミグラスタチンアナログもしくはＤＭＳＯ（ビヒクル）を、両方のチャンバ中０．５％で上記培地へと添加した。移動アッセイを、３７℃、５％ＣＯ２の加湿チャンバ中で６時間にわたって行った。アッセイエンドポイントにおいて、上記挿入物を取り出し、移動しつつある細胞を、ウェル中で計数した。上記試験条件に応じた移動を、上記ＤＭＳＯビヒクルコントロールに対して計算した。
【０２７４】
表３および図８〜１０は、選択した細胞系の移動に対する式Ｉの特定の化合物の効果を示す。別段特定されなければ、先の節におけるものに対応するプロトコルを使用した。
【０２７５】
表３．  ２つの濃度におけるＨ９２９およびＣＡＧ多発性骨髄腫細胞の移動に対する化合物４２〜４５の効果。トランスウェルアッセイを、８ｍｍ孔サイズとＳＤＦ−１化学誘引物質（２００ｎｇ／ｍＬ）および５００００個の細胞／ウェルとを使用して行った。細胞の飢餓時間：２４時間、予備処理時間：８時間、および移動時間  ６時間。値を、ＤＭＳＯコントロールに対する移動の％として報告した。
【０２７６】
【表３】
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【０２７７】
図８は、表３のグラフによる再表示である。
【０２７８】
実施例１９
多発性骨髄腫および肺がん細胞系に対する化合物４２〜４５の毒性の決定
化合物４２〜４５の毒性およびそれらのＩＣ５０を、多発性骨髄腫のヒト腫瘍細胞系起源の一団（ＲＰＭＩ８２２６、ＭＭ１Ｓ、ＭＭ１Ｒ、ＡＲＰ−ＧＬ、ＣＡＧ−ＧＬ、ＯＰＭ２−ＧＬ、ＳＫＯ−００７−ＧＬ、Ｕ２６６−ＧＬ）および肺がん細胞系起源の一団（Ｈ２９９−ＧＬ、Ｈ５２２−ＧＬ、Ｈ６４７−ＧＬ、Ａ５４９−ＧＬ、Ａ５４９−ＧＬ、ＨＩ９９３、Ｈ１０７５−ＧＬ、ＨＩ３７３、Ｈ１７０３０）に対して決定した。腫瘍細胞を、トリプシン／コラゲナーゼＩＶ処理によって単一細胞懸濁物へと解離し、５００個の細胞／ウェルを、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地５０μｌの中で３８４マイクロウェルプレートの各ウェルへとアリコートに分けた。化合物４２〜４５をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＣＳ中で連続希釈し、腫瘍細胞を含む四連のウェルに添加した（１ｍＭ〜１ｎＭ）。化合物なしのＤＭＳＯの希釈物を、コントロールとして使用した。１８時間もしくは２日後に、この培養物に、６μｌのａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ）を添加し、一晩インキュベートした。上記ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）は、代謝活性に基づいて細胞増殖インジケーターを提供する。上記アッセイシステムは、細胞増殖の結果として生じる増殖培地の化学的還元に応じて蛍光を発しかつ色を変化させる酸化−還元インジケーターを組み込む。蛍光強度を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｃ，  Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，  ＶＴ）を使用して測定し、用量−応答曲線を、ＩＣ５０決定のために確立した。データを表４に示し、これは、化合物４２〜４５が最小限にしか毒性でなく、非常に高濃度においてのみ毒性である（ＩＣ５０  ３００〜７９５μＭ）ことを示す。
【０２７９】
表４．化合物４２〜４５への１８時間および４８時間曝露後に測定した多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６、ＭＭ１Ｓ、ＡＲＰ−ＧＬ、ＣＡＧ−ＧＬ、ＯＰＭ２−ＧＬ、ＳＫＯ−００７−ＧＬ、Ｕ２６６−ＧＬ、ＭＭ１Ｒ細胞の平均値）および肺がん（Ｈ２９９−ＧＬ、Ｈ５２２−ＧＬ、Ｈ６４７−ＧＬ、Ａ５４９−ＧＬ、Ｈ１９９３、Ｈ１０７５−ＧＬ、Ｈ１３７３−ＧＬ  Ｈ１７０３細胞の平均値）に関するμＭ単位での予測致死用量（ＬＤ５０）
【０２８０】
【表４】
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【０２８１】
実施例２０
薬物動態研究
混合性別マウス（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）の群を使用した。薬物動態（ＰＫ）を、代表的には、ＣＭＥのボーラス静脈内注射もしくは腹腔内注射の後、０時間、０．１７時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間および２４時間において得られたヘパリン処理マウス血漿サンプルで行った。サンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。ＣＭＥのレベルを決定するために、上記薬物を、サンプル予備処理とともに血漿から最初に単離した。アセトニトリルを使用して、サンプル中のタンパク質を除去した。次いで、均一濃度ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、いかなる潜在的な干渉からも薬物を分離した。化合物レベルを、複数反応モニタリング（ＭＲＭ）モードでのＭＳ検出によって測定した。ＰＫデータを、分析のＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラム（ｖｅｒ．  ５．３，  Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）区画モデルを使用して分析した。
【０２８２】
【表５】
0005975581.tif 000050
【０２８３】
図１１は、生理食塩水中２％の１，２−ジミリストイル−ｒａｃ−グリセロール−３−ドデカエチレングリコール（ＧＤＭ−１２）を有するＣＭＥ処方物のマウスＰＫプロフィールを示す。破線は、（Ａ：ｉｐ）であり、実線は、（Ｂ：ｉｖ）である。上記薬物を、静脈内もしくは腹腔内に投与し、投与強度は、２０ｍｇ／ｋｇであった。
【０２８４】
前述は、本発明の特定の非限定的実施形態の説明であった。よって、本明細書で記載される発明の実施形態が、本発明の原理の適用の例示に過ぎないことは理解されるべきである。例示された実施形態の詳細への本明細書での言及は、特許請求の範囲を限定することは意図しない。特許請求の範囲は、それ自体、本発明に必須とみなされる特徴を記載する。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化２８】
0005975581.tif 000051
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒ１は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ２は、酸素保護基、水素、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族であり；そして
Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであり；
−Ｔ−は、必要に応じて置換されたＣ１−８二価飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで１個以上のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−２０脂肪族、Ｃ１−２０ヘテロ脂肪族、６〜１０員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１４員の炭素環、３〜１２員の複素環式からなる群より選択される必要に応じて置換された基であり；そして
−Ｙは、水素もしくはアシルである、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−はＣＨ２であり、−Ｙはアシルである、上記項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、−ＣＦ３であるか、またはＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−はＣＨ２であり、−Ｙは−ＣＯ２Ｈである、上記項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、もしくは式ＩＶの化合物
【化２９】
0005975581.tif 000052
である、上記項目１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
前記化合物は、式ＩＩ−ａ、式ＩＩＩ−ａ、もしくは式ＩＶ−ａの化合物
【化３０】
0005975581.tif 000053
である、上記項目１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【化３１−１】
0005975581.tif 000054
は、単結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【化３１−２】
0005975581.tif 000055
は、（Ｚ）−二重結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１は、水素もしくは１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−３脂肪族であり、Ｒ２は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ３は、Ｃ１−３脂肪族であり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は共有結合もしくは−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、水素もしくはＣ１−３脂肪族であり、Ｒ５は、Ｃ１−３脂肪族であり、そして
【化３１−３】
0005975581.tif 000056
は、（Ｅ）−二重結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群より選択され、ここでＲは、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【化３１−４】
0005975581.tif 000057
は、単結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは、水素であり、ここでＲは、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【化３１−５】
0005975581.tif 000058
は、単結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、共有結合であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、ここでＲは、エチルであり、Ｒ５は、メチルであり、そして
【化３１−６】
0005975581.tif 000059
は、単結合である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１２）
【化３１−７】
0005975581.tif 000060
は、二重結合であり、Ｒ１は、−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１３）
【化３１−８】
0005975581.tif 000061
は、単結合もしくは二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１４）
【化３１−９】
0005975581.tif 000062
は、二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素もしくは−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、上記項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
【化３１−１０】
0005975581.tif 000063
は、（Ｅ）−二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくはメチルであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、水素である、上記項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
【化３１−１１】
0005975581.tif 000064
は、単結合であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、Ｒ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、上記項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
【化３１−１２】
0005975581.tif 000065
は、（Ｅ）−二重結合であり、Ｒ１は、水素もしくは−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、水素である、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１８）
【化３１−１３】
0005975581.tif 000066
は、（Ｚ）−二重結合であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、メチルであり、そしてＲ４は、−Ｔ−Ｙであって、ここで−Ｔ−は、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＯ２Ｈである、上記項目１または４に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物は、以下の
【化３２】
0005975581.tif 000067
から選択される、上記項目１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２０）
上記項目１〜５または１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２１）
ある疾患、障害、もしくは状態を処置する方法であって、該方法は、ある疾患、障害、もしくは状態に罹患しているか、またはこれらに罹りやすい被験体に、治療上有効な量の上記項目１〜５または１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
前記疾患、障害、もしくは状態は、がんであるかもしくはがんを含む、上記項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記治療上有効な量は、がんの転移性拡散を阻害するかもしくは減少させるのに有効な量を含む、上記項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記がんは、乳がんもしくは肺がんである、上記項目２３に記載の方法。
（項目２５）
がんを処置する方法であって、該方法は、がんに罹患しているかもしくはがんに罹りやすい被験体に、治療上有効な量の以下の式の化合物
【化３３】
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を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
前記治療上有効な量は、がんの転移性拡散を阻害するかもしくは減少させるのに有効な量を含む、上記項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記がんは、乳がんもしくは肺がんである、上記項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記がんは、多発性骨髄腫である、上記項目２３または２６のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
0005975581.tif 000086
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６】
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【図７ａ】
0005975581.tif 000094
【図７ｂ】
0005975581.tif 000095
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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