(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのカルボキサミド化合物、またはこの互変異性体、この水和物またはこの医薬的に適する塩：
【化１】
0005913125.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、置換されていないか若しくは１つ又は２つのＲ１ｃを有するベンジルであり、
ここでＲ１ｃは、独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、ｐが０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、およびｑが２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され；
ここでＲｃ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｃ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
および
Ｒｃ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
または
２つの基Ｒｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い、３から７員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し；
Ｒｃ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｃ５は、Ｒｃ１について言及された意味のうちの１つを有し；
Ｒｃ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり；
および
Ｒｃ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
または
２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有しても良い３から７員の場合により置換されていても良い窒素複素環を形成し；
Ｒ２は、置換されていないか若しくは１、２、３または４個の同一または異なるＲ２ｃ基を有するフェニルまたはピリジルであり；
ここで、
Ｒ２ｃはＲ１ｃに示された意味のうちの１つを有し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−ＣＯＯＲａ１、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ここで、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２、または３個の置換基Ｒｘｄを有し；
ここで、Ｒａ１はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｘｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である］。
【請求項２】
ｍが０または１であって、ｍ＝１である場合、Ｒ５がＦである、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３】
ｎが０である請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２−アルキレン）−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、チアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、オキサゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびベンゾオキサゾリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、モルホリン−４−イル−プロピル、ベンジル、フェニル−エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−２−イルプロピル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル−メチル、ベンゾイミダゾール−２−イル−メチル、オキサゾール−２−イル−メチル、チアゾール−２−イルおよびＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される、請求項４に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていなくても良く、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１または２個の同一または異なる基を有していても良いベンジルである、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、置換されていなくても良いか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択される１または２個の同一または異なる基を有していても良いフェニルである、請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
基Ｒ１を有する炭素原子においてＳ立体配置を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
以下よりなる群：
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
から選択される請求項１に記載のカルボキサミド化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１０】
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［（３−（ピリジン）−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミドである化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１１】
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドである化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１２】
Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドである化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１３】
Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミドである化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１４】
Ｎ−（４−（ベンジルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドである化合物、この互変異性体、この水和物およびこの医薬的に適する塩。
【請求項１５】
治療で用いられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つのカルボキサミド化合物と担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
神経変性疾患または機能低下、慢性脳供給欠乏、虚血症または外傷の結果として起こる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症および神経系同時損傷、癲癇、疼痛から選択される障害、機能低下または状態；心臓虚血症後の心臓損傷、骨格筋外傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖からの損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、目の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄；腎臓外傷、慢性腎臓疾患；インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβのレベル上昇に関連する障害または機能低下；マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染に関連する障害または機能低下を治療するための、
ＨＩＶ患者を治療するための、並びに
腫瘍およびその転移の化学療法のための、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のカルボキサミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なカルボキサミド化合物類、および医薬の製造のためのこれらの使用に関する。該カルボキサミド化合物類はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤である。当該発明は、従って、カルパイン活性上昇に関連する障害を治療するためのこれらのカルボキサミド化合物類の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインは、システインプロテアーゼ群からの細胞内蛋白質分解酵素であって、多くの細胞で見出される。該酵素カルパインはカルシウム濃度上昇によって活性化され、μ−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパイン、およびｍ−モル濃度のカルシウムイオンによって活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインの間で区別がなされている。現在、さらなるカルパインイソ酵素も仮定されている（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９）。
【０００３】
カルパインは、種々の生物学的過程において重要な役割を演じる。これらの過程は、プロテインキナーゼＣのような種々の調節蛋白質、ＭＡＰ２およびスペクトリンのような細胞骨格蛋白質、および筋肉蛋白質の切断、慢性関節リウマチにおける蛋白質分解、血小板の活性化における蛋白質、ニューロペプチド代謝、有糸分裂における蛋白質、およびＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９；Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９にリストされた他の方法を含む。
【０００４】
カルパインのレベル上昇は、種々の病理生理学的過程、例えば：心臓（例えば、心筋梗塞）、腎臓、肺、肝臓または中枢神経系（例えば、卒中）の虚血症、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、糖尿病、ＨＩＶ障害、中枢神経系に対する負傷（例えば、脳外傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等（前記Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ参照）、およびマラリアのような感染症（ＩＭ  Ｍｅｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２）において測定されてきた。これらの病気と、一般的または持続的細胞内カルシウムレベル上昇との間には関連があると推定される。この結果、過剰活性化されるようになり、もはや通常の生理学的制御には従わないカルシウム依存性過程がもたらされる。カルパインの対応する過剰活性化は病理生理学的過程をトリガーすることもできる。
【０００５】
この理由で、カルパインの阻害剤はこれらの病気を治療するのに用いることができるであろうと仮定された。この仮定は種々の調査によって確認された。かくして、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９、およびＲ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８は、カルパイン阻害剤が、脳卒中後に起こるような、急性神経変性障害または虚血症において神経保護効果を有することを示した。Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３は、実験的脳外傷に続いて、カルパイン阻害剤は記憶性能欠乏および神経運動障害からの回復も改善したことを記載する。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６は、カルパイン阻害剤が低酸素症−損傷腎臓に対して保護効果を有することを見出した。Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５、５９（１），ｐｐ．４０−４８は、カルパイン阻害剤が、虚血症または再灌流によって生じた心臓損傷に続いて好都合な効果を有したと指摘した。カルパイン阻害剤ＢＤＡ−４１０は、Ｘ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ２６−３２によって示されるように、マラリア病因のマウスモデルにおいてマラリア感染の進行を遅延させた。
【０００６】
より最近の研究は、カルパスタチントランスジェニック動物において、カルパインの天然阻害剤の発現が、Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａ，Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３によって示された実験的糸球体腎炎において、アンジオテンシンＩＩ誘導高血圧での心血管再構成において、Ｇｒｏｓｈｏｎｇ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ  ２９０３−２９１２によって示された遅チャネル先天性筋無力症症候群での損なわれたシナプス伝達において、Ｊ  Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１６）ｐｐ．１６１７５−１６１８４によって示されたミトコンドリア経路を介する興奮毒性ＤＮＡ断片化において、およびＭ  Ｊ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ  ２６４５−２６５５によって示されたジストロフィー筋肉での壊死過程において、活性化されたカルパインの病理生理学的効果を有意に減衰させることを示している。
【０００７】
近年、アルツハイマー病の発症に関与する多数の重要な蛋白質の機能および代謝の双方がカルパインによって変調されていることが示されている。例えば、興奮性トキシン、酸化的ストレス、またはその他、アミロイド蛋白質の作用のような種々の外的影響が、神経細胞中のカルパインの過剰活性化に導き、カスケードとして、ＣＮＳ特異的キナーゼｃｄｋ５の調節不全および、引き続いての、いわゆるタウ蛋白質の過剰リン酸化を引き起こす。タウ蛋白質の現実の役割は微小管および、かくして、細胞骨格を安定化させることよりなり、リン酸化されたタウはもはやこの機能を満足することができないが；細胞骨格は崩壊し、軸索の物質の輸送は損なわれ、かくして、結局は、神経細胞は変性する（Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２；Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８）。リン酸化されたタウの蓄積は、加えて、よく知られたアミロイドプラークと一緒になって、アルツハイマー病の病理学的ホールマークを表す、いわゆる神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形成に導く。一般に、タウオパシーとしての重要な特徴と言われているタウ蛋白質の同様な変化も、正常圧水頭症およびクロイツフェルト−ヤコブ病における、例えば、以下の卒中、脳の炎症、パーキンソン症候群のような他の（神経）変性障害においても観察される。
【０００８】
神経変性過程におけるカルパインの関与は、カルパインの特異的なおよび天然の阻害剤であるカルパスタチンの助けを借りてトランスジェニックマウスで示されている（Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５）ｐｐ．１５２２９−１５２３７）。多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫脳脊髄炎の臨床的兆候を顕著に低下させることは、カルパイン阻害剤の助けを借りて可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６）。さらに、カルパイン阻害剤は、一方において、ニューロンのＡβ−誘導変性をブロックし（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５）、加えて、β−アミロイド前駆体蛋白質（β  ＡＰＰ）の放出を低下させる（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９）ことが示されている。このバックグラウンドにて、十分なＣＮＳ利用可能性を有するカルパイン阻害剤は、一般的には、神経変性障害の、特に、また、アルツハイマー病の治療のための新しい治療原理を表す。
【０００９】
インターロイキン−１αの放出は、同様に、カルパイン阻害剤によって阻害される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１）。加えて、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞毒性効果を示すことが見出されている（Ｅ．Ｓｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１）。
【００１０】
ＨＩＶ障害におけるカルパインの関与は最近示されたに過ぎない。かくして、ＨＩＶ誘導神経毒性がカルパインによって媒介されることが示されている（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０）。ＨＩＶウイルスの複製におけるカルパイン関与もまた示されている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６）。
【００１１】
最近の研究は、カルパインがいわゆる侵害受容、疼痛の知覚において役割を演じることを示している。カルパイン阻害剤は、疼痛の種々の前臨床的に関連するモデルにおいて、例えば、ラットにおける熱的に誘導された痛覚過敏において（Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８）において、タキソール誘導神経障害において（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９）、ならびに急性および慢性炎症過程において（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９）、明白に有益な効果を示した。
【００１２】
慢性腎臓病、例えば、糖尿病性腎症のような腎臓病の発生におけるカルパインの関与もまた最近示されている。かくして、天然カルパイン阻害剤カルパスタチンは腎臓虚血症再灌流の間にダウンレギュレートされることが、Ｙ．Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．によって、動物モデルで示されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７）。さらに、Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７は、カルパスタチンの過剰発現を介するカルパインの阻害が、急性腎不全のモデルにおいてＤＣＶＣ誘導腎臓負傷の進行を低下させることを示した。加えて、Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、カルパインの活性化および分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体負傷を促進することを示した（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３）。カルパイン阻害剤は、腎臓虚血症−再灌流によって引き起こされた腎臓の機能不全および負傷を低下させ、かくして、大動脈血管外科的処置または腎臓移植に関連する腎臓負傷に対する腎臓の許容性を増強させるにおいて有用であろうことも示されている（Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１）。
【００１３】
カルパインは、寄生虫活性に必須の中心的メディエーターとしても同定されている。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉのような寄生虫は、宿主細胞カルパインを開発して、細胞内寄生虫恐怖症空胞および／または宿主原形質膜からの逃避を容易としている。低張により溶解されおよび再度密封された赤血球におけるカルパイン−１の阻害剤は、精製されたカルパイン−１を添加することによって回復された、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫の逃避を妨げた。同様に、哺乳動物線維芽細胞からのＴ．ｇｏｎｄｉｉの有効な放出は、カルパイン活性の小さな干渉性ＲＮＡ媒介抑制もしくは遺伝子的欠失いずれかによってブロックされ、遺伝子的補充によって回復できた（Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，７９４（２００９））。寄生虫の宿主細胞から逃げ損ねた当該寄生虫は増殖することができないので、このことは抗寄生虫治療剤に対する戦略を示唆する。カルパインの薬理学的阻害剤は、抗マラリア活性を発揮することが示されており、よって、マラリアまたはトキソプラズマ症のような抵抗感染（ｐｒｏｔｅｓｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）によって引き起こされた病気のような抗寄生虫戦略に対する新規な戦略を表す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６，Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４）。
【００１４】
カルパイン阻害剤のさらなる可能な適用は：Ｍ  Ｐｉｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３；Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ，；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３；Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８；Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９；およびＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９に詳説されている。
【００１５】
今日記載されているカルパイン阻害剤に関しては、不可逆的および可逆的阻害剤と、ペプチドおよび非ペプチド阻害剤との間で、一般的区別がなされている。
【００１６】
不可逆的阻害剤は通常アルキル化物質である。該阻害剤は、該阻害剤がまず非選択的に反応し、および／または身体中で不安定であるという不利点を有する。かくして、対応する阻害剤は、しばしば、毒性のような望まない副作用を示し、該阻害剤の適用は、従って、顕著に制限される。不可逆的阻害剤は、例えば、Ｅ６４のようなエポキシド、α−ハロケトン、およびジスルフィドを包含する。
【００１７】
非常に多数の公知の可逆的カルパイン阻害剤は、特に、例えば、Ｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ  ２８１７０）のようなジ−またはトリペプチドに由来するペプチドアルデヒドである。構造的にアルデヒドから由来する誘導体およびプロドラッグ、特に、対応するアセタールおよびヘミアセタール（例えば、ヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルホリン等）、またイミンまたはヒドラゾンもまた記載されている。しかしながら、生理学的条件下では、ペプチドアルデヒドおよび関連化合物は、通常、これらの反応性のため、頻繁に不安定であり、迅速に代謝され、同様に、毒性効果を引き起こすかもしれない非特異的な反応の傾向があるという不利点を有する（Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，ｐｐ．６７６−７８）。
【００１８】
近年、アミノ部位においてβ−ケト機能を有し、およびカルパインを阻害する多数の非ペプチドカルボキサミドが記載されている。かくしてＷＯ９８／１６５１２は、アミノ基が４−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ９９／１７７７５は、キノリンカルボン酸でアミド化された同様な化合物を記載する。ＷＯ９８／２５８８３、ＷＯ９８／２５８９９およびＷＯ９９／５４２４９は、アミノ基が置換安息香酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。ＷＯ９９／６１４２３は、アミノ基が、テトラヒドロキノリン／イソキノリンおよび２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基を有する芳香族カルボン酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。芳香族カルボン酸残基が、場合により、リンカーを介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基または（ヘテロ）アリール基を有する同様な化合物が、ＷＯ９９／５４３２０、ＷＯ９９／５４３１０、ＷＯ９９／５４３０４およびＷＯ９９／５４３０５に記載されている。同様に、ＷＯ０８／０８０９６９は、ピリジン環の２位において、窒素原子を介して置換されたピラゾールに連結された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドを記載する。ＷＯ０３／０３０１８２は、肺病の治療のための前記アミドの使用を記載する。そこで言及された該非ペプチドカルパイン阻害剤もまた多数の不利点、特に、種々のカテプシンのような関連システインプロテアーゼに関しての低い選択性を有し、または選択性を有さず、同様に、恐らくは、望まない副作用に至るであろう。
【００１９】
ＷＯ０７／０１６５８９およびＷＯ０８／１０６１３０は、３位にＮ−アシル化２−ピロリジンカルボキシルアミド基を有する２−オキソカルボン酸誘導体を記載する。また、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するためのこれらの誘導体の使用も開示されている。
【００２０】
アミン成分中にα−ケトアミド部位を含むカルボキサミド、特に、ＷＯ０８／０８０９６９に記載されたカルボキサミドは、高度に効果的および選択的なカルパイン阻害剤であることが示されている。しかしながら、本発明の発明者によって見出されたように、幾つかの場合には、これらのカルボキサミドは、即ち、ヒトにおいて限定された細胞ゾル安定性を有し、恐らくは、サイトゾルからのこれらの未成熟排除をもたらす。結果として、これらの化合物の薬物動態学は不充分であろう。
【００２１】
α−ケトアミド部位を有する該カルボキサミド化合物のサイトゾル分解は、主として、α−位におけるカルボキシル機能の代謝低下によって引き起こされると信じられている。カルボニル低下は、アルデヒド、ケトンまたはキノン部位をアルコールに変換して、相ＩＩコンジュゲーションまたは直接的排出による排除を容易とすることによる、カルボニル含有薬物の相Ｉ代謝で重要な工程である（Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：「Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１）。ヒトカルボニル低下活性は普遍的であり、肝臓、肺、脳、心臓、腎臓および血液を含めた多くの組織で見出されている。Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｓｅｒ．「Ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ」，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，３９，８７−１４４に記載されているように、中鎖（ＭＤＲ）、および短鎖（ＳＤＲ）デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ、アルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）、およびキノンレダクターゼ（ＱＲ）を含めた、多数のヒトカルボニル低下酵素が特徴付けられており、これらのほとんどは、肝臓ミクロソームおよびミトコンドリアに存在する幾つかのＳＤＲファミリーを除いて、肝臓サイトゾルに存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第９８／１６５１２号
【特許文献２】国際公開第９９／１７７７５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５８８３号
【特許文献４】国際公開第９８／２５８９９号
【特許文献５】国際公開第９９／５４２４９号
【特許文献６】国際公開第９９／６１４２３号
【特許文献７】国際公開第９９／５４３２０号
【特許文献８】国際公開第９９／５４３１０号
【特許文献９】国際公開第９９／５４３０４号
【特許文献１０】国際公開第９９／５４３０５号
【特許文献１１】国際公開第０８／０８０９６９号
【特許文献１２】国際公開第０３／０３０１８２号
【特許文献１３】国際公開第０７／０１６５８９号
【特許文献１４】国際公開第０８／１０６１３０号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３
【非特許文献２】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），ｐｐ．５２３−９
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，１９９１，４８，ｐｐ．１６５９−６９
【非特許文献４】Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９
【非特許文献５】ＩＭ  Ｍｅｄａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，ｐｐ．１７９−１９２
【非特許文献６】Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），ｐｐ．６６３−６６９
【非特許文献７】Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，ｐｐ．２４９−２５８
【非特許文献８】Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，ｐｐ．３４２８−３４３３
【非特許文献９】Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，ｐｐ．７６６２−６
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  Ｉｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５、５９（１），ｐｐ．４０−４８
【非特許文献１１】Ｘ．Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），ｐｐ２６−３２
【非特許文献１２】Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａ，Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３
【非特許文献１３】Ｇｒｏｓｈｏｎｇ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），ｐｐ  ２９０３−２９１２
【非特許文献１４】Ｊ  Ｔａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１６）ｐｐ．１６１７５−１６１８４
【非特許文献１５】Ｍ  Ｊ  Ｓｐｅｎｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ，２００２，１１（２１），ｐｐ  ２６４５−２６５５
【非特許文献１６】Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，ｐｐ．６１５−６２２
【非特許文献１７】Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），ｐｐ．３３−３８
【非特許文献１８】Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５）ｐｐ．１５２２９−１５２３７
【非特許文献１９】Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．１３５−１４６
【非特許文献２０】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，ｐｐ．５３６５−５３７５
【非特許文献２１】Ｊ．Ｈｉｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，ｐｐ．６５１−６５９
【非特許文献２２】Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），ｐｐ．５９７−６０１
【非特許文献２３】Ｅ．Ｓｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１
【非特許文献２４】Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），ｐｐ．９８１−９９０
【非特許文献２５】Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），ｐｐ．９４０−９４６
【非特許文献２６】Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，ｐｐ．４０９−４１８
【非特許文献２７】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，ｐｐ．６７１−６７９
【非特許文献２８】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０００，１５７（６），ｐｐ．２０６５−２０７９
【非特許文献２９】Ｙ．Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，ｐｐ．５０９−５１７
【非特許文献３０】Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，ｐｐ．１４６−１５７
【非特許文献３１】Ｐｅｌｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，ｐｐ．３４１５−３４２３
【非特許文献３２】Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，ｐｐ．１１２１−１１３１
【非特許文献３３】Ｄ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，７９４（２００９）
【非特許文献３４】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７；１５５（１）：２６−３２
【非特許文献３５】Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６
【非特許文献３６】Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９），３２４，７９４
【非特許文献３７】Ｍ  Ｐｉｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１０，２７０−２９３
【非特許文献３８】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ  ｅｔ  ａｌ，；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），ｐｐ．９１７−９２３
【非特許文献３９】Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，ｐｐ．６１５−６３８
【非特許文献４０】Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），ｐｐ．７４１−７４９
【非特許文献４１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，ｐｐ．４１２−４１９
【非特許文献４２】Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，ｐｐ．６７６−７８
【非特許文献４３】Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｒｏｓｅｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｗａｌｓｈ：「Ｈｕｍａｎ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３６，３３５−３６１
【非特許文献４４】Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｓｅｒ．「Ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ」，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，３９，８７−１４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、かくして、高い親和性および選択性でもってカルパインを阻害する化合物を提供する目的に基づいている。該化合物は、さらに、肝細胞のようなヒト細胞において増強されたサイトゾル安定性および、結果として、改良された薬物動態学を呈することを意図している。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的およびさらなる目的は以下に記載された一般式Ｉのカルボキシアミド化合物、この医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物および互変異性体によって達成される：
【００２６】
【化１】
0005913125.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、ここに、言及された最後の３つの基は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨまたはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位はさらに１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有してもよく、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、言及された最後の６つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有していてもよく；
ここに、
Ｒ１ａは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４およびＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有してもよいフェニル、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、言及された最後の３つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４およびＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
加えて、２つのＲ１ｂ基は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合した２つのＲ１ｂ基は、これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは、相互に独立して、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ここに、言及された最後の４つの置換基におけるアルキル部位は部分的または完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有してもよく、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ここに、言及された最後の３つの基のシクロアルキル部位は、１、２、３または４個のＲ１ｂ基を有してもよく、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ここに、言及された最後の３つの基はアリール部位において置換されておらず、または、１、２、３または４個のＲ１ｄ基を有していてもよく、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
ｐが０、１、２、３、４、５または６である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６であるＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され；ここに、
Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されておらず、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
Ｒａ２、Ｒｂ２およびＲｃ２は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
および
Ｒａ３、Ｒｂ３およびＲｃ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
または
２つの基Ｒａ２およびＲａ３、またはＲｂ２およびＲｂ３またはＲｃ２およびＲｃ３は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有してもよい、３から７員の場合により置換されていてもよい窒素複素環を形成し、
Ｒａ４、Ｒｂ４およびＲｃ４は、相互に独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つのラジカにおけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し；
および
Ｒａ５、Ｒｂ５およびＲｃ５は、相互に独立して、Ｒａ１、Ｒｂ１およびＲｃ１について言及された意味のうちの１つを有し；
Ｒａ６、Ｒｂ６およびＲｃ６は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）またはＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここに、言及された最後の１８の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し、および
Ｒａ７、Ｒｂ７およびＲｃ７は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒ１ｄを有し、または
２つの基Ｒａ６およびＲａ７、またはＲｂ６およびＲｂ７またはＲｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からの１、２または３個のさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を場合により有してもよい３から７員の場合により置換されていてもよい窒素複素環を形成し、
または隣接するＣ原子に結合した２つの基Ｒ１ｂまたは２つの基Ｒ１ｃは、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からの１、２または３個の異なるまたは同一のヘテロ原子を有する、４、５、６または７員の場合により置換されていてもよい炭素環または場合により置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、およびＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の２つの基のシクロアルキル部位におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ、またはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、１、２、３または４個のＲ２ｂ基を有してもよく、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ここに、言及された最後の８つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なるＲ２ｃ基を有していてもよく；
ここに、
Ｒ２ｂはＲ１ｂについて示された意味のうちの１つを有し、および
Ｒ２ｃはＲ１ｃに示された意味のうちの１つを有し；
Ｒ３はＣ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の３つの基のシクロアルキル部位またはヘテロシクロアルキル部位は１、２、３または４個の基Ｒｘｂを有してもよく、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の３つの基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニルは置換されていないか、または１、２、または３個の置換基Ｒｘａを有し、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２、または３個の置換基Ｒｘｄを有し、
ここに、ＲｘａはＲ１ａについて示された意味のうちの１つを有し、ＲｘｂはＲ１ｂについて示された意味のうちの１つを有し、およびＲｘｄはＲ１ｄについて示された意味のうちの１つを有し、またはアリールまたはヘタリールの隣接する炭素原子に結合している２つの基Ｘｘｄは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有する縮合ベンゼン環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルキルチオ、ＣＨ２ＮＲＲ’から選択され、ここに、ＲおよびＲ’は、相互に独立して、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ここに、もしＲ２がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであれば、Ｒ３はメチルまたはエチルであってもよく、ここに、言及された最後の２つの基のシクロアルキル部位にけるＣＨ２の基はＯ、ＮＨ、またはＳによって置き換えられていてもよく、または２つの隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、ここに、該シクロアルキル部位は、加えて、１、２、３または４個のＲ２ｂ基を有してもよい。］。
【００２７】
本発明は、従って、一般式Ｉのカルボキシアミド化合物類、これらの互変異性体、これら水和物、カルボキサミド化合物類Ｉの医薬的に適する塩、Ｉのプロドラッグ、およびＩのプロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬的に適する塩に関する。
【００２８】
式Ｉの当該発明のカルボキシアミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、低濃度においてさえ、カルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。
【００２９】
式Ｉの当該発明のカルボキサミド化合物類、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体は、従って、カルパイン活性上昇に関連する動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。
【００３０】
当該発明は、従って、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬の製造のための式Ｉのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適する塩の使用にも関する。
【００３１】
当該発明は、さらに、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適した医薬に関する。該医薬は、少なくとも１つの、本明細書中に記載された式Ｉのカルボキサミド化合物、化合物Ｉの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグ、または化合物Ｉの、もしくはＩの互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬的に適する塩を含む。
【００３２】
本発明は以下のカルボキサミド化合物：
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、この立体異性体（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、（２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、（２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、ならびにこれらの立体異性体の混合物、およびこれらの互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬的に適する塩にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
式Ｉの化合物のようなこのカルボキサミド化合物、この塩、プロドラッグ、水和物および互変異性体は、低い濃度においてさえカルパインを効果的に阻害する。これらは、加えて、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関連する高い選択性によって、およびサイトゾル分解に対するこれらの改良された安定性によって区別される。従って、これらのカルボキサミド化合物類は、カルパイン活性上昇に関連する、動物、特にヒト動物において障害および疾患を治療するのに特に適している。当該発明は、従って、医薬、特に、式Ｉの化合物類について本明細書中において記載されたカルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療に適する医薬の製造のための、これらのカルボキサミド化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適する塩の使用にも関する。該互変異性体、該水和物、該医薬的に適する塩または該プロドラッグに関しては、式Ｉの化合物に対して参照がなされる。
【００３４】
式Ｉのカルボキサミド化合物は、式Ｉに示されるように、α−ケトアミドの形態で存在してもよい。または、これらの化合物は水和物の形態で存在してもよく、即ち、アミン成分中のアミド部位に対してα位にあるケト基は、以下の式Ｉ−Ｈに示されるように、２つのジェミナルヒドロキシ基に変換される。式Ｉ−Ｈ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
【００３５】
【化２】
0005913125.tif 000003
【００３６】
水の存在下で、特に、生理学的条件下で、通常、α−ケトアミド形態および水和物形態が混合物中に存在する。
【００３７】
α−ケトアミド形態のみが以下の式および記載中で示された場合、他のことが示されているのでなければ、水和物、およびα−ケトアミド形態とのこの混合物も含むことを意図する。水和物およびα−ケトアミド形態は、カルパイン阻害剤として同等に適している。
【００３８】
式Ｉの当該発明のカルボキサミド化合物類は、カルパイン阻害剤として同等に適当である互変異性体を形成することもできる。言及すべき互変異性体の特別な例は式Ｉ−Ｔ：
【００３９】
【化３】
0005913125.tif 000004
の化合物である。
【００４０】
式Ｉ−Ｔ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
【００４１】
式Ｉの当該発明のカルボキサミド化合物類は、アルカノールとでヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールまたはケタールを形成することもできる。これらの化合物はカルパイン阻害剤として同等に適当である。というのは、これらの化合物は、化合物類Ｉのプロドラッグだからである。従って、式Ｉ−Ｈに示されるジェミナルヒドロキシ基の一方または双方は、アルカノールに由来する基であり、特に、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもまた当該発明に従って、用いることもできる。
【００４２】
本明細書中で用いるように、および特許請求の範囲における用語プロドラッグは、代謝条件下で式Ｉの化合物に変換される化合物をいう。前記したヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールおよびケタールとは別に、化合物Ｉのプロドラッグは、アミド部位に対してα位にあるケト基の酸素原子が基Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ、Ｓ−Ａｌｋ−ＯまたはＳ−Ａｌｋ−Ｓで置き換えられており、ここに、Ａｌｋは、置換されていなくてもよく、またはＣ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンから選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよい線状Ｃ２−Ｃ５−アルカンジールであり、このような基についての例はＯ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）４Ｏ等を含む、式Ｉの化合物類を含む。さらに、プロドラッグまたは化合物類Ｉは、アミド部位に対してα位にあるケト基が基Ｃ＝ＮＲ６で置き換えられており、ここに、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシから選択される式Ｉの化合物を含む。代謝条件下で、前記プロドラッグは式Ｉの対応するα−ケトアミド化合物類に、または式Ｉ−Ｈの対応する水和物に変換される。従って、該プロドラッグおよびこれらの医薬的に許容される塩もまた当該発明の一部である。
【００４３】
式Ｉのカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらのプロドラッグの医薬的に適する塩、特に、生理学的に許容される有機または無機酸との酸付加塩を使用することは、同等に可能である。適する生理学的に許容される有機および無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１から１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のようなＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸のようなシクロ脂肪族スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、ジ−およびトリカルボン酸、およびシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、ムチン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸のような、２から１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにシス−ならびにトランス−桂皮酸、フラン−２−カルボン酸および安息香酸である。さらなる適した酸はＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ１０，ｐａｇｅｓ２２４以下参照、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩はモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ塩の形態であってよく、これらは式Ｉの分子当たり１、２、３または４個の前記酸分子を含んでよいことを意味する。酸分子はこれらの酸性形態で、またはアニオンとして存在してよい。
【００４４】
当該発明の化合物類は、ジアステレオマーの混合物の、または２つのジアステレオマーのうち一方が豊富化されたジアステレオマーの混合物の、または本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態であってよい。該化合物は、好ましくは、本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態である。当該発明の化合物Ｉは、さらに、（例えば、ラセミ体としての）エナンチオマーの混合物の、２つのエナンチオマーのうちの一方が豊富化されたエナンチオマーの混合物の形態、または本質的には、エナンチオマー的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）であってよい。しかしながら、当該発明の化合物類は、混合物がこの炭素原子に関して頻繁に得られ、またはこのＣ原子に関して均一な立体化学を呈する化合物が生理学的条件下で混合物を形成するように、基Ｒ１を有する炭素原子の立体化学に関して、しばしばラセミ化する傾向がある。しかしながら、エナンチオマーおよびジアステレオマーの、これに関連する、他の立体中心および発生に関して、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物を使用することが好ましい。
【００４５】
本明細書との関係で、そうでないことが述べられているのでなければ、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」およびこれらに由来する基は、各々、常に、分岐していないおよび分岐した双方の「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を含む。
【００４６】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位における炭素の各数を示す。そうでないことが示されているのでなければ、ハロゲン化置換基は、好ましくは、１から５個の同一または異なるハロゲン原子、特に、フッ素原子または塩素原子を有する。明細書との関係で、Ｃ０−アルキレンまたは（ＣＨ２）０または同様な表現は、そうでないことが示されているのでなければ、単結合を示す。
【００４７】
用語「ハロゲン」は、各場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素を示す。
【００４８】
他の意味の例は以下の通りである：
アルキル、および例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキル部位：１個以上のＣ原子、例えば、１から４個、１から６個、または１から１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルのようなＣ１−Ｃ６−アルキル。当該発明の１つの実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルのような小さなアルキル基を表す。当該発明のもう１つの実施形態において、アルキルは、Ｃ５−Ｃ１０−アルキルのようなより大きなアルキル基を表す。
【００４９】
ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素のようなハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた、前記した通常は１から６個または１から４個のＣ原子を有するアルキル基、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。
【００５０】
シクロアルキル、および例えば、シクロアルコキシまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるシクロアルキル部位：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような、３個以上のＣ原子、例えば、３、４、５、６または７個の炭素環員を有する単環の飽和炭化水素基。
【００５１】
アルケニル、および例えば、アリール−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルにおけるアルケニル部位：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子およびいずれかの位置の１つの二重結合を有するモノ飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルのようなＣ２−Ｃ６−アルケニル。
【００５２】
アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子、および隣接しないいずれかの位置に１または２個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニルのようなＣ２−Ｃ６−アルキニル。
【００５３】
アルコキシ、または例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部位：
Ｏ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のアルキル：例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロピキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、または１−エチル−２−メチルプロポキシ。
【００５４】
ハロアルコキシ：これらの基の水素原子がハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた前記したアルコキシ、即ち、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシ、特別には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシのようなＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ。
【００５５】
アルコキシアルキル：１つの水素原子が、１から６個または１から４個のＣ原子を通常有するアルコキシ基によって置き換えられた、１から４個のＣ原子を通常有するアルキル基。この例はＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００５６】
アルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のアルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ等。
【００５７】
ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する前記定義のハロアルキル、例えば、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオ、およびヘプタフルオロプロピルチオ。
【００５８】
アリール：フェニルまたはナフチル、特別には、フェニルのようなモノ−、ビ−またはトリ環状芳香族炭化水素基。
【００５９】
複素環：飽和または部分的不飽和または芳香族であってよく、および通常は３、４、５、６、７または８個の環原子を有する複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２、３または４個、特に、１、２または３個は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子である。
【００６０】
飽和複素環の例は特に以下のものである：
ヘテロシクロアルキル：即ち、通常、３、４、５、６または７個の環原子を有する飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２または３は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニルのようなＣ結合の３から４員の飽和環。
【００６１】
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルのようなＣ結合５員飽和環。
【００６２】
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピラジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルのようなＣ結合６員飽和環。
【００６３】
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イルのようなＮ結合５員飽和環。
【００６４】
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルのようなＮ結合６員飽和環。
【００６５】
通常は、４，５，６または７個の環原子を有する不飽和複素環基、ここに、通常、環原子のうちの１、２または３個は、環員として、炭素原子は別として、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子である。これらは、例えば、以下のものを含む。
【００６６】
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロ−チエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イルのようなＣ結合５員の部分的に不飽和の環。
【００６７】
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、または３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、のようなＣ結合６員の部分的に不飽和の環。
【００６８】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルのようなＮ結合５員の部分的に不飽和の環。
【００６９】
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピラダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルのようなＮ結合６員の部分的に不飽和の環。
【００７０】
ヘテロアリール：通常は、１、２、３または４個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および、もし適切であれば、環員としての炭素原子は別として、環員としての１、２または３個の窒素原子を有する５または６員の芳香族複素環基：例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキザゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イルのような、１、２、３または４個の窒素原子、または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、およびもし適切であれば、環員としての１、２または３個の窒素原子を有するＣ結合５員ヘテロ芳香族基。
【００７１】
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イルのような環員としての１，２，３または４個の窒素原子を有するＣ結合６員ヘテロ芳香族基。
【００７２】
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルのような、環員としての１，２，３または４個の窒素原子を有するＮ結合５員ヘテロ芳香族基。
【００７３】
ヘテロシクリルは、前記した５または６員の複素環のうち１つ、および、これに縮合したさらなる飽和、不飽和または芳香族炭素環を有する二環複素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン環、またはこれに縮合したさらなる５または６員複素環も含み、ここに、後者は同様に飽和、不飽和または芳香族であってよい。これらの二環複素環は、例えば、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮合したベンゼン環を含む５から６員の非芳香族複素環基の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【００７４】
アリールアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニルエチル（＝フェネチル）。
【００７５】
アリールアルケニル：アルケニレン基を介して、特に、１，１−エテニル、１，２−エテニルまたは１，３−プロペニル基を介して連結された前記定義のアリール基、例えば、２−フェニルエテン−１−イルおよび１−フェニルエテン−１−イル。
【００７６】
シクロアルコキシ：酸素原子を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
【００７７】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
【００７８】
ヘテロシクリルアルキルおよびヘタリールアルキル：アルキレン基を介して、特に、メチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された前記定義のヘテロシクリルまたはヘタリール基。
【００７９】
表現「場合により置換されていてもよい」は、本発明との関係では、各部位が置換されているか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリールから選択される１、２または３個、特に１個の置換基を有することを意味し、ここに、言及された最後の１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有していてもよい。
【００８０】
カルパイン阻害剤としてのこれらの使用との関係では、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは好ましくは以下の意味を有し、ここに、これらは、共に、これら自体に基づき、および少なくとも一つの他方または全てとの組合せで考慮されて、式Ｉの化合物類の特殊な立体配置を表す：
Ｒ１は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、および／または１、２または３個の置換基Ｒ１ａを有してもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−アルキル、特に、置換されていないＣ１−Ｃ１０−アルキル、具体的には、置換されていないＣ３−Ｃ８−アルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的には、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチルまたは２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、ここに、該シクロアルキル部位は１、２、３または４個の基Ｒ１ｂを有してもよく、非常に具体的には、シクロヘキシルメチル、
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、チエニルメチルのような２−ヘタリールエチル、ピリジニルメチル、ここに、言及された最後の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ１ｃを有していてもよい。
【００８１】
より好ましくは、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、ここに、フェニルおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１または２個の同一または異なる本明細書中で定義された基Ｒ１ｃを有していてもよく、ここに、Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、具体的には、フッ素および塩素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。特に、Ｒ１はベンジルであり、ここに、ベンジルのフェニル基は置換されていなくてもよく、または１または２個の同一または異なる本明細書中に定義された基Ｒ１ｃを有していてもよく、ここに、Ｒ１ｃは、特に、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される。
【００８２】
この関係では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、存在する場合、前記した意味を有する。特に：
Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；および
Ｒ１ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、ここに、言及された最後の１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基を有してもよく、
ｐが０、１、２、３、４、５または６、特に、０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６、特に、２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、ここに、Ｒｃ６、Ｒｃ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、言及された最後の５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基を有していてもよい。
【００８３】
Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２ＦＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、または２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７はＮ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を有する。
【００８４】
Ｒ１ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２またはＯ−ＣＨ２Ｆである。
【００８５】
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的には、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチルまたは２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、ここに、該シクロアルキル部位は１、２、３または４個の基Ｒ２ｂを有してもよく、
アリールまたはヘタリール、ここに言及された最後の２つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１、２、３または４個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有していてもよく、
アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の３つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくてもよく、または１，２、３または４個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有していてもよい。
【００８６】
より好ましくは、Ｒ２はアリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、アリールまたはヘタリール、および具体的にはフェニル、チエニルまたはピリジルであり、ここに、アリールおよびヘタリール（またはフェニル、チエニルおよびピリジル）は置換されていなくてもよく、または１，２、３または４個、特に、１または２個の同一または異なる基Ｒ２ｃを有していてもよい。
【００８７】
特に、Ｒ２は、置換されていなくてもよく、または１または２個の本明細書中に定義された基Ｒ２ｃを有していてもよいフェニルであり、Ｒ２ｃがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７よりなる群から選択される化合物に特別な優先性が与えられ、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択されるか、または
２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を有する。
【００８８】
より好ましくは、Ｒ２は置換されていなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択される１または２個の同一または異なる基を有していてもよいフェニルであり、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択されるか、または
２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合によって、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、ここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を有する。
【００８９】
特別な実施形態において、Ｒ２は置換されていなくてもよく、またはフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される１つの基を有していてもよいフェニルである。
【００９０】
この関係では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、存在する場合、前記した意味を有する。
【００９１】
特に：
Ｒ２ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリールまたはＮＲｂ６Ｒｂ７であり、ここに、Ｒｂ６、Ｒｂ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、言及された最後の５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または４個の基を有していてもよく；および
Ｒ２ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２―ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール、ここに、言及された最後の１１の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有してもよく、
ｐが０、１、２、３、４、５または６、特に、０である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、および
ｑが２、３、４、５または６、特に２である−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７、ここに、Ｒｃ６、Ｒｃ７は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、言及された最後の５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３または４個の基を有していてもよく；
Ｒ２ｃは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびｐが０、１または２である−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７から選択され、ここに、
Ｒｃ６はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、および
Ｒｃ７はＨおよびＣ１−Ｃ４−アルキルよりなる群から選択され、または２つの基Ｒｃ６およびＲｃ７は、Ｎ原子と一緒になって、場合により、環員としてのＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるまたは同一のヘテロ原子を有してもよい５、６または７員の飽和窒素複素環を形成し、およびここに、該窒素複素環は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキルから選択される１，２または３個の置換基を有する。
【００９２】
Ｒ３はＣ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２または３個の置換基Ｒｘａを有するＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒｘａを有し、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリールまたはヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒｘｄを有し；
ここに、ＲｘａおよびＲｘｄは前記した意味を有し、特に以下の意味を有し：
ＲｘａはＣＮ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシまたはＣ１−Ｃ２−ハロアルコキシであり、ここに、Ｒａ１は本明細書で定義された通りであり、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；および
ＲｘｄはＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、または隣接する炭素原子に結合した２つの基Ｒｘｄは縮合したベンゼン環を形成する。
【００９３】
特に、Ｒ３はＣ３−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）−ＣＯＯＲａ１、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され、ここに、言及された最後の４つの基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、または１、２または３個の置換基Ｒｘｄを有し、ここに、Ｒａ１およびＲｘｄは本明細書中で定義された通りである。
【００９４】
より好ましくは、Ｒ３はＣ３−Ｃ４−アルキル、具体的には、ｎ−プロピル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、具体的には、プロパ−２−エン−１−イル（＝アリル）、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、具体的には、シクロプロピルまたはシクロブチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、具体的には、シクロプロピルメチル、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、具体的には、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、具体的には、ベンジルまたは２−フェニル−エチル、ピリジン−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、具体的には、ピリジン−２−イル−メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチルまたは３−（ピリジン−２−イル）−プロピル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル−メチルのようなベンゾオキサゾリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ベンゾイミダゾール−２−イル−メチルのようなベンゾ［ｂ］イミダゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、オキサゾール−２−イル−メチルのようなオキサゾール−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−チアゾロリル、オキサゾール−２−イル−メチルのような２−チアゾリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５またはＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５のような式（Ｃ１−Ｃ２−アルキレン）−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの基である。
【００９５】
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシである。
【００９６】
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシ、特に、フッ素、塩素またはメチルである。
【００９７】
ｍおよびｎは、相互に独立して、０または１、特に０である。
【００９８】
そうでなければ、基Ｒ１ｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、ＲおよびＲ’は、そうでないことが示されているのでなければ、相互に独立して、好ましくは、以下の意味のうちの１つを有する：
Ｒ１ｄ：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ。
【００９９】
相互に独立した、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、言及された最後の４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
【０１００】
相互に独立した、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、言及された最後の４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
【０１０１】
相互に独立した、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３：水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒａ２とＲａ３とで（および、同様に、Ｒｂ２とＲｂ３とで、およびＲｃ２とＲｃ３とで）モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、言及された最後の５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２，３または４個の基を有していてもよい。
【０１０２】
相互に独立した、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４：Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、言及された最後の４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
【０１０３】
相互に独立した、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに言及された最後の４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有している。
【０１０４】
相互に独立した、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６：水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールおよびヘタリールメチル、ここに、言及された最後の４つの基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２または３個の置換基を有する。
【０１０５】
相互に独立した、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７：水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、
またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒａ６とＲａ７とで（および、同様に、Ｒｂ６とＲｂ７とで、およびＲｃ６とＲｃ７とで）、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、ここに、言及された最後の５つの基は置換されていないか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１，２、３または４個の基を有していてもよい。
【０１０６】
相互に独立した、ＲおよびＲ’：水素、メチルまたはエチル。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態によると、式Ｉの化合物類は、基Ｒ１を有する炭素原子においてＳ立体配置であるのが圧倒的であり、特に好ましい実施形態によると、化合物類Ｉは該位置において完全にＳ立体配置である。
【０１０８】
本発明の１つの態様によると、化合物Ｉの基Ｒ１を有する炭素原子に連結された水素原子は、以下の式Ｉ−Ｄに示されたように、ジューテリウム原子によって置き換えられている。式Ｉ−ＨにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
【０１０９】
【化４】
0005913125.tif 000005
【０１１０】
該位置におけるジューテリウム化の程度は通常８０％を超え、好ましくは９０％を超え、特に、９５％を超える。式Ｉ−Ｄのジューテリウム化ジアステレオマーは、しばしば、恐らくは、動的な同位体効果により、式Ｉのこれらのカウンターパートよりもラセミ化に対して顕著に高い安定性を示す（Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ参照）。かくして、ジューテリウムを当該発明の前記した好ましい実施形態による化合物類Ｉの基Ｒ１を有する炭素原子に導入することによって、この炭素原子におけるＳ−立体配置を安定化させることは、一般的に可能である。
【０１１１】
以下の表１から３５に示された一般式ＩおよびＩ−Ｈの化合物、およびこれらの互変異性体、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩は、本発明の自体好ましい実施形態を表す。以下の表Ａに示されたＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５についての意味は、同様に、相互に独立して、および特別に、組み合わせて好ましい当該発明の実施形態を表す。
【０１１２】
【化５】
0005913125.tif 000006
【０１１３】
表１
Ｒ１がベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１４】
表２
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１５】
表３
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１６】
表４
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１７】
表５
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１８】
表６
Ｒ１が４−メトキシ−ベンジルであり、ｎが０であり、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１つの行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１１９】
表７
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝０、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２０】
表８
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝０、即ち、（Ｒ４）ｎが存在せず、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２１】
表９
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２２】
表１０
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２３】
表１１
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２４】
表１２
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２５】
表１３
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２６】
表１４
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２７】
表１５
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２８】
表１６
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち（Ｒ４）ｎが４−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１２９】
表１７
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３０】
表１８
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３１】
表１９
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３２】
表２０
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３３】
表２１
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３４】
表２２
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３５】
表２３
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３６】
表２４
Ｒ１が４−（モルホリン−４−イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３７】
表２５
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３８】
表２６
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１３９】
表２７
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４０】
表２８
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４１】
表２９
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４２】
表３０
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４３】
表３１
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４４】
表３２
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｆであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４５】
表３３
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４６】
表３４
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４７】
表３５
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４８】
表３６
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１４９】
表３７
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５０】
表３８
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５１】
表３９
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５２】
表４０
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが４−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５３】
表４１
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５４】
表４２
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５５】
表４３
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５６】
表４４
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５７】
表４５
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５８】
表４６
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１５９】
表４７
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６０】
表４８
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが５−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６１】
表４９
Ｒ１がベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６２】
表５０
Ｒ１が３−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６３】
表５１
Ｒ１が４−フルオロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６４】
表５２
Ｒ１が３−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６５】
表５３
Ｒ１が４−クロロ−ベンジルであり、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６６】
表５４
Ｒ１が４−メトキシベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６７】
表５５
Ｒ１が４−（２−（モルホリン−４イル）エトキシ）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６８】
表５６
Ｒ１が４−（モルホリン−４イル）メチル）ベンジルであり、ｎ＝１、即ち、（Ｒ４）ｎが６−Ｃｌであり、および各場合における化合物についてのＲ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５の組合せが表Ａの１行に対応する、式ＩおよびＩ−Ｈの化合物。
【０１６９】
【表１】
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【０１７０】
本発明は、特に、
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
メチルＮ−［２−オキソ−４−フェニル−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］グリシネート、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−メチルＮ−［２−オキソ−４−フェニル−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］グリシネート、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−メチルＮ−［２−オキソ−４−フェニル−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］グリシネート、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド、
（２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
よりなる群から選択される式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの水和物、これらのプロドラッグ、およびこれらの医薬的に適する塩に関する。
【０１７１】
一般式Ｉの当該発明の化合物、およびこれらの化合物を調製するのに用いる出発材料は、有機化学の標準的な研究、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびそこに引用された文献、およびＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  １９９９およびそこに引用された文献に記載されているような有機化学の公知の方法と同様にして調製することができる。一般式Ｉの当該発明のカルボキサミド化合物は、有利には、以下に、および／または実験セクションに記載する方法によって調製される。
【０１７２】
式Ｉの化合物は、スキーム、ならびにＷＯ９９／５４３０５、ｐｐ．６−１０およびＷＯ２００８／０８０９６９、ｐｐ．６５−７０に記載された方法と同様にして調製することができる。式Ｉの化合物に対する重要なアクセスはスキーム１に描かれている。
【０１７３】
【化６】
0005913125.tif 000067
スキーム１においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を示す。
【０１７４】
第一の工程ｉ）において、カルボン酸ＩＩは、アミノヒドロキシアミドＩＩＩとの反応によって、対応するヒドロキシアミノエステルＩＶに変換される。この関連で、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，ｐａｇｅｓ  ９７２−９７６、またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ５，Ｃｈａｐ．Ｖ．に記載されているように、慣用的なペプチドカップリング方法が普通は用いられる。最初に、カルボン酸ＩＩを活性化するのが有利であろう。この理由で、例えば、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、カルボン酸ＩＩを、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、カルボニルジピラゾール、ＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカルボジイミドと反応させて、活性化されたエステルＩＩａを得る。さらに、塩基、例えば、第三級アミンの存在下で活性化されたエステルＩＩａを調製するのが有利であろう。ベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体およびホスホニウム活性化剤のような、工程Ｉのためのさらなる適したカップリング剤は以下の工程ｉｉｉ）について言及されたカップリング剤である。活性化されたエステルＩＩａを、引き続いて、式ＩＩＩのアミノヒドロキシエステルまたはこのヒドロハライド塩と反応させて、ヒドロキシアミドエステルＩＶを得る。該反応は、通常、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、またはカルボキサミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性な無水溶媒中で起こる。工程ｉ）は、−２０℃から＋２５℃の範囲の温度で通常は行われる。
【０１７５】
引き続いて、第二の工程ｉｉ）において、ヒドロキシジアミド化合物ＩＶを当該発明のカルボキサミド化合物Ｉまで酸化する。例えば、スワーン酸化、およびスワーンに類似の酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，ｐｐ．８５７−８７０）またはフィッツナー・モファット酸化のような、種々の慣用的な酸化反応が前記酸化に適する（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，ｐａｇｅ  ６０４等参照）。適する酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン−ＳＯ３錯体と組み合わせたジメチルスルホキシドまたはオキサリルクロライド、ナトリウムハイポクロライド／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９）、またはデス−マーチン試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５）またはＩＢＸ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７２７２）のような超原子価ヨウ素化合物と組み合わせたジメチルスルホキシドである。用いる酸化剤に依存して、ヒドロキシアミド化合物ＩＶの酸化は−５０から＋２５℃の温度で起こる。
【０１７６】
または、式Ｉの化合物は、スキーム２に描かれた合成経路に従って調製することもできる。
【０１７７】
【化７】
0005913125.tif 000068
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を示し、および変数ＰＧは保護基である。
【０１７８】
第一の工程ｉ）において、スキーム１の同様な工程ｉ）について先に議論した手法を用い、アミノヒドロキシエステルＶとの反応によって、カルボン酸ＩＩを対応するヒドロキシアミドエステルＶＩに変換する。化合物ＶＩの保護基ＰＧは、カルボン酸基をブロックするのに適していることが当該分野で知られたいずれの保護基であってもよく、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特に、メチルおよびエチルから選択される。引き続いての工程ｉｉ）において、通例の方法を用いて保護基ＰＧを除去する。ＰＧがアルキル基である場合、反応は、好ましくは、水性媒体中の塩基、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水混合液中の水酸化リチウムで化合物ＶＩを処理することによって行う。引き続いての工程ｉｉｉ）において、スキーム１の工程ｉ）について前記したペプチドカップリング方法を使用し、得られたカルボン酸をアミンＶＩＩとカップリングさせて、ヒドロキシジアミドＩＶとする。次いで、スキーム１に描かれたこれまでの方法の工程ｉｉ）に従い、化合物ＩＶを目標化合物Ｉに変換する。
【０１７９】
アミノヒドロキシアミドＩＩＩは購入することにより得ることができるか、または文献に開示された方法によって（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９またはＪ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，３４３３−３４３６参照）、または調製例に記載された方法と同様にして調製することができる。
【０１８０】
３位がジューテリウム化されたプロパンアミド誘導体ＩＩＩの３−（Ｓ）−ジアステレオマーＩＩＩ’は、以下に示すように、Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２（２４），７９９３−８００１（ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ）によって記載された９工程方法と同様にして、アルキノールＶＩＩＩから出発して合成することができる。この方法によると、中間に得られたラセミ混合物のキラル分割は、デオキシコール酸でのアミド化を介して達成される。スキーム１の合成において化合物ＩＩＩ’を使用することによって、基Ｒ１を有する炭素原子においてＳ立体配置とされた化合物Ｉ−Ｄがアクセス可能である。
【０１８１】
【化８】
0005913125.tif 000069
【０１８２】
アミンＶＩＩおよびアミノヒドロキシエステルＶは商業的に入手可能であるか、または確立された方法に従って調製することができる。水素の代わりに、Ｒ１に結合した炭素原子においてジューテリウムを有する化合物Ｖの誘導体は、Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．による前記方法の明らかな変法を用いてアクセスできる。
【０１８３】
カルボン酸ＩＩは、一般的には通例の条件下で、カルボン酸エステルＩＸを酸または塩基で加水分解することによって調製することができる。該加水分解は、好ましくは、水および有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルのような混合液のごとき水性媒体中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で、室温または２５から１００℃のような上昇した温度で起こる。
【０１８４】
【化９】
0005913125.tif 000070
式ＩＩおよびＩＸにおいて、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。式ＩＸにおいて、Ｒ７はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１８５】
式ＩＸのカルボン酸エステルは、有利には、一般式Ｘのカルボン酸エステルをピラゾール化合物ＸＩと反応させることによって得ることができる。スキーム３参照。
【０１８６】
【化１０】
0005913125.tif 000071
スキーム３において、ＬＧは求核的に置換可能な脱離基を表す。適切な求核的に置換可能な脱離基の例は、ハロゲン、例えば、塩素または臭素、またはトシレートである。Ｒ７はアルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは前記した意味を有する。
【０１８７】
スキーム３に示されたように、エステルＩＸを、式Ｘの適切なピラゾール化合物と反応させる。該反応は、通常は、上昇した温度にて、不活性な溶媒中の塩基の存在下、慣用的な条件下で行われる。適切な場合、該反応を、触媒的に活性な量の遷移金属、特に、周期表中の第１０または第１１族の金属の存在下で行うのが有利であろう。
【０１８８】
該反応は、好ましくは、希釈剤無しで、またはエーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなカルボキサミド、またはベンゼン、トルエンまたはｏ−、ｍ−またはｐ−キシレンのような芳香族炭化水素のごとき不活性な溶媒中で上昇した温度で行われる。該反応は、無機または有機塩基およびクラウンエーテルの存在下で起こる。適する無機塩基は、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属アミド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。適する有機塩基は、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンのような第三級アミンである。適するクラウンエーテルは、１８−クラウン−６である。例えば、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２ＯのようなＣｕ（Ｉ）塩を、適切である場合、触媒として加える（例えば、ＵＳ４，８２６，８３５およびＷＯ８８／００４６８参照）。
【０１８９】
ピラゾール化合物ＸＩは購入することができるか、または購入することにより得ることができる前駆体から、以下に簡単に概説される慣用的な方法によって調製することができる。
【０１９０】
一般式Ｘのピラゾールを調製するための一般的な方法は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｙｒａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ，Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｒｉｎｇｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ｈ．，ｅｄｉｔｏｒ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７；Ｖｏｌ．２２，ｐａｇｅｓ  １−１７４においてＲ．Ｆｕｓｃｏにより；または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．，Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４；Ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ  ２９１−２９８においてＪ．Ｅｌｇｕｅｒｏにより記載されている。最も通常に用いられる方法のうちの一つは、１，３−ジカルボニル化合物または対応する反応性アナログと、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジン誘導体とのシクロ縮合である。
【０１９１】
３−アリール−または３−ヘタリール−置換ピラゾールＸは、特に有利には、Ｍ．Ａ．Ｈａｌｃｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．１９７７，ｐａｇｅｓ  ４０２５−４０３５に記載されている方法と同様にして、１−アリール−または１−ヘタリール−３−メチルアミノ−２−プロペン化合物をヒドラジンと反応させることによって調製される。出発物質として必要な該１−アリール−または１−ヘタリール−３−ジメチルアミノ−２−プロペンは、同様な芳香族アセチル化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミノジメチルアセタールと縮合させることによって（または対応するジエチルアセタールを用いて同様にして）容易に調製することができる。該反応は、通常、希釈剤無しで、または、例えば、ジメチルホルムアミドまたはトルエンのような不活性な溶媒中で、上昇した温度にて行われる。マイクロ波によって反応に必要な活性化エネルギーを反応混合物に導入し、およびＡ．Ｋ．Ｐｌｅｉｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１，５５−６２に記載されているように上昇した圧力下で反応を行うのが特に有利である。
【０１９２】
式ＸＩの置換されたピラゾールを調製するためのさらなる一般的な可能性は、例えば、Ｎ．Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３に記載されたような、適切なピラゾールボロン酸またはピラゾールボロン酸エステルのスズキカップリングである。また、適切な代替法は、例えば、Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，５，５６３−５６６によって記載されているような、ハロゲン化ピラゾール誘導体と適切なスズオルガニルとのスティルカップリングである。
【０１９３】
反応混合物は、例えば、水と混合し、相を分離し、および適切には、クロマトグラフィーによって粗生成物を精製することによって、慣用的な方法で仕上げ処理される。中間体および最終生成物は、幾つかの場合、減圧下で、および温和に上昇した温度にて、揮発物が遊離され、または精製される、無色または淡い茶色がかった粘性油の形態をもたらす。もし中間体および最終生成物が固体として得られたならば、該精製は再結晶または温浸法によっても起こり得る。
【０１９４】
もし個々の化合物Ｉが前記した経路によって得ることができないならば、これらは他の化合物Ｉの誘導体化によって調製することができる。
【０１９５】
当該発明の化合物は、カルパインの阻害に関して極端に低いＫｉ値を呈し、かくして、低い血清レベルにおいて、カルパイン、特別には、カルパインＩの効果的な阻害を可能とする。当該発明の化合物は、通常、＜１５００ｎＭ、好ましくは＜８００ｎＭ、特に＜４００ｎＭ、特別には≦２５０ｎＭのイン・ビトロでのカルパインの阻害に関するＫｉ値を呈する。当該発明の化合物は、従って、カルパイン活性上昇に関連する障害の治療に特に適する。
【０１９６】
加えて、当該発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ち、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度よりも顕著により高い濃度においてのみ起こる。従って、当該発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、および同様に、他のシステインプロテアーゼを阻害する先行技術の化合物よりも顕著に少ない副作用を示すはずである。
【０１９７】
当該発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧９、特別には≧３０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＢの阻害についてのＫｉの比率の形式で表して、カテプシンＢの阻害に関して選択性を有する。
【０１９８】
本発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧９、特別には≧３０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＫの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＫの阻害に関して選択性を有する。
【０１９９】
本発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧１０、特別には≧５０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＬの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＬの阻害に関して選択性を有する。
【０２００】
本発明による好ましい化合物は、従って、≧５、特に≧１０、特別には≧５０の、カルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＳの阻害についてのＫｉの比率の形態で表して、カテプシンＳの阻害に関して選択性を有する。
【０２０１】
加えて、当該発明の化合物は、これらの良好な総じての代謝安定性に顕著に寄与する、ヒト細胞のサイトゾルにおける改良された安定性をその特徴とする。サイトゾル安定性は、例えば、当該発明の化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌ、サルまたはヒト）からの肝臓サイトゾルと共にインキュベートし、次いで、これらの条件下で当該発明の化合物の半減期を決定することによって測定することができる。より大きな半減期からは、当該化合物の代謝安定性が改良されたと結論付けることが可能である。ヒト肝臓サイトゾルの存在下での安定性は、特に興味深いものである。なぜならば、該安定性はヒト肝臓における当該化合物の代謝分解を予測するのを可能とするからである。増強されたサイトゾル安定性を持つ化合物は、従って、肝臓において低下した速度で分解されると考えられる。肝臓におけるより遅い代謝分解は、今度は、身体中での当該化合物のより高いおよび／またはより長く継続する濃度（有効レベル）に導くことができ、従って、当該発明の化合物の排出半減期は増大する。増大したおよび／またはより長く継続する有効レベルは種々のカルパイン依存性病気の治療または予防における当該化合物の良好な有効性に導き得る。改良された代謝安定性は、加えて、経口投与後の増大した生物学的利用性に導き得る。なぜならば、当該化合物は、腸に吸収された後に、（最初の通過効果と呼ばれる）肝臓でのより少ない代謝分解に付されるからである。増大した経口生物学的利用性は当該化合物の濃度（有効レベル）が増大するゆえに、経口投与後の当該化合物の良好な有効性に導かれ得る。
【０２０２】
従って、これらの改良されたサイトゾル安定性のため、当該発明の化合物は長期間サイトゾルに留まり、即ち、減少したサイトゾルクリアランスを有し、従って、増強されたヒト薬物動態学を示すはずである。
【０２０３】
当該発明による好ましい化合物は、従って、≦３０μｌ／分／ｍｇ、特に≦１５μｌ／分／ｍｇのヒト肝臓サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスを有する。
【０２０４】
本発明による化合物の改良されたサイトゾル安定性は、恐らくは、ヒトおよびサルの肝臓サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解を媒介するアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）に対するこれらの低下した感受性による。かくして、式ＩのケトアミドのＡＫＲ触媒低下は、より安定でないケトアミドのＡＫＲ触媒低下よりも顕著さは少ないはずである。よって、代謝産物の濃度に対する、親化合物、即ち、式Ｉのケトアミド、即ち、ケトアミドに由来するヒドロキシアミドの濃度の比率は、当該発明の化合物の安定性についての尺度である。
【０２０５】
本発明による好ましい化合物は、従って、ヒト肝細胞における４時間のインキュベーション後に、≦５、特に≦２、特別には≦０．５のこれらの対応する式Ｉの親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度比率を有する。
【０２０６】
カルパインに対するこれらの阻害効果、他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインに対するこれらの選択性、およびこれらのサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬的に適する塩を含めて、例えば、冒頭で引用した先行技術に記載されているように、カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患の治療で特に適する。
【０２０７】
カルパイン活性上昇に関連する障害は、特に、神経変性障害、特別には、慢性脳供給欠乏、虚血症（卒中）、または脳外傷のような外傷、および神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病、また、多発性硬化症、およびこれに関連する神経系に対する損傷、特別には、視神経（視神経炎）および目の運動を制御する神経に対する損傷の結果として起こる神経変性障害である。従って、当該発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特別には、ヒトにおける前記した神経変性障害の治療、およびこれらの障害を治療するための医薬の製造のための、式Ｉの当該発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適する塩の使用に関する。
【０２０８】
カルパイン活性上昇に関連する障害は、癲癇も含む。従って、当該発明の好ましい実施形態はヒトにおける癲癇の治療、および癲癇を治療するための医薬の製造のための当該発明の化合物の使用も含む。
【０２０９】
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は疼痛および疼痛状態も含む。従って、当該発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける疼痛および疼痛状態の治療、疼痛および疼痛状態を治療するための医薬の製造のための当該発明の化合物の使用に関する。
【０２１０】
カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患は心臓虚血症後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を通じて生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、目の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄も含む。従って、当該発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける、心臓虚血症後の心臓損傷、腎臓虚血症後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖を介して生じる損傷、冠動脈血管痙攣、大脳血管痙攣、黄斑変性、目の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄に関連する病気または疾患の治療、およびこれらの障害を治療するための医薬の製造のための当該発明の化合物の使用に関する。
【０２１１】
さらに、カルパインの阻害は腫瘍細胞に対する細胞傷害効果を引き起こすことがさらに明らかになった。従って、当該発明の化合物は腫瘍およびこの転移の化学療法に適している。当該発明の好ましい実施形態は、従って、腫瘍および転移の療法における当該発明の化合物の使用、および腫瘍および転移の療法用の医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２１２】
ＨＩＶ障害、特別には神経損傷（ＨＩＶ誘導神経毒性）に関連する種々の機能低下がカルパインによって媒介されており、および従って、カルパインの阻害はこのような機能低下が治療されまたは軽減されるのを可能とすることがさらに判明した。従って、当該発明の化合物はＨＩＶ患者の治療に適する。当該発明の好ましい実施形態は、従って、ＨＩＶ感染患者の治療、特別にはＨＩＶ誘導神経毒性によって引き起こされたこれらの機能低下の治療のための当該発明の化合物の使用、およびＨＩＶ患者を治療するための医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２１３】
インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはベータ−アミロイドペプチド（ＡβまたはＡβ−ペプチド）の放出がカルパイン阻害剤によって低下させ、または完全に阻害できることがさらに判明した。従って、上昇したインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルに関連する機能低下または障害は、式Ｉの当該発明の化合物、これらの互変異性体およびこれらの医薬的に適する塩を用いることによって治療することができる。当該発明の好ましい実施形態は、従って、リウマチ、慢性関節リウマチのような、インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベル上昇に関連する機能低下または障害の治療のための、当該発明の化合物の使用、およびこのような機能低下または障害を治療するための医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
【０２１４】
カルパインの阻害は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染（原生生物感染）の治療に適することがさらに明らかになった（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ，２００７；１５５（１）：２６−３２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９），３２（６），８９９−９０６）。よって、本発明の化合物は、マラリアまたはトキソプラズマ症のような原生動物感染を治療するのに、およびこのような機能低下または障害を治療するための医薬の製造のためにこれらを用いるのに特に適する。
【０２１５】
改良されたサイトゾル安定性以外に、本発明の化合物は、肝臓ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性によっても区別される。化合物のミクロソーム安定性は、例えば、本化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝臓ミクロソームと共にインキュベートし、これらの条件下で該化合物の半減期を決定することによって測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。良好なミクロソーム安定性は、当該発明の化合物の増強された総じての代謝安定性に寄与する。
【０２１６】
本発明の化合物は、患者、または治療で用いるための予後陳述を可能とする関連動物モデルにおいて、先行技術に開示されたカルボキサミド化合物と比較して、改良された薬理学的活性を呈することによってさらに区別される。
【０２１７】
本発明は、当該発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合には、１以上の適切な薬物担体を含む医薬組成物（即ち医薬）にも関する。
【０２１８】
薬物担体は、医薬の形態および投与の所望の形態に従って選択される。
【０２１９】
当該発明の化合物を、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の医薬組成物を製造するのに用いることができ、および前記した機能低下または病気の予防または治療のために、慣用的な医薬担体と混合した単位投与形態にて、動物またはヒトに投与することができる。
【０２２０】
適切な単位投与形態は、経口摂取のための錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および液剤または懸濁剤のような経口投与用の形態、舌下、頬、気管内または鼻内投与のための形態、アエロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸投与の形態を含む。
【０２２１】
当該発明の化合物は局所投与のためにクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０２２２】
所望の予防または治療効果を達成するために、有効な基礎的成分の用量は体重ｋｇ当たりおよび日当たり０．０１および５０ｍｇの間で変化し得る。
【０２２３】
各単位用量は、医薬担体と組み合わせた有効成分を、０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含んでもよい。０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの日用量が投与されるように、この単位用量は１日につき１から５回投与することができる。
【０２２４】
もし固体組成物が錠剤の形態で調製されるならば、主な成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等のような医薬担体と混合する。
【０２２５】
錠剤はスクロース、セルロース誘導体またはもう１つの適切な物質でコーティングしてよく、またはそうでなければ、延長されたまたは遅延された活性を呈するように、および所定量の活性な基礎的成分を連続的に放出するように処理してもよい。
【０２２６】
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、有効成分を増量剤と混合し、次いで、得られた混合物をソフトまたはハード・ゼラチン・カプセルに入れることによって得られる。
【０２２７】
シロップまたはエリキシル剤の形態の、または点剤の形態で投与するための製剤は、好ましくは、ノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、着香剤および適切な着色剤と共に有効成分を含んでもよい。
【０２２８】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、および甘味剤または味改良剤と混合された有効成分を含んでもよい。
【０２２９】
直腸投与は、直腸温度で溶融するバインダー、例えば、ココヤシバター、またはポリエチレングリコールとで調製される坐薬の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌されたおよび注射可能な溶液を用いることによって行われる。
【０２３０】
活性な基礎的成分は、もし適切であるならば、１以上の担体または添加剤と共にマイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして処方してもよい。
【０２３１】
一般式Ｉの化合物類、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬的に適する塩に加えて、当該発明の組成物は、前記で示した機能低下または病気の治療に有益であり得るさらなる活性な基礎的成分を含んでもよい。
【０２３２】
本発明は、かくして、さらに、複数の活性な基礎的成分が一緒に存在し、ここに、この少なくとも１つが当該発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２３３】
以下の実施例は当該発明を制限することなく当該発明を説明する。反応および仕上げ処理の管理に依存して、当該発明の化合物類は式Ｉの化合物および式Ｉ−Ｈの対応する水和物の混合物として存在する。純粋なカルボニル化合物への変換は、一般に、不活性な溶媒中で物質をＨＣｌで処理することによって行われる。
【実施例】
【０２３４】
調製実施例
用いた中間体は商業的に入手可能であるか、またはＷＯ２００８／０８０９６９に記載された手法に従って調製したかのいずれかである。
［実施例１］
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３５】
１．１  エチル３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４．４７ｇ、２３．３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３．５７ｇ、２３．３ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（４．５ｍｌ、３２．３ミリモル）を、５℃にて、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（６．０ｇ、２１．８ミリモル）および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライド（６，６０ｇ、２５，４ミリモル）の溶液に順次加え、混合物を５℃で約５分間攪拌した。１０のｐＨは６ｍｌのＥｔ３Ｎを加えることによって調整し、混合物を５℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、１０００ｍｌの水に注ぎ、形成された沈澱を吸引濾別し、真空中で乾燥して、７．８ｇが得られ、これを１００ｍｌのメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテルで処理して、７．３９ｇの所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２
【０２３６】
１．２  ３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）中のエチル３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート（４５００ｍｇ、９．２１ミリモル）の懸濁液に水（１００ｍｌ）中の水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（４４１ｍｇ、１８．４２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了（ｔｌｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％（ｖ／ｖ）メタノール）後、混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍｌ）の添加の後に、２ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、および乾燥して、４．１３ｇの白色アモルファス状固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：１２．７８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、２．８２  ａｎｄ  ２．６７（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
１．３  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
反応工程１．１について前記した手法に従い、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用い、３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸および２−フェニルエタナミンを対応するアミドに変換した。仕上げ処理のために、得られた混合物を濃縮し、１００ｍｌの水に注いだ。形成された沈澱を濾別し、および乾燥して、３９９ｍｇのアモルファス状固体が得られ、該固体を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋０から５％（ｖ／ｖ）メタノール）を介してさらに精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、７９０ｍｇの清澄な油が得られ、これは、ジクロロメタンおよびｎ−ペンタンでの処理に際して固化して、２１１ｍｇの白色アモルファス状固体を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．２
【０２３８】
１．４  Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
ＥＤＣ（５２０ｍｇ、２．７１ミリモル）および２，２−ジクロロ酢酸（０．１４ｍｌ、１．６９ミリモル）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（９ｍｌ）中の２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（１９１ｍｇ、０，３３９ミリモル）の溶液に加え、および反応混合物を室温で４５分間攪拌した。仕上げ処理のために、反応混合物を１００ｍｌのブラインおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１：１（ｖ／ｖ））と１０分間混合した。得られた固体を吸引濾別し、水で洗浄し、および乾燥して、１６１ｍｇの粗生成物が得られ、該生成物をエチルアセテートから再結晶して、９２ｍｇの白色アモルファス状固体を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１０Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，ｓｙｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗａｔｅｒ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０２３９】
［実施例２］
Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２４０】
２．１  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をピリジン−２−イルメチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．５
【０２４１】
２．２  Ｎ−｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブタン−２−イル｝−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．２９（ｍ，１Ｈ）、９．０３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，９Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，２Ｈ）、３．１５  ａｎｄ  ２．８０（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
［実施例３］
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２４３】
３．１  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．２
【０２４４】
３．２  Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，９Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】
［実施例４］
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２４６】
４．１  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（３−（ピリジン−２−イル）プロピルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミド
３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を３−（ピリジン−２−イル）プロピルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．２。
【０２４７】
４．２  Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−｛［３−（ピリジン−２−イル）プロピル］アミノ｝ブタン−２−イル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（３−（ピリジン−２−イル）プロピルアミノ）ブタン−２−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，９Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
［実施例５］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２４９】
５．１  エチル２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタノエート
２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドから出発し、反応工程１．１と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
【０２５０】
５．２  ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−ブタノエートをケン化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、２．８０  ａｎｄ  ２．６７（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
５．３  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をシクロプロピルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２。
【０２５２】
５．４  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９１（ｄｄ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８９  ａｎｄ  ０．５８（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
［実施例６］
Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２５４】
６．１  Ｎ−（４−（アリルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をアリルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２。
【０２５５】
６．２  Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロパ−２−エン−１−イルアミノ）ブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（アリルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．０９（ｄｄ，１Ｈ）、８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１２  ａｎｄ  ２．８７（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
［実施例７］（比較）
Ｎ−（４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２５７】
７．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をメチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．２。
【０２５８】
７．２  Ｎ−（４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１０  ａｎｄ  ２．６７（ｅａｃｈｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
［実施例８］
Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２６０】
８．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をピリジン−２−イルメチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．２
【０２６１】
８．２  Ｎ−［４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．４８（ｍ，１Ｈ）、９．１９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．１３（ｍ，１１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１４  ａｎｄ  ２．８２（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
［実施例９］
Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２６３】
９．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をシクロプロピルメチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２。
【０２６４】
９．２  Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
［実施例１０］
Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２６６】
１０．１  Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をシクロブチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２。
【０２６７】
１０．２  Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロブチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９２（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１２  ａｎｄ  ２．７５（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】
［実施例１１］
Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２６９】
１１．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をｎ−プロパ−１−イルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２。
【０２７０】
１１．２  Ｎ−（３，４−ジオキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化する；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０２７１】
［実施例１２］
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２７２】
１２．１  エチル２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（Ｈａｎａｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７，６３（２３），５０６２−５０７０に従って調製）（０．９５ｇ、５．８６ミリモル）およびエチル２−クロロニコチネート（２．３ｇ、１２．３９ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９２ミリモル）、１８−クラウン−６（０．１５ｇ、０．５６８ミリモル）およびカリウムイオダイド（０．１０ｇ、０．６０２ミリモル）を加え、混合物を２時間１３５℃まで加熱した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２１０ｍｌ）に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾別し、および濃縮して、３．０ｇの黄色油が得られ、該油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋０から４％（ｖ／ｖ）メタノール）を介してさらに精製した。合わせた生成物画分の蒸発後、１．４９ｇの所望の生成物が油として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１。
【０２７３】
１２．２  ２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
メタノール（４０ｍｌ）中のエチル２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート（１．４９ｇ、４．７９ミリモル）に、８．５ｍｌの２ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１７ミリモル）を１０℃で滴下し、および混合物を室温で２時間、次いで、６５℃で３時間攪拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、および２ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。形成された沈澱を濾別し、水で洗浄し、および乾燥して、１．２３ｇの白色アモルファス状固体を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
【０２７４】
１２．３  ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメート
５℃にて、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（３ｇ、１０．１６ミリモル）、シクロプロパナミン（７８０μＬ、１１．２６ミリモル）に、ＥＤＣ（２．４ｇ、１２．５２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．９ｇ、１２．４１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ、２１．５２ミリモル）を加え、および混合物を室温で４８時間攪拌した。反応の完了後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、吸引濾別し、および濃縮して、３．９ｇの茶色油が得られ、該油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋５から３０％（ｖ／ｖ）メタノール）を介してさらに精製した。合わせた生成物画分の蒸発後、０．８２ｇの淡色油を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：２３５．１。
【０２７５】
１２．４  ４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバメート（７８０ｍｇ、２．３３２ミリモル）を２ｍｌのＨＣｌ（ジオキサン中の４ｍ溶液）と共に室温で３時間攪拌し、次いで、１ｍｌのＨＣｌおよび５ｍｌのメタノールを加え、および反応混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで２回共蒸発させ、次いで、残渣をｎ−ペンタンで処理し、および乾燥して、５５０ｍｇの白色固体を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．１。
【０２７６】
１２．５  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸および４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、反応工程１．１と同様にして反応を行った。得られた粗生成物をジクロロメタンおよびｎ−ペンタンの混合液で処理して、１４８ｍｇの所望の生成物を得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２。
【０２７７】
１２．６  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化し、１１３ｍｇの生成物を白色固体として得た；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
［実施例１３］
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２７９】
１３．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をシクロプロピルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２。
【０２８０】
１３．２  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．１５。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，１２Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，３Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
［実施例１４］
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２８２】
１４．１  ４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェニル）−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタノエートをケン化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１５。
【０２８３】
１４．２  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をシクロプロピルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２。
【０２８４】
１４．３  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，４Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
［実施例１５］
Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２８６】
１５．１  Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４−フェニル−２−ヒドロキシ−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．２。
【０２８７】
１５．２  Ｎ−｛４−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．４８（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、３．１６  ａｎｄ  ２．８２（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
［実施例１６］
Ｎ−（４−（ベンジルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２８９】
１６．１  Ｎ−（４−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４−フェニル−２−ヒドロキシ−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸をベンジルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２。
【０２９０】
１６．２  Ｎ−（４−（ベンジルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（４−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．２５（ｔ，１Ｈ）、８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，８Ｈ）、７．０９（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０５  ａｎｄ  ２．８２（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
［実施例１７］
Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２９２】
１７．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４−フェニル−２−ヒドロキシ−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸を２−フェニルエチルアミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２。
【０２９３】
１７．２  Ｎ−（３，４−ジオキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
反応工程１．４と同様にして、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（フェネチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを酸化した；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，１３Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｂｙ  ｗａｔｅｒ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０２９４】
［実施例１８］（比較）
Ｎ−（３−アミノ−１−ベンジル−２，３−ジオキソプロピル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
標記化合物はＷＯ０８／０８０９６９の実施例３８の化合物と同一であり、該化合物はそこに記載されたように調製した。
【０２９５】
［実施例１９］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
【０２９６】
１９．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５００．２
【０２９７】
１９．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１０  ａｎｄ  ２．７４（ｅａｃｈ  ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０２９８】
［実施例２０］
Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０２９９】
２０．１  Ｎ−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７２．３
【０３００】
２０．２  Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７０．３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：９．１５（ｍ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１７  ａｎｄ  ２．８６（ｅａｃｈ  ｄｄ，１Ｈ）。
【０３０１】
［実施例２１］
メチルＮ−［２−オキソ−４−フェニル−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］グリシネート
【０３０２】
２１．１  メチル２−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタナミド）アセテート
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１４．２
【０３０３】
２１．２  メチルＮ−［２−オキソ−４−フェニル−３−（｛［２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］グリシネート
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：９．１５（ｍ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１７  ａｎｄ  ２．８６（ｅａｃｈ  ｄｄ，１Ｈ）。
【０３０４】
［実施例２２］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３０５】
２２．１  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１２．２
【０３０６】
２２．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、０．６７  ａｎｄ  ０．５７（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
［実施例２３］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３０８】
２３．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６１１．３
【０３０９】
２３．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−１−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジオキソ−２−ブタニル］−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：６０９．３
【０３１０】
［実施例２４］
Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３１１】
２４．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（オキサゾール−２−イルメチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２３．３
【０３１２】
２４．２  Ｎ−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５２１．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：９．３８（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｍ，６Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、３．１５  ａｎｄ  ２．８４（ｅａｃｈ  ｄｄ，１Ｈ）。
【０３１３】
［実施例２５］
Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３１４】
２５．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５８１．２
【０３１５】
２５．２  Ｎ−｛４−（シクロプロピルアミノ）−１−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３，４−ジオキソ−２−ブタニル｝−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５７９．３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｂｙ  ｗａｔｅｒ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．０３  ａｎｄ  ０．６７（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
［実施例２６］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
【０３１７】
２６．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６７．２
【０３１８】
２６．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５６５．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ，ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、０．６８  ａｎｄ  ０．５６（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
［実施例２７］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
【０３２０】
２７．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５００．２
【０３２１】
２７．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４９８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ  ２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、０．６８  ａｎｄ  ０．５７（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
［実施例２８］
Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
【０３２３】
２８．１  ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）ブタン酸
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５５０．２
【０３２４】
２８．２  Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５４８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９０（ｄ  １Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，５Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、０．６６  ａｎｄ  ０．５６（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
［実施例２９］
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【０３２６】
２９．１  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８３．２
【０３２７】
２９．２  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８１．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、０．６６  ａｎｄ  ０．５６（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
［実施例３０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
形成ブロック（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸は、Ｓ．Ｍａｒｃｈａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８（１９），３６１９（１９９８）によって公表された手法と同様にして調製した。
【０３２９】
３０．１  エチル３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸および４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロライドを反応させることによって、工程１．１の反応と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２
【０３３０】
３０．２  ３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
反応工程１．２と同様にして、エチル３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートをケン化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
【０３３１】
３０．３  （２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
カップリング試薬としてのＨＡＴＵ（１．２当量）および塩基としてのＤＩＰＥＡ（３当量）を用い、３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をシクロプロパナミンと反応させることによって、反応工程１．３と同様にして反応を行った。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２。
【０３３２】
３０．４  （２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
反応工程１．４と同様にして、（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを酸化した。反応混合物を一晩攪拌した。水を加え、形成された沈澱を濾過し、水で洗浄し、および真空中で乾燥した。得られた残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、数滴のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）および数滴のジエチルエーテルを加えた。得られた沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、および真空中で乾燥して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）ジアステレオマーの約４：３混合物：δ［ｐｐｍ］：８．８９−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．７４−８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．０６（ｍ，９Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ，０．５Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，０．６Ｈ）、０．７６−０．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３３】
［実施例３０ａ］（別法合成）：
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
【０３３４】
３０ａ．１  ３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
標記化合物は、実施例１の工程１．１および１．２に記載されたように、エチル３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエートの合成と同様な手法、続いての、ケン化により３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸を得ることにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２。
【０３３５】
３０ａ．２  （２Ｒ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
標記化合物の合成は、３−（（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸をシクロプロピルアミンとカップリングさせ、得られた中間体ヒドロキシアミドを対応するケトアミドまで酸化することによって達成された。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）ジアステレオマーの約４：３混合物：δ［ｐｐｍ］：８．８９−８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．７４−８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．０６（ｍ，９Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ，０．５Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，０．６Ｈ）、０．７６−０．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０３３６】
［実施例３１］
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
３１．１  ２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３６．２
【０３３７】
３１．２  ２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４３４．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：１２．１１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１４  ａｎｄ  ２．８９（ｄｄ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．８３  ａｎｄ  ０．６１（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
［実施例３２］
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
【０３３９】
３２．１  ２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４２０．２
【０３４０】
３２．２  ２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル］ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４１８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．８２  ａｎｄ  ０．５８（ｅａｃｈ  ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
カルパインおよびカテプシンの阻害の生物学的研究
Ｉ  イン・ビトロでの酵素阻害：
対応する酵素活性の遮断についてのテストは、動的蛍光アッセイ（励起３９０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）によって行った。
【０３４２】
見掛けのＫｉ値は、可逆的競合的酵素阻害を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ関係によって実験的に決定されたＩＣ５０値から計算した。前記で示したアッセイ条件下で用いた基質のＫｍ値は：９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＬ）および３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＳ）であった。示されたＫｉ値は、２から４個の独立した用量−効果プロットに基づいて計算された阻害定数の平均である。
【０３４３】
以下のアッセイを用いた：
１．カテプシンＩ：
ｐＨ７．３および室温における、６２ｍＭイミダゾール、０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１０％ＣＨＡＰＳ、０．０５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された２０ｎＭカルパイン−Ｉ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２０８７１３）、基質としての１００μＭ  Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１３５５）。
【０３４４】
２．カテプシンＢ：
ヒト肝臓から単離された０．２５ｎＭカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３６２）、基質としての１００μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン、ｐＨ６．０、室温。
【０３４５】
３．カテプシンＫ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの組換えヒトプロカテプシンＫから活性化された３ｎＭカテプシンＫ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３４２００１）、基質としての１０μＭ  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ  ＃Ｐ−１４２）、ｐＨ６．０、室温。
【０３４６】
４．カテプシンＬ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン中の、ヒト肝臓から単離された１ｎＭ  カテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９４０２）、基質としての２μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）、ｐＨ６．０、室温。
【０３４７】
５．カテプシンＳ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ  Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの０．５ｎＭ組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３４３）、基質としての２０μＭ  Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１５４０）、ｐＨ６．０、室温。
【０３４８】
イン・ビトロ決定の結果を表１に示す。以下の略語を表１で用いる：
「カルパイン活性」の欄において、＋＋＋は＜２５０ｎＭのカルパインＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））を表し、＋＋は２５０ｎＭ≦Ｋｉ（カルパイン）≦４００ｎＭを意味し、および＋は４００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦８００ｎＭを意味し、およびｏは８００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１０００ｎＭを意味する。
【０３４９】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｂ」の欄はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞３０のＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜９を意味する。
【０３５０】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｋ」の欄はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞３０のＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０３５１】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｌ」の欄はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０３５２】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｓ」の欄はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、および＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、およびｏはＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。
【０３５３】
【表２】
0005913125.tif 000072
【０３５４】
ＩＩ  細胞カルパイン阻害を決定するためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ：
以下の溶液および緩衝液を使用した：
ＨＢＳ（４０ｍｌについて）：８００μｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ；２．１６ｍｌ  １００ｍＭ  ＫＣｌ；４．８ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；３．５９ｍｌ  ５％グルコース；６０μｌ  １Ｍ  ＭｇＳＯ４；４００μｌ  １００  ｍＭピルビン酸ナトリウム、２８．１９ｍｌ水；ｐＨ７．２−７．５。
【０３５５】
溶解緩衝液（２０ｍｌについて）；４００μｌ  １Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．２；２．７４ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；５２０μｌ  ０．５Ｍ  ＥＤＴＡ；２ｍｌ  １０％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．８ｍｌ（＝１．２５）ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠剤／２ｍｌ  Ｈ２Ｏ）；２００μｌ  １００ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ；１３．３４ｍｌ水、ｐＨ８．２。
【０３５６】
ＴＢＳＴ（１０ｘ）（１リットルについて）：１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（１２．１ｇ）；１．５Ｍ  ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％  Ｔｗｅｅｎ２０（１０ｇ）、ｐＨ８に調整。
【０３５７】
アッセイの設計および手法はＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ  １９９８，６，ｐｐ．５０９−５２２によって開示された通りであった；ＥＣ５０値は、用量の関数としてスペクトリンのパーセンテージ分解から計算される。
【０３５８】
細胞培養条件：ｍｏｌｔ−４細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＣＳおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持し、１週間に２回１：１５分割した。
【０３５９】
ｍｏｌｔ−４細胞の調製：細胞を洗浄し、カウントし、および２×１０７細胞／ｍｌの濃度にてＨＢＳ緩衝液中に取る。
【０３６０】
阻害剤物質の希釈：全ての阻害剤は、１０−２Ｍの濃度にてＤＭＳＯに溶解させる。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯ中に１：１５希釈する（＝６．６７×１０−４Ｍ）。その後、１：１５希釈したストック溶液を、２工程でＤＭＳＯ中に１：４希釈する（＝１．６７×１０−４Ｍおよび４．１７×１０−５Ｍ）。その後、これらの３つの溶液をＨＢＳ緩衝液中にさらに１：５０希釈して、１．３３×１０−５Ｍ、３．３６×１０−６Ｍおよび８．３４×１０−７Ｍの濃度を有する溶液を得る。
【０３６１】
テスト混合物：各混合物について、１０６細胞（前記参照）を１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに導入する。これらに、各場合、１５０μｌの希釈された物質（最終濃度１０−５Ｍ；２．５×１０−６Ｍおよび６．２５×１０−７Ｍ）を加え、徹底的に混合する。陰性対照および陽性対照を対照として用いる。この場合、最初に１５０μｌのＨＢＳ緩衝液のみを該細胞上にピペットで与える。全ての混合物を、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２にて１０分間インキュベートする。その後、この場合、陰性対照を除いて、ＣａＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）およびイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、徹底的に混合し、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間インキュベートする。次いで、７００ｇで５分間遠心する。上清を捨て、ペレットを２０μｌの溶解緩衝液中に取る。引き続いて、混合物を３０から６０分間、氷上に置き、次いで、１５０００ｇで１５分間遠心する。上清を取り出しし、新しいエッペンドルフチューブに入れる。次いで、例えば、ＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）で蛋白質決定をこれに対して行う。
【０３６２】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：各混合物からの１０μｇの全蛋白質を新しいエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の２×Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１／１０容量の１Ｍ  ＤＴＴ中でのピペッティングの後、徹底的に混合し、９５℃で１５分間加熱する。溶液を軽く遠心し、６％ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に負荷する。マーカーのより低いバンドがゲルの底に到達するまで、ゲルを１×Ｔｒｉｓ−グリシンレロリィ（ｌａｅｍｍｌｉ）緩衝液（Ｂｉｏｍｏｌ）を用いて１００Ｖで泳動させる。
【０３６３】
ウェスタンブロッティング：ゲルを装置から取り出し、ＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）中で、１．５Ａ／ｃｍ２にて、１×Ｔｒｉｓ−グリシン移動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中のニトロセルロース上に３０分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り出し、ＴＢＳＴ緩衝液中で軽く洗浄し、ＴＢＳＴ／５％粉末乳で室温にて１時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースを、抗スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に、室温で３時間または４℃で一晩インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で３回洗浄する。次いで、該ニトロセルロースを抗マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に室温で１時間インキュベートする。
【０３６４】
次いで、ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で５回洗浄する。次の工程において、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏケミルミネッセンス基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の調製された５ｍｌの溶液をフィルター上に置き、５分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、軽くたたいて乾燥させ、発色フォルダーフィルム（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタルイメージ分析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ、Ｂｉｏｒａｄ）を用いて、ＥＣＬ（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）を記録し、および定量し、スペクトリンのパーセンテージ分解をデータから計算する。Ｇｒａｐｈ−パッドプリズムを用いて、パーセンテージスペクトル分解を、Ｓ字状用量−効果プロットに対する用量の関数としてフィットさせ（１００％で固定させた頂部および０％で固定させた底部）、およびＥＣ５０％を計算する。
【０３６５】
ＩＩＩ  式Ｉの化合物のサイトゾルクリアランスを決定するためのアッセイ：
比較目的で、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対照させた。
【０３６６】
テストすべき０．５μＭの化合物を、振盪しつつ、ｐＨ７．５にて、０．５Ｍリン酸緩衝液中で、３７℃にて、１ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓サイトゾルならびにサル肝臓サイトゾルと共にインキュベートした（商業的源：Ｔｅｂｕ  ｂｉｏからの雌カニクイザル肝臓サイトゾル、ＢＤｇｅｎｔｅｓｔからのヒト肝臓サイトゾル）。
【０３６７】
各場合、６５μｌのアリコットを０、５、１０および１５分後に取り、およびウェルプレートのウェルに移し、これに直ちに１３０μｌのエタノールを充填して、反応を停止させた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ４０００）での分析まで、試料を凍結して保存した。
【０３６８】
読み取ったパラメーターは親化合物の喪失であり、このパラメーターから、半減期（Ｔ１／２）を計算した。これらのデータに基づき、パラメーター・サイトゾル・クリアランス（ｃｙｔＣＬ）、スケーリングされたクリアランス（ＣＬｓ）および予測されたクリアランス（ＣＬｐ）を、以下の方程式を用いて計算した：
１）ｃｙｔＣＬ＝（ｌｎ２／Ｔ１／２）ｘ［サイトゾル蛋白質］ｘ１０００
２）ＣＬｓ＝ｃｙｔＣＬｘ［サイトゾル収率］／１，０００，０００ｘ６０
３）ＣＬｐ＝（ＣＬｓ＋肝臓血漿流）／肝臓血漿流／ＣＬｓ
【０３６９】
テストした化合物の安定性を評価するために、クリアランス範囲を、以下のスキームに従って異なる種の肝臓血漿流に調整した：
安定＝肝臓血漿流の０から約１／３；
中程度に安定＝肝臓血漿流の約１／３から約２／３；
不安定＝肝臓血漿流の２／３を超える。
【０３７０】
この調整に基づいて、以下のクオリファイアを割り当てて、テストした化合物のサイトゾル安定性を評価した：
【０３７１】
【表３】
0005913125.tif 000073
【０３７２】
実施例１から１８の化合物についてこのようして得られたｃｙｔＣＬデータを前記表１に示す。表１から分かるように、本発明による式Ｉの化合物は、置換されていないカルボキサミド部位を有するＷＯ０８／０８０９６９の関連化合物（比較例１８）よりも改良された安定性を特徴とする。
【０３７３】
ＩＶ  肝細胞における対応するヒドロキシアミド代謝産物への化合物Ｉの分解を決定するためのイン・ビトロアッセイ：
テストすべき各化合物（１０μｌ）をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Ｉの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を決定した。３７℃で、２４−ウェルプレートにて、インキュベーションを０および４時間行い、各ウェルは約５００，０００細胞／ｍｌを含む０．５ｍｌの肝細胞培地を保有した。各時点の最後に、１ｍｌのアセトニトリル／エタノール（１／１、ｖ／ｖ）を各ウェルに加えて、反応をクエンチした。溶液を渦巻かせ、徹底的に混合した。アリコットを、２５４ｎｍのＵＶ波長のＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ分析に付した。テストした化合物Ｉおよびこれらの対応するヒドロキシアミド代謝産物の同一性は、ＭＳ／ＭＳ分析によっておよび合成標準との比較によって確認した。各テスト化合物およびこのヒドロキシアミド代謝産物についてのＵＶ面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率（Ｍ／Ｐ比率）は、消光係数εＰおよびεＭはほぼ同一であると仮定して、化合物ＩのＵＶ面積に対する代謝産物のＵＶ面積の比率として決定した。４時間後に終了したインキュベーションでこのようにして得られたＭ／Ｐ比率を表２に示す。
【０３７４】
【表４】
0005913125.tif 000074
【０３７５】
表２から分かるように、本発明による実施例５の化合物の還元的分解は、ＷＯ０８／０８０９６９の関連化合物（比較例１８）と比較して、ヒトおよびカニクイザル双方の肝細胞においてかなり遅い。
【０３７６】
Ｖ  カニクイザルの血漿における親化合物Ｉに対するヒドロキシアミド代謝産物の比率のイン・ビトロ決定
テストした化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈内投与のために、化合物は２ｍｇ／ｍｌの濃度の１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００ビヒクル中で調製した。経口投与のためには、化合物を３ｍｇ／ｍｌの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。３つのサルの群は、１ｍｇ／ｋｇ（０．５ｍｌ／ｋｇ）静脈内用量または３ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）経口用量いずれかを摂取した。静脈内用量は伏在静脈における遅いボーラスとして投与し；経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、約５ｍｌの水を投与した。薬物投与から２４時間までに、系列的血液試料が選択された時点に各動物から得られた。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した（＜−１５Ｃ）。親化合物Ｉおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素流で蒸発乾固させた。試料を移動相のアリコットで復元し、続いてＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。親および選択された代謝産物双方についての標準曲線をブランクサル血漿中の標品標準から調製し；標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿中濃度は、スパイクされた血漿標準ｖｓ濃度のピーク面積比率（親または代謝産物／内部標準）の最小自乗線形回帰分析によって計算した。
【０３７７】
ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿中濃度に至る時間（Ｔｍａｘ）は各サルについての血漿中濃度についてのデータから直接的に読み取った。親および代謝産物双方についての血漿中濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いるマルチ指数曲線フィッティングに付した。血漿中濃度−時間プロフィールについての線形台形則を用い、投与後０からｔ時間（最後の測定可能な血漿中濃度の時間）の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。最終測定血漿中濃度（Ｃｔ）を終末排出速度定数（β）で割って決定した、無限に外挿した残存面積をＡＵＣ０−ｔに加えて、曲線下合計面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を得た。投与された用量をＡＵＣ０−ｉｎｆで割ることによって、見掛けの全血漿クリアランス（ＣＬｐ）を計算した。分布の初期容量（Ｖｃ）は時刻＝０における外挿濃度（Ｃ０）で割った容量として計算した。定常状態の分布の容量（Ｖｓｓ）は血漿クリアランス（ＣＬｐ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）の積として見積もり；分布の終末相容量（Ｖβ）は、血漿排出速度定数（β）で割った血漿クリアランス値（ＣＬｐ）から誘導した。生物学的利用性は、静脈内用量に由来する対応する値で割った、経口用量からの用量正規化ＡＵＣ０−ｉｎｆとして計算した。親に対する代謝産物の比率は、各々、ピーク濃度および曲線下面積についてのＣｍａｘ（代謝産物）／Ｃｍａｘ（親）またはＡＵＣ（代謝産物）／ＡＵＣ（親）として計算した。これらの方法で得られた結果を表３に示す。
【０３７８】
【表５】
0005913125.tif 000075
【０３７９】
表３から分かるように、ＷＯ０８／０８０９６９（実施例１８）に開示された比較化合物と比較して、実施例５からの当該発明の化合物は、ＡＫＲ媒介還元に対してのかなり高い安定性、および３５倍より高い経口生物学的利用性を示す。