(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用の粉末状バンコマイシン医薬製剤を調製するための方法であって、
塩酸バンコマイシン、マンニトール又はクエン酸緩衝液のいずれか一方、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む溶液を準備すること、および
溶液を噴霧乾燥して、再構成し、静脈内注射により投与することができる粉末を形成することを含む、方法。
【請求項２】
前記溶液がマンニトールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液がクエン酸緩衝液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶液が、１０〜２０重量％の塩酸バンコマイシン、２〜４重量％のＰＥＧおよび２〜４重量％のマンニトールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶液が、２．５重量％のＰＥＧおよび２．５重量％のマンニトールを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶液が、１５％の塩酸バンコマイシンを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶液が、３重量％のＰＥＧおよび３重量％のマンニトールを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＰＥＧがＰＥＧ−４００である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶液が、３．０〜３．７のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶液がエタノールをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
噴霧乾燥が無菌環境で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
噴霧乾燥が、１．５〜７．５ｐｓｉｇの圧力で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、粉末を正圧下で加圧容器に移送することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥工程において、バンコマイシンの損失を軽減するための方法であって、
バンコマイシン、マンニトール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を水溶液中で混合すること、および、
溶液を噴霧乾燥して、再構成し、患者に投与することができる粉末を形成することを含む、方法。
【請求項１５】
前記溶液がマンニトールを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶液が、１０〜２０重量％のバンコマイシン、２〜４重量％のＰＥＧおよび２〜４重量％のマンニトールを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶液が、２．５重量％のＰＥＧおよび２．５重量％のマンニトールを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶液が、１５％のバンコマイシンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
噴霧乾燥工程において、バンコマイシンの損失を軽減するための方法であって、
バンコマイシン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びクエン酸緩衝液を水溶液中で混合すること、および、
溶液を噴霧乾燥して、再構成し、患者に投与することができる粉末を形成することを含む、方法。
【請求項２０】
溶液が、３．０〜３．５のｐＨを有する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１１年１月５日出願の米国仮特許出願第６１／４２９，８４４号明細書の優先権を主張するものである。
【０００２】
本出願は、一般に、医薬品の噴霧乾燥に関し、特に、噴霧乾燥バンコマイシンを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
塩酸（ＨＣｌ）バンコマイシン（Ｃ６６Ｈ７５Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２４・ＨＣｌ、分子量１４８５．７１）は、体内で感染を引き起こす感受性細菌に抗するために使用される注射可能な抗生物質である。塩酸バンコマイシンは、典型的には、粉末の形で医療供給者に提供される。例えば、Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ  ＨＣｌ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（注射用塩酸バンコマイシン）（Ｈｏｓｐｉｒａ社（イリノイ州Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ））は、塩酸バンコマイシンの無菌乾燥混合物であり、好適な安定剤を含んでいてもよい。塩酸バンコマイシンは、一般に、無菌充填された塩酸バンコマイシン水溶液を凍結乾燥（フリーズドライ）することによって粉末の形に調製される。凍結乾燥法は、非効率的で、高価な製造設備および処理工程を必要とし得る。
【０００４】
凍結乾燥の代替として、噴霧乾燥は、製剤を高温の乾燥媒体中に噴霧することによって、製剤を流体状態から乾燥形態に変換することを含む。製剤は、溶液、懸濁液またはペーストであり得る。噴霧乾燥品は、典型的には、製剤の物理特性および化学特性、ならびに乾燥機の設計および動作に応じて、単一粒子または凝集体からなる粉末の形である。基本的な技術は、ａ）製剤溶液の飛沫への霧化、ｂ）飛沫ガス接触、ｃ）飛沫の乾燥、およびｄ）乾燥ガスからの乾燥品の分離の４つの工程を含む。無菌噴霧乾燥法は、凍結乾燥と比較して、より効率的かつ費用効果の高い粉末生成方法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明人は、当該技術分野において、バンコマイシンを噴霧乾燥するための好適な製剤および方法が必要とされていることを確認した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態によれば、本発明は、再構成し、静脈内注射により投与することができる粉末の形のバンコマイシン医薬製剤を調製するための方法を対象とする。該方法は、塩酸バンコマイシンとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合を溶液に溶解し、溶液を噴霧乾燥して粉末を形成することを含む。本発明の様々な実施形態において、溶液は、マンニトールをも含む。１つの特定の実施形態において、溶液は、約１０〜２０重量％の塩酸バンコマイシンと、約２〜４重量％のＰＥＧと、約２〜４重量％のマンニトールとを含む。さらに別の実施形態において、溶液は、エタノールを含む。
【０００７】
別の実施形態において、該方法は、塩酸バンコマイシンと、ＰＥＧと、クエン酸緩衝液とを含む溶液を噴霧乾燥して、再構成し、静脈内注射により投与することができる粉末を形成することを含む。
【０００８】
本発明の様々な態様において、該方法を加圧条件下で実施することができ、粉末を正圧下で加圧保存容器に移送することができる。
【０００９】
本明細書において、以下の図面を参照しながら本出願の例示的な実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の実施形態に係る例示的な噴霧乾燥システムの概略図を示す。
【図２ａ】本発明に係る方法に使用されるバルブの概略図を示す。
【図２ｂ】本発明に係る方法に使用されるバルブの概略図を示す。
【図２ｃ】本発明に係る方法に使用されるバルブの概略図を示す。
【図２ｄ】本発明に係る方法に使用されるバルブの概略図を示す。
【図２ｅ】本発明に係る方法に使用されるバルブの概略図を示す。
【図３】本発明に係る方法に使用される粉末サンプリングシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、再構成し、静脈内注射により投与することができる噴霧乾燥バンコマイシン品を提供するための方法および製剤を提供する。噴霧乾燥医薬製剤は、好ましくは、さらなる滅菌の必要性を回避するために無菌的に製造される。噴霧乾燥される医薬製剤は、好ましくは、（噴霧乾燥すると）好ましい水分含有量および再構成プロファイルを有する実質的に均一な粉末を提供するように選択される。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、塩酸バンコマイシンと、包装、再構成、および患者への静脈内注射による送達に好適な噴霧乾燥製剤を提供することが望ましい１つまたは複数の賦形剤とを含む製剤を対象とする。様々な実施形態において、噴霧乾燥に好適な塩酸バンコマイシン製剤は、注射用水（ＷＦＩ）などの極性溶媒に塩酸バンコマイシンおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。１つの特定の実施形態において、製剤は、注射用水に、１０〜２０重量％の濃度の塩酸バンコマイシン、１〜５重量％の濃度のＰＥＧおよび１〜５重量％の濃度のマンニトールを含む。別の実施形態において、製剤は、クエン酸緩衝液に塩酸バンコマイシン（１０〜２０重量％）およびＰＥＧ（１〜５重量％）を含む。さらに別の実施形態において、製剤は、注射用水に、塩酸バンコマイシン（１０〜２０重量％）、ＰＥＧ（１〜５重量％）およびエタノール（２５重量％まで）を含む。
【００１３】
塩酸バンコマイシン  ＡＰＩは、８５％以上のクロマトグラフィー純度で粉末状物質として供給される。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびマンニトールは、多くの既知の供給元から入手可能である。本発明に関連して使用されるＰＥＧおよびマンニトールは、好ましくは、医薬品質であり、非経口グレードであり、米国薬局方標準、日本国薬局方標準および／または欧州薬局方標準に準拠している。本発明により使用されるポリエチレングリコールは、好ましくは約３８０〜４２０ダルトンの分子量を有し、一般にはＰＥＧ−４００と称する。
【００１４】
別の実施形態において、バンコマイシンを噴霧乾燥するための製剤は、約１０％から約２０％（重量％）、特には約１３％から約１７％の濃度の塩酸バンコマイシンを含む。一実施形態において、噴霧乾燥のための製剤は、約１５％（重量％）の塩酸バンコマイシンを含む。製剤は、約１％から約５％（重量％）、特には約２％から約４％（重量％）の同濃度、または異なる濃度のマンニトールおよびＰＥＧ−４００をさらに含む。一実施形態において、製剤は、注射用水に約３％（重量％）の同濃度のマンニトールおよびＰＥＧ−４００を含む（１５％の塩酸バンコマイシン、３％のＰＥＧ−４００、３％のマンニトールおよび７９％の注射用水）。
【００１５】
別の実施形態において、製剤は、２．５％（重量％）の同濃度のＰＥＧ−４００およびマンニトールを含む。この具体的な実施形態では、明確化するために、溶液における定量的組成が表１に示され、乾燥粉末における定量的組成が表２に示される。
【００１６】
【表１】
0005913367.tif 000002
【００１７】
【表２】
0005913367.tif 000003
【００１８】
本発明の様々な実施形態において、塩酸、水酸化ナトリウムまたは他の既知の薬剤を使用して、製剤のｐＨを約３．０〜３．７、例えば約３．３〜３．６、例えば約３．５のｐＨに調整することができる。
【００１９】
様々な代替的実施形態において、製剤は、水性クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム、ｐＨ  ３．０〜３．５）に塩酸バンコマイシンおよびＰＥＧ−４００を含む。製剤は、約１０％から約２０％（重量％）、特には約１３％から約１７％（重量％）の濃度の塩酸バンコマイシンを含む。一実施形態において、噴霧乾燥のための製剤は、約１５％（重量％）の塩酸バンコマイシンを含む。製剤は、約１％から約５％（重量％）、特には約２％から約４％（重量％）のＰＥＧ−４００をさらに含む。例えば、製剤は、約３％（重量％）の濃度、または約２．５％（重量％）の濃度のＰＥＧ−４００を含むことが可能である。調剤すると、製剤のｐＨを必要に応じて調整して、所望のｐＨを得ることができる。
【００２０】
バンコマイシンを噴霧乾燥するのに適した別の製剤を調製する他の好適な賦形剤としては、グリシン（３％〜７％（重量％））、スクロース（３％〜７％（重量％））、トレヘロース（１％〜４％（重量％））およびポロキサマー（０．３〜１％（重量％））が挙げられる。
【００２１】
バンコマイシンを噴霧乾燥するための方法は、好ましくは、無菌的に実施される。噴霧乾燥工程に先立って、バンコマイシン溶液配合システムを使用して、環境制御されたシステムにて活性医薬成分（ＡＰＩ）、すなわち塩酸バンコマイシンと、賦形剤とを迅速に混合することができる。そのシステムは、従来のタンクおよびミキサーブレンドシステムであってもよく、ＡＰＩに対するオペレータの曝露を最小限に抑え、早発的なバンコマイシンの分解を回避するために、噴霧乾燥前の成分の取り扱い、混合および保持時における空気／酸素に対するＡＰＩの曝露を最小限に抑えるべきである。配合された溶液は、無菌噴霧乾燥処理に先立って、無菌濾過処理が施される。噴霧乾燥処理に続いて、得られた粉末が無菌容器に回収される。次いで、適切なときに、乾燥粉末は、得られた噴霧乾燥バンコマイシンを医薬用バイアルに充填する充填装置に移送され、次いでバイアルが蓋をされ、密封される。
【００２２】
その方法は、水の量を測定するための流量計を介して、窒素パージされたタンクに加えられる、予め冷却された窒素パージＷＦＩを利用してもよい。その方法は、重量に基づくものであってもよいため、混合されるＡＰＩの重量に基づく水の全量を最初にチャージすることができる。
【００２３】
配合作業が終了し、混合溶液が既定の化学限界（例えばｐＨ）を満たすと、溶液が無菌濾過され、噴霧乾燥機に移送される。実際の噴霧乾燥は、溶液（原料）を液滴の飛沫に霧化すること、および乾燥チャンバにて液滴を高温ガスと接触させることを含む。液滴は、例えば、ノズルアトマイザによって生成され得る。生成された液滴からの水分の蒸発、および乾燥粒子の形成が、制御された温度およびガス流量条件下で進行する。液滴が十分に小さく、チャンバが十分に大きい場合は、液滴は、チャンバの壁に達する前に乾燥する。得られた生成物は、易流動性材料として回収される。粉末は、乾燥チャンバから連続的に排出される。動作条件および噴霧乾燥機設計は、生成物の乾燥特性および粉末規格に応じて選択される。
【００２４】
噴霧乾燥機は、一般に、原料ポンプ、アトマイザ、ガスヒーター、ガス分散機、乾燥チャンバ、ならびに排気ガスの洗浄および粉末の回収のためのシステムを含む。図１を参照すると、例示的な噴霧乾燥システム１００は、前置フィルタ１０４に導入された乾燥ガス１０２を含む。一態様において、乾燥ガスは、窒素であり、酸素の存在を避ける。一実施形態において、乾燥ガスは、１％未満の酸素を含む窒素を含む。次いで、乾燥ガス１０２は、送風機１０６、および電気ヒーターであってもよいヒーター１０８を通過する。次いで、乾燥ガス１０２は、滅菌ガスフィルタ１１０を通過し、入口ガス温度計１１１は、ガスが天井ガスディスペンサを介して乾燥チャンバ１１４に導入される前に入口ガス温度を監視する。生成物品質を確保するために、余分な濾過を採用してもよい。
【００２５】
タンクおよびミキサーブレンドシステム１１５からの製剤は、乾燥チャンバ１１４に供給され、アトマイザ１１２によって霧化される前に、無菌濾過処理１１３が施される。アトマイザ１１２は、圧力ノズルまたは二流体ノズル（例えば、以前はＮｉｒｏ社として知られていたＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社（メリーランド州コロンビア）から入手可能）などの無菌処理を可能にする任意のタイプの既知のアトマイザであってもよい。アトマイザ１１２は、液体製剤を、制御された液滴サイズのスプレー１１６に分散させる。１つの特定の実施形態において、アトマイザは、８０℃で８０ｋｇ／時の窒素ガスのノズル保護を用いて動作される。次いで、スプレー１１６は、乾燥チャンバ１１４で加熱される。加熱された乾燥ガスは、スプレーから液体を蒸発させ、乾燥粒子を形成する。
【００２６】
溶液が霧化され、加熱された後に、乾燥粒子は、乾燥チャンバ１１６を出て、粉末をガスから分離するサイクロン１１８に入る。粉末は、出口１１９でサイクロン１１８から流出して無菌粉末回収容器２００に入り、ガスの残りは、出口ガス温度計１２５を通って、カートリッジ濾過システム１２０の方へ流出する。カートリッジ濾過システム１２０は、出口１２１において微粒子を除去する。次いで、残留する乾燥ガスは、第２のフィルタ１２２（例えば無菌フィルタ）を、そしていくつかの実施形態では第３のフィルタ１２４を流れ、次いで１０２の乾燥ガス源に戻る。一実施形態において、高温ガスに出口１１９を通過させないように、サイクロン１１８の低部付近に渦流排除装置を使用してもよい。
【００２７】
図１に示されるように、出口１１９からの乾燥粉末は、無菌粉末回収容器２００に回収される。回収容器２００は、例えば、３１６Ｌグレードステンレス鋼圧力定格容器であり、使用前に蒸気滅菌されてもよい。回収容器２００は、自動的に洗浄され、滅菌され、正圧の無菌濾過窒素ガスが充填されてもよい。
【００２８】
図１に示される本発明の実施形態において、回収容器２００は、噴霧乾燥機１００のサイクロン１１８から回収容器２００まで、次いで回収容器２００から無菌粉末充填装置（不図示）までの粉末の無菌移送を可能にするスプリットバタフライバルブまたは格納バルブであってもよいバルブアセンブリ３００を含む。バルブアセンブリ３００は、例えば、回収容器２００とサイクロン１１８の底部との間に位置する。
【００２９】
例示的な実施形態として図２ａ〜２ｅに概略的に示されるように、バルブアセンブリ３００は、回収容器２００に固定された能動部３０２と、噴霧乾燥機１００のサイクロン１１８に固定された受動部３０４とを有する。バルブアセンブリ３００は、バルブアセンブリ３００が開放されている間に能動部３０２が受動部３０４から分離されるのを防止する安全インタロック保護システム（不図示）をさらに含む。１つの特定の実施形態において、バルブは、ＣＨＡＲＧＥＰＯＩＮＴ（Ｒ）Ｅｘｃｅｌバルブ（ＣｈａｒｇｅＰｏｉｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ニュージャージ州Ｂａｙｖｉｌｌｅ））である。
【００３０】
例示的な用途において、回収容器２００は、ドッキングに向けて回収容器２００を噴霧乾燥機サイクロン１１８の下で心合わせする小さな昇降機構に配置される。ドッキング中に、バルブアセンブリ３００の能動部３０２は、図２ａに示されるように、気化した過酸化水素（ＶＨＰ）２０２で定置滅菌（ＳＩＰ）される。次に、図２ｂに示されるように、受動部３０４は、能動部３０２に接続され、ＶＨＰでパージされて、能動部３０２および受動部３０４のこれまで露出されていた面が除染される。バルブアセンブリ３００は、図２ｃに示されるように、噴霧乾燥機サイクロン１１８から回収容器２００内への生成物または粉末の移送を可能にするように開放するバルブディスク３０６を含む。
【００３１】
粉末の移送が完了すると、バルブが閉鎖し、原料が塩酸バンコマイシン製剤からＷＦＩに切り替えられる。ＣＨＡＲＧＥＰＯＩＮＴ（Ｒ）Ｅｘｃｅｌバルブを使用する例示的な実施形態において、バルブが閉鎖され、制御システムが、図２ｄに示されるように、スプリットバタフライバルブの２つの部分を解放するようにバルブアクチュエータに信号を送ることによって、図２ｅに示されるように、回収容器２００を受動部３０４から分離させる。オペレータは、局部制御パネルを介して回収容器２００を下げ、圧力キャップ（不図示）を回収容器２００に手動で配置し、圧力キャップを所定位置に固定することができる。圧力キャップが配置された後に、オペレータは、回収容器からの圧力を読み取り、すべての特徴的な回収容器特性（すなわち、容器識別番号、日付、時刻および回収容器圧力）を記録するように、局部制御パネルを介して制御システムを誘導することができる。完了すると、回収容器は、後の使用に向けて粉末充填装置に保管されてもよい。
【００３２】
一実施形態において、噴霧乾燥機は、「医薬グレード」と見なされるものを含む従来の噴霧乾燥機の通常の動作圧力の数倍の圧力で動作する。特に、本発明は、約１．５〜７．０ｐｓｉｇ（ポンド／平方インチゲージ圧）、特には約５．５ｐｓｉｇで動作する。このより高い圧力は、粉末移送が完了し、スプリットバタフライバルブが閉鎖されたときに粉末移送容器がこのより高い圧力になるようにするために必要とされる。このより高い圧力によって、粉末移送容器内部の正圧を維持しながら、容器および塩酸バンコマイシン粉末が室温まで降温するときに減圧が可能になる。１．５ｐｓｉｇを超える正の窒素圧力下において、長期間、例えば１４〜２８日間にわたって、正圧が不正開封防止シールを提供しながら、処理および生成粉末が回収容器内で無菌状態を維持することになる。
【００３３】
様々な実施形態において、噴霧乾燥機は、約１５０℃〜２５０℃、好ましくは約１７０℃〜２３０℃の入口温度を有する乾燥ガスを利用してもよい。乾燥ガスは、約７０℃〜１５０℃、好ましくは約８０℃〜１２０℃の出口温度を有していてもよい。窒素ガス流量は、６５０〜７５０ｋｇ／時であり得るが、原料の量および温度の変動に対応するために他の流量を用いることが可能である。
【００３４】
次いで、回収容器２００は、無菌粉末充填装置に移送され、無菌粉末の充填装置システムへの直接的な移送容器として使用されてもよい。無菌粉末を充填装置システムに移送するために、上記のＣＨＡＲＧＥＰＯＩＮＴ（Ｒ）Ｅｘｃｅｌなどの第２のバルブが使用されてもよい。次いで、粉末は、投与バイアルに移送されてもよい。バイアルの充填、密栓およびクリンピングの後に、バイアルが検査され、標識され、最終的に放出されるまで箱詰めされ得る。
【００３５】
噴霧乾燥システムの無菌状態は、多種多様な方法を用いて維持されてよい。システムは、フィルタ素子、例えば着脱可能フィルタ素子を含んでいてもよく、システムは、全自動定置洗浄（ＣＩＰ）処理を用いて洗浄され得る。ＣＩＰ処理が完了した後に、フィルタ素子が設置されるとともに、保全性試験され得る。許容可能なフィルタ保全性試験結果であると、システムは、全自動定置蒸気（ＳＩＰ）処理を用いて蒸気滅菌され得る。蒸気滅菌が完了すると、残留蒸気を除去し、正の内圧を維持するために、噴霧乾燥機が無菌濾過窒素ガスでパージされ得る。
【００３６】
システム内の圧力は、噴霧乾燥処理が完了するまで無菌濾過窒素ガスを使用して維持され得る。
【００３７】
１つのシステムを使用して約１８時間にわたって噴霧乾燥機に供給しながら、第２のシステムを定置洗浄し、定置滅菌し、その後の１８時間で噴霧乾燥され得る溶液を混合するのに使用できるように、２つの混合システムが設けられてもよい。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明の噴霧乾燥システムは、生成物を噴霧乾燥機のサイクロンの基部から回収容器に搬送するのに使用され得る噴霧乾燥機生成物シュート４０２から粉末を排出するための原動力としてシステムの高い動作圧力を利用する、図３に示される粉末サンプリングシステム４００を含む。バルブ４０６は、乾燥チャンバ１１４から、噴霧乾燥機生成物シュート４０２と連通する実験室型サンプラサイクロン４０４の排出部に取りつけられた受器４０８までの粉末の無菌移送を可能にする。噴霧乾燥機生成物シュート４０２からサンプラサイクロン４０４までの生成物の移送は無菌であり、決定的な保全性は損なわれない。
【００３９】
本出願の噴霧乾燥塩酸バンコマイシンは、凍結乾燥塩酸バンコマイシンと比較して利点を有する。例えば、本出願の噴霧乾燥法を使用すると、処理時間およびオペレータの操作／介入が有意に低減されることで、標準的な凍結乾燥法より迅速に粉末を生成することができる。
【００４０】
加えて、噴霧乾燥製剤は、再構成時間が、少なくとも凍結乾燥製剤と同程度の速さである。例えば、噴霧乾燥製剤は、再構成時間が１分未満、例えば、５０秒未満、４０秒未満、さらには３０秒未満であり得る。該製剤は、患者への静脈内注射による送達に適する。
【００４１】
実施例１
塩酸バンコマイシン（１５重量％）、ＰＥＧ−４００（３重量％）およびマンニトール（３重量％）をＷＦＩに含む５つのバッチを作製し、次いで上記の方法に従って噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥粉末を表３に示されるように試験した。
【００４２】
【表３】
0005913367.tif 000004
【００４３】
実施例２
塩酸バンコマイシン、ＰＥＧ−４００およびマンニトールを様々な濃度でエタノールおよびＷＦＩに溶解させた。様々な製剤を上記のように噴霧乾燥した。得られた粉末を表４に示されるように試験した。
【００４４】
【表４】
0005913367.tif 000005
【００４５】
実施例３
塩酸バンコマイシンの様々な製剤の噴霧乾燥を、ガス温度、ノズル規格などの異なる噴霧乾燥処理の条件を用い、量産規模の噴霧乾燥装置を利用して実施した。実験の結果を以下の表５および６に示す。
【００４６】
【表５】
0005913367.tif 000006
【００４７】
【表６】
0005913367.tif 000007
【００４８】
実施例４
ＷＦＩ中塩酸バンコマイシン（１５重量％）、ＰＥＧ−４００（３重量％）およびマンニトール（３重量％）の噴霧乾燥製剤を使用して、安定性試験用のバッチを作製し、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（イリノイ州Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ）からＡＰＩを調達した。噴霧乾燥バッチを２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間保管した。カールフィッシャによる水分、（再構成溶液の）ｐＨ、再構成時間およびクロマトグラフィー純度に関する安定性データを表７に示す。バンコマイシンについての現行のＵＳＰ（米国薬局方）論文に記載されている分析ＨＰＬＣ法を用いてクロマトグラフィー純度を調べた。噴霧乾燥品を作製するのに使用したＡＰＩロットについての試験結果も比較のために示した。
【００４９】
この調査で試験したすべてのサンプルについてのバンコマイシンＢのクロマトグラフィー純度は、ＵＳＰ規格内であった。いずれのサンプルも４０℃／７５％ＲＨの加速条件で３ヶ月間保管され、クロマトグラフィー純度によるバンコマイシンＢに対するＵＳＰ基準（ＮＬＴ８０％バンコマイシンＢ）を満たしていた。
【００５０】
【表７】
0005913367.tif 000008
【００５１】
実施例５
３つのバンコマイシン製剤をＷＦＩまたはクエン酸緩衝液で調製した。溶液を上記のように噴霧乾燥した。得られた粉末を塩酸バンコマイシン  ＡＰＩとともに、表８に示されるように純度、再構成時間および水分について試験した。
【００５２】
【表８】
0005913367.tif 000009
【００５３】
本発明の様々な具体的な実施形態を本明細書に記載したが、本発明は、それらの的確な実施形態に限定されず、当業者は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく様々な変更または修正をそこに加えることができることが理解されるべきである。
【図１】
0005913367.tif 000010
【図２ａ】
0005913367.tif 000011
【図２ｂ】
0005913367.tif 000012
【図２ｃ】
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【図２ｄ】
0005913367.tif 000014
【図２ｅ】
0005913367.tif 000015
【図３】
0005913367.tif 000016