(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005918859.tif 000283
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩。
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３２）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）およびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−１０−シクロアルキル、４員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ１−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、ＳＯ２−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、ＳＯ２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか；
または、
Ｒ１は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリールおよびヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３２）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよびＯ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０またはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｃ３−１０−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＮ（Ｒ５２）２またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよび３〜１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
必要に応じて、２個のＲ３１は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ｘは、独立して、１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択され；
但し、Ｒ３は、以下：
【化２】
0005918859.tif 000284
から選択される非置換および置換の環ではない。〕
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、Ｃ３−１０−シクロアルキル、４員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）およびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される基で必要に応じて置換されていてもよく、
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−１０−シクロアルキル、４員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリール、スピロヘテロ環、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか；
または、
Ｒ１は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）およびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２から独立して選択される１〜５個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
必要に応じて、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよびＯ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７または（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨから独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
ｘは、独立して１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択され；
但し、Ｒ３は、以下：
【化３】
0005918859.tif 000285
から選択される非置換または置換の環ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよびＯ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ３は、６員環または１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−６−シクロアルキル、４員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリール、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、ＳＯ２−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよびＯ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
【化４】
0005918859.tif 000286
【化５】
0005918859.tif 000287
【化６】
0005918859.tif 000288
から選択される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、以下：
【化７】
0005918859.tif 000289
から選択され、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３５は、Ｃ１−６−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３６は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮから選択される置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｗは、縮環したＣ５−８−シクロアルキル、縮環した６員環のアリールまたは縮環した５〜６員環のヘテロアリールであり、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｘは、以下：
【化８】
0005918859.tif 000290
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは、１〜４から選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、以下：
【化９】
0005918859.tif 000291
から選択され、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルから選択され；
片方のＲ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、他方のＲ３７は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、またはハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮから選択される置換基で置換されており；
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはＦ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｗは、縮環したＣ５−８−シクロアルキル、縮環した６員環のアリールまたは縮環した５員環〜６員環のヘテロアリールから選択され、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、以下：
【化１０】
0005918859.tif 000292
【化１１】
0005918859.tif 000293
【化１２】
0005918859.tif 000294
【化１３】
0005918859.tif 000295
から選択される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、ＣＲ８Ｒ８−Ｒ１０であり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、
【化１４】
0005918859.tif 000296
である、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化１５】
0005918859.tif 000297
【化１６】
0005918859.tif 000298
【化１７】
0005918859.tif 000299
【化１８】
0005918859.tif 000300
【化１９】
0005918859.tif 000301
【化２０】
0005918859.tif 000302
およびこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）およびＣ２−１０−アルキレン−Ｏ−（５〜１０員環のヘテロシクロアルキル）から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよびＯ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３は、６員環または１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−（３〜６員環のヘテロシクロアルキル）、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
必要に応じて、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＮＲ１Ｒ２が、
ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
【化２１】
0005918859.tif 000303
【化２２】
0005918859.tif 000304
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、
【化２３】
0005918859.tif 000305
から選択され、
Ｒ３３は、Ｃ１−６−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３４は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３９は、Ｈ、ＦおよびＯＨから選択される、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、下記から選択される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
【化２４】
0005918859.tif 000306
。
【請求項１７】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、ＳＯ２−Ｒ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、ＣＨＲ８−Ｒ１０および（ＣＨ）２Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよび３〜１０員環のヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、下記から選択される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物：
【化２５】
0005918859.tif 000307
。
【請求項２０】
以下：
【化２６】
0005918859.tif 000308
【化２７】
0005918859.tif 000309
【化２８】
0005918859.tif 000310
およびこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療で使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、突発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オーファン核内受容体（orphan nuclear receptor）ＲＯＲγのための調整剤（modulator）としてのピロロカルボキサミド化合物、およびこれらの新規ＲＯＲγ調整剤を、これを必要とするヒトまたは哺乳動物に投与することによる、ＲＯＲγが介在する慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド受容体に関連するオーファン受容体は、３種類のファミリーメンバー、つまり、ＲＯＲα（Ｂｅｃｋｅｒａｎｄｒｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３、１９４：１３７１）、ＲＯＲβ（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ  １９９８、５１６：２７７）およびＲＯＲγ（Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９８、９：７９７）からなり、核内受容体スーパーファミリーのＮＲ１Ｆ（ＲＯＲ／ＲＺＲ）サブグループを構成する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ  １９９５、８３：８３５）。
【０００３】
核内受容体スーパーファミリーは、超可変Ｎ末端ドメイン、保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域および保存されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）からなる共通のモジュラー構造ドメインを有する。ＤＢＤは、特定のＤＮＡ配列（核ホルモン応答エレメント、すなわちＮＲＥ）に対する受容体を標的とし、ＬＢＤは、内因性および外因性の化学リガンドの認識において機能を発揮する。構成的転写活性化ドメインは、Ｎ末端（ＡＦ１）にあることを発見し、リガンド調節性転写活性化ドメインは、典型的なＮＲのＣ末端ＬＢＤ内に埋め込まれている。核内受容体は、その標的ＮＲＥに結合すると、転写活性化状態または抑制状態で存在することができる。遺伝子活性化の基本的機構は、コリプレッサータンパク質のリガンド依存性の交換を含む（つまり、コアクチベーターおよびコリプレッサー）（ＭｃＫｅｎｎａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９、２０：３２１）。抑制状態でのＮＲは、そのＤＮＡ認識要素に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を導入する共抑制タンパク質と関係がある。アゴニストが存在下で、コリプレッサーを、転写因子を導入するコアクチベーターと交換し、クロマチンリモデリング複合体の整列に起因し、ヒストンアセチル化によって、転写抑制を緩和し、転写開始を刺激する。ＬＢＤのＡＦ−２ドメインは、コリプレッサーまたはコアクチベータータンパク質の表面相互作用を付与し、核内受容体スーパーファミリーのメンバーに共通する遺伝子活性化または抑制のための保存された機構を提供するリガンド依存性分子スイッチとして機能する。
【０００４】
核内受容体のＮＲ１Ｆファミリーのメンバー（例えば、ＲＯＲγ）は、既知のリガンド非存在下で、構成的に活性な転写因子であると考えられており、エストロゲン関連受容体αと類似している（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）。ごく最近、７−酸素化オキシステロールは、ＲＯＲαおよびＲＯＲγへの高親和性リガンドであると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。７−ヒドロキシコレステロールは、コレステロールを胆汁酸に変換する間に鍵となる代謝物であるが、現在、ＲＯＲの真の内因性リガンドであるかどうかは明らかではない。いずれにせよ、ＲＯＲγの逆アゴニストが、ＲＯＲγの転写活性を低下させ、ＲＯＲγによって制御される生体経路に影響を与えるはずだと予想することができる。
【０００５】
ＲＯＲは、異なるスプライシング部位または代替となる転写開始部位から生じるアイソフォームとしてあらわされる。これまでに、アイソフォームは、そのＮ末端ドメイン（Ａ／Ｂ−ドメイン）のみが異なることが記載されている。ヒトでは、４つの異なるＲＯＲαアイソフォームが特定されており（ＲＯＲα１−４）、一方、ＲＯＲβ（１および２）およびＲＯＲγ（１および２）には、２つのアイソフォームのみが知られている（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ  １９９８、２１６：２７７；Ｖｉｌｌｅｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、２９：４０７２）。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）の両方を記述する用語として本明細書で用いられる。
【０００６】
ＲＯＲアイソフォームは、異なる組織発現パターンを示し、異なる標的遺伝子および生理学的経路を制御する。例えば、ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞に非常に限定されており、また、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）を産生するＴ細胞に非常に限定されているのに対し、他の組織は、ＲＯＲγ１を発現する（Ｅｂｅｒｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４、３０５：２４８、ＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６）。
【０００７】
ＲＯＲは、核内受容体に典型的な構造的構成を示す。ＲＯＲは、４つの主な機能性ドメインであるアミノ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む（Ｅｖａｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８、２４０：８８９）。ＤＢＤは、ＲＯＲ応答要素（ＲＯＲＥ）の認識に関与する２つの高度に保存されたジンクフィンガーモチーフからなり、このモチーフは、ＡＴリッチ配列に続くコンセンサスモチーフＡＧＧＴＣＡからなり（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ  １９９８、２１６：２７７）、核内受容体Ｒｅｖ−ＥｒｂＡαおよびＲｅｖ−Ｅｒｂβ（それぞれＮＲ１Ｄ１およびＤ２）の配列と類似している（Ｇｉｇｕｅｒｅら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９５、２８：５９６）。これらの認識要素は、エストロゲン関連受容体、特にＥＲＲα（ＥＲＲ、ＮＲ３Ｂ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示し（Ｖａｎａｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９９、１３：７６４）、ステロイド合成因子１（ＳＦ−１、ＮＲ５Ａ）およびＮＧＦＩ−Ｂ（ＮＲ４Ａ１、−２、−３）について特定されたものに対し、高い類似性も示す（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９３、１３：５７９４）。
【０００８】
ＲＯＲαは、異なる脳領域で高度に発現し、小脳および視床で最も高度に発現する。ＲＯＲαノックアウトマウスは、いわゆるｓｔａｇｇｅｒｅｒ変異マウス（ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ）で示される症状に高度に類似した強い小脳萎縮を伴う運動失調を示す。このマウスは、ＲＯＲαに変異を有し、ＬＢＤを含まない切断されたＲＯＲαを生じる（Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９６、３７９：７３６）。
【０００９】
ＲＯＲaｓｇ／ｓｇ  ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの分析は、ＣＮＳ欠陥よりも脂質代謝に強い影響があることがわかり、つまり、血清および肝臓のトリグリセリドを顕著に減らし、血清ＨＤＬコレステロール値を下げ、肥満症を減らすことを明らかにした。ＳＲＥＢＰ１ｃおよびコレステロールトランスポーターＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１は、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスの肝臓で減少しており、ＣＨＩＰ分析は、ＲＯＲαがＳＲＥＢＰ１ｃプロモーターに直接導入され、制御することを示唆する。それに加え、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ｌｉｐｉｎ１およびβ２−アドレナリン受容体は、例えば、肝臓または白色脂肪組織および褐色脂肪組織のような組織で増加していることがわかり、ｓｔａｇｇｅｒｅｒマウスでは、食餌性肥満への耐性が観察されることを説明するのに役立つだろう（Ｌａｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８、２８３：１８４１１）。
【００１０】
ＲＯＲβ発現は、主に脳に限定され、最も頻繁には、網膜でみられる。ＲＯＲβノックアウトマウスは、アヒルのような歩き方、失明に至る網膜変性を示す（Ａｎｄｒｅら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８、１７：３８６７）。この網膜変性の背後にある分子の機構は、まだあまり理解されていない。
【００１１】
ＲＯＲγ（特に、ＲＯＲγｔ）ヌル変異マウスは、リンパ節およびパイエル板が欠如し（ＥｂｅｒｌおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００３、１９５：８１）、リンパ組織誘導（ＬＴｉ）細胞は、脾臓腸間膜および腸から完全に欠落している。それに加え、胸腺の大きさおよび胸腺細胞の数は、ＲＯＲγヌルマウスでは、ダブルポジティブＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞およびシングルポジティブＣＤ４-ＣＤ８＋細胞またはＣＤ４＋ＣＤ８-細胞での減少に起因して、大幅に低下しており（Ｓｕｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、２８８：２３６９）、胸腺細胞の成熟におけるＲＯＲγの非常に重要な役割を示唆している。
【００１２】
胸腺細胞の成熟は、専ら微小環境で起こる細胞集合での増殖、分化、細胞の死および遺伝子組み換えを組み合わせた周期を含む複雑なプログラムに従う。胎児の肝臓または成人の骨髄から胸腺へと移動する多能性リンパ球系前駆細胞は、Ｔ細胞系統に属している。これらの細胞は、ＣＤ４-ＣＤ８-ダブルネガティブ細胞からＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞への一連の段階によって成熟し、自己ＭＨＣペプチドに対する低い親和性を有するものは、負の選択によって除去される。これらの細胞は、さらに、ＣＤ４-ＣＤ８＋（キラー）またはＣＤ４＋ＣＤ８-（ヘルパー）Ｔ細胞系統へも成熟する。ＲＯＲγｔは、ダブルネガティブでは発現せず、未熟なシングルネガティブ胸腺細胞ではほとんど発現せず（Ｈｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６４：５６６８）、一方、ダブルポジティブ胸腺細胞では大きく上方制御され、シングルポジティブ胸腺細胞では分化中に下方制御される。ＲＯＲγが欠乏すると、ＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞のアポトーシスが増加し、末梢血の胸腺細胞の数は、６倍減少する（ＣＤ４＋は１０倍、およびＣＤ８＋胸腺細胞は３倍）。
【００１３】
アレルギー性気道疾患のモデルとしてのマウスにおける卵アルブリン（ＯＶＡ）によって誘発される炎症モデルに関する近年の実験では、ＲＯＲγＫＯマウスでアレルギー表現型の重篤な成長不全を示し、ＯＶＡチャレンジ後、肺ではＣＤ４＋細胞の数が減少し、Ｔｈ２サイトカイン／ケモカインタンパク質およびｍＲＮＡ発現が低下する（Ｔｉｌｌｅｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、１７８：３２０８）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１０の産生は、野生型脾臓細胞と比較して、ＯＶＡ抗原の再刺激に従って脾臓細胞で増加し、Ｔｈ２型応答の低下と引き換えに、Ｔｈ１型免疫応答の方にシフトすることを示唆している。このことは、リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方制御によって、Ｔｈ１型応答の方への免疫応答の同様のシフトが起こることを示唆し、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような特定の肺疾患、またはアレルギー性炎症疾患の治療に有益であろう。
【００１４】
Ｔヘルパー細胞は、以前は、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞とからなると考えられていた。しかし、新しい種類のＴｈ細胞であるＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞も、炎症誘発性であると考えられる固有のＴ細胞種であると特定された。これらの細胞は、ＩＬ−１７発現が、多くの炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および同種移植片拒絶と関係があるため、自己免疫性疾患および炎症性疾患で重要な役割があると認識される（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：８７）。
【００１５】
ＲＯＲγｔは、免疫系の細胞で排他的に発現し、Ｔｈ１７細胞分化の主要制御因子であると特定された。ＲＯＲγｔの発現は、ＴＧＦ−βまたはＩＬ−６によって誘発され、ＲＯＲγｔの過剰発現によって、Ｔｈ１７細胞系統およびＩｌ−１７発現の増加を生じる。ＲＯＲγｔ  ＫＯマウスは、腸固有層ではＴｈ１７細胞はほとんど示さず、通常は自己免疫性疾患を引き起こすチャレンジに対する応答の低下を示す（Ｉｖａｎｏｖら、Ｃｅｌｌ  ２００６、１２６：１１２１）。
【００１６】
Ｔｈ１７細胞成長の阻害によるＩＬ−１７産生の阻害は、ＩＬ−１７が深く関与するアトピー性皮膚炎および乾癬にも有利であると思われる。興味深いことに、近年の証拠は、ＩＬ−１０が、マクロファージおよびＴ細胞の両方で分泌するＩＬ−１７の発現を抑制することを示していた。それに加え、Ｔｈ１７転写因子ＲＯＲγｔの発現が抑制された（Ｇｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、３８：１８０７）。さらに、ＩＬ−１０欠損マウスは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の良好なモデルとなり、このモデルでは、Ｔｈ１型炎症応答の方へのシフトが頻繁に観察される。ＩＬ−１０の経口送達は、ＩＢＤの有望な治療選択肢となりうる。
【００１７】
ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞の炎症誘発作用は、別のヘルパーＴ細胞（いわゆる制御性Ｔ細胞、つまりＴｒｅｇ）によって阻害される。ナイーブＴ細胞は、ＴＧＦβによって共刺激を受けると、Ｔｒｅｇに分化する。これにより、転写調整剤ＦｏｘＰ３の上方修正が起こり、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋  Ｔｒｅｇが生じる。ナイーブＴ細胞がＩＬ−６からも刺激を受ける場合には、ＦｏｘＰ３発現が抑制され、ＲＯＲγｔ発現が誘発される。次いで、これらのＣＤ４＋ＦｏｘＰ３-ＲＯＲγｔ＋  ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ−１７を産生するＴｈ１７細胞に分化する（ＡｗａｓｔｈｉおよびＫｕｃｈｒｏｏ、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：４８９およびＺｈｏｕおよびＬｉｔｔｍａｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、２１：１４６に概説されている）。これらのＴｈ１７細胞が、すべての範囲の自己免疫性疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病および他の種類の炎症性腸疾患、エリテマトーデスおよび喘息の原因に関与していることが、複数のエビデンスによって示唆されている。疾患の重篤度は、ＩＬ−１７＋  Ｔｈ１７細胞の存在と相関関係があると思われ、低分子逆アゴニストまたはアンタゴニストによってＲＯＲγｔを妨害すると、これらのＩＬ−１７＋  Ｔｈ１７細胞が減少し、最終的には、疾患の症状および転帰が軽減すると考えられる（Ｃｒｏｍｅら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１５９：１０９）。
【００１８】
ＲＯＲのためのリガンド
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、ＲＯＲαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール欠乏細胞でのＲＯＲαの転写活性を回復させることができることが報告された（Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００２、１０：１６９７）。以前、メラトニン（Ｍｉｓｓｂａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７１：１３５１５）およびチアゾリジンジオンは、ＲＯＲαと結合することが示唆された（Ｗｉｅｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９９５、２３：３２７）。しかし、これらは、いずれもＲＯＲαの機能性リガンドであることも、任意の他のＲＯＲの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、ＲＯＲβに結合し、ＲＯＲβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、ＲＯＲαに対しては機能しないことを示した（Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２００３、１０：８２０）。
【００１９】
近年、７−酸素化ステロール、例えば、７−ヒドロキシ−コレステロールおよび７−ケト−コレステロールは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで、ＲＯＲγ活性の非常に強力な調整剤であると特定された（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０、２８５：５０１３）。同じグループの研究者は、既知のＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７（［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロ−メチル）エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド］）が、マイクロモル濃度以下の効能でＲＯＲγ逆アゴニストとして作用することも発見した（Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０、７７：２２８）。しかし、いずれの場合でも、これらのＲＯＲγ調整化合物の有益な影響を示すｉｎ  ｖｉｖｏデータは得られなかった。７−オキシステロールの場合、身体自体によって、また迅速なターンオーバーおよび多くの細胞タンパク質での生体活性によって天然で作られる代謝物として内因的に存在すると、ＲＯＲγの役割に関する結論を導くことができる重要な動物試験を妨害する。Ｔ０９０１３１７の場合、少なくとも６種類の異なる核内受容体（ＬＸＲα／β、ＦＸＲ、ＰＸＲ、ＲＯＲα／γ）に作用する多様な薬力学的特性は、自己免疫性疾患用途での開発のための薬物候補物質としての有用性を妨害する（Ｈｏｕｃｋら、Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．２００４、８３：１８４；Ｘｕｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５：２１５６）。
【００２０】
ＷＯ２００４／０６０８７０号は、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病などを治療し、予防するのに有用なＣＢ１受容体の調整剤として、構造（Ａ）のピロロカルボキサミド化合物を記載する：
【化１】
0005918859.tif 000002
【００２１】
式中、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８−アルキル、（ＣＨ２）０または１−シクロ(cyclol)アルキルまたは５員環または６員環の飽和ヘテロ環または５員環または６員環のヘテロ芳香族環に接続した（ＣＨ２）０または１に限定され、対応する環は、必要に応じて置換されていてもよい。注目すべきことに、Ｃ１−８−アルキルは、必要に応じて置換されている場合はなく；Ｒ３は、必要に応じて置換されていてもよいシクロアルキルまたは必要に応じて置換されていてもよいフェニルに限定され；Ｒ４は、必要に応じて置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたは５員環または６員環のヘテロ芳香族環に限定される。Ｒ４の可能な置換基は、ＯＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−８−ハロゲン化アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−ハロゲン化アルキル、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−８−アルキルおよび必要に応じてアルキル化されたアミンである。注目すべきことに、Ｒ４は、例えば、Ｃ０−８−アルキレン−ＣＯＮＲ２、Ｃ０−８−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ０−８−アルキレン−ＮＲＣＯＲまたはＣ０−８−アルキレン−ＮＲＳＯ２Ｒで置換されている場合はない。
【００２２】
ＷＯ２００５／１０８３９３号は、ＣＢ１受容体の調整剤としての構造（Ａ）のピロロカルボキサミド化合物を記載し、Ｒ３は、ＮまたはＯから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、必要に応じてＯＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキルで置換されていてもよいか、または、フェニル環と縮合した５員環または６員環の飽和ヘテロ環に限定され、Ｒ４は、必要に応じてＯＨ、Ｃ１−８−アルキル、ハロ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−Ｃ１−８−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびハロゲンによってのみ置換されていてもよいフェニルに限定される。
【００２３】
ＷＯ２００４／０６０８８８号は、ＣＢ１受容体の調整剤としての構造（Ａ）のピロロカルボキサミド化合物を記載し、Ｒ４は、必要に応じて置換されていてもよい４−チアゾリルに限定される。
【００２４】
上述の公開特許はどれも、Ｒ１またはＲ２の置換基として４員環のヘテロ環を請求していない。さらに、これらのピロロカルボキサミド化合物がＲＯＲγ受容体調整活性を有するという公開特許は存在しない。
【００２５】
ＵＳ２００９／００３６４２１号（ＷＯ２００７／０９７２７６号と同等）は、過敏性腸症候群を治療するための５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ７受容体調整剤としての構造（Ｂ）のピロロカルボキサミド化合物を記載する。
【化２】
0005918859.tif 000003
【００２６】
しかし、この化合物がＲＯＲγ受容体調整活性を有するという参考文献は存在しない。
【００２７】
ＷＯ２００６／０１２６４２号では、ピロロ−３−カルボキサミドが記載され、特に、Ｃ１−３−アルキレン−シクロアルキル基がピロロ窒素に接続した化合物、例えば、構造（Ｃ）および（Ｃ’）が記載される。
【化３】
0005918859.tif 000004
【００２８】
ＷＯ２００４／１０３９６８号は、スルホニル残基が必要に応じて置換されていてもよいフェニルに制限された、２−フェニルスルホピロールを記載する。
【００２９】
ＷＯ２０１１／０４２４７７号は、エストロゲン受容体リガンドとしての置換ピロールおよびイミダゾールを記載する。しかし、ピロロ窒素にＣ１−３−アルキレン−シクロアルキル基が接続したピロロ−３−カルボキサミドは開示されていない。
【００３０】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔデータベースは、参考文献を伴わずに、数種類のピロロカルボキサミドを列挙するが、但し、本発明の特許請求の範囲の形態、例えば、
【化４】
0005918859.tif 000005
は除外される。
【００３１】
ＷＯ２０１２／１４４６６１号は、非常に広い種々の置換基を含むＴＲＰＶ４阻害剤としての置換ピロールを記載する。しかし、本発明の範囲に入るピロロ−３−カルボキサミドは開示されていない。特に、リンカー（例えば、アルキレンまたはＳＯ２）によってピロール窒素に接続したシクロアルキル基を含む化合物は、具体的に開示されていない。
【００３２】
ＲＯＲγ受容体の調整剤は、近年、他の構造型に基づき、ＷＯ２０１１／１０７２４８号、ＷＯ２０１１／１１２２６３号、ＷＯ２０１１／１１２２６４号、ＷＯ２０１１／１１５８９２号、ＷＯ２０１２／０２７９６５号、ＷＯ２０１２／０２８１００号、ＷＯ２０１２／０６４７４４号、ＷＯ２０１２／１００７３２号、ＷＯ２０１２／１００７３４号、ＷＯ２０１２／１０６９９５号、ＷＯ２０１２／１３９７７５号、ＷＯ２０１２／１４７９１６号およびＷＯ２０１２／１５８７８４号に開示されている。
【発明の概要】
【００３３】
従って、本発明の目的は、オーファン核内受容体ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔに結合する化合物を提供し、従って、ＲＯＲγの調整に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患、炎症性皮膚疾患および多発性硬化症）を治療する新しい方法を公にすることである。
【００３４】
この目的は、請求項１〜２４によって解決される。
【００３５】
従って、本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害を治療または予防するために使用可能なＲＯＲγ調整剤としてのピロロカルボキサミド化合物を提供する。
【００３６】
本発明は、ＲＯＲγの阻害または活性化に関連する疾患または障害の治療または予防に使用するためのピロロカルボキサミド骨格に由来するＲＯＲγ調整剤に関する。
【００３７】
ＲＯＲγ受容体の調整に関連する疾患または障害を治療する場合、前記受容体の活性は、好ましくは低下する。
【００３８】
好ましくは、疾患または障害は、自己免疫性疾患からなる群から選択される。自己免疫性疾患は、慢性炎症および身体障害または他の重篤な症状を引き起こす内因性標的に対する行き過ぎた免疫応答という同様の病因を有する疾患群を含む。自己免疫性疾患は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、呼吸器疾患、例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染性疾患、例えば、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、突発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎および筋萎縮性側索硬化症を含む。好ましい実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチまたは乾癬である。
【００３９】
本発明は、ＲＯＲγ受容体の不活性化または活性化に関連する疾患または障害の治療に使用される新規化合物を提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、ＲＯＲγ受容体の調整に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、式（１）の化合物を必要な被検体に有効な量投与することを含む。疾患または障害は、好ましくは、自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、呼吸器疾患、例えば、喘息またはＣＯＰＤ、感染性疾患、例えば、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、突発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。特定の実施形態では、障害は、関節リウマチおよび乾癬である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、下記の式（１）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容されうる塩を提供する：
【化５】
0005918859.tif 000006
【００４２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３２）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく；
【００４３】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−（Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル）、炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ１−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか；
または、
Ｒ１は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
【００４４】
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリールおよびヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｎ（Ｒ３２）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環または６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０またはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｃ３−１０−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり；
【００４５】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＮ（Ｒ５２）２またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
必要に応じて、２個のＲ３１は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ｘは、独立して、１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択され；
【００４６】
但し、Ｒ３は、以下
【化６】
0005918859.tif 000007
から選択される非置換または置換の環ではない。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明は、下記の式（１）の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容されうる塩を提供する：
【化７】
0005918859.tif 000008
【００４８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノンおよびスピロヘテロ環は、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される基で必要に応じて置換されていてもよく、
【００４９】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ１−４−アルキレン−ＣＮ、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリール、スピロヘテロ環、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいか；
または、
Ｒ１は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
【００５０】
Ｒ３は、ピリジノン、６〜１０員環の単環または二環のアリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６〜１２員環の部分的に飽和なスピロヘテロ環であり、
ピリジノン、アリール、ヘテロアリールおよびスピロヘテロ環は、置換されていないか、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−（６員環の単環ヘテロアリール）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２から独立して選択される１〜５個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており、
必要に応じて、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７または（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
【００５１】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
ｘは、独立して１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択され；
【００５２】
但し、Ｒ３は、以下
【化８】
0005918859.tif 000009
から選択される非置換および置換の環ではない。
【００５３】
第１の代替例では、本発明は、式（１）
【化９】
0005918859.tif 000010
【００５４】
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容されうる塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−（５員環単環ヘテロアリール）から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
【００５５】
Ｒ３は、６員環または１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリール、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており、
アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ３２、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０またはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｃ３−１０−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり；
【００５６】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＮ（Ｒ５２）２またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
必要に応じて、２個のＲ３１は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ｘは、独立して、１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択される。
【００５７】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニルおよびキノリニルから選択され、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニルおよびキノリニルは、Ｃ３−４−シクロアルキル、炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリール、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、ＳＯ２−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ−Ｒ３１から選択される少なくとも１個の基で置換されており、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ３−４−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル（chinolinyl）、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および炭素原子に結合した５員環または６員環の単環ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００５８】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、またはオキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されている。
【００５９】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、さらに好ましくは、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、さらに好ましくは、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｒ２は水素であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されている。
【００６０】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、
【化１０】
0005918859.tif 000011
を含み、さらに好ましくは、Ｒ１は、カルボン酸部分を含み、さらになお好ましくは、Ｒ１は、二級または三級のカルボン酸部分を含む。
【００６１】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
【化１１】
0005918859.tif 000012
【化１２】
0005918859.tif 000013
から選択される。
【００６２】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、
【化１３】
0005918859.tif 000014
【化１４】
0005918859.tif 000015
から選択される。
【００６３】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、
【化１５】
0005918859.tif 000016
【化１６】
0005918859.tif 000017
から選択される。
【００６４】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらになお好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、
【００６５】
【化１７】
0005918859.tif 000018
【化１８】
0005918859.tif 000019
から選択される。
【００６６】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、
【化１９】
0005918859.tif 000020
から選択される。
【００６７】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２０】
0005918859.tif 000021
から選択され、
【００６８】
式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３５は、Ｃ１−６−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮから選択される置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
【００６９】
Ｗは、縮環したＣ５−８−シクロアルキル、縮環した６員環のアリールまたは縮環した５〜６員環のヘテロアリールであり、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換されており、さらに好ましい実施形態では、Ｗは、縮環したアリールであり、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換されており
；
Ｘは、以下
【００７０】
【化２１】
0005918859.tif 000022
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
【００７１】
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは、独立して、１〜４から選択される。
【００７２】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２２】
0005918859.tif 000023
から選択され、
式中、
Ｒ３３は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨ、１−メチルシクロプロピルから選択され；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、アルキレンは、置換されていないか、またはＦから選択される１〜３個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
【００７３】
Ｒ３５は、Ｃ１−６−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ３７）２から選択され；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−シクロアルキルから選択され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか、
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ３９は、Ｈ、ＦまたはＯＨから選択され；
【００７４】
Ｘは、以下
【化２３】
0005918859.tif 000024
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり；
Ｙは、縮環した５員環または６員環の炭素環、縮環した６員環のアリール、または１〜２個の窒素原子を含む縮環した６員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚは、１〜２個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した６員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはフルオロ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ｎは、１〜４から選択される。
【００７５】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた同等にさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２４】
0005918859.tif 000025
から選択され、
【００７６】
式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−１０−シクロアルキルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ３３は、独立して、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、メチル、ｔブチルおよびＣＭｅ２ＯＨ、１−メチルシクロプロピルから選択され；
片方のＲ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され、他のＲ３７は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−４−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、ＣＮから選択される置換基で置換され；シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか；
または、２個のＲ３７は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｗは、縮環したＣ５−８−シクロアルキル、縮環した６員環のアリールまたは縮環した５〜６員環のヘテロアリールから選択され、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、メチルまたはＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
さらに好ましくは、Ｗは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルおよびＣＦ３から選択される１〜２個の置換基で置換された縮環したアリールである。
【００７７】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２５】
0005918859.tif 000026
から選択され、Ｎ（Ｒ３７）２は、
【００７８】
【化２６】
0005918859.tif 000027
から選択され、
【００７９】
さらに好ましくは、Ｎ（Ｒ３７）２は、
【化２７】
0005918859.tif 000028
から選択され、
最も好ましくは、Ｎ（Ｒ３７）２は、ＮＨｔＢｕである。
【００８０】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた同等にさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化２８】
0005918859.tif 000029
から選択され、
式中、
Ｒ３３は、フルオロ、クロロ、ＣＨＭｅ２、ＣＭｅ３、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＭｅ２ＯＨ、ＣＭｅ２ＯＭｅ、Ｏ−ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨＭｅ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ３４は、Ｃ１−４−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）２から選択され、アルキレンは、置換されていないか、または、Ｆから選択される１〜３個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、Ｆ、メチルおよびＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される。
【００８１】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた同等にさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、下記から選択される。
【００８２】
【化２９】
0005918859.tif 000030
【００８３】
【化３０】
0005918859.tif 000031
【００８４】
【化３１】
0005918859.tif 000032
【００８５】
【化３２】
0005918859.tif 000033
【００８６】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、下記から選択される。
【００８７】
【化３３】
0005918859.tif 000034
【００８８】
【化３４】
0005918859.tif 000035
【００８９】
さらに好ましくは、Ｒ３は、下記から選択される。
【００９０】
【化３５】
0005918859.tif 000036
【００９１】
【化３６】
0005918859.tif 000037
【００９２】
最も好ましくは、Ｒ３は、下記から選択される。
【００９３】
【化３７】
0005918859.tif 000038
【００９４】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ６は、Ｈまたはハロゲンから選択される。
【００９５】
さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロまたはクロロから選択され、さらになお好ましいＲ５は、Ｈ、メチル、フルオロまたはクロロから選択される。最も好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００９６】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、フルオロまたはクロロから選択され、さらに好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００９７】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＲ８Ｒ８−Ｒ１０であり；Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換される。
【００９８】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ４は、下記から選択される。
【００９９】
【化３８】
0005918859.tif 000039
【０１００】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた同等に好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２−（Ｃ４−７−シクロアルキル）であり、Ｃ４−７−シクロアルキルは、置換されていないか、または、フルオロまたはメチルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【０１０１】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、下記から選択される。
【０１０２】
【化３９】
0005918859.tif 000040
【０１０３】
さらになお好ましくは、Ｒ４は、
【化４０】
0005918859.tif 000041
であり、最も好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【０１０４】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態では、式（１）の化合物は、
【化４１】
0005918859.tif 000042
【０１０５】
【化４２】
0005918859.tif 000043
【０１０６】
【化４３】
0005918859.tif 000044
【０１０７】
【化４４】
0005918859.tif 000045
【０１０８】
【化４５】
0005918859.tif 000046
【０１０９】
【化４６】
0005918859.tif 000047
および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される。
【０１１０】
第１の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、式（１）の化合物は、
【化４７】
0005918859.tif 000048
【化４８】
0005918859.tif 000049
【０１１１】
【化４９】
0005918859.tif 000050
【化５０】
0005918859.tif 000051
および、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される。
【０１１２】
第２の代替例では、本発明は、式（１）
【化５１】
0005918859.tif 000052
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容されうる塩を提供し、
【０１１３】
式中、
Ｒ１は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基、または
ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む４員環のヘテロシクロアルキル基から選択される基で置換されたＣ１−１０−アルキル、または
ハロゲン、ＣＮ、ＳＯｙＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される基で置換されたＣ０−１−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、または
Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ２−１０−アルキレン−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−１０−アルキレン−Ｏ−Ｃ５−１０−ヘテロシクロアルキル
から選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＯｙＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルおよびＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびオキソから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
【０１１４】
Ｒ３は、６員環または１０員環の単環または二環のアリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６〜１０員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＯＲ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３１）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ２−Ｒ３１、Ｃ０−６−アルキレン−ＳＯ−Ｒ３１およびＣ０−６−アルキレン−Ｎ（Ｒ３１）２から独立して選択される１〜５個の基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、Ｎ（Ｒ３２）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ３２）２、ＣＮおよびＮＲ３２−ＣＯＲ３２からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、
必要に応じて、２個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、ＳＯ２−（ＣＲ８Ｒ８）ｙＲ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ８）ｘ−Ｒ１０またはＣ３−６−シクロアルキルであり、Ｃ３−１０−シクロアルキルと縮合したスピロ環であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＮ（Ｒ５２）２またはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、またはＯ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキルまたはＯＨから選択され；
【０１１５】
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、必要に応じて、２個の隣接する置換基が共に６員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−２−アルキル、ハロ−Ｃ１−２−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールおよび６員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロ(cyclol)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルおよびＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換され；
必要に応じて、２個のＲ３１は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ５２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ｘは、独立して、１および２から選択され；
ｙは、独立して、０、１および２から選択される。
【０１１６】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨＭｅＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯＭｅ、
【化５２】
0005918859.tif 000053
【化５３】
0005918859.tif 000054
【化５４】
0005918859.tif 000055
から選択される。
【０１１７】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、ＮＲ１Ｒ２は、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＭｅ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＭｅ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＳＯＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）５ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＳＯ２Ｍｅ、
【化５５】
0005918859.tif 000056
【０１１８】
【化５６】
0005918859.tif 000057
から選択される。
【０１１９】
さらに好ましくは、ＮＲ１Ｒ２は、
【化５７】
0005918859.tif 000058
から選択され；
【０１２０】
最も好ましいＮＲ１Ｒ２は、
【化５８】
0005918859.tif 000059
である。
【０１２１】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化５９】
0005918859.tif 000060
であり、式中、
Ｒ３３は、独立して、Ｃ１−６−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ−フルオロ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ３９は、Ｈ、ＦおよびＯＨから選択される。
【０１２２】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化６０】
0005918859.tif 000061
から選択される。
【０１２３】
さらに好ましくは、Ｒ３は、
【化６１】
0005918859.tif 000062
である。
【０１２４】
さらになお好ましくは、Ｒ３は、
【化６２】
0005918859.tif 000063
である。
【０１２５】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンから選択され、アルキルは、置換されていないか、または、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２６】
さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロまたはクロロから選択され、さらになお好ましいＲ５は、Ｈ、メチル、フルオロまたはクロロから選択される。最も好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１２７】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、フルオロまたはクロロから選択され、さらに好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１２８】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＳＯ２−Ｒ７、ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ７、ＣＨＲ８−Ｒ１０および（ＣＨ）２Ｒ１０であり；
Ｒ７は、独立して、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、フルオロ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロ−Ｃ１−３−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ３−１０−シクロアルキルであり、シクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される１〜６個の置換基で置換される。
【０１２９】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、下記から選択される。
【０１３０】
【化６３】
0005918859.tif 000064
【０１３１】
さらに好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ２−Ｃ４−７−シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【０１３２】
第２の代替例について上述または以下のいずれかの実施形態と組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、式（１）の化合物は、
【化６４】
0005918859.tif 000065
【０１３３】
【化６５】
0005918859.tif 000066
および、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物および医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される。
【０１３４】
さらに好ましいのは、下記からなる群より選択される式（１）の化合物である。
【０１３５】
【化６６】
0005918859.tif 000067
【０１３６】
【化６７】
0005918859.tif 000068
【０１３７】
本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物も提供する。
【０１３８】
ＲＯＲγが介在する炎症性疾患および自己免疫性疾患の治療で使用するための本発明の化合物も提供する。
【０１３９】
好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、１型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、突発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。さらに好ましくは、疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。最も好ましくは、疾患は、関節リウマチまたは乾癬である。
【０１４０】
本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物も提供する。
【０１４１】
本発明の内容において、Ｃ１−１２−アルキルは、直鎖または分枝鎖であってもよい１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含む飽和炭化水素鎖を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。
【０１４２】
「ハロ−Ｃ１−１２−アルキル」という用語は、アルキル鎖の１個以上の水素原子がハロゲンと置き換わったものを意味する。この用語の部分集合の１つは「フルオロ−Ｃ１−４−アルキル」であり、アルキル鎖の１個以上の水素原子がフッ素原子と置き換わったものである。フルオロ−Ｃ１−４−アルキルの好ましい例は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１４３】
Ｃ２−１２−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であってもよく、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を意味する。その例としては、エテニル、プロペニル、ドデセニル、２−メチレンヘキシルおよび（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。
【０１４４】
Ｃ２−１２−アルキニルは、直鎖または分枝鎖であってもよく、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を意味する。その例としては、エチニル、プロピニルおよびドデシニルが挙げられる。
【０１４５】
「Ｃ０−６−アルキレン」は、それぞれの基が二価であり、分子の残りの部分に接続した残基と接続する。さらに、本発明の内容では、「Ｃ０−アルキレン」は、結合をあらわす意味である。
【０１４６】
Ｃ３−１０−シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む飽和の単環、二環または多環の環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルおよびアダマンチルが挙げられる。
【０１４７】
Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基（３〜１０員環のヘテロシクロアルキル）は、１、２または３個の炭素原子が、それぞれ１、２または３個のヘテロ原子と置き換わっており、ヘテロ原子が、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、飽和または部分的に不飽和の３、４、５、６、７、８、９または１０員環の炭素の単環、二環または多環の環を意味する。その例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、他に言及されていない限り、炭素原子または窒素原子を介して接続することができる。
【０１４８】
４個までのヘテロ原子を含む５〜１０員環の単環または二環のヘテロアリール系は、単環ヘテロ芳香族環、例えば、ピローリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを意味する。さらに、架橋の頭部にある原子を含む片方の環または両方の環にヘテロ原子が存在していてもよい二環系を意味する。その例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。また、ヘテロアリール系の窒素原子または硫黄原子を、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化してもよい。他に言及されていない限り、ヘテロアリール系は、炭素原子または窒素原子を介して接続することができる。Ｎで接続したヘテロ環の例は、
【化６８】
0005918859.tif 000069
である。
【０１４９】
６〜１０員環の単環または二環のアリール系は、芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフタレニルを意味する。
【０１５０】
「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系（好ましくは、ピリジニル）の窒素が酸化された化合物を指す。このような化合物は、不活性溶媒中、本発明の化合物（例えば、ピリジニル基中）とＨ２Ｏ２または過酸とを反応させることによって、既知の様式で得ることができる。
【０１５１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。好ましいハロゲンはフッ素である。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性を示す。例えば、環に窒素原子を含むヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子で、ヒドロキシル基で置換されている場合、以下の互変異性が生じ得る：
【０１５３】
【化６９】
0005918859.tif 000070
【０１５４】
残基のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルでの置換が記載される場合、接続した炭素原子がｓｐ３混成である場合、スピロ環に加え、この置換を直線状に接続することができることが理解される。例えば、シクロヘキサンをヘテロシクロアルキル基オキセタン−３−イルで置換する場合、以下の構造：
【化７０】
0005918859.tif 000071
が可能である。
【０１５５】
代替となる置換基のリストが、その価数の要求または他の理由のため、特定の基を置換するために使用することができない選択肢を含む場合、当業者なら、そのリストは、その特定の基を置換するのに適したリストの選択肢のみを含むような当業者の知識をもって読むべきであることを意図していると当業者は理解するだろう。
【０１５６】
本発明で用いられる化合物は、医薬的に許容されうる塩または溶媒和物の形態であってもよい。「医薬的に許容されうる塩」という用語は、無機塩基または無機酸、有機塩基または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１個以上の酸性基または塩基性基を含む場合には、本発明は、対応する医薬的または毒物学的に許容されうる塩、特にその医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物を、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のさらに正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が挙げられる。１個以上の塩基性基を含む本発明の化合物（すなわち、プロトン化が可能な基）を、本発明に従って、無機酸または有機酸とのさらなる塩の形態で使用することができる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者が知っている他の酸が挙げられる。本発明の化合物が、分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上述の塩形態に加え、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。当業者が知っている一般的な方法によって、例えば、溶媒または分散剤中、有機または無機の酸または塩基と接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、それぞれの塩を得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いために、薬品に直接使用するには適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、または医薬的に許容されうる塩を調製するための中間体として使用可能な本発明の化合物のあらゆる塩も含む。
【０１５７】
実際の使用では、本発明で使用する化合物を、従来の医薬混合技術に従って、医薬担体と密な混合物の状態で、活性成分として合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）にとって望ましい調剤薬の形態に依存して、多種多様な形態をしていてもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するときに、経口液体調剤薬、例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、経口固体調剤薬、例えば、粉末、硬質および軟質のカプセルおよび錠剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの任意の通常の医薬媒体を使用してもよく、液体調剤薬よりも固体経口調剤薬が好ましい。
【０１５８】
投与が容易であるため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態をあらわし、この場合には、固体医薬担体が明らかに使用される。所望な場合、錠剤を標準的な水性技術または非水性技術によってコーティングしてもよい。このような組成物および調剤薬は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん変わってもよく、簡便には、この単位の約２重量％〜約６０重量％であってもよい。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られる量である。活性化合物を、例えば、液滴またはスプレーとして経鼻投与することもできる。
【０１５９】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンも含んでいてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合、上の種類の材料に加え、液体担体（例えば、脂肪族油）を含んでいてもよい。
【０１６０】
種々の他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、または投薬単位の物理形態を変えるために存在していてもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖、またはシェラックと糖の両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤（例えば、さくらんぼフレーバーまたはオレンジフレーバー）を含んでいてもよい。
【０１６１】
本発明で使用する化合物を非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース）と適切に混合した水中で調製することができる。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、および油とこれらの混合物の中で、分散物を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調剤薬は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含む。
【０１６２】
注射に使用するのに適した医薬形態としては、滅菌注射用溶液または分散物の即時調製のための滅菌水溶液または分散物および滅菌粉末が挙げられる。すべての場合に、この形態は、滅菌でなければならず、簡単に注射可能な程度まで流体でなければならない。製造および貯蔵の条件で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってもよい。
【０１６３】
有効投薬量の本発明の化合物を含む任意の適切な投与形態が、哺乳動物、特にヒトに与えるのに使用されてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、目、肺、鼻などに使用してもよい。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物を経口投与する。
【０１６４】
使用する活性成分の有効投薬量は、使用する特定の化合物、投与態様、治療される状態、治療される状態の重篤度によって変わってもよい。このような投薬は、当業者によって簡単に確認されるだろう。
【０１６５】
式（１）の化合物が必要であるＲＯＲγが介在する状態を治療または予防するとき、この化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投薬量で、好ましくは、単回用１日投薬量として、または１日に２〜６回に分けた投薬量で、または持続放出形態で投与すると、一般的に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大きな哺乳動物では、１日合計投薬量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合には、１日合計投薬量は、一般的に、約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムであろう。この投薬計画を最適な治療応答を得るように調節してもよい。
【０１６６】
本発明は、ＲＯＲγ受容体に結合する、以下にリガンドとも呼ばれる調整剤を記載する。驚くべきことに、式（１）の化合物は、ＲＯＲγ受容体の調整剤として作用することがわかっている。
【０１６７】
ＲＯＲγ受容体は、胸腺細胞の成熟に関与すると考えられ、そのため、本明細書に記載する調整剤は、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹および乾癬の治療に有用であろう。リガンドを用いたＲＯＲγ転写活性の下方制御によって、Ｔｈ２型応答に対する免疫応答のシフトが生じ、特定のアレルギー性炎症状態、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）および多発性硬化症の治療に有益であろうと思われた（Ｔｅｓｍｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８、２２３：９７）。
【０１６８】
式（１）の化合物は、ＲＯＲγリガンド結合ドメインと、コアクチベーター、例えば、ＳＲＣ−１、ＴＲＡＰ  ２２０またはＴＩＦ−２から誘導されるペプチドとの構造的な相互作用が用量に依存性して調整されることに関し、アンタゴニスト活性を示す。
【０１６９】
驚くべきことに、ＲＯＲγリガンド結合ドメインと前記ペプチドとの相互作用を、均一なＦＲＥＴ系リガンド検知アッセイによって決定することができることがわかった。さらにもっと驚くべきことは、ＲＯＲγのためのリガンドとしての式（１）の化合物の特定であった。
【０１７０】
アゴニスト性およびアンタゴニスト性を有するＲＯＲγの高親和性リガンドの特定は、低分子ライブラリーから新規アゴニスト性およびアンタゴニスト性のＲＯＲγリガンドを特定するためのアッセイを確立する分野で専門家が知識を得ることができる基本知識である。ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔに結合し、活性を調整するリガンドの特定は、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔの活性によって直接的または間接的に制御される疾患の治療のために開発される可能性を有する医薬に基づき、新規低分子を開発する最初の必須工程である。このような疾患としては、限定されないが、炎症性疾患、喘息、関節リウマチ、自己免疫性疾患、または自己免疫要素を有する疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病）、潰瘍性大腸炎、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性湿疹または乾癬、多発性硬化症、または同様の疾患が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＩＩＩに記載される手順を含む当該技術分野で知られている方法の組み合わせによって調製することができる。一般的な構造Ａ（スキームＩ）のピロール−３−エステルは、ハロゲン化アルキルを用いたアルキル化によって、適切な溶媒中、適切な塩基存在下、塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応によって、Ｎ誘導体化されてもよい。中間体Ｂ（スキームＩ）の５位への芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基の導入は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた臭素化、その後のホウ酸エステルまたはホウ酸を用いたスズキクロスカップリングによって、または、中間体Ｂ（スキームＩ）のＩｒ触媒による直接的なボリレーション（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９：１５４３４に記載されるように）、次いで、ホウ酸エステルの加水分解、およびハロ−芳香族またはハロ−ヘテロ芳香族とのスズキクロスカップリングによって達成することができる。中間体Ｃを調製するアルキル化および臭素化の順序は、スキームＩに記載されるのと逆であってもよい。一般的な中間体Ｅ（スキームＩ）を、当業者に既知の方法を用い、エステル加水分解およびアミド生成によってカルボキサミドにさらに変換することができる。
【０１７２】
【化７１】
0005918859.tif 000072
【０１７３】
または、調整された後期段階の誘導体化のために、スキームＩＩに示すように、アミドの生成をまず行い、次いで、最終工程として臭素化およびスズキクロスカップリングを行ってもよい。
【０１７４】
【化７２】
0005918859.tif 000073
【０１７５】
Ｐｄ触媒によるクロスカップリング反応の代替例では、ピロールＡ（スキームＩＩＩ）の２位をアシル化することができ、得られたケトン中間体Ｂ（スキームＩＩＩ）を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８、１０：２８９７に記載される方法を用い、スキームＩＩＩの一般式Ｃの類似体を含むヘテロ芳香族にさらに変換することができる。再び、中間体Ｃ（スキームＩＩＩ）を、当業者が知っている方法を用い、エステル加水分解およびアミド生成によって、さらにカルボキサミドに変換することができる。
【０１７６】
【化７３】
0005918859.tif 000074
【０１７７】
省略語
Ａｃ                      アセチル
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ａｑ．                    水性
Ｂ２Ｐｉｎ２                ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
ＣＣ                      シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
ＣＯＤ                    シクロオクタジエン
Ｃｙ                      シクロヘキシル
ｄｂａ                    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ                  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ｄｔｂｐｙ                ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン
ＥＡ                      酢酸エチル
ＨＡＴＵ                  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＯＭ                    メトキシメチル
ＭＴＢＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｉｎ                    ピナコラト（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）
ＰＥ                      石油エーテル
ｐｒｅｐ．                分取
ｒｔ                      室温
ＴＢＡＢ                  テトラブチルアンモニウムブロミド
Ｔｆ                      トリフルオロメタンスルホニル
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
【実施例】
【０１７８】
実験セクション
調製例
以下の調製例の合成は、ＷＯ２０１２／１３９７７５号に記載されている。
【０１７９】
【化７４】
0005918859.tif 000075
【０１８０】
【化７５】
0005918859.tif 000076
【０１８１】
調製例Ｐ７
【化７６】
0005918859.tif 000077
【０１８２】
工程１：４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（Ｐ７ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（３０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（１２１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、濃縮し、未精製生成物をＥｔ２Ｏと水とに分配した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌで２回、および塩水で２回、順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）によって精製し、化合物Ｐ７ａ（３９．９ｇ、８９％）を無色固体として得た。
【０１８３】
工程２：４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ｐ７ｂ）
化合物Ｐ７ａ（２２．８ｇ、１００ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、氷で冷却しながらＮａＨ（４．４０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（９．６０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、この混合物を０℃で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ７ｂ（２４．９ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。
【０１８４】
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ７）
化合物Ｐ７ｂ（２４．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２４．１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．００ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、９０℃で一晩加熱し、濃縮し、残渣を水とＥＡとに分配した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水で２回、塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ７（１５．４ｇ、５４％）を無色固体として得た。
【０１８５】
調製例Ｐ８
【化７７】
0005918859.tif 000078
【０１８６】
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ８ａ）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびａｑ．ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ、３０％）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）中の混合物を環流状態で１時間加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ８ａ（２２．５ｇ、８０％）を無色固体として得た。
【０１８７】
工程２：４−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ８ｂ）
化合物Ｐ８ａ（９．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＰＯＢｒ３（１７．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱し、濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し（３回）、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ８ｂ（２２．５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０１８８】
工程３：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ネオペンチルオキシ）ピリジン（Ｐ８ｃ）
Ｎ２下、化合物Ｐ８ｂ（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．６２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間攪拌した。次いで、１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（２．３７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し（３回）、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ８ｃ（０．５ｇ、２０％）を油状物として得た。
【０１８９】
工程４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ネオペンチルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｐ８）
化合物Ｐ８ｃ（２．２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、９０℃で一晩加熱し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し（３回）、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ８（２．５ｇ、９７％）を油状物として得た。
【０１９０】
調製例Ｐ９
【化７８】
0005918859.tif 000079
【０１９１】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｐ９）
Ｎ２下、［（ＣＯＤ）Ｉｒ（μ−ＯＭｅ）］２（１０４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ  Ｉｒ）、ｄｔｂｐｙ（８４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＢ２Ｐｉｎ２（２．６４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をバイアルに秤量した後、脱気したＭＥＢＥを容量によって添加し、２５ｍＬ溶液を作成することによって、触媒ストック溶液を調製し、振り混ぜると深赤色を発色した。この溶液をバイアルに移し、ゴムセプタムで密閉した。Ｎ２下、バイアルに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、触媒ストック溶液２５ｍＬを入れた。反応物を８０℃で２時間加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ９（１．８９ｇ、６０％）を無色固体として得た。
【０１９２】
調製例Ｐ１８ａおよび調製例Ｐ１８
【化７９】
0005918859.tif 000080
【０１９３】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ１８ａ）
１−（シクロヘキシルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１ｄに従って調製、２．１２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、［（ＣＯＤ）Ｉｒ（μ−ＯＭｅ）］２（１６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｐｙ（１３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＢ２Ｐｉｎ２（２．３８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、溶液を１００℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ１８ａ（２．２４ｇ、７０％）を無色固体として得た。
【０１９４】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルホウ酸（Ｐ１８）
Ｐ１８ａ（１．５０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、溶液を環流状態で２日間攪拌し、濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体Ｐ１８（１．１７ｇ、定量的）を無色固体として得た。
【０１９５】
調製例Ｐ１９
【化８０】
0005918859.tif 000081
【０１９６】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェノール（Ｐ１９ａ）
４−クロロフェノール（５０ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５７．６ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を加え、この溶液をｒｔで４８時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ａ（４８．５ｇ、６８％）を無色固体として得た。
【０１９７】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ１９ｂ）
化合物Ｐ１９ａ（３２．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、氷で冷却しつつ、Ｔｆ２Ｏ（３５．５ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を加え、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ｂ（４０．０ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
【０１９８】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ安息香酸メチル（Ｐ１９ｃ）
化合物Ｐ１９ｂ（４０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１５０ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）とＤＭＳＯ（４００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、ＣＯ雰囲気下、５５℃で一晩攪拌した。水およびＥＡを加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ｃ（２７．１ｇ、８４％）を無色固体として得た。
【０１９９】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ安息香酸（Ｐ１９ｄ）
化合物Ｐ１９ｃ（５４２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２滴）の混合物に溶かした溶液を攪拌し、これにｔ−ＢｕＯＫ（５３８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃で４時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に調節し、次いで、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ｄ（４０４ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０２００】
工程４：（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｐ１９ｅ）
化合物Ｐ１９ｄ（４０４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２４４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで２０分間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物Ｐ１９ｅ（５５０ｍｇ、９７％）を黄色固体として得た。
【０２０１】
工程５：（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（Ｐ１９）
ＰＣｙ３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌した１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間攪拌し、次いで、化合物Ｐ１９ｅ（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｂｉｎ２（７６７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で３時間加熱し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ１９（１５９ｍｇ、２２％）を無色固体として得た。
【０２０２】
調製例Ｐ２３
【化８１】
0005918859.tif 000082
【０２０３】
工程１：１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）シクロブタノール（Ｐ２３ａ）
オーブンで乾燥させた１００ｍＬの３ッ口フラスコに、Ｎ２下、１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、シクロブタノン（１８１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応が終了した後（ＬＣ−ＭＳによって監視）、混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物Ｐ２３ａ（２４３ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０２０４】
工程２：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シクロブチルベンゼン（Ｐ２３ｂ）
化合物Ｐ２３ａ（２４３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで攪拌した。トリエチルシラン（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ２３ｂ（１５０ｍｇ、６６％）を無色固体として得た。
【０２０５】
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シクロブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ２３）
化合物Ｐ２３ｂ（１３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ２３（１１０ｍｇ、７０％）を無色固体として得た。
【０２０６】
調製例Ｐ３０
【化８２】
0005918859.tif 000083
【０２０７】
工程１：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｐ３０ａ）
２−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）プロパン−２−オール［ＷＯ２０１２／１３９７７５号に記載される合成］（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで１０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（４２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ３０ａ（１２５ｍｇ、６４％）を無色固体として得た。
【０２０８】
工程２：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ３０）
化合物Ｐ３０ａ（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ３０（７８ｍｇ、５２％）を無色固体として得た。
【０２０９】
調製例Ｐ３１
【化８３】
0005918859.tif 000084
【０２１０】
工程１：４−（１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチル）モルホリン（Ｐ３１ａ）
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタノン［ＷＯ２０１２／１３９７７５号に記載されるように合成］（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、混合物を一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ３１ａ（１７２ｍｇ、２６％）を無色固体として得た。
【０２１１】
工程２：４−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）モルホリン（Ｐ３１）
化合物Ｐ３１ａ（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ３１（７８ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。
【０２１２】
調製例Ｐ３２
【化８４】
0005918859.tif 000085
【０２１３】
工程１：３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒド（Ｐ３２ａ）
１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（８７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、−７８℃でｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、２時間攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ３２ａ（４５２ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。
【０２１４】
工程２：４−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）モルホリン（Ｐ３２ｂ）
化合物Ｐ３２ａ（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１９４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、次いで、一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣによって精製し、化合物Ｐ３２ｂ（１４２ｍｇ、２８％）を無色固体として得た。
【０２１５】
工程３：４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（Ｐ３２）
化合物Ｐ３２ｂ（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＢ２Ｐｉｎ２（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加え、この混合物を８０℃で一晩加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、Ｐ３２（８０ｍｇ、５４％）を無色固体として得た。
【０２１６】
調製例Ｐ３３
【化８５】
0005918859.tif 000086
【０２１７】
工程１：３−ブロモ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ３３ａ）
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチル（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルホウ酸（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製し、化合物Ｐ３３ａ（１．９ｇ、７１％）を固体として得た。
【０２１８】
工程２：３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸メチル（Ｐ３３ｂ）
Ｅｔ２Ｚｎ（１．０Ｍヘキサン溶液４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、新しく蒸留したＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を非常にゆっくりと（約３０分かけて）加えた。この灰色混合物を０℃で２０分攪拌し、この時点で、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したＣＨ２Ｉ２（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入によって導入した。得られたスラリーを２０分間攪拌した後、化合物Ｐ３３ａ（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。このスラリーを３０分かけてｒｔまで加温し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えてクエンチし、層を分離させた。水層をヘキサンで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させ、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）によって精製し、化合物Ｐ３３ｂ（３００ｍｇ、４６％）を無色油状物として得た。
【０２１９】
工程３：３−ブロモ−５−（１−メチルシクロプロピル）安息香酸（Ｐ３３ｃ）
化合物Ｐ３３ｂ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の中で混合した。この混合物を１０時間攪拌し、次いで、ａｑ．ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ３に調節し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を乾燥させ、濃縮し、未精製生成物Ｐ３３ｃ（２５０ｍｇ、定量的）を得た。
【０２２０】
工程４：３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド（Ｐ３３ｄ）
化合物Ｐ３３ｃ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨｔＢｕ（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、未精製生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｐ３３ｄ（３００ｍｇ、９５％）を得た。
【０２２１】
工程５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（Ｐ３３）
Ｎ２下、化合物Ｐ３３ｄ（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間で１００℃まで加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ３３（２００ｍｇ、６８％）を無色固体として得た。
【０２２２】
調製例Ｐ３３／１〜Ｐ３３／２
調製例Ｐ３３に記載したのと類似の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【化８６】
0005918859.tif 000087
【０２２３】
調製例Ｐ３６
【化８７】
0005918859.tif 000088
【０２２４】
工程１：１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（Ｐ３６ａ）
Ｎ２下、１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６５４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチル−１−エトキシビニルスズ（９６９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で３時間攪拌し、濃縮し、１，４−ジオキサンおよび２Ｍ  ＨＣｌに溶解した。混合物を２５℃で１時間すばやく攪拌し、次いで、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ３６ａ（５８０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２２５】
工程２：１−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｐ３６）
オーブンで乾燥したフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴｉＣｌ４（７６３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＨ３）２（１Ｍ、４ｍＬ）を加え、この溶液を−３０℃まで冷却し、一定温度で０．５時間攪拌した。次いで、化合物Ｐ３６ａ（５７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下し、混合物を４０分かけて０℃まで加温し、ｒｔで２時間、４５℃で４５分間、４０℃で一晩攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物Ｐ３６（１８０ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。
【０２２６】
調製例Ｐ３８
【化８８】
0005918859.tif 000089
【０２２７】
工程１：４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（Ｐ３８ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をｒｔで加えた。この混合物をｒｔで一晩攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ３８ａ（１９ｇ、８３％）を得た。
【０２２８】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（Ｐ３８ｂ）
化合物Ｐ３８ａ（５．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．４８ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２４．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ｒｔで、抱水クロラール（３．８８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５５℃で１８時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮し、Ｐ３８ｂ（５ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２２９】
工程３：５−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドリン−２，３−ジオン（Ｐ３８ｃ）
化合物Ｐ３８ｂ（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間放置した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し（３回）、減圧下で乾燥させ、化合物Ｐ３８ｃ（２ｇ）を黄色固体として得た。
【０２３０】
工程４：５−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）インドリン−２−オン（Ｐ３８ｄ）
ＫＯＨ（７９６ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｐ３８ｃ（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、氷冷した水に注いだ。混合物のｐＨを１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節し、混合物をｒｔで１２時間攪拌し、ＥＡで抽出した。有機相を蒸発させ、化合物Ｐ３８ｄ（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０２３１】
工程５：５−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（Ｐ３８ｅ）
化合物Ｐ３８ｄ（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＨ３Ｉ（０．９３ｍＬ）のＤＭＦ溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ３８ｅ（５００ｍｇ、４工程で４３％）を淡黄色固体として得た。
【０２３２】
工程６：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（Ｐ３８）
化合物Ｐ３８ｅ（７６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）溶液を調製例Ｐ３３の工程５に記載したように処理し、化合物Ｐ３８（７５０ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
【０２３３】
調製例Ｐ４５
【化８９】
0005918859.tif 000090
【０２３４】
工程１：４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ４５ａ）
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）アニリン（４．５０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）をｒｔで加え、この溶液を５℃まで冷却した。次いで、ＮａＮＯ２（１．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃で１時間攪拌した。得られたジアゾニウム塩を、ＳＯ２のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）飽和溶液とＣｕＣｌ２・２ＨＯ（３．６１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の混合物にｒｔで加え、この溶液をｒｔで３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ４５ａ（２．１ｇ、３５％）を油状物として得た。
【０２３５】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４５ｂ）
化合物Ｐ４５ａ（２．１０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ｒｔでｔｅｒｔ−ブチルアミン（５１１ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し、次いで、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ４５ｂ（２．１６ｇ、９２％）を無色固体として得た。
【０２３６】
工程３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ４５）
化合物Ｐ４５ｂ（２．１６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）溶液を調製例Ｐ３３の工程５に記載したように処理し、化合物Ｐ４５（１．２５ｇ、５１％）を無色固体として得た。
【０２３７】
調製例Ｐ４５／１〜Ｐ４５／１７
調製例Ｐ４５に記載したのと類似の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【化９０】
0005918859.tif 000091
【０２３８】
調製例Ｐ４９
【化９１】
0005918859.tif 000092
【０２３９】
工程１：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ｐ４９ａ）
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（実施例１に記載したのと同様に調製）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間攪拌し、次いで、一晩かけて８０℃まで加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）によって精製し、化合物Ｐ４９ａ（１．１ｇ、５８％）を得た。
【０２４０】
工程２：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ｐ４９ｂ）
Ｐ４９ａ（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮａＢＨ４（１５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をこの温度で２０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた層を濃縮し、化合物Ｐ４９ｂ（１．０３ｇ、８９％）を得た。
【０２４１】
工程３：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｐ４９）
化合物Ｐ４９ｂ（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を鹸化し、次いで、例１（工程７および８）に記載したのと同様に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンとカップリングさせ、化合物Ｐ４９（２１０ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
【０２４２】
調製例Ｐ５０
【化９２】
0005918859.tif 000093
【０２４３】
工程１：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ｐ５０ａ）
化合物Ｐ４９ｂ（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７０℃で、ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化硫黄（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をこの温度で１時間攪拌し、次いで、さらに１時間かけてｒｔまで加温し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）によって精製し、化合物Ｐ５０ａ（９０ｍｇ、１５％）を得た。
【０２４４】
工程２：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（フルオロメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｐ５０）
化合物Ｐ５０ａ（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を鹸化し、次いで、例１（工程７および８）に記載したのと同様に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンとカップリングさせ、化合物Ｐ５０（８２ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。
【０２４５】
調製例Ｐ５１
【化９３】
0005918859.tif 000094
【０２４６】
５−ブロモ−２−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ｐ５１）
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）（実施例１に記載したのと同様に調製）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、ｒｔでＮＣＳ（２５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５５℃で一晩攪拌し、冷たいＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物Ｐ５１（５１０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２４７】
調製例Ｐ５３
【化９４】
0005918859.tif 000095
【０２４８】
工程１：２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロリド（Ｐ５３ａ）
２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．５４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）をｒｔで一度に加え、混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、化合物Ｐ５３ａ（２．００ｇ、９５％）を無色油状物として得た。
【０２４９】
工程２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｐ５３ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８７６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．５４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間攪拌し、次いで、化合物Ｐ５３ａ（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製し、化合物Ｐ５３ｂ（１．２０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。
【０２５０】
工程３：５−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５３）
密閉した管の中で、化合物Ｐ５３ｂ（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１８ａ（５３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、１００℃で１００分間マイクロ波を照射し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１０）によって精製し、化合物Ｐ５３（１００ｍｇ、１５％）を無色固体として得た。
【０２５１】
調製例Ｐ５４
【化９５】
0005918859.tif 000096
【０２５２】
工程１：２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸ベンジル（Ｐ５４ａ）
ＢｎＯＨ（２．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間攪拌した。次いで、化合物Ｐ５３ａ（３．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１５）によって精製し、化合物Ｐ５４ａ（２．６５ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。
【０２５３】
工程２：２−（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（Ｐ５４ｂ）
ＮａＨ（８８０ｍｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、化合物Ｐ５４ａ（２．６５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（３．１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１５）によって精製し、化合物Ｐ５４ｂ（９００ｍｇ、３２％）を黄色油状物として得た。
【０２５４】
工程３：５−（４−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５４ｃ）
密閉した管の中で、化合物Ｐ５４ｂ（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ１８ａ（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、１００℃で１００分間マイクロ波を照射し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／８）によって精製し、化合物Ｐ５４ｃ（４００ｍｇ、３６％）を無色固体として得た。
【０２５５】
工程４：２−（４−（１−（シクロヘキシルメチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（Ｐ５４ｄ）
化合物Ｐ５４ｃ（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）をｒｔで一度に加え、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で５時間攪拌し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ５４ｄ（３００ｇ、９０％）を無色固体として得た。
【０２５６】
工程５：５−（４−（１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５４ｅ）
化合物Ｐ５４ｄ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１５９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）をｒｔで一度に加え、混合物を１時間攪拌し、濃縮し、化合物Ｐ５４ｅ（３００ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
【０２５７】
工程６：５−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５４）
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間攪拌した。次いで、化合物Ｐ５４ｅ（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製し、化合物Ｐ５４（１００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
【０２５８】
調製例Ｐ５５
【化９６】
0005918859.tif 000097
【０２５９】
工程１：４−アセチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ５５ａ）
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて滴下し、次いで、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．６３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分攪拌した後、冷却浴をはずし、混合物をｒｔまで加温し、次いで、ｒｔで２時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した（６０ｍＬ×３回）。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物Ｐ５５ａ（３．７ｇ、３９％）を無色固体として得た。
【０２６０】
工程２：４−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ５５ｂ）
化合物Ｐ５５ａ（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＰｈＮＭｅ３Ｂｒ３（４．３２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、部分的に濃縮し、水で２回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物Ｐ５５ｂ（２．９ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
【０２６１】
工程３：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル（Ｐ５５ｃ）
３，３−ジフルオロシクロブチルメチルアミン（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、フェニルメチル  ３−オキソブタノエート（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、熱い油浴（１５０℃）に入れた密閉した管に入れ、次いで、１５分間攪拌した。この得られた熱い溶液に、化合物Ｐ５５ｂ（１．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１００℃で加えた。この溶液をすばやく１８０℃まで加熱し、１８０℃でさらに１５分間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ５５ｃ（１４０ｍｇ、９％）を褐色油状物として得た。
【０２６２】
工程４：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｐ５５）
化合物Ｐ５５ｃ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁物をＨ２  １気圧の大気圧、ｒｔで２時間攪拌し、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製し、化合物Ｐ５５（６５ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
【０２６３】
調製例Ｐ５５／１〜Ｐ５５／３
調製例Ｐ５５に記載したのと類似の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【化９７】
0005918859.tif 000098
【０２６４】
調製例Ｐ５６
【化９８】
0005918859.tif 000099
【０２６５】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（Ｐ５６ａ）
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５．４８ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２４．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２下、ｒｔで抱水クロラール（３．８８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５５℃で１８時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた層を濃縮し、化合物Ｐ５６ａ（５．０ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２６６】
工程２：５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオン（Ｐ５６ｂ）
Ｐ５６ａ（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、砕いた氷（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分放置した。沈殿を濾過によって集め、水（３回）で洗浄し、乾燥させ、化合物Ｐ５６ｂ（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
【０２６７】
工程３：５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（Ｐ５６ｃ）
Ｐ５６ｂ（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（９８％、０．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（７９６ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、氷冷した水に注いだ。混合物のｐＨを１２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に調節し、ｒｔで１２時間攪拌し、ＥＡで抽出した。有機相を集め、蒸発させ、化合物Ｐ５６ｃ（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
【０２６８】
工程４：５−ブロモ−１，３，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（Ｐ５６ｄ）
化合物Ｐ５６ｃ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．９３ｍＬ）のＤＭＦ溶液を０℃で加えた。この混合物をｒｔで一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ５６ｄ（５００ｍｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。
【０２６９】
工程５：１，３，３−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（Ｐ５６）
化合物Ｐ５６ｄ（７６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を例Ｐ３３の工程５に記載するように処理し、化合物Ｐ５６（７５０ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
【０２７０】
調製例Ｐ５７
【化９９】
0005918859.tif 000100
【０２７１】
４−ヨード−Ｎ−ネオペンチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（Ｐ５７）
密閉した管の中で、２−フルオロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（１５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液に１３０℃で３０分間マイクロ波を照射し、冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ５７（１００ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。
【０２７２】
調製例Ｐ５８
【化１００】
0005918859.tif 000101
【０２７３】
工程１：ネオペンチル（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（Ｐ５８ａ）
ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（ナトリウム（１．２９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｍｏｌ）から調製）に、２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−チオール（５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびネオペンチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（６．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、この溶液を環流状態で２０時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、生成した固体を濾別した。ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、水およびエーテルで連続して希釈した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（石油）によって精製し、化合物Ｐ５８ａ（４．５５ｇ、６５％）を無色固体として得た。
【０２７４】
工程２：（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（ネオペンチル）スルファン（Ｐ５８ｂ）
化合物Ｐ５８ａ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（６４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、この溶液を２時間攪拌し、水、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ５８ｂ（１．２７ｇ、９７％）を無色固体として得た。
【０２７５】
工程３：４−ブロモ−１−（ネオペンチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｐ５８ｃ）
化合物Ｐ５８ｂ（１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、ＤＣＭおよび水で希釈し、２層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）によって精製し、化合物Ｐ５８ｃ（７００ｍｇ、４７％）を無色固体として得た。
【０２７６】
工程４：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（４−（ネオペンチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ５８）
化合物Ｐ５８ｃ（３５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を調製例Ｐ５４の工程３に記載したのと同様に処理し、化合物Ｐ５８（５００ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
【０２７７】
調製例Ｐ５９
【化１０１】
0005918859.tif 000102
【０２７８】
工程１：２−（ジベンジルアミノ）安息香酸（Ｐ５９ａ）
ビスベンジルアミン（１４０ｇ、０．７０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、Ｎ２下、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を−３０℃で加え、次いで、反応溶液をこの温度で１０分間攪拌した。２−フルオロ安息香酸（５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、この溶液を０℃で２時間加熱し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬ×３回）。有機層を濃縮し、Ｅｔ２Ｏから再結晶化させ、化合物Ｐ５９ａ（４０ｇ、３６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：４．１６（ｓ，４Ｈ）、７．１５−７．６１（ｍ，１３Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２７９】
工程２：２−（ジベンジルアミノ）安息香酸メチル（Ｐ５９ｂ）
化合物Ｐ５９ａ（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１４ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液をｒｔで２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、有機相を水（５００×３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ５９ｂ（２０ｇ、９６％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，４Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，１１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
工程３：１−（２−（ジベンジルアミノ）フェニル）シクロプロパノール（Ｐ５９ｃ）
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（９９．６ｇ、０．３６ｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１．０Ｌ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ、５４０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）をＮ２下、−６８℃で滴下し、この溶液をこの温度で１．５時間攪拌した。この反応溶液に、化合物Ｐ５９ｂ（６０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（０．５Ｌ）溶液を−６８℃で加え、次いで、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、０℃で、１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチし、分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３００ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ５９ｃ（９．０ｇ、１５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９６−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，４Ｈ）、６．９８−７．３１（ｍ，１４Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（１−メトキシシクロプロピル）アニリン（Ｐ５９ｄ）
化合物Ｐ５９ｃ（５．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（３．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（６０％、１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ５９ｄ（５．０ｇ、８３％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９５−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，４Ｈ）、６．９６−７．４５（ｍ，１４Ｈ）。
【０２８２】
工程５：２−（１−メトキシシクロプロピル）アニリン（Ｐ５９ｅ）
化合物Ｐ５９ｄ（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２ＮＨ４（７．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を４５℃で５時間加熱し、ｒｔまで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（１００ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物Ｐ５９ｅ（１．５ｇ、７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０−０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、６．６６−６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
工程５：４−ブロモ−２−（１−メトキシシクロプロピル）アニリン（Ｐ５９ｆ）
化合物Ｐ５９ｅ（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮＢＳ（２．１８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、化合物Ｐ５９ｆ（２．０ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５５−６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
工程６：４−ブロモ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ５９ｇ）
化合物Ｐ５９ｆ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液を０〜５℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を連続して加え、次いで、ＮａＮＯ２（３０４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を０〜５℃で１０分かけて加えた。２０分間攪拌した後、７℃未満の温度に保ちつつ、ＳＯ２を４０分かけてバブリングした。ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、この溶液をｒｔまで加温し、１時間攪拌し、ＥＡで抽出し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２回）および水（１００ｍＬ×２回）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物Ｐ５９ｇ（８００ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０２８５】
工程７：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−メトキシシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ５９ｈ）
化合物Ｐ５９ｇ（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパ−２−イルアミン（２６９ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８０／１）によって精製し、化合物Ｐ５９ｈ（４００ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１５−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、８．０１−８．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８６】
工程８：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−メトキシシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ５９）
化合物Ｐ５９ｈ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を例Ｐ３３の工程５に記載するのと同様に処理し、化合物Ｐ５９（１５０ｍｇ、６７％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１８−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
調製例Ｐ６０
【化１０２】
0005918859.tif 000103
【０２８８】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｐ６０ａ）
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）のＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を５℃未満で１０分かけて加え、この溶液をこの温度で３０分間攪拌した。ＳＯ２ガスを３０分間バブリングした。次いで、ＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ（６．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を加え、この溶液をｒｔでさらに２時間攪拌し、濃縮し、ＥＡで希釈した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、化合物Ｐ６０ａ（３．７ｇ、４３％）を無色油状物として得た。
【０２８９】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｐ６０ｂ）
化合物Ｐ６０ａ（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−イルアミン（３．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をこの温度で１時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、化合物Ｐ６０ｂ（２．２ｇ、５３％）を無色固体として得た。
【０２９０】
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ネオペンチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ６０ｃ）
２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．１４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（油中６０％、４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をこの温度で４０分間攪拌した。次いで、化合物Ｐ６０ｂ（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０℃でさらに２時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ６０ｃ（９２５ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。
【０２９１】
工程４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ネオペンチルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ６０）
化合物Ｐ６０ｃ（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を例３３の工程５に記載したように処理し、化合物Ｐ６０（３８０ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。
【０２９２】
調製例Ｐ６１
【化１０３】
0005918859.tif 000104
【０２９３】
工程１：２−ブロモ−５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６１ａ）
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２．６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この溶液を−５５℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって注意深く精製し、化合物Ｐ６１ａ（１．０８ｇ、３６％）を無色固体として得た。
【０２９４】
工程２：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６１ｂ）
化合物Ｐ６１ａ（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、１２０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、２７％ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物Ｐ６１ｂ（４９６ｍｇ、６８％）を無色固体として得た。
【０２９５】
工程３：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｐ６１）
化合物Ｐ６１ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯとＨ２Ｏ（１０／１、２ｍＬ）の混合物中で、９０℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ６１（６７ｍｇ、７０％）を無色固体として得た。
【０２９６】
調製例Ｐ６２
【化１０４】
0005918859.tif 000105
【０２９７】
工程１：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−カルバモイル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６２ａ）
化合物Ｐ６１ｂ（２５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を（氷浴で）冷却し、これに３０％Ｈ２Ｏ２（０．０７ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物Ｐ６２ａ（１４５ｍｇ、５４％）を無色固体として得た。
【０２９８】
工程２：５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−カルバモイル−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｐ６２）
化合物Ｐ６２ａ（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯおよびＨ２Ｏ（１０／１、２ｍＬ）の混合物中、８５℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝６まで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物Ｐ６２（１６２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０２９９】
調製例Ｐ６３
【化１０５】
0005918859.tif 000106
【０３００】
工程１：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン（Ｐ６３ａ）
４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（６５ｍＬ）混合物に、ＢｎＢｒ（８５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（６８９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を連続して加え、この混合物を６０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、固体を濾別した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ６３ａ（１．３９ｇ、８６％）を無色油状物として得た。
【０３０１】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン化合物（Ｐ６３ｂ）
化合物Ｐ６３ａ（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンとＤＭＳＯの混合物（５０／１、１５ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２下、８０℃で１時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、不完全精製化合物Ｐ６３ｂ（３８０ｍｇ、定量的）を無色固体として得た。
【０３０２】
工程３：５−（２−（ベンジルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−４−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６３ｃ）
化合物Ｐ６３ｂ（１４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンとＨ２Ｏの混合物（４／１、５ｍＬ）に溶かした溶液をＮ２下、１００℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ６３ｃ（７８ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。
【０３０３】
工程４：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６３ｄ）
化合物Ｐ６３ｃ（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、５℃で無水ＦｅＣｌ３（１．９３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、この混合物をｒｔで５時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ６３ｄ（４７０ｍｇ、８２％）を無色油状物として得た。
【０３０４】
工程４：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−４−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６３ｅ）
化合物Ｐ６３ｄ（４７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（４９９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ６３ｅ（２５０ｍｇ、４１％）を無色油状物として得た。
【０３０５】
工程５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（Ｐ６３ｆ）
化合物Ｐ６３ｅ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロピルアミン（２０２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、１１０℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ６３ｆ（２４０ｍｇ、定量的）を褐色固体として得た。
【０３０６】
工程６：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−４−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｐ６３）
化合物Ｐ６３ｆ（２４０ｍｇ）をＤＭＳＯとＨ２Ｏの混合物（１０／１、１１ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２８８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０℃で４時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、飽和クエン酸でｐＨ＝３まで酸性化し、ＥＡで抽出した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣによって精製し、化合物Ｐ６３（２００ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
【０３０７】
調製例Ｐ６４
【化１０６】
0005918859.tif 000107
【０３０８】
工程１：４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−７−アミン（Ｐ６４ａ）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−アミン（４．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（４．９９ｇ、０．０３ｍＬ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この溶液を−７８℃で１．５時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ６４ａ（２．３８ｇ、３４％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０９】
工程２：４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−７−スルホニルクロリド（Ｐ６４ｂ）
化合物Ｐ６４ａ（２．３８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ｒｔで濃ＨＣｌ（２４ｍＬ）を加え、この溶液を−５℃まで冷却した。次いで、ＮａＮＯ２（１．０８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を加え、この溶液を０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２のＡｃＯＨ溶液（飽和、３０ｍＬ）およびＣｕＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．３４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物をあらかじめ作成しておき、ｒｔで、この得られたジアゾニウム塩を加え、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物Ｐ６４ｂ（３．２６ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
【０３１０】
工程３：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−スルホンアミド（Ｐ６４）
化合物Ｐ６４ｂ（３．２６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．５ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液をｒｔで１時間攪拌し、水で２回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ６４（２．６ｇ、７１％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１１】
調製例Ｐ６５
【化１０７】
0005918859.tif 000108
【０３１２】
工程１：４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−ナフトエ酸エチル（Ｐ６５ａ）
４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチル（１５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１１．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２４．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ６５ａ（１８．０ｇ、８９％）を無色固体として得た。
【０３１３】
工程２：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ６５ｂ）
化合物Ｐ６５ａ（１３．２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この溶液を２５℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物Ｐ６５ｂ（１６．７ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。
【０３１４】
工程３：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−オール（Ｐ６５）
化合物Ｐ６５ｂ（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁物をＮ２下、８０℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ６５（１．２ｇ、８０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
調製例Ｐ６６
【化１０８】
0005918859.tif 000109
【０３１６】
工程１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−ナフトアミド（Ｐ６６ａ）
４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＮＨ２（１．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１．５時間攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物Ｐ６６ａ（２．１ｇ、８１％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５６（ｓ，９Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
工程２：３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ６６ｂ）
化合物Ｐ６６ａ（３．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６．６０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、化合物Ｐ６６ｂ（５．０ｇ、８５％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．５５（ｓ，９Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１８】
工程３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド（Ｐ６６）
化合物Ｐ６６ｂ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を例Ｐ６５の工程３で上に記載するように処理し、化合物Ｐ６６（０．９ｇ、８０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２（ｓ，１２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１９】
調製例Ｐ６７
【化１０９】
0005918859.tif 000110
【０３２０】
工程１：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（Ｐ６７ａ）
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２．３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を一晩環流させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ６７ａ（１．５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０３２１】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（Ｐ６７）
化合物Ｐ６７ａ（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．２４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を１５℃で２．５時間攪拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＤＩＥＡ（０．６０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を濾液に加え、この混合物をｒｔで１時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ６７（０．１０ｇ、１２％）を淡褐色固体として得た。
【０３２２】
調製例Ｐ６９
【化１１０】
0005918859.tif 000111
【０３２３】
工程１：２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルフェノール（Ｐ６９ａ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルフェノール（１０．６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１０．９ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１００）によって精製し、化合物Ｐ６９ａ（１５ｇ、９６％）を無色油状物として得た。
【０３２４】
工程２：１−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルベンゼン（Ｐ６９ｂ）
化合物Ｐ６９ａ（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２０ｍＬ）溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ溶液（２０％、１２０ｍＬ）を−７８℃で加え、次いで、ＣＨＣｌＦ２をこの溶液にバブリングし、溶液を４０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０）によって精製し、化合物Ｐ６９ｂ（５．１ｇ、４２％）を無色油状物として得た。
【０３２５】
工程３：２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ６９）
化合物Ｐ６９ｂ（４．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を例Ｐ６５の工程３で上に記載したように処理し、化合物Ｐ６９（３．２ｇ、５７％）を無色固体として得た。
【０３２６】
調製例Ｐ７０
【化１１１】
0005918859.tif 000112
【０３２７】
２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ７０）
化合物Ｐ７０を、２−ブロモ−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールから出発し、例Ｐ６９の工程２および３で上に記載したのと同様に調製した。
【０３２８】
調製例Ｐ７１
【化１１２】
0005918859.tif 000113
【０３２９】
Ｎ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（Ｐ７１）
２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％（ｗ／ｔ）、３５０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この溶液を３０分間攪拌した。次いで、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．８０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、この溶液を１２０℃で一晩攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ７１（８００ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。
【０３３０】
調製例Ｐ７２
【化１１３】
0005918859.tif 000114
【０３３１】
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（Ｐ７２）
２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この溶液を３０分間攪拌した。次いで、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、この溶液を１２０℃で２時間攪拌し、冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ７２（１３０ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。
【０３３２】
調製例Ｐ７３
【化１１４】
0005918859.tif 000115
【０３３３】
工程１：６−クロロ−３−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｐ７３ａ）
５−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．９６ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱し、蒸発させ、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ５まで中和し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）によって精製し、化合物Ｐ７３ａ（２．７７ｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３３４】
工程２：６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（Ｐ７３ｂ）
中央に取り付けたスターラー、環流凝集器および滴下漏斗を設置した丸底フラスコに、鉄粉末（２．１８ｇ、３９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム溶液（６５ｍＬ、１Ｍ、６５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。化合物Ｐ７３ａ（２．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）溶液を、鉄粉末−塩化アンモニウム溶液の攪拌したスラリーにｒｔで１０分間かけて滴下した。混合物を環流状態で２時間攪拌し、熱い状態で濾過した後、熱いメタノールで洗浄し（３０ｍＬ×２回）、合わせた洗液を濃縮し、この溶液から生成物を析出させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭから再結晶化し、化合物Ｐ６２ｂ（２．０ｇ、７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：４．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３３５】
工程３：６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｐ７３ｃ）
工程（ａ）：氷で冷却しつつ、混合物の温度を０〜７℃に維持しつつ、水（２５０ｍＬ）に塩化チオニル（４２ｍＬ）を６０分かけて滴下した。この溶液を１８℃まで加温し、３日間攪拌を続けた。この混合物にＣｕＣｌ（１５１ｍｇ）を加え、得られた黄緑色溶液をアセトン／氷浴を用いて−３℃まで冷却した。工程（ｂ）：攪拌しつつ、氷で冷却し、混合物を３０℃未満の温度に維持しつつ、塩酸（３６％ｗ／ｗ、１２．２ｍＬ）を化合物Ｐ７３ｂ（１．６５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を氷／アセトン浴を用いて−５℃まで冷却し、混合物の温度を−５℃〜０℃に維持しつつ、亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の水（２．８ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。得られたスラリーを−２℃まで冷却し、１０分攪拌した。工程（ｃ）：工程（ｂ）から得たスラリーを−５℃まで冷却し、混合物の温度を−３℃〜０℃に維持しつつ、工程（ａ）から得た溶液に９５分かけて加えた（工程（ｂ）からのスラリーを、加えている間−５℃に維持した）。反応が進むにつれて、固体が析出し始めた。添加が終了したら、混合物を再び０℃で７５分攪拌した。固体を減圧濾過によって集め、氷冷した水で洗浄し（２５ｍＬ×２回）、減圧下、２５℃未満で乾燥させ、化合物Ｐ７３ｃ（１．５３ｇ、６６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３３６】
工程４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（Ｐ７３ｄ）
２−メチルプロパ−２−イルアミン（５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、化合物Ｐ７３ｃ（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、この溶液をｒｔで１時間攪拌し、水（５０ｍＬ×３回）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ７３ｄ（１．２ｇ、６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：１．２６（９Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３３７】
工程５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド（Ｐ７３）
化合物Ｐ７３ｄ（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．０ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２を５分間注入し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を環流状態で１２時間加熱し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に取った。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥＡ／ＰＥ＝１／８から再結晶化し、所与の化合物Ｐ７３（２００ｍｇ、４６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、１．４０（１２Ｈ，ｓ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３３８】
調製例Ｐ７４
【化１１５】
0005918859.tif 000116
【０３３９】
工程１：３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソプロパナール（Ｐ７４ａ）
ＮａＯＭｅ（５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、ｒｔで、ギ酸エチル（７．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）で処理した後、１−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１６．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。この混合物をｒｔで２．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を捨てた。水相を６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１８ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬ×２回）。この抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ７４ａ（１２．５ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０３４０】
工程２：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｐ７４ｂ）
化合物Ｐ７４ａ（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および塩酸イソプロピルヒドラジン（３．６３ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ７４ｂ（４．８ｇ、８１％）を淡青色固体として得た。
【０３４１】
工程３：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ７４ｃ）
Ｐ７４ｂ（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８０ｍＬ）に、ＴＥＡ（３．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（６．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒｔで３．５時間攪拌し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製し、生成物Ｐ７４ｃ（４．５ｇ、７６％）を淡青色固体として得た。
【０３４２】
工程４：１−イソプロピル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ７４）
Ｐ７４ｃ（２．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物をＮ２下、９０℃で３時間攪拌し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、生成物Ｐ７４（１．８ｇ、９５％）を得た。
【０３４３】
調製例Ｐ７５
【化１１６】
0005918859.tif 000117
【０３４４】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ７５ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェノール（３０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）およびピリジン（２１ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３３ｍｌ、０．１９ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、Ｐ７５ａ（３９ｇ、８７％）を無色液体として得た。
【０３４５】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ安息香酸メチル（Ｐ７５ｂ）
Ｐ７５ａ（３６ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１３５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）とＤＭＳＯ（４００ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をＣＯ雰囲気下、５５℃で一晩攪拌した。水およびＥＡを加え、有機層を分離し、水で２回、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ７５ｂ（２５．７ｇ、８９％）を無色固体として得た。
【０３４６】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ安息香酸（Ｐ７５ｃ）
Ｐ７５ｂ（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に３Ｍ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を加え、この混合物を１２時間環流させ、濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、３Ｍ  ＨＣｌを加えることによってｐＨ３に調節し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、未精製生成物Ｐ７５ｃ（４．０ｇ、９５％）を得た。
【０３４７】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−Ｎ’−ピバロイルベンゾヒドラジド（Ｐ７５ｄ）
Ｐ７５ｃ（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間攪拌した。次いで、ピバロヒドラジド（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ７５ｄ（２．５ｇ、８０％）を得た。
【０３４８】
工程５：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｐ７５ｅ）
化合物Ｐ７５ｄ（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）スラリーに、ピリジン（０．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃まで冷却し、Ｔｆ２Ｏ（２．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で１時間、０℃で１時間攪拌し、次いで、ｒｔまでゆっくりと加温し、２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ７５ｅ（６６０ｍｇ、６０％）を得た。
【０３４９】
工程６：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｐ７５）
化合物Ｐ７５ｅを例Ｐ６５の工程３で上に記載したように処理し、化合物Ｐ７５を無色固体として得た。
【０３５０】
調製例Ｐ７６
【化１１７】
0005918859.tif 000118
【０３５１】
工程１：２，２−ジメチル−４−オキソペンタン酸メチル（Ｐ７６ａ）
４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６ｍＬ）溶液をｒｔで２時間攪拌し、濃縮した。別個のフラスコで、ＣｕＩ（６２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）をＭｅＬｉ（２２ｍＬ、３Ｍ）で処理し、この溶液を５分攪拌した。次いで、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。酸塩化物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）溶液として加え、この溶液をさらに３０分攪拌し、ＭｅＯＨによってクエンチし、２時間かけてｒｔまで加温した。ａｑ．ＮＨＣｌ４を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、化合物Ｐ７６ａ（６０ｍｇ、３３％）を無色油状物として得た。
【０３５２】
工程２：１−ベンジル−３，３，６−トリメチルピペリジン−２−オン（Ｐ７６ｂ）
化合物Ｐ７６ａ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢｎＮＨ２（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物をｒｔに到達させ、一晩攪拌した。ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０％）を滴下し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ７６ｂ（４０ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。
【０３５３】
工程３：３，３，６−トリメチルピペリジン−２−オン（Ｐ７６ｃ）
Ｎａ（０．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７８℃でアンモニア（１０ｍＬ）に加え、暗青色溶液を得た。化合物Ｐ７６ｂ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、この溶液を−４０℃で２時間攪拌し、ＮＨＣｌ４でクエンチし、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物Ｐ７６ｃ（３０ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。
【０３５４】
工程４：５−アミノ−２，２−ジメチルヘキサン酸メチル（Ｐ７６）
密閉した管の中で、化合物Ｐ７６ｃ（４００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４８時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（７０８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで２４時間攪拌し、濃縮し、化合物Ｐ７６（３５０ｍｇ、５７％）をオフホワイト色固体として得た。
【０３５５】
調製例Ｐ７７
【化１１８】
0005918859.tif 000119
【０３５６】
工程１：Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｐ７７ａ）
２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．９５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を（Ａｃ）２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をｒｔで一晩攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配し、水相をＤＣＭで再び抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ７７ａ（２．０８ｇ、８６％）を得た。
【０３５７】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（Ｐ７７ｂ）
化合物Ｐ７７ａ（２．０８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、水冷しつつ、臭素（１．８ｍＬ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物をｒｔで一晩攪拌し、５０℃で２時間攪拌した。水冷しつつ、さらなる臭素（１．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、４日かけて５０℃まで加熱し、ｒｔまで冷却し、氷水に注いだ。ＥＡを加え、その後、Ｋ２ＣＯ３で中和した。有機層を分離し、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ７７ｂ（３８８ｍｇ、１６％）を得た。
【０３５８】
工程３：４−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｐ７７ｃ）
化合物Ｐ７７ｂ（３３８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ  ＫＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して一晩環流させ、ｒｔまで冷却し、濃縮し、４Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ約４に調節し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ７７ｃ（１８６ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
【０３５９】
工程４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロ−メチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ７７）
化合物Ｐ７７を、化合物Ｐ４５について記載したのと同様に、Ｐ７７ｃから調製した。。
【０３６０】
調製例Ｐ７７／１〜Ｐ７７／２
調製例Ｐ７７に記載したのと類似の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【化１１９】
0005918859.tif 000120
【０３６１】
調製例Ｐ７８
【化１２０】
0005918859.tif 000121
【０３６２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｐ７８ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ３−アミノアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（３６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（６７ｍｇ；３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２０分間環流させ、Ｈ２Ｏでクエンチし、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で再び中和し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ７８ａ（３００ｍｇ、９９％）を黄色油状物として得た。
【０３６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−オキソ−８−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（Ｐ７８ｂ）
化合物Ｐ７８ａ（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（４０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で２−クロロアセチルクロリド（２２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２時間環流させ、ｒｔまで冷却し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物Ｐ７８ｂ（１４５ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。
【０３６４】
工程３：８−オキサ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−オン（Ｐ７８）
化合物Ｐ７８ｂ（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液をｒｔで６時間攪拌し、濃縮し、中間体７８（２００ｍｇ、未精製）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ，５Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：１４３［Ｍ＋１］＋。
【０３６５】
調製例Ｐ７９
【化１２１】
0005918859.tif 000122
【０３６６】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（Ｐ７９ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル  ３−アミノアゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］酢酸（４３１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をｒｔで一晩攪拌し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物Ｐ７９ａ（５００ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
【０３６７】
工程２：２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−６，９−ジオン（Ｐ７９）
化合物Ｐ７９ａ（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのＭｅＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）溶液をｒｔで１時間攪拌し、次いで、一晩環流させ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。生成した固体を濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物Ｐ７９（２００ｍｇ、８４％）を１ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ：４．６９−４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：１５６［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
調製例Ｐ８０
【化１２２】
0005918859.tif 000123
【０３６９】
工程１：４−アセチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（Ｐ８０ａ）
２，２’−ジクロロエチルエーテル（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁物に、３−オキソブタン酸メチル（１３．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で８時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（６回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸留し（Ｋｐ  １２５〜１２７℃、１．３ｋＰａ）、化合物Ｐ８０ａ（８．０ｇ、４３％）を淡黄色液体として得た。
【０３７０】
工程２：４−（２−ブロモアセチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（Ｐ８０ｂ）
化合物Ｐ８０ａ（８．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（９．６３ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＥＡ（１００ｍＬ）懸濁物を４０℃で一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ８０ｂ（２．０ｇ、１８％）を無色固体として得た。
【０３７１】
工程３：８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオン（Ｐ８０ｃ）
密閉した管の中で、化合物Ｐ８０ｂ（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０Ｍ、１００ｍＬ）溶液を５０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製し、化合物Ｐ８０ｃ（８００ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。
【０３７２】
工程４：４−アミノ−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（Ｐ８０）
化合物Ｐ８０ｃ（８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５９８ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁物をｒｔで６時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１ｇ）を連続して加え、この懸濁物をＨ２雰囲気下、５０ｐｓｉで、６５℃で３時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製し、中間体Ｐ８０（２００ｍｇ、２５％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）  δ：３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：１７１［Ｍ＋１］＋。
【０３７３】
調製例Ｐ８１
【化１２３】
0005918859.tif 000124

【０３７４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）カルバメート（Ｐ８１ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）カルバメート（９１５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４５０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３６７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ８１ａ（３４５ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。
【０３７５】
工程２：２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（Ｐ８１）
化合物Ｐ８１ａ（３４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）中の混合物をｒｔで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物Ｐ８１（２４１ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。
【０３７６】
調製例８２
【化１２４】
0005918859.tif 000125
【０３７７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノ−２，２−ジメチルプロピル）カルバメート（Ｐ８２ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノ−２−メチルプロピル）カルバメート（１．７５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５８４ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（１．８０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、化合物Ｐ８２ａ（１．５３ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
【０３７８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）カルバメート（Ｐ８２ｂ）
Ｐ８２ａ（１．５３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（１．３２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（９０３ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、化合物Ｐ８２ｂ（７００ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
【０３７９】
工程３：３−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｐ８２）
化合物Ｐ８２ｂ（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）中の混合物をｒｔで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物Ｐ８２（４２０ｍｇ、９８％）を無色固体として得た。
【０３８０】
調製例Ｐ８３
【化１２５】
0005918859.tif 000126
【０３８１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロピル）カルバメート（Ｐ８３ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノエチル）カルバメート（７６３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２９６ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（９１６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、化合物Ｐ８３ａ（７７５ｍｇ、８５％）を黄色油状物として得た。
【０３８２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバメート（Ｐ８３ｂ）
化合物Ｐ８３ａ（７７２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（５１８ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、化合物Ｐ８３ｂ（５４０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
【０３８３】
工程３：３−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（Ｐ８３）
化合物Ｐ８３ｂ（５４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０ｍＬ）中の混合物をｒｔで一晩攪拌し、蒸発させ、化合物Ｐ８３（３０１ｍｇ、９９％）を無色固体として得た。
【０３８４】
調製例Ｐ８４
【化１２６】
0005918859.tif 000127

【０３８５】
工程１：３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロベンズアミド（Ｐ８４ａ）
３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物をｒｔで３０分間攪拌した。次いで、２−メチルブタン−２−アミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで１２時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ８４ａ（２．３ｇ、８０％）を得た。
【０３８６】
工程２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（Ｐ８４）
化合物Ｐ８４ａ（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物をＮ２下、９０℃で１２時間攪拌し、濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ８４（１．１ｇ、５３％）を得た。
【０３８７】
調製例Ｐ８５
【化１２７】
0005918859.tif 000128
【０３８８】
ＷＯ２０１２／１３９７７５号の調製例Ｐ２８に記載されるのと同様の手順を用い、１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼンから出発し、化合物Ｐ８５を調製した。
【０３８９】
調製例Ｐ８６
【化１２８】
0005918859.tif 000129
【０３９０】
工程１：３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（Ｐ８６ａ）
３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４．２０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（９．８ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ８６ａ（５．５ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
工程２：１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（Ｐ８６ｂ）
化合物Ｐ８６ａ（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９．２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を−１５℃で何回かに分けて加え、この溶液をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、ｒｔで１時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ８６ｂ（３．５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．６２（ｓ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
工程３：１−ブロモ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｐ８６ｃ）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．６０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の懸濁物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を−１５℃で加え、この溶液をさらに３０分間攪拌した。化合物Ｐ８６ｂ（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−１５℃で加え、この混合物をｒｔで１時間攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ８６ｃ（２．４ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：２．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】
工程４：１−ブロモ−３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｐ８６ｄ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ８６ｃ（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を−１０℃で加え、この溶液を３０分攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、化合物Ｐ８６ｄ（１．９ｇ、６０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．７８−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３９４】
工程５：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（１−メチルシクロプロピル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ８６）
化合物Ｐ８６ｄ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＢ２Ｐｉｎ２（１．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）懸濁物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、３５６μｍｏｌ）をｒｔで加え、この溶液を８０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物Ｐ８６（１．０ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．７３−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３９５】
調製例Ｐ８７
【化１２９】
0005918859.tif 000130
【０３９６】
調製例Ｐ８４に記載するような類似の手順を用い、化合物Ｐ８７を調製した。
【０３９７】
調製例Ｐ８９：
【化１３０】
0005918859.tif 000131
【０３９８】
工程１：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチルピペラジン（Ｐ８９ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１．０４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のジグリム（１５０ｍＬ）中の混合物を１７０℃で２４時間攪拌し、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１）によって精製し、化合物Ｐ８９ａ（５００ｍｇ、３２％）を得た。
【０３９９】
工程２：１−（４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−メチルピペラジン（Ｐ８９ｂ）
化合物Ｐ８９ａ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をｒｔで攪拌した。臭素（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物をｒｔで２時間攪拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｐ８９ｂ（４０ｍｇ、１５％）を得た。
【０４００】
工程３：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン（Ｐ８９）
調製例Ｐ８６の工程５に記載したのと類似の手順を用い、この化合物を調製した。
【０４０１】
調製例Ｐ９０
【化１３１】
0005918859.tif 000132

【０４０２】
工程１：２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ９０ａ）
１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を滴下しつつ処理した。添加し終わったら、得られた懸濁物をｒｔまで加温し、５時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。層を分離させ、水層をＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＣＣによって精製し、化合物Ｐ９０ａ（０．４７ｇ、９３％）を得た。
【０４０３】
工程２：２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−オール（Ｐ９０）
調製例Ｐ８６の工程５に記載したのと類似の手順を用い、化合物Ｐ９０を調製した。
【０４０４】
調製例Ｐ９１
【化１３２】
0005918859.tif 000133

【０４０５】
工程１：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−オール（Ｐ９１ａ）
ピバルイミドアミド（５８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸エチル（１．２１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、ＮａＯＭｅ（６２３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で一晩環流させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ９１ａ（１．０４ｇ、８５％）を無色固体として得た。
【０４０６】
工程２：４−ブロモ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（Ｐ９１）
化合物Ｐ９１ａ（１．０４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（１０ｇ）を６５℃で１時間攪拌し、氷／水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ９１（１．２０ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
【０４０７】
調製例Ｐ９２
【化１３３】
0005918859.tif 000134
【０４０８】
工程１：１−メチルシクロプロパンカルボキシイミドアミド（Ｐ９２ａ）
ＮＨ４Ｃｌ（１２９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、このスラリーを０℃まで冷却した。ＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物をｒｔまで加温し、気体の発生が止まるまで攪拌した。１−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル（１１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ｒｔで１時間攪拌した。この溶液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、化合物Ｐ９２ａ（１００ｍｇ、６３％）を得た。
【０４０９】
工程２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−オール（Ｐ９２ｂ）
化合物Ｐ９２ａ（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタン酸メチル（１２１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、ＮａＯＭｅ（８６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で一晩環流させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ９２ｂ（１１２ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
【０４１０】
工程３：４−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン（Ｐ９２）
溶媒のない状態で、化合物Ｐ９２ｂ（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（２００ｍｇ）を６５℃で１時間攪拌し、氷／水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ９２（１２１ｍｇ、８９％）を黄色油状物として得た。
【０４１１】
調製例Ｐ９３
【化１３４】
0005918859.tif 000135

【０４１２】
工程１：３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパン酸メチル（Ｐ９３ａ）
１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（３２８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。冷却浴をはずし、混合物をｒｔで３０分間攪拌した。炭酸ジメチル（４５２ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌し、蒸発させ、水およびＥＡで希釈し、ＡｃＯＨで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／９）によって精製し、化合物Ｐ９３ａ（６８ｍｇ、１３％）を黄色油状物として得た。
【０４１３】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−オール（Ｐ９３ｂ）
化合物Ｐ９３ａ（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびピバルイミドアミド（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ａｒ下、ＮａＯＭｅ（５１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一晩環流させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ９３ｂ（６３ｍｇ、８０％）を無色固体として得た。
【０４１４】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｐ９３）
化合物Ｐ９３ｂ（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで一晩攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ９３（８１ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
【０４１５】
調製例Ｐ９４
【化１３５】
0005918859.tif 000136
【０４１６】
工程１：３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（Ｐ９４ａ）
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（７４０ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製生成物を、ＰＥ／ＥＡ混合物（１０：１、１０ｍＬ）で洗浄し、化合物Ｐ９４ａ（４．２ｇ、８８％）を無色固体として得た。
【０４１７】
工程２：３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）安息香酸メチル（Ｐ９４ｂ）
化合物Ｐ９４ａ（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）溶液を環流状態で２時間加熱し、濃縮し、トルエンとともに２回共沸させた。残渣を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、溶液をさらに４０分攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製し、化合物Ｐ９４ｂ（３６０ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た。
【０４１８】
工程３：３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ９４）
フラスコに、化合物Ｐ９４ｂ（３６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、混合物を９０℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ９４（３１５ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
【０４１９】
調製例Ｐ９５
【化１３６】
0005918859.tif 000137
【０４２０】
工程１：３−ブロモ−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）安息香酸メチル（Ｐ９５ａ）
化合物Ｐ９４ａ（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）溶液を環流状態で２時間加熱し、濃縮し、乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（６ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、攪拌した溶液に、上の溶液を０℃でゆっくりと加え、この溶液をｒｔで１時間攪拌し、水に注いだ。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物Ｐ９５ａ（４．２ｇ、９４％）を淡褐色油状物として得た。
【０４２１】
工程２：３−アセチル−５−ブロモ安息香酸メチル（Ｐ９５ｂ）
化合物Ｐ９５ａ（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５．５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、ａｑ．ＮＨＣｌ４でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１５％の化合物Ｐ９５ｃを含む（ＬＣＭＳによる）未精製化合物Ｐ９５ｂ（２．５ｇ）を無色油状物として得た。
【０４２２】
工程３：３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ９５ｃ）
未精製化合物Ｐ９５ｂ（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３．７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この溶液をｒｔで４時間攪拌し、ａｑ．ＮＨＣｌ４でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物Ｐ９５ｃ（２．１ｇ、２工程で７９％）を淡黄色油状物として得た。
【０４２３】
工程４：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ９５）
フラスコに、化合物Ｐ９５ｃ（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れ、この溶液を１００℃で１２時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ９５（６５０ｍｇ、６２％）を無色固体として得た。
【０４２４】
調製例Ｐ９６
【化１３７】
0005918859.tif 000138
【０４２５】
工程１：３−ブロモ−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ９６ａ）
化合物Ｐ９５ｃ（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＮａＨ（１９５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁物をｒｔで１時間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（１．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、密閉した管の中で、この溶液を７０℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ）によって精製し、化合物Ｐ９６ａ（６００ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。
【０４２６】
工程２：３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｐ９６）
フラスコに、化合物Ｐ９６ａ（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．０７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、溶液を１００℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ９６（４００ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。
【０４２７】
調製例Ｐ９７
【化１３８】
0005918859.tif 000139
【０４２８】
工程１：６−ブロモ−８−（プロパ−１−エン−２−イル）スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］（Ｐ９７ａ）
２−（スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）プロパン−２−オール（ＷＯ２０１２／１３９７７５号の調製例Ｐ３９に記載するように調製）（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環流状態で一晩加熱し、冷却し、水に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製し、２−（６−ブロモスピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、１４％）および化合物Ｐ９７ａ（３００ｍｇ、２４％）を無色油状物として得た。
【０４２９】
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（８−（プロパ−１−エン−２−イル）スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｐ９７）
化合物Ｐ９７ａ（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（１５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で一晩攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｐ９７（１２８ｍｇ、３６％）を無色固体として得た。
【０４３０】
実施例１
【化１３９】
0005918859.tif 000140
【０４３１】
工程１：１−シクロヘキシルエチルメタンスルホネート（１ａ）
１−シクロヘキシルエタノール（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、塩化メシル（１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｍｏｌ）を０℃未満で加えた。この混合物をさらに２時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、未精製中間体１ａを次の工程で使用した。
【０４３２】
工程２：１，２−ジブロモ酢酸エチル（１ｂ）
Ｎ２下、酢酸ビニル（８６ｇ、１．０ｍｏｌ）を乾燥ＣＣｌ４（２００ｍＬ）に溶解し、１０℃未満の氷水浴で激しく攪拌しつつ、臭素（１６０ｇ、１ｍｏｌ）を含む乾燥ＣＣｌ４（１００ｍＬ）を２時間滴下した。混合物をさらに３０分攪拌し、溶媒を除去して未精製生成物１ｂを得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４３３】
工程３：２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１ｃ）
化合物１ｂ（２４．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−オキソブタン酸エチル（１３．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を攪拌し、これにＮＨ３（気体）を１５分間バブリングした。固体を濾別し、溶媒を除去し、未精製生成物１ｃを得た。
【０４３４】
工程４：１−（１−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１ｄ）
０℃未満の氷水浴の中で、化合物１ｃ（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分攪拌し、次いで、この混合物に化合物１ａ（３．０９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１２時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６０）によって精製し、化合物１ｄ（１．６３ｇ、６２％）を淡黄色油状物として得た。
【０４３５】
工程５：５−ブロモ−１−（１−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１ｅ）
化合物１ｄ（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＮＢＳ（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分攪拌し（ＴＬＣによって監視）、冷たいａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を分離し、水相をＥＡで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６０）によって精製し、化合物１ｅ（１．５７ｇ、９２％）を得た。
【０４３６】
工程６：１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１ｆ）
化合物１ｅ（１．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、５０ｍＬ）懸濁物をＮ２下、９０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０）によって精製し、化合物１ｆ（９０３ｍｇ、４０％）を得た。
【０４３７】
工程７：１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ｇ）
化合物１ｆ（９０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に５Ｍ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩環流させ、減圧下で溶媒を除去し、４Ｍ  ＨＣｌを用い、残渣をｐＨ＜２に調節した。混合物をＥＡで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物１ｇを無色固体として得た。
【０４３８】
工程８：１−（１−シクロヘキシルエチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１）
化合物１ｇ（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分攪拌し、次いで、この混合物にオキセタン−３−アミン（１１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（４０ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，４Ｈ）、１．１３−１．３１（ｍ，２０Ｈ）、１．４７（ｍ，６Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：４７９．４（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例１／１〜１／１３２
以下の実施例を、実施例１と同様に調製した。
【表１】
0005918859.tif 000141
【０４４０】
【表２】
0005918859.tif 000142
【０４４１】
【表３】
0005918859.tif 000143
【０４４２】
【表４】
0005918859.tif 000144
【０４４３】
【表５】
0005918859.tif 000145
【０４４４】
【表６】
0005918859.tif 000146
【０４４５】
【表７】
0005918859.tif 000147
【０４４６】
【表８】
0005918859.tif 000148
【０４４７】
【表９】
0005918859.tif 000149
【０４４８】
【表１０】
0005918859.tif 000150
【０４４９】
【表１１】
0005918859.tif 000151
【０４５０】
【表１２】
0005918859.tif 000152
【０４５１】
【表１３】
0005918859.tif 000153
【０４５２】
【表１４】
0005918859.tif 000154
【０４５３】
【表１５】
0005918859.tif 000155
【０４５４】
【表１６】
0005918859.tif 000156
【０４５５】
【表１７】
0005918859.tif 000157
【０４５６】
【表１８】
0005918859.tif 000158
【０４５７】
【表１９】
0005918859.tif 000159
【０４５８】
【表２０】
0005918859.tif 000160
【０４５９】
【表２１】
0005918859.tif 000161
【０４６０】
実施例２
【化１４０】
0005918859.tif 000162
【０４６１】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１−オキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２）
氷浴中、実施例１／１４の化合物（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、ｒｔまで加温し、３時間攪拌した。この混合物をａｑ．Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、目標化合物２（３８ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，２１Ｈ）、０．９７−０．８５（ｍ，３Ｈ）、０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：４９７．１（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例２／１〜２／３
実施例２に記載したのと同様に、対応するチオエーテルから以下の実施例を調製した。
【０４６３】
【表２２】
0005918859.tif 000163
【０４６４】
実施例３
【化１４１】
0005918859.tif 000164
【０４６５】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３）
化合物２（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これにチタンイソプロポキシド（４２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、過酸化水素（５８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で１５分攪拌した。氷浴をはずし、攪拌をｒｔで１時間続けた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、目標化合物３（４０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，２１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，３Ｈ）、０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５１３．３（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例４
【化１４２】
0005918859.tif 000165
【０４６７】
工程１：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩（４ａ）
実施例１／１５の化合物（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）を用い、ｒｔで１８時間処理した。溶媒を蒸発させ、中間体４ａ（３５５ｍｇ、１００％）を無色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４６８】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（４）
化合物４ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、０℃で２−メトキシアセチルクロリド（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、目標化合物４（５６ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ，２１Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５３６．２（Ｍ＋１）。
【０４６９】
実施例５
【化１４３】
0005918859.tif 000166
【０４７０】
工程１：Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（５）
化合物４ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、０℃で塩化アセチル（１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、目標化合物５（５９ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１８Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．９７−０．８５（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５０６．１（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例６
【化１４４】
0005918859.tif 000167
【０４７２】
工程１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピコリン酸メチル（６ａ）
化合物Ｐ１（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（実施例１と同様に調製）（４．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｈ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波条件下で、溶液を１００℃で１．５時間加熱した。水を加え、溶液をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物６ａ（１．８ｇ、４１％）を無色固体として得た。
【０４７３】
工程２：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピコリン酸（６ｂ）
化合物６ａ（１．６５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３時間攪拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に調節した。次いで、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物６ｂ（１．３ｇ、８１％）を無色粉末として得た。
【０４７４】
工程３：Ｎ，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピコリンアミド（６）
化合物６ｂ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をｒｔで２０分間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物６（４２ｍｇ、３０％）を無色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５０９（Ｍ＋１）。
【０４７５】
実施例６／１〜６／９
実施例６と同様に、以下の実施例を調製した。
【表２３】
0005918859.tif 000168
【０４７６】
【表２４】
0005918859.tif 000169
【０４７７】
実施例７
【化１４５】
0005918859.tif 000170
【０４７８】
工程１：２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７ａ）
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、得られた混合物をｒｔで３０分攪拌した。ピペリジン−１−スルホニルクロリド（１．３２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物をｒｔで３時間攪拌した。この混合物をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、有機相を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、７ａを無色固体として得た（１．７ｇ）。
【０４７９】
工程２：５−ブロモ−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７ｂ）
化合物７ａ（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（４０９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、この混合物をｒｔで３時間攪拌した。この混合物をＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、化合物７ｂ（７００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４８０】
工程３：５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７ｃ）
化合物７ｂ（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５１９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ）の混合物を、脱気した１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）中、マイクロ波を照射し、３０分間で１００℃まで加熱した。この混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜８０／１）によって精製し、化合物７ｃを無色固体（５００ｍｇ）として得た。
【０４８１】
工程４：５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７ｄ）
化合物７ｃ（３００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０３ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２５ｍｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で攪拌し、マイクロ波を照射し、２５分で１２０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ約２まで酸性化し、次いで、ＥＡで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜２／１）によって精製し、化合物７ｄ（２５０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０４８２】
工程５：５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（７）
化合物７ｄ（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン（１８ｍｇ、２３８μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、３２６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた抽出物を水および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜２／１）によって精製し、化合物７（８０ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、６．２２（１Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．７４（４Ｈ，ｍ）、１．３４（２３Ｈ，ｍ）、０．８５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：５１６．４（Ｍ＋１）＋。
【０４８３】
実施例７／１〜７／８
実施例７と同様に、以下の実施例を調製した。
【０４８４】
【表２５】
0005918859.tif 000171
【０４８５】
【表２６】
0005918859.tif 000172
【０４８６】
実施例８
【化１４６】
0005918859.tif 000173
【０４８７】
工程１：５−アセチル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８ａ）
１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、実施例１ｄに従って調製）および１−メチルビニルアセテート（６．４ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を攪拌し、Ｎ２下、これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、加熱して一晩環流させた。ｒｔまで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、化合物８ａ（５．７ｇ、６１％）を黄色固体として得た。
【０４８８】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸  （Ｅ）−エチル（８ｂ）
化合物８ａ（５．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびピコリンアルデヒド（４．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（３．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで３日間攪拌した。溶液をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物８ｂ（３．８ｇ、５４％）を黄色固体として得た。
【０４８９】
工程３：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８ｃ）
化合物８ｂ（３．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３７０ｍｇ）を加え、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、混合物をｒｔで一晩攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物８ｃ（３．２ｇ、８６％）を無色固体として得た。
【０４９０】
工程４：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）スルファモイル）インドリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８ｄ）
化合物８ｃ（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて環流させ、Ｎ２下で水を１０分間除去し、次いで、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この混合物を加熱してさらに３０分間環流させ、ｒｔまで冷却した。この溶液をａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物８ｄ（２．１ｇ）を黄色固体として得た。
【０４９１】
工程５：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）インドリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（８ｅ）
化合物８ｄ（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、１，５−ジブロモペンタン（３８３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環流状態で一晩攪拌した。得られた溶液をｒｔまで冷却し、さらにＫ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環流状態で再び一晩攪拌した。ｒｔまで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって、化合物８ｅ（６１０ｍｇ、８５％）を油状物として得た。
【０４９２】
工程６：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）インドリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（８ｆ）
化合物８ｅ（６００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２滴）の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、ＫＯｔＢｕ（６５５ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間攪拌した。ｒｔまで冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ２〜３に調節し、次いで、混合物をＥＡで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物８ｆ（４５０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０４９３】
工程７：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−５−（１−（ピペリジン−１−イルスルホニル）インドリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（８）
化合物８ｆ（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物をｒｔで２０分攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、化合物８（３０ｍｇ、１６％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．３７−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５６７．１（Ｍ＋１）＋。
【０４９４】
実施例８／１〜８／２
実施例８と同様に、以下の実施例を調製した。
【０４９５】
【表２７】
0005918859.tif 000174
【０４９６】
実施例９
【化１４７】
0005918859.tif 000175
【０４９７】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９ａ）
１−（シクロヘキシルメチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１ｄに従って調製、８７５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、５Ｍ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を攪拌し、加熱して一晩環流させた。ｒｔまで冷却した後、この溶媒を濃縮し、残った水性混合物のｐＨを４Ｍ  ＨＣｌで２未満に調節した。この混合物をＥＡで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物９ａを無色固体として得た。
【０４９８】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（９ｂ）
９ａ（５０５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分間攪拌し、次いで、オキセタン−３−アミン（１８５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに１８時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、９ｂ（３９８ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。
【０４９９】
工程３：５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（９ｃ）
９ｂ（５５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＮＢＳ（３７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、冷たいＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ＣＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／６０）によって精製し、化合物９ｃ（６３０ｍｇ、８９％）を得た。
【０５００】
工程４：５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（９）
化合物９ｃ（８６ｍｇ、２４４μｍｏｌ）、化合物Ｐ１２（１００ｍｇ、２４４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／水（１０：１、２．２ｍＬ）中、ｒｔで攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｅｑ）をＮ２下で加え、混合物を攪拌し、マイクロ波を照射し、２時間で１２０℃まで加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、目標物９（８１．５ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．３２−８．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２４−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５５８．３（Ｍ＋１）＋。
【０５０１】
実施例９／１〜９／１５
上述のように、または上述と同様に調製した対応するホウ酸エステルビルディングブロックを用い、実施例９と同様に、以下の実施例を調製した。
【０５０２】
【表２８】
0005918859.tif 000176
【０５０３】
【表２９】
0005918859.tif 000177
【０５０４】
【表３０】
0005918859.tif 000178
【０５０５】
実施例１０
【化１４８】
0005918859.tif 000179
【０５０６】
工程１：インドリジン−１−カルボン酸（１０ａ）
インドリジン−１−カルボン酸エチル（１．３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４：７６１８に従って調製）および１０％ａｑ．ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一晩で５０℃まで加熱した。得られた溶液を濃縮し、濃ＨＣｌによってｐＨ１に調節した。この溶液をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体１０ａ（０．５０ｇ、４５％）を無色固体として得た。
【０５０７】
工程２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルインドリジン−１−カルボキサミド（１０ｂ）
中間体１０ａ（５００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をｒｔで３０分間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２７３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに０．５時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、中間体１０ｂ（４１０ｍｇ、６１％）を無色固体として得た。
【０５０８】
工程３：３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルインドリジン−１−カルボキサミド（１０ｃ）
中間体１０ｂ（１００ｍｇ、４６３μｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２・２Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、５５６μｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）をｒｔで１．５時間攪拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、中間体１０ｃ（５０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。
【０５０９】
工程４：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）インドリジン−３−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０ｄ）
中間体１０ｃ（５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）、Ｐ１８（５９．５ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、４２３μｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ）を加え、この溶液にマイクロ波を照射し（１２０Ｗ）、１時間で８５℃まで加熱した。ｒｔまで冷却した後、得られた溶液を水とＥＡの混合物に注ぎ、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、中間体１０ｄ（３０ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。
【０５１０】
工程５：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）インドリジン−３−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１０ｅ）
中間体１０ｄ（１５６ｍｇ、３３７μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）と水（１滴）の混合物に溶かした溶液に、ＫＯｔＢｕ（７６ｍｇ、６７４μｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で一晩攪拌した。この混合物を水でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを５に調節し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体１０ｅ（１４３ｍｇ、９８％）を無色固体として得た。
【０５１１】
工程６：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）インドリジン−１−カルボキサミド（１０）
中間体１０ｅ（１４３ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、９８６μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をｒｔで３０分攪拌し、次いで、４−アミノテトラヒドロピラン（４０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに０．５時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回、塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、１０（２５ｍｇ、１５％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：０．５４−０．６０（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．９８（３Ｈ，ｍ）、１．２５−１．２８（４Ｈ，ｍ）、１．４４−１．５１（１３Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５０−３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．９７−３．９９（２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．４．１９（１Ｈ，ｍ）、５．５８−５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．６３−６．６７（１Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＭＳ：５１９．２（Ｍ＋１）。
【０５１２】
実施例１０／１
実施例１０と同様に、以下の実施例を調製した。
【０５１３】
【表３１】
0005918859.tif 000180
【０５１４】
実施例１１
【化１４９】
0005918859.tif 000181
【０５１５】
５−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−モルホリノ−３−オキソプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１１）
実施例１／９１（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分間攪拌し、次いで、この混合物にモルホリン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１（５４ｍｇ、４５％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２６（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，８Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｔ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，１２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｍ，５Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０４．３（Ｍ＋１）。
【０５１６】
実施例１１／１〜１１／７
実施例１１と同様に、以下の実施例を調製した。
【０５１７】
【表３２】
0005918859.tif 000182
【０５１８】
【表３３】
0005918859.tif 000183
【０５１９】
実施例１２
【化１５０】
0005918859.tif 000184
【０５２０】
工程１：５−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２ａ）
化合物Ｐ１８ａ（６４３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、１，３−ジブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（５９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波を用い、約１１０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を除去し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１２ａ（２７５ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
【０５２１】
工程２：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シクロプロピルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２ｂ）
化合物１２ａ（２７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、シクロプロピルホウ酸（１５４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間攪拌し、次いで、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、化合物１２ｂ（１５０ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。
【０５２２】
工程３：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シクロプロピルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１２ｃ）
１０％ＮａＯＨの水／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）溶液に、化合物１２ｂ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で３時間攪拌した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌを加え、ｐＨを４に調節した。この混合物をＥＡで抽出し、有機溶媒を除去し、未精製化合物１２ｃ（１００ｍｇ、９０％）を得た。
【０５２３】
工程４：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−シクロプロピルフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１２）
Ｎ２下、化合物１２ｃ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に（ＣＯＣｌ）２（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、ＤＭＦを１滴加えた。この混合物をｒｔで１時間攪拌し、次いで、濃縮した。次いで、ＮＨ３を含むＴＨＦを加え、この混合物を１分攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１２（１５ｍｇ、３５％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．６３−０．６６（ｍ，４Ｈ）、０．９１−１．００（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ，１２Ｈ）、１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）。
【０５２４】
実施例１３〜実施例１５
【化１５１】
0005918859.tif 000185
【０５２５】
工程１：３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１３）
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１．５４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、化合物Ｐ６８（１．５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、Ｐｈ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ）を加えた。この溶液をマイクロ波条件で、１００℃で１．５時間加熱した。水を加え、この溶液をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物１３（１．１２ｇ、６３％）を無色固体として得た。
【０５２６】
工程２：３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４）
化合物１３（６８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に溶かし、攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３時間攪拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２〜３に調節し、次いで、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、化合物１４（６４０ｍｇ、９７％）を無色粉末として得た。
【０５２７】
工程３：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１５）
化合物１４（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をｒｔで２０分間攪拌した。この混合物をＥＡで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣによって精製し、化合物１５（４６ｍｇ、２６％）を無色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１．３８（ｍ，３Ｈ）、０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）。
【０５２８】
実施例１５／１〜１５／９
実施例１５に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
【０５２９】
【表３４】
0005918859.tif 000186
【０５３０】
【表３５】
0005918859.tif 000187
【０５３１】
実施例１６
【化１５２】
0005918859.tif 000188
【０５３２】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１６ａ）
１０℃未満の氷水浴中、１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０分間攪拌し、次いで、この混合物にＮＨ４Ｃｌ（８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１２時間攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６ａを無色固体として得た。
【０５３３】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシブチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１６）
化合物１６ａ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−メトキシブタン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃でＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＡｒ下、９０℃で一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６（１６ｍｇ、１６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６３−７．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１７−３．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．５０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．４６−１．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，１８Ｈ）、１．２７−１．２１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４−０．８９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．６５−０．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：４９５（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例１７／１〜１７／３７４
上に記載したのと同様に、以下の実施例を調製した。
【０５３５】
【表３６】
0005918859.tif 000189
【０５３６】
【表３７】
0005918859.tif 000190
【０５３７】
【表３８】
0005918859.tif 000191
【０５３８】
【表３９】
0005918859.tif 000192
【０５３９】
【表４０】
0005918859.tif 000193
【０５４０】
【表４１】
0005918859.tif 000194
【０５４１】
【表４２】
0005918859.tif 000195
【０５４２】
【表４３】
0005918859.tif 000196
【０５４３】
【表４４】
0005918859.tif 000197
【０５４４】
【表４５】
0005918859.tif 000198
【０５４５】
【表４６】
0005918859.tif 000199
【０５４６】
【表４７】
0005918859.tif 000200
【０５４７】
【表４８】
0005918859.tif 000201
【０５４８】
【表４９】
0005918859.tif 000202
【０５４９】
【表５０】
0005918859.tif 000203
【０５５０】
【表５１】
0005918859.tif 000204
【０５５１】
【表５２】
0005918859.tif 000205
【０５５２】
【表５３】
0005918859.tif 000206
【０５５３】
【表５４】
0005918859.tif 000207
【０５５４】
【表５５】
0005918859.tif 000208
【０５５５】
【表５６】
0005918859.tif 000209
【０５５６】
【表５７】
0005918859.tif 000210
【０５５７】
【表５８】
0005918859.tif 000211
【０５５８】
【表５９】
0005918859.tif 000212
【０５５９】
【表６０】
0005918859.tif 000213
【０５６０】
【表６１】
0005918859.tif 000214
【０５６１】
【表６２】
0005918859.tif 000215
【０５６２】
【表６３】
0005918859.tif 000216
【０５６３】
【表６４】
0005918859.tif 000217
【０５６４】
【表６５】
0005918859.tif 000218
【０５６５】
【表６６】
0005918859.tif 000219
【０５６６】
【表６７】
0005918859.tif 000220
【０５６７】
【表６８】
0005918859.tif 000221
【０５６８】
【表６９】
0005918859.tif 000222
【０５６９】
【表７０】
0005918859.tif 000223
【０５７０】
【表７１】
0005918859.tif 000224
【０５７１】
【表７２】
0005918859.tif 000225
【０５７２】
【表７３】
0005918859.tif 000226
【０５７３】
【表７４】
0005918859.tif 000227
【０５７４】
【表７５】
0005918859.tif 000228
【０５７５】
【表７６】
0005918859.tif 000229
【０５７６】
【表７７】
0005918859.tif 000230
【０５７７】
【表７８】
0005918859.tif 000231
【０５７８】
【表７９】
0005918859.tif 000232
【０５７９】
【表８０】
0005918859.tif 000233
【０５８０】
【表８１】
0005918859.tif 000234
【０５８１】
【表８２】
0005918859.tif 000235
【０５８２】
【表８３】
0005918859.tif 000236
【０５８３】
【表８４】
0005918859.tif 000237
【０５８４】
【表８５】
0005918859.tif 000238
【０５８５】
【表８６】
0005918859.tif 000239
【０５８６】
【表８７】
0005918859.tif 000240
【０５８７】
【表８８】
0005918859.tif 000241
【０５８８】
【表８９】
0005918859.tif 000242
【０５８９】
【表９０】
0005918859.tif 000243
【０５９０】
【表９１】
0005918859.tif 000244
【０５９１】
【表９２】
0005918859.tif 000245
【０５９２】
【表９３】
0005918859.tif 000246
【０５９３】
【表９４】
0005918859.tif 000247
【０５９４】
【表９５】
0005918859.tif 000248
【０５９５】
実施例１８／１〜１８／５
示した実験番号に従って、ＷＯ２０１２／１３９７７５号に記載されるのと同様に、以下の調製例を調製した。
【０５９６】
【表９６】
0005918859.tif 000249
【０５９７】
【表９７】
0005918859.tif 000250
【０５９８】
実施例１９
【化１５３】
0005918859.tif 000251
【０５９９】
１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（４−スルファモイル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１９）
化合物１７／９７（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、この溶液を３０℃で５時間攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（１０８ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．６２−０．６６（２Ｈ，ｍ）、１．００−１．０４（３Ｈ，ｍ）、１．２６−１．５７（８Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．５０−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９８−４．００（２Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１７（２Ｈ，ｍ）、５．０５−５．０７（２Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ：５２８．２［Ｍ＋１］＋。
【０６００】
実施例１９／１
実施例１９に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【０６０１】
【表９８】
0005918859.tif 000252
【０６０２】
実施例２０
【化１５４】
0005918859.tif 000253
【０６０３】
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２０）
化合物１７／１１６（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８３ｍｇ、２３４μｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物２０（４５ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９７（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．３８（ｍ，１７Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５７６．３［Ｍ＋１］＋。
【０６０４】
実施例２０／１〜実施例２０／９
実施例２０に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した（必要に応じて、その後鹸化した）。
【０６０５】
【表９９】
0005918859.tif 000254
【０６０６】
【表１００】
0005918859.tif 000255
【０６０７】
実施例２１および実施例２２
【化１５５】
0005918859.tif 000256
【０６０８】
工程１：４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸メチル（２１）
４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸メチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（２１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この溶液を−５５℃で８時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、次いで、ｐｒｅｐ．ＴＬＣによって精製し、化合物２１（７５ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。
【０６０９】
工程２：４−（５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルブタン酸（２２）
化合物２１（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液にＫＯＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で１時間攪拌し、濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣによって精製し、化合物２２（４１ｍｇ、６０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：０．６０−０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．３４（ｓ，８Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、６．３９−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６３４．２（Ｍ＋１）＋。
【０６１０】
実施例２２／１〜実施例２２／２
実施例２１に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した（必要に応じて、その後鹸化した）。
【０６１１】
【表１０１】
0005918859.tif 000257
【０６１２】
実施例２３
【化１５６】
0005918859.tif 000258
【０６１３】
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ナフタレン−１−イル）−２，４−ジクロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２３）
化合物２１／１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｒｔでＮＣＳ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３（５０ｍｇ、４８％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：０．５５−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６２０．２（Ｍ＋１）＋。
【０６１４】
実施例２４
【化１５７】
0005918859.tif 000259
【０６１５】
工程１：５−（２−ブロモアセチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４ａ）
ＡｌＣｌ３（１２．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁物に、１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（実施例１ｄに従って調製、１０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセチルブロミド（１６．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで２時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製し、中間体２４ａ（７．０ｇ、４７％）を黄色油状物として得た。
【０６１６】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−（ジエトキシホスホリル）アセチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４ｂ）
中間体２４ａ（７．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチル（６０ｍＬ）溶液を１時間環流させ、濃縮し、未精製中間体２４ｂ（１０．１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０６１７】
工程３：５−（２−シクロヘキシリデンアセチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４ｃ）
未精製中間体２４ｂ（１０．１ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分攪拌した後、シクロヘキサノン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで一晩攪拌し、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、中間体２４ｃ（３．６ｇ、２工程で５１％）を黄色粉末として得た。
【０６１８】
工程４：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（１，２−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４ｄ）
中間体２４ｃ（３．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）と水（１０滴）の混合物に溶かした溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．８６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８５℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３に調節し、次いで、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、中間体２４ｄ（３．０ｇ、９０％）を淡黄色粉末として得た。
【０６１９】
工程５：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（１，２−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２４ｅ）
中間体２４ｄ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２９０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を環流状態で一晩攪拌し、ｒｔまで冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、中間体２４ｅ（４９０ｍｇ、４８％）を無色油状物として得た。
【０６２０】
工程６：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（１，２−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２４ｆ）
中間体２４ｅ（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２８３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物をｒｔで２５分攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３回）および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）によって精製し、中間体２４ｆ（８８１ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
【０６２１】
工程７：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−１−カルボキサミド（２４）
中間体２４ｆ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌおよび塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製し、実施例２４（５４ｍｇ、２９％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１０−４．１７（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ）、３．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ）、１．５２−１．８１（ｍ，１３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋１）＋。
【０６２２】
実施例２４／１〜２４／２
実施例２４に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【０６２３】
【表１０２】
0005918859.tif 000260
【０６２４】
実施例２５
【化１５８】
0005918859.tif 000261
【０６２５】
５−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２５）
未精製化合物３２（１．３４ｍｍｏｌ）およびＫＨＦ２（１０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃で乾燥ＣＦ３ＣＯ２Ｈを加え、この懸濁物を５分攪拌した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（３８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴をはずし、混合物をｒｔで２０時間攪拌し、飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）で希釈し、さらに２分攪拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製し、実施例２５（４５ｍｇ、６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、１．００−０．９８（ｍ，３Ｈ）、０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：６０２．４（Ｍ＋１）＋。
【０６２６】
実施例２６
【化１５９】
0005918859.tif 000262
【０６２７】
工程１：４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（２６ａ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、テトラブチル−アンモニウムトリブロミド（１６．５ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２６ａ（６．８ｇ、８９％）を透明油状物として得た。
【０６２８】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２６ｂ）
Ａｒ下、化合物２６ａ（１６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＢ２Ｐｉｎ２（５４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２７８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加え、懸濁物を一晩で１００℃まで加熱し、冷却し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製し、化合物２６ｂ（１０９ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
【０６２９】
工程３：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２６ｃ）
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、中間体９ｂについて記載したのと同様に調製）、化合物２６ｂ（３３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンおよび水（１０ｍＬ；２０：１）に溶解した溶液を一晩で９０℃まで加熱し、ｒｔまで冷却し、蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２６ｃ（２５３ｍｇ、５６％）を得た。
【０６３０】
工程４：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（１−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２６ｄ）
化合物２６ｃ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、次いで、Ｔｆ２Ｏ（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで１２時間攪拌し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物２６ｄ（５６ｍｇ、４３％）を褐色固体として得た。
【０６３１】
工程５：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２６）
２０ｍｌのマイクロ波用バイアル中、化合物２６ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水（１０ｍＬ、２０：１）に溶解し、次いで、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加えた。この混合物を一晩で９０℃まで加熱し、蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．２４−６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｍ，９Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ，３Ｈ）、０．７０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例２６／１〜２６／６
実施例２６に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【０６３３】
【表１０３】
0005918859.tif 000263
【０６３４】
【表１０４】
0005918859.tif 000264
【０６３５】
実施例２７
【化１６０】
0005918859.tif 000265
【０６３６】
工程１：１−（２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（２７ａ）
Ａｒ下、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（５４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２７８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を一晩で１００℃まで加熱し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製し、化合物２７ａ（１０９ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
【０６３７】
工程２：５−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２７ｂ）
５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、化合物１ｅについて記載したのと同様に調製）、化合物２７ａ（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンおよび水（１０ｍＬ、２０：１）に溶かした溶液を一晩で９０℃まで加熱し、ｒｔまで冷却し、蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２７ｂ（２５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０６３８】
工程３：５−（３−アセチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２７ｃ）
化合物２７ｂ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰを加え、次いで、Ｔｆ２Ｏ（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで１２時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物２７ｃ（５２ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。
【０６３９】
工程４：５−（３−アセチル−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２７ｄ）
２０ｍｌのマイクロ波用バイアル中、Ｎ２下、化合物２７ｃ（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水（１０ｍＬ、２０：１）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｅｑ）を加えた。この混合物を一晩で９０℃まで加熱し、濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）によって精製し、化合物２７ｄ（６２ｍｇ、７３％）を得た。
【０６４０】
工程５：５−（３−アセチル−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２７ｅ）
化合物２７ｄ（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、ｒｔで１Ｍ  ａｑ．ＫＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この混合物をｒｔで４時間攪拌し、濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＣＣ（ヘキサン／ＥＡ＝１／３）によって精製し、化合物２７ｅ（８０ｍｇ、８９％）を得た。
【０６４１】
工程６：５−（３−アセチル−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２７ｆ）
２７ｅ（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、５ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのＥＡをこの反応物に加えた。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、生成物２７ｆ（７０ｍｇ、６３％）を得た。
【０６４２】
工程７：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２７）
２７ｆ（７０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加が終了したら、得られた懸濁物をｒｔまで加温し、５時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）をゆっくり加え、この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥＡで抽出した（２５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、２７（２０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．２９−６．２２（ｍ，２Ｈ）、５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．５３−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ，３Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例２８
【化１６１】
0005918859.tif 000266
【０６４４】
５−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（１−フルオロシクロヘキシル）−メチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２８）
化合物１７／２５５（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（０．１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をｒｔで一度に加え、この混合物をｒｔで１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物２８（２５ｍｇ、１３％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１１Ｈ）、１．３９−１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：６０２．２（Ｍ＋１）＋。
【０６４５】
実施例２９
【化１６２】
0005918859.tif 000267
【０６４６】
工程１：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２９ａ）
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３６８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製し、化合物２９ａ（３１９ｍｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．５６−０．７０（２Ｈ，ｍ）、０．７３−０．７６（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．８９（２Ｈ，ｍ）、０．９７−１．０３（３Ｈ，ｍ）、１．３３（１２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５３−１．５５（３Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０６４７】
工程２：（ｔｒａｎｓ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）シクロブタンカルボン酸（２９）
化合物２９ａを鹸化し、アミノ酸メチルエステルとカップリングさせ、次いで、最後に鹸化し、上に記載したのと同様に、目標化合物２９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：０．５３−０．６７（２Ｈ，ｍ）、０．７４−０．７７（２Ｈ，ｍ）、０．８６−０．９０（２Ｈ，ｍ）、０．９４−１．０４（３Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３４（１３Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２７−２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７５−４．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：５３９．３［Ｍ＋１］＋。
【０６４８】
実施例２９／１〜２９／２
実施例２９に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
【０６４９】
【表１０５】
0005918859.tif 000268
【０６５０】
実施例３０および実施例３１
【化１６３】
0005918859.tif 000269
【０６５１】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（８−（プロパ−１−エン−２−イル）スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３０）
化合物Ｐ９７（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、９８１μｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）を加えた。マイクロ波条件（１２０Ｗ）で、この溶液を１０５℃で１時間加熱し、冷却し、水とＥＡの混合物に注ぎ、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物３０（１０９ｍｇ、５６％）を無色固体として得た。
【０６５２】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）スピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３１）
化合物３０（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を攪拌し、これに、ＮａＩＯ４（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を３０℃で２時間攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、中間体を無色固体として得た。この中間体の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、７０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をｒｔで２時間攪拌し、０℃で、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、化合物３１（６１ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）  δ：０．６１−０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．７２−０．７５（２Ｈ，ｍ）、０．８８−０．９８（５Ｈ，ｍ）、１．３２−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６２（７Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９９（３Ｈ，ｍ）、１．９９−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．１３−４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．４４−４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．８６（３Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：５２１．４（Ｍ＋１）＋。
【０６５３】
実施例３２および実施例３３
【化１６４】
0005918859.tif 000270
【０６５４】
工程１：１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３２）
密閉した管の中で、５−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ホウ酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に１００℃で２時間マイクロ波を照射し、濃縮し、ＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）によって精製し、化合物３２（６９０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０６５５】
工程２：１−（シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３３）
化合物３２（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をｒｔで一晩攪拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによって精製し、化合物３３（３３ｍｇ、１４％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ，３Ｈ）、０．５８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５４８．３（Ｍ＋１）＋。
【０６５６】
実施例３４
【化１６５】
0005918859.tif 000271
【０６５７】
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（４−（（３，３−ジメチルモルホリノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３４）
実施例３３に記載したのと同様の手順を用い、化合物３４を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）、０．９６−１．０５（ｍ，３Ｈ）、０．６１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５７６．４（Ｍ＋１）＋。
【０６５８】
さらなる実施例
上の実施例で記載したような適切なビルディングブロックを使用すると、以下の化合物が得られるだろう。
【０６５９】
【化１６６】
0005918859.tif 000272
【０６６０】
【化１６７】
0005918859.tif 000273
【０６６１】
【化１６８】
0005918859.tif 000274
【０６６２】
【化１６９】
0005918859.tif 000275
【０６６３】
タンパク質の発現および精製
ＷＯ２０１０／０４９１４４号に記載されるように、タンパク質の発現および精製を行った。
【０６６４】
ＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイ
この方法は、推定リガンドが、精製した微生物が発現したＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、核内受容体コアクチベータータンパク質から誘導される合成Ｎ末端ビオチン化ペプチド（例えば、限定されないが、ＳＲＣ１（ＮｃｏＡ１）、ＳＲＣ２（ＮｃｏＡ２、ＴＩＦ２）、ＳＲＣ３（ＮｃｏＡ３）、ＰＧＣ１α、ＰＧＣ１β、ＣＢＰ、ＧＲＩＰ１、ＴＲＡＰ２２０、ＲＩＰ１４０）との相互作用を調整する能力を測定する。使用したペプチドを以下の表１に列挙する。
【０６６５】
【表１０６】
0005918859.tif 000276
【０６６６】
ベクターｐＤＥＳＴ１５を用いるＢＬ−２１（ＢＬ３）細胞中のＧＳＴを用い、ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を融合タンパク質として発現した。リゾチーム処理および音波処理によって細胞を溶解し、製造業者の指示に従って、融合タンパク質をグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＲＯＲγ−ペプチド相互作用に対する影響について化合物をスクリーニングするために、ＬＡＮＣＥ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を適用した。この方法は、供与体から受容体に、目的の結合相手に接続したフルオロフォアを移動する結合依存性エネルギーによるものである。取り扱いを容易にし、化合物蛍光からのバックグラウンドを低減するために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的なフルオロフォアラベルを利用し、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに融合した組み換え発現したＲＯＲγ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭのＮ末端がビオチン化したペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣ接合体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ  Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含むＴｒｉｓ系バッファー系（２０ｎＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、６０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３５ｎｇ／μＬ  ＢＳＡ）中、３８４ウェルプレートにおいて最終容積２５μＬで時間分解検出アッセイを行った。サンプルのＤＭＳＯ含有量を１％に維持した。
【０６６７】
Ｔｒｉｓ系バッファー系を作成した後、潜在的なＲＯＲγ調整リガンドを希釈した。この工程の後、タンパク質、ペプチドおよび蛍光受容体およびドナー溶液をＴｒｉｓ系バッファー系中で混合し、上の化合物希釈物に加え、この「検出混合物」を加えた後に、ＦＩＡ−プレート黒色３８４ウェル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ｒｔ、暗状態で１時間かけてアッセイを平衡状態にした。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＣｏｕｎｔｅｒによってＬＡＮＣＥシグナルを検出した。６６５ｎｍおよび６１５ｎｍでの放射光の比をプロットすることによって、この結果を視覚化した。加えられるリガンドが存在しない状態で、ＲＯＲγペプチド作成の基底レベルを観察する。複合体作成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルにおいて、濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＲＯＲγおよびＲＯＲγペプチド複合体の両方に十分に同等に結合する化合物は、シグナルの変化を与えないことが予想され、一方、モノマー受容体に優先的に結合するリガンドは、観察されるシグナルにおいて、濃度依存性の低下を誘発すると予想されるだろう。
【０６６８】
化合物のアンタゴニスト能を評価するために、上述のような時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくリガンド検知アッセイによってＩＣ５０値を測定した。以下の式を用いた正規化したＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ値：１０００＊６６５ｎｍでの測定値／６１５ｎｍでの測定値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムに移してグラフを作成し、以下の式を用いて用量応答曲線を作成した。
式：Ｓ字状の用量応答（変化する傾き）
Ｙ＝Bottom＋（Top−Bottom)／(１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊HillSlope))
Ｘは濃度の対数である。Ｙは、その応答である。
Ｙは、Ｂｏｔｔｏｍから始まり、Ｓ字形状でＴｏｐに動く。
【０６６９】
これは、「４パラメーター論理式」と同じである。この式を用い、ＩＣ５０値を計算する。以下に列挙した例は、用量に依存する様式でＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのシグナルを下げる。本発明の例は、通常は、１００ｎＭ未満〜約２０μｍ、典型的には、約１５０ｎＭ〜約２μｍの範囲の阻害活性（ＩＣ５０  ＦＲＥＴ）を有する。本発明のＲＯＲγを調整する化合物は、望ましくは、１５０ｎＭ未満〜約２μＭの範囲でＴＲ−ＦＲＥＴ活性アッセイを阻害する。表２は、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を列挙する（ＦＲＥＴ）。以下に示すデータは、試験を行う者によって用いられる具体的な条件および手順に基づき、合理的な変動を有していてもよいことが理解される。ＲＯＲγｔ阻害剤Ｔ０９０１３１７（１００％に等しい）と比較して効能を決定し、化合物の効能がリファレンスの５０％未満であるとき、ｐＩＣ５０値に下線を引く。
【０６７０】
ＲＯＲγ  Ｇａｌ４  リポーター遺伝子アッセイ
ＲＯＲγに結合するリガンドを定量するためのリガンドが介在するＧａｌ４プロモーターによるトランス活性化について以下のように検討した。３種類の異なるＲＯＲγタンパク質フラグメントをコードするＤＮＡをベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）内でクローン化した。発現は、ＣＭＶプロモーター制御下、酵母タンパク質ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに対する融合として行われた。この３種類のタンパク質のアミノ酸境界およびそれぞれのデータベースエントリーを表３に列挙する。使用する他のベクターは、制御されたリポータープラスミドとしてのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）であった。ｐＦＲ−Ｌｕｃは、Ｐｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ（米国のホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する酵母ＧＡＬ４結合部位の５つの縦列反復配列を含む合成プロモーターを含む。実験の正確性を高めるために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶを同時トランスフェクトした。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成的ＣＭＶプロモーターを含む。
【０６７１】
【表１０７】
0005918859.tif 000277
【０６７２】
すべてのＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを、フェノールレッドを含む最小必須培地（ＭＥＭ）中で成長させた２９３Ｔ細胞（ＤＳＭＺ（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＡＣＣ６３５）で行った。この培地は、３７℃、５％ＣＯ２中、１ｍＬあたりに１０％ウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１００単位ペニシリン／ストレプトアビジンが追加されていた。
【０６７３】
このアッセイのために、ウェルあたり１００μＬの９６ウェルプレートのウェルごとに５×１０５細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、培地を捨て、上述の３種類のプラスミドを含むＯｐｔｉＭＥＭ−ＰＥＩ系トランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、４０８７２７）をウェルあたり２０μＬ用い、細胞を一時的にトランスフェクトした。トランスフェクション溶液を加えてから約４時間後、新しいＭＥＭ（細胞を播種するために用いられるのと同じ組成であるが、血清を含まない）を加えた。次いで、ＭＥＭ（細胞を播種するのと同じ組成）であらかじめ希釈した化合物ストックを加えた（最終的なビヒクル濃度は０．１％を超えない）。
【０６７４】
Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ａｓｓａｙシステムを用いて同じ細胞抽出物でホタル（ＦＦ）およびウミシイタケ（ＲＥＮ）ルシフェラーゼ活性を順次測定する前に、細胞をさらに１６時間インキュベートした（Ｄｙｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００、２８２：１５８）。すべての実験を３ッ組で行った。
【０６７５】
上述のＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイを適用し、本発明の例は、通常は、５ｎＭ未満〜約２０μｍ、典型的には、約１０ｎＭ〜約２μｍの範囲の阻害活性を有する（ＩＣ５０  ＦＦ  ｒｅｓｐ．ＩＣ５０  ＲＥＮｎｏｒｍ）。本発明のＲＯＲγ調整化合物は、望ましくは、５ｎＭ未満〜約１μＭの範囲のＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイにおいて阻害する。表２は、ホタル（ＦＦ）およびウミシイタケ（ＲＥＮ）ルシフェラーゼ測定のためのＧａｌ４リポーター遺伝子アッセイでＲＯＲγ活性を有する本発明の化合物の典型的な例のｐＩＣ５０値を列挙する。以下に示すデータは、試験を行う者によって用いられる具体的な条件および手順に基づき、合理的な変動を有していてもよいことが理解される。ＲＯＲγｔ阻害剤Ｔ０９０１３１７（１００％に等しい）と比較して効能を決定し、化合物の効能がリファレンスの５０％未満であるとき、ｐＩＣ５０値に下線を引く。
【０６７６】
【表１０８】
0005918859.tif 000278
【０６７７】
【表１０９】
0005918859.tif 000279
【０６７８】
【表１１０】
0005918859.tif 000280
【０６７９】
【表１１１】
0005918859.tif 000281
【０６８０】
【表１１２】
0005918859.tif 000282