(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、
各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下であることを特徴とする透析用剤。
【請求項２】
請求項１に記載の透析用剤であって、
糖質成分と、前記電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、
前記糖質成分を含む糖質成分層と、前記ｐＨ調整成分および前記塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として前記塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層が設けられて充填されていることを特徴とする透析用剤。
【請求項３】
少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、
前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とする乾燥処理工程と、
各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、
を含むことを特徴とする透析用剤の製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の透析用剤の製造方法であって、
前記透析用剤が糖質成分と、前記電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、
前記充填工程において、前記糖質成分を含む糖質成分層と、前記ｐＨ調整成分および前記塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として前記塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層を設けて充填することを特徴とする透析用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析用剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析用剤は、透析液を作製するための薬剤である。透析液は、血液透析、血液濾過、腹膜透析などにより、本来腎臓が行う機能に代わって体液の老廃物を取り去り、場合によっては血液中に必要な成分を補うために用いられるもので、体液に近い電解質組成を有する水溶液である。透析液としては、アルカリ化成分として炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）を用いる透析液が生理的に好ましく、主流となっている。このような透析液を得るための透析用剤は、通常、炭酸水素ナトリウムの他に、糖質成分としてブドウ糖と、電解質成分として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等と、ｐＨ調整成分として有機酸、有機酸塩等とを含む。透析用剤は、従来液剤であったが、容積と重量が大きく、貯留、運搬や使用時の取扱に不便をきたすという問題があったので、近年では粉末剤に移行してきている。
【０００３】
透析用剤の製造において、潮解性の高い微量成分（例えば、主成分の塩化ナトリウムに対して１〜３．５重量％程度）である塩化マグネシウムを１製品当たりで秤量するとすれば、その秤量誤差は０．数ｇ程度（例えば、０．３ｇ〜１．０ｇ程度）の精度が求められ、潮解性が高く、流動性の悪い塩化マグネシウムを１製品当たりで精度よく秤量するのは困難であった。
【０００４】
そこで、例えば、１製造バッチ当たりという大きな単位で潮解性が高く、流動性の悪い塩化マグネシウムを秤量し、含量の均一性を保った水溶液状または顆粒状のＡ剤（内容成分は、通常、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ブドウ糖、有機酸および有機酸塩等）を製造して、微量成分である塩化マグネシウムを所定の濃度に保つ方法が取られている。顆粒状のＡ剤の造粒方法として、主に乾式造粒法、押出造粒法、転動撹拌流動層造粒法、撹拌造粒法等の造粒方法が行われている。
【０００５】
乾式造粒法は、乾式造粒装置内で塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウム等の有機酸塩の各電解質化合物を混合、圧縮、粉砕し造粒してＡ剤を得る造粒方法である。
【０００６】
押出造粒法は、塩化ナトリウム粉末に塩化ナトリウム以外の各電解質水溶液を加えて練合し、得られた造粒物を押出造粒装置のスクリーン面に押しつけ、成形造粒してＡ剤を得る造粒方法である。
【０００７】
転動撹拌流動層造粒法は、塩化ナトリウムを転動撹拌流動層造粒装置内で転動および流動させ、この転動流動中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩の混合物水溶液を噴霧することにより、転動撹拌流動層造粒装置内で転動流動中の塩化ナトリウム粒子の表面を塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を含有する混合物の微粒子によって略均一に覆ってＡ剤を得る造粒方法である。
【０００８】
撹拌造粒法は、撹拌造粒装置中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの懸濁液を入れ撹拌混合し、得られた混合物に酢酸ナトリウム等の有機酸塩を混合し、乾燥してＡ剤を得る造粒方法である。
【０００９】
しかし、顆粒剤に成形することにより、単位操作が複雑になり生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大するという問題点がある。また、顆粒剤に成形することにより、品種切換（各成分の濃度変更）による品種ごとの製造条件の確立が必要になる。また、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび、時間ロスが生じ、生産性が低下するという問題点がある。また、顆粒剤に成形することにより、微量成分が微粉となって顆粒から脱落し、または顆粒の粒度分布管理の困難性から、微量成分を所定の濃度に保持するのが困難であるという問題点がある。さらに、顆粒剤に成形することにより、ｐＨ調整成分、塩化マグネシウム、塩化カルシウムとブドウ糖との接触面積が大きくなり、保存時等にブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ（５−ヒドロキシメチルフルフラール）等の副生物が産生するという問題点がある。
【００１０】
顆粒状の透析用剤の保存性の向上については、様々な検討が行われている。例えば、特許文献１には、重炭酸塩と有機酸の反応を防ぐために、血液透析用電解質、有機酸およびブドウ糖を含有する重炭酸透析用剤において、有機酸およびブドウ糖を含み重炭酸塩を含まない核又は層とブドウ糖及び重炭酸塩を含み有機酸を含まない層がブドウ糖を含み有機酸および重炭酸塩を含まない層を挟んで積層されて一剤化された重炭酸透析用剤が記載されている。
【００１１】
しかし、特許文献１の透析用剤では、上記のような、顆粒剤に成形することにより、単位操作が複雑になり生産性が低下し、単位操作が増えることにより異物の混入の可能性が増大するという問題点、また、品種切換（各成分の濃度変更）による品種ごとの製造条件の確立が必要になるという問題点、さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなければならず、製品ロスおよび、時間ロスが生じ、生産性が低下するという問題点、そして、顆粒剤に成形することにより、微量成分が微粉となって顆粒から脱落し、または顆粒の粒度分布管理の困難性から、微量成分を所定の濃度に保持するのが困難であるという問題点については何ら解決されない。
【００１２】
一方、顆粒剤に成形することによる生産性、異物の混入等の問題に対しては、例えば、顆粒剤に成形しない特許文献２および、特許文献３の方法が考えられる。
【００１３】
例えば、特許文献２には、ブトウ糖および炭酸水素ナトリウムを含有する粉末透析剤において、粉末透析剤全体、もしくはブドウ糖、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも１成分を乾燥することにより、保存時の着色を抑制し、長期にわたって安定に保存可能とすることが記載されている。
【００１４】
また、特許文献３には、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウム等と化学反応し、炭酸塩を析出する等の反応を防止するため、直接接触させると化学反応を起こす物質の間に、化学的に安定している塩化ナトリウム層を緩衝層として用いることにより、１包装にした、透析液の調剤に利用する薬剤が記載されている。
【００１５】
しかし、特許文献２，３の方法では、微量成分として塩化マグネシウムを含む場合、塩化マグネシウムは潮解性が高いために、少量で精度よく秤量して容器に充填することは困難である。また、各成分を個別に秤量することができたとしても薬剤が容器内で固結、凝集して薬剤の迅速な溶解が困難となるという問題もある。
【００１６】
また、特許文献２のように、塩化ナトリウム等の主成分にその１／３０〜１／４０の非常に微量な塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウム等の粉末を均一に混合するのは製剤上困難である。また、粉末透析剤全体を乾燥させる場合、ブドウ糖が分解させないように乾燥するため、減圧乾燥（例えば、乾燥条件：真空乾燥、２５℃、１６５時間程度）、凍結乾燥（例えば、乾燥条件：予備凍結−４５℃、１２時間、一次乾燥０℃、７２時間、二次乾燥２５℃、１２時間程度）という大型設備で長時間乾燥する必要があり、生産性が悪く現実的ではない。さらに、上記のような低温度化の乾燥条件では、塩化マグネシウム６水和物および塩化カルシウム２水和物の結晶水分の水分を乾燥させることはできない。そして、透析用剤の主要成分である、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを乾燥させる場合、微量成分である塩化カルシウム、塩化マグネシウムを乾燥するより、１製剤あたり乾燥処理が必要な成分の重量が多く、生産効率が悪く現実的ではない。
【００１７】
特許文献３では、潮解性が高く、流動性の悪い塩化マグネシウムをどのように容器内に精密充填するのかという問題点を解決していない。また、ｐＨ調整剤を含む塩化ナトリウムの層が、ブドウ糖層と接触しているため、ブドウ糖の分解が考慮されていない。さらに、容器内の余剰水分が各成分の結晶に液架橋を形成し、透析剤が固結するという問題点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】特開平８−０９２０７１号公報
【特許文献２】特開２００１−３４０４４８号公報
【特許文献３】特開平８−０８０３４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、電解質成分として少なくとも塩化マグネシウムを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤において、塩化マグネシウムを容器に充填する際の塩化マグネシウムの流動性を改善し、保管段階においては、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、さらに糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される透析用剤を提供することにある。
【００２０】
また、本発明の目的は、電解質成分として少なくとも塩化マグネシウムを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤の製造方法において、塩化マグネシウムを容器に充填する際の塩化マグネシウムの流動性を改善し、保管段階においては、容器内での薬剤の固結、凝集を抑制し、さらに糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解を防止することができる透析用剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤であって、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているとともに、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分は、２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下である透析用剤である。
【００２２】
また、前記透析用剤において、糖質成分と、前記電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、前記糖質成分を含む糖質成分層と、前記ｐＨ調整成分および前記塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として前記塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層が設けられて充填されていることが好ましい。
【００２３】
また、本発明は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有するとともに、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている透析用剤の製造方法であって、前記塩化マグネシウムの単一の固体成分の２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とする乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む透析用剤の製造方法である。
【００２４】
また、前記透析用剤の製造方法において、前記透析用剤が糖質成分と、前記電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、前記充填工程において、前記糖質成分を含む糖質成分層と、前記ｐＨ調整成分および前記塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として前記塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層を設けて充填することが好ましい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明では、電解質成分として少なくとも塩化マグネシウムを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤において、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下であることにより、塩化マグネシウムを容器に充填する際の塩化マグネシウムの流動性が改善される。また、保管段階においては、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制され、さらに糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される透析用剤を提供することができる。
【００２６】
また、本発明では、電解質成分として少なくとも塩化マグネシウムを含み、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤の製造方法において、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下に乾燥処理することにより、塩化マグネシウムを容器に充填する際の塩化マグネシウムの流動性を改善する。また、保管段階においては、容器内での薬剤の固結、凝集を抑制し、さらに糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解を防止することができる透析用剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
【００２８】
＜透析用剤＞
本発明の実施形態に係る透析用剤は、少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有し、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されているものである。本実施形態に係る透析用剤において、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下である。なお、本明細書において「各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されている」とは、透析用剤に含まれる複数の成分が顆粒剤として成形されておらず、各含有成分が、「単一成分の結晶物」として容器に充填されている形態以外に、「単一成分の造粒物」として容器に充填されている形態、「単一成分の粉砕物」として容器に充填されている形態を含む。ここで、「単一成分」とは純度として９５％以上のことをいい、５％以下程度の不純物を含む場合も「単一成分」とする。また、本明細書における「単一成分」の中には、二酢酸ナトリウムも含まれる。
【００２９】
粉体の流動性の悪化の要因となる付着力として、ファンデルワールス力、静電気力、液架橋力等がある。塩化マグネシウムの場合は、液架橋力が支配的な付着力であり、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下であれば、流動性の悪化の要因となる付着力が精密に充填できるのに適する程度に低減され、流動性が改善される。
【００３０】
また、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されることにより、単位操作が大幅に短縮、簡略化され生産性が向上し、異物の混入の可能性が減少する。また、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になる。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上する。したがって、低コストかつ質の高い透析用剤が実現される。そして、各含有成分が単一の固体成分として充填されるので含量の均一性の問題がほとんど発生せず、微量成分の任意の濃度を保持することが容易である。
【００３１】
本実施形態に係る透析用剤において、塩化マグネシウムの水分含有率が５１％以下であることが好ましい。「水分含有率」は、物質に含まれる水分の割合（質量％）を示す。塩化マグネシウムの水分含有率が５１％以下であることにより、精密充填に適している物性を有し、さらに塩化マグネシウムが自由度の高い水分をほとんど放出しないので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。
【００３２】
塩化マグネシウムの水分含有率は４７％以下であることがより好ましい。水分含有率が４７％以下の塩化マグネシウムであれば、無水結晶のｐＨ調整成分のみならず、含水結晶を含む無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。塩化マグネシウムの水分含有率は４５％以下であることがより好ましい。水分含有率が４５％以下の塩化マグネシウムであれば、無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分のみならず、一水クエン酸とクエン酸Ｎａ（無水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。
【００３３】
塩化マグネシウムの水分含有率は４３％以下であることが特に好ましい。例えば１００℃、３．５時間以上程度の乾燥雰囲気であれば水分含有率４３％程度で脱水を止めることができるので、塩化マグネシウムの各結晶の水分含有率を略均一に４３％程度に乾燥処理することができる。全ての塩化マグネシウムの結晶の水分含有率が４３％程度であれば、充填する際の充填精度も向上する。また、水分含有率が４３％以下の塩化マグネシウムが、自由度の高い水分をより除去することができる。
【００３４】
本実施形態に係る透析用剤において、塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量が１５７％以上であることが好ましい。「乾燥容量」は、物質が含むことができる水分等の元の重量に対する割合（重量％）を示す。塩化マグネシウムの乾燥容量が１５７％以上であることにより、精密充填に適している物性を有し、さらに気密容器内の自由度の高い水分および、気密容器外から入ってくる水分が塩化マグネシウムにより吸湿されるので、自由度の高い水分が各成分の結晶に液架橋を形成することによる凝集、凝集物の乾燥を繰り返して粒子間に再結晶を起こして生じる固結が抑制され、かつ糖質成分としてブドウ糖を含む場合でもブドウ糖の分解が防止される。
【００３５】
塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１７３％以上であることがより好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１７３％以上の塩化マグネシウムであれば、無水結晶のｐＨ調整成分のみならず、含水結晶を含む無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１７７％以上であることがさらに好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１７７％以上の塩化マグネシウムであれば、無水クエン酸とクエン酸Ｎａ（二水）のｐＨ調整成分のみならず、一水クエン酸とクエン酸Ｎａ（無水）のｐＨ調整成分であっても、固結および、ブドウ糖の分解を防止することができる。
【００３６】
塩化マグネシウムの５０％ＲＨ、２５℃における乾燥容量は１９０％以上であることが特に好ましい。５０％ＲＨ、２５℃の乾燥容量が１９０％以上の塩化マグネシウムは、自由度の高い水分をより除去することができる。また、気密容器であっても水分透過性はあるので、乾燥剤としての能力が大きいほうが長期保存に適している。
【００３７】
本実施形態に係る透析用剤において、塩化マグネシウムが乾燥処理されていることが好ましく、塩化マグネシウムが７５℃以上の雰囲気で乾燥処理されていることがより好ましい。塩化マグネシウムの加熱乾燥処理において雰囲気が７５℃以上の温度であると、塩化マグネシウムの水分が除去されやすく、２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下、水分含有率が５１％以下、または乾燥容量が１５７％以上が達成されやすい。
【００３８】
本実施形態に係る透析用剤には、糖質成分を含むことが好ましい。糖質成分としては、例えば、ブドウ糖等が挙げられる。
【００３９】
電解質成分としては、塩化マグネシウムの他に、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等が挙げられる。好ましい電解質成分としては、塩化マグネシウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムである。
【００４０】
本実施形態に係る透析用剤は、アルカリ化成分を含むことが好ましい。アルカリ化成分としては、例えば、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）等が挙げられる。
【００４１】
本実施形態に係る透析用剤は、ｐＨ調整成分を含むことが好ましい。ｐＨ調整成分としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸等の有機固体酸や、クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、酢酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）等の酢酸塩、乳酸ナトリウム等の乳酸塩、リンゴ酸ナトリウム等のリンゴ酸塩、フマル酸ナトリウム等のフマル酸塩、コハク酸ナトリウム等のコハク酸塩、マロン酸ナトリウム等のマロン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。好ましいｐＨ調整成分としては、クエン酸の他に、クエン酸ナトリウム、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）、酢酸ナトリウムであり、例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、二酢酸ナトリウム（粉末酢酸）と酢酸ナトリウムとの組み合わせで用いることができる。
【００４２】
本実施形態に係る透析用剤における各成分の配合量は、適切な濃度に希釈、混合した場合に、透析液として、例えば、下記の濃度であることが好ましい。本実施形態に係る透析用剤では、下記のように、透析用剤における塩化マグネシウムの配合量が少量であっても精度よく容器に充填される。
Ｎａ+          １４０．６〜１３５．２ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+            ２．０ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+          ３．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+          １．５〜１ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ-          １１３〜１１０．５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ3-        ３５〜２５ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖        １５０〜１００ｍｇ／ｄｌ
クエン酸イオン  ２．４〜０ｍＥｑ／Ｌ
または、酢酸イオン  １０〜０ｍＥｑ／Ｌ
【００４３】
本実施形態に係る透析用剤において、電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、糖質成分を含む糖質成分層と、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層が設けられて充填されていることが好ましい。各含有成分が単一の固体成分として容器に充填されれば、糖質成分層と、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウム層を設けることができるため、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムとブドウ糖との接触面積がほとんどなく、ブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ等の副生物の産生を防止することができる。本実施形態では、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下であることにより、潮解性の高い塩化マグネシウムが少量であっても精度よく容器に充填されるため、このような層構成の薬剤を得ることができる。
【００４４】
＜透析用剤の製造方法＞
本発明の実施形態に係る少なくとも塩化マグネシウムを含む電解質成分を含有する透析用剤の製造方法において、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とする乾燥処理工程と、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填する充填工程と、を含む。
【００４５】
本発明者らは、微量成分であり潮解性がある塩化マグネシウムを所定の手段で所定の程度乾燥させると、秤量ができる程度の流動性を持たせることができることを見出した。塩化マグネシウムを乾燥処理して、乾燥処理された塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とすることにより、塩化マグネシウムの流動性が改善され、容器内での薬剤の固結、凝集が抑制される。そのため、透析液の作製時における薬剤の溶解性を向上することができる。また、透析用剤製造時に各成分の自動計量が可能となる。乾燥処理された塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％を超えると、塩化マグネシウムが特に少量の場合に精度よく容器に充填することができず、所定の濃度に保持するのが困難であり、容器内での薬剤の固結、凝集が発生する可能性が高くなる。
【００４６】
また、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填することにより、単位操作が大幅に短縮、簡略化され、異物の混入の可能性が減少する。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になる。そして、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上する。したがって、低コストかつ質の高い透析用剤を製造することができる。微量成分である塩化マグネシウムのみの乾燥処理を行うので、大型設備で長時間乾燥しなくてもよい。
【００４７】
本実施形態に係る透析用剤の製造方法において、透析用剤が糖質成分と、電解質成分として塩化ナトリウムと、ｐＨ調整成分とをさらに含み、充填工程において、糖質成分を含む糖質成分層と、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウムを含む塩化ナトリウム層を設けて充填することが好ましい。各含有成分を単一の固体成分として、容器に充填することができれば、糖質成分層と、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層との間に緩衝層として塩化ナトリウム層を設けることができるため、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムとブドウ糖との接触面積がほとんどなく、ブドウ糖の分解成分である５−ＨＭＦ等の副生物の産生を防止することができる。本実施形態では、塩化マグネシウムを乾燥処理して、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とすることにより、潮解性の高い塩化マグネシウムが少量であっても精度よく容器に充填することができるため、このような層構成の薬剤を得ることができる。
【００４８】
本実施形態において、塩化マグネシウムの乾燥処理の方法としては、例えば、加熱する加熱乾燥法、減圧状態にする減圧乾燥法、乾燥剤等を使用した乾燥法等のうちの１つまたはそれらの組み合わせが挙げられる。特に、加熱する加熱乾燥法、または加熱する加熱乾燥法と減圧状態にする減圧乾燥法の組み合わせが塩化マグネシウムの乾燥効率の観点から好ましい。また、乾燥処理の効率化等の点から、塩化マグネシウムは他の成分とは別に、個別に乾燥される必要がある。
【００４９】
加熱乾燥法の場合、塩化マグネシウムの乾燥処理温度は、例えば、７５℃〜１１０℃であり、乾燥時間は、例えば、１５分〜５時間である。塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とするためには、乾燥処理温度は、７５℃以上であり、乾燥時間は、１５分以上であることが好ましい。塩化マグネシウムの水分含有率を５２％以下とするためには、乾燥処理温度は、７５℃以上であり、乾燥時間は、３０分以上であることが好ましい。塩化マグネシウムの乾燥容量を１５７％以上とするためには、乾燥処理温度は、７５℃以上であり、乾燥時間は、３０分以上であることが好ましい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例および比較例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００５１】
＜塩化マグネシウムの乾燥＞
以下のようにして、塩化マグネシウムの乾燥処理を行った。
［加熱乾燥］
塩化マグネシウム・６水和物（ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）５０ｇをステンレス角型バット（外寸法（ｍｍ）２１０×１７０×３１：底寸法（ｍｍ）１７０×１３０：ＳＵＳ３０４）に取り、平らに均し、所定の温度、時間で加熱乾燥した。乾燥後の塩化マグネシウムを２０００μｍと２１２μｍメッシュの篩を通過させて、２１２μｍの篩上に残った試料だけを使用した。乾燥温度は、５０℃、６８℃、７５℃、８８℃、１００℃とした。乾燥時間は、１５分、３０分、１時間、１．５時間、３．５時間、５時間とした。乾燥機は、ヤマト科学社製、型式ＤＫ６００Ｔを使用した。
【００５２】
得られた乾燥試料（ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）について、２５℃における平衡相対湿度、スパチュラ角、流動度、水分率、乾燥容量を測定した。結果を表１〜７に示す。
【００５３】
【表１】
0005918059.tif 000002
【００５４】
【表２】
0005918059.tif 000003
【００５５】
【表３】
0005918059.tif 000004
【００５６】
【表４】
0005918059.tif 000005
【００５７】
【表５】
0005918059.tif 000006
【００５８】
【表６】
0005918059.tif 000007
【００５９】
【表７】
0005918059.tif 000008
【００６０】
＜各種測定方法＞
［スパチュラ角（°）］
衝撃前傾斜度と衝撃後傾斜度の２つの傾斜角の平均値をスパチュラ角と定義する。試料の粒度は、２０００μｍ〜２１２μｍとした。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００６１】
室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、パウダーテスター（ホソカワミクロン（株）社製；型番ＰＴ−Ｎ）を使用して測定した。粉体用バットの底に接するような形で固定されたスパチュラの上に粉体を堆積させた。スパチュラを上方へ静かに上げた後、スパチュラの上に残った粉体の衝撃前傾斜度を付属の分度器で測定した。次に付属の錘を落下させてスパチュラに一定の衝撃を与えた後、もう一度分度器で粉体層側面の衝撃後傾斜角を測定した。衝撃前傾斜度と衝撃後傾斜度の２つの傾斜角の平均値を算出した（参照：「医薬品の開発」  第１５巻：廣川書店編集、宮嶋孝一郎）。なお、「医薬品の開発」  第１５巻、２６５項目表５．１１における粉体の流動性指数の表で、スパチュラ角が４０°以下の粉体とスパチュラ角が６０°以上の粉体とを比較すると、スパチュラ角が４０°以下の粉体の方が流動性が良好であると評価されている。
【００６２】
［流動度（Ｓｅｃ／５０ｇ）］
漏斗に、粉体試料５０ｇを入れ、試料の流出が終了するまでの時間を流動度と定義する。試料の粒度は２０００μｍ〜２１２μｍとした。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００６３】
室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、試料５０ｇを秤量した。乾燥した指などでオリフィスをふさいだまま、測定試料を粉末ロート（口径（φｍｍ）６０：足外径（φｍｍ）１２：足長（ｍｍ）５０）に入れた。オリフィスをあけると同時にストップウォッチを作動させ、最後の粉末がオリフィスを離れる瞬間にとめた。通過時間を少なくとも０．２秒の単位で測定し、記録した。これを三回繰り返した。三回測定結果の算術平均値を流動度とした（参照：ＪＩＳ  Ｚ２５０２・粉体工学便覧第２版）。
【００６４】
［水分含有率（％）］
物質に含まれる水分の割合（質量％）を水分含有率と定義する。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００６５】
室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、ＪＩＳ  Ｋ００６８のカールフィッシャ滴定法、容量滴定法、直接滴定に準じて行った。カールフィッシャ測定器（京都電子工業株式会社製；型番ＭＫＡ−５１０）を用いて、溶媒としてメタノール（関東化学株式会社製）３０ｍｌを使用して行った。水分測定用試薬は、カールフィシャ試薬（シグマ・アルドリッチ・ジャパン社製；製品名ハイドラナール−コンポジット５）を使用した（参照：ＪＩＳ  Ｋ００６８）。
【００６６】
［温度２５℃、相対湿度５０％における乾燥容量（％）］
温度２５℃、相対湿度５０％の雰囲気で粉体試料１０ｇを試験し、粉体試料の増量（ｇ）を試料の重さ（ｇ）で除した値に１００を乗じた数値を温度２５℃、相対湿度５０％における乾燥容量（％）と定義する。試料の粒度は２０００μｍ〜２１２μｍとした。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００６７】
室温２５℃±２．５℃、相対湿度４０％±２．５％の雰囲気において、試料１０ｇを、ステンレス角型バット（外寸法（ｍｍ）２１０×１７０×３１：底寸法（ｍｍ）１７０×１３０：ＳＵＳ３０４）正確に秤量し、平らに均した。次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式ＰＲ−３ＫＰ）において、温度２５℃、相対湿度５０％の雰囲気に試料を設置した。１時間ごとに増量（ｇ）を秤量し、連続する２回の増量の差が０．０１ｇ以下となったときを終点として、次式によって乾燥容量を算出した（参照：ＪＩＳ  Ｋ１４６４）。
Ｄ＝Ｇ／Ｅ×１００
（ここで、Ｄ：乾燥容量（％）、Ｅ：試料の重さ（ｇ）、Ｇ：増量（ｇ））
【００６８】
［２５℃における平衡相対湿度］
２５℃における平衡相対湿度（ＲＨ％）とは、２５℃における物質の平衡相対湿度と定義する。試料の粒度は、２０００μｍ〜２１２μｍとした。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００６９】
試料を水分活性測定器（Ｒｏｔｒｏｎｉｃ社製；型番  Ａｗ−２型）用サンプルカップに適量とり、水分活性測定器（Ｒｏｔｒｏｎｉｃ社製；型番  Ａｗ−２型）で測定した。
【００７０】
＜実施例１２〜１５＞
乾燥工程を経ることによって、乾燥剤としての機能を向上させたＭｇＣｌ2（実施例２〜５）を使用して、表８の割合で単一の固体成分として秤量し、まず表８に示した塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、塩化カリウムを容器に充填し、ｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層を作り、次にｐＨ調整成分および塩化マグネシウムを含む塩化マグネシウム含有層の上に表８に示した塩化ナトリウムを充填し、塩化ナトリウム緩衝層を作り、さらに塩化ナトリウム緩衝層の上に表８に示したブドウ糖を充填し、糖質成分層を作った後、シールし、容器を密閉して透析用剤を作製した。
【００７１】
【表８】
0005918059.tif 000009
【００７２】
上記透析剤について安定性試験（４０℃、７５％ＲＨ、３，７，１４日間）を実施して、固結の有無を調べ、下記の基準で評価した。また、上記安定性試験を受けた透析剤をＲＯ水で溶解して透析剤Ａ原液を作製した。透析剤Ａ原液のブドウ糖の分解率を測定するため、第１６改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。結果を表９，１０に示す。
【００７３】
［固結］
固結とは、試験用ふるい（目開き４．０ｍｍ）を通過しない試料の質量と定義する。詳細な測定方法は以下の通りである。
【００７４】
所定の水分含有量の塩化マグネシウムを使用した透析剤を密閉容器に入れ、次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式  ＰＲ−３ＫＰ）において４０℃、相対湿度７５％の条件下で３日、７日、１４日安定性試験を実施した。３日、７日、１４日保存された透析剤を開封し、試験用ふるい（目開き４．０ｍｍ）の上にあけ、固結の量（ｇ）を確認した。
【００７５】
［５−ＨＭＦ試験］
所定の水分含有量の塩化マグネシウムを使用した透析剤を密閉容器に入れ、次に、恒温恒湿器（タバイエスペック（株）社製；型式  ＰＲ−３ＫＰ）において４０℃、相対湿度７５％の条件下で３日、７日、１４日安定性試験を実施した。３日、７日、１４日保存された透析剤を開封し、当該透析剤をＲＯ水で溶解した。溶解された透析剤Ａ原液のブドウ糖の分解率を測定するため、第１６改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。
【００７６】
＜比較例６＞
乾燥処理を行わなかったＭｇＣｌ2を使用した以外は、実施例１２〜１５と同様にして、透析用剤Ａ剤、透析剤Ａ原液を作製し、評価を行った。結果を表９，１０に示す。
【００７７】
【表９】
0005918059.tif 000010
【００７８】
【表１０】
0005918059.tif 000011
【００７９】
＜実施例１６〜２９、比較例７＞
ｐＨ調整成分として、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムの代わりに、クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物（実施例１６〜１９、比較例７）、無水クエン酸およびクエン酸ナトリウム二水和物（実施例２０〜２３）、クエン酸一水和物および無水クエン酸ナトリウム（実施例２４〜２７）、粉末酢酸（酢酸：酢酸Ｎａ＝４２：５８（重量比））および無水酢酸ナトリウム（実施例２８，２９）を用いて、実施例１２〜１５と同様にして、透析用剤Ａ剤、透析剤Ａ原液を作製し、評価を行った。結果を表１１〜１３（実施例１６〜１９、比較例７）、表１４〜１６（実施例２０〜２３）、表１７〜１９（実施例２４〜２７）、表２０〜２２（実施例２８，２９）にそれぞれ示す。
【００８０】
【表１１】
0005918059.tif 000012
【００８１】
【表１２】
0005918059.tif 000013
【００８２】
【表１３】
0005918059.tif 000014
【００８３】
【表１４】
0005918059.tif 000015
【００８４】
【表１５】
0005918059.tif 000016
【００８５】
【表１６】
0005918059.tif 000017
【００８６】
【表１７】
0005918059.tif 000018
【００８７】
【表１８】
0005918059.tif 000019
【００８８】
【表１９】
0005918059.tif 000020
【００８９】
【表２０】
0005918059.tif 000021
【００９０】
【表２１】
0005918059.tif 000022
【００９１】
【表２２】
0005918059.tif 000023
【００９２】
このように、塩化マグネシウムの２５℃における平衡相対湿度を２ＲＨ％以下とすることにより、塩化マグネシウムを容器に充填する際の塩化マグネシウムの流動性が改善され、保管段階においては、薬剤の固結、凝集が抑制された。また、ブドウ糖の分解を防止することができた。また、各含有成分が単一の固体成分として容器に充填された透析用剤を得ることができた。さらに、各含有成分を単一の固体成分として容器に充填することができるため、異物の混入の可能性が低減された。また、品種切換（各成分の濃度変更）による製造条件の確立が容易になった。さらに、品種切換（各成分の濃度変更）時に生産設備に残る原料を除去しなくてもよく、生産性が向上した。そして、乾燥処理をした、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムのうち少なくとも１つを使用することにより、粉末酢酸と酢酸ナトリウムからなるｐＨ調整成分を含む粉末透析剤Ａ剤の固結および、ブドウ糖の分解も防止することができた。
【００９３】
なお、２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下の塩化マグネシウムは、２５℃における平衡相対湿度が３３ＲＨ％付近の塩化マグネシウムと対比して、秤量精度、充填精度の指標となり得る「流動度」と「スパチュラ角」が良好であった。したがって、２５℃における平衡相対湿度が２ＲＨ％以下の塩化マグネシウムは、２５℃における平衡相対湿度が３３ＲＨ％付近の塩化マグネシウムと対比して、少量であっても精度よく秤量して容器に充填するのに適している物性を有しているといえる。