(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩。
【化１９】
0005975025.tif 000160
（式中の記号は以下の意味を示す。
A1：R0；-R00-(アリール)；ハロゲノ低級アルキル；ハロゲン、-CN、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル；ハロゲン、-CN、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；ハロゲン、-CN、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール；又はハロゲン、-CN、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、
R0：同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R00：同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
R1：H、R0、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2R0、又は-R00-OH、
R2：H、R0、C3-6シクロアルキル又はハロゲノ低級アルキル、
R3：H、R0、-R00-CO2H又は-R00-CO2R0、
R4：-Y-A2又はA3、
Y：G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレン、G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC2-10アルケニレン又は-SO2-(G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン)-、
G2群：-CO2H；-CO2R0；-OH；-OR0；-O-CO-R0；-OSi(R0)3；-NH2；-NHR0；-N(R0)2；-NH-CO-R0；-SR0；-CO-NH-SO2-R0；R0、-OH、ハロゲン、オキソ、-CO2H及び-OR0からなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール；及びR0、-OH、ハロゲン、オキソ、-CO2H及び-OR0からなる群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、
A2：H；-OH；-O-CO-R0；-O-(アリール)；-CO-R0；-CO-R00-OH；-CO2-R00-(アリール)；-CO-NH2；-CO-NHR0；-CO-N(R0)2；-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル；-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアリール；又は-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、
A3：G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
G1群：R0、ハロゲノ低級アルキル、-R00-OH、ハロゲン、オキソ、-NO2、-OH、-OR0、-O-R00-N(R0)2、-NH2、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-N(R0)2、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(フェニル)、-SO2-R00-(フェニル)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-CO-NH2、-R00-CO-NHR0、-R00-CO-N(R0)2、-R00-NH2、-R00-NHR0、-R00-N(R0)2、-R00-(フェニル)、-R00-(フェニレン)-R0、-R00-(シクロアルキル)、-R00-(ヘテロシクロアルキル)、-R00-(単環式含窒素ヘテロアリール)、シクロアルキル、フェニル、-(フェニレン)-R0、-(フェニレン)-CO2H、-(フェニレン)-CO2R0、-(ピリジンジイル)-CO2H、-(ピリジンジイル)-CO2R0、-(ピペリジンジイル)-R0、-(フェニレン)-R00-CO2H、-R00-(フェニレン)-CO2H、-R00-(フェニレン)-CO2R0、単環式含窒素ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル、
R5：同一又は互いに異なって、H又はR0。）
【請求項２】
A1がシクロへキシル、又は1以上のFで置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R5がHであり、
R4が-Y-A2又はA3であり、
Yが、G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレンであり、
G2群が-CO2H及び-OHであり、
A2がH、シクロアルキル、ピリジル、又は、低級アルキル及び-CO2Hから選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、
A3が、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、シクロペンチル、インダニル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ジヒドロシクロペンタフラニル及びジヒドロシクロペンタピロリルから選択されるシクロアルキル、又は、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジル又はピロリジルであり、かつG1群がR0、ハロゲン、-CO2H、-OH、-CO2R0、-NO2、フェニル、-SO2-NH2及び-SO2R0である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項４】
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、重症下肢虚血、レイノー病、レイノー症候群、高血圧症又は肺高血圧症の予防用若しくは治療用医薬組成物である請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性化作用を有し、cGMPシグナルの改善に基づく、種々の心血管疾患の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有用なイミダゾピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
cGMP(cyclic guanosine monophosphate)は、重要な細胞内メッセンジャーであり、cGMP依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャンネルの調節を介して、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、並びに神経細胞のシグナル伝達といった種々の生理現象の制御に関与する。このcGMPは、種々の細胞外及び細胞内刺激への応答として、グアノシン三リン酸(GTP)より、グアニル酸シクラーゼによって触媒生成される。グアニル酸シクラーゼは現在までに二つのグループが報告されている。すなわち、ペプチド性メッセンジャー（例えば、心房ナトリウム利尿ペプチド又は脳ナトリウム利尿ペプチドなど）によって刺激される粒状グアニル酸シクラーゼ、及び一酸化窒素(NO)によって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)である。
sGC(soluble guanylate cyclase)は、生体の恒常性維持に非常に重要な役割を果たしている情報伝達物質であるNOの最も重要な標的分子の一つであり、NO/sGC/cGMP系を形成している。本酵素は二つのサブユニットからなり、ヘテロダイマー一個につきヘム一個を含有することが報告されており、ヘムは活性化メカニズムにとって中心的役割を果たす。NOは、ヘムの鉄原子に結合することで、酵素が活性コンフォメーションに変化すると考えられている。したがって、ヘム不含の酵素調製物では、NOによって刺激され得ない。一酸化炭素(CO)も、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、COによる刺激はNOによる刺激より顕著に低い。
sGCはα及びβサブユニットからなる。配列、組織特異的分布、及び異なる成長段階での発現に関してお互いに異なる、いくつかのサブユニットのサブタイプが報告されてきた。それぞれのサブユニットの分布がヒトも含めた哺乳類で研究されたが、α１及びβ１サブユニットがほとんどの臓器で発現しており、これらのα１β１の形が機能的に働いている異型二量体のパターンであることは広く認められていることである。α１β１と比較すると少数の臓器ではあるが、α２サブユニットが確認され、脳、肺、大腸、心臓、脾臓、子宮、胎盤においては，α１より多く発現していることが報告されている。α３及びβ３と呼ばれるサブユニットは、ヒト脳から単離されたが、α１及びβ１と相同である。さらに最近の研究によれば、触媒性ドメイン中に挿入を含むα２iサブユニットが示されている。すべてのサブユニットは、触媒性ドメイン領域において、高いホモロジーを示す。
病的条件化において、フリーラジカルの発生増加等の原因のため、NO等のsGC活性化因子の生成の抑制、もしくは分解の促進が引き起こされることが報告されている。活性化因子の減少に伴い、NO/sGC/cGMPシグナルが減弱し、例えば、血圧上昇、血小板活性化、又は細胞増殖及び細胞接着の増加につながる。結果として、種々の心血管疾患、すなわち、高血圧症（肺高血圧症を含む）、アテローム性動脈硬化症、腰部脊柱管狭窄症、末梢動脈疾患、間歇性跛行、重症下肢虚血、安定もしくは不安定狭心症、心不全、血栓症、脳卒中、性機能不全が起こる。したがって、本酵素の選択的活性化を機序とする新規薬剤は、cGMP産生を正常化する可能性が考えられ、かかる疾患の治療又は予防が可能となる。【０００３】
sGC活性化剤としては、例えば後述のNO供与体等のヘム基に依存してsGCを活性化する「ヘム依存性刺激剤」と、ヘム基に依存しない「ヘム非依存性活性化剤」が知られている（非特許文献２）。【０００４】
sGC活性化のため、有機硝酸塩のようなNO供与体と呼ばれる一群の化合物が、これまで広く用いられてきた。これらの化合物は、体内で代謝されることによりNOを産生し、そのNOがヘムの中心鉄原子に結合することによりsGCを活性化するヘム依存性刺激剤である。しかし、NO供与体は副作用に加え、耐性が発現する、効果が減少する等の重大な欠点を持ち、これらの欠点を有さない新たなsGC活性化剤が望まれている。【０００５】
sGC活性化作用を有する化合物としては、例えば、以下の式（a）〜（c）の化合物が報告されている（特許文献１）。
【化１】
0005975025.tif 000002
（式（a）の化合物はピラゾロ[3,4]縮合二環性化合物であり、式（b）及び（c）の化合物はイミダゾ[1,5]縮合二環性化合物である。また、式（a）〜（c）の何れにおいてもQは置換ヘテロ環を意味する。詳細は当該文献を参照。）
当該文献は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン骨格を有する化合物を開示又は示唆するものではない。
他にもsGCを活性化する化合物として、ピラゾール誘導体やピラゾロ[3,4-b]ピリジン誘導体が、国際公報WO2000/06569、WO2000/21954、WO2001/83490、WO2003/004503、WO2003/095451、WO2003/086407、WO2003/097063、WO2007/124854、WO2007/128454、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/078900及びWO2010/079120に開示されている。しかしながらこれらの文献は、何れもイミダゾ[1,2-a]ピリジン骨格を有する化合物を開示又は示唆をするものではない。
更に、sGC活性化剤として、下記式(d)の化合物が報告されている（特許文献２）。
【化２】
0005975025.tif 000003
（式中、ZはO、S又はN(R7)であり、R7はH又はアルキルであり、R6はアリール、アリールアルケニル、ヘテロ環、-(アルケニル)-(ヘテロ環)、又はヘテロシクロアルキルである。）
しかしながら当該文献はイミダゾ[1,2-a]ピリジン骨格を有する化合物を開示又は示唆するものではない。【０００６】
その他、sGC活性化剤としては、1H-ピラゾール-5-カルボン酸誘導体（特許文献３）、ビアリール誘導体（特許文献４）、及びベンジルインダゾール誘導体（非特許文献１）が報告されている。【０００７】
また、イミダゾピリジン骨格を有する化合物としては、例えば、H+/K+-ATPase酵素阻害剤として、消化管潰瘍の治療に有用な下記式(e)の化合物が報告されている（非特許文献３）。
【化３】
0005975025.tif 000004
（式中、Rは置換アルコキシ基、R'はH又はフェネチル、R2はH又は低級アルキル、R3は置換アルキル等を意味する。詳細は当該文献を参照。）
当該文献は、sGC活性化剤を開示又は示唆するものではなく、また後記本発明の式(I)の化合物はその3位にアミノカルボニル基を有する点において、式(e)の化合物と構造を異にする。【０００８】
また、ブラジキニン拮抗剤として、アレルギー、炎症、疼痛等の治療に有用な下記式(f)の化合物が報告されている（特許文献５）。
【化４】
0005975025.tif 000005
（式中、R1〜R3はそれぞれ水素又は低級アルキル等、R4は適当な置換基を有していてもよいアリール基等、QはO又はNH等、X1はN又はC-R5、Y1及びY2はそれぞれ単結合又は低級アルキレン基、環Aは6員環性の種々の含窒素ヘテロ環を意味する。詳細は当該文献を参照。）
当該文献はsGC活性化剤を開示又は示唆するものではなく、また後記本発明の式(I)の化合物はその3位にアミノカルボニル基を有する点において、式(f)の化合物と構造を異にする。【０００９】
また、H+/K+-ATPase酵素阻害活性を有し、胃酸分泌抑制に有用な下記式(g)の化合物が報告されている（特許文献６）。
【化５】
0005975025.tif 000006
（式中、R1はCH3又はCH2OHであり、R2及びR3はそれぞれ低級アルキルであり、R4はH又はハロゲンであり、R5はH、ハロゲン又は低級アルキルであり、XはNH又はOである。詳細は当該文献を参照。）
当該文献はsGC活性化剤を開示又は示唆するものではなく、また後記本発明の式(I)の化合物はその3位にアミノカルボニル基を有する点において、式(g)の化合物と構造を異にする。【００１０】
また、心イオンチャネル調整剤及び抗不整脈剤として下記式(h)の化合物が報告されている（特許文献７）。
【化６】
0005975025.tif 000007
（式中、R2、R15、R16及びR18はBr、Cl、F、カルボキシ、H、-OH、ヒドロキシメチル等であり、R1はH、C1-6アルキル、アリール、ベンジル等である。詳細は当該文献を参照）
当該文献はsGC活性化剤を開示又は示唆するものではなく、また後記本発明の式(I)の化合物はその3位にアミノカルボニル基を有する点において、式(h)の化合物と構造を異にする。【００１１】
また、細菌感染症、特に結核治療薬として有用な下記式(i)の化合物が報告されている（特許文献８）。
【化７】
0005975025.tif 000008
（式中、X、Y及びZはCH等であり、nは0等であり、mは1等であり、R1は-C(O)N(R4)2等であり、R2はC1-10アルキル等であり、R3は-OR6等であり、R6は置換されていてもよいC1-10アルキル等である。詳細は当該文献を参照）
当該文献は、X、Y及びZがCHであり、nが0であり、R1が-C(O)N(R4)2であり、R2がC1-10アルキルであり、mが1であり、R3が-OR6であり、かつR6がH、メチル又はジフルオロメチルである化合物を具体的に開示する。しかしながら当該文献はsGC活性化剤を開示又は示唆するものではなく、また後記本発明の式(I)で示される化合物はその置換基A1が低級アルキルである点において、当該文献に開示される具体的化合物とは構造を異にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第2008/031513号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2003/076408号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2000/027394号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2001/032604号パンフレット
【特許文献５】特開平7-242666号公報
【特許文献６】国際公開第1998/37080号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2001/096335号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2011/113606号パンフレット
【００１３】
【非特許文献１】ブラッド誌(Blood)、1994年、84巻、4226頁
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー誌（Journal of cardiovascular pharmacology）、2010年、56巻、229頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー誌(Journal of Medicinal Chemistry)、1985年、28巻、876頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
医薬組成物、例えばsGC活性化作用を有し、cGMPシグナルの改善に基づく、種々の心血管疾患の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有用なイミダゾピリジン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、sGC活性化作用を有する化合物について鋭意検討した結果、３位にカルバモイル基を有し８位に酸素原子を介して結合する置換基を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物である式(I)の化合物及びその塩が、sGC活性化作用を有し、sGCが関与する種々の心血管疾患、特に末梢動脈疾患、間歇性跛行、重症下肢虚血及び高血圧症（肺高血圧症を含む）の治療又は予防用医薬組成物の有効成分として有用であることを見い出し、本発明を完成した。【００１６】
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化８】
0005975025.tif 000009
（式中の記号は以下の意味を示す。
A1：R0、-R00-(アリール)、ハロゲノ低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
R0：同一又は互いに異なって、低級アルキル、
R00：同一又は互いに異なって、低級アルキレン、
R1：H、R0、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2R0、又は-R00-OH、
R2：H、R0、C3-6シクロアルキル又はハロゲノ低級アルキル、
R3：H、R0、-R00-CO2H又は-R00-CO2R0、
R4：-Y-A2又はA3、或いはR3とR4が結合するN原子とともに一体となり、-OH、-R00-OH、-CO2H、-CO2R0及びフェニルからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよい、
Y：G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレン、G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC2-10アルケニレン又は-SO2-(G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン)-、
G2群：-CO2H、-CO2R0、-OH、-OR0、-O-CO-R0、-OSi(R0)3、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-CO-R0、-SR0、-CO-NH-SO2-R0、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリール、
A2：H、-OH、-O-CO-R0、-O-(アリール)、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2-R00-(アリール)、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、
A3：H、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、
G1群：R0、ハロゲノ低級アルキル、-R00-OH、ハロゲン、オキソ、-NO2、-OH、-OR0、-O-R00-N(R0)2、-NH2、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-N(R0)2、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(フェニル)、-SO2-R00-(フェニル)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-CO-NH2、-R00-CO-NHR0、-R00-CO-N(R0)2、-R00-NH2、-R00-NHR0、-R00-N(R0)2、-R00-(フェニル)、-R00-(フェニレン)-R0、-R00-(シクロアルキル)、-R00-(ヘテロシクロアルキル)、-R00-(単環式含窒素ヘテロアリール)、シクロアルキル、フェニル、-(フェニレン)-R0、-(フェニレン)-CO2H、-(フェニレン)-CO2R0、-(ピリジンジイル)-CO2H、-(ピリジンジイル)-CO2R0、-(ピペリジンジイル)-R0、-(フェニレン)-R00-CO2H、-R00-(フェニレン)-CO2H、-R00-(フェニレン)-CO2R0、単環式含窒素ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル、
R5：同一又は互いに異なって、H又はR0、
ただし、式(I)の化合物は、8-(ベンジロキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド及び8-(ベンジロキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル](ピペラジン-1-イル)メタノンであることはない。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中にある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１７】
また、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を含有するsGCが関与する心血管疾患治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式(I)の化合物又はその塩を含有するsGCが関与する心血管疾患治療剤を包含する。
また、本発明は、sGCが関与する心血管疾患の治療又は予防用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、sGCが関与する心血管疾患治療又は予防のための式(I)の化合物又はその塩の使用、sGCが関与する心血管疾患治療又は予防のための式(I)の化合物又はその塩、及び、式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるsGCが関与する心血管疾患の治療又は予防方法に関する。なお、「対象」とは、その治療又は予防を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療又は予防を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１８】
式(I)の化合物は、sGC活性化作用を有し、sGCが関与する心血管疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、腰部脊柱管狭窄症、末梢動脈疾患、間歇性跛行、重症下肢虚血、安定若しくは不安定狭心症、心不全、血栓症、脳卒中、性機能不全、肺高血圧症などの、治療又は予防用医薬組成物の有効成分として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「心血管疾患」とは、心臓および血管など循環器の変調に基づく疾患である。これらのうち、「sGCが関与する心血管疾患」とは、NO/sGC/cGMP系が関与することが知られ、sGC活性化によって治療又は予防しうる心血管疾患であり、例えば、高血圧症（肺高血圧症を含む）、アテローム性動脈硬化症、腰部脊柱管狭窄症、末梢動脈疾患、間歇性跛行、重症下肢虚血、安定もしくは不安定狭心症、心不全、血栓症、脳卒中、性機能不全等である。「sGCが関与する心血管疾患」の別の態様としては末梢動脈疾患に伴う間歇性跛行及び重症下肢虚血であり、また別の態様としては末梢動脈疾患に伴う間歇性跛行であり、また別の態様としては末梢動脈疾患に伴う重症下肢虚血である。
ここに、末梢動脈疾患としては、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、レイノー病又はレイノー症候群が挙げられる。
「末梢動脈疾患」は動脈硬化、血栓形成等の原因により動脈が狭窄・閉塞し、末梢、特に下肢が阻血状態に陥り、冷感、間歇性跛行、疼痛、重症下肢虚血（下肢の潰瘍・壊死）などの症状を呈する疾患である。末梢動脈疾患の診断と治療のガイドラインについて、下記文献を参照することができる。
Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33(1), S1
「間歇性跛行」のある態様としては、末梢動脈疾患に伴う間歇性跛行であり、別の態様としては末梢動脈閉塞症に伴う間歇性跛行である。
「重症下肢虚血」のある態様としては、末梢動脈疾患に伴う重症下肢虚血であり、別の態様としては末梢動脈閉塞症に伴う重症下肢虚血である。
また、「sGCが関与する心血管疾患」の別の態様としては高血圧症又は肺高血圧症である。
上記の「高血圧症」のある態様としては、本態性高血圧症、血圧日内変動異常、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群、褐色脂肪腫、又は内分泌疾患に伴う高血圧症である。
上記「肺高血圧症」のある態様としては、肺動脈性肺高血圧症、心疾患に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患若しくは間質性肺疾患等肺疾患に伴う肺高血圧症、慢性血栓性若しくは閉塞性疾患に伴う肺高血圧症である。
【００２０】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）の飽和炭化水素から任意の水素原子を１個除いた一価基であり、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、更に別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルである。
「C1-10アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の、炭素数が1から10の飽和炭化水素から任意の水素原子を２個除いた二価基であり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。更に別の態様としては、メチレン又はエチレンであり、また更に別の態様としてはメチレンである。
「低級アルキレン」とは、上記「C1-10アルキレン」のうち、「C1-6アルキレン」を意味し、ある態様としてはメチレン、エチレン、トリメチレン等であり、別の態様としてはメチレン又はエチレンである。
「C2-10アルケニレン」とは、二重結合を有する、直鎖又は分枝状の、炭素数が２から１０の炭化水素から任意の水素原子２個を除いた二価基である。ある態様としてはエチリデン、プロペニレン、又はブテニレンであり、別の態様としてはエチリデンであり、また更に別の態様としてはtrans-1,2-エチリデンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、もうひとつのシクロアルキルとスピロ環を形成していてもよく、一部不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環及びピロール環から選択される環と縮環していてもよい。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、シクロヘキセニル、スピロ[3.5]ノニル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ジヒドロシクロペンタフラニル、ジヒドロシクロペンタピロリル等であり、ある態様としては、単環のC3-8シクロアルキルであり、別の態様としては、シクロへキシルであり、更に別の態様としては、インダニルである。ここで、上記のピロール環と縮合する場合は、ピロール環の炭素-炭素結合で縮合する。
【００２１】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、又はIであり、ある態様としてはF又はClである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルであり、ある態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、別の態様としては、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
「アリール」とは、C6-14の単環から三環までの芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル又はナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、環の構成原子として、N、O及びSから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、単環から三環までの５〜１４員環の芳香族性環基を意味する。「ヘテロアリール」のある態様としては、単環のヘテロアリールであり、例えば、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル等である。別の態様としては、二環式ヘテロアリールであり、例えばインドリル、キノリル、キノキサリニル等である。更に別の態様としては、ピリジル、チエニル又はインドリルである。
【００２２】
「含窒素飽和ヘテロ環」とは、環の構成原子として１個の窒素原子を有し、更にN、O及びSからなるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい５〜８員の飽和ヘテロ環であり、ベンゼン環と縮環していてもよい。含窒素飽和ヘテロ環基としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、又はこれらの環基にベンゼン環が縮環したものが挙げられる。別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル又はインドリン-1-イルであり、更に別の態様としては、ピロリジニル又はインドリン-1-イルである。
「単環式含窒素ヘテロアリール」とは、上記「ヘテロアリール」のうち、環の構成原子として、窒素原子を含む単環のものを意味する。ある態様としては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、別の態様としてはピリジルである。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環を構成する原子としてN、O及びSから選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、単環から三環までの、飽和又は一部不飽和の３〜１４員環のヘテロ環基であり、架橋又は縮環していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」のある態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル又はキヌクリジニルであり、別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジル又はインドリニルである。
【００２４】
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。ある態様としては、無置換、１、２又は３置換であり、別の態様としては無置換、１又は２置換であり、更に別の態様としては無置換又は１置換であり、更に別の態様としては２置換であり、更に別の態様としては１置換であり、更に別の態様としては無置換である。複数の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２５】
A1における、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいへテロシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」又は「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基のある態様としては、ハロゲン、-CN、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基が挙げられる。A1のある態様としては、シクロアルキル、1以上のFで置換されていてもよいへテロシクロアルキル、1以上のFで置換されていてもよいアリール又は1以上のFで置換されていてもよいヘテロアリールである。また、A1の更に別の態様としては、無置換のシクロアルキル、無置換のへテロシクロアルキル、無置換のアリール又は無置換のヘテロアリールである。
【００２６】
A2における、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいへテロシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基のある態様としては、-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される基が挙げられる。当該置換基の別の態様としては、R0、ハロゲン又は-CO2Hであり、更に別の態様としては-CO2Hである。
【００２７】
G2群における、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基のある態様としては、R0、-OH、ハロゲン、オキソ、-CO2H及び-OR0からなる群から選択される基である。当該置換基の別の態様としてはメチル、F、Cl及びメトキシである。
更にG2群のある態様としては、無置換のアリール及び無置換のヘテロアリールである。
【００２８】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）A1が、シクロアルキル、又は１以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物又はその塩。別の態様としては、A1が、シクロへキシル、又は１以上のFで置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、A1がシクロへキシルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、A1が１以上のFで置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
（２）R1がHである、式(I)の化合物又はその塩。
（３）R2がメチルである、式(I)の化合物又はその塩。
（４）R3がHである、式(I)の化合物又はその塩。
（５）R4が、-Y-A2である、式(I)の化合物又はその塩。別の態様としてはR4が、A3である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１）R4が、-Y-A2であり、A2がH、-OH又は-CONH2、或いは-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、ハロゲン、フェニル、モルホリル、（カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジル）、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソキサジアゾリル、テトラゾリル、キノキサゾリル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌクリジル又は単環のC3-8シクロアルキルである、式(I)の化合物又はその塩。別の態様としては、R4が、-Y-A2であり、A2がH、ピリジル、或いはR0、ハロゲン及び-CO2Hからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が-Y-A2であり、A2がH、ピリジル、或いは-CO2Hで置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−２）R4が、-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、C1-10アルキレン、G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC2-10アルケニレン又は-SO2-(G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン)-である、式(I)の化合物又はその塩。別の態様としては、R4が、-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレン又はG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC2-10アルケニレンである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が、-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいC1-6アルキレンである、式(I)の化合物又はその塩。ここに、G2群のある態様としては、ハロゲン、-OR0及びR0からなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チエニル、シクロペンチル、シクロへキシル、-CO2H、-CO2R0、-OH及び-OR0であり、G2群の別の態様としては、ピリジル、フェニル及びシクロへキシルであり、更に別の態様としては、-CO2H、-CO2R0、-OH及び-OR0であり、更に別の態様としては、-CO2H、-CO2R0及び-OHである。
（５−３）R4が、A3であり、A3が、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその塩。別の態様としては、R4がA3であり、A3がヘテロシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4がA3であり、A3がシクロアルキルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が、A3であり、A3が、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピロリジル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペラジルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が、A3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環のC3-8シクロアルキル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が、A3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピロリジルである、式(I)の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R4が、A3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルである、式(I)の化合物又はその塩。ここに、
G1群のある態様としては、R0、-R00-OH、ハロゲン、オキソ、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(フェニル)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(フェニル)、シクロアルキル、フェニル、-(フェニレン)-CO2R0、-(ピペリジンジイル)-R0、-R00-(フェニレン)-CO2H及び-R00-(フェニレン)-CO2R0であり、別の態様としては、G1群が、ハロゲン、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、及びフェニル であり、更に別の態様としては、R0であり、更に別の態様としては、ハロゲン、R0、-CO2H及び-OHであり、更に別の態様としては、ハロゲン、R0、-CO2H及び-OHであり、更に別の態様としては、-OH、フェニル及び-SO2-NH2である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−４）下記（５−５）及び(５−６)からなる化合物群から選択される式(I)の化合物又はその塩。
（５−５）R4がA3であり、A3がヘテロシクロアルキルであり、G1群がR0、-R00-OH、ハロゲン、オキソ、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(フェニル)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(フェニル)、シクロアルキル、フェニル、-(フェニレン)-CO2R0、-(ピペリジンジイル)-R0、-R00-(フェニレン)-CO2H及び-R00-(フェニレン)-CO2R0である、式(I)の化合物又はその塩。
【００２９】
（５−６）R4がA3であり、A3がシクロアルキルであり、G1群がR0、ハロゲン、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(フェニル)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0及びフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−７）R4がA3であり、A3がシクロアルキルであり、G1群がハロゲン及びR0である、式(I)の化合物又はその塩。
【００３０】
（５−８）R4が-Y-A2であり、YがC1-10アルキレン、C2-10アルケニレン又は-SO2-R00-であり、G2群が-CO2H、-CO2R0、-OH及び-OR0であり、A2がH、-OH又は-CONH2、或いは-OH、オキソ、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、ハロゲン、フェニル、モルホリル、4-カルボキシピペリジル、4-アルコキシカルボニルピペリジル、3-アルコキシカルボニルピペリジル、3-カルボキシピペリジル、R0及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソキサジアゾリル、テトラゾリル、キノキサゾリル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌクリジル又は単環のC3-8シクロアルキルである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−９）下記（５−１０）、（５−１１）及び（５−１３）からなる化合物群から選択される式(I)の化合物又はその塩。
（５−１０）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピロリジル、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペラジルであり、G1群がR0である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１１）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環のC3-8シクロアルキル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルであり、G1群がハロゲン、-CO2H及び-OHである、式(I)の化合物又はその塩。
【００３１】
（５−１２−１）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、単環のC3-8シクロアルキル又はインダニルであり、G1群が-CO2H、-OH、ハロゲン及びR0である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１２−２）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいインダニルであり、G1群が、ハロゲン、-CO2H、-CO2R0、-R00-OH及び-OHである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１２−３）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルであり、G1群が-CO2H及び-CO2R0である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１２−４）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルであり、G1群が-CO2H及び-CO2R0である、式(I)の化合物又はその塩。
【００３２】
（５−１３）R4が-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレン又はG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC2-10アルケニレンであり、G2群が-CO2H、-CO2R0及び-OHであり、A2がH、或いはR0、ハロゲン及び-CO2Hからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
【００３３】
（５−１４）R4がA3であり、A3が下記式(A)又は(B)で示される基であり、
【化９】
0005975025.tif 000010
R6がH、ハロゲン又は低級アルキルであり、R7が-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H又は-SO3R0であり、XがNH、NR0、O、S又は-HC=CH-であり、nが1又は2である、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１４−１）R4がA3であり、A3が式(A)で示される基である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−２）R4がA3であり、A3が式(B)で示される基である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−３）R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−４）R4がA3であり、A3が式(A)で示される基であり、XがSである、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−５）R4がA3であり、A3が式(B)で示される基であり、XがSである、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−６）R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−７）R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが2である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−８）R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、R6が、H、F又はメチルであり、また別の態様としてはF又はメチルであり、また別の態様としてはHであり、また別の態様としてはFであり、また別の態様としてはメチルである、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−９）R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、R7が-CO2H又は-CO2R0であり、また別の態様としては-CO2Hであり、また別の態様としては-CO2R0である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
（５−１４−１０）XがS又は-HC=CH-である、上記（５−１４）の化合物又はその塩。
【００３４】
（５−１５）R4が-Y-A2であり、-Y-A2が下記式(C)又は(D)で示される基であり、
【化１０】
0005975025.tif 000011
R8がH又は低級アルキルであり、環Zが無置換のピリジルである、式（I）の化合物又はその塩。
（５−１６）R4がA3であり、A3がG1群から選択される1以上の基で置換されていてもよい1,3-ジオキサンであり、G1群がR0で置換されていてもよいフェニル、R0及びピリジルである、式(I)の化合物又はその塩。
【００３５】
（５−１７）R4が-Y-A2であり、-Y-A2が下記式(E)で示される基であり、
【化１１】
0005975025.tif 000012
R9がフェニル又は低級アルキルである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１８）R4がA3であり、A3が下記式(F)で示される基であり、
【化１２】
0005975025.tif 000013
R10がH又は-OHであり、R11がH又は-OHである、式(I)の化合物又はその塩。
（５−１９）R4が-Y-A2であり、-Y-A2が下記式(G)で示される基であり、
【化１３】
0005975025.tif 000014
R12が低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
【００３６】
（６）R5が、それぞれがHである式(I)の化合物又はその塩。別の態様としては、R5の一方がHであり、他方がR0である、式(I)の化合物又はその塩。
（７）上記（１）〜（４）、（５）〜（５−５）、（５−９）〜（５−１２）、（５−１３）及び（６）に記載の基のうち、二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００３７】
（７−１）上記（１）〜（４）、（５−６）、（５−７）、（５−１２−１）、（５−１４）、及び（５−１４−１）〜（５−１４−９）に記載の基のうち、二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００３８】
（７−２）上記（１）〜（４）、（５−１２−２）〜（５−１２−４）、（５−１５−１）及び（５−１６）〜（５−１８）に記載の基のうち、二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００３９】
上記（１）〜（６）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物として、例えば以下の化合物又はその塩が挙げられる。
（８）R3がHであり、R5がそれぞれがHである、式(I)の化合物又はその塩。
（９）R2がメチルであり、R1がHである、上記（８）の化合物又はその塩。
（１０）A1がシクロへキシル又は１以上のFで置換されていてもよいフェニルである上記(９)の化合物又はその塩。
（１１a）下記（１１−１）、（１１−２）及び（１１−３）からなる化合物群から選択される化合物又はその塩。
（１１−１）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピロリジル又はG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジルであり、G1群がR0である、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−２）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルであり、G1群がハロゲン、-CO2H及び-OHである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−３）R4が-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレンであり、G2群が-CO2H及び-OHであり、A2がH、或いは-CO2Hで置換されていてもよいフェニルである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１b）上記（１１−１）、下記（１１−４）及び（１１−５）からなる化合物群から選択される化合物又はその塩。
（１１−４）R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルであり、G1群がハロゲン、R0、-CO2H及び-OHである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−５）R4が-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレンであり、G2群が-CO2H及び-OHであり、A2がH、或いはR0、ハロゲン及び-CO2Hからなる群より選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−６）R4が-Y-A2であり、-Y-A2が式(C)で示される基であり、R8がHである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−７）R4がA3であり、A3がG1から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいシクロペンチル又はピペリジルであり、G1群が-OH、フェニル及び-SO2-NH2である、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−８）R4がA3であり、A3がG1から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいインダニルであり、G1が-CO2H及び-OHである、上記（１０）の化合物又はその塩。
（１１−９）A1がシクロへキシル、又は1以上のFで置換されていてもよいフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R5がHであり、
R4が-Y-A2又はA3であり、
Yが、G2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレンであり、
G2群が-CO2H及び-OHであり、
A2がH、シクロアルキル、ピリジル、又は、低級アルキル及び-CO2Hから選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、
A3が、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、シクロペンチル、インダニル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ジヒドロシクロペンタフラニル及びジヒドロシクロペンタピロリルから選択されるシクロアルキル、又は、G1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいピペリジル又はピロリジルであり、かつG1群がR0、ハロゲン、-CO2H、-OH、-CO2R0、-CN、-NO2、フェニル、-SO2-NH2、-SO3H及び-SO3R0である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００４０】
（１２）A1が置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールであり、R1がH 、R0、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2R0又は-R00-OHであり、R2がH、R0又はハロゲノ低級アルキルであり、R3がH、R0、-R00-CO2H又は-R00-CO2R0であり、R4がA3であり、A3が式(A)又は(B)で示される基であり、R6がH、ハロゲン又は低級アルキルであり、R7が-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H又は-SO3R0であり、XがNH、NR0、O、S又は-HC=CH-であり、nが1又は2である、式(I)の化合物又はその塩。
（１２−１）A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R4が下記式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)又は(G)の何れかで示される基であり、
【化１４】
0005975025.tif 000015
ここに、R6が、H、ハロゲン又はR0であり、R7が、-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H又は-SO3R0であり、XがNH、NR0、O、S又は-HC=CH-であり、nが1又は2であり、R8がH又は低級アルキルであり、Zがピリジルであり、R9がフェニル又は低級アルキルであり、R10がH又は-OHであり、R11がH又は-OHであり、R12が低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである、上記（１１−９）に記載の化合物又はその塩。
（１２−２）A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R4が-Y-A2であり、YがG2群から選択される１以上の基で置換されていてもよいC1-10アルキレンであり、G2群が-CO2H及び-OHであり、A2がH、或いは-CO2Hで置換されていてもよいフェニルである、式(I)の化合物又はその塩。
（１２−２−１）R2がメチルであり、R4が式(C)又は(D)で示される基である、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
（１２−２−２）R2がメチルであり、R4が式(E)で示される基である、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
（１２−３）A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R4がA3であり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルであり、G1群がハロゲン、-CO2H及び-OHである、式(I)の化合物又はその塩。
（１２−４）A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R4がA3であり、A3がシクロペンチル又はピペリジルであり、G1群が-OH、フェニル及び-SO2-NH2である、式(I)の化合物又はその塩。
（１２−５）A1がシクロへキシル、2-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル又は2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がR0であり、R3がHであり、R4がA3であり、R5がHであり、A3がG1群から選択される１以上の基で置換されていてもよいインダニルであり、G1群が-CO2H及び-OHである、式(I)の化合物又はその塩。
（１３）A1が2,6-ジフルオロフェニルであり、R2がメチルであり、R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がF又はメチルであり、R7が-CO2Hである、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
（１４）R6がFである、上記（１３）に記載の化合物又はその塩。
（１５）R6がメチルである、上記（１３）に記載の化合物又はその塩。
（１６）A1がシクロアルキルであり、R1がHであり、R2がメチルであり、R3がHであり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がF又はメチルであり、R7が-CO2Hである、上記（１２）に記載の化合物又はその塩。
（１７）R6がFである、上記（１６）に記載の化合物又はその塩。
（１７−１）A1がシクロへキシル又は2,6-ジフルオロフェニルであり、R2がメチルであり、R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がHであり、R7が-CO2Hである、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
（１８）R6がメチルである、上記（１６）に記載の化合物又はその塩。
（１９）A1が2,3,6-トリフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がメチルであり、R3がHであり、R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がHであり、R7が-CO2Hである、式(I)の化合物又はその塩。
（２０）A1がシクロアルキルであり、R1がHであり、R2がメチルであり、R3がHであり、R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がHであり、R7が-CO2Hである、式(I)の化合物又はその塩。
（２１）A1が2,6-ジフルオロフェニルであり、R1がHであり、R2がメチルであり、R3がHであり、R4がA3であり、A3が式(A)又は式(B)で示される基であり、Xが-HC=CH-であり、nが1であり、R5がそれぞれがHであり、R6がHであり、R7が-CO2Hである、式(I)の化合物又はその塩。
（２２）R2がメチルであり、R4が式(F)で示される基である、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
（２３）R2がメチルであり、R4が式(G)で示される基である、上記（１２−１）に記載の化合物又はその塩。
【００４１】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
(3S)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-フェニルプロパン酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]インダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)インダン-2-カルボン酸、
(1R,2S)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)インダン-2-カルボン酸、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-(1,3-ジヒドロキシ-2-フェニルプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-7-フルオロインダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-4-メチルインダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-フルオロインダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-7-フルオロインダン-2-カルボン酸、
(1R,2S)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-7-フルオロインダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-メチルインダン-2-カルボン酸、
(1S,2R)-1-[({2-メチル-8-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]インダン-2-カルボン酸、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル) オキシ-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-(1,3-ジヒドロキシ-2-フェニルプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[1,3-ジヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-(シクロへキシルメトキシ)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、及び
N-(1,3-ジヒドロキシ-2-フェニルプロパン-2-イル)-8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物又はその塩。
【００４２】
また更に本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、及び
N-[(1R,2S,3S)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物又はその塩。
【００４３】
また更に本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、及び
N-[(1R,2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物又はその塩。
【００４４】
また更に本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-フェニルシクロペンチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、及び
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-フェニルシクロペンチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００４５】
また更に本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(3R)-3-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルヘキサン酸、
8-(シクロへキシルメトキシ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
3-[(1S)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S)-2,3-ジヒドロキシ-1-フェニルプロピル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(3R)-4-シクロブチル-3-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸、
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチル-N-[(3S)-1-スルファモイルピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、及び
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチル-N-[(3S)-ピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物又はその塩。
【００４６】
式(I)の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物は、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離したもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００４７】
更に、本発明には、式(I)の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００４８】
また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００４９】
更に、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００５０】
（製造法）
式(I)の化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００５１】
（一般製法）
(第一製法)
【化１５】
0005975025.tif 000016
式(I)の化合物は、化合物(II)と化合物(III)との反応により製造することができる。
本製法では、化合物(II)と化合物(III)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）(HOBt)を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン(TEA)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物(II)を反応性誘導体へ変換した後に化合物(III)と反応させる方法も用いることができる。化合物(II)の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物(III)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。本反応の参考文献としては、例えば、以下を参照することができる。
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
また、本製法で製造した式(I)の化合物を原料とし、更なる式(I)の化合物を製造することができる(詳細は後述の実施例を参照)。
【００５２】
（第２製法）
【化１６】
0005975025.tif 000017
（式中、Lは脱離基を示し、例えばハロゲンである。）
また、式(I)の化合物は、化合物(IV)、及び化合物(Va)或いは化合物(Vb)との反応により製造することができる。
化合物（Va）を用いる製造法では、公知のジアゾカルボン酸エステル類又はジアゾカルボン酸アミド類を公知のホスフィン類とともに用いる方法、或いは(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(角田試薬)等を用いる、いわゆる光延反応又はその変法であり、これらは当業者によく知られた反応である。
本反応では、化合物(IV)と化合物(V)を等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から150℃において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
Mitsunobu, O.; Synthesis (1981), 1
Tsunoda, T. et al., Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529, ibid, (1996) 37, 2463
一方で、化合物(Vb)を用いる製法では、化合物(IV)と化合物(Vb)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００５３】
（原料合成）
【化１７】
0005975025.tif 000018
（式中、Rは低級アルキル等であり、例えばメチル又はエチルである）
原料化合物(II)は、化合物(VI)と化合物(VII)の反応により化合物(VIII)を製造し、次いで加水分解を行なうことにより製造することができる。
化合物(VIII)を製造する反応は、上記第一製法の反応溶媒及び温度で行なうことができる（詳細は後述の実施例を参照）。
【００５４】
【化１８】
0005975025.tif 000019
（式中、Pは保護基であり、例えばベンジルである）
原料化合物（IV）は、化合物（IX）及び化合物（III）の反応によって化合物（X）を製造し、次いで脱保護を行うことにより製造することができる。化合物（IX）及び化合物（III）の反応は前述の第一製法と同様にして行うことができる。また、脱保護は公知又は当業者に自明な方法によって行うことができる。
【００５５】
式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の塩は、常法の造塩反応により製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、或いは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体はラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５６】
（試験例）
式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【００５７】
試験例１：sGC活性化試験（酵素）
sGCの活性を、精製ヒトsGCにより産生される環状グアノシン一リン酸(cGMP)量を測定することにより評価した。
被験化合物をDMSOに溶解し、超純水で20倍に希釈した。希釈された被験化合物溶液（最大100μM濃度）2 μL、基質溶液［0.5μM TEBA, 0.03μM dithiothreitol, 0.01μM GTP, 0.04μM MgCl2， 0.03μMニトロプルシドナトリウム(SNP)］2 μL及びヒト酵素懸濁液6 μLを384ウェルプレート（Greiner bio-one社製）に添加し、室温で1時間インキュベーションした。cGMP量の決定は、蛍光色素分子を標識したcGMPとその特異的抗体に対する競合を検出するHTRFに基づき行った。
【００５８】
本発明の式（I）の化合物である幾つかの実施例化合物の試験結果を以下に示す。被験化合物のsGC活性は化合物非添加時の活性を100％として算出した。化合物非添加時の活性と比較してsGC活性が300%より大きい化合物がsGC活性有りと認められる。なお、表中、Exは被検化合物の記載される実施例番号を、sGCactivation[%]はsGC活性（％）を示す。
また、sGC活性を表す別のパラメーターとして、実施例102添加時の最大活性を100%として、その50%活性を与える被験化合物濃度を示すEC50[μM]値を算出した。なお、上記試験例１に従って評価した公知のsGC活性化剤YC-１（lificiguat, [5-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)-2-furyl]methanol）添加時の最大活性は、実施例102添加時の最大活性の52％であった。なお「−」は未評価を意味する。
【表１】
0005975025.tif 000020
【表１−１】
0005975025.tif 000021
【００５９】
試験例２：in vivo血流増加作用
ペントバルビタール麻酔ラットにおける後肢血流増加作用は、以下の試験方法により確認した。
Wistar系雄性ラットを用いた。被験化合物にN,N-ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール 400、TWEEN80、0.5%メチルセルロース水溶液、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1M塩酸を化合物に応じて適宜加え溶解して投与液を調製した。調製した投与液を経口投与し、その2時間後、ペントバルビタール 60 mg/kgを腹腔内投与し麻酔を施した後、後肢血流増加作用の評価を行った。後肢血流はレーザー血流画像化装置（PIM II; インテグラル）を用いて測定した。
【００６０】
本発明の、実施例244、259及び341の化合物は、30 mg/kgの用量で血流増加作用を示した。また、実施例12、102、119、179、247、251、321、424、430、693、698、699、702、704、706、759、760、767及び834の化合物は、10 mg/kgの用量で血流増加作用を示した。
試験例3：in vivoにおける降圧作用の測定
動物はWistar系雄性ラットを用いた。薬物投与3日前にペントバルビタール60 mg/kg i.p.麻酔下で総頚動脈よりヘパリン生理食塩水（200 U/mL，味の素ファルマ株式会社）を充填したカニューレ（PE-50，日本ベクトンディッキンソン株式会社）を挿入，留置した。カニューレ他端は皮下を通して，頚背部に露出した。回復期間後，留置カニューレを圧トランスデューサー（ライフキットDTS DX-100，日本光電株式会社）に接続し，ポリグラフ（AP-641G，日本光電株式会社），PowerLab（ML870 PowerLab8/30，エー・ディー・インスツルメンツ・ジャパン）を介して，血圧波形を記録した。心拍数は心拍計（AT-601G，日本光電）を用いて算出した。血圧の安定後，薬物を単回経口投与し，血圧および心拍数を経時的に測定した。被験化合物はN,N-ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール 400、TWEEN80、0.5%メチルセルロース水溶液、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1M塩酸を化合物に応じて適宜加え溶解して投与した。
【００６１】
以下に，試験例3に従って評価した結果を平均血圧低下の最大値により以下の基準で示した。A：＜２０ｍｍHg、B：２０−４０ｍｍHg、C：＞４０ｍｍHg
【表１−２】
0005975025.tif 000022
【００６２】
上記試験例１及び２において、本発明の複数の実施例化合物がsGC活性化作用及び血流改善作用を有することが確認された。従って、式(I)の化合物は、sGCが関与する心血管疾患、特に末梢動脈疾患並びにこれに伴う間歇性跛行及び重症下肢虚血の治療等に使用できる。
【００６３】
また、上記試験例３において、本発明の複数の実施例化合物が降圧作用を有することが確認された。従って、式(I)の化合物は、高血圧症の治療等に使用できる。
【００６４】
式(I)の化合物又はその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００６５】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００６６】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
【００６７】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００６８】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６９】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００７０】
式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定にされるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。式(I)の化合物は、以下に示される実施例記載の製法の他、これらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法を用いて製造される。【００７２】
実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Dat：物理学的データ（ESI+： ESI-MS[M+H]+またはESI-MS[M]+；ESI-:ESI-MS[M-H]-； FAB+：FAB-MS[M+H]+またはFAB-MS[M]+； EI+：EI[M]+； APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+またはAPCI/ESI-MS[M]+（APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する）; A/E-：APCI/ESI-MS[M-H]-（APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する）; NMR： 1HNMRにおけるピークのδ(ppm)、特に記載がない限りは400 MHz）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：n-プロピル、iPr：イソプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、cPr：シクロプロピル、neoPen：ネオペンチル、cPen：シクロペンチル、nHex：n-ヘキシル、cHex：シクロへキシル、cHep：シクロへプチル、cOct：シクロオクチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac：アセチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Z：ベンジルオキシカルボニル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル、Syn：製造方法（Syn欄の番号は、当該化合物が、その番号を製造例化合物番号又は実施例化合物番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばSyn欄がEx2である化合物は実施例２の化合物と同様の方法で製造し、Syn欄がPEx2である化合物は製造例２の化合物と同様の方法で製造し、Syn欄がPEx1,16である化合物は製造例１の化合物と同様の製造方法に次いで、製造例１６の化合物と同様の製造方法と同様にして製造したことを意味する）、(cis)：化合物の相対配置がシス体であり、ラセミ体であることを示す、(trans)：化合物の相対配置がトランス体あり、ラセミ体であることを示す、(rac)：化合物がラセミ体であることを示す、ラセミ体とは光学活性体及びそのエナンチオマー（鏡像異性体）の1:1の混合物であり、光学不活性の化合物を意味する。
また、本明細書の本文中において、不斉点を有する化合物について当該不斉点に結合する置換基の立体配置に関して何も説明表記がない場合は、当該置換基の立体配置は未決定であることを意味する。
また、後記の化合物表の構造式において、不斉点に結合する置換基が平面構造で描かれ、かつ当該置換基の立体配置に関して何も説明表記がない場合は、当該置換基の立体配置は未決定であることを意味する。【００７３】
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。【００７４】
なお、製造例２９〜１００、１０３、１０８、１１８〜１２８、１３２〜１３４、１３８、１４１〜１６４、及び２０２〜２７９の化合物は、後記製造例１〜２８、１０１〜１０２、１０４〜１０７、１０９〜１１７、１２９〜１３１、１３５〜１３７、１３９〜１４０及び１６５〜２０１に記載の方法と同様にして製造したため、後記表にのみ記載する。各製造例化合物の構造は後記表２〜２０に、物理化学的データ及び製造方法は後記表２１〜３１にそれぞれ示される。【００７５】
製造例１
5-メチル-2-ニトロピリジン-3-オール1 g、(ブロモメチル)シクロヘキサン1.35 ml、及び炭酸カリウム1.79 gのDMF 10 ml懸濁液を78℃で12時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水及びヘキサン/酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3-(シクロヘキシルメトキシ)-5-メチル-2-ニトロピリジン1.8 gを得た。
製造例２
3-(シクロヘキシルメトキシ)-5-メチル-2-ニトロピリジン1.8 gのTHF 16 ml溶液に、10%パラジウム-炭素（含水品）325 mgを加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、3-(シクロヘキシルメトキシ)-5-メチルピリジン-2-アミン1.38 gを得た。
製造例３
3-(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン-2-アミン2 gの酢酸10 ml溶液に氷冷下N-ブロモスクシンイミド1.90 gを30分以上かけて加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-ブロモ-3-(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン-2-アミン2.25 gを得た。【００７６】
製造例４
3-(シクロヘキシルメトキシ)-5-メチルピリジン-2-アミン1.38 gのトルエン24 ml溶液に2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル1.21 ml及びトリエチルアミン1.23 mlを加え110℃で3日間攪拌した。室温で放冷後、水及びジイソプロピルエーテルを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル1.52 gを得た。
製造例５
8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル2.16 gにTHF 20 ml、エタノール40 ml、及び1M水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加え、4日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水及び1M塩酸を加え、不溶物を濾取して乾燥し、8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸1.99 gを得た。
製造例６
8-(ベンジルオキシ)-N-[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド5.2 gのエタノール70 ml溶液に10%パラジウム-炭素（含水品）1.0 gを加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にヘキサン及びジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、生じた固体をろ取して乾燥し、N-[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]-8-ヒドロキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド3.5 gを得た。【００７７】
製造例７
3-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチル2 gのジクロロメタン20 ml溶液に氷冷下、塩化スルフリル1.24 mlを滴下し、室温で5時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、更にクロロホルムを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、2-クロロ-3-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチル2.48 gを得た。
製造例８
{4-アミノ-1-[(ベンジロキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}酢酸300 mgのメタノール6 ml懸濁物に塩化チオニル150 μlを加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、エーテルを加え、生じた固体をろ取して乾燥し、4-アミノ-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 塩酸塩350 mgを得た。
製造例９
(ジエトキシホスホリル)酢酸 tert-ブチル1.07 gのTHF 50 ml溶液に、1.12M臭化メチルマグネシウム/THF溶液3.8 mlを加え、30分間攪拌した。得られた反応液にn-ペンタナール500 μlのTHF 5 ml溶液を加え、3時間加熱還流させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びエーテルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、(2E)-ヘプタ-2-エン酸tert-ブチル726 mgを得た。【００７８】
製造例１０
(1R)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン1.3 mlのTHF 15 ml溶液に、-78℃にて1.65M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液3.7 mlを滴下し、同温で1時間攪拌した。次いで同温で(2E)-ヘプタ-2-エン酸tert-ブチル710 mgのTHF 5 ml溶液をゆっくり滴下し、同温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、室温まで昇温させ、酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3R)-3-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ヘプタン酸tert-ブチル1.27 gを得た。なお、生成物の構造はS.G.Davisらの文献（Tetrahedron Asymmetry, 17 (2006) 1793-1811など）を参考に決定した。
製造例１１
(3R)-3-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ヘプタン酸tert-ブチル1.15 gのメタノール30 ml溶液に10%パラジウム-炭素450 mgを加え、4気圧水素雰囲気下、一終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(3R)-3-アミノヘプタン酸tert-ブチル460 mgを得た。
製造例１２
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸510 mgのジクロロメタン懸濁液に氷冷下、二塩化オキサリル0.30 mlおよびDMF 1滴 を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸クロリド 塩酸塩603 mgを得た。【００７９】
製造例１３
5-ヒドロキシ-6-ニトロニコチン酸メチル2 g、(2-フルオロフェニル)メタノール 1.62 ml、及びトリブチルホスフィン3.99 mlのTHF 40 ml溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル2.54 mlを加え、氷冷下1時間、室温で2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-6-ニトロニコチン酸メチル2.58 gを得た。
製造例１４
5-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-6-ニトロニコチン酸メチル2.5 gのTHF 25 ml溶液にエタノール50 ml、水25 ml、塩化アンモニウム218 mg、及び鉄1.37 gを加え、2時間加熱還流した。室温放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、6-アミノ-5-[(2-フルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸メチル2.25 gを得た。
製造例１５
6-アミノ-5-[(2-フルオロベンジル)オキシ]ニコチン酸メチル2.15 gのエタノール43 ml懸濁液にブロモアセトン1.09 mlを加え、80℃で4時間攪拌した。反応液にブロモアセトン 1.09 mlを加え、80℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート 1.39 gを得た。
製造例１６
8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸350 mgにエタノール18 mlおよび硫酸200 μlを加え、一終夜加熱還流させた。減圧下溶媒を1/3程まで留去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシラート330 mgを得た。【００８０】
製造例１７
N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1 g、tert-ブチル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カルバマート2.3 g、トリフェニルホスフィン2.5 g、アゾジカルボン酸ジエチル4.2 ml、及びトルエン40 mlの混合物を80℃で2時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のクロロホルム溶液にシリカゲルを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン3 ml溶液にトリフルオロ酢酸3 mlを加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエチル]-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド890 mgを得た。
製造例１８
8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド200 mgのジオキサン2 mL溶液に6M塩酸を加え、7時間攪拌した。反応液に飽和食塩水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-(2-オキソエチル)イミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド165 mgを得た。
製造例１９
エチル 1-{(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル}ピペリジン-4-カルボキシラート160 mgのジクロロメタン1.5 mL溶液にトリフルオロ酢酸0.7 mLを加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びクロロホルム-メタノール混合溶液を順次加え、分液操作を行った。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去し、エチル 1-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエチル]ピペリジン-4-カルボキシラート120 mgを得た。
製造例２０
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル メタンスルホナート1 gのTHF 5 mL溶液にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート 0.4 mL及びジイソプロピルエチルアミン1 mLを加え、70℃で14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 1-{(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル}ピペリジン-4-カルボキシラート160 mgを得た。【００８１】
製造例２１
tert-ブチル (2E)-3-(4-シアノフェニル)アクリラート223 mgにメタノール12 mL、THF 5 ml、酢酸 1 ml溶液及び10％パラジウム-炭素 90 mgを順次加え、3気圧の水素下3時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減て、圧下溶媒を留去し、tert-ブチル 3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパノアート 177 mgを得た。
製造例２２
エチル 2-(4-シアノフェニル)-2-メチルプロパノアート280 mgのエタノール10 ml溶液に1M塩酸及び10％パラジウム-炭素120 mgを順次加え、3気圧の水素雰囲気下3時間攪拌した。触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮て乾燥し、エチル2-[4-(アミノメチル)フェニル]-2-メチルプロパノアート 塩酸塩345 mgを得た。
製造例２３
tert-ブチル (2-ブロモベンジル)カルバマート1 g、エチル (2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート1.12 g、酢酸パラジウム16 mg、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン72 mg、リン酸カリウム1.5 g及びトルエン20 mLの混合液を100℃で5日間攪拌した。反応液にエーテルを加え、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル (2E)-3-(2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)アクリラート412 mgを得た。
製造例２４
60％水素化ナトリウム320 mgのDMF 4 mL懸濁液に、氷冷下、エチル (4-シアノフェニル)アセタート500 mg及びヨウ化メチル0.41 mLのDMF 2 mL溶液を加え、室温で1日間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2-(4-シアノフェニル)-2-メチルプロパノアート280 mgを得た。【００８２】
製造例２５
(3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサン酸 塩酸塩1 gのメタノール10 mL溶液に4M 塩化水素/ジオキサン溶液10 mLを加え、一終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサノアート425 mg及びメチル (2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシヘキサノアート130 mgを得た。
製造例２６
tert-ブチル (3S)-ピペリジン-3-イルカルバマート500 mg及び[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ホウ酸900 mgのジクロロメタン10 mL溶液にモレキュラーシーブス4A、酢酸銅(II) 460 mg、及びトリエチルアミン0.70 mLを順次加え、一終夜攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ベンゾアート 380 mgを得た。
製造例２７
tert-ブチル (3S)-ピペリジン-3-イルカルバマート300 mgのN-メチル-2-ピロリドン6 mL溶液にメチル 6-クロロピリジン-2-カルボキシラート310 mg及びジイソプロピルエチルアミン0.55 mLを加え、130℃で一終夜攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
メチル 6-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ピリジン-2-カルボキシラート215 mgを得た。
製造例２８
tert-ブチル (3S)-ピペリジン-3-イルカルバマート2.02 gに、スルファミド4.86 g及びジオキサン30 mLを加え、95℃で一終夜攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去したのち、水及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に4M塩化水素-酢酸エチル溶液30 mLを加え、40分間攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、(3S)-3-アミノピペリジン-1-スルファミド 塩酸塩 1.51 gを得た。【００８３】
製造例１０１
2a,3,4,8b-テトラヒドロナフト[1,2-b]アゼト-2(1H)-オン 2.36 gに10％塩化水素/メタノール溶液50 mlを加え、90℃で6時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にメタノール及びジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取して乾燥し、メチル rac-(1S,2S)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート 塩酸塩 3.08 gを得た。
製造例１０２
rac-(1R,2R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]インダン-2-カルボン酸 750 mgのメタノール 15 ml懸濁液に塩化チオニル 0.40 mlを加え、一終夜撹拌した。溶媒を約半量まで減圧下留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取して乾燥し、メチル rac-(1R,2R)-1-アミノインダン-2-カルボキシラート 塩酸塩512 mgを得た。【００８４】
製造例１０４
(2-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノール 2.64 g、ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム 246 mg、tert-ブチル アクリラート 2.95 ml、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン 442 mg、トリエチルアミン 2.5 ml及びDMF 24 ml の混合物を100℃で24時間撹拌した。室温で放冷後、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (2E)-3-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]アクリラート 2.32 gを得た。
製造例１０５
tert-ブチル (2E)-3-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]アクリラート 2.32 gのTHF 46 ml溶液に、氷冷下、四臭化炭素 4.64 g及びトリフェニルホスフィン 3.67 gを加え、同温で2.5時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (2E)-3-[2-(ブロモメチル)-4-メチルフェニル]アクリラート 2.73 gを得た。【００８５】
製造例１０６
(1R)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン 1.5 mlのTHF 40 ml溶液に-78℃でn-ブチルリチウム（1.62M ヘキサン溶液） 4.35 ml を加え、30分間撹拌した。同温でtert-ブチル (2E)-3-[2-(ブロモメチル)-4-メチルフェニル]アクリラート 1.00 gのTHF 5 ml溶液を加え、1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて室温まで昇温した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を1Mクエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (1S,2R)-1-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}-5-メチルインダン-2-カルボキシラート 1.17 gを得た。なお、本製造例はD.A.Priceの文献（Synlett, 1999, No.12, 1919-1920）に記載の方法に準じる。
製造例１０７
tert-ブチル (1S,2R)-1-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}-5-メチルインダン-2-カルボキシラート 1.10 gに10％塩化水素/メタノール溶液 30 mlを加え、60℃で5時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (1S,2R)-1-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}-5-メチルインダン-2-カルボキシラート 828 mgを得た。【００８６】
製造例１０９
メチル (1S,2R)-1-{ベンジル[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}-6-メチルインダン-2-カルボキシラート 1.67 gの酢酸27 ml溶液に10%パラジウム-炭素（含水品）500 mgを加え、4気圧水素雰囲気下18時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルム及びメタノールを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物のメタノール溶液に10％塩化水素/メタノール溶液 3 mlを加えた。減圧下溶媒を留去し、メチル (1S,2R)-1-アミノ-6-メチルインダン-2-カルボキシラート 塩酸塩 803 mgを得た。
製造例１１０
tert-ブチル (2E)-3-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルフェニル]アクリラート 789 mgのメタノール 16 ml溶液に塩化ニッケル(II) 82 mgを加えた。次いで氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 240 mgを加え、氷冷下で4時間撹拌した。反応液に水、及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、tert-ブチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルフェニル]プロパノアート 790 mgを得た。
製造例１１１
tert-ブチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルフェニル]プロパノアート 770 mgのジメチルスルホキシド 16 ml溶液に、トリエチルアミン 4 ml及び三酸化硫黄ピリジン錯体 1.24gを加え、室温で5時間撹拌した。反応液に希塩酸及び酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 3-(2-ホルミル-3-メチルフェニル)プロパノアート 707 mgを得た。
製造例１１２
tert-ブチル 3-(2-ホルミル-3-メチルフェニル)プロパノアート 305 mgのTHF 3 ml溶液に、(S)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド 298 mg及びオルトチタン酸テトラエチル 0.62 mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶物をセライトろ過した。ろ液にクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 3-{2-[(E)-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]-3-メチルフェニル}プロパノアート 336 mgを得た。【００８７】
製造例１１３
tert-ブチル 3-{2-[(E)-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]-3-フルオロフェニル}プロパノアート（製造例１２９の化合物）1.122 gのTHF 26.7 ml溶液に-78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1M THF溶液）9.5 mlを加え、同温度にて8.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (1S,2R)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-フルオロインダン-2-カルボキシラート 390 mg（製造例１１３a）、tert-ブチル (1R,2R)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-フルオロインダン-2-カルボキシラート及びtert-ブチル (1S,2S)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-フルオロインダン-2-カルボキシラートをそれぞれ130 mgずつ（製造例１１３b、製造例１１３ｃ）を得た。
製造例１１４
tert-ブチル (1S,2R)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-メチルインダン-2-カルボキシラート 140 mgの酢酸エチル 9.1 ml溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液 0.88 mlを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、tert-ブチル (1S,2R)-1-アミノ-7-メチルインダン-2-カルボキシラート 88 mgを得た。
製造例１１５
tert-ブチル (1S,2R)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-フルオロインダン-2-カルボキシラート（製造例１１３aの化合物） 12 mgに、10％塩化水素/メタノール溶液 0.4 mlを加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応液に10％塩化水素/メタノール溶液 1 mlを加え、50℃で6時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去したのち、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メチル (1S,2R)-1-アミノ-7-フルオロインダン-2-カルボキシラート 6 mgを得た。【００８８】
製造例１１６
2-ブロモチフェン-3-カルバルデヒド1 g、tert-ブチル アクリラート 3.8 ml、酢酸パラジウム 120 mg、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム 420 mg、炭酸カリウム 610 mgのDMF 10 ml懸濁液を100℃で終夜撹拌した。放冷後、不溶物をセライト濾過し、濾液に水、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (2E)-3-(3-ホルミル-2-チエニル)アクリラート 660 mgを得た。
製造例１１７
tert-ブチル (2E)-3-(3-ホルミル-2-チエニル)アクリラート 650 mgのメタノール 15 ml溶液に10%パラジウム-炭素 150 mgを加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。セライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 3-(3-ホルミル-2-チエニル)プロパノアート 530 mgを得た。【００８９】
製造例１２９
上述の製造例１１２と同様の方法で、(S)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを用いて、tert-ブチル 3-{2-[(E)-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]-3-フルオロフェニル}プロパノアートを製造した。
製造例１３０
上述の製造例１１２と同様の方法で、ラセミ体の2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを用いて、ラセミ体のtert-ブチル 3-(2-{(E)-[(tert-ブチルスルフィニル)イミノ]メチル}-3-フルオロフェニル)プロパノアートを製造した。
製造例１３１ 
上述の製造例１１２と同様の方法で、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを用いて、tert-ブチル 3-{2-[(E)-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]-3-フルオロフェニル}プロパノアートを製造した。【００９０】
製造例１３５ 
上述の製造例１１３と同様の方法で、ラセミ体のtert-ブチル 3-(2-{(E)-[(tert-ブチルスルフィニル)イミノ]メチル}-3-フルオロフェニル)プロパン酸（製造例１３０の化合物）を用いて、tert-ブチル rac-(1R,2R)-1-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。
製造例１３６
上述の製造例１１３と同様の方法で、tert-ブチル3-{2-[(E)-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸（製造例１３１の化合物）を用いて、tert-ブチル (1R,2S)-1-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。なお、製造例１３６の化合物と製造例１１３aの化合物は互いにエナンチオマー（鏡像異性体）である。
製造例１３７ 
tert-ブチル(4S,5R)-4-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル] アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-5-カルボキシラート（製造例１３３の化合物） 120 mgの酢酸エチル7 ml溶液に、４M塩化水素/酢酸エチル溶液 0.7 mlを加え、2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、tert-ブチル (4S,5R)-4-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b] チオフェン-5-カルボキシラート塩酸塩 95 mgを得た。
製造例１３９
製造例１３５の化合物を用いて、上述の製造例１１５と同様の方法で製造した。
製造例１４０
製造例１３６の化合物を用いて、上述の製造例１１５と同様の方法で製造した。なお、製造例１４０の化合物と製造例１１５の化合物は互いにエナンチオマー（鏡像異性体）である。【００９１】
製造例１６５
tert-ブチル [(1S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバマート 820 mgに1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン 113 mg、酢酸パラジウム 62 mg、トリエチルアミン 0.84 ml、DMF 8 ml、メタノール 12 mlを加え室温にて1時間攪拌した。室温にて攪拌しながら一酸化炭素を10分間吹き込んだ後、一酸化炭素雰囲気下80 ℃にて終夜攪拌した。1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン 113 mg、酢酸パラジウム 62 mgを加え、80 ℃にて一終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ベンゾアート 577 mgを得た。
製造例１６６
tert-ブチル [(1R,2R)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマート 1 gのTHF 10 ml溶液に-78℃にて0.5M ヘキサメチルジシラザン カリウム/トルエン溶液 16.9 mlを加え、30分間攪拌した。-78℃にてクロロジメチルエーテル 0.92mlを加え、3時間かけて室温まで昇温した。-78℃にて0.5M ヘキサメチルジシラザン カリウム/トルエン溶液 4 mlおよびクロロジメチルエーテル 0.31 mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2R)-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](メトキシメチル)カルバマート 311 mgを得た。
製造例１６７
tert-ブチル [(1R,2R)-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](メトキシメチル)カルバマート 2.75 gの四塩化炭素 55 ml溶液を外温100℃で加熱し、N-ブロモスクシンイミド 1.53 gおよび2,2'-アゾジイソブチロニトリル 95 mgの混合物を5分おきに少量ずつ30分間かけて加え、外温100℃で1時間攪拌した。不溶物を濾過後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行なった。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2S)-3-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](メトキシメチル)カルバマート984 mgを得た。
製造例１６８
tert-ブチル [(1R,2S)-3-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](メトキシメチル)カルバマート 983 mgに酢酸カリウム 1.39 g、N-メチル-2-ピロリドン15 mlを加え、70℃で15時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メトキシメチル)アミノ]-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル アセタートをインダン環１位立体配置未決定の２種の単一異性体としてそれぞれ436mg（製造例１６８a）および106 mg（製造例１６８b）を得た。【００９２】
製造例１６９
tert-ブチル (3aR,8aR)-8-アセトキシ-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-2H-インデノ[1,2-d][1,3]オキサゾール-3(3aH)-カルボキシラート 235 mgにTHF 2.4 ml、水 0.24 ml、及び水酸化ナトリウム 229 mgを加え、4時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマートのをインダン環３位立体配置未決定の２種の単一異性体としてそれぞれ66 mg （製造例１６９a）および28 mg（製造例１６９b）を得た。
製造例１７０
tert-ブチル [(1R,2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)キシル]オキシ}-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]カルバマート 700 mgのTHF 35 ml溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン 1.2 g、4-ニトロ安息香酸 766 mg、1.9M アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液 2.4 ml、を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(6S,7R)-2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-7-フェニル-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル 4-ニトロベンゾアート 638 mgを得た。
製造例１７１
製造例168ｂの化合物106 mgのメタノール 6 ml溶液に炭酸カリウム 117 mgを加え、2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行ない、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](メトキシメチル)カルバマート をインダン環３位立体配置未決定の単一異性体として82 mgを得た。
製造例１７２
製造例1７１の化合物190 mg のメタノール 3 ml溶液に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 3 mlを加え、室温で20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、(2S,3R)-3-アミノインダン-1,2-ジオール 塩酸塩をインダン環１位立体配置未決定の化合物として110 mgを得た。このものは精製せずにそのまま次の反応に用いた。【００９３】
製造例１７３
メチル 3-オキソインダン-1-カルボキシラート 1 gのトルエン 10 ml溶液に(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン 0.78 ml、及びp‐トルエンスルホン酸一水和物 100 mgを加え、Dean-Stark型還流装置を用いて5時間加熱還流した。次いで、硫酸マグネシウム 634 mgを加えてDean-Stark型還流装置を用いて5時間加熱還流した。更に硫酸マグネシウム 634 mgを加え、Dean-Stark型還流装置を用いて5時間加熱還流した。不溶物を濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、中間生成物を得た。得られた中間生成物のエタノール 17 ml溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 209 mgを加え、氷冷下にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (3S)-3-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}インダン-1-カルボキシラート 1.195 gを得た。
製造例１７４
メチル 1-オキソインダン-5-カルボキシラート 713 mgに(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン 612 mg、酢酸 0.23 ml、モレキュラーシーブス4A 600mg、及びトルエン 12 mlを加え、Dean-Stark型還流装置を用いて減圧下（213mbar）4時間加熱還流した。次いで、酢酸 0.23 ml、及びモレキュラーシーブス4A 300mgを加え、再度Dean-Stark型還流装置を用いて減圧下（213mbar）4時間加熱還流した。不溶物を濾去したのち、減圧下溶媒を留去し、中間生成物を得た。得られた中間生成物のエタノール 13 ml溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 161 mgを加え、氷冷下にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (1S)-1-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}インダン-5-カルボキシラート 452 mgを得た。
製造例１７５
tert-ブチル [2-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イル]カルバマート 850 mgのTHF 8.5ml溶液に-78℃にて1.65M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 4.1 mlを加え、同温にて30分間攪拌した。次いで-78℃にてクロロギ酸メチル 0.85 mlを滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}ベンゾアート 199 mgを得た。
製造例１７６
メチル (1S)-1-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}インダン-5-カルボキシラート 452 mgにトリフルオロ酢酸 34 mlおよびペンタメチルベンゼン 1.03 gを加え、70℃で4日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (1S)-1-アミノインダン-5-カルボキシラート 165 mgを得た。【００９４】
製造例１７８
1-メチル-3-(ニトロメチル)ベンゼン 1.55 gのエタノール 15mlおよびジオキサン 6 mlの混合溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.05 ml、37%ホルマリン水溶液 1.89 mlを加え、15時間攪拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.05 ml、37%ホルマリン水溶液 0.83 mlを加え、50℃で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(3-メチルフェニル)-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール 1.91 gを得た。
製造例１７９
エチル ピリジン-3-イルアセタート 2 gのDMF 40 ml溶液にパラホルムアルデヒド 1.09 g、ナトリウムエトキシド 165 mgを加え、19時間攪拌した。氷冷下にて酢酸を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(ピリジン-3-イル) プロパノアート 1.29 gを得た。
製造例１８０
エチル 3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(ピリジン-3-イル) プロパノアート 1.25gのアセトン 13ml混合液に2,2-ジメトキシプロパン 0.75 ml、及びp‐トルエンスルホン酸一水和物 105 mgを加え、12時間攪拌した。次いで、p‐トルエンスルホン酸一水和物 1.06 gを加え、6時間攪拌した。更に2,2-ジメトキシプロパン 0.75 mlを加え、50℃で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に室温にてアセトン 13 ml、及び2-メトキシ-1-プロペン 0.78 mlを加え、30分間攪拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 2,2-ジメチル5-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジオキサン-5-カルボキシラート 1.16 gを得た。【００９５】
製造例１８１
tert-ブチル (1-フェニルシクロペンタ-3-エン-1-イル)カルバマート 0.86 g、4-メチルモルホリン N-オキシド 0.47 gのTHF 22 mlおよび水8.7 mlの混合溶液に2.5％四酸化オスミウム/tert-ブタノール溶液 0.42 mlを加え、2時間攪拌し、4日間放置した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-フェニルシクロペンチル]カルバマートを１位立体配置未決定の２種の単一異性体としてそれぞれ 512 mg（製造例１８１a）および126 mg（製造例１８１b）を得た。
製造例１８２
tert-ブチル [(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-1-フェニルプロピル]カルバマート 620 mg、tert-ブチルジメチルクロロシラン 0.37 g、イミダゾール 0.19 g、及びジクロロメタン 9.3 mlの混合液を2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]カルバマート 705 mgを得た。
製造例１８３
メチル 6,6a-ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オキシレン-1a-カルボキシラート 500 mgにアジ化ナトリウム 860 mg、塩化アンモニウム 309 mg、メタノール 4 ml、及び水 0.5 mlを加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行ない、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた中間生成物の酢酸エチル-メタノール溶液に10%パラジウム-炭素（含水品）61 mgを加え、水素雰囲気下6時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、メチル rac-(1R,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン-1-カルボキシラート 0.51 gを得た。
製造例１８４
2,2-ジメチル5-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジオキサン-5-カルボン酸 1.09 gにトルエン 20 ml、トリエチルアミン 0.9 ml、ベンジルアルコール 2.4 ml、ジフェニルホスホリル アジド 1.3 mlを加え、100℃で17時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル [2,2-ジメチル5-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジオキサン-5-イル]カルバマート 1.01 gを得た。【００９６】
製造例１８５
ナトリウム 2,2-ジメチル5-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジオキサン-5-カルボキシラート340 mgのジオキサン 5 ml及び水 1mlの溶液に、氷冷下にてクロロギ酸イソブチル 0.21 mlを加え、1時間攪拌した。アジ化ナトリウム 850 mgの水 3 ml溶液を加え、氷冷下にて10分間攪拌した。反応液に水及びジエチルエーテルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン5mlを加え、100℃で5分間攪拌した。放冷後室温にてベンジルアルコール 0.7 mlを加え、100℃にて19時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル [2,2-ジメチル5-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジオキサン-5-イル]カルバマート 223 mgを得た。
製造例１８６
2,2-ジメチル5-(3-メチルフェニル)-5-ニトロ-1,3-ジオキサン 1.6 gのエタノール 24 ml混合液にラネーニッケル（Aldrich社製1ml水懸濁液を水およびエタノールで洗浄したもの）のエタノール9 ml懸濁液を加え、4気圧の水素雰囲気下22時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2,2-ジメチル5-(3-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-5-アミン 1.55 gを得た。
製造例１８７
メチル 3-ホルミルベンゾアート 3.0 g、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド 2.25 g、及び硫酸銅(II)6.0ｇのジクロロメタン 50 ml懸濁液を一終夜攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-[(E)-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]ベンゾアート 700 mgを得た。
製造例１８８
メチル 3-ホルミルベンゾアート 3.0 g、(S)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド 2.5 g、ピリジニウム パラ-トルエンスルホナート 250 mg、及び硫酸マグネシウム 11 gのジクロロメタン 50 ml懸濁液を一終夜攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-[(E)-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]ベンゾアート 3.0 gを得た。【００９７】
製造例１８９
メチル 3-[(E)-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]イミノ}メチル]ベンゾアート 170 mgのTHF 4 ml溶液に-50℃にて1M ジエチル亜鉛/ヘキサン溶液 0.16 mlを加え、同温にて10分間攪拌した。-50℃にて3M エチルマグネシウム ブロミド/ジエチルエーテル溶液 0.28 mlを加え、同温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-[(1R)-1-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}プロピル]ベンゾアート 137 mgを得た。
製造例１９０
ジイソプロピルアミン 1 mlのTHF 5 ml溶液に氷冷下にて1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 4.4 mlを加え、同温にて15分間攪拌した。-78℃にて酢酸メチル 0.6 mlを加え、同温にて20分間攪拌した。クロロチタン(IV)トリイソプロポキシド 3.6 gのTHF 7 ml溶液を加え、同温にて20分間攪拌した。-78℃にてN-[(E)-(2,3-ジメチルフェニル)メチレン]-2-メチルプロパン-2-(R)-スルフィンアミド 500 mgのTHF 5 ml溶液を加え、同温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (3S)-3-{[(R)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-3-(2,3-ジメチルフェニル)プロパノアート 592 mgを得た。
製造例１９１
2,2-ジメチルスピロ[1,3-ジオキサン-5,2'-インデン]-1'(3'H)-オン 1 g、ヒドロキシルアミン塩酸塩 329 mg、及び酢酸ナトリウム 388 mgのエタノール5 ml懸濁液を12時間攪拌した。次いでトリエチルアミン 1.2 mlを加え、室温で3日間、更に50℃で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-ヒドロキシ-2,2-ジメチルスピロ[1,3-ジオキサン-5,2'-インデン]-1'(3'H)-イミン 1.0 gを得た。
製造例１９２
水素化リチウムアルミニウム384 mgのジエチルエーテル 22 ml懸濁液に、氷冷下にてN-ヒドロキシ-2,2-ジメチルスピロ[1,3-ジオキサン-5,2'-インデン]-1'(3'H)-イミン 0.5 g、及びTHF 5 mlを加え、40℃で8時間攪拌した。氷冷下にて水 0.55 ml、15％水酸化ナトリウム水溶液 0.55 ml、及び水 1.65 mlを加えた。セライト濾去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2,2-ジメチル-1',3'-ジヒドロスピロ[1,3-ジオキサン-5,2'-インデン]-1'-アミン 146 mgを得た。【００９８】
製造例１９３
tert-ブチル [(1S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]カルバマート 1g、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) 18 mg、フッ化亜鉛 180 mg、[(1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン 1 ml、及びDMF 10 mlの混合液を80℃にて一終夜、100℃にて5時間攪拌した。ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) 25 mg、[(1-メトキシ-2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン 0.34 mlを加え、80℃にて3日間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 2-(3-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)-2-メチルプロパノアート 281 mgを得た。
製造例１９４
2-(トリメチルシリル)エチル rac-[(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマート 130 mgのTHF 4 ml溶液に氷冷下にて55% 水素化ナトリウム 70 mgを加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(トリメチルシリル)エチル rac-[(1R,2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマート 70 mgおよびrac-(3aR,8S,8aR)-8-ヒドロキシ-3a-メチル-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-2H-インデノ[1,2-d][1,3]オキサゾール-2-オン 45 mgを得た。
製造例１９５
1-メチル-1H-インデン 3.4 gのエーテル 136 ml溶液に-78℃にて1.62M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 16.2 ml加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応液に-78℃にてチタン酸テトラ-iso-プロピル 15.5 mlおよびクロロギ酸メチル 2.41 mlを加え、-78℃で2時間攪拌した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え分液操作を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-メチル-1H-インデン-1-カルボキシラート 1.57 gを得た。
製造例１９６
tert-ブチル (3S)-ピペリジン-3-イルカルバマート 1.0 gのDMF 20 ml溶液にメチル 2-フルオロベンゾアート 0.77 mlおよび炭酸カリウム 1.4 gを加え、130℃で一終夜攪拌した。放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 2-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ベンゾアート 590 mgを得た。【００９９】
製造例１９７
メチル 3-[(2S)-2-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}プロピル]ベンゾアート280 mgのエタノール 6.8 ml溶液に20%水酸化パラジウム-炭素（含水品）30 mg、及びギ酸アンモニウム 320 mgを加え、80℃で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行ない、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メチル 3-[(2S)-2-アミノプロピル]ベンゾアート 180 mgを得た。
製造例１９８
tert-ブチル [(1R,2S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル]カルバマート 300 mgのメタノール 5 ml溶液に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 5 mlを加え、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、(2S,3R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール 塩酸塩 171 mgを得た。
製造例１９９
(2R,3R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール 塩酸塩 448 mgにジクロロメタン 18 ml、トリエチルアミン 0.77 mlおよびジ-tert-ブチル ジカルボナート 0.53 gを加え、3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-1-フェニルプロピル]カルバマート 620 mgを得た。
製造例２００
N-[(2E)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-イリデン]-2-メチルプロパン-2-(S)-スルフィンアミド 300 mgのトルエン2 ml溶液に-78℃にて2.0M トリメチルアルミニウム/トルエン溶液 0.62 mlを加え、30分間攪拌した。更に-78℃にて0.5M エチルリチウム/ベンゼン-シクロヘキサン溶液 3.2 mlを加え、1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[(2R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-(S)-スルフィンアミド 160 mgを得た。【０１００】
製造例２０１
N-[(2R)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-(S)-スルフィンアミド 97 mgのメタノール 1 ml溶液に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 1.3 mlを加え、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、(2R)-2-アミノ-2-メチルブタン-1-オール 塩酸塩 63 mgを得た。
製造例２３９
製造例１６８aの化合物を用いて、上述の製造例１７１と同様の方法で製造した。
製造例２４０
製造例２３９の化合物を用いて、上述の製造例１７２と同様の方法で製造した。
製造例２７８
製造例１８１aの化合物を用いて、後述の実施例５と同様の方法で製造した。
製造例２７９
製造例１８１bの化合物を用いて、後述の実施例５と同様の方法で製造した。【０１０１】
以下、本発明の式（I）の化合物の製造例を実施例として示す。なお、各実施例化合物の構造は表３２〜９９に、物理化学的データ及び製造法は表１００〜１３１にそれぞれ示される。実施例３６〜６６０、６６２、６６４〜６６８、６７０〜６７２、６７４〜６８２、６８６〜６９２、６９４、６９６〜６９７、７００〜７０１、７０６〜７０８、及び７１５〜８８５の化合物は、実施例１〜３５、６６１、６６３及び７０９〜７１４に記載の方法と同様にして製造したため、後記表にのみ記載する。【０１０２】
実施例１
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸600 mgのDMF 10ml溶液にtert-ブチル (3S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート500 mg、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N '-エチルカルボジイミド 塩酸塩518 mg、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール366 mgを加え、一終夜撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル(3S)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート808 mgを得た。
実施例２
N-[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]-8-ヒドロキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド120 mg、シクロペンチルメタノール60 μl、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル156 μl及びトルエン2.4 mlの混合物を110℃で16時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]-8-(シクロペンチルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド100 mgを得た。
実施例３
3-{[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]カルバモイル}-8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル370 mgのTHF 12 ml溶液に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF溶液1.22 mlを加え、30分間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-3-{[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カルバモイル}-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル20 mgを得た。
実施例４
6-ブロモ-8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド90 mgのN-メチル-2-ピロリドン1.8 ml溶液にシアン化亜鉛54 mg、及び[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)27 mgを加え、マイクロ波照射条件下180℃で30分間攪拌した。反応液にシアン化亜鉛46 mgを加え、再度マイクロ波照射条件下180℃で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。得られたろ液の分液操作を行ない、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-シアノ-8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド7 mgを得た。【０１０３】
実施例５
tert-ブチル 4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート1.44 gの酢酸エチル15 ml溶液に、4M塩化水素/酢酸エチル溶液3.8 mlを加え、1日攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に酢酸エチル及びエタノールを加えた。生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-ピペリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩1.29 gを得た。
実施例６
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-ピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩400 mg、トリエチルアミン0.26 ml、及び37％ホルムアルデヒド水溶液0.23 mlのジクロロエタン11 ml懸濁液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム592 mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド249 mgを得た。
実施例７
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-ピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩307 mg、炭酸カリウム335 mg、アセトニトリル5 ml、及びDMF 5 mlの懸濁液に、氷冷下ブロモ酢酸エチル92 μlを加え、氷冷下3時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル [(3S)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]アセタート299 mgを得た。
実施例８
メチル 4-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-4-カルボキシラート 二塩酸塩150 mg、トリエチルアミン150 μl、及びジクロロメタン5 mlの混合液に氷冷下、塩化アセチル25 μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-アセチル-4-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-4-カルボキシラート135 mgを得た。【０１０４】
実施例９
メチル 4-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピペリジン-4-カルボキシラート 二塩酸塩150 mg、トリエチルアミン150 μl、及びジクロロメタン5 mlの混合液に氷冷下、塩化メタンスルホニル35 μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 4-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシラート85 mgを得た。
実施例１０
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-ピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩200 mgのイソプロピルアルコール5 ml溶液に、トリエチルアミン220 μl及び(トリメチルシリル)イソシアナート72 μlを加え6時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液120 μlを加え攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、N-[(3S)-1-カルバモイルピペリジン-3-イル]-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩170 mgを得た。
実施例１１
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-ピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩200 mgにピリジン5 ml及びスルファミド217 mgを加え、4時間加熱還流した。室温で放冷後、反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液120 μlを加えた。生じた固体をろ取して乾燥し、N-[(3S)-1-(アミノスルホニル)ピペリジン-3-イル]-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩151 mgを得た。
実施例１２
tert-ブチル (3R)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルヘキサノアート216 mgのジクロロメタン2 ml溶液にトリフルオロ酢酸2 mlを加え、一終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸、及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物に酢酸エチル、及びジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して乾燥し、(3R)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルヘキサン酸147 mgを得た。【０１０５】
実施例１３
8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド290 mgのジクロロメタン溶液に1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン300 mgを加え、一終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣及び2-メチル-2-ブテン230μlのジオキサン6.5 ml溶液に水浴下、亜塩素酸ナトリウム93 mg及びリン酸二水素ナトリウム315 mgの1.7 ml水溶液を加え、水浴下30分間攪拌した。反応液に水、1M塩酸及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ過して乾燥し、(3S)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸80 mgを得た。
実施例１４
水素化リチウムアルミニウム20 mgのTHF 5 ml懸濁液に、氷冷下、(2R)-2-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-(2-メチルフェニル)プロパン酸メチル220 mgのTHF 2 ml溶液を加え、氷冷下7時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物160 mgを加え、しばらく攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた。減圧下溶媒を留去したのち、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-(2-メチルベンジル)エチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a] ピリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩72 mgを得た。
実施例１５
メチル (2E,4S)-4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタ-2-エノアート185 mgの酢酸エチル3.7 ml溶液に10%パラジウム-炭素20 mgを加え、水素雰囲気下8時間攪拌した。反応液をセライトろ過して減圧下溶媒を留去し、(4S)-4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタン酸メチル165 mgを得た。
実施例１６
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド245 mgに酢酸エチル12 ml、及び4M塩化水素/酢酸エチル溶液364 μlを加え攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 塩酸塩258 mgを得た。【０１０６】
実施例１７
8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル280 mg、4-(ジメチルアミノ)ピリジン208 mg、及びクロロホルム5 mlの溶液に氷冷下、塩化トリクロロアセチル191 μlを加え、室温で1時間、65℃で一終夜攪拌した。室温で放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリル、及び(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエタンアミン429 mgを加え、一終夜攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-{[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]カルバモイル}-8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル370 mgを得た。
実施例１８  
8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-3-{[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]カルバモイル}-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸100 mg、4-メチルモルホリン28 μl及びジメトキシエタン0.7 mlの混合液に氷冷下、クロロギ酸イソブチル34 μlを加え、室温で一終夜攪拌した。不溶物をろ去したのち、ろ液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム16 mg、及びメタノール210μl を加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加えて分液操作を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-[(2-フルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド21 mgを得た。
実施例１９
8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(1R)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド300 mgのエタノール6 ml懸濁液にヒドラジン一水和物0.13 mlを加え、85℃で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去してられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-[(1R)-2-アミノ-1-フェニルエチル]-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド200 mgを得た。
実施例２０
4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル1.2 gのメタノール30 ml溶液に10%パラジウム-炭素300 mgを加え、水素雰囲気下、一終夜攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧下溶媒を留去し、[4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-4-イル]酢酸メチル900 mgを得た。【０１０７】
実施例２１
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸300 mgのTHF 5 ml懸濁液に1,1'・カルボニルジイミダゾール253 mgを加えて60℃で1時間攪拌した。次いで氷冷下、酢酸3-(アミノスルホニル)プロピル283 mgおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン389 μlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。反応が完了しなかったため、再度、得られた精製物に酢酸3-(アミノスルホニル)プロピル57 mg、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩60 mg、4-(ジメチルアミノ)ピリジン38 mg及びDMF 2 mlを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加えて分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物に酢酸エチル及びエタノールを加えて攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、酢酸3-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)スルホニル]プロピル149 mgを得た。
実施例２２
酢酸 3-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)スルホニル]プロピル130 mgにメタノール2 ml、THF 2 ml及び1M水酸化ナトリウム水溶液1 mlを加えて8.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水及び1M塩酸を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物に酢酸エチル及びヘキサンを加えて攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド41 mgを得た。
実施例２３
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸8.7 mg、シクロプロピルアミン5.1 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール4.1 mg、DMF 1 ml及びジイソプロピルエチルアミン28μlの混合物にポリスチレン・N-シクロヘキシルカルボジイミド-N′-プロピルオキシメチル（Biotage社製PS-Carbodiimide）50 mgを加えて室温で16時間攪拌した。次いでDMF 1 ml及びマクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩（Biotage社製MP-Carbonate）50 mg及びポリスチレン・イソシアン酸メチル（Biotage社製PS-Isocyanate）50 mgを加えて室温で3時間攪拌した。反応液のレジンをろ去してろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLC（高速液体クロマトグラフィー）で精製し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド8.7 mgを得た。
実施例２４
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸5.8 mg、(S)-(+)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩6.1 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7 mg、DMF 700μl及びジイソプロピルエチルアミン19 μlの混合物にポリスチレン・N-シクロヘキシルカルボジイミド-N′-プロピルオキシメチル（Biotage社製PS-Carbodiimide）50 mgを加えて室温で20時間攪拌した。次いで、マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩（Biotage社製MP-Carbonate）50 mg及びポリスチレン・イソシアン酸メチル（Biotage社製PS-Isocyanate）50 mgを加えて室温で2時間攪拌した。レジンをろ去してろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にTHF 100 μl、メタノール200 μl及び1M水酸化ナトリウム水溶液50 μlを加えて50℃で20時間攪拌した。室温まで放冷した反応混合物に水0.5ml及び1M塩酸50 μlを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製し、(2S)-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸6.7 mgを得た。【０１０８】
実施例２５
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸5.8 mg、(3R)-3-アミノ-4-フェニルブタン酸tert-ブチル7.1 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7 mg、DMF 700 μl及びジイソプロピルエチルアミン19 μlの混合物にポリスチレン・N-シクロヘキシルカルボジイミド-N′-プロピルオキシメチル（Biotage社製PS-Carbodiimide）50 mgを加えて室温で20時間攪拌した。反応混合物にマクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩（Biotage社製MP-Carbonate）50 mg及びポリスチレン・イソシアン酸メチル（Biotage社製PS-Isocyanate）50 mgを加えて室温で2時間攪拌した。レジンをろ去してろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に1,4-ジオキサン100 μl及び4M塩化水素/1,4-ジオキサン溶液200 μlを加え室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣を分取HPLCにより精製し、(3R)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-フェニルブタン酸5.6 mgを得た。
実施例２６
N-[(1R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-フェニルエチル]-8-ヒドロキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド8.5 mg、α-ブロモ-2,5-ジフルオロトルエン5.6 mg、炭酸カリウム5.0 mg及びDMF 700 μlの混合物を・・℃で28時間攪拌した。反応混合物に水1 ml、飽和食塩水0.5 ml及びクロロホルム4mlを加えて分液操作を行なった。有機層を減圧下濃縮し、残渣にTHF 300 μl及び1M塩酸300 μlを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液300 μl及び飽和重曹水100 μlを加え、クロロホルム3 mlで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、8-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド6.3 mgを得た。
実施例２７
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(3S)-ピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩250 mgのメタノール10 ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン157 μl、モレキュラーシーブス3A 300 mg、酢酸323 μl、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン1.53 ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム146 mgを加え、加熱還流下6時間攪拌した。不溶物をろ去してろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物、酢酸エチル、及びメタノールの混合物に氷冷下、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えた攪拌した。生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(3S)-1-シクロプロピルピペリジン-3-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩136 mgを得た。
実施例２８
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(1R)-2-{メチル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-1-フェニルエチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド200 mgのDMF 3 ml溶液に炭酸カリウム140 mg及び4-メチルベンゼンチオール50 mgを加えて3時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルム/メタノール(9/1)を加えて分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(1R)-2-(メチルアミノ)-1-フェニルエチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド80 mgを得た。【０１０９】
実施例２９
(2S,4S)-4-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸メチル150 mgのジクロロメタン4 ml溶液に氷冷下、1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液1.5 mlを滴下し、氷冷下で2時間攪拌した。次いで1M塩酸を加えて反応液をセライトろ過してろ液に酢酸エチルを加えて分液操作を行なった。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物の酢酸エチル溶液に塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[(3S,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 二塩酸塩25 mgを得た。
実施例３０
N-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド32 mgのN-メチル-2-ピロリドン0.6 ml溶液に、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート0.05 mlを加え、マイクロ波照射下150℃で30分間、更に200℃で30分間反応させた。炭酸カリウム24 mgを加え、マイクロ波照射下240℃で2時間反応させた。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にヘキサン及びイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して乾燥し、1-{5-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸14 mgを得た。
実施例３１
N-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド70 mgのN-メチル-2-ピロリドン1 mL溶液にエチル ピペリジン-3-カルボキシラート0.12 mLを加え、マイクロ波照射下240℃で50分間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル 1-{5-[({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-3-カルボキシラート43 mgを得た。
実施例３２
メチル N-{[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}セリナート270 mgのメタノール7 mL溶液にビグアニジン210 mg及びナトリウムメトキシド115 mgを加え、65℃で8時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ取して、メタノール、水、及びヘキサンで順次洗浄し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-N-[1-(4,6-ジアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル]-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド75 mgを得た。【０１１０】
実施例３３
8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸860 mg、1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-アミン 二塩酸塩992 mg、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロりん酸塩170 mg、ジイソプロピルエチルアミン3 mL、DMF 10 mLの混合液を1日間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 1.25 gを得た。
実施例３４
N-(1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)-8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド1.15 g、クロロぎ酸1-クロロエチル0.4 mL、及びジクロロエタン15 mLの混合液を一終夜加熱還流させた。室温で放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール15 mLを加え、6時間加熱還流させた。室温で放冷後、溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-(4-メチルピペリジン-4-イル)イミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド426 mgを得た。
実施例３５
(3S)-3-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾロ[1,2-a] ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-フェニルプロパン酸100 mgのDMF 1 mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール43 mgを加え、30分間攪拌した。反応溶液にメタンスルホンアミド24 mg及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン0.039 mLを加え、5時間攪拌した。反応液に1M塩酸及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物に酢酸エチル及びヘキサンを加えて、生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-{(1S)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル}イミダゾロ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド41 mgを得た。【０１１１】
実施例６６１
メチル (1R,2R)-1-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルインダン-2-カルボキシラート 149 mgのジオキサン6 ml懸濁液に3M塩酸 6 mlを加え、80℃で4時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去したのち、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、クロロホルムを加え、分液操作を行なった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、(1R,2R)-1-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルインダン-2-カルボン酸 126 mgを得た。
実施例６６３
メタノール6 mlにナトリウム 4.5 mgを加え、溶解させた。メチル rac-(1R,2R)-1-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート 300 mgを加え、90℃で5時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去したのち、得られた残渣に10%クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、メチル rac-(1R,2S)-1-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート 139 mgを得た。【０１１２】
実施例６６９
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１２３の化合物を用いて、メチル (1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-4-メチルインダン-2-カルボン酸を製造した。
実施例６７３
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１２３の化合物を用いてメチル (1S,2R)-1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-4-メチルインダン-2-カルボン酸を製造した。
実施例６７４
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１１５の化合物を用いて、メチル(1S,2R)- 1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。
実施例６８３
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１３９の化合物を用いて、シス体のラセミである、メチル rac-(1R,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。
実施例６８４ 
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１１５の化合物を用いて、メチル(1S,2R)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。
実施例６８５
上述の実施例１と同様の方法で、製造例１４０の化合物を用いて、メチル(1R,2S)-1-({[8-(シクロへキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-7-フルオロインダン-2-カルボン酸を製造した。なお、上記実施例６８４の化合物と本実施例６８５の化合物は互いにエナンチオマー（鏡像異性体）である。【０１１３】
実施例６９３
実施例６６９の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例６９５
実施例６６３の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例６９８
実施例６７３の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例６９９
実施例６７４の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例７０２
実施例６７８の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例７０３
実施例６８３の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例７０４
実施例６８４の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。
実施例７０５
実施例６８５の化合物を用いて、上述の実施例６６１と同様の方法で製造した。【０１１４】
実施例７０９
8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[2,2-ジメチル5-(3-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-5-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 301 mgにジオキサン 3 ml、メタノール 3 ml、及び1M 塩酸 6 mlを加え、14時間攪拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[1,3-ジヒドロキシ-2-(3-メチルフェニル)プロパン-2-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 172 mgを得た。
実施例７１０
ジエチル [({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]マロナート 252 mgにエタノール 4 ml、20% ナトリウムエトキシド/エタノール溶液  0.23 ml、及び1-ヨードブタン 0.31 mlを加え70℃で３時間攪拌した。次いでナトリウムエトキシド 11mgを加え、70℃で1時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチル ブチル[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]マロナート 69 mgを得た。
実施例７１１
ジエチル ブチル[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]マロナート 68 mgのエタノール 1.4 ml混合液に塩化カルシウム 35 mgの水0.34ml溶液を加えた。次いで、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 24 mgを加え、氷冷下にて１時間、室温にて４時間攪拌した。更に、エタノール 2ml、塩化カルシウム 35 mgの水0.34ml溶液、及び水素化ホウ素ナトリウム 24 mgを加え、室温にて15時間攪拌した。さらに塩化カルシウム 35 mgの水0.34ml溶液、水素化ホウ素ナトリウム 24 mgを加え、室温にて15時間攪拌した。得られた反応液に1M 塩酸、及び酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン-2-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 32 mgを得た。
実施例７１２
メチル rac-(1R,2R)-1-[({8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシインダン-1-カルボキシラート 229 mgのエタノール 3.4 mlおよびTHF 0.68 mlの溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 68 mgを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して乾燥し、rac-8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 74 mgを得た。
実施例７１３
1-({[8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)-1H-ベンゾトリアゾール100 mgにジクロロメタン1.7 ml、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン 0.065ml、及びトリエチルアミン0.07mlを加え、一終夜攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え分液操作を行ない、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して乾燥し、8-(シクロヘキシルメトキシ)-2-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 80 mgを得た。
実施例７１４
実施例７６６の化合物100 mg のTHF 3.3 ml及び水1.7 mlの混合物に氷冷下にて過よう素酸ナトリウムを加え、室温で2時間、50℃で3時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF 2 ml及びメタノール 2 ml混合物に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム 39 mgを加え、氷冷下にて1時間、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル、水を加え分液操作を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製物を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、8-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-N-(1,5-ジヒドロキシ-3-フェニルペンタン-3-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド 33 mgを得た。
実施例７５８
製造例２４０の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
実施例７５９
製造例１７２の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
実施例７６６
製造例２７８の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
実施例７６７
製造例２７９の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
実施例７９７
製造例１７２の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
実施例７９８
製造例１７２の化合物を用いて、上述の実施例１と同様の方法で製造した。
【０１１５】
【表２】
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【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
【表４】
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【０１１８】
【表５】
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【０１１９】
【表６】
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【０１２０】
【表７】
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【０１２１】
【表８】
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【０１２２】
【表９】
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【０１２３】
【表１０】
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【０１２４】
【表１１】
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【０１２５】
【表１２】
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【０１２６】
【表１３】
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【０１２７】
【表１４】
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【０１２８】
【表１５】
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【０１２９】
【表１６】
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【０１３０】
【表１７】
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【０１３１】
【表１７−１】
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【０１３２】
【表１８】
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【０１３３】
【表１９】
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【０１３４】
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【０１３９】
【表２５】
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【０１４０】
【表２５−１】
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【０１４１】
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【０１４８】
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【０１４９】
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【０１５０】
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【０１５１】
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【０１５２】
【表３５】
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【０１５３】
【表３６】
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【０１５４】
【表３７】
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【０１５５】
【表３８】
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【０１５６】
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【０１５７】
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【表４１】
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【０１５９】
【表４２】
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【０１６０】
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【表４６】
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【表４８】
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【０１６６】
【表４９】
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【表５０】
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【０１６８】
【表５１】
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【０１６９】
【表５２】
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【０１７０】
【表５３】
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【表５５】
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【０１７３】
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【表５９】
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【０１９４】
【表７７】
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【表７９】
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【０１９７】
【表８０】
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【０１９８】
【表８１】
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【０１９９】
【表８２】
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【０２００】
【表８３】
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【０２０１】
【表８４】
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【０２０２】
【表８５】
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【０２０３】
【表８６】
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【０２０４】
【表８７】
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【０２０５】
【表８８】
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【０２０６】
【表８９】
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【０２０７】
【表９０】
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【０２０８】
【表９１】
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【０２０９】
【表９２】
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【０２１０】
【表９２−１】
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【０２１１】
【表９３】
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【０２１２】
【表９４】
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【０２１３】
【表９５】
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【０２１４】
【表９６】
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【０２１５】
【表９７】
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【０２１６】
【表９８】
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【０２１７】
【表９９】
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【０２１８】
【表９９−１】
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【０２１９】
【表１００】
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【０２２０】
【表１０１】
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【０２２１】
【表１０２】
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【０２２２】
【表１０３】
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【０２２３】
【表１０４】
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【０２２４】
【表１０５】
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【０２２６】
【表１０７】
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【０２２７】
【表１０８】
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【表１０９】
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【０２２９】
【表１１０】
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【０２３０】
【表１１１】
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【０２３１】
【表１１２】
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【０２３２】
【表１１３】
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【０２３３】
【表１１４】
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【０２３４】
【表１１５】
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【０２３５】
【表１１６】
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【０２３６】
【表１１７】
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【０２３７】
【表１１８】
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【０２３８】
【表１１９】
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【０２３９】
【表１２０】
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【０２４０】
【表１２１】
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【０２４１】
【表１２２】
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【０２４２】
【表１２３】
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【０２４３】
【表１２４】
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【０２４４】
【表１２５】
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【０２４５】
【表１２６】
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【０２４６】
【表１２７】
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【０２４７】
【表１２８】
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【０２４８】
【表１２８−１】
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【０２４９】
【表１２９】
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【０２５０】
【表１３０】
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【０２５１】
【表１３１】
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【産業上の利用可能性】
【０２５２】
式(I)の化合物は、sGC活性化作用を有し、sGCが関与する心血管疾患、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、腰部脊柱管狭窄症、末梢動脈疾患並びにこれに伴う間歇性跛行及び重症下肢虚血、安定若しくは不安定狭心症、心不全、血栓症、脳卒中、性機能不全又は肺高血圧症の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。