(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
0006010196.tif 000036
（式中、各Ｚは、
【化２】
0006010196.tif 000037
であり、＊は、ＺのＰへの結合点であり、
Ｍは、ＯＲ１であり、Ｒ１は、薬学的に許容されるカチオンである）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化３】
0006010196.tif 000038
【請求項３】
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩とを含む組成物。
【化４】
0006010196.tif 000039
【請求項５】
請求項２または３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩とを含む組成物。
【化５】
0006010196.tif 000040
【請求項６】
以下の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、請求項５に記載の組成物。
【化６】
0006010196.tif 000041
【請求項７】
薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、請求項４から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
細菌感染症を治療するための、請求項４から７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている米国仮出願第６１／１８１，９５５
号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本開示は、薬学的に有用なオキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに哺乳
動物における疾患の治療および予防のためにそれらを作製および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質として使用するための様々なオキサゾリジノン含有化合物が開示されてきた。
例えば、オキサゾリジノン含有化合物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特
許出願第１０／５９６，４１２号（２００４年１２月１７日出願）、ならびにＷＯ０４／
０４８３５０、ＷＯ０３／０２２８２４およびＷＯ０１／９４３４２に記載されている。
【０００４】
本出願と同じ譲受人に譲渡された米国特許出願第１２／５７７，０８９号（２００９年
１０月９日出願）および米国特許出願第１２／６９９，８６４号（２０１０年２月３日出
願）は、そこで開示されている化合物の作製プロセスの間に作製されたリン酸二量体不純
物を開示している。驚くべきことに、オキサゾリジノン含有化合物の二量体などの、２つ
のオキサゾリジノン含有部分を結合している少なくとも２つのリン酸エステルを含有する
化合物は、以下でより詳細に論じているように、それらの一リン酸二水素類似体と同様の
抗菌活性を有するが、有利なことに異なる放出プロフィールを有することが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗菌薬はそれらが使用される細菌において最終的に耐性を生じるため、依然として、細
菌感染症により医学的問題が引き起こされている。したがって、細菌感染症の治療および
予防において使用するための、病原菌に対する有効性を有する新しい薬物が必要とされて
いる。
【０００６】
特に、医師が様々な臨床状況の治療および予防レジメンにおいて様々な投与スケジュー
ルを用いることを可能にするための遅延放出プロフィールを有する薬物などの、様々な薬
物動態特性を有し、さらには同様の作用機序を有する様々な処方の薬物の調製を容易にす
るための様々な物理化学的特性を有する抗菌薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書の剤形および組成物はこれらの必要性を満たしている。
【０００８】
一部の態様において、剤形または医薬組成物は、式ＩＶの構造：
【０００９】
【化１】
0006010196.tif 000002
を有する化合物の治療有効量を含み、
式中、ｎは、非負の整数であり、
各Ｚは、切断時にｉｎ  ｖｉｖｏで抗生物質活性を有するオキサゾリジノン含有部分であ
り、
Ｍは、独立して、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１個もしくは複数のヘテロ原子を含有し得る
場合により置換されたヒドロカルビル残基または薬学的に許容されるカチオンからなる群
から選択される）
である。
【００１０】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形または医薬組成物の各Ｚは
【００１１】
【化２】
0006010196.tif 000003
であり、
式中、＊は、ＺのＰへの結合点であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立してＨおよびＦから選択されるが、ただし、Ｒ１ａおよびＲ
１ｂの少なくとも一方はＦであり、
Ｈｅｔは、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む場合により置換された五または
六員複素環である。
【００１２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の剤形または組成物中の化合物は、構造
【００１３】
【化３】
0006010196.tif 000004
を有し、
式中、ＭはＯＲ１であり、Ｒ１は窒素含有カチオン、例えば、イミダゾリウムカチオンな
どの薬学的に許容されるカチオンである。これらの実施形態の一部の態様において、各Ｚ
は
【００１４】
【化４】
0006010196.tif 000005
である。
【００１５】
該剤形または医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または医薬品添加物もさ
らに含み得る。
【００１６】
一部の実施形態において、該剤形または医薬組成物中の化合物における各Ｚは、各Ｚが
【００１７】
【化５】
0006010196.tif 000006
であるものなどのＲ立体化学を有する。
【００１８】
一部の実施形態において、該剤形または医薬組成物中の化合物は
【００１９】
【化６】
0006010196.tif 000007
である。
【００２０】
一部の態様において、Ｈｅｔは、テトラゾリルである。
【００２１】
一部の実施形態は、式Ｚ−Ｈの化合物をＰＯＣｌ３などのリン酸化で処理するステップ
を含む、本明細書に記載の剤形または医薬組成物中の化合物を調製する方法も含む。
【００２２】
一部の実施形態は、化合物Ｚ−Ｐ’（式中、Ｐ’はリン酸水素またはリン酸二水素基で
ある）の脱水剤で処理するステップを含む、剤形または医薬組成物中の本明細書に記載の
化合物を調製する方法を含む。
【００２３】
各実施形態は、治療を必要としている対象に本明細書に記載の剤形または医薬組成物を
投与するステップを含む、細菌感染症を治療する方法およびそのための使用も含む。
【００２４】
これらの実施形態および他の実施形態は、以下でより詳細に説明している。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】プロドラッグ式ＩＶまたは式Ｉａの活性抗菌剤の両方の濃度を示している、経口または静脈内投与した場合の（実施例２に例示の）式ＩＶ化合物の薬物動態のプロットを示す図である。
【図２】プロドラッグ式ＩＩＩおよび活性抗菌剤式Ｉａの両方の濃度を示している、静脈内投与した場合の（実施例１に例示の）式ＩＩＩ化合物の薬物動態のプロットを示す図である。
【図３】実施例５に従った様々な投与量レベルでの２４および４８時間間隔でのＴＲ−７０１および二量体式ＩＶのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示すチャートである。
【図４】実施例５に従った２４および４８時間間隔でのＴＲ−７０１および二量体式ＩＶの黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一部の実施形態において、本開示は、抗生物質活性を有する新しいプロドラッグ化合物
および該化合物を含有する医薬組成物ならびにそれらを作製および使用する方法について
記載している。一部の実施形態において、該化合物は、投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで切断さ
れて活性オキサゾリジノン含有代謝物を放出するプロドラッグである。一部の実施形態に
おいて、該化合物は、式ＩＶの構造：
【００２７】
【化７】
0006010196.tif 000008
を有し、
式中、ｎは、非負の整数であり、
Ｚは、切断時にｉｎ  ｖｉｖｏで抗生物質活性を有するオキサゾリジノン含有部分であり
、
Ｍは、独立して、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、場合により置換されたヒドロカルビル残基ま
たは薬学的に許容されるカチオンからなる群から選択される）
である。
【００２８】
一部の実施形態において、該化合物は医薬組成物または剤形中にあり、該医薬組成物ま
たは剤形は、該化合物の抗生物質治療有効量または予防有効量をもたらす。
【００２９】
一部の実施形態において、オキサゾリジノン含有部分、Ｚは、構造
【００３０】
【化８】
0006010196.tif 000009
を有し、
式中、＊は、ＺのＰへの結合点であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立してＨおよびＦから選択されるが、ただし、Ｒ１ａおよびＲ
１ｂの少なくとも一方はＦであり、
Ｈｅｔは、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルなどの、少なくとも１個のＮ、Ｏ、また
はＳ原子を含む場合により置換された五または六員複素環である。
【００３１】
一部の態様において、Ｒ１ａはＦであり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｈｅｔは２−メチル−テ
トラゾール−５−イルである。例えば、一部の実施形態において、Ｚは
【００３２】
【化９】
0006010196.tif 000010
である。
【００３３】
一部の態様において、活性代謝物は、本明細書に記載の化合物からのＺ部分のｉｎ  ｖ
ｉｖｏ切断後に生じる。例えば、活性代謝物は、以下の式：
【００３４】
【化１０】
0006010196.tif 000011
を有し得る。
【００３５】
一部の実施形態において、式Ｉの活性薬物は（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［６
−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−
（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン、すなわち、
【００３６】
【化１１】
0006010196.tif 000012
である。
【００３７】
これらの活性化合物はＷＯ０５／０５８８８６および米国特許出願公開第２００７０１
５５７９８号に開示されており、一方、これらの化合物および関連する化合物を作製する
プロセスは、米国特許出願第１２／５７７，０８９号（２００９年１０月９日出願）に開
示されており、上記化合物のリン酸エステルおよび関連する塩の結晶形は、米国特許出願
第１２／６９９，８６４号（２０１０年２月３日出願）に開示されている。後者の２つの
出願は本出願と同じ譲受人に譲渡されている。本明細書において引用している各参考文献
は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００３８】
式ＩＶの化合物は、オキサゾリジノン含有抗生物質の活性代謝物（例えば、式Ｉ）のリ
ン酸化の間に、他の不純物と共に不純物として発生し得る。したがって、これらの「不純
物」は、医薬品としての使用を意図したものではない。例示として、式Ｉのリン酸化によ
り、
式ＩＩ
【００３９】
【化１２】
0006010196.tif 000013
（式中、Ｍは本明細書に記載している）
のリン酸二水素モノエステルプロドラッグ、例えば、以下の式
【００４０】
【化１３】
0006010196.tif 000014
を有する化合物などが形成する。
【００４１】
同様に、同様の例示において、式Ｉａの化合物（ＴＲ−７００）のリン酸化により、式
ＩＩａのリン酸二水素モノエステル、［（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（２
−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ホスフェート、
【００４２】
【化１４】
0006010196.tif 000015
が形成する。
【００４３】
さらに、以下の式ＩＩｂ：
【００４４】
【化１５】
0006010196.tif 000016
などの式ＩＩａの二ナトリウム塩などの式ＩＩの塩も形成し得る。
【００４５】
そのようなオキサゾリジノン含有抗生物質の活性代謝物のリン酸化の間に生じ得る不純
物の例としては、リン酸一水素ジエステル（Ｍ＝ＯＨの場合）などの式ＩＩＩ
【００４６】
【化１６】
0006010196.tif 000017
の化合物（「ビス」化合物）が挙げられ、
式中、Ｚは
【００４７】
【化１７】
0006010196.tif 000018
であり、式中、＊は、ＺのＰへの結合点である。
【００４８】
副生物としては、式ＩＶ
【００４９】
【化１８】
0006010196.tif 000019
も挙げることができ、
式中、ｎは０、１、または２などの非負の整数である。一部の実施形態において、ｎは０
であり、以下の式：
【００５０】
【化１９】
0006010196.tif 000020
を有し、
式中、Ｚは上で定義した通りであり、式Ｉの二リン酸二水素ジエステル（Ｍ＝ＯＨの場合
）などである。
【００５１】
一部の実施形態において、式ＩＶは酸または塩、エステル、もしくはアミドなどの酸誘
導体である。一部の実施形態において、Ｍは、独立して、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり
、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１個または複数のヘテロ原子を含有し得る場
合により置換されたヒドロカルビル残基、薬学的に許容されるカチオン、および正電荷の
窒素含有イオンからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｍの存在により、
式ＩＶの化合物の活性代謝物の抗生物質活性が実質的に破壊されることはない。しかし、
一部の実施形態において、Ｍの存在により抗生物質活性の程度が変わる可能性がある。
【００５２】
一部の実施形態において、上述のヒドロカルビル残基上の任意選択の置換基は、同様に
式ＩＶの化合物の活性代謝物の抗生物質活性を実質的に破壊することはない。しかし、一
部の実施形態において、該置換基により抗生物質活性の程度が変わる可能性がある。抗生
物質活性は、実施例５に記載のマウス敗血症モデルなどの当技術分野において知られてい
る様々な方法により測定することができる。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「ヒドロカルビル残基」は、炭素および水素のみを含
有する残基を指す。該残基は、脂肪族または芳香族、直鎖状、環式、分岐状、飽和または
不飽和でもよい。ヒドロカルビル残基は、示している場合、置換基残基の炭素および水素
員に加えてヘテロ原子を含有し得る。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具
体的に述べている場合、ヒドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル
基等も含有することができ、またはヒドロカルビル残基の「主鎖」内にヘテロ原子を含有
する。一部の実施形態において、ヒドロカルビル残基は、１〜２０個のＣを有し、Ｏ、Ｓ
およびＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含有する。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」
という用語は、直鎖および分岐鎖および環式の一価置換基を包含する。その例としては、
メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル
、３−ブチニル等が挙げられる。一般に、アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基
は、１〜６個のＣ（アルキル）、２〜６個のＣ（アルケニルまたはアルキニル）または３
〜６個のＣシクロアルキルなどの１〜１０個のＣ（アルキル）または２〜１０個のＣ（ア
ルケニルまたはアルキニル）を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテ
ロアルキニルは、同様に定義されるが、主鎖残基内に１〜２個のＯ、ＳもしくはＮヘテロ
原子またはそれらの組合せを含有し得る。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「アシル」は、カルボニル基を介してさらなる残基に
結合するアルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連するヘテロ型の定義を包含する。
【００５６】
「芳香族」部分は、フェニルまたはナフチルなどの単環式または縮合二環式部分を指し
、「ヘテロ芳香族」も、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含
有する単環式または縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の包含により、５員環ならびに６
員環の包含が可能となる。したがって、一般的な芳香族系としては、ピリジル、ピリミジ
ル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル等が挙げられる。その環系全体
の電子分布の点から芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系がこの定
義に包含される。一般に、該環系は、５〜１２個の環員原子を含有する。
【００５７】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、置換または非置
換、飽和または不飽和の炭素鎖を含めた一般に１〜６Ｃの炭素鎖を介して別の残基に結合
している芳香族およびヘテロ芳香族系を指す。これらの炭素鎖はカルボニル基も含むこと
ができ、それにより、それらがアシル部分として置換基を提供することができるようにな
る。
【００５８】
任意選択の置換基は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、Ｎ−アリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲ
ＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ
２からなる群から選択することができ、式中、各Ｒは、独立してＨまたはアルキル（１〜
４Ｃ）である。
【００５９】
Ｍ＝ＯＲ１である一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアルカリ金属カチオンも
しくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンとすることができる。一部の実施形
態において、該金属カチオンはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、アル
ミニウム、亜鉛、またはリチウムカチオンである。
【００６０】
Ｍ＝ＯＲ１である一部の実施形態において、Ｒ１は、アンモニウムなどの式ＩＶの負電
荷の酸素と塩を形成する正電荷の窒素含有基、およびイミダゾール、Ｎ−メチルグルカミ
ン、コリン、ピペラジン、トロメタミン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシル
アミン、またはベンザチンの四級化または正電荷の塩とすることができる。この文脈にお
いて、「四級化」は、二重結合を有するものなど、４つペンダント基または結合を有する
窒素などの、４つの結合を有し、したがって正味の正電荷を有する窒素原子を指す。一部
の実施形態において、ペンダント基は、１個または複数の水素を含み得る。一部の実施形
態において、ＭはＯ−イミダゾリウム塩、すなわち、−Ｏ−
【００６１】
【化２０】
0006010196.tif 000021
である。
【００６２】
そのアイデンティティー（identity）が当技術分野においてよく知られている薬学的に
許容されるカチオンが、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．
Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、国際純正応用化学連合
（International Union of Pure and Applied Chemistry）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２０
０２、ならびに、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」のＬ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、Ｄ．Ｃ．Ｍｏ
ｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１３巻、Ｍａ
ｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎ
ｇ  １９９５年、４５３〜４９９頁に列挙されている。
【００６３】
一部の態様において、該化合物は、米国特許出願第１２／５７７，０８９号（２００９
年１０月９日出願）に開示されている、以下の構造
【００６４】
【化２１】
0006010196.tif 000022
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立してＨおよびＦから選択されるが、ただし、Ｒ１ａ
およびＲ１ｂの少なくとも一方はＦである）
を有する二量体または該二量体の薬学的に許容される塩ではない、
【００６５】
Ｈｅｔは、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルなどの、少なくとも１個のＮ、Ｏ、ま
たはＳ原子を含む場合により置換された五または六員複素環である。
【００６６】
一部の態様において、該化合物は、米国特許出願第１２／６９９，８６４号（２０１０
年２月３日出願）に開示されている二量体、すなわち、
【００６７】
【化２２】
0006010196.tif 000023
ではない。
【００６８】
式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物などのオキサゾリジノン含有抗生物質の活性代謝物の
リン酸化を含めた様々な方法により調製することができる。式Ｉ化合物などの活性代謝物
の２当量以上を用いてリン酸化反応を実施する場合、式ＩＩＩなどのビスエステルの形成
が好ましい。しかし、一部の実施形態において、該ビスエステルは無効な抗生剤であり、
したがって、全てのリン酸エステル含有化合物が有効とは限らないことを示している。し
たがって、一部の実施形態において、２当量未満の式Ｉ化合物などの活性代謝物を使用す
る。リン酸化法は、一般に、オキシ塩化リン、ＰＯＣｌ３などの求電子的リン（Ｖ）化合
物、またはカルボジイミドなどの脱水剤の存在下でのリン酸エステルの使用を伴うが、他
の方法を使用することができる。例えば、式ＩＶの化合物は、二リン酸エステルなどのリ
ン酸含有エステルと式Ｉの化合物などの活性代謝物とのエステル交換反応により調製する
ことができる。そのようなエステル交換反応はよく知られている。同様に、式ＩＶの化合
物は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの脱水剤を用いた処理により、式ＩＩの
一リン酸エステルなどのオキサゾリジノン含有リン酸エステルから高収率で調製すること
ができる。
【００６９】
一部の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式Ｉなどのオキサゾリジノン含有抗生物
質の抗菌剤の水溶性プロドラッグとしての有用性を有する。一部の実施形態において、式
ＩＶリン酸二量体は、式ＩＩの一リン酸エステルなどのオキサゾリジノン含有リン酸エス
テルより長いｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期を有する。したがって、一部の実施形態において
、式ＩＶの化合物は、活性代謝物（例えば、式Ｉ）をより長期間にわたって放出し、それ
により該抗菌剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長される。より長い生物学的半減期により、
活性化合物が最小阻止濃度（ＭＩＣ）を越えたままである時間が増大し、それにより、よ
り低い薬物用量で有効性が促進される。より長い半減期により、抗菌薬物の一部の実施形
態の最大濃度、Ｃｍａｘも低減し、それにより、Ｃｍａｘが薬力学的要因となる副作用が
低減する。
【００７０】
当業者には、本明細書に開示の化合物から様々なプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物
、および多形体を生成することができ、様々な同位体で置換された変異体（例えば、水素
の重水素、炭素の１３Ｃ、窒素の１５Ｎ、またはリンの３２Ｐでの置換を介して）も容易
に生成することができることが理解されよう。全てのそのような誘導体は本開示の範囲内
に含まれるものである。
【００７１】
別の態様において、本開示は、１種または複数の生理学的に許容される界面活性剤、追
加の担体、希釈剤、医薬品添加物、平滑剤、沈殿防止剤、皮膜形成物質、およびコーティ
ング助剤、またはそれらの組合せ、ならびに本明細書に開示の組成物を含む医薬組成物に
関する。治療用途に許容される追加の担体または希釈剤は医薬分野でよく知られおり、例
えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０年）に記載されている。保存剤、安定剤
、染料、甘味料、芳香剤、風味剤等を該医薬組成物中に提供することができる。例えば、
安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存剤
として添加し得る。さらに、抗酸化剤および懸濁剤を使用することができる。様々な実施
形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等を界面活性剤として使
用することができ、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロー
ス、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナト
リウム、リン酸水素カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース等を医薬品添加
物として使用することができ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を平滑剤と
して使用することができ、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズを沈殿防止剤
もしくは潤滑剤として使用することができ、セルロースもしくは糖などの炭水化物の誘導
体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテー
ト−メタクリレートコポリマーを沈殿防止剤として使用することができ、フタル酸エステ
ルなどの可塑剤を沈殿防止剤として使用することができる。
【００７２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の化合物と希釈剤または追加の担体など
の他の化学成分との混合物を指す。該医薬組成物により、該化合物の生体への投与が容易
になる。医薬組成物を投与する多数の技術が当技術分野に存在し、経口、注射、エアロゾ
ル、非経口、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物は、遊
離酸二水素リン酸を水酸化ナトリウムまたは水酸化マグネシウムなどの無機または有機塩
基と反応させることにより得ることもできる。一部の実施形態において、本明細書に開示
の化合物の薬学的に許容される塩（例えば、静脈内製剤の製造の間にｉｎ  ｓｉｔｕで作
製する）を提供する。
【００７３】
「担体」という用語は、化合物の細胞または組織への組込みを容易にする化学的化合物
を指す。
【００７４】
「希釈剤」という用語は、対象の組成物を溶解し、化合物の生物活性形態を安定化する
、水に希釈された化学的化合物を指す。当技術分野において、緩衝液に溶解した塩が希釈
剤として利用される。１種の一般に使用される緩衝液は、ヒト血液の塩条件を模倣してい
るため、リン酸緩衝食塩水である。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを調節することができる
ため、緩衝希釈剤により化合物の生物活性が変わることは稀である。本明細書において使
用する場合、「医薬品添加物」は、非限定的な例として嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑
性、崩壊能等を組成物にもたらすために該組成物に添加する不活性物質を指す。「希釈剤
」は医薬品添加物の一種である。
【００７５】
「生理学的に許容される」という用語は、該化合物の生物活性および特性を阻害しない
担体または希釈剤を指す。
【００７６】
本明細書に記載の医薬化合物は、それら自体を、あるいはそれらが併用療法のように他
の活性成分と、または好適な担体もしくは医薬品添加物（複数可）と混合される医薬組成
物中でヒト患者に投与することができる。一部の実施形態において、剤形は、該化合物そ
れ自体が投与される形態を包含する。さらに、剤形は、医薬組成物を包含し得る。当業者
には理解されるであろうが、いずれの場合も、該剤形は、特定の投与プロトコルの一部と
して、細菌感染症を治療するのに十分な量の二量体化合物を含み得る。本出願の化合物の
製剤化および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ
、ＰＡ、第１８版、１９９０年に見出すことができる。
【００７７】
投与の好適な経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸投与、筋肉
内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼
内注射を含めた非経口送達を挙げ得る。該化合物は、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、
（エレクトロトランスポートを含めた）経皮パッチ等を含めた持続または制御放出剤形で
、所定の速度で、長期および／または時限パルス投与のために投与することもできる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている方式、例えば、従来の混合、溶解、顆
粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスにより製造
することができる。
【００７９】
医薬組成物は、活性化合物を処理して薬学的に使用できる製剤にすることを容易にする
医薬品添加物および助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して、
任意の従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤化は、選択される投与の経路に
依存する。当技術分野、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適であり理解されているように、よく知られてい
る技術、希釈剤、担体、および医薬品添加物のいずれかを使用することができる。
【００８０】
注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射の前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固
体形態、またはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。好適な医薬品
添加物は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン
、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。さらに、所望であれ
ば、注射可能な医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性の補助物質を含有
し得る。生理学的に適合性の緩衝液としては、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩
緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、吸収増強製剤を利用し得
る。
【００８１】
経粘膜投与については、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤において使用することが
できる。
【００８２】
例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性
形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性の
注射懸濁液として調製することができる。水性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、該懸濁液の粘度を増大させ
る物質を含有し得る。場合により、該懸濁液は、高度に濃縮された溶液の調製を可能にす
るために、好適な安定剤または該化合物の溶解度を増大させる作用剤も含有し得る。注射
用の製剤は、保存剤を添加した単位剤形で、例えば、アンプルまたは多回用量容器で提供
することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマル
ジョンなどの形態をとることができ、懸濁、安定化および／または分散剤などの製剤化剤
を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用の前に、好適なビヒクル、例えば、発熱物質
を含まない滅菌水で構成するための粉末形態でもよい。
【００８３】
経口投与については、該組成物は、対象の組成物を当技術分野においてよく知られてい
る薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。カ
チオンポリマー担体に加えて使用し得るそのような担体により、本発明の組成物は、治療
される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、
スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口用途のための医薬製剤は、活性
化合物を固体の医薬品添加物と組み合わせること、場合により生じた混合物を粉砕するこ
と、および所望であれば好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して錠剤または
糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。好適な医薬品添加物は、特に、ラクトー
ス、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；例えば、トウモロコシ
デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカン
ト、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ポビドンな
どのセルロース製剤などの賦形剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン（例
えばクロスポビドン）、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのそ
の塩などの崩壊剤を添加し得る。好適なコーティングを有する糖衣錠コアを提供する。こ
の目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポー
ルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液
、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を使用することができる。識
別のためまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コー
ティングに染料または顔料を添加し得る。
【００８４】
経口で使用することができる医薬製剤としては、ゼラチンできたプッシュフィットカプ
セル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤できた軟密
封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの賦形剤、デン
プンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑
剤、ならびに場合により安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟カプセル
中で、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど
の好適な液体に溶解または懸濁し得る。さらに、安定剤を添加し得る。全ての経口投与用
の製剤は、そのような投与に適した投与量とすべきである。
【００８５】
頬側投与については、該組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形
態をとることができる。
【００８６】
吸入による投与については、該組成物は、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または
他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形態
で都合良く送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達す
るためのバルブを設けることにより決定することができる。該化合物の粉末ミックスおよ
びラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有する、吸入器または通気器にお
いて使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよび薬包を製剤化することができる
。
【００８７】
本明細書において、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を包含する用途のための、医薬分
野においてよく知られている様々な医薬組成物をさらに開示している。これらの用途のた
めの好適な浸透剤は、一般に当技術分野において知られている。そのような好適な医薬製
剤は、滅菌等張性であるように製剤化され、安定性および快適性のために緩衝化される場
合が最も多く、かつ好ましい。鼻腔内送達用の医薬組成物としては、正常な線毛作用を確
実に維持するための鼻腔分泌物を多くの点で模倣するように調製される場合が多い滴剤お
よび噴霧剤も挙げ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれておりＲｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０年）に開示されており、
当業者によく知られているように、好適な製剤は、等張性であり、５．５〜６．５のｐＨ
を維持するためにわずかに緩衝化されている場合が最も多く、かつ好ましく、抗菌保存剤
および適切な薬物安定剤を含む場合が最も多く、かつ好ましい。耳介内送達用の医薬製剤
としては、耳における局所適用のための懸濁液および軟膏が挙げられる。そのような耳用
製剤用の一般的な溶媒としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
【００８８】
該組成物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有
する坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物中に製剤化することもできる。
【００８９】
前述の製剤に加えて、該組成物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのよ
うな長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注
射により投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、好適なポリマーまた
は疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と
共に、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化する
ことができる。
【００９０】
疎水性化合物については、好適な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤
、水混和性有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系とすることができる。使用する一
般的な共溶媒系は、無水エタノール中で体積を調整した、３％ｗ／ｖベンジルアルコール
、８％ｗ／ｖの該非極性界面活性剤ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ８０（商標）、および６５％
ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。当然のことな
がら、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なうことなく相当に変えるこ
とができる。さらに、共溶媒成分のアイデンティティーを変えることができ、例えば、Ｐ
ＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用するこ
とができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変えることができ、他の生体
適合性のポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールを代替する
ことができ、他の糖または多糖がデキストロースを代替することができる。
【００９１】
細菌感染症を治療する方法は、本明細書に記載の治療化合物の治療有効量を投与するス
テップを含み得る。細菌感染症を治療するステップは、手術を受けているまたは受けよう
としている対象、免疫無防備状態の対象、または該化合物が投与されなかった場合に感染
する危険性がある対象などの感染症の危険性が切迫した対象において、感染または感染の
拡大を予防するために治療化合物を予防的に投与するサブステップも含み得る。該化合物
は、広範囲の細菌に対して、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Enterococcus）（ＶＲＥ）に対して抑制
活性を示し、その比較的低濃度またはｉｎ  ｖｉｖｏで優れた相対抗生物質活性を有する
。さらに、本発明の化合物は、ブドウ球菌（Staphylococcus）、腸球菌（Enterococcus）
および連鎖球菌（Streptococcus）などのグラム陽性細菌、バクテロイデス属（Bacteroid
es）およびクロストリジウム属（Clostridia）などの嫌気性微生物、ならびに結核菌（My
cobacterium tuberculosis）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium aviu
m）などの耐酸性微生物を含めた様々なヒトおよび動物病原体に対して強力な抗菌活性を
発揮し得る。一実施形態において、治療または寛解することができる細菌感染症はＭＲＳ
Ａである。
【００９２】
本明細書に記載の組成物または医薬組成物は、任意の好適な手段により対象に投与する
ことができる。投与の方法の非限定的な例としては、とりわけ、当業者により活性化合物
を生きている組織と接触させるのに適切と見なされる、（ａ）経口経路を介した投与（カ
プセル、錠剤、顆粒、噴霧剤、シロップ、または他のそのような形態中での投与を包含す
る）、（ｂ）直腸、経膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内などの非経口経路を介し
た投与（水性懸濁液、油性の製剤等としてまたは点滴、噴霧剤、坐剤、膏薬、軟膏等とし
ての投与を包含する）、（ｃ）輸液ポンプ送達を含めた皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、
皮内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内等の注射を介した投与、ならびに（ｄ）局所投与
が挙げられる。
【００９３】
投与に適した医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分を含
有する組成物を包含する。一部の実施形態において、化合物の治療有効量は、例えば、哺
乳動物の対象（例えば、ヒト）において細菌感染症を治療するのに有効な量である。用量
として必要な本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与の経路、ヒトを含めた処置さ
れる動物の種類、および対象としている特定の動物の身体的特徴に依存する。該用量は、
所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食事、併用薬剤などの因子
および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。より具体的には、治療有効量は
、疾患の症状の予防、緩和もしくは寛解、または処置される対象の生存期間の延長に有効
な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供する詳細な開
示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９４】
投与される有用なｉｎ  ｖｉｖｏ投与量および特定の投与の様式が、年齢、体重および
処置される哺乳動物種、利用される特定の化合物、およびこれらの化合物が利用される特
定の用途に応じて変化し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。有効な投与量レ
ベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、当業者が通常の
薬理学的方法を使用して実現することができる。一般に、製品のヒト臨床適用は低い投与
量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増大する。あるいは、許
容されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本方法に
より同定された組成物の有用な用量および投与の経路を確定することができる。
【００９５】
ヒト以外の動物試験において、有望な製品の適用はより高い投与量レベルで開始し、所
望の効果がもはや達成されなくなり、有害な副作用が消失するまで投与量を減少させる。
該投与量は、所望の効果および治療の効能に応じて広範囲に及び得る。一般に、投与量は
、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクロ
グラム／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。あるいは、投与量は、当業者
により理解されるように、患者の表面積に基づいて算出することができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物の正確な処方、投与の経路および投与量は、患者の状態を考慮して
個々の医師が選択することができる。（例えば、特に第１章、１頁を参照しながら参照に
よりその全体が本明細書に組み込まれている「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」のＦｉｎｇｌら１９７５年を参照せよ
）。一部の実施形態において、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０
．５〜約１０００ｍｇ／ｋｇとすることができる。投与量は、患者の必要性に応じて、単
回投与量または１日もしくは複数日の間に投与される２回以上の一連の投与量とすること
ができる。少なくとも一部の状態について化合物のヒト投与量が確立されている場合、本
発明は、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜約５００％、
より好ましくは約２５％〜約２５０％である投与量を使用する。新たに発見された医薬組
成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物にお
ける毒性試験および有効性試験により認定されたｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖ
ｏ試験に由来するＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、または他の適切な値から推測することが
できる。
【００９７】
主治医が、毒性または臓器不全が原因で投与を終了、中断、または調整する方法および
時期を知っているであろうことに留意されたい。逆に、主治医は、臨床応答が（毒性を除
いて）十分ではない場合に治療をより高いレベルに調整することも知っているであろう。
対象となる障害の管理において投与される用量の大きさは、治療される状態の重症度およ
び投与の経路により変動する。状態の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価
方法により評価し得る。さらに、用量およびおそらく用量頻度は、また、個々の患者の年
齢、体重、および応答に応じて変動する。上で論じたものに匹敵するプログラムを獣医学
において使用することができる。
【００９８】
正確な投与量は、薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量はある程度一般化す
ることができる。成人のヒト患者の１日の投与量レジメンは、例えば、活性成分約０．１
ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口
用量とすることができる。他の実施形態において、活性成分約０．０１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１〜約４０ｍｇの静脈内、皮下、ま
たは筋肉内用量を使用する。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は遊離酸として
算出し得る。一部の実施形態において、該組成物を１日あたり１〜４回投与する。あるい
は、本発明の組成物は、静脈内持続点滴により、好ましくは最大で１日あたり約１０００
ｍｇの用量で投与することができる。当業者には理解されようが、特定の状況において、
特に侵襲性の疾患または感染症を有効および積極的に治療するために、本明細書に開示の
化合物を、上述の好ましい投与量範囲を上回る、またははるかに上回る量で投与すること
が必要となり得る。一部の実施形態において、継続的な治療の期間、例えば１週間以上、
または数カ月もしくは数年、該化合物を投与する。
【００９９】
投与の量および間隔は、抗生物質効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに
十分な活性部分の血漿レベルをもたらすために個別に調整することができる。ＭＥＣは化
合物毎に変動するが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを達成
するのに必要な投与量は、固体の特徴および投与の経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣア
ッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿濃度を求めることができる。
【０１００】
ＭＥＣ値を使用して投与の間隔も決定することができる。組成物は、時間の１０〜９０
％、好ましくは３０と９０％の間、最も好ましくは５０と９０％の間、ＭＥＣを越える血
漿レベル維持するレジメンを使用して投与すべきである。
【０１０１】
局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係していな
い可能性がある。
【０１０２】
投与される組成物の量は、治療される対象、対象の体重、感染症の重症度、投与の方式
および処方する医師の判断に依存し得る。
【０１０３】
本明細書に開示の組成物は、知られている方法を使用して有効性および毒性について評
価することができる。例えば、該化合物の毒性は、哺乳動物などの細胞系、好ましくはヒ
トの細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を求めることにより確立することができる。そ
のような試験の結果は、哺乳動物などの動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性を
予測するものである場合が多い。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの
動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、知られている方法を使用して求めることがで
きる。特定の化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法、動物モデル、またはヒト臨床試
験などの複数の認められている方法を使用して確立することができる。認められているｉ
ｎ  ｖｉｔｒｏモデルは、ほぼ全てのクラスの状態について存在している。同様に、許容
される動物モデルを使用して、そのような状態を治療するための化学物質の有効性を確定
ことができる。有効性を求めるためのモデルを選択する場合、当業者は、最先端技術によ
り、適切なモデル、用量、および投与の経路、およびレジメンを選択するように導かれ得
る。当然のことながら、ヒトにおける化合物の有効性を求めるためにヒトの臨床試験も使
用することができる。
【０１０４】
該組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１種または複数の単位剤形を含有し得
るパックまたはディスペンサー装置中に提供することができる。該パックは、例えば、ブ
リスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。該パックまたはディスペン
サー装置には投与の説明書を添付することができる。該パックまたはディスペンサーには
、医薬品の製造、使用、または販売を規制している行政機関が定めた形態の容器に付随す
る注意書きも添付することができ、その注意書きは、該機関によるヒトまたは動物への投
与のための薬物の形態の承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品
医薬品局（Food and Drug Administration）により処方薬について承認されたラベリング
、または承認された製品挿入物とすることができる。適合性の医薬担体中に製剤化した本
発明の化合物を含む組成物も調製し、適切な容器に入れ、適応症の治療のためにラベリン
グすることができる。
【０１０５】
医薬品産業における一部の実施形態において、医薬組成物を製剤化する場合に実質的に
純粋な物質を提供することが標準的な慣習となっている。したがって、一部の実施形態に
おいて、「実質的に純粋な」は、例えば、少量の非晶物質または他の物質を含み得る医薬
品を製剤化するために必要な純度の程度を指し、該物質は、依然として、医薬用途に適し
た十分な注入性、吸湿性の欠如、および純度を達成する。一部の実施形態において、実質
的に純粋な化合物は、重量基準で少なくとも約９６％の該化合物（少なくとも約９６．１
％、９６．２％、９６．３％、９６．４％、９６．５％、９６．６％、９６．７％、９６
．８％、９６．９％、９７％、９７．１％、９７．２％、９７．３％、９７．４％、９７
．５％、９７．６％、９７．７％、９７．８％、９７．９％、９８％、９８．１％、９８
．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、
９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、
９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％などの該化合物）を
含有する。
【０１０６】
「およそ」、「約」、および「実質的に」という用語は、本明細書において使用する場
合、依然として所望の機能を果たすまたは所望の結果を達成する、述べた量に近い量を表
す。例えば、「およそ」、「約」および「実質的に」という用語は、述べた量からの誤差
が１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、および０．０１％未満内の量を指す
ことができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１０７】
リン酸一水素ジエステル、式ＩＩＩの調製
この実施例および以下の実施例において、「式ＩＩＩ」は、式中、Ｚが
【０１０８】
【化２３】
0006010196.tif 000024
であり、Ｍ＝ＯＨである化合物を指す。
【０１０９】
マグネチックスターラー、窒素入口／出口および熱電対を備えた１Ｌの３つ口丸底フラ
スコに以下の式Ｉａの化合物（１６．０ｇ、０．０４９９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３２０ｍＬ
、２０容量）およびＥｔ３Ｎ（２１．９ｇ、０．２１６ｍｏｌ、５．０当量）を充填した
。
【０１１０】
【化２４】
0006010196.tif 000025
【０１１１】
シリンジを介してＰＯＣｌ３（３．３１ｇ、０．０２１６ｍｏｌ、０．５当量）を５分
にわたって滴下した。反応温度を２５℃未満に維持した。バッチを室温で１６時間熟成し
、その時点で反応が完了したことがＨＰＬＣ分析（ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８）により示さ
れた。次いで、反応器を氷水浴に浸漬し、３２０ｍＬのＨ２Ｏを充填した５００ｍＬの添
加漏斗を反応器に取り付けた。反応の温度が２．７℃に達すると、Ｈ２Ｏを３０分にわた
って滴下した。反応の温度を１０℃未満に維持した。Ｈ２Ｏの添加が完了すると、氷水浴
を除去し、バッチを３時間熟成した。溶液を２Ｌの丸底フラスコに移し、減圧下で回転蒸
発器で濃縮した。溶液からの大部分のＴＨＦの除去後、水性混合物を１Ｌ分のＣＨ２Ｃｌ
２：ＭｅＯＨ（９：１）で５回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を併せ、濃縮して暗色油とした
。この粗製物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２０
％２Ｎ  ＮＨ３で溶離して、２００ｇのシリカゲルで精製した。（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２中の２０％２Ｎ  ＮＨ３で溶離するＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３により判断したところ）主に
ビスエステルを含有する画分を併せ、減圧下で回転蒸発器で濃縮し、その間に白色の沈殿
物が観察された。スラリーを含有するフラスコを回転蒸発器から取り外し、磁気撹拌子を
取り付け、室温まで冷却させながら３時間にわたって撹拌させ、その間にスラリーが増粘
した。固形物を濾過し、真空オーブン中で４５℃で１６時間乾燥して、オフホワイトの固
形物として３．５５ｇのビスエステルを得た（収率２０％）。ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：
９９．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１６．３ｍｉｎ。この反応を繰り返し、式ＩＩＩの化合物
の併せたロット（６．７ｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨ（１５容量）中でスラリー化した。
該スラリーを４０℃まで３０分加熱し、次いで、１時間にわたって室温まで冷却させた。
オフホワイトの固形物を濾過し、真空オーブン中で４０℃で１６時間乾燥して、６．１５
ｇの式ＩＩＩの化合物を得た（収率９２％）。該生成物の１ＨｎｍＲ分析は割り当てた構
造と一致していた。ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：９９．０％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１６．３ｍ
ｉｎ。
【実施例２】
【０１１２】
二リン酸二水素ジエステル、式ＩＶの調製
実施例２〜５において、「式ＩＶ」は、式中、Ｚが
【０１１３】
【化２５】
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であり、ｎ＝０およびＭ＝Ｏ−イミダゾリウム塩である化合物を指す。
【０１１４】
マグネチックスターラー、窒素入口／出口および熱電対を備えた２５０ｍＬの３口丸底
フラスコに以下の式ＩＩａの化合物（５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミ
ダゾール（８９０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＤＭＦ（１００ｍＬ、２
０容量）を充填した。
【０１１５】
【化２６】
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【０１１６】
懸濁液を５０℃まで加熱し、その温度で４時間保持し、その時点で反応が完了したこと
がＨＰＬＣ分析（ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８）により示された。反応物を５０℃で濾過し、
真空オーブン中で５０℃で２４時間乾燥して、オフホワイトの固形物として５．１５ｇの
イミダゾリウム塩（すなわち、式ＩＶの化合物）を得た（収率９８％）。該生成物の１Ｈ
ｎｍＲ分析は、割り当てた構造と一致していた。ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：９４．５％（
ＡＵＣ）、ｔＲ＝１４．６ｍｉｎ。
【０１１７】
【表１】
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【実施例３】
【０１１８】
薬物動態測定
Ｂａｌｂ／ｃ雌マウス、６〜７週齢（約２０ｇ）を３匹の動物の処置群に無作為化した
。試験化合物のそれぞれの薬物動態を評価した。尾静脈を介してまたは経口で試験化合物
（１０ｍｇ／ｋｇ）を試験マウスに投与した。５（静脈内投与した化合物のみ）、１５、
３０分および１、４、６、８、１２および２４時間（各時点でｎ＝３）の時点で、心臓穿
刺により血液を採取した。有効なＨＰＬＣ／ＵＶ法の使用を介して、式Ｉａ、（実施例１
に定義の）ＩＩＩ、および（実施例２に定義の）ＩＶの化合物のそれぞれの血漿濃度を分
析した。データを図１および図２にプロットしている。
【０１１９】
【表２】
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【０１２０】
【表３】
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【０１２１】
【表４】
0006010196.tif 000031
【実施例４】
【０１２２】
最小阻止濃度測定
臨床検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute）（ＣＬＳＩ）が
承認した方法（Ｍ７−Ａ７）に従ってブロス微量希釈により最小阻止濃度を測定し、Ａｌ
ａｍａｒ  Ｂｌｕｅを使用して可視化して細胞生存度を判断した。該化合物のそれぞれの
希釈度を黄色ブドウ球菌（S. aureus）Ｓｍｉｔｈ株または黄色ブドウ球菌（S. aureus）
＋２０％マウス血清に対して試験した。
【０１２３】
【表５】
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【実施例５】
【０１２４】
有効性試験：マウス敗血症モデル
Ｂａｌｂ／ｃ雌マウス、６〜７週齢（約２０ｇ）を１０匹の動物の処置群に無作為化し
た。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）Ｓｍｉｔｈ株ＡＴＣＣ＃１３７０９を、
ＢＨＩ培地において３７℃で終夜培養した。細胞を１：１０逆希釈し、５時間増殖させた
。マウスを感染させるのに使用した菌種は、５％ブタ胃ムチン／ＰＢＳ中の培養物を１×
１０６ｃｆｕ／ｍｌの濃度まで希釈することにより用意した。段階希釈および培養物のプ
レーティングにより開始ｃｆｕ／ｍｌを求めるために１００μｌの培養物／ムチンを取っ
ておいた。投薬の直前にマウスに５００μｌの菌種を感染させた。感染の１５分以内に薬
物を投与した。
【０１２５】
算出した全てのマウスの平均体重の（約２０ｇ）に基づいて、表６および７に記載の濃
度で試験化合物のそれぞれの静脈内用量をマウスに投与した。感染の４８時間後、生存し
ているマウスの数を求めた。
【０１２６】
【表６】
0006010196.tif 000033
【０１２７】
表６のデータは、生存率が感染対照と同様であるため、式ＩＩＩが抗生物質として無効
であることを示しており、したがって、全てのリン酸エステル含有化合物が有効とは限ら
ないことを示している。
【０１２８】
【表７】
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【０１２９】
表７のデータは、１０および５ｍｇ／ｋｇの投与量で２４および４８時間後の１００％
（すなわち、１０／１０）の生存率を示している。理論に縛られるものではないが、式Ｉ
Ｖにおける追加のリン酸エステルの存在により、式ＩＩＩと比較してＺ部分の間の空間が
増大し、それによりホスファターゼがより容易にリン酸エステルを切断すると考えられる
。したがって、Ｚ部分の間の追加のリン酸エステル基の存在が二リン酸エステルと同様に
作用することが期待される。
【０１３０】
【表８】
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【０１３１】
実施例５の有効性試験の記述と同じ手順を使用した。表８のデータは、表８に示してい
るように、５および２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＴＲ−７０１（式Ｉａのリン酸二ナト
リウム塩）と比較して、（実施例２に定義の）式ＩＶの静脈内投与により生存率が驚くほ
ど増大したことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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