(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性ピロリドンカルボン酸の濃度が８０ｗｔ％以上９３ｗｔ％未満である光学活性ピロリドンカルボン酸含有水溶液中で、光学活性グルタミン酸を常圧下、１１５℃〜１４０℃で加熱環化させることを特徴とする光学活性ピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法。
【請求項２】
光学活性ピロリドンカルボン酸の濃度が８０ｗｔ％以上９３ｗｔ％未満である光学活性ピロリドンカルボン酸含有水溶液を調製する第一工程、光学活性グルタミン酸を投入し常圧下、１１５℃〜１４０℃で加熱環化させる第二工程、生成した光学活性ピロリドンカルボン酸を含む反応溶液を引き抜く第三工程を含む、光学活性ピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法。
【請求項３】
請求項２に記載の第一工程乃至第三工程を１サイクルとし、第三工程で反応溶液を一部引き抜いた場合の残りの反応溶液を次サイクルの第一工程に用いる、光学活性ピロリドンカルボン酸またはその塩の連続製造方法。
【請求項４】
第二工程で投入する光学活性グルタミン酸の重量が、光学活性ピロリドンカルボン酸含有水溶液中の光学活性ピロリドンカルボン酸の重量に対して、１０％〜５００％である請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
光学活性グルタミン酸の一部または全部を光学活性グルタミン酸塩とする請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
第一工程において、光学活性ピロリドンカルボン酸の一部または全部を光学活性ピロリドンカルボン酸塩とする請求項２から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
環化反応時の「光学活性グルタミン酸およびその塩、光学活性ピロリドンカルボン酸およびその塩」の合計モル数に対する「酸成分（光学活性グルタミン酸および光学活性ピロリドンカルボン酸）」の比率（酸モル比率）が９０％〜１０％である請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
光学活性ピロリドンカルボン酸の全重量に対して、生成物として引き抜く重量の割合（引き抜き率）が１０％〜１００％である請求項２に記載の製造方法。
【請求項９】
得られる光学活性ピロリドンカルボン酸またはその塩の光学純度が１００％〜９２％である、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
光学活性グルタミン酸と光学活性グルタミン酸塩の重量比が、５０：５０〜０：１００である請求項５に記載の製造方法。
【請求項１１】
光学活性ピロリドンカルボン酸と光学活性ピロリドンカルボン酸塩の重量比が、１００：０〜４０：６０である請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）は、香粧品素材としてのみならず医薬品等の原料としても有用な化合物である。ピロリドンカルボン酸は、グルタミン酸を加熱し、自己環化反応させることで合成されている。製造法として、無溶媒直接加熱法、溶媒存在下高圧高熱法、亜臨界加圧加熱法、酵素的環化法が知られている。【０００３】
特開平１−１３２５６０号公報（特許文献１）には、無溶媒直接加熱法が記載されている。無溶媒直接加熱法は、固体状態のグルタミン酸の１価のアルカリ土類金属塩を、分子内縮合の反応水を完全に駆出するまで１２０℃〜２５０℃の間の温度に加熱する製造方法である。無溶媒直接加熱法は、一見、工業上、簡便で生産効率も高いように見える。しかしながら、本製造法では、反応中の融解物は水飴状になり、冷却後には装置壁面に硬く固化するため、反応生成物の取り扱い上、必ずしも簡便な製造法でなかった。また、得られた固体状態のピロリドンカルボン酸を加熱すると、不純物である無水ピログルタミン酸が副生することが知られており（特公昭４１−１９４３１号公報（特許文献２）を参照のこと）、化学的に純度の高いピロリドンカルボン酸を得るという観点からも優れた製造法とはいえなかった。【０００４】
特公昭３７−１７９５９号公報（特許文献３）には、Ｌ−グルタミン酸を１９０〜２００℃に加熱溶解し生成する水を除去してピロリドンカルボン酸とする方法、さらに加熱してラセミ体を得る方法が記載されている。特開２００３−３４６８０号公報（特許文献４）には、グルタミン酸を高温高圧水を用いて反応させる方法が記載されている。これらの製造法においては、高温高圧に耐えるために、オートクレーブ（加熱釜）等が用いられる。よって、耐圧性のない汎用設備では製造することができないという点、容器内を減圧冷却するときにも反応が進行してしまうなど反応の制御の困難さの点から、汎用的で化学的純度、光学純度の高いピロリドンカルボン酸を得るために適した製造法とはいえなかった。【０００５】
特開平１０−６６５６６号公報（特許文献５）には、酵素的環化法が開示されている。酵素反応により常圧下、水中の温和なｐＨ、温度領域において、グルタミン酸から高反応率にピロリドンカルボン酸を得る方法が記載されている。しかしながら、特開平１０−６６５６６号公報実施例５に記載されているように、この手法では反応液１０ｍｌあたりピロリドンカルボン酸の収量は０．４ｍｇ（３００ｎｍｏｌ）程度にとどまり、工業的に適した製造法とは言えなかった。【０００６】
【特許文献１】特開平１−１３２５６０号公報
【特許文献２】特公昭４１−１９４３１号公報
【特許文献３】特公昭３７−１７９５９号公報
【特許文献４】特開２００３−３４６８０号公報
【特許文献５】特開平１０−６６５６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、化学的純度、光学純度の高いピロリドンカルボン酸またはその塩を、工業上簡便に、常圧下に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
鋭意研究の結果、本発明者らはピロリドンカルボン酸を含有する溶液中で、グルタミン酸を常圧下で加熱環化させることにより、上記課題を解決することができ、かつ連続的に製造できることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は以下の態様を含む。
〔１〕ピロリドンカルボン酸含有水溶液中で、グルタミン酸を常圧下で加熱環化させることを特徴とするピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法。
〔２〕ピロリドンカルボン酸含有水溶液を調製する第一工程、グルタミン酸を投入し常圧下で加熱環化させる第二工程、生成したピロリドンカルボン酸を含む反応溶液を引き抜く第三工程を含む、ピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法。
〔３〕〔２〕に記載の第一工程乃至第三工程を１サイクルとし、第三工程で反応溶液を一部引き抜いた場合の残りの反応溶液を次サイクルの第一工程に用いる、ピロリドンカルボン酸またはその塩の連続製造方法。
〔４〕第一工程で調製されるピロリドンカルボン酸含有水溶液のピロリドンカルボン酸の濃度が、６０ｗｔ％以上１００ｗｔ％未満である〔２〕または〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕加熱環化温度が１０５℃〜１５０℃である〔１〕から〔４〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔６〕第二工程で投入するグルタミン酸の重量が、ピロリドンカルボン酸含有水溶液中のピロリドンカルボン酸の重量に対して、１０％〜５００％である〔２〕から〔４〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔７〕グルタミン酸の一部または全部をグルタミン酸塩とする〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔８〕ピロリドンカルボン酸の一部または全部をピロリドンカルボン酸塩とする〔１〕から〔７〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔９〕環化反応時の「グルタミン酸およびその塩、ピロリドンカルボン酸およびその塩」の合計モル数に対する「酸成分（グルタミン酸およびピロリドンカルボン酸）」の比率（酸モル比率）が９０％〜１０％である〔７〕または〔８〕に記載の製造方法。
〔１０〕ピロリドンカルボン酸の全重量に対して、生成物として引き抜く重量の割合（引き抜き率）が１０％〜１００％である〔２〕から〔９〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔１１〕光学活性ピロリドンカルボン酸および光学活性グルタミン酸を用い、光学活性ピロリドンカルボン酸またはその塩を製造する〔１〕から〔１０〕のいずれか一項に記載の製造方法。
〔１２〕〔１１〕に記載の製造方法によって得られることを特徴とする、光学純度が１００％〜９２％であるピロリドンカルボン酸またはその塩。
〔１３〕〔１２〕に記載のピロリドンカルボン酸またはその塩を含む化粧料。
〔１４〕グルタミン酸とグルタミン酸塩の重量比が、５０：５０〜０：１００である〔７〕に記載の製造方法。
〔１５〕ピロリドンカルボン酸とピロリドンカルボン酸塩の重量比が、１００：０〜５０：５０である〔８〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、化学的純度、光学純度の高いピロリドンカルボン酸を、工業上簡便に、常圧下に、短時間で効率的に製造することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、連続製造方法を示すフロー図である。
【図２】図２は、ピロリドンカルボン酸濃度と沸騰温度（沸騰開始温度及び安定沸騰温度）の関係を示すグラフである。
【図３】図３は、反応温度と反応時間・反応率の関係を示すグラフである。
【図４】図４は、酸モル比率と反応時間・反応率の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明の製造法は、ピロリドンカルボン酸含有水溶液中で、グルタミン酸を常圧下で加熱環化させることを特徴とするピロリドンカルボン酸またはその塩の製造方法（以下本明細書において、「常圧製造方法」という。）である。本発明において加熱環化反応は常圧で進行させることができる。本明細書において「常圧」とは特に加圧も減圧もしない状態であり、大気圧と同等の状態をいう。
【００１４】
本発明の常圧製造方法は、生成したピロリドンカルボン酸の一部をピロリドンカルボン酸含有水溶液として再利用することにより、連続的にピロリドンカルボン酸またはその塩を製造することができる（以下本明細書において、「連続製造方法」という。）。
本発明の連続製造方法は、常圧製造方法で生成したピロリドンカルボン酸の全部または一部を再利用する態様である限り特に限定されるものではないが、好ましい態様としては、ピロリドンカルボン酸含有水溶液を調製する第一工程、グルタミン酸を投入し常圧下で加熱環化させる第二工程、生成したピロリドンカルボン酸を含む反応溶液を引き抜く第三工程を一サイクルとし、サイクルを繰り返して連続的に実施することが出来る。図１に、当該態様の連続製造方法を示した。
【００１５】
以下に、本発明の好適な態様について説明するが、本発明の常圧製造方法はこれに限定されない。
本発明の第一工程について説明する。第一工程は、ピロリドンカルボン酸を水に溶かし、所望の濃度、所望の温度のピロリドンカルボン酸含有水溶液を調製する工程である。本発明を連続で実施する場合、２サイクル目以後においては、第一工程は、前工程（第三工程）で残したピロリドンカルボン酸を含む反応溶液を所望の濃度、所望の温度の溶液に調整する工程である。前工程（第三工程）で残したピロリドンカルボン酸溶液をそのまま使用する場合には、２サイクル目以後においては第一工程を省略することが出来る。
【００１６】
水としては、具体的には市水、工業用水、イオン交換水、蒸留水等が挙げられる。反応系の共存成分を低下させるという観点では、イオン交換水や蒸留水がより好ましい。
【００１７】
使用するピロリドンカルボン酸は、光学活性体（Ｌ体もしくはＤ体）、あるいはラセミ体（ＤＬ体）のいずれであってもよい。本明細書において「光学活性」とは、Ｌ体およびＤ体の一方の量が他方より多い状態を意味し、Ｌ体およびＤ体が等量存在するラセミ体ではないことを意味する。また、「光学純度」とは、例えば、Ｌ体の場合は、Ｌ体及びＤ体の合計に対するＬ体の百分率を言う。
市販品として入手可能なピロリドンカルボン酸を使用することができる。市販品として入手可能なピロリドンカルボン酸は、Ｌ体であり、その光学純度は１００％〜５０％である。光学純度の高いピロリドンカルボン酸を得るとの観点から、使用するピロリドンカルボン酸はＬ体として光学純度が高いほど好ましく、例えば６０％以上であることが好ましく、７０％以上がより好ましく、８０％以上がさらに好ましく、９０％以上が特に好ましい。
【００１８】
２サイクル目以後の第一工程で使用するピロリドンカルボン酸含有水溶液は、それ以前のサイクルの第三工程で得たものを使用することができる。第一工程で使用するピロリドンカルボン酸はＬ体として光学純度が高いほど好ましく、例えば１００％〜６０％が好ましく、１００％〜７０％がより好ましく、１００％〜８０％が更に好ましく、１００％〜９０％が更により好ましく、１００％〜９２％が殊更好ましく、１００％〜９５％が特に好ましく、１００％〜９７％が最も好ましい。
第一工程で高光学純度のピロリドンカルボン酸を使用することにより、第三工程で高光学純度のピロリドンカルボン酸および／またはその塩を得ることができる。第三工程で得られるピロリドンカルボン酸および／またはその塩の光学純度は、例えば１００％〜６０％が好ましく、１００％〜７０％がより好ましく、１００％〜８０％が更に好ましく、１００％〜９０％が更により好ましく、１００％〜９２％が殊更好ましく、１００％〜９５％が特に好ましく、１００％〜９７％が最も好ましい。
【００１９】
ピロリドンカルボン酸含有水溶液の調製温度は、ピロリドンカルボン酸を均一に溶解させておくことができれば特に制限はない。溶解を迅速にするという点では、１０５℃以上が好ましく、１０８℃以上がより好ましく、１１０℃以上がさらに好ましく、１１３℃以上がさらにより好ましく、１１５℃以上が最も好ましい。特殊な装置を必要とせず、反応設備の劣化が進行しにくいという点では、２００℃以下が好ましく、１８０℃以下がより好ましく、１５０℃以下がさらに好ましく、１４０℃以下がさらにより好ましく、１３５℃以下が最も好ましい。調製温度と第二工程の環化反応を同温度とすることもできる。
【００２０】
「ピロリドンカルボン酸含有水溶液のピロリドンカルボン酸の濃度」とは、反応系中に含まれるピロリドンカルボン酸と水の全重量に対するピロリドンカルボン酸の重量の百分率を意味し、次式（１）から求めることができる。
【００２１】
【数１】
0005935689.tif 000002
【００２２】
従って、例えば、第二工程でグルタミン酸を投入して反応溶液中にグルタミン酸が含まれる場合であっても、グルタミン酸の重量は考慮しないものとする。
また、「ピロリドンカルボン酸含有水溶液のピロリドンカルボン酸の濃度」は、グルタミン酸を投入する直前及び直後のものであってもよく、さらには、加熱環化反応の開始時および反応進行中の任意の時点の濃度であってもよい。
加熱環化反応を短時間で効率的に進行させるためには、グルタミン酸を投入する直前又は直後、あるいは加熱環化反応の開始時の濃度により反応を制御するのが好ましい。
【００２３】
ピロリドンカルボン酸含有水溶液のピロリドンカルボン酸の濃度は、加熱環化反応が進行する濃度であれば特に制限はないが、反応効率を考えると、５０ｗｔ％より高い濃度が好ましく、５５ｗｔ％以上がより好ましく、６０ｗｔ％以上がさらに好ましく、６５ｗｔ％以上がさらにより好ましく、７０ｗｔ％以上がよりさらに好ましく、７５ｗｔ％以上が特に好ましく、８０ｗｔ％以上が殊更好ましい。また、濃度が高すぎると溶解に時間を要するため、１００ｗｔ％未満が好ましく、９８ｗｔ％以下がより好ましく、９５ｗｔ％以下がさらに好ましく、９３ｗｔ％以下がさらにより好ましく、９０ｗｔ％以下が最も好ましい。
【００２４】
本発明の一態様として、ピロリドンカルボン酸の一部または全部をピロリドンカルボン酸塩とすることもできる。可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩であり、最も好ましくはナトリウム塩である。これらは一種あるいは二種以上の混合物であっても良い。ピロリドンカルボン酸とピロリドンカルボン酸塩の重量比は、１００：０〜０：１００とすることができるが、１００：０〜２０：８０が好ましく、１００：０〜３５：６５がより好ましく、１００：０〜４０：６０がさらにより好ましく、１００：０〜５０：５０が最も好ましい。
ピロリドンカルボン酸の一部または全部をピロリドンカルボン酸塩とした場合の上記式（１）中の「ピロリドンカルボン酸の重量」は、フリー体のピロリドンカルボン酸とピロリドンカルボン酸塩の合計重量とし、後掲の式（２）中の「ピロリドンカルボン酸のモル数」は、フリー体のピロリドンカルボン酸とピロリドンカルボン酸塩の合計モル数とする。また、亜鉛塩のような多価金属塩のモル数は、ピロリドンカルボン酸イオンのモル数に基づくものとする。
【００２５】
本発明の第二工程について説明する。第二工程は、ピロリドンカルボン酸含有水溶液に、グルタミン酸を投入し常圧下で加熱環化させる工程である。
【００２６】
グルタミン酸の投入重量は、系の流動性が保持できれば特に制限はないが、ピロリドンカルボン酸含有水溶液中のピロリドンカルボン酸の重量に対して、１０％〜５００％である。ピロリドンカルボン酸の重量に対して、グルタミン酸の重量が多ければ系の流動性が悪化し反応が遅延することから３００％以下が好ましく、２００％以下がさらに好ましい。少なければピロリドンカルボン酸の取得量が低下することから、３０％以上が好ましく、５０％以上がさらに好ましく、７０％以上が最も好ましい。連続して実施する場合、前サイクルにおいて未反応であったグルタミン酸含有量をＨＰＬＣ等で定量することにより、投入するグルタミン酸の量を調整することができる。
【００２７】
使用するグルタミン酸は、Ｌ体もしくはＤ体の光学活性グルタミン酸、あるいはＤＬ体のラセミグルタミン酸、これらのいずれであってもよい。グルタミン酸のＬ体としての光学純度は高いほど好ましく、例えば１００％〜６０％が好ましく、１００％〜７０％がより好ましく、１００％〜８０％が更に好ましく、１００％〜９０％が更により好ましく、１００％〜９２％が殊更好ましく、１００％〜９５％が特に好ましく、１００％〜９７％が最も好ましい。
【００２８】
本発明の一態様として、グルタミン酸の一部または全部をグルタミン酸塩とすることができる。可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩であり、最も好ましくはナトリウム塩である。これらは一種あるいは二種以上の混合物であっても良い。グルタミン酸とグルタミン酸塩の重量比は、１００：０〜０：１００とすることができるが、８０：２０〜０：１００が好ましく、６５：３５〜０：１００がより好ましく、６０：４０〜０：１００がさらにより好ましく、５０：５０〜０：１００が最も好ましい。
グルタミン酸の一部または全部をグルタミン酸塩とした場合の後掲の式（２）中の「グルタミン酸のモル数」は、フリー体のグルタミン酸とグルタミン酸塩の合計モル数とする。
【００２９】
加熱環化反応の進行は、酸モル比率の影響を受ける。本明細書において、酸モル比率とは、環化反応時に存在する「グルタミン酸およびその塩、ピロリドンカルボン酸およびその塩」の合計モル数に対する「酸成分（グルタミン酸およびピロリドンカルボン酸）」のモル数の比率を意味する。
【００３０】
酸モル比率は下式（２）から求めることができる。
【００３１】
【数２】
0005935689.tif 000003
【００３２】
酸モル比率が１００％でも反応は進行するが、よりすみやかに反応を進行させるとの観点から、酸モル比率は、９０％以下が好ましく、８０％以下がより好ましく、７５％以下がさらに好ましく、７０％以下が更により好ましく、６５％以下が殊更好ましく、６０％以下が特に好ましい。また、反応操作性の観点より、１０％以上が好ましく、２０以上がより好ましく、２５％以上がさらに好ましく、３０％以上が更により好ましく、３５％以上が殊更好ましく、４０％以上が特に好ましい。
常圧製造方法または連続製造方法の１サイクル目では、第一工程のピロリドンカルボン酸またはその塩の使用量、および／または第二工程のグルタミン酸またはその塩の使用量を適宜調整することによって、加熱環化反応時の酸モル比を調整することができる。例えば、（１）第一工程で全てフリー体のピロリドンカルボン酸を用い、第二工程でグルタミン酸および／またはその塩を投入する態様、（２）第一工程でピロリドンカルボン酸および／またはその塩を用い、第二工程でフリー体のグルタミン酸のみを投入する態様、（３）第一工程でピロリドンカルボン酸および／またはその塩を用い、第二工程でグルタミン酸および／またはその塩を投入する態様のいずれであってもよい。
連続製造方法の２サイクル目以降では、前サイクルの第三工程で得られる反応溶液の酸モル比を考慮して適切な酸モル比になるように、ピロリドンカルボン酸および／またはその塩、および／またはグルタミン酸および／またはその塩を用いればよい。例えば、前サイクルの第三工程で得られる反応溶液の酸モル比が高すぎる場合には、フリー体のピロリドンカルボン酸および／またはグルタミン酸をその塩より多く用いればよく、第三工程で得られる反応溶液の酸モル比が低すぎる場合には、ピロリドンカルボン酸および／またはグルタミン酸の塩をフリー体より多く用いればよい。更には、反応中での酸モル比を適切な範囲に維持するため、反応途中でピロリドンカルボン酸および／またはグルタミン酸のフリー体および／またはその塩を追加してもよい。
【００３３】
グルタミン酸は、必要に応じ、系の流動性が確保できるよう複数回に分け投入することができる。投入回数は、１回から１０回が好ましく、１回から５回がより好ましく、１回から３回が特に好ましい。当然、反応の進行に伴い連続的に投入することも可能である。
【００３４】
第二工程の反応温度は、反応を進行させることができれば特に制限はない。反応時間を短縮するという点では、１０５℃以上が好ましく、１０８℃以上がより好ましく、１１０℃以上がさらに好ましく、１１３℃以上がさらにより好ましく、１１５℃以上が最も好ましい。特殊な装置を必要とせず、反応設備の劣化が進行しにくいという点では、２００℃以下が好ましく、１８０℃以下がより好ましく、１５０℃以下がさらに好ましく、１４０℃以下がさらにより好ましく、１３５℃以下が最も好ましい。熱効率が良いという観点から、系の沸騰状態を保持しつつ温度制御して（最高到達温度で）反応させることが好ましい。
【００３５】
反応時間は、１０分〜４０時間である。反応時間は、反応温度や酸モル比率の選択にも依存するが、好ましくは、３０分以上、より好ましくは１時間以上、さらに好ましくは２時間以上、殊更好ましくは６時間以上である。一方、副反応としてのラセミ化を抑制するという観点から、２０時間以内が好ましく、１４時間以内がより好ましく、１２時間以内がさらに好ましく、１０時間以内が殊更好ましく、８時間以内が最も好ましい。
【００３６】
本発明の第三工程について説明する。第三工程は、得られたピロリドンカルボン酸を含む反応溶液の特定量を取り出し、生成物とし、残りは次サイクルの第一工程の溶液とする工程である。連続製造方法としない場合には、ピロリドンカルボン酸を含む反応溶液の全てを取り出してもよい。
系内に存在するピロリドンカルボン酸の全重量に対して、生成物として引き抜く重量の割合（以後「引き抜き率」と記載する）は、投入するグルタミン酸の量と反応率から適宜算出することが出来る。引き抜くピロリドンカルボン酸が多いほど１サイクルあたりの収量が多くなるため、高ければ高いほど好ましく１００％とするのが最も好ましい。一方、連続サイクルにするため必要な量を残すためには、引き抜き率は９０％以下が好ましく、８０％以下がより好ましく、７０％以下がさらに好ましい。
引き抜く方法は特に限定されず、用いる反応装置に従い適宜抜き取ればよい。例えば、反応容器の下部にドレインを有する装置である場合は、ドレインを開放して、特定量を容器から抜き取ればよく、また、反応装置上部の開放部からポンプを用いて抜き取ってもよい。
【００３７】
第三工程で取り出した生成物は、イオン交換樹脂や再結晶を使用して常法に従い適宜精製することができる。また、追加の精製をすることなくそのまま化粧品等に配合することができる。
第三工程で、ピロリドンカルボン酸がフリー体で得られた場合は、常法に従ってピロリドンカルボン酸の塩に変換してもよく、ピロリドンカルボン酸の塩が得られた場合には常法に従ってピロリドンカルボン酸のフリー体に変換してもよい。また、ピロリドンカルボン酸のフリー体と塩の混合物が得られた場合には、常法に従って、全てをピロリドンカルボン酸のフリー体または塩に変換してもよい。
ピロリドンカルボン酸の塩を得る場合、当該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００３８】
本発明の一態様として、第三工程の後または前に、任意に減圧濃縮することができる。減圧濃縮する温度については、特に制限はないが、４０℃〜１００℃である。低温では濃縮に時間がかかるため短時間で減圧濃縮できるという観点から、５０℃以上が好ましく、６０℃以上がより好ましい。減圧度は、水を留去できれば特に制限はなく、５０ｋｐａ以下が好ましい。一方、特殊な設備でなくとも減圧を確保できる条件として、５ｋｐａ以上が好ましく、１０ｋｐａ以上がより好ましく、３０ｋｐａ以上がさらに好ましい。
【００３９】
濃縮後の水分量は、系に流動性があれば特に制限はないが、１ｗｔ％〜３０ｗｔ％である。水分が少ない場合は流動性が確保しにくい傾向があるため、好ましくは４ｗｔ％以上、より好ましくは６ｗｔ％以上、さらに好ましくはが８ｗｔ％以上である。
【００４０】
第三工程で残った反応溶液は第一工程のピロリドンカルボン酸含有水溶液として用いることができる。この際に、ピロリドンカルボン酸が上記で説明した適切な濃度となるように必要に応じて、ピロリドンカルボン酸の追加、水の添加または減圧濃縮を行ってもよい。減圧濃縮の方法は上記と同様である。
【００４１】
上記第一から第三工程を１サイクルとし、サイクルを繰り返すことで、工業上簡便に、常圧下で、連続的に高化学的純度、高光学純度なピロリドンカルボン酸またはその塩を取得することができる。
【００４２】
本発明の製造方法においては、環化反応を阻害しない限りにおいて、水に共存成分を添加することができる。共存成分は反応条件下において基質と反応しない成分であれば特に制限されず、具体的にはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、プロピレングリコール等のアルコール；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられる。これらは一種あるいは二種以上を混合して使用しても良い。
【００４３】
本発明で得られたピロリドンカルボン酸またはその塩は、洗顔料、石鹸、クレンジングフォーム、化粧水、乳液、美容液、美容クリーム、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、香水、オーデコロン、歯磨等の化粧品に配合することができる。
【００４４】
一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている常用成分を添加剤として使用することができる。一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、美白剤、育毛剤、細胞賦活剤、保湿剤、金属キレート剤、油性原料、界面活性剤、溶剤、高分子物質、粉体物質、色素類、香料、経皮吸収促進剤、防腐剤、褪色防止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけ・かゆみ防止剤、制汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ・シラミ剤、角質軟化剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸・ペプチド類、タンパク質類、収れん剤、清涼・刺激剤、動植物由来成分、抗生物質、抗真菌剤等を挙げることができる。
【００４５】
以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これらの例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４６】
〔定量・光学純度分析方法〕
ピロリドンカルボン酸およびグルタミン酸の定量は、高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：住友化学分析センター製「スミキラルＯＡ−５５００」、カラム温度：２５℃、溶離液：２ｍｍｏｌ硫酸銅（ＩＩ）水溶液、流量：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて行った。Ｌ−グルタミン酸（和光純薬製）、ピロリドンカルボン酸（味の素株式会社製）の標準液を作成し、相対エリアから含有量を算出した。また、ピロリドンカルボン酸の光学純度分析は、検出されたエリア比を以ってＬ／Ｌ＋Ｄ比とした。【００４７】
実験例１
〔ピロリドンカルボン酸濃度と系内温度の関係〕
２０ｍｌの試験管にピロリドンカルボン酸と水を入れ、５０、６０、８０、８８、９０、９５ｗｔ％の水溶液を調製した。試験管に小型マグネチックスタラーバーを入れ、デジタル温度計を試験管の底部や側面に接触しないように差し入れ、オイルバスを用いて加熱し、沸騰開始温度（系から気体が放出され始めた温度）、および安定沸騰温度（安定的に沸騰状態を保持している温度）を測定した。結果を図２に示す。【００４８】
図２の結果より、ピロリドンカルボン酸含有水溶液中のピロリドンカルボン酸濃度が６０ｗｔ％以上のときに沸点が１０５℃を超え、８０ｗｔ％以上のときに沸点が１１０℃を超えることが明らかとなった。【００４９】
実験例２
〔反応温度と反応時間・反応率の関係〕
各反応温度における、Ｌ−グルタミン酸からＬ−ピロリドンカルボン酸への反応率の経時変化を調べた。ピロリドンカルボン酸５０ｇを水７ｇに加え溶解させ、Ｌ−グルタミン酸５０ｇを加え、常圧下、還流装置を用いて反応させた。オイルバスの温度を１２０〜１４５℃に調整し、試験管内の温度が、それぞれ、１００、１１０、１１５、１２０、１３６℃になるよう制御した。なお、反応率は、添加したＬ−グルタミン酸に対し反応で得られたＬ−ピロリドンカルボン酸の割合とした。結果を図３に示す。【００５０】
図３から明らかなように、反応温度の上昇に伴い反応速度の劇的な向上が見られ、反応時間が大幅に短縮されることを確認した。【００５１】
実験例３
〔反応操作性・反応効率・光学純度の評価〕
ピロリドンカルボン酸０〜７０ｇを水７ｇに加え加熱溶解させた。溶解後、Ｌ−グルタミン酸を加え、常圧下、還流装置を用いて沸騰状態を保持しつつ温度制御して反応させた。なお、反応率は、添加したＬ−グルタミン酸に対し反応で得られたＬ−ピロリドンカルボン酸の割合とした。【００５２】
反応操作性についての判断基準は以下のとおりである。
◎：反応中、常時、系全体に流動性あり
○：反応中、ほぼ系全体に流動性は得られるものの、原料の分割投入直後に局所的に流動性あり
△：反応中、ほぼ系全体に流動性は得られるものの、原料の分割投入後、一時的に局所的な攪拌の流動性のみになる場合があり
×：系全体に流動性なく攪拌不可【００５３】
反応効率については、反応率９０％に達するまでに要した時間を測定し以下のように評価した。
◎：５時間未満
○：５時間以上８時間未満
△：８時間以上１０時間未満
×：１０時間以上【００５４】
光学純度ついては、以下のように評価した。
◎：L体の存在割合が９５％以上
○：L体の存在割合が９２％以上９５％未満
△：L体の存在割合が８９％以上９２％未満
×：L体の存在割合が８９％未満【００５５】
【表１】
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【００５６】
実施例１から５において、常圧下において、優れた反応操作性・反応効率で、高光学純度、高化学的純度のピロリドンカルボン酸を得ることができた。比較例１および２においては、流動性が悪く反応を進行させることができなかった。【００５７】
実験例４
〔ピロリドンカルボン酸とピロリドンカルボン酸塩の比率と系内温度の関係〕
２０ｍｌの試験管に所定量のピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウムおよび水を入れ、９０ｗｔ％の水溶液を調製した。試験管に小型マグネチックスタラーバーを入れ、デジタル温度計を試験管の底部や側面に接触しないように差し入れ、オイルバスを用いて加熱し、安定沸騰時の温度を測定した。結果を表２に示す。【００５８】
【表２】
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【００５９】
表２の結果より、ピロリドンカルボン酸をピロリドンカルボン酸ナトリウムに置き換えても、ほぼ同じ温度で安定に沸騰することが示された。【００６０】
実験例５
〔酸モル比率と反応操作性、反応効率及び光学純度の関係〕
ピロリドンカルボン酸、Ｌ−グルタミン酸およびその塩の量を変動させ、反応時間と反応率の関係を調べた。具体的には、表３に従いピロリドンカルボン酸の水溶液を調製した。次に表３に従い、Ｌ−グルタミン酸および、又はＬ−グルタミン酸モノナトリウム塩一水和物を加え、常圧下、還流装置を用いて１２０℃で反応させた。各条件における反応率の推移を追った。なお、反応率は、添加したＬ−グルタミン酸またはその塩に対し反応で得られたＬ−ピロリドンカルボン酸の割合とした。図４に反応率の経時変化を示した。
反応操作性、反応効率及び光学純度について、実験例３と同様の判断基準により評価した。【００６１】
【表３】
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【００６２】
実施例６から１１において、常圧下において、優れた反応操作性・反応効率で、高光学純度、高化学的純度のピロリドンカルボン酸またはその塩を製造することができた。評価した酸モル比率のうち、５３％で最も早く反応が進行することを確認した。【００６３】
〔連続製造例１〕
連続反応の１サイクル目を以下のように実施した。
第一工程として、２００ｍＬの４つ口フラスコにピロリドンカルボン酸４０ｇ（Ｌ体含量９７．７％）、水５．６ｇを加え１２０℃で加熱溶解した。第二工程として、原料であるＬ−グルタミン酸４５．６ｇを加え、１２０℃で８時間加熱した。第三工程として、反応液の液温１００〜１１５℃にて減圧し系を１２０℃で１時間保持し、水約６．１ｇを除去した後、ピロリドンカルボン酸水溶液８１ｇを得た。このとき、ピロリドンカルボン酸含有率は９８．１％、光学純度は９６．３％、未反応グルタミン酸含量は１．９％であった。取得したピロリドンカルボン酸含有水溶液の４０ｇを連続反応の２サイクル目の第一工程の溶液として使用した。
連続反応２サイクル目を次のように実施した。
第一工程として、２００ｍＬの４つ口フラスコに１サイクル目で取得したピロリドンカルボン酸水溶液４０．１ｇを入れ、１２０℃で加熱溶解した。第二工程として、原料であるＬ−グルタミン酸３８．５ｇ、さらに水２ｇを添加し、系の濃度を整えた。その後、１２０℃で９時間加熱した。反応液の液温１００〜１１５℃にて減圧し１２０℃で３時間保持して水を約５．７ｇ除去した後、ピロリドンカルボン酸含有水溶液７１．７ｇを得た。反応終了時の系内のピロリドンカルボン酸への反応率は９９．２％、光学純度は９４．７％、グルタミン酸含量は０．８％であった。連続製造例１の内容を表４にまとめた。
この結果より、同様の反応サイクルを連続的に実施することで、化学的純度、光学純度の高いピロリドンカルボン酸を、工業上簡便に、常圧下に得ることができるとわかった。【００６４】
【表４】
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【００６５】
処方例１  クリーム【００６６】
【表５】
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【００６７】
処方例２  液体ハンドソープ【００６８】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００６９】
化学的純度、光学純度の高いピロリドンカルボン酸またはその塩を、工業上簡便に、常圧下に、短時間で効率的に得る方法を提供することができた。【００７０】
本出願は、日本で出願された特願２０１０−０３１０５６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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