(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、
前記担体粒子は、
ｉ）共微粉化粒子の部分と、
ｉｉ）粗大な賦形剤粒子の部分を含み；
前記共微粉化粒子は、
賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子であり、
該共微粉化粒子は、１０ミクロン以下の質量中央径（ＭＭＤ）を有しており、
前記賦形剤は、α−乳糖一水和物であり、前記添加物は、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記賦形剤と添加物との混合物の総量を基準として、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．５〜２重量％の間であり；
前記粗大な賦形剤粒子は、α−乳糖一水和物で作製されており、
前記粗大な賦形剤粒子は、２１０ミクロン〜３５５ミクロンのＭＭＤを有しており；
前記担体粒子中に含まれる、前記ｉ）共微粉化粒子の部分とｉｉ）粗大な賦形剤粒子の部分の比、ｉ）：ｉｉ）は、１０：９０〜１５：８５（重量％比）の範囲に選択されており；
前記担体粒子を調製する方法は、
ａ）賦形剤粒子および添加物粒子を共微粉化するステップと、
ｂ）得られた共微粉化粒子と粗大な賦形剤粒子とを加えて混合するステップと
を含み、
ステップａ）の共微粉化粒子が、室温で６〜６０時間の間の時間、５０〜７５％の相対湿度への曝露によって最初に状態調節される
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
共微粉化粒子が、室温で２４〜４８時間の間の時間、５５〜７０％の相対湿度への曝露によって状態調節される
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記共微粉化粒子の部分は、６ミクロン以下の質量中央径（ＭＭＤ）を有している
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
粗大な賦形剤粒子の質量径が、２１２〜３５５ミクロンの間である
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法であって、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法で調製された担体粒子と１つまたは複数の有効成分とを混合するステップを含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項６】
有効成分が、サルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、およびミルベテロールからなる群から選択される、β２−アドレナリン受容体アゴニストである
ことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
有効成分が、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される、副腎皮質ステロイドである
ことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
有効成分が、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される、抗コリン性気管支拡張薬である
ことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
吸入用ドライパウダー製剤に使用するための、賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の混合物を調製する方法であって、
前記混合物は、−９×１０-10〜−５×１０-8ｎＣ／ｇの間の質量電荷密度を有しており、
前記混合物は、室温で２４〜６０時間の間の時間、５０〜７５％の相対湿度への曝露によって状態調節することを含む方法によって得ることができ、
該共微粉化粒子の混合物は、１０ミクロン以下の質量中央径（ＭＭＤ）を有しており、
前記賦形剤は、α−乳糖一水和物であり、前記添加物は、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記混合物の総量を基準として、ステアリン酸マグネシウムの量は、０．５〜２重量％の間であり；
該調製方法は、
前記混合物を、室温で２４〜６０時間の間の時間、５０〜７５％の相対湿度への曝露によって状態調節する工程を含む
ことを特徴とする、混合物の調製方法。
【請求項１０】
前記混合物は、室温で２４〜４８時間の間の時間、５５〜７０％の相対湿度への曝露によって状態調節することを含む方法によって得ることができ；
該調製方法は、
前記混合物を、室温で２４〜４８時間の間の時間、５５〜７０％の相対湿度への曝露によって状態調節する工程を含む
ことを特徴とする、請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法であって、
前記吸入用ドライパウダー製剤は、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法で調製された担体粒子と、１つまたは複数の有効成分とを含み、
該調製方法は、
前記担体粒子と、前記１つまたは複数の有効成分とを混合する工程を含む
ことを特徴とする、吸入用ドライパウダー製剤の調製方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載のドライパウダー製剤を充填したドライパウダー吸入器を作製する方法であって、
該作製方法は、
ドライパウダー吸入器に、請求項１１に記載のドライパウダー製剤を充填する工程を含む
ことを特徴とする、ドライパウダー吸入器の作製方法。
【請求項１３】
前記共微粉化粒子の混合物は、
肺疾患を予防および／または治療する医薬のための賦形剤として使用できる
ことを特徴とする、請求項９または１０に記載の混合物の調製方法。
【請求項１４】
肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である
ことを特徴とする、請求項１３に記載の混合物の調製方法。
【請求項１５】
肺疾患を予防および／または治療する医薬を調製するための、請求項９または１０に記載の調製方法で調製された共微粉化粒子の混合物の使用。
【請求項１６】
肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である
ことを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法に関する。本発明は特に、帯電を低減したドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）薬剤療法は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびアレルギー性鼻炎などの呼吸状態を治療するのに長年利用されている。
【０００３】
ドライパウダーのような吸入用を意図した薬剤は、通常は粉砕により、または噴霧乾燥などの他の技術によって得られる微粉化粒子の形態で使用されるものである。
【０００４】
吸入用を意図したドライパウダー製剤は、典型的には微粉化した薬剤と粗大な担体粒子とを混合し、吸入器具中において微粉化した有効粒子が担体粒子の表面に付着している規則性（ｏｒｄｅｒｅｄ）混合物を作り出すことによって調製される。
【０００５】
担体は微粉化したパウダーの凝集性を低下させ、流動性を向上させ、製造工程（注入、充填等）時のパウダーの取扱いを容易にする。
【０００６】
しかし、ドライパウダーは帯電する傾向があることが分かっている。医薬パウダーにおける摩擦帯電は非常に複雑で、十分には理解されていない過程であるが、多くの要因により影響されることが示されている。
【０００７】
様々な製造作業（粉砕、混合、輸送および充填）の間に、パウダーは粒子間の衝突および固体表面（例えば容器壁面）との接触から帯電を蓄積させる。
【０００８】
接触および摩擦の双方により誘導される帯電化のこの過程は、分離、付着および凝集体形成による薬物喪失のメカニズム中で確認されている。さらには、過程の間に関わるエネルギーが大きいほど、物質が顕著なレベルの帯電を形成する性向が大きくなる。
【０００９】
以下の表は、ドライパウダー製剤の様々な製造作業のいくらかの典型的な電荷値を提示している。
【００１０】
【表１】
0005913289.tif 000002
【００１１】
パウダーブレンドの正味帯電（ｎｅｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃｈａｒｇｅ）は、製造時の粒子−基材および粒子−粒子の衝突の頻度に大きく依存するが、こうした衝突は、正、負または双方もあり得るパウダーサンプルの正味荷電（ｎｅｔ  ｃｈａｒｇｅ）に常に生じる可能性がある。
【００１２】
WO01/78693およびWO01/78695には、担体として、粗大な粒子の部分ならびに微細な粒子およびステアリン酸マグネシウムまたはロイシンなどの添加物から作製される部分を含むドライパウダー製剤、ならびにその調製方法が開示されている。
【００１３】
前記製剤は、簡単に生産することができ、化学的および物理的に安定であり、良好な吸入性能が備わっている。
【００１４】
しかし、前記文献には帯電に関しての情報は何も掲載されていない。
【００１５】
一方、帯電性（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃｈａｒｇｅａｂｉｌｉｔｙ）を低減することによって、製造工程（篩分け、注入）作業時および吸入器の充填時の流動特性を向上させることが可能である。
【００１６】
このことが、次に製剤中の有効成分の均一性の向上につながり、したがって送達投与量（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）および微粒子投与量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｏｓｅ）の再現性および精度の向上につながる。
【００１７】
上述の点を考慮すれば、WO01/78693およびWO01/78695に記載されているような、帯電を低減し、ゆえにその性能特性を改善することが可能なパウダー製剤を調製する方法を提供することは、非常に有効であろう。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、ｉ）賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化（ｃｏ−ｍｉｃｒｏｎｉｓｅｄ）粒子の部分であり、混合物が２０ミクロン未満のＭＭＤを有する、部分と、ｉｉ）８０ミクロン以上のＭＭＤを有する粗大な賦形剤粒子の部分とを含む、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、
ａ）賦形剤粒子および添加物粒子を共微粉化するステップと、
ｂ）得られた共微粉化粒子と粗大な賦形剤粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップａ）の共微粉化粒子が、５０〜７５％の相対湿度への室温で２４〜６０時間の間の時間、曝露によって最初に状態調節される（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）ことを特徴とする、方法を対象とする。
【００１９】
第２の態様では、本発明は、上記の担体粒子と１つまたは複数の有効成分とを混合するステップを含む、吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法を対象とする。
【００２０】
第３の態様では、本発明は、吸入用ドライパウダー製剤に使用するための賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の混合物であって、−９×１０−１０〜−５×１０−８ｎＣ／ｇの間の質量電荷密度を有し、５０〜７５％の相対湿度への室温で２４〜６０時間の間の時間、曝露によって状態調節することを含む方法によって得られる混合物を対象とする。
【００２１】
第４の態様では、本発明は、共微粉化粒子と１つまたは複数の有効成分との上述の混合物を含む吸入用ドライパウダー製剤に関する。
【００２２】
第５の態様では、本発明は、上記のドライパウダー製剤を充填したドライパウダー吸入器に関する。
【００２３】
第６の態様では、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患の予防および／または治療用の医薬を調製するための、共微粉化粒子の特許請求する混合物の使用を対象とする。
定義
用語「有効薬剤」、「有効成分」、「有効」および「有効剤」、「有効化合物」および「治療剤」は同義であるものとして使用される。
【００２４】
用語「吸湿性」とは、０％を超える相対湿度の水分含量を有する空気との接触において、常に完全に乾燥するが、一定の量の吸着結合水（ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅｌｙ  ｂｏｕｎｄ  ｗａｔｅｒ）を常に含有する有効化合物を指す（H.Sucker、P.FuchsおよびP.Speiser:Pharmaceutical Technology、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、New York、第2版、１９９１年、８５ページ）。
【００２５】
用語「親水性」とは、水に容易に濡れることが可能な有効成分を指す。
【００２６】
用語「状態調節」とは、適切な容器に入れられたパウダーの、制御された温度と相対湿度条件の組合せへの曝露を意味する。
【００２７】
「治療有効投与量」とは、吸入器の作動に際して、吸入によって１回に投与される有効成分の量を意味する。
【００２８】
「作動」とは、単回の起動（例えば機械的または呼吸）による器具からの有効成分の放出を意味する。
【００２９】
用語「低用量強度の（ｌｏｗ−ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）有効成分」とは、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）具を用いて送達される有効成分であって、吸入器の各回の作動後に送達される投与量が１２μｇ以下、好ましくは６μｇ以下、より好ましくは４μｇ以下、さらにより好ましくは２μｇ未満であるものを意味する。
【００３０】
一般論でいえば、粒子の粒子径は、体積径（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）として知られる特徴的な等価球径をレーザ回折によって計測することにより定量される。
【００３１】
粒子径はまた、例えば篩分け試験機のような適切な公知の機器を用いて、質量径（ｍａｓｓ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を計測することによって定量することができる。
【００３２】
体積径（ＶＤ）は、粒子の密度によって質量径（ＭＤ）に関係している（粒子の、サイズに無関係な密度を前提とする）。
【００３３】
本出願では、粒子径は質量径にて表し、粒子径分布は、粒子の５０重量パーセントの径［ｄ（０．５）］に相当する質量中央径（ＭＭＤ）にて表し、任意選択で、粒子の１０％および９０％のミクロンの質量径、それぞれ、［ｄ（０．１）およびｄ（０．９）］でも表す。
【００３４】
用語「ハードペレット（ｈａｒｄ  ｐｅｌｌｅｔｓ）」とは、その核が粗大な賦形剤粒子から作製されている、球状または半球状の単位物を指す。
【００３５】
用語「球状化」とは、処理の間に発生する、粒子を丸める工程を指す。
【００３６】
用語「流動化」とは、担体ベースのＤＰＩ製剤の「流動化」、すなわち、エアロゾル形成時に気流中を容易に輸送される性質を指す。前記性質は混合物の抵抗性（凝集性）に依存する。
【００３７】
用語「良好な流動性」とは、製造工程時の取扱いが容易で、治療有効投与量の精確で再現可能な送達を確実にすることのできる製剤を指す。
【００３８】
流動特性は、安息角、Ｃａｒｒ指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比またはオリフィスを通る流量などの異なる試験によって評価することができる。
【００３９】
本出願においては、流動特性は、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）に記載される方法により、オリフィスを通る流量を測定することによって試験した。
【００４０】
表現「良好な均一性」とは、混合に際して、相対標準偏差（ＲＳＤ）としても知られる変動係数（ＣＶ）で表される有効成分の分布の均一性が２．５％未満、好ましくは１．５％以下である製剤を指す。
【００４１】
表現「吸入率（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」とは、患者の肺の深くに到達するであろう有効粒子のパーセントの指標を指す。
【００４２】
吸入率は、微粒子率（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）とも称されるが、共通の薬局方に報告される手順により、Ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  ＩｍｐａｃｔｏｒまたはＭｕｌｔｉ  Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｉｍｐｉｎｇｅｒ（ＭＬＳＩ）などの適切なインビトロ装置を用いて評価される。
【００４３】
吸入率は、吸入投与量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｄｏｓｅ）と送達投与量との比によって計算される。
【００４４】
送達投与量は装置中の累積堆積から計算され、吸入投与量（微粒子投与量）は、４．７ミクロン以下の粒子に対応するフィルター（ＡＦ）へのステージ３（Ｓ３）での堆積から計算される。
【００４５】
「送達投与量」は、患者の肺に送達される薬物の定量（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）のパーセントである。ホルモテロールのような低用量強度の有効成分の場合、前記パーセントは理論的には７５％であると考えられる。
【００４６】
有効成分の投与量に関しての表現「精確」とは、理論上の送達投与量と実際の送達投与量との変動を指す。変動が小さいほど、精度は高い。低用量強度の有効成分の場合、良好な精度は±５％以下、好ましくは±２．５％未満の変動によってもたらされる。
【００４７】
用語「再現性」とは、計測の精密度を指し、相対標準偏差（ＲＳＤ）としても知られる変動係数（ＣＶ）によって表される。
【００４８】
ＣＶが小さいほど、再現性は高い。良好な再現性は１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２．５％未満のＣＶによってもたらされる。
【００４９】
用語「コーティング」とは、前記粒子の周りにステアリン酸マグネシウムの薄膜を形成することによる、賦形剤粒子の表面の被覆を指す。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１はＩＧＣによって測定した、微粉化粒子および標準物質の表面エネルギーである。
【図２】図２はサンプル＃１、＃２、＃３、＃４および＃７のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトル中のＯＤ伸縮バンドの比較である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、ｉ）賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子の部分、ｉｉ）粗大な賦形剤粒子の部分、および１つまたは複数の有効成分を含む、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、
ａ）賦形剤粒子および添加物粒子を共微粉化するステップと、
ｂ）得られた共微粉化粒子と粗大な賦形剤粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップａ）の共微粉化粒子が、特定の条件下での曝露によって最初に状態調節されることを特徴とする、方法を対象とする。
【００５２】
状態調節するステップの結果として、共微粉化粒子、ゆえにすべての担体粒子の電荷獲得は減少する。前記担体粒子を含む対応のパウダー製剤は、未状態調節の共微粉化粒子を含む担体を含むものと比較して、より良好な流動特性を示す。
【００５３】
さらには、本発明の方法が対象とする担体粒子を含む製剤は、状態調節を行わない製剤と比較して、有効成分の均一性の向上、ならびに送達投与量のより良好な精度および微粒子投与量のより良好な再現性を示す。
【００５４】
製剤が低用量強度の有効成分を含む場合であっても、本発明の方法が対象とする担体粒子を含む製剤の場合は、送達投与量の精度は通常、±５％よりも良好、好ましくは±２．５％よりも良好である。
【００５５】
驚くべきことに、状態調節を行うと、共微粉化粒子の部分は、基本流動性エネルギー（ｂａｓｉｃ  ｆｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ）と、流動化エネルギーによって計測した際に、材料の流動化への抵抗性を克服するのに必要なエネルギーとの減少によって示唆されるように、粒子間の凝集的相互作用の減少も示す。
【００５６】
これらすべての利点の結果として、関連製剤の吸入率もわずかに向上する結果となった。
【００５７】
状態調節を行うと、微粉化ステップの間に発生する非晶質物質も著しく減少し、前記ステップによって賦形剤粒子の効果的な再結晶化が誘発されることが示唆される。
【００５８】
一方、確認した曝露の条件は、共微粉化粒子の粒子径および水分含量に大きくは影響しない。
【００５９】
吸水性の増大が、特に吸湿性および／または親水性有効成分の、物理化学的安定性に影響し得ることが分かっているので、後者の態様は関連製剤の有効成分（複数可）の安定性にとって有益である。
【００６０】
共微粉化粒子は、室温で、５０〜７５％の間の相対湿度への６〜６０時間の間の時間にわたる曝露によって状態調節されなければならない。
【００６１】
室温は、２２±２℃、好ましくは±１℃の温度に相当する。
【００６２】
有利には、曝露は５５〜７０％の相対湿度で１２〜４８時間の間の時間にわたって、好ましくは２４〜４８時間、より好ましくは４８時間にわたって行われる。好適な実施形態では、前記曝露は５５％の相対湿度で２４時間にわたって行われ、他の好適な実施形態では、曝露は７５％の相対湿度で２４時間にわたって行われる。さらに好適な実施形態では、曝露は少なくとも５５％の相対湿度で４８時間にわたって行われるが、その理由は、前記相対湿度の値から出発して、長時間にわたるほど、共微粉化粒子の表面エネルギーの減少が大きくなることが認められたからである。
【００６３】
相対湿度の値は±５％で変化し得る。
【００６４】
理論に拘束されることはないが、表面エネルギーが高いほど物質の反応性は高くなり、ゆえに帯電形成の確率は高くなると仮定することができる。
【００６５】
有利には、微細および粗大な賦形剤粒子は、任意の薬理学的に許容される不活性物質またはそれらの組合せから構成されていてもよく、好適な賦形剤は結晶糖、特に乳糖から作製されるものであり、最も好適なのはα−乳糖一水和物から作製されるものである。
【００６６】
好ましくは、粗大な賦形剤粒子および微細な賦形剤粒子は、同一の生理学的に許容される、薬理学的に不活性な物質から構成される。
【００６７】
賦形剤と添加物との混合物から作製される共微粉化粒子の部分は、２０ミクロン未満のＭＭＤを有していなければならず、有利には１５ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下、さらにより好ましくは６ミクロン以下である。
【００６８】
有利には、９０％の粒子の質量径は、３５ミクロン未満、より有利には２５ミクロン未満、好ましくは１５ミクロン未満、さらにより好ましくは１０ミクロン未満である。
【００６９】
微粉化粒子の部分中の賦形剤と添加物との比は、製剤の組成ならびに添加物質の性質および特性によって変わるであろう。
【００７０】
有利には、前記共微粉化粒子の部分は、９０〜９９．５重量％の賦形剤および０．５〜１０重量％の添加物質から構成され、好ましくは９５〜９９％の賦形剤、および１〜５％の添加物である。好適な比は、９８％の賦形剤および２％の添加物である。
【００７１】
有利には、添加物質は、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどのその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリルアルコール、ショ糖モノパルミテート（ｓｕｃｒｏｓｅ  ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ）からなる群から選択される１つまたは複数の滑沢剤を含むか、このような滑沢剤からなることが可能である。
【００７２】
好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００７３】
あるいは、添加物質は、好ましくはロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸などの抗付着性の物質でもよい。添加物はアミノ酸の誘導体の塩、例えばアスパルテームまたはアセスルファムＫでもよい。
【００７４】
添加物質はまた、１つまたは複数の水溶性の表面活性物質、例えばレシチン、特に大豆レシチンを含むか、このような表面活性物質からなることが可能である。
【００７５】
他の可能な添加物質としては、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、および二酸化ケイ素が挙げられる。
【００７６】
有利には、少なくとも９０重量％の添加物粒子は、３５ミクロン以下の出発質量径および１５ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下のＭＭＤを有する。
【００７７】
微粉化粒子の部分を構成する賦形剤粒子および添加物粒子は、粉砕によって、有利にはボールミル中で共微粉化される。少なくとも２時間、共微粉化を行うことが有利な場合もあり得るが、処理の時間は一般的に、賦形剤粒子の出発粒子径および達成すべき所望のサイズ減少度によることを理解されよう。
【００７８】
本発明の好適な実施形態では、２５０ミクロン未満の質量径を有する賦形剤粒子および３５ミクロン未満の質量径を有する添加物から出発して、ジェットミルを用いて、好ましくは不活性雰囲気中、例えば窒素下で、粒子は共微粉化される。
【００７９】
例としては、Ｍｅｇｇｌｅ  Ｄ３０またはＳｐｈｅｒｏｌａｃ  １００（Ｍｅｇｇｌｅ、Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ、ドイツ）などの市販のα−乳糖一水和物を出発賦形剤として使用できるであろう。
【００８０】
本発明の方法の粗大な賦形剤粒子は、少なくとも８０ミクロンのＭＭＤを有していなければならず、より有利には９０ミクロンを超え、好ましくは１００ミクロンを超え、より好ましくは１７５ミクロンを超える。
【００８１】
有利には、すべての粗大な粒子が５０〜１０００ミクロンの範囲の質量径を有し、好ましくは６０〜５００ミクロンの間である。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態では、前記粗大な粒子の質量径は８０〜２００ミクロンの間、好ましくは９０〜１５０ミクロンの間でもよいが、別の実施形態では、質量径は２００〜４００ミクロンの間、好ましくは２１０〜３５５ミクロンの間でもよい。
【００８３】
一般には、当業者は、粗大な賦形剤粒子の最も適切なサイズを、適切な分級機を用いて、篩分けにより選択するであろう。
【００８４】
粗大な粒子の質量径が２００〜４００ミクロンの間である場合、粗大な賦形剤粒子は、好ましくは、比較的裂溝の目立つ表面、すなわち、本明細書では総称的に裂溝と呼ぶ、裂け目および谷間および他の窪んだ領域のある表面を有する。「比較的裂溝の目立つ」粗大な粒子は、参照により本明細書に組み込まれるWO01/78695およびWO01/78693に記載される裂溝指数または皺係数によって定義することができ、そこで報告されている説明によって特徴付けすることができる。前記粗大な粒子は、WO01/78695に報告されているように計測されるタップ密度または全細孔容積（ｔｏｔａｌ  ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ）によって特徴付けしてもよい。
【００８５】
前記粗大な粒子のタップ密度は、有利には０．８ｇ／ｃｍ３未満、好ましくは０．８〜０．５ｇ／ｃｍ３である。全細孔容積は少なくとも０．８ｃｍ３、好ましくは少なくとも０．９ｃｍ３である。
【００８６】
微粉化粒子の部分と粗大な粒子の部分との比は、１：９９〜４０：６０重量％の間、好ましくは２：９８〜３０：７０重量％の間、さらにより好ましくは５：９５〜２０：８０重量％の間である。好適な実施形態では、比は１０：９０〜１５：８５重量％の間である。
【００８７】
粗大な賦形剤粒子および微粉化粒子部分を混合するステップは、典型的には適切な混合機中で、例えばＴｕｒｂｕｌａなどのタンブラー混合機、回転混合機またはＤｉｏｓｎａなどの簡易混合機（ｉｎｓｔａｎｔ  ｍｉｘｅｒ）で少なくとも５分間、好ましくは少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも２時間にわたって行われる。一般的には、当業者は混合時間および混合機の回転速度を調節して均一な混合物を得るであろう。
【００８８】
ハードペレットを得るために、球状化した粗大な賦形剤粒子が望まれる場合は、混合するステップは典型的には少なくとも４時間にわたって行われるであろう。
【００８９】
好適な実施形態では、本発明は、ｉ）９８〜９９重量％のα−乳糖一水和物と１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムとの混合物から作製される、１０ミクロン以下のＭＭＤを有する共微粉化粒子の部分と、ｉｉ）２１２〜３５５ミクロンの間の質量径を有する、α−乳糖一水和物から作製される粗大な粒子の部分とを含み、共微粉化粒子と粗大な粒子との比が１０：９０〜１５：８５重量％の間である、吸入用ドライパウダー製剤用の担体粒子を調製する方法であって、
ａ）α−乳糖一水和物粒子およびステアリン酸マグネシウム粒子を共微粉化するステップと、
ｂ）得られた共微粉化粒子と粗大な粒子とを加えて混合するステップとを含み、ステップａ）の共微粉化粒子が、室温で５５〜７５％の相対湿度で２４〜４８時間の間の時間、曝露によって状態調節されることを特徴とする、方法を対象とする。
【００９０】
本発明はまた、特許請求する方法によって得られる担体粒子と、１つまたは複数の有効成分とを混合するステップを含む、吸入用ドライパウダー製剤を調製する方法も対象とする。
【００９１】
有利には、少なくとも９０％の薬物（有効成分）の粒子が、１０ミクロン未満、好ましくは８ミクロン未満、より好ましくは６ミクロン未満の粒子径を有する。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態では、特に低用量強度の有効成分が使用される場合、５０％以下の粒子が１．７ミクロン未満の体積径を有し、少なくとも９０％の粒子が８ミクロン未満の体積径を有する。
【００９３】
担体粒子と有効成分粒子との混合物は、構成成分を上記で報告されているような適切な混合機中で混合することによって調製されるであろう。
【００９４】
任意選択により、少なくとも２つの有効成分を使用する場合は、１つの有効成分を最初に一部の担体粒子とブレンドし、得られたブレンドを篩にかけ、次いでさらなる有効成分および担体粒子の残りの部分を、篩分けした混合物とブレンドし、最終的に得られた混合物を篩を通して篩分けし、再度混合する。
【００９５】
当業者は、粗大な賦形剤粒子の粒子径に応じて篩のメッシュサイズを選択するとよい。
【００９６】
担体粒子と有効成分との比は、使用する吸入器具の種類および必要とされる投与量によるであろう。
【００９７】
有効成分の量は、肺への治療有効投与量の送達を可能にできるものとなる。
【００９８】
適切な有効剤は、治療および／または予防用途の薬剤でもよい。製剤中に含まれ得る有効剤はとしては、呼吸器疾患などの疾患の治療のために通常、吸入によって経口投与される製品が挙げられる。
【００９９】
したがって、適切な有効剤としては、例えば、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール、ピクメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、マブテロール、オロダテロール、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；ブデソニド、特にプロピオン酸またはフランカルボン酸エステルとしてのフルチカゾン、特にフランカルボン酸エステルとしてのモメタゾン、特に１７−プロピオン酸または１７，２１−ジプロピオン酸エステルとしてのベクロメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ゾチカゾン（ｚｏｔｉｃａｓｏｎｅ）、フルモキソニド、ロフレポニド、プロピオン酸エステルとしてのブチキソコルト、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダンなどの副腎皮質ステロイド；臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、（３Ｒ，２Ｒ’）鏡像異性体またはラセミ混合物（３Ｓ，２Ｒ’）および（３Ｒ，２Ｓ’）の形態の臭化グリコピロニウム、塩化オキシブチニン、臭化アクリジニウム、塩化トロスピウム、コードＧＳＫ５７３７１９およびＧＳＫ１１６０２７４で公知の化合物またはWO2010/015324に記載されているものなどの抗コリン性気管支拡張薬；フィラミナスト、ピクラミラスト、ロフルミラストまたはWO2008/006509およびWO2009/018909に開示されているものなどのホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；抗ヒスタミン薬；去痰薬；粘液溶解薬；シクロオキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエン合成阻害薬；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホリパーゼＡ２阻害薬；血小板凝集因子（ＰＡＦ）アンタゴニストなどが挙げられる。
【０１００】
吸入による送達に用いられ得る他の有効剤としては、抗不整脈医薬、精神安定薬、スタチン、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧医薬、抗糖尿病、抗寄生虫および抗癌医薬、鎮静薬および鎮痛医薬、抗生物質、抗リウマチ医薬、免疫療法、抗真菌および抗低血圧医薬、ワクチン、抗ウイルス医薬、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチド、例えばペプチドホルモンおよび成長因子、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、血液凝固カスケードに関与するリポタンパク質およびポリペプチド、ビタミンならびにその他、例えば細胞表面受容体遮断薬、抗酸化剤およびフリーラジカル消去剤が挙げられる。これらの化合物のいくつかは、薬理学的に許容されるエステル、アセタール、塩、水和物などの溶媒和物、あるいは、存在するのであればこのようなエステルまたは塩の溶媒和物の形態で投与し得る。上記の化合物のラセミ混合物ならびに１つまたは複数の光学異性体のいずれも、本発明の範囲内である。
【０１０１】
適切な生理学的に許容される塩としては、無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩、例えば塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、４−メトキシベンゾエート、２−または４−ヒドロキシベンゾエート、４−クロロベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボキシレート（キシナホ酸塩）またはオレイン酸塩、あるいはそれらの溶媒和物などが挙げられる。
【０１０２】
上述した薬理学的に有効な化合物のクラスの多くは、併用で投与してもよい。
【０１０３】
低用量強度の有効成分およびそれらの組合せを含む製剤が好適である。
【０１０４】
吸入用のβ２−アゴニスト、抗コリン薬または副腎皮質ステロイドを、単独または任意の組合せで含む製剤は、本発明の特定の実施形態を構成する。
【０１０５】
好適な配合剤としては、ホルモテロールフマル酸塩二水和物（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ビランテロール／フランカルボン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）／シクレソニド、ホルモテロールフマル酸塩無水物／フランカルボン酸モメタゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物／ブデソニド、ホルモテロールフマル酸塩無水物／プロピオン酸フルチカゾン、ホルモテロールフマル酸塩無水物／臭化チオトロピウム、ホルモテロールフマル酸塩二水和物／臭化グリコピロニウム、およびホルモテロールフマル酸塩二水和物／臭化グリコピロニウム／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ホルモテロールフマル酸塩二水和物／臭化チオトロピウム／ジプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられる。
【０１０６】
ホルモテロールフマル酸塩二水和物、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび任意選択で臭化チオトロピウムまたは臭化グリコピロニウムなどの抗コリン性気管支拡張薬を含む配合剤が、特に好適である。
【０１０７】
本発明はまた、負の帯電の残存が非常に低い、賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の混合物であって、５０〜７５％の相対湿度への室温で２４〜６０時間の間の時間、曝露によって状態調節することを含む方法によって得られる混合物を対象とする。質量電荷密度は、−９×１０−１０〜−５×１０−８ｎＣ／ｇの間、好ましくは−９×１０−９〜−１×１０−９の間となるべきである。
【０１０８】
質量電荷密度は、例２に記載されるように、ファラデーケージ（Ｆａｒａｄａｙ  ｃａｇｅ）を用いて測定するとよい。
【０１０９】
クレームされる混合物はまた、未状態調節混合物より有意に低い基本流動性エネルギー（ＢＦＥ）および流動化エネルギーから裏付けられるように、流動化特性の向上によっても特徴付けられる。
【０１１０】
ＢＦＥは、有利には１５〜３０ｍＪの間、好ましくは１８〜２６ｍＪの間であり、流動化エネルギーは、有利には５〜１５ｍＪの間、好ましくは８〜１２ｍＪの間である。
【０１１１】
状態調節に際して、非晶質物質の量は、有利には５％ｗ／ｗ未満、好ましくは３％ｗ／ｗ未満、より好ましくは２％ｗ／ｗ未満、さらにより好ましくは１％ｗ／ｗ以下である。非晶質物質の量は、公知の方法によって測定することができる。
【０１１２】
例えば、例４で報告するように、Ｈ／Ｄ交換およびＦＴ−Ｒａｍａｎ分光法を含めた分光法アプローチによって測定することができる。あるいは、例えばＨｉｄｅｎ  Ｉｇａｓｏｒｂ水分天秤（ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｂａｌａｎｃｅ）を用いた動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）実験、または例えば２２７７  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒ熱量計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌｔｄ）を用いた等温ガス灌流熱量測定法（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｇａｓ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）（ＩＧＰＣ）によって測定することができる。
【０１１３】
一般には、添加物の量は、共微粉化粒子の混合物の総重量を基準として１０重量％以下となる。
【０１１４】
しかし、ほとんどの添加物の場合、添加物質の量は、混合物の総重量を基準として５重量％以下、好ましくは２重量％以下、または１重量％以下でさえあり、または０．５％以下となるべきと考えられる。一般には、添加物質の量は、混合物の総重量を基準として少なくとも０．０１重量％の量である。
【０１１５】
本発明の好適な実施形態の１つでは、賦形剤はα−乳糖一水和物であり、添加物質は、混合物の総重量を基準として０．５〜２重量％の間の量の量、好ましくは２重量％で存在するステアリン酸マグネシウムである。
【０１１６】
添加物は賦形剤粒子の表面の周りにコーティングを形成してもよく、あるいはWO96/23485に報告されているような非連続的な被覆を形成してもよい。
【０１１７】
ステアリン酸マグネシウムを用いる場合、添加物は、表面コーティングの度合いが少なくとも５％、好ましくは１０％を超える、より好ましくは１５％を超える、さらにより好ましくは３５％以上となるように、賦形剤粒子の表面をコーティングする。
【０１１８】
表面コーティングの度合いは、ステアリン酸マグネシウムによってコーティングされた賦形剤粒子の総表面のパーセントを表し、水接触角の計測、次いでColombo IらIl Farmaco  １９８４年、３９巻（１０号）、３２８〜３４１ページの３３８ページに挙げられた、以下に報告するCassieおよびBaxterなどの文献において知られる等式を適用することによって求めることができる。
【０１１９】
ｃｏｓθ混合物＝ｆＭｇＳｔ  ｃｏｓθＭｇｓｔ＋ｆ乳糖  ｃｏｓθ乳糖
ここでｆＭｇＳｔおよびｆ乳糖は、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖の表面積率であり、
θＭｇＳｔは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、
θ乳糖は、乳糖の水接触角、
θ混合物は、実験的な接触角の値である。
【０１２０】
本発明のために、基本的に測角に基づく方法を用いて接触角を求めてもよい。これらは、試験下での固体基材と液体との間に形成される角度の直接的観察を意味する。ゆえに実行するのが非常に簡単であり、唯一の制限はオペレータ内での変動性に由来する偏りの可能性に関するものである。しかし、この欠点は、コンピュータを利用した画像解析などの完全に自動化した手順の採用によって克服し得ることを強調すべきである。特に有用なアプローチは、圧縮によって得られるディスク（圧縮粉末ディスク法（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｓｃ  ｍｅｔｈｏｄ））の形態のパウダーの表面に液滴を堆積させることにより典型的に行われる液滴法または静滴法である。
【０１２１】
ステアリン酸マグネシウムによる乳糖粒子表面のコーティング度合いは、周知の汎用分析技術である走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によっても測定することが可能である。
【０１２２】
このような顕微鏡に、いくつかの種類の原子、例えばマグネシウム原子に対して選択的な画像を作製し得るＥＤＸ分析装置（電子分散型Ｘ線分析装置の１つ）を備えてもよい。このようにして、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布についての明確なデータセットを得ることができる。
【０１２３】
ＳＥＭはあるいは、公知の手順によって、コーティングの度合いを測定するためにＩＲまたはＲａｍａｎ分光法と組み合わせることが可能である。
【０１２４】
有利に用いることのできる別の分析技術は、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）であり、コーティングの度合いおよび乳糖粒子の周りのステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅｒａｔｅ）膜の深さの両方を計算することが可能となっている。
【０１２５】
共微粉化粒子の特許請求する混合物は、あらゆる吸入用ドライパウダー製剤において使用し得る。
【０１２６】
好ましくは、上述の粗大な賦形剤粒子および上述のクラスから選択される１つまたは複数の有効成分をさらに含むドライパウダー製剤において使用される。
【０１２７】
前記ドライパウダー製剤は、あらゆるドライパウダー吸入器を用いて使用することができる。
【０１２８】
ドライパウダー吸入器は、２つの基本的な種類に分類することができる：
ｉ）単回の小分けした用量の有効化合物を投与するための単回用量吸入器；１回ごとの単回用量が通常、カプセルに充填される；
ｉｉ）長期の治療周期に十分な有効成分の量を事前に充填した複数回用量吸入器。
【０１２９】
前記吸入用ドライパウダー製剤は、例えばWO2004/012801に記載されているものなどの、器具の作動を通して個々の治療投与量を必要に応じて取り出し得るリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含む複数回用量ドライパウダー吸入器に、特に適している。使用し得る他の複数回用量器具は、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社のＤＩＳＫＵＳＴＭ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社のＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社のＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲＴＭおよびＩｎｎｏｖａｔａ社のＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲＴＭである。単回用量器具の市販の例としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社のＲＯＴＯＨＡＬＥＲＴＭおよびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社のＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲＴＭを挙げることができる。
【０１３０】
本発明の方法を以下の例によって例証する。
例
例１−賦形剤および添加物から作製される共微粉化粒子の調製
約４０ｋｇの共微粉化粒子を調製した。
【０１３１】
９８：２重量パーセントの比の、２５０ミクロン未満の粒子径を有するα−乳糖一水和物の粒子（Ｍｅｇｇｌｅ  Ｄ３０、Ｍｅｇｇｌｅ）と、３５ミクロン未満の粒子径を有するステアリン酸マグネシウム粒子とを、窒素下で作動するジェットミル中で粉砕することにより共微粉化し、共微粉化粒子の部分を得た。
【０１３２】
処理終了時に、前記共微粉化粒子は約６ミクロンの質量中央径（ＭＭＤ）を有する。
【０１３３】
その後、バッチの一部を対照として取り分け、残りを２２±１℃の温度で、表１に報告している異なる相対湿度および時間条件の状態調節にかけた。
【０１３４】
相対湿度の値は±５％で変化し得る。
【０１３５】
サンプルはすべてポリエチレン袋に保存した。
【０１３６】
【表２】
0005913289.tif 000003
【０１３７】
例２−帯電および流動化特性の測定
計測は、ＮａｎｏｅｒＴＭテクノロジー（Ｎａｎｏｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ、Ｂａｔｈ、英国）を適用することによって実施した。
【０１３８】
電位計に接続したファラデーペイル（Ｆａｒａｄａｙ  Ｐａｉｌ）を用いて、微粉化粒子の帯電を計測した。データ収集のために電位計をコンピュータに接続した。１０ｇの物質をファラデーケージに入れ、次いで、電位計で計測した正味荷電をファラデーケージに入った物質の質量で割ることによって比電荷を得た。
【０１３９】
微粉化粒子（ｐａｒｔｉｅｓ）は、ＦＴ４  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｌｌａｎｄ、英国）を用いて特徴付けして、異なるパウダーの流動化エネルギーとして定量される通気抵抗を求めた。それぞれのケースにおいて、１０ｍｌのサンプルパウダーを２５ｍｍボアシリンダー中で分析した。サンプルは、２０ｍｍ／ｓで螺旋状の経路を下方に通過させる２３．５ｍｍブレードを用いて、充填履歴（ｐａｃｋｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｒｙ）を除くように状態調節した。質量、体積、高さ、パウダーベッドにかかる力を記録し、各パウダーの嵩密度も測定した。
【０１４０】
帯電の計測結果を表２に報告する。
【０１４１】
【表３】
0005913289.tif 000004
【０１４２】
状態調節にかけたサンプルがいくらかの非常に低い負電荷の残存を示し、未状態調節サンプルが両極の電荷を示すことを、値は表している。
【０１４３】
基本流動性エネルギー（ＢＦＥ）および流動化エネルギーについての結果を表３に報告する。
【０１４４】
【表４】
0005913289.tif 000005
【０１４５】
状態調節を行うと、共微粉化粒子中に凝集的相互作用の減少がある。このことは、基本流動性エネルギー（パウダーの流動挙動の計測）、および流動化エネルギー（流動化への抵抗性を克服するのに必要とするエネルギー）の減少によって示されている。
【０１４６】
相対湿度のパーセント上昇に伴うＢＦＥの減少を認めることができる。
例３−表面エネルギーの測定
表面エネルギーを逆ガスクロマトグラフィー（ＩＧＣ）によって計測した。
【０１４７】
分析はすべて、ｍａｃｒｏｓのＳＭＳ−ｉＧＣ  ２０００およびＳＭＳ−ｉＧＣ  ｖ１．３標準分析セットおよびＳＭＳ−ｉＧＣ  ｖ１．２１高度分析セットを用いて実施した。水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を用いて保持時間を測定した。
【０１４８】
サンプルは、ＩＧＣの実行まで、冷たく（〜５℃）、乾燥した環境で保存した。すべての実験で、パウダーはシラン処理ガラスカラム（長さ３００ｍｍ、径４ｍｍによる）に、ＳＭＳ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｙを用いて充填した。すべてのカラムを３回順次分析して、事前に状態調節した後の不可逆的な化学吸着作用および平衡について調査した。
【０１４９】
この試験では、カラムを２時間にわたり２５℃、０％ＲＨ、ヘリウムキャリアガス中で事前に処理してサンプルを状態調節した。次いで、表面エネルギーの計測を２５℃で行った（３回順次、実行の間に２時間の状態調節）。実験はすべて、ヘリウムの総流量１０ｓｃｃｍ、およびすべての溶離剤（ｅｌｕｔａｎｔｓ）について注入蒸気濃度０．０３Ｐ／０で実施した。
【０１５０】
結果を図１に報告する。
【０１５１】
図１は、各状態調節済みサンプル、ならびにＭｅｇｇｌｅ  Ｄ３０およびステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）の標準品の分散表面エネルギーを示す。Ｍａｇｇｌｅ  Ｄ３０に対して、各状態調節済みサンプルでは分散表面エネルギーが増大することを図は例証しており、微粉化工程が誘導することおよび乳糖の表面エネルギーの増大が実証される。
【０１５２】
検査によって、処理したＭａｇｇｉｅ  Ｄ３０−ＭｇＳｔブレンドの分散表面エネルギーが、保存条件によって変化することが明らかとなる。５５％ＲＨでは、２４時間（４８．７ｍＪｍ−２）および４８時間（４９．５ｍＪｍ−２）で保存した微粉化ブレンドの分散表面エネルギーに、ほとんど変化は認められない。しかし、６０％ＲＨでは、２４時間および４８時間（それぞれ４８．３ｍＪｍ−２および４２．６ｍＪｍ−２）で保存した微粉化ブレンドの間に有意な変化が認められる。６０％ＲＨで認められた分散表面エネルギーの減少は、サンプルが周囲の環境からより簡単に水分を吸着したことを示唆するものである。より高いこの％ＲＨでは、Ｍａｇｇｌｅ  Ｄ３０−ＭｇＳｔブレンドについて存在する高エネルギー部位が、水分によってクエンチされ、非晶質乳糖の領域の再結晶化を開始した可能性がある。これは、６０％で４８時間静置したブレンドの分散表面エネルギーと、Ｍｅｇｇｌｅ  Ｄ３０標準品の分散表面エネルギーとの近似性によって裏付けられる（４２．６ｍＪｍ−２対４１．８ｍＪｍ−２）。
【０１５３】
興味深いことに、２４時間７５％ＲＨで静置した微粉化ブレンドは、２４時間静置した他のブレンドよりも低い表面エネルギーを示す（４６．０ｍＪｍ−２対４８．７ｍＪｍ−２および４８．３ｍＪｍ−２）。このことはさらに、それを例証し、微粉化Ｍｅｇｇｌｅ  Ｄ３０−ＭｇＳｔがブレンドした場合、湿度の増大が分散エネルギーを減少するうえでの顕著な要因である。しかし、７５％ＲＨで２４時間静置したサンプルの表面エネルギーは、６０％ＲＨ（６０＆ＲＨ）で４８時間静置したブレンドより一層大きく、このようなブレンドの分散表面エネルギーの減少が、時間および相対湿度の双方に依存すると思われる状況を例証している。
【０１５４】
乳糖の分散表面エネルギー（４１．８ｍＪｍ−２）とステアリン酸マグネシウムの分散表面エネルギー（４２．１ｍＪｍ−２）はともに、文献に報告されている値（例えば、乳糖は４１ｍＪｍ−２、ステアリン酸マグネシウムは４１ｍＪｍ−２）とよく合致している。
例４−非晶質含量の測定
Ｈ／Ｄ交換およびＦＴ−Ｒａｍａｎ分光法を含めた分光法アプローチを用いて、微粉化粒子の非晶質含量を調査した。方法は、非晶質乳糖のヒドロキシル基が、酸化ジュウテリウム蒸気の環境でジュウテリウム化の影響を受けやすく、結晶乳糖はそうではないことを利用したものである。非晶質相のジュウテリウム化は、ＯＨ−伸縮領域（３４００〜３１５０ｃｍ−１）からＯＤ−伸縮領域（２６００〜２３００ｃｍ−１）への強度のシフトという結果になる。次いでＯＤ−伸縮バンドは、非晶質含量のレベルの直接的な表示として使用することができる。
【０１５５】
酸化ジュウテリウム蒸気への曝露の前後に、サンプルからＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを取得した。個々のスペクトルを、４５０ｍＷの（１０６４ｎｍでの）レーザ出力および８ｃｍ−１の解像度で５分間取得した。各サンプルについて、ジュウテリウム化の前後に合計で１０のスペクトルを取得し、平均化して、いかなるサンプルの不均一も説明できるようにした。
【０１５６】
サンプルを、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（Ｔｒｉｔｏｎ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、英国）によって生成および制御した酸化ジュウテリウム蒸気（２５％ＲＨ）の動的流れに、１２時間を超えて曝露した。乾燥、不活性窒素をキャリアガスとして使用した。ジュウテリウム化の後、サンプルを窒素ガスの流れにさらに２時間曝露して、残存する酸化ジュウテリウムを除いた。
【０１５７】
未状態調節、非微粉化の標準サンプルとの比較において、共微粉化粒子の５つのサンプルを分析した（＃１、＃２、＃３、＃４および＃７）。
【０１５８】
図２は、Ｄ２Ｏ蒸気曝露（２５％相対湿度で１２時間を超える）に次いで状態調節にかけた共微粉化粒子のサンプルのＯＤ伸縮バンドを示す。
【０１５９】
状態調節済みサンプルではすべてのバッチが未状態調節のものより有意に少ない量の非晶質物質を含んでいることを、結果は表している。
【０１６０】
このことは、事前に状態調節したサンプル中に存在した有意な量の非晶質物質が、採用した状態調節工程によって効率的に再結晶化したことを示唆している。
例５−担体の調製
例１の共微粉化粒子のサンプルのそれぞれは、２１２〜３５５ミクロンの間の質量径を有し、篩分けによって得た、裂溝のあるα−乳糖一水和物の粗大な粒子と、９０：１０重量パーセントの比で混合された。
【０１６１】
Ｔｕｒｂｕｌａ混合機で４時間、混合を行った。
【０１６２】
得られた粒子の混合物は、以下ＣＡＲＲＩＥＲと呼ぶこととし、篩分けシステムを用いて粒子径について、および流動性について分析した。
【０１６３】
粒子径は篩分けによって測定した。
【０１６４】
流動特性は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載されている方法によって試験した。
【０１６５】
簡単に言えば、パウダー混合物（約１１０ｇ）を、適切な手段によって塞いだ適切な径のオリフィスを備えた乾燥漏斗に注入した。漏斗の底の開口部は塞がず、サンプル全体が漏斗から流れ出るのに必要な時間を記録する。流動性はサンプル１００ｇに関して、秒および十分の一秒で表す。
【０１６６】
密度および粒子径は状態調節による影響を受けなかったが、流動性は状態調節済み共微粉化粒子を含む担体において減少した。
【０１６７】
前記サンプルについて、４ｍｍの径を通した流量は１３６〜１３４ｓ／１００ｇの間となり、未状態調節の共微粉化粒子を含む担体のものは約１４２ｓ／１００ｇとなった。
例６−ドライパウダー製剤の調製
未状態調節の共微粉化粒子、サンプル＃２およびサンプル＃８の共微粉化粒子を含むＣＡＲＲＩＥＲ粒子を使用した。
【０１６８】
例５で得られた各々のＣＡＲＲＩＥＲの一部を、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機中で３０分間、３２ｒｐｍで微粉化ホルモテロールフマル酸塩二水和物（ＦＦ）と混合し、得られたブレンドをメッシュサイズ０．３ｍｍ（３００ミクロン）の篩にかけた。
【０１６９】
微粉化ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）およびＣＡＲＲＩＥＲの残りの部分を、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機中で６０分間、３２ｒｐｍで、篩分けした混合物とブレンドし、最終的な製剤を得た。
【０１７０】
ＣＡＲＲＩＥＲ１０ｍｇに対する有効成分の比は、ＦＦ二水和物６μｇ（理論上の送達投与量４．５μｇ）、およびＢＤＰ１００μｇである。
【０１７１】
製造中に凝集物は確認されなかった。
【０１７２】
パウダー製剤を、WO2004/012801に記載されている複数回用量ドライパウダー吸入器に充填した後、有効成分の分布の均一性およびエアロゾル性能について特徴付けをした。
【０１７３】
有効成分の分布の均一性は、ブレンドの異なる部分から２０サンプルを取り出すことによって評価し、ＨＰＬＣによって評価した。
【０１７４】
エアロゾル性能の評価は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（装置Ｄ）を用いて、ヨーロッパ薬局方、第６版、２００８年、パラグラフ２．９．１８、２９３〜２９５ページに報告されている条件により行った。
【０１７５】
１０回分用量（１０  ｄｏｓｅｓ）をエアロゾル化した後、ＡＣＩ装置を分解し、ステージに堆積した薬剤の量を溶媒混合物で洗浄することによって回収し、次いで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した。以下のパラメータを計算した：ｉ）インパクターで回収される器具から送達される薬剤の量である送達投与量；ｉｉ）５．０ミクロン以下の粒子径を有する、Ｓ３−ＡＦステージで回収される送達投与量の量である微粒子投与量（ＦＰＤ）；ｉｉｉ）微粒子投与量のパーセントである微粒子率（ＦＰＦ）；ｉｖ）ＭＭＡＤ。
【０１７６】
分布の均一性およびエアロゾル性能（平均値±Ｓ．Ｄ）についての結果を、それぞれ表４および５に報告する。
【０１７７】
【表５】
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【０１７８】
【表６】
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【０１７９】
表４のデータから、未状態調節の共微粉化粒子を含む製剤との比較において、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤が両有効成分の分布の均一性の増大を示していることを理解されよう。
【０１８０】
表５のデータから、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤では、より低量にて存在する有効成分であるＦＦの送達投与量がより精確なものとなることもまた理解されよう。さらに、状態調節済み共微粉化粒子を使用して調製した製剤は、両有効成分の吸入率向上の傾向を示している。
【図１】
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【図２】
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