(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に投与するための、溶解性およびバイオアベイラビリティを改良した、タキソイドの安定な経口医薬組成物であって、タキソイド、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、溶媒および油を本質的に含み、タキソイドに対する可溶化剤の割合およびタキソイドに対する安定剤の割合が、それぞれ3〜150および0.5〜3.3の範囲内であり、可溶化剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトールHP）およびグリコフロールから選択される、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、タキソイドの濃度が、0.1〜10％ w/wの範囲内である、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、タキソイドの濃度が、0.4〜6％ w/wの範囲内である、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、タキソイドが、パクリタキセルまたはドセタキセルまたはそれらの誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、界面活性剤が、カプリル／カプロイルマクロゲルグリセリド、コハク酸α-トコフェロールポリエチレングリコール1000、ポリソルベートおよびPEG水添ヒマシ油から選択される、組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、界面活性剤の濃度が、10〜60％ w/wの範囲内である、組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、溶媒が、プロピレングリコールおよびエチルアルコールから選択される、組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、溶媒の濃度が5〜25％ w/wの範囲内である、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、油が、(1) 分画ココナッツ油、又はカプリル／カプリン酸トリグリセリド（Caprylic/capric triglyceride）である、中鎖脂肪酸トリグリセリド、(2) ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、又はオレイン酸エチルである、脂肪酸と一価アルカノールのエステル、および(3) プロピレングリコールジカプリレート、又はプロピレングリコールジラウレートである、プロピレングリコール二脂肪酸エステルから選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、油の濃度が、30〜80％ w/wの範囲内である、組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、可溶化剤の濃度が、15〜30％ w/wの範囲内である、組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、安定剤が、ピペリン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス）、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、安定剤が、ピペリンである、組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の安定な経口医薬組成物であって、安定剤の濃度が、1〜7.5％ w/wの範囲内である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキソイドの安定な医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキソイドはタキソール由来の誘導体の一分類である。これらは、白血病、大腸癌、乳癌、黒色腫、肉腫、およびルイス肺腫瘍系に対して活性であることが示されている、抗腫瘍剤である。タキソイドは水に難溶であるため、安全で安定な医薬組成物を製造するという製剤関連の問題が起こる。
【０００３】
ブリストル−マイヤーズ・スクイブより上市されている、市販の静注用タキソイド製剤（タキソール(Taxol(R))）は、クレモフォールEL（ポリオキシエチル化ヒマシ油）と無水エタノールの50:50の混合物中に溶解した6 mg/mlのパクリタキセルを含む。この組成物は、50℃で12週間貯蔵した後、60％を超える力価が損われることが示されており、その原因は貯蔵の間にパクリタキセルが分解することにある。一般に、パクリタキセルの必要用量の送達に必要なクレモフォールELの量は、現在クレモフォールELを用いて製剤化されている他の薬剤で投与される量よりも、有意に多い。クレモフォールELの使用は、血管拡張、呼吸困難および低血圧等の、いくつかの毒性作用の原因となっている。パクリタキセル分子の経口吸収が乏しいことおよびパクリタキセル注射の非経口毒性の両者から、バイオアベイラビリティが高いパクリタキセルの経口製剤の必要性が示唆される。
【０００４】
タール(Tarr)ら（1987年）のPharm. Res. 4:162-165頁では、タキソールをイントラリピド(Intralipid)（ラビビトラム(RabiVitrum)（以前のカッター・メディカル(Cutter Medical)）の商標）を用いて製剤化することが試みられ、大豆油、レシチン、卵黄ホスホリピドおよびグリセリンを含む組成物が開示されている。大豆油中、タキソールの溶解性が乏しいこと（0.3 mg/ml）で、この賦形剤は不適当であった。
【０００５】
欧州特許1480636号には、パクリタキセルの自己乳化薬物送達系（SEEDS）が開示されており、これは、ビタミンEと、プロピレングリコールおよびエタノールから選択される共溶媒、デオキシコール酸ナトリウム塩（DOC-Na）、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール1000（TPGS）およびチロキサポール等の1以上の胆汁塩を含む。本発明による組成物は、静脈内または経口投与に好適である。本特許は、さらに、SEDDS組成物中のパクリタキセル濃度が上がると、マイクロエマルジョン中のパクリタキセルの物理的安定性が低下することを開示している。動物での薬物動態試験では、前記の製剤の静脈内投与の後、パクリタキセルのAUC0-αは、投与量2 mg/kgで4392.1 ng.hr/mlであり、投与量5 mg/kgおよび10 mg/kgでそれぞれ10129.9および72846.3 ng.hr/mlに上昇した。さらに、経口投与のため、SEDDSを水で希釈（1:10）したところ、Cmaxは、2〜10 mg/kgの投与量で40〜60 ng/mlの間であった。前記の製剤を体重に対し40 mg/kgの投与量でシクロスポリンAとともに投与した結果、Cmaxは85 ng/mlであり、バイオアベイラビリティはSEEDS単独に対して1.59倍に増加した。パクリタキセルの経口投与では、パクリタキセル濃度1.25％ w/wのものを5 mg/kgの投与した場合に、バイオアベイラビリティが最も高かった。この特許では、経口パクリタキセルの吸収における飽和過程のため、投与量および製剤中のパクリタキセル濃度が上がるとAUCが減少すると結論された。
【０００６】
米国特許6046230号では、改良パクリタキセル注射剤を調製するための、ポリエトキシル化ソルビトールオレイン酸ポリエステルとポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステルとの混合物の使用、および、パクリタキセルを迅速に拡散し製剤を5日間安定化させるための、ポリエチレグリコールとポリビニルピロリドンとの混合物の使用が開示されている。貯蔵溶液中のパクリタキセルの濃度は0.6％であり、貯蔵溶液を0.9％ NaClで1:10および1:50の割合で希釈した場合、パクリタキセルの沈殿が72時間後に発生した。
【０００７】
米国特許20040092428A1号では、パクリタキセル（83〜100 mg/ml）、および1以上の油（トリアセチン）、溶媒（PEG 400、トランスクトール）、界面活性剤（ポリソルベート80）および有機酸（クエン酸）を含む、エタノールおよびクレモフォールフリーの経口製剤が開示されている。胃腸系によるパクリタキセルの取り込みを向上させるため、阻害剤のP-グリコプロテイン（シクロスポリンA）も、パクリタキセル製剤の投与前、投与中、または投与後に投与する。前記の製剤により、最高血漿濃度は0.35 μg/mlとなった。
【０００８】
米国特許20050191323号では、パクリタキセル（6 mg/ml）、およびPEG-ビタミンE、四級アンモニウム塩、PEGモノ脂肪酸エステル、PEG-グリセリル脂肪エステル、ポリソルベート、PEG脂肪アルコールより選択される1以上の可溶化剤を含む、安定なクレモフォールフリーの製剤の調製が開示されている。この出願で開示されるパクリタキセル製剤は、パクリタキセルの分解を防き、組成物のpHを維持するため、クエン酸等の安定剤を含有する。組成物中のパクリタキセル濃度は1.2 mg/mlであり、48時間しか溶解していない。動物のpK試験により、この製剤のバイオアベイラビリティは、市販されている製剤よりも低いことが明らかになった。
【０００９】
米国特許20060292186A1号では、パクリタキセル（1.5〜3.0％ w/w）、ビタミンE、プロピレングリコールおよびエタノールまたはその混合物から選択される共溶媒、およびチロキサポールおよびTPGSまたはその混合物から選択される界面活性剤、および任意に、バイオエンハンサー（シクロスポリンA）を含む、経口の無水自己ナノ乳化油性製剤（SNEOF）が開示されている。しかし、野生型マウスに投与した場合、この製剤のバイオアベイラビリティに有意な向上はなかった。
【００１０】
上記の報告の殆どは、免疫抑制剤であるため製剤に望ましくないシクロスポリンAを使用する。
【００１１】
バイオアベイラビリティがより低い／乏しいパクリタキセルの経口医薬組成物は、下痢を伴う。
【００１２】
多くの研究者が何度か試みてはいるが、血清中に治療量のタキソイドを提供し、タキソイドの安定性、溶解性およびバイオアベイラビリティも改良する、タキソイドの医薬組成物を開発するという、満たされていないニーズがある。
【００１３】
本書で使用される場合、「血清中の治療量のタキソイド」という用語は、血清中のタキソイドの最低有効濃度を言う。本発明に関しては、「血清中の治療量のタキソイド」は少なくとも85.3 ng/mlであるべきである（シチェン・ヤン(shicheng yang)ら、pharmaceutical research 21(2)、2004年）。
【００１４】
本書で使用される場合、「安定である」という用語は、物理的および／または化学的安定性に関する。物理的安定性については、薬物は、保存期間の間、または少なくとも3ヶ月間の安定条件の間、医薬組成物中で結晶化または沈殿するべきではない。調和国際会議（ICH）のガイドラインによる化学的安定性では、活性医薬成分は、3ヶ月間の加速安定性試験の間、その90％の活性を保持すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、保存期間中にタキソイドの沈殿を防ぐ、溶解性を改良したタキソイドの安定な医薬組成物、および、その製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の別の目的は、より高濃度のタキソイドを有する、経口投与に好適な安定な医薬組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、哺乳類に経口投与した際のバイオアベイラビリティを改良した、安定な医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、経口投与した場合に、哺乳類の血清中に治療量のタキソイドを提供する、安定な医薬組成物を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ラット（n=6）におけるパクリタキセルの種々の医薬組成物の、薬物動態プロファイルの比較を表す。
【００２０】
従って、本医薬組成物は、タキソイド、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、溶媒および油より構成され、タキソイドに対する可溶化剤の割合およびタキソイドに対する安定剤の割合が、それぞれ3〜150および0.5〜3.3の範囲内である。血清中のタキソイドの治療量は、85 ng/mlより大きい。
【００２１】
本発明は、溶解性およびバイオアベイラビリティが改良された、安定な自己乳化組成物を提供し、ここでタキソイドの量は、0.1〜10％ w/w、好ましくは0.4〜6％ w/wである。
【００２２】
タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルまたはそれらの誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００２３】
界面活性剤は、カプリル／カプロイルマクロゲルグリセリド（ラブラゾル(R)）、コハク酸α-トコフェロールポリエチレングリコール1000、ポリソルベートおよびPEG水添ヒマシ油から選択される。組成物中の界面活性剤の濃度は、10〜60％ w/wの範囲である。
【００２４】
溶媒は、プロピレングリコールおよびアルコールから選択される。組成物中の溶媒の濃度は、5〜25％ w/wの範囲である。
【００２５】
油は、(1) 分画ココナッツ油、カプリル／カプリン酸トリグリセリド等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、(2) ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチルおよびオレイン酸エチル等の、脂肪酸と一価アルカノールのエステル、および(3) プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート等のプロピレングリコール二脂肪酸エステルから選択される。組成物中の油の濃度は、30〜80％ w/wの範囲である。
【００２６】
可溶化剤は、ジエチレングリコールモノエチルエステル（トランスクトールHP）およびグリコフロールから選択される。組成物中の可溶化剤の濃度は、15〜30％ w/wの範囲である。
【００２７】
安定剤は、ピペリン、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス）、ポリビニルピリリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択され、好ましくは、ピペリン。組成物中の安定剤の濃度は、1〜7.5％w/wの範囲である。
【００２８】
本発明によるタキソイドの安定な医薬組成物は、経口経路で哺乳類に投与される。
【００２９】
また、本発明は、溶解性およびバイオアベイラビリティが改良された、安定な経口自己乳化医薬組成物の製造方法であって、以下を含むものを提供する：
i).  タキソイドを溶媒に溶解する；
ii).  工程i)の組成物に、連続的に攪拌しながら、可溶化剤および界面活性剤を添加する；
iii).  工程ii)の組成物に安定剤を添加して溶解し、連続的攪拌下、所望の重量になるまで油を添加する。
【００３０】
一つの態様では、前記の組成物の製造方法は、以下を含む：
i).  タキソイドを可溶化剤に溶解する；
ii).  工程i)の組成物に、連続的に攪拌しながら、界面活性剤を添加する；
iii).  工程ii)の組成物に、連続的に攪拌しながら、溶媒を添加する；
iv).  工程iii)の組成物に、安定剤を添加して溶解する；および
v).  連続的攪拌下、所望の重量になるまで油を添加する。
【００３１】
安定剤を使用せずに調製した医薬組成物は安定であるが、投与前の希釈に際して、その物理的特性を損なう。安定化された組成物は、粒子径が500 nm未満である。安定化された組成物のバイオアベイラビリティは、安定剤を使用しないものより有意に高い。
【００３２】
以下の実施例により、本発明を説明するが、実施例は本発明を説明することのみを意図し、限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
A:  医薬組成物
I):  安定剤を使用しない医薬組成物
実施例１：医薬組成物
表１に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルをエタノールに溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40およびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコールを添加する；および
iv).  組成物の重量が30 gになるまで、クロダモルを添加する。
【００３４】
【表１】
0005868414.tif 000002
【００３５】
実施例２：医薬組成物
表２に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルをトランスクトールHPに溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40、ラブラゾルおよびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコールを添加する；および
iv).  組成物の重量が100 gになるまで、ラブラフィルを添加する。
【００３６】
【表２】
0005868414.tif 000003
【００３７】
実施例３：医薬組成物
表３に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルを、エタノールとトランスクトールHPとの混合物に溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40、ラブラゾルおよびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコールを添加する；および
iv).  組成物の重量が100 gになるまで、ラブラフィルを添加する。
【００３８】
【表３】
0005868414.tif 000004
【００３９】
安定剤を使用しない医薬組成物が安定であることが分かったが、水で希釈した際に物理的特性が変化した。
【００４０】
II):  安定剤を使用した医薬組成物
実施例４：医薬組成物
表４に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルをエタノールに溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40およびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコールを添加する；
iv).  工程iii)で得られた組成物にピペリンを添加し、撹拌下、溶解する；および
v).  組成物の重量が1 gになるまで、クロダモルGTCCを添加する。
【００４１】
【表４】
0005868414.tif 000005
【００４２】
実施例５：医薬組成物
表５に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルを、エタノールとトランスクトールHPとの混合物に溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40およびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコール、ラブラゾルを添加する；
iv).  工程iii)で得られた組成物にピペリンを添加し、撹拌下、溶解する；および
v).  組成物の重量が1 gになるまで、ラブラフィルを添加する。
【００４３】
【表５】
0005868414.tif 000006
【００４４】
実施例６：医薬組成物
表６に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルを、エタノールとトランスクトールHPとの混合物に溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40およびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコール、ラブラゾルおよびラブラフィルを添加する；
iv).  工程iii)で得られた組成物にピペリンを添加し、撹拌下、溶解する；および
v).  組成物の重量が1 gになるまで、ラブラフィルを添加する。
【００４５】
【表６】
0005868414.tif 000007
【００４６】
実施例７〜１０：医薬組成物
表７に開示した通りの医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  パクリタキセルを、エタノールとトランスクトールHPとの混合物に溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、クレモフォールRH 40およびビタミンE TPGSを添加する；
iii).  工程ii)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコール、ラブラゾルおよびラブラフィルを添加する；
iv).  工程iii)で得られた組成物にピペリンを添加し、撹拌下、溶解する；および
v).  組成物の重量が1 gになるまで、ラブラフィルを添加する。
【００４７】
【表７】
0005868414.tif 000008
【００４８】
実施例１１：医薬組成物
表８に開示した通りの実施例１１の医薬組成物を、以下の方法を用いて調製した。
i).  ドセタキセルを、エタノールとトランスクトールHPとポリソルベート80との混合物に溶解する；
ii).  工程i)に、連続的に攪拌しながら、プロピレングリコールおよびラブラゾルを添加する；
iii).  工程ii)で得られた組成物にピペリンを添加し、攪拌下、溶解する；および
vi).  ラブラフィルで重量を1 gにする。
【００４９】
【表８】
0005868414.tif 000009
【００５０】
安定剤を使用した医薬組成物は、水で希釈した場合も物理的特性に変化がなく、安定であることが分かった。
【００５１】
B:  医薬組成物の薬物動態学的評価
体重約200 gの雌雄のラット（各群n=6）において、薬物動態試験を実施した。動物に、パクリタキセルの0.2％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液（対照サンプル）および実施例７〜１０の医薬組成物を投与した。各群の動物には、体重当たり24 mg/kgのパクリタキセルを投与した。
【００５２】
対照および本発明に開示された組成物による、血漿プロファイルおよび薬物動態学的パラメータの比較を、それぞれ図１および表９に示す。データから、哺乳類への経口投与の後、対照サンプルと比較して、タキソイドのバイオアベイラビリティが有意に向上したことが示される。
【００５３】
【表９】
0005868414.tif 000010
【００５４】
本発明により調製した医薬組成物は安定であることが分かる。安定剤を使用しない組成物は、安定であるが、哺乳類に投与する前に希釈した際に、その物理的特性を損ない、その結果バイオアベイラビリティが低下する。安定剤を使用しない組成物のバイオアベイラビリティは、安定剤を使用した同一の組成物と比較して、30％以下である。安定剤を使用した組成物は、投与のために希釈した際も、安定した状態を保つ。
【図１】
0005868414.tif 000011