(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＰＲビーズおよび急速溶解微粒剤を含む口腔内崩壊錠組成物であって、
前記ＴＰＲビーズが、
少なくとも１種の溶解度増大性ポリマー中の少なくとも１種の活性医薬成分の固体分散物であって、前記活性医薬成分が、ｐＨ６．８で１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性の活性医薬成分を含む固体分散物；および
水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むＴＰＲコーティングを含み；
前記急速溶解微粒剤が、少なくとも１種の崩壊剤、および糖アルコールおよび／または糖類の粒子を含み、前記崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖類の粒子が、３０μｍ以下の平均粒径を有し；
前記ＴＰＲビーズおよび急速溶解微粒剤の平均粒径が、４００μｍ以下である、口腔内崩壊錠組成物。
【請求項２】
少なくとも１８時間にわたって活性医薬成分の治療上有効な血漿中濃度を提供する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項３】
前記ＴＰＲコーティング中の水不溶性ポリマー対腸溶性ポリマーの比率が、９：１から１：９の範囲である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項４】
前記ＴＰＲコーティングが、３重量％から３０重量％（ＴＰＲコーティングの全重量に対して）の可塑剤をさらに含む、請求項３に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項５】
前記活性医薬成分と前記溶解度増大性ポリマーの固体分散物が、不活性コア上に堆積されている、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項６】
前記溶解度増大性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンのコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびシクロデキストリン類からなる群から選択される、請求項５に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項７】
前記固体分散物が、薬学的に許容できる有機酸をさらに含む、請求項５に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項８】
前記有機酸と前記活性医薬成分との比率が、重量で４／１から１／９の範囲である、請求項７に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項９】
前記水不溶性ポリマーが、四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル類のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルアセテートポリマーまたはコポリマー、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１０】
さらにＩＲビーズを含み、前記ＩＲビーズが、活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの固体分散物を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１１】
活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーとの比率が、６：１から１：９の範囲である、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１２】
前記ＴＰＲビーズが、前記ＴＰＲコーティング上に適用された腸溶性コーティングをさらに含み；
前記腸溶性コーティングが、前記ＴＰＲビーズの全重量の４０％までであり、
前記ＴＰＲビーズが、４時間までの遅延時間を提供する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１３】
前記ＴＰＲビーズが、前記固体分散物上に適用された第１の腸溶性コーティング；および
前記ＴＰＲコーティング上に適用された第２の腸溶性コーティングをさらに含み；
前記第１および第２の腸溶性コーティングが、それぞれ、前記ＴＰＲビーズの全重量の４０％までであり；
前記ＴＰＲビーズが、４時間までの遅延時間を提供する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１４】
ＩＲビーズとＴＰＲビーズとの比率が１：９から５：５である、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１５】
前記ＩＲビーズが、前記固体分散物上にコーティングされた味覚マスキング層をさらに含み；
前記味覚マスキング層が、水不溶性ポリマーまたは水溶性もしくは胃溶解性造孔剤と組み合わせた水不溶性ポリマーを含む、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の活性医薬成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、心血管薬、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、抗喘息薬、および骨格筋弛緩薬からなる群から選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１７】
前記活性医薬成分が、レルカニジピンまたは薬学的に許容できるその塩類、溶媒和物、および／もしくはエステル類である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１８】
前記ＩＲビーズが、固体分散物上に適用されたヒプロメロースを含むシールコーティングをさらに含み；
前記溶解度増大性ポリマーが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーまたはポリビニルピロリドンを含み；
前記ＴＰＲコーティングが、９：１から１：９の比率で薬学的に許容できるメタクリレートエステル／メチルメタクリレートエステルのコポリマーとｐＨ感受性メタクリル酸−メチルメタクリレートのコポリマーとを含み；
前記ＴＰＲコーティングの重量が、前記ＴＰＲビーズの５０重量％までであり；
前記活性医薬成分が、ニフェジピン、ニコランジル、レルカニジピン、イロペリドン、クロナゼパム、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩類、溶媒和物および／またはエステル類からなる群から選択される、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【請求項１９】
前記活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒に溶解すること；前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から前記薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、分子分散した活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーを含む固体分散物の粒子を形成すること；水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを薬学的に許容できるコーティング溶媒に溶解し、それによって、ＴＰＲコーティング溶液を形成すること；固体分散物粒子を、前記ＴＰＲコーティング溶液によりコーティングすること；前記コーティング溶媒を除去し、それによって、固体分散物の粒子上に形成されたＴＰＲコーティングを含むＴＰＲビーズを形成することにより、ＴＰＲビーズを調製すること；
少なくとも１種の糖アルコールおよび／または少なくとも１種の糖類と少なくとも１種の崩壊剤を顆粒化することにより、急速溶解微粒剤を調製すること；
前記ＴＰＲビーズと前記急速溶解微粒剤とを混合すること；
前記混合物を圧縮し、それによって、口腔内崩壊錠を形成することを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物を含む口腔内崩壊錠を調製する方法。
【請求項２０】
前記活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒に溶解すること；前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から前記薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、分子分散した活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーを含む固体分散物の粒子を含むＩＲビーズを形成することによって、ＩＲビーズを調製すること；
前記ＴＰＲビーズと、前記ＩＲビーズと、前記急速溶解微粒剤とを混合すること；
前記混合物を圧縮し、それによって、口腔内崩壊錠を形成することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記固体分散物の粒子を形成する前に、前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液を、不活性コア上にコーティングする、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１２時間にわたって活性医薬成分の治療上有効な血漿中濃度を提供する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、いずれも２００６年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／８４１，７６０号および米国仮特許出願第６０／８４１，８９３号の利益を主張するものであり、これらは各々、全ての目的に関して、参照としてその全体を本明細書に取り入れる。
【０００２】
本発明は、改善されたバイオアベイラビリティを有する放出制御組成物、およびこのような組成物を製造する方法に関する。本発明の組成物は、少なくとも１種の活性医薬成分の固体分散物および時限拍動型放出（timed pulsatile release）コーティングを含む。
【背景技術】
【０００３】
多くの治療薬は、吸収部位またはその近辺で、一定速度で利用可能にされている場合に最も有効である。この様式で利用可能にされている治療薬の吸収は一般に、最大の有効性および最小の毒性副作用をもたらす所望の血漿中濃度をもたらす。しかしながら、吸収過程の複雑性、剤形からの治療薬の放出速度に影響を及ぼす相互に関連する多くの組成変数、および治療薬自体の物理化学的特性のために、一定速度で治療薬の所望の血漿中濃度を送達する経口製薬剤形を開発することは困難であることが多い。例えば、経口投与された製薬剤形が、ヒトの消化管を通る間に、薬剤が該剤形から放出され、胃腸（ＧＩ）管からの吸収のための部位またはその近辺で、溶液形態で利用可能であるべきである。該剤形、したがって、該治療薬は、胃腸管を通過する間にｐＨの変化、すなわち、約１．２（空腹時の胃のｐＨ）から４．０（食物の摂取時）または約７．４（胆汁のｐＨ：７．０〜７．４および腸のｐＨ：５〜７）まで高いｐＨへの変化に供される。さらに、消化管の個々の部分における剤形の通過時間は、剤形のサイズおよび主要な局所の条件（例えば、胃腸管に沿った浸透性の変化；ｐＨ、表面張力、体積、攪拌、および緩衝能力などの管の内容物の特性；ならびに食物消化後の変化）に応じて、著しく変化し得る。血漿中濃度に影響を及ぼす薬剤自体の物理化学的特性には、そのｐＫａ、溶解度および結晶エネルギーが含まれ、例えば、多粒子剤形の組成特性には、薬剤含有粒子のサイズまたは比表面積などが含まれる。その結果、一定速度での薬剤放出の達成はしばしば困難である。
【０００４】
さらに、塩基性および酸性の薬剤は、生理学的ｐＨ範囲において、２桁超の大きさで変化するｐＨ依存性溶解度プロファイルを示す。これらのうちで、製剤化が最も困難な薬剤は、ｐＨ＞５ではほとんど不溶（例えば、５０μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する）であり、治療上有効であるためには、高用量（例えば、１０ｍｇ以上の最適１日用量）を必要とする弱塩基性化合物である。このような高用量では、吸収速度が薬剤放出速度より速くない限り、胃腸（ＧＩ）管のｐＨ環境内に入ると、溶解した薬剤の一部が沈殿する可能性がある。あるいは、該薬剤は、例えば、腸内の胆汁塩およびレシチンの存在により助長されて、知られている水溶解度より一桁を十分超える過飽和レベルでの過飽和溶液状態に留まる可能性がある。しかし、過飽和溶液は沈殿する可能性があり、次いで該薬剤の再溶解および吸収はより緩やかな速度で生じ得る証拠がある。これらの問題を解決するために、弱塩基性の薬剤の溶解度を増加させるための種々のアプローチ、例えば、有機酸を含めて酸付加化合物を形成すること、または固体分散物または固溶体を使用することが開発されている。
【０００５】
しかし、薬剤の溶解度は薬剤自体の物理化学的特性、ならびに医薬製剤を調製する方法によって変化するため、このようなアプローチは完全に満足できるものではない。例えば、ニフェジピンまたはレルカニジピンなどのいくつかの弱塩基性の薬剤は、飽和有機酸溶液中で有意な溶解度増大を示さず、固体分散物は、経口摂取の際に、該薬剤の望ましくない即時放出をもたらす傾向がある。
【０００６】
本発明の組成物は、１日１回の投与法に好適な薬剤放出プロファイルを有する弱塩基性治療薬（例えば、１４未満のｐＫａを有し、目標血漿中濃度を維持するために高用量を必要とする）の改良された送達を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態において、本発明は、ＴＰＲビーズを含む医薬組成物であって、前記ＴＰＲビーズは、少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の溶解度増大性ポリマーの固体分散物、ならびに水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むＴＰＲコーティングを含み、前記活性医薬成分は、ｐＨ６．８で１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性の活性医薬成分を含む医薬組成物を指向する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる溶媒中に活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを溶解すること；活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、溶解度増大性ポリマー中の活性医薬成分の固体分散物の粒子を形成すること；薬学的に許容できるコーティング溶媒中に水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを溶解し、それによって、ＴＰＲコーティング溶液を形成すること；該固体分散物をＴＰＲコーティング溶液でコーティングすること；該コーティング溶媒を除去し、それによって、固体分散物上に形成されたＴＰＲコーティングを含むＴＰＲビーズを形成することを含む、医薬組成物を調製する方法を指向する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明のＴＰＲビーズの一実施形態を示す断面図である。
【図２】（ａ）塩酸オンダンセトロン、（ｂ）カルベジロール、（ｃ）ジピリダモール、および（ｄ）クロナゼパムに関するｐＨ溶解度プロファイルを示す図である。
【図３】（Ａ）レルカニジピンＨＣｌおよび（Ｂ）ニフェジピンの固溶体／固体分散物に関する濁度プロファイルを示す図である。
【図４】レルカニジピンＨＣｌ−（Ａ）多形体Ｉ、（Ｂ）多形体ＩＩおよび（Ｃ）非晶質物質（薬剤−ポリマー固溶体）の固有溶解速度（ＩＤＲ）を示す図である。
【図５】レルカニジピンＨＣｌおよび（Ａ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４または（Ｂ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５の固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】ニフェジピンおよび（Ａ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４または（Ｂ）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５の固体分散物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】実施例４に記載されたＴＰＲビーズからの薬剤放出に及ぼすＴＰＲコーティング組成物の影響を示す図である。
【図８】実施例３に記載されたＴＰＲビーズからの薬剤放出に及ぼす薬剤添加量の影響（すなわち、１０％の薬剤添加と５％との薬剤添加）を示す図である。
【図９】実施例３Ｂの６０〜８０メッシュの糖球上、１０％の薬剤添加および１５重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｌコーティング（４５／４０）でコーティングされたＴＰＲビーズからの薬剤放出に及ぼす粒径の影響を、実施例４Ｄの２５〜３０メッシュの糖球から調製された同様のＴＰＲビーズと比較して示す図である。
【図１０】実施例５のＴＰＲビーズからの薬剤放出に及ぼすＴＰＲコーティング組成物の影響を示す図である。
【図１１】Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４および酒石酸を含有する実施例８のレルカニジピンＨＣｌ  ＴＰＲビーズからの薬剤放出プロファイルを示す図である。
【図１２】実施例９のＴＰＲビーズからの薬剤放出に及ぼすＴＰＲコーティング組成ならびに厚さの影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、少なくとも１種の活性医薬成分と少なくとも１種の溶解度増大性ポリマーの固体分散物、ならびに水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含む時限拍動型放出（ＴＰＲ）コーティングとの組合せを含む医薬組成物を指向し、前記活性医薬成分は、ｐＨ６．８で１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する弱塩基性の活性医薬成分を含む。弱塩基性の活性医薬成分が固体分散物の形態で存在せず、および／またはＴＰＲコーティングを欠く従来の組成物によって得られた放出プロファイルに比較して、弱塩基性の活性医薬成分の固体分散物とＴＰＲコーティングとの組合せは、改善された放出プロファイルを提供する。例えば、少なくとも１種のＴＰＲコーティングを含む組成物の好適な処置により、放出速度を、１２〜１８時間にわたってほぼ一定にすることができるか、または溶解度増大性ポリマーの単独使用に比較して、最大放出速度までの時間を遅延させることができる。
【００１１】
用語「固体分散物」または「固溶体」とは、ポリマー基質中に分散した実質的に非晶質の活性医薬成分を意味し、および／またはより具体的には、少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の結晶化阻害性ポリマーが固体状態において実質的に分子分散していることである。用語「実質的に非晶質」とは、活性医薬成分の４０％未満が、ポリマー基質中で分離した結晶相を形成していることである。他の実施形態において、「実質的に非晶質」とは、活性医薬成分の３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満が、ポリマー基質中で分離した結晶相を形成していることを意味する。言い換えると、活性医薬成分の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％が、非晶質の状態にある。用語「実質的に分子分散している」とは、活性医薬成分の４０％未満が、ポリマー基質中で分離した結晶相を形成し、残りの活性医薬成分が、ポリマー基質中に溶解していることを意味する。他の実施形態において、「実質的に分子分散している」とは、活性医薬成分の３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満が、ポリマー基質中で分離した結晶相を形成していることを意味する。本発明の固体分散物は、活性医薬成分の４０％以下、いくつかの実施形態においては、活性医薬成分の３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下が、ポリマー基質中で結晶相を形成しているという条件で、ポリマー基質中の「実質的に分子分散している」活性医薬成分と「実質的に非晶質」な活性医薬成分との組合せを含む。
【００１２】
用語「活性医薬成分」は、用語「薬剤」、「治療薬」などと交換可能に使用することができる。本明細書に用いられる用語「弱塩基性の活性医薬成分」、ならびにいずれかの特定の薬剤の記述は、塩基、薬学的に許容できる塩、多形体、立体異性体、溶媒和物、エステル類およびそれらの混合物を含む。一実施形態において、本発明の組成物の弱塩基性活性医薬成分は、１４未満のｐＫａを有する化合物のことであり得る。別の実施形態において、弱塩基性の活性医薬成分は、ｐＨ６．８で約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の実施形態において、弱塩基性の活性医薬成分は、少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む。さらに別の実施形態において、弱塩基性の活性医薬成分は、１４未満のｐＫａを有し、かつ、ｐＨ６．８で約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。さらに別の実施形態において、弱塩基性の活性医薬成分は、１４未満のｐＫａを有し、かつ、少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む。さらに別の実施形態において、弱塩基性の活性医薬成分は、１４未満のｐＫａを有し、かつ、ｐＨ６．８で１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し、かつ、少なくとも１種の塩基性窒素原子を含む。
【００１３】
本明細書に用いられる用語「溶解度増大性ポリマー(solubility-enhancing polymer）」または「結晶化阻害性ポリマー(crystallization-inhibiting polymer）」とは、例えば、先ず薬剤とポリマーの双方を同一の溶媒系に溶解し、次いで、適切な条件下で該溶媒を除去することによって、溶解度増大性ポリマー中の弱塩基性薬剤の本明細書に定義された固体分散物を好適な濃度で形成することのできる水溶性ポリマーのことである。該弱塩基性薬剤は、溶解度増大性ポリマーと弱塩基性薬剤の固体分散物を含有する該組成物の保存、輸送、および商品配送の間、実質的に分子分散物としてあるいは非晶質形態で維持される。
【００１４】
本明細書に用いられる用語「即時放出」（ＩＲ）とは、組成物の投与後１時間で活性医薬成分の約７５％超、他の実施形態においては、約８５％超の放出を言う。放出量はインビボまたはインビトロで（本明細書に記載されている慣用のＵＳＰ法を用いて）測定することができる。
【００１５】
用語「ＩＲビーズ」とは、即時放出性を有する活性医薬成分含有粒子のことである。ＩＲビーズとしては、活性医薬成分を含む任意の種類の粒子、例えば、溶解度増大性ポリマー中の活性医薬成分の固体分散物の粒子、または溶解度増大性ポリマー中の活性医薬成分の固体分散物によってコーティングされた不活性コアを挙げることができる。ＩＲビーズとしては、固体分散物を含み、さらにシーラント（sealant）または保護層によってコーティングされ、本明細書に記載された即時放出性を有する粒子が挙げられる。
【００１６】
本明細書に用いられる用語「急速分散微粒剤」とは、崩壊剤と組み合わせた、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）および／または糖類（例えば乳糖）の一次粒子を含む凝集粒子のことである。
【００１７】
本出願において交換可能に用いられる用語「遅延時間膜コーティング」、「遅延時間ポリマーコーティング」、「時限拍動型放出（ＴＰＲ）膜コーティング」、「ＴＰＲポリマーコーティング」、またはＴＰＲコーティングとは、腸溶性ポリマーと組み合わせて水不溶性ポリマーを含むコーティングのことである。
【００１８】
用語「時限拍動型放出（ＴＰＲ）ビーズ」または簡単に「ＴＰＲビーズ」とは、ＴＰＲコーティングでコーティングされた、活性医薬成分含有粒子のことである。いくつかの実施形態において、ＴＰＲビーズとは、ＴＰＲコーティングでコーティングされたＩＲビーズのことであり、本発明の一定の実施形態に従って調製されたＴＰＲビーズからの弱塩基性活性医薬成分の放出は、短い遅延時間後の徐放性プロファイルを特徴とする。
【００１９】
用語「遅延時間」とは、活性医薬成分の約１０％未満、さらに特に約５％未満、さらに特に実質的に０％が放出される時間のことであり、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬポリマーとＬポリマー）の組合せを含む本発明のＴＰＲコーティングによって、約４時間までの遅延時間を達成することができる。
【００２０】
本明細書に用いられる用語「溶解度調節有機酸」または「有機酸」とは、有機酸の水溶液中への活性医薬成分の溶解の速度および／または程度を増大させることのできる水溶性の薬学的に許容できる有機酸のことである。
【００２１】
用語「放出速度」とは、単位時間当たりに組成物からインビトロまたはインビボで放出される薬剤の量のことである。量の単位は、例えば、全用量の％として表されることが多い。
【００２２】
用語「血漿プロファイル」、「血漿中濃度」、「Ｃｍａｘ」、または「Ｃｍｉｎ」は、単位体積当たりの質量、典型的には、１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍＬ）として一般に表される、対象の血漿中の薬剤濃度のことである。
【００２３】
用語「治療上有効な量」とは、所望の薬理学的結果を提供するのに必要な活性医薬成分の量のことである。実際、治療上有効な量は、病態の重症度、対象の年齢、および所望の治療効果に依って大きく変動する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の活性医薬成分と少なくとも１種の溶解度増大性ポリマーの固体分散物およびＴＰＲコーティングを含む。
【００２５】
本発明の特定の実施形態を、添付の図１を参照して、さらに詳細に記載する。図１は、ＴＰＲビーズ１０を表す。不活性粒子コア１８、弱塩基性薬剤、結晶化阻害性ポリマー（溶解度増大性ポリマーとも称される）、および溶解度増大性有機酸を含む非晶質層１６、保護シールコーティング層１４、および遅延時間（ＴＰＲまたは拍動型放出とも称される）コーティング１２がＴＰＲビーズ１０を構成する。
【００２６】
本発明の医薬組成物のための好適な活性医薬成分は弱塩基性薬剤を含む。一実施形態において、該活性医薬成分は、１４未満のｐＫａ値を有する。別の実施形態において、該活性医薬成分は、ｐＨ６．８で約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の実施形態において、該活性医薬成分は、約３時間以上の排出半減期を有する。別の実施形態において、該活性医薬成分は、ｐＨ６．８で５０μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有する。別の実施形態において、該活性製薬群の成分は、ｐＨ６．８での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）に対する最適１日用量（ｍｇ）の比率が少なくとも１００である。さらに別の実施形態において、該活性医薬成分は、１４未満のｐＫａ値、ｐＨ６．８で約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度、および約３時間以上の排出半減期を有する。さらに別の実施形態において、該活性医薬成分は、ｐＨ６．８で約１００μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し、ｐＨ６．８での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）に対する最適１日用量（ｍｇ）の比率が少なくとも１００である。さらに別の実施形態において、該活性医薬成分は、ｐＨ６．８で約５０μｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し、、ｐＨ６．８での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）に対する最適１日用量（ｍｇ）の比率が少なくとも１００である。
【００２７】
好適な活性医薬成分のクラスの非限定例としては、鎮痛薬、降圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、血糖値低下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、抗悪性腫瘍薬、ベータブロッカー、抗リウマチ薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化症薬、抗肥満症薬、抗不能症薬、抗感染症薬、催眠薬、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、および抗ウィルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、抗喘息薬、平滑筋弛緩薬および骨格筋弛緩薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
鎮痛薬の具体例としては、アセトアミノフェン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、モルフィン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルフィン、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフェンが挙げられ；降圧薬としては、プラゾシン、ニフェジピン、レルカニジピン、アムロジピンベシレート、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられ；抗不安薬の具体例としては、ヒドロキシジン塩酸塩、ロラゼパム、ブスピロン塩酸塩、パゼパム、クロルジアゼポキシド、メプロバメート、オキサゼパム、トリフルオペラジン塩酸塩、クロラゼペート二カリウム塩、ジアゼパムが挙げられ；抗凝固薬の具体例としては、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、クロピドグレル、チクロピジン、ジクマロール、ヘパリン、およびワルファリンが挙げられ；抗痙攣薬の具体例としては、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、クロバザム、クロナゼパム、クロレゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、フェルバメート、カルバメゼピン、オクスカルベゼピン、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリン、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、ベクラミド、プリミドン、ブリバラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、アセタゾラミド、スルチアメ、メタゾラミド、ゾニサミド、ラモトリギン、フェネツリド、フェナセミド、バルプロミド、およびバルノクタミドが挙げられ；抗糖尿病薬の具体例としては、レパグリニド、ナテグリニド、メトフォルミン、フェンホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ミグリトール、アカルボース、エキサナチド、ビルダグリプチン、およびシタグリプチンが挙げられ；血糖値低下薬の具体例としては、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリピジドおよびクロルプロパミドが挙げられ；うっ血除去薬の具体例としては、プソイドエフェドリン、フェニルエフリン、およびオキシメタゾリンが挙げられ；抗ヒスタミン薬の具体例としては、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリポリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、およびケトチフェンが挙げられ；鎮咳薬の具体例としては、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルフィン、およびコデインが挙げられ；抗悪性腫瘍薬の具体例としては、クロラムブシル、ロムスチン、ツブラゾールおよびエキノマイシンが挙げられ；抗炎症薬の具体例としては、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素が挙げられ；β−ブロッカーの具体���としては、チモロールおよびナドロールが挙げられ；鎮咳薬の具体例としては、デキストロメトルファン、ノスカピン、エチルモルフィン、テオブロミンおよびコデインが挙げられ；抗悪性腫瘍薬の具体例としては、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシンが挙げられ；ベータブロッカーの具体例としては、アルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール、およびブタキセミンが挙げられ；抗リウマチ薬の具体例としては、アダリムマブ、アザチオプリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、エタネルセプト、ナトリウムアウロチオマレート、アウラノフィン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート、ミノシクリン、スルファサラジンが挙げられ；抗炎症薬の具体例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、アルドステロン、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリレート、ジフルニサル、ファィスラミン、ジクロフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、ブロムフェナック、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、カプロフェン、ケトロラック、メフェナム酸、フェニルブタゾン、アザ抗炎症スプロパゾン、マタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロモキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびヌメスルフィドなどのステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬が挙げられ；抗精神病薬の具体例としては、イロペリドン、ジプラシドン、オランゼピン、チオチキセン塩酸塩、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールが挙げられ；向知性薬の具体例としては、アンパキンが挙げられ；抗アテローム硬化症薬、心血管薬および／またはコレステロール減少薬の具体例としては、アトルバスタチンカルシウム、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられ；抗肥満症薬の具体例としては、デキサドリン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、オルリスタート、アカルボース、およびリモナバントが挙げられ；抗不能症薬の具体例としては、シルデナフィルおよびシルデナフィル酒石酸塩が挙げられ；抗菌薬、抗ウィルス薬、抗原生動物薬、駆虫薬および抗真菌薬などの抗感染症薬の具体例としては、カルベニシリン、インダニルナトリウム、ベカンピシリン塩酸塩、トロレアンドマイシン、ドキシシリンヒクレート、アンピシリン、ペニシリンＧ、アジトロマイシン、オキシテト���サイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、サピラマイシン、アシクロビル、ネルフィナビル、ビラゾール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、グリセオフルビン、メトロニダゾール、チアベンダゾール、オクスフェンダゾール、モランテル、コトリモキサゾールが挙げられ；催眠薬の具体例としては、アルファキサロンおよびエトミデートが挙げられ；抗パーキンソン薬の具体例としては、レボドパ、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、およびセレギリンが挙げられ；トリヘキシフェニジル、ベンズトロピンメシル酸塩、プロシクリジン、ビペリデン、アンデトプロパジンなどの抗コリン作動薬；ジフェンヒドラミンおよびドルフェナドリンおよびアマンタジンなどの抗ヒスタミン薬；抗アルツハイマー病薬の具体例としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリンが挙げられ；抗生物質の具体例としては、ミノサイクリン、リファンピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタミシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テルコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テルナフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチンが挙げられ；抗うつ薬の具体例としては、イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミンが挙げられ；抗ウィルス薬の具体例としては、アジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ｄ４Ｔ、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（エピビル、３ＴＣ）、サキナビル（インビラーゼ）、リトナビル（ノルビル）、インジナビル（クリキシバン）、デラビルジン（レスクリプトール）が挙げられ；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体例としては、［Ｒ−（Ｒ＊Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが挙げられ；コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤の具体例としては、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ���リン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられ；ＣＮＳ刺激薬の具体例としては、カフェインおよびメチルフェニデートが挙げられ；ドーパミン受容体アゴニストの具体例としては、カベルゴリンおよびプラミペキソールが挙げられ；制吐薬の具体例としては、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ジメンヒドリネート、ハロペリドール、クロルプロメジン、プロメタジン、プロクロルペリジン、メトクロプラミド、およびアリザプリドが挙げられ；胃腸薬の具体例としては、ロペラミドおよびシサプリドが挙げられ；精神治療薬の具体例としては、クロルプロマジン、チオリダジン、プロクロルペリジン、ハロペリドール、アルプラゾラム、アミトリプチリン、ブプロピオン、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロザピン、ジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、ヒドロキシジン、ロレザパム、ロキサピン、ミルタゼピン、モリンドン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランゼピン、パロキセチン、フェネルジン、ケチアピン、リスペリドン、セルトラリン、チオチキセン、トラニルシプロミン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびジプラシドンが挙げられ；オピオイドアゴニストの具体例としては、ヒドロモルホン、フェンタニル、メタドン、モルフィン、オキシコドン、およびオキシモルホンが挙げられ；オピオイドアンタゴニストの具体例としては、ナルトレキソンが挙げられ；抗てんかん薬の具体例としては、ナトリウムバルプロエート、ニトラゼパム、フェニトインが挙げられ；ヒスタミンＨ２アンタゴニストの具体例としては、ファモチジン、ニザチジン、シメチジン、ラニチジンが挙げられ；抗喘息薬の具体例としては、アルブテロール、モンテルカストナトリウム塩が挙げられ；平滑筋弛緩薬の具体例としては、ニコランジル、イロペリドン、およびクロナゼパムが挙げられ；および骨格筋弛緩薬の具体例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサ
ロン、オルフェナドリン、パンクロニウム、チザニジン、ジシクロミン、クロニジン、およびガバペンチンが挙げられる。命名された薬物の各々は、当然のことながら薬物の中性形態、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩類、溶媒和物、エステル類、およびプロドラッグを含む。
【００２９】
上記で考察したとおり、いくつかの薬剤の溶解度はｐＨ依存性であり、有機酸の添加によって増大させることができる。しかし、下記の表１および表２ならびに図２で示されるように、有機酸の添加によって溶解度がわずかしか影響をうけない他の薬剤もある。
【００３０】
表１に、有機酸緩衝液中の弱塩基性薬剤の溶解度増大が掲げられている（図２も参照）。３つの異なる群を識別することができる。塩酸オンダンセトロンにより代表されるＡ群の薬剤は、微量のフマル酸を含む緩衝液中で弱塩基性活性剤の劇的な溶解度増大を示す。例えば、わずか０．０５ｍｇ／ｍＬのフマル酸を含有する緩衝液中で約２６ｍｇ／ｍＬのオンダンセトロンの溶解度は、緩衝液中のフマル酸の濃度を５ｍｇ／ｍＬまで増加させたときも変化しない。ジピリダモール、カルベジロール、およびイロペリドンに代表されるＢ群では、酸の濃度が増加するにつれて弱塩基性薬剤の溶解度は増大する。クロナゼパムに代表されるＣ群では、有機酸はきわめて限られた影響しか及ぼさない。すなわち、溶解度の増大量は一般に、３倍未満である。例えば、クロナゼパムの溶解度は、高濃度と低濃度のフマル酸をそれぞれ含有するｐＨ２．３と６．８の緩衝液中で約１１．６μｇ／ｍＬと６．９μｇ／ｍＬである。
【００３１】
【表１】
0005913207.tif 000002
【表２】
0005913207.tif 000003
【００３２】
【表３】
0005913207.tif 000004
【００３３】
本発明の医薬組成物の一実施形態において、活性医薬成分はニフェジピンである。別の実施形態において、活性医薬成分はレルカニジピンである。しかし、当然のことながら、本発明の範囲は特定の活性医薬成分に限定されない。
【００３４】
本発明の医薬組成物において有用である好適な溶解度増大性ポリマーとしては、限定はしないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、酢酸ビニル／ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびシクロデキストリンが挙げられる。
【００３５】
溶解度増大性ポリマーのタイプおよび量は、活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーとの組合せが、本明細書に定義された固体分散物を形成するように選択される。固溶体／固体分散物の調製に有用な溶解度増大性ポリマーのいくつかは、従来、結合剤として用いられている。しかし、活性医薬成分の固体分散物を提供するために、溶解度増大性ポリマーと活性医薬成分との比率は、従来の医薬製剤中のポリマー結合剤と活性医薬成分との比率よりも、一般にかなり高い（従来の医薬製剤において、ポリマー結合剤と活性医薬成分との比率は、一般に１／９未満、例えば、約１／５０から約１／２０である）。一実施形態において、固体分散物中の溶解度増大性ポリマーと活性医薬成分との比率は、９／１から１／６（重量）の範囲である。別の実施形態において、固体分散物中の溶解度増大性ポリマーと活性医薬成分との比率は、約３／１から約１／３（重量）の範囲である。さらに別の実施形態において、固体分散物中の溶解度増大性ポリマーと活性医薬成分との比率は、約２／１から約１／２（重量）の範囲、または約１／１である。
【００３６】
固体分散物は、粒子の形態（例えば、顆粒、ペレット、ビーズなど）であり得るか、あるいは、不活性コア上に層状化できる。例えば、活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒（または溶媒混合物）中に溶解し、不活性コア上にコーティングすることができる。該溶媒を除去すると、固体分散物が、不活性コア上のコーティングとして形成される。不活性コアとして、薬学的に許容できる任意の不活性材料、例えば、糖球、またはビーズ（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））、セルロース球体、二酸化ケイ素球体などを、好適な粒径分布（例えば、カプセル製剤への導入のためのコーティングビーズの製造には、約２０〜２５メッシュから３５〜４０メッシュの糖球であり、ＯＤＴ製剤への導入のためのコーティングビーズの製造には、約５０〜１００メッシュの範囲の狭い粒径分布を有する糖球またはセルロース球体で使用することができる。治療上有効な量の活性医薬成分を提供するために、固体分散層の厚さならびに活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーとの相対量を調整することができる。例えば、活性医薬成分の固体分散物によって層状化された不活性コアは、２重量％から約５０重量％の活性医薬成分（薬剤コーティング不活性コアの総重量に対して）を含有することができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物の固体分散物は、水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むＴＰＲコーティング、例えば、全ての目的に対して本明細書に参照として取り入れる米国特許第６，６２７，２２３号に記載されたＴＰＲコーティングによってコーティングされる。ＴＰＲコーティングは、活性医薬成分の放出を調節し、患者における血漿中の活性医薬成分治療有効レベルを、例えば１２〜２４時間提供する。いくつかの実施形態において、ＴＰＲコーティングは、短い遅延時間の間（例えば、約４時間まで）、活性医薬成分の放出を遅延させることができる。また、ＴＰＲコーティングは、長時間にわたって、例えば、約１２時間まで、約１８時間まで、または約２４時間まで、該薬剤の持続的な治療レベルを提供することができる。
【００３８】
好適な水不溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えばエチルセルロース）、酢酸ポリビニル（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ）、エチルアクリレートとメチルメタクリレートに基づいた中性コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、ＲＳまたはＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなどの四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーが挙げられる。
【００３９】
腸溶性ポリマーは、胃で見られる低ｐＨレベルでは不溶性であるが、腸管で見られる高ｐＨレベルでは比較的可溶性である。好適な腸溶性ポリマーとしては、酸置換セルロースエステル（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタメタクリレートコポリマーおよびシェラックが挙げられる。市販入手できる腸溶性ポリマーは、Ｒｈｏｍ  Ｐｈａｒｍａ製造の商標名「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社からのＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（セルロースアセテートフタレート）、ＦＭＣ社からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（セルロースアセテートフタレート水性分散物）、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｋ．Ｋ．からのＡｑｕａｔ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水性分散物）が販売されている。
【００４０】
ＴＰＲコーティング中の水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの比率は、約１／９から約９／１（重量）で変わり得る。一実施形態において、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの比率は、約１／４から約４／１、または約１／３から約３／１（重量）の範囲であり得る。腸溶性コーティングの全重量は、ＴＰＲビーズの全重量の約５％〜５０％の範囲であり得る。一実施形態において、ＴＰＲビーズ上のＴＰＲコーティングの全重量は、ＴＰＲビーズの全重量に基づいて、約１０重量％から約２５重量％の範囲である。
【００４１】
ＴＰＲコーティングの形成に用いられる腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーは、可塑化することができる。ＴＰＲコーティング層を可塑化するために使用できる好適な可塑化剤の代表例としては、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート、ジエチルフタレート、ヒマシ油、ジブチルセバケート、アセチル化モノグリセライド類などまたはそれらの混合物が挙げられる。可塑化剤は、存在する場合、ＴＰＲコーティングの全重量の約３％から３０％を含み得る。一実施形態において、可塑化剤は、ＴＰＲコーティングの全重量の約１０％から２５％を含む。可塑化剤のタイプおよび量は、ＴＰＲ層の水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの性質ならびにコーティング系の性質（例えば、水性ベースか溶媒ベースか、溶液ベースか分散物ベースか、およびコーティング系の全固体含量）に依存する。
【００４２】
固体分散物（少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の溶解度増大性ポリマーを含む）およびＴＰＲコーティングに加えて、本発明の医薬組成物は、追加の薬学的に許容できる成分または賦形剤をさらに含み得る。本発明の組成物または剤形に使用するための好適な賦形剤の例としては、増量剤、希釈剤、滑剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤などが挙げられる。他の薬学的に許容できる賦形剤としては、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、着色剤、錯体化材料、乳化剤および／または可溶化剤、風味剤および香料、湿潤剤、甘味剤、浸潤剤などが挙げられる。
【００４３】
好適な増量剤、希釈剤および／または結合剤の例としては、ラクトース（例えば、スプレー乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、種々の等級のＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）、またはＦａｓｔ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、微結晶セルロース（種々の等級のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔａｉ（登録商標）またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６５  ＳＨの４，０００ｃｐｓ等級、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＦおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６０  ＳＨの４，０００ｃｐｓ等級、ＭｅｔｈｏｃｅｌＫの４，０００、１５，０００および１００，０００ｃｐｓ等級；および  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０  ＳＨの４，０００、１５，０００、３９，０００および１００，０００等級などの、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ、ＦおよびＫ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＨ）、メチルセルロースポリマー（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ１５Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ａ４Ｍなど）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン類、マルトデキストリン類、澱粉類または改変澱粉類（ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉および米澱粉など）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、水和リン酸二カルシウム）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲンなどが挙げられる。
【００４４】
希釈剤の具体的な例としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉、スクロース、糖などが挙げられる。
【００４５】
崩壊剤の具体的な例としては、例えば、アルギン酸またはアルギネート、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉、アルファ化澱粉、カルボキシメチル澱粉（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）およびＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））などが挙げられる。結合剤の具体的な例としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、寒天、カラゲナンカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、ガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、ＰＥＧ、ポリエチレンオキシド類、ポビドン、アルファ化澱粉などが挙げられる。
【００４６】
滑剤および潤滑剤の具体的な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは他の金属ステアリン酸塩類、タルク、ワックス類およびグリセリド類、軽鉱物油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリン、コロイドシリカ、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール類、硫酸エステル塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】
他の賦形剤としては、例えば、風味剤、着色剤、味覚マスキング剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿度調整剤、表面活性剤、懸濁化剤、吸収増強剤、放出制御剤などが挙げられる。
【００４８】
非晶質固溶体／固体分散物の長期化学的安定性を改善するために用いられる抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールヘミスクシネート、ＴＰＧＳまたは他のトコフェロール誘導体などが挙げられる。
【００４９】
また、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる有機酸をさらに含むことができる。薬学的に許容できる有機酸は、活性医薬成分の放出プロファイル（例えば、放出の速度および程度）をさらに改善または調節することができる。本発明の組成物に有用な薬学的に許容できる好適な有機酸としては、限定はしないが、クエン酸、フマル酸、アスパラギン酸、酒石酸およびコハク酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーの固体分散物は、該固体分散物の約１０重量％〜９０重量％の範囲の量で、少なくとも１種の薬学的に許容できる有機酸を含む。他の実施形態において、有機酸の量は、固体分散物の２５重量％〜７５重量％の範囲である。
【００５０】
本発明の組成物は、１つ以上の追加コーティング層（例えば、保護層またはシーラント層（sealant layers）、圧縮性コーティング、腸溶層、味覚マスキング層など）も含み得る。例えば、追加コーティング層は、例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＣｌｅａｒまたはＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティング組成物）、ヒドロキシプロピルセルロース、またはエチルセルロースを含む１つ以上の保護コーティングまたはシーラントコーティングを含み得る。保護コーティングまたはシーラントコーティングは、固体分散物とＴＰＲコーティングとの間に、ＴＰＲコーティング上に適用することができ、あるいは、例えば、固体分散物とＴＰＲコーティングとの間ならびにＴＰＲコーティング上に複数の保護をシーラントコーティングとした。追加のコーティング層は、圧縮性コーティング、例えば、固体分散物を含むＩＲビーズ、味覚マスキングＩＲビーズまたはＴＰＲビーズ上に沈着させた高可塑化したエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースの層も含み得る。
【００５１】
本発明の医薬組成物の他の実施形態は、本明細書に記載された１種以上の腸溶性ポリマーを含む１つ以上の腸溶層を含み得る。任意選択の腸溶層を、固体分散物とＴＰＲコーティングとの間に沈着させ、および／またはＴＰＲコーティング上に沈着させることができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、所望の操作性および薬剤放出特性を提供する、保護層またはシーラント層、圧縮性コーティング、および腸溶層の任意の組合せを含み得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、種々の経口剤形、例えば、カプセル剤（ゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣカプセル剤）、錠剤、または口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）に製剤化することができる。錠剤は、そのままで嚥下され、胃に入ると急速に分散するように意図されているが、ＯＤＴは、口腔内で唾液に接触すると急速に崩壊して、容易に嚥下される粒子の滑らかな懸濁液を形成する点で、錠剤とＯＤＴ剤形とは異なる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形は、ＴＰＲビーズのみを含む。他の実施形態において、本発明の剤形は、即時放出（ＩＲ）ビーズとＴＰＲビーズ（すなわち、本明細書に記載されたような）との混合物を含み得る。ＩＲビーズは、溶解度増大性ポリマー中に活性医薬成分の固体分散物を含み、本質的に直ちに活性医薬成分を放出する（例えば、投与の約６０分以内に、薬剤の≧７５％を放出）。ＩＲビーズは、本明細書に記載された不活性コア上に「層状化された」溶解度増大性ポリマー中の固体分散物の粒子、または活性医薬成分の固体分散物を含み得る。ＩＲビーズは、１つ以上の保護層またはシーラント層も任意に含み得る。次いでＴＰＲコーティングを加えることにより、ＩＲビーズをＴＰＲビーズに変換することができる。
【００５５】
本発明の剤形がＩＲビーズとＴＰＲビーズとの混合物を含む場合、ＩＲビーズは、コーティングなしでもよく、任意選択によりシーラントコーティングまたは保護コーティングによってコーティングされていてもよく、および／または任意選択により、味覚マスキング層によってコーティングされていてもよい。味覚マスキング層は、例えば、各々その全体が本明細書に参照として取り入れる米国特許出願第１１／２１３，２６６号、米国特許出願第１１／２４８，５９６号および米国特許出願第１１／２５６，６５３号に記載された味覚マスキング組成物のいずれかを含み得る。具体的には、好適な味覚マスキング層は、１種以上の造孔剤（pore former)と組み合わせた１種以上の薬学的に許容できる水不溶性ポリマーを含む。味覚マスキング層のための薬学的に許容できる好適な水不溶性ポリマーの非限定例としては、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、およびメタクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、ＲＳおよびＮＥおよび３０Ｄ）が挙げられる。好適な造孔剤の非限定例としては、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、サッカリンカルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸鉄、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ、およびそれらの混合物が挙げられる。味覚マスキング層中の水不溶性ポリマーと造孔剤との比率は、約９５／５から約５０／５０の範囲、いくつかの実施形態においては、約８５／１５から約６５／３５の範囲である。ＩＲビーズに適用される味覚マスキング層の量は、コーティングされたＩＲビーズの総重量の約５％から約５０％の範囲、いくつかの実施形態においては、コーティングされたＩＲビーズの総重量の約１０％から約５０％の範囲であり得る。
【００５６】
本発明の剤形がＩＲビーズとＴＰＲビーズとの混合物を含む場合、ＩＲビーズとＴＰＲビーズとの比率は、約１／９から約５／５の範囲、いくつかの実施形態においては、約１／４から約１／１の範囲（重量で）である。
【００５７】
本発明の医薬組成物がＯＤＴ剤形に製剤化される場合、該組成物は崩壊剤をさらに含む。該崩壊剤は、少なくとも１種の糖アルコールおよび／または糖類と組み合わせた少なくとも１種の崩壊剤を含む急速分散微粒剤の形態であり得る。好適な崩壊剤の非限定例としては、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、澱粉、セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。糖アルコールの非限定例としては、アラビトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。好適な糖類の非限定例としては、ラクトース、スクロース、およびマルトースが挙げられる。
【００５８】
急速分散微粒剤中の崩壊剤と糖アルコールおよび／または糖類との比率は、約１／９９から約１０／９０の範囲、いくつかの実施形態においては、約５／９５の範囲（重量で）である。
【００５９】
ＯＤＴ剤形中のコーティング薬剤含有ビーズ（すなわち、固溶体を含むコーティングビーズ）と急速分散微粒剤との比率は、約１／９から１／１と変動し、いくつかの実施形態においては、約１：４から約１：２と変動する。
【００６０】
ＯＤＴ剤形は、患者の口腔内で急速に崩壊するため、ＯＤＴの感覚刺激特性は重要な考慮事項である。例えば、ＯＤＴは、良好な「口あたり（mouthfeel）」および味覚特性を提供するように製剤化する必要がある。「口あたり」とは、口腔内での製品の感じである。ざらざらしていない「口あたり」を得るために、ＴＰＲビーズ、急速分散微粒剤、および任意選択のＩＲビーズは、４００μｍ以下、いくつかの実施形態においては、３００μｍ以下、さらに他の実施形態においては、２００μｍ以下の平均粒径を有する必要がある。一実施形態において、急速分散微粒剤を含む一次粒子（すなわち、急速分散微粒剤を形成するために凝集している崩壊剤および糖アルコールおよび／または糖類の粒子）は、３０μｍ以下、他の実施形態においては、２５μｍ以下、さらに他の実施形態においては、２０μｍ以下の平均粒径を有する。
【００６１】
一実施形態において、本発明の組成物を含むＯＤＴ剤形は、本明細書に記載されたＴＰＲビーズおよび急速分散微粒剤を含む。ＯＤＴ剤形はさらに追加の賦形剤、例えば、圧縮補助剤（例えば微結晶セルロース）および／または追加の崩壊剤（急速分散微粒剤の崩壊剤と同じでもよいし、異なっていてもよい）を含み得る。ＯＤＴ剤形は、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含んでもよいし、外部潤滑ダイシステムにおいて圧縮される場合は、潤滑剤を含まなくてもよい。一実施形態において、本発明のＯＤＴ剤形は、口腔の唾液と接触して、約６０秒のうちに崩壊し、良好な「口あたり」を有する嚥下し易い懸濁液を形成する。別の実施形態において、本発明のＯＤＴ剤形は、口腔内で唾液と接触して約３０秒以内で崩壊し、良好な「口あたり」を有する嚥下し易い懸濁液を形成する。
【００６２】
一実施形態において、剤形（例えば、錠剤、ＯＤＴ、またはカプセル剤）のＴＰＲビーズは、薬剤と溶解度増大性ポリマーの固体分散物でコーティングし、次いで、ＴＰＲ層でコーティングし、任意選択により１つ以上のシーラント層または腸溶層でコーティングした不活性コアを含み得る。
【００６３】
剤形（例えば、錠剤、ＯＤＴ、またはカプセル剤）のＩＲビーズは、存在する場合、薬剤および溶解度増大性ポリマーの固体分散物でコーティングし、任意選択により、本明細書に記載されたシーラント層および／または味覚マスキング層でコーティングした不活性コアを含み得る。このように高いビーズは、ＴＰＲビーズ調製のための「中間体」として役立つことができ、ＴＰＲ層でコーティングされると、ＩＲビーズはＴＰＲビーズへと変換される。
【００６４】
あるいは、固体分散物の粒子を形成し（例えば、スプレー乾燥により）、固体分散物の「バルク」形態またはより大型の粒子形態を粉砕するか、または固体分散物と共に、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤（例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤など）を顆粒化することによって、ＩＲビーズを調製することができ、次いでこれを任意選択により、押出し加工し、球状化することができる。次いで、このようなＩＲ粒子／ビーズ／ペレットをＴＰＲ層でコーティングしてＴＰＲビーズに変換することができる。
【００６５】
本発明の剤形は、１つ以上の異なるタイプのＴＰＲビーズ（例えば、異なるＴＰＲ層を有するか、またはシーラント層および／または腸溶層の異なる組合せを有するＴＰＲビーズ）を含み得る。例えば、異なるＴＰＲ層を有するＴＰＲビーズは、異なる遅延時間特性および／または異なる放出速度特性を示すことができ、それによって、全体的に異なる薬剤放出特性を有する剤形を提供することができる。異なるタイプのＴＰＲビーズを含む剤形は、任意選択により、いくつかの即時放出特性を提供するためのＩＲビーズも含むことができる。例えば、一実施形態において、１日１回の剤形は、即時放出を可能にするＩＲビーズ（約７時間の排出半減期を有する活性医薬成分を含む）と約１２〜２０時間にわたる薬剤の遅延の持続放出プロファイルを提供し、かつ、約１８〜２４時間にわたって治療上有効な血漿中濃度を維持する約４時間までの遅延時間を有する第２のＴＰＲビーズ集団との混合物を含む。
【００６６】
溶解度増大性ポリマー中の活性医薬成分の固溶体または固体分散物は、活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒または溶媒混合物中に溶解させることによって調製することができる。次いで、活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーの溶液を、溶解度増大性ポリマー中に活性医薬成分の固溶体形成を促進する条件下で乾燥する。上記で考察したとおり、分子分散した固体分散物の形成は、活性医薬成分に対して溶解度増大性ポリマーが比較的高レベルであると有利である。固体分散物はまた、活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーの溶液から溶媒を、例えば、スプレー乾燥により、急速に除去することによって、または活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーの溶液を、例えば、流動床コーティング法を用いて、不活性コア上にコーティングする（薬剤層状化ビーズを形成する）ことによって、形成することができる。あるいは、固体分散物はまた、例えば、二軸スクリュー押出し機における混ぜ合わせなど、ポリマー押出し法によって、溶解度増大性ポリマーの溶融物中に活性医薬成分を溶解させることによって調製することができる。好適な粒径（例えば、ＯＤＴ剤形では、４００μｍ未満の粒径）を得ることが必要な場合、固体分散物の粒子を、任意選択により好適な賦形剤の存在下、粉砕する（粒径を減少させるため）か、または粗砕（例えば、回転粗砕、または粗砕後に押出し球状化）することができる。固体分散物は、例えば、適切な大きさの円形斜め穿孔を用いて、任意選択により圧縮補助剤、潤滑剤などの賦形剤と共に、固体分散物の圧縮粒子によって形成された１〜２ｍｍの直径の「ミニ錠剤」へと形成することもできる。
【００６７】
一実施形態において、該固体分散物は、高せん断粗砕機、またはＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ粗砕機などの流動床粗砕機において、溶解度増大性ポリマー、弱塩基性薬剤および任意選択により他の薬学的に許容できる賦形剤（例えば、結合剤、希釈剤、増量剤）を粗砕し、凝集体を形成することによって調製される。高せん断粗砕機からの湿潤塊は、押出し加工し球状化して、球状粒子（ペレット）を製造することもできる。
【００６８】
上記で考察したような溶媒処理法によって該固体分散物が調製される場合、薬学的に許容できる溶媒は、単一の溶媒であってもよいし、溶媒の混合物であってもよい。好適な溶媒の非限定例としては、水、アセトンなどのケトン類、エタノールなどのアルコール類、およびそれらの混合物（例えば、アセトン水、９５％のエタノールなど）が挙げられる。
【００６９】
固体分散物粒子（例えば、薬剤／ポリマーのスプレー乾燥固体分散物、薬剤層状化ビーズ、顆粒化固体分散物、ミニ錠剤など）を調製したら、それらを保護シーラントコート（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）６０３またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）によって任意選択によりコーティングし得る。
【００７０】
上記に記載の通り調製された固体分散物粒子は、ＩＲ（即時放出）ビーズまたはＩＲ粒子と称される。このようなビーズまたは粒子は、この形態で投与されると、活性医薬成分を実質的に直ちに放出すると考えられるからである。上記に記載の通り調製されたＩＲビーズまたはＩＲ粒子は次に、薬学的に許容できる溶媒中に溶解させた水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むＴＰＲコーティング溶液によってコーティングされる。ＴＰＲコーティングの適用には、任意の好適なコーティング法、例えば流動床コーティング法などを用いることができる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＩＲビーズまたはＩＲ粒子に、ＴＰＲコーティングに加えて複数のコーティングを適用することが望ましい。例えば、いくつかの実施形態においては、ＩＲビーズを先ず腸溶コーティング（例えば、薬学的に許容できる溶媒中に溶解させた、本明細書に記載された少なくとも１種の腸溶性ポリマーを含むもの）によってコーティングし、乾燥してコーティング溶媒を除去し、次いで、上記のＴＰＲコーティングによってコーティングする。他の実施形態において、ＩＲビーズは、腸溶性ポリマーコーティング、ＴＰＲコーティング、次いで第２の腸溶性ポリマーコーティングによってコーティングする。さらに他の実施形態において、ＩＲビーズは第１のＴＰＲコーティング、腸溶性ポリマーコーティング、次いで第２のＴＰＲコーティングによってコーティングし、第１と第２のＴＰＲコーティングは独立して同じであるか、または異なる。さらに他の実施形態において、ＴＰＲコーティング層および／または腸溶性ポリマーコーティング層を適用する前に、シーラント層（本明細書に記載された）をＩＲビーズ上にコーティングする。さらに他の実施形態において、ＴＰＲコーティング層および／または腸溶性ポリマーコーティング層を適用した後に、シーラント層を適用することができる。
【００７２】
ＴＰＲビーズとＩＲビーズの混合物を含有する製薬剤形において、ＩＲビーズを味覚マスキング層でコーティングすることができる。例えば、流動床コーティングまたはコアセルベーションなどの任意の好適なコーティング技法を用いて、本明細書に記載されたＩＲビーズのいずれかを、薬学的に許容できる溶媒、水不溶性ポリマー、および任意選択により造孔剤を含む溶液によってコーティングすることができる。
【００７３】
次いで、例えば、従来の方法を用いて、ＴＰＲビーズを錠剤へと圧縮し、ＴＰＲビーズおよび崩壊剤（例えば急速分散微粒子）をＯＤＴへと圧縮し、あるいはＴＰＲビーズをカプセルに充填することによって、製薬剤形をＴＰＲビーズから調製することができる。これらの製薬剤形は、本明細書に記載の通り、任意選択により、追加の賦形剤ならびにＩＲビーズを含有することができる。一実施形態において、本発明の組成物、および任意選択により追加の賦形剤および／またはＩＲビーズは、外部潤滑化錠剤圧縮を用いて、錠剤へと圧縮される。別の実施形態において、本発明の組成物、急速崩壊微粒剤、任意選択により追加の賦形剤および／またはＩＲビーズは、ＯＤＴへと圧縮される。
【００７４】
本発明の組成物を含む製薬剤形は、例えば図７〜図１２に示されるように、１２〜１８時間にわたって、治療上有効なレベルの活性医薬成分を放出する。本発明の組成物の実際の剤形に関する薬剤放出プロファイルは、米国薬局方装置１（バスケット、１００ｒｐｍ）または装置２（パドル、５０ｒｐｍ）などの種々の溶出試験方法ならびに二段階溶出試験法（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌ（塩酸）７００ｍｌ中で、その後、２００ｍＬのｐＨ改変剤添加により得られるｐＨ６．８、９００ｍＬ中で試験する）を用いて、インビトロで評価することができる。経時的な薬剤／酸放出は、選択された間隔で得られるサンプルに対してＨＰＬＣによって判定される。
【００７５】
一実施形態において、本発明の組成物は、二段階溶出媒質（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌ中で、その後、ｐＨ６．８の緩衝液中で試験する）を用いる米国薬局方（ＵＳＰ）溶出試験法によって溶出試験した際、少なくとも約１２時間、活性医薬成分の治療上有効な血漿中濃度を提供する。
【００７６】
１日１回の血漿中濃度プロファイルを達成するために必要なインビトロ放出プロファイルのタイプを評価するために、ソフトウェアプログラム、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）標準型２．１または等価物（例えば、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ（登録商標））を用いて、１コンパートメント一次モデルを遅延時間推定一次排出動態と適合させ、該薬剤に関する薬物動態パラメーターを用いて、モデリング演習を一般に行なう。次いで、先に確立したモデルをわずかに修正して用いて、一次パラメーターを別のプログラム、Ｓｔｅｌｌａ  ６．０１型にインプットする。種々のインビトロ放出プロファイルが作り出され、目的の１日１回の放出プロファイルから、デコンボリューションによって、所望のインビトロ放出（中間、目的および高速）プロファイルが作り出される。
【００７７】
以下の非限定例は、１つ以上の薬剤放出「パルス」および所定の遅延開始を示すカプセル剤形を例示する。ＴＰＲ層の量または厚さを調整し、また、任意選択により追加の層（例えば、腸溶層またはシーラント層）の数およびタイプを調整することによって、所望のプロファイルを提供して、最大の治療有効性を達成し、患者のコンプライアンスを高める（例えば、１日１回の剤形を提供することによって）目的で、該剤形の経口投与の際のインビトロ薬剤放出プロファイルまたは対応するインビボ血漿中濃度プロファイルを設計することができる。本発明の剤形は、従来の剤形の薬剤放出プロファイルに関連した副作用を最小化するレベルに薬剤の血漿中濃度を保持する改善された薬剤放出プロファイルを提供する。
【実施例１】
【００７８】
濁度の測定
アセトン（０．５ｍｇ／ｍｌ）中の塩酸レルカニジピン濃縮液（３ｍＬ）を、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）、シクロデキストリンまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ  １４  ＰＦ（ポリビニルピロリドン）を含有する２００ｍＬの緩衝液（ｐＨ６．０）に、ポリマーに対して１：２の重量比で加えた。該薬剤溶液は、改善された安定性を示し、したがって、レルカニジピンＨＣｌの共役塩基の結晶化のリスクを大きく減少させたことが、図３Ａから明白である。
【００７９】
固有溶解速度の測定
塩酸レルカニジピンの２種の異なる多形体ならびに非晶質物質（例えば、非晶質薬剤ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４と塩酸レルカニジピンとの１：２固溶体）に関して、固有溶解速度を判定した。データは図４に示されている。結晶質多形体は、不良な溶解速度ならびに溶解度を示す一方、固溶体は、有意に高い溶解速度ならびに溶解度を示す。
【００８０】
粉末Ｘ線回折
１：１および１：２の比率での塩酸レルカニジピンとＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒプロメロース）とをジクロロメタン−メタノール（１対１、ｖ／ｖ）の溶媒混合物中に溶解し、該溶液を１％（ｗ／ｗ）未満の残留溶媒レベルまで乾燥した。同様に、塩酸レルカニジピンとＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４の１：１および１：２の共沈殿物を調製した。４つのサンプル全てについて、粉末Ｘ線回折パターンを作出した。レルカニジピン−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４固溶体に関するＸＲＤパターンは図５に示されており、レルカニジピンＨＣｌとＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４との１：２比の固溶体は、ほぼ全体的に非晶質であることを実証している。
【実施例２】
【００８１】
濁度の測定
アセトン（０．５ｍｇ／ｍＬ）中ニフェジピンの濃縮溶液（３ｍＬ）を、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒプロメロース）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）、シクロデキストリンまたはＫｏｌｌｉｄｏｎ  １４ＰＦ（ポリビニルピロリドン）を含有する２００ｍＬの緩衝液（ｐＨ６．０）に、１：２のニフェジピン／ポリマーの重量比で加えた。図３Ｂに示すように、ニフェジピン／ポリマー溶液の透過度を経時的にモニターした。より安定な溶液は、溶液からのニフェジピンの結晶化がより緩やかであるため、経時的に透過度の低下がより緩やかである。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  １４ＰＦは、より高い安定性を示した。
【００８２】
粉末Ｘ線回折
ジクロロメタン−メタノール（１対１、ｖ／ｖ）の混合物中に、ニフェジピンおよびＭｅｔｈｏｃｅｌを溶解し、次いで、この溶液を残留溶媒レベル１％（ｗ／ｗ）未満まで乾燥させることにより、１：１および１：２のニフェジピン／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ比で、ニフェジピンとＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（ヒプロメロース）の２種の共沈殿物を調製した。同一の方法を用いて、ニフェジピンとＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４の１：１および１：２共沈殿物も調製した。４つのサンプル全てを粉末Ｘ線回折により分析し、ニフェジピン−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４固溶体のＸＲＤパターンは、図６に示されている。１：１共沈殿物に関するＸＲＤパターンにおける鋭いピークの存在は、結晶形態で存在しているニフェジピンを示している。１：２共沈殿物の幅広い、比較的特色のないＸＲＤパターンは、ニフェジピンがほぼ全体的に非結晶質であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４中で固体分散物を形成していることを示している。
【実施例３】
【００８３】
３Ａ−ニフェジピンＩＲビーズ（名目上（nominal）１０％のニフェジピン添加）
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（８００ｇ）を、溶解するまで激しく攪拌しながら９５％エタノール／アセトン／水の７２．５／２２．５／５の混合物（４９３０ｇ／１５３０ｇ／３４０ｇ）にゆっくりと加え、次いでニフェジピン（４００ｇ）を溶解するまでゆっくりと加えた。７インチ（約１７．５ｃｍ）底のスプレー／８インチ（約２０ｃｍ）カラム高のＷｕｒｓｔｅｒインサート、２０ｍｍの仕切りギャップ、空気分配プレートＢ（２５０μｍスクリーン）、１．０ｍｍノズルポート、１．５バールの噴霧空気圧、および３．２ｍｍの内径細管で装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３に、２５８４ｇの２５〜３０メッシュの糖球を充填した。約４０ｇのタルクをニフェジピン／ポリマー溶液中にホモジナイズして帯電を最小にした。約３６〜４０℃での生成物温度を維持しながら、１５重量％の固体含量のニフェジピン溶液を、８〜１７ｇ／分のスプレー速度および約６０〜８０％（気流速度：約８５〜１１５ｍ３／時間）の排出口フラップで糖球上にスプレーした。得られたニフェジピン層状化ビーズ（バッチサイズ：３７２４ｇ）を、４０℃で約４５分間Ｇｌａｔｔユニット内で乾燥して生成物中の残存溶媒レベルを最小にした。９８．５％収率の使用可能なビーズ（６００〜１２００μｍ）を得た。
【００８４】
２８００ｇのニフェジピン層状化ビーズに、重量２％（すなわち、非コーティングビーズの重量に対するコーティング重量）のＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの保護シールコート（８重量％の固体；生成物温度：３７〜４１℃；スプレー速度：５〜１２ｇ／分）のコーティングを提供し、さらに４０℃で約４５分間Ｇｌａｔｔユニット内で乾燥して生成物中の残存溶媒／水分を除去した。測定力価は、１０％のニフェジピンの目標力価に対して９．８１％（ニフェジピン％）であった。
【００８５】
３Ｂ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（ＴＰＲコーティング：４５／４０／１０／５の比率でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記３Ａに記載したようにして調製された、名目上１０％の薬剤添加を有するニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）に、４５／５５のアセトン／エタノール中、１０％固体の固体含量でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクの４５／４０／１０／５溶液（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒｅｘホモジナイザーを用いて溶液にタルクを懸濁した）をスプレーすることによりコーティングし、２０重量％までのコーティングを提供した（サンプルは、５重量％、１０重量％、および１５重量％のコーティングで取り出した）。
【００８６】
最初攪拌しながら透明溶液を得るために、溶媒混液にＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬポリマーをゆっくりと加えることによってＴＰＲコーティング溶液を調製した。次に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌポリマー、次いで可塑剤（トリエチルシトレートまたは「ＴＥＣ」）をゆっくりと加えて該溶液中に溶解させた。タルクを別個に溶媒混液中でホモジナイズしてから、溶解した該ポリマー類および可塑剤に加えた。４インチ（約１０ｃｍ）底のスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート、２０ｍｍの仕切りギャップ、空気分配プレートＢ（２５０μｍスクリーン）、１．０ｍｍノズルポート、１．５バールの噴霧空気圧、および３．２ｍｍの内径細管、ならびにＴ１６５Ｐ専用フィルターバッグで装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１を用いて、ＴＰＲコーティング溶液をニフェジピンＩＲビーズに適用した。ＴＰＲコーティング溶液を、４〜１１ｇ／分のスプレー速度、約２０〜３０％（気流速度：約２．０〜２．５ｍ／秒）の排出口フラップおよび約３５〜３８℃での生成物温度でスプレーした。コーティングされたビーズを、４０℃で約４５分間Ｇｌａｔｔ内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。二倍体（すなわち、ＴＰＲコーティングにより一緒に接着された２つ以上のビーズ）が形成された場合、それらを廃棄するために乾燥ビーズを篩い分けした。約５％および１５％のコーティング重量を有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【００８７】
３Ｃ−ニフェジピンＩＲビーズ（名目上５重量％のニフェジピンの添加）
名目上５重量％の薬剤添加を有するニフェジピンＩＲビーズを、上記３Ａに記載された手法に従って調製した。１９０ｇのニフェジピンおよび３８０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４を、３１５４ｇの２５〜３０メッシュの糖球上に層状化した。測定力価は、４．８１％ニフェジピン（５％ニフェジピンの理論的名目上力価に対して）であると判定した。
【００８８】
３Ｄ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（コーティング：４０／４５／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記３Ｃに記載したようにして調製された、名目上５％のニフェジピン添加を有するニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）に、５重量％、１０重量％、１５重量％および２０重量％のコーティングレベルで上記３Ｂに記載された手法に従って、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１内でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクの４５／４０／１０／５のＴＰＲコーティング溶液によりコーティングした。約５％および１５％のコーティング重量を有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【実施例４】
【００８９】
４Ａ−ニフェジピンＩＲビーズ（６０〜８０メッシュの糖球）
上記３Ａに記載された手法と同様の手法に従って、ニフェジピンＩＲビーズ（名目上１０重量％のニフェジピン添加）をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で６０〜８０メッシュの糖球上にニフェジピン／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４の１：２溶液をスプレーすることにより調製した。
【００９０】
４Ｂ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（ＴＰＲコーティング：３５／５０／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記４Ａに記載したようにして調製されたニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）に、上記３Ｂに記載された手法に従って、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１内で２０％のコーティング重量でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクの３５／５０／１０／５の溶液をスプレーすることによってコーティングし、４０℃で１０分間Ｇｌａｔｔ内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために乾燥ビーズを篩い分けした。５％、１０％および１５％のコーティング重量を有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【００９１】
４Ｃ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（ＴＰＲコーティング：４０／４５／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記４Ａに記載したようにして調製されたニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）に、上記３Ｂに記載された手法と同様の手法に従って、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１内で２０％のコーティング重量でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクの４０／４５／１０／５の溶液をスプレーすることによってコーティングした。
【００９２】
４Ｄ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（ＴＰＲコーティング：４５／４０／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記３Ｂに記載したようにして調製されたニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）に、上記２Ａに記載された手法と同様の手法に従って、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１内で２０％のコーティング重量でＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクの４５／４０／１０／５の溶液をスプレーすることによってコーティングし、４０℃で１０分間Ｇｌａｔｔ内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。１５重量％および２０重量％のコーティングを有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【００９３】
実施例３および４の薬剤放出プロファイル
図７は、実施例４のＴＰＲビーズからのニフェジピン放出に対するＴＰＲコーティング組成物の影響を示している。ＴＰＲコーティング中の腸溶性ポリマー含量（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）が増すと、ニフェルジピン放出速度が増大する。図８は、実施例３のＴＰＲビーズからのニフェジピン放出に対するニフェルジピン添加の影響を示している。ニフェルジピン添加量が５％から１０％に増すと、ニフェジピン放出速度が低下する。図９は、同じＴＰＲコーティング組成物およびコーティング重量で、実施例３Ｂおよび４ＤのＴＰＲビーズからの薬剤放出に対する粒径（それぞれ２５〜３０メッシュまたは６００〜７００μｍおよび６０〜８０メッシュまたは１７０〜２５０μｍ）の影響を示している。実施例４Ｄのビーズが小さくなると、ニフェジピン放出が速くなることを示している。
【実施例５】
【００９４】
５Ａ−モデル薬物ＩＲビーズ（１０％の薬剤添加）
ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ２９／３２、１２８．２ｇ）を、７２．５／２２．５／５の９５％エタノール／アセトン／水に６％の固体で、溶解するまで激しく攪拌しながらゆっくりと加え、次いでラモトリギンの弱塩基性類縁体（１２８．２ｇ）を、溶解するまでゆっくりと加えた。６インチ（約１５ｃｍ）底のスプレー／８インチ（約２０ｃｍ）カラム高のＷｕｒｓｔｅｒインサート、２０ｍｍの仕切りギャップ、空気分配プレートＤ（２００メッシュスクリーン）、１．０ｍｍノズルポート、１．０バールの噴霧空気圧、および１４ｍｍの単一ヘッド細管で装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３に、１０００ｇの２５〜３０メッシュの糖球（Ｃｈｒｉｓ  Ｈａｎｓｅｎ）を充填した。生成物温度を約３２．５〜３３．５℃で維持しながら、８ｍＬ／分のスプレー速度、２８〜３０％（気流速度：３．６〜４．２ｍ／秒／圧：１０．５〜８Ｐａ）の排出口フラップで、糖球を該薬剤溶液によりコーティングした。次に薬剤層状化ビーズを、２％のコーティング重量で、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３の保護シール−コートによりコーティングし、約１０分間Ｇｌａｔｔ内で乾燥して残存溶媒／水分を除去した。このコーティングされたビーズを、２０〜３０メッシュスクリーンを通して篩い分けした。
【００９５】
５Ｂ−モデル薬剤ＴＰＲビーズ（ＴＰＲコーティング：５０／３５／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
４０重量％までのコーティングで、９０／１０アセトン／水に溶解させた５０／３５／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（７４００／８２２．２；７．５％の固体）を、上記４Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（１０００ｇ）にスプレーすることによってコーティングした（サンプルは、約２０％、２５％、３０％および３５％のコーティングレベルで取り出した）。ＥＣ−１０（エチルセルロース、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＥｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ１０ｃｐｓ、３３３．３ｇ）を、溶解するまで３０分間以上連続攪拌しながら９０／１０のアセトン／水にゆっくりと加えた。次に、ＨＰ−５５（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕからのヒドロキシプロピルメチルセルロース、２３３．３ｇ）およびＴＥＣ（１００ｇ）を、溶解するまでＥＣ−１０溶液に加えた。６インチ（約１５ｃｍ）底のスプレー／８インチ（約２０ｃｍ）カラム高のＷｕｒｓｔｅｒインサート、２０ｍｍの仕切りギャップ、空気分配プレートＤ（２００メッシュスクリーン）、０．８ｍｍノズルポート、１．０バールの噴霧空気圧、および１４ｍｍの単一ヘッド細管、ＰＢ３％の専用フィルターバッグで装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３により、ＴＰＲコーティング溶液を適用した。生成物温度を約３２〜３４℃に維持しながら、１０〜１５ｍＬ／分のスプレー速度、約２８％（気流速度：３．４〜３．８ｍ／秒／圧：７〜７．５Ｐａ）の排出口フラップで、ＴＰＲコーティング溶液をＩＲビーズにスプレーし、同じ温度で１０分間Ｇｌａｔｔ内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために乾燥ビーズを篩い分けした。
【００９６】
５Ｃ−モデル薬剤ＴＰＲビーズ（コーティング：３５／５０／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
上記の手法と同様の手法に従って、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％および４０重量％のコーティング重量において３５／５０／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ  ＴＰＲコーティング溶液により、上記５Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（１０００ｇ）をコーティングした。
【００９７】
５Ｄ−モデル薬剤ＴＰＲビーズ（コーティング：６０／２５／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
上記の手法と同様の手法に従って、５重量％、１０重量％、１５重量％、および２０重量％のコーティング重量において６０／２５／１５ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ  ＴＰＲコーティング溶液により、上記４Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（１０００ｇ）をコーティングした。
【００９８】
図１０は、実施例５の同じ薬剤添加におけるＴＰＲビーズからの薬剤放出に対するコーティング組成物および／またはコーティングレベルの影響を示している。ＴＰＲコーティング中の腸溶性ポリマー含量を２５重量％から５０重量％に増加させると、ＴＰＲビーズからの薬剤放出速度が有意に増大する結果となる。
【実施例６】
【００９９】
６Ａ−ニフェジピンＩＲビーズ（ニフェジピン／ＶＡ  ６４／フマル酸）
上記の手法と同様の手法を用いて、エタノール／アセトン／水に溶解されたニフェジピン／ＶＡ  ６４／フマル酸の１／２／１溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で２５〜３０メッシュの糖球および名目上１０重量％のニフェジピン添加物上に層状化することによってニフェジピンＩＲビーズを調製した。
【０１００】
６Ｂ−ニフェジピンＩＲビーズ（コーティング：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｌ／ＴＥＣ／タルク）
上記の手法と同様の手法を用いて、３０重量％までのコーティングにおいて、３５／５０／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクＴＰＲコーティングにより、上記６Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（７００ｇ）をコーティングした（サンプルは、１０％、１５％、２０％および２５％のコーティングレベルで取り出した）。１５重量％および２０重量％のコーティングを有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【０１０１】
６Ｃ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（二重コーティング）
流動床コーターにおいて、ＧＰＣＧ１内で上記６Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（７００ｇ）を、１０％のコーティング重量における８５／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクを含む内部腸溶性コーティング層によりコーティングした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を、溶解するまで約９０分間、激しく攪拌しながらエタノールにゆっくりと加えた。次に、ＴＥＣ（トリエチルシトレート）を、溶解するまで該溶液にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁タルクを添加した。次いでこれらの腸溶性コーティングされたビーズを、３０％までのコーティング重量で３５／５０／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクのＴＰＲ層によりコーティングした（サンプルは、１０％、１５％、２０％および２５％のコーティングレベルで取り出した）。上記の手法および処理条件と同様の手法および処理条件を用いて各層を適用した。１５％および２０％のＴＰＲコーティング重量を有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【実施例７】
【０１０２】
７Ａ−ニフェジピンＩＲビーズ（ニフェジピン／ＶＡ  ６４／アスパラギン酸）
上記の手法と同様の手法を用いて、ニフェジピンＩＲビーズは、７２．５／２２．５／５のエタノール／アセトン／水中のニフェジピン／ＶＡ  ６４／アスパラギン酸の１／２／１溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３内で２５〜３０メッシュの糖球上にコーティングすることによって調製し、名目上１０重量％のニフェジピン添加物を提供した。アスパラギン酸はコーティング溶液に溶解しなかったことから、それを、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒｅｘホモジナイザーを用いてコーティング溶媒中にホモジナイズした後、ニフェジピンおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４の溶液に加え、さらにホモジナイズした。
【０１０３】
７Ｂ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（コーティング：３５／５０／１５のＲＬ／Ｌ−５５／ＴＥＣ）
上記の手法と同様の手法を用いて、３０重量％までのコーティングにおいて、３５／５０／１０／５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／ＴＥＣ／タルクにより、上記７Ａに記載したようにして調製されたニフェジピンＩＲビーズ（７００ｇ）をコーティングした（サンプルは、１０％、１５％、２０％および２５％のコーティングレベルで取り出した）。１５％および２０％のコーティング重量を有するＴＰＲビーズは、ＨＰＬＣ法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
【実施例８】
【０１０４】
８Ａ−レルカニジピンＨＣｌのＩＲビーズ（レルカニジピン／ＶＡ  ６４／酒石酸）
レルカニジピンＨＣｌ（９３ｇ）をエタノール（４８０８ｇ）にゆっくりと加え、溶解するまで攪拌した。次にＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（１８６ｇ）、次いで酒石酸（２１ｇ）を溶解するまでゆっくりと加えた。６インチ（約１５ｃｍ）底のスプレーカラム高のＷｕｒｓｔｅｒインサート、２００ｍｍの仕切りギャップ、空気分配プレートＣ（５０メッシュスクリーン）、０．８ｍｍノズルポート、１．５バールの噴霧空気圧で装備されたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１に、２１００ｇの３０〜３５メッシュの糖球（２３２２ｇ）を充填した。生成物温度を約３２〜３４℃に維持しながら、糖球を、１１ｇ／分のスプレー速度、４５〜５０％（気流速度：９０〜１０５ｍ３／時間）の排出口フラップで、レルカニジピン／ＶＡ  ６４／酒石酸のコーティング溶液によりスプレーすることによってコーティングした。レルカニジピン層状化ビーズは、２％のコーティング重量で保護シールコートのＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒによりコーティングし、４５℃で約１５分間Ｇｌａｔｔユニット内で乾燥して残存溶媒／水分を除去し、次いで２５メッシュスクリーンを通して篩い分けした。
【０１０５】
８Ｂ−レルカニジピンのＴＰＲビーズ（コーティング：ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＤＥＰを１：４：１で）
上記の手法と同様の手法を用いて、上記８Ａで記載したようにして調製されたレルカニジピンＨＣｌのＩＲビーズ（９３０ｇ）を、２７％のコーティング重量で９８／２のアセトン／水中ＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＤＥＰの１／４／１溶液を用いてＧｌａｔｔ流動粗砕機内のＩＲビーズをスプレーすることによってコーティングした。得られたＴＰＲコーティング組成物は、１６．４％のＥＣ−１０、６５．６％のＨＰ−５５、１８％のＤＥＰ（ジエチルフタレート）であった。
【０１０６】
８Ｃ−レルカニジピンのＴＰＲビーズ（二重層コーティング）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を、溶解するまで約９０分間、激しく攪拌しながらエタノールにゆっくりと加えた。次に、ＴＥＣ（トリエチルシトレート）を、溶解するまで該溶液にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁タルクを添加した。上記のとおりに調製された７４．１／７．４／１８．５のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００／ＴＥＣ／タルクの内部腸溶性コーティングを、２０％のコーティング重量で上記８Ａで記載したようにして調製されたＩＲビーズ上に適用した。次に、上記の８Ｂに記載されたものと同様の手法を用いて、得られた腸溶性コーティングＩＲビーズを、１６．４／６５．６／１８のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＤＥＰ  ＴＰＲコーティング溶液により１０％のコーティング重量にコーティングした。
【０１０７】
８Ｄ−レルカニジピンのＴＰＲビーズ（三重層コーティング）
上記の手法と同様の手法を用いて、８０／２０  ＨＰ−５５／ＤＥＰの内部腸溶性コーティングを、２０％のコーティング重量で上記８Ａで記載したようにして調製されたＩＲビーズに適用した。次に、上記の手法と同様の手法に従って、腸溶性コーティングビーズを、１６．４／６５．６／１８のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＤＥＰ  ＴＰＲコーティング溶液により２５％のコーティング重量にコーティングした。次に、上記の手法と同様の手法を用いて、これらのビーズを、７４．１／７．４／１８．５の比率でのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００／ＴＥＣ／タルクの外部腸溶性コーティング層により１０％のコーティング重量にさらにコーティングした。溶解するまで約９０分間激しく攪拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００をエタノールにゆっくりと加えることによって、外部腸溶性コーティング層を調製した。次にＴＥＣ（トリエチルシトレート）を、溶解するまでＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁したタルクを添加した。実施例８Ｂ、８Ｃ、および８ＤのＴＰＲビーズに関する薬物放出プロファイルは、二段階方法論（すなわち、最初は０．１Ｎ  ＨＣｌおよび０．３％ツイーン８０において２時間、引き続きｐＨ６．８で）を用いて溶出試験を行った。溶出試験結果を図１１に示している。
【実施例９】
【０１０８】
９Ａ−ニフェジピンＩＲビーズ（ニフェジピン／ＶＡ  ６４／酒石酸）
エタノール／アセトン／水に溶解させたニフェジピン／ＶＡ  ６４／フマル酸の１／２／１溶液を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で名目上１０重量％のニフェジピン添加量で２５〜３０メッシュの糖球上に層状化することによって、ニフェジピンＩＲビーズを調製した。
【０１０９】
９Ｂ−ニフェジピンＴＰＲビーズ（コーティング３５／５０／１５ＲＬ／Ｌ−５５／ＴＥＣ）
上記の手法と同様の手法を用いて、Ｇｌａｔｔ流動粗砕機内において３０％のコーティング重量で、アセトン／水に溶解させたＥｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １０ｃｐｓ（ＥＣ−１０）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰ−５５）およびジエチルフタレート（ＤＥＰ）の溶液をスプレーすることによって、上記９Ａに記載のように調製したニフェジピンＩＲビーズ（１０００ｇ）をコーティングした（サンプルは、１０％、１５％、２０％および２５％のコーティングレベルで取り出した）。スプレー用溶液は、以下の組成を有した：１．２３％のＥＣ−１０、４．９２％のＨＰ−５５、１．３５％のＤＥＰ；溶媒：９０．６５％のアセトンおよび１．８５％の水。
【実施例１０】
【０１１０】
１０Ａ−ＩＲビーズ（薬剤添加：１６．６７％）
ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ２９／３２、６６６．７ｇ）を、溶解するまで激しく攪拌しながら１６．６／８３．４のエタノール／アセトンにゆっくりと加えた。溶解するまで、イロペリドン（３３３ｇ）をゆっくりと加えた。次に上記の手法と同様の手法を用いて、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で２５〜３０メッシュの糖球（１０００ｇ）を該薬剤溶液（８．１７％の固体）によりコーティングした。薬剤層状化ビーズを、２％のコーティングでＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３の保護シールコートによりコーティングした。このＩＲビーズを該ユニット内で約１０分間乾燥して残存溶媒／水分を除去し、二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために篩い分けした。
【０１１１】
１０Ｂ−ＴＰＲビーズ（二重コーティング：ＨＰ−５５／ＴＥＣ上に４５／４０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
９５／５のアセトン／水中、８０／２０のＨＰ−５５／ＴＥＣ溶液の腸溶性コーティング溶液を８％のコーティング重量でスプレーすることによって、上記１０Ａに記載したようにして調製されたＩＲビーズ（１８００ｇ）をコーティングした。次に腸溶性コーティングビーズ（８５０ｇ）を、上記の方法と同様の手法を用いて、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で５０％までのコーティング重量で、９０／１０のアセトン／水混液（７．５％の固体）中、４５／４０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ  ＴＰＲコーティング溶液によりコーティングし（サンプルは、２０％、３０％、および４０％のコーティングレベルで取り出した）、Ｇｌａｔｔ内で約５０℃で１０分間乾燥して過剰の残存溶媒を除去し、二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために篩い分けした。
【０１１２】
１０Ｃ−ＴＰＲビーズ（二重コーティング：ＨＰ−５５／ＴＥＣ上に３０／５５／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）
上記の手法と同様の手法を用いて、上記１０Ｂに記載したようにして調製された腸溶性コーティングビーズ（５３０ｇ）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３内で５０％までのコーティングで、９０／１０のアセトン／水混液（７．５％の固体）中、３０／５５／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ  ＴＰＲコーティング溶液によりスプレーすることによってコーティングした（サンプルは、２０％、３０％、および４０％のコーティングレベルで取り出した）。２つの異なるＴＰＲ組成／レベルでコーティングされたＴＰＲビーズからの代表的な薬剤放出プロファイルを、図１２に示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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