(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）腸溶コーティングを被せたランソプラゾール（登録商標）を含む、５００〜９００μｍの間の大きさである微粒子；
（ｂ）少なくとも０．５ｍｌ且つ２５ｍｌ未満の容量を有する、水である液体ビヒクル；および
（ｃ）医薬製剤のｐＨを５．０未満に維持することができる酸性賦形剤、
を含む液体医薬製剤であって、
直径２ｍｍ未満のオリフィスを有する経鼻胃管を介して投与可能な、
前記液体医薬製剤。
【請求項２】
５００〜９００μｍの間の大きさである、腸溶コーティングを被せたランソプラゾール（登録商標）の微粒子；
少なくとも０．５ｍｌ且つ２５ｍｌ未満の容量を有する、水である液体ビヒクル；および
医薬組成物のｐＨを５．０未満に維持することができる酸性賦形剤
を含む液体医薬組成物であって、
直径２ｍｍ未満のオリフィスを通過可能である、胃腸疾患を患っている患者を治療する医薬を製造するための前記液体医薬組成物。
【請求項３】
ａ）５００〜９００μｍの間の大きさである、腸溶コーティングを被せたランソプラゾール（登録商標）を含む微粒子を収容した第１容器；および
ｂ）少なくとも０．５ｍｌ且つ２５ｍｌ未満の容量を有する、水である液体ビヒクルを収容した第２容器、
を含む液体製剤用の医薬キットであって、
前記した第１または第２容器は更に酸性賦形剤を含み、前記酸性賦形剤は製剤のｐＨを５．０未満に維持することができ、前記製剤は直径２ｍｍ未満のオリフィスを有する経鼻胃管を介して投与可能である、前記医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は液体剤形に関し、特に酸不安定性薬物の液体剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬化合物が酸性環境で分解を受けやすい。例えば、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（例えば、ランソプラゾール（登録商標）またはオメプラゾール（登録商標））及びペンクレアチンは酸性環境で分解し、よって“酸不安定性である”と称されている化合物である。酸不安定性医薬化合物の経口デリバリーは、胃ｐＨが非常に酸性（通常、ｐＨ約１．５〜１．９）であるので難しい。そのような条件下では、酸不安定性薬物は通常保護されていないと分解し、摂取のためには容易に利用され得ない。
【０００３】
ｐＨ感受性のために、酸不安定性薬物は通常該薬物を酸性の胃環境から保護する形態で投与されている。腸溶コーティングは、恐らく酸不安定性薬物を胃分解から保護するために最も広く使用されている方法である。腸溶コーティング法は、通常薬物粒子または酸不安定性薬物を含有する薬剤全体の周りに胃環境の低ｐＨに導入されたとき溶解しないコーティングを用いてバリアーを形成している。腸溶コーティングは上部小腸で見られるような６以上のｐＨでは通常溶解する。この場合、酸不安定性薬物は十分に分解せず、吸収され得る環境に遊離される。残念ながら、腸溶性組成物は液体として処方することが難しく、よって小児患者、燕下困難な患者、または危篤状態で栄養補給のために経鼻胃管または胃ろう管（“ＮＧ管”と総称する）を取り付けている患者のような嚥下不能な患者にとっては服用しがたい。
【０００４】
上記にもかかわらず、酸不安定性薬物の液体剤形を処方する試みがなされてきた。例えば、米国特許第５，８４０，７３７号明細書は、ＰＰＩの腸溶性ペレットを含有する市販カプセルの内容物を炭酸水素ナトリウム緩衝液の溶液中に溶解させることを推奨している。実際、この方法では医者がカプセルを開けて腸溶性ＰＰＩを緩衝液中に放出させなければならない。カプセルの内容物及び緩衝液を混合したら、ｐＨが比較的に高い緩衝液中で腸溶コーティングが溶解するようにその混合物を約２０〜３０分間撹拌または混合する。腸溶コーティングが溶解したならば、ＰＰＩは緩衝液中でかなり安定であり、患者に投与することができる。しかしながら、このとき実際に使用する緩衝液の容量がかなり多量で、胃にガスが発生し、よっておくびが生ずる恐れがある。おくびは、緩解のためにＰＰＩが意図される疾患の１つである胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を患っている患者にとって好ましくない。また、使用される緩衝液は通常組成物の製造コストを増加させる別の成分である。更に、経口で投与する場合上記溶液の味は不快である。腸溶コーティング層の非溶解成分が例えば相互に付着したりＮＧ管の壁に付着する恐れがある粘着性小球体を形成する傾向があるので、腸溶性ＰＰＩから腸溶コーティング層を完全に溶解するために十分な注意を払わなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８４０，７３７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、活性成分の効果を維持し、低容量の液体で患者に容易に投与され且つ味のよい酸不安定性薬物の液体剤形が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、酸不安定性薬物の効果を維持し、簡単に使用され、比較的小容量で投与され得る酸不安定性薬物の液体組成物が提供される。前記組成物は一般的には、腸溶コーティングを被せた酸不安定性薬物を含む微粒子及び６．０未満のｐＨを有する液体ビヒクルを含む。前記組成物の成分はキットの形態で別々に提供され得る。前記した組成物及びキットは酸不安定性薬物が適用される疾患を患っている患者を治療するために使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、一般的に処方しやすく、コスト効率的な酸不安定性薬物の液体組成物を提供する。前記組成物は、簡単に嚥下したりＮＧ管を介して投与される比較的少量で提供され得、酸不安定性薬物の完全用量を患者に与えるために濯いだり洗い流したりする必要はあったとしても殆どない。その結果、患者に対して上記したように患者によっては禁忌であり得る不必要な液体を与えない。加えて、本明細書に記載の組成物は比較的簡単に調製され得る。
【０００９】
一般的に、本発明の組成物は、腸溶性酸不安定性薬物の微粒子及び腸溶コーティングを溶解しないｐＨ、通常６．０未満のｐＨを有する液体ビヒクルを含む。前記微粒子は通常腸溶コーテイングにより保護した酸不安定性薬物を含む。本発明の使用では任意の酸不安定性薬物が適当であり、その中には特定の抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（例えば、ランソプラゾール（登録商標）、オメプラゾール（登録商標）またはパントプラゾール）及びペンクレアチンが含まれるが、これらに限定されない。前記薬物は、腸溶コーティングを被せる前に他の活性乃至不活性成分と一緒に処方してもよい。例えば、前記組成物中に活性薬物の完全性を維持するためにＩ族金属またはＩＩ族金属の塩（例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム）のような安定剤を使用してもよい。タルクのような充填剤、スクロース、マンニトール及び微晶質セルロースのような糖や他の賦形剤も前記組成物の一部であり得る。
【００１０】
微粒子は、治療有効量の酸不安定性薬物をも含む。本明細書中、「治療有効量」は、医学的処置に適用される妥当な損益比で所望疾患を治療するのに必要な例えば組成物、化合物または処方物の十分量を意味する。他の医薬品のように、本発明の医薬組成物の総１日用量は健全な医学的判断の範囲で患者の担当医により決定されると理解されたい。特定患者に対する特定の治療有効量レベルは、治療対象の疾患及びその疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時間、投与ルート及び使用する特定化合物の排泄率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；及び医学界の当業者に公知の他の要因を含めた各種要因に依存する。例えば、化合物を所望治療効果を達成するのに必要な量よりも少ない用量投与することから始めて所望効果が得られるまで用量を漸増させることは当業者の技量の範囲内である。
【００１１】
本発明の組成物は、各患者の臨床状態、投与の部位及び方法、投与スケジュール及び医学家に公知の他の要因を考慮して健全な医学的実地に従って投与、服用される。
【００１２】
本発明の目的のための治療有効量は、当業界で公知の要件により容易に決定され得る。その量は改善を達成するために有効でなければならない。前記改善には、胃ｐＨの上昇、胃腸出血の減少、輸血の必要の低下、生存率の向上、より迅速な快復及び／または症状の改善／消失、並びに当業者が適当な尺度として選択するような他の指標が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
当業者は認識しているように、微粒子は複数のコーティングを含み得る。腸溶コーティングに加えて追加コーティングは腸溶コーティング層を施す前のコア処方物に対して適用され得る。追加コーティングは一般的には腸溶コーティング材料と反応する恐れがある場合に酸不安定性薬物を保護するために使用される。この場合、追加コーティングは酸不安定性薬物コアと腸溶コーティングの間に存在させ得る。この目的で一般的に使用される材料には、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれるが、これらに限定されない。微粒子に追加コーティング層を使用することは主として酸不安定性薬物の組成及び使用する腸溶コーティング材料に基づいた当業者の選択事項である。追加コーティングの使用は、サブコーティングを有する腸溶性微粒子とサブコーティングを持たない類似の組成の微粒子の両方について安定性を調べることによりルーチンに実験的に決定される。
【００１４】
腸溶コーティング及び腸溶コーティングを施す方法は当業界で公知である。腸溶コーティングは一般的には６．０未満のｐＨを有する環境において溶解しない成分からなる。通常、本発明の腸溶コーティングは液体組成物及び胃環境のｐＨで酸不安定性薬物を保護する。公知の腸溶コーティング材料が本発明で使用するのに適しており、その中にはステアリン酸、パルミチン酸及びベヘン酸のような化合物のポリマー；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーやセルロースアセテートトリメリテートのようなポリマーが含まれ得る。
【００１５】
微粒子は、使用する顆粒化及び篩分け方法に基づいて多種多様な形態をとり得るが、通常大半は球形であり、１００〜９００μｍ、より好ましくは１００〜７００μｍ、最も好ましくは２００〜５００μｍの大きさを有する。
【００１６】
本発明に従って使用され得る液体ビヒクルは本質的に６．０未満のｐＨを有していてもよく、６．０未満のｐＨとすべく液体ビヒクルに酸性賦形剤のような追加成分を添加してもよい。液体のｐＨを６．０以下に維持するためにクエン酸やアスコルビン酸が適している。通常、液体ビヒクルのｐＨは６．０未満、好ましくは５．５未満、より好ましくは５．５未満、最も好ましくは５．０未満である。
【００１７】
本発明の組成物の性質の故に、液体ビヒクルの使用容量は大きく変更可能である。液体ビヒクルの使用容量に上限はないが、上記した実際的な要件から組成物の容量は低くしなければならない。有利には、本発明の組成物は比較的低容量で投与され得る。通常、液体ビヒクルの使用容量は５０ｍｌ未満、好ましくは２５ｍｌ未満、最も好ましくは１０ｍｌ未満である。多くの場合、液体ビヒクルの容量は少なくとも０．５ｍｌ、より好ましくは少なくとも２．０ｍｌ、最も好ましくは少なくとも５．０ｍｌである。
【００１８】
組成物はいろいろの構成をとり得る。例えば、微粒子は、参照により本明細書に含まれるとする米国特許第５，４６４，６３２号明細書及び同第６，２９９，９０４号明細書に記載されているような速溶解性錠剤に処方され得る。前記錠剤は、該錠剤を水に入れたときに微粒子及び酸性賦形剤が遊離するように酸性賦形剤をも含み得る。その結果、酸性賦形剤により微粒子をも含有する６．０未満のｐＨを有する液体が生ずる。或いは、微粒子及び６．０未満のｐＨを有する液体ビヒクルを含む組成物を製造するためにはサッシェ処方物も適当である。サッシェでは通常、本発明の目的のために酸不安定性薬物の腸溶性微粒子及び酸性賦形剤増粘剤を含む乾燥成分が包装されている。速溶解性錠剤と同様に、サッシェ処方物は少量の水に入れるだけで微粒子及び６．０未満のｐＨを有する液体ビヒクルを含む組成物を形成し得る。勿論、矯臭剤、界面活性剤、甘味剤及び他の公知の賦形剤のような他の成分も組成物に添加してもよい。
【００１９】
本発明の組成物は組成物の成分を別々に包装した容器を含むキットとして提供され得る。例えば、キットは水のバイアルと腸溶性微粒子及び酸性賦形剤のような組成物の乾燥成分を含有する錠剤とを含み得る。錠剤を用意されている水中に移すと液体組成物が形成される。勿論、組成物は別々の成分として存在させ得るが、これらの別々の成分は投与前に上記したようなｐＨを有する液体ビヒクル中に微粒子を含む液体組成物を形成するように混合されなければならない。キットの場合、このキットは乾燥成分及び液体成分を適切に混合するための使用説明書を添付し得る。また、１０分未満、好ましくは５分未満、最も好ましくは２分未満に乾燥成分が液体成分中に完全に分散することが好ましい。
【００２０】
好ましくは、本発明のＰＰＩを含む組成物は、胃酸逆流症、胃食道逆流症、胃潰瘍や十二指腸潰瘍のような酸関連胃腸疾患、ゾリンジャー-エリソン症候群、または胃腸疾患を緩解するためにＰＰＩが適用される他の胃腸疾患を患っている患者に対して投与される。本発明の組成物はＮＧ管を付けた患者に対して特に適している。微粒子は、患者が確実に処方医薬品の完全用量を服用する目的で濯がなくても患者のＮＧ管を介して自由に且つ比較的完全に流れることが知見された。よって、胃腸疾患の治療方法はＰＰＩを含む本発明の組成物を胃腸疾患を患っているような治療を要する患者に対して投与することを含む。
【００２１】
本発明を更に説明するために下記実施例を提示する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２２】
小オリフィスを介する微粒子の通過
本実験では、Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ（登録商標）速溶解性錠（“ＬＦＤＴ”；イリノイ州レークフォーレストに所在のＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．）からのランソプラゾール（登録商標）微粒子が直径２ｍｍ未満のオリフィスを通過し得ることを立証する。ＬＦＤＴ錠は、ランソプラゾール（登録商標）の腸溶性微粒子（直径約３５０μｍ）を含む。前記錠剤は酸性賦形剤として水３０ｍｌのｐＨを５．０未満に下げるのに十分なクエン酸をも含む。
【００２３】
ＬＦＤＴ（３０ｍｇ）をプランジャーを外した２０ｃｃ注射器中に入れた。プランジャーを元に戻し、針を取った。注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）（約５ｃｃ）を注射器に入れた。確実にＬＦＤＴが溶解し、懸濁液が形成されるように注射器を約４５秒間やさしく振とうした。注射器の内容物を空のフラスコに注入した。残留内容物について注射器を調べた。フラスコの内容物をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ分析によれば、薬物の９５％以上がフラスコ中に回収されていた。このことは、ＬＦＤＴからの微粒子が注射器のオリフィスを自由に通過したことを示している。
【実施例２】
【００２４】
微粒子組成物の各種酸性液体ビヒクル中での安定性
本実施例では、腸溶性微粒子の各種液体ビヒクル中での安定性を立証する。本実験で用いた液体ビヒクルはＳＷＦＩ及びリンゴジュースであった。ＬＦＤＴ錠を各液体ビヒクル中に溶解したら、懸濁液をＮａＣｌ（２．０ｇ）及びＨＣｌ（７ｍｌ）／水（１０００ｍｌ）を含有する擬似胃液（ＳＧＦ）に添加した。微粒子の活性成分ランソプラゾール（登録商標）を保護する能力を経時的に調べた。
【００２５】
ＳＷＦＩ（５．０ｍｌ）をＬＦＤＴ錠を収容している１０ｍｌ注射器に引き入れた。注射器を軽くたたき、約４５秒間やさしく撹拌した。次いで、注射器の内容物をＳＧＦ（５０．０ｍｌ）を収容したフラスコに移した。追加のＳＷＦＩ（５．０ｍｌ）を注射器に入れ、簡単に撹拌した後、内容物をＳＧＦを収容したフラスコに入れた。次いで、フラスコを５分間間隔でやさしく撹拌しながら３０分間静置した。３０分後、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）を添加し、フラスコの内容物をｐＨ１０緩衝液（Ｈ３ＰＯ４でｐＨ調節した、６０：４０：１  水：アセトニトリル（ＡＣＮ）：トリエチルアミン（ＴＥＡ））で１００ｍｌに希釈した。高ｐＨ緩衝液及びＮａＯＨを添加したらｐＨが上昇して、ランソプラゾール（登録商標）微粒子の腸溶コーティングが溶解し、ランソプラゾール（登録商標）が安定な高ｐＨ緩衝液中にランソプラゾール（登録商標）が遊離した。フラスコからの溶液（５．０ｍｌ）を更にｐＨ１０希釈剤（２５．０ｍｌ）で希釈した。次いで、希釈したサンプルを０．４５ｕｍフィルターを介して濾過した。最初の濾液２．０ｍｌは捨て、残りの濾液１．５ｍｌサンプルをランソプラゾール（登録商標）の存在についてＨＰＬＣにより試験した。
【００２６】
ＳＷＦＩをｐＨ３．９のリンゴジュースに変えた以外は上記手順を繰り返した。
【００２７】
上記サンプルのＨＰＬＣ分析により、ＳＷＦＩまたはリンゴジュース中の懸濁液の３０分後それぞれ微粒子中のランソプラゾールの９６．６％及び９６．３％が回収されたことが判明した。よって、微粒子の腸溶コーティングは酸性環境中で安定であった。
【実施例３】
【００２８】
微粒子の酸性液体ビヒクル中での安定性
本実施例では、ＬＦＤＴを水に溶解し、２０、３０及び６０分間維持したときに（ＬＦＤＴ中に存在する）ランソプラゾール（登録商標）の微粒子が安定であることを立証する。
【００２９】
ＳＷＦＩ（１０．０ｍｌ）を３個の３０ｍｌ容量のビーカーの各々に入れた。ＬＦＤＴをＳＷＦＩを収容した各ビーカーに入れた。２０分後、ＳＷＦＩ中のＬＦＤＴを収容した１個のビーカーを３７℃に加温した０．１Ｎ  ＨＣｌ（４９０ｍｌ）を収容したフラスコに注いだ。ビーカー及びフラスコの内容物を混合する前に、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）をフラスコから取りだし、ＬＦＤＴを収容したビーカーを濯ぐために使用した。この手順を４０分及び６０分後に他のフラスコに対して繰り返した。
【００３０】
ビーカーの内容物を加温した０．１Ｎ  ＨＣｌを収容したフラスコに添加した後、サンプルを７５ｒｐｍで回転するように設定したモーター上の櫂を用いて常に撹拌しながら３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベート後、フラスコの内容物（２５ｍｌ）を取り出し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）をフラスコに添加した。これにより、フラスコのｐＨはｐＨ０−１４ｐＨｉｎｇ紙で測定して１１〜１２に上昇していた。２Ｎ  ＮａＯＨを添加したら、櫂の回転数を２００ｒｐｍに上げ、更に６０分間サンプルを混合した。２Ｎ  ＮａＯＨの添加により腸溶コーティングは溶解し、ランソプラゾール（登録商標）が安定な環境が生じた。次いで、フラスコの１０ｍｌアリコートを取り出し、４５μｍフィルターを介して濾過した。最初の濾液２〜３ｍｌは捨て、残りの濾液をＨＰＬＣ分析のために使用した。ＨＰＬＣを用いて、最終フラスコから回収されたランソプラゾール（登録商標）の量を測定した。回収されたランソプラゾール（登録商標）の％を試験期間にわたり下表１に示す。
【００３１】
【表１】
0005997788.tif 000002
【００３２】
表１に示すように、ＬＦＤＴ組成物は酸と接触させる前に水に曝されている長い時間ランソプラゾール（登録商標）を保護した。
【実施例４】
【００３３】
ＬＦＤＴの酸緩衝能
本実施例は、水及びＬＦＤＴを含有する溶液のｐＨに対する水容量の影響を調べるために設計した。
【００３４】
ＬＦＤＴ錠（１錠）をＳＷＦＩ（１、２、３、４、５、１０、２０及び３０ｍｌ）を収容したバイアルに分配した。ＬＦＤＴが完全に崩壊するまでバイアルをやさしく撹拌した。次いで、ＬＦＤＴが完全に崩壊してから２〜３分後にバイアルのｐＨをペンシルエポキシ電極を備えたＡｃｃｕｍｅｔ  Ｍｏｄｅｌ  ９１５  ｐＨメーターを用いて測定した。各種懸濁液の崩壊時間及びｐＨを下表２に示す。
【００３５】
【表２】
0005997788.tif 000003
【００３６】
ＬＦＤＴ錠は、生じた懸濁液のｐＨを４．５以下に維持しながら各種容量のＳＷＦＩ中に溶解し得る。
【実施例５】
【００３７】
液体剤形のＮＧ管投与
本実験では、ＮＧ管を介してＬＦＤＴからの微粒子を通過するために使用される液体の容量を分析した。
【００３８】
ＬＦＤＴ錠を２つのそれぞれ３５ｍｌ容量の先端にカテーテルを取り付けた注射器に分配した。１つの注射器にはリンゴジュース（１０ｍｌ）、別の注射器には蒸留水（１０ｍｌ）を添加し、両方の注射器を振とうした。次いで、注射器の内容物を、実際の患者におけるＮＧ管の曲度及び長さを真似るように構成した別々のＮＧ管に移した。ＮＧ管を流れる液体の内容物をＮＧ管の対向端部に取り付けたフラスコ中に集めた。次いで、注射器を懸濁液（すなわち、リンゴジュースまたは蒸留水）（１０ｍｌ）で１回濯いだ。濯いだ液も上記したようにＮＧ管に移し、フラスコに集めた。従って、全部で２０ｍｌの液体をＮＧ管を介して移した。
【００３９】
ＮＧ管から集めた２０ｍｌサンプルを２Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍｌ）と合わせ、十分に混合した後更に０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）をサンプルに添加した。次いで、フラスコの内容物をＡＣＮで１００ｍｌに希釈し、十分混合した。次いで、この溶液（１０．０ｍｌ）をｐＨ１０希釈剤（Ｈ３ＰＯ４でｐＨ１０．０に調節した、ＨＰＬＣ級水  ２４００ｍｌ，ＨＰＬＣ級ＡＣＮ  １６００ｍｌ，ＨＰＬＣ級ＴＥＡ  ４０ｍｌ）で５０．０ｍｌに希釈した。次いで、この溶液の一部を０．４５μｍフィルターを介して濾過した。最初の濾液２ｍｌは捨て、次の濾液１．５ｍｌをＨＰＬＣのために集めてＮＧ管の端部で回収したランソプラゾール（登録商標）の量を調べた。ＨＰＬＣ分析の結果を下表３に示す。
【００４０】
【表３】
0005997788.tif 000004
【００４１】
表３に示すように、ＬＦＤＴ微粒子をそれぞれ水及びリンゴジュースを用いて１２Ｆ  ＮＧ管を介して投与したときにランソプラゾール（登録商標）の１００．１％及び９７．９％が回収された。これらの結果から、胃ろう管を介して微粒子を投与する効果が立証される。
【００４２】
本発明を特定の実施態様を参照して詳細に説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく前記実施態様に各種の変化や修飾を加えることができることは当業者に自明である。