(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0005868948.tif 000061
［式中：
（Ａ）は、ヘテロアリールまたはアリールであり；
（Ａ’）は、存在する場合、それぞれ独立して、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノから選択され、ここで、（Ａ’）は、それぞれ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルまたはスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２、または３であり；
（Ｂ）は、シクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；
（Ｌ）は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；および
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、ただし、以下の化合物は除外される：
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；
１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン；および
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【請求項２】
（Ｄ）が、シクロアルキルまたはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルまたはベンゾシクロアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（Ｄ）が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたはベンゾシクロヘプチルから選択され、ここで、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたはベンゾシクロヘプチルは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（Ｄ）が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
（Ｄ）が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
（Ｄ）が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するシクロヘキシルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
（Ｌ）が単結合であり、（Ｄ）が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するベンゾシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（Ａ）がフェニル基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが１であり、（Ａ’）が、アリール基またはアリールアルコキシ基であり、ここで、前記（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルまたはスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが１であり、（Ａ’）が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルまたはスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するフェニル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが１であり、（Ａ’）が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルまたはスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有するベンジルオキシ基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｌ）が単結合である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｌ）が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜６および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｄ）基が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、１、２または３個の置換基を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｄ）基が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される、１個の置換基を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｄ）基が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される、１個の置換基を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
（Ａ）がヘテロアリール基である、請求項１〜７および９〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ａ）が、ピリジル、ピリミジニルまたはチオフェニルから選択される、請求項１〜７および９〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ａ）および（Ｚ）が、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ配置にある、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘプチルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；および
１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド
から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として用いる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
癌の治療または予防に用いるための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌および血液癌から選択される、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌および血液癌から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
ウイルス感染症の治療または予防に用いるための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ウイルス感染症の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記ウイルス感染症がヘルペスウイルス感染症である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ウイルス感染症がヘルペスウイルス感染症である、請求項２９記載の使用。
【請求項３２】
前記ヘルペスウイルス感染症が、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ヘルペスウイルス感染症が、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している、請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している、請求項２９記載の使用。
【請求項３６】
潜伏後のウイルス再活性化の治療または予防に用いるための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３７】
潜伏後のウイルス再活性化の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
再活性化しているウイルスがヘルペスウイルスである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
再活性化しているウイルスがヘルペスウイルスである、請求項３７記載の使用。
【請求項４０】
前記ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択される、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択される、請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
再活性化しているウイルスがＨＩＶである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４３】
再活性化しているウイルスがＨＩＶである、請求項３７記載の使用。
【請求項４４】
ＬＳＤ１活性の阻害に用いるための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項４５】
式２：
【化２】
0005868948.tif 000062
［式中：
（Ｒ３）は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、（Ｒ３）はアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルコキシから選択され、ここで、前記（Ｒ３）基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルまたはＣ−アミドから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有し；
（Ｗ）は、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記（Ｗ）は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルまたはＣ−アミドから選択される、０、１または２個の置換基を有し；
（Ｌ’）は、式−（ＣＨ２）ｎ−（式中：ｎは０、１、２、３、４、５または６から選択される）のリンカーであり；および
（Ｒ４）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルまたはＣ−アミドから選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
で示されるＬＳＤ１選択的阻害薬であって、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂより大きな程度でＬＳＤ１を阻害する、ＬＳＤ１選択的阻害薬。
【請求項４６】
請求項４５に定義される式２で示されるＬＳＤ１選択的阻害薬および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４７】
癌の治療または予防に用いるための、請求項４６記載の医薬組成物。
【請求項４８】
癌の治療または予防のための医薬組成物の製造のための請求項４５に定義される式２で示されるＬＳＤ１選択的阻害薬の使用。
【請求項４９】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌および血液癌から選択される、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌および血液癌から選択される、請求項４８記載の使用。
【請求項５１】
医薬組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤および／または放射線治療と組み合わせて投与されるものである、請求項２４、２６、４７または４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
医薬組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤および／または放射線治療と組み合わせて投与されるものである、請求項２５、２７、４８または５０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は広まっている：ヨーロッパでは、約３．２百万人の癌症例が診断され（男性５３％、女性４７％）、１．７百万人が癌によって死亡していた（男性５６％、女性４４％）（Ｆｅｒｌａｙら（２００７）Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（３）：５８１−９２）。米国では、浸潤癌を発症する確率は、７０歳以上まで生きている、女性で３８％、そして、男性で４６％である。米国では、約１．４百万の新しい癌症例が２００６年に予測されている。癌の５年生存率は現在、６５％であるけれども、１９７０年代半ばでは約５０％以上が癌で死亡している。２００６年には、米国の５６５，０００の人々が癌で死亡していると予測されていた（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６）。癌の処置および診断が大幅に進歩しているにも関わらず、癌は、依然として公衆衛生上の大きな問題となっている。したがって、癌に対して活性を有する新しい治療薬が必要なままである。
【０００３】
先進工業諸国では、別の健康危機に直面している。これらの国々では、人口の高齢化に伴って、神経変性疾患が、ますます多くの人々に影響を与えており、そして、国民健康制度に多大な経済負担を課している。アルツハイマー病は、最も大きな神経変性疾患である；病態修飾薬は、長年探し求められているが、現在に至るまで、同定されてはいない。他の神経変性状態には、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症が含まれ、それらは全て、患者から正常の日常活動を行うためのそれらの能力を奪い、最終的に死に至らせる、疾患の進行によって特徴付けられる。
【０００４】
多くの癌および神経変性疾患の中の一つの類似特性は、異常な遺伝子発現である。クロマチンのヒストンアセチル化プロファイルを変化させるヒストンデアセチラーゼ阻害薬を含む、多数の化合物は、遺伝子発現を変化させることが示されている。ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、およびその他多数のようなヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、種々のインビトロおよびインビボ動物モデルにおいて遺伝子発現を変化させることが示されている。遺伝子発現の調節に関与する別の修飾は、ヒストンメチル化である。ヒストンは、リジンおよびアルギニンのメチル化を含む多数の修飾を受けうる。最近になって、ヒストンリジンのメチル化状態が、遺伝子発現を動的に調節するのに重要であることが示された。
【０００５】
ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンリジン脱メチル化酵素として知られている一群の酵素は、ヒストンリジン修飾に関与している。リジン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）と称される、一つの特定のヒトヒストンリジン脱メチル化酵素は、最近になって、発見され（Ｓｈｉら（２００４）  Ｃｅｌｌ  １１９：９４１）、それは該重要なヒストン修飾に関与していた。ショウジョウバエのＬＳＤ１（ｄＬＳＤ１）の不活化は、モノおよびジメチル−Ｈ３−Ｋ４メチル化の全体レベルに強く影響を及ぼすが、メチル−Ｈ３Ｋ９には影響を及ぼさず、いくつかの他のヒストンメチル化およびアセチル化マークのレベルは同じままであった。ＬＳＤ１不活化は、ヒト細胞におけるＬＳＤ１の機能に類似の非神経細胞におけるニューロン遺伝子を含む、一部の遺伝子の発現の上昇をもたらした。ショウジョウバエにおいて、ｄＬＳＤ１は必須の遺伝子ではないが、動物生存率は、ジェンダー特異的手法では突然変異動物において大幅に減少している（Ｄｅｓｔｅｆａｎｏら（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１７（９）：８０８−１２）。ホモ接合ＬＳＤ１ノックアウトマウスは、胚性致死であった。
【０００６】
ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼおよびモノアミンオキシダーゼに対してかなりの程度の構造的類似性、およびアミノ酸同一性／相同性を有しており、その全て（すなわち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１）は、窒素−水素結合および／または窒素−炭素結合の酸化を触媒するフラビン依存性アミンオキシダーゼである。最近のＬＳＤ１での実験では、それが多数のプロセス、例えば、発がん（Ｋａｈｌら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：１３４１−１１３４７）および血管炎症（Ｒｅｄｄｙら（２００８）Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０３：６１５）に関与していることを示している。商業上入手可能な抗うつ薬、Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標）が、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を標的としており、臨床上意義のある濃度でＬＳＤ１も阻害することが見出された（Ｌｅｅら（２００６）  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７）。Ｓｃｈｍｉｄｔらは、「２−ＰＣＰＡのＩＣ５０値は、ＬＳＤ１については２０．７±２．１μＭ、ＭＡＯ−Ａについては２．３±０．２μＭ、およびＭＡＯ−Ｂについては０．９５±０．０７μＭであること」を見出した。Ｓｃｈｍｉｄｔら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６（１４）４４０８−４４１６を参照のこと。したがって、Ｐａｒｎａｔｅ（２−ＰＣＰＡ）は、ＬＳＤ１に比べてＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂのより優れた阻害薬である。Ｓｃｈｍｉｄｔらは、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の不可逆的阻害薬のＩＣ５０値が、アッセイ条件に大きく依存していることに留意している。さらに、Ｐａｒｎａｔｅの誘導体はまた、ＬＳＤ１を阻害しうる（Ｇｏｏｄｅｎら（２００８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１８：３０４７−３０５１）。最近になって、別群の化合物がＬＳＤ１活性を阻害することが開示された：ポリアミン（Ｈｕａｎｇら（２００７）ＰＮＡＳ  １０４：８０２３−８０２８）。これらのポリアミンは、ＬＳＤ１を適度に阻害するものであり、そして、癌細胞において異常に抑制された遺伝子の再発現をもたらすことが示された。
【０００７】
ＬＳＤ１はまた、共に癌に重要な役割を有するＰ５３およびＤＮＭＴ１のような、ヒストンではないいくつかのタンパク質のリジンのメチル化の調節に関与している。
【０００８】
Ｌｅｅら（（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７）は、トラニルシプロミンが、ヒストンＨ３Ｋ４脱メチル化を阻害し、いくつかの癌株においてＥｇｒ１遺伝子発現を抑制しうることを報告した。様々な状況において、Ｅｇｒ−１が腫瘍抑制遺伝子であるという根拠が相次いでいる。Ｃａｌｏｇｅｒｏら（（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４：１）は、Ｅｇｒ−１が脳腫瘍において下方制御され、Ｅｇｒ−１の外因性発現が原発性癌細胞株において増殖停止および最終的な細胞死をもたらすことを報告した。Ｌｕｃｅｒｎａら（（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，６７０８−６７１３）は、Ｅｇｒ−１の持続発現が、抗血管新生効果をもたらし、いくつかのモデルにおける腫瘍増殖を阻害することを示した。Ｆｅｒｒａｒｏら（（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｒ  ２０；２３（９）：１９２１−６）は、Ｅｇｒ−１が再発の危険性がより高い肺癌患者において下方制御され、治療により耐性でありうることを報告した。Ｓｃｏｕｍａｎｎｅら（（２００７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．Ｍａｙ  ２５；２８２（２１）：１５４７１−５）は、ＬＳＤ１が細胞増殖に必要であることを観察した。ＬＳＤ１の欠失がＧ２／Ｍ期において部分的な細胞周期停止をもたらし、ＤＮＡ傷害によって誘導される増殖抑制に対し細胞を過敏にすることを見出した。Ｋａｈｌら（（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（２３）：１１３４１−７）は、ＬＳＤ１発現が前立腺癌の悪性度と相関性があることを見出した。Ｍｅｔｚｇｅｒら（（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  １５；４３７（７０５７）：４３６−９）は、ｓｉＲＮＡおよびパーギリンによるＬＳＤ１調節が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節し、前立腺癌、精巣癌、および脳腫瘍のような、ＡＲが役割を担う癌において治療的可能性を有しうることを報告した。したがって、多数の癌においてＬＳＤ１が関与しているという根拠が相次いでおり、その根拠はＬＳＤ１が癌の治療標的であることを示唆している。
【０００９】
フェニルシクロプロピルアミンは、ＭＡＯ阻害のＳＡＲを明らかにするために考案された多数の研究の対象であった。Ｋａｉｓｅｒら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１２４３−１２６５）；Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４；米国特許第３，３６５，４５８号；第３，４７１，５２２号；第３，５３２，７４９号）は、多数のフェニルシクロプロピルアミン関連化合物の合成および活性を開示している。Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４）は、メチルを有するｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミンのアミノ基の一置換および二置換が、ほんの僅かしか活性を低下させないのに対し、アルキルおよびアラルキル基のようなより大きな基での一置換は、ＭＡＯ活性のトリプタミン増強アッセイにおいて相当な活性の消失をもたらすことを報告した。ＭＡＯ−Ａ阻害薬が危険な副作用をもたらしうるので、試験はまた、ＭＡＯ−Ａ対ＭＡＯ−Ｂの選択性を決定するためにフェニルシクロプロピルアミン関連化合物を用いて行われている（例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら（２００４）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１２（１０）：２６４５−２６５２；Ｈｒｕｓｃｈｋａら（２００８）Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１６）：７１４８−７１６６；Ｆｏｌｋｓら（１９８３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（３）２４９；およびＹｏｕｄｉｍら（１９８３）Ｍｏｄ．Ｐｒｏｂｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９）：６３を参照のこと）。他のフェニルシクロプロピルアミン型化合物は、Ｂｏｌｅｓｏｖら（（１９７４）Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １０：８  １６６１−１６６９）およびロシア特許第２３０１６９号（１９６８１０３０）に開示されている。Ｇｏｏｄｅｎら（（２００８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１８：３０４７−３０５１）は、フェニルシクロプロピルアミン誘導体および類似体の合成ならびにＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１に対するそれらの活性を記載している。Ｇｏｏｄｅｎらにて製造されたどの化合物も、ＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂのいずれかと比べてＬＳＤ１についてより低いＫｉを示さなかった。さらに、Ｇｏｏｄｅｎらのフェニルシクロプロピルアミン誘導体の大部分は、ＭＡＯ−Ｂと比べてＭＡＯ−Ａのより優れた阻害薬であった。
【００１０】
病態、例えば、癌の十分な処置の欠如を考慮すると、病態修飾薬および新規標的を阻害することによって作用する薬剤がどうしても必要なままである。ＬＳＤ１選択的阻害薬、特に、ＬＳＤ１を選択的に阻害するものの開発が必要なままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第３，３６５，４５８号
【特許文献２】米国特許第３，４７１，５２２号
【特許文献３】米国特許第３，５３２，７４９号
【特許文献４】ロシア特許第２３０１６９号（１９６８１０３０）
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｆｅｒｌａｙら（２００７）Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（３）：５８１−９２
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６
【非特許文献３】Ｓｈｉら（２００４）  Ｃｅｌｌ  １１９：９４１
【非特許文献４】Ｄｅｓｔｅｆａｎｏら（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１７（９）：８０８−１２
【非特許文献５】Ｋａｈｌら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：１３４１−１１３４７
【非特許文献６】Ｒｅｄｄｙら（２００８）Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０３：６１５
【非特許文献７】Ｌｅｅら（２００６）  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｄｔら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６（１４）４４０８−４４１６
【非特許文献９】Ｇｏｏｄｅｎら（２００８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１８：３０４７−３０５１
【非特許文献１０】Ｈｕａｎｇら（２００７）ＰＮＡＳ  １０４：８０２３−８０２８
【非特許文献１１】Ｃａｌｏｇｅｒｏら（（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４：１）
【非特許文献１２】Ｌｕｃｅｒｎａら（（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，６７０８−６７１３）
【非特許文献１３】Ｆｅｒｒａｒｏら（（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｒ  ２０；２３（９）：１９２１−６）
【非特許文献１４】Ｓｃｏｕｍａｎｎｅら（（２００７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．Ｍａｙ  ２５；２８２（２１）：１５４７１−５）
【非特許文献１５】Ｍｅｔｚｇｅｒら（（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  １５；４３７（７０５７）：４３６−９）
【非特許文献１６】Ｋａｉｓｅｒら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１２４３−１２６５）
【非特許文献１７】Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４）
【非特許文献１８】Ｙｏｓｈｉｄａら（２００４）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１２（１０）：２６４５−２６５２
【非特許文献１９】Ｈｒｕｓｃｈｋａら（２００８）Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１６）：７１４８−７１６６
【非特許文献２０】Ｆｏｌｋｓら（１９８３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（３）２４９
【非特許文献２１】Ｙｏｕｄｉｍら（１９８３）Ｍｏｄ．Ｐｒｏｂｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９）：６３
【非特許文献２２】Ｂｏｌｅｓｏｖら（（１９７４）Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １０：８  １６６１−１６６９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、化合物の同定および疾患の処置または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患の処置または予防のためのそれらの使用を提供する。式１で示される化合物の一の使用は、癌の処置または予防のためである。式１で示される化合物の別の使用は、ＬＳＤ１を阻害するためである。したがって、本発明は、癌の処置または予防に用いるための、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はまた、選択的ＬＳＤ１阻害薬である、置換されたヘテロアリールおよびアリールシクロプロピルアミンを同定するためのスクリーニング方法ならびに疾患の処置または予防におけるそれらの使用に関する。
【００１４】
第一の態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１】
0005868948.tif 000002
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）および（Ｄ）と結合するリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミド、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン；およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【００１５】
関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該第一の態様の組成物に用いるための式１で示される化合物の好ましい実施態様は、本発明の該第一の態様においておよび発明の詳細な説明において記載されるように、本明細書の以下に定義されている。
【００１６】
該第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化２】
0005868948.tif 000003
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）および（Ｄ）と結合するリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合するシクロアルキルであり、（Ｄ）は−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【００１７】
該第一の態様の別の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化３】
0005868948.tif 000004
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２、または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）を（Ｄ）と結合させる単共有結合であるリンカーであり；
（Ｄ）は、（Ｚ）と共有結合するベンゾシクロアルキルであり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン。
【００１８】
関連した態様において、本発明は、上記の本発明の第一の態様またはその実施態様に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
第二の態様において、本発明は、疾患または病態の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に治療上有効な量の上記の本発明の第一の態様またはその実施態様に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明の該態様はまた、医薬として用いるための式１で示される化合物に関する。
【００２０】
第三の態様において、本発明は、ＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、処置を必要とする患者（好ましくは、ヒト）にＬＳＤ１活性を阻害するのに十分な量の、治療上有効な量の式１：
【化４】
0005868948.tif 000005
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２、または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）および（Ｄ）と結合するリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、-ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、ＬＳＤ１阻害薬として用いるための本明細書に定義される式１で示される化合物として再構築されうる。該態様はまた、ＬＳＤ１に関連する疾患の処置に用いるための式１で示される化合物として再構築されうる。関連した態様において、個体（好ましくは、ヒト）を処置する方法であって、処置を必要とする個体を同定し、前記個体に治療上有効な量の式１で示される化合物を投与することを含む、方法が提供される。好ましい態様において、治療上有効な量の式１で示される化合物は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。本発明の該第三の態様の組成物および方法に用いるための式１で示される化合物の好ましい実施態様は、本明細書の上記の本発明の第一の態様に定義されるとおりである。
【００２１】
第四の態様において、本発明は、癌の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に治療上有効な量の上記の本発明の第一の態様に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明の該態様はまた、癌の処置または予防に用いるための、上記の本発明の第一の態様に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。好ましくは、癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌、および血液癌から選択される。好ましい態様において、治療上有効な量の式１で示される化合物は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００２２】
第五の態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害薬である化合物の同定方法であって、置換されたヘテロアリールシクロプロピルアミンまたは置換されたアリールシクロプロピルアミンである化合物を選択および提供し、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂを阻害するための化合物の能力を決定することを含み、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂより大きな程度でＬＳＤ１を阻害する化合物が、ＬＳＤ１選択的阻害薬として同定される、方法を提供する。さらに、該態様の方法は、ＭＡＯ−Ａより大きな程度でＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害する化合物であるＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬を同定するのに有用である。
【００２３】
本発明の該第五の態様によれば、置換されたヘテロアリールシクロプロピルアミンまたは置換されたアリールシクロプロピルアミンは、式２において以下のように定義されている：
【化５】
0005868948.tif 000006
［式中：
（Ｒ３）は存在するかまたは不在であり、存在する場合、（Ｒ３）は、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルコキシから選択され、ここで、前記（Ｒ３）基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有し、前記（Ｒ３）基は、（Ｗ）と共有結合し；
（Ｗ）は、（Ｒ３）および（シクロプロピル）と共有結合するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記（Ｗ）は、（Ｒ３）および（シクロプロピル）を含まない、０、１または２個の置換基を有し、ここで、（Ｗ）上の前記置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択され；
（シクロプロピル）は、（Ｗ）および（ＮＨ）の窒素原子と共有結合するシクロプロピル基であり；
（ＮＨ）は、−ＮＨ−基（水素原子と共有結合する窒素）であり、ここで、窒素は、（シクロプロピル）および（Ｌ’）と共有結合するかまたはｎ＝０の場合、（Ｌ’）は単結合であり、−ＮＨ−の窒素は（Ｒ４）と共有結合し；
（Ｌ’）は、式−（ＣＨ２）ｎ−（式中：ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）のリンカーであり、ここで、（Ｌ’）は、（ＮＨ）の窒素および（Ｒ４）と共有結合するかまたは（Ｌ’）は、ｎが０である場合には（ＮＨ）と（Ｒ４）を共有結合させる単結合であり；および
（Ｒ４）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ’）または（Ｌ’）が単結合の場合は（ＮＨ）の窒素と共有結合し、前記（Ｒ４）基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。
【００２４】
本発明の第五の態様によれば、選択的ＬＳＤ１阻害薬である、式２で示される化合物が提供される。該実施態様の方法によって同定される選択的ＬＳＤ１阻害薬は、治療上有効な量の式２で示される前記選択的ＬＳＤ１阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を調製するために用いられうる。医薬組成物は、かかる処置を必要とする個体に投与されうる。したがって、本発明はまた、疾患または病態の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に、治療上有効な量の、式２で示される前記選択的ＬＳＤ１阻害薬および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。該実施態様によれば、治療上有効な量は、選択的にＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００２５】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体およびＬＳＤ１の選択的阻害薬である式１または２で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。ＬＳＤ１選択的阻害薬は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも２倍低いＬＳＤ１のＫｉ値を有する。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１のＫｉ値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも５倍低い。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１のＫｉ値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも１０倍低い。本発明の一の実施態様において、式１または２で示されるＬＳＤ１選択的阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、個体における疾患を処置および／または予防するために有用である。一の態様において、治療上有効な量の組成物は、疾患を予防または処置するのに十分な量で個体に投与される。より具体的な態様において、疾患は癌である。さらにより具体的な態様において、疾患は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、および血液癌から選択される癌である。一の具体的な態様において、癌は前立腺癌である。一の具体的な態様において、癌は肺癌である。一の具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。一の具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病）である。一の具体的な態様において、癌は乳癌である。一の具体的な態様において、癌は結腸直腸癌である。
【００２６】
本発明の第五の態様によれば、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬である式２で示される化合物が提供される。該実施態様の方法によって同定されるデュアルＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、治療上有効な量の式２で示される前記デュアルＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を調製するために用いられうる。医薬組成物は、かかる処置を必要とする個体に投与されうる。該実施態様によれば、治療上有効な量は、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００２７】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体ならびにＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬である式１または２で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害薬は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも２倍低いＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値を有する。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも５倍低い。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも１０倍低い。
【００２８】
ＭＡＯ−Ｂ阻害活性を有する式１または２で示される化合物は、うつ病ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含む神経変性疾患のようにＭＡＯ−Ｂが治療的に望ましい疾患に有用であると考えられている。
【００２９】
さらに、最近の研究では、ウイルス感染症および再活性化においてＬＳＤ１が関与していた。特に、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の薬理学的阻害薬および引き起こされたＬＳＤ１のｓｉＲＮＡノックダウンは、ウイルス感染価を低下させ、潜伏後の再活性化を低下させることが示された（Ｌｉａｎｇら（２００９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１３１２−１３１７）。そのため、本明細書に定義および記載される、式１で示される化合物を含む、本発明の化合物は、ウイルス感染症を処置または予防するのに用いられうると考えられている。さらに、本発明の化合物は、潜伏後のウイルス再活性化を処置または予防するのに用いられうると考えられている。
【００３０】
したがって、一の実施態様において、本発明は、ウイルス感染症の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者／個体（好ましくは、ヒト）に治療上有効な量の上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、ウイルス感染症の処置または予防に用いるための、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、ウイルス感染症はヘルペスウイルス感染症である。さらにより好ましい実施態様において、ヘルペスウイルス感染症はＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している。該実施態様の一の態様において、ウイルス感染症はＨＩＶによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している。
【００３１】
一の実施態様において、本発明は、潜伏後のウイルス再活性化の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者／個体（好ましくは、ヒト）に治療上有効な量の上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、潜伏後のウイルス再活性化の処置または予防に用いるための、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、再活性化しているウイルスはヘルペスウイルスである。さらにより好ましい実施態様において、再活性化しているヘルペスウイルスはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択される。該実施態様の一の態様において、再活性化しているウイルスはＨＩＶである。
【００３２】
特に定義しない限り、本明細書にて用いられるあらゆる技術的および化学的用語は、本発明に関連する当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および物質は、本発明の実施または試験において用いられうるけれども、適当な方法および物質は以下に記載されるとおりである。不一致の場合には、定義を含む、本願の明細書が調節するであろう。さらに、物質、方法および実施例は、一例にすぎず、限定することを意図とするものではない。
【００３３】
本発明の他の特性および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、化合物の同定および疾患の処置および予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、式１で示される化合物、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物および疾患の処置のためのそれらの使用を提供する。式１で示される化合物の一の使用は、癌の処置のためである。式１で示される化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂより大きな程度でＬＳＤ１を阻害するＬＳＤ１選択的阻害薬として用いられうる。本発明のいくつかの化合物は、ＭＡＯ−Ａより大きな程度でＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害する。特に、式１で示されるフェニルシクロプロピルアミン誘導体が予想外に強力にＬＳＤ１を阻害する化合物を生成することが見出された。本明細書に記載の実施例は、式１で示される全ての実施例化合物（例えば、実施例１−１６）が１０００ナノモル以下のＬＳＤ１阻害のＫｉ（ＩＣ５０）値を有し（表１を参照のこと）、多数の化合物は５００ナノモル以下のＫｉ（ＩＣ５０）を有しており、それはＬＳＤ１阻害のトラニルシプロミンより少なくとも約４０〜５０倍以上強力であることを示す。これらの化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを阻害するより大きな程度でＬＳＤ１を阻害するという点でＬＳＤ１選択的である。
【００３５】
第一の態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化６】
0005868948.tif 000007
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、ここで、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン；およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【００３６】
関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該第一の態様の組成物において使用するための式１で示される化合物の好ましい実施態様は、本明細書の以下の本発明の該第一の態様において定義されている。
【００３７】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はアリール基であり、他の可変基は、上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりである。好ましい実施態様において、（Ａ）はフェニルである。別の好ましい実施態様において、（Ａ）はナフチルである。
【００３８】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はフェニル基であり、他の可変基は、上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりであるかまたは本発明の第一の態様の他の実施態様の一つに定義されるとおりである。好ましい実施態様において、（Ａ）は、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基（Ａ’）を有するフェニル基であり、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されている。別の好ましい実施態様において、（Ａ）は、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基（Ａ’）を有するフェニル基であり、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１または２個の置換基で置換されている。
【００３９】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｘは１または２であり、他の可変基は、上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりであるかまたは本発明の第一の態様の他の実施態様の一つに定義されるとおりである。好ましい実施態様において、１または２個の（Ａ’）基は、独立して、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１または２個の置換基で置換されている。より好ましい実施態様において、１または２個の（Ａ’）基は、独立して、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１または２個の置換基を有する。さらにより好ましい実施態様において、１または２個の（Ａ’）基は、独立して、フェニル、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシから選択され、ここで、前記（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１または２個の置換基を有する。
【００４０】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｘは１であり；および（Ａ’）は、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される、０または１個の置換基を有し、他の可変基は、上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりであるかまたは本発明の第一の態様の他の実施態様の一つに定義されるとおりである。一の好ましい実施態様において、前記（Ａ’）基は、ハロおよびハロアルキルから選択される１個の置換基を有する。別の好ましい実施態様において、前記（Ａ’）基は置換されていない。
【００４１】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はヘテロアリールであり、他の可変基は、上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりであるかまたは本発明の第一の態様の他の実施態様の一つに定義されるとおりである。好ましい態様において、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択されるヘテロアリールである。
【００４２】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択されるヘテロアリールであり、他の可変基は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択される上記の本発明の第一の態様の最も広範な定義に定義されるとおりである。該実施態様の好ましい態様において、Ｘは０または１である。別の好ましい態様において、Ｘは０または１であり、（Ａ’）はアリールまたはアリールアルコキシ基であり、ここで、存在する場合、前記（Ａ’）基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する。
【００４３】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるリンカーである。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールオキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４４】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は単結合または−ＣＨ２−である。好ましい実施態様において、式１で示される化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４５】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は−ＣＨ２ＣＨ２−である。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４６】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は単結合である。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４７】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｄ）は脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルである。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４８】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｄ）は脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基を有する。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００４９】
該第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｄ）は、アミド基で置換されたシクロアルキル基である。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらにより好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル基である。一の好ましい実施態様において、アミド基は、（Ｌ）と結合するシクロアルキル基の炭素と結合している。該実施態様の好ましい態様において、（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、（Ａ’）と共有結合するアリールであり；各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールオキシから選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミドおよび−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、１または２であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。該実施態様の好ましい態様において、シクロアルキル基と共有結合するアミド基（Ｄ）は、（Ｌ）基と同一のシクロアルキル基の炭素原子を介して結合している。
【００５０】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にある。
【００５１】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にあり、１個の（Ａ’）基が存在しており（Ｘ＝１）、前記（Ａ’）基はシクロプロピル環に対してメタ位またはパラ位にあり、（Ａ）はフェニル基である。好ましくは、１個の（Ａ’）基は、シクロプロピル環に対してパラ位にあり、ここで、前記（Ａ’）基は、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１または２個の置換基を有しうる。好ましくは、（Ａ’）上の０、１または２個の置換基は、独立して、ハロおよびハロアルキルから選択される。
【００５２】
（Ｄ）が脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキル（以下に「（カルボサイクリック）」として示される）である場合、式１で示される化合物は、
【化７】
0005868948.tif 000008
で示される一般構造を有する。
【００５３】
該第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化８】
0005868948.tif 000009
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基（例えば、０、１または２個の置換基）で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合するシクロアルキルであり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【００５４】
第一の態様の別の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化９】
0005868948.tif 000010
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基（例えば、０、１または２個の置換基）で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは単結合であり；
（Ｄ）は、（Ｚ）と共有結合するベンゾシクロアルキルであり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
ただし、以下の化合物は除外される：
１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン。
【００５５】
関連した態様において、本発明は、医薬上許容される担体ならびに上記の第一の態様および関連した実施態様に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。第二の態様の組成物において用いるための式１で示される化合物の好ましい実施態様は、本明細書の以下の本発明の該第二の態様に定義されている。
【００５６】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はアリール基である。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００５７】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はフェニル基である。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００５８】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｘは１または２である。
【００５９】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、Ｘは１であり；および（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００６０】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）はヘテロアリールである。
【００６１】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択されるヘテロアリールである。
【００６２】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択されるリンカーである。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００６３】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｌ）は−ＣＨ２ＣＨ２−である。好ましい実施態様において、式１で示される前記化合物は、Ｘ＝１であり、（Ａ’）はアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルから選択される０または１個の置換基を有する。
【００６４】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にある。
【００６５】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向であり、１個の（Ａ’）基が存在しており（Ｘ＝１）、前記（Ａ’）基は、シクロプロピル環に対してメタ位またはパラ位にあり、（Ａ）はフェニル環である。好ましくは、１個の（Ａ’）基は、シクロプロピル環に対してパラ位にあり、ここで、前記（Ａ’）基は、アリール（例えば、フェニル）およびアリールアルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）から選択され、前記アリールまたはアリールアルコキシ基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される、０、１または２個の置換基を有しうる。好ましくは、（Ａ’）上の０、１または２個の置換基は、ハロおよびハロアルキルから選択される。
【００６６】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘプチルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；および
１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
から選択される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
第一の態様の一の具体的な実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１０】
0005868948.tif 000011
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、シアノから独立して選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、（Ｌ）と共有結合するシクロアルキル基であり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
第一の態様の一の具体的な実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１１】
0005868948.tif 000012
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
存在する場合、（Ａ’）は、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、シアノから選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、（Ｌ）と共有結合し、ここで、（Ｄ）は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択されるシクロアルキル基であり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。好ましくは、（Ｄ）上の置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
第一の態様のさらに別の具体的な実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１２】
0005868948.tif 000013
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリール基であり；
（Ａ’）は、アリールおよびアリールアルコキシ基から選択され、ここで、（Ａ’）は、ハロおよびハロアルキルから独立して選択される、０、１または２個の置換基で置換されており；
Ｘは、１であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
第一の態様の別の具体的な実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１３】
0005868948.tif 000014
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、（Ａ’）と共有結合するフェニル基であり；
（Ａ’）は、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシは、ハロおよびハロアルキルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、１であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、基（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にあり；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させる単共有結合であるリンカーであり；
（Ｄ）は、（Ｚ）と共有結合するベンゾシクロアルキルであり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
第一の態様の一の実施態様において、本発明は、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１４】
0005868948.tif 000015
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールであり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。関連した態様において、本発明は、上記に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
第二の態様において、本発明は、疾患または病態の処置方法および／または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に、治療上有効な量の、上記に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様はまた、医薬として用いるための、上記に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００７３】
第三の態様において、本発明は、ＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、処置を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に、治療上有効な量の、ＬＳＤ１活性を阻害するのに十分な量の式１：
【化１５】
0005868948.tif 000016
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、存在する場合には（Ａ’）と共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり；
存在する場合、各（Ａ’）は、（Ａ）と共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｄ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を共有結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ）または（Ｌ）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、ＬＳＤ１阻害薬として用いるための本明細書に定義される式１で示される化合物として再構築されうる。該態様はまた、ＬＳＤ１に付随する疾患の処置に用いるための式１で示される化合物として再構築されうる。関連した態様において、個体（好ましくは、ヒト）の処置方法であって、処置を必要とする個体を同定し、前記個体に治療上有効な量の式１で示される化合物を投与することを含む、方法が提供される。好ましい態様において、式１で示される化合物の治療上有効な量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。本発明の該第四の態様の組成物および方法に用いるための式１で示される化合物の好ましい実施態様は、本明細書の上記の本発明の第一の態様に定義されている。
【００７４】
第四の態様において、本発明は、癌の処置方法または予防方法であって、処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に、治療上有効な量の、上記の本発明の第一または第二の態様において定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。該態様は、癌の処置および／または予防に用いるための、上記の本発明の第一または第二の態様に定義される式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物として再構築されうる。好ましくは、癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、皮膚癌および血液癌から選択される。好ましい態様において、式１で示される化合物の治療上有効な量は、ＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００７５】
第四の態様の一の実施態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いるための、式１で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
【化１６】
0005868948.tif 000017
［式中：
（Ａ）は、（Ｂ）と、そして、（Ａ’）と共有結合するフェニル基であり；
（Ａ’）は、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリールまたはアリールアルコキシは、ハロおよびハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有し；
Ｘは１であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）と共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、（Ａ）および（Ｚ）は、（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合し、基（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にあり；
（Ｚ）は−ＮＨ−であり；それに応じて、（Ｚ）は、（Ｂ）と、（Ｌ）と、そして、水素原子と共有結合する窒素原子であり；
（Ｌ）は、（Ｚ）と（Ｄ）を結合させるリンカーであり、ここで、前記リンカーは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
（Ｄ）は、（Ｌ）と共有結合するシクロアルキル基であり、（Ｄ）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。関連した態様において、本発明は、癌の処置または予防に用いるための、上記に定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらにより具体的な態様において、癌は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および血液癌から選択される。一の具体的な態様において、癌は前立腺癌である。一の具体的な態様において、癌は肺癌である。一の具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。一の具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病）である。一の具体的な態様において、癌は乳癌である。一の具体的な態様において、癌は結腸直腸癌である。
【００７６】
第五の態様において、本発明は、ＬＳＤ１の選択的阻害薬である化合物の同定方法であって、置換されたヘテロアリールシクロプロピルアミンまたは置換されたアリールシクロプロピルアミンである化合物を選択または提供し、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂを阻害するための化合物の能力を決定することを含み、ここで、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−Ｂより翁程度でＬＳＤ１を阻害する化合物がＬＳＤ１選択的阻害薬として同定される、方法を提供する。
【００７７】
本発明の第五の態様によれば、置換されたヘテロアリールシクロプロピルアミンまたは置換されたアリールシクロプロピルアミンは、式２において以下のように定義されている：
【化１７】
0005868948.tif 000018
［式中：
（Ｒ３）は存在するかまたは不在であり、存在する場合、（Ｒ３）は、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルコキシから選択され、ここで、前記（Ｒ３）基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有し、前記（Ｒ３）基は、（Ｗ）と共有結合し；
（Ｗ）は、（Ｒ３）および（シクロプロピル）と共有結合するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記（Ｗ）は、（Ｒ３）および（シクロプロピル）を含まない、０、１または２個の置換基を有し、置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択され；
（シクロプロピル）は、（Ｗ）および（ＮＨ）の窒素と共有結合するシクロプロピル基であり；
（ＮＨ）は、−ＮＨ−基（すなわち、水素原子と共有結合する窒素）であり、ここで、窒素は、（シクロプロピル）と。そして、（Ｌ’）または（Ｌ’）が単結合の場合（Ｒ４）と共有結合し；
（Ｌ’）は、式−（ＣＨ２）ｎ−（式中：ｎは、０、１、２、３、４、５または６である）のリンカーであり、さらに、（Ｌ’）は（ＮＨ）の窒素および（Ｒ４）と共有結合し；および
（Ｒ４）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、（Ｌ’）または（Ｌ’）が単結合の場合（Ｚ）と共有結合し、前記（Ｒ４）基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミルおよびＣ−アミドから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する］。
【００７８】
本発明の第五の態様によれば、選択的ＬＳＤ１阻害薬である式２で示される化合物が提供される。該実施態様の方法によって同定される選択的ＬＳＤ１阻害薬は、治療上有効な量の、式２で示される前記選択的ＬＳＤ１阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を調製するために用いられる。医薬組成物は、かかる処置を必要とする個体に投与されうる。該実施態様によれば、治療上有効な量は、選択的にＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００７９】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体およびＬＳＤ１の選択的阻害薬である式１または２で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。ＬＳＤ１選択的阻害薬は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも２倍低いＬＳＤ１のＫｉ値を有する。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１のＫｉ値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも５倍低い。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１のＫｉ値は、ＭＡＯ−Ａおよび／またはＭＡＯ−ＢのＫｉ値より少なくとも１０倍低い。本発明の一の実施態様において、式１または２で示されるＬＳＤ１選択的阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物は、個体における疾患を処置および／または予防するのに有用である。一の態様において、治療上有効な量の組成物は、疾患を予防または処置するのに十分な量で個体に投与される。より具体的な態様において、疾患は癌である。さらにより具体的な態様において、疾患は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、直腸結腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌および血液癌から選択される癌である。一の具体的な態様において、癌は前立腺癌である。一の具体的な態様において、癌は肺癌である。一の具体的な態様において、癌は脳腫瘍である。より具体的な態様において、癌は血液癌（例えば、白血病）である。一の具体的な態様において、癌は乳癌である。一の具体的な態様において、癌は結腸直腸癌である。
【００８０】
本発明の第五の態様によれば、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬である式２で示される化合物が提供される。該実施態様の方法によって同定されるデュアルＬＳＤ１  ＭＡＯ−Ｂ阻害薬は、治療上有効な量の式２で示される前記デュアルＬＳＤ１  ＭＡＯ−Ｂ阻害薬またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を調製するために用いられうる。医薬組成物は、かかる処置を必要とする個体に投与されうる。該実施態様によれば、治療上有効な量は、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１を阻害するのに十分な量である。
【００８１】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体およびＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬である式１または２で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、ＬＳＤ１  ＭＡＯ−Ｂデュアル阻害薬は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも２倍低いＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値を有する。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも５倍低い。該実施態様の一の態様において、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−ＢのＫｉ値は、ＭＡＯ−ＡのＫｉ値より少なくとも１０倍低い。
【００８２】
最近の研究では、ウイルス感染症および再活性化においてＬＳＤ１が関与していた。特に、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の薬理学的阻害薬および引き起こされたＬＳＤ１のｓｉＲＮＡノックダウンは、ウイルス感染価を低下させ、潜伏後の再活性化を低下させることが示された（Ｌｉａｎｇら（２００９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１３１２−１３１７）。そのため、本発明の化合物は、ウイルス感染症を処置または予防するのに用いられうると考えられている。さらに、本発明の化合物は、潜伏後のウイルス再活性化を処置または予防するのに用いられうると考えられている。
【００８３】
したがって、一の実施態様において、本発明は、ウイルス感染の処置方法または予防方法であって、個体（好ましくは、ヒト）に、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、ウイルス感染を処置または予防するのに用いるための、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。好ましい実施態様において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス感染症である。さらにより好ましい実施態様において、ヘルペスウイルス感染症は、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している。該実施態様の一の態様において、ウイルス感染症はＨＩＶによって引き起こされるおよび／またはそれに付随している。
【００８４】
一の実施態様において、本発明は、潜伏後のウイルス再活性化の処置方法または予防方法であって、個体（好ましくは、ヒト）に、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。したがって、本発明はまた、潜伏後のウイルス再活性化の処置または予防に用いるための、上記の本発明の態様および実施態様のいずれかに定義される式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。好ましい実施態様において、再活性化しているウイルスは、ヘルペスウイルスである。さらにより好ましい実施態様において、再活性化しているヘルペスウイルスは、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびエプスタイン・バー・ウイルスから選択される。該実施態様の一の態様において、再活性化しているウイルスは、ＨＩＶである。
【００８５】
式１または２で示される本発明の化合物には、
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン（ＣＡＳ登録番号８０２５９４−０５−４に相当）；
１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン（ＣＡＳ登録番号７４９７９６−６８−７に相当）；および
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン（ＣＡＳ登録番号３２７５１−９９−８に相当）
のいずれかは含まれない。
【００８６】
さらに具体的な実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１８】
0005868948.tif 000019
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物、または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８７】
前記エンティティーのいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物もまた、提供される。さらに、本発明は、癌の処置または予防に用いるための式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、癌の処置方法または予防方法であって、かかる処置または予防を必要とする患者（好ましくは、ヒト）に、治療上有効な量の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは前記エンティティーのいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。癌は、例えば、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、または血液癌でありうる。
【００８８】
該具体的な実施態様について、式１に含まれる基の定義および好ましい定義は、以下において説明されるであろう。
【００８９】
（Ａ）は、ヘテロアリールまたはアリールである。
【００９０】
「ヘテロアリール」および「アリール」なる語は必ずしも一価の基を示すものではないと理解される。したがって、Ｘが０とは異なる場合、部分（Ａ）は、式１に示されるように、部分（Ｂ）およびＸ個の部分（Ａ’）と共有結合する。
【００９１】
該具体的な実施態様の好ましい態様において、（Ａ）はアリール（例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルなど）であるかまたは、より好ましくは、（Ａ）はフェニルもしくはナフチルであるかまたは、さらにより好ましくは、（Ａ）はフェニルである。
【００９２】
該具体的な実施態様のさらなる好ましい態様において、（Ａ）は、ヘテロアリール（例えば、チオフェニル（すなわち、チエニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアンスレニル（thianthrenyl）、フリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンシニル（phenoxanthiinyl）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル（phthalzinyl）、ナフチリジニル、キノザリニル（quinozalinyl）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル（acrindinyl）、ペリミジニル（perimidinyl）、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクマリン、ピリド［ｌ，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジニル、ｌ，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシンドリル（oxindolyl）または２−オキソベンズイミダゾリルなど）であるかまたはより好ましくは、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択される。
【００９３】
存在する場合、各（Ａ’）は、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで、前記の各基（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されている。（Ａ’）が０個の置換基で置換されている場合、各基（Ａ’）は置換されていない（すなわち、水素で置換されている）と理解される。
【００９４】
好ましくは、存在する場合、各（Ａ’）は、独立して、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択され、より好ましくは、アリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで、前記アリール、前記アリールアルキル、前記アリールオキシまたは前記アリールアルコキシは、０、１、２または３個（好ましくは、０、１または２個；より好ましくは、０または１個）の置換基で置換されている。前記置換基は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される。好ましくは、前記置換基は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される。より好ましくは、前記置換基は、各々独立して、ハロおよびハロアルキルから選択される。
【００９５】
より具体的には、存在する場合、各（Ａ’）は、独立して、フェニル、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシから選択され、ここで、前記フェニル、前記ベンジルオキシまたは前記フェネチルオキシは、０、１、２または３個（好ましくは、０、１または２個；より好ましくは、０または１個）の置換基で置換されている。前記置換基は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される。好ましくは、前記置換基は、各々独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから選択される。より具体的には、前記置換基は、各々独立して、ハロおよびハロアルキルから選択される。
【００９６】
Ｘは、０、１、２または３である。Ｘが０である場合、基（Ａ）は、任意の基（Ａ’）ではなく代わりに水素と結合していると理解される。
【００９７】
該具体的な実施態様の好ましい態様において、Ｘは１、２または３であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは１または２であるかあるいは、さらにより好ましくは、Ｘは１である。
【００９８】
該具体的な実施態様のさらなる好ましい態様において、Ｘは０または１であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは０である。
【００９９】
Ｘが１であり、（Ａ）がフェニルである場合、（Ａ’）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対して、好ましくは、メタ位またはパラ位（より好ましくは、パラ位）にある。
【０１００】
（Ｂ）はシクロプロピル環である。部分（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合する。好ましくは、（Ａ）および（Ｚ）は、シクロプロピル環（Ｂ）に対してｔｒａｎｓ方向にある。
【０１０１】
（Ｚ）は−ＮＨ−、すなわち、基−Ｎ（−Ｈ）−である。
【０１０２】
（Ｌ）は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１０３】
好ましくは、（Ｌ）は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。より好ましくは、（Ｌ）は、単結合または−ＣＨ２−である。さらにより好ましくは、（Ｌ）は単結合である。さらなる好ましい実施態様において、（Ｌ）は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０４】
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり；好ましくは、（Ｄ）は、シクロアルキル（好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される）またはベンゾシクロアルキル（好ましくは、インジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾシクロヘプチルから選択され、より好ましくは、インジルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから選択される）である。前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキル（それに応じて、前記シクロアルキル）は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を有する。
【０１０５】
前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキル（それに応じて、前記シクロアルキル）が０個の置換基を有する場合、各基は置換されていない（すなわち、水素で置換されている）と理解される。
【０１０６】
該具体的な実施態様の好ましい態様において、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキル（それに応じて、前記シクロアルキル）は置換されていない。
【０１０７】
該具体的な実施態様のさらなる好ましい態様において、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキル（それに応じて、前記シクロアルキル）は、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、さらにより好ましくは、１個の置換基を有し、ここで、前記置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。
【０１０８】
本発明はまた、上記の別の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。したがって、一の態様において、（Ａ）はアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）はフェニルまたはナフチルであるかあるいは、さらにより好ましくは、（Ａ）はフェニルであり；Ｘは、１、２または３であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは、１または２であるかあるいは、さらにより好ましくは、Ｘは１であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは置換されていない。別の態様において、（Ａ）はアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）はフェニルまたはナフチルであるかあるいは、さらにより好ましくは、（Ａ）はフェニルであり；Ｘは、１、２または３であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは、１または２であるかあるいは、さらにより好ましくは、Ｘは１であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、さらにより好ましくは１個の置換基を有し、前記置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。別の態様において、（Ａ）はアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）はフェニルまたはナフチルであるかあるいは、さらにより好ましくは、（Ａ）はフェニルであり；Ｘは、０または１であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは０であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは置換されていない。別の態様において、（Ａ）はアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）はフェニルまたはナフチルであるか、さらにより好ましくは、（Ａ）はフェニルであり；Ｘは、０または１であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは０であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、さらにより好ましくは、１個の置換基を有し、前記置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。別の態様において、（Ａ）はヘテロアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択され；Ｘは、１、２または３であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは、１または２であるかあるいは、さらにより好ましくは、Ｘは１であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは置換されていない。別の態様において、（Ａ）はヘテロアリールであるかあるいは、より好ましくは、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択され；Ｘは、１、２または３であるかあるいは、より好ましくは、Ｘは、１または２であるかあるいは、さらにより好ましくは、Ｘは１であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、さらにより好ましくは、１個の置換基を有し、ここで、前記置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。別の態様において、（Ａ）はヘテロアリールであるかまたは、より好ましくは、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択され；Ｘは０もしくは１であるかまたは、より好ましくは、Ｘは０であり；そして、（Ｄ）は脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは置換されていない。別の態様において、（Ａ）はハロアリールであるかまたは、より好ましくは、（Ａ）は、ピリジル、ピリミジニルおよびチオフェニルから選択され；Ｘは０もしくは１であるかまたは、より好ましくは、Ｘは０であり；そして、（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、ここで、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、１、２または３個の置換基、より好ましくは、１または２個の置換基、さらにより好ましくは、１個の置換基を有し、前記置換基は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから、好ましくは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。
【０１０９】
該特定の実施態様において、以下の化合物は除外される：Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロペンタンアミン；１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−アミン；およびｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−シクロヘキサンアミン。
【０１１０】
定義
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、１〜２０個の炭素原子を有し（本明細書に示されている時は、数値範囲、例えば、「１〜２０」は、所定の範囲の各整数を示す；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含むそれ以下の炭素原子からなりうることを意味する）、そして、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も含まない、直鎖および／または分枝鎖基を含む、飽和脂肪族（すなわち、非芳香族）非環式炭化水素（すなわち、炭素原子および水素原子からなる基）を示す。「アルキル」は、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する。「アルキル」は、より好ましくは、１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１１】
本明細書に用いられる、「アルケニル」なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、そして、炭素−炭素三重結合を含まない、直鎖および／または分枝鎖基を含む非置換脂肪族非環式炭化水素を示す。より具体的な定義では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するものとしてさらに定義されている。別のより具体的な定義では、それは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニルである。さらに別のより具体的な定義では、それは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルであり、さらに別のより具体的な定義では、それは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルである。
【０１１２】
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、そして、所望により１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい、直鎖および／または分枝鎖基を含む非置換脂肪族非環式炭化水素を示す。より具体的な定義では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するものとしてさらに定義されている。別のより具体的な定義では、それは、２〜２０個の炭素原子を有するアルキニルである。さらに別のより具体的な定義では、それは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルであり、さらに別のより具体的な定義では、それは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニルである。
【０１１３】
本明細書に用いられる、「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを示す。
【０１１４】
本明細書に用いられる、「ヒドロ」なる語は、水素原子（−Ｈ基）を示す。
【０１１５】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基を示し、ここで、「アルキル」は上記の意味を有する。
【０１１６】
本明細書に用いられる、「ハロアルキル」なる語は、１〜６個のハロ基で置換されたアルキル基を示す。具体的な実施態様において、ハロアルキルは、−ＣＸ３基であり、ここで、Ｘはハロ基である。ハロ基は独立して選択されうる。より具体的な実施態様において、ハロアルキルは−ＣＦ３基である。
【０１１７】
本明細書に用いられる、「ハロアルコキシ」なる語は、１〜６個のハロ基で置換されたアルコキシ基を示す。具体的な実施態様において、ハロアルキルは、−ＯＣＸ３基であり、ここで、Ｘはハロ基である。ハロ基は独立して選択されうる。好ましくは、ハロはフルオロである。
【０１１８】
本明細書に用いられる、「シクロアルコキシ」なる語は、−Ｏ−シクロアルキル基を示し、ここで、シクロアルキル基は本明細書にて以下に定義されるとおりである。
【０１１９】
本明細書に用いられる、「アリールオキシ」なる語は、−Ｏ−アリール基を示し、ここで、アリール基は本明細書にて以下に定義されるとおりである。
【０１２０】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールオキシ」なる語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を示し、ここで、ヘテロアリール基は本明細書にて以下に定義されるとおりである。
【０１２１】
本明細書に用いられる、「メルカプト」なる語は、−ＳＨ基を示す。
【０１２２】
本明細書に用いられる、「アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−アルキル基を示し、ここで、アルキル基は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１２３】
本明細書に用いられる、「シクロアルキルチオ」なる語は、−Ｓ−シクロアルキル基を示し、ここで、シクロアルキル基は本明細書にて下記に定義されるとおりである。
【０１２４】
本明細書に用いられる、「アリールチオ」なる語は、−Ｓ−アリール基を示し、ここで、アリール基は本明細書にて下記に定義されるとおりである。
【０１２５】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールチオ」なる語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を示し、ここで、ヘテロアリール基は本明細書にて下記に定義されるとおりである。
【０１２６】
本明細書に用いられる、「カルボニル」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は本明細書にて下記に定義されるとおりである。
【０１２７】
特に明記しない限り、Ｒ”は、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素原子を介して結合）およびヘテロシクリル（環炭素原子を介して結合）からなる群から選択され、ここで、前記ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本明細書にて定義されるとおりである。
【０１２８】
本明細書に用いられる、「アルデヒド」なる語は、本明細書にて上記に定義されるカルボニル基を示し、ここで、Ｒ”はヒドロである。
【０１２９】
本明細書に用いられる、「アミド」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基を示す。
【０１３０】
本明細書に用いられる、「シクロケトン」基なる語は、本明細書にて下記に定義されるシクロアルキル基を示し、ここで、環を形成する炭素原子の一つは、それに結合する「＝Ｏ」を有する、すなわち、シクロアルキル基の環炭素原子の一つは、−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
【０１３１】
本明細書に用いられる、「チオカルボニル」なる語は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１３２】
本明細書に用いられる、「Ｏ−カルボキシ」なる語は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１３３】
本明細書に用いられる、「Ｃ−カルボキシ」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”基を示し、ここで、Ｒ”は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１３４】
本明細書に用いられる、「エステル」なる語は、本明細書にて上記に定義されるＣ−カルボキシ基またはかかる基を含む分子を示し、ここで、Ｒ”は本明細書にて上記に定義されるとおりであって、Ｒ”はヒドロではない。
【０１３５】
本明細書に用いられる、「Ｃ−カルボキシ塩」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基またはかかる基を含む分子を示し、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムからなる群から選択され、さらに、Ｍ＋の「＋」は、各イオンに依存する正電荷の実数を示すものではない。
【０１３６】
本明細書に用いられる、「アセチル」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示す。
【０１３７】
本明細書に用いられる、「カルボキシアルキル」なる語は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ”基を示し、ここで、ｒは１〜６であり、Ｒ”は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１３８】
本明細書に用いられる、「カルボキシアルキル塩」なる語は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基またはかかる基を含む分子を示し、ここで、ｒは１〜６であり、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムからなる群から選択され、さらに、Ｍ＋の「＋」は、各イオンに依存する正電荷の実数を示すものではない。
【０１３９】
本明細書に用いられる、「カルボン酸」なる語は、本明細書にて上記に定義されるＣ−カルボキシ基を示し、ここで、Ｒ”はヒドロである。
【０１４０】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【０１４１】
本明細書に用いられる、「シアナト」なる語は、−ＯＣＮ基を示す。
【０１４２】
本明細書に用いられる、「イソシアナト」なる語は、−ＮＣＯ基を示す。
【０１４３】
本明細書に用いられる、「チオシアナト」なる語は、−ＳＣＮ基を示す。
【０１４４】
本明細書に用いられる、「イソチオシアナト」なる語は、−ＮＣＳ基を示す。
【０１４５】
本明細書に用いられる、「スルフィニル」なる語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ”基を示し、Ｒ”はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
本明細書に用いられる、「スルホニル」なる語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を示し、Ｒ”はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４７】
本明細書に用いられる、「スルホンアミド」なる語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて下記に定義されるとおりである。
【０１４８】
特に明記しない限り、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、ヒドロ、アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）アリール、−（ＣＨ２）カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヒドロ、アルキル、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは本明細書に定義されるとおりであり、さらに、前記アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）アリール、−（ＣＨ２）カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ヘテロシクリルは所望により置換されていてもよい。本明細書に記載の実施態様の一の態様において、Ｒ１７およびＲ１８の選択される前記基は、非置換である。
【０１４９】
本明細書に用いられる、「トリハロメタンスルホンアミド」なる語は、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＸ３基を示し、ここで、Ｘは本明細書にて上記に定義されるハロ基であり、Ｒ１７は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５０】
本明細書に用いられる、「Ｏ−カルバニル」なる語は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５１】
本明細書に用いられる、「Ｎ−カルバニル」なる語は、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５２】
本明細書に用いられる、「Ｏ−チオカルバミル」なる語は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５３】
本明細書に用いられる、「Ｎ−チオカルバミル」なる語は、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５４】
本明細書に用いられる、「アミノ」なる語は、−ＮＨ２基を示す。
【０１５５】
本明細書に用いられる、「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＲ２３Ｒ２４基を示し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−８アルキル（すなわち、１〜８個の炭素原子を有するアルキル）、およびフェニルから選択される。
【０１５６】
本明細書に用いられる、「Ｃ−アミド」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５７】
本明細書に用いられる、「Ｎ−アミド」なる語は、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１５８】
本明細書に用いられる、「ニトロ」なる語は、−ＮＯ２基を示す。
【０１５９】
本明細書に用いられる、「第四級アンモニウム」なる語は、−ＮＲ２０Ｒ２１Ｒ２２基を示し、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立して、ヒドロおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。
【０１６０】
本明細書に用いられる、「メチレンジオキシ」なる語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を示し、ここで、２個の酸素原子は隣接した環炭素原子と結合している。
【０１６１】
本明細書に用いられる、「エチレンジオキシ」なる語は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基を示し、ここで、２個の酸素原子は隣接した環炭素原子と結合している。
【０１６２】
本明細書に用いられる、「脂肪族炭素環式基」（または、同様に、「脂肪族炭素環基」、「脂肪族炭素環」、「脂肪族カルボサイクリック」または「脂肪族カルボシクリル」）は、脂肪族（すなわち、非芳香族）炭化水素環（すなわち、単環式炭化水素環）または２〜４個の縮合環（すなわち、隣接対の環炭素原子を共有する環）を有する脂肪族（すなわち、非芳香族）炭化水素環系のラジカルを示し、ここで、前記単環式炭化水素環は、３〜８個の炭素原子を有し、好ましくは飽和しており、さらに、前記炭化水素環系を形成する環の一つ一つは、独立して、３〜８個の炭素原子を有し、好ましくは飽和している。したがって、脂肪族炭素環式基は、本明細書にて下記に定義されるアリールを包含していない。脂肪族炭素環式基の例には、限定されるものではないが、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）およびシクロアルケニル（例えば、シクロヘプタトリエニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキサジエニル）ならびにインダンのような基がある。
【０１６３】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、任意の炭素−炭素二重結合または任意の炭素−炭素三重結合を含まない環状飽和脂肪族炭化水素基を示す。好ましくは、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。特に好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１６４】
本明細書に用いられる、「シクロアルケニル」なる語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、任意の炭素−炭素三重結合を含まない、環状非置換脂肪族炭化水素基を示す。好ましくは、シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の非限定的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはシクロヘプテニルである。
【０１６５】
本明細書に用いられる、「ベンゾシクロアルキル」なる語は、シクロアルキルがフェニル環と縮合している（すなわち、２個の隣接した環炭素原子をフェニル環と共有する）、本明細書にて上記に定義されるシクロアルキルを示す。ベンゾシクロアルキルの非限定的な例は、インジル（すなわち、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたはベンゾシクロペンチル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（すなわち、テトラリニルまたはベンゾシクロヘキシル）、またはベンゾシクロヘプチルである。ベンゾシクロアルキルの好ましい例は、インジルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。ベンゾシクロアルキルは、そのシクロアルキル部分を介して（およびそのフェニル環部分を介さずに）残りの分子に結合していることを好ましい。
【０１６６】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクリル」または「複素環式」なる語は、炭素原子およびＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素は所望により四級化されていてもよい、１個の環または２〜４個の縮合環（好ましくは、既知の飽和または部分飽和３−７員の単環式環、または既知の７−１０員の二環式環系）を有する環または環系を示す（例えば、上記の複素式環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含む）。飽和または部分飽和複素環式基の非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基が含まれる。また、「ヘテロシクリル」または「複素環式」の例として、限定されるものではないが、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリルのπ電子が完全に共役している場合にはヘテロアリールを含みうる。
【０１６７】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、炭化水素環（すなわち、単環式炭化水素環）または２〜４個の縮合環を有する炭化水素環系のラジカルを示し、ここで、前記単環式炭化水素環は、５または６個の炭素原子を有し、芳香族であり、さらに、前記炭化水素環系を形成する環の一つ一つは、芳香族であり、独立して、５または６個の炭素原子を有する。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル（すなわち、ナフチル）およびアントラセニルがある。特に好ましいアリールは、フェニルである。
【０１６８】
本明細書に用いられる、「アリールオキシ」なる語は、−Ｏ−アリールを示し、ここで、「アリール」は上記に定義されるとおりである。
【０１６９】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、環（すなわち、単環式環）または２〜４個の縮合環を有する環系のラジカルを示し、ここで、前記単環式環は、５または６員を有し、芳香族であり、さらに、前記環系を形成する環の一つ一つは、独立して、５または６員を有し、前記環系を形成する前記環の少なくとも一つは芳香族であり、前記員（すなわち、環原子）の各々は、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され、各環の員の少なくとも一つはＮ、ＯまたはＳである。ヘテロアリール基の非限定的な例として、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアンスレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、ピロリル（限定されるものではないが、２Ｈ−ピロリルを含む）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）（限定されるものではないが、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンチリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクマリン、ピリド［ｌ，２−ａ］ピリミジン−４−オン、ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジニル（限定されるものではないが、ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン−３−イルを含む）、ｌ，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシンドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が窒素環原子を含有する場合、かかる窒素環原子は、Ｎ−オキシドの形態、例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミジニルＮ−オキシドでありうる。好ましいヘテロアリール基は、完全に芳香族であり、限定されるものではないが、ピリジル、チエニルおよびピリミジニルを含む。
【０１７０】
本明細書に用いられる、「アリールアルキル」なる語は、上記に定義される上記のアリール基のいずれかによって置換されたＣｌ−１０アルキル基を示す。アリールアルキルの非限定的な例として、ベンジル、フェンチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【０１７１】
本明細書に用いられる、「アリールアルケニル」なる語は、本明細書にて上記に定義される、Ｃ６−１４アリール基（６〜１４個の炭素原子を有するアリール基）によって置換されたＣ２−１０アルケニル基を示す。
【０１７２】
本明細書に用いられる、「アリールアルキニル」なる語は、本明細書にて上記に定義される、Ｃ６−１４アリール基（６〜１４個の炭素原子を有するアリール基）によって置換されたＣ２−１０アルキニル基を示す。
【０１７３】
本明細書に用いられる、「アリールアルコキシ」なる語は、本明細書に定義されるアリール基のいずれかによって置換されたＣ１−１０アルコキシ基のいずれかを示す。アリールアルコキシ基の例として、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが挙げられる。
【０１７４】
本明細書に用いられる、「アリールオキシ」なる語は、上記に定義されるアリール基のいずれかによって置換された酸素を示す。
【０１７５】
本明細書に用いられる、「アリールチオ」なる語は、−Ｓ−アリール基を示し、ここで、アリール基は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１７６】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールチオ」なる語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を示し、ここで、ヘテロアリール基は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１７７】
本明細書に用いられる、「ハロアリール」なる語は、１〜６個のハロ基で置換されているアリール基を示し、ここで、アリール基およびハロ基は本明細書にて上記に定義されるとおりであり、さらに、ハロ基は独立して選択される。
【０１７８】
本明細書に用いられる、「アシルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基を示し、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１７９】
本明細書に用いられる、「アシルオキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基を示し、ここで、Ｒ１７は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１８０】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールオキシ」なる語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を示し、ここで、ヘテロアリール基は本明細書にて上記に定義されるとおりである。
【０１８１】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリールアルコキシ」なる語は、本明細書にて上記に定義されるヘテロアリール基によって置換された、本明細書にて上記に定義されるＣｌ−１０アルコキシ基を示す。
【０１８２】
本明細書に用いられる、「症状の増悪を予防すること」なる語は、症状を増悪または悪化させないことならびに症状の増悪の割合を低下させることの両方を示す。例えば、症状は、特定の疾患マーカー、すなわち、タンパク質（例えば、癌バイオマーカー）の量として測定されうる。別例において、症状は認知低下でありうる。本明細書に記載の定義によれば、増悪を予防することは、症状の数（例えば、タンパク質または認知低下）が増大しないことまたは増悪する割合を低下させることを意味する。
【０１８３】
本明細書に用いられる、「疾患または障害を処置すること」なる語は、疾患の進行の遅延または好転を示す。疾患または障害を処置することには、症状を処置することおよび／または疾患の症状を減少させることが含まれる。
【０１８４】
「障害または疾患の処置」は、障害または疾患が患者／対象において疑わしいかまたは診断されていることを示す。障害または疾患に罹患している疑いのある患者／対象は、典型的には、当業者が特定の病状の原因となりやすいと考える（すなわち、障害または疾患と診断する）特定の臨床的および／または病的症状を示す。
【０１８５】
「障害または疾患の処置」は、例えば、障害または疾患の進行の中断（例えば、症状の悪化なし）あるいは（進行の中断が一時的特性のみによる場合には）障害または疾患の進行の遅延をもたらしうる。「障害または疾患の処置」はまた、障害または疾患に罹患している対象／患者の部分反応（例えば、症状の改善）または完全反応（例えば、症状の消失）をもたらしうる。障害または疾患の「改善」は、例えば、障害または疾患の進行の中断あるいは障害または疾患の進行の遅延をもたらしうる。かかる部分または完全反応は、後で再発が起こりうる。それは、対象／患者が、処置に対する広範な反応（例えば、本明細書にて上記される典型的な反応）を経験しうると理解される。
【０１８６】
障害または疾患の処置は、とりわけ、治療的処置（好ましくは、完全反応をもたらし、最終的に障害または疾患の回復をもたらすこと）および緩和的処置（症状軽減を含む）を含みうる。
【０１８７】
本明細書に用いられる、「疾患または障害を予防すること」なる語は、疾患の遅延あるいは疾患またはその症状の発症の遅延を示す。疾患または障害を予防することには、疾患またはその症状の発症を停止することが含まれうる。
【０１８８】
例えば、本明細書にて定義される障害または疾患に罹患しやすい疑いのある患者／対象は、特に、障害または疾患の予防が有効でありうる。対象／患者は、限定されるものではないが、遺伝的素因を含む、障害または疾患に対する感受性または素因を有しうる。かかる素因は、例えば、遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いて、標準アッセイによって決定されうる。本発明にしたがって予防される障害または疾患が、患者／対象において診断されていないかまたは診断され得ない（例えば、患者／対象が任意の臨床的または病的症状を示さない）と理解される。したがって、「予防」なる語には、任意の臨床的および／または病的症状が診断されるかもしくは決定されるまたは主治医によって診断されうるかもしくは決定されうる前の本発明の化合物の使用が含まれる。
【０１８９】
本明細書に用いられる、「単位剤形」なる語は、物理的に別々の単位、例えば、ヒト患者に対する単位投与量として適当なカプセルまたは錠剤を示す。各単位は、所望の治療効果をもたらす所望の薬物動態プロファイルをもたらすことが見出されたかまたは考えられた、所定量の式１または２で示された化合物を含有する。投与単位は、少なくとも一つの医薬上許容される担体、塩、賦形剤、またはその組み合わせと併用する、式１で示される化合物からなる。
【０１９０】
本明細書に用いられる、「用量」または「投与量」なる語は、個体が一回で取り込むかまたは投与される活性成分の量を示す。例えば、４０ｍｇ用量の式１または２で示される化合物は、１日２回の投与計画の場合には、個体が４０ｍｇの１または２で示される化合物を１日２回取り込む状況、例えば、朝４０ｍｇおよび夜４０ｍｇを示す。４０ｍｇの式１または２で示される化合物の用量は、２またはそれ以上の投与単位、例えば、錠剤形態の式１または２で示される化合物の２つの２０ｍｇ投与単位あるいはカプセル形態の式１または２で示される化合物の２つの２０ｍｇ投与単位に分割されうる。
【０１９１】
本明細書に用いられる、「医薬上許容されるプロドラッグ」は、生理条件下でまたは特定の化合物もしくはかかる化合物の医薬上許容される塩への加溶媒分解によって転換されうる化合物である。
【０１９２】
本発明はまた、本明細書に記載および定義される化合物の医薬上許容されるプロドラッグ、特に、式１または２で示される化合物のプロドラッグを包含する。式１または２で示される化合物のプロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理条件下で、インビボで医薬上活性である本発明の化合物となる誘導体である。本発明に記載の式１または２で示される化合物のプロドラッグは、化合物の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基を伴って慣習的手法で形成されうる。プロドラッグ誘導体形態は、哺乳類生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす場合がある（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物と適当なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と適当なアミンとの反応によって調製されたアミドなどが含まれる。本発明に用いられる化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基と適当なアルコールとの反応によって調製されたエステル誘導体、またはカルボキシル基と適当なアミンとの反応によって調製されたアミド誘導体は、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルまたはα−アセトキシエチルエステルである。本発明に用いられる化合物がヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシル基と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物を反応させることによって調製されたアシルオキシ誘導体は、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）-Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。本発明に用いられる化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基と適当な酸ハライドまたは適当な混合無水物を反応させることによって調製されたアミド誘導体は、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。
【０１９３】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介してもたらされる薬理学的に活性な生成物を意味することを意図とする。化合物の代謝産物は、当該技術分野において周知の所定の技術を用いて同定され、試験、例えば、本明細書に記載のものを用いてそれらの活性を測定した。
【０１９４】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にその他望ましくないものではない塩を意味することを意図とする。本発明に用いるための化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性な基、または両方の官能基を有し、それに応じて、医薬上許容される塩を形成するために、多数の無機または有機塩基、および無機または有機酸のいずれかと反応して、医薬上許容される塩を形成しうる。医薬上許容される塩の例として、本発明の化合物と無機物または有機酸または無機塩基との反応によって調製された塩、例えば、スルホネート、ピロスルホネート、ビスルホネート、スルフィット、ビスルフィット、ホスフェート、モノヒドロホスフェート、ジヒドロホスフェート、メタホスフェート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロアート、ヘプタノアート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレアート、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−ｌ，６−ジオアート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ガンマ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タルタラート、メタン−スルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネートおよびマンデレートを含む塩が挙げられる。
【０１９５】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される担体」は、非ＡＰＩ（ＡＰＩは医薬活性成分を示す）物質、例えば、医薬品を処方するのに用いられる、崩壊剤、結合剤、フィラーおよび潤滑剤を示す。それらは、一般的には、米国食品医薬品局および欧州医薬品庁によって公表されたものを含む、確立された政府基準にしたがってヒトに投与するのには安全である。
【０１９６】
本発明はまた、例えば、水との溶媒和物、例えば、水和物、または有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどとの溶媒和物、すなわち、それぞれ、メタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートとしての任意の溶媒和形態；あるいは、任意の多形の形態における式１または２で示される化合物の固形形態を包含する。
【０１９７】
当業者が理解するように、置換基のリスト中の特定の可変基は、繰り返し（同一置換基の異なる名称）であり、リスト中の他の用語に対して一般的でありおよび／または他の用語との内容において部分的に重複している。本発明の化合物において、置換基が多数の位置を介して残りの分子に結合してもよく、好ましい位置が実施例に示されるとおりであることを当業者は認識する。
【０１９８】
さらに、式１または２で示される化合物は不斉炭素原子を含有しうるので、ラセミ体および光学活性体として存在しうる。したがって、式１または２で示される化合物の光学異性体またはエナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体およびジアステレオマーはまた、本発明に包含される。本発明の方法には、あらゆるかかる異性体およびその混合物の使用が含まれる。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は、当業者に周知である。さらに、ラセミ体は、物理的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などによって分割されうる。
【０１９９】
個々の光学異性体は、慣習的方法、例えば、光学活性酸での塩形成、次いで、結晶化などを用いてラセミ化合物から得られうる。本発明は、式１もしくは２に記載の化合物の任意の単離されたラセミ体もしくは光学活性体、またはその任意の混合物を包含する。一の態様において、本発明の化合物は、ｔｒａｎｓ−フェニルシクロプロピルアミンなどのシクロプロピル環周辺にｔｒａｎｓ配置を有する。一の態様において、本発明の化合物は、ｃｉｓ−フェニルシクロプロピルアミンなどのシクロプロピル環周辺にｃｉｓ配置を有する。好ましい態様において、式１または２で示される化合物は、ｔｒａｎｓ配置を有する。
【０２００】
典型的には、式１または２で示される化合物は、全体重に対して１日当たり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効である。活性成分は、一回で投与されうるか、または所定の時間間隔で投与される多数の少量の投与量に分割されうる。各投与に適当な投与単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇ〜約１０００ｍｇでありうる。
【０２０１】
上記の投与量範囲は、一例にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図とするものではないと理解されるべきである。当業者に明らかなように、各活性化合物の治療上有効な量は、限定されるものではないが、用いられる化合物の活性、患者の体内での活性化合物の安定性、軽減される病態の重症度、処置される患者の全体重、投与経路、体内での活性化合物の吸収、分布および排出の容易性、処置される患者の年齢および感受などを含む、因子によって変化しうる。種々の因子が経時変化するので、投与量は調整されうる。
【０２０２】
経口デリバリーについて、活性化合物は、医薬上許容される担体、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントガム）、賦形剤（例えば、スターチ、ラクトース）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、プリモゲル（Primogel)、およびコーンスターチ）、および甘味剤または香味剤（例えば、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチルおよびハッカ油）を含む処方物に組み込まれうる。処方物は、封入ゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で経口デリバリーされうる。カプセルまたは錠剤は、任意の慣習的技法で調製されうる。カプセルおよび錠剤はまた、カプセルおよび錠剤の風味、味、色および形を改善するために当該分野にて周知の種々のコーティングで被覆されうる。さらに、液体担体、例えば、脂肪油はまた、カプセル中に含まれうる。
【０２０３】
適当な経口処方物はまた、懸濁液、シロップ、チューイングガム、ウエハー（wafer）、エリキシル剤などの形態でありうる。所望により、特有の形態の風味、味、色および形を改善するための慣習的物質はまた、含まれうる。さらに、飲み込むことができない患者における経腸栄養チューブによる便利な投与について、活性化合物は、許容される脂溶性植物油、例えば、オリーブオイル、コーンオイルおよびサフラワー油に溶解されうる。
【０２０４】
活性化合物はまた、溶液もしくは懸濁液の形態で、または使用直前に溶液または懸濁液形態に変換することが可能な凍結乾燥形態で非経口投与されうる。かかる処方物において、希釈剤または医薬上許容される担体、例えば、滅菌水および緩衝生理食塩水が用いられうる。他の慣習的溶媒、ｐＨ緩衝液、安定剤、抗菌剤、界面活性剤および抗酸化剤が全て、用いられうる。例えば、有用な成分には、塩化ナトリウム、酢酸、クエン酸またはリン酸緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重炭酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などが含まれる。非経口処方物は、任意の慣習的容器、例えば、バイアルおよびアンプル中で保存されうる。
【０２０５】
局所投与経路には、鼻腔、口腔、粘膜、直腸または膣投与が含まれる。局所投与について、活性化合物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁液、滴剤およびエアロゾルに処方されうる。したがって、１種またはそれ以上の増粘剤、保湿剤および安定化剤は、処方物中に含まれうる。かかる物質の例として、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜ろうまたは鉱油、ラノリン、スクアレンなどが挙げられる。局所投与の特有の形態は、経皮パッチ剤によるデリバリーである。経皮パッチ剤の調製方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎら（１９８８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．３９：２２１−２２９（出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。
【０２０６】
活性化合物の持続放出のための皮下移植はまた、適当な投与経路でありうる。これは、皮下腔、例えば、前腹壁の下に任意の適当な処方物中の活性化合物を移植するための外科手術を伴う。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２−２４７を参照のこと。ヒドロゲルは、活性化合物の持続放出のための担体として用いられうる。ヒドロゲルは当該分野にて周知である。それらは、典型的には、高分子量生体適合性ポリマーを、ゲル状物質を形成するために水中で膨潤する、網に架橋することによって製造される。好ましくは、ヒドロゲルは、生分解性または生体吸収性である。本発明のために、ポリエチレングリコール、コラーゲンまたはポリ（グリコール酸−ｃｏ−Ｌ−乳酸）から製造されるヒドロゲルは、有用でありうる。例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９８４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，７３：１７１８−１７２０を参照のこと。
【０２０７】
したがって、式１もしくは２で示される化合物または式１もしくは２で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物は、全身／末梢または限定されるものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として）、局所（例えば、経皮、鼻腔、眼、口腔および舌下）、非経口（例えば、注射法または注入法を用いて、例えば、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、心臓内注射、鞘内注射、髄腔内注射、嚢内注射、被膜下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、くも膜下注射、または胸骨内注射を含む、注射によって、例えば、デポーの移植によって、例えば、皮下にまたは筋肉内に）、肺（例えば、口または鼻を介する、例えば、エアロゾルを用いる吸入または注入療法によって）、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼（硝子体内または腔内を含む）、直腸および膣の１つまたはそれ以上を含む、所望の作用部位のいずれかの、任意の便利な投与経路によって対象に投与されうる。
【０２０８】
活性化合物はまた、ポリマーコンジュゲートを形成するために、水溶性非免疫原性非ペプチド性高分子量ポリマーと結合されうる。例えば、活性化合物は、コンジュゲートを形成するためにポリエチレングリコールと共有結合する。典型的には、かかるコンジュゲートは、溶解性、安定性の改善ならびに毒性および免疫原性の低下を示す。したがって、患者に投与する場合、コンジュゲート中の活性化合物は、体内における半減期がより長く、より良い効果を示しうる。一般的には、Ｂｕｒｎｈａｍ（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．１５：２１０−２１８を参照のこと。ＰＥＧ化タンパク質は近年、タンパク質置換療法および他の治療用途に用いられている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））は、臨床上Ｂ型肝炎を処置するために用いられる。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤＳ）を処置するために用いられている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために用いられている。ポリマーおよび活性化合物および／またはポリマーそれ自体の間の共有結合が、生理的条件下にて加水分解で分解されることが好ましい。「プロドラッグ」として知られているかかるコンジュゲートは、体内に活性化合物を容易に放出しうる。活性化合物の制御放出はまた、マイクロカプセル、ナノカプセルまたは当該分野にて一般的に知られているヒドロゲルに活性成分を組み込むことによって達成されうる。本発明の化合物の他の医薬上許容されるプロドラッグには、限定されるものではないが、エステル、カルボネート、チオカルボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
【０２０９】
リポソームはまた、本発明の活性化合物の担体として用いられうる。リポソームは、種々の液体、例えば、コレステロール、リン脂質、脂肪酸およびその誘導体から製造されるミセルである。種々の修飾された脂質も用いられうる。リポソームは、活性化合物の毒性を低下させ、その安定性を増大させうる。活性成分を含むリポソーム懸濁液の調製方法は、当該技術分野にて周知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６）を参照のこと。
【０２１０】
活性化合物はまた、他の活性剤が本発明の活性化合物の効果に干渉しないかまたは悪影響を及ぼさない限りは同一症状を相乗的に処置もしくは予防するかまたは患者における別の疾患もしくは症状に有効である別の活性剤と組み合わせて投与されうる。かかる他の活性剤には、限定されるものではないが、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心血管作動薬、コレステロール降下薬、抗癌剤、降圧剤などが含まれる。
【０２１１】
本発明の組成物および方法と組み合わせて用いられうる抗腫瘍剤の例として、一般的かつ必要に応じて、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生物応答調節剤および増殖阻害薬、ホルモン／抗ホルモン治療剤および造血成長因子が挙げられる。抗腫瘍剤の種類の例として、アントラサイクリン、ビンカ薬剤、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン（diynene）およびポドフィロトキシンが挙げられる。その種類の特に有用なメンバーには、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、アメトプテリン（methopterin）、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたは偽フィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン（leurosidine）、ビンデシン、リューロシン（leurosine）、パクリタキセルなどが含まれる。他の有用な抗腫瘍剤には、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシチビン（gemcitibine）、イホスファミド（ifosamide）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが含まれる。
【０２１２】
したがって、一の実施態様において、本発明の化合物、特に式１または２で示される化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いられうる。化合物が同一疾患に対して活性な第二の治療剤を組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合のものとは異なりうる。本発明の化合物と他の薬剤との組み合わせは、本発明の化合物とその薬剤との投与を含んでいてもよい。かかる投与は、同時／併用投与を含んでいてもよい。しかしながら、連続／個別投与もまた予測される。
【０２１３】
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与される第二の治療剤は、抗癌剤である。本発明の化合物と組み合わせて投与される抗癌剤は、腫瘍血管新生阻害薬（例えば、プロテアーゼ阻害薬、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬、または血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬）；細胞毒性剤（例えば、代謝拮抗物質、例えば、プリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗物質）；抗有糸分裂薬（例えば、微小管安定化剤または有糸分裂アルカロイド）；白金配位複合体；抗腫瘍抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソウレア）；内分泌物質（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害薬、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチン類似体）；または過剰発現するおよび／あるいは腫瘍細胞において誤って調節される特定の代謝経路に関与する酵素または受容体を標的とする化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、プロテインキナーゼ阻害薬（セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｂｅｌｓｏｎプロテインチロシンキナーゼ）など）および種々の成長因子、その受容体およびそのキナーゼ阻害薬（上皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬、繊維芽細胞増殖因子阻害薬、インスリン様成長因子受容体阻害薬および血小板由来成長因子受容体キナーゼ阻害薬）など）；メチオニン；アミノペプチダーゼ阻害薬；プロテアソーム阻害薬；シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬）；またはトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害薬またはトポイソメラーゼＩＩ阻害薬）であってもよい。
【０２１４】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェン・マスタード（シクロホスファミド、メクロレタミン、（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチンまたはトロホスファミドなど）、ニトロソウレア（カルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチンまたはセムスチンなど）、アルキルスルホネート（ブスルファン、マンノスルファンまたはトレオスルファンなど）、アジリジン（ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオＴＥＰＡ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’−トリエチレンチオホスホラミド）、カルボクオンまたはトリアジクオンなど）、ヒドラジン（プロカルバジンなド）、トリアゼン（ダカルバジンなど）またはイミダゾテトラジン（テモゾロミドなど）であってもよい。
【０２１５】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうる白金配位複合体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンまたは四硝酸トリプラチンであってもよい。
【０２１６】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうる細胞毒性剤は、例えば、葉酸類似体代謝拮抗物質（アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセドまたはラルチトレキセドなど）、プリン類似体代謝拮抗物質（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン（そのプロドラッグ形態アザチオプリンを含む）、ペントスタチンまたは６−チオグアニンなど）、およびピリミジン類似体代謝拮抗物質（シタラビン、デシタビン、５−フルオロウラシル（そのプロドラッグ形態カペシタビンおよびテガフールを含む）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、エノシタビンまたはサパシタビンなど）を含む、代謝拮抗物質であってもよい。
【０２１７】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン（ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソールまたはテセタキセルなど）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンまたはビノレルビンなど）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥまたはエポチロンＦなど）またはエポチロンＢ類似体（イキサベピロン／アザエポチロンＢなど）であってもよい。
【０２１８】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうる抗腫瘍抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシンまたはゾルビシンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンまたはピキサントロンなど）またはストレプトミセスから単離された抗腫瘍抗生物質（アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）またはプリカマイシンなど）であってもよい。
【０２１９】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうるチロシンキナーゼ阻害薬は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブまたはバンデタニブであってもよい。
【０２２０】
本発明の化合物と組み合わせる抗癌剤として用いられうるトポイソメラーゼ阻害薬は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害薬（イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカンまたはラメラリンＤなど）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害薬（アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシドまたはドキソルビシンなど）であってもよい。
【０２２１】
さらなる抗癌剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられうる。抗癌剤は、生物または化学分子、例えば、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーン（sitimagene）、セラデノベック、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブおよびポリノスタットを含みうる。
【０２２２】
また、生物学的製剤、例えば、増殖性疾患に関与する癌または腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対する、抗体、抗体フラグメント、抗体コンストラクト（例えば、一本鎖コンストラクト）、および／または修飾抗体（例えば、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体など）は、本発明の化合物との共同療法アプローチにおいて用いられうる。かかる生物分子の例は、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標））、抗ＣＤ１９／ＣＤ３コンストラクト（例えば、ＥＰ−Ａ−１０７１７５２を参照のこと）および抗ＴＮＦ抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ  ＰＣ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３．３（３）：３２３−３２８を参照のこと）である。本発明の化合物との共同療法において用いられるさらなる抗体、抗体フラグメント、抗体コンストラクトおよび／または修飾抗体は、Ｔａｙｌｏｒ  ＰＣ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３．３（３）：３２３−３２８；Ｒｏｘａｎａ  Ａ．Ｍａｅｄｉｃａ．２００６．１（１）：６３−６５にて見出されうる。
【０２２３】
上記の組み合わせは、都合の良いことには、医薬処方物の形態で用いるために存在していてもよい。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって別々のまたは組み合わせた処方物において連続してまたは同時／併用して投与されうる。連続投与の場合、本願化合物または第二の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。同時投与の場合、組み合わせが同一または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与されうる。同一処方物に組み合わせる場合には、２種の化合物が安定であって、相互におよび処方物の他の成分と混合可能でなければならないと理解されるであろう。別々に処方される場合には、それらは、都合の良いことには、当該技術分野におけるかかる化合物について周知である手法において、任意の便利な処方物中に提供されうる。
【０２２４】
別の実施態様において、本発明の化合物、特に、式１または２で示される化合物は、理学療法、例えば、放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法は、本発明の化合物の投与前、後または同時に開始しうる。例えば、放射線療法は、化合物の投与の１〜１０分後、１〜１０時間後または２４〜７２時間後に開始しうる。さらに、これらの期限は、限定することを解釈するものではない。対象は、放射線、好ましくはγ放射線に曝露されることによって、放射線は、単回投与量または数時間、数日間および／または数週間かけて投与される複数回投与量で提供されうる。γ放射線は、標準投与量および投与計画を用いて標準放射線療法プロトコールにしたがってデリバリーされうる。理論に制約されることなく、本発明の化合物は、細胞、特に望ましくない増殖性／過剰増殖性細胞、例えば、癌または腫瘍細胞をかかる理学療法、例えば、放射線療法の影響をより受けやすくするために用いられうる。
【０２２５】
したがって、本発明は、癌の処置または予防に用いるための、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物あるいは前記エンティティーのいずれかを医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する、そのため、該化合物または医薬組成物は、抗増殖剤、抗癌剤、細胞毒性抑制剤、細胞毒性剤および／または放射線療法と組み合わせて投与されるものである。
【０２２６】
本発明において、「対象」、「患者」または「個体」、例えば、処置または予防を必要とする対象は、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、霊長類、サル（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであってもよい。「動物」、「哺乳動物」なる語などの意味は、当該分野にて周知であり、例えば、Ｗｅｈｎｅｒ  ｕｎｄ  Ｇｅｈｒｉｎｇ（１９９５；Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ）から推測されうる。本発明において、経済上、農学上または科学上重要である、動物が処置されるべきであることは特に予測されている。科学上重要な生物には、限定されるものではないが、マウス、ラットおよびウサギが含まれる。農学上重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、ウシおよびブタであるのに対し、例えば、ネコおよびイヌは、経済上重要な動物として考えられうる。好ましくは、対象／患者／個体は、哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者／個体は、ヒトである。
【０２２７】
一般的合成経路の説明
本発明の化合物は、スキーム１、２、３、４および５に記載の一般的経路によって合成されうる。留意すべきことは、下記の合成の説明およびスキームにおける式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物が、上記の本発明の実施態様／態様（または特許請求の範囲）における式１で示される化合物および式２で示される化合物とは異なるものであることを意図するということである。
【化１９】
0005868948.tif 000020
【０２２８】
商業上入手可能な式（Ｉ）で示されるニトロ誘導体は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを用いてシクロプロパン化反応に付される。次いで、得られた式（ＩＩ）で示されるニトロシクロプロピル誘導体のニトロ基は、塩酸中亜鉛を用いて還元され、式（ＩＩＩ）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体を得る。式（ＩＩＩ）で示されるこれらの化合物は、塩基としてトリエチルアミンおよび溶媒としてテトラヒドロフランを用いて室温にてｔ−ブチルジカルボネートと反応して、式（ＩＶ）で示される中間体が得られうる。塩基としてＮａＨおよび溶媒としてＤＭＦを用いる、式（ＩＶ）で示される誘導体と式（Ｖ）で示される商業上入手可能なハロゲン化アルキルとのアルキル化は、式（ＶＩ）で示される中間体をもたらす。ジエチルエーテル中ＨＣｌを用いる、Ｂｏｃ基の脱保護は、本発明の対象である、式（ＶＩＩ）で示される誘導体を形成する。
【０２２９】
あるいは、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いる、式（ＩＩＩ）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体と式（ＶＩＩＩ）で示される商業上入手可能なアルデヒドの反応はまた、本発明の対象である、式（ＶＩＩ）で示される誘導体を形成する。
【化２０】
0005868948.tif 000021
【０２３０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる、溶媒としてアセトニトリルおよび水、塩基として炭酸カリウム、触媒として式（ＩＶ−Ｂｒ）で示される中間体と式（ＩＸ）で示される商業上入手可能なボロン酸誘導体との反応は、式（Ｘ）で示される化合物を形成する。Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌを用いる、Ｂｏｃ基の脱保護は、式（ＸＩ）で示される誘導体を形成する。式（ＸＩ）で示されるこれらの化合物は、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いて商業上入手可能な式（ＶＩＩＩ）で示されるアルデヒドと反応して、本発明の対象である、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を形成する。
【０２３１】
あるいは、塩基としてＮａＨおよび溶媒としてＤＭＦを用いる、式（Ｘ）で示される誘導体と商業上入手可能な式（Ｖ）で示されるハロゲン化アルキル誘導体化合物のアルキル化は、式（ＸＩＩ）で示される中間体をもたらす。ジエチルエーテル中ＨＣｌを用いる、Ｂｏｃ基の後の脱保護はまた、本発明の対象でもある、式（ＸＩＩＩ）で示される誘導体の形成を可能にする。
【化２１】
0005868948.tif 000022
【０２３２】
商業上入手可能な式（Ｉ）で示されるニトロ誘導体は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを用いてシクロプロパン化反応に付される。次いで、得られた式（ＩＩ）で示されるニトロシクロプロピル誘導体のニトロ基は、塩酸中亜鉛を用いて還元され、式（ＩＩＩ）で示されるシクロプロピルアミノ誘導体を得る。式（ＩＩＩ）で示されるこれらの化合物は、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いて、商業上入手可能な式（ＸＩＶ）で示されるケトンと反応して、本発明の対象でもある、式（ＸＶ）で示される誘導体が得られうる。
【化２２】
0005868948.tif 000023
【０２３３】
溶媒としてアセトニトリルおよび水、塩基として炭酸カリウムおよび触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いる、式（ＩＶ−Ｂｒ）で示される化合物と商業上入手可能な式（ＩＸ）で示されるボロン酸誘導体との反応は、式（Ｘ）で示される化合物を形成する。Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌを用いる、Ｂｏｃ基の脱保護は、式（ＸＩ）で示される誘導体を形成する。これらの誘導体（例えば、式（ＸＩ））は、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いて、商業上入手可能な式（ＸＩＶ）で示されるケトンと反応して、本発明の対象でもある、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る。
【化２３】
0005868948.tif 000024
【０２３４】
塩基として炭酸カリウムを用いる、アセトン中における商業上入手可能な式（ＸＶＩＩ）で示されるアルデヒドと塩化メトキシエトキシメチルの反応は、式（ＸＶＩＩＩ）で示されるアルデヒド誘導体を形成する。これらの化合物は、テトラヒドロフラン中でニトロメタンおよび酢酸アンモニウムと反応して、式（ＸＩＸ）で示されるニトロビニル誘導体を得る。溶媒としてジメチルスルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムを用いるシクロプロパン化は、式（ＸＸ）で示される（ｔｒａｎｓ）−ニトロシクロプロパン誘導体を形成する。次いで、ニトロ基は塩酸中亜鉛を用いて還元され、式（ＸＸＩ）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体を得る。エタノール中でｐ−トルエンスルホン酸を用いる脱保護は、式（ＸＸＩＩ）で示される誘導体を形成する。塩基としてトリエチルアミンを用いる、テトラヒドロフラン中におけるｔ−ブチルジカルボネートでの反応は、式（ＸＸＩＩＩ）で示されるｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルカルバメート誘導体をもたらす。塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる、商業上入手可能な式（ＸＸＩＶ）で示される臭化ベンジル誘導体でのアルキル化は、式（ＸＸＶ）で示される誘導体を形成する。溶媒としてジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌを用いるこれらの誘導体のＢｏｃ脱保護は、式（ＸＸＶＩ）で示される（ｔｒａｎｓ）−シクロプロピルアミノ誘導体の対応する塩酸塩を形成する。これらのアミン誘導体は２つの方法でアルキル化されうる：
１）還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いて、商業上入手可能な式（ＸＩＶ）で示されるケトンで、本発明の対象でもある、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る。２）還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒としてジクロロエタンを用いて、商業上入手可能な式（ＶＩＩＩ）で示されるアルデヒドで、本発明の化合物でもある、式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物を得る。
【０２３５】
あるいは、塩基としてＮａＨおよび溶媒としてＤＭＦを用いる、式（ＸＸＶ）で示されるシクロプロピルカルバメート誘導体と商業上入手可能な式（Ｖ）で示されるハロゲン化アルキルのアルキル化は、式（ＸＸＩＸ）で示される中間体をもたらす。ジエチルエーテル中ＨＣｌを用いる、Ｂｏｃ基の後の脱保護はまた、本発明の対象でもある、式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物の形成を可能にする。
【０２３６】
当業者は、本発明の化合物を合成するために式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＸＩＶ）で示されるものの代わりに他のアルキル化反応剤を選択または合成しうる。
【０２３７】
上記のスキームにおいて、Ａ基はアリール基であってもよく、それはフェニル基として実施例において例示されており、Ａ基はまた、例えば、ヘテロアリール基（例えば、ピリジルまたは他のヘテロアリール）であってもよい。当業者は、Ａ位にヘテロアリール基を有する化合物を製造するために本明細書に記載の合成スキームを容易に改良しうる。
【実施例】
【０２３８】
実施例
以下の実施例化合物における構造に対応する名称を得るために用いられるプログラムは、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔによるＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１であった。名称と示された構造が不一致の場合には、図面が定義を調節する。該プログラムは、入力された構造の配置によって（１Ｓ，２Ｒ）配置として分子を命名し、「ｔｒａｎｓ」なる語は、プログラムによって特定された（１Ｓ，２Ｒ）なる語の代わりに置き換えられている。以下の実施例化合物の下記の構造は、フェニルシクロプロピルアミン核のシクロプロピル炭素原子周辺の１つの特定の立体化学配置（１Ｓ，２Ｒ）を有するものとして示される。実施例にて合成されるあらゆる化合物は、配置（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）の両方を有する混合物である、すなわち、それらは、シクロプロピル環系のシクロプロピル環に対して「ｔｒａｎｓ」である。このことは、用いられるフェニルシクロプロピルアミン出発物質が「ｔｒａｎｓ」であるという事実によるものである。全てが商業上入手可能であるかまたは合成して入手可能である、ｃｉｓ配置出発物質または個々のジアステレオマーが出発物質として用いられうると考えられている。したがって、本発明は、シクロプロピル環周辺の特有の立体化学配置、例えば、ｔｒａｎｓ（（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ））およびｃｉｓ（（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ））またはその個々のジアステレオマーを有する化合物に関する。フェニルシクロプロピルアミンのシクロプロピル環周辺の好ましい立体化学配置は、ｔｒａｎｓである。
【０２３９】
実施例の化合物はまた、塩形態で合成または提供されうる。当業者は、塩形態を製造および／または実施例の化合物を含む本発明の化合物の塩形態に転換できることを認識している。いくつかの場合において、実施例の化合物を含む、本発明の化合物は、遊離塩基に比べて塩形態がより安定でありうる。
【０２４０】
本明細書に記載の合成スキームにしたがって、以下の中間体（およびその類似中間体または誘導体）は、以下の製法を用いて製造されうる。当業者は、これらのスキームを改良しうるかまたは本発明の化合物を実施するために別法を使用する。
【０２４１】
中間体Ａ：（Ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン
【化２４】
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ＮａＯＭｅ（０．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に加えて、１時間撹拌した。溶媒を乾燥除去した。
【０２４２】
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート
【化２５】
0005868948.tif 000026
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（中間体Ａ、１．１４ｇ、１当量）の５０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、１．２５ｇ（１．０５当量）のＫ２ＣＯ３を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＭＴＢＥ  ９０：１０）に付して精製し、１．８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルカルバメートを得た。収率：９５％
【０２４３】
中間体Ｃ：１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン
【化２６】
0005868948.tif 000027
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．６２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（０．３２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に少量ずつ加えた。１０分後、１−（ベンジルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液をカニューレで移して、混合物を室温にて６時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した；有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を除去した後、残存オレンジ油を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、０．１６ｇの１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン［Ｒｆ＝０．５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体、収率２６％］を得た。
【０２４４】
中間体Ｄ：（Ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン
【化２７】
0005868948.tif 000028
Ｚｎ末（１．９７ｇ、３０ｍｏｌ）を、勢いよく撹拌された、１−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン（中間体Ｃ、０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（１１ｍＬの２．７Ｎ水性溶液、３０ｍｍｏｌ）中溶液に２０分かけて少量ずつ加えた。１７時間後、混合物を、１０ｍＬのメタノールで洗浄されたセライト層に通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄しながら、１０ｍＬの水を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、０．５０ｇの（ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン［Ｒｆ＝０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色固体、収率７０％］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：ＭｅＯＨ  ４００ＭＨｚ：７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；０．９８−０．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２４５】
中間体Ｅ：Ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロピルカルバメート
【化２８】
0005868948.tif 000029
Ｂｏｃ２Ｏ（１．６５当量）を、（Ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロパンアミン（中間体Ｄ；１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．６５当量）のＴＨＦ中溶液に加え、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびＨＣｌ（１０％水性溶液）およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標的化合物（収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：ＭｅＯＨ  ４００ＭＨｚ：７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．８６−１．７６（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ；ｔＢｕ）；０．９８−０．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２４６】
中間体Ｆ：１−ブロモ−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン
【化２９】
0005868948.tif 000030
該化合物を、出発物質として商業上入手可能な（Ｅ）−１−ブロモ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを用いて、中間体Ｃに記載の方法と同一の方法を用いて合成した。収率：２７％。
【０２４７】
中間体Ｇ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン
【化３０】
0005868948.tif 000031
該化合物を、出発物質、１−ブロモ−４−［（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル］ベンゼン（中間体Ｆ）を用いて中間体Ｄに記載の方法と同一の方法を用いて合成した。収率：１０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１１．９。
【０２４８】
中間体Ｈ：Ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート
【化３１】
0005868948.tif 000032
Ｂｏｃ２Ｏ（１．６５当量）を、（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（中間体Ｇ；１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．６５当量）のＴＨＦ中溶液に加え、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびＨＣｌ（１０％水性溶液）およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した；溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（収率８５％）を得た。
【０２４９】
中間体Ｉ：４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化３２】
0005868948.tif 000033
塩化２−メトキシエトキシメチル（５．１０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却された、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）中混合物に徐々に加えた。混合物を室温にして、４０時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％水性溶液、２ｘ２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、６．８５ｇの４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド［Ｒｆ＝０．６（５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、無色油、収率８０％］を得、さらに精製することなく用いられた。
【０２５０】
中間体Ｊ：（Ｅ）−１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化３３】
0005868948.tif 000034
４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ｉ、１．８６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．７５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ３ＮＯ２（１５ｍＬ）中混合物を、２０時間還流して、室温にした。反応物の容量を回転蒸発により約１／３に減少させた；得られた溶液を、水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を除去した後、残存褐色油を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１．７７ｇの（Ｅ）−１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン［Ｒｆ＝０．７（５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、黄色固体、収率７９％］を得た。
【０２５１】
中間体Ｋ：１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル）ベンゼン
【化３４】
0005868948.tif 000035
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．７６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ［０．１４ｇ（鉱油中６０％）、３．４４ｍｍｏｌ］の乾ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中懸濁液に少量ずつ加えた。気体発生が終わり、透明溶液を形成するまで、混合物を撹拌した（４５分）。次いで、（Ｅ）−１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（中間体Ｊ、０．７３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液をカニューレで移して、反応物をさらに２０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した；溶媒を除去した後、残存オレンジ油を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、０．４４ｇの１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル）ベンゼン［Ｒｆ＝０．４（５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、無色油、収率３６％］を得た。
【０２５２】
中間体Ｌ：（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン
【化３５】
0005868948.tif 000036
Ｚｎ末（０．９９ｇ、１５．１ｍｏｌ）を、勢いよく撹拌された、１−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−４−（（ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロプロピル）ベンゼン（中間体Ｋ、０．４０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（５．６ｍＬの２．７Ｎ水性溶液、１５．１ｍｍｏｌ）中溶液に２０分かけて少量ずつ加えた。１６時間後、混合物を、ＮａＯＨ（１０％水性溶液、１０ｍＬ）で塩基性化し、１０ｍＬのメタノールで洗浄した、セライト層に通して濾過した。濾液を濃縮し、１５ｍＬの水を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した；有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、０．２６ｇの（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン［Ｒｆ＝０．１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、白色固体、収率７３％］を得た。
【０２５３】
中間体Ｍ：４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェノール
【化３６】
0005868948.tif 000037
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（中間体Ｌ、６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、７５℃にて２時間加熱した。反応物のｐＨをＮａＯＨ（１０％水性溶液）で７に調整し、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。溶媒を除去した後、褐色残渣（４４ｍｇ、ｐ−ＴｓＯＨが混入した４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェノール）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０２５４】
中間体Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルカルバメート
【化３７】
0005868948.tif 000038
Ｂｏｃ２Ｏ（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェノール（中間体Ｍ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５９μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加え、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、［水（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水性溶液、１ｍＬ）］およびブライン（５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した；溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルカルバメート［Ｒｆ＝０．７（５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、無色油、収率４０％］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：１．１０−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０２５５】
実施例１：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化３８】
0005868948.tif 000039
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（中間体Ｄ、１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−６−メトキシインデン−１−オン（１３２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９．５、０．７５２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、０℃にてＮａＢＨ４（４７．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣに付して精製し、（７０ｍｇ、２９．１％）のＮ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを得た。ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、淡黄色固体としてＮ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、収率＝９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），９．７０（ｂｒ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１。
【０２５６】
以下の化合物は、対応するｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミン誘導体および商業上入手可能な環状ケトンを用いて、実施例１に記載の方法にしたがって合成されうる。
【０２５７】
実施例２：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化３９】
0005868948.tif 000040
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，３Ｈ），４．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），９．４９（ｂｒ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１６．３。
【０２５８】
実施例３：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４０】
0005868948.tif 000041
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），９．４８（ｂｒ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２４．５。
【０２５９】
実施例４：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４１】
0005868948.tif 000042
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｑｄ，１Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｑ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４９．９。
【０２６０】
実施例５：６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
【化４２】
0005868948.tif 000043
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８０．０。
【０２６１】
実施例６：６−クロロ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４３】
0005868948.tif 000044
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｑｄ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８４．０／２８６．０。
【０２６２】
実施例７：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４４】
0005868948.tif 000045
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１８．０。
【０２６３】
実施例８：７−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
【化４５】
0005868948.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．０。
【０２６４】
実施例９：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４６】
0005868948.tif 000047
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｈ、３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（４：１）中溶液を、２０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３００ｍｇ）を加え、１８時間加熱還流した。終了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付して精製し、白色固体として（３ｇ、９１％）のｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルカルバメートを得た。
【０２６５】
工程２：
０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルカルバメート（３ｇ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで観測した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体としてＨＣｌ塩として（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン（２．３ｇ、９５．８％）を得た。ＨＣｌ塩をＮａＨＣＯ３溶液を用いて遊離塩基とし、次の反応にて用いた。
【０２６６】
工程３：
（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９０ｍｇ、２当量）を徐々に加え、２０時間撹拌した。終了後、反応混合物を蒸発させた。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、３当量）を、０℃にて反応混合物に徐々に加え、３時間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、分取ＨＰＬＣに付して精製し、（１１０ｍｇ、１３．２％）の遊離アミンを得た。ジオキサン−ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌し、蒸発させて、淡褐色固体としてＮ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，３Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｔ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０．１。
【０２６７】
以下の化合物は、対応するｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミン誘導体および商業上入手可能なボロン酸を用いて、実施例９に記載の方法にしたがって合成されうる。
【０２６８】
実施例１０：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４７】
0005868948.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），４．８８（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），９．８４（ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９０．１。
【０２６９】
実施例１１：６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化４８】
0005868948.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），９．６３（ｂｒ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１。
【０２７０】
実施例１２：Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩
【化４９】
0005868948.tif 000050
中間体Ｂ（１．５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３８ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。次いで、臭化１−シクロヘキシルエチル（１．２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｂｏｃ保護された生成物（１．４ｇ）を得た。該固体をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、冷却エーテルで洗浄し、乾燥して、所望の生成物（１．５６ｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｍ，１３Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，５Ｈ），８．２（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４５．０。
【０２７１】
以下の化合物を、対応する商業上入手可能なハロゲン化アルキルを用いて実施例１２記載の方法にしたがって合成されうる。
【０２７２】
実施例１３：（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩
【化５０】
0005868948.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５８．０。
【０２７３】
実施例１４：（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘプチルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩
【化５１】
0005868948.tif 000052
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｑｕｉｎ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５８．０。
【０２７４】
実施例１５：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン塩酸塩
【化５２】
0005868948.tif 000053
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル−（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルカルバメート（中間体Ｎ、５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（１０容量）中溶液に、臭化３−ブロモベンジル（５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルカルバメート（５．２ｇ、６２％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０２７５】
工程２：
０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル  （ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルカルバメート（５．２ｇ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中冷却溶液に、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）でトリチュレートし、白色固体として（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩（３．３ｇ、７３％）を得た。ＨＣｌ塩をＮａＨＣＯ３溶液を用いて遊離塩基とし、次の反応にて用いた。
【０２７６】
工程３：
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキシルアセトアルデヒド（７９０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を徐々に加え、２０時間撹拌した。終了後、反応混合物を蒸発させた。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（６２７ｍｇ、３当量）を、０℃にて反応混合物に徐々に加え、３時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色液体として（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン（５００ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．２。
【０２７７】
以下の化合物は、対応するｔｒａｎｓ−シクロプロピルアミンおよび商業上入手可能なアルデヒドまたはケトンを用いて、実施例１５に記載の方法にしたがって合成されうる。
【０２７８】
実施例１６：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩
【化５３】
0005868948.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，３Ｈ），４．８６（ｂｒ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６４．１。
【０２７９】
以下の化合物は、適当な出発物質および試薬を用いて当業者によって記載された合成スキームまたはその改良法にしたがって調製されうる。
【０２８０】
実施例１７：（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン．
【化５４】
0005868948.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４．１。
【０２８１】
実施例１８：（Ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン．
【化５５】
0005868948.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５４．１。
【０２８２】
実施例１９：（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン．
【化５６】
0005868948.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５０．２。
【０２８３】
実施例２０：Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
【化５７】
0005868948.tif 000058
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３８および３．４６（２ｓ，３Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４００．２。
【０２８４】
理論に制約されることなく、上記の実施例に記載の化合物は、強力な選択的ＬＳＤ１阻害薬であって、ＬＳＤ１阻害が望ましい疾患を処置または予防するのに用いられうると考えられている。
【０２８５】
実施例２１：１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）シクロプロパンカルボキシアミド
【化５８】
0005868948.tif 000059
【０２８６】
実施例２２：生物アッセイ
本発明の化合物は、ＬＳＤ１を阻害するためのそれらの能力について試験されうる。ＬＳＤ１を阻害するための本発明の化合物の能力は、以下のとおり試験されうる。ヒト組換えＬＳＤ１タンパク質をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．から購入した。目的とする本発明の阻害薬によるＬＳＤ１酵素活性および／またはその阻害率を測定するために、ジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチド（Millipore）を基質として選択した。好気条件下、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄペルオキシド／ペルオキシダーゼ共役アッセイキット（Invitrogen）を用いて、触媒工程中に産生したＨ２Ｏ２の放出を測定することによって、脱メチル化活性を予測した。
【０２８７】
簡潔には、種々の濃度の阻害薬（例えば、阻害薬の強さにしたがって、０〜７５μＭ）の不在および／または存在下において、定量のＬＳＤ１を１５分間氷上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Biomol International）を、阻害対照として用いた。実験中、各濃度の阻害薬を３回試験した。阻害薬と相互作用する酵素を除去した後、１２．５μＭのジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチドを各反応物に加え、暗所で３７℃にて１時間実験を静置した。酵素反応物を、５０ｍＭリン酸ナトリウムのｐＨ７．４緩衝液中に加えた。インキュベーションの終わりに、供給業者（Invitrogen）の勧告にしたがって、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬および西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）溶液を反応物に加え、暗所で室温にてさらに３０分間インキュベートし続けた。１μＭ  Ｈ２Ｏ２溶液を、キット効率の対照として用いた。アッセイにおいてＨ２Ｏ２の存在によるＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬のレソルフィンへの転換は、マイクロプレートリーダー（Infinite 200,Tecan）を用いて蛍光（５４０ｎｍでの励起、５９０ｎｍでの発光）によって観測された。阻害薬の不在および／または存在下において産生したＨ２Ｏ２のレベルを測定するために、任意のユニットを用いた。
【０２８８】
ＬＳＤ１の脱メチル活性の最大値は、阻害薬の不在下において、得られ、ＬＳＤ１の不在下において、バックグラウンド蛍光について補正された。各阻害薬のＫｉ（ＩＣ５０）は、最大活性の半分で予測された。
【０２８９】
以下の表１に示される結果は、多数の実施例化合物についてのＬＳＤ１阻害試験の結果を示す。Ｐａｒｎａｔｅ（２−ｔｒａｎｓフェニルシクロプロピルアミン）は、酵素調製物に応じて約１５〜３５ミクロモルのＫｉを有することが見出された。試験は、本発明の化合物が予期せぬ強力なＬＳＤ１阻害を有することを示す。
【０２９０】
実施例２３：生物アッセイ−本発明の化合物のＬＳＤ１選択性を決定するためのモノアミンオキシダーゼアッセイ
ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級アミンの酸化的脱アミノ化反応を触媒する。目的とする阻害薬によるＭＡＯ酵素活性および／またはそれらの阻害率を測定するために、蛍光に基づく（阻害薬）−スクリーニングアッセイを開始した。３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミン二臭化水素酸塩、Sigma Aldrich）、非蛍光化合物を基質として選択した。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性に対する非特異的基質である。ＭＡＯ活性によって酸化的脱アミノ化している間、キヌラミンは４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）、得られた蛍光生成物に転換される。
【０２９１】
モノアミンオキシダーゼ活性は、キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの転換を測定することによって予測された。１００μＬの最終容量で９６ウェル透明底黒色プレート（Corning）中にてアッセイを行った。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５であった。各実験を、同一実験の範囲内で３回行った。
【０２９２】
簡潔には、種々の濃度の阻害薬（例えば、阻害薬の強さにしたがって、０〜５０μＭ）の不在および／または存在下において、定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａについて０．２５μｇおよびＭＡＯ−Ｂについて０．５μｇ）を反応緩衝液中にて１５分間氷上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Biomol International）を阻害対照として用いた。
【０２９３】
阻害薬と相互作用する酵素を除去した後、６０〜９０μＭのキヌラミンをＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａアッセイそれぞれの各反応物に加え、暗所で３７℃にて１時間静置した。５０μＬ（ｖ／ｖ）のＮａＯＨ  ２Ｎを加えて、基質の酸化脱アミノ化を停止した。キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの転換は、マイクロプレートリーダー（Infinite 200,Tecan）を用いて蛍光（３２０ｎｍでの励起、３６０ｎｍでの発光）によって観測された。阻害薬の不在および／または存在下において産生した蛍光のレベルを測定するために、任意のユニットを用いた。
【０２９４】
酸化的脱アミノ化の最大値は、阻害薬の不在下において、キヌラミン脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって得られ、ＭＡＯ酵素の不在下において、バックグラウンド蛍光について補正された。各阻害薬のＫｉ（ＩＣ５０）は、Ｖｍａｘ／２で決定された。
【表１】
0005868948.tif 000060
【０２９５】
表１において報告されたＫｉ値の範囲は、ＭＡＯ−Ａについて−Ｉ＝４０μＭ以上およびＩＩ＝１μＭ〜４０μＭ；ＭＡＯ−Ｂについて−Ｉ＝４０μＭ以上、ＩＩ＝１μＭ〜４０μＭおよびＩＩＩ＝０．１μＭ〜１μＭ；ＬＳＤ１について−Ｉ＝４０μＭ以上、ＩＩ＝１μＭ〜４０μＭ、ＩＩＩ＝０．１μＭ〜１μＭおよびＩＶ＝０．００１μＭ〜０．１μＭである。２つの範囲が列挙されている場合、このことは、値が重複の境界付近にある、例えば、ＩＩ、ＩＩＩが約１μＭを示すことを示している。
【０２９６】
ほとんどの実施例の化合物は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂについては１μＭ以上のＫｉ（ＩＣ５０）値を有することが見出されたのに対し、ＬＳＤ１のＫｉ値はナノモル単位であって、狭いナノモル範囲であった。Ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン（トラニルシプロミン）は、本明細書に記載のアッセイにおいて、ＭＡＯ−Ａについては約２μＭのＫｉおよびＭＡＯ−Ｂについては０．６μＭのＫｉおよびＬＳＤ１については約１５−３５μＭを有することを有することが見出された。
【０２９７】
したがって、本発明は、ＬＳＤ１に選択的な阻害薬を提供する。ＬＳＤ１選択的阻害薬は、ＭＡＯ−Ａおよび／ＭＡＯ−ＢについてのＫｉ値より少なくとも２倍低いＬＳＤ１についてのＫｉ値を有する。
【０２９８】
したがって、本発明の化合物は、予期せぬ強力なＬＳＤ１阻害薬であって、予想外にＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに比べてＬＳＤ１に対し選択的である。ＭＡＯ−Ａより大きな程度でＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂの両方を阻害する本発明の化合物が存在しており、そのため、それらは、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂのデュアル阻害薬である。
【０２９９】
いくつかの本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ｂ活性を有し、うつ病のようなＭＡＯ−Ｂ阻害によって処置可能な疾患ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような神経変性疾患を処置または予防するのに有用でありうる。
【０３００】
実施例２４：癌細胞株試験
ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６を、アメリカン・タイプ・カルチャーコレクション（ＡＴＣＣ；ＣＣＬ−２４７）から得た。ＨＣＴ１１６細胞株を、１０％ウシ胎仔血清を追加したＤＭＥＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Invitrogen）中で保持した。
【０３０１】
５％ＣＯ２中３７℃にて加湿インキュベータ中で細胞を増殖した。
【０３０２】
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイ
薬剤添加の２４時間前に、細胞を、１００μｌ培地において６０００細胞／ウェルの密度にて９ウェルプレートに固定した。次いで、それらを１００μＭ〜０．４５ｎＭの濃度で加えた（各濃度３回）。そうするために、スクリーニング濃度を２倍して薬剤希釈プレートを調製した。７２時間後、製造業者のプロトコールにしたがって、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（Biosource,Invitrogen）生存試験を行った。すなわち、培地で希釈されたａｌａｍａｒＢｌｕｅを細胞に加え、５％溶液とした。細胞を３７℃にて３時間および室温にて３０分間インキュベートした。薬剤を有しない細胞、および、薬剤を有さず、トリトンＸ−１００で溶解された細部を、対照として用いた。蛍光を、５３０ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光の波長で観測した。結果を、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ２００マイクロプレートリーダー（Tecan Group,Ltd.）を用いて定量化した。ＥＣ５０を、Ｏｒｉｇｉｎ  ７．０コンピュータープログラムを用いて、５０％まで細胞増殖を抑制するのに必要な薬剤の用量を算出した。
【０３０３】
実施例１について得られたＥＣ５０値（μＭ）は約３７．７μＭ、実施例２については約５０μＭ、実施例３について約３７μＭ、実施例９については約３５．１μＭ、実施例１１については約２２．３μＭ、実施例１２については約６３．８μＭ、そして、実施例１５については約１３．３μＭであった。
【０３０４】
理論に制約されることなく、本発明者の考えは、（Ａ´）について、アリールアルキル、アリールおよびアリールアルコキシのような芳香族基を有する式１で示される化合物（またはその置換型）が優れた細胞透過性および活性を有するということである。これらの種類の基は、式１で示される化合物のシクロプロピル環に対してメタまたはパラであってもよく、好ましくは、パラである。また、化合物、例えば、実施例１、２、３、４および５の化合物ならびにフェニルシクロプロピルアミン核のアミン基に直接結合した炭素環式基を有するもののような実施例における他の化合物が、強力かつ選択的なＬＳＤ１阻害薬であることが見出された。さらに、アミンを置換しているアルキル基を有するフェニルシクロプロピルアミン誘導体（ここで、アルキル基は、炭素環およびシクロアルキルで置換されている）が、ＬＳＤ１の予期せぬ優れた阻害薬であることが予想外に見出された。さらに、本発明の化合物は、細胞生存アッセイにおいて癌細胞株では優れた活性を有する。  
【０３０５】
ＬＳＤ１の今までの報告では、ＬＳＤ１が細胞増殖および成長に関与することが見出されていた。いくつかの研究では、癌の治療標的としてＬＳＤ１が関与していた。Ｈｕａｎｇら（２００７）ＰＮＡＳ  １０４：８０２３−８０２８は、ＬＳＤ１のポリアミン阻害薬が、癌細胞、特に結腸直腸癌において異常に抑制された遺伝子の再発現を適度にもたらすことを見出した（Ｈｕａｎｇら．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００９）Ｄｅｃ  １；１５（２３）：７２１７−２８．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｎｏｖ  ２４．ＰＭＩＤ：１９９３４２８４）。Ｓｃｏｕｍａｎｎｅら（（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｙ  ２５；２８２（２１）：１５４７１−５）は、ＬＳＤ１の欠失が、Ｇ２／Ｍ期において部分的な細胞周期停止をもたらし、ＤＮＡ傷害によって誘導される増殖抑制に対し細胞を過敏にすることを見出した。Ｋａｈｌら（（２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（２３）：１１３４１−７．）は、ＬＳＤ１発現が前立腺癌の悪性度と相関性があることを見出した。Ｍｅｔｚｇｅｒらは、ｓｉＲＮＡおよびパーギリンによるＬＳＤ１調節が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節し、前立腺癌、精巣癌、および脳腫瘍のような、ＡＲが役割を担う癌において治療的可能性を有しうることを報告した。Ｌｅｅら（（２００６）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３：５６３−５６７）は、トラニルシプロミンがいくつかの癌株においてＥｇｒ１遺伝子発現を抑制しうることを報告した。様々な状況において、Ｅｇｒ−１が腫瘍抑制遺伝子であるという根拠が相次いでいる（例えば、Ｃａｌｏｇｅｒｏら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４：１は、Ｅｇｒ−１の外因性発現が原発性癌細胞株において増殖停止および最終的な細胞死をもたらすことを報告した；Ｌｕｃｅｒｎａら（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，６７０８−６７１３は、Ｅｇｒ−１の持続発現が、抗血管新生効果をもたらし、いくつかのモデルにおける腫瘍増殖を阻害することを示す；Ｆｅｒｒａｒｏら（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｒ  ２０；２３（９）：１９２１−６は、Ｅｇｒ−１が再発の危険性がより高い肺癌患者において下方制御され、治療により耐性でありうることを報告した）。したがって、ＬＳＤ１の阻害を介してＥｇｒ−１発現を増加することは、いくつかの癌の治療的アプローチである。最近の研究ではまた、脳腫瘍においてＬＳＤ１が関与していた（Ｓｃｈｕｌｔｅら（２００９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｍａｒ  １；６９（５）：２０６５−７１）。他の研究では、乳癌においてＬＳＤ１が関与していた（Ｌｉｍｓら．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００９  Ｄｅｃ  ３０．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］ＰＭＩＤ：２００４２６３８）。
【０３０６】
したがって、多数の癌においてＬＳＤ１が関与しているという根拠が相次いでおり、その根拠はＬＳＤ１が癌の治療標的であることを示唆している。本発明者らは、癌のようなＬＳＤ１が治療標的として関与している疾患の処置に用いられうる一群のＬＳＤ１阻害薬を発見した。したがって、本発明のフェニルシクロプロピルアミン化合物は、かかる疾患を処置するために用いられうる。
【０３０７】
最近の研究ではまた、ウイルス感染症および再活性化においてＬＳＤ１が関与していた。特に、ｐａｒｎａｔｅのようなＬＳＤ１の薬理学的阻害薬および引き起こされたＬＳＤ１のｓｉＲＮＡノックダウンは、ウイルス感染価を低下させ、潜伏後の再活性化を低下させることが示された（Ｌｉａｎｇら（２００９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１５：１３１２−１３１７）。そのため、本発明の化合物は、ウイルス感染症を処置または予防するのに用いられうると考えられている。さらに、本発明の化合物は、潜伏後のウイルス再活性化を処置または予防するのに用いられうると考えられている。
【０３０８】
文献において報告された今までの研究では、フェニルシクロプロピルアミンのアミン基上の置換が、ＬＳＤ１と有意な構造類似性を有する、アミンオキシダーゼを阻害する化合物の能力を低下させることを示した。例えば、Ｚｉｒｋｌｅら（（１９６２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２６５−１２８４）は、アミン基上のメチル置換基はわずかに活性を減少させるのに対し、より大きなアルキル基および環系をもたらす基、例えば、アラルキルは、実質的にＭＡＯ活性を低下させることを見出した。本発明の発明者らは、アリールシクロプロピルアミンのアミン基上の種々の置換が、強力なＬＳＤ１阻害薬をもたらすことを予想外に見出した。さらに、フェニルシクロプロピルアミノ核のフェニル環上のパラ位に置換基を有する式１で示される化合物が、非常に活性かつ選択的な化合物をもたらす。本発明の結果は、本明細書に記載のアリールシクロプロピルアミン核に対するさらなる修飾が強力なＬＳＤ１阻害薬をもたらしうることを示す。ヘテロアリールシクロプロピルアミン誘導体（式１で示される化合物（ここで、（Ａ）はヘテロアリールである）または式２で示される化合物（ここで、（Ｗ）はヘテロアリールである））はまた、本発明の強力な選択的ＬＳＤ１阻害薬と考えられている。実施例は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに比べてＬＳＤ１を選択的に阻害する化合物を示す。したがって、本発明者らは、腫瘍学において生物学的に関連の標的である、ＬＳＤ１に対し予期せぬ強さおよび選択性を有するＬＳＤ１阻害薬を含有する新規の一群のアリール−およびヘテロアリールシクロプロピルアミンを同定した。
【０３０９】
本明細書に記載のあらゆる刊行物および特許出願は、本発明に関連する当業者のレベルを示す。あらゆる刊行物および特許出願は、まるで個々の刊行物または特許出願が出典明示により一部となるように明確かつ個々に示されるように、同一内容についてその全体を出典明示により本明細書の一部とする。刊行物および特許出願の単なる言及は、必ずしもそれらが本願に対する先行技術であることを承認するものではない。
【０３１０】
前記発明は、理解を明確にするために説明および実施例によって多少詳しく記載されているけれども、特定の変更および修飾は、添付の特許請求の範囲内で実施されうることは自明である。