(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
0005913091.tif 000417
［式中、
【化２】
0005913091.tif 000418
及び
【化３】
0005913091.tif 000419
は、置換基Ｒ１及び置換基Ｒ２と一緒になって：
【化４】
0005913091.tif 000420
を表し、Ｗが、−（ＣＨ２）１−３−であるか、又は
【化５】
0005913091.tif 000421
及び
【化６】
0005913091.tif 000422
は、置換基Ｒ１及び置換基Ｒ２と一緒になって：
【化７】
0005913091.tif 000423
を表し、−Ｖ−Ｗが、−（ＣＨ２）１−２Ｏ（ＣＨ２）０−２−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、ここで、（ＣＨ２）は、０ないし２個のＲｖで置換され、ここで、各Ｒｖが、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｄは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、又は
【化８】
0005913091.tif 000424
を表し；
各Ｅは、
【化９】
0005913091.tif 000425
を表し；
各Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＯ２−であり；
各Ｇは、水素又は１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキルであり、ここで、各Ｒ１１が、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルが、０ないし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２が、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルが、０ないし３個の置換基Ｒ１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
ｕは、０ないし３であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし３であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）からなる群より選択され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ａが一緒になって、オキソを形成してもよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ｂが一緒になって、オキソを形成してもよく、
Ｒ８ｃは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
或いは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃから選択される任意の２つの基が一緒になって、スピロ二環式又は架橋二環式の環を形成してもよい］を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１２−フルオロ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝インドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−６，６−ジメチルインドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−１０−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１２−フルオロ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−６−メチルインドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１０’−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝スピロ［シクロヘキサン−１，６’−インドロ］［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン］−３’−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１，１２−ジフルオロ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝インドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（１２−シアノ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝インドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２項に記載の化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群より選択される第２の治療剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群より選択される第２の治療剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＣＶによる感染症を、処置を要する患者において予防及び／又は治療するための医薬の製造における、請求項１又は２項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１又は２項に記載の化合物を含む、ＨＣＶによる感染症を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１又は２項に記載の化合物を含む、ＨＣＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害することによりＨＣＶによる感染症を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害剤として有用な抗ウイルス化合物に関する。該化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ（非構造５Ａ(ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ５Ａ)）タンパク質に対し作用することが予想されている。また、かかる化合物を含んでなる組成物、ＨＣＶ感染症を治療するため及び／又はＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減するためのかかる化合物の使用、ＮＳ５Ａ非構造タンパク質の機能を阻害する方法、及びＨＣＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、感染個体の相当数において、肝硬変及び肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらす重要な健康上の問題である。現在のＨＣＶ感染症の治療法には、組換えインターフェロン−αを単独で又はヌクレオシド類似体リバビリンと組合せて用いる免疫療法が含まれる。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、完全長）、ＮＳ３プロテアーゼコファクター（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）、及びＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、ウイルスにコードされたいくつかの酵素が、治療的介入のための推定上の標的である。
【０００４】
治療的介入のための１つの特定された標的は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ非構造タンパク質であり、これは、例えば、ターン（Ｓｅｎｇ−Ｌａｉ  Ｔａｎ）及びカッツェ（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇ．Ｋａｔｚｅ）著、「Ｈｏｗ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｔｈｅ  Ｊｕｒｙ  Ｉｓ  Ｓｔｉｌｌ  Ｏｕｔ  ｏｎ  ＮＳ５Ａ（Ｃ型肝炎ウイルスはいかにしてインターフェロン応答を打ち消すか：ＮＳ５Ａについてはまだ結論は出ていない）、ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００１年、第２８４巻、ｐ．１−１２；及びパーク（Ｋｙｕ−Ｊｉｎ  Ｐａｒｋ）ら著、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｆａｃｔｏｒ  ２（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａタンパク質は腫瘍壊死因子受容体関連因子２との相互作用を介してｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを調節する）、Ｊ．ＢＩＯ．ＣＨＥＭ．」、２００３年、第２７８巻、第３３号、ｐ．３０７１１に記載されている。非構造タンパク質であるＮＳ５Ａは、ウイルス複製及び集合に不可欠な成分である。既知のリン酸化部位付近でのＮＳ５Ａにおける突然変異は、細胞培養系における高レベルの複製能に影響を及ぼすことが可能であり、ウイルス複製効率におけるＮＳ５Ａリン酸化の重要な役割が示唆される。ＮＳ５Ａのリン酸化の阻害剤は、ウイルスＲＮＡ複製の低減をもたらし得る。
【０００５】
ＮＳ５Ａは、３つの別々のドメインへ組織された亜鉛金属タンパク質である。ＮＳ５Ａは、Ｎ末端両親媒性α−ヘリックスアンカーを介してＲＮＡ合成の膜結合部位に局在する。ドメインＩの結晶構造は、ＮＳ５Ａが、単量体の境界面に局在する推定上の大きいＲＮＡ結合溝をもつ二量体として存在し得ることを証明している。テリングイセン（Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｚｉｎｃ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒａｌ  ｒｅｐｌｉｃａｓｅ（Ｃ型肝炎ウイルスレプリカーゼの必須成分である亜鉛結合ドメインの構造）、ＮＡＴＵＲＥ」、２００５年、第４３５巻、第７０４０号、ｐ．３７４。ラブ（Ｒｏｂｅｒｔ  Ａ．Ｌｏｖｅ）ら著、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｉｍｅｒｉｃ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  ＮＳ５Ａ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｉ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｒｏｍ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ（Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５ＡドメインＩタンパク質の新規な二量体型の結晶構造）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００９年、第８９巻、第３号、ｐ．４３９５−４０３。ＮＳ５ＡとＲＮＡとの相互作用は、ＲＮＡ複製におけるこのタンパク質の機能に極めて重要であると考えられる。ドメインＩＩ又はＩＩＩについては、まだ何ら構造上の詳細は得られていない。最近の遺伝学的マッピングにより、ドメインＩＩのいくつかの残基はＲＮＡ複製に不可欠であるが、ドメインＩＩの多くの部位及びドメインＩＩＩの全ては必須ではないことを示している。テリングイセン（Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｄｕｅｓ  Ｒｅｑｕｉｅｄ  ｆｏｒ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｍａｉｎｓ  ＩＩ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａタンパク質のドメインＩＩ及びＩＩＩにおけるＲＮＡ複製に必須な残基の同定）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００８年、ｐ．１０７３。ドメインＩＩＩ内に構築された突然変異は、結果としてＲＮＡ複製を維持し得るが、細胞培養では感染性ウイルスのタイターが低くなることから、ＮＳ５Ａの第２の別の役割がＲＮＡ複製後に生じていることを証明するものである。テリングイセン（Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ）ら著、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ５Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＮＳ５Ａタンパク質のリン酸化によるＣ型肝炎ウイルス粒子産生の調節）ＰＬＯＳＰＡＴＨＯＧＥＮＳ」、２００８年、第４巻、第３号、ｐ．ｅ１００００３２；アッペル（Ｎｉｃｏｌｅ  Ａｐｐｅｌ）ら著、「Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ５Ａ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎ（Ｃ型肝炎ウイルス非構造タンパク質５Ａの突然変異解析：ＲＮＡ複製における差次的リン酸化の潜在的役割及び遺伝的にフレキシブルなドメインの同定）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００５年、第７９巻、第５号、ｐ．３１８７。ＮＳ５Ａは、他の非構造タンパク質と異なり、トランス相補性であることが可能であり、ウイルスレプリカーゼ以外の機能と一致する。ＮＳ５Ａと多くの宿主シグナリング経路との相互作用が記載されてきており（ゲイル（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｇａｌｅ）ら著、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｔｈａｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＫＲ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ５Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（インターフェロンに対するＣ型肝炎ウイルスの抵抗性は非構造５Ａタンパク質によるＰＫＲタンパク質キナーゼの抑制によって媒介される）、ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、１９９７年、第２３０巻、ｐ．２１７；マクドナルド（Ａｎｄｒｅｗ  Ｍａｃｄｏｎａｌｄ）及びハリス（Ｍａｒｋ  Ｈａｒｒｉｓ）著、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ａ：ｔａｌｅｓ  ｏｆ  ａ  ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ａ：相手を選ばないタンパク質の話）、Ｊ．ＧＥＮ．ＶＩＲＯＬＯＧＹ」、２００４年、第８５巻、ｐ．２４８５）は、このタンパク質が宿主の細胞環境をウイルスに好適な状態に修飾し得ること、この事象が複製複合体から解離された形態のＮＳ５Ａを必要としてもよいことを示唆している。
【０００６】
ＨＣＶ感染症の治療のための有効な治療法を開発することには、長年にわたる明確な要望がある。とりわけ、ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物、及びＨＣＶウイルス複製を選択的に阻害する化合物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本開示は、式（Ｉ）の新規な化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、又は異性体に関する。これらの化合物は、化合物又はその薬学的に許容される塩（適切な場合には）のいずれかとして、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ５Ａ（非構造５Ａ）タンパク質の阻害において、ＨＣＶ感染症の１つ以上の症状の予防又は治療、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生の阻害において、及び／又は医薬組成物成分として有用である。医薬組成物成分としては、これらの化合物は、かかる化合物の水和物及び溶媒和物の記載を包含するものであり、その塩は主要な有効治療剤であってもよく、かつ、適切な場合には、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質、又はワクチンを包含するがこれに限定されない、別の治療剤と組合せてもよい。
【０００８】
さらに具体的には、本開示は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0005913091.tif 000002
【００１０】
［式中、
【００１１】
【化２】
0005913091.tif 000003
【００１２】
は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｕ個の置換基Ｒ１によりＣ又はＮ原子上で置換される、９員の二環式アリール環系からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
ｕは、０ないし４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
【００１３】
【化３】
0005913091.tif 000004
【００１４】
は、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）−Ｃ≡Ｃ−及び
（ｂ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｂ’：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｂ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｖ個の置換基Ｒ２によりＣ又はＮ原子上で置換され、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
【００１５】
【化４】
0005913091.tif 000005
【００１６】
と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の炭素環式環を形成してもよく；
各Ｄは、独立して、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｄ）５ないし６員のアリール環系Ｄ’（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし２個の置換基Ｒ５によりＣ又はＮ原子上で置換される）、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）からなる群より選択され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｅは、独立して以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ７）２）０−２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１−、及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるピロリジニル誘導体：
【００１７】
【化５】
0005913091.tif 000006
【００１８】
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択される二価基であり、
Ｊは、３ないし７員の炭素環、及び５若しくは６員のアリール環（これらは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ置換基Ｒ９によりＣ若しくはＮ原子上で置換される）から選択される縮合環系であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ａが一緒になって、オキソを形成してもよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ｂが一緒になって、オキソを形成してもよく、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
或いは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃから選択される任意の２つの基が一緒になって、スピロ二環式又は架橋二環式の環を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され；かつ
各Ｇは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＯＲ１０ａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｆ）−ＳＲ１０ａ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、
（ｋ）−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｌ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｍ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      −ＯＨ、
（ｉｉ）    −Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｉｉｉ）  ＝ＮＲ１０、
（ｉｖ）    −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）      −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｖｉ）    −Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）  −ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）３ないし８員の炭素環［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１２をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（これは、Ｒ１０から選択される０ないし３個の置換基を有する）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、及び−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択されるか、又は２つのＲ１２が一緒になってオキソを形成する］、及び
（ｉｘ）５又は６員のアリール［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１３をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択される］、
（ｎ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくはＣ原子上に有する）；及び
（ｏ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であり：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原子上で置換され、
各Ｒ１０は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      水素、
（ｉｉ）    −ＣＮ、
（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）    −Ｏ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖ）      −Ｓ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖｉ）    Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖｉｉ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ１４、
（ｉｘ）    −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ）      −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ）    −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ）  −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ）    ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
或いは、２つのＲ１０が、一緒になって、オキソを形成してもよく；
各Ｒ１０ａは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      水素、
（ｉｉ）    −ＣＮ、
（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）    Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖ）      −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉ）    −ＣＯ２Ｒ１４、
（ｖｉｉ）  −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ）      −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ）    −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ）  −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ）    ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
また、２つのＲ１０又はＲ１０ａ基は、それらが結合するＮと一緒になって環を形成してもよく、該環は、０ないし３個の置換基Ｒ１４で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される］
の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及びかかる医薬組成物を調製する方法も包含する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは重篤度を、治療若しくは低減するための方法、ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する方法、及びＨＣＶウイルス複製及び／又はウイルス産生を阻害する方法も包含する。
【００２０】
本発明の別の実施態様、態様、及び特徴は、以下の記載、実施例、及び添付のクレームにおいてさらに記載されるか、又はそれらから明らかになるであろう。
【００２１】
発明の詳細な記載
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【００２２】
本発明の第１の実施態様は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化６】
0005913091.tif 000007
【００２４】
［式中、
【００２５】
【化７】
0005913091.tif 000008
【００２６】
は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｕ個の置換基Ｒ１によりＣ又はＮ原子上で置換される、９員の二環式アリール環系からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつ
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
ｕは、０ないし４であり、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
【００２７】
【化８】
0005913091.tif 000009
【００２８】
は、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）−Ｃ≡Ｃ−、及び
（ｂ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｂ’：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｂ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつｖ個の置換基Ｒ２によりＣ又はＮ原子上で置換され、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
【００２９】
【化９】
0005913091.tif 000010
【００３０】
と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の炭素環式環を形成してもよく；
各Ｄは、独立して、以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、及び
（ｄ）５ないし６員のアリール環系Ｄ’（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし２個の置換基Ｒ５によりＣ又はＮ原子上で置換される）、
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個のＲ６で置換される）からなる群より選択され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｅは、独立して以下からなる群より選択される基であり：
（ａ）単結合、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ７）２）０−２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ０−１−、及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるピロリジニル誘導体：
【００３１】
【化１０】
0005913091.tif 000011
【００３２】
Ｉは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−から選択される二価基であり、
Ｊは、３ないし７員の炭素環、及び５若しくは６員のアリール環（これらは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ置換基Ｒ９によりＣ若しくはＮ原子上で置換される）から選択される縮合環系であり、
各Ｒ８ａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ａが一緒になって、オキソを形成してもよく、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、又は、２つのＲ８ｂが一緒になって、オキソを形成してもよく、
各Ｒ８ｃは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、
或いは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃから選択される任意の２つの基が一緒になって、スピロ二環式又は架橋二環式の環を形成してもよく；
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され；かつ
各Ｇは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＯＲ１０ａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｆ）−ＳＲ１０ａ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、
（ｋ）−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、
（ｌ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｍ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
各Ｒ１１は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      −ＯＨ、
（ｉｉ）    −Ｎ（Ｒ１０）２、
（ｉｉｉ）  ＝ＮＲ１０、
（ｉｖ）    −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）      −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｖｉ）    −Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉ）  −ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）３ないし８員の炭素環［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１２をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（これは、Ｒ１０から選択される０ないし３個の置換基を有する）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１０ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣＯ２Ｒ１０ａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、及び−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群より選択されるか、又は２つのＲ１２が一緒になってオキソを形成する］、及び
（ｉｘ）５又は６員のアリール［これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１３をＮ若しくはＣ原子上に有し、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択される］、
（ｎ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくはＣ原子上に有する）；及び
（ｏ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であり：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原子上で置換され、
各Ｒ１０は、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      水素、
（ｉｉ）    −ＣＮ、
（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）    −Ｏ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖ）      −Ｓ−Ｃ０−６アルキル、
（ｖｉ）    Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖｉｉ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ１４、
（ｉｘ）    −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ）      −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ）    −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ）  −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ）    ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
或いは、２つのＲ１０が、一緒になって、オキソを形成してもよく；
各Ｒ１０ａは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ｉ）      水素、
（ｉｉ）    −ＣＮ、
（ｉｉｉ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）    Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１４、
（ｖ）      −Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
（ｖｉ）    −ＣＯ２Ｒ１４、
（ｖｉｉ）  −ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘ）      −Ｎ（Ｒ１４）２、
（ｘｉ）    −Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉ）  −ＮＣＯ２Ｒ１４、
（ｘｉｉｉ）−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、及び
（ｘｉｖ）    ３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、
また、２つのＲ１０又はＲ１０ａ基は、それらが結合するＮと一緒になって環を形成してもよく、該環は、０ないし３個の置換基Ｒ１４で置換されていてもよく；かつ
各Ｒ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される］
の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩に関する。この実施態様において、他の全ての基は、上記の一般式において提示した通りである。
【００３３】
本発明の第２の実施態様においては、
【００３４】
【化１１】
0005913091.tif 000012
【００３５】
は、
【００３６】
【化１２】
0005913091.tif 000013
【００３７】
からなる群より選択され、ここで、Ｘは、独立して、ＣＲ１及びＮからなる群より選択され、
【００３８】
【化１３】
0005913091.tif 000014
【００３９】
は、
【００４０】
【化１４】
0005913091.tif 000015
【００４１】
からなる群より選択され、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は上記第１の実施態様において提示した通りである。
【００４２】
本発明の第２の実施態様の第１の態様においては、
【００４３】
【化１５】
0005913091.tif 000016
【００４４】
は、
【００４５】
【化１６】
0005913091.tif 000017
【００４６】
からなる群より選択され、ここで、
【００４７】
【化１７】
0005913091.tif 000018
【００４８】
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
【００４９】
第２の実施態様の第２の態様においては、
【００５０】
【化１８】
0005913091.tif 000019
【００５１】
は、
【００５２】
【化１９】
0005913091.tif 000020
【００５３】
からなる群より選択され、ここで、
【００５４】
【化２０】
0005913091.tif 000021
【００５５】
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。この態様の好ましい例においては、
【００５６】
【化２１】
0005913091.tif 000022
【００５７】
は、
【００５８】
【化２２】
0005913091.tif 000023
【００５９】
であり、ここで、
【００６０】
【化２３】
0005913091.tif 000024
【００６１】
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
【００６２】
第２の実施態様の第３の態様においては、
【００６３】
【化２４】
0005913091.tif 000025
【００６４】
は、
【００６５】
【化２５】
0005913091.tif 000026
【００６６】
からなる群より選択され、ここで、
【００６７】
【化２６】
0005913091.tif 000027
【００６８】
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。この態様の好ましい例においては、
【００６９】
【化２７】
0005913091.tif 000028
【００７０】
は、
【００７１】
【化２８】
0005913091.tif 000029
【００７２】
であり、ここで、
【００７３】
【化２９】
0005913091.tif 000030
【００７４】
は、０ないし３個のさらなるＲ１（これらは上記に提示した通りである）で置換される。
【００７５】
第２の実施態様のさらなる態様においては、各Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される。特に、各Ｒ１は、水素、フッ素、及び−ＣＮからなる群より選択される。
【００７６】
本発明の第３の実施態様においては、
【００７７】
【化３０】
0005913091.tif 000031
【００７８】
は、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、１，２，４−トリアジニル、ピリダジニル、チアジル、及び、９員の二環式環系（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され、ｖは、０ないし４であり、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の特定の態様においては、
【００７９】
【化３１】
0005913091.tif 000032
【００８０】
は、フェニルであり、ｖは、０ないし２であり、かつ各Ｒ２は、独立して、フッ素、塩素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１若しくは第２の実施態様において提示した通りである。
【００８１】
本発明の第４の実施態様においては、
【００８２】
【化３２】
0005913091.tif 000033
【００８３】
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
【００８４】
【化３３】
0005913091.tif 000034
【００８５】
からなる群より選択される基によって表わされ、ここで、Ｗは、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（ＣＨ２）０−２−、及び−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−からなる群より選択され、ここで、Ｗは、０ないし４個のＲＷで置換され、ここで、各ＲＷは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され；かつＶは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群より選択され、かつ、Ｖが、−ＣＨ２−である場合、Ｖは、０ないし２個のＲｖで置換され、ここで、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の第１の態様においては、
【００８６】
【化３４】
0005913091.tif 000035
【００８７】
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
【００８８】
【化３５】
0005913091.tif 000036
【００８９】
からなる群より選択される基によって表わされる。この実施態様及びこの実施態様の第１の態様の、特定の例においては、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において提示した通りである。
【００９０】
本発明の第５の実施態様においては、各Ｄは、独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
【００９１】
【化３６】
0005913091.tif 000037
【００９２】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）からなる群より選択され、かつ各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様の特定の態様においては、各Ｄは、独立して、
【００９３】
【化３７】
0005913091.tif 000038
【００９４】
からなる群より選択される。この実施態様においては、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１ないし第４の実施態様において提示した通りである。
【００９５】
本発明の第６の実施態様においては、各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００９６】
【化３８】
0005913091.tif 000039
【００９７】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素である。この実施態様の第１の態様において、各Ｅは、独立して、単結合
【００９８】
【化３９】
0005913091.tif 000040
【００９９】
からなる群より選択され、ここでＲ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素である。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１ないし第５の実施態様において提示した通りである。
【０１００】
ある実施態様においては、隣接するＤ及びＥ基は、各々、単結合となるよう選択してもよい。かかる実施態様においては、Ｄ及びＥが一緒になって１つの単結合となり、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１、第２、第３、及び第４の実施態様において提示した通りである。すなわち、Ｄは、単結合であり、かつ隣接するＥは、単結合であり、
【０１０１】
【化４０】
0005913091.tif 000041
【０１０２】
は、１つの単結合によって直接Ｇに結合する。
【０１０３】
本発明の第７の実施態様においては、各Ｇは、独立して、以下からなる群より選択され：
（ａ）０ないし４個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−６アルキル、
（ｂ）３ないし８員の炭素環（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ若しくはＣ原子上に有する）；及び
（ｃ）以下からなる群より選択されるアリール環系Ｇ’であって：
（ｉ）５ないし７員の単環式環系、及び
（ｉｉ）８ないし１０員の二環式環系、
かつ、該アリール環系Ｇ’は、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ０ないし３個の置換基Ｒ１０によりＣ又はＮ原子上で置換される。第７の実施態様の全ての態様において、Ｇは、安定な化合物をもたらすよう選択される。この第７の実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１ないし第６の実施態様において提示された通りである。
【０１０４】
第８の実施態様においては、各Ｇは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０ないし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これらは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択される］
からなる群より選択される。
【０１０５】
第８の実施態様の第１の態様においては、Ｇは、独立して、１ないし２個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−４アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ１１は、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択される。第８の実施態様の全ての態様において、Ｇは、安定な化合物をもたらすよう選択される。第８の実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、及び／又は第１ないし第６の実施態様において提示された通りである。
【０１０６】
本発明の第９の実施態様においては、
【０１０７】
【化４１】
0005913091.tif 000042
【０１０８】
は、
【０１０９】
【化４２】
0005913091.tif 000043
【０１１０】
からなる群より選択され、ここで、
各Ｘは、独立して、ＣＲ１及びＮからなる群より選択され、
【０１１１】
【化４３】
0005913091.tif 000044
【０１１２】
は、
【０１１３】
【化４４】
0005913091.tif 000045
【０１１４】
からなる群より選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
【０１１５】
【化４５】
0005913091.tif 000046
【０１１６】
は、−Ｃ≡Ｃ−、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、１，２，４−トリアジニル、ピリダジニル、チアジル、及び、９員の二環式環系（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され、
ｖは、０ないし４であり、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、各Ｄは、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
【０１１７】
【化４６】
0005913091.tif 000047
【０１１８】
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）からなる群より選択され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【０１１９】
【化４７】
0005913091.tif 000048
【０１２０】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり；
ここで各Ｇは、独立して以下からなる群より選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０ないし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これらは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択される］。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において提示された通りである。
【０１２１】
本発明の第１０の実施態様においては、
【０１２２】
【化４８】
0005913091.tif 000049
【０１２３】
は、
【０１２４】
【化４９】
0005913091.tif 000050
【０１２５】
からなる群より選択され、ここで、
【０１２６】
【化５０】
0005913091.tif 000051
【０１２７】
は、０ないし３個のさらなるＲ１により置換され；
【０１２８】
【化５１】
0005913091.tif 000052
【０１２９】
は、フェニルであり；ｖは、０ないし２であり；各Ｒ２は、独立して、フッ素、塩素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択され；各Ｄは、独立して、
【０１３０】
【化５２】
0005913091.tif 000053
【０１３１】
からなる群より選択され；各Ｅは、独立して、単結合、
【０１３２】
【化５３】
0005913091.tif 000054
【０１３３】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり；
かつ、各Ｇは、独立して、１ないし２個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−４アルキルからなる群より選択され、ここで、各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は第８の実施態様において提示された通りである。
【０１３４】
本発明の第１１の実施態様においては、構造式（Ｉ）を有する化合物は、構造式（Ｉａ）：
【０１３５】
【化５４】
0005913091.tif 000055
【０１３６】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、
【０１３７】
【化５５】
0005913091.tif 000056
【０１３８】
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつＹは、Ｏ及びＮＲ１からなる群より選択される。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は第１ないし第１０のいずれか１つの実施態様において提示された通りである。
【０１３９】
本発明の第１２の実施態様においては、構造式（Ｉａ）を有する化合物は、構造式（Ｉｂ）：
【０１４０】
【化５６】
0005913091.tif 000057
【０１４１】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、
【０１４２】
【化５７】
0005913091.tif 000058
【０１４３】
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつＹは、Ｏ及びＮＲ１からなる群より選択される。この実施態様の特定の態様においては、
【０１４４】
【化５８】
0005913091.tif 000059
【０１４５】
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、Ｙは、Ｏであり、かつＧの例は共に、
【０１４６】
【化５９】
0005913091.tif 000060
【０１４７】
である。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は第１１の実施態様において提示された通りである。
【０１４８】
本発明の第１３の実施態様においては、構造式（Ｉａ）を有する化合物は、構造式（Ｉｂ）：
【０１４９】
【化６０】
0005913091.tif 000061
【０１５０】
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記の
【０１５１】
【化６１】
0005913091.tif 000062
【０１５２】
は、ｕ個の置換基Ｒ１により置換され、かつ前記の
【０１５３】
【化６２】
0005913091.tif 000063
【０１５４】
及び前記の
【０１５５】
【化６３】
0005913091.tif 000064
【０１５６】
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって、
【０１５７】
【化６４】
0005913091.tif 000065
【０１５８】
からなる群より選択される基によって表わされる。この実施態様の特定の態様においては、
【０１５９】
【化６５】
0005913091.tif 000066
【０１６０】
及び前記の
【０１６１】
【化６６】
0005913091.tif 000067
【０１６２】
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって、
【０１６３】
【化６７】
0005913091.tif 000068
【０１６４】
によって表わされ、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、Ｗは、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（ＣＨ２）０−２−であり、Ｒ１は、フッ素であり、かつＧの例は共に、
【０１６５】
【化６８】
0005913091.tif 000069
【０１６６】
である。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において、又は第１１の実施態様において提示された通りである。
【０１６７】
本発明の第１４の実施態様においては、
【０１６８】
【化６９】
0005913091.tif 000070
【０１６９】
は、１つの置換基Ｒ１及び１つの置換基Ｒ２と一緒になって：
【０１７０】
【化７０】
0005913091.tif 000071
【０１７１】
からなる群より選択される基によって表わされ、ここで、
Ｗは、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（ＣＨ２）０−２−、及び−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−からなる群より選択され、ここで、Ｗは、０ないし４個のＲＷで置換され、ここで、ＲＷは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択され；かつ
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ２−からなる群より選択され、かつ、Ｖが、−ＣＨ２−である場合、Ｖは、０ないし２個のＲｖで置換され、ここで、各Ｒｖは、独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−（ＣＨ２）０−６Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）、及びフェニルからなる群より選択され、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−８炭素環、及びフェニルは、独立して水素、ハロゲン、−ＯＲ３ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＳＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される０ないし３個の置換基で置換され、
各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ３ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ４ａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし４個のＲ４で置換される）からなる群より選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、かつ
各Ｒ４ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、各Ｄは、独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、
【０１７２】
【化７１】
0005913091.tif 000072
【０１７３】
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−６アルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）、及びＣ３−８シクロアルキル（これは、０ないし３個の置換基Ｒ６で置換される）からなる群より選択され、かつ
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、各Ｅは、独立して、単結合、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）ＨＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【０１７４】
【化７２】
0005913091.tif 000073
【０１７５】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂの１つは、−ＯＨ又はフッ素であり；
ここで各Ｇは、独立して以下からなる群より選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）１ないし３個の置換基Ｒ１１を有するＣ１−５アルキル、
各Ｒ１１は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＣＨ３Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、＝ＮＨ、＝ＮＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルからなる群より選択され、ここで、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシルは、０ないし２個の置換基Ｒ１２によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１２は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；かつ
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリルは、０ないし３個の置換基Ｒ１３によりＮ又はＣ原子上で置換され、かつ各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及び３ないし８員のシクロアルキル（これは、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される０ないし３個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択され、
（ｄ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロヘキシル（これらは、０ないし３個の置換基Ｒ１０をＮ又はＣ原子上に有し、かつＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される）、及び
（ｅ）アリール環系Ｇ’［これは、フェニル、ピリジニル、及び９員の二環式環系（独立してＮ及びＯからなる群より選択される０ないし２個のヘテロ原子を含有する）からなる群より選択される］。この実施態様の全ての態様において、他の全ての基は、上記の一般式において提示された通りである。
【０１７６】
本発明の別の実施態様においては、本発明の化合物は、以下に示した実施例１ないし２１５に示した例示的な化学種、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１７７】
本発明の別の実施態様においては、式（Ｉ）の化合物について、
変数である：
【０１７８】
【化７３】
0005913091.tif 000074
【０１７９】
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、ｕ、ｖ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｉ、Ｊ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｒｗ、Ｖ、及びＲｖは、互いに独立して選択される。
【０１８０】
本発明の他の実施態様は、以下を包含する：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される、第２の治療剤をさらに含んでなる、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される第２の治療剤との、薬学的組合せであり；ここで、式（Ｉ）の化合物及び第２の治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を阻害するため、又はＨＣＶ感染症を治療するため及び／又はＨＶＣ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減するため、或いはＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を細胞ベースの系において阻害するために、この組合せが有効となる量で使用される。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の組合せ。
（ｆ）式（Ｉ）の化合物の有効量を、処置を要する患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を患者において阻害する方法。
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の有効量を、処置を要する患者に投与することを含んでなる、患者においてＨＣＶ感染症を治療する、及び／又は、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減する方法。
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される少なくとも１つの第２の治療剤の有効量と組合せて投与される、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を、細胞ベースの系において阻害する方法。
（ｋ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される、少なくとも１つの第２の治療剤の有効量と組合せて投与される、（ｊ）の方法。
（ｌ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｋ）の方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を患者において阻害する方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、患者においてＨＣＶ感染症を治療する、及び／又は、ＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減する方法。
（ｏ）（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物か、又は、（ｄ）若しくは（ｅ）の組合せを、処置を要する患者に投与することを含んでなる、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を、細胞ベースの系において阻害する方法。
【０１８１】
上記に提示された化合物及び塩の実施態様においては、そのような組合せが安定な化合物又は塩を提供しかつその実施態様の記載と一致する範囲内で、各実施態様を１つ以上の別の実施態様と組合せてもよいことが理解されるべきである。さらに、上記の（ａ）ないし（ｏ）として提供された組成物及び方法の実施態様は、実施態様の組合せからもたらさされる実施態様を含め、化合物及び／又は塩の全ての実施態様を含むことが理解されるべきである。
【０１８２】
本発明はまた、（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ活性を阻害すること、又は（ｂ）ＨＣＶ感染症を治療すること及び／又はＨＣＶ感染症の可能性若しくは症状の重篤度を低減すること、又は（ｃ）ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を細胞ベースの系において阻害すること、又は（ｄ）薬剤における使用における、（ｉ）使用、（ｉｉ）そのための医薬としての使用、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製における使用のための、本発明の化合物も包含する。これらの使用においては、本発明の化合物は、任意選択で、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤から選択される１つ以上の第２の治療剤と組合せて用いてもよい。
【０１８３】
本発明のさらなる実施態様は、上記の（ａ）−（ｏ）に示した医薬組成物、組合せ、及び方法、直前の段落において示した使用を包含し、ここで、それに用いた本発明の化合物は、上記記載の化合物の実施態様、態様、クラス、サブクラス、又は特徴のうちの１つの化合物である。これらの実施態様の全てにおいて、化合物は薬学的に許容される塩の形態で使用してもよく、又は適宜に、溶媒和物若しくは水和物の形態で存在してもよい。
【０１８４】
本明細書で用いる場合、全ての範囲は包括的なものであり、かつ、必ずしも明確に示されてはいないが、かかる範囲内に全てのサブレンジが包含される。さらに、用語「又は」は、本明細書で用いるとき、適宜に組合せてもよい変数を示す；すなわち、用語「又は」は、列記された各変数を個別に、また同様にそれらの組合せも包含する。
【０１８５】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、特定の範囲内の数の炭素原子を有する任意の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。別の例としては、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。「Ｃ０」と表示されている場合は、水素を指し；したがって、例えば、「Ｃ０−６アルキル」（又は「Ｃ０−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、メチル、及び水素を指す。アルキル基は、明示されている場合は置換されていてもよい。
【０１８６】
用語「ハロゲン化された」は、水素原子がハロゲンによって置換されている基又は分子を指す。同様に、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン化されたアルキル基を指す。用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の原子を指し（これに代えて、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも称される）、好ましくはフッ素を指す。
【０１８７】
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。アルコキシ基は、明示されている場合は置換されていてもよい。
【０１８８】
用語「シクロアルキル」は、特定の範囲内の数の炭素原子を有するアルカン又はアルケンの任意の環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを指す。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指し、ここで、シクロアルキルは、上記に定義された通りである。シクロアルキル基は、明示されている場合は置換されていてもよい。
【０１８９】
用語「アリール」（又は「アリール環系」）は、芳香族単−及び多−炭素環式又は複素環式環系を指し、ここで、多環系中の個々の炭素環式環は、縮合されているか、又は単結合により互いに結合されている。本明細書で用いるとき、用語アリールは、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む、芳香族単−及び多−炭素環式環系を包含する。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びピロリル、並びに以下に議論されたものを包含する。アリール基は、明示されている場合は置換されていてもよい。アリール環系は、適切な場合には、特定の環原子が結合する変数についての表示を含んでもよい。別に明示されない限り、アリール環系上の置換基は、かかる結合が結果として安定な環系の生成をもたらす限り、任意の環原子に結合し得る。
【０１９０】
用語「炭素環」（及びその変形、例えば「炭素環式」）は、本明細書で用いるとき、別に明示されない限り、（ｉ）Ｃ５ないしＣ７単環式の、飽和若しくは不飽和環、又は（ｉｉ）Ｃ８ないしＣ１０二環式の、飽和若しくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各環は、独立しているか、又は他の環に縮合されるかのいずれかであり、かつ各環は、飽和又は不飽和である。炭素環基は、明示されている場合は置換されていてもよい。炭素環が、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する場合、炭素環はまた、以下に定義される通りの「複素環」と称されてもよい。炭素環は、結果として安定な化合物をもたらす任意の炭素又は窒素原子上において、分子の残りに結合してもよい。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、Ｃ８ないしＣ１０二環式環系を指し、ここで、各環は、飽和又は不飽和であり、かつ２つの隣接する炭素原子は、環系中の各々の環によって共有されている。双方の環が飽和されている縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。飽和炭素環式環はまた、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。一方又は双方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。炭素環式環系は、適切な場合には、特定の環原子が結合する変数の表示を含んでもよい。別に明示されない限り、環系上の置換基は、かかる結合が結果として安定な環系の生成をもたらす限り、任意の環原子に結合し得る。
【０１９１】
別に明示されない限り、用語「複素環」（及びその変形、例えば「複素環式」又は「ヘテロシクリル」）は、広義には、（ｉ）安定な５ないし７員の飽和若しくは不飽和単環式環、又は（ｉｉ）安定な８ないし１０員の二環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）における各環は、独立しているか、又は他の環（又は複数の環）に縮合されるかのいずれかであり、かつ各環は、飽和又は不飽和であり、かつ単環式環又は二環式環系は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１ないし６個のヘテロ原子、又は１ないし４個のヘテロ原子）と、残りの数の炭素原子（単環式環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含有し、かつ二環式環は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含有する）とを含み；かつ、ここで任意の１個以上の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、かつ任意の１個以上の窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。別段の定めがない限り、複素環式環は、結合が結果として安定な構造の生成をもたらす限り、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合してもよい。複素環式基は、明示されている場合は置換されていてもよく、別に指定しない限り、置換基は、結果として安定な化学構造をもたらす限り、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、環中の任意の原子に結合してもよい。代表的な例には、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、及びテトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）が含まれる。特にそうではないと述べない限り、「ヘテロアリール環系」は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子（非炭素原子）を含む、上記に定義された通りのアリール環系を指す。置換された複素芳香族環が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合（例えば、ピリジン）、かかる置換は、結果としてＮ−オキシド生成をもたらすものであってもよい。複素芳香族環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、及びベンゾ−１，３−ジオキソリルが含まれる。
【０１９２】
別に具体的にただ「置換された」とさえ指定しない限り、アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、置換されていない。置換された場合には、好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、及びハロ−ヘテロシクロアルキルが含まれるが、これに限定されない。
【０１９３】
特にそうではないと述べない限り、本明細書で引用された全ての範囲は、包括的なものである。例えば、「０ないし３個のヘテロ原子」を含有すると記載されたヘテロアリール環は、該環が０、１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書で引用された任意の範囲は、その範囲内に、その範囲内の全てのサブレンジを包含することも理解されるべきである。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化型もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９４】
任意の変数（例えば、Ｒ１又はＲ３）が、任意の構成要素において、又は式（Ｉ）において、又は本発明の化合物を記述しかつ記載する任意の他の式において、２回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の出現ごとにおけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１９５】
特にそうではないと述べない限り、指名された置換基による置換は、かかる置換が化学的に可能であり、かつ結果として安定な化合物をもたらす限り、任意の原子上において許容される。「安定な」化合物は、調製及び単離が可能であり、かつ本明細書に記載された目的（例えば、患者への治療的又は予防的投与）のために化合物を使用させるのに充分な時間にわたり、本質的に変わらないまま残るか又は残るようにさせ得る構造及び特性を有する化合物である。
【０１９６】
本明細書で用いる場合、用語「化合物」は、かかる化学物質の水和物及び溶媒和物を含め、一般式（Ｉ）によって記載される全ての形態の化学物質を包含することが意図されている。
【０１９７】
一般式（Ｉ）の化合物においては、原子はその天然の同位体存在度を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる、特定の同位体で人為的に増やしてもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及びジュウテリウム（２Ｈ又はＤ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。ジュウテリウムを強化することで、インビボの半減期が増大されるか、又は必要投与量が低減されるなどの、ある種の治療上の利点を得るようにしてもよく、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準として有用な化合物を提供してもよい。一般式（Ｉ）の範囲内で同位体を強化された化合物は、適切に同位体強化された試薬及び／又は中間体を使用して、当業者に周知の通常の技術によるか、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０１９８】
置換基及び置換パターンの選択の結果として、本発明の化合物のあるものは、不斉中心を有してもよく、かつ立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマーとして、又はエナンチオマーとして存在し得る。これらの化合物の全ての異性体型は、単離されていようが混合物の状態であろうが、本発明の範囲内にある。
【０１９９】
当業者に認識されるように、本発明の化合物のあるものは、互変異性体として存在し得る。本発明では、式（Ｉ）の化合物についての記載は、化合物自体について、又はその互変異性体自体のいずれか１つについて、又は２つ以上の互変異性体の混合物についての記載である。
【０２００】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、かつ生物学的にも、又は他の面でも、望ましくないものではない（例えば、その受容者に対し、毒性でもなければ、他の面で有害でもない）塩を指す。適切な塩は、酸付加塩を包含し、これは、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は安息香酸などといった薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成してもよい。本発明の化合物の多くは、酸性の部分をもち、その場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドを用いて生成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾してもよい。
【０２０１】
本発明の化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を要する個体へ与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染症の治療に有用な抗ウイルス剤）と組合せて与えられる場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、化合物又はその塩（又は水和物）と他の薬剤との、同時の、及び連続した投与を包含するものと理解される。
【０２０２】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定の成分を含んでなる生成物、並びに、特定の成分の組合せから、結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２０３】
「薬学的に許容される」により、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、かつその受容者に対し有害であってはならないことが意味される。
【０２０４】
用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（これに代えて本明細書では「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とも称する）は、本明細書で用いるとき、治療、観察、又は実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【０２０５】
用語「有効量」は、本明細書で用いるとき、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。１つの実施態様においては、有効量は、治療されている疾患又は病状の１つ以上の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施態様においては、有効量は、疾患又は病状の１つ以上の症状の重篤度又は可能性を軽減するための「予防有効量」である。別の実施態様においては、有効量は、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を阻害するための「治療有効量」である。この用語はまた、本明細書においては、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害し、それにより求められている応答を誘発するのに充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含する。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量についての記載は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基型に対するものである。
【０２０６】
クレームに記載された化合物は、レプリコンアッセイ試験において阻害を引き起こすものと理解される。したがって、本明細書に記載された化合物は、ＨＣＶ複製、特にＮＳ５Ａタンパク質を阻害するのに有用である。本明細書に記載された化合物には、ＨＣＶ感染症の１つ以上の症状の予防又は治療、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生の阻害を含め、及び／又は医薬組成物の成分として様々な用途がある。
【０２０７】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである、突然変異をＮＳ５Ａ内に収容する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞系を同定するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤のＨＣＶレプリカーゼに対する結合部位の確定又は決定において有用である。
【０２０８】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質を阻害すること、ＨＣＶ感染症を治療すること及び／又はＨＣＶ感染症の可能性又は症状の重篤度を低減すること、及びＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を阻害するという目的のためには、本発明の化合物は、塩又は水和物の形態であってもよいが、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与し得る。それらは、医薬品に関する使用に利用し得る１つ以上の通常の手段により、個別の治療剤として、又は治療剤を組合せて投与してもよい。それらは単独で投与し得るが、典型的には、選ばれた投与経路及び標準的薬学のプラクティスに基づき選択された、薬学的担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば、１つ以上の以下の経路：経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸液法を包含する）、吸入により（例えば、スプレー型）、又は経直腸により、当該化合物の有効量と、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとを含有する、医薬組成物の単位剤形の形態で投与してもよい。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよく、水、グリコール、油、アルコールなどの任意の通常の媒体を使用し得る。経口投与に適した固形製剤（例えば、粉末、ピル、カプセル、及び錠剤）は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよく、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形の賦形剤を使用し得る。非経口用組成物は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよく、典型的には無菌水を担体として、また任意で他の成分、例えば溶解補助剤を使用する。注射用の溶液は、当該技術分野において既知の技術に従って調製してよく、ここで、担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含んでなる。本発明の医薬組成物の調製における使用に適した方法についての、また前記組成物における使用に適した成分についてのさらなる手引きは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（レミントンの薬学）」、第１８版、（ジェナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０年）に提示されている。
【０２０９】
本発明の化合物は、経口的に、１日当たり、哺乳類（例えば、ヒト）の体重当たり、０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、１回量又は分割量で投与し得る。１回の用量範囲は、経口的に、１回量又は分割量で、１日当たり、体重当たり、０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇである。別の用量範囲は、経口的に、１回量又は分割量で、１日当たり、体重当たり、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与用には、当該組成物を、１．０ないし５００ｍｇの活性成分、特に、治療されるべき患者への投与量の対症調節のため、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ｍｇの活性成分を含有する、錠剤又はカプセルの形態で提供し得る。任意の特定の患者のための、具体的な用量レベル及び投薬頻度は異なってもよく、使用する特定の化合物の活性、代謝安定性、及び該化合物の活性の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の症状の重篤度、及び受容者の受けている療法を包含する多様な因子に依存するであろう。
【０２１０】
上記に示したように、本発明はまた、本発明の化合物を１つ以上の治療剤と組合せて用いて、ＨＣＶレプリコン活性を阻害し、ＨＣＶウイルス複製及び／又はＨＣＶウイルス産生を阻害し、ＨＣＶ感染症を治療し、及び／又はＨＣＶ感染症の可能性又は症状の重篤度を低減する方法、並びに、本発明の化合物と、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染剤からなる群より選択される１つ以上の治療剤とを含んでなる医薬組成物にも関係する。ＨＣＶに対し活性をもつかかる治療剤は、これに限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、Ｒ７０２５（強化されたインターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンとの組合せ、及び、ペグインターフェロン−αとレボビリンとの組合せを包含する。ペグインターフェロン−αとリバビロンとの組合せは、ＨＣＶ治療のための現在の標準治療を代表するものである。本発明の１つ以上の化合物と、ＨＣＶ治療のための標準治療、ペグ化インターフェロン及びリバビロンとの組合せは、本発明により包含されるものとして特に考慮される。インターフェロン−αは、これに限定されないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、ロフェロン（ＲＯＦＥＲＯＮ）（登録商標）インターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（ペガシス（ＰＥＧＡＳＹＳ）（登録商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、イントロン（ＩＮＴＲＯＮ）−Ａ（登録商標）インターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ペグイントロン（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファｃｏｎ−１）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミンに結合されたインターフェロン−α（ヒューマン・ゲノム・サイエンシズ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、及び精製されたインターフェロン−α生成物を包含する。アムジェン（Ａｍｇｅｎ）の組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名インフェルゲン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ）（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンのＬ−エナンチオマーであり、リバビリンと同様の免疫調節活性を示すことが示されてきた。ビラミジンは、国際特許出願公開  ＷＯ  ０１／６０３７９に開示されたリバビリンの類似体に相当する。本発明の方法により、組合せの個々の成分は、治療のコースの間の異なる時間に別々に、又は組合せた形態で、分割又は一括して同時に投与してもよい。
【０２１１】
リバビリン、レボビリン、及びビラミジンは、細胞内酵素、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介して、グアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することにより、その抗ＨＣＶ効果を及ぼし得る。ＩＭＰＤＨは、ドゥノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）のグアニンヌクレオチド生合成における、生合成経路の律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、かつその一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤発見のための、別の有用な標的を意味する。それ故、本発明の化合物はまた、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば、国際特許出願公開  ＷＯ  ９７／４１２１１、ＷＯ  ０１／００６２２、及びＷＯ  ００／２５７８０に開示されているもの；又は、ミコフェノール酸モフェチルと組合せて投与してもよい。アリソン（Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ）及びユーギ（Ｅｌｓｉｅ  Ｍ．Ｅｕｇｕｉ）、「Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍｅｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  Ｍｏｆｅｔｉｌ（ミコフェノール酸モフェチルの免疫抑制及び他の抗リウマチ活性）、ＡＧＥＮＴＳ  ＡＣＴＩＯＮ」、１９９３年、第４４巻（付録）、ｐ．１６５参照。
【０２１２】
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤  ポリメラーゼ阻害Ｒ７１２８（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））と組合せて投与してもよい。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療のため、ハリー・オークル（ＲｏｇｅｒｓＥ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ）ら著、「Ａ  Ｓｈｏｒｔ，Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ２’−Ｃ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ（２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドへの短いフレキシブルな経路）、Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．」、１９９７年、第６２巻、ｐ．１７５４−５９；ウォルフェ（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．Ｗｏｌｆｅ）及びハリー−オークル（Ｒｏｇｅｒｓ  Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ）著、「Ａ  Ｃｏｎｓｉｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２’−Ｃ−Ｍｅｔｈｙｌｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ（２’−Ｃ−メチルリボヌクレオシドの簡明な合成）、ＴＥＴ．ＬＥＴＴ．」、１９９５年、第３６巻、ｐ．７６１１−１４；米国特許第３，４８０，６１３号；及び、国際特許出願公開  ＷＯ  ０１／９０１２１、ＷＯ  ０１／９２２８２、ＷＯ  ０２／３２９２０、ＷＯ  ０４／００２９９９、ＷＯ  ０４／００３０００、及びＷＯ  ０４／００２４２２（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に開示された、抗ウイルス剤  ２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドと併用してもよい。かかる２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドは、これに限定されないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン、及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、及び、リボースＣ−２’、Ｃ−３’、及びＣ−５’ヒドロキシルの、対応するアミノ酸エステル、及び、５’−ホスファート誘導体の、対応する置換されていてもよい環式１，３−プロパンジオールエステルを包含する。
【０２１４】
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組合せて投与してもよい。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、不可欠のウイルス酵素であり、かつＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されてきた。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の、代表的な基質及び非基質ベースの阻害剤は、国際特許出願公開  ＷＯ  ９８／２２４９６、ＷＯ  ９８／４６６３０、ＷＯ  ９９／０７７３３、ＷＯ  ９９／０７７３４、ＷＯ  ９９／３８８８８、ＷＯ  ９９／５０２３０、ＷＯ  ９９／６４４４２、ＷＯ  ００／０９５４３、ＷＯ  ００／５９９２９、ＷＯ  ０２／４８１１６、ＷＯ  ０２／４８１７２、ＷＯ  ２００８／０５７２０８、及びＷＯ  ２００８／０５７２０９において、英国特許第ＧＢ  ２  ３３７  ２６２号において、及び米国特許第６，３２３，１８０、７，４７０，６６４、及び７，０１２，０６６号において、及びアラサパン（Ａｓｈｏｋ  Ａｒａｓａｐｐａｎ）ら著、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ（ＳＣＨ  ９００５１８）：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ＨＣＶ  ＮＳ３  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ナルラプレビル（ＳＣＨ  ９００５１８）の発見：強力な第２世代のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤）、ＡＣＳ  ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＬＥＴＴ．」、ＤＯＩ：１０．１０２１／ｍ１９０００２７６（２０１０年２月１５日）に開示されている。
【０２１５】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療用に、抗ＨＣＶ特性をもつヌクレシド、例えば、国際特許出願公開  ＷＯ  ０２／５１４２５、ＷＯ  ０１／７９２４６、ＷＯ  ０２／３２９２０、ＷＯ  ０２／４８１６５、及びＷＯ  ２００５／００３１４７（Ｒ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（第７７頁に化合物３−６として示されている）を包含する）；ＷＯ  ０１／６８６６３；ＷＯ  ９９／４３６９１；ＷＯ  ０２／１８４０４、及びＷＯ  ２００６／０２１３４１、及び米国特許出願公開  ＵＳ  ２００５／００３８２４０（４’−アジドヌクレオシド、例えばＲ１６２６、４’−アジドシチジンを包含する）；米国特許出願公開  ＵＳ  ２００２／００１９３６３、ＵＳ  ２００３／０２３６２１６、ＵＳ  ２００４／０００６００７、ＵＳ  ２００４／００６３６５８、及びＵＳ  ２００４／０１１０７１７；米国特許第７，１０５，４９９、７，１２５，８５５、７，２０２，２２４号；及び国際特許出願公開  ＷＯ  ０２／１００４１５、ＷＯ  ０３／０２６５８９、ＷＯ  ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ  ０４／０１１４７８、ＷＯ  ０４／０１３３００、及びＷＯ０４／０２８４８１（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に、開示されたものと併用してもよい。
【０２１６】
ＨＣＶ感染症の治療用には、本発明の化合物はまた、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組合せて投与してもよい。そのような、併用療法として使用してもよいＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、これに限定されないが、国際特許出願公開  ＷＯ  ０２／０５７２８７、ＷＯ  ０２／０５７４２５、ＷＯ  ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ  ０４／００３１３８、及びＷＯ  ２００４／００７５１２；米国特許第６，７７７，３９２、７，１０５，４９９、７，１２５，８５５、７，２０２，２２４号、及び米国特許出願公開  ＵＳ  ２００４／００６７９０１及びＵＳ  ２００４／０１１０７１７（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に開示されたものを包含する。別の、かかるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、これに限定されないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；イデニクス（Ｉｄｅｎｉｘ）、及び２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジンを包含する（ＷＯ  ２００５／００３１４７も参照）。
【０２１７】
１つの実施態様においては、本ＨＣＶ阻害剤と併用して使用される、ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］���リミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応する５’−トリホスファート；又はその薬学的に許容される塩。
【０２１８】
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症の治療用に、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、米国特許出願公開  ＵＳ  ２００６／０１００２６２、及びＵＳ  ２００９−００４８２３９；国際特許出願公開  ＷＯ  ０１／７７０９１；ＷＯ  ０１／４７８８３、ＷＯ  ０２／０４４２５；ＷＯ  ０２／０６２４６；ＷＯ  ０２／２０４９７；ＷＯ  ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）、ＷＯ  ２００４／０４１２０１、ＷＯ  ２００６／０６６０７９、  ＷＯ  ２００６／０６６０８０、ＷＯ  ２００８／０７５１０３、ＷＯ  ２００９／０１０７８３、及びＷＯ  ２００９／０１０７８５（これらの各々の内容は、その全てが本明細書に援用される）に開示されたものと組合せてもよい。
【０２１９】
１つの実施態様においては、本発明のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組合せて使用される非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物から選択される：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；メチル（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）アセタート；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン��４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びその薬学的に許容される塩。
【０２２０】
ＨＣＶレプリコン及び本化合物のＮＳ５Ａ阻害活性は、当該技術分野において周知のアッセイを用いて試験し得る。ＨＣＶ阻害剤、例えば本明細書の実施例に記載されたものは、遺伝子型１ｂ、２ａ、及び１ａレプリコンアッセイにおいて、約１ｐＭないし約１μＭの活性を有する。アッセイは、レプリコンを収容する細胞系を、阻害剤の存在下、設定された期間インキュベートすること、及びＨＣＶレプリコン複製に対する阻害剤の効果を、レプリコンＲＮＡレベルを定量することにより直接的に、又はルシフェラーゼ若しくはβ−ラクタマーゼなどの同時エンコードされた受容体酵素の酵素活性を測定することにより間接的に、のいずれかで測定することにより実施される。一連のかかる測定を、種々の阻害剤濃度において実施することにより、阻害剤の有効阻害濃度（ＥＣ５０又はＥＣ９０）が測定される。ブロリジク（Ｊａｎ  Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ）ら著、「Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ（慢性Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン測定のためのレプリコンベースのバイオアッセイ）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、２００３年、第１１０巻、ｐ．２０１参照。かかるアッセイはまた、ハイスループット・スクリーニングのための自動化されたフォーマットで実施してもよい。ザック（Ｐａｕｌ  Ｚｕｃｋ）ら著、「Ａ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｃ型肝炎ウイルス複製の阻害剤の同定のための、細胞ベースのβ−ラクタマーゼレポータ遺伝子アッセイ）、ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、２００４年、第３３４巻、ｐ．３４４参照。
【０２２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスも包含する。本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はそれらの変法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び通常の合成法を使用して、容易に調製し得る。これらの反応においては、さらに詳しくは言及しないが、それ自体が当業者には公知の変形を利用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための別の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を鑑みれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。別に示さない限り、全ての変数は、上記に定義した通りである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものにすぎない。
【０２２２】
一般スキーム
スキームＡ−１
【０２２３】
【化７４】
0005913091.tif 000075
【０２２４】
４−アザインドールコアを含有する類似体の合成は、適宜に保護された２−アミノ−５−ニトロピリジン２から出発し、これを次に、得られた遊離アミノ基をＮａＮＯ２及びＳｎＣｌ２の作用によりそのヒドラジンに変換する目的で、接触水素化により還元し得る。得られたピリジルヒドラジンをケトンと縮合させてよく、次にフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）のインドール環化条件に置いて、インドール６を得る。酸性下でのアセチル基の脱保護は、強酸を使用することにより達成可能であり、ジアミンを遊離し、これを、さらに反応性のあるアニリン窒素上で、ＨＡＴＵなどの標準的なカップリング剤を用いて選択的にカップリングし得る。次に、アミノピリジン基を、アミド結合形成試薬の存在下、塩化アセチル又はカルボン酸などの試薬でアシル化し得る。
【０２２５】
スキームＡ−２
【０２２６】
【化７５】
0005913091.tif 000076
【０２２７】
２−ブロモ−３−アミノピリジンを、標準的なソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、これにより、中間体５が得られ、これはＴＦＡＡに媒介される環化を受けることができ、これにより、４−アザインドール化合物６が得られる。ＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除去してよく、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。
【０２２８】
スキームＢ
【０２２９】
【化７６】
0005913091.tif 000077
【０２３０】
６−アザインドールコアを含有する骨格Ｂの合成は、４−メチルピリジン類似体２の、ＢｕＬｉなどの強塩基を用いたメタレーション、及び得られたアニオンを３のようなアシル化剤でクエンチすることにより達成し得る。中間体４は、ＨＢｒのような強酸の作用により一括して脱保護することができ、これにより、ジアミノアザインドール構造５が得られる。双方のアミノ基は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。化合物６は、Ｃ−３インドール位において、ＮＣＳなどの求電子試薬でさらに官能基化し得る。
【０２３１】
スキームＣ
【０２３２】
【化７７】
0005913091.tif 000078
【０２３３】
ヨードアミノピリジン２を、標準的なソノガシラカップリング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、これにより、中間体５が得られ、これは、ＫＯｔＢｕなどの試薬を用いて、塩基に媒介される環化を受け得て、７−アザインドール化合物４が得られる。ＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除去し得て、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。次に化合物６を、水素及び触媒を用いて還元し、次いでカルボン酸とＨＡＴＵとを用いて２回目のカップリングを行ない、８を得る。ＮＣＳなどの求電子試薬で８を処理して、所望の化合物を得る。
【０２３４】
スキームＤ
【０２３５】
【化７８】
0005913091.tif 000079
【０２３６】
Ｄシリーズの化合物は、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で、ジカルボニル中間体２を２−アミノピリミジン誘導体と反応させることで合成し得る。得られた複素環は、第三級アミン塩基の存在下で、プロリンなどのアミノ酸のブロモケトン類似体を用いてアルキル化し得る。ニトロ基は還元可能であり、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化することができ、これにより、最終生成物を得る。
【０２３７】
スキームＥ−１
【０２３８】
【化７９】
0005913091.tif 000080
【０２３９】
骨格Ｅ−１は、ポリリン酸などの脱水剤の存在下で、１のような安息香酸誘導体をフェニレンジアミン対応物２と縮合させることで調製し得る。得られたアニリンは、適宜置換されたカルボン酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンと、アミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いてアシル化することができ、次に酸性条件下で置いて、Ｂｏｃ基を除去し得る。化合物４は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いて、再度カップリングし得る。５におけるニトロ基を、接触水素化条件下で還元することができ、得られたアニリンを種々のアミンとさらにカップリングして、目的化合物を得る。
【０２４０】
スキームＥ−２
【０２４１】
【化８０】
0005913091.tif 000081
【０２４２】
骨格Ｅ−２は、安息香酸誘導体を、フェニレンジアミン類似体、及びＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬と反応させることにより調製することができ、これにより、アミド３を得て、これをＨＯＡｃなどの試薬と共に加熱することで脱水環化し得る。得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いて、アシル化することができ、これにより、中間体５を得る。ニトロ基を、接触水素化の条件下で還元し、得られたアニリンを、適宜置換された塩化スルホニルと第三級アミン塩基とを用いてスルホニル化することができ、これにより、目的化合物を得る。
【０２４３】
スキームＦ
【０２４４】
【化８１】
0005913091.tif 000082
【０２４５】
骨格Ｆは、ポリリン酸などの脱水剤の存在下で、１のような安息香酸誘導体をアミノフェノール対応物２と縮合させることにより調製し得る。得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンと、アミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いてアシル化することができ、次に酸性条件下に置いて、Ｂｏｃ基を除去し得る。化合物４は、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いて、再度カップリングし得る。
【０２４６】
スキームＧ−１
【０２４７】
【化８２】
0005913091.tif 000083
【０２４８】
ベンゾフラン構造Ｇをもつ化合物は、第三級アミン塩基の存在下で、適宜置換されたサリチルアルデヒドを４−ニトロベンジルブロミドなどのハロゲン化ベンジルと反応させることにより調製することができ、これにより、エーテル２を得る。ベンジリックエーテルを、ＤＢＵなどの塩基で処理し、高温に加熱して、ベンゾフラン３への環化を達成し得る。３のニトロ基を、接触水素化の条件下で還元してよく、得られたアニリンを種々のカルボン酸とカップリングさせて、目的化合物Ｇ−１を得る。
【０２４９】
スキームＧ−２
【０２５０】
【化８３】
0005913091.tif 000084
【０２５１】
ベンゾフラン構造Ｇをもつ、異なって置換された化合物（Ｒ、Ｒ’）については、適宜置換されたブロモサリチルアルデヒドを、第三級アミン塩基の存在下で、４−ニトロベンジルブロミドなどのハロゲン化ベンジルと反応させることにより、その化合物の修飾をすることができ、これにより、エーテル２を得る。ベンジリックエーテルを、ＤＢＵなどの塩基で処理し、高温に加熱して、ベンゾフラン３への環化を達成し得る。臭化アリールを、ＬＨＭＤＳ及びパラジウム触媒との反応により、アリールアミンへ変換することができ、これにより、４を得て、これを適宜置換されたカルボン酸へカップリングすることができ、これにより、５を得る。５のニトロ基を、接触水素化条件下で還元してよく、得られたアニリンを第２のカルボン酸類似体とカップリングさせることができ、これにより、目的化合物Ｇ−２を得る。
【０２５２】
スキームＨ
【０２５３】
【化８４】
0005913091.tif 000085
【０２５４】
適宜置換されたアミノピリミジンは、４’−ニトロ−２−ブロモベンゾフェノンなどの適宜置換されたケトンを用いてアシル化した後に、ＭｅＯＨなどの溶媒、及びＨＢｒなどの酸供給源中で加熱することにより脱水環化し得る。得られた複素環式ニトロ化合物を、ＳｎＣｌ２などの試薬で還元することにより、芳香族アミンへ変換し得る。最終化合物Ｈは、４を、適宜置換されたカルボン酸、及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵと反応させることによって得られる。
【０２５５】
スキームＩ
【０２５６】
【化８５】
0005913091.tif 000086
【０２５７】
スキームＩの化合物は、適宜置換されたアミノピリジンを、４’−ニトロ−２−ブロモベンゾフェノンと、アセトンなどの溶媒中で加熱することにより反応させること、次にメタノール及び、ＨＢｒなどの酸供給源を用いた脱水環化反応を行なうことにより調製し得る。得られた複素環式ニトロ化合物３は、ＳｎＣｌ２などの試薬を用いて還元することで、芳香族アミンへ変換し得る。最終化合物は、４を、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬と反応させることにより得られる。
【０２５８】
スキームＪ
【０２５９】
【化８６】
0005913091.tif 000087
【０２６０】
スキームＪの化合物は、インドールボロン酸を、標準的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条件下、適宜置換された２−ブロモインドール、例えば２、とカップリングさせることで調製し得る。保護基は、ＨＣｌで除去してよく、４のニトロ基を、接触水素化条件下で還元し得る。最後から２番目のジアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、これにより、目的の中心骨格をもつ化合物を得る。
【０２６１】
スキームＫ−１
【０２６２】
【化８７】
0005913091.tif 000088
【０２６３】
インドールコア骨格Ｋをもつ化合物の合成は、アリールヒドラジン及びケトン、例えば２へ向かって出発する、標準的なフィッシャーのインドール合成プロトコールを用いて調製し得る。臭化アリールの、アリールアミン４への変換は、ＬＨＭＤＳを用いたＰｄ触媒反応により行ない得る。ニトロ基は還元可能であり、ジアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、これにより、目的の骨格をもつ化合物を得る。
【０２６４】
スキームＫ−２
【０２６５】
【化８８】
0005913091.tif 000089
【０２６６】
別の方法では、インドールＫは、適宜に保護及び置換されたアミノインドール３から出発して調製し得る。リチオ化及びボロナートエステルを用いたクエンチングにより、キー中間体４を得、これを適宜置換されたアリール又はハロゲン化ヘテロアリールへカップリングさせることができ、これにより、目的物５を得る。Ｂｏｃ基は、酸で除去することができ、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせてよい。７のニトロ基は、還元可能であり、第２のアミドカップリング反応によりカップリングさせることができ、これにより、所望の化合物を得る。
【０２６７】
スキームＬ
【０２６８】
【化８９】
0005913091.tif 000090
【０２６９】
四環式インドール骨格Ｌは、上記スキームに概説した通りに調製し得る。カルボン酸誘導体２を、ＰＰＡを用いて環化することで、ケトン３を得ることができ、これは、適宜置換されたフェニルヒドラジンを用いたフィッシャーインドール反応を受けて、４が得られる。アセトアミド基を、酸性条件下で脱保護することができ、得られたアリールアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせて、目的骨格をもつ化合物を得る。
【０２７０】
スキームＭ−１
【０２７１】
【化９０】
0005913091.tif 000091
【０２７２】
骨格Ｍ−１化合物は、標準的なアミド結合形成法を用いて、プロリン２をアミノケトン１へカップリングさせることにより調製可能であり、これにより３が得られ、これを高温で酢酸アンモニウムと共に加熱することで環化し得る。中間体４は、例えば、標準的なスズキ型の条件を用いて、インドールボロン酸にカップリングさせてよい。Ｂｏｃ基は、酸で除去してよく、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができる。ピロリジン保護基は、水素化条件下で除去することができ、これにより、得られたアミンを、第２のアミドカップリング反応によりカップリングさせて、所望の化合物を得る。
【０２７３】
スキームＭ−２
【０２７４】
【化９１】
0005913091.tif 000092
【０２７５】
骨格Ｍ−２化合物は、プロリン１を４−エチニルベンゼンのアニオンと反応させることにより調製可能であり、中間体ケトン２を得て、これを、ヒドラジンを用いて環化し得る。中間体３は、例えば、標準的なスズキ型の条件を用いて、インドールボロン酸にカップリングさせることができる。Ｂｏｃ基は、酸で除去することができ、得られたアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせてよい。ピロリジン保護基は、水素化条件下で除去してよく、得られたアミンを、第２のアミドカップリング反応によりカップリングさせて、所望の化合物を得る。
【０２７６】
スキームＭ−３
【０２７７】
【化９２】
0005913091.tif 000093
【０２７８】
骨格Ｍのチアゾール類似体は、Ｚ−プロリンチオアミド２をアルファ−ブロモアセトフェノンと環化縮合反応することにより調製し得る。生成物３は、スキームＭ−２に記載されたものと同様の方法論を用いて、最終化合物へ加工し得る。
【０２７９】
スキームＭ−４
【０２８０】
【化９３】
0005913091.tif 000094
【０２８１】
骨格Ｍのイミダゾール類似体は、Ｚ−プロリンブロモメチルケトン１を芳香族アミジン誘導体と環化縮合反応することにより調製し得る。生成物３は、スキームＭ−２に記載されたものと同様の方法論を用いて、最終化合物へ加工し得る。
【０２８２】
スキームＭ−５
【０２８３】
【化９４】
0005913091.tif 000095
【０２８４】
異性体型イミダゾールは、アンモニアの存在下で、保護されたアミノ酸アルデヒド、例えば１、及びグリオキサールから出発して調製し得る。得られたイミダゾール２を、ＮＢＳでハロゲン化し、これに、官能基化されたインドールボロナートエステル、例えば４とのＰｄ触媒クロスカップリング反応を続けてよい。脱保護、還元、及び適宜置換されたカルボン酸とアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いたカップリングにより、中間体８が得られる。第２の脱保護／アミドカップリング法により、目的のＭ−５骨格が得られる。
【０２８５】
スキームＭ−６
【０２８６】
【化９５】
0005913091.tif 000096
【０２８７】
オキサジアゾール化合物は、インドールヒドラドン２から出発し、Ｚ−プロリンなどのアミノ酸へカップリングさせて調製し得る。中間体３の脱水環化は、ＴＰＰ／ヨウ素などの試薬を用いて行うことができ、これにより、所望のオキサジアゾールを得て、これをインドール窒素上で、Ｂｏｃ無水物によって保護し得る。ボロン酸官能基の導入により、置換されたハロゲン化アリール７とのカップリングに向けて化合物６を活性化し、中間体８を得る。ｃｂｚ及びＢｏｃ基の除去により、最後から２番目の構造１０が得られ、これを適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬を用いてカップリングしてよく、目的のＭ−６を得る。
【０２８８】
スキームＭ−７
【０２８９】
【化９６】
0005913091.tif 000097
【０２９０】
骨格Ｍのオキサジアゾール類似体は、ジアシルヒドラジン２の環化縮合反応により調製し得る。スキームＭ−１に記載されたものと同様の方法論を用いて、複素環式ボロン酸へカップリングさせることで、目的化合物が得られる。
【０２９１】
スキームＭ−８
【０２９２】
【化９７】
0005913091.tif 000098
【０２９３】
ベンゾフラン化合物を含有する２個のイミダゾールは、アンモニアの存在下で、保護されたアミノ酸アルデヒド、例えば２、及びグリオキサールから出発して調製し得る。得られたイミダゾール３を、ＮＢＳでハロゲン化し、最終的に中間体５を得ることができ、これを、官能基化されたボロナートエステル、例えば１１へカップリングさせることができ、これにより、１２を得る。脱保護、及び適宜置換されたカルボン酸とアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いたカップリングにより、目的のＭ−８骨格が得られる。
【０２９４】
スキームＭ−９
【０２９５】
【化９８】
0005913091.tif 000099
【０２９６】
ベンゾフランの別の合成は、ベンゾフラン１から出発し、これをボロナートエステル２へ変換することができ、次にこれを適宜置換されたハロゲン化アリールへカップリングさせて、５を得ることにより実現し得る。続いて中間体５を、官能基化されたボロナートエステルへ変換し得て、スキームＭ−８に記載されたものと同様の方法で、最終生成物へ変換することができる。
【０２９７】
スキームＭ−１０
【０２９８】
【化９９】
0005913091.tif 000100
【０２９９】
ベンゾオキサゾール３は、ポリリン酸の存在下で、適切な置換安息香酸及びアミノフェノール、例えば２、から出発して調製し得る。かかる生成物は、標準的な方法を用いて、対応するボロナートエステルへ変換し得る。続いて中間体４を、Ｐｄ（ＩＩ）触媒の存在下で、ハロゲン化複素環化合物へカップリングさせることができ、これにより、化合物５を得る。脱保護及び、適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵを用いたカップリングにより、目的のＭ−１０骨格が得られる。
【０３００】
スキームＮ−１
【０３０１】
【化１００】
0005913091.tif 000101
【０３０２】
スキームＮ−１の化合物は、ヒドラジン１を、マイクロ波反応器内で、極性非プロトン性溶媒、例えばＮＭＰ中で、ケトン２と共に加熱することにより調製し得る。インドールアセトアミド３を、ＨＣｌなどの強酸で脱保護し得る。得られたアリールアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせてよく、目的の骨格の化合物を得る。
【０３０３】
スキームＮ−２
【０３０４】
【化１０１】
0005913091.tif 000102
【０３０５】
ヨードアニリン１を、標準的なソノガシラカップリング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、これにより、中間体２を得、これは臭化インジウムなどの試薬を用いた環化を受けて、インドール化合物３を得る。ＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除去するこができ、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。次いで、化合物５を、水素及び触媒を用いて還元することができ、次にカルボン酸及びＨＡＴＵを用いて２回目のカップリングを行ない得て、所望の化合物を得る。
【０３０６】
スキームＮ−３
【０３０７】
【化１０２】
0005913091.tif 000103
【０３０８】
スキームＮ−２をわずかに変更して、ヨードアニリン１を、標準的なソノガシラカップリング法を用いて、末端置換アルキンへカップリングさせることができ、中間体２を得、これは塩化パラジウム／塩化第二鉄などの試薬を用いた環化を受けることができ、これにより、インドール化合物３を得る。化合物３を、次にＨ２を用いて還元してよく、かつＨＣｌ水溶液などの強酸により保護基を除去することができ、得られたアミンを、適宜置換されたカルボン酸と、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とを用いてアシル化し得る。
【０３０９】
スキームＯ
【０３１０】
【化１０３】
0005913091.tif 000104
【０３１１】
骨格Ｏは、保護されたプロリン化合物（例えばＣｂｚ）を、フェニレンジアミン類似体及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵと反応させることにより調製可能であり、これにより、アミド３を得て、これをＨＯＡｃなどの試薬と共に加熱することにより脱水環化し得る。得られたベンゾイミダゾールを、標準的なスズキ条件を用いて、インドールボロン酸誘導体へカップリングすることができ、これにより、５を得る。酸を用いたＢｏｃ基の除去により、７を得て、これを適宜置換されたカルボン酸、例えばＢｏｃ−Ｌ−プロリンと、アミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵとを用いてアシル化することができ、これにより、中間体７を得る。Ｃｂｚ基は、接触水素化条件下で還元可能であり、Ｂｏｃ基は酸で脱保護することができ、これにより、最後から２番目の化合物９を得る。９とカルボン酸との間のアミド結合形成により、目的化合物が得られる。
【０３１２】
スキームＰ−１
【０３１３】
【化１０４】
0005913091.tif 000105
【０３１４】
複素環は、Ｎ−ハロスクシンイミドなどの、求電子試薬の作用により、Ｃ−３においてハロゲン化することができ、これにより、目的のＰ−１を得る。
【０３１５】
スキームＰ−２
【０３１６】
【化１０５】
0005913091.tif 000106
【０３１７】
複素環を、求電子フッ素化剤、例えばセレクトフルオール（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ）、の作用により、Ｃ−３においてフッ素化してよく、目的のＰ−１を得る。
【０３１８】
スキームＰ−３
【０３１９】
【化１０６】
0005913091.tif 000107
【０３２０】
Ｃ−３ハロゲン化化合物を、ＣｕＣＮなどのシアン化剤により、対応するシアノ類似体へ変換し得る。
【０３２１】
スキームＰ−４
【０３２２】
【化１０７】
0005913091.tif 000108
【０３２３】
スキームＰ−４の化合物を、アシル化インドールにより、グリニャール試薬及び塩化亜鉛を用いて官能基化し得る。
【０３２４】
スキームＰ−５
【０３２５】
【化１０８】
0005913091.tif 000109
【０３２６】
スキームＰ−５の化合物は、エチルマグネシウムブロミドなどの塩基を用いてインドールを脱プロトン化すること、及び得られた中間体をイソシアン酸クロロスルホニルで処理することにより、官能基化し得る。別法として、インドール３を、ヴィルスマイヤー−ハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）条件を用いて調製することができ、次にこれを保護し、かつスズキ条件下でカップリングさせて、中間体５を得てもよい。アルデヒドは、カルボン酸生成のための標準的な方法論を用いて酸化し得る。インドールカルボン酸６は、ＨＡＴＵなどの試薬を用いてアミンへカップリングして７を得てもよく、これをニトロ基の還元、Ｂｏｃ基の脱保護、及びアニリンの、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬に対するカップリングにより、さらに官能基化することができる。
【０３２７】
スキームＰ−６
【０３２８】
【化１０９】
0005913091.tif 000110
【０３２９】
Ｃ−３ハロゲン化化合物は、標準的なスズキ条件を用いて、多様なアルキル及びアリールボロン酸へカップリングすることができる。
【０３３０】
スキームＱ
【０３３１】
【化１１０】
0005913091.tif 000111
【０３３２】
スキームＱの化合物は、ラクタム１から出発して調製し得る。エチルクロロホルマートと反応させ、生成物を、炭酸アンモニウムなどの穏やかな塩基で処理することで、中間体３を得て、これを、対応するビニルトリフラート４へ変換することにより、カップリングに向けて活性化し得る。ソノガシラカップリングにより、化合物５を得て、これを鉄及び塩化アンモニウムで還元して、アニリン６を得てよい。インドールを脱保護し、アニリンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬に対しカップリングさせて、所望の目的物を得る。
【０３３３】
スキームＲ
【０３３４】
【化１１１】
0005913091.tif 000112
【０３３５】
スキームＫ−１からのアニリンを、適宜置換されたカルボン酸及びカップリング剤を用いたアミドカップリングすることにより、中間体２を得てよく、これを次に、Ｐｄ触媒クロスカップリング反応にすることができ、これにより、最終目的物Ｒを得る。
【０３３６】
スキームＳ
【０３３７】
【化１１２】
0005913091.tif 000113
【０３３８】
スキームＳの化合物は、標準的なスズキ条件下で、５などの、適宜置換された２−ブロモベンゾオキサゾールとインドールボロン酸をカップリングさせることで調製し得る。６のニトロ基は、接触水素化条件下で還元してよく、保護基をＨＣｌで除去することができる。最後から２番目のジアミンを、適宜置換されたカルボン酸及び、ＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができ、これにより、目的の中心骨格を得る。
【０３３９】
スキームＴ
【０３４０】
【化１１３】
0005913091.tif 000114
【０３４１】
スキームＴの化合物は、確立されたフィッシャーのインドール条件を用いて、適宜置換されたフェノール３及び、４などのヒドラジン試薬から出発して調製し得る。次に、標準的な条件を用いて、インドールの３位を官能基化するか、又はインドールのＮＨをＣ−２芳香族環上へ環化することができ、これにより、四環式化合物８を得て、これを次に、標準的な方法を用いて、対応するボロナートエステルに変換し得る。次に中間体９を、Ｐｄ（ＩＩ）触媒の存在下で、複素環ハロゲン化物へカップリングすることができ、これにより、化合物１０を得る。脱保護及び、適宜置換されたカルボン酸及びアミド結合形成試薬、例えばＨＡＴＵを用いたカップリングにより、目的のＴ骨格が得られる。
【０３４２】
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものにすぎない。実施例は、本発明の範囲及び精神を限定するものと理解されるべきではない。
【０３４３】
【化１１４−１】
0005913091.tif 000115
【０３４４】
【化１１４−２】
0005913091.tif 000116
【０３４５】
【化１１４−３】
0005913091.tif 000117
【０３４６】
【化１１４−４】
0005913091.tif 000118
【０３４７】
実施例
実施例１−  Ｎ−｛４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
【０３４８】
【化１１５】
0005913091.tif 000119
【０３４９】
工程１
【０３５０】
【化１１６】
0005913091.tif 000120
【０３５１】
ピリジン  ２００ｍＬ中の、２−アミノ−５−ニトロピリジン（２５．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ  ０．５ｇの懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（３７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。混合物を，室温で５時間攪拌した。揮発性物質を、真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄して、灰白色の固体を得た（２８ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８２．
【０３５２】
工程２
【０３５３】
【化１１７】
0005913091.tif 000121
【０３５４】
ＭｅＯＨ  ３００ｍＬ中の、２−アセトアミド−５−ニトロピリジン（２８ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）の不均一な混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中で６時間攪拌した。混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）を通してろ過し、真空中で濃縮して、固体（２０．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５２．
【０３５５】
工程３
【０３５６】
【化１１８】
0005913091.tif 000122
【０３５７】
ＮａＮＯ２（５．４ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）中の２−アセトアミド−５−アミノピリジン（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で徐々に添加し、４５分間攪拌した。６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（４０．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間攪拌しながら、徐々に室温に温めさせた。反応混合物を、４０パーセントＫＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の化合物（３．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６７．
【０３５８】
工程４
【０３５９】
【化１１９】
0005913091.tif 000123
【０３６０】
ＥｔＯＨ  ８ｍＬ中の、工程３からの生成物（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アセチルフェニル）アセトアミド（３．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡで希釈して、ｐＨを約９．５に調整した。得られた反応混合物を、３時間還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を５％クエン酸水溶液で処理して、沈殿を生成した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥させた（３．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２６．
【０３６１】
工程５
【０３６２】
【化１２０】
0005913091.tif 000124
【０３６３】
上記の工程４からの生成物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（５ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下、９０℃で７５分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注入し、混合物の温度を室温以下に維持しながら、固体ＮａＯＨで中和した。ｉｓｏ−プロパノール及びＤＣＭ（１：３）の溶液を添加して、有機物質を取出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０９．
【０３６４】
工程６
【０３６５】
【化１２１】
0005913091.tif 000125
【０３６６】
３Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬ中の、４−アザインドール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、固体（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２５．
【０３６７】
工程７
【０３６８】
【化１２２】
0005913091.tif 000126
【０３６９】
ＣＨ３ＣＮ  １ｍＬ中の、工程６からの生成物（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酸（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応終了後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．
【０３７０】
工程８
【０３７１】
【化１２３】
0005913091.tif 000127
【０３７２】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の、工程７からの生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で攪拌した。塩化アセチル（２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，５Ｈ），７．００〜７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６３〜４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８４（ｍ，４Ｈ），２．１８〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．１０（ｍ，５Ｈ）．
【０３７３】
実施例２−３
実施例２及び３の化合物は、工程６の中間体７から出発して、同様の方法で調製した。
【０３７４】
【化１２４】
0005913091.tif 000128
【０３７５】
実施例４−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０３７６】
【化１２５】
0005913091.tif 000129
【０３７７】
工程１
【０３７８】
【化１２６】
0005913091.tif 000130
【０３７９】
ＮＢＳ（１４．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の化合物３−アミノピリジン（１４．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で分割添加し、反応を室温で３時間攪拌した。混合物を氷水（２５０ｍＬ）に注入し、３０分間攪拌した。沈殿を収集し、乾燥させて固体（７．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ）．
【０３８０】
工程２
【０３８１】
【化１２７】
0005913091.tif 000131
【０３８２】
４−エチルアセトアニリドを、実施例１、工程１に示したものと同様の方法を用いて調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
【０３８３】
工程３
【０３８４】
【化１２８】
0005913091.tif 000132
【０３８５】
Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の、３−アミノ−２，６−ジブロモピリジン（９．４１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、４−エチニルアセトアニリド（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した（８．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
【０３８６】
工程４
【０３８７】
【化１２９】
0005913091.tif 000133
【０３８８】
１，４−ジオキサン  ５０ｍＬ中の、工程３からの生成物（８．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡＡ（１０．８ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、次に１００℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水  ２００ｍＬに注入し、沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて、固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．
【０３８９】
工程５
【０３９０】
【化１３０】
0005913091.tif 000134
【０３９１】
反応は、実施例１、工程６に記載したものと同様に実施した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．
【０３９２】
工程６
【０３９３】
【化１３１】
0005913091.tif 000135
【０３９４】
ＣＨ３ＣＮ  １ｍＬ中の、工程５からの生成物（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４００）δ：７．８５〜７．７７（ｍ，５Ｈ），７．４３〜７．３６（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），２．１０〜１．８７（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０３９５】
実施例５−  （２Ｓ）−Ｎ−｛３−クロロ−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０３９６】
【化１３２】
0005913091.tif 000136
【０３９７】
工程１
【０３９８】
【化１３３】
0005913091.tif 000137
【０３９９】
ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の、２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（４．１５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の不均一な混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中で３時間攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮して、黄色の固体（３．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１２４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
【０４００】
工程２
【０４０１】
【化１３４】
0005913091.tif 000138
【０４０２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、工程１からのジアミン（３．２０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰの混合物を、５−１０℃で攪拌し、次いで塩化ピバロイル（３．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で５時間攪拌し、５％クエン酸溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物  ７．４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）．
【０４０３】
工程３
【０４０４】
【化１３５】
0005913091.tif 000139
【０４０５】
ＰｈＭｅ  ５０ｍＬ中の４−ニトロ安息香酸（１２ｇ、７２ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、ＳＯＣｌ２  ２０ｍＬを滴下添加した。添加後、懸濁液を４時間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＰｈＭｅ  ５０ｍＬと共沸して、粗酸塩化物  １４．５ｇを得た。ＤＣＭ  １００ｍＬ中の、ＴＥＡ（１０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、新たにＤＣＭ  １００ｍＬ中に調製した酸塩化物  １４．５ｇを滴下添加した。得られた混合物を、室温で５時間攪拌し、次に５％クエン酸溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥及びろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワインレブアミド  ７．０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０４０６】
工程４
【０４０７】
【化１３６】
0005913091.tif 000140
【０４０８】
ＴＨＦ中の、上記のニトロ化合物及び１０％  Ｐｄ／Ｃの不均一な混合物を、標準温度及び圧力において、Ｈ２のバルーンを用いて３時間攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８１．
【０４０９】
工程５
【０４１０】
【化１３７】
0005913091.tif 000141
【０４１１】
工程４からの生成物を、工程２に記載した条件を用いてピバロイル化した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０４１２】
工程６
【０４１３】
【化１３８】
0005913091.tif 000142
【０４１４】
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の上記の工程２から単離された化合物（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃未満に冷却した。ヘキサン中のｔ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２．５Ｍ  ３７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を−４０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ  １０ｍＬ中の工程５からの化合物（２．２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた溶液をこの温度で３０分間攪拌を継続した後、室温に温め、再度３０分間攪拌した。５％クエン酸水溶液を添加して、反応物をクエンチし、これをＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体（０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３〜８．０５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），１．３３〜１．２９（ｍ，２７Ｈ）．
【０４１５】
工程７
【０４１６】
【化１３９】
0005913091.tif 000143
【０４１７】
３３％  ＨＢｒ水溶液（１５ｍＬ）中の工程６からの生成物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、固体（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０４１８】
工程８
【０４１９】
【化１４０】
0005913091.tif 000144
【０４２０】
工程７からの生成物を、実施例１に示したものと同様の方法で、２当量のＨＡＴＵ及びＤＩＥＡを使用して、２当量のＮ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリンへカップリングさせた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８７．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．４９〜８．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７２〜７．８０（ｍ，２Ｈ），５．１５〜５．２０（ｍ，４Ｈ），４．４２〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７〜２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３１〜２．４２（ｍ，４Ｈ），１．８９〜２．１５（ｍ，６Ｈ）．
【０４２１】
工程９
【０４２２】
【化１４１】
0005913091.tif 000145
【０４２３】
無水ＴＨＦ  ２ｍＬ中の工程８からの生成物（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物  ５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．２３（ｍ，１０Ｈ），４．５３〜４．５９（ｍ，２Ｈ），３．６４〜３．７９（ｍ，８Ｈ），１．９８〜２．２５（ｍ，８Ｈ）．
【０４２４】
実施例６−  （２Ｓ）−Ｎ−｛３−クロロ−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０４２５】
【化１４２】
0005913091.tif 000146
【０４２６】
工程１
【０４２７】
【化１４３】
0005913091.tif 000147
【０４２８】
２−アミノ−５−ニトロピリジン（７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、１００ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化カリウム（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら分割添加した。溶液を、還流下に１００℃で加熱した。ヨウ化カリウム（８．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、水溶液（２０ｍＬ）として１時間にわたり滴下添加した。褐色の溶液が得られ、固体ヨウ素を還流凝縮器内で収集した。還流状態での加熱を３０分間継続し、混合物を室温に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３の注意深い添加により、混合物をｐＨ７に調整した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加した。固体チオ硫酸ナトリウムを、ヨウ素の呈色が消えるまで、激しく攪拌しながら添加した。相当量の黄色がかった固体が溶液の外に残され、これをろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて黄色の固体（１０．５ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２分画を、シリコン処理濾紙を通してろ過し、蒸発させて、黄色の固体（２．４ｇ）を得た。固体を合わせ、所望のヨードピリジン（１２．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０４２９】
工程２
【０４３０】
【化１４４】
0005913091.tif 000148
【０４３１】
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ヨウ化物（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４−エチニルアセトアニリド（６３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、室温で１７時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０４３２】
工程３
【０４３３】
【化１４５】
0005913091.tif 000149
【０４３４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中の工程２からの生成物（７３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５８０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、得られた沈殿をろ過して、所望の生成物を黄色の固体（６８０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９７．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０４３５】
工程４
【０４３６】
【化１４６】
0005913091.tif 000150
【０４３７】
アセチル基の除去のための合成法は、実施例１、工程６で使用したものと同様であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８５．
【０４３８】
工程５
【０４３９】
【化１４７】
0005913091.tif 000151
【０４４０】
工程４で調製されたアニリンへプロリン類似体をカップリングするために用いた合成法は、実施例１、工程７で使用したものと同様であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．
【０４４１】
工程６
【０４４２】
【化１４８】
0005913091.tif 000152
【０４４３】
ＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の、工程６からの生成物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃの不均一な混合物を、１０ｐｓｉのＨ２中で３時間攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固体（１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．
【０４４４】
工程７
【０４４５】
【化１４９】
0005913091.tif 000153
【０４４６】
工程６からの生成物を、実施例１に示したものと同様の方法で、１当量のＨＡＴＵ及びＤＩＥＡを用いて、１当量のＮ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリンへカップリングした。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．５６（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．７６（ｍ，８Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，８Ｈ）．
【０４４７】
工程８
【０４４８】
【化１５０】
0005913091.tif 000154
【０４４９】
無水ＴＨＦ  ４ｍＬ中の工程７からの生成物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２９（ｍ，１０Ｈ），４．５２〜４．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．７８（ｍ，８Ｈ），１．９０〜２．２９（ｍ，８Ｈ）．
【０４５０】
実施例７−  Ｎ−［４−（３−オキソ−７−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−３，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル］−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
【０４５１】
【化１５１】
0005913091.tif 000155
【０４５２】
工程１
【０４５３】
【化１５２】
0005913091.tif 000156
【０４５４】
ＤＭＳＯ  １００ｍｌ中の４−ニトロアセトフェノン（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、４８％  ＨＢｒ水溶液（４２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液をオープンフラスコ内で、５５℃で攪拌し、反応をＴＬＣで追跡した。出発物質が消費された時点で、溶液を氷に注入した。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で、室温で真空乾燥させた。
【０４５５】
工程２
【０４５６】
【化１５３】
0005913091.tif 000157
【０４５７】
アリールグリオキサール水和物（５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の複素環式アミン（２．７７３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のスラリーへ、一度に添加した。得られた懸濁液を、新たに蒸留されたＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ  １滴で処理し、ほとんどのアミンが使い果たされるまで攪拌した。反応生成物を、濃稠な、濃い色の反応混合物のろ過により、水和物として単離した。濃縮によって得られた残渣を、冷却させ、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５６．
【０４５８】
工程３
【０４５９】
【化１５４】
0005913091.tif 000158
【０４６０】
無水エーテル（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−保護プロリン（１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−２５℃で攪拌した。この溶液に、ＴＥＡ（４２．８ｍｏｌ、４．０８ｍｌ）及びエチルクロロホルマート（４２．８ｍｍｏｌ、２．６４．１４ｍｌ）を添加した。溶液をさらに３０分間攪拌し、次に温度を−１０℃に達するようにし、エーテル中のジアゾメタン（２−３当量）を滴下添加した。懸濁液を、さらに３時間攪拌し、室温に達するようにした。トリエチルアミン塩酸塩を次にろ別し、ろ液をその元の体積の半分まで蒸発させた。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５８．
【０４６１】
工程４
【０４６２】
【化１５５】
0005913091.tif 000159
【０４６３】
氷酢酸（２５ｍｌ）中のａ−ジアゾケトン（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、攪拌しながら、４８％  ＨＢｒ（２．８ｍＬ）を滴下して処理した。１時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。溶媒の蒸発と、エーテル／石油エーテルからの結晶化により、純粋な生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１０．
【０４６４】
工程５
【０４６５】
【化１５６】
0005913091.tif 000160
【０４６６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、工程４からの生成物（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び工程２からの複素環（３４７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）と共に一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６．
【０４６７】
工程６
【０４６８】
【化１５７】
0005913091.tif 000161
【０４６９】
無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の工程５からの生成物（１８０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化第一スズ二水和物（４１８．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水（５０ｍｌ）に注入し、飽和ＮａＯＨ（１００ｍｌ）の添加によりｐＨを強アルカリ性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）４５６．
【０４７０】
工程７
【０４７１】
【化１５８】
0005913091.tif 000162
【０４７２】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の、工程６からの生成物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４６．０８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０．１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（７４．８６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，１２Ｈ），４．４１〜４．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２〜３．８０（ｍ，１２Ｈ），２．２６〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，６Ｈ）．
【０４７３】
実施例８−  （２Ｓ）−１−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０４７４】
【化１５９】
0005913091.tif 000163
【０４７５】
工程１
【０４７６】
【化１６０】
0005913091.tif 000164
【０４７７】
ｐ−アミノ安息香酸（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びニトロフェニレンジアミン（０．２２１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（３０ｍＬ）へ添加した。混合物を、２１０℃で２０分間攪拌した。次にこれを氷水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の化合物  ２００ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）．
【０４７８】
工程２
【０４７９】
【化１６１】
0005913091.tif 000165
【０４８０】
上記の工程１からの化合物（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（１．５２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）により精製して、所望の化合物  １．２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０４８１】
工程３
【０４８２】
【化１６２】
0005913091.tif 000166
【０４８３】
工程２からの化合物（０．６００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。得られた化合物を、高真空下に乾燥させて、所望の化合物  ３７０ｍｇを得た。
【０４８４】
工程４
【０４８５】
【化１６３】
0005913091.tif 000167
【０４８６】
工程３からの生成物（０．３７０ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）により精製して、所望の化合物  ３００ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：０．８８３（ｓ，１Ｈ），０．８７−０．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０４８７】
工程５
【０４８８】
【化１６４】
0005913091.tif 000168
【０４８９】
工程４からの生成物（０．３００ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）をＮ２下で添加した。反応物を、Ｈ２下、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを、セライトを通してろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物２３４ｍｇを得た。
【０４９０】
工程６
【０４９１】
【化１６５】
0005913091.tif 000169
【０４９２】
工程５からの生成物（０．３７０ｇ、粗生成物）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１５７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／１００：１）により精製して、目的化合物  ３００ｍｇを得た。
【０４９３】
工程７
【０４９４】
【化１６６】
0005913091.tif 000170
【０４９５】
工程６からの生成物（０．６００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を高真空下で乾燥させて、３７０ｍｇの所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），９．１８−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０４９６】
工程８
【０４９７】
【化１６７】
0005913091.tif 000171
【０４９８】
工程７からの生成物（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（０．０１８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５９ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ精製により精製して、最終生成物  １２ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７３−７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，４Ｈ）．
【０４９９】
実施例９−１５
実施例９−１５の化合物は、実施例８に類似した方法で調製した。
【０５００】
【化１６８−１】
0005913091.tif 000172
【０５０１】
【化１６８−２】
0005913091.tif 000173
【０５０２】
実施例１６−  ベンジル（２Ｓ）−２−｛［４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
【０５０３】
【化１６９】
0005913091.tif 000174
【０５０４】
工程１
【０５０５】
【化１７０】
0005913091.tif 000175
【０５０６】
ＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミノ安息香酸（１．８６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロフェニレンジアミン（１．０ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８７５ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．５ｇ、９．８０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムにより精製して、化合物  ４００ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋１）．
【０５０７】
工程２
【０５０８】
【化１７１】
0005913091.tif 000176
【０５０９】
上記の工程１からの化合物（０．６００ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．１５８ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（９．３ｍＬ）中に取った。反応物を、１２０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、氷水に注入した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の化合物  １２０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９５−９．０１（ｍ，２Ｈ），８．８１−８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．
【０５１０】
工程３
【０５１１】
【化１７２】
0005913091.tif 000177
【０５１２】
ＤＭＦ中のアニリン（０．２００ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１８６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．３２９ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムにより精製して、所望の生成物  １５０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７０−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，９Ｈ）．
【０５１３】
工程４
【０５１４】
【化１７３】
0005913091.tif 000178
【０５１５】
上記の工程３からの化合物（０．２００ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をアルゴン下で添加し、反応物をＨ２中で２時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ別し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物  １８０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．４１（ｍ，９Ｈ）．
【０５１６】
工程５
【０５１７】
【化１７４】
0005913091.tif 000179
【０５１８】
ＴＨＦ中の上記の工程４からの化合物（０．１９６ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０７０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０８８ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。反応物を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、調製用ＴＬＣで精製して、所望の化合物  １１０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９８−８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０５１９】
工程６
【０５２０】
【化１７５】
0005913091.tif 000180
【０５２１】
上記の工程５からの生成物（０．１８０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（５．０ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させた。これを、さらに精製することなく、直接使用した。残渣を、ＤＭＦ中に取り、安息香酸（０．０４２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２０ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．１４３ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムにより精製して、最終生成物  ４０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９２−７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．６８（ｍ，１４Ｈ），６．８１−６．８３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０５２２】
実施例１７−  （２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−｛４−［５−（｛［（２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０５２３】
【化１７６】
0005913091.tif 000181
【０５２４】
工程１
【０５２５】
【化１７７】
0005913091.tif 000182
【０５２６】
ｐ−アミノ安息香酸（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジアミノフェノール（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で合わせ、ＰＰＡ  １２ｍＬで処理した。得られた溶液を、２００℃で３０分間加熱した。黒色の溶液を氷上に注入し、得られた黄色の固体を収集した（１．１２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．２−１０．５（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．８０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）．
【０５２７】
工程２
【０５２８】
【化１７８】
0005913091.tif 000183
【０５２９】
上記の工程１からの生成物（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．０９８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、所望の化合物  １００ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋１）．
【０５３０】
工程３
【０５３１】
【化１７９】
0005913091.tif 000184
【０５３２】
上記の工程２からの生成物（０．１００ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３．０ｍＬ）中で、室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を高真空下で乾燥させて、所望の化合物  ８０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）．
【０５３３】
工程４
【０５３４】
【化１８０】
0005913091.tif 000185
【０５３５】
工程３からの化合物（０．０８０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパン酸（０．０８６ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４６ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に取り、室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ精製により精製して、目的生成物  １０８ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．２−１０．５（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．８０（ｍ，１４Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，７Ｈ），１．８０−２．４（ｍ，９Ｈ）．
【０５３６】
実施例１８−  （２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−｛４−［５−（｛［（２Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾフラン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０５３７】
【化１８１】
0005913091.tif 000186
【０５３８】
工程１
【０５３９】
【化１８２】
0005913091.tif 000187
【０５４０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ニトロサリチルアルデヒド（１．０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ニトロベンジルブロミド（１．３３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間還流した。反応物を冷却し、固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空で乾燥させて、所望の化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）．
【０５４１】
工程２
【０５４２】
【化１８３】
0005913091.tif 000188
【０５４３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、工程１からの目的化合物（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、得られた固体をろ別し、ＥｔＯＨで充分に洗浄して、所望の化合物  ９２７ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０−８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０５４４】
工程３
【０５４５】
【化１８４】
0005913091.tif 000189
【０５４６】
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中の上記の工程２からの生成物（０．０５０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．８ｍＬ）、Ｆｅ（０．０５４ｇ）、及びＨＣｌ（１．１μＬ）を添加した。反応物を、１１０℃で３時間加熱した。次いで、固体をろ別し、有機層を濃縮して、所望の化合物  ４０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋１）．
【０５４７】
工程４
【０５４８】
【化１８５】
0005913091.tif 000190
【０５４９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記の工程３からの生成物（０．０２０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（０．０４２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（０．１０１ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌し、食塩水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の化合物  ３０ｍｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋１）．
【０５５０】
工程５
【０５５１】
【化１８６】
0005913091.tif 000191
【０５５２】
工程４からの生成物（０．７０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去して、所望のプロリン化合物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。３−フェニルプロパン酸（０．４２８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取り、プロリン化合物（０．５００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（（０．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と反応させた。反応物を室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、食塩水へ注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物  ３０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５−９．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．３１（ｍ，９Ｈ），６．９０−６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ：６８３（Ｍ＋１）．
【０５５３】
実施例１９−  Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−Ｌ−プロリンアミド
【０５５４】
【化１８７】
0005913091.tif 000192
【０５５５】
工程１
【０５５６】
【化１８８】
0005913091.tif 000193
【０５５７】
Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、０．４９７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のブロモサリチルアルデヒド（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次にこれに、化合物４−ニトロベンジルブロミド（５４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、ろ過し、ろ液を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。生成物をジオキサンから再結晶化して、白色固体（５０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，１８Ｈ）
【０５５８】
工程２
【０５５９】
【化１８９】
0005913091.tif 000194
【０５６０】
ＤＢＵ（９ｍＬ、６１．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１０ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を、１時間加熱還流し、冷却し、ろ過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、空気中で乾燥させて、黄色の固体（６．５ｇ）を得た。
【０５６１】
工程３
【０５６２】
【化１９０】
0005913091.tif 000195
【０５６３】
ＰｔＢｕ３（１．９３ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の、工程２からの生成物（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（１８．９ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に調整し、次に０．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝８〜９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥及び濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨから再結晶化して、生成物を褐色の固体として得た。
【０５６４】
工程４
【０５６５】
【化１９１】
0005913091.tif 000196
【０５６６】
工程３からの生成物（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｒ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次にこれにＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ろ過した。ケークを水で洗浄し、乾燥させ；固体を精製することなく、次の工程に使用した。
【０５６７】
工程５
【０５６８】
【化１９２】
0005913091.tif 000197
【０５６９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ラネーＮｉ（０．２ｍｇ）を触媒として用いて水素化した。Ｈ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、反応スラリーを、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物  ０．３３ｇを得た。
【０５７０】
工程６
【０５７１】
【化１９３】
0005913091.tif 000198
【０５７２】
Ａｃ２Ｏ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程５からのアニリン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６５−７．７４（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９３−．３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０２−３．１７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９８−１．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）．
【０５７３】
実施例２０−３６
実施例２０−３６の化合物は、実施例１８又は実施例１９のいずれかに記載したものと同様の方法で調製した。
【０５７４】
【化１９４−１】
0005913091.tif 000199
【０５７５】
【化１９４−２】
0005913091.tif 000200
【０５７６】
【化１９４−３】
0005913091.tif 000201
【０５７７】
実施例３７−  （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０５７８】
【化１９５】
0005913091.tif 000202
【０５７９】
工程１
【０５８０】
【化１９６】
0005913091.tif 000203
【０５８１】
ＥｔＯＨ  ４０ｍＬ中の、ピリミジン（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０ｐｓｉ下で１時間水素化した。次に混合物をろ過し、ろ液を次いで濃縮して生成物（２００ｍｇ）を得た。残渣を、ＴＨＦ  ２０ｍＬ中に溶解し、ＣｂｚＣｌ（３７５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の化合物を白色粉末（３３０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４５．
【０５８２】
工程２
【０５８３】
【化１９７】
0005913091.tif 000204
【０５８４】
アセトン  ４０ｍＬ中の、上記の工程１からの生成物（２４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流して、６時間攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ろ過し、次いでろ液をＭｅＯＨ  ３０ｍｌ中に溶解し、ＨＢｒ  ０．５ｍｌを添加し、混合物をさらに３時間加熱還流した；その後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の粉末（１２０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０．
【０５８５】
工程３
【０５８６】
【化１９８】
0005913091.tif 000205
【０５８７】
ＣＨ３ＯＨ  １０ｍＬ中に溶解された、上記の工程２からの生成物（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に３時間加熱還流した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣を精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）、所望の化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６０．
【０５８８】
工程４
【０５８９】
【化１９９】
0005913091.tif 000206
【０５９０】
工程３からの化合物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ  ５ｍｌ中に溶解し、ＨＢｒ（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、６時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮により、所望の化合物を褐色の固体（１６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２６．
【０５９１】
工程５
【０５９２】
【化２００】
0005913091.tif 000207
【０５９３】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、上記の工程４からのジアミン生成物（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４２ｍｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に混合物を濃縮し、残渣を精製して、化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５７．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１〜７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３４〜７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．６０〜４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．６９（ｍ，８Ｈ），２．２４〜１．９７（ｍ，８Ｈ）．
【０５９４】
実施例３８−  （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０５９５】
【化２０１】
0005913091.tif 000208
【０５９６】
工程１
【０５９７】
【化２０２】
0005913091.tif 000209
【０５９８】
アセトン  １００ｍＬ中の、２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロ−アルファ−ブロモアセトフェノン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１２時間加熱還流した。固体をろ過により収集し、次いでＭｅＯＨ  ２０ｍＬ中に溶解し、極微量のＨＢｒで処理した。混合物を、還流状態で１時間攪拌し、冷却し、固体をろ過により収集して、所望の生成物（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９９】
工程２
【０６００】
【化２０３】
0005913091.tif 000210
【０６０１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の上記の工程１からの生成物（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％）  ０．１ｇを添加し、懸濁液を２５ｐｓｉのＨ２下、室温で攪拌した。ろ過の後、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０２】
工程３
【０６０３】
【化２０４】
0005913091.tif 000211
【０６０４】
ＭｅＣＮ  １０ｍＬ中の、上記の工程２からのジアミン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチルプロリン（１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：９．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，１６Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，８Ｈ），２．３−１．８（ｍ，８Ｈ）．
【０６０５】
実施例３９−  （２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビインドール−５，５’−ジイルビス［１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］
【０６０６】
【化２０５】
0005913091.tif 000212
【０６０７】
工程１
【０６０８】
【化２０６】
0005913091.tif 000213
【０６０９】
１，２−ジクロロエタン  ２００ｍｌ中のラクタム（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＢｒ３（１５．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、９０℃の油浴中で還流温度にて、０．５時間加熱した（反応物は多量の沈殿を形成したが、加熱マントルが穏やかな加熱を提供し、かつ沈殿が黒ずむのを避けたことから、油浴は加熱マントル上が好ましい）。反応物を、還流温度をわずかに下回る温度に冷却し、イミダゾール（４．５７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた粘着性の懸濁液を、油浴中で、還流温度でさらに２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水  １００ｍＬを添加した。固体ＮａＨＣＯ３（約５０ｇ）を、さらなるガス発生がなくなるまで混合物に添加した。懸濁液を、ＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を、食塩水  ３００ｍＬで洗浄した。ＤＣＭ抽出物を、シリカゲルを通してろ過し、濃縮乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロロホルムから再結晶化して、所望の化合物  ５．４１ｇを白色固体として得た。ろ液を濃縮乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、さらなる所望の生成物  ２．６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４２．
【０６１０】
工程２
【０６１１】
【化２０７】
0005913091.tif 000214
【０６１２】
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１）  ５ｍＬ中の、上記の工程１からの化合物（６０２．６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、インドールボロン酸（１．０３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩加熱還流した。反応完了時に、混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を精製して、所望の生成物である化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．
【０６１３】
工程３
【０６１４】
【化２０８】
0005913091.tif 000215
【０６１５】
工程２からの生成物（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３０ｍＬ、ＭｅＯＨ中３Ｍ）に添加した。混合物を室温で２−３時間攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９３．
【０６１６】
工程４
【０６１７】
【化２０９】
0005913091.tif 000216
【０６１８】
工程３からの生成物（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）で処理した。次に混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応完了時に、Ｐｄ／Ｃをろ別し、得られた溶液を濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６３．
【０６１９】
工程５
【０６２０】
【化２１０】
0005913091.tif 000217
【０６２１】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の工程４からの生成物（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＲＣＯＯＨ（２５６．６０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了時、混合物を濃縮し、残渣を精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．１５−７．７５（ｍ，１８Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．３０（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９３．
【０６２２】
実施例４０−  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビインドール−５，５’−ジイルビス｛カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル］｝）ビスカルバマート
【０６２３】
【化２１１】
0005913091.tif 000218
【０６２４】
この化合物は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｒ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを使用し、実施例３９、工程５と同様の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．７８−７．７８（ｍ，１８Ｈ），５．４９（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．１４（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９２４．
【０６２５】
実施例４１−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］エチル｝カルバマート
【０６２６】
【化２１２】
0005913091.tif 000219
【０６２７】
工程１
【０６２８】
【化２１３】
0005913091.tif 000220
【０６２９】
酢酸（１９．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１４．５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロアセトフェノン（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流し、水（３５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して、所望の化合物  ３．１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２１−８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０６３０】
工程２
【０６３１】
【化２１４】
0005913091.tif 000221
【０６３２】
上記の工程１からの生成物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（２０ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、水／ＥｔＯＡｃ（６０／２０ｍＬ）で希釈し、さらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄して、目的生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２８−８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７−７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０６３３】
工程３
【０６３４】
【化２１５】
0005913091.tif 000222
【０６３５】
オーブン乾燥させアルゴン冷却した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、工程２からのインドール（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３  ０．０５当量を装入した。ヘキサン中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｗｔ％）の溶液（１．９３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、続いてヘキサメチルジシラザンリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の溶液を、一晩加熱還流し、次に室温に冷却した。この混合物を、氷冷した１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）に注入し、激しく攪拌した。ヘキサンを添加し、攪拌を３０分間継続した。沈殿をろ過し、冷水  ２０ｍＬで、次にＴＨＦ：ヘキサン（５：９５）溶液  ２０ｍＬで洗浄した。沈殿をＭｅＯＨ  ２００ｍＬで洗浄し、ろ液を濃縮して、所望の化合物  １．５ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）．
【０６３６】
工程４
【０６３７】
【化２１６】
0005913091.tif 000223
【０６３８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記の工程３からの生成物（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８４．
【０６３９】
工程５
【０６４０】
【化２１７】
0005913091.tif 000224
【０６４１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程４からの化合物（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で１時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物（２３０ｍｇ）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５４．
【０６４２】
工程６
【０６４３】
【化２１８】
0005913091.tif 000225
【０６４４】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の上記の工程５からの化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、生成物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．０９（ｍ，１５Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７６９．
【０６４５】
実施例４２−  （２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−Ｎ−｛２−［５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０６４６】
【化２１９】
0005913091.tif 000226
【０６４７】
工程１
【０６４８】
【化２２０】
0005913091.tif 000227
【０６４９】
５−ニトロインドール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６．５ｇ、３０９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２保護下で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、水中に溶解した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、生成物（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０６５０】
工程２
【０６５１】
【化２２１】
0005913091.tif 000228
【０６５２】
５−アミノインドール（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３２ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、週末の間攪拌した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＰＥに注入し、ろ過した。固体をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、生成物（２３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
【０６５３】
工程３
【０６５４】
【化２２２】
0005913091.tif 000229
【０６５５】
上記の工程２からの生成物（５．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（１７．５ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の、ｎＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製、約１１６ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に混合物に添加した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチしてｐＨ＝３とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１→純粋なＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝１０／１→純粋なアセトン）により精製して、生成物（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０６５６】
工程４
【０６５７】
【化２２３】
0005913091.tif 000230
【０６５８】
ピリミジン化合物（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、水中に溶解した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、生成物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１３０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．９９（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）．
【０６５９】
工程５
【０６６０】
【化２２４】
0005913091.tif 000231
【０６６１】
工程４からのピリミジン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、工程３からのインドールボロン酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２／１）で精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．
【０６６２】
工程６
【０６６３】
【化２２５】
0005913091.tif 000232
【０６６４】
上記の工程５からの化合物の混合物を、氷浴中で冷却された、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液（４Ｍ）に添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２６
【０６６５】
工程７
【０６６６】
【化２２６】
0005913091.tif 000233
【０６６７】
上記の工程６の生成物（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＲＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．３０−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
【０６６８】
実施例４３−８７
実施例４３−８７の化合物は、実施例４１又は実施例４２のいずれかに記載したものと同様の方法で調製した。
【０６６９】
【化２２７−１】
0005913091.tif 000234
【０６７０】
【化２２７−２】
0005913091.tif 000235
【０６７１】
【化２２７−３】
0005913091.tif 000236
【０６７２】
【化２２７−４】
0005913091.tif 000237
【０６７３】
【化２２７−５】
0005913091.tif 000238
【０６７４】
【化２２７−６】
0005913091.tif 000239
【０６７５】
【化２２７−７】
0005913091.tif 000240
【０６７６】
実施例８８−  （２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−３，９−ジイルビス［１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］
【０６７７】
【化２２８】
0005913091.tif 000241
【０６７８】
工程１
【０６７９】
【化２２９】
0005913091.tif 000242
【０６８０】
ＨＮＯ３（４ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）の混合物に、上記のカルボン酸（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に添加した。混合物を、０℃下で３０分間攪拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬに０℃で注入し、沈殿をろ過して、化合物（２ｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．
【０６８１】
工程２
【０６８２】
【化２３０】
0005913091.tif 000243
【０６８３】
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に、工程１からのニトロ化合物（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２下で６時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１ｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６．
【０６８４】
工程３
【０６８５】
【化２３１】
0005913091.tif 000244
【０６８６】
上記の工程２からの化合物（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＰＰＡ（６ｍＬ）に、１００℃で徐々に添加した。混合物を３時間攪拌した。冷却後、得られた溶液を水と氷との混合物  ４０ｍＬに注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、環式生成物（７０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１８．
【０６８７】
工程４
【０６８８】
【化２３２】
0005913091.tif 000245
【０６８９】
１０％  ＨＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程３からのケトン（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アセトアミドフェニルヒドラジン（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で４時間攪拌した。冷却後、得られた溶液を真空中で濃縮し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所望の化合物（２００ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４８．
【０６９０】
工程５
【０６９１】
【化２３３】
0005913091.tif 000246
【０６９２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記の工程４からの生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で一晩攪拌し、冷却し、得られた溶液を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（１５０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６４
【０６９３】
工程６
【０６９４】
【化２３４】
0005913091.tif 000247
【０６９５】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の工程５からのアニリン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロリン類似体（７０ｍｇ、０．３ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ：７．６２−７．２０（ｍ，１６Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），  ２．２６−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６９４．
【０６９６】
実施例８９−９８
実施例８９−９８の化合物は、実施例８８に記載したものと同様の方法で調製した。
【０６９７】
【化２３５】
0005913091.tif 000248
【０６９８】
実施例９９−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［５−（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０６９９】
【化２３６】
0005913091.tif 000249
【０７００】
工程１
【０７０１】
【化２３７】
0005913091.tif 000250
【０７０２】
ＨＡＴＵ（２０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５６ｍＬ）中の、アミノケトン（１２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＬ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に添加した。混合物を氷水浴中で冷却し、直後にＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。塩基の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物をさらに５０分間攪拌した。揮発性化合物を除去し、得られた粗固体に水（１２５ｍＬ）を添加して、約１時間攪拌した。灰白色の固体をろ過し、多量の水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体（２０．６８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４６．
【０７０３】
工程２
【０７０４】
【化２３８】
0005913091.tif 000251
【０７０５】
キシレン（１５５ｍＬ）中の、上記の工程１からの生成物（１２．８ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１２．０ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で、１６０℃で２時間加熱した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で注意深く分配し、ここで、二相系を振盪した後に充分量の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、水相のｐＨをやや塩基性とした。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．５２（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１２〜５．２０（ｍ，２Ｈ），５．００〜５．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９６〜２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７〜２．１７（ｍ，３Ｈ）．
【０７０６】
工程３
【０７０７】
【化２３９】
0005913091.tif 000252
【０７０８】
上記の工程２からの生成物（３２７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８．
【０７０９】
工程４
【０７１０】
【化２４０】
0005913091.tif 000253
【０７１１】
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｎ）中の工程３からの生成物の溶液を、３時間攪拌した。真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ    （Ｍ＋Ｈ＋）：４７８．
【０７１２】
工程５
【０７１３】
【化２４１】
0005913091.tif 000254
【０７１４】
この反応は、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと上記の工程４からの生成物との間で、工程１に記載された標準的なＨＡＴＵ媒介カップリング法を用いて行なった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８０８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．８２〜７．５６（ｍ，１７Ｈ），６．５０〜６．６２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．３８〜５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９１〜５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．４０〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｓ，１Ｈ），１．９３〜２．２５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．３２（ｍ，９Ｈ）．
【０７１５】
工程６
【０７１６】
【化２４２】
0005913091.tif 000255
【０７１７】
ＡｃＯＨ  ２０ｍＬ中の工程５からの生成物（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％  ＨＢｒ  ３ｍＬを添加した。溶液を、８０℃で６時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）中に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．
【０７１８】
工程７
【０７１９】
【化２４３】
0005913091.tif 000256
【０７２０】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（０．６ｍｍｏｌ）、上記の工程６からのジアミン（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＲ−Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（１２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の冷却された溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｍｏｌ）を１３分間にわたり滴下添加して処理した。塩基の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。揮発性成分を真空中で除去し；得られた粗固体に水を添加して、約１時間攪拌した。灰白色の固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９０８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６６〜７．８４（ｍ，６Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，１２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４０〜５．４５（ｍ，２Ｈ），５．１８〜５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０〜４．０２（ｍ，４Ｈ），１．８０〜２．１２（ｍ，８Ｈ），１．３５〜１．３７（ｍ，１８Ｈ）．
【０７２１】
実施例１００−１１６
実施例１００−１１６の化合物は、実施例９９に記載したものと同様の方法で調製した。
【０７２２】
【化２４４−１】
0005913091.tif 000257
【０７２３】
【化２４４−２】
0005913091.tif 000258
【０７２４】
【化２４４−３】
0005913091.tif 000259
【０７２５】
実施例１１７−  プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（２Ｓ）−２−［３−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
【０７２６】
【化２４５】
0005913091.tif 000260
【０７２７】
工程１
【０７２８】
【化２４６】
0005913091.tif 000261
【０７２９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、４−ブロモフェニルアセチレン（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、９．８４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１０分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を次に０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＺ−プロリンのワインレブアミド（６．１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を室温で４８時間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出し、合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、食塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−４：１）により精製して、生成物（７．０ｇ）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，７Ｈ），４．９８〜５．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．６１（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１３．
【０７３０】
工程２
【０７３１】
【化２４７】
0005913091.tif 000262
【０７３２】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、工程１からの生成物（７．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（８５％、１．６ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、所望の生成物（６．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．
【０７３３】
工程３
【０７３４】
【化２４８】
0005913091.tif 000263
【０７３５】
上記の工程２からの生成物（０．７７ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下に一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８．
【０７３６】
工程４
【０７３７】
【化２４９】
0005913091.tif 000264
【０７３８】
上記の工程３からの生成物の溶液（３３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ３ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ  ３ｍＬの添加の後、反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。溶媒の除去により、所望の化合物が油として残され、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８．
【０７３９】
工程５
【０７４０】
【化２５０】
0005913091.tif 000265
【０７４１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（０．３ｍｍｏｌ）、上記の工程４からのアミン（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７５．
【０７４２】
工程６
【０７４３】
【化２５１】
0005913091.tif 000266
【０７４４】
工程５からの生成物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に溶解し、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２  ２０ｍｇで処理し、次に４５ｐｓｉで４時間水素化した。セライトを通したろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて所望の生成物を残した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．
【０７４５】
工程７
【０７４６】
【化２５２】
0005913091.tif 000267
【０７４７】
上記の工程６からの生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を油として得て、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．
【０７４８】
工程８
【０７４９】
【化２５３】
0005913091.tif 000268
【０７５０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（０．６ｍｍｏｌ）、上記の工程７からのジアミン（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７０〜７．８０（ｍ，４Ｈ），７．０５〜７．５５（ｍ，１４Ｈ），６．８０〜７．００（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．５０（ｍ，３Ｈ），４．４０〜４．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５〜４．００（ｍ，４Ｈ），１．７０〜２．４０（ｍ，９Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８０．
【０７５１】
実施例１１８−  プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
【０７５２】
【化２５４】
0005913091.tif 000269
【０７５３】
工程１
【０７５４】
【化２５５】
0005913091.tif 000270
【０７５５】
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチルクロロホルマート（１２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１３．８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７．７１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）の、冷却された溶液（−５℃）に滴下添加した。得られたスラリーを、−５℃で２０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌し、揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中に溶解した。不溶性の白色沈殿をろ別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１３．５ｇ）を灰白色のアモルファス固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４９．
【０７５６】
工程２
【０７５７】
【化２５６】
0005913091.tif 000271
【０７５８】
ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（１６．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（２００ｍＬ）中のアミド（１８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の攪拌されたスラリーに、室温で添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した後、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０−２０：１）により精製して、生成物（１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
【０７５９】
工程３
【０７６０】
【化２５７】
0005913091.tif 000272
【０７６１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、工程２からのチオアミド（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及びブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５０分間加熱した。反応混合物を冷却及び濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、生成物（１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４．
【０７６２】
工程４
【０７６３】
【化２５８】
0005913091.tif 000273
【０７６４】
上記の工程３からの生成物を、実施例１１７、工程４−８に記載したものと同様の方法を用いて、最終化合物へ変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．００〜８．１０（ｍ，１９Ｈ），５．４０〜５．６０（ｍ，３Ｈ），４．５０〜４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５〜４．１０（ｍ，４Ｈ），３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０〜２．６（ｍ，９Ｈ），１．０５〜１．３０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８９７．
【０７６５】
実施例１１９−  プロパン−２−イル［（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２−｛（２Ｓ）−２−［２−（４−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル］カルバマート
【０７６６】
【化２５９】
0005913091.tif 000274
【０７６７】
工程１
【０７６８】
【化２６０】
0005913091.tif 000275
【０７６９】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２Ｎ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした後、反応混合物を５時間加熱還流した。沈殿をろ過により収集し、次いで真空乾燥させて、所望の化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）６．４３（ｂｒ，３Ｈ）．
【０７７０】
工程２
【０７７１】
【化２６１】
0005913091.tif 000276
【０７７２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．９９８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−２５℃に冷却し、エチルクロロホルマート（１．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。沈殿をろ過により除去し、ろ液を精製することなく次の工程に使用した。０．５Ｍ  ジアゾメタンの溶液を、上記の反応混合物に添加した。試料を、−１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０ｇ、０−５０％  酢酸エチル（ヘキサン中））により精製して、ジアゾケトン（２．２９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｍ，５Ｈ）５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８１，４．０３，４．１７（ｓ，ＡＢカルテット，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０９，２．１７−２．３８（２，ｂｒｍ，４Ｈ）．
【０７７３】
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンジアゾケトン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＢｒの飽和溶液を、Ｎ２発生が終わるまで添加した。溶液を約２５℃で約１時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び食塩水で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン中の４０％  酢酸エチルで溶出して精製し、ブロモケトン（０．４９ｇ）を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；アミド回転異性体のシス−トランス混合物）δ：７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．３０（ｂｒｍ，４Ｈ）．
【０７７４】
工程３
【０７７５】
【化２６２】
0005913091.tif 000277
【０７７６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、ブロモケトン（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアミジン（１．９７ｇ、１０ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を還流状態で１２時間攪拌した。反応物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフ処理して、化合物７（０．４２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６，４２８．
【０７７７】
工程４
【０７７８】
【化２６３】
0005913091.tif 000278
【０７７９】
上記の工程３からの生成物を、実施例１１７、工程４−８に記載したものと同様の方法を用いて、最終化合物へ変換し得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７−８．０（ｍ，５Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１０Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０Ｈ），５．４−５．６（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，１０Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，１Ｈ），１．１−１．４（ｍ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８０．
【０７８０】
実施例１２０−  １−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］−Ｎ−｛４−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−フェニル−２−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
【０７８１】
【化２６４】
0005913091.tif 000279
【０７８２】
工程１
【０７８３】
【化２６５】
0005913091.tif 000280
【０７８４】
グリオキサール（２．０ｍＬ（水中４０％））を、ＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）及び（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６４ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ溶液に滴下添加し、次いで全体を室温で１９時間攪拌した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）及び、それに続く再結晶化（酢酸エチル）により精製して、化合物を白色の飛散性固体（４．４３ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８／１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１５（ｓ，９Ｈ）．
【０７８５】
工程２
【０７８６】
【化２６６】
0005913091.tif 000281
【０７８７】
ＮＢＳ（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（１．０６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の、冷却された（氷／水）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、１５分間にわたり非連続的に添加した。反応混合物を７５分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰＬＣにより精製して、一臭化物をその二臭類似体及び出発物質から分離した。ＨＰＬＣ溶出液を、過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を真空中で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、化合物を白色固体（３７４ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ；水のシグナルにオーバーラップ），２．２５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１７（ｓ，３．８Ｈ＋５．２Ｈ）．
【０７８８】
工程３
【０７８９】
【化２６７】
0005913091.tif 000282
【０７９０】
ジオキサン（５００ｍＬ）中の、実施例１９、工程１からのベンゾフラン（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５．４ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）、ＫＯＡｃ（０．１ｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、Ｎ２雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物の濃縮により、残渣が残され、これをクロマトグラフ処理して、所望の化合物（１２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０７９１】
工程４
【０７９２】
【化２６８】
0005913091.tif 000283
【０７９３】
この反応は、実施例１１７に記載したものと同様の方法で行なった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５．
【０７９４】
工程５
【０７９５】
【化２６９】
0005913091.tif 000284
【０７９６】
工程４からの生成物（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ  ２０ｍｇで処理し、次に５時間にわたり水素化した。セライトを通したろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させて所望の生成物を残した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４５．
【０７９７】
工程６
【０７９８】
【化２７０】
0005913091.tif 000285
【０７９９】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）、上記の工程５からのアミン（４４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４２．
【０８００】
工程７
【０８０１】
【化２７１】
0005913091.tif 000286
【０８０２】
上記の工程６からの生成物の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を油として得て、これを次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．
【０８０３】
工程８
【０８０４】
【化２７２】
0005913091.tif 000287
【０８０５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、ＢＯＰ試薬（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、上記工程７からのジアミン（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、水（５ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．８−７．９（ｍ，１９Ｈ），５．１−５．５（ｍ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．５−４．０４（ｍ，２Ｈ），１．６−２．５（ｍ，９Ｈ），０．９−１．３（ｍ，１２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８０．
【０８０６】
実施例１２１−  プロパン−２−イル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０８０７】
【化２７３】
0005913091.tif 000288
【０８０８】
工程１
【０８０９】
【化２７４】
0005913091.tif 000289
【０８１０】
ＤＭＦ  ６０ｍＬ中の、５−カルボキシインドール（３２．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５３．３６ｇ、０．６４ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１２２．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層をビカルボナート溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、５−（メトキシカルボニル）インドールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．
【０８１１】
工程２
【０８１２】
【化２７５】
0005913091.tif 000290
【０８１３】
エタノール（２００ｍＬ）中の、エステル（２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２（８５％、５０ｍＬ）の混合物を、４８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物（２５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．
【０８１４】
工程３
【０８１５】
【化２７６】
0005913091.tif 000291
【０８１６】
上記の工程３からの生成物を、標準的なＨＡＴＵアミド結合形成法を用いてカップリングさせた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７．
【０８１７】
工程４
【０８１８】
【化２７７】
0005913091.tif 000292
【０８１９】
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の、上記の工程３からの生成物（１００ｇ、０．２５ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９８．４ｇ、０．３７５ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６．７ｇ、０．７５ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｃ２Ｃｌ６（８２．８ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１．５時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出し、合わせた有機層を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物４（５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８９
【０８２０】
工程５
【０８２１】
【化２７８】
0005913091.tif 000293
【０８２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３０．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ５０ｍＬ中の、インドール（５５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０ｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、これを濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８９．
【０８２３】
工程６
【０８２４】
【化２７９】
0005913091.tif 000294
【０８２５】
工程５からの化合物インドール（９７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（ｉＰｒＯ）３Ｂ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中の、ｎＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製、約８ｍｍｏｌ）を、徐々に添加し、混合物を室温に２時間温めた。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチしてｐＨ＝３とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１／１→純粋なＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝１０／１→純粋なアセトン）により精製して、生成物８（０．５ｇ）を得た。
【０８２６】
工程７
【０８２７】
【化２８０】
0005913091.tif 000295
【０８２８】
工程６からの生成物（０．３８ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６２２．
【０８２９】
工程８
【０８３０】
【化２８１】
0005913091.tif 000296
【０８３１】
工程７からの生成物（０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に溶解し、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２  ２０ｍｇで処理し、次に４５ｐｓｉで４時間水素化した。セライトを通したろ過により、触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、次いでＤＣＭ  １ｍＬ中に溶解し、次にＴＦＡ  １ｍＬで処理した。２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．
【０８３２】
工程９
【０８３３】
【化２８２】
0005913091.tif 000297
【０８３４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ＰｙＢＯＰ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、上記の工程８からのアミン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＲ−ｉ−Ｐｒｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、次にＲＰＬＣによりクロマトグラフ処理して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９０〜８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．５２（ｍ，７Ｈ），６．５５〜７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５０〜５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３０〜５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．５０（ｍ，７Ｈ），１．１０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６０７．
【０８３５】
実施例１２２−  （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛３−［５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０８３６】
【化２８３】
0005913091.tif 000298
【０８３７】
工程１
【０８３８】
【化２８４】
0005913091.tif 000299
【０８３９】
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の、ヒドラジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３−アセチルアセトアニリド（０．８８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下で、１５０℃で１０分間加熱した。溶液を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に真空中で濃縮した。残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４０】
工程２
【０８４１】
【化２８５】
0005913091.tif 000300
【０８４２】
ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）に、上記の工程１からの生成物（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却及び濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４３】
工程３
【０８４４】
【化２８６】
0005913091.tif 000301
【０８４５】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の上記の工程２からの化合物（３５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（１５ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．６−７．１（ｍ，１４Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），３．９−３．５（ｍ，９Ｈ），２．４−１．７（ｍ，８Ｈ）．
【０８４６】
実施例１２３−  （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛４−［６−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０８４７】
【化２８７】
0005913091.tif 000302
【０８４８】
工程１
【０８４９】
【化２８８】
0005913091.tif 000303
【０８５０】
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の４−エチニルアニリン（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化アセチル（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間攪拌した。得られた溶液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、及び食塩水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（９００ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
【０８５１】
工程２
【０８５２】
【化２８９】
0005913091.tif 000304
【０８５３】
無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−エチニルアセトアニリド（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、化合物２（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を光から保護し、室温で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄して、所望の化合物（３００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
【０８５４】
工程３
【０８５５】
【化２９０】
0005913091.tif 000305
【０８５６】
トルエン（２ｍｌ）中の上記の工程２からの化合物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＩｎＢｒ３（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流状態で３時間攪拌した。得られた溶液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のインドール（１７０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
【０８５７】
工程４
【０８５８】
【化２９１】
0005913091.tif 000306
【０８５９】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の上記の工程３からの生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｇ）を添加した。混合物を、還流状態で一晩攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して、所望のアニリン（８０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５４．
【０８６０】
工程５
【０８６１】
【化２９２】
0005913091.tif 000307
【０８６２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の工程４からのアニリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９．
【０８６３】
工程６
【０８６４】
【化２９３】
0005913091.tif 000308
【０８６５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のニトロ化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で１時間攪拌した。Ｈ２をＮ２で置き換えた後、Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ液を真空下で蒸発させて、所望のアミノインドール（４０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．
【０８６６】
工程７
【０８６７】
【化２９４】
0005913091.tif 000309
【０８６８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記の工程６からの生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１５ｍｇ）を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４．
【０８６９】
実施例１２４−  （２Ｓ）−１（フェニルアセチル）−Ｎ−｛３−［６−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
【０８７０】
【化２９５】
0005913091.tif 000310
【０８７１】
工程１
【０８７２】
【化２９６】
0005913091.tif 000311
【０８７３】
ＤＣＭ  ４０ｍＬ中の、３−エチニルアニリン（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ  １．５ｍＬの溶液に、塩化アセチル（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−エチニルアセトアニリド（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０．
【０８７４】
工程２
【０８７５】
【化２９７】
0005913091.tif 000312
【０８７６】
３−ニトロアニリン（６．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール  １５０ｍＬ中に溶解し、塩化ヨウ素（８．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１→２０：１）により精製して、所望の生成物（８．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
【０８７７】
工程３
【０８７８】
【化２９８】
0005913091.tif 000313
【０８７９】
３−エチニルアセトアニリド（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−５−ニトロアニリン（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を順次添加した。反応混合物をＮ２により保護し、室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｘ２ｍＬ）で抽出し、水（４０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１）で精製して、所望の生成物（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．
【０８８０】
工程４
【０８８１】
【化２９９】
0005913091.tif 000314
【０８８２】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の工程３からの生成物（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ３（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、所望の生成物（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０．１２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．９４（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【０８８３】
工程５
【０８８４】
【化３００】
0005913091.tif 000315
【０８８５】
ＥｔＯＨ  ４０ｍＬ中の、工程４からの生成物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２保護下で１時間攪拌した。次いで混合物をろ過し、次にろ液を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ）を得た。残渣を３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。これを室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を精製して、所望の化合物（１２０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ＋）：２２４
【０８８６】
工程６
【０８８７】
【化３０１】
0005913091.tif 000316
【０８８８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、化合物１０（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の目的物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５４１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６〜７．２１（ｍ，１３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），２．０２〜２．３１（ｍ，８Ｈ）．
【０８８９】
実施例１２５−  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（２−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバマート
【０８９０】
【化３０２】
0005913091.tif 000317
【０８９１】
工程１
【０８９２】
【化３０３】
0005913091.tif 000318
【０８９３】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、４−ブロモ−１，２−フェニレンジアミン（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了時に、混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１→５０：１）により精製して、所望の化合物（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：（４１８，４２０）．
【０８９４】
工程２
【０８９５】
【化３０４】
0005913091.tif 000319
【０８９６】
工程１からの生成物（５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、酢酸  ５０ｍＬ中に溶解した。反応混合物を、１００℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１→１００：１）により精製して、所望の化合物（３．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：（４００，４０２）．
【０８９７】
工程３
【０８９８】
【化３０５】
0005913091.tif 000320
【０８９９】
ＴＨＦ  ３０ｍＬ中の、工程３からの生成物（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、１，５−ビス−Ｂｏｃ−５−アミノインドール−２−ボロン酸（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ、９ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流して反応させた。混合物をろ過し、ろ液を水  ５０ｍＬで洗浄し、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５０：１→２００：１）により、所望の化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５２
【０９００】
工程４
【０９０１】
【化３０６】
0005913091.tif 000321
【０９０２】
工程３からの生成物（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．
【０９０３】
工程５
【０９０４】
【化３０７】
0005913091.tif 000322
【０９０５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程４からのアニリン（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃプロリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５０：１→２００：１）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６４９．
【０９０６】
工程６
【０９０７】
【化３０８】
0005913091.tif 000323
【０９０８】
工程５からの生成物（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、酢酸  ５ｍＬ中に溶解し、ＨＢｒ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を褐色の固体（１６０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．
【０９０９】
工程７
【０９１０】
【化３０９】
0005913091.tif 000324
【０９１１】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程６からの生成物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間攪拌し、次いでＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９６〜７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４９〜６．８４（ｍ，１３Ｈ），５．５０〜５．４０（ｍ，２Ｈ），４．０６〜３．９４（ｍ，２Ｈ），２．２７〜１．８８（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）．
【０９１２】
実施例１２６−  （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０９１３】
【化３１０】
0005913091.tif 000325
【０９１４】
ＴＨＦ  ５ｍＬ中のインドール（１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、目的ハロゲン化化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９−７．５（ｍ，５Ｈ），７．４−７．０（ｍ，１２Ｈ），５．２−４．９（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．８−３．５（ｍ，６Ｈ），２．５−１．８（ｍ，８Ｈ）．
【０９１５】
実施例１２７−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０９１６】
【化３１１】
0005913091.tif 000326
【０９１７】
アセトニトリル／ＤＭＳＯ（５ｍｌ、１：１）中のインドール（１当量）の溶液に、セレクトフルオール（１当量）を０℃で添加した。混合物を室温で３３時間攪拌した後、これを濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．８−７．７（ｍ，２Ｈ），７．５−７．３（ｍ，６Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），４．６−４．５（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，７Ｈ），２．１−２．０（ｍ，３Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９１８】
実施例１２８−１５４
実施例１２８−１５４の化合物は、実施例１２６又は実施例１２７のいずれかに記載されたものと同様の方法で、インドール又はベンゾフラン化合物の直接ハロゲン化により調製し得る。
【０９１９】
【化３１２−１】
0005913091.tif 000327
【０９２０】
【化３１２−２】
0005913091.tif 000328
【０９２１】
【化３１３−１】
0005913091.tif 000329
【０９２２】
【化３１３−２】
0005913091.tif 000330
【０９２３】
実施例１５５−  （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−シアノ−５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０９２４】
【化３１４】
0005913091.tif 000331
【０９２５】
実施例１２６からのブロモ化合物（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２保護下で一晩還流した。混合物をＲＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６７９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，６Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．４８−１．９７（ｍ，８Ｈ）．
【０９２６】
実施例１５６−  （２Ｓ）−Ｎ−｛４−［３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０９２７】
【化３１５】
0005913091.tif 000332
【０９２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のインドール（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＺｎＣｌ２（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、次にＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、室温で１０分間攪拌し、次に氷浴で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の塩化ピバロイル（１４ｍｇ）の溶液を、混合物に添加した。反応混合物を室温に温めさせ、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＲＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７３８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１２Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，８Ｈ），２．２６−１．９４（ｍ，８Ｈ）．
【０９２９】
実施例１５７−  ５−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−［４−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【０９３０】
【化３１６】
0005913091.tif 000333
【０９３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のインドール（６５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、イソシアン酸クロロスルホニル（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（１４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、攪拌を２０分間継続した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）の添加後、得られた溶液を５分間加熱還流した。真空中で濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、生成物（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１２Ｈ），４．５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，８Ｈ），２．５−２．０（ｍ，６Ｈ）．
【０９３２】
実施例１５８−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛４−［５−（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０９３３】
【化３１７】
0005913091.tif 000334
【０９３４】
工程１
【０９３５】
【化３１８】
0005913091.tif 000335
【０９３６】
ＤＣＥ（１Ｌ）中のＰＯＢｒ３（１１３．２ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１４．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、氷浴下で滴下添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、ニトロ化合物（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流状態で４時間攪拌した。沈殿をろ過により収集し、次に水及びＭｅＯＨで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、所望の化合物（１３．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．６（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０９３７】
工程２
【０９３８】
【化３１９】
0005913091.tif 000336
【０９３９】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の工程１からのアルデヒド（１３．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１４．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．
【０９４０】
工程３
【０９４１】
【化３２０】
0005913091.tif 000337
【０９４２】
スズキカップリング法は、実施例１１７、工程３に記載したものと同様であった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９４３】
工程４
【０９４４】
【化３２１】
0005913091.tif 000338
【０９４５】
ｐＨ３．５のリン酸緩衝液（２４ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の工程３からの化合物（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１０ｍＬ）及び塩素酸ナトリウム（０．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次にＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９４６】
工程５
【０９４７】
【化３２２】
0005913091.tif 000339
【０９４８】
ＤＣＭ中の、工程４からの化合物（１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。濃縮し、残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（０．８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９４９】
工程６
【０９５０】
【化３２３】
0005913091.tif 000340
【０９５１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程５からのアミド（０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で１時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過により除去し、ろ液を濃縮して、所望の化合物（０．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９５２】
工程７
【０９５３】
【化３２４】
0005913091.tif 000341
【０９５４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程６からの化合物（０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９５５】
工程８
【０９５６】
【化３２５】
0005913091.tif 000342
【０９５７】
カップリング法は、実施例７２、工程７で使用したものと同様であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：６．９−７．９（ｍ，１７Ｈ），５．２−５．５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，３Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），１．７−２．２（ｍ，８Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），０．４−０．８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：９６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０９５８】
実施例１５９−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛４−［５−（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０９５９】
【化３２６】
0005913091.tif 000343
【０９６０】
工程１
【０９６１】
【化３２７】
0005913091.tif 000344
【０９６２】
ＮＢＳ（１０３ｍｇ、０．５７６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ２０ｍＬ中のインドール（５１０ｍｇ、０．５７６９ｍｍｏｌ）の溶液に分割添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９６２．
【０９６３】
工程２
【０９６４】
【化３２８】
0005913091.tif 000345
【０９６５】
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、上記の工程１からの生成物（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．６ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、一晩加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、次に残渣をＲＰＬＣにより精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７１〜７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２〜７．２６（ｍ，１６Ｈ），６．９６〜６．９２（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．５３〜４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９２〜３．８１（ｍ，５Ｈ），２．０８〜１．８４（ｍ，８Ｈ），１．４２〜１．３２（ｍ，１８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９９１．
【０９６６】
実施例１６０−１７７
実施例１６０−１７７の化合物は、実施例１５５−１５９に記載したものと同様の方法で調製した。
【０９６７】
【化３２９−１】
0005913091.tif 000346
【０９６８】
【化３２９−２】
0005913091.tif 000347
【０９６９】
【化３２９−３】
0005913091.tif 000348
【０９７０】
実施例１７８−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［３−（アセチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【０９７１】
【化３３０】
0005913091.tif 000349
【０９７２】
工程１
【０９７３】
【化３３１】
0005913091.tif 000350
【０９７４】
エチルカルボノクロリダート（３ｍＬ）を、ニトロラクタム（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３時間攪拌した後、濃縮して粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．
粗生成物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、次に（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．５ｇ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を氷水に注入し、ＤＣＭで抽出し、有機物質を乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２５１．
【０９７５】
工程２
【０９７６】
【化３３２】
0005913091.tif 000351
【０９７７】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の、トリフラート（３８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物である化合物（２５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３０．
【０９７８】
工程３
【０９７９】
【化３３３】
0005913091.tif 000352
【０９８０】
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記の工程２からのニトロ化合物（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却し、氷／水（５０ｍｌ）に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）３００．
【０９８１】
工程４
【０９８２】
【化３３４】
0005913091.tif 000353
【０９８３】
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の工程３からのアニリン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）２２８．
【０９８４】
工程５
【０９８５】
【化３３５】
0005913091.tif 000354
【０９８６】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、インドール（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｒ−Ｂｏｃ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌し、次にＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣を、ＲＰＬＣにより精製して、所望の化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．９６〜２．１４（ｍ，７Ｈ），３．９２〜３．９４（ｍ，２Ｈ），４．５１〜４．５４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．４３（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）５７６．
【０９８７】
実施例１７９−  Ｎ−｛４−［５−（フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フェニル｝−１−（フェニルアセチル）−Ｌ−プロリンアミド
【０９８８】
【化３３６】
0005913091.tif 000355
【０９８９】
工程１
【０９９０】
【化３３７】
0005913091.tif 000356
【０９９１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、実施例４１からのインドール（１．６ｍｇ、５．５７５ｍｍｏｌ）、１−フェニルアセチルピロリジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、５．５７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いでＨＡＴＵ（２．５４ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０４．
【０９９２】
工程２
【０９９３】
【化３３８】
0005913091.tif 000357
【０９９４】
アセトニトリル  ０．５ｍＬ中の、上記の工程１からの生成物（１８ｍｇ、０．０３５８３ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（６ｍｇ、０．０５３７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．６ｍｇ、０．０７１６６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２保護下に、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、ＤＣＭ  １０ｍＬで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７９〜７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６７〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．２２（ｍ，６Ｈ），６．７８〜６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５７〜４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．６１（ｍ，４Ｈ），２．２４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０９９５】
実施例１８０−１８９ｂ
実施例１８０−１８９ｂの化合物を、実施例１７９に記載したものと同様の方法で調製した。
【０９９６】
【化３３９−１】
0005913091.tif 000358
【０９９７】
【化３３９−２】
0005913091.tif 000359
【０９９８】
【化３３９−３】
0005913091.tif 000360
【０９９９】
実施例１８９ｂ（別法：  メチル［（２Ｓ）−１｛（２Ｓ）−２−［５−（１２−フルオロ−１０−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝インドロ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾオキサジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマート
【１０００】
【化３４０】
0005913091.tif 000361
【１００１】
工程１
【１００２】
【化３４１】
0005913091.tif 000362
【１００３】
ＤＣＭ  ５００ｍＬ中の、化合物３−ブロモフェノール（５１ｇ、０．３ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２６ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、氷水浴中で滴下添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油（６２ｇ）を得た。
【１００４】
工程２
【１００５】
【化３４２】
0005913091.tif 000363
【１００６】
ＡｌＣ３（４０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、工程１からの生成物（２１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）へ、氷水浴中で徐々に添加した。混合物を、１４０℃で２時間攪拌した。６０−７０℃に冷却後、混合物を氷水に徐々に注入した。得られた溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２１４．
【１００７】
工程３
【１００８】
【化３４３】
0005913091.tif 000364
【１００９】
ＡｃＯＨ及びＥｔＯＨ（１：１０、１００ｍＬ）中の、工程２から得られたケトン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去して、固体（粗生成物、９．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．
【１０１０】
工程４
【１０１１】
【化３４４】
0005913091.tif 000365
【１０１２】
ＰＰＡ中の工程３からの生成物（９．２ｇ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水に注入した。得られた溶液を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のインドール（４．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．
【１０１３】
工程５
【１０１４】
【化３４５】
0005913091.tif 000366
【１０１５】
ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）中の工程４からのインドール（６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、セレクトフルオール（登録商標）（５．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、室温で分割して添加した。混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、混合物をＨＰＬＣにより精製して、固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．
【１０１６】
工程６
【１０１７】
【化３４６】
0005913091.tif 000367
【１０１８】
ＤＭＦ（３２．５ｍＬ）中の、工程５からの生成物（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｂｒ２（１．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間攪拌した。次に混合物を真空中で蒸発させた。残渣を、ＥＡ及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した（６１０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．
【１０１９】
工程７
【１０２０】
【化３４７】
0005913091.tif 000368
【１０２１】
１，４−ジオキサン中の工程６からの生成物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビスピナコールボラート（１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下に攪拌し、１１０℃で３時間加熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．
【１０２２】
工程８
【１０２３】
【化３４８】
0005913091.tif 000369
【１０２４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中の、上記からのボロナート（２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。混合物を冷却及びろ過し、次にろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７１０．
【１０２５】
工程９
【１０２６】
【化３４９】
0005913091.tif 000370
【１０２７】
上記からの保護されたプロリン（１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ、３Ｍ）に添加した。混合物を室温で２−３時間攪拌した後、混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０
【１０２８】
工程１０
【１０２９】
【化３５０】
0005913091.tif 000371
【１０３０】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、工程９からの粗生成物（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で攪拌した。ＬＣＭＳが、出発物質が消費されたことを示した後、混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８２５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．８３−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．２０−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，８Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１２Ｈ）．
【１０３１】
実施例１９０：  （２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］−Ｎ−（２−｛５−［（｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【１０３２】
【化３５１】
0005913091.tif 000372
【１０３３】
工程１
【１０３４】
【化３５２】
0005913091.tif 000373
【１０３５】
ＤＣＭ  １Ｌ中のイミダゾール（１３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（７．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿をろ過により除去し、ろ液を１００ｍＬに濃縮し、次に０℃で２日間冷却した。結晶化した固体をろ過し、冷ＤＣＭで洗浄し、次に真空中で乾燥させて、所望の生成物（８．８ｇ）を白色固体として得た。
【１０３６】
工程２
【１０３７】
【化３５３】
0005913091.tif 000374
【１０３８】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、工程１からの生成物（８．３６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ニトロフェノール（８．７４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、Ｎ２下で１４時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、沈殿をＴＨＦ（冷）で洗浄し、次に真空中で乾燥させて、所望の生成物（９．０ｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．８５〜７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【１０３９】
工程３
【１０４０】
【化３５４】
0005913091.tif 000375
【１０４１】
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の工程２からの生成物（３．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は暗緑色になり、亜硝酸ｔ−ブチル（４．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、室温で５分間にわたり添加し、そこで混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物を水（８００ｍＬ）及びＤＣＭ（８００ｍＬ）に注入し、相を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４３／２４５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【１０４２】
工程４
【１０４３】
【化３５５】
0005913091.tif 000376
【１０４４】
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）中の、上記の工程３からの化合物（６０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、一晩加熱還流した。反応の完了時に、混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を精製して、所望の生成物である化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９６．
【１０４５】
工程５
【１０４６】
【化３５６】
0005913091.tif 000377
【１０４７】
工程４からの生成物（５９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％）で処理した。次に混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。反応の完了時に、Ｐｄ／Ｃをろ別し、得られた溶液を濃縮して、粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６５．
この物質を、３Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で覆い、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５．
【１０４８】
工程６
【１０４９】
【化３５７】
0005913091.tif 000378
【１０５０】
化合物は、実施例４０に記載されたものと同様の方法を用いて、工程５からの生成物  ２６５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）から出発してカップリングした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．７０（ｍ，１５Ｈ），５．３０〜５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．８０〜２．３０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７８１．
【１０５１】
実施例１９１：  １−［（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル］−Ｎ−｛２−［４−（５−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｌ−プロリンアミド
【１０５２】
【化３５８】
0005913091.tif 000379
【１０５３】
工程１
【１０５４】
【化３５９】
0005913091.tif 000380
【１０５５】
ＤＣＭ  １００ｍＬ中の、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ（１４．９ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．０８ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルクロロホルマート（８．０５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。添加後、溶液を１時間攪拌し続け、その後ヒドラジド（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌し続けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体（２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．６１（ｍ，５Ｈ），４．９１〜５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．４（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．１９（ｓ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．
【１０５６】
工程２
【１０５７】
【化３６０】
0005913091.tif 000381
【１０５８】
ＭｅＣＮ  ２０ｍＬ中の、工程１からの生成物（２．１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．７１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサクロロエタン（１．４１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９４．
【１０５９】
工程３
【１０６０】
【化３６１】
0005913091.tif 000382
【１０６１】
上記の工程２からの生成物（４９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４２からのインドールボロン酸（３７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出物した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８０．
【１０６２】
工程４
【１０６３】
【化３６２】
0005913091.tif 000383
【１０６４】
実施例９９、工程４−７に記載の方法に従い、上記の工程３からのオキサジアゾールを、所望の生成物へ変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５５〜７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３８〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．３７〜５．３９（ｍ，２Ｈ），４．５２〜４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１２〜４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．４１（ｍ，８Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８４〜２．２４（ｍ，８Ｈ），１．３４〜１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１６〜１．１９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８２１．
【１０６５】
実施例１９２：  メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［４−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシ−カルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバマート
【１０６６】
【化３６３】
0005913091.tif 000384
【１０６７】
工程１
【１０６８】
【化３６４】
0005913091.tif 000385
【１０６９】
オーバーヘッドスターラー及びＮ２入口を具備した２Ｌの３口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を装入した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３０分後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３０分後、ＴＥＡ（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を溶液に添加し、フラスコを氷／水浴に移し、さらに３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で連続的に洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｇ）を油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【１０７０】
工程２
【１０７１】
【化３６５】
0005913091.tif 000386
【１０７２】
グリオキサール（水中４０％を２．０ｍＬ）を、ＮＨ４ＯＨ（３２ｍＬ）及び（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール（８．５６４ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の、メタノール溶液に、１１分間かけて滴下添加し、室温で１９時間攪拌した。揮発性成分を真空中で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）及び、それに続く再結晶化（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を白色の飛散性固体（４．４３ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８，１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９／１．１５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．
【１０７３】
工程３
【１０７４】
【化３６６】
0005913091.tif 000387
【１０７５】
ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中の工程２からの化合物（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２保護下で、室温で攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のジブロモ化合物  ２３０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．
【１０７６】
工程４
【１０７７】
【化３６７】
0005913091.tif 000388
【１０７８】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０００ｍｌ）中の工程３からの化合物（２３０ｇ、０．５８ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＳＯ３（７３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流下に一晩攪拌した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭにより抽出し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のブロモイミダゾールの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７．
【１０７９】
工程５
【１０８０】
【化３６８】
0005913091.tif 000389
【１０８１】
ＣＣｌ４（５００ｍＬ）中のエチル４−ブロモフェニルアセタート（５０ｇ、２０５．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮＢＳ（３８ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）を、次に４８％  ＨＢｒ水溶液（４滴）を添加した。添加後、溶液をアルゴン下、８０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。得られた油を、次の工程に直接使用した。
【１０８２】
工程６
【１０８３】
【化３６９】
0005913091.tif 000390
【１０８４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程５からの化合物（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモサリチルアルデヒド（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下に添加した。得られた懸濁液を、１６０℃で５時間攪拌し、次に冷却し、水で処理した。得られた沈殿をろ過し、フィルターケークを真空中で乾燥させて、所望の化合物を得て、これを直接次の工程に使用した。
【１０８５】
工程７
【１０８６】
【化３７０】
0005913091.tif 000391
【１０８７】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、上記の工程６からの生成物（４．４３ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．３１ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．７２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下に４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（５ｇ）を得た。
【１０８８】
工程８
【１０８９】
【化３７１】
0005913091.tif 000392
【１０９０】
工程４からの生成物（５ｍｍｏｌ）、工程７からのボロナートエステル（２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中、Ｎ２保護下で一晩還流した。混合物を冷却及びろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１→５：１）により精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４１）．
【１０９１】
工程９
【１０９２】
【化３７２】
0005913091.tif 000393
【１０９３】
工程８からの生成物（１．３ｍｍｏｌ）を、３Ｍ  ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、混合物を室温で２ないし３時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．
【１０９４】
工程１０
【１０９５】
【化３７３】
0005913091.tif 000394
【１０９６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程９からの生成物（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−バリン（２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶液を直接、ＲＰＬＣにかけ、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７−８．１（ｍ，１０Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，６Ｈ），２．６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０−２．４（ｍ，８Ｈ），１．３−１．４（ｍ，２Ｈ），０．９−１．０（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７８０．
【１０９７】
実施例１９３−２０２
実施例１９３−２０２の化合物は、実施例１９２に記載したものと同様の方法で調製した。
【１０９８】
【化３７４−１】
0005913091.tif 000395
【１０９９】
【化３７４−２】
0005913091.tif 000396
【１１００】
実施例２０３：  メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［３−フルオロ−４−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバマート
【１１０１】
【化３７５】
0005913091.tif 000397
【１１０２】
工程１
【１１０３】
【化３７６】
0005913091.tif 000398
【１１０４】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾフラン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却された溶液に、Ｎ２下で保護されたＬＤＡ（ＴＨＦ（約３０ｍｍｏｌ）中の、ｎ−ＢｕＬｉ及びｉＰｒ２ＮＨから調製）を徐々に添加した。混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次にトリイソプロピルボラート（５．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温に温めさせ、２時間攪拌した。混合物を次に１Ｈ  ＨＣｌでクエンチしてｐＨ＝３とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、所望の生成物（４．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４１．
【１１０５】
工程２
【１１０６】
【化３７７】
0005913091.tif 000399
【１１０７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１００ｍＬ）中の、工程１からのボロン酸（１．４４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードブロモベンゼン（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１→５：１）により精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．
【１１０８】
工程３
【１１０９】
【化３７８】
0005913091.tif 000400
【１１１０】
工程２からの生成物（１．８５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）、及びＫＯＡｃ（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルで、ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（１．９５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６５．
【１１１１】
工程４
【１１１２】
【化３７９】
0005913091.tif 000401
【１１１３】
実施例１９２からのブロモイミダゾール（５ｍｍｏｌ）、工程３からのボロナートエステル（２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中、Ｎ２保護下で一晩還流した。混合物を冷却及びろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６８３．
【１１１４】
工程５
【１１１５】
【化３８０】
0005913091.tif 000402
【１１１６】
工程４からの生成物（６８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３Ｍ  ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．
【１１１７】
工程６
【１１１８】
【化３８１】
0005913091.tif 000403
【１１１９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程５からの生成物（４８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−バリン（２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（９７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶液を直接、ＲＰＬＣにかけ、所望の化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５５−２．０２（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７９７．
【１１２０】
実施例２０４−２１２
実施例２０４−２１２の化合物を、実施例２０３に記載されたものと同様の方法で調製した。
【１１２１】
【化３８２−１】
0005913091.tif 000404
【１１２２】
【化３８２−２】
0005913091.tif 000405
【１１２３】
実施例２１３：  メチル｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−｛５−［４−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２［（メトキシ−カルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバマート
【１１２４】
【化３８３】
0005913091.tif 000406
【１１２５】
工程１
【１１２６】
【化３８４】
0005913091.tif 000407
【１１２７】
４−ブロモ安息香酸（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）及び２−アミノ−４−ブロモフェノール（１８．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ポリリン酸（２５０ｍＬ）に添加し、混合物を１４０℃で９０分間攪拌した。氷浴中で冷却した後、反応混合物を水（４０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨで中和した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、所望のベンゾオキサゾールを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４
【１１２８】
工程２
【１１２９】
【化３８５】
0005913091.tif 000408
【１１３０】
ジオキサン（３００ｍｌ）中の、上記の工程１からの生成物（１０．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）、及び、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却及び濃縮し、次にシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．
【１１３１】
工程３
【１１３２】
【化３８６】
0005913091.tif 000409
【１１３３】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ）中の、工程２からの生成物（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、実施例１９２からのブロモイミダゾール（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：６６６．
【１１３４】
工程４
【１１３５】
【化３８７】
0005913091.tif 000410
【１１３６】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程３からの生成物（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次に濃縮し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６．
【１１３７】
工程５
【１１３８】
【化３８８】
0005913091.tif 000411
【１１３９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程４からの生成物（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ（１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（４８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、溶液を直接、ＲＰＬＣにかけ、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，３Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．５−７．４（ｍ，１０Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７８０．
【１１４０】
実施例２１４−２１５
実施例２１４−２１５の化合物は、実施例２１３に記載したものと同様の方法で調製した。
【１１４１】
【化３８９】
0005913091.tif 000412
【１１４２】
実施例２１６−２２７
実施例２１６−２２７の化合物は、実施例１８９ｂ（別法）に記載したものと同様の方法で調製した。
【１１４３】
【化３９０−１】
0005913091.tif 000413
【１１４４】
【化３９０−２】
0005913091.tif 000414
【１１４５】
【化３９０−３】
0005913091.tif 000415
【１１４６】
実施例２２８−化合物の阻害活性の測定
化合物による阻害の測定は、ＨＣＶレプリコン系を用いて実施した。異なるＨＣＶ遺伝子型又は突然変異をコードするいくつかの異なるレプリコンを使用した、さらに、効力の測定は、異なる測定法及び異なるプレーティングフォーマットを含む、種々のフォーマットのレプリコンアッセイを用いて行なった。ブロリジク（Ｊａｎ  Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ）ら著、「Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ（慢性Ｃ型肝炎患者におけるインターフェロン測定のためのレプリコンベースのバイオアッセイ）、Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、２００３年、第１１０巻、ｐ．２０１；キャロル（Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ）ら著、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２’−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ（２’−修飾ヌクレオシド類似体によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ複製の阻害）、Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、２００３年、第２７８巻、第１４号、ｐ．１１９７９参照。しかしながら、基本原理は、これらの測定法の全てに共通であり、以下に概説される。
【１１４７】
安定な、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコン収容細胞系を用い、それ故、アッセイに先立ち、全ての細胞系がＧ４１８の選択下に維持された。場合によっては、細胞系は、ルシフェラーゼ：Ｎｅｏｒ融合物（Ｎｅｏｒ ｆｕｓｉｏｎ）をコードし、ＲＮＡコピー数の測定により直接的に、又はルシフェラーゼ活性の測定により間接的に、のいずれかでアッセイし得た。
【１１４８】
アッセイを開始するためには、レプリコン細胞を、Ｇ４１８の不存在下に、試験化合物の一連の希釈物の存在下でプレートした。典型的にはアッセイは、マニュアル操作用には９６ウェルプレートフォーマットで、自動化されたアッセイでは３８４ウェルプレートで実施した。レプリコン細胞及び化合物は、２４ないし７２時間インキュベートした。アッセイの最後に、細胞を培地及び化合物から洗い流し、次に溶解した。ルシフェラーゼ活性は、通常のルシフェラーゼアッセイを用いて測定した。ＥＣ５０測定は、データを４パラメータフィット関数により、ＤＭＳＯコントロールのパーセントとして計算した。
【１１４９】
以下の活性表は、遺伝子型１ｂに対して観察された活性を例示する、代表的なデータを提供する。
【１１５０】
【化３９１】
0005913091.tif 000416
【１１５１】
上記に議論した、及び他の、特徴及び機能の様々なもの、又はその変形が、望ましくは多くの他の異なる系又は適用へ組合わされてよいことが理解されよう。また、現在では予知されないか又は予期されないその代替、修飾、変形、又は改善は、これらもまた以下のクレームによって包含されることが意図されており、引き続き当業者により行なわれてよいことが理解されよう。