(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルアレイの製造方法であって、
所定の規則的なパターンで離間配置された複数の微細加工ナノ構造体をその表面に有するマイクロニードルネガ型キャビティ内に成形材料を注入するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記所定の規則的なパターンは、２種以上の互いに異なる複数のナノ構造体要素を含み、
前記マイクロニードルネガ型キャビティの前記表面の全体に渡って、前記複数の微細加工ナノ構造体の前記所定の規則的なパターンの複数の繰り返しを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記所定の規則的なパターンは、互いに相同な複数のナノ構造体要素を含み、
前記マイクロニードルネガ型キャビティの前記表面の全体に渡って、前記複数の微細加工ナノ構造体の前記所定の規則的なパターンの複数の繰り返しを含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに記載の方法であって、
隣接する前記複数の微細加工ナノ構造体の中心間距離は５０ｎｍ〜１μｍであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の方法であって、
第１のマイクロニードルセグメントを含む第１のモールドセグメントと第２のマイクロニードルセグメントを含む第２のモールドセグメントとを互いに整列させるステップをさらに含み、
前記第１及び第２のモールドセグメントの各々が、前記マイクロニードルネガ型キャビティの一部を形成するように構成されており、前記第１及び第２のモールドセグメントを互いに整列させることにより前記両モールドセグメントの間に前記マイクロニードルネガ型キャビティが形成されるようにしたことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記第１及び第２のモールドセグメントの型合わせ面は、前記マイクロニードルネガ型キャビティによって形成されるマイクロニードルの長手方向と平行であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法であって、
前記マイクロニードルネガ型キャビティが、マイクロニードルチャンネルモールドを画定することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の方法であって、
前記マイクロニードルネガ型キャビティに隣接して基板キャビティを画定すべく、ベース部材を前記マイクロニードルネガ型キャビティと互いに整列させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の方法であって、
ポジ型モールドマスターを作製するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の方法であって、
前記マイクロニードルネガ型キャビティ内に成形材料を注入する前に、前記マイクロニードルネガ型キャビティを加熱するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法であって、
前記成形材料がポリマー材料であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法であって、
前記成形材料を、６，０００ｐｓｉ（４２０ｋｇｆ／ｃｍ２）以上の圧力下で、前記マイクロニードルネガ型キャビティに注入するようにしたことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法であって、
前記マイクロニードルネガ型キャビティに対して超音波エネルギーをさらに印加するようにしたことを特徴とする方法。
【請求項１４】
射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
基板と、
前記基板の表面から延出する複数のマイクロニードルと、
前記複数のマイクロニードルのうちの少なくとも１本のマイクロニードルの表面に設けられ、かつ所定の規則的なパターンで離間配置された複数のナノ構造体とを含み、
前記複数のマイクロニードルのうちの少なくとも１本のマイクロニードルが、該マイクロニードルの外面に沿ってその基部から長さに沿って延びるチャンネルを有し、
前記基板、前記複数のマイクロニードル及び前記複数のナノ構造体の全てが、射出成形された構造物の一部であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項１５】
請求項１４に記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
前記所定の規則的なパターンは、２種以上の互いに異なる複数のナノ構造体要素を含み、
前記少なくとも１本のマイクロニードルは、その前記表面の全体に渡る前記複数のナノ構造体の前記所定の規則的なパターンの複数の繰り返しを含むことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項１６】
請求項１４に記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
前記所定の規則的なパターンは、互いに相同な複数のナノ構造体要素を含み、
前記少なくとも１本のマイクロニードルは、その前記表面の全体に渡る前記複数のナノ構造体の前記所定の規則的なパターンの複数の繰り返しを含むことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項１７】
請求項１４ないし１６のいずれかに記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
隣接する前記複数の微細加工ナノ構造体の中心間距離は５０ｎｍ〜１μｍであることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項１８】
請求項１４ないし１７のいずれかに記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
前記複数のナノ構造体のうちの少なくとも一部のナノ構造体が、５〜５００ナノメートルの断面寸法を有することを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項１９】
請求項１４ないし１８のいずれかに記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
前記パターンが、マイクロ構造体をさらに含み、前記ナノ構造体が前記マイクロ構造体の断面寸法よりも小さい断面寸法を有することを特徴とする複合マイクロニードルアレイ。
【請求項２０】
請求項１９に記載の射出成形されたマイクロニードルアレイであって、
前記マイクロ構造体の断面寸法よりも小さい、かつ前記ナノ構造体の断面寸法よりも大きい断面寸法を有する別のナノ構造体をさらに含むことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項２１】
請求項１４ないし２０のいずれかに記載の射出成形型マイクロニードルアレイを含む経皮パッチ。
【請求項２２】
請求項２１に記載の経皮パッチであって、
前記マイクロニードルの前記チャンネルに流体連通し、薬剤化合物を保持する貯蔵部をさらに含むことを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２３】
請求項２２に記載の経皮パッチであって、
前記貯蔵部に流体連通された流量制御膜をさらに含むことを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２４】
請求項２３に記載の経皮パッチであって、
前記流量制御膜に隣接配置され、かつ前記薬剤化合物に対して概ね不透過性であるリリース部材をさらに含むことを特徴とする経皮パッチ。
【請求項２５】
請求項２１に記載の経皮パッチであって、
前記薬剤化合物が２０〜２５０ｋＤａの分子量を有することを特徴とする経皮パッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、射出成形型マイクロニードルアレイ及びその製造方法に関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年４月２８日付けで出願された米国特許仮出願第61/328,723号、２０１０年１１月８日付けで出願された米国特許仮出願第61/411,071号、及び２０１１年１月２５日付けで出願された米国特許仮出願第61/435,939号の優先権を主張するものである（これらの特許文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【背景技術】
【０００３】
主な薬物送達方法には経口送達及び注射が含まれるが、この両方法には問題が存在する。例えば、注射は痛みを伴う。また、前記両方法は、好適である定常状態送達ではなく、薬剤バーストを起こす傾向がある。加えて、経口送達及び注射送達の両方法を成功的に長期間用いるためには、患者が前記送達方法の時間的要件を常に満たす必要がある。
【０００４】
活性薬剤を所定の持続期間に渡ってかつ患者の日常生活をできるだけ妨げることなく送達するための痛みのない経路を提供することを目的として、経皮送達材料が開発されている。しかし残念ながら、天然の皮膚特性、例えば、角質層の積層した角質細胞、顆粒層のタイトジャンクション、及び有棘層のランゲルハンス細胞などは全て免疫応答及び／または異物反応を起こし、活性薬剤の経皮送達を妨げるバリアを提供する。
【０００５】
活性薬剤の経皮送達を容易にするためのマイクロニードルの使用により、この送達経路は改善された。マイクロニードル経皮デバイスは、少なくとも角質層を貫通し、その下側の皮膚層に到達することができるマイクロニードルアレイを含む。いくつかのデバイスでは、マイクロニードルは、神経終末を刺激して疼痛反応を起こすことのない深さまで貫通することができるように設計されている。マイクロニードルデバイスの例は、Allen他による米国特許第6,334,856号（特許文献１）及びPrausnitz他による米国特許第7,226,439号（特許文献２）に記載されている（両特許文献は参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０００６】
マイクロニードルデバイスを最大限に活用するために、様々な種類の薬剤を送達することができるデバイスを大量生産するための効果的な方法を開発することが求められている。そこで、射出成形方法によりマイクロニードルアレイを製造することが試みられてきた。例えば、Boone他による米国特許出願第2007/0191761号（特許文献３）には、マイクロニードルのネガ像により特徴付けられるネガ型モールドインサート内に成形材料を注入するステップを含む方法が記載されている。Ferguson他による米国特許出願第2008/0088066号（特許文献４）には、マイクロニードル及び圧縮コアのネガ像を有するモールドインサートを含むモールド装置を用いる方法が記載されている。モールドハウジングが、モールドインサートと圧縮コアとの間の往復運動を可能にし、前記ハウジングが閉位置にあるときに、閉鎖された装置内にポリマー材料を注入する。
【０００７】
しかし残念ながら、たとえ射出成形型マイクロニードルを有していても、経皮デバイスは現在のところ、中程度の親油性を有しかつ電荷を持たない低分子量薬剤の送達に限られている。また、たとえ皮膚の天然境界（バリア）の透過に成功したとしても、送達される薬剤の活性レベルの維持、並びに異物反応及び免疫応答の回避に関する問題が依然として存在する。
【０００８】
高分子量薬剤を含む様々な薬剤の送達に使用することができるマイクロニードルデバイスが当分野で求められている。また、大量生産設備に転用することができる、例えば射出成形方法などの、効果的なデバイス製造方法が当分野で求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第6,334,856号明細書
【特許文献２】米国特許第7,226,439号明細書
【特許文献３】米国特許出願第2007/0191761号明細書
【特許文献４】米国特許出願第2008/0088066号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施形態では、マイクロニードルアレイの製造方法が開示される。本発明の方法は、所定のパターンで配列された複数の微細加工ナノ構造体を表面に画定するマイクロニードルネガ型キャビティ内に成形材料を注入するステップを含む。
【００１１】
また、射出成形型マイクロニードルアレイが開示される。本発明のマイクロニードルアレイは、基板と、前記基板の表面から延出する複数のマイクロニードルと、前記複数のマイクロニードルのうちの少なくとも１本のマイクロニードルの表面に設けられた複数のナノ構造体とを含む。前記複数のナノ構造体は、所定のパターンで配列されている。また、前記射出成形型マイクロニードルアレイを含む経皮パッチも開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
当業者を対象にした本発明の完全かつ実現可能な開示（ベストモードを含む）は、以下の添付図面の参照を含む本明細書の残りの部分により詳しく説明される。
【００１３】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を概略的に示す。
【図２】マイクロニードルデバイスの別の実施形態の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
【図３】１つのモールドセグメントを概略的に示す。前記モールドセグメントは、２つのマイクロニードルセグメントを含む。
【図４】細胞外マトリックスと相互作用し得るナノトポグラフィを画定する表面を有するマイクロニードルの一実施形態を概略的に示す。
【図５】マイクロニードル表面に形成され得る複雑なパターンの一実施形態を示す。
【図６】図５の複雑なパターンの複数の繰り返しを含むパターンを示す。
【図７】本明細書で説明されるナノサイズ構造体に用いることができる例示的な充填密度を示す図であり、７Ａは正方充填配列、７Ｂは六方充填列、７Ｃは円充填列を示す。
【図８】８Ａ〜８Ｄからなり、複雑なフラクタルのナノトポグラフィとフラクタル様ナノトポグラフィを示す。
【図９】マイクロニードル表面に形成され得る別の複雑なパターンを示す。
【図１０】射出モールドセグメントを、モールドのキャッピングセグメントと互いに整列させた状態を概略的に示す。
【図１１】組み立て後のモールドの概略断面図である。
【図１２】複数のモールドセグメントの組み立て後のマイクロニードルアレイの概略上面図である。
【図１３】１つのマイクロニードルアレイを含むモールドの概略図である。
【図１４】本発明の一実施形態に従って作製することができるマイクロニードルアレイの部分断面図である。
【図１５】本発明の一実施形態に従って作製することができるマイクロニードルアレイの部分断面図である。
【図１６】シェルピンスキーの三角形のフラクタルを示す。
【図１７Ａ】本デバイスの一実施形態を概略的に示す分解図である。
【図１７Ｂ】本デバイスの一実施形態を概略的に示す組立図である。
【図１８】経皮パッチの一実施形態の斜視図であり、薬剤化合物を送達する前の状態を示す。
【図１９】図１８のパッチの正面図である。
【図２０】図１８のパッチの斜視図であり、パッチからリリース部材を部分的に引き出した状態を示す。
【図２１】図２０のパッチの正面図である。
【図２２】図１８のパッチの斜視図であり、リリース部材を除去した後の使用時の状態を示す。
【図２３】図２２のパッチの正面図である。
【図２４】経皮パッチの別の実施形態の斜視図であり、薬剤化合物を送達する前の状態を示す。
【図２５】図２４のパッチの正面図である。
【図２６】図２４のパッチの斜視図であり、パッチからリリース部材を部分的に剥がした状態を示す。
【図２７】図２６のパッチの正面図である。
【図２８】図２４のパッチの斜視図であり、パッチからリリース部材を完全に剥がした状態を示す。
【図２９】図２４のパッチの斜視図であり、リリース部材を除去した後の使用時の状態を示す。
【図３０Ａ】本明細書で説明したいくつかのナノトポグラフィパターンを示す。
【図３０Ｂ】本明細書で説明したいくつかのナノトポグラフィパターンを示す。
【図３０Ｃ】本明細書で説明したいくつかのナノトポグラフィパターンを示す。
【図３０Ｄ】本明細書で説明したいくつかのナノトポグラフィパターンを示す。
【図３０Ｅ】本明細書で説明したいくつかのナノトポグラフィパターンを示す。
【図３１】ナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３２Ａ】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３２Ｂ】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３３】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３４】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３５】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３６】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３７】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３８】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【図３９】別のナノパターニングされた表面を有するフィルムのＳＥＭである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の様々な実施形態について詳細に説明し、１以上の実施例を以下に示す。各実施例は、説明のために与えられるものであり、本発明を限定するためのものではない。事実、本発明の様々な変更及び変形が、本発明の範囲及び要旨から逸脱することなく行われ得ることは、当業者には明らかであろう。例えば、或る実施形態の一部として説明または図示された特徴を別の実施形態に適用することにより、さらなる別の実施形態を創出することができる。したがって、本発明は、このような変更及び変形を包含することを意図している。
【００１５】
本発明は、概して、マイクロニードルアレイを製造するための射出成形方法及び該方法により製造された射出成形型アレイに関する。より具体的には、本発明の射出成形型マイクロニードルアレイは、マイクロニードルの表面に作製された複数の構造体のパターンを含み、前記複数の構造体のうちの少なくとも一部の構造体はナノサイズのスケールで作製されたナノ構造体である。本明細書で使用される「作製される（fabricated）」なる用語は概して、本発明のデバイスの表面に存在するように特別に設計、加工、及び／または構成された構造を指し、本デバイスの製造時の単なる偶然の産物である表面フィーチャと同一ではない。つまり、マイクロニードルの表面には、ナノサイズ構造体の所定のパターンが存在している。
【００１６】
本発明の射出成形型マイクロニードルアレイは、複数のモールドセグメントを使用して各マイクロニードルを作製する方法により作製することができる。より具体的には、各モールドセグメントは、少なくとも１つのマイクロニードルセグメントを画定する。複数のモールドセグメントを互いに整列させることにより、完成型のモールドが形成される。複数のモールドセグメントは、隣接するモールドセグメントの各マイクロニードルセグメントが互いに整列するように互いに位置合わせされる。完成型のマイクロニードルキャビティの一部を各々画定する２若しくはそれ以上のマイクロニードルセグメントを互いに整列させることにより、完成型のマイクロニードルキャビティを画定することができる。加えて、マイクロニードルセグメントは、その表面に、ナノ構造体の所定のパターンを含み得る。
【００１７】
図１は、一般的なマイクロニードルアレイ１０を示す。図に示すように、マイクロニードルアレイ１０は、複数の個々のマイクロニードル１２を含む。各マイクロニードル１２は、個々のマイクロニードルが破損することなく生体バリアを貫通することができるようなサイズ及び形状に形成されている。マイクロニードルは、中実または多孔質であり得るか、または中空部分を含み得る。マイクロニードルは、マイクロニードルの軸方向と平行に延在するか、あるいは必要に応じて分岐するかまたはマイクロニードルの側部で終端する中空部分、例えばマイクロニードルの全体または一部に渡って延在する円形ボアを含むことができる。例えば、図２は、マイクロニードル１４のアレイを示す。各マイクロニードル１４は、その長さに沿って、例えば薬剤を皮下位置へ送達するために用いることができるチャンネル１６を有している。例えば、チャンネル１６は、支持体１５の孔とチャンネル１６との間に、チャンネル１６を介した薬剤の通過を可能にする接続部を形成するように、支持体１５の孔と少なくとも部分的に整合している。
【００１８】
本発明の射出成形型マイクロニードルアレイは、マイクロニードルの表面にナノ構造体を含む所定のパターンを画定するモールドを使用して作製することができる。一実施形態では、前記モールドは、互いに整列させた複数のモールドセグメントにより形成することができる。図３は、互いに隣接する２つのマイクロニードルセグメント３１を有する１つのモールドセグメント３０の一実施形態を概略的に示す。各マイクロニードルセグメント３１は、１つのマイクロニードルの一部のみを画定する。マイクロニードル用の完成型のネガ型キャビティは、隣接するモールドセグメントに設けられた各マイクロニードルセグメントを互いに整列させることにより形成することができる。
【００１９】
マイクロニードルネガ型モールドキャビティにより、任意の所望する形状のマイクロニードルを提供することができる。例えば、マイクロニードルセグメント３１により作製したマイクロニードルは、直線状（非テーパ状）部分３２と、テーパ状先端部３３と、テーパ状基部３４とを含むテーパーマイクロニードルセグメント３１の形状に概ね一致する。あるいは、マイクロニードルセグメントは、全長に渡って直線状のシャフトまたはテーパ状シャフトを有する。一実施形態では、マイクロニードルセグメントの断面は、マイクロニードルセグメントの基端で最大であり、該基端に対する遠位端に向かって徐々にテーパし、前記遠位端において先が尖っている。
【００２０】
マイクロニードルセグメントは、断面が円形または非円形であるマイクロニードルシャフトの一部を画定することができる。例えば、成形されたマイクロニードルの断面は、多角形（例えば、星形、正方形、三角形）、楕円形、または任意の他の形状であり得る。
【００２１】
個々のマイクロニードルセグメント３１のサイズは、マイクロニードルの所望するサイズに応じて最適化することができ、例えば、マイクロニードルの目標深さや、マイクロニードルが特定種類の組織において破損するのを避けるためのマイクロニードルの強度条件などに応じて最適化され得る。例えば、マイクロニードルセグメント３１の断面寸法は１００μｍであり得るが、射出成形型経皮マイクロニードルの断面寸法は、約１０ｎｍ〜１ｍｍ、または約１〜２００μｍ、または約１０〜１００μｍであり得る。
【００２２】
マイクロニードルアレイに含まれるマイクロニードルは、全て互いに相同である必要はない。マイクロニードルアレイは、長さ、外径、内径、断面形状、ナノ構造化表面、及び／またはマイクロニードル間の間隔が互いに異なる様々なマイクロニードルの組み合わせを含むことができる。例えば、マイクロニードルは、長方形グリッド、正方形グリッドまたは同心円などの一様な態様で、互いに離間配置され得る。マイクロニードル間の間隔は、マイクロニードルの高さや幅、並びに、マイクロニードルを介して送達する薬剤の量または種類などの様々な因子に依存し得る。様々なマイクロニードルの配置が有用であるが、マイクロニードルの「先端間」の距離が約５０μｍ以上、いくつかの実施形態では約１００〜８００μｍ、いくつかの実施形態では約２００〜６００μｍとなるマイクロニードルの配置が特に有用である。
【００２３】
マイクロニードルのサイズ及び形状も所望に応じて様々であり得る。例えば、図３のマイクロニードルセグメント３１は、矩形部分３２と、その上側に位置し、かつテーパ状の縁部を有する先端部分３３とを含む。一方、別の実施形態では、マイクロニードルセグメントを使用して作製されたマイクロニードルは、円筒状のシャフトと円錐状の先端部分とを有するか、あるいはピラミッド形または円錐形の全体形状を有し得る。いずれの場合でも、マイクロニードルモールドセグメント３１は、一般的に、基部４０と先端４２とを含む。作製されたマイクロニードルを示す図２を参照して、基部３２０は、マイクロニードル１４における、支持体１５の表面に隣接する部分である。マイクロニードル１４の先端３２２は、マイクロニードルにおける、基部３２０から最も遠い部分である。先端３２２は様々な形状に形成することができるが、一般的に、約１μｍ以下の半径を有し得る。
【００２４】
マイクロニードルセグメント３１により作製されたマイクロニードルの長さは、痛みを最小限に抑えることが望ましい用途では、一般的に、角質層を貫通して表皮に入ることができるが、表皮を貫通して真皮に入らない長さである。いくつかの実施形態では、マイクロニードルセグメント３１の長さ（先端４２から基部３６までの長さ）は、約１μｍ〜１ｍｍ、例えば約５００μｍ以下、いくつかの実施形態では約１０〜５００μｍ、いくつかの実施形態では約３０〜２００μｍである。
【００２５】
ネガ型モールドキャビティのマイクロニードルセグメント３１は、マイクロニードルのフィーチャを画定することができる。例えば、使用中に薬剤を通過させるためのボアまたはチャンネルを有するマイクロニードルが作製される一実施形態では、マイクロニードルセグメント３１は、マイクロニードルの長さに沿ってチャンネル（例えば図２の符号１６）を形成することができるようにマイクロニードルチャンネルモールド３５を有し得る。前記キャビティ内に成形用材料を注入すると、前記チャンネルモールドは、作製されるマイクロニードルの長さに沿ってチャンネルを形成することができる。
【００２６】
チャンネル１６（存在する場合）の寸法は、具体的には、薬剤化合物の毛細管流動を誘起するように選択され得る。毛細管流動は一般的に、流体のチャンネル壁部に対する接着力が液体分子間の凝集力を上回ったときに起こる。具体的には、毛細管圧は、チャンネル１６の断面寸法に反比例し、かつ、液体の表面張力に該液体のチャンネル形成材料との接触角度の余弦を乗じた値に正比例する。したがって、パッチにおける毛細管流動を促進するために、チャンネル１６の断面寸法（例えば、幅や直径など）が選択的に調節され得る。一般的に、チャンネルの断面寸法を小さくすると、毛細管圧力は大きくなる。例えば、いくつかの実施形態では、チャンネルの断面寸法は、約１〜１００μｍ、いくつかの実施形態では約５〜５０μｍ、いくつかの実施形態では約１０〜３０μｍである。チャンネルの断面寸法は、一定であってもよいし、またはチャンネル１６の長さに沿って変化してもよい。また、チャンネルの長さも、薬剤化合物の体積、流速、ドウェル時間に応じて変更可能である。例えば、チャンネルの長さは、約１０〜８００μｍ、いくつかの実施形態では約５０〜５００μｍ、いくつかの実施形態では約１００〜３００μｍであり得る。また、チャンネルの断面積も変更可能である。例えば、チャンネルの断面積は、約５０〜１０００平方μｍ、いくつかの実施形態では約１００〜５００平方μｍ、いくつかの実施形態では約１５０〜３５０平方μｍであり得る。さらに、チャンネルのアスペクト比（長さ／断面寸法）は、約１〜５０、いくつかの実施形態では約５〜４０、いくつかの実施形態では約１０〜２０の範囲であり得る。チャンネルの断面寸法（例えば、幅や直径など）及び／または長さがチャンネルの長さに沿って変化する場合、チャンネルのアスペクト比はチャンネルの断面寸法及び／または長さの平均から求めることができる。
【００２７】
マイクロニードルセグメント３１は、モールドセグメントの基部３６に対して任意の適切な角度で配向するように形成されている。基部３６は支持基板の表面を形成する。一実施形態では、マイクロニードルセグメント３１は、基部３６に対して垂直に配向されており、基板の単位面積あたりの密度が大きいマイクロニードルが形成され得る。なお、このことは必須ではなく、形成されたマイクロニードルと基板とを結合する基部３６に対するマイクロニードルセグメント３１の角度を変更することにより、射出成形型マイクロニードルを支持基板に対して所望するように配向させることができる。
【００２８】
チャンネルモールド３５に加えて、マイクロニードルセグメント３１は、その表面に、射出成形型マイクロニードルの表面に対してナノ構造体（ナノトポグラフィ）を含む所定のパターンを形成することができる複数の微細加工ナノサイズ構造体またはネガ型ナノサイズ構造体を含み得る。図４は、微細加工ナノ構造体を表面に有する、２つの代表的なマイクロニードル２２の端部を概略的に示す。この特定の実施形態では、マイクロニードル２２は、マイクロニードル２２を介して薬剤を送達するために使用され得る中央ボア２４を含む。マイクロニードル２２の表面２５は、ナノトポグラフィ２６を有する。この特定の実施形態では、ナノトポグラフィ２６は、マイクロニードル２２の表面２５にランダムなパターンを形成する。
【００２９】
表面に微細加工ナノトポグラフィを有するマイクロニードルを作製する場合、マニホールドセグメント３１は、その表面に形成された、互いに相同な複数の構造体のパターン、あるいはサイズ、形状またはそれらの組み合わせが互いに異なる複数の構造体のパターンを含むことができる。構造体の所定のパターンは、長さ、直径、断面形状及び／または構造体間の間隔が互いに異なる様々な構造体の組み合わせを含み得る。例えば、構造体は、長方形または正方形グリッドまたは同心円などの一様な態様で、互いに離間配置され得る。一実施形態では、構造体はサイズ及び／または形状が互いに異なり、それにより複雑なナノトポグラフィが形成され得る。一実施形態では、複雑なナノトポグラフィは、フラクタルまたはフラクタル様形状を画定し得る。
【００３０】
本明細書で用いられる「フラクタル」なる用語は一般的に、最大スケールと最小スケールとの間の全ての測定スケールにおいて或る断片形状を有する幾何学的または物理的構造体またはパターンであって、該構造体の特定の数学的または物理的性質、すなわち該構造体の次元が、空間次元よりも大きくなるようなものを指す。対象となる数学的または物理的性質には、例えば、多孔性媒体における曲線の周長すなわち流量が含まれ得る。フラクタルの幾何学的形状は、各々が自己相似性を画定する複数の部分に分割することができる。加えて、フラクタルは、再帰的定義（recursive definition）を有し、任意の小さいスケールにおいて微細構造を含む。
【００３１】
本明細書で用いられる「フラクタル様」なる用語は一般的に、フラクタルの特徴の１若しくは複数を有しているが、全ては有していない幾何学的または物理的構造体またはパターンを指す。例えば、フラクタル様構造体は、自己相似的である複数の部分を有する幾何学的形状を含むが、任意の小さいスケールにおいて微細構造は含まない。別の例では、フラクタル様の幾何学的形状または物理的構造体は、パターンの幾何学的形状を再帰的に繰り返す際に該構造体のスケールを拡大または縮小するが、フラクタルのようにスケール反復間で構造体のスケールを均等に縮小（または拡大）することはしない。フラクタル様パターンは、フラクタルよりもより単純である。例えば、フラクタル様パターンは、規則的であり、従来のユークリッド幾何学言語で比較的容易に記載することができるが、フラクタルはそうではない。
【００３２】
成形されたマイクロニードルの表面に存在する構造体は、全て同一の全体形状を有するように形成することができ（例えばピラー）、また、互いに同一または異なる測定スケールで作製することができる（例えば、ナノスケールのピラーとマイクロスケールのピラーを形成することができる）。あるいは、前記構造体は、サイズ及び形状が両方とも異なるか、または同一のナノサイズスケールに形成されるが形状だけが異なり得る。加えて、前記構造体は、規則的な配列またはランダムな分布で形成され得る。複数の構造体のうちの少なくとも一部の構造体は、例えば約５００ｎｍ以下（例えば、４００ｎｍ以下、２５０ｎｍ以下、または１００ｎｍ以下）の断面寸法を有するナノサイズスケールで形成されたナノ構造体であり得る。前記断面寸法は、一般的に、約５ｎｍ以上、例えば、約１０ｎｍ以上、または約２０ｎｍ以上であり得る。例えば、ナノ構造体は、約５〜５００ｎｍ、約２０〜４００ｎｍ、または約１００〜３００ｎｍの断面寸法を有し得る。ナノ構造体の断面寸法が長さに沿って異なる場合、断面寸法は、ナノ構造体の基部から先端までの間の平均として、または構造体の最大断面寸法（例えば、円錐状ナノ構造体の基部の断面寸法）として求めることができる。
【００３３】
図５は、マイクロニードルの表面に形成され得る複雑なナノトポグラフィの一実施形態である。この特定のパターンは、中央の大型ピラー１００と、それを取り囲み、かつ規則的なパターンで配置された小型ピラー１０２、１０４とを含む。図に示すように、この複雑パターンは、各々同一の全体形状を有するが水平寸法が互いに異なる複数のピラーの繰り返しを含む。この特定の複雑なパターンは、連続的にかつ再帰的に繰り返すときにスケールの同一変更を含まないフラクタル様パターンの一例である。例えば、ピラー１０２は、マイクロ構造体である大型ピラー１００の約３分の１の水平寸法を有する第１のナノ構造体であり、ピラー１０４は、ピラー１０２の約半分の水平寸法を有する第２のナノ構造体である。
【００３４】
サイズが互いに異なる構造体を含むパターンは、大きい断面寸法を有する大型構造体（例えば、約５００ｎｍ以上の断面寸法を有するマイクロ構造体）と、小型構造体との組み合わせを含み得る。一実施形態では、複雑なナノトポグラフィのマイクロ構造体は、約５００ｎｍ〜１０μｍ、約６００ｎｍ〜１．５μｍ、または約６５０ｎｍ〜１．２μｍの断面寸法を有し得る。例えば、図５の複雑なナノトポグラフィは、約１．２μｍの断面寸法を有するマイクロサイズのピラー１００を含む。
【００３５】
パターンが、例えば約５００ｎｍ以上の断面寸法（平均断面寸法または最大断面寸法）を有する１若しくは複数の大きなマイクロ構造体を含む場合、複雑なナノトポグラフィは、複数のナノ構造体、例えばサイズあるいは形状等が互いに異なる第１のナノ構造体及び第２のナノ構造体を含み得る。例えば、図５の複雑なナノトポグラフィのピラー１０２は、約４００ｎｍの断面寸法を有し、ピラー１０４は約２００ｎｍの断面寸法を有する。
【００３６】
ナノトポグラフィは、任意の数の様々な要素から形成することができる。例えば、要素のパターンは、２つの互いに異なる要素、３つの互いに異なる要素（図５に示した例）、４つの互いに異なる要素、あるいはそれ以上の互いに異なる要素を含み得る。互いに異なる各要素の繰り返し回数の相対比率もまた異なり得る。一実施形態では、パターンの最も小さい要素は、それよりも大きい要素よりも多数存在し得る。例えば、図５のパターンでは、各ピラー１０２について８個のピラー１０４が設けられており、中央大型ピラー１００について８個のピラー１０２が設けられている。要素のサイズが大きくなると、一般的に、ナノトポグラフィにおけるその要素の繰り返し回数は少なくなる。例として、第１の要素の断面寸法がそれよりも大きい第２の要素の約０．５（例えば０．３〜０．７）である場合、トポグラフィ内に、第１の要素は第２の要素の約５倍またはそれ以上の数で存在し得る。第１の要素の断面寸法がそれよりも大きい第２の要素の約０．２５（または約０．１５〜０．３）である場合、トポグラフィ内に、第１の要素は第２の要素の約１０倍またはそれ以上の数で存在し得る。
【００３７】
個々の要素間の間隔も様々であり得る。例えば、個々の構造体の中心間距離は、約５０ｎｍ〜１μｍ、例えば約１００ｎｍ〜５００ｎｍであり得る。例えば、構造体間の中心間距離は、ナノサイズスケールであり得る。例えば、ナノサイズ構造体の間隔を考える場合、構造体間の中心間距離は約５００ｎｍ以下であり得る。なお、このことはトポグラフィの必須要件ではなく、個々の構造体は互いにもっと離れていてもよい。構造体間の中心間距離は、構造体のサイズに応じて異なり得る。例えば、互いに隣接する２つの構造体の平均断面寸法の、該２つの構造体の中心間距離に対する比率は、約１：１（例えば接触状態）〜１：４、約１：１．５〜１：３．５、または約１：２〜１：３であり得る。例えば、中心間距離は、互いに隣接する２つの構造体の平均断面寸法の約２倍であり得る。一実施形態では、各々約２００ｎｍの断面寸法を有する互いに隣接する２つの構造体は、約４００ｎｍの中心間距離を有し得る。したがって、この場合は、平均直径の中心間距離に対する比率は１：２である。
【００３８】
構造体間の間隔は、同一、すなわち等距離であってもよいし、または、パターン内で構造体によって異なっていてもよい。例えば、パターンの最も小さい構造体は第１の距離で互いに離間させ、最も小さい構造体とより大きい構造体との間の距離、またはより大きい２つの構造体間の距離は、第１の距離と同一であってもよいし、第１の距離と異なっていてもよい。
【００３９】
例えば、図５のパターンでは、最も小さい構造体１０４同士の中心間距離は約２００ｎｍである。より大きいピラー１０２とそれを取り囲む各ピラー１０４との間の中心間距離は約１００ｎｍ以下である。最も大きいピラー１００とそれを取り囲む各ピラー１０４との間の中心間距離は、最も小さいピラー１０４同士の中心間距離よりも小さく、約１００ｎｍである。当然ながら、これは必須ではなく、全ての構造体を互いに等距離で離間配置してもよいし、または任意の互いに異なる距離で離間配置してもよい。一実施形態では、別個の構造体を互いに接触して配置してもよく、例えば、後述するように互いに積層配置してもよいし、または、互いに隣接接触してもよい。
【００４０】
トポグラフィの構造体は全て同じ高さ、一般的に、約１０ｎｍ〜１μｍで形成され得る。しかし、これは必須ではなく、パターンの個々の構造体は、一次元、二次元、または三次元において様々なサイズであり得る。一実施形態では、トポグラフィの複数の構造体のうちの一部または全体の構造体は、約２０μｍ以下、約１０μｍ以下、または約１μｍ以下の高さを有することができ、例えば、７５０ｎｍ以下、６８０ｎｍ以下、または５００ｎｍ以下を有し得る。例えば、構造体は、約５０ｎｍ〜２０μｍ、または約１００ｎｍ〜７００ｎｍの高さを有することができる。例えば、ナノ構造体またはマイクロ構造体は、約２０〜５００ｎｍ、約３０〜３００ｎｍ、または約１００〜２００ｎｍの高さを有することができる。なお、構造体は、ナノサイズの断面寸法と、マイクロサイズスケール（例えば５００ｎｍ以上）の高さとを有し得ることを理解されたい。マイクロサイズ構造体は、同一パターンのナノサイズ構造体と互いに同一のまたは異なる高さを有することができる。例えば、別の実施形態では、マイクロサイズ構造体は、約５００ｎｍ〜２０μｍ、または約１〜１０μｍの高さを有することができる。また、マイクロサイズ構造体は、約５００ｎｍ以上のマイクロスケールの断面寸法と、約５００ｎｍ以下のナノサイズ寸法の高さとを有し得る。
【００４１】
構造体のアスペクト比（構造体の高さの断面寸法に対する比）は、約０．１５〜３０、約０．２〜５、約０．５〜３．５、または約１〜２．５であり得る。例えば、ナノ構造体は、これらの範囲内に入るアスペクト比を有し得る。
【００４２】
マイクロニードルの表面は、図５に示すような１種類のパターン、または、互いに同一または異なるパターンの複数の繰り返しを含み得る。例えば、図６は、表面全体に渡って、図５のパターンの複数の繰り返しを含む表面パターンを示す。
【００４３】
マイクロニードルセグメントの表面に構造体のネガを形成する場合、構造体の充填密度は最大にされ得る。例えば、マイクロニードルセグメント上に構造体をパターニングするのに、正方充填（図７（Ａ））、六方充填（図７（Ｂ））、またはそれらの変形例が用いられ得る。断面積Ａ、ＢまたはＣのサイズが互いに異なる構造体をマイクロニードル表面に互いに隣接配置するパターンを設計する場合は、図７（Ｃ）に示すような円充填が用いられ得る。当然ながら、充填密度の変更及びそれに関連する表面特徴の改変の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。一般的に、個々の構造体の中心間距離は、約５０ｎｍ〜１μｍ、例えば約１００ｎｍ〜５００ｎｍであり得る。
【００４４】
図８（Ａ）及び（Ｂ）は、複雑なナノトポグラフィの別の例の拡大図である。図８（Ａ）及び（Ｂ）のナノトポグラフィは、基板上に位置する繊維様ピラー７０のアレイを含む。個々の各ピラーの遠位端は、複数のより小さい繊維６０に分かれている。このような小さい各繊維６０の遠位端は、さらに複数の細繊維に分かれている（図８（Ａ）及び（Ｂ）では見えない）。マイクロニードルの表面に形成され、かつ約１以上のアスペクト比を有する構造体は、柔らかくてもよいし（図８（Ａ）及び（Ｂ）に示した構造体のように）、または硬くてもよい。
【００４５】
図８（Ｃ）及び（Ｄ）は、複雑なナノトポグラフィの別の例を示す。この実施形態では、円形の中空貫通部７１を各々有する複数のピラー７２が基板上に形成されている。各中空ピラー７２の遠位端には、複数の小型ピラー６２が形成されている。図に示すように、図８（Ｃ）及び（Ｄ）のピラーは、剛性及び直立配向を維持している。加えて、また従来のパターンとは対照的に、この実施形態の小型ピラー６２は、大型ピラー７２とは形状が異なる。具体的には、小型ピラー６２は、中空ではなく、中実である。したがって、互いに異なるスケールに形成された構造体を含むナノトポグラフィでは、全ての構造体が同じ形状に形成される必要はなく、スケールが互いに異なる構造体はサイズ及び形状の両方において互いに異なっていてもよい。
【００４６】
図９は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルの表面に形成され得るナノサイズ構造体を含む別のパターンを示す。図に示すように、この実施形態では、個々のパターン構造体は、同一の全体サイズで形成され得るが、配向及び形状は互いに異なり得る。
【００４７】
図３を再び参照して、モールドセグメント３０は単一ステッププロセスにより作製することができ、マイクロニードルセグメント３１、ナノトポグラフィのネガ（図３では図示しない）、及びマイクロニードルモールドの他の構造（例えば、チャンネルモールド３５）を単一ステップで作製してもよい。あるいは、複数ステッププロセスを用いることもでき、マイクロニードル部分の全体形状に対応するマイクロニードルセグメント３１を作製した後に、マイクロニードルセグメント３１にナノトポグラフィやチャンネルモールド３５などの追加的フィーチャを追加するようにしてもよい。当然ながら、これらのプロセスの組み合わせを用いることもできる。例えば、ナノ構造体を含むマイクロニードルセグメントを第１のステップで作製し、モールドセグメントを第２のステップで追加してもよい。一実施形態によれば、作製されるマイクロニードルの所望の形状に対応するポジ型モールドマスターを最初に作製し、その後、そのポジ型モールドマスターからそのネガとなるモールドセグメント３１を作製してもよい。
【００４８】
モールドセグメントの作製には任意の適切な材料またはそれらの組み合わせを用いることができ、そのような材料には、これらに限定しないが、銅、スチール、ニッケル、アルミニウム、真ちゅう、または他の金属や、熱可塑性または熱硬化性ポリマーが含まれる。
【００４９】
ポジ型モールドマスター及び／またはネガ型モールドセグメントは、任意の標準的な微細加工技術またはそれらの組み合わせに従って作製することができる。そのような微細加工技術には、これらに限定しないが、リソグラフィ；エッチング技術、例えば、湿式化学エッチング、乾式エッチング、フォトレジスト除去；シリコンの熱酸化；電気めっきまたは化学めっき；拡散法、例えば、ホウ素、リン、ヒ素、またはアンチモン拡散；イオン注入；膜蒸着、例えば、蒸発（フィラメント、電子ビーム、フラッシュ、シャドーイング、ステップカバレッジ）、スパッタリング、化学蒸着（ＣＶＤ）、エピタキシー（気相、液相、分子ビーム）、電気めっき、スクリーン印刷、ラミネート加工、ステレオリソグラフィ、レーザ加工、エンボス加工、金属スタンピング、レーザ切断（投影アブレーションなど）が含まれる。
【００５０】
電気エッチングにより固体シリコンを多孔質シリコンにすることにより、ポジ型モールド構造体として使用することができる極めて微細な（約０．０１ｍｍの）シリコンネットワークを形成する電気化学エッチング法を用いることもできる。この方法は、水性フッ化水素酸中でのシリコンの電解陽極酸化によって、場合によっては光と組み合わせて、シリコンをエッチングしてチャンネルを形成する。エッチングするシリコンウエハのドープ濃度を変更することにより、最終的な多孔質構造体についての、エッチング中の電解電圧、入射光強度、または電解質濃度を制御することができる。エッチングされなかった材料（すなわち、残ったシリコン）が、ポジ型モールドマスター上にマイクロニードルを形成する。
【００５１】
プラズマエッチングを用いることもでき、シリコンの深プラズマエッチングを行うことにより、約０．１ｍｍまたはそれ以上の直径を有するマイクロニードルのポジ型モールドマスターを作製することができる。マイクロニードルは、（電気化学エッチングのように）電圧を制御することにより間接的に作製することもできる。
【００５２】
電子ビームリソグラフィやＸ線リソグラフィなどのリソグラフィ技術を、主要パターンの画定やモールドセグメントの作製に用いることもできる。相分離性ブロックコポリマー、ポリマー脱混合、またはコロイドリソグラフィ技術を含む自己組織化技術を用いて、モールドセグメントを形成することもできる。
【００５３】
ポジ型モールドマスター及び／またはネガ型モールドマスターの製造に用いることができる他の方法には、超高精度レーザ加工技術が含まれ、その例は、米国特許第6,995,336号（Hunt他）及び米国特許第7,374,864号（Guo他）に記載されている（これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【００５４】
ネガ型モールドセグメントは、所望するマイクロニードルセグメントの形状を有するキャビティを提供するために、基板のレーザ切断（例えば、エキシマーレーザを使用する）により作製することができる。ネガ型モールド部品はまた、一般的なフォトリソグラフィ、化学エッチング、イオンビームエッチング、または当分野で公知の他の方法により作製することもできる。
【００５５】
任意の適切な方法によって、ナノトポグラフィのネガをモールドセグメントの表面に形成してもよいし、あるいは、ナノトポグラフィのポジをポジ型モールドマスターの表面に形成してもよい。ナノトポグラフィは、マイクロニードルセグメントの表面全体に形成してもよいし、あるいは、マイクロニードルセグメントの表面の一部に形成してもよい。加えて、ナノトポグラフィは、所望に応じて、支持基板の表面まで延在するように形成してもよいし、あるいは、アレイのマイクロニードルに適合するように形成してもよい。
【００５６】
構造体の直径、形状またはピッチは、適切な材料または方法を選択することによって制御することができる。例えば、コロイドでパターニングされた基板上に蒸着させた金属をエッチングした後にコロイドのリフトオフを行うことにより、角柱状のピラーが概ね得られる。その後、所望に応じて、エッチング方法を用いて構造体を完成させることができる。ポリマーナノ粒子を選択的に溶解させた後に、コロイドの隙間に規則的に配列された様々な三方晶系ナノメータフィーチャ（要素）を形成する温度制御焼結技術により、規則的に配列された非球形のポリマー性ナノ構造体を製造することもできる。これらの及び他の適切な製造技術は当分野では公知である（例えば、「Wood, J R Soc Interface, 2007 February 22; 4(12): 1-17」を参照されたい。この文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【００５７】
構造体は、追加的な化学的方法によって、作製することもできる。例えば、膜堆積、スパッタリング、化学蒸着（ＣＶＤ）、エピタキシー（気相、液相、分子ビーム）、電気めっきなどを用いて、ポジ型モールドマスターの表面にナノ構造体を作製することができる。
【００５８】
当分野で公知の自己組織化単分子層（ＳＡＭ）方法を用いて、表面にナノ構造体のパターンを形成してもよい。例えば、ブロックコポリマーの自己組織化能力を用いて、表面に単分子層パターンを形成することができる。前記パターンは、その後、該パターンに従って所望の構造体（例えば、コロイド）を成長させるためのテンプレートとして使用することができる。例として、２またはそれ以上の反応部位を有するモノマーから、二次元の架橋ポリマーネットワークを形成することができる。そのような架橋単分子層は、当分野で公知のように、自己組織化単分子層（ＳＡＭ）技術（例えば、金／アルキルチオール系）またはラングミュアーブロジェット（Langmuir-Blodgett：ＬＢ）単分子層技術を用いて作製される（Ahmed他, Thin Solid Films 187: 141-153 (1990)）。単分子層は架橋結合され得、それにより、構造的によりロバストな単分子層が形成され得る。
【００５９】
パターニングされた単分子層を形成するのに使用されるモノマーは、所望の重合技術及び／または単分子層形成技術や、全体溶解度、解離方法またはリソグラフィ方法などの性質に影響を与えるために必要な全ての構造的部分を含み得る。モノマーは、少なくとも１つ、多くの場合は少なくとも２つの反応性官能基を含み得る。
【００６０】
有機単分子層の形成に用いられる分子には、メチレン基鎖が散在している様々な有機官能基が含まれ得る。例えば、前記分子は、パッキングを促進するためのメチレン鎖を含んでいる長鎖炭素構造体であり得る。メチレン基間のパッキングは、弱いファンデルワールス結合の発生を可能にし、それにより、形成された単分子層の安定性を高め、秩序相の形成に関連するエントロピーペナルティに対抗する。加えて、重合可能な化学的部分が鎖の中間または反対側末端に位置する場合は、形成された単分子層上での前記構造体の成長を可能にするために、別の末端部分（例えば水素結合部分）が分子の他方の末端に存在し得る。任意の適切な分子認識化学が、前記アセンブリの構築に用いられ得る。例えば、前記構造体は、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、金属キレート化、結合配位（すなわち、ルイス酸塩基相互作用）、イオン結合、共有結合、または水素結合に基づいて、単分子層上に構築され得る。
【００６１】
ＳＡＢをベースにしたシステムを用いる場合、追加的な分子がテンプレートの作製に用いられ得る。この追加的な分子は、ＳＡＭを形成するために、その末端の１つにおいて適切な官能性を有し得る。例えば、金の表面に、チオール端末が含まれ得る。様々な有機分子が、複製に影響を与えるために用いられ得る。ジエンやジアセチレンなどのトポケミカル重合可能部分が、重合可能成分として特に望ましい。これらには、様々な長さのメチレンリンカーが散在し得る。
【００６２】
分子認識部分はＬＢ形成目的のための極性官能基としての役割も果たすので、１つのＬＢ単分子層には１つのモノマー分子だけが必要とされる。基板に転写されたＬＢ単分子層上に、または前記トラフ（trough）に直接的に、リソグラフィが行われ得る。例えば、ジアセチレンモノマーのＬＢ単分子層は、マスクを介したＵＶ露光または電子ビームパターニングによりパターニングすることができる。
【００６３】
モノマー形成は、単分子層段階でトポケミカル重合される分子を用いて行われる。形成されたフィルムを重合触媒に曝すことにより、前記フィルムをその場で成長させ、動的分子アセンブリから、ネガ型モールドセグメントまたはポジ型モールドマスターとして使用するためのよりロバストな重合アセンブリへ変化させることができる。
【００６４】
単分子層のパターニングに有用な技術には、これらに限定しないが、フォトリソグラフィ、電子ビーム技術、集束イオンビーム技術、またはソフトリソグラフィが含まれる。フォトレジストなどの様々な保護スキームが、ＳＡＭをベースにしたシステムに有用であり得る。同様に、金の表面にブロックコポリマーのパターンを形成した後、選択的にエッチングすることにより、パターンを形成することができる。二成分系の場合、パターニングは、容易に利用可能な技術を用いて達成することもできる。
【００６５】
また、紫外線及びマスクを使用してパターニングを行うソフトリソグラフィ技術を、単分子層のパターニングに用いることができる。例えば、パターニングされていないベース単分子層を、ＵＶ／粒子ビーム反応性モノマー単分子層を構築するためのプラットホームとして使用することができる。ベースＳＡＭがパターニングされていなくても、前記モノマー単分子層は、その後、ＵＶフォトリソグラフィ、電子ビームリソグラフィ、またはイオンビームリソグラフィによってパターニングすることができる。
【００６６】
パターニングされた単分子層の成長は、様々な成長機構によって実現することができ、例えば、金属塩の適切な還元化学を介して、または、シード若しくはテンプレート媒介核形成を用いて実現することができる。単分子層上の認識要素を用いることにより、様々な方法によって、この界面での無機成長を触媒することができる。例えば、パターニングされた有機単分子層の形状を支持するコロイド形態の無機化合物を形成することができる。例えば、炭酸カルシウムまたはシリカ構造体を、カルボン酸やアミドなどの様々なカルボニル官能基によりテンプレート化することができる。結晶成長条件を制御することにより、金属成長の厚さや結晶形態を制御することが可能である。また、二酸化チタンをテンプレート化することもできる。
【００６７】
テンプレート化された化学めっき技術を用いて、存在する有機官能基を使用して金属を合成することができる。具体的には、金属原子を有機パターンのカルボニル部分にキレートして無電解金属堆積を前記パターン上で触媒することによって、パターニングされた金属コロイドを形成することができる。例えば、Ｃｕ、Ａｕ、Ｎｉ、Ａｇ、Ｐｄ、Ｐｔ、及び無電解めっき条件でめっき可能な他の様々な金属を用いて、前記有機単分子層の形状の金属構造体を形成することができる。無電解メッキ条件を制御することにより、メッキされる金属構造体の厚さを調節することが可能である。
【００６８】
当分野で公知の他の「ボトムアップ（bottom-up）」型の成長方法、例えば、Tuominen他による米国特許第7,189,435号（参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている方法などを用いて、表面に微細加工ナノ構造体を有するポジ型モールドマスター及び／またはモールドセグメントを作製することもできる。この方法によれば、導体または半導体基板（例えば、金などの金属）をブロックコポリマー膜（例えば、メタクルル酸メチルとスチレンのブロックコポリマー）で被覆することにより、コポリマーの一方の成分がコポリマーの他方の成分のマトリックス内にナノスケールの円柱を形成することができる。その後、コポリマー上に導体層を配置することにより、複合構造体を形成することができる。前記複合構造体を垂直に配向にしたとき、例えば、ＵＶ放射線、電子ビームまたはオゾンへの曝露や、分解などによって第２の成分の領域にナノスケールの孔を形成することにより、第１の成分のいくつかを除去することができる。
【００６９】
Nealey他による米国特許第6,926,953号（参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている別の実施形態では、表面にイメージ層（例えば、アルキルシロキサンまたはオクタデトリクロロシラン自己組織化単分子層）を有する基板を、前記イメージ層の湿潤性を変更するための干渉パターンを前記イメージ層に形成するように波長が選択された２またはそれ以上の光線に露光することにより、コポリマー構造体を形成することができる。選択されたブロックコポリマー（例えば、ポリスチレンとポリ（メタクリル酸メチル）とのコポリマー）の層をその後、露光させたイメージ層上に堆積させてアニールすることにより、前記湿潤性パターンに従ってコポリマー成分を分離し、イメージ層のパターンをコポリマー層に複製することができる。これにより、別々の成分のストライプまたは分離領域を、１００ｎｍまたはそれ以下の範囲の周期的寸法で形成することができる。
【００７０】
ポジ型モールドマスターを最初に作製するこれらの実施形態では、ポジ型モールドマスターは、射出成形プロセス中に使用されるネガ型モールドセグメントを作製するのに用いられ得る。例えば、ネガ型モールドセグメントは、ポジ型モールドマスターの周りで電鋳法により作製することができる。電鋳法は、電鋳槽内にポジ型モールドマスターを入れ、該マスターのフィーチャの周りに金属を堆積させることを含む。これは、任意に適切な金属であり得る。金属は、前記電鋳金属からポジ型モールドマスターを取り出してネガ型モールド部品を作製する時点で所望の厚さとなるように堆積させる。このモールド形態は、一般的に、電鋳モールドと呼ばれる。作製後、電鋳モールドは、射出成形装置に適合するように切断される。
【００７１】
図１０に示すように、複数のモールドセグメント３０に加えて、完成型モールドはキャッピング部材４２も含む。使用中、キャッピング部材４２は、それとモールドセグメント３０との間に基板キャビティ３８を画定するように、モールドセグメント３０と結合して配置される。射出成形中、複数のマイクロニードルが延出する基板を形成するために、基板キャビティ３８は充填される。前記基板キャビティは、本デバイスの要求を満たすための様々な厚さであり得、例えば、約１０００μｍまたはそれ以下、いくつかの実施形態では約１〜５００μｍ、いくつかの実施形態では約１０〜２００μｍであり得る。図１０に示すように、キャッピング部材４２は、インサート３７を含む。完成型モールドを組み立てたとき、インサート３７は、マイクロニードルセグメント３１内でチャンネルモールド３５の端部と接触し得る。図１０の実施形態では、キャッピング部材４２は、他の部分は構造化しないが、これは必要要件ではない。別の実施形態では、キャッピング部材４２は、例えば基板をデバイスの他の部分（例えば、本マイクロニードルデバイスにより送達される薬剤を収容する貯蔵部など）に取り付けるために、例えばポジ及び／またはネガ型の構造的フィーチャなどの他の形状（例えば、溝、スロット、ピンなど）を画定することができる。
【００７２】
一実施形態では、キャッピング部材は、チャンネルモールドを含み得る。例えば、図示した実施形態に示すようにマイクロニードルセグメント３１内にチャンネルモールド３５を形成するのではなく、チャンネルモールドがキャッピング部材４２のインサート３７から延在するようにしてもよい。これらのモールド部品を整列させて組み立てたとき、キャッピング部材のチャンネルモールドは、射出成形型マイクロニードルに中央ボアまたはチャンネルが形成されるように、マイクロニードルモールドキャビティの中央に向かって下側へ延びる。
【００７３】
前記ニードルを貫通するボアを有する中空ニードルを考慮する場合、前記ニードルの外径は約１０〜１００μｍであり、中空ニードルの内径は約３〜８０μｍであり得る。
【００７４】
図１１は、キャッピング部材４２と整列させたモールドセグメント３０の側面図である。図に示すように、各マイクロニードルセグメント３１を、インサート３７と整列させる。組み立て中は、各インサート３７がそれに対応する各チャンネルセグメント３５と接触するまで、キャッピング部材４２を下降させる。モールドセグメント３０とキャッピング部材４２との間に残る基板キャビティ３８が、複数のマイクロニードルが延出する基板を成形するのに用いられる。
【００７５】
図１２は、完成型の１０×１０マイクロニードルアレイモールド５０を形成すべく、整列させて組み立てた後の複数のネガ型モールドセグメント３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、３０ｄ、３０ｅを示す。各ネガ型モールドセグメント（例えば３０ａ）は、複数のマイクロニードルセグメント３１を画定する。各マイクロニードルセグメント３１は、マイクロニードルの表面の一部を画定し、完成型のマイクロニードルネガ型モールドキャビティ４５ａ、４５ｂ、４５ｃは、２つのマイクロニードルセグメント３１により形成される。なお、１つのマイクロニードルネガ型モールドキャビティは、３個、４個またはそれ以上の数の個々の部品から形成してもよいことを理解されたい。
【００７６】
各マイクロニードルネガ型モールドキャビティ４５ａ、４５ｂ、４５ｃ、５５ａ、５５ｂ、５５ｃの表面は、マイクロニードルを正確に画成し、かつマイクロニードルの表面にナノトポグラフィまたは任意の他の構造（例えばチャンネル）を画成する。例えば、マイクロニードルセグメント３１はチャンネルモールド３５を含み、各ネガ型モールドキャビティ４５はその両側に１つずつ計２つのチャンネルモールド３５を含む。
【００７７】
図示したマイクロニードルの数は、例示目的にすぎないことを理解されたい。射出成形型アレイに形成されるマイクロニードルの実際の数は、例えば、約５００〜１００００本、いくつかの実施形態では約２０００〜８０００本、いくつかの実施形態では約４０００〜６０００本の範囲であり得る。
【００７８】
図１３は、中央に１つのマイクロアレイモールド５０を含む、組み立てたモールド６０を示す。１つのモールドは、１若しくは複数のマイクロアレイモールドを含むことができることを理解されたい。１つのモールド６０におけるマイクロニードルアレイモールドの数は、例えば１〜数百、例えば１０〜約５００、または約１００〜３００の範囲であり得る。
【００７９】
複合モールドのモジュール態様は、１つのアレイに作製され得る個々のマイクロニードルの多様性を高めることができる。例えば、図１２を参照して、モールドセグメント３０ａ及び３０ｂは、それらの間に、第１のサイズ及び／または形状のネガ型モールドキャビティ４５ａ、４５ｂ、４５ｃを形成することができる。完成型マイクロアレイモールド５０を組み立てる際は、モールドセグメント３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、３０ｄ、３０ｅ…を互いに整列させる。モールドセグメント３０ｃ及び３０ｄは、それらの間に、サイズ、形状、フィーチャ等がモールドキャビティ４５ａ、４５ｂ、４５ｃとは異なるネガ型モールドキャビティ５５ａ、５５ｂ、５５ｃを形成することができる。したがって、モジュール式モールドセグメントを単に組み合わせて整合させて完成型モールドを形成することにより、１つのアレイで多種多様なマイクロニードルを形成することができる。
【００８０】
完成型モールドを形成するために組み立てられる様々な部品は、任意の適切な材料または材料の組み合わせから作製することができる。好適な材料は、ポジ型モールドマスター（使用する場合）の材料、または射出成形プロセス中にアレイを作製するのに用いられる成形材料に依存し得る。例えば、ネガ型モールドセグメント３０ａ、３０ｂ、３０ｃ…及びキャッピング部材４２はニッケル材料を含むことができ、ポジ型モールドマスターで作製した後に該マスターから離型させることができる。
【００８１】
射出成形プロセス中、完成型モールド６０を、例えば、成形材料の軟化点よりも約１０℃高い温度まで加熱される。一実施形態では、モールド６０は、成形材料の注入前に、前記成形材料の軟化点よりも約２０℃高い温度まで加熱される。別の実施形態では、モールド６０は、成形材料の注入前に、前記成形材料の軟化点よりも約３０℃高い温度まで加熱される。
【００８２】
本明細書で使用される軟化温度は、例えばモールドセグメントから成形された部分を離型するときなどに通常の力を受けたときに、材料が軟化して変形する温度を指す。これは、平坦端部を有するニードルが試験片を貫通するときの温度を測定するビカット軟化温度によって容易に測定することができる（例えば、ASTM D1525-00）に記載されているように、ニードルの負荷が５０Ｎ、温度上昇速度が１２０℃／時間の条件下で）。非晶質材料の場合、軟化点は、前記材料のガラス転移に左右され、場合によっては、ガラス転移温度はビカット軟化温度と実質的に等しい。ガラス転移温度は、当分野で公知の方法により測定することができ、例えば示差走査熱量測定法などにより１０℃／分の一般的な走査速度を用いて測定することができる。バルク特性が結晶質材料に左右される結晶質材料及び非晶質材料の両方を含む組成物の場合、軟化温度は前記組成物の融解に左右され、ビカット軟化温度によって特徴付けられる。そのような材料の例には、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタレート、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００８３】
成形材料はまた、モールド６０から離れたチャンバ内で成形温度まで加熱される。成形材料を加熱するのに好適な温度は、一般的に、特定の材料に依存する。例えば、ポリマー材料は、標準的な方法に従って溶融させることできるように、溶解温度よりも高い温度まで加熱される。
【００８４】
本発明の方法により成形される材料には、射出成形することができる様々な材料が含まれ、例えば、金属、セラミック、ポリマー、またはそれらの複合材料などが含まれる。例えば、シリコーン（例えば、液状シリコーンゴム）、ポリマー、及び複合材料、例えば、粉末金属と併用されるポリマー結合剤などが使用され得る。一般的に、マイクロニードルアレイは、生体適合性材料から作製される。「生体適合性」なる用語は、一般的に、本デバイスが適用される領域内の細胞または組織に対して実質的に悪影響を及ぼさない材料を指す。また、本デバイスが使用される生物の他の領域において、医療的に望ましくない影響を実質的に引き起こさないようにするという意図もある。生体適合性料は、合成材料または天然材料であり得る。生分解性でもある好適な生体適合性料のいくつかの例には、乳酸やグリコール酸ポリラクチドなどのヒドロキシ酸のポリマー、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ＰＥＧを有するコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（バレリアン酸）、及びポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）が含まれる。他の適切な材料には、これらに限定しないが、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリメタクリル酸、エチレン酢酸ビニール、ポリテトラフルオロエチレン、またはポリエステルが含まれ得る。
【００８５】
加熱したモールド６０内に材料を注入する。当分野で公知の方法によりモールド６０を加熱し、例えば油加熱システムを用いて、キャビティを形成する部品の温度を制御する。別の実施形態では、電磁誘導（ＥＭＩ）加熱を用いて、モールド６０を迅速にかつ局所的に加熱する。ＥＭＩヒータは公知であり、一般的に、電磁式の誘導コイルを収容する誘導コイルハウジングを含む。誘導ヒータは、モールドキャビティの表面の迅速なかつ局所的な加熱を提供するために、前記モールドの近傍に、例えば誘導コイルがモールドキャビティの表面から約２ｍｍ以内に位置するように配置される。射出成形中、溶融したポリマーが露出する表面の温度は、成形品の品質に影響を与える。そのため、ＥＭＩ加熱を用いて、成形サイクル毎にモールドの表面温度を急激に上昇させる。
【００８６】
加熱された成形材料は、モールド６０の容積の少なくとも９０％、例えば少なくとも約９５％を満たすように注入される。一実施形態では、加熱された材料は、モールド６０の全容積を実質的に満たすように注入される。
【００８７】
成形プロセス中、加熱された材料は、互いに連続する各マイクロニードルネガ型モールドキャビティに注入され、モールド全体に充填される。マイクロニードルを作製するために成形される材料は、チャンネル内で「被膜形成（skin over）」または凝固して流動が妨げられることのないように、全てのモールドキャビティに充填されるまでは実質的に冷却されないようにするべきである。
【００８８】
モールドの充填後、ネガ型モールドキャビティを冷却した後に、成形されたマイクロニードルアレイを離型させる。例えば、成形されたマイクロニードルアレイをネガ型モールドキャビティから離型させる前に、ネガ型モールドキャビティを成形材料の軟化温度よりも約５℃低い温度まで冷却する。別の実施形態では、離型前に、ネガ型モールドキャビティを成形材料の軟化温度よりも約１０℃低い温度まで冷却する。
【００８９】
一実施形態では、成形材料のモールドへの注入は、前記材料のネガ型モールドキャビティへの充填を促進するために用いられる充填又は注入圧力を加えながら行われる。一実施形態では、前記圧力は、約６，０００ｐｓｉ（約４２０ｋｇｆ／ｃｍ２）以上であり得る。別の実施形態では、前記圧力は、約１０，０００ｐｓｉ（約７００ｋｇｆ／ｃｍ２）以上であり得る。さらなる別の実施形態では、前記圧力は、約２０，０００ｐｓｉ（約１４００ｋｇｆ／ｃｍ２）以上であり得る。
【００９０】
モールドのマイクロニードルキャビティへの充填を促進するため、モールド内の材料に圧縮力を加えることが望ましい。例えば、米国特許第4,489,033号書（Uda他）、同第4,515,543号（Hamner他）及び同第6,248,281号（Abe他）に記載された圧縮方法を用いることができる（これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【００９１】
一実施形態では、モールドの充填中に、マイクロニードルキャビティの完全な充填を促進することができる超音波エネルギーを用いてもよい。例えば、モールドに配置した圧電素子及び超音波ホーンによって、超音波エネルギーをモールドキャビティへ適用することができる。超音波ホーンは圧電素子で生成された振動を増幅することができ、例えば、キャビティ圧力を減少させ、それにより、前記材料が前記キャビティ内へ流入する速度を増加させることができる。超音波振動の励振周波数は、一般的に、約１０ＫＨｚ以上であり、一実施形態では約２０ＫＨｚ以上であり得る。
【００９２】
モールド装置は、当分野で一般的に知られているように、モールドに接続されたオーバーフローベントを含み得る。供給ラインを通じて供給される溶融ポリマー材料は、注入ゲートを通ってモールドキャビティ内に注入される。ポリマー材料がモールドキャビティ内に充填されるとき、ポリマー材料はキャビティ内の空気を追い出し、追い出された空気はオーバーフローベントを通って排出される。したがって、追い出された空気は、モールドキャビティ内のポケットにほとんどまたは全く捕捉されない。オーバーフローベントは、追い出された空気をキャビティから排出する出口ゲートの役割を果たし、このことにより、モールドキャビティにポリマー材料をより均一に充填することが可能となる。オーバーフローベントは、モールドキャビティの外面の任意の位置に設けることができる。
【００９３】
モールドプロセスのサイクル時間、すなわち、モールド内に材料を注入してから、成形されたマイクロニードルアレイを前記モールドから離型するまでの間の時間は、一般的に、前記モールドに材料を実質的に充填し、その後、前記材料をその軟化点よりも低い温度まで冷却するのに十分な時間である。サイクル時間は、一実施形態では、約５分以下、約３分以下、または約９０秒以下である。
【００９４】
複数のマイクロニードルと、前記マイクロニードルが接続される基板とを含む成形されたアレイは、実質的に無孔性または有孔性であり得、デバイスの全体に渡って材料、形状、硬さなどが同一または互いに異なり得、かつ硬い固形または半固形であり得る。有益なことに、基板と、マイクロニードルと、アレイ上に形成される任意のフィーチャとを含むアレイ全体は、一体構造のマイクロニードルアレイを形成する単一ショットの射出成形ステップで成形することができる。
【００９５】
図１４は、モールドから離型した後の、射出成形されたマイクロニードルアレイの断面図である。この特定の実施形態では、孔３２８は、接続部３２２を介して、１つのチャンネル３３０と互いに整合されている。あるいは、他の図に示すように、１つの孔３２８が、２以上の別個のチャンネル３３０と互いに連通され得る。
【００９６】
チャンネル３３０は、マイクロニードルの基部３２０に位置する接続部３３２から先端３２２まで延在し得る。別の実施形態では、チャンネル３３０は、マイクロニードル３１８の全長に渡って延在しておらず、先端３２２まで延びていない。図１４及び１５の実施形態に示すように、各マイクロニードル３１８は、２以上のチャンネル３３０を有し得る。別の実施形態では、所望に応じて、より多くの数のチャンネルを有し得る。チャンネル３３０は、マイクロニードルの外面の様々な位置に形成することができ、基部３２０から先端３２２に向かう実質的に直線状の経路を形成してもよいし、あるいは、マイクロニードルの外面に沿って曲がりくねったまたは遠回りする経路を形成してもよい。２以上のチャンネルが存在するマイクロニードルでは、２以上のチャンネル３３０は、マイクロニードル３１８の外面に、対称的または非対称的な様々な態様で、互いに離間して設けられ得る。
【００９７】
図１４に示す実施形態のマイクロニードル３１８では、孔３２８及びチャンネル３３０の側面は、互いに連続しているだけでなく、経路３２６の長さに沿って少なくとも或る距離で平面的であり得る。図１４は、１つの孔３２８が、１つの特定のマイクロニードル３１８に形成された２以上のチャンネル３３０と互いに整合されている実施形態を示す。当業者に公知の他の幾何学的形態も本発明に包含される。
【００９８】
マイクロニードルの表面にナノトポグラフィを形成すると、それに伴いマイクロニードルの体積を増大させることなく、マイクロニードルの表面積を増大させることができる。表面積の体積に対する比率（表面積対体積比）を高めると、マイクロニードルの表面とその周囲の生体物質との間の相互作用を向上させることができると考えられる。例えば、表面積対体積比を高めると、ナノトポグラフィとその周囲のタンパク質（例えば、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質及び／または原形質膜タンパク質）との間の物理的相互作用を向上させると考えられる。本明細書で用いられる「タンパク質」なる用語は、一般的に、他のタンパク質、ポリペプチドまたは任意の他の有機若しくは無機分子に対して、構造的に、酵素的に、または他の方法で相互作用可能なアミノ酸の分子鎖を指す。
【００９９】
一般的に、マイクロニードルアレイの表面積対体積比は、約１０、０００ｃｍ−１以上、約１５０、０００ｃｍ−１以上、または約７５０、０００ｃｍ−１以上であり得る。表面積対体積比は、当分野で公知の任意の標準的な手法に従って求めることができる。例えば、表面の比表面積は、吸着ガスとして窒素を使用した気体吸着法（ＢＥＴ法）によって求めることができる。このことは当分野では公知であり、「Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319)」に記載されている（参照により本明細書に組み込まれるものとする）。ＢＥＴ面積は、約５ｍ２／ｇ以下であり得、一実施形態では、例えば、約０．１〜４．５ｍ２／ｇ、または約０．５〜３．５ｍ２／ｇであり得る。また、表面積及び体積の値は、標準的な幾何学的計算法を用いて、表面の形成に使用したモールドの形状から推測することもできる。例えば、前記体積は、各パターン要素の体積の計算値と、所定領域（例えば、１つのマイクロニードルの表面）における前記パターン要素の総数とから推定することができる。
【０１００】
マイクロニードルのナノトポグラフィは、前記パターンのフラクタル次元を求めることにより特徴付けることができる。フラクタル次元は、再帰的な繰り返しを続けてスケールをだんだん小さくするに従ってフラクタルが空間をどのくらい完全に満たすように見えるかを示す指標となる統計的量である。二次元構造のフラクタル次元は、
【０１０１】
【数１】
0005868953.tif 000002
【０１０２】
として表すことができる。Ｎ（ｅ）は、物体を各空間方向に１／ｅに縮小したときに物体全体を覆うのに必要な自己相似的な構造体の数である。
【０１０３】
例えば、シェルピンスキーの三角形（正三角形の各辺の中点を互いに結ぶことによりできる三角形を切り取る）として知られている図１６に示す２次元構造フラクタルを考える場合、フラクタル次元は以下のように計算される。
【０１０４】
【数２】
0005868953.tif 000003
【０１０５】
したがって、シェルピンスキーの三角形のフラクタルは、最初の２次元の正三角形よりも線長さが増加する。加えて、このような線長さの増加は、面積の増加を伴わない。
【０１０６】
図５に示したパターンのフラクタル次元は、約１．８４である。一実施形態では、本デバイスの表面のナノトポグラフィは、約１以上、例えば、約１．２〜５、約１．５〜３、または約１．５〜２．５のフラクタル次元を示し得る。
【０１０７】
表面積対体積比及び／またはフラクタル次元を求めることに加えてまたはその代わりに、微細加工ナノトポグラフィを有するマイクロニードル表面は、これらに限定しないが、表面粗さ、弾性係数、及び表面エネルギーなどの他の方法によって特徴付けすることができる。
【０１０８】
表面粗さを求めるための方法は、当分野では公知である。例えば、標準的技法に従って原子間力顕微鏡法を接触モードまたは非接触モードで用いることにより、材料の表面粗さを求めることができる。マイクロニードルを特徴付けするために用いることができる表面粗さには、平均粗さ（ＲＡ）、二乗平均平方根粗さ、歪度、及び／または尖度が含まれ得る。一般的に、ナノトポグラフィを有する表面の平均表面粗さ（表面の算術平均高さは、ISO 25178シリーズで規定された粗さパラメータである）は、約２００ｎｍ以下、約１９０ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、または約５０ｎｍ以下であり得る。例えば、平均表面粗さは、約１０〜２００ｎｍ、または約５０〜１９０ｎｍであり得る。
【０１０９】
マイクロニードルは、ナノパターニングされた表面の弾性係数によって特徴付けることができ、例えば、表面にナノトポグラフィに追加したときの弾性係数の変化によって特徴付けることができる。一般的に、ナノトポグラフィを形成する複数の構造体を表面に追加すると材料の弾性係数は低下し、ナノサイズ構造体を表面に追加すると、表面の連続性が低減し、それに伴い表面積が変化する。表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、同じ材料から同じ方法によって形成された、表面にナノトポグラフィのパターンを有していないこと以外は同様のマイクロニードルと比べると、弾性係数の約３５〜９９％、例えば約５０〜９９％、または約７５〜８０％の低下を示し得る。例として、ナノパターニングされた表面の有効圧縮率は、約５０ＭＰａ以下、または約２０ＭＰａ以下であり得る。一実施形態では、有効圧縮率は、約０．２〜５０ＭＰａ、約５〜３５ＭＰａ、または約１０〜２０ＭＰａであり得る。有効せん断率は、約３２０ＭＰａ以下、または約２２０ＭＰａ以下であり得る。例えば、有効せん断率は、一実施形態では、約４〜３２０ＭＰａ、または約５０〜２５０ＭＰａ以下であり得る。
【０１１０】
また、表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、ナノトポグラフィのパターンを有する表面を持っていないマイクロニードルと比べると、表面エネルギーの増加を示し得る。例えば、表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、同じ材料から同じ方法によって形成された、表面にナノトポグラフィパターンを有していないこと以外は同様のマイクロニードルと比べると、表面エネルギーの増加を示し得る。例えば、ナノトポグラフィを有する表面の水接触角は、約８０°以上、約９０°以上、約１００°以上、または約１１０°以上であり得る。例えば、表面の水接触角は、一実施形態では、約８０〜１５０°、約９０〜１３０°、または約１００〜１２０°であり得る。
【０１１１】
複合マイクロニードルアレイは、例えば細胞への生物活性剤の送達において、組織と相互作用させるために使用され得る。例えば、マイクロニードルアレイは、組織または１若しくは複数の細胞種類の組織への薬剤の送達に使用される経皮パッチの一部であり得るか、あるいは、組織の一部または成分を除去すべく、組織を構造的に支持するために使用され得る。マイクロニードルアレイは、一実施形態では、皮膚を１若しくは複数の層を透過して物質を輸送するために使用され得る。
【０１１２】
使用中は、マイクロニードルアレイのマイクロニードルは、その周囲の生物学的要素と相互作用し、細胞／細胞相互作用、エンドサイトーシス、炎症反応などに関連する細胞内及び／または細胞間シグナル伝達を調整または調節（すなわち改変）することができる。例えば、マイクロニードルの表面のナノトポグラフィと、その周囲の生物学的物質または構造との間の相互作用により、本デバイスは、膜電位、膜タンパク質、及び／または細胞間結合（例えば、タイトジャンクション（密着結合）、ギャップ結合、及び／またはデスモソーム（接着斑））を調整及び／または調節することができる。マイクロニードルアレイは、異物反応や免疫応答を引き起こすことなく、薬剤の経皮送達や、生体バリア（例えば、皮膚、血液脳関門、粘膜組織、血管、リンパ管など）を透過しての物質の抽出に用いることができる。
【０１１３】
ナノトポグラフィの構造体は、１若しくは複数のＥＣＭタンパク質（例えばコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチンなど）を模倣するか、あるいは前記ＥＣＭタンパク質と相互作用することができる。マイクロニードルの周囲の局所領域内の細胞は、抗炎症微環境を維持することができる。マイクロニードルの表面が、例えば該表面でのタンパク質吸収などにより、前記局所環境を直接的または間接的により良く模倣するためである。したがって、本デバイスを使用することにより、異物反応または免疫応答を引き起こすことなく物質を送達することができる。
【０１１４】
一実施形態では、アレイのナノトポグラフィは、それに接触した上皮組織の１若しくは複数の成分と相互作用し、傍細胞輸送機構及び／または経細胞間輸送機構によって前記組織の多孔性を向上させる。マイクロニードルアレイの使用によって、より多孔質に改変することができる上皮組織には、単層上皮及び重層上皮の両方が含まれ得、ケラチン性上皮及び移行上皮の両方が含まれ得る。本明細書に包含される上皮組織には、上皮層のあらゆる細胞種類が含まれ得、これらに限定しないが、ケラチノサイト、扁平細胞、円柱細胞、立方細胞、または多列細胞が含まれ得る。
【０１１５】
マイクロニードルと、表皮の細胞ネットワークまたは層の成分との相互作用は、それらの内部の細胞間結合構造を調節（すなわち改変）することができる。細胞間結合は、タイトジャンクション（密着結合）、ギャップ結合、及び／またはデスモソーム（接着斑））よりなる群から選択された、少なくとも１つの結合であり得る。例えば、生物学的要素とナノトポグラフィ構造体との間の相互作用は、顆粒層のタイトジャンクションに開放を誘導するように細胞ネットワークのタンパク質を調節することができ、それにより、表皮を透過した活性薬剤（特定の実施形態では高分子量活性薬剤）の送達を向上させることができる。タイトジャンクションは顆粒層において見られ、タイトジャンクションの開放により、活性薬剤、とりわけ、従来は経皮送達が妨げられていた高分子量活性薬剤及び／または低親油性薬剤の送達を向上させるための細胞間隙経路を提供することができる。
【０１１６】
本デバイスは、その周囲の生物学的要素との相互作用が向上することにより、送達する薬剤の取り込みを向上させることができる。例えば、ナノトポグラフィのパターンを有するデバイスを使用することにより、タンパク質治療薬の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（すなわち、上皮膜を介した吸収プロファイル）を向上させることができる。例えば、１００ｋＤａ以上の分子量、例えば、約１００〜２００ｋＤａ、または約１５０ｋＤａの分子量を有するタンパク質治療薬を、射出成形型マイクロニードルアレイを含むパッチを介して経皮的に送達することができる。一実施形態では、パッチを使用して、例えば、約２００〜５００μＬ、または約２５０μＬの単一用量のタンパク質治療薬を送達することができる。皮膚に経皮パッチを貼り付けた後、レシピエントは、投与後の約１〜４時間以内に、パッチ面積の１ｃｍ２あたり、治療薬１ｍｌあたり、最大で約５００〜１０００ｎｇ、例えば約７５０〜８５０ｎｇの血清濃度の急激な上昇を反映したＰＫプロファイルを示し得る。皮膚バリアを透過しての治療薬の急激な取り込みを反映するこの血清濃度の初期の急激な上昇の後、約２０〜３０時間（例えば約２４時間）で、治療薬の血清濃度は無視できるほどの濃度までゆるやかに下降する。さらに、送達される治療薬の急速な取り込みは、炎症をほとんどまたは全く伴わない。特に、経皮バリアを透過しての薬剤の送達を向上させることに加えて、本デバイスは、異物反応及び他の望ましくない反応（例えば炎症）を抑えることができる。従来のデバイス、例えば、皮膚接触面に画定されたナノトポグラフィを有していない経皮パッチを使用すると、多くの場合、局所的な炎症または刺激が生じる。
【０１１７】
使用中の組織または個々の細胞に対する相互作用を向上させるために、微細加工ナノトポグラフィを有するマイクロニードル表面を化学的に官能化することもできる。例えば、使用前に、１若しくは複数の生体分子（例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質全体、多糖類など）を、構造化表面に結合させることもできる。 
【０１１８】
いくつかの実施形態では、表面の事前処理を必要とすることなく該表面に追加的な望ましい官能基を自然発生的に結合させることができるように、構造体を有する表面は適切な反応性をすでに有している。一方、他の実施形態では、所望する化合物を結合させる前に、構造化表面の事前処理が行われる。例えば、表面にアミン、カルボン酸、ヒドロキシル基、アルデヒド基、チオール基またはエステル基を追加または生成することにより、構造体表面の反応性を高めることができる。１つの代表的な実施形態では、ナノ構造体のパターンを有するマイクロニードル表面は、該表面のアミノ官能性を高めるために、３−アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミン含有化合物と接触させることによりアミノ化することができ、追加されたアミノ官能性によって１若しくは複数の生体分子がマイクロニードル表面に結合される。
【０１１９】
マイクロニードルアレイの表面に結合させるのに望ましい物質には、ＥＣＭタンパク質、例えばラミニン、トロポエラスチン及び／またはエラスチン、トロポコラーゲン及び／またはコラーゲン、フィブロネクチンなどが含まれる。様々なＥＣＭタンパク質に対するインテグリン結合の認識配列の一部であるＲＧＤ配列などの短タンペプチド断片が、パターニングされたデバイス表面に結合され得る。したがって、ＲＧＤによるナノ構造化表面の官能化は、本デバイスのＥＣＭタンパク質との相互作用を高めることができ、さらには、使用時の本デバイスに対する異物反応を制限することができる。
【０１２０】
射出成形型マイクロニードルアレイは、該マイクロニードルアレイを介して送達される薬剤と関連付けされ得る。例えば、薬剤を角質層の真下へ、有棘層または基底層へ、あるいはさらに深く真皮内へ送達するために、経皮マイクロニードルパッチが使用され得る。一般的に、薬剤は、マイクロニードルと共に（例えば、薬剤を、マイクロニードルの内部、またはマイクロニードルの表面に保持して）、角質層を透過して輸送することができる。
【０１２１】
本デバイスは、薬剤を収容し、かつ送達するための薬剤を提供する貯蔵部（例えば、導管や多孔質マトリックスなど）を含むことができる。本デバイスは、その内部に貯蔵部を含むことができる。例えば、本デバイスは、送達するための１若しくは複数の薬剤を保持することができる中空部または複数の孔を含むことができる。薬剤は、本発明のデバイスの一部または全体が分解することにより、あるいは、本デバイスから薬剤を拡散させることにより、本デバイスから放出することができる。
【０１２２】
図１７Ａ及び図１７Ｂは、貯蔵部を含む本デバイスの斜視図である。本デバイス１１０は、不透過性バッキング層１１４及びマイクロニードルアレイ１１６により画定される貯蔵部１１２を含む。バッキング層１１４及びマイクロニードルアレイ１１６は、本デバイスの外縁部１１８付近で互いに結合されている。不透過性バッキング層１１４は、接着剤または熱融着などによって結合させることができる。本デバイス１１０はまた、複数のマイクロニードル１２０を含み得る。本デバイス１１０を使用する前に、マイクロニードル１２０を露出させるべくリリースライナ１２２を取り外す。
【０１２３】
１若しくは複数の薬剤を含有する製剤を、貯蔵部１１２内に保持することができる。不透過性バッキング層１１４として使用するのに適した材料には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、及び他の合成ポリマーなどが含まれ得る。前記材料は一般的に、貯蔵部内容物の横断流に対するバリアを提供するために、バッキング層に熱または他の方法でシール可能である。
【０１２４】
不透過性バッキング層１１４とマイクロニードルアレイ１１６との間の空間または隙間により画定される貯蔵部１１２は、投与される薬剤の懸濁液を保持する貯蔵構造を提供する。前記貯蔵部は、該貯蔵部に収容される薬剤に適合する様々な材料から作製することができる。例えば、天然若しくは合成ポリマー、金属、セラミック、半導体材料、またはそれらの複合材料によって前記貯蔵部を作製することができる。
【０１２５】
一実施形態では、前記貯蔵部は、マイクロニードルが設けられる基板に取り付けることができる。別の実施形態では、前記貯蔵部は別個に設けられ、マイクロニードルアレイに取り外し可能に結合させるか、または、例えば適切なチューブやルアーロックなどを介してマイクロニードルアレイに流体連通させることができる。
【０１２６】
本デバイスは、送達するための１若しくは複数の物質を収容するための貯蔵部を含むことができる。例えば、本デバイスは、１若しくは複数の物質を含有する製剤を収容する１つの貯蔵部を含むか、または、マイクロニードルアレイの全てまたは一部に送達するための１若しくは複数の物質を各々収容する複数の貯蔵部を含むことができる。複数の貯蔵部は、各々、送達のために組み合わせられ得る互いに異なる物質を収容し得る。例えば、第１の貯蔵部に或る物質（例えば薬剤）を収容し、第２の貯蔵部に媒体（例えば生理食塩水）を収容する。上記の互いに異なる物質は、送達前に互いに混合され得る。前記混合は、任意の手段、例えば、物理的崩壊（穿通、分解または破壊）、孔隙率の変化、またはチャンバ同士を隔てている壁や膜の電気化学分解などによってトリガーすることができる。複数の貯蔵部は、互いに異なりかつ同時または順次に送達される薬剤を収容することができる。
【０１２７】
一実施形態では、前記貯蔵部は、本発明の経皮デバイスの１若しくは複数のマイクロニードルと流体連通され、前記マイクロニードルは、前記貯蔵部から送達された薬剤をバリア層の真下へ輸送するための構造（例えば、中央ボアまたは側部ボア）を画定することができる。
【０１２８】
別の実施形態では、本デバイスは、マイクロニードルアセンブリと、貯蔵部アセンブリとを含むことができ、両アセンブリは本デバイスの使用前は互いに流体連通されない。例えば、本デバイスは、貯蔵部またはマイクロニードルアレイの両方に隣接して配置されたリリース部材を含むことができる。本デバイスの使用中に貯蔵部及びマイクロニードルアレイが互いに流体連通されるように、前記リリース部材は、本デバイスの使用前に本デバイスから除去される。前記除去は、本デバイスからリリース部材を部分的または完全に取り除くことにより実現することができる。例えば、図１８〜２３は、薬剤化合物の流動を開始させるために、経皮パッチから除去することができるように構成されたリリース部材の一実施形を示す。より具体的には、図１８〜１９は、薬剤送達アセンブリ３７０とマイクロニードルアセンブリ３８０とを含む経皮パッチ３００を示す。薬剤送達アセンブリ３７０は、流量制御膜３０８に隣接して配置された貯蔵部３０６を含む。
【０１２９】
流量制御膜は、薬剤化合物の放出時に、該薬剤化合物の流速を遅くするのに役立つ。具体的には、薬剤貯蔵部からマイクロニードルアセンブリへマイクロ流体チャンネルを介して送達される流体薬剤化合物は圧力降下を受けて流速が低下する。圧力差が非常に大きい場合は、マイクロ流体チャンネルを流れる化合物の流れを妨げ、毛細菅圧に打ち勝つおそれがある背圧が生じ得る。したがって、流量制御膜を使用することにより、この圧力差を改善し、薬剤化合物をマイクロニードルへより良く制御された流速で導入することが可能となる。流量制御膜の材料や厚さなどは、薬剤化合物の粘性や所望する送達時間などの様々な因子に基づいて変更され得る。
【０１３０】
流量制御膜は、薬剤化合物の流速を制御することができ、かつ透過エンハンサーに対する透過率が薬剤貯蔵部の透過エンハンサーに対する透過率よりも低いことが当分野で知られている、透過性、半透過性、または多孔性材料から製造することができる。例えば、流量制御膜の作製に使用される材料は、約５０ｎｍ〜５μｍ、一実施形態では約１００ｎｍ〜２μｍ、または一実施形態では約３００ｎｍ〜１μｍ（例えば約６００ｎｍ）の平均孔径を有し得る。適切な膜材料には、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアセテート、エチレンｎブチルアセテート、及びエチレンビニルアセテートコポリマーなどのポリマーから作製された、繊維ウェブ（例えば、織布ウェブまたは不織布ウェブ）、有孔フィルム、発泡体、スポンジなどが含まれる。このような膜材料はまた、米国特許第3,797,494号、同第4,031,894号、同第4,201,211号、同第4,379,454号、同第4,436,741号、同第4,588,580号、同第4,615,699号、同第4,661,105号、同第4,681,584号、同第4,698,062号、同第4,725,272号、同第4,832,953号、同第4,908,027号、同第5,004,610号、同第5,310,559号、同第5,342,623号、同第5,344,656号、同第5,364,630号、及び同第6,375,978号により詳細に記載されている（これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。特に好適な膜材料は、ローマン・テラピーシステーメ（Lohmann Therapie-Systeme）社から入手可能なものである。
【０１３１】
図１８〜１９を参照して、任意選択ではあるが、薬剤送達アセンブリ３７０はまた、貯蔵部３０６に隣接して設けられた接着層３０４を含む。また、マイクロニードルアセンブリ３８０は支持体３１２を含み、支持体３１２からは、上述したようなチャンネル３３１を有する複数のマイクロニードル３３０が延出している。薬剤送達アセンブリ３７０及び／またはマイクロニードルアセンブリ３８０の両層は、所望に応じて、接着結合、熱結合、超音波結合などの任意の公知の結合技術を用いて互いに結合させることができる。
【０１３２】
用いられる特定の構造に関わらず、パッチ３００はまた、薬剤送達アセンブリ３７０とマイクロニードルアセンブリ３８０との間に配置されるリリース部材３１０を含む。リリース部材３１０は、任意選択で、該リリース部材に隣接する支持体３１２及び／または速度制御膜３０８に結合させることができるが、その場合でも、パッチ３００から容易に除去することができるように、軽く結合させることが一般的に望ましい。所望に応じて、リリース部材３１０はまた、ユーザがリリース部材を掴んで所望の方向に引き出すのを容易にするために、パッチ３００の外周部を少なくとも部分的に超えて延在するタブ部分３７１（図１８〜１９）を含むことができる。図１８〜１９に示すような「インアクティブ（inactive）」な形態では、パッチ３００の薬剤送達アセンブリ３７０は、薬剤化合物３０７がマイクロニードル３３０に流入しないように、薬剤化合物３０７をしっかりと保持する。リリース部材に対して単純に力を加えてパッチから除去することにより、パッチは「アクティブ（active）」になる。
【０１３３】
図２０〜２１を参照して、パッチ３００をアクティブにするための一実施形態が示されており、リリース部材３１０は長手方向に引っ張られている。リリース部材３１０は、図２２〜２３に示すように完全に除去されるか、または、図２０〜２１に示すように単に部分的に除去される。どちらの場合でも、リリース部材３１０と支持体３１２の孔（図示せず）との間に事前に形成されたシールが破壊される。このようにして、薬剤化合物３０７は薬剤送達アセンブリ３７０から流出し、支持体３１２を介してマイクロニードル３３０のチャンネル３３１へ流入することが開始される。薬剤化合物３０７が貯蔵部３０６からチャンネル３３１へどのように流れるかについての例示的な説明は、図２２〜２３に示されている。とりわけ、薬剤化合物３０７の流れは、受動的に開始され、能動的な変位機構（例えばポンプ）は必要としない。
【０１３４】
図１８〜２３に示した一実施形態では、薬剤送達アセンブリはマイクロニードルアセンブリと流体連通するように予め配置されているので、リリース部材を除去すると、薬剤化合物のマイクロニードルへの流動が即座に開始される。なお、いくつかの実施形態では、薬剤化合物の放出タイミングについてのより多様な制御をユーザに提供することが望ましい。このことは、最初はマイクロニードルアセンブリが薬剤送達アセンブリと流体連通するように予め配置されていないパッチ構造を用いることにより実現される。このようなパッチを使用することが望まれる場合、ユーザは、物理的に操作することにより、前記両アセンブリを互いに流体連通させる。リリース部材は、そのような物理的操作を行う前または後に除去される。
【０１３５】
図２４〜２９を参照して、例えば、パッチ２００の特定の一実施形態が示されている。図２４〜２５は、パッチ２００の使用前の状態を示し、マイクロニードルアセンブリ２８０から作製された第１の部分２５０と、薬剤送達アセンブリ３７０から作製された第２の部分２６０とを示す。薬剤送達アセンブリ２７０は、上述したように、流量制御膜２０８に隣接して配置された貯蔵部２０６を含む。任意選択ではあるが、薬剤送達アセンブリ２７０は、貯蔵部２０６に隣接して配置された接着層２０４を含むことができる。また、マイクロニードルアセンブリ２８０は支持体２１２を含み、支持体２１２からは、上述したようなチャンネル２３１を有する複数のマイクロニードル２３０が延出する。
【０１３６】
この実施形態では、最初は、支持体２１２及び流量制御膜２０８は水平方向に互いに隣接して配置されており、リリース部材２１０は支持体２１２及び流量制御膜２０８の上側に延在している。この特別な実施形態では一般的に、リリース部材２１０は、接着剤（例えば感圧接着剤）によって、支持体２１２及び流量制御膜２０８に取り外し可能に結合されていることが望ましい。図２４〜２５に示すような「インアクティブ」な形態では、パッチ２００の薬剤送達アセンブリ２７０は、薬剤化合物２０７がマイクロニードル２３０に流入しないように、薬剤化合物２０７をしっかりと保持する。パッチを「アクティブ」にすることが所望されるときは、図２６〜２７に示すように、リリース部材２１０を引き剥がして除去し、それにより、リリース部材２１０と支持体２１２の孔（図示せず）と間に事前に形成されたシールを破壊する。その後、流量制御膜２０８が支持体２１２に対して垂直方向に積層配置され、かつ支持体２１２と流体連通されるように、図２８の矢印方向で示すように、第２の部分２６０を折り畳み線「Ｆ」に沿って折り畳む。あるいは、第１の部分２５０を折り畳む。いずれの場合でも、第１の部分２５０及び／または第２の部分２６０を折り畳むことによって、支持体２１２（図２９参照）を介しての薬剤送達アセンブリ２７０からマイクロニードル２３０のチャンネル２３１への薬剤化合物２０７の流動が開始される。
【０１３７】
本発明のデバイスは、薬剤を治療上有用な速度で送達させることができる。この目的のために、本発明の経皮デバイスは、プログラムされたスケジュールに従って、あるいは、患者、医療専門家、または生体センサとのアクティブインターフェースを通じて送達速度を制御するために、マイクロエレクトロニクスまたは他の微細加工構造体を有するハウジングを含む。本デバイスは、その表面に、本デバイス内に収容されている薬剤の放出を制御するために所定の分解速度を有する材料を含むことができる。送達速度は、送達される製剤の特徴（例えば、粘性、電荷及び／または化学組成）、本デバイスの寸法（例えば、孔の外径または容積）、経皮パッチに設けられるマイクロニードルの数、担体マトリックスにおける個々のデバイスの数、適用する駆動力（例えば、濃度勾配、電圧勾配、圧力勾配）、バルブの使用などの様々な因子を操作することにより制御することができる。
【０１３８】
本デバイスを通じての薬剤の輸送は、例えば、バルブ、ポンプ、センサ、アクチュエータ、及びマイクロプロセッサの様々な組み合わせを使用して制御または監視することができる。これらの構成要素は、一般的な製造技術または微細加工技術を用いて作製することができる。本デバイスに有用なアクチュエータには、マイクロポンプ、マイクロバルブ、またはポジショナーが含まれ得る。例えば、マイクロプロセッサは、送達速度を制御するために、ポンプまたはバルブを制御するようにプログラムすることができる。
【０１３９】
本デバイスを通じた薬剤の流動は、拡散または毛細管現象に基づいて引き起こすか、あるいは、従来の機械的ポンプ若しくはナノ機械的駆動力（電気浸透や電位泳動）または対流を用いて引き起こすことができる。例えば、電気浸透の場合、逆帯電したイオン種及び／または中性分子を送達部位へ向けてまたは送達部位内に送達するための対流を発生させるために、生体表面（例えば皮膚表面）、マイクロニードル、及び／または、マイクロニードルに隣接する基板に電極が配置される。
【０１４０】
薬剤の流動は、マイクロニードルの表面を形成する材料を選択することにより調節することができる。例えば、本デバイスのマイクロニードルの表面に隣接する１若しくは複数の大きな溝を用いて、薬剤を送達することができる。あるいは、例えば親水性または疎水性を制御することにより、本デバイスの表面の物理的特性を、該表面に沿った薬剤の輸送を促進または抑制するように調節することができる。
【０１４１】
薬剤の流動は、当分野で公知のバルブまたはゲートを使用して調節することができる。バルブは、繰り返し開閉することができるバルブ、または単回使用バルブであり得る。例えば、破壊可能なバリアまたは一方向ゲートを、本発明のデバイスの貯蔵部とパターニングされた表面との間に設けることができる。すぐに使用可能な状態のとき、前記バリアを破壊するか、または前記ゲートを開くことにより、薬剤のマイクロニードル表面への流動が可能となる。また、本デバイスに使用される他のバルブまたはゲートを熱的、電気化学的、機械的、または電磁的に駆動することにより、本デバイスを通じての分子の流動を選択的に開始、調節または停止することができる。一実施形態では、前記流動は、流量制御膜を「バルブ」として使用することにより制御される。
【０１４２】
一般的に、貯蔵部、流れ制御システム、センサシステムなどの当分野で公知の任意の送達制御システムを、本デバイスに組み込むことができる。例えば、米国特許第7,250,037号、同7,315,758号、同7,429,258号、同7,582,069号、同7,611,481号に、本デバイスに組み込むことができる貯蔵部及び制御システムが記載されている。
【０１４３】
本デバイスによって送達することができる薬剤は、本デバイスの近傍の局所領域を対象とした薬剤であってもよいし、あるいは、より広範な領域を対象とした薬剤であってもよい。例えば、一実施形態では、本デバイスは、例えば変形性関節症または関節リウマチの治療において、疼痛管理または炎症管理のために関節付近の局所領域へ薬剤を送達することができる。
【０１４４】
本デバイスのナノトポグラフィは、異物反応及び免疫応答を最小限に抑えながら、薬剤の送達を向上させることができる。このことは、核エンベロープへのオリゴヌクレオチド及び他の治療薬剤の送達を考慮する場合、特に有効であると思われる。従来、核エンベロープへの物質（例えば、プラスミド、ｓｉＲＮＡ，ＲＮＡｉなど）の送達に問題があることが知られている。エンドサイトーシスが達成された場合でも、核エンベロープへの適切なエンドソーム送達が困難であることが分かっているからである（異物反応または免疫応答に起因すると考えられている）。細胞質に到達すると、送達された物質は、多くの場合、後期エンドソームを介してリサイクルされるか、またはリポゾーム内で分解される。本デバイスを使用すると、マイクロニードルとＥＣＭとの相互作用により、エンドサイトーシス後の細胞内での異物反応を防止し、細胞核への薬剤の送達を促進することができる。
【０１４５】
本発明のデバイスには、有益なことに、高分子量化合物及び／または低分子量化合物が組み込まれ得る。例えば、タンパク質治療薬などの高分子量化合物は、皮膚の天然バリアが原因で、経皮送達が困難であることが知られている。マイクロニードルにおけるナノトポグラフィの存在は、有益なことに、ＥＣＭの熱力学に影響を及ぼし、それにより、タンパク質治療薬の送達効率及び取り込みを向上させることができる。本明細書で使用される「タンパク質治療薬」なる用語は、一般的に、任意の生物学的に活性なタンパク質性化合物を指し、これらに限定しないが、天然化合物、合成化合物、組み換え化合物、融合タンパク質、キメラなど、あるいは、２０個の標準的アミノ酸及び／または合成アミノ酸を含む化合物が挙げられる。例えば、本デバイスが顆粒層内またはその近傍に存在することによりタイトジャンクション（密着結合）を開くことができ、それにより、高分子量薬剤の傍細胞輸送が可能になる。一実施形態では、本デバイスは、高分子量薬剤（例えば、約４００Ｄａ以上、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、または約１００ｋＤａ以上（例えば約１５０ｋＤａ）の分子量を有する薬剤）の経皮送達に使用することができる。加えて、本デバイスの表面積対体積比を変更することにより、該デバイスの表面のタンパク質吸収を改変し、それにより薬剤の送達及び細胞取り込みを改変することができる。したがって、本デバイスの表面積対体積比を最適化することにより、特定の薬剤の送達を最適化することができる。
【０１４６】
低分子量薬剤の送達を考慮する場合でも、本デバイスと皮膚結合組織の成分との相互作用、並びにそれに伴う異物反応の低減及び該領域の局所的な化学ポテンシャルの向上によって、本デバイスは送達効率の向上及び取り込みの改善を提供することができる。
【０１４７】
当然ながら、本デバイスは、薬剤の標的送達に限定されない。薬剤の全身送達や、本デバイスを用いて対象から物質を抽出することも本発明に包含される。
【０１４８】
本デバイスを使用して送達することができる薬剤は、特に限定されない。前記薬剤には、タンパク質性薬剤（インスリン、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、ＴＮＦ−α、抗ウイルス薬など）、ポリヌクレオチド薬（プラスミド、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ヌクレオシド抗癌薬、ワクチンなど）、及び低分子薬剤（アルカロイド、グリコシド、フェノールなど）が含まれ得る。また、前記薬剤には、抗感染薬、ホルモン剤、強心作用または血流を調整する薬剤、疼痛管理薬などが含まれ得る。本発明によって送達することができるさらなる別の物質としては、疾患の予防、診断、緩和、治療または治癒に有用な薬剤がある。前記薬剤の非限定的な例には、抗血管新生薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症性薬、ブトルファノール、カルシトニン及びその類似体、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬、皮膚病薬、ドーパミンアゴニスト及びアンタゴニスト、エンケファリン及び他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリトロポエチン及びその類似体、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、成長ホルモン及びその類似体（成長ホルモン放出ホルモンなど）、成長ホルモンアンタゴニスト、ヘパリン、ヒルジン及びヒルジン類似体（ヒルログなど）、ＩｇＥ抑制因子及び他のタンパク質阻害薬、免疫抑制薬、インスリン、インシュリノトロピン及びその類似体、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン及びその類似体、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、動揺病（乗り物酔い）止め製剤、筋肉弛緩薬、麻薬性鎮痛薬、ニコチン、非ステロイド系抗炎症薬、オリゴ糖、副甲状腺ホルモン及びその類似体、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、プロスタグランジン、スコポラミン、鎮静薬、セロトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、性機能低下、組織プラスミノーゲン活性化因子、精神安定薬、担体／アジュバント含有または不含ワクチン、血管拡張薬、主要診断薬（ツベルクリン及び「物質を皮内注射する方法（Method of Intradermally Injecting Substances）」なる標題の米国特許第6,569,143号（参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載されているような他の過敏症薬など）が含まれる。ワクチン製剤には、ヒト病原体または他のウイルス病原体に対する免疫応答を誘起可能な抗原または抗原組成物が含まれ得る。
【０１４９】
好適な一実施形態では、本デバイスは、関節リウマチなどの慢性疾患の治療において、薬剤の定常流を、それを必要とする対象に送達するのに用いることができる。本デバイスにより送達可能なＲＡ薬には、症状抑制化合物、例えば鎮痛薬及び抗炎症薬（ステロイド系抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の両方を含む）、並びに疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）が含まれ得る。
【０１５０】
本発明のデバイスは、鎮痛薬や抗炎症薬などの症状抑制化合物や、生物学的ＤＭＡＲＤｓなどのＤＭＡＲＤｓを保持し送達することができる。何らかの特定の理論に拘束されることは望まないが、本デバイスの表面に形成されたナノメートルスケールの構造体は、皮膚バリアを透過しての前記化合物の送達を向上させると考えられる。本デバイスを使用することにより、ＲＡ薬を定常濃度で所定の持続期間に渡って送達することができる。また、本デバイスは、経口送達や注射などの従来公知のＲＡ薬送達方法を用いた場合に一般的に見られる濃度の初期バーストを防止することができる。
【０１５１】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良く理解できるであろう。
【実施例】
【０１５２】
実施例１
【０１５３】
電気回路の設計及び製造に用いられるものと同様のフォトリソグラフィ技術を用いて、いくつかの互いに異なるモールドを作製した。個々の工程ステップは、当分野で公知であり、すでに説明されている。作製されたモールドは、本明細書で説明したように陰性モールドセグメントを作製するための陽性モールドマスターとして使用した。
【０１５４】
まず、アセトン、メタノール及びイソプロピルアルコールで洗浄することにより、シリコン基板を準備した。次に、化学蒸着法により、前記シリコン基板に２５８ｎｍの二酸化ケイ素層をコーティングした。
【０１５５】
続いて、日本電子（ＪＥＯＬ）製のＪＢＸ−９３００ＦＳ電子線描画（ＥＢＬ）装置を使用して、当分野で公知の電子ビームリソグラフィパターニング法により各基板上にパターンを形成した。工程条件は、以下の通りであった。
ビーム電流＝１１ｎＡ
加速電圧＝１００ｋＶ
ショットピッチ＝１４ｎｍ
ドーズ量＝２６０μＣ／ｃｍ２
レジスト＝ＺＥＰ５２０Ａ、厚さ〜３３０ｎｍ
現像液＝酢酸ｎ−アミル
現像＝２分間浸漬した後、イソプロピルアルコールで３０秒間リンスした
【０１５６】
次に、ＳＴＳ社製の改良型酸化物エッチング（Advanced Oxide Etch：ＡＯＥ）装置を使用して二酸化ケイ素エッチングを行った。エッチング時間は５０秒間であり、４ｍＴｏｒｒで５５標準立方センチメートル毎分（ｓｃｃｍ）のＨｅ、２２ｓｃｃｍのＣＦ４、２０ｓｃｃｍのＣ４Ｆ８、４００Ｗのコイル、２００ＷのＲＩＥ、４０４〜４１１ＶのＤＣバイアスを用いた。
【０１５７】
続いて、ＳＴＳ社製の酸化ケイ素エッチング（silicon oxide etch：ＳＯＥ）装置を使用してシリコンエッチングを行った。エッチング時間は２分間であり、５ｍＴｏｒｒで２０ｓｃｃｍのＣｌ２及び５ｓｃｃｍのＡｒ、６００Ｗのコイル、５０ＷのＲＩＥ、９６〜１０２ＶのＤＣバイアスを用いた。シリコンエッチング深さは５００ｎｍであった。
【０１５８】
残留酸化物を除去するために、緩衝酸化物エッチング液（buffered oxide etchant：ＢＯＥ）を用いた。３分間のＢＯＥ浸漬の後、脱イオン水でリンスした。
【０１５９】
オブデュキャット社（Obducat）製のナノインプリンタNIL-Eitre（登録商標）６を使用して、様々なポリマーフィルム基板上にナノパターンを形成した。外部水を冷却剤として用いた。ＵＶモジュールは、単一パルスランプを、１．８Ｗ／ｃｍ２で２００〜１０００ｎｍの波長で用いた。２５０〜４００ｎｍのＵＶフィルタを使用した。最大温度２００℃及び圧力８０Ｂａｒで露光面積は６平方インチであった。ナノインプリンタは、半自動式分離ユニット及び自動制御式デモールディングを含む。
【０１６０】
モールドからのナノインプリントフィルムの離型を容易にするために、モールドをトリデカ−（１，１，２，２−テトラヒドロ）−オクチルトリクロロシラン（Ｆ１３−ＴＣＳ）で処理した。モールドを処理するために、まず、前記シリコンモールドをアセトン、メタノール及びイソプロピルアルコールの洗浄液で洗浄し、その後、窒素ガスによって乾燥させた。窒素雰囲気中でペトリ皿を熱板上に置き、その後、ペトリ皿に１〜５ｍｌのＦ１３−ＴＣＳを加えた。シリコンモールドをペトリ皿に入れ、１０〜１５分間蓋をしてＦ１３−ＴＣＳ蒸気でシリコンモールドを湿潤させた。その後、ペトリ皿からシリコンモールドを取り出した。
【０１６１】
下記の表１に記載した５つの互いに異なるポリマーを用いて、様々なナノトポグラフィ構造体を作製した。
【０１６２】
【表１】
0005868953.tif 000004
【０１６３】
いくつかの互いに異なるナノトポグラフィパターンを形成した。それらの概略図を図３０Ａ〜図３０Ｄに示す。図３０Ｅに示すナノトポグラフィパターンは、日本国東京都のＮＴＴアドバンステクノロジ株式会社から購入した平坦基板の表面である。これらのパターンを、ＤＮ１（図３０Ａ）、ＤＮ２（図３０Ｂ）、ＤＮ３（図３０Ｃ）、ＤＮ４（図３０Ｄ）及びＮＴＴＡＴ２（図３０Ｅ）と名付けた。前記モールドのＳＥＭ画像を図３０Ａ、図３０Ｂ及び図３０Ｃに示し、前記フィルムのＳＥＭ画像を図３０Ｄ及び図３０Ｅに示した。図９は、図３０Ａ（ＤＮ１）のモールドを用いて作製したナノパターニングされたフィルムを示している。この特定のフィルムでは、前述したように温度変化によって前記ポリマーフィーチャ（polymer feature）を形成した。図３０Ｅのパターンの表面粗さは、３４ｎｍであった。
【０１６４】
また、このナノインプリンティング法に従って、図８（Ｃ）及び図８（Ｄ）に示したパターンも作製した。このパターンは、図示したような複数の柱状物７２及び柱状物６２を含んでいる。より大きい柱状物７２は、直径３．５μｍ、高さ３０μｍ、中心間距離６．８μｍであった。柱状物６２は、高さ５００ｎｍ、直径２００ｎｍ、中心間距離２５０ｎｍであった。
【０１６５】
ポリプロピレンフィルムに用いたナノインプリンティングの工程条件を下記の表２に示す。
【０１６６】
【表２】
0005868953.tif 000005
【０１６７】
実施例２
【０１６８】
様々なパターンを含み、かつポリスチレン（ＰＳ）またはポリプロピレン（ＰＰ）のいずれかからなるフィルムを、実施例１で説明したようにして作製した。前記下地基板は、様々な厚さのものを用いた。用いたパターンは、実施例１で説明した作製方法を用いて作製したＤＮ２、ＤＮ３またはＤＮ４のいずれかであった。このように名付けられたパターンを有し、かつ様々なサイズを有するフィーチャを作製するために、孔の深さ及びフィーチャ間隔が互いに異なるパターンモールドを用いた。０．６μｍの細孔性ポリカーボネートフィルタをモールドとして使用して、サンプル８番（ＢＢ１と名付けた）を作製した。前記フィルタ上に２５μｍのポリプロピレンフィルムを載置した後、前記ポリプロピレンが前記フィルタの孔に流れ込むことができるように、ポリプロピレンを加熱して融解させた。そして、前記モールドを冷却した後、塩化メチレン溶媒を用いて前記ポリカーボネートモールドを溶解させた。
【０１６９】
作製されたフィルムのＳＥＭを図３１〜図３９に示し、作製されたフィルムの特徴を下記の表３に要約する。
【０１７０】
【表３】
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【０１７１】
各サンプルについて、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を使用して前記フィルムを特徴付けした。特徴付けには、走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の撮影、表面粗さの測定、フィーチャの最大高さの測定、及びフラクタル次元の算出が含まれる。
【０１７２】
原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）プローブとして、マイクロマッシュ社（μMasch）製のシリーズ１６シリコンプローブ及びカンチレバーを使用した。カンチレバーは、共振周波数１７０ｋＨｚ、バネ定数４０Ｎ／ｍ、長さ２３０±５μｍ、幅４０±３μｍ、厚さ７．０±０．５μｍであった。プローブチップはリンドープのｎ型シリコンプローブであり、プローブチップ半径は１０ｎｍ、チップ全体の円錐角は４０°、チップの全高は２０〜２５μｍ、バルク抵抗率は０．０１〜０．０５Ω・ｃｍであった。
【０１７３】
表３に記載されている表面粗さの値は、ＩＳＯ２５１７８シリーズにおいて定義された表面領域粗さパラメータの算術平均高さである。
【０１７４】
フーリエ振幅スペクトルを解析することによって、様々な角度についてのフラクタル次元を計算した；様々な角度についての振幅フーリエプロファイルを抽出し、周波数及び振幅座標の対数を計算した。その後、各方向についてのフラクタル次元Ｄを次式により計算した。
【０１７５】
Ｄ＝（６＋ｓ）／２
【０１７６】
ここで、ｓは、両対数曲線の（負の）傾きである。得られたフラクタル次元は、全方向の平均である。
【０１７７】
また、フラクタル次元は、両対数関数を適用することによって、２Ｄフーリエスペクトルから評価することもできる。表面がフラクタルである場合、両対数グラフは、負の傾きを有する高線形であるはずである（例えば、Fractal Surfaces, John C. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, July, 2008を参照）。
【０１７８】
本明細書において、本発明の主題をその具体的な実施形態に関して詳細に説明してきたが、当然のことながら、当業者は、上記記載を理解して、これらの実施形態の代替形態、変形形態及び等価形態を容易に考え出すことができる。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれと等価なものとして判断されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
0005868953.tif 000037
【図３０Ｂ】
0005868953.tif 000038
【図３０Ｃ】
0005868953.tif 000039
【図３０Ｄ】
0005868953.tif 000040
【図３０Ｅ】
0005868953.tif 000041
【図３１】
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【図３２Ａ】
0005868953.tif 000043
【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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