(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0005959754.tif 000086
（Ｉ）
式中、
Ｒ1が、−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ2が、−ＮＨＲ4、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、ハロゲン、および−Ｓ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ3が、５〜１２員ヘテロアリールであり、この基は−Ｘ−Ｒ10で置換され、任意に、Ｒ9から独立的に選択される１個以上の基でさらに置換され、
Ｒ4が、−Ｃ1-5アルキル、および５〜１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、Ｒ5から独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得、
Ｒ5が、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、および−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ9が、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキレン−Ｎ（−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル）、５〜１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキル基は、＝Ｏ、−Ｃ1-3アルキルから独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得るか、または、
Ｒ9が、−Ｃ6-10アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル）、および−ＮＨ−Ｃ1-5アルキルから選択される１個以上の基で、任意にかつ独立的に置換され得、
Ｘが、−Ｃ1-3アルキレン−または−Ｏ−であり、
Ｒ10が、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、これらの基のそれぞれは、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキルから選択される１個以上の基で任意に置換され得、
任意に塩の形態で存在してよい、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
Ｒ1が−ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が−ＮＨＲ4であり、Ｒ4が、任意に請求項１に定義のように置換される、５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がテトラヒドロフランまたはピペリジンであり、前記ピペリジンが、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の基で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、−ＮＨＲ4であり、Ｒ4が−Ｃ1-3アルキルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が−ＮＨＲ4であり、Ｒ4が、−ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−Ｘ−Ｒ10で置換され、Ｒ9から独立的に選択される１個以上の基で任意にさらに置換された５〜９員ヘテロアリールであり、Ｒ9、Ｘ、およびＲ10が請求項１のように定義される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｘ−Ｒ10が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジル、−Ｏ−フェニルから選択され、このフェニルまたはピリジル基のそれぞれが、−Ｆまたは−ＣＨ3で任意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｘ−Ｒ10が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択され、このピリジルまたはフェニル基のそれぞれが、−Ｆまたは−ＣＨ3で任意に置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、ピラゾリル、イミダゾール、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジン、およびイミダゾピリミジンから選択され、Ｒ3が−Ｘ−Ｒ10で置換され、Ｒ3はＲ9から独立的に選択される１個以上の基で任意にさらに置換され、Ｒ9、Ｘ、およびＲ10が請求項１のように定義される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9が、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニル、および６員ヘテロシクロアルキルから独立的に選択され、このヘテロシクロアルクリルが、１個以上の基が独立的に選択される＝Ｏおよび−Ｃ1-3アルキルと、任意に置換され得る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニルまたは−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルで置換された、イミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールであり、−Ｃ1-3アルキルまたは５〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意にさらに置換され、前記ヘテロシクロアルキル基が、−Ｃ1-3アルキルから独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジル、または−ＣＨ2−ピリジルと、並びに、−ＣＨ（ＣＨ3）2またはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換された、イミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールであり、前記モルホリニルまたはピペラジニル基が、−Ｃ1-3アルキルから選択される１個以上の基で任意に置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物であって、
0005959754.tif 000087
0005959754.tif 000088
0005959754.tif 000089
0005959754.tif 000090
0005959754.tif 000091
0005959754.tif 000092
0005959754.tif 000093
から選択され、任意に塩の形態で存在し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
癌の治療および／または防止における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１個以上の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を活性物質として含む薬学的調製物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１個以上の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を活性物質として含む、薬学的調製物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のうちのいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩のうちの１個、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１個の他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性物質を含む、薬学的調製物。
【請求項１９】
造血器腫瘍の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１個以上の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を活性物質として含む薬学的調製物。
【請求項２０】
ＡＭＬまたはＭＭの治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１個以上の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を活性物質として含む薬学的調製物。
【請求項２１】
肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳、卵巣 、および前立腺癌の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の１個以上の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩を活性物質として含む薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、
【化１】
0005959754.tif 000002
（Ｉ）
式中、基Ｒ1〜Ｒ3は、請求項および明細書で与えられる意味を有する。本発明の化合物は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、かかる化合物を含有する薬学的調製物、および薬剤としてのそれらの使用に適切である。本発明の化合物は、ＢＲＤ４阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンアセチル化は、遺伝子転写の活性化と最も多くの場合関連付けられ、これは、この修飾が、静電気を変化させることにより、ＤＮＡとヒストンオクトマーとの相互作用をゆるめるためである。この物理的変化に加え、後成的コードを読み取るために、特異的タンパク質が、ヒストン内のアセチル化リジン残基に結合する。ブロモドメインは、ヒストンとの関係で、アセチル化リジン居住に、排他的にでなく一般的に結合するタンパク質内の、小さい（約１１０個のアミノ酸）明確なドメインである。ブロモドメインを含むと既知の、約５０個のタンパク質のファミリーがあり、これらは細胞内で様々な機能を有する。
【０００３】
タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、近くに近接して２個のアセチル化リジン残基に結合することができる、縦列ブロモドメインを含む、４個のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、相互作用の特異性を増加させる。近年の研究は、癌においてＢＲＤ４を標的とすることについての、説得力のある論拠を確立した。ＢＲＤ４は、細胞周期のＧ１位相へ入る間に発現される遺伝子の転写開始部位に、結合したままとなり、転写伸長因子複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ）を補充する機能をし、成長促進遺伝子の発現の増加をもたらす（Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｚｈｏｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８，９６７，２００８）。重要なことに、ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌の攻撃形態における、再発性ｔ（１５；１９）染色体転座の構成要素であると特定されている（Ｆｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３，３０４，２００３）。かかる転座は、ＢＲＤ４の縦列Ｎ末端ブロモドメインを、いわゆるＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）を遺伝的に定義する、ＮＵＴ（精巣内の核タンパク質）タンパク質を伴う、インフレームキメラとして、発現させる。患者由来のＮＭＣ細胞株における官能基の研究は、ＢＲＤ４−ＮＵＴ癌タンパク質の、これらの悪性細胞の増殖および分化阻害を維持することにおける、本質的役割を証明した。さらに、ＢＲＤ４は、遺伝的に定義されたＡＭＬマウスモデルにおいて、重要な感受性決定因子であると特定されている（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７８（７３７０）：５２４−８）。ＢＲＤ４の抑止は、末端骨髄分化と同時に、インビトロおよびインビボでの頑強な抗白血病効果をもたらす。興味深いことに、ＢＲＤ４阻害は、試験されたマウスおよびヒト白血病細胞株の広い配列における、ＭＹＣ発現低下を誘発し、小型分子ＢＲＤ４阻害剤が、様々なＡＭＬサブタイプにおいて、ＭＹＣ経路を抑止する手段を提供し得るということを示した。
【０００４】
最後に、ＢＥＴファミリーの他のファミリー員もまた、該細胞周期の態様を制御または実行することにおいていくつかの機能を有すると報告されており、細胞分裂の間、染色体を伴う複合体内に残るということが示されており、後生的記憶の維持における役割を示唆する（Ｌｅｒｏｙ  ｅｔ  ａｉ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００８  ３０（１）：５１−６０）。
【０００５】
ブロモドメイン阻害剤の例には、国際公開第ＷＯ２０１１／０５４５５３号に開示のベンゾジアゼピン誘導体、および国際公開第ＷＯ２０１１／０５４８４６号に開示のイミダゾ［４，５］キノリン誘導体が挙げられる。
【０００６】
したがって、癌等の、過剰なまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の、防止および／または治療に有益な、ＢＲＤ４阻害剤を提供する必要性がある。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、
【化２】
0005959754.tif 000003
（Ｉ）
式中、
Ｒ1が−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ2が、−ＮＨＲ4、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、ハロゲン、および−Ｓ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ3が、５〜１２員ヘテロアリールであり、この基は−Ｘ−Ｒ10で置換され、Ｒ9から独立的に選択される１個以上の基で任意にさらに置換され、
Ｒ4が、−Ｃ1-5アルキルおよび５〜１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、このヘテロシクロアルキルは、Ｒ5から独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得、
Ｒ5が、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、および−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択され、
Ｒ9が、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-5アルキレン−Ｎ（−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル）、５〜１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、該ヘテロシクロアルキル基は、＝Ｏ、−Ｃ1-3アルキルから独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得るか、または、
Ｒ9が、−Ｃ6-10アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル）、および−ＮＨ−Ｃ1-5アルキルから選択される１個以上の基で任意にかつ独立的に置換され得、
Ｘが、−Ｃ1-3アルキレン−または−Ｏ−であり、
Ｒ10が、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、この基のそれぞれは、ハロゲン、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキルから選択される１個以上の基で任意に置換され得、
式（Ｉ）の化合物は、任意に塩の形態で存在してもよい。
【０００８】
好適な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ1は−ＣＨ3である。
【０００９】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ2は−ＮＨＲ4であり、Ｒ4は５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、任意に、明細書および請求項においてここに定義するように置換される。
【００１０】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ2は−ＮＨＲ4であり、Ｒ4はテトラヒドロフランまたはピペリジンであり、該ピペリジンは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、および−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3から選択される１個の基で置換される。
【００１１】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ2は−ＮＨＲ4であり、Ｒ4は−Ｃ1-3アルキルである。
【００１２】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ2は、−ＮＨＲ4であり、Ｒ4は−ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００１３】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ2は−Ｃ1-3アルキルである。
【００１４】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ3は、−Ｘ−Ｒ10で置換され、Ｒ9から独立的に選択される１個以上の基で任意にさらに置換された、５〜９員ヘテロアリールであり、Ｒ9、Ｒ10、およびＸは、明細書および請求項においてここに定義する通りである。
【００１５】
好適には、Ｒ3は、１個または２個のＲ9で任意にさらに置換される。
【００１６】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中−Ｘ−Ｒ10は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジル、−Ｏ−フェニルから選択され、このフェニルまたはピリジル基のそれぞれは、−Ｆまたは−ＣＨ3で任意に置換される。
【００１７】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中−Ｘ−Ｒ10は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルから選択され、このピリジルまたはフェニル基のそれぞれは、−Ｆまたは−ＣＨ3で任意に置換される。
【００１８】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ3は、ピラゾリルイミダゾール、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジン、およびイミダゾピリミジンから選択され、Ｒ3は、−Ｘ−Ｒ10で置換され、Ｒ3は、Ｒ9から独立的に選択される１個以上の基で任意にさらに置換され、Ｒ9、Ｒ10、およびＸは、明細書および請求項においてここに定義される通りである。
【００１９】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ9は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、フェニル、および６員ヘテロシクロアルキル、から独立的に選択され、このヘテロシクロアルクリルは、１個以上の基が独立的に選択された＝Ｏおよび−Ｃ1-3アルキルで任意に置換され得る。
【００２０】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニルまたはＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジルで置換され、−Ｃ1-3アルキルまたは５〜１２員ヘテロシクロアルキルで任意にさらに置換された、イミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールであり、このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ1-3アルキルから独立的に選択される１個以上の基で任意に置換され得る。
【００２１】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−ピリジル、または−ＣＨ2−ピリジルで置換され、−ＣＨ（ＣＨ3）2、またはモルホリニル、もしくはピペラジニルで置換された、イミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールであり、このモルホリニルまたはピペラジニル基は、Ｃ1-3アルキルから選択される１個以上の基で任意に置換される。
【００２２】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ3位置における５〜９員ヘテロアリールは、炭素原子を介して該構造の核に付着する。
【００２３】
好適な実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中Ｒ10位置における該ピリジル部分は、２−位置にある−Ｘ−に結合される。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、癌の治療および／または防止における使用のための、明細書および請求項においてここに記載の実施形態のいずれかに従う一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、明細書および請求項においてここに記載の実施形態のいずれかに従う一般式（Ｉ）の１個以上の化合物を活性物質として、任意に従来の賦形剤および／またはキャリアと組み合わせで含む、薬学的調製物に関する。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は、明細書および請求項においてここに記載の実施形態のいずれかに従う、一般式（Ｉ）の化合物を含む薬学的調製物、またはその薬学的に容認可能な塩のうちの１個、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１個の他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性物質を含む、薬学的調製物に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物の、水和物、溶媒和化合物、多形体、代謝物、誘導体、およびプロドラッグに関する。
【００２９】
本発明は、さらに、無機または有機の酸または塩基を伴う、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、または薬剤としてのその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症、および自己免疫疾患の、治療および／または防止における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の体における、癌、感染症、炎症、および自己免疫疾患の、治療および／または防止の方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、癌の治療および／または防止における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、癌の治療および／または防止における、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩の、使用に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の体における癌の治療および／または防止のための方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、造血器腫瘍、好適にはＡＭＬ、ＭＭの、治療および／または防止における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３８】
別の態様では、好適には、肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳、卵巣、および前立腺癌に対する、固形腫瘍の治療および／または防止における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩に関する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に容認可能な塩のうちの１個の、治療的に効果的な量を、ヒトに投与することを含む、癌の治療および／または防止のためのプロセスに関する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の１個以上の化合物またはその薬学的に容認可能な塩を、活性物質として、任意に従来の賦形剤および／またはキャリアとの組み合わせで含む、薬学的調製物に関する。
【００４１】
別の態様では、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に容認可能な塩のうちの１個、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１個の他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性物質を含む、薬学的調製物に関する。
定義
【００４２】
ここに具体的に定義されない用語は、開示全体および全体としての文脈の観点から、当業者に明白である意味を有する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、別様が述べられない限り、以下の定義を適用する。
【００４４】
下記に定義の基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基を先行して明記され、例えば、−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、２個以上のサブ基を含む基については、最初に名付けられるサブ基はラジカル付着点であり、例えば、置換基−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合するＣ3-10シクロアルキル基を意味し、該後者は、核構造または該置換基が付着する基に結合する。
【００４５】
１個以上のヘテロ原子（複数可）（ヘテロ−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシシルアルキル）を含有する基における員の数の表示は、全ての環員または鎖員の合計原子数、または全ての環および鎖員の合計に関連する。
【００４６】
当業者は、窒素原子を含有する置換基がアミンまたはアミノとも示され得るということを理解するであろう。同様に、酸素原子を含有する基は、例えばアルコキシのように、−オキシで示され得る。−Ｃ（Ｏ）−を含有する基もまたカルボキシと示され得、−ＮＣ（Ｏ）−を含有する基もまたアミドと示され得、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含有する基もまた尿素と示され得、−ＮＳ（Ｏ）2−を含有する基もまたスルホンアミドと示され得る。
【００４７】
アルキルは、線状および分岐形態の両方において存在し得る、一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換により、互いに独立的に起こり得る。
【００４８】
「Ｃ1-5−アルキル」という用語は、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）を含む。
【００４９】
プロピル、ブチル、ペンチル等の用語によって、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う飽和炭化水素基が意味され、ここにおいて全ての異性体が含まれる。
【００５０】
アルキルについての上記の定義は、アルキルが、例えば、Ｃx-y−アルキルアミノ、またはＣx-y−アルキルオキシ、またはＣx-y−アルコキシ等の、別の基の一部である場合にも適用され、ここにおいて、Ｃx-y−アルキルオキシおよびＣx-y−アルコキシは、同じ基を示す。
【００５１】
アルキレンという用語は、アルキルからもまた由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキル内で水素原子を除去することにより生成される。対応する基は、例えば、−ＣＨ3および−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3等である。
【００５２】
「Ｃ1-4−アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−、および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００５３】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１．１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン等である。
【００５４】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等の総称によって、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う、考えられる異性体の全てが意味される、すなわち、プロピレンは１−メチルエチレンを含み、ブチレンは１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、および１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００５５】
アルキレンについての上記の定義は、アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-y−アルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００５６】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により一緒に接合する、少なくとも２個の炭素原子から成る。少なくとも２個の炭素原子を有する、本明細書の前記で定義のアルキルにおいての場合、隣接する炭素原子上の２個の水素原子は形式的に除去され、自由原子価が第２の結合を形成するために飽和化され、対応するアルケニルが形成される。
【００５７】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）−、プロプ−１−エニル、アリル（プロプ−２−エニル）−、イソプロペニル、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、２−メチル−プロプ−２−エニル、２−メチル−プロプ−１−エニル、１−メチル−プロプ−２−エニル、１−メチル−プロプ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニル、ペント−４−エニル、３−メチル−ブテ−３−エニル、３−メチル−ブテ−２−エニル、３−メチル−ブテ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブテ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブテ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブテ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００５８】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサ−ジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等の総称により、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う、考えられる異性体の全てが意味される、すなわち、プロペニルはプロプ−１−エニルおよびプロプ−２−エニルを含み、ブテニルはブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、１−メチル−プロプ−１−エニル、１−メチル−プロプ−２−エニル等を含む。
【００５９】
アルケニルは、二重結合（複数可）に関して、任意に、シスもしくはトランスまたはＥもしくはＺ配向で存在し得る。
【００６０】
アルケニルについての上記の定義は、アルケニルが、例えば、Ｃx-y−アルケニルアミノまたはＣx-y−アルケニルオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００６１】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により一緒に接合する、２個の炭素原子から成る。少なくとも２個の炭素原子を有する、本明細書の前記で定義のアルキレンにおいての場合、隣接する炭素原子にて２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が第２の結合を形成するために飽和化され、対応するアルケニレンが形成される。
【００６２】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペ二レン、１−メチレテ二レン、ブテニレン、１−メチル−プロペ二レン、１，１−ジメチレテ二レン、１，２−ジメチレテ二レン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペ二レン、２，２−ジメチルプロペ二レン、１，２−ジメチルプロペ二レン、１，３−ジメチルプロペ二レン、ヘキセニレン等である。
【００６３】
プロペ二レン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等の総称によって、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う、考えられる異性体の全てが意味される、すなわち、プロペ二レンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペ二レン、２−メチルプロペ二レン１，１−ジメチルエテニレン、および１，２−ジメチル−エテニレンを含む。
【００６４】
アルケニレンは、二重結合（複数可）に関して、任意に、シスまたはトランスまたはＥまたはＺ配向で存在し得る。
【００６５】
アルケニレンについての上記の定義は、アルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-y−アルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルケニレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００６６】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により一緒に接合する、少なくとも２個の炭素原子から成る。少なくとも２個の炭素原子を有する、本明細書の前記で定義のアルキルにおいての場合、隣接する炭素原子にて、それぞれのケースにおける２個の水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が２個のさらなる結合を形成するために飽和化され、対応するアルキニルが形成される。
【００６７】
アルキニルの例は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブテ−１−イニル、ブテ−２−イニル、ブテ−３−イニル、１−メチル−プロプ−２−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、３−メチル−ブテ−イニルである。
【００６８】
プロピニル、ブチニル、ペンチニル等の総称によって、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う、考えられる異性体の全てが意味される、すなわち、プロピニルはプロプ−１−イニルおよびプロプ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブテ−１−イニル、ブテ−２−イニル、ブテ−３−イニル、１−メチル−プロプ−１−イニル、１−メチル−プロプ−２−イニルを含む。
【００６９】
炭化水素鎖が少なくとも１個の二重結合および少なくとも１個の三重結合の両方を保有する場合、定義によりそれはアルキニルサブ基に属する。
【００７０】
アルキニルについての上記の定義は、アルキニルが、例えば、Ｃx-y−アルキニルアミノまたはＣx-y−アルキニルオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００７１】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により一緒に接合する、２個の炭素原子から成る。少なくとも２個の炭素原子を有する、本明細書の前記で定義のアルキレンにおいての場合、隣接する炭素原子にて、それぞれのケースにおける２個の水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が２個のさらなる結合を形成するために飽和化され、対応するアルキ二レンが形成される。
【００７２】
アルキニレンの例は、エチ二レン、プロピ二レン、１−メチル−エチ二レン、ブチニレン、１−メチル−プロピニレン、１，１−ジメチル−エチ二レン、１，２−ジメチル−エチ二レン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシ二レン等である。
【００７３】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等の総称により、さらなる定義を伴わずに、対応する数の炭素原子を伴う、考えられる異性体の全てが意味される、すなわち、プロピニレンは１−メチル−エチ二レンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチル−エチ二レン、および１，２−ジメチル−エチ二レンを含む。
【００７４】
アルキニレンについての上記の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキニレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００７５】
ヘテロ原子によって、酸素、窒素、および硫黄原子が意味される。
【００７６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１個以上の水素原子を、互いに独立的に、同一または異なり得るハロゲン原子により、交換することで、前述で定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。
【００７７】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
【００７８】
前記で定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）からは、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語もまた誘導される。ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
【００７９】
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ等である。
【００８０】
上記の定義は、対応するハロゲン基が別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００８１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子に関連する。
【００８２】
シクロアルキルは、サブ基、単環炭化水素環、二環炭化水素環、およびスピロ炭化水素環から作られる。該系は、飽和している。二環炭化水素環において、２個の環は一緒に接合しており、よってこれらは一緒に少なくとも２個の炭素原子を有する。スピロ炭化水素環において、炭素原子（スピロ原子）は、一緒になっている２個の環に属する。シクロアルキルが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。シクロアルキル自体は、置換基として、環系の全ての適切な位置を介して、分子に連結し得る。
【００８３】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、バイシクロ［２．２．０］−ヘキシル、バイシクロ［３．２．０］−ヘプチル、バイシクロ［３．２．１］−オクチル、バイシクロ［２．２．２］オクチル、バイシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、バイシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、バイシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、バイシクロ［４．１．０］−ヘプチル（ノルカラニル）−、バイシクロ−［３．１．１］−ヘプチル（ピナニル）−、スピロ［２．５］−オクチル、スピロ［３．３］−ヘプチル等である。
【００８４】
シクロアルキルについての上記の定義は、シクロアルキルが、例えば、Ｃx-y−シクロアルキルアミノまたはＣx-y−シクロアルキルオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００８５】
シクロアルキルの自由原子価が飽和である場合、１個の脂環基が得られる。
【００８６】
シクロアルキレンという用語は、このように、前記で定義のシクロアルキルから誘導され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
0005959754.tif 000004
である。
【００８７】
シクロアルキレンについての上記の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルキレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００８８】
シクロアルケニルもまた、サブ基、単環炭化水素環、二環炭化水素環、およびスピロ炭化水素環から作られる。しかしながら、該系は不飽和である、すなわち、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合があるが、芳香族系はない。本明細書の前記で定義のシクロアルキルにおいての場合、隣接する環状炭素原子にて２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が第２の結合を形成するために飽和化され、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。シクロアルケニル自体は、置換基として、環系の全ての適切な位置を介して、分子に連結し得る。
【００８９】
シクロアルケニルの例は、シクロプロプ−１−エニル、シクロプロプ−２−エニル、シクロブテ−１−エニル、シクロブテ−２−エニル、シクロペント−１−エニル、シクロペント−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロヘキス−１−エニル、シクロヘキス−２−エニル、シクロヘキス−３−エニル、シクロヘプト−１−エニル、シクロヘプト−２−エニル、シクロヘプト−３−エニル、シクロヘプト−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２，５−ジエニル、（ノルボルナ−２，５−ジエニル、）−、ビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−エニル（ノルボルネニル）−、シプロ［４．５］−デク−２−エン等である。
【００９０】
シクロアルケニルについての上記の定義は、シクロアルケニルが、例えば、Ｃx-y−シクロアルケニルアミノまたはＣx-y−シクロアルケニルオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和である場合、１個の不飽和脂環基が得られる。
【００９１】
シクロアルケニレンという用語は、このように、前記で定義のシクロアルケニルから誘導され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
0005959754.tif 000005
等である。
【００９２】
シクロアルケニレンについての上記の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルケニレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００９３】
アリールは、少なくとも１個の芳香族炭素環を伴う、単、二、または三環基を示す。好適には、これは、６個の炭素原子を伴う単環基（フェニル）または、９または１０個の炭素原子を伴う二環基（２個の６員環または、５員環を伴う１個の６員環）を示し、ここにおいて、該第２の環もまた芳香族であり得るが、しかしながら、飽和または部分飽和であってもまたよい。アリールが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。アリール自体は、置換基として、環系の全ての適切な位置を介して、分子に連結し得る。
【００９４】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）−、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）−、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）−、フルオレニル等である。
【００９５】
アリールの上記の定義は、アリールが、例えばアリールアミノまたはアリールオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００９６】
アリールの自由原子価が飽和である場合、１個の芳香族基が得られる。
【００９７】
アリーレンという用語もまた、上記で定義のアリールから誘導され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応する基は、例えば、
0005959754.tif 000006
0005959754.tif 000007
等である。
【００９８】
アリーレンについての上記の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【００９９】
ヘテロシクリルは環系を示し、これは前記で定義の、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから、炭化水素環において、基−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−により、基−ＣＨ2−の１個以上を、互いに独立的に交換することで、または、基＝Ｎ−により、基＝ＣＨ−の１個以上を交換することで、誘導され、ここにおいて、合計４個以下のヘテロ原子が存在し得、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子の間および２個の硫黄原子の間、または、１個の酸素原子と１個の硫黄原子との間に存在し得、全体としての環は、化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意に、可能な酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）の全てにおいて存在し得る。
【０１００】
シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからの誘導の直接的結果は、ヘテロシクリルが、飽和または不飽和形態で存在し得る、サブ基単環ヘテロ環、二環ヘテロ環、三環ヘテロ環、およびスピロヘテロ環から作られるということである。飽和および不飽和、非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルとしても定義される。不飽和によって、対象の環系において少なくとも１個の二重結合があるが、ヘテロ芳香族系が形成されていない、ということが意味される。二環ヘテロ間において、２個の環は一緒に連結しており、よってこれらは共通の少なくとも２個の（ヘテロ）原子を有する。スピロヘテロ環では、炭素原子（スピロ原子）は一緒になっている２個の環に属する。ヘテロシクリルが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素および／または窒素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、置換基として、環系の全ての適切な位置を介して、分子に連結し得る。ヘテロシクリルが窒素原子を有する場合、ヘテロシクリル置換基を分子に結合させる好適な位置は、該窒素原子である。
【０１０１】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］−オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］−オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］−ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］−ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］−ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］−デシル、１−オキサ−３．８−ジアザ−スピロ［４．５］−デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］−ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］−ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］−オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］−ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４．５］−デシル等である。
【０１０２】
さらなる例は、以下に示す構造であり、これはそれぞれの水素保有原子を介して付着し得る（水素と交換される）。
【化３】
0005959754.tif 000008
0005959754.tif 000009
0005959754.tif 000010
0005959754.tif 000011
【０１０３】
ヘテロシクリルの上記の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【０１０４】
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和である場合、１個のヘテロ環基が得られる。
【０１０５】
ヘテロシクリレンという用語もまた、上記で定義のヘテロシクリルから誘導される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
0005959754.tif 000012
0005959754.tif 000013
等である。
【０１０６】
ヘテロシクリレンについての上記の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ等において、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【０１０７】
ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を伴う単環ヘテロ芳香族環を示し、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較すると、１個以上の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄、および酸素から互いに独立的に選択された１個以上の同一または異なるヘテロ原子を含有し、ここにおいて生じた基は化学的に安定でなくてはならない。ヘテロアリールの存在の必要条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素および／または窒素原子上で、それぞれのケースにおけるモノまたはポリ置換の形態で、互いに独立的に起こり得る。ヘテロアリール自体は、置換基として、炭素および窒素の両方の、環系の全ての適切な位置を介して、分子に連結し得る。
【０１０８】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【０１０９】
さらなる例は、以下に示す構造であり、これはそれぞれの水素保有原子を介して付着し得る（水素と交換される）。
【化４】
0005959754.tif 000014
【０１１０】
ヘテロアリールの上記の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシにおいて、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【０１１１】
ヘテロアリールの自由原子価が飽和である場合、１個のヘテロ芳香族基が得られる。
【０１１２】
ヘテロアリーレンという用語は、したがって、前記で定義のヘテロアリールから誘導され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２個の結合相手を必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
0005959754.tif 000015
等である。
【０１１３】
ヘテロアリーレンについての上記の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシにおいて、別の基の一部である場合にもまた適用される。
【０１１４】
上記の二価基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等）は、合成基（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）の一部でもまたあり得る。この場合、原子価のうちの１個は、付着基（ここでは、−ＮＨ2、−ＯＨ）により飽和化され、よって、このように書かれるこの種の合成基は全体的に見て単に一価置換基である。
【０１１５】
置換されるとは、考慮される原子に直接結合する水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって交換されることを意味する。開始状態（水素原子の数）に依存し、１個の原子上でモノまたはポリ置換が起こり得る。具体的な置換基との置換は、置換基および置換される原子の許容原子価が互いに対応し、該置換が安定性化合物（すなわち、例えば再配置、環化、または排除によって、自発的に転換しない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
【０１１６】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2等のような、二価置換基は、炭素原子のみにて置換され得、二価置換基＝Ｏは、硫黄にてもまた置換基であり得る。概して、置換は二価置換基によって、環系にて実行され得、２個のジェミナル水素原子、すなわち置換の前に飽和化された同じ炭素原子に結合する水素原子、による交換を必要とする。したがって、二価置換基による置換は、基−ＣＨ2−または環形の硫黄原子にてのみ可能である。
【０１１７】
立体化学／溶媒和化合物／水和物：別様が述べられない限り、明細書または請求項において与えられる構造式または化学名は、それ自体で対応する化合物を指すが、互変異生体、立体異性体、光学的および幾何学的異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、ラセミ体、任意の所望の条件における別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、本明細書に前記の形態の混合物（かかる形態が存在する場合）、ならびに、その塩、特に薬学的に容認可能な塩もまた包含する。本発明に従う化合物および塩は、溶媒和形態（例えば、例えば水、エタノール等のような、薬学的に容認可能な溶媒を伴い）、または不溶媒和形態で存在し得る。概して、本発明の目的のために、該溶媒和形態、例えば水和物は、不溶媒和形態と等価であると見なされる。
【０１１８】
塩：「薬学的に容認可能」は、本明細書で、概して認識される医学的意見に従って、ヒトおよび／または動物組織と共にでの使用に適切であり、過剰な毒性、刺激、もしくは免疫反応を、有さないもしくは上昇させない、または、他の問題もしくは合併症をもたらさない、すなわち、全体的に容認可能な損益比に対応する、化合物、物質、組成物、および／または製剤を示すために使用される。
【０１１９】
「薬学的に容認可能な塩」という用語は、親化合物が酸または塩基の添加により変更された、開示の化学化合物の誘導体に関連する。薬学的に容認可能な塩の例は、例えば、アミン、アルカリ金属等の、塩基性官能基に関連する鉱もしくは有機酸の塩、または例えばカルボキシル酸等のような、酸官能基の有機塩を含む。これらの塩は、特に、アセテート、アスコルベート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ベシレート、バイカーボネート、バイタートレート、ブロミド／ヒドロブロミド、Ｃａ−エデテート／エデテート、カンシラート、カーボネート、クロリド／ヒドロクロリド、シトレート、エジシレート、エタンジスルホネート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレアート、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレアート、マンデレート、メタンスルホネート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オキサレート、パモエート、パントテナート、フェニルアセテート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、サクシネート、スルファミド、サルフェート、タンネート、タートレート、テオクレート、トルエンスルホネート、トリエトヨージド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインを含む。他の薬学的に容認可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属の陽イオンで形成され得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ，Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７７），６６，１−１９もまた参照）。
【０１２０】
本発明の薬学的に容認可能な塩は、従来の化学方法により、塩基性または酸性官能性を保有する親化合物から開始して調製され得る。概して、かかる塩は、これらの化合物の自由酸または塩基を、十分な量の対応する塩基または酸と、水、または、例えばエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（またはそれらの混合物）等の、有機溶媒内で、反応させることによって、合成され得る。
【０１２１】
上記のものの他の酸の塩は、例えば、該化合物を反応混合物（例えばトリフルオロアセテート）から精製または分離することに有用であるが、これもまた本発明の一部と見なされる。
【０１２２】
例えば、
0005959754.tif 000016
の表現において、文字Ａは、例えば、対象の環の他の環への付着を示すことをより容易にするために、リング指定の機能を有する。
【０１２３】
どの隣接する基とどの原子価で結合するかを決定することが極めて重要である二価基については、対応する結合相手は、明確化目的で必要な場合、以下の表現のように括弧内に示される。
0005959754.tif 000017
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
【０１２４】
基または置換基は、頻繁に、対応する基指定（例えば、Ｒa、Ｒb等）を伴う多数の代替基／置換基から選択される。かかる基が、本発明に従う化合物を画定するために、異なる分子部分において、繰り返し使用される場合、様々な使用は完全に互いに独立であると見なされるべきであるということに、常に留意しなければならない。
【０１２５】
本発明の目的のための、「治療的に効果的な量」によって、病気の症状を取り除くこと、もしくはこれらの症状を防止または緩和することができる、または、治療患者の生存を長くする、物質の量が意味される。
略称一覧
0005959754.tif 000018
【０１２６】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を、その範囲を制限することなく、例示的に示す、以下のより詳細な実施例から明らかになるであろう。
【０１２７】
概要
別様が述べられない限り、全ての反応は、市販の装置において、化学実験室で一般的に使用される方法を使用して、実行される。空気および／または水分に感受性のある開始物質は、保護ガスの下で保存され、これを用いる対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で実行される。
【０１２８】
該化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用して、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ規則に従い名付けられる。化合物が、構造式およびその命名の両方によって表され得る場合、対立する場合においては構造式が決定的となる。
【０１２９】
クロマトグラフィ
薄層クロマトグラフィが、Ｍｅｒｃｋによって製造された、ガラス上のシリカゲル６０の既成のＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を伴う）上で実行される。
【０１３０】
本明細書に従う実施例化合物の分取高圧クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ，１０μｍ，３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９７１；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ，１０μｍ，３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００３９３０）によって製造されたカラムを用いて実行される。該化合物は、水中に０．２％のＨＣＯＯＨを添加した（酸性状態）、異なる勾配のＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して、溶出される。塩基性状態下のクロマトグラフィについては、該水は次の処方に従い塩基性にする：アンモニウムヒドロゲンカーボネート溶液（１５８ｇ〜１ＬのＨ2Ｏ）および２ｍｌの３２％アンモニア(水溶液)を、Ｈ2Ｏで１Ｌまでにする。
【０１３１】
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応観察）は、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって製造されたカラムを用いて実行される。該分析用器具には、それぞれのケース内に質量検出器もまた提供される。
【０１３２】
ＨＰＬＣ質量分析法／ＵＶ分析
本発明に従う実施例化合物を特徴付けるための、保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、Ａｇｉｌｅｎｔによって製造されたＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を伴う高速液体クロマトグラフィ）を使用して生成される。注入ピークにて溶出する化合物には、保持時間＝０が与えられる。
【０１３３】
ＨＰＬＣ−分取方法
分取ＨＰＬＣ１
0005959754.tif 000019
【０１３４】
分取ＨＰＬＣ２
0005959754.tif 000020
【０１３５】
ＨＰＬＣ−方法分析
ＬＣＭＳＢＡＳ１
0005959754.tif 000021
【０１３６】
ＦＥＣＢ５
0005959754.tif 000022
【０１３７】
ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
0005959754.tif 000023
【０１３８】
ＶＡＢ
0005959754.tif 000024
【０１３９】
ＦＡ−８
0005959754.tif 000025
【０１４０】
ＦＳＵＮ２
0005959754.tif 000026
【０１４１】
本発明に従う化合物の調製
本発明に従う化合物は、本明細書で以降に記載の合成の方法により調製され、一般式の置換基は本明細書の前記で与えられた意味を有する。これらの方法は、その主題およびこれらの実施例に請求される化合物の範囲を制限することなく、本発明の例示を意図する。開始化合物の調製が記載されない場合、これらは市販であるか、既知の化合物または本明細書に記載の方法と同様に調製されたものであり得る。本文献内に記載の物質は、公開された合成の方法に従い調製される。
【０１４２】
別様が特定されない限り、以下の反応スキームの、置換基Ｒ１〜Ｒ３は、明細書および請求項において定義の通りである。
【０１４３】
開始物質Ａからの主要中間体Ｊの合成は、スキーム１において示される。
スキーム１
【化５】
0005959754.tif 000027
【０１４４】
Ａから開始し、ヒドラジンＢを導入するために求核芳香族置換反応が使用され得、Ｃをもたらす。化合物Ｇは、Ｄを用いたアミド化反応、その後Ｆを用いた臭素化を適用して合成され得る。アミドおよび環の切断がオルトエステル誘導体Ｉを用いてより近くなった後で、中央中間体Ｊが得られ得る。
【０１４５】
主要中間体Ｊからの、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の合成は、スキーム２において示される。
スキーム２
【化６】
0005959754.tif 000028
【０１４６】
中間体Ｋを生成するために、対応するアミン、アルコール、チオールまたはカルボ求核試薬（例えばジエチルマロネート）を使用し、求核芳香族置換反応を介して、残基Ｒ２が導入され得る。
【０１４７】
最終化合物Ｉは、中間体Ｋから開始し、ボロン酸Ｌを用いたＳｕｚｕｋｉ反応を適用することで、合成された。
【０１４８】
中間体Ｍは、パラジウム触媒のカルボニル化反応を使用してＫから合成されるが、これは最終化合物ＩＩおよびＩＩＩの中央中間体である。
【０１４９】
中間体Ｍは、芳香族／ヘテロ芳香族ジアミンＱを用いて濃縮され、最終化合物ＩＩＩをもたらした。
【０１５０】
Ｍの酸の低減および対応するアルコールの酸化は、オキシムＯおよびアミンＰを用いて最終化合物ＩＩに濃縮される、中間体Ｎをもたらす。
【０１５１】
中間体Ｊ−１の調製
６−ブロモ−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＪ−１
【化７】
0005959754.tif 000029
反応スキーム：
【化８】
0005959754.tif 000030
【０１５２】
２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジンＣ−１
【化９】
0005959754.tif 000031
２，３−ジクロロピラジンＡ−１（１５ｇ；１００．６８ミリモル）およびヒドラジン水和物６５％（１５．５０９ｍｌ；２０１．３７ミリモル）が、４５ｍｌのエタノール内に溶解され、８０℃で１時間撹拌される。冷却の間、沈殿物が形成される。これは、少量の水を用いて曖昧にし、濾過して取り除く。これは、水で洗浄し、生成物を得るために乾燥させる。
収率：９３％（１３．６ｇ；９４．０７ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１４５／１４７；保持時間＝０．３４分；方法ＦＥＣＢ５
【０１５３】
Ｎ′−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドＥ−１
【化１０】
0005959754.tif 000032
２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジンＣ−１（１５．６ｇ；１０８ミリモル）を、（３００ｍｌ）ＴＨＦ内でスラリーにし、氷浴内で−５℃まで冷却する。無水トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ；１１８ミリモル）もまた、３００ｍｌのＴＨＦ内で溶解させ、ゆっくりと第１の溶液に落とす。１時間後、ＴＨＦのほとんどは蒸発し、少量の水を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。
収率：１００％
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４１／２４３；保持時間＝１．３１分；方法ＦＳＵＮ２
【０１５４】
Ｎ′−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドＧ−１
【化１１】
0005959754.tif 000033
Ｎ′−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドＥ−１（１９，５ｇ；８１．１ミリモル）を、３００ｍｌの無水ＤＣＭ内で溶解させ、−４０℃まで冷却する。その後ＮＢＳ（１８．８ｇ；１０５ミリモル）を添加し、１時間撹拌する。該溶液は水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層はその後フラッシュクロマトグラフィで精製する：ｃＨｅｘ／（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝９／１）＝１０カラム容積内で８０％／２０％〜７０％／３０％。
収率：１１％（２．８３ｇ；８．８５９ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-＝３１７／３１９／３２１；保持時間＝１．７９分；方法ＦＳＵＮ２
【０１５５】
５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジンＨ−１
【化１２】
0005959754.tif 000034
Ｎ′−（５−ブロモ−３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドＧ−１（１．５９ｇ；４．９７ミリモル）を３０ｍｌのＥｔＯＨ内で溶解させ、３ｍｌの濃塩酸で処理する。これを１００℃で２時間撹拌する。該反応混合物を冷却し、水で希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ調節する。水相は、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。
収率：７１％（９４５ｍｇ；３．５１ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-＝２２１／２２３／２２５；保持時間＝１．３２分；方法ＦＥＣＢ５
【０１５６】
６−ブロモ−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＪ−１
【化１３】
0005959754.tif 000035
５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドラジニルピラジンＨ−１（９４５ｍｇ；３．５１ミリモル）を１２ｍｌのトリメチルオルトアセテート内で溶解させ、１３０℃まで１時間加熱する。該溶液は水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をその後フラッシュクロマトグラフィで生成する：ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１０カラム容積内で７０％／３０％〜５５％／４５％。
収率：７１％（８２４ｍｇ；３．３３ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４７／２４９／２５１；保持時間＝１．２３分；方法ＦＥＣＢ５
【０１５７】
中間体Ｋ−１の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラト
【化１４】
0005959754.tif 000036
６−ブロモ−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＪ−１（３．２４ｇ；１３．１ミリモル）、４−アミノ−１−ボク−ピペリジン（５．２４ｇ；２６．２ミリモル）およびｈuｎｉｇ塩基（２．４４ｍｌ；１４．４ミリモル）を、３０ｍｌのＴＨＦ内で溶解させ、２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。
収率：９８％（６．６０ｇ；１２．８ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１１／４１３；保持時間＝０．８８分；方法ＶＡＢ
【０１５８】
中間体Ｋ−３の調製
６−ブロモ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＫ−３
【化１５】
0005959754.tif 000037
炭酸セシウム（７．２５ｇ；２２．３ミリモル）を５ｍｌのＮＭＰ内で懸濁する。この懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート（４．８０ｇ；２２．３ミリモル）を添加し、生じた混合物を２５℃で３０分間撹拌する。最後に、６−ブロモ−８−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＪ−１（１．００ｇ；４．０４ミリモル）を添加し、該反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。該反応混合物を、ｐＨ値が５未満になるまで水性１Ｎ  ＨＣｌで処理し、その後ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。
粗中間体は、逆相クロマトグラフィを使用して精製する（方法分取ＨＰＬＣ２）。該中間体を５ｍｌのＤＣＭおよび５ｍｌのＴＦＡ内で溶解させ、４０℃で１６時間撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィを使用して精製する（方法分取ＨＰＬＣ２）。
収率：１５％（１３８ｍｇ；０．６１ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２７／２２９；保持時間＝０．４７分；方法ＶＡＢ
【０１５９】
Ｋ−１およびＫ−３の手順に従い、中間体Ｋ−２が合成される。
0005959754.tif 000038
【０１６０】
中間体Ｍ−１の調製
８−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボキシル酸Ｍ−１
【化１６】
0005959754.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−ブロモ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラトＫ−１（１．８５ｇ；３．５９ミリモル）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３１０ｍｇ、０．３８ミリモル）およびトリエチルアミン（９１０ｍｇ；８．９９ミリモル）を１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＮＭＰ内で溶解させる。該反応混合物を７０℃および２バールのＣＯ圧力で３時間撹拌する。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。粗生成物は、方法分取ＨＰＬＣ１を使用して精製する。中間体は、２０ｍｌのＴＨＦ内で溶解させ、１０ｍｌの１Ｎ水性ＬｉＯＨ溶液で処理する。１時間後該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させる。
収率：７２％（９７６ｍｇ；２．５９ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-＝３７５；保持時間＝０．８８分；方法ＦＥＣＢ５
【０１６１】
Ｍ−１の手順に従い、中間体Ｍ−２およびＭ−３を合成する。
0005959754.tif 000040
【０１６２】
中間体Ｌ−１の調製
（１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化１７】
0005959754.tif 000041
１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシル酸エチルエステル
【化１８】
0005959754.tif 000042
フェノール（３０．３ｇ；３２２ミリモル）をＤＭＡ内で溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（８８．９ｇ；６４３ミリモル）を一部ずつ添加する。これを１０分間撹拌し、その後、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシル酸エチルエステル（５０．０ｇ；２１５ミリモル）を反応混合物に落とし、１４０℃まで１６時間加熱した。１０％のクエン酸溶液を添加し、ＤＣＭで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびかん水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィを通して精製する。
収率：４３％（２２．５ｇ；９１．３７ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４７；保持時間＝３．５０分；方法ＬＣＭＳ  ＦＡ−８
【０１６３】
１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシル酸
【化１９】
0005959754.tif 000043
１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシル酸エチルエステル（２２．６ｇ；９１．４ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）内で溶解させ、水中のＬｉＯＨ（７．６７ｇ；１８３ミリモル）を添加する。１６時間後、周囲温度で、ＥｔＯＡｃを用いて該反応混合物を洗浄する。水性層は１Ｎ  ＨＣｌで酸化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ蒸発させる。
収率：８０％（１６．０ｇ；７３．３ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９；保持時間＝２．８８分；方法ＬＣＭＳ  ＦＡ−８
【０１６４】
１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【化２０】
0005959754.tif 000044
アルゴン下の１，４−ジオキサン内の、１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシル酸（１６．０ｇ；７３．３ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（５１．２ｇ；６９１ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３７．４ｇ；２９０ミリモル）およびジフェニルホスフォリルアジド（４１．６ｇ；１５１ミリモル）を添加する。１０分後、周囲温度で、１１０℃まで加熱し、３時間撹拌する。該溶媒は蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィで精製する。該化合物はＤＣＭ内で溶解させ、１，４−ジオキサン内の４ＭのＨＣｌで処理する。これを２日間周囲温度で撹拌する。該溶媒は蒸発させ、残基を水中で溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水性層は水性ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層は乾燥させ、乾燥状態まで濃縮する。
収率：３２％（１６．０ｇ；７３．３ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９０；保持時間＝２．３２分；方法ＬＣＭＳ  ＦＡ−８
【０１６５】
４−ロド−１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
0005959754.tif 000045
１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４．５０ｇ；２３．８ミリモル）を、Ｈ2ＳＯ4内で溶解させ、０℃まで冷却する。ＮａＮＯ2（１．６４ｇ；２３．８ミリモル）を水中で溶解させ、反応混合物に添加する。これを０℃で１時間撹拌し、その後３０分以内で激しい撹拌および周囲温度への温めの間に、ＫＩ（１５．８ｇ；９５．１ミリモル）を添加する。これを水で処理し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和する。水層は、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製する。
収率：３８％（２．７０ｇ；８．９９ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０１；保持時間＝３．７４分；方法ＬＣＭＳ  ＦＡ−８
【０１６６】
（１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化２２】
0005959754.tif 000046
４−ロド−１−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール（８６２ｍｇ；２．７５ミリモル）を、１５ｍｌの超乾燥ＴＨＦ内で溶解させ、−７８℃まで冷却する。その後ｎ−ＢｕＬｉ（１．８０ｍｌ；２．８８ミリモル；ヘキサン内で１．６モル／ｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（９８２．２８ｍｇ；５．２２ミリモル）を添加する。これを１時間撹拌する。該反応混合物を１ｍｌの水で急冷し、塩基性条件下で、逆相クロマトグラフィで精製する。
収率：６７％（４００ｍｇ；１．８４ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１９；保持時間＝１．３４分；方法ＦＥＣＢ５
【０１６７】
中間体Ｌ−２の調製
（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化２３】
0005959754.tif 000047
（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−ｙｌ）−フェニル−メタノール
【化２４】
0005959754.tif 000048
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ；５．２９ミリモル）を５．０ｍｌの無水ＴＨＦ内で溶解させ、−７８℃まで冷却する。塩化フェニルマグネシウム２モル／ｌ（６．６１ｍｌ；１３．２ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。これは０℃まで温め、水で注意深く急冷し、その後ＤＣＭで抽出する。有機層は貯留し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、塩基性条件下で逆相クロマトグラフィを使用して精製する。
収率：８２％（１．１６ｇ；４．３５ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６７；保持時間＝１．５９分；方法ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
【０１６８】
５−ベンジル−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
0005959754.tif 000049
（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル−メタノール（０．５０ｇ；１．８７ミリモル）を、３．０ｍｌのＴＦＡおよびトリエチルシラン（１．４９ｍｌ；９．３６ミリモル）で処理し、５０℃まで１６時間加熱する。該生成物は、酸性条件下で、逆相クロマトグラフィによって精製する。
収率：５６％（０．２６ｇ；１．０６ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２５１／２５３；保持時間＝１．７１分；方法ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
【０１６９】
（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
【化２６】
0005959754.tif 000050
５−ベンジル−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ；１．０６ミリモル）を、５．０ｍｌの無水ＴＨＦ内で溶解させ、−７８℃まで冷却する。その後ホウ酸トリイソプロピル（０．４６ｍｌ；２．０１ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ；ヘキサン内で１，６モル／ｌ；（０．６９ｍｌ；１．１１ミリモル）を添加する。これを１時間撹拌し、内部で所望の生成物が形成される。これを２５℃まで温め、水で急冷する。これを、塩基性条件を使用することにより、逆相クロマトグラフィで精製する。
収率：３９％（０．０８ｇ；０．４１ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２１７；保持時間＝１．４１分；方法ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
【０１７０】
中間体Ｌ−５の調製
（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸−Ｌ−５
【化２７】
0005959754.tif 000051
反応スキーム：
【化２８】
0005959754.tif 000052
【０１７１】
中間体Ｌ−５−４を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １８（２）５０９−５１２  ２００８．に記載の手順に従い合成する。ボロン酸Ｌ−５の合成については、Ｌ−１およびＬ−２について記載の手順を使用する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３３；保持時間＝０．７３分；方法ＶＡＢ
【０１７２】
Ｌ−１およびＬ−２の手順に従い、中間体Ｌ−３およびＬ−４を合成する。
0005959754.tif 000053
【０１７３】
式Ｉの化合物の調製の一般方法
６−（３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンＩ−１
【化２９】
0005959754.tif 000054
中間体Ｇ−２（３２ｍｇ；０．１３ミリモル）、ボロン酸Ｌ−３（３０ｍｇ；０．１３ミリモル）、水中のＣｓ2ＣＯ3７０％溶液（０．０５ｍｌ；０．２５ミリモル）、およびＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3］2（５ｍｇ；０．０１ミリモル）を、ＴＨＦ／ＮＭＰ＝２／１（０．３ｍｌ）で懸濁させ、アルゴンで洗浄する。これを９０℃で１時間撹拌する。粗反応混合物を、酸性条件下で、逆相クロマトグラフィを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ２）。
収率：３３％（０．０２ｇ；０．０４ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１７；保持時間＝１．０５分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０１７４】
Ｉ−１に従い、以下の実施例を合成する。
0005959754.tif 000055
【０１７５】
式ＩＩの化合物の調整の一般方法
６−（１−ベンジル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンＩＩ−１
【化３０】
0005959754.tif 000056
３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルバルデヒド
【化３１】
0005959754.tif 000057
３−メチル−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボキシル酸Ｍ−２（３００ｍｇ；１．４５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦ内で溶解させ、１Ｍのボラン−ＴＨＦ複合体（４ｍｌ；４．００ミリモル）で処理する。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌する。その後反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ値が７未満になるまで１Ｎ水性ＨＣｌを添加する。
【０１７６】
これをＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。粗生成物は、逆相クロマトグラフィを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。中間体は２０ｍｌのクロロホルム内で懸濁し、二酸化マンガンで処理する（３５０ｍｇ；４．０７ミリモル）。反応混合物は、５０℃で４日間撹拌する。その後、固体物質を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させる。
収率：１６％（４４ｍｇ；０．２３ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝１９２；保持時間＝０．５２分；方法ＦＥＣＢ５
【０１７７】
６−（１−ベンジル−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンＩＩ−１
【化３２】
0005959754.tif 000058
３−メチル−８−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルバルデヒド（３４ｍｇ；０．１８ミリモル）、ベンジルアミン（２０μｌ；０．１８ミリモル）および１−ヒドロキシアミノ−１−フェニル−プロパン−２−オン（３２ｍｇ；０．１８ミリモル）を、０．６ｍｌの酢酸内で溶解させ、１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥状態に蒸発させる。粗中間体は、２０ｍｌのＴＨＦ内に溶解させ、Ｒａ−Ｎｉで処理する。反応混合物は、２５℃および４バールの水素雰囲気で２日間撹拌する。該固体物質は、濾過して取り除き、逆相クロマトグラフィを使用して粗生成物を精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：３３％（２５ｍｇ；０．０６ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１０；保持時間＝１．１７分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０１７８】
ＩＩ−１に従い、以下の実施例を合成する。
0005959754.tif 000059
【０１７９】
中間体Ｑ−６の調製
Ｎ−４−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３，４−ジアミンＱ−６
【化３３】
0005959754.tif 000060
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（２５０ｍｇ；１．２９ミリモル）、ベンジルアミン（１５３μｌ；１．４２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（３１４μｌ；１．９４ミリモル）を、１ｍｌのＮＭＰ内で懸濁させ、２５℃で１時間撹拌する。この懸濁液に、１−メチルピペラジン（１５９μｌ；１．４３ミリモル）を添加し、生じた混合物を５０℃で１６時間撹拌する。粗中間体を、逆相クロマトグラフィを使用して精製する（分取ＨＰＬＣ）。該中間体を３０ｍｌのＴＨＦ内で溶解させ、パラジウム炭素を添加する。反応混合物を２５℃および４バールの水素圧力で３時間撹拌する。固体物質を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させる。
収率：４８％（１８４ｍｇ；０．６２ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９８；保持時間＝０．６８分；方法ＶＡＢ
【０１８０】
中間体Ｑ−２９の調製
６−（プロパン−２−イル）−４−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
【化３４】
0005959754.tif 000061
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ；２．４６ミリモル）、ピリジン−２−イル−メチルアミン（２６０μｌ；２．４９ミリモル）、およびトリエチルアミン（４００μｌ；２．８２ミリモル）を１ｍｌのＮＭＰ内で懸濁し、２５℃で１時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過して取り除き、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させる。
収率：８７％（５６６ｍｇ；２．１４ミリモル）
【０１８１】
この中間体（１２５ｍｇ，０．４７ミリモル）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２００μｌ；１．０６ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（３００ｍｇ；０．９０ミリモル）、およびＰｄ  ＤＰＰＦ（３０ｍｇ；０．０４ミリモル）を、１，２ジメトキシエタン／水＝３／１（１０ｍｌ）で懸濁し、アルゴンで洗浄する。これを９５℃で１時間撹拌する。該粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィを使用して塩基性条件下で精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：４３％（５５ｍｇ；０．２０ミリモル）
【０１８２】
本中間体（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）を１０ｍｌのメタノール内で溶解させ、パラジウム炭素を添加する。反応混合物を２５℃および４バールの水素圧力で３時間撹拌する。固体物質を濾過して取り除き、溶媒を蒸発させる。
収率：９５％（３５ｍｇ；０．１４ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４２；保持時間＝０．６８分；方法ＶＡＢ
【０１８３】
Ｑ−６およびＱ−２９の手順に従い、中間体Ｑ−１〜Ｑ−３９を合成する。
0005959754.tif 000062
0005959754.tif 000063
0005959754.tif 000064
0005959754.tif 000065
0005959754.tif 000066
0005959754.tif 000067
【０１８４】
式ＩＩＩの化合物の調整の一般方法
Ｎ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル］−１−メチルピペリジン−４−アミンＩＩＩ−１
【化３５】
0005959754.tif 000068
Ｎ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−４−アミン
【化３６】
0005959754.tif 000069
８−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボキシル酸Ｍ−１（２３８ｍｇ；０．６３ミリモル）、Ｈuｎｉｇ塩基（３０６μｌ；１．８９ミリモル）、およびＨＡＴＵ（２６４ｍｇ；０．６９ミリモル）を、２ｍｌのＤＭＦ内に溶解する。反応混合物を、１０分間撹拌し、その後Ｎ−ベンジル−１，２−ジアミノベンゼンＱ−１（１３８ｍｇ；０．６９ミリモル）を添加し、生じた混合物を２５℃でさらに１時間撹拌する。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗中間体を４ｍｌの酢酸内で溶解させ、１００℃で３時間撹拌する。その後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。粗中間体を１０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのＴＦＡ内で溶解させ、２５℃で１時間撹拌する。その後反応混合物を水性ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物は、逆相クロマトグラフィを使用して精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：３３％（９３ｍｇ；０．２１ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３９；保持時間＝０．７７分；方法ＶＡＢ
【０１８５】
Ｎ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル］−１−メチルピペリジン−４−アミン
【化３７】
0005959754.tif 000070
Ｎ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル］ピペリジン−４−アミン（９３ｍｇ；０．２１ミリモル）を３００μｌのＴＨＦ内で溶解させ。ＤＩＰＥＡ（６２μｌ；０．２９ミリモル）およびホルムアルデヒド（６２μｌ；０．８３ミリモル）で処理する。本反応混合物に、ＳＴＡＢ（６２ｍｇ；０．２９ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフにより精製する（方法：分取ＨＰＬＣ１）。
収率：６０％（５８ｍｇ；０．１３ミリモル）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５３；保持時間＝１．１９分；方法ＬＣＭＳＢＡＳ１
【０１８６】
ＩＩＩ−１に従い、以下の実施例を合成する。
0005959754.tif 000071
0005959754.tif 000072
0005959754.tif 000073
0005959754.tif 000074
0005959754.tif 000075
0005959754.tif 000076
0005959754.tif 000077
0005959754.tif 000078
0005959754.tif 000079
0005959754.tif 000080
0005959754.tif 000081
【０１８７】
生物学的方法ＢＲＤ４−Ｈ４テトラアセチル化ペプチド阻害ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  本アッセイは、該化合物が、ＢＲＤ４の、第１の（ＢＲＤ４−ＢＤ１）または第２の（ＢＲＤ４−ＢＤ２）ブロモドメインと、テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を、阻害するかどうかを判定する。
【０１８８】
化合物は、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、ＤＭＳＯ内の１０ｍＭのストック（１００μｍ開始濃度）から、連続希釈１：５において、アッセイ緩衝剤内で希釈する。１５ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１タンパク質（ａａ  ４４〜１６８）または１５０ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２（ａａ  ３３３〜４６０）、および１５ｎＭのビオチン化アセチルヒストンＨ４（リジン５、８、１２、１６）ペプチドを、アッセイ緩衝剤内で調整する（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４；２５ｍＭ  ＮａＣｌ；０，０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０；０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）；１０ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ））。６μｌの該混合物を化合物希釈物に添加する。その後、６μｌの予め混合した、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒの、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ＢｅａｄおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  Ｂｅａｄ（アッセイ緩衝剤においてそれぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度）を添加し、該試料をＲＴにて暗闇で３０分間インキュベートする（振動３００ｒｐｍ）。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒにおいて信号が測定される。
【０１８９】
それぞれのプレートは、ビオチン化アセチルヒストンＨ４ペプチド、およびＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１またはＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２が疎外され、アッセイ緩衝剤により交換される、陰性対照を含む。陰性対照値は、計算にソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用するときに、低基準値として入力される。さらに、陽性対照（タンパク質／ペプチド混合物を伴うプローブ分子ＪＱ＋）をピペットで移す。ＩＣ50値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはその更新版）を使用して実行する。
表  上記で例示の本発明の化合物のＩＣ50の概要
0005959754.tif 000082
【０１９０】
本発明に従う一般式（１）の化合物の生物学的特性に基づき、それらの互変異生体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、および上記の形態の全ての塩が、癌等の、ウイルス感染、炎症性疾患、および異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適切である。
【０１９１】
例えば、以下の癌が本発明に従う化合物で治療され得るが、これらに限定されることはない：例えば聴神経鞘腫、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、および膠芽腫等の星状細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、プロラクチノーマ、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）生成腫瘍、およびＡＣＴＨ生成腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）等の脳下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、ならびに乏突起神経膠腫等の、脳腫瘍；例えば、交換神経性神経芽細胞腫、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）、および頸動脈小体腫瘍等の、自律神経系の腫瘍、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）、および悪性シュワン細胞腫等の、末梢神経系上の腫瘍、ならびに、脳および骨髄腫瘍等の中枢神経系の腫瘍等の、神経腫瘍（新生物）；例えば、直腸の癌腫、結腸癌腫、結腸直腸癌腫、肛門癌腫、大腸の癌腫、小腸および十二指腸の腫瘍等の腸癌；基底細胞腫または基底細胞癌腫等の瞼腫瘍；膵臓癌または膵臓の癌腫；膀胱癌または膀胱の癌腫；例えば小細胞気管支癌腫（燕麦細胞癌腫）、ならびに扁平上皮癌腫、アデノ癌腫、および大細胞気管支癌腫等の、非小細胞気管支癌腫（ＮＳＣＬＣ）等の、肺癌（気管支癌腫）；浸潤性乳管癌腫、膠様癌腫、浸潤性小葉癌腫、管状腺癌腫、腺嚢癌腫、および乳頭癌腫等の、乳房癌腫等の、乳癌；例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、およびムコシス（ｍｕｃｏｓｉｓ）息肉腫等の、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；子宮癌、または子宮内膜癌腫、または子宮体部癌腫；ＣＵＰ症候群（原発不明癌）；粘液性、子宮内膜、または漿液性癌等の、卵巣癌または卵巣癌腫；胆のう癌；例えばクラツキン腫瘍等の胆管癌；例えば精上皮腫および非精上皮腫等の精巣癌；例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、例えば、慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫（ＭＭ））、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫、リンパ芽球腫等の、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等の、リンパ腫（リンパ肉腫）；例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門、および声門下部咽頭腫瘍等の咽頭癌；例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液様線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、繊維性形成異常、若年性骨嚢胞、および動脈瘤骨嚢胞等の骨癌；例えば、唇、舌、口底、口腔、歯茎、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、咽頭、および中耳の腫瘍等の、頭頸部腫瘍；例えば肝臓細胞癌腫、または幹細胞癌腫（ＨＣＣ）等の、肝臓癌；例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の、急性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の、慢性白血病等の、白血病；例えば乳頭状、管状、および粘液性アデノ癌腫、印環細胞癌腫、腺扁上皮癌腫、小細胞癌腫、および未分化癌腫等の、胃癌または胃癌腫；例えば表面蔓延性、結節性、悪性黒子、および末端黒子型黒色腫等の、メラノーマ；例えば腎臓細胞癌腫、または副腎腫、またはグラウィッツ腫瘍等の、腎臓癌；食道癌または食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；例えば鼻咽頭癌腫、中咽頭癌腫、および下咽頭癌腫等の、咽頭癌または咽頭の癌腫；例えば膣癌または膣癌腫等の、網膜芽細胞腫；扁平上皮癌腫、アデノ癌腫、上皮内癌腫、悪性メラノーマ、および肉腫；例えば乳頭状、濾胞性、および髄質性甲状腺癌腫、ならびに未分化癌腫等の、甲状腺癌腫；皮膚の、棘細胞腫、類表皮癌腫、および扁平上皮癌腫；胸腺腫、尿道の癌、および外陰部の癌。
【０１９２】
本発明に従う化合物で治療され得る、好適な癌は、造血器腫瘍（ＡＭＬ、ＭＭを含むがこれらに限定しない）、ならびに、肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳、卵巣、および前立腺癌を含むがこれらに限定しない、固形腫瘍である。
【０１９３】
該新化合物は、上述の疾患の、防止、短期または長期治療に、任意で、放射線療法、あるいは、例えば、細胞増殖抑制もしくは細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、血管新生抑制物質、ステロイド、または抗体等の、他の「最先端の」化合物との組み合わせでもまた、使用され得る。
【０１９４】
一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、または本発明に従う他の活性物質との組み合わせで、任意で他の薬理活性物質との組み合わせでもまた、使用され得る。
【０１９５】
本発明に従う化合物との組み合わせで投与され得る化学療法剤は、ホルモン、ホルモン類似体、および抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子の阻害剤（例えば「血小板由来成長因子」および「幹細胞成長因子」等の成長因子、阻害剤は、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、およびトラスツズマブ等の、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤である）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、およびゲムシタビン等のピリミジン類似体、プリン、ならびに、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、およびペントスタチン等のアデノシン類似体、シタラビン、フルダラビン、等の葉酸代謝拮抗剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシン等の、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白銀誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、タモゾロミド、例えば、カルムスチンおよびロムスチン等の、ニトロソウレア、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびビンクリスチン等の、ビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、例えば、エトポシドおよびエトポホス等のエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）；ならびに、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、およびポルフィマー等の、様々な化学療法剤を含むが、これらに限定されない。
【０１９６】
他の可能な組み合わせ相手は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシオエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノーズ、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、オーリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ（商標）、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルチヒン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキスラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドクス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルオエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、免疫学、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リューポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキシジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポリフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レビミド、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ−４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベルアニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ  ９００６０７、Ｔ  １３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラプロフィン、タリキタル、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾールアミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、セララックス、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ  ２５８、ウロシジン、バルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ベクティビックス、ボラセルチブ（または他のポロ様キナーエ阻害剤）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネート、およびゾスキダルである。
【０１９７】
適切な調製物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液−特に注射（皮下、静脈内、筋肉）および点滴のための溶液−エリキシル剤、乳剤、または分散性粉末を含む。薬学的活性化合物（複数可）の内容は、全体としての組成物の、０．１〜９０重量％、好適には０．５〜５０重量％、すなわち、下記に特定する用量範囲に到達するために十分な量である。特定する容量は、必要であれば、１日数回与えられ得る。
【０１９８】
例えば、適切な錠剤は、既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンまたはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および／または、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテート等の、放出遅延のための薬剤と、該活性物質（複数可）を混合することによって、得られ得る。該錠剤は、いくつかの層を含んでもまたよい。
【０１９９】
被覆錠剤は、結果的に、例えば、コリドン、またはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、または糖のような、錠剤被覆に通常使用される物質を伴う錠剤と同様に生成される、被覆コアによって、調製され得る。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、該コアは多数の層から成ってもまたよい。同様に、該錠剤被覆は、遅延放出を達成するために、多数の層から成り得、錠剤について上記の賦形剤を使用することが可能である。
【０２００】
本発明に従う、活性物質を含有するシロップ剤またはエリキシル剤、またはそれらの組み合わせは、追加で、サッカリン、チクロ、グリセロール、または糖等の甘味剤、および、バニリンまたはオレンジエキス等の調味料を含有してよい。これらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、エチレンオキシドを伴う脂肪アルコールの濃縮生成物等の湿潤剤、または、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料もまた含有してよい。
【０２０１】
注射および点滴のための溶液は、通常の方法で調整され、例えば、等張化剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定化剤の添加を伴い、任意で乳化剤および／または分散剤を使用し、水を希釈剤として使用する場合、例えば有機溶媒は任意で溶媒剤または溶解補助剤として使用され得、注射バイアルもしくはアンプル、または点滴ボトル内へ移送される。
【０２０２】
１個以上の活性物質または活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、ラクトースまたはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることで調整され得る。
【０２０３】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪、またはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体等の、本目的で提供するキャリアと混合することによって作られ得る。
【０２０４】
使用され得る賦形剤は、例えば、水、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生またはゴマ油）、単または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度分散珪酸および珪酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース、およびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、およびポリビニルピロリドン）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）等のキャリア、等の薬学的に容認可能な有機溶媒を含み得る。
【０２０５】
該調製物は、一般的な方法により、好適には経口または経皮で、最も好適には経口で投与される。経口投与については、錠剤は、当然のことながら、上述のキャリアとは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸二カルシウム等の添加剤を、デンプン、好適にはジャガイモデンプン、ゼラチン等の、様々な添加剤と共に含有し得る。さらには、ステアリン酸マグネシウム潤滑剤、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑剤が錠剤化プロセスのために、同時に使用され得る。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上述の賦形剤に加え、様々な調味料または着色料と組み合わされ得る。
【０２０６】
非経口の使用については、適切な液体キャリアを伴う活性物質の溶液が使用され得る。
【０２０７】
しかしながら、本体重量、投与経路、薬品に対する個人の反応、その製剤の性質、および薬品が投与される時間または間隔に依存し、特定した量から逸脱することが必要な場合があり得る。したがって、いくつかの場合では、上述の最低用量より少ない使用が十分であり得、一方で、他の場合では、上限を超えなければならないことがある。大量を投与するときには、それらを１日をわたる多数の少量の用量に分割することが賢明であり得る。
【０２０８】
以下の製剤実施例は、本発明を、その範囲を制限することなく説明する。
【０２０９】
薬学的製剤の実施例
0005959754.tif 000083
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、およびトウモロコシデンプンのいくらかを、一緒に混合する。該混合物をスクリーンし、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させる。該顆粒、残ったトウモロコシデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを、スクリーンし、一緒に混合する。適切な形状および大きさの錠剤を生成するために、該混合物を圧縮する。
【０２１０】
0005959754.tif 000084
細かく粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか、ラクトース、結晶セルロース、およびポリビニルピロリドンを混合し、該混合物をスクリーンし、残ったトウモロコシデンプンおよび水で加工し、乾燥させスクリーンする、顆粒を形成する。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよび、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、該混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【０２１１】
0005959754.tif 000085
該活性物質を、自身のｐＨで、または任意でｐＨ５．５〜６．５で、水中で溶解させ、塩化ナトリウムを加え等張性にする。得られた溶液を、発熱物質を伴わずに濾過し、濾過液を無菌状態下で、アンプル内に移送し、その後それを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルは５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの活性物質を含有する。