(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0005913126.tif 000167
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−および−Ｎ（Ｒ６）−から選択され；そして
各々のＲ６およびＲ６ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２またはＲｄ３を表し；
Ｒｄ１、Ｒｄ２およびＲｄ３は、独立して、場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜１２アルキルを表し；
Ｒ１とＲ２の間の−ＣＨ２−ＣＨ２−部分は、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、アリールまたは二環式９もしくは１０員基（ベンゼン環を介して式Ｉの必須のトリアゾロピリダジンに結合している）を表し、前記二環式ヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子を含み、Ｒ３基は、場合によりＥ３（またはＪ１；適宜に）から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、式ＩＡ：
0005913126.tif 000168
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１１アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜１１アルキル、Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の４つの基は、場合により＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ａおよびＱ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＱ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
ＲａとＲｂは、それらが必然的に結合している必須の窒素原子と共に、連結されて、場合により窒素、硫黄および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む、３〜７員環式基を形成し、前記環は、場合により：
（ａ）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基、３〜１２員飽和炭素環、または不飽和５〜１２員炭素環もしくは複素環のいずれかである２番目の環に縮合しているか；
（ｂ）１番目の３〜７員環の任意の２個の非隣接原子を連結する（すなわち架橋構造を形成する）、リンカー基−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および／または−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−（式中、ｐは１または２であり；ｒは０または１であり；ｓは０または１であり；そして各々のＲｘは、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）を含むか；または
（ｃ）３〜１２員飽和炭素環または酸素および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかである２番目の環を含み、前記２番目の環は、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して１番目の環と連結されており（すなわちスピロ環を形成する）；
ＲａとＲｂの連結によって定義される、前記環式基のすべてが、場合により＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ｂおよびＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＱ１およびＱ２は、独立して、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１１ｃ，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＳＲ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ，Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各々のＲ１１ｃは、独立して、ここで使用される各々の場合に、Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は、連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和を含む、４〜２０員環を形成してもよく、そして前記環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ９から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８およびＥ９は、独立して、ここで使用される各々の場合に：
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜１２アルキル
を表すか、または
任意の２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８またはＥ９基は、連結されて、場合により１またはそれ以上の不飽和を含む、３〜１２員環を形成してもよく、そして前記環は、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＱ４およびＱ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＳＲ２０，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０，Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＹは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを表し；
各々のＲ２１ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ４および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ４および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は、連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和を含む、４〜２０員環を形成してもよく、そして前記環は、場合によりＪ６および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、ここで使用される各々の場合に：
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）その両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を表し；
各々のＱ７およびＱ８は、独立して、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は、連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和を含む、３〜８員環を形成してもよく、そして前記環は、場合により＝ＯおよびＣ１〜３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩であり、
前記医薬的に許容されるエステルは、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリールおよび／またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルエステルから選択されてよく、
前記医薬的に許容されるアミドは、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリールおよび／またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキレン−を表す］から選択されてよい、
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
式中、化合物のＲ１、Ｒ２およびＸを含有する環は、以下の式：
0005913126.tif 000169
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、環の関連する炭素原子の各々は、置換基が水素以外であるＲ６またはＲ６ａ（適宜に）によって置換されていてもよく、そして各々のＲ６およびＲ６ａは請求項１で定義されるとおりである］
の基を表し；
Ｒ３は、フェニルまたは二環式９もしくは１０員基（ベンゼン環を介して式Ｉの必須のトリアゾロピリダジンに結合している）を表し、前記二環式ヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子を含み、Ｒ３基は、場合によりＥ３（またはＪ１；適宜に）から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、以下の式：
0005913126.tif 000170
0005913126.tif 000171
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、Ｒａ／ｂはＲａまたはＲｂを表し、そしてその他のインテジャ（ｉｎｔｅｇｅｒ）は請求項１で定義されるとおりである］
の基を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−を表し；Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、水素またはＲｄ３を表し；Ｒｄ３はＣ１〜３アルキルを表し；Ｒ１とＲ２の間の−ＣＨ２−ＣＨ２−部分は置換されておらず；Ｒ３は、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリールを表すか、または任意の２個のＥ３置換基は、アリール基の隣接炭素原子に結合している場合、連結されて、１もしくは２つの二重結合を含むさらなる３〜６員環を形成してもよく；ＲａおよびＲｂの一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜３アルキルを表し、他方は水素以外の置換基、または、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキルもしくはＣ１〜３アルキルを表し；ＲａおよびＲｂのいずれもが前記のような置換基を表す場合、それは、（ｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル；（ｉｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、ヘテロシクロアルキルであってもよく；またはＲａおよびＲｂは、連結されて、さらなるヘテロ原子を含まなくてもよく、３〜７員環を形成してもよく、前記環は、１個の原子を介してさらなる４〜６員環に連結されていてもよく、前記環式基はすべて、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；Ｑ１は、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−ＯＲ１０ａ；場合により＝ＯおよびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル；ヘテロシクロアルキル（前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により＝ＯおよびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており、さらに架橋されていてもよい）；アリール（場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）またはヘテロアリールを表し；Ｅ２はＣ１〜３アルキルを表し；Ｅ３は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキルを表すか；または２個のＥ３基は、連結されて、１または２個のヘテロ原子を含んでもよく、芳香族環を形成してもよく；Ｅ４は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキルを表し；Ｅ５は、Ｑ４またはＣ１〜６アルキルを表し；Ｅ６はＱ４を表し；Ｑ４は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０またはヘテロシクロアルキル（場合によりＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；および／またはＱ５は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１を表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し；Ｒ２０は、Ｈまたは場合により１もしくはそれ以上のＪ４置換基によって置換されたＣ１〜４アルキルを表し（特にＪ４はフルオロなどのハロを表してもよく、したがってＲ２０はトリフルオロメチル基を表してもよい）；Ｒ２１は、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ２２は水素を表し；Ｙは＝Ｏを表し；Ｊ４はＱ７を表し；および／またはＱ７はハロを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
ジメチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
ジメチル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
シクロプロピルメチル−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
シクロプロピルメチル−［６−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［６−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
［８−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−９−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
［９−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
４−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
３−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
３−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール；
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
３−｛６−メチル−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
［３−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
４−｛メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミノ｝−シクロヘキサノール；
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン；
［８，９−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
［６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
［６，８−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン；
４−｛［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール；
メチル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
メチル−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルアミン；
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
７−［６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；ＨＣＯＯＨ塩；
４−｛［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｃ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン；
（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
Ｃ−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン；
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン；
Ｃ−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン；
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン；
Ｃ−｛７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−メチルアミン；
５−（１，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデク−８−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣＯＯＨ塩；
６−メチル−５−（１−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデク−８−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩；
メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン；
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ＨＣｌ塩；
７−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；ＨＣｌ塩；
５−（２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩；
５−（２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−２−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩；
５−（２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩；
Ｎ−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；ＨＣＯＯＨ塩；
Ｎ−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［８，８，９−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６，７，７−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
Ｎ−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
７−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
４−｛［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
５−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
４−｛６−メチル−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル｝−フェノール；
イソプロピル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
イソプロピル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
イソプロピル−｛７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−アミン；
（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン）；
（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン）；
エチル−メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩；
（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ギ酸を有する化合物；
Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド；
４−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル］−フェノール；
１−（４−｛２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセトアミド；
［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド；
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；
５−ピペリジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；
シクロプロピルメチル−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；
２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）。
【請求項７】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬組成物（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）。
【請求項８】
疾患の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）であって、
疾患が、癌、免疫不全、炎症、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、肝腫大、嚢胞性線維症、免疫不全障害、及び慢性骨髄性白血病である、化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
疾患が癌である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭、骨、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌；グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘種を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）であって、
疾患が、癌、免疫不全、炎症、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、肝腫大、嚢胞性線維症、免疫不全障害、及び慢性骨髄性白血病である、化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１２】
疾患が癌である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭、骨、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌；グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘種を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
（Ａ）請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品。
【請求項１５】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
0005913126.tif 000172
［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは定義されたとおりである］
の化合物と、式ＩＩＩ：
0005913126.tif 000173
［式中、Ｒ４は請求項１で定義されるとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉ）式ＩＶ：
0005913126.tif 000174
［式中、Ｌ３は適切な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、ＸおよびＲ４は請求項１で定義されるとおりである］
の化合物と、式Ｖ：
0005913126.tif 000175
［式中、Ｌ４は適切な基を表し、そしてＲ３は請求項１で定義されるとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉｉ）式ＶＩ：
0005913126.tif 000176
［式中、Ｒ４Ｌ１はＬ１またはＲ４のいずれかを表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘおよび各々のＬ１は請求項１または上記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＶＩＩ：
0005913126.tif 000177
［式中、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２が、独立して−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−から選択される式Ｉの化合物に関しては、式ＶＩＩＩ：
0005913126.tif 000178
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−を表し、そしてＲ３およびＲ４は請求項１で定義されるとおりである］
の化合物と、式ＩＸ：
0005913126.tif 000179
［式中、Ｌ５およびＬ６は、独立して適切な脱離基を表し、そしてＸは請求項１で定義されるとおりである］
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１６】
請求項７で定義される医薬製剤の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む方法。
【請求項１７】
請求項１４で定義される組合せ製品の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（前記医薬的に許容されるエステル及び前記医薬的に許容されるアミドは請求項１に定義した通りである）を含む、疾患の治療における使用のための医薬であって、
疾患が、癌、免疫不全、炎症、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、肝腫大、嚢胞性線維症、免疫不全障害、及び慢性骨髄性白血病である、医薬。
【請求項１９】
疾患が癌である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭、骨、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌；グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘種を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質または脂質キナーゼの阻害剤（ＰＩＭファミリーキナーゼの成員、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２またはＰＩＭ−３の阻害剤など）として有用である、新規の医薬的に有用な化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物の薬剤としての使用、哺乳動物細胞（または関連する病的状態）のインビトロ、インサイチューおよびインビボでの診断または治療のためのかかる化合物の使用、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの製造のための合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は数多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分がＰＫをコードする。ＰＫの高い活性はまた、多くの非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などにも関係する。ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与する。ＰＫはまた、神経変性障害の病因と発症においても重要な役割を果たし得る。
【０００３】
ＰＫの機能不全または調節不全の一般的な参考文献としては、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５参照。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、Ｔ細胞リンパ腫を誘導するマウス白血病ウイルスによって活性化される癌原遺伝子（モロニーマウス白血病ウイルス−ＭｏＭｕＬＶについてのプロウイルス組込み部位）である［Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０］。
【０００５】
癌原遺伝子の発現は、２５３アミノ酸残基から成るキナーゼドメインを含む、３１３残基の非膜貫通セリン／トレオニンキナーゼを産生する。選択的な開始を通して２つのアイソフォーム（ｐ４４およびｐ３３）が公知である［Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４］。
【０００６】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、癌の新生および進行において重要なタンパク質基質をリン酸化する。例えば、ＰＩＭ−１は、中でも特にｐ２１、Ｂａｄ、ｃ−ｍｙｂ、Ｃｄｃ  ２５ＡおよびｅｌＦ４Ｂをリン酸化する（例えばＱｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７およびその中で引用される参考文献参照）。
【０００７】
２つのＰＩＭ−１ホモログが記述されている［Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９８，１４４２，２７４−２８５；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１６５３５．１６５４３］。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、アミノ酸レベルでＰＩＭ−１とそれぞれ５８％および６９％同一である。ＰＩＭ−１は主として胸腺、精巣および造血系の細胞において発現される［Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４；Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５，３７，７２６−７３０．６１１５］。ＰＩＭ−１の発現はＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）転写因子によって直接誘導され、またＰＩＭ−１発現は、インターロイキン類（ＩＬ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、α−およびγ−インターフェロン、エリスロポエチンならびにプロラクチンなどの多くのサイトカインシグナル伝達経路によって誘導される［Ｗａｎｇ，Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．２００１，２，１６７−１７９］。
【０００８】
ＰＩＭ−１はリンパ腫の発症に関係づけられてきた。ＰＩＭ−１と癌原遺伝子ｃ−ｍｙｃの誘導発現は、リンパ腫形成の発生率を高めるように共同作用する［Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４０，６１−６３；ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５２］。ＰＩＭ−１はサイトカインシグナル伝達経路で機能し、Ｔ細胞の発生において役割を果たすことが示されている［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９；Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＪＥＭ  １９９９，１９０，１０５９−１０６８］。ＩＬ−６サイトカインファミリーの受容体に共通するサブユニット、ｇｐ１３０を介したシグナル伝達は、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化し、造血細胞の増殖を導くことができる［Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２５４８−２５５６］。キナーゼ活性ＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０を介したＳＴＡＴ３増殖シグナルのために必須であると思われる。ｃ−ｍｙｃと協力して、ＰＩＭ−１は、ＳＴＡＴ３を介した細胞周期進行および抗アポトーシスを促進することができる［Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９］。ＰＩＭ−１はまた、骨髄由来マスト細胞のＩＬ−３刺激性増殖［Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２］およびＩＬ−３除去後のＦＤＣＰ１細胞の生存［Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１］のためにも必要であると思われる。
【０００９】
加えて、ＰＩＭ−１による細胞増殖と生存の制御は、広く確立された細胞周期調節因子ｃｄｃ２５［Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６］および／もしくはｐ２１（Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１）［Ｗａｎｇ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９３，４５−５５］のリン酸化によって、またはクロマチン構造と転写調節に関与する分子、ヘテロクロマチンタンパク質１のリン酸化によって［Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１］実施され得る。
【００１０】
３つのＰＩＭ遺伝子すべてを欠損するマウスは、造血増殖因子に対する応答障害を示し、ＰＩＭタンパク質が末梢Ｔリンパ球の効率的な増殖のために必要であることを明らかにした。特に、ＰＩＭの機能は、相乗作用性Ｔ細胞受容体およびＩＬ−２シグナル伝達に応答したＴ細胞の効率的な細胞周期誘導のために必要であることが示された。数多くのＰＩＭ−１の相互作用パートナーおよび基質が同定されており、細胞周期の制御、増殖ならびに細胞の生存におけるＰＩＭ−１の極めて重要な役割を示唆している。
【００１１】
このキナーゼの発癌能はＥ  μ  ＰＩＭ−１トランスジェニックマウスで最初に明らかにされ、前記マウスにおいてＰＩＭ−１の過剰発現はＢ細胞系譜を標的とし、Ｂ細胞腫瘍の形成を導く［ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９８９，５６，６７３−６８２］。その後、ＰＩＭ−１は多くの前立腺癌、赤白血病、およびいくつかの他のタイプのヒト白血病において過剰発現されることが報告されている［Ｒｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，８０７９−８０８４；Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００４，６０，３６７−３７１］。
【００１２】
例えば、ＰＩＭ−１の染色体転座は、広汎性大細胞リンパ腫におけるＰＩＭ−１の過剰発現を導く［Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１］。さらに、ＰＩＭ−１の多くのミスセンス突然変異が神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ誘導性非ホジキンリンパ腫において報告されており、これらはおそらくＰＩＭ−１キナーゼの活性または安定性に影響を及ぼす［Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４１−３４６；Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，１８６９−１８７５；Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１８３３−１８４］。したがって、報告された過剰発現データと癌におけるＰＩＭ−１突然変異の発生との間の強い結びつきは、腫瘍形成におけるＰＩＭ−１の支配的な役割を示唆する。
【００１３】
いくつかの他のプロテインキナーゼが文献で記述されており、それらの文献中で、かかるプロテインキナーゼの活性および／または活性上昇は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３と同様に、癌などの疾患に関係づけられている。
【００１４】
プロテインキナーゼの選択的なおよび／またはより有効な阻害剤、特にＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤を提供することが絶えず求められている。かかる調節剤は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３プロテインキナーゼの活性および／または活性上昇に関連する医学的状態の管理のための選択的なおよび／または改善されたアプローチを提供すると期待される。
【００１５】
本明細書中の、おそらく先行して公表された資料の列挙または考察は、必ずしもその資料が技術水準の一部であるまたは共通一般知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【００１６】
Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．による学術論文、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３６７−１３８３およびＣａｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．による学術論文、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，Ｖｏｌ  ４８，Ｎｏ．２３，７０８９はどちらも、中でも特にＧＡＢＡＡ受容体アゴニストとして潜在的に有用な、それゆえ特に催眠薬として（それゆえ睡眠障害を治療するために）および筋弛緩薬として有用であり得る、トリアゾロフタラジン化合物を開示する。しかし、これらの資料は、環部分の１つが架橋している縮合三環式化合物だけに関する。さらに、その中で開示される化合物がキナーゼ阻害剤として有用であり得ることは示されていない。
【００１７】
国際公開第２００５／０４１９７１号は、中でも特に、Ｃａチャネルのα２δ−１サブユニットに結合し得る、およびそれゆえ特に精神障害および気分障害の治療において有用であり得る縮合三環式化合物を開示する。国際公開第９９／０２５３５３号および同第９８／０４５５９号は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドとして働き得る様々な化合物を開示し、国際公開第９８／０４５６０号は、ＧＡＢＡＡ受容体の逆アゴニストとして働き得るものを開示し、英国特許第２３４５４４３号は、特に、月経前症候群を治療するのに有用であり得る三環式化合物を開示し、国際公開第２００５／０４１９７１号は、双極性障害等の治療において使用するための様々な三環式化合物を開示する。これらの資料はすべて、必然的にオキシ置換基を有する縮合三環式化合物を開示するだけであり、それらの化合物のキナーゼ阻害剤としての使用は開示していない。
【００１８】
米国特許第５，０１１，８３５号は、中でも特に、気管支拡張薬および抗アレルギー薬として有用であり得る縮合三環式化合物を開示するが、芳香族置換基で置換された三環式化合物は開示しておらず、またそれらの化合物がキナーゼ阻害剤として有用であり得ることも示されていない。
【００１９】
欧州特許第０１０４５０６号および同第００２９１３０号はどちらも、特に、気管支拡張薬として有用であり得る三環式化合物を開示するが、芳香族置換基を担持する化合物は開示しておらず、それらの化合物のキナーゼ阻害剤としての潜在的な使用も開示していない。
【００２０】
Ｂｒａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．による学術論文、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５（２），３９３−８は、三環の不可欠な部分として芳香族トリアゾロピリダジン二環を含むものを包含する、様々な三環式化合物を開示する。しかし、この学術論文は、それらの化合物が医学的用途を有することを開示しておらず、さらに、トリアゾロピリダジン二環に縮合した「３番目の」環が不飽和（二重結合）を含む三環式化合物だけを開示する。
【００２１】
欧州特許出願公開第０５４８９２３号および同第０５６２４３９号は、特に、芳香族イミダゾピリダジン二環式核または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン核を含む三環式化合物を開示する。しかし、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン核を含むいかなる三環式化合物も開示しておらず、またその中で開示される化合物のいずれかがキナーゼ阻害剤として有用であり得ることも示されていない。
【００２２】
欧州特許出願公開第０６２０２２４号は、特に［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物を開示するが、かかる二環が縮合三環式化合物のサブ成分であるものは開示していない。またこの資料は、その中の化合物がキナーゼ阻害剤として有用であり得ることも開示していない。
【００２３】
米国特許出願公開第２００３／００７８２７７号は、副腎皮質刺激ホルモンとして有用であり得る、それゆえ、例えばうつ病の治療において有用であり得る三環式化合物を開示する。しかし、この資料はそもそも［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物に関するものではなく、その中の化合物がキナーゼ阻害剤として有用であり得ることも開示していない。
【００２４】
米国特許出願公開第２００７／０１６７４５３号は、特に、ヒスタミン−Ｈ３受容体アンタゴニストとして有用であり得る三環式化合物を開示する。しかし、この資料は、明確にアミノ部分および芳香族基で置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物に関するものではない。さらに、この資料は、その中で開示される化合物がキナーゼ阻害剤として有用であり得ることは示していない。
【００２５】
国際公開第９９／０６４０４号は、ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての使用のための、トリアゾロピリダジン核を含む様々な縮合三環式化合物を開示する、しかし、この資料は、３つの環の各々が芳香族である縮合三環式化合物だけに関する。
【００２６】
国際公開第２００８／１０９１０４号は、Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての使用のための様々なトリアゾロピリダジン化合物を開示するが、この資料はいかなる縮合三環式化合物も開示していない。
【００２７】
国際公開第２００９／０６０１９７号および同第２００９／０４０５５２号は、特定のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用のための、イミダゾピリダジンベースおよびイミダゾロチアジアゾロベースの化合物を開示する。しかし、これらの資料は、非芳香族環に縮合した二環式芳香族トリアゾロピリダジン核を含む縮合三環式化合物は示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開公報第２００５／０４１９７１号
【特許文献２】国際公開第９９／０２５３５３号
【特許文献３】国際公開第９８／０４５５９号
【特許文献４】国際公開第９８／０４５６０号
【特許文献５】英国特許第２３４５４４３号
【特許文献６】米国特許第５，０１１，８３５号
【特許文献７】欧州特許第０１０４５０６号
【特許文献８】欧州特許第００２９１３０号
【特許文献９】欧州特許出願公開第０５４８９２３号
【特許文献１０】欧州特許出願公開第０５６２４３９号
【特許文献１１】欧州特許出願公開第０６２０２２４号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００３／００７８２７７号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００７／０１６７４５３号
【特許文献１４】国際公開第９９／０６４０４号
【特許文献１５】国際公開第２００８／１０９１０４号
【特許文献１６】国際公開第２００９／０６０１９７号
【特許文献１７】国際公開第２００９／０４０５５２号
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０
【非特許文献３】Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４
【非特許文献４】Ｑｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７
【非特許文献５】Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９８，１４４２，２７４−２８５
【非特許文献６】Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１６５３５．１６５４３
【非特許文献７】Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４
【非特許文献８】Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５，３７，７２６−７３０．６１１５
【非特許文献９】Ｗａｎｇ，Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．２００１，２，１６７−１７９
【非特許文献１０】Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４０，６１−６３
【非特許文献１１】ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５２
【非特許文献１２】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９
【非特許文献１３】Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＪＥＭ  １９９９，１９０，１０５９−１０６８
【非特許文献１４】Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２５４８−２５５６
【非特許文献１５】Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９
【非特許文献１６】Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２
【非特許文献１７】Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１
【非特許文献１８】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９３，４５−５５
【非特許文献２０】Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１
【非特許文献２１】ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  １９８９，５６，６７３−６８２
【非特許文献２２】Ｒｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，８０７９−８０８４
【非特許文献２３】Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００４，６０，３６７−３７１
【非特許文献２４】Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１
【非特許文献２５】Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４１−３４６
【非特許文献２６】Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，１８６９−１８７５
【非特許文献２７】Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１８３３−１８４
【非特許文献２８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３６７−１３８３  ｂｙ  Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献２９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，Ｖｏｌ  ４８，Ｎｏ．２３，７０８９  ｂｙ  Ｃａｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献３０】Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５（２），３９３−８  ｂｙ  Ｂｒａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．
【発明の概要】
【００３０】
本発明によれば、式Ｉ
0005913126.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸを含有する環は非芳香族であり、その場合：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−および−Ｎ（Ｒ６）−から選択され；そして
Ｘは、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ２アルキレンを表し；
各々のＲ６およびＲ６ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ２またはＲｄ３を表し；
Ｒｄ１、Ｒｄ２およびＲｄ３は、独立して、場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜１２（例えばＣ１〜６）アルキルを表し；
Ｒ３は、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールを表し；
Ｒ４は、式ＩＡ：
0005913126.tif 000003
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１１アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜１１アルキル、Ｃ１〜１２（例えばＣ１〜８）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の４つの基は、場合により＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ａおよびＱ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＱ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；または、
ＲａとＲｂは、それらが必然的に結合している必須の窒素原子と共に、連結されて、場合により窒素、硫黄および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む、（１番目の）３〜７員環式基を形成し、前記環は、場合により：
（ａ）酸素、硫黄および窒素（好ましくは酸素および窒素）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基、３〜１２員飽和炭素環、または不飽和５〜１２員炭素環もしくは複素環（その場合、ヘテロ原子は、好ましくは硫黄および、特に窒素および酸素から選択される）のいずれかである２番目の環に縮合しているか；
（ｂ）１番目の３〜７員環の任意の２個の非隣接原子を連結する（すなわち架橋構造を形成する）、リンカー基−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および／または−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−（式中、ｐは１または２であり；ｒは０または１であり；ｓは０または１であり；そして各々のＲｘは、独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す）を含むか；または
（ｃ）３〜１２員飽和炭素環または酸素および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかである２番目の環を含み、前記２番目の環は、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して１番目の環と連結されており（すなわちスピロ環を形成する）；
ＲａとＲｂの連結によって定義される、環式基のすべてが、場合により＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ｂおよびＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＱ１およびＱ２は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１１ｃ，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＳＲ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ，Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各々のＲ１１ｃは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対（例えば、同じ原子、隣接原子（すなわち１，２関係）または離れた２個の原子、すなわち１，３関係にある原子に結合している場合）は、連結されて（例えばそれらが結合していてよい必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み（例えば、既に存在していてよいもの、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子に加えて）、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば二重結合）を含む、４〜２０員（例えば４〜１２員）環を形成してもよく、そしてこの環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ９から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８およびＥ９は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に：
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜１２アルキル
を表すか、または
例えばＣ１〜１２アルキル基上またはアリール基上の、任意の２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８またはＥ９基は、例えばそれらが同じかまたは隣接する炭素原子に結合している場合（例えば２つのＥ３基がアリール基の隣接炭素原子に結合していてもよく、したがって縮合二環を形成する）、連結されて、場合により１またはそれ以上（例えば１〜３）の不飽和（例えば二重結合）を含む、３〜１２員環を形成してもよく（その場合、環の原子の各々は炭素原子またはヘテロ原子であってよい）、そしてこの環は、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＱ４およびＱ５は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＳＲ２０，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０，Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＹは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを表し；
各々のＲ２１ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ４および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ４および＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対（例えば、同じ原子、隣接原子（すなわち１，２関係）または離れた２個の原子、すなわち１，３関係にある原子に結合している場合）は、連結されて（例えばそれらが結合していてよい必須の窒素原子と共に）、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み（例えば、既に存在していてよいもの、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子に加えて）、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば二重結合）を含む、４〜２０員（例えば４〜１２員）環を形成してもよく、そしてこの環は、場合によりＪ６および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に：
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）その両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を表し；
各々のＱ７およびＱ８は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対（例えば同じ原子または隣接原子に結合している場合）は、連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子を含み（例えば、既に存在していてよいもの、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子に加えて）、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば二重結合）を含む、３〜８員環を形成してもよく、そしてこの環は、場合により＝ＯおよびＣ１〜３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩がここで提供され、この化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩を、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
医薬的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。かかる塩は、従来の手段によって、例えば遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物を、場合により溶媒中でまたはその塩が不溶性である媒質中で、１またはそれ以上の当量の適切な酸または塩基と反応させ、次に標準的な手法を用いて（例えば減圧下で、凍結乾燥によってまたはろ過によって）この溶媒またはこの媒質を除去することによって形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００３２】
「その医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩」により、医薬的に許容されるエステルまたはアミドの塩、および医薬的に許容されるエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を包含する。例えば、本明細書で定義されるような医薬的に許容されるエステルおよびアミド、ならびに医薬的に許容される溶媒和物または塩が挙げられる。挙げられる特定の塩は、ＨＣＯＯＨおよびＨＣｌ塩を含む。Ｎ−オキシド（例えば「Ｎ＋−Ｏ−」部分が存在する）などのオキシド塩も挙げられる（例えば、窒素原子が本発明の化合物の不可欠な部分である場合）。
【００３３】
本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドも本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドは、適切なエステルまたはアミドに変換される適切な基、例えば酸基を有する対応する化合物から形成され得る。例えば、挙げられる医薬的に許容されるエステル（本発明の化合物のカルボン酸の）は、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリールおよび／またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルエステルを含む。挙げられる医薬的に許容されるアミド（本発明の化合物のカルボン酸の）は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、場合により置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリールまたはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキレン−を表す］のアミドを含む。好ましくは、かかる医薬的に許容されるエステルおよびアミドに関連して挙げられるＣ１〜６アルキル基は環状ではなく、例えば直鎖状および／または分枝状である。
【００３４】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、カルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体、例えば既存のアミノ官能基のかかる誘導体を含む。
【００３５】
本発明のために、それゆえ、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。
【００３６】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後、インビボで代謝されて、その化合物を実験的に検出可能な量で、およびあらかじめ定められた時間内に（例えば６〜２４時間の投与間隔内に（すなわち１日に１〜４回））形成する任意の化合物を含む。疑わしさを避けるため、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のすべての形態の投与を包含する。
【００３７】
本発明の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合、修飾がインビボで切断されるように修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基を再生し得る任意の基に結合している本発明の化合物を含む。
【００３８】
プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体ならびにＮ−マンニッヒ塩基を含むが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００３９】
本発明の化合物は二重結合を含んでもよく、したがって各々個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。すべてのかかる異性体（例えば本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、シスおよびトランス型が包含される）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される（例えば単一位置異性体および位置異性体の混合物は本発明の範囲に包含され得る）。
【００４０】
本発明の化合物はまた、互変異性を示してもよい。すべての互変異性型（または互変異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【００４１】
本発明の化合物はまた、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、それゆえ、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶を用いて分離され得る。様々な立体異性体は、従来技術、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ手法を用いた化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離され得る。あるいは、所望光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を生じさせない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって（すなわち「キラルプール」法）、その後適切な段階で除去できる「キラル補助基」と適切な出発物質との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた、誘導体化（すなわち動的分割を含む、分割）およびそれに続くクロマトグラフィなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、またはすべて当業者に公知の条件下での適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって生成され得る。
【００４２】
すべての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）ならびにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）は本発明の範囲に包含される。
【００４３】
本明細書中で示される構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も規定されない場合は、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として包含される。立体化学が、特定の立体配置を表す中実楔線または破線によって規定される場合は、その立体異性体はそのように規定され、定義される。
【００４４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
【００４５】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界で通常認められる原子質量または質量数（または自然界で認められる最も豊富なもの）と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書で列挙されるものと同一の同位体標識された本発明の化合物を包含する。本明細書で規定される任意の特定の原子または元素のすべての同位体が本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物においておよび基質組織分布アッセイのために有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボ半減期の上昇または投与必要量の低減）を提供することができ、したがって一部の状況では好ましいと考えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより、本明細書中以下のスキーム１および／または実施例において開示されるものと類似の手順にしたがって調製することができる。
【００４６】
特に明記されない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、直鎖状であってよくまたは、十分な数（すなわち、適宜に少なくとも２もしくは３個）の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖および／または環状であってもよい（それゆえＣ３〜ｑシクロアルキル基を形成する）。かかるシクロアルキル基は単環式または二環式であってよく、さらに架橋されていてもよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４個）の炭素原子が存在する場合、かかる基はまた、部分環状であってもよい。かかるアルキル基はまた、飽和であってもよくまたは、十分な数（すなわち少なくとも２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和であってもよい（例えばＣ２〜ｑアルケニルもしくはＣ２〜ｑアルキニル基を形成する）。
【００４７】
特に指示されない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキレン（ｑは範囲の上限である）という用語は、直鎖状であってよくまたは、十分な数の炭素原子が存在する場合は、飽和もしくは不飽和であってもよい（それゆえ、例えばアルケニレンもしくはアルキニレンリンカー基を形成する）。かかるＣ１〜ｑアルキレン基は分枝状であってもよい（十分な数の原子が存在する場合）が、好ましくは直鎖状である。
【００４８】
特に挙げられるＣ３〜ｑシクロアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式アルキル基であってよく、このシクロアルキル基はさらに架橋されていてもよい（それゆえ、例えば３つ縮合したシクロアルキル基のような縮合環系を形成する）。かかるシクロアルキル基は、飽和であってもよくまたは１もしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよい（例えばシクロアルケニル基を形成する）。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合していてよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４個）が存在する場合、かかるシクロアルキル基はまた、部分環状であってもよい。
【００４９】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５０】
挙げられるヘテロシクロアルキル基は、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１〜４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総数が３〜２０（例えば３〜１０、例えば３〜８、例えば５〜８など）である非芳香族単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基を含む。かかるヘテロシクロアルキル基はまた、架橋されていてもよい。さらに、かかるヘテロシクロアルキル基は飽和であってもよく、または１もしくはそれ以上の二重結合および／もしくは三重結合を含み、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）基を形成する不飽和であってもよい。挙げられるＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。本明細書で挙げられるヘテロシクロアルキルには、単環式または二環式であることが特に明記され得る。
【００５１】
疑わしさを避けるため、「二環式」という用語は（例えばヘテロシクロアルキル基に関連して用いられる場合）、二環系の２番目の環が１番目の環の２つの隣接原子の間で形成される基を指す。「架橋」という用語は（例えばシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基に関連して用いられる場合）、２つの非隣接原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖（適宜に）のいずれかによって連結されている単環式基または二環式基を指す。
【００５２】
挙げられるアリール基は、Ｃ６〜１２（例えばＣ６〜１０）アリール基などのＣ６〜２０アリール基を含む。かかる基は、単環式、二環式または三環式であってよく、６から１２（例えば６〜１０）の環炭素原子を有し、そのうち少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基は、フェニル、ナフチル等、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介してもよい。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む原子を介してもよい。しかし、アリール基が多環式（例えば二環式または三環式）である場合、それらは、好ましくは芳香族環を介して分子の残りの部分に連結される。
【００５３】
特に明記されない限り、本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」という用語は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば１〜４個のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、５〜２０員（例えば５〜１０員）を有するものを包含し、単環式、二環式または三環式であってよいが、但し、環の少なくとも１つは芳香族である（それゆえ、例えば単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基を形成する）。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介してもよい。しかし、ヘテロアリール基が多環式（例えば二環式または三環式）である場合、それらは、好ましくは芳香族環を介して分子の残りの部分に連結される。挙げられるヘテロアリール基は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドイル（例えば３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち非芳香族環を介して連結されているヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルもしくは、好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）等を含む。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してもよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。本明細書で挙げられるヘテロアリール基は、単環式または二環式であることが特に明記され得る。ヘテロアリール基が、その中に非芳香族環が存在する多環式である場合、その非芳香族環は１またはそれ以上の＝Ｏ基によって置換されていてもよい。
【００５４】
ヘテロアリール基は単環式または二環式であることが特に明記され得る。ヘテロアリールが二環式であることが明記される場合、そのヘテロアリールは、別の５員、６員または７員環（例えば単環式アリール環またはヘテロアリール環）と縮合した５員、６員または７員の単環式環（例えば単環式ヘテロアリール環）から成ってもよい。
【００５５】
挙げられるヘテロ原子は、リン、ケイ素、ホウ素および、好ましくは酸素、窒素および硫黄を含む。
【００５６】
疑わしさを避けるため、ある基（例えばＣ１〜１２アルキル基）が１またはそれ以上の置換基（例えばＥ５から選択される）によって置換されていてもよいと本明細書で指示される場合、それらの置換基（例えばＥ５によって定義される）は互いに独立している。すなわち、かかる基は、同じ置換基（例えばＥ５によって定義される）で置換されてもよくまたは異なる置換基（Ｅ５によって定義される）で置換されてもよい。
【００５７】
疑わしさを避けるため、本発明の化合物における２またはそれ以上の置換基の同一性が同じであってよい場合、それぞれの置換基の実際の同一性はいかなる意味においても相互依存していない。例えば、１より多いＱ１もしくはＱ２またはＥ１〜Ｅ９（例えばＥ６）置換基が存在する状況では、それらのＱ１もしくはＱ２またはＥ１〜Ｅ９（例えばＥ６）置換基は同じであってもよくまたは異なってもよい。さらに、例えばＱ１もしくはＱ２またはＥ１〜Ｅ９（例えばＥ６）置換基が存在し、そのうち一方が−ＯＲ１０ａ（または、適宜に、例えば−ＯＲ２０）を表し、他方が−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ（または、適宜に、例えば−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０）を表す場合、それらのＲ１０ａまたはＲ２０基は相互依存しているとはみなされない。また、例えば２つの−ＯＲ１０ａ置換基が存在する場合、それらの−ＯＲ１０ａ基は同じであってもよくまたは異なってもよい（すなわち各々のＲ１０ａ基は同じであってもよくまたは異なってもよい）。
【００５８】
疑わしさを避けるため、「Ｅ１〜Ｅ９」のような用語が本明細書で用いられる場合、これは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８およびＥ９を包括的に意味することが当業者に理解される。
【００５９】
本明細書で挙げられるすべての個別の特徴（例えば好ましい特徴）は、単独でまたは本明細書で挙げられる任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共にまたはそれらから独立して解釈され得る）。
【００６０】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物は安定であるものを含むことを認識する。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分なほど堅固であるものを含む。
【００６１】
挙げられる本発明の化合物は、式中：
ＲａまたはＲｂがアルキル（例えばＣ１〜１２アルキル）またはヘテロシクロアルキルを表す場合、かかる基は、場合により＝ＯおよびＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂが連結されて環を形成する場合、ＲａとＲｂの連結によって形成されるその／それらの環は、場合により＝ＯおよびＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＱ１およびＱ２は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ），−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＳＲ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ，Ｃ１〜１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；ならびに／または
各々のＱ４およびＱ５は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０，−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１），−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＳＲ２０，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０，Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表す
ものを含む。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は、式中：
Ｒ１は、特にＲ２が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−を表す場合、−Ｎ（Ｒ６）−を表さず（例えばＲ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−から選択される）；
Ｒ３が置換されたアリール（例えばフェニル）基（すなわち１またはそれ以上のＥ３置換基によって置換された）を表す場合、その／それらのＥ３置換基は、好ましくはＲ３基の結合点に対して（式Ｉの必須のトリアゾロピリダジン二環に対して）オルト位に位置しない
ものを含む。
【００６３】
Ｒ３が表し得る好ましいアリール基および二環式ヘテロアリール基（縮合ベンゼン環を介して式Ｉの必須のトリアゾロピリダジンに結合された）は、場合により置換されたフェニル、ナフチル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾチアゾリルおよび／またはベンゾジオキサニルを含む。特に好ましい基は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジン核への二環式ヘテロアリール基の結合点が二環式ヘテロアリール基のベンゼン環を介してである、場合により置換されたアリール（例えばナフチルもしくは、好ましくはフェニル）または二環式ヘテロアリール（例えば、二環の一方の環がベンゼンであり、他方の環が、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される、好ましくは１、２、３もしくは４個（例えば１もしくは２個）のヘテロ原子を含む、二環式１０員もしくは、好ましくは９員の基）を包含する。
【００６４】
ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５（該当する場合）が独立して表し得る好ましい単環式ヘテロアリール基は、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜３個（例えば１または２個）のヘテロ原子を含む５または６員環を包含する。Ｒ３（二環のベンゼン環を介して式Ｉの必須の二環に結合していることを条件とする）、ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が表し得る好ましい二環式ヘテロアリール基は、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４個（例えば１〜３個または、好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含む８〜１２員（例えば９または１０員）環（例えばインドリル基）を包含する。さらに、二環式環は、単環式ヘテロアリール基（前記で定義されたような）、例えば、場合により硫黄、酸素および窒素から選択される２または、好ましくは１個のヘテロ原子を含む６員または、好ましくは５員単環式ヘテロアリール基と縮合したベンゼン環から成ってもよい（そしてＲ３が表し得る二環式ヘテロアリール基はベンゼン環を含まなければならない）。
【００６５】
ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が独立して表し得る好ましいヘテロシクロアルキル基は、好ましくは１または２個のヘテロ原子（例えば硫黄または、好ましくは窒素および／または酸素ヘテロ原子）を含み、それゆえ、例えば、場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニル基を形成する、４〜８員（例えば５または６員）ヘテロシクロアルキル基を包含する。
【００６６】
ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が独立して表し得る好ましいＣ３〜６シクロアルキル基は、場合により置換されたＣ３〜８（例えばＣ３〜６）シクロアルキル基、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルを含む。
【００６７】
本発明の好ましい化合物は、式中：
Ｒ３がアリール（例えばフェニル）を表す場合、その基は置換されていなくてもよいが、好ましくはＥ３から選択される少なくとも１個（例えば２または、好ましくは１個）の置換基によって置換されているか、またはアリール（例えばフェニル）基は、連結された２個のＥ３置換基で置換されていてもよく、それゆえ、例えば、別の５または６員環（後者の環は１またはそれ以上（例えば４または、好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含んでもよい）に縮合した６員ベンゼン環（式Ｉの必須の二環に結合している）から成る、二環式ヘテロアリール（例えば８、９または１０員ヘテロアリール基）を形成し、この二環系は、場合によりＥ３またはＪ１（適宜に）から選択される１またはそれ以上（例えば２または、好ましくは１個）の置換基によって置換されている（そして、二環式ヘテロアリール基中に非芳香族環が存在しない場合、かかる基はまた、１またはそれ以上（例えば１個）の＝Ｏ基によって置換されていてもよい）ものを含む。本発明の化合物のＲ３基は、連結されて二環を形成する（少なくとも）２個のＥ３置換基で置換されていないことがより好ましい場合がある。Ｒ３は、場合により置換された単環式アリール基であることがさらに一層好ましい場合がある。
【００６８】
本発明のさらなる好ましい化合物は、式中：
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素またはＣ１〜１２（例えばＣ１〜６）アルキル（後者の基は、場合により＝ＯおよびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は、本明細書で定義されるように連結されていてもよく（それらは、好ましくは連結されていないが）；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８およびＥ９は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｑ４または場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキルを表し；
各々のＱ４およびＱ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１，−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０，−ＳＲ２０，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し（そして各々のＱ５は、より好ましくはフルオロなどのハロを表す）；
任意の２個のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８および／またはＥ９基は、連結されていてもよい（例えば任意の２個のＥ３置換基も、例えば同じ炭素原子または、好ましくは隣接する炭素原子に結合している場合、本明細書で定義されるように連結されていてもよい）が、（例えば任意の２個のＥ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８および／またはＥ９は）好ましくは連結されておらず；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、アリール（例えばフェニル；好ましくは置換されていないが、１〜３個のＪ５基によって置換されていてもよい）または、より好ましくは水素または場合により＝ＯおよびＪ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキルを表すか；または
Ｒ２０およびＲ２１の任意の対は、同じ窒素原子に結合している場合、連結されて、場合により窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み、場合により１つの二重結合を含む、４〜８員（例えば５または６員）環を形成してもよく、そしてこの環は、場合によりＪ６および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えば非環式Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキル）を表すか、またはかかる基は独立して、Ｑ７から選択される置換基を表し；
各々のＱ７およびＱ８は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルから選択される置換基を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３置換基は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または場合によりフルオロから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキルを表し；
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対が連結されている場合、同じ窒素原子に結合しているそれらの対は連結されていてもよく（すなわちＲ５０およびＲ５１の任意の対）、そのようにして形成される環は、好ましくは、場合により１個のさらなる窒素または酸素ヘテロ原子を含む５または６員環であり、そしてこの環は、場合により＝ＯおよびＣ１〜３アルキル（例えばメチル）から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜３（例えばＣ１〜２）アルキルを表す
ものを含む。
【００６９】
Ｒ３（またはＲ３が、連結されている２個のＥ３置換基と共に、形成してもよい任意の二環式基）、Ｒ４ならびにＲ１、Ｒ２およびＸを含有する環（該当する場合）上の好ましい選択的な置換基は、
＝Ｏ（その基が芳香族でない限り）；
−ＣＮ；
ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）；
Ｃ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキル基、このアルキル基は、環状、部分環状、不飽和または、好ましくは直鎖状または分枝状であってよく（例えばＣ１〜４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルもしくは、好ましくはｎ−ブチルもしくはメチルなど）、そのすべてが、場合により１またはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）基で置換されている（それゆえ、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくは、好ましくはトリフルオロメチルを形成する）か、またはアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基（それら自体が１もしくはそれ以上の−ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ３、−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）Ｒｚ８；−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１１）Ｒｚ１２および／もしくは−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１０）置換基で置換されていてもよい）で置換されている；
アリール（例えばフェニル）（例えばこの置換基はまた、アルキル基上に存在してもよく、それにより、例えばベンジル基を形成する）；
−ＯＲｚ１；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ３；
−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５；
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ６；
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）Ｒｚ８；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ１０；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１１）Ｒｚ１２；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１０）；
［式中、各々のＲｚ１〜Ｒｚ１２は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｈまたは場合により１もしくはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）基によって置換された（それゆえ、例えばトリフルオロメチル基を形成する）Ｃ１〜４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくは、好ましくはｎ−ブチル、メチル、イソプロピルもしくはシクロプロピルメチル（すなわち部分環状アルキル基））を表す。さらに、任意の２個のＲｚ基（例えばＲｚ４およびＲｚ５）はまた、同じ窒素ヘテロ原子に結合している場合、連結されて、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａ基の対応する連結に関して前記で定義されたような環を形成してもよい］
を包含する。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、式中：
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、フェニル（場合により１もしくはそれ以上のＥ８置換基によって置換された）、好ましくはヘテロシクロアルキル（場合により１もしくはそれ以上の＝Ｏおよび／もしくはＥ７置換基によって置換された）および、より好ましくは水素またはＣ１〜１２（例えばＣ１〜６）アルキル（場合により１もしくはそれ以上の＝ＯおよびＥ７置換基によって置換された）を表すか；またはＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の対（例えば同じ窒素原子に結合している場合のＲ１０ａおよびＲ１１ａの任意の対）は、連結されて、場合により＝ＯおよびＥ９から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換された４〜１０員（例えば４〜６員単環式）環を形成してもよく；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８およびＥ９は、独立して、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜１２アルキルを表すか、または各々のＥ１〜Ｅ９は、独立してＱ４を表すか；または任意の２個のＥ１〜Ｅ９置換基は（例えば同じ原子もしくは隣接原子に結合している場合）、連結されて、場合により１〜３の二重結合、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環を形成してもよく、そしてこの環は、＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３（例えば各々のＲ２０およびＲ２１）は、独立して、ヘテロアリール、好ましくはアリール（例えばフェニル）（最後の２つの基は、場合によりＪ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）または、より好ましくは水素または場合により＝ＯおよびＪ４から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキルを表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）の任意の適切な対は（例えば両方が同じ窒素原子に結合している場合）、連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子を含み、場合により＝ＯおよびＪ６から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された３〜８員（例えば４〜８員）環を形成してもよく；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、場合によりＱ８から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４非環式アルキルもしくはＣ３〜５シクロアルキル）を表すか、またはＪ１〜Ｊ６は、より好ましくはＱ７から選択される置換基を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキルを表し；
各々のＲ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素またはＣ１〜２アルキル（例えばメチル）を表す
ものを含む。
【００７１】
本発明のより好ましい化合物は、式中：
Ｒｄ１、Ｒｄ２およびＲｄ３は、独立して、場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、しかし好ましくは置換されていないＣ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキルを表し；
ＲａとＲｂが連結されている場合、それらは、場合により窒素および酸素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む３〜６員環（例えば５または、好ましくは６員環）を表してよく、この環は、（ａ）別の飽和５もしくは６員炭素環もしくはヘテロ環に縮合しており、後者は、好ましくは窒素および酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む；（ｂ）任意の２個の非隣接原子を連結する−（ＣＨ２）ｎ１−、−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−リンカー基を含む；または（ｃ）さらなる４〜６員飽和炭素環もしくは複素環を含み、後者は、好ましくは窒素および酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、この２番目の環は１個の原子を介して１番目の環に連結されている、であってよく；
Ｑ４およびＱ５は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（最後の３つの基は、場合により、適宜にＪ２もしくはＪ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている）および／または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３アルキル）を表し；
各々のＹは、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３（例えば各々のＲ２０およびＲ２１）は、独立して、水素または場合により１もしくはそれ以上（例えば１個）のＪ４置換基によって置換された（しかし好ましくは置換されていない）Ｃ１〜４（例えばＣ１〜３）アルキル（例えばＣ１〜４非環式アルキル基もしくは部分環状Ｃ４基）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）の任意の適切な対は（例えば両方が同じ窒素原子に結合している場合）、連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択される）を含む５または、好ましくは６員環を形成してもよく、この環は、好ましくは飽和であり、および場合により＝ＯおよびＪ６から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２２は、Ｃ１〜３アルキルまたは水素を表し；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、Ｑ７から選択される置換基を表すか、またはＪ１〜Ｊ６はＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜４アルキル）を表し；
各々のＱ７およびＱ８は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキル（例えばｔＢｕ、Ｍｅ）を表す
ものを含む。
【００７２】
本発明の好ましい化合物は、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−、好ましくは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および、より好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ６）−を表し；
各々のＲ６およびＲ６ａは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ＨまたはＲｄ３を表し；
Ｒｄ３はＣ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキルを表し；
Ｘは、場合により置換された（すなわちＥ２によって）Ｃ２アルキレン（例えば置換されていないＣ２アルキレン）を表し；
Ｒ３は、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上（例えば１〜３個）の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表し、このＥ３置換基は、本明細書で定義されるとおりであるか、またはアリール（例えばフェニル）環上の２個のＥ３置換基は、本明細書で定義されるように連結されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、
−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＱ１から選択される１もしくはそれ以上（１〜３個）の置換基によって置換されている）を表すか；またはＲａとＲｂは、連結されて、好ましくはさらなるヘテロ原子を含まない、３〜６員環（例えば５もしくは、好ましくは６員環）を形成してもよく、この環は、１個の原子を介してさらなる４〜６員環（例えば４員環）に連結されていてもよく（すなわちスピロ環を形成する）、この環式基はすべて、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｑ１およびＱ２は、独立して、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ，−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ，−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ，−ＳＲ１０ａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ，Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ５から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈまたは場合により＝ＯおよびＥ７から選択される１もしくはそれ以上の基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキルを表し；
Ｅ１〜Ｅ９は、独立して、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜６（例えばＣ１〜３、例えばメチルなど）アルキルを表すか；または
隣接炭素原子に結合している場合の任意の２個のＥ１〜Ｅ９置換基（例えば２個のＥ３置換基）は、連結されて、好ましくは１〜３個（例えば１個）のヘテロ原子を含む、３〜８員（例えば５または６員）環（好ましくは１〜３の二重結合を含み、例えば芳香族環を形成する）を形成してもよく、そしてこの環は、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており（環が芳香族である場合は、１またはそれ以上のＪ１置換基によってのみ置換されていてもよい）；
Ｑ４およびＱ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル（場合により１もしくはそれ以上の＝Ｏおよび／もしくはＪ２置換基によって置換されているが、好ましくは置換されていない）または、好ましくはハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１を表し；
Ｙは、＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルを表し、後者の基は、場合によりＪ４から選択される１またはそれ以上（例えば１個）の置換基によって置換されており；
−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１部分が存在する場合、Ｒ２０およびＲ２１の一方は水素を表し、他方は水素またはＣ１〜４アルキル（例えばメチル、エチルもしくはイソプロピル）を表し、後者の基は、場合によりＪ４から選択される１またはそれ以上（例えば１個）の置換基によって置換されており；
Ｒ２２は、水素およびＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｊ３はＱ７を表し；
Ｊ４は、Ｑ７または、好ましくは置換されていない、Ｃ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキルを表し：
Ｑ７はハロ（例えばフルオロ）を表す
ものを含む。
【００７３】
本発明の化合物の好ましいＲ１、Ｒ２およびＸを含有する環は、
0005913126.tif 000004
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、およびＲ６は本明細書で定義されるとおりである］
を含む。
【００７４】
本発明の化合物の好ましいＲ３基は、メトキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル）、トリフルオロメトキシフェニル（例えば３−ＯＣＦ３−フェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば３−トリフルオロメチルフェニル）、ハロフェニル（例えば４−フルオロフェニルなどのフルオロフェニル）、シアノフェニル（例えば３−シアノフェニル）、インドリル（ベンゼン環を介して必須の二環に結合している、例えば４−または、好ましくは５−インドリル）およびヒドロキシフェニル（例えば４−ヒドロキシフェニル）を含む。式Ｉの必須のトリアゾロピリダジン二環に結合しているフェニル基は、好ましくは置換されている。かかるフェニル基上の好ましい置換基は、メタ位および／またはパラ位にある（またはメタ位およびパラ位の２個の置換基が連結されて、さらなる環、例えばインドリル環を形成してもよい）。
【００７５】
本発明の化合物の好ましいＲ４基は、
0005913126.tif 000005
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、Ｒａ／ｂはＲａまたはＲｂを表し、そしてその他のインテジャ（ｉｎｔｅｇｅｒ）（例えばＥ４、Ｅ５、Ｑ１およびＥ６；これらは、特定の原子に結合していてもよい選択的な置換基であるか、または「フローティング（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」と表示されてもよく、この場合は、関連する基が場合によりそれらのＥ５／Ｑ１／Ｅ６／Ｅ４置換基の１もしくはそれ以上によって置換されている）は本明細書で定義されるとおりである］を含む。括弧内の置換基の表示は、その置換基が場合により存在し、それゆえ存在しなくてもよいことを意味する（すなわちＮ−（Ｅ５）はＮ−Ｅ５またはＮ−Ｈを意味し得る）。
【００７６】
本発明のより好ましい化合物は、式中：
Ｒ１およびＲ２の一方が−Ｎ（Ｒ６）−を表し、他方が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−を表し；
Ｒ６は、Ｈまたは、より好ましくはＲｄ３を表し；
Ｒｄ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し；
ＸはＣ２アルキレンを表し、好ましくは置換されておらず（すなわち−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
Ｒ３は、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上（例えば１もしくは２個）の置換基によって置換された（例えばＲ３がフェニルを表す場合は、メタ位もしくはパラ位で）アリール（例えばフェニル）を表すか、または任意の２個のＥ３置換基は、アリール（例えばフェニル）基の隣接炭素原子に結合している場合、連結されて、１もしくは、好ましくは２つの二重結合を含み、好ましくは１もしくは２個（例えば１個）のヘテロ原子（好ましくは窒素から選択される）を含むさらなる３〜６員（例えば５員）環を形成してもよく（およびそのさらなる環は、それゆえ、チエニル、フラニルもしくは、好ましくはピロリルであってよい）、そしてこの２個のＥ３置換基は、好ましくはメタおよびパラで結合されており、したがってＲ３は縮合二環式基（例えばベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたは、好ましくはインドリル、例えば５−インドリル基）を形成してもよく；
ＲａおよびＲｂの一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）またはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し、他方は水素以外の置換基（または直前に述べた基）を表し；
ＲａおよびＲｂのいずれもが置換基（この参照）を表す場合、それは、
（ｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された（および好ましくは少なくとも１個（例えば１個）の置換基によって置換された）Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３非環式アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル）（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）；
（ｉｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基（例えば１個；この置換基は窒素ヘテロ原子に結合されていてもよい）によって置換されている、ヘテロシクロアルキル（例えば、そのうち１個が好ましくは窒素または酸素である１または２個（例えば１個）のヘテロ原子を含み、それゆえ、例えばピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル、例えば４−ピペリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルなどを形成する、５または、好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基）
であってもよく；または
ＲａおよびＲｂは、連結されて、好ましくはさらなるヘテロ原子を含まない、３〜６員環（例えば５または、好ましくは４または６員環）を形成してもよく、この環は、１個の原子を介してさらなる４〜６員環（例えば４または６員環）に連結されていてもよく（すなわち、好ましくは［３．５］または［５．３］スピロ環である、スピロ環を形成する）、この環式基はすべて、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｑ１は（例えば、それがヘテロシクロアルキル基に結合されている場合）、Ｃ１〜６（例えばＣ１〜３）アルキル（例えばメチル）、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）または−ＯＲ１０ａ（例えば−ＯＨ）を表してよく；
Ｑ１は（例えば、それがアルキル基上の置換基である場合）、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ５から選択される１またはそれ以上（例えば２または、好ましくは１個）の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルなど）；ヘテロシクロアルキル（例えば、そのうち１個が好ましくは窒素である１またはそれ以上（例えば１または２個）のヘテロ原子を含む５または、好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基、それゆえ、例えばピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基、例えば４−ピペリジニル、４−モルホリニルまたは１−ピペラジニルなどを形成し、このヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基の１個の炭素原子に結合されていてもよく、それによりスピロ環を形成する）（このヘテロシクロアルキル基は、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ５から選択される１またはそれ以上（例えば１個）の置換基（置換基は窒素ヘテロ原子上に存在してよい）によって置換されており、さらに架橋されていてもよく、すなわち１番目の環の２個の非隣接原子（１，４関係にあってよい）は−（ＣＨ２）ｎ１−（式中、ｎは２または、好ましくは１である）と連結されていてもよく、それゆえ、例えば１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル基を形成する）；アリール（例えばフェニル）（このアリールは、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）または、好ましくは置換されていない、ヘテロアリール（例えば、好ましくは１個の窒素ヘテロ原子を含む５もしくは、好ましくは６員ヘテロアリール基、それゆえ、例えば３−ピリジルなどのピリジルを形成する）を表してよく；
Ｅ３は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表す（それゆえ、例えばトリフルオロメチル基を形成する）か；または
２個のＥ３基（例えばアリール（例えばフェニル）基の隣接炭素原子に結合している場合）は、連結されて、好ましくは１または２個（例えば１個）のヘテロ原子（硫黄、酸素および、好ましくは窒素から選択される）を含む、芳香族（例えば５員）環を形成してもよく、したがって連結されたＥ３基は、好ましくはチエニル、フラニルまたは、より好ましくはピロリル基を表し；
Ｅ４は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上（例えば１個）のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｅ５は、Ｑ４または、好ましくは置換されていない、Ｃ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキル（非環式もしくは部分環状；それゆえ、例えばメチルもしくはシクロプロピルメチル、すなわちＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）によって置換されたＣ１〜２アルキル（例えばメチル）を形成する）を表し；
Ｅ６はＱ４を表し；
Ｑ４は、ハロ（例えばフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０を表し；
Ｑ５は、Ｃ１〜６アルキル（好ましくは置換されていない）または、好ましくはハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１を表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、独立して、Ｈまたは、好ましくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ２０は、Ｈまたは場合により１もしくはそれ以上のＪ４置換基によって置換されたＣ１〜４アルキル（例えばエチルもしくは、好ましくはメチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し（特にＪ４はフルオロなどのハロを表してもよく、したがってＲ２０はトリフルオロメチル基を表してもよい）；
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜４（例えばＣ１〜３）アルキル（例えばイソプロピルもしくは、好ましくはメチル）を表し；
Ｒ２２は水素を表し；
Ｙは＝Ｏを表し；
Ｊ４はＱ７を表し；
Ｑ７はハロ（例えばフルオロ）を表す
ものを含む。
【００７７】
本発明の化合物の好ましいＲ１、Ｒ２およびＸを含有する環は、
0005913126.tif 000006
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、環の関連する炭素原子の各々は、置換基が水素以外であるＲ６またはＲ６ａ（適宜に）によって置換されていてもよく、そして各々のＲ６およびＲ６ａは本明細書で定義されるとおりである］
を含む。
【００７８】
本発明の化合物の好ましいＲａおよびＲｂ基は、式中：
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１２（例えばＣ１〜８）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＱ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＱ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；またはＲａとＲｂは連結されており；好ましくは、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＱ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；またはＲａとＲｂは連結されており；より好ましくは、
ＲａおよびＲｂの一方はＨまたはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し、他方は水素以外の置換基を表し；
ＲａおよびＲｂのいずれもが置換基（水素以外）を表す場合、それは、
（ｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された（および好ましくは少なくとも１個（例えば１個）の置換基によって置換された）Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３非環式アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル）；
（ｉｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基（例えば１個；この置換基は窒素ヘテロ原子に結合されていてもよい）によって置換されている、ヘテロシクロアルキル（例えば１または２個（例えば１個）のヘテロ原子を含む５または、好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基）；
であってもよく；または
ＲａおよびＲｂは、連結されて、好ましくはさらなるヘテロ原子を含まない、３〜７員環（例えば５または、好ましくは４、６または７員環）を形成してもよく、この環は、１個の原子を介してさらなる４〜６員環に連結されていてもよく、この環式基はすべて、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている
ものを含む。
【００７９】
本発明の化合物の好ましいＲ４基は、
0005913126.tif 000007
0005913126.tif 000008
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリダジンへの結合点を表し、Ｒａ／ｂはＲａまたはＲｂを表し、そしてその他のインテジャ（ｉｎｔｅｇｅｒ）（例えばＥ４、Ｅ５、Ｑ１、Ｅ６およびＪ２；これらは、特定の原子に結合されていてもよい選択的な置換基であるか、または「フローティング（Ｆｌｏａｔｉｎｇ）」と表示されてもよく、この場合は、関連する基が場合によりそれらのＥ５／Ｑ１／Ｅ６／Ｅ４置換基の１もしくはそれ以上によって置換されている）は本明細書で定義されるとおりである］を含む。括弧内の置換基の表示は、その置換基が場合により存在し、それゆえ存在しなくてもよいことを意味する（すなわちＮ−（Ｅ５）はＮ−Ｅ５またはＮ−Ｈを意味し得る）。
【００８０】
本発明のより好ましい化合物は、式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−を表し；
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して、ＨまたはＲｄ３を表し；
Ｒｄ３はＣ１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）を表し；
Ｘは、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上（例えば１または２個）の置換基によって置換されたＣ２アルキレンを表し；
Ｒ３は、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上（例えば１もしくは２個）の置換基によって置換された（例えばＲ３がフェニルを表す場合は、メタ位もしくはパラ位で）アリール（例えばフェニル）を表すか、または任意の２個のＥ３置換基は、アリール（例えばフェニル）基の隣接炭素原子に結合している場合、連結されて、１もしくは、好ましくは２つの二重結合を含み、好ましくは１もしくは２個（例えば１個）のヘテロ原子（好ましくは窒素から選択される）を含む、さらなる３〜６員（例えば５員）環を形成してもよく（およびそのさらなる環は、それゆえ、チエニル、フラニルもしくは、好ましくはピロリルであってよい）、そしてこの２個のＥ３置換基は、好ましくはメタおよびパラで結合されており、したがってＲ３は縮合二環式基（例えばベンゾチエニル、ベンゾフラニルもしくは、好ましくはインドリル、例えば５−インドリル基）を形成してもよく；
ＲａおよびＲｂの一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜２アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）またはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し、他方は水素以外の置換基（または直前に述べた基）を表し；
ＲａおよびＲｂのいずれもが置換基（上記参照）を表す場合、それは、
（ｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された（および好ましくは少なくとも１個（例えば１個）の置換基によって置換された）Ｃ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３非環式アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル）（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）；
（ｉｉ）場合によりＱ１から選択される１またはそれ以上の置換基（例えば１個；この置換基は窒素ヘテロ原子に結合されていてもよい）によって置換されている、ヘテロシクロアルキル（例えば、そのうち１個が好ましくは窒素または酸素である１または２個（例えば１個）のヘテロ原子を含み、それゆえ、例えばピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル、例えば４−ピペリジニルまたは４−テトラヒドロピラニルなどを形成する、５または、好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基）
であってもよく；または
ＲａおよびＲｂは、連結されて、好ましくはさらなるヘテロ原子を含まない、３〜７員環（例えば５または、好ましくは４、６または７員環）を形成してもよく、この環は、１個の原子を介してさらなる４〜６員環（例えば４、５または６員環）に連結されていてもよく（すなわち、好ましくは［３．５］、［５．３］、［５．５］、［６．４］または［４．６］スピロ環である、スピロ環を形成する）、この環式基はすべて、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｑ１は、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ２）；−ＯＲ１０ａ（例えば−ＯＨ）；場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ５から選択される１またはそれ以上（例えば２または、好ましくは１個）の置換基によって置換されたＣ１〜６アルキル（例えばＣ３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルなど）（このＥ５は環状基であってもよく、それゆえ、環状アルキル基上で置換される場合はスピロ環状基を形成する）；ヘテロシクロアルキル（例えば、そのうち１個が好ましくは窒素である１またはそれ以上（例えば１または２個）のヘテロ原子を含む５または、好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基、それゆえ、例えばピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基、例えば４−ピペリジニル、４−モルホリニルまたは１−ピペラジニルなどを形成し、このヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基の１個の炭素原子に結合されていてもよく、それによりスピロ環を形成する）（このヘテロシクロアルキル基は、場合により＝Ｏおよび、好ましくはＥ５から選択される１またはそれ以上（例えば１個）の置換基（窒素ヘテロ原子上に存在してよい）によって置換されており、さらに架橋されていてもよく、すなわち１番目の環の２個の非隣接原子（１，４関係にあってよい）は−（ＣＨ２）ｎ１−（式中、ｎは２または、好ましくは１である）と連結されていてもよく、それゆえ、例えば１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル基を形成する）；アリール（例えばフェニル）（このアリールは、場合によりＥ６から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）または、好ましくは置換されていない、ヘテロアリール（例えば、好ましくは１個の窒素ヘテロ原子を含む５もしくは、好ましくは６員ヘテロアリール基、それゆえ、例えば３−ピリジルなどのピリジルを形成する）を表してよく；
Ｅ２はＣ１〜３アルキル（例えばメチルなどのＣ１〜２アルキル）を表し；
Ｅ３は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表す（それゆえ、例えばトリフルオロメチル基を形成する）か；または
２個のＥ３基（例えばアリール（例えばフェニル）基の隣接炭素原子に結合している場合）は、連結されて、好ましくは１または２個（例えば１個）のヘテロ原子（硫黄、酸素および、好ましくは窒素から選択される）を含む、芳香族（例えば５員）環を形成してもよく、したがって連結されたＥ３基は、好ましくはチエニル、フラニルまたは、より好ましくはピロリル基を表し；
Ｅ４は、Ｑ４または場合により１もしくはそれ以上（例えば１個）のＱ５置換基によって置換されたＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｅ５は、Ｑ４または、好ましくは置換されていない、Ｃ１〜６（例えばＣ１〜４）アルキル（非環式もしくは部分環状；それゆえ、例えばメチルもしくはシクロプロピルメチル、すなわちＣ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル）によって置換されたＣ１〜２アルキル（例えばメチル）を形成する）を表し；
Ｅ６はＱ４を表し；
Ｑ４は、ハロ（例えばフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０またはヘテロシクロアルキル（場合によりＪ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されているが、好ましくは置換されていない；そしてこのヘテロシクロアルキル基は、１個の原子を介して環状基上で置換されていてもよく、それゆえスピロ環を形成する）を表し；
Ｅ３がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくはハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０または、より好ましくは−ＯＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（特に−ＯＲ２０）を表し；
Ｅ４がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくはハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０または、より好ましくは−ＯＲ２０または−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１を表し；
Ｅ５がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０またはヘテロシクロアルキル（例えば、１個の原子を介した環状基への置換を通してスピロ環を形成していてもよい、５または６員基、例えばピペリジニル）（そしてこの−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０は、好ましくは（窒素）ヘテロ原子上で置換されている）を表し；
Ｅ６がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくはハロまたは−ＯＲ２０を表し；
Ｑ５は、Ｃ１〜６アルキル（好ましくは置換されていない）または、好ましくはハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１を表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、独立して、Ｈまたは、好ましくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ２０は、Ｈまたは場合により１もしくはそれ以上のＪ４置換基によって置換されたＣ１〜４アルキル（例えばエチルもしくは、好ましくはメチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し（特にＪ４はフルオロなどのハロを表してもよく、したがってＲ２０はトリフルオロメチル基を表してもよい）；
Ｒ２１は、水素またはＣ１〜４（例えばＣ１〜３）アルキル（例えばイソプロピルもしくは、好ましくはメチル）を表し；
Ｒ２２は水素を表し；
Ｙは＝Ｏを表し；
Ｊ４はＱ７を表し；
Ｑ７はハロ（例えばフルオロ）を表す
ものを含む。
【００８１】
本発明の特に好ましい化合物は、以下で述べる実施例のものを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術にしたがって、例えば以下で述べるように製造され得る。
【００８３】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の調製のための工程が提供され、この工程は：
（ｉ）式ＩＩ：
0005913126.tif 000009
［式中、Ｌ１は、適切な脱離基、例えばヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３もしくは−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＩＩＩ：
0005913126.tif 000010
［式中、Ｒ４は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、標準的な条件下での、例えば場合により適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（またはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）またはＮｉＣｌ２および選択的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩまたは適切なクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６−ベンゼンの存在下に、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物、場合により４Å分子ふるいの存在下で）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中での反応。この反応はマイクロ波照射反応条件下で実施されてもよく、あるいは、この反応は他の試薬、例えば触媒、塩基およびさらには溶媒の不在下で実施されてもよい。かかる反応は転位反応を伴ってもよく、例えば式ＩＩＩの化合物が２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（またはその７保護誘導体、例えばその対応する７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）である場合、かかるスピロ環状アミンは開環を受けて、１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル−アミノ部分（すなわち架橋アミン）を形成してもよく、それゆえＲ４が１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル−アミノを表す式Ｉの対応する化合物を形成する；
（ｉｉ）式ＩＶ：
0005913126.tif 000011
［式中、Ｌ３は、Ｌ１に関して前記で定義されたような適切な脱離基（例えばハロ、例えばクロロまたは、好ましくはブロモ）を表し、そしてＲ１、Ｒ２、ＸおよびＲ４は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式Ｖ：
0005913126.tif 000012
［式中、Ｌ４は、適切な基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２または−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３を表し、各々のＲｗｘは、独立してＣ１〜６アルキル基を表すか、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合は、それぞれのＲｗｘ基は連結されて、４〜６員環状基（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を形成してもよく、それにより、例えばボロン酸ピナコールエステル基を形成し（またはＬ４はヨード、ブロモもしくはクロロを表してもよく、但し、Ｌ３とＬ４は相互に相溶性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）である）、そしてＲ３は前記で定義されたとおりである］
の化合物との反応。この反応は、例えば適切な触媒系、例えば金属（またはその塩もしくは錯体）、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／またはＮｉＣｌ２（好ましい触媒としてはパラジウムを含む）ならびに配位子、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホス、またはそれらの混合物（好ましい配位子としてはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭを含む）の存在下で、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物；好ましい塩基としてはＮａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３を含む）と共に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物（好ましい溶媒としてはジメチルホルムアミドおよびジメトキシエタンを含む）中で実施されてよい。この反応は、例えば室温またはそれ以上の温度で（例えば溶媒系のほぼ還流温度などの高温で）実施されてもよい。選択的な反応条件は、例えば約１３０℃の高温での、マイクロ波照射反応条件を含む；
（ｉｉｉ）式ＶＩ：
0005913126.tif 000013
［式中、Ｒ４Ｌ１はＬ１またはＲ４のいずれかを表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘおよび各々のＬ１は（互いに独立して）、前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＶＩＩ：
0005913126.tif 000014
［式中、Ｒ３は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、必須のトリアゾロピリダジン二環核の形成を促進する標準的な反応条件下での、例えば塩基、例えば有機塩基（例えばトリエチルアミン等）および／または酸、例えば有機酸（例えばパラトルエンスルホン酸等）の存在下での、そしてこの塩基と酸が、好ましくは約１：１の比率である条件下での反応。この反応はまた、適切な溶媒、例えば極性溶媒（例えば１，４−ジオキサン等）の存在下で起こってもよく、この溶媒は、室温でまたは、好ましくは室温より高い温度、例えば５０℃以上、例えば約１００℃で加熱されてもよい。反応が、Ｒ４Ｌ１がＬ１を表す式ＶＩの化合物に関して起こる場合、その反応は、例えばこの工程段階（ｉ）に関して定義されたように、式ＩＩＩの化合物との反応によって進行されてもよい；
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２が、独立して−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−から選択される式Ｉの化合物に関しては、式ＶＩＩＩ：
0005913126.tif 000015
［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−を表し、そしてＲ３およびＲ４は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＩＸ：
0005913126.tif 000016
［式中、Ｌ５およびＬ６は、独立して適切な脱離基、例えばＬ１に関して前記で定義されたもの（例えばクロロなどのハロ）を表し、そしてＸは前記で定義されたとおりである］
の化合物との、標準的な反応条件（求核置換反応を促進するための）下での、例えば適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）の存在下に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中での反応。好ましい塩基としてはｔ−ＢｕＯＫを含む。
【００８４】
式ＩＩの化合物は、前記で定義されたとおりであるが、Ｒ４Ｌ１がＬ１を表す式ＶＩの化合物と、前記で定義された式ＶＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の調製に関して述べた（工程段階（ｉｉｉ））ような反応条件下での反応によって調製され得る。
【００８５】
式ＩＩの化合物は、選択的に、式Ｘ：
0005913126.tif 000017
［式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記で定義されたとおりである］
の化合物と、前記で定義された式Ｖの化合物との、式Ｉの化合物の調製に関して述べた（この工程段階（ｉｉ））ような反応条件下での反応によって調製され得る。
【００８６】
式ＩＶの化合物は、前記で定義された式Ｘの化合物と、前記で定義された式ＩＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の調製に関して述べた（この工程段階（ｉ））ような反応条件下での反応によって調製され得る。
【００８７】
式ＩＶの化合物および式Ｘの化合物（式中、Ｌ３はハロ、例えばブロモを表す）は、式ＸＩ：
0005913126.tif 000018
［式中、Ｒ４Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記で定義されたとおりである］
の化合物の、例えばハロゲン化物（例えば臭化物）イオン源の存在下での［例えばヨウ化物イオン源を提供する求電子試薬はヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンまたは、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミドを含み、臭化物イオン源はＮ−ブロモスクシンイミドおよび臭素を含み、塩化物イオン源はＮ−クロロスクシンイミド、塩素および一塩化ヨウ素を含む］、例えば適切な溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール）または、好ましくはハロゲン化溶媒（例えばクロロホルム）の存在下での反応によって調製され得、この反応は、マイクロ波照射条件下で（例えば１００℃以上で、例えば約１２０℃で）起こってもよくまたは選択的に適切な塩基、例えば弱無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下で起こってもよい。
【００８８】
式ＶＩの化合物は、式ＸＩＩ：
0005913126.tif 000019
［式中、Ｌ４およびＬ５は、独立して適切な脱離基（例えばクロロ）を表し、そしてＲ４Ｌ１、Ｌ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＸＩＩＩ：
0005913126.tif 000020
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＸは前記で定義されたとおりである］
の化合物との、標準的な芳香族求核反応条件下での、例えば塩基および溶媒（例えばこの工程段階（ｉｖ）に関してこの前記で述べたもの、例えばアセトニトリルなどの溶媒の存在下でのＮａＯｔ−Ｂｕ）の存在下での、またはこの工程段階（ｉｉ）に関してこの前記で述べたような反応条件下での反応によって調製され得る。
【００８９】
式ＸＩの化合物は、前記で定義された式ＶＩの化合物と、式ＸＩＶ：
0005913126.tif 000021
の化合物との、例えば本明細書で述べる（例えばこの工程段階（ｉｉｉ））反応条件下での反応によって調製され得る。
【００９０】
挙げられる他の特定の変換段階（式Ｉの化合物を形成するために使用してよいものを含む）は：
（ｉ）例えばカルボン酸（またはエステル）の、アルデヒドまたはアルコールのいずれかへの、適切な還元条件を用いた還元（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）は、それぞれＤＩＢＡＬおよびＬｉＡｌＨ４（または同様の化学選択的還元剤）を使用して、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２−ＯＨ基に変換され得る）；
（ｉｉ）アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基のアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）への、上記（ｉ）項で挙げたような適切な還元条件を用いた還元；
（ｉｉｉ）例えばアルコール基（例えば−ＣＨ２ＯＨ）を含む部分のアルデヒド（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｈ）への、例えば適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２等の存在下での酸化；
（ｉｖ）アルデヒドおよびアミンの、適切な反応条件下での、例えば適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のような化学選択的還元剤の存在下での「ワンポット」手順での、還元的アミノ化。あるいは、かかる反応は、２段階で、例えば縮合段階（例えば脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルまたはＭｇＳＯ４または分子ふるい等の存在下で）、次いで還元段階（例えば還元剤、例えば上記で挙げた化学選択的還元剤またはＮａＢＨ４、ＡｌＨ４等の存在下での反応による）の２段階で実施されてもよく、例えば−ＮＨ２の−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの変換は、アセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元の２段階で実施されてよい（すなわち全体的として還元的アミノ化）；
（ｉｖ）アミドカップリング反応、すなわちカルボン酸（またはそのエステル）からのアミドの形成、例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）を表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｂ）Ｒ１１ｂ基（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは前記で定義されたとおりであり、例えば前記で定義されたように、連結されていてもよい）に変換され得、この反応は（例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す場合）適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下で実施されてよく、またはＲ２がエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）を表す場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施されてもよく、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基は、最初に、対応するハロゲン化アシル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理によって）に活性化されてもよく、すべての場合に、関連化合物を、当業者に公知の標準的な条件下で（例えば、場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下でおよび／または不活性雰囲気中で）、式ＨＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは前記で定義されたとおりである）の化合物と反応させる；
（ｖ）アミドカップリング反応、すなわちカルボン酸（またはそのエステル）からのアミドの形成、例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）を表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｂ）Ｒ１１ｂ基（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは前記で定義されたとおりであり、例えば前記で定義されたように、連結されていてもよい）に変換され得、この反応は（例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す場合）適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下で実施されてよく、またはＲ２がエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）を表す場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施されてもよく、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基は、最初に、対応するハロゲン化アシル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理によって）に活性化されてもよく、すべての場合に、関連化合物を、当業者に公知の標準的な条件下で（例えば、場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下でおよび／または不活性雰囲気中で）、式ＨＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは前記で定義されたとおりである）の化合物と反応させる；
（ｖｉ）例えば脱水反応条件下、例えばＰＯＣｌ３の存在下等での、第一級アミドのニトリル官能基への変換；
（ｖｉｉ）任意の求核試薬が脱離基を置換する、求核置換反応、例えばメチルスルホニルピペラジンはクロロ脱離基を置換し得る；
（ｖｉｉｉ）適切な試薬、例えばフッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはＢＢｒ３（例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で）の存在下での反応による、メトキシ基のヒドロキシ基への変換；
（ｉｘ）塩基および溶媒（例えば式Ｉの化合物の調製に関してこの工程段階（ｉｖ）で述べたものなど）の存在下で実施されてよい、アルキル化、アシル化またはスルホニル化反応、例えば−Ｎ（Ｈ）−または−ＯＨまたは−ＮＨ２（または後者の保護された形態）部分は、脱離基に結合されたアルキル、アシルまたはスルホニル部分である反応物（例えばＣ１〜６アルキル−ハロゲン化物（例えば臭化エチル）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン化物（例えばＨ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、無水物（例えばＨ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、すなわち「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３」が脱離基である）、ジメチルホルムアミド（すなわち−Ｎ（ＣＨ３）２が脱離基である）またはスルホニルハロゲン化物（例えばＨ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ）等）を使用することによってアルキル化、アシル化またはスルホニル化され得る；
（ｘ）酸の存在下での反応によるＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護などの、特定の脱保護段階、またはシリルエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基）として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオン源との反応によって、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）試薬を使用することによって脱保護され得る。
【００９１】
本明細書で述べる中間体化合物は、市販されているか、文献において公知であるか、または本明細書で述べる工程から類推してもしくは標準的な技術にしたがい、適切な試薬および反応条件を使用して利用可能な出発物質から従来の合成手順によって入手され得る。さらに、式Ｉの化合物を調製する工程は、文献において、例えば、
0005913126.tif 000022
において説明され得る。
【００９２】
本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、上述した工程後にまたは工程の間に、当業者に周知の方法によって１回またはそれ以上の回数で修飾されてもよい。かかる方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化を含む。かかる反応は、本発明の対称もしくは不斉最終化合物または中間体の形成を生じさせることがある。前駆体基は、一連の反応の間の任意の時点で、異なるそのような基に、または式Ｉで定義される基に変化することができる。
【００９３】
例えば、本発明の化合物中の置換基、例えばＣＯ２Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮおよび／またはＣＨ２Ｃｌなどが存在する場合、これらの基は、当業者に周知の合成プロトコールにしたがっておよび／または本特許で述べる実験部分にしたがって、本発明の化合物中の記述された他の断片にさらに誘導体化することができる（例えば上記で挙げたそれらのインテジャ（ｉｎｔｅｇｅｒ）によって）。挙げられる他の特定の変換段階は：ニトロまたはアジド基のアミノ基への還元；ニトリル基のカルボン酸基への加水分解；および、例えばヨード、好ましくはフルオロまたはブロモフェニル基が、シアン化物イオン源を試薬として用いることによってシアノフェニル基に変換される（例えば、場合によりパラジウム触媒の存在下で、シアノアニオンの供給源である化合物、例えばシアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛またはシアン化カリウムとの反応によって）（あるいは、この場合は、パラジウム触媒シアノ化反応条件も使用されてよい）、標準的な芳香族求核置換反応を含む。
【００９４】
挙げられる他の変換は：ハロ基（好ましくはヨードまたはブロモ）の１−アルキニル基への変換（例えば１−アルキンとの反応による）、後者の反応は、適切なカップリング触媒（例えばパラジウムおよび／または銅ベースの触媒）および適切な塩基（例えばトリ（Ｃ１〜６アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなど）の存在下で実施されてよい；当業者に公知の試薬を使用して標準的な条件にしたがったアミノ基およびヒドロキシ基の導入；例えばジアゾ化（例えばＮａＮＯ２および強酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４との、低温、例えば０℃またはそれ以下の温度、例えば約−５℃での反応によってインサイチューで生じる）、次いで適切な求核試薬、例えば関連するアニオンの供給源との反応、例えばハロゲンガス（例えば、臭素、ヨウ素または塩素）またはアジドもしくはシアン化物アニオンの供給源である試薬、例えばＮａＮ３もしくはＮａＣＮなどの存在下での反応を介した、アミノ基のハロ、アジドまたはシアノ基への変換；シュミット反応条件またはその変形の下での、例えばＨＮ３（ＮａＮ３  をＨ２ＳＯ４などの強酸と接触させることによって形成され得る）の存在下での、または変形については、アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノールなどの存在下でのジフェニルホスホリルアジド（（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３）との反応による、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの−ＮＨ２基への変換、これはカルバメート中間体の形成を生じさせ得る；例えばホフマン転位反応条件下での、例えばＮａＯＢｒ（ＮａＯＨとＢｒ２を接触させることによって形成され得る）の存在下での、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の−ＮＨ２への変換、これはカルバメート中間体の形成を生じさせ得る；例えばクルチウス転位反応条件下での、−Ｃ（Ｏ）Ｎ３（この化合物自体は、標準的なジアゾ化反応条件下で、例えばＮａＮＯ２および強酸、例えばＨ２ＳＯ４またはＨＣｌの存在下で、対応するアシルヒドラジドから調製され得る）の−ＮＨ２への変換、これは中間体イソシアネート（またはアルコールで処理した場合はカルバメート）の形成を生じさせ得る；加水分解による、例えば水と塩基の存在下もしくは酸性条件下での、またはベンジルカルバメート中間体が形成される場合は、水素化反応条件（例えばＰｄなどの貴金属触媒の存在下での接触水素化反応条件）下での、アルキルカルバメートの−ＮＨ２への変換；例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素等、またはその等価物供給源）および、必要に応じて適切な触媒／ルイス酸（例えばＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３）の存在下での芳香族求電子置換反応による、芳香族環のハロゲン化を含む。
【００９５】
カルボキシエステル官能基を担持する本発明の化合物は、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド、カルボン酸等に変換する、当分野で周知の方法にしたがって様々な誘導体に変換され得る。操作条件は当分野で広く知られるものであり、例えばカルボキシエステル基のカルボキサミド基への変換では、適切な溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の存在下でのアンモニアまたは水酸化アンモニウムとの反応を含んでよい；好ましくは、この反応は、メタノール／ジメチルホルムアミド混合物中の水酸化アンモニウムを用いて約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施される。類似の操作条件がＮ−置換またはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製において適用され、その場合は、適切な第一級または第二級アミンがアンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用される。同様に、カルボキシエステル基は、当分野で広く知られる、塩基性または酸性加水分解条件を介してカルボン酸誘導体に変換され得る。さらに、本発明の化合物のアミノ誘導体は、対応するカルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体に容易に変換され得る。
【００９６】
本発明の化合物は、従来技術（例えば再結晶化）を用いてそれらの反応混合物から単離され得る。
【００９７】
上記および以下で述べる工程において、中間体化合物の官能基は保護基によって保護される必要があり得ることは当業者に認識される。
【００９８】
かかる保護の必要性は、リモートファンクショナリティーの性質および調製方法の条件に依存して異なる（そしてその必要性は当業者によって容易に決定され得る）。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル（酸、例えば水／アルコール（例えばＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在下での反応によって脱保護され得る）等を含む。このような保護基の必要性は、当業者によって容易に決定される。
【００９９】
官能基の保護および脱保護は、上記スキームにおける反応の前または反応後に実施されてよい。
【０１００】
保護基は、当業者に周知の技術にしたがっておよび以下で述べるように除去され得る。例えば、本明細書で述べる保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて非保護化合物に化学的に変換され得る。
【０１０１】
関与する化学の種類によって、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序が決定される。
【０１０２】
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において詳細に説明されている。
【０１０３】
医学的および医薬学的用途
本発明の化合物は薬剤として適応される。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための、前記で定義されたような本発明の化合物が提供される。
【０１０４】
本発明の化合物は、例えば以下で述べる試験においておよび／または当業者に公知の試験において示され得るように、タンパク質または脂質キナーゼ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼを阻害し得る。したがって、本発明の化合物は、個体における、かかるタンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の阻害が望ましいおよび／または必要とされる障害の治療において有用であり得る。
【０１０５】
「阻害する」という用語は、触媒キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）活性の何らかの測定可能な低下および／または阻止を表し得る。キナーゼ活性の低下および／または阻止は、当業者に明らかなように、本発明の化合物を含有する試料と本発明の化合物が存在しないキナーゼ（例えば例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の等価試料中のキナーゼ活性を比較することによって測定され得る。測定可能な変化は、客観的（例えば何らかの試験またはマーカーによって、例えば以下で述べるようなインビトロもしくはインビボアッセイもしくは試験において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すまたは効果を実感する）であり得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、例えば以下で述べるようなアッセイ（もしくは他の試験）において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において試験した場合、１００μＭまたはそれ以下の濃度で（例えば５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、例えば１μＭ未満の濃度で）タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の５０％阻害を示すことが認められ得る。
【０１０７】
本発明の化合物は、したがって、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）が役割を果たすことが公知であり、そのタンパク質キナーゼの全体的な活性上昇（例えばキナーゼの量の増大またはキナーゼの触媒活性の上昇に起因する）を特徴とするまたはそれに関連する障害の治療において有用であると期待される。本発明の化合物は（単独でまたは別の活性物質と組み合わせて）、例えば本明細書で述べる生化学的アッセイにおいて活性であることが示され得る、例えば本明細書で述べるリン酸化アッセイに基づく予測作用を有することが示され得る、および／または、例えば本明細書で述べる細胞増殖アッセイにおいて示され得るように（例えば本明細書で述べるような癌細胞株（例えば公知の市販されているもの）を使用して）、細胞増殖の速度を低減し得る。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）に関連する異常な細胞増殖、機能または挙動から生じる疾患／障害の治療において有用であると期待される。かかる状態／障害は、癌、免疫不全、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害を含む。
【０１０９】
本発明の化合物が治療において有用であり得る障害／状態は、したがって、癌（例えばリンパ腫、固形腫瘍または以下で述べる癌）、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患（例えば喘息、アレルギーおよびクローン病）、免疫抑制（例えば移植拒絶反応および自己免疫疾患など）、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患ならびに他の関連疾患を含む。挙げられる他の関連疾患（特に細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割に起因する）は、他の細胞増殖障害および／または非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄を含む。挙げられる他の疾患状態は、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態およびＣＮＳ障害を包含する。
上述したように、本発明の化合物は癌の治療において有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、それゆえ、以下を含むがこれらに限定されない様々な癌の治療において有用であり得る：癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘種を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【０１１０】
さらに、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）はまた、ウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与し得る。それらはまた、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。したがって、本発明の化合物はまた、ウイルス性疾患、寄生生物性疾患ならびに神経変性障害の治療においても有用であり得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、上記で挙げた状態の治療および／または予防処置の両方において適応される。
【０１１２】
本発明のさらなる態様によれば、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の阻害に関連する、この阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患（例えば癌または本明細書で挙げる別の疾患）の治療の方法（例えば、タンパク質または脂質キナーゼ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動から生じる疾患／障害の治療の方法）が提供され、この方法は、前記で定義された本発明の化合物の治療有効量を、かかる状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む。
【０１１３】
「患者」は、哺乳動物（ヒトを含む）患者を包含する。したがって、上記で考察した治療の方法は、ヒトまたは動物の身体の治療を含み得る。
【０１１４】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果をもたらす化合物の量を指す。効果は、客観的（例えば何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すもしくは効果を実感する）であり得る。
【０１１５】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下経路で、任意の他の非経口経路によってまたは吸入によって、医薬的に許容される投与形態で投与され得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液等を含む、公知の医薬製剤として投与される。医薬製剤のタイプは、意図される投与経路および標準的な医薬慣例を然るべく考慮して選択され得る。かかる医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものであり得る。
【０１１７】
かかる製剤は、標準的なおよび／または一般に認められている医薬慣例に従って調製され得る。さもなければ、適切な製剤の調製は、通常技術を用いてならびに／または標準的なおよび／もしくは一般に認められている医薬慣例にしたがって当業者によって非発明的に達成され得る。
【０１１８】
本発明のさらなる態様によれば、したがって、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して、前記で定義された本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【０１１９】
例えば本発明の化合物（すなわち有効成分）の効力および物理的特性に依存して、挙げられる医薬製剤は、有効成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の有効成分対その他の成分（すなわちアジュバント、希釈剤および担体の添加物）の比率は、重量比で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１２０】
製剤中の本発明の化合物の量は、治療される疾患の重症度および患者、ならびに使用される化合物に依存するが、当業者によって非発明的に決定され得る。
【０１２１】
本発明はさらに、前記で定義された医薬製剤の調製のための工程を提供し、この工程は、前記で定義された本発明の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、プロテインキナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の阻害剤であり、ならびに／または癌および／もしくは増殖性疾患の治療において有用である他の治療薬と組み合わせてもよい。本発明化合物はまた、他の治療法（例えば放射線）と組み合わせてもよい。
【０１２３】
例えば、本発明の化合物は、手術、１またはそれ以上の抗癌薬／抗新生物薬／抗腫瘍薬、１またはそれ以上のホルモン療法、１またはそれ以上の抗体、１またはそれ以上の免疫療法、放射性ヨウ素療法および放射線から独立して選択される１またはそれ以上の治療と組み合わせてもよい。
【０１２４】
より詳細には、本発明の化合物は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路を調節する物質（例えばＭＥＫの阻害剤）、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を調節する物質（例えばＪａｋの阻害剤）、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを調節する物質（例えばＡｋｔの阻害剤）、ＤＮＡ損傷応答機構を調節する物質（例えばＡＴＭもしくはＡＴＲの阻害剤）、またはストレスシグナル伝達経路を調節する物質（ｐ３８もしくはＮＦ−ＫＢの阻害剤）と組み合わせてもよい。
【０１２５】
例えば、本発明の化合物は：
（ｉ）標的キナーゼ阻害剤；
（ｉｉ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；
（ｉｉｉ）ＡｋｔもしくはＰＩ３−Ｋ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１；
（ｉｖ）Ｆｌｔ−３阻害剤；
（ｖ）ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２阻害剤、例えばラパタニブ；
（ｖｉ）治療用モノクローナル抗体、例えばＨＥＲ２阻害剤トラスツズマブ；
（ｖｉｉ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；
（ｖｉｉ）ＢＲａｆ阻害剤、例えばＧＤＣ−０８７９；
（ｖｉｉｉ）アントラサイクリン、例えばドキソルビシン；
（ｉｘ）タキサン、例えばパクリタキセルもしくは、特にドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；
（ｘ）プラチン、例えばカルボプラチンもしくは、特にシスプラチン；
（ｘｉ）ヌクレオチド類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）もしくはゲムシタビン；
（ｘｉｉ）アルキル化剤、例えばテモゾロミド；
（ｘｉｉｉ）ホルモン治療薬、例えばエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェン；
（ｘｉｖ）潜在的な放射線増感作用および／もしくは化学的増感作用を有する抗腫瘍性化合物、例えばクロロキン；
（ｘｖ）ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン；
（ｘｖｉ）ＪＡＫ阻害剤；
（ｘｖｉｉ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えばＣＤＫ６もしくはＣＤＫ４阻害剤、例えばＰＤ−０３３２９９１）；ならびに／または
（ｘｖｉｉｉ）ＤＮＡ損傷応答機構および／もしくはストレスシグナル伝達経路を調節する物質、例えばＡＴＭもしくはＡＴＲの阻害剤、ｐ３８および／もしくはＮＦ−ＫＢの阻害剤
と組み合わせてもよい。
【０１２６】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）前記で定義された本発明の化合物；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品が提供される。
【０１２７】
かかる組合せ製品は、その他の治療薬と併用した本発明の化合物の投与を提供し、したがって、それらの製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含有し、少なくとも１つがその他の治療薬を含有する別々の製剤として提供されてもよく、または複合製剤として提供（すなわち製剤）されてもよい（すなわち本発明の化合物とその他の治療薬を含有する単一製剤として提供されてもよい）。
【０１２８】
したがって、
（１）前記で定義された本発明の化合物、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤；ならびに
（２）以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義された本発明の化合物を含有する医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含み、成分（ａ）および（ｂ）が、各々、他方との併用投与に適する形態で提供されるパーツのキットがさらに提供される。
【０１２９】
本発明の特に好ましい態様では、本発明の化合物は、薬剤としての使用のために（例えば、本明細書で挙げられるような疾患または状態、例えば哺乳動物、特にヒトにおける癌（例えば、本明細書で、例えば実施例において言及され得る特定の癌）などの増殖性障害を治療するために、癌細胞の増殖の阻害が必要とされるおよび／または望ましい疾患または状態の治療における使用のために）他の治療薬（例えば化学療法剤）と組み合わせてもよい。組合せにおけるそのような有効成分は相乗作用的に働き得る。
【０１３０】
特に、本発明の化合物は、公知の化学療法剤と組み合わせてもよく（実施例によって明らかにされ得るように、例えば実施例の化合物がインビトロで組み合わせて使用され、細胞増殖を阻害する場合）、例えば：
（ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１；
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、例えばラパチニブ；
（ｉｉｉ）ＢＲａｆ阻害剤、例えばＧＤＣ−０８７９；
（ｉｖ）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；
（ｖ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；および／または
（ｖｉ）ＣＤＫ４阻害剤、例えばＰＤ−０３３２９９１
と組み合わせてもよい。
【０１３１】
ＭＥＫ阻害剤ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  ＲＮ  ３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）は、癌の潜在的な経口錠剤治療のための第二世代の非ＡＴＰ競合的アロステリックＭＥＫ阻害剤である（米国特許第６９６０６１４号；同第６９７２２９８号；米国特許出願第２００４／１１４７４７８号；同第２００５／０８５５５０号）。第ＩＩ相臨床試験が、乳房腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫の潜在的な治療のために実施されてきた。ＰＤ−０３２５９０１は、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミドと称され、以下の構造：
0005913126.tif 000023
を有する。
【０１３２】
ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、乳房、卵巣およびＮＳＣＬＣ癌を治療するために使用される（米国特許第４８１４４７０号；同第５４３８０７２号；同第５６９８５８２号；同第５７１４５１２号；同第５７５０５６１号；Ｍａｎｇａｔａｌ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５：４１７７；Ｒｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３：２８８；Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４８４５；Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：４０７−４１５；Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．４：５５３−５６５）。ドセタキセルは、５，２０−エポキシ−１，２，４，７，１０，１３−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル（米国特許第４８１４４７０号；欧州特許出願第２５３７３８号；ＣＡＳ登録番号１１４９７７−２８−５）と称され（または１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキス−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝と称される）、以下の構造：
0005913126.tif 000024
を有する。
【０１３３】
ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＷ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、その腫瘍がＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）を過剰発現し、アントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含む事前治療を受けたことがある進行したまたは転移性乳癌を有する患者の治療のためにカペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせた使用に関して承認されている。ラパチニブは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２プロテインキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットに結合することによって受容体の自己リン酸化および活性化を阻害する、ＡＴＰ競合的上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）デュアルチロシンキナーゼ阻害剤である（米国特許第６７２７２５６号；同第６７１３４８５号；同第７１０９３３３号；同第６９３３２９９号；同第７０８４１４７号；同第７１５７４６６号；同第７１４１５７６号）。ラパチニブは、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンと称され（あるいはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンと称される）、以下の構造：
0005913126.tif 000025
を有する。
【０１３４】
本発明はさらに、前記で定義された組合せ製品の調製のための方法を提供し、この方法は、前記で定義された本発明の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む。
【０１３５】
「結びつける」とは、２つの成分を相互の併用投与に適するようにすることを意味する。
【０１３６】
したがって、前記で定義されたパーツのキットの調製のための工程に関して、２つの成分を相互に「結びつける」とは、パーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）後ほど併用療法において相互に組み合わせて使用されるために一緒にされる、別々の製剤として（すなわち互いに独立して）提供されてもよく；または
（ｉｉ）併用療法において相互に組み合わせて使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
【０１３７】
治療される障害および患者、ならびに投与の経路に依存して、本発明の化合物は、様々な治療有効量でその必要のある患者に投与され得る。しかし、本発明に関連して哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって哺乳動物において治療応答を生じさせるのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量および組成物ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、中でも特に、製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質と重症度、および受容者の身体状態と精神的明瞭度、ならびに特定の化合物の効力、治療される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、そして疾患の病期／重症度によっても影響されることを認識する。
【０１３８】
投与は連続的または間欠的（例えばボーラス注射によって）であり得る。投与量はまた、投与の時期および頻度によっても決定され得る。経口または非経口投与の場合は、投与量は、１日当たり本発明の化合物の約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまでにわたり得る。
【０１３９】
いかなる場合も、医師または他の当業者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を常套的に決定することができる。上記投与量は平均的な症例の例示であり、言うまでもなく、より高いまたは低い用量範囲が有用である個々の場合があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１４０】
本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）の有効な阻害剤であるという利点を有し得る。好都合には、本発明の化合物が公知の化学療法剤（例えば本明細書で述べるもの）と組み合わせて使用される場合、組合せの成分は相乗作用的に働き得る。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、それらが、上述した適応症における使用のためであるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長時間作用性で、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、および／もしくはより良好な薬物動態プロフィール（例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を備え得る、ならびに／または先行技術において公知の化合物に比べて他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を備え得るという利点を有すると考えられる。
【０１４２】
実施例／生物学的試験
ＰＩＭ−１の生化学的アッセイ
ＰＩＭ−１活性を測定する生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接産物としてＡＤＰの量を測定する、ＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）に基づく。
【０１４３】
酵素を、Ｃ末端ヒスチジンタグを有する組換えヒトタンパク質として社内で発現させ、精製した。このタンパク質は活性かつ安定である。
【０１４４】
アッセイ条件はキットの製造者によって指示されるとおりであり、キナーゼ活性段階に合わせて以下の適合を加えた：
・キナーゼアッセイ緩衝液およびアッセイ容量は推奨されるとおりである（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγグロブリン／７５μｌアッセイ容量）
・インキュベーション時間および温度：６０分、３０℃
・ＰＩＭ−１濃度：５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：６０μＭ
・キナーゼ活性阻害についての陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・ＤＭＳＯ濃度はキナーゼ反応の間２％未満にとどまらなければならない
【０１４５】
アッセイを９６または３８４穴プレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果は蛍光産物Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎの放出であり、５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの発光フィルターを使用してマルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０１４６】
ＰＩＭ−２の生化学的アッセイ
ＰＩＭ−２活性を測定する生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接産物としてＡＤＰの量を測定する、ＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）に基づく。
【０１４７】
酵素を、Ｎ末端ヒスチジンタグを有する組換えヒトタンパク質として社内で発現させ、精製した。このタンパク質は活性かつ安定である。
【０１４８】
アッセイ条件はキットの製造者によって指示されるとおりであり、キナーゼ活性段階に合わせて以下の適合を加えた：
・キナーゼアッセイ緩衝液およびアッセイ容量は推奨されるとおりである（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγグロブリン／２０μｌアッセイ容量）
・インキュベーション時間および温度：３０分、３０℃
・ＰＩＭ−２濃度：３５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：１００μＭ
・キナーゼ活性阻害についての陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・ＤＭＳＯ濃度はキナーゼ反応の間２％未満にとどまらなければならない
【０１４９】
アッセイを９６または３８４穴プレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果は蛍光産物Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎの放出であり、５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの発光フィルターを使用してマルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０１５０】
ＰＩＭ−３の生化学的アッセイ
ＰＩＭ−３活性を測定する生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接産物としてＡＤＰの量を測定する、ＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）に基づく。
【０１５１】
酵素をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｎｏ．１４−７３８）より購入した。タンパク質は活性かつ安定である。
【０１５２】
アッセイ条件はキットの製造者によって指示されるとおりであり、キナーゼ活性段階に合わせて以下の適合を加えた：
・キナーゼアッセイ緩衝液およびアッセイ容量は推奨されるとおりである（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγグロブリン／２０μｌアッセイ容量）
・インキュベーション時間および温度：３０分、３０℃
・ＰＩＭ−３濃度：２５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：６０μＭ
・キナーゼ活性阻害についての陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・ＤＭＳＯ濃度はキナーゼ反応の間２％未満にとどまらなければならない
【０１５３】
アッセイを９６または３８４穴プレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果は蛍光産物Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎの放出であり、５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの発光フィルターを使用してマルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０１５４】
ＢＡＤ  Ｓ１１２リン酸化阻害アッセイ
Ｂａｄリン酸化の阻害への本発明の化合物の効果をＩｎ  Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡによって測定した。試験した化合物についてＥＣ５０値を確立した。
【０１５５】
アッセイ条件：
細胞：Ｐｉｍ１を過剰発現するＨ１２９９細胞（Ｈ１２９９Ｐｉｍ１）
ＤＭＳＯプレート：Ｃｏｓｔａｒ（カタログ番号３７９７）からの９６穴ポリスチレン製未処理丸底プレート
細胞プレート：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（カタログ番号３５４６５１）からのポリ−Ｄ−リシンでバイオコートされた蓋付き９６穴平底プレート
細胞培養培地：ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ
抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（カタログ番号９２９１Ｓ）からの発光体Ｂａｄ  Ｓ１１２抗体、Ａｍｅｒｓｈａｍ（カタログ番号３６１９）からのペルオキシダーゼと結合した抗ウサギ抗体
試薬：Ｐｉｅｒｃｅ（カタログ番号１００１１１０）からのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  ｆｅｍｔｏ
【０１５６】
手順：
細胞を１５０００細胞／２００μｌ／穴で９６穴プレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。２日目に、９の連続１：２化合物希釈液を９６穴プレートのＤＭＳＯ中で作製した。化合物を、ＦＸ  ＢＥＣＫＭＡＮロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて９６穴細胞プレート中の２組ずつの穴に添加し、ＣＯ２雰囲気下に３７℃でインキュベートした。４時間後、Ｂａｄ  Ｓ１１２リン酸化の相対的レベルを、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてＣｅｌｌ  ＥＬＩＳＡにおいて測定し、ＶＩＣＴＯＲ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＤＢＳからのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてＥＣ５０値を計算した。
【０１５７】
ＭＴＴインビトロ細胞増殖アッセイ
増殖アッセイ（ＭＴＴ）を、
「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＯＸＯ３ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ」，Ｗ．Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏｙａｒｚａｂａｌ，Ｂ．Ｇ．Ｓｅｒｅｌｄｅ，Ｍ．Ｉ．Ａｌｂａｒｒａｎ，Ｏ．Ｒａｂａｌ，Ａ．Ｃｅｂｒｉａ，Ｐ．Ａｌｆｏｎｓｏ，Ｊ．Ｆｏｍｉｎａｙａ，Ｏ．Ｒｅｎｎｅｒ，Ｓ．Ｐｅｒｅｇｒｉｎａ，Ｄ．Ｓｏｉｌａｎ，Ｐ．Ａ．Ｃｅｂａｌｌｏｓ，Ａ．Ｉ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｔ．Ｇ．Ｇｒａｎｄａ，Ｇ．Ｋｕｒｚ，Ａ．Ｃａｒｎｅｒｏ，Ｊ．Ｒ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（２００９）２８３９２−２８４００
に述べられているように実施した。
【０１５８】
組合せアッセイ
実施例１０６は、ＭＴＴインビトロ細胞増殖アッセイにおける特定の実施例化合物と様々な化学療法剤の組合せの併用指数（ＣＩ）を示す。併用指数スコアをＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの方法（ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウエア、Ｂｉｏｓｏｆｔ）によって計算する。相乗作用の強さを、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの序列法を用いて採点する：０．８未満のＣＩは相乗作用を示し、０．８〜１．２のＣＩは相加作用を示し、１．２より大きいＣＩは拮抗作用を示す。
【０１５９】
代表的な組合せのＥＣ５０値も計算した。化学療法剤と実施例化合物の個別に測定したＥＣ５０値を併用のＥＣ５０値と比較する。細胞株は腫瘍型を特徴とする。
【０１６０】
組合せアッセイを、
「Ｐｉｍ  １  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＥＴＰ−４５２９９  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ  ｗｉｔｈ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」．Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃａｒｍｅｎ；Ｃｏｌｌａｚｏ，Ａｎａ  Ｍａｒｉａ  Ｇａｒｃｉａ；Ｏｙａｒｚａｂａｌ，Ｊｕｌｅｎ；Ｌｅａｌ，Ｊｕａｎ  Ｆ．；Ａｌｂａｒａｎ，Ｍａｒｉａ  Ｉｓａｂｅｌ；Ｌｉｍａ，Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｒａｍｏｓ；Ｐｅｑｕｅｎｏ，Ｂｅｌｅｎ；Ａｊｅｎｊｏ，Ｎｕｒｉａ；Ｂｅｃｅｒｒａ，Ｍｅｒｃｅｄｅｓ；Ａｌｆｏｎｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ；Ｒｅｙｍｕｎｄｏ，Ｍａｒｉａ  Ｉｓａｂｅｌ；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｉｒｅｎｅ；Ｍａｔｅｏｓ，Ｇｅｎｏｖｅｖａ；Ｑｕｉｎｏｎｅｓ，Ｈｅｌｅｎａ；Ｃｏｒｒｉｏｎｅｒｏ，Ａｎａ；Ｃａｒｎｅｒｏ，Ａｍａｎｃｉｏ；Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｐａｏｌｏ；Ｌｏｐｅｚ，Ａｎａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ；Ｆｏｍｉｎａｙａ，Ｊｅｓｕｓ；Ｐａｓｔｏｒ，Ｊｏａｑｕｉｎ；Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊａｍｅｓ  Ｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）２０１１，３００（２），１４５−１５３
に述べられているように実施した。
【０１６１】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【０１６２】
本明細書で与えられる化合物の名称は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．５  ＳＰ  ２，Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００を用いて作製した。
【０１６３】
一般的スキーム：
0005913126.tif 000026
【０１６４】
実験
以下では、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は（Ｒ）／（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ｎＢｕＯＨ」はｎ−ブタノールを意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物を意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミンを意味する。
【０１６５】
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ  ＱＸＩ  ７００  Ｓ４逆相Ｚ勾配ユニットおよび可変温度コントローラを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ３００分光計およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ７００分光計で記録した。
【０１６６】
ＨＰＬＣの測定は、脱ガス装置を備えたポンプ（バイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含む、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ  １１００を用いて実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＡＰＩ／ＡＰＣＩで構成された。窒素をネブライザガスとして使用した。データの取得はＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＬＣ／ＭＳＤ  ｑｕａｄソフトウエアを用いて実施した。
【０１６７】
方法１
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜１００％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１６８】
方法２
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で５０％Ｂ〜１００％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１６９】
方法３
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜４０％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１７０】
方法４
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ、３μｍ）で実施した。溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、４分以内で１０％Ｂ〜９５％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１７１】
「実測質量（ｆｏｕｎｄ  ｍａｓｓ）」は、ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて検出される最も豊富な同位体を指す。
【０１７２】
二環式中間体
一般的手順Ａ：３，４，５，６−テトラクロロピリダジンからの二環形成
−２℃〜０℃で磁気撹拌した、アセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３，４，５，６−テトラクロロピリダジン（１当量）の溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なアミノアルコール（例えば２−（メチルアミノ）−エタノール）（１当量）またはジアミン（以下の中間体４参照）の溶液を滴下した。反応物を放置して室温にし、この温度で１６時間撹拌した。次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で添加し（４回に分けて、合計２当量まで）、反応混合物を室温で（一部の場合は４０℃まで加熱する必要があった）２０時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、乾燥残留物をＤＣＭに溶解して、水、ブライン（２×）で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗混合物を次の段階でそのまま使用するかまたはカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｆｌａｓｈ、シリカ、シクロヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃからＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製して所望生成物（例えば５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン）を得た。
【０１７３】
中間体１
５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000027
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２２．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）
収率：３６％
【０１７４】
中間体２
５，８−ジクロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000028
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３４．２。
収率：９５％の粗混合物。
【０１７５】
中間体３
５，８−ジクロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000029
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４８。
収率：９５％の粗混合物。
【０１７６】
中間体４
５，８−ジクロロ−１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン
0005913126.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０５（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）
収率：５３％。
【０１７７】
中間体５
５，８−ジクロロ−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000031
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
収率：１６％。
【０１７８】
中間体６
５，８−ジクロロ−２，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000032
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
収率：８％。
【０１７９】
中間体７
５，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン
0005913126.tif 000033
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３，４，５，６−テトラクロロピリダジン（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．４９ｍＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１ｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１ｇ）を添加し、混合物を６０℃で３時間および室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０〜１：１）によって精製して、化合物５，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た（７５８ｍｇ、収率１６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２０６．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｓ，４Ｈ）
【０１８０】
中間体８
１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン
0005913126.tif 000034
酢酸（２９ｍＬ）中の３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．５７ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、白色固体を沈殿させた。固体をろ過し、水で洗浄して、予期された化合物２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１，４−ジオン８５５ｍｇを得た（収率７８．３％）。
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（８５５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を還流条件下で１６時間加熱した。反応物を氷中に注ぎ入れ、固体炭酸ナトリウムで非常に注意深く中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機層を乾燥して（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートすることによって精製し、予期された化合物１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（８７６ｍｇ、収率８３．８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２０３．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）
【０１８１】
一般的手順Ｂ：３，４，５−トリクロロピリダジンからの二環形成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３，４，５−トリクロロピリダジン（１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）（アセトニトリルも使用できる）中の適切なアミノアルコール（例えば２−メチルアミノ−エタノール）（３当量）の溶液を滴下した。反応混合物を、アミンに応じて１時間から２日間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得て、それをバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望生成物（例えば２−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール）を得た。
適切なジクロロピリダジン（例えば２−［（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール）（１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液が還流し始めたとき、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間還流した。冷却後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過して、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ−ＤＣＭ  ９：１でトリチュレートし、ろ取して、所望生成物（例えば８−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１，４−オキサジン）を得た。
【０１８２】
中間体９
８−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１，４−オキサジン
0005913126.tif 000035
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋  １８６．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）
収率：２段階について７７％。
【０１８３】
中間体１０
（Ｓ）−８−クロロ−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000036
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３０５分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２００．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）
収率：２段階について２０％。
【０１８４】
中間体１１
８−クロロ−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000037
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１４．５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ、３当量）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の３，４，５−トリクロロピリダジン（１０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温で一晩、次に１００℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２つの画分を得た。シリカフラッシュカラム中の２つ画分のうちより極性の画分は、所望生成物２−（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（３．２３ｇ、収率２５％）を含有した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３６．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２−（５，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（３．２２７ｇ、１３．６６８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に添加した。反応物を１００℃で４４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。生じた残留物をバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０〜１００％Ｂ）によって精製し、所望生成物８−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン（８４３ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２００．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．２２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の８−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン（０．８４３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌室温混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次にヨードメタン（０．３１５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して、１時間１５分間撹拌を続けた。反応をブラインでクエンチングし、５分間撹拌して、次にＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０〜１００％Ｂ）で精製し、８−クロロ−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン（２１６ｍｇ、２４％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２００．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）
【０１８５】
一般的手順Ｃ：二環の塩素化
アセトニトリル（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な二環式クロロピリダジン（例えば８−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１，４−オキサジン（１当量）の混合物を５０℃で加熱した。次に、ＮＣＳ（１．２当量）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＣ中に取り、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させ、残留物を得て、それをバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ２０％）によって精製し、所望生成物（例えば５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１，４−オキサジン）を得た。
【０１８６】
中間体１２
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］−１，４−オキサジン
0005913126.tif 000038
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２０．０、２２２．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）
収率：６０％。
【０１８７】
中間体１３
（３Ｓ）−５，８−ジクロロ−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000039
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３４．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
収率：７１％
【０１８８】
中間体１４
５，８−ジクロロ−３，３，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン
0005913126.tif 000040
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４８．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）
収率：９７％。
【０１８９】
三環式中間体
0005913126.tif 000041
【０１９０】
一般的手順Ｄ：三環形成
１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な二環式ジクロロピリダジン（１当量）、適切なヒドラジド（３．５当量）、トリエチルアミン（１．１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．１当量）の溶液を１００℃で約１８時間加熱した（砂浴）。反応を完了に至らせるために反応時間の延長および追加量の塩基、酸およびヒドラジドが必要な場合があった。１，４−ジオキサンを除去することによって反応物を後処理し、乾燥残留物をＤＣＭに溶解して、水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィまたはフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ）によって精製し、両方の位置異性体を得た。
【０１９１】
中間体１５および１６
0005913126.tif 000042
中間体１５
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．７，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）
中間体１６
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４−８．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，８．９，２Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８７（２ｓ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ）
収率：５０％の混合物。
【０１９２】
一般的手順Ｅ：三環形成
ｎＢｕＯＨ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な二環式ジクロロピリダジン（例えば５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン）および適切なヒドラジド（例えば３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド）（１．５当量）の混合物をマイクロ波照射下に１８５℃で１時間半（またはシリコン浴中１６０〜１８０℃で１８時間）加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を逆相クロマトグラフィ精製またはフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ）のいずれかによって精製し、２つの化合物（反応中で形成された位置異性体）（例えば５−クロロ−９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンおよび５−クロロ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）を得た。一部の場合は、位置異性体を混合物として使用し、最終段階で半分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０１９３】
中間体１７
５−クロロ−９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000043
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８６．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）
収率：２２％。
【０１９４】
中間体１８
５−クロロ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000044
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３８６．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．４７−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）
収率：１３％。
【０１９５】
中間体１９
５−クロロ−６−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000045
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝５．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
収率：２６．３％。
【０１９６】
中間体２０
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000046
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
収率：５９％。
【０１９７】
中間体２１
５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000047
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．５２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７２．８。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ）
収率：３１％。
【０１９８】
中間体２２
５−クロロ−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000048
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
収率：３４％。
【０１９９】
中間体２３
５−クロロ−８，９−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000049
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ）
収率：２９％。
【０２００】
中間体２４
５−クロロ−６，７，７−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000050
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１３．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）
収率：１６％。
【０２０１】
中間体２５
５−クロロ−８，８，９−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000051
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１４．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）
収率：１５％。
【０２０２】
中間体２６
（７Ｓ）−５−クロロ−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000052
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
収率：２５％。
【０２０３】
中間体２７
（８Ｓ）−５−クロロ−８，９−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000053
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
収率：１６％。
【０２０４】
中間体２８
５−クロロ−６，８−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000054
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３９９．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
収率：１７．６％。
【０２０５】
中間体２９
５−クロロ−７，９−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000055
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．７２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４００．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
収率：１３％。
【０２０６】
中間体３０
６−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
0005913126.tif 000056
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３６８．９。
収率：７８．８％。
【０２０７】
中間体３１
５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）
収率：３０％。
【０２０８】
中間体３２
５−クロロ−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ）
収率：８％。
【０２０９】
中間体３３
３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000059
クロロホルム（２．３３ｍＬ）中の５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（２００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１８９ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）の混合物。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％飽和溶液）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残留物をバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）によって精製し、３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（１７０ｍｇ、収率：６４％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．３分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０４．０、３０６．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
一般的手順Ｆ：鈴木カップリング
ＤＭＥ（１３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（１当量）、適切なボロン酸（例えば３−シアノフェニルボロン酸）（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０％）および飽和炭酸ナトリウム溶液（５．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に８０℃で２時間３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望生成物（例えば３−（５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−ベンゾニトリル）を得た。
【０２１１】
中間体３４
３−（５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−ベンゾニトリル
0005913126.tif 000060
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３２７．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．７６−８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）
収率：３１％。
【０２１２】
中間体３５
５−クロロ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000061
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３７０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．３，２Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）
収率：９９％。
【０２１３】
中間体３６
５−クロロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000062
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４１．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）
収率：４８％。
【０２１４】
中間体３７
［３−（５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
0005913126.tif 000063
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３４５．１。
収率：６５％。
【０２１５】
中間体３８
４−（５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−フェノール
0005913126.tif 000064
ＤＣＭ中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の溶液）を添加し、混合物を一晩−２０℃に保持した。終了すれば、反応物を−２０℃に冷却し、過剰の三臭化ホウ素をＭｅＯＨでクエンチングして、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。溶媒の除去後、粗生成物をそのまま次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１７．７。
収率：９９％。
【０２１６】
中間体３９
４−（５−クロロ−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル）−フェノール
0005913126.tif 000065
ジクロロメタン中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の溶液）を添加し、混合物を−２０℃に一晩保持した。終了すれば、反応物を−２０℃に冷却し、過剰の三臭化ホウ素をＭｅＯＨでクエンチングして、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。溶媒の除去後、粗生成物をそのまま次の段階で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１７．７。
収率：９９％。
【実施例】
【０２１７】
一般的方法Ｉ：
ｎＢｕＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な塩化物（１当量）（例えば５−クロロ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンおよび適切なアミン（３〜５当量）（例えば１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン）の溶液をマイクロ波照射下で１８０〜１８５℃に５時間〜１０時間（またはシリコン浴中１６０〜１８０℃で２４時間）加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ，ＳｉＩＩ，ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨと７Ｎアンモニア）または半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製した。ＮＨ−ＢＯＣ保護されたアミンを反応条件下で脱保護し、反応させて、位置異性体の混合物を得た。
【０２１８】
（実施例１）
［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000066
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１９．５，８Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ）
【０２１９】
（実施例２）
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000067
アミン：４−アミノ−１−メチルピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２０】
（実施例３）
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000068
アミン：４−アミノ−１−メチルピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２１】
（実施例４）
［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000069
アミン：４−（２−アミノエチル）モルホリン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，４Ｈ）
【０２２２】
（実施例５）
ジメチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
0005913126.tif 000070
アミン：４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７９．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０２２３】
（実施例６）
ジメチル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
0005913126.tif 000071
アミン：４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７９．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２４】
（実施例７）
シクロプロピルメチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000072
アミン：シクロプロパンメチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．５２−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｑ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
【０２２５】
（実施例８）
シクロプロピルメチル−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000073
アミン：シクロプロパンメチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．０，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．３，２Ｈ），１．１４（ｑｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．５，４．８，１Ｈ），０．６４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，２Ｈ）
【０２２６】
（実施例９）
（４−フルオロ−ベンジル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000074
アミン：４−フルオロベンジルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．２３（ｓ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２２７】
（実施例１０）
（４−フルオロ−ベンジル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000075
アミン：４−フルオロベンジルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝〜２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
（実施例１１）
シクロプロピルメチル−［６−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000076
アミン：シクロプロパンメチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｑｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２９】
（実施例１２）
［６−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000077
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３０】
（実施例１３）
［８−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，２，３ａ，４，８−ペンタアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−９−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000078
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３１】
（実施例１４）
［９−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
0005913126.tif 000079
アミン：４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３２】
（実施例１５）
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000080
アミン：４−フルオロベンジルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４，２Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
【０２３３】
（実施例１６）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000081
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１５７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０７−１．７２（ｍ，４Ｈ）
収率：４８％
【０２３４】
（実施例１７）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000082
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．３，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）
【０２３５】
（実施例１８）
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000083
アミン：１−メチル−４−（メチルアミノメチル）−ピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．４１−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
（実施例１９）
４−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール
0005913126.tif 000084
アミン：トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．８９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１３．３，３．０，４Ｈ）
【０２３７】
（実施例２０）
４−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール
0005913126.tif 000085
アミン：トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ），１．６３−１．２３（ｍ，５Ｈ）
収率：１８％
【０２３８】
（実施例２１）
３−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール
0005913126.tif 000086
アミン：３−アミノ−１−プロパノール
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２５．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．１，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）
【０２３９】
（実施例２２）
３−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール
0005913126.tif 000087
アミン：３−アミノ−１−プロパノール
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２５．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），８．４６−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．１，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．１，２Ｈ）
【０２４０】
（実施例２３）
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
0005913126.tif 000088
アミン：４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．８，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．１，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．２，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２４１】
（実施例２４）
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000089
アミン：３，４−ジメトキシベンジルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．７３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１７．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
（実施例２５）
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000090
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１７．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．２，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，２Ｈ）
【０２４３】
（実施例２６）
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000091
アミン：２−ピリジン−３−イル−エチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１３．５，４Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
【０２４４】
（実施例２７）
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000092
アミン：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７，２Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｓ，４Ｈ），２．５７−２．４８（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０２４５】
（実施例２８）
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000093
アミン：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．８，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．６，１０Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
【０２４６】
（実施例２９）
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000094
アミン：４−（２−アミノエチル）モルホリン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．０６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），８．５３−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２，２Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，４Ｈ）
【０２４７】
（実施例３０）
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000095
アミン：４−（２−アミノエチル）モルホリン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６９  （ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，４Ｈ）
【０２４８】
（実施例３１）
３−｛６−メチル−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル｝−ベンゾニトリル
0005913126.tif 000096
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．１，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ）
【０２４９】
（実施例３２）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000097
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５０】
（実施例３３）
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000098
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．３３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．５，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１１．５，２Ｈ）
【０２５１】
（実施例３４）
［３−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000099
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３２、２．２９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４３７．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）
【０２５２】
（実施例３５）
４−｛メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミノ｝−シクロヘキサノール
0005913126.tif 000100
アミン：トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノール
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．３５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７９．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
（実施例３６）
メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000101
アミン：１−メチル−４−（メチルアミノメチル）−ピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）
【０２５４】
（実施例３７）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
0005913126.tif 000102
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）
【０２５５】
（実施例３８）
［８，９−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000103
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３４、３．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ）
【０２５６】
（実施例３９）
［６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000104
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５７】
（実施例４０）
［６，８−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000105
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
（実施例４１）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000106
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．９２、３．０１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０２５９】
（実施例４２）
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000107
アミン：４−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４８０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）
【０２６０】
（実施例４３）
４−｛［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサノール
0005913126.tif 000108
アミン：トランス−Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノメチル−シクロヘキサノール
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７９．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，５Ｈ），１．３８−０．９９（ｍ，５Ｈ）
【０２６１】
実施例４４および４５
0005913126.tif 000109
アミン：４−Ｎ−ＢＯＣ−４−Ｎ−メチル−アミノピペリジン
（実施例４４）
メチル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例４５）
メチル−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ８．４４−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６２】
実施例４６および４７
0005913126.tif 000110
アミン：４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン
（実施例４６）
１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例４７）
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２６３】
実施例４８および４９
0005913126.tif 000111
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例４８）
７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．１，２０．６，１０．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．９，５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例４９）
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）
【０２６４】
（実施例５０）
７−［６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000112
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝７．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例５１および５２
0005913126.tif 000113
アミン：１−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピペリジン
（実施例５１）
４−｛［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１０．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，５Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
（実施例５２）
Ｃ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１０．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．２７（ｍ，２Ｈ）
【０２６６】
（実施例５３）
（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000114
アミン：２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ）
【０２６７】
（実施例５４）
（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000115
アミン：２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７５．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｑｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ）
【０２６８】
実施例５５および５６
0005913126.tif 000116
アミン：１−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピペリジン
（実施例５５）
Ｃ−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３９（ｍ，２Ｈ）
（実施例５６）
［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔｄ，Ｊ＝１５．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６９】
実施例５７および５８
0005913126.tif 000117
アミン：１−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピペリジン
（実施例５７）
Ｃ−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例５８）
［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２７０】
（実施例５９）
Ｃ−｛７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−メチルアミン
0005913126.tif 000118
アミン：２−アミノメチル−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２７１】
実施例６０および６１
0005913126.tif 000119
アミン：２  １，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（実施例６０）
５−（１，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデク−８−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣＯＯＨ塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ）
（実施例６１）
６−メチル−５−（１−メチル−１，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデク−８−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１０Ｈ）
出発物質として使用したアミン中の不純物のために得られた副産物。
【０２７２】
（実施例６２）
メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000120
アミン：４−Ｎ−ＢＯＣ−４−Ｎ−メチル−アミノピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）
【０２７３】
（実施例６３）
メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
0005913126.tif 000121
アミン：４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２７４】
（実施例６４）
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
0005913126.tif 000122
アミン：４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０２７５】
（実施例６５）
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ＨＣｌ塩
0005913126.tif 000123
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）
【０２７６】
（実施例６６）
７−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン；ＨＣｌ塩
0005913126.tif 000124
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，９Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）
【０２７７】
（実施例６７）
５−（２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩
0005913126.tif 000125
アミン：２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，８Ｈ）
【０２７８】
（実施例６８）
５−（２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−２−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩
0005913126.tif 000126
アミン：２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，８Ｈ）
【０２７９】
（実施例６９）
５−（２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン；ＨＣｌ塩
0005913126.tif 000127
アミン：２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）
【０２８０】
（実施例７０）
Ｎ−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000128
アミン：１−Ｎ−ＢＯＣ−シス−１，４−シクロヘキシルジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，６Ｈ）
【０２８１】
（実施例７１）
Ｎ−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0005913126.tif 000129
アミン：１−Ｎ−ＢＯＣ−トランス−１，４−シクロヘキシルジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．００分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
（実施例７２）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［８，８，９−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000130
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ，明瞭に見えない），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１０Ｈ）
【０２８３】
（実施例７３）
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６，７，７−トリメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000131
アミン：（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ブロード ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２８４】
（実施例７４）
Ｎ−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
0005913126.tif 000132
アミン：１−Ｎ−ＢＯＣ−トランス−１，４−シクロヘキシルジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８５】
（実施例７７）
７−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルアミン
0005913126.tif 000133
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８６】
（実施例７８）
（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−［（Ｓ）−６，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000134
アミン：２−アミノ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０４．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１Ｈ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２８７】
一般的方法ＩＩ
脱気した無水１，４−ジオキサン中の適切な塩化物（例えば５−クロロ−６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０９当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）および適切なアミン（例えば１−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピペリジン）を室温で添加した。混合物を６時間〜８時間還流した（１１０℃）。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨと７Ｎアンモニア）または半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製した。
【０２８８】
（実施例７９）
４−｛［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0005913126.tif 000135
アミン：１−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピペリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５６４．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０２８９】
（実施例８０）
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000136
アミン：４−フルオロベンジルアミン
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝７．２１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝３．９，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ）
【０２９０】
（実施例８１）
（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000137
アミン：４−フルオロベンジルアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２９１】
（実施例８２）
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−９−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000138
アミン：２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１０Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．４，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）
【０２９２】
中間体４０
２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0005913126.tif 000139
アミン：２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝７．２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５７６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９４（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，４Ｈ）
【０２９３】
（実施例８３）
５−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000140
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＨＣｌ（１０当量）（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）で洗浄した。残留物を、半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）を用いて精製し、５−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４７６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，４Ｈ）
【０２９４】
（実施例８４）
４−｛６−メチル−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル｝−フェノール
0005913126.tif 000141
ＤＣＭ中の［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンの溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の溶液）を滴下し、混合物を２日間−２０℃に保持した。反応を完了に至らせるために追加量の三臭化ホウ素（約５当量）および反応時間の延長が必要であった。終了すれば、ＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）を添加することによって過剰の三臭化ホウ素を−７８℃でクエンチングした。ｐＨを調べ、室温のＭｅＯＨ（ＮＨ３  ７Ｎ）を添加することによって約９に上昇させた。溶媒を減圧下にて低温で除去し、試料を最初に逆相クロマトグラフィによって、次いで半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製して、４−｛６−メチル−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル｝−フェノール（６ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１０．５。
１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７−８．２５（ｍ，ＡｒＨ，ＯＨ；  ３Ｈ），６．９０（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
一般的方法ＩＩＩ
アセトン（２ｍＬ）中の適切なアミン（例えばＣ−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミンの混合物を炭酸カリウム（１当量）で処理し、室温で４時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０×１０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製して、所望生成物（例えばイソプロピル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン）を得た。
【０２９６】
（実施例８５）
イソプロピル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
0005913126.tif 000142
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，０．５Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０（２ｓ，６Ｈ）
【０２９７】
（実施例８６）
イソプロピル−｛１−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
0005913126.tif 000143
ＨＰＬＣ−ＭＳ（８分で５〜１００％Ｂ、０．６ｍＬ／分）：Ｒｔ＝３．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，０．５Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝２２．８，９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９８】
（実施例８７）
イソプロピル−｛７−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−アミン
0005913126.tif 000144
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５３２．４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
【０２９９】
一般的方法ＩＶ
アセトニトリル（およびＤＭＦ  １滴）中の適切なアミン（例えば［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル−アミン）、適切なハロゲン化アルキル（例えば臭化シクロプロピルメチル（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１当量）の混合物をマイクロ波照射下で１００℃に６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに再溶解して、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）で洗浄した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ−７Ｎアンモニア）によって精製し、最終生成物（例えば（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン）を得た。
【０３００】
（実施例８８）
（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン）
0005913126.tif 000145
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５１８．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０３（ｍ，２Ｈ）
【０３０１】
（実施例８９）
（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン）
0005913126.tif 000146
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０２】
一般的方法Ｖ
無水ＤＭＦ（４７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なアミン（例えばメチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン（１当量）の溶液にＥｔ３Ｎ（３当量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、適切なハロゲン化アルキル（０．９９当量）（例えば臭化エチル）を添加した。混合物を放置して室温にし、一晩撹拌した。反応混合物にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）数滴を添加した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物を半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製し、所望生成物（例えばエチル−メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン）を得た。
【０３０３】
（実施例９０）
エチル−メチル−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；ＨＣＯＯＨ塩
0005913126.tif 000147
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
収率：１７％。
【０３０４】
（実施例９１）
（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン；ギ酸を有する化合物
0005913126.tif 000148
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０３０５】
一般的方法ＶＩ
室温の適切なアミン（例えばＣ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン）のＴＨＦ溶液に、ＤＭＡＰ（１．５当量）および無水酢酸（１当量）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、ＤＣＭを反応混合物に添加した。有機相を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残留物を、シリカフラッシュを通してろ過し、不純物の一部を除去した。残留物を半分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１５０  １０ｍｍ；５ｍ）、溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：４０％Ａ〜０％Ａ）によって精製し、所望生成物（例えばＮ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド）を得た。
【０３０６】
（実施例９２）
Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
0005913126.tif 000149
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４５２．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，２Ｈ）
【０３０７】
（実施例９３）
Ｎ−｛１−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
0005913126.tif 000150
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５０６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）
【０３０８】
（実施例９４）
４−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル］−フェノール
0005913126.tif 000151
−７８℃でアルゴン下の（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。次に、反応混合物を一晩−２０℃に保持した。追加量の三臭化ホウ素（２×１．０ｍＬ）を−７８℃で添加し、２×６時間撹拌した。−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗固体を水からトリチュレートし、０℃に冷却した。アンモニア溶液（３２％）をｐＨ＝８まで添加し、固体をろ取して、冷水で洗浄し、ジエチルエーテルで乾燥して、４−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−６，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１，２，３ａ，４，６，９−ヘキサアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−イル］−フェノール（０．０４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２０．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０３０９】
（実施例９５）
１−（４−｛２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
0005913126.tif 000152
ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ）、次いで半分取ＨＰＬＣによって精製し、１−（４−｛２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２１．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
【０３１０】
（実施例９５Ａ）
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
0005913126.tif 000153
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセトアミドを、１−（４−｛２−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成における副産物として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５２１．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，８Ｈ），２．８２−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
収率：２８％。
【０３１１】
（実施例９６）
［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000154
０℃のアセトニトリル（１．２２ｍＬ）中の［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（０．００８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）、次いで半分取ＨＰＬＣによって精製し、［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ５５７．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，６Ｈ）
【０３１２】
（実施例９６Ａ）
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミド
0005913126.tif 000155
Ｎ−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミドを、［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［９−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−１，２，３ａ，４，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミンの合成における副産物として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４Ｈｚ，６Ｈ）
収率：２３％。
【０３１３】
一般的方法ＶＩＩ
０℃の適切なアニリン（例えば［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（１当量）のＤＭＦ（７５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（１０当量）を一度に添加した。無色の混合物が黄色になり、小さな気泡が認められた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にＭｅＩを滴下した（３２当量）。反応混合物をこの温度で３０分間、そして室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×４）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を半分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の最終生成物（例えばメチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを得た。
【０３１４】
（実施例９７）
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
0005913126.tif 000156
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．８４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４６５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）
【０３１５】
（実施例９８）
メチル−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
0005913126.tif 000157
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ）
【０３１６】
（実施例９９）
シクロプロピルメチル−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000158
ｎＢｕＯＨ（１．６ｍＬ）中の５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（９０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（０．１７ｍＬ、１．９９４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１８５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜４％ＭｅＯＨ）によって精製し、シクロプロピルメチル−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−アミンに相当する淡黄色固体を得た（７２ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（）：Ｒｔ＝３．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２６１．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，２Ｈ）
クロロホルム（０．７３ｍＬ）中のシクロプロピルメチル−（６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−アミン（７２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜１％ＭｅＯＨ）によって精製し、（３−ブロモ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−（２−メチル−ブチル）−アミン（１３ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０３１７】
同じ中間体を以下の反応によって得た：
ｎＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１８５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜１％ＭｅＯＨ）によって精製し、（３−ブロモ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−（２−メチル−ブチル）−アミン（１０ｍｇ、収率３９％）を得た。
１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の（３−ブロモ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−（２−メチル−ブチル）−アミン（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｍｇ、０．０００３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）ならびに水（０．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で３０分間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。有機層を分離し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｕｔｅ／Ｆｌａｓｈ、ＳｉＩＩ、ＤＣＭ中０％〜１％ＭｅＯＨ）によって精製し、シクロプロピルメチル−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．１５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３５６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｑ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
収率：６４％。
【０３１８】
（実施例１００）
［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン
0005913126.tif 000159
３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンから出発する、シクロプロピルメチル−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミンについて述べた反応順序に従った。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４１２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
（実施例１０１）
５−ピペリジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
0005913126.tif 000160
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６９ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で１時間半加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で取り、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２５ｍＬ）を添加して、有機相を分離した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をシクロヘキサン／ペンタンからの再結晶化によって精製し、５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た（３４２ｇ、収率８９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。次に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．３Ｎ）（０．４６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ヘキサクロロエタン（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜１：１）によって精製し、５−クロロ−８−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジンを黄色固体として得た（４９ｍｇ、収率７０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２５６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４３−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，６Ｈ）
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の５−クロロ−８−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１８５℃で１時間半加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で取った。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００：１）によって精製し、白色固体を得て、それをＣ−１８カラムクロマトグラフィ（水〜水／ＭｅＣＮ  １：１混合物）によってさらに精製し、５−ピペリジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン２８ｍｇを白色固体として得た（収率３４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４２２．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）
【０３２０】
（実施例１０２）
シクロプロピルメチル−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000161
ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（０．６０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で１１時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望化合物であるシクロプロピルメチル−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−アミンを無色の油として得た（２７８ｍｇ、収率７７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４２分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２０８．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
アセトニトリル（５ｍＬ）中のシクロプロピルメチル−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を封管中にて１２０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１混合物）によって精製し、（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−シクロプロピルメチル−アミンを黄色固体として得た（１５８ｍｇ、収率９１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９９分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４２．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｂｓ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−シクロプロピルメチル−アミン（１５４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（２１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１８５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で取り、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２５ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００：１混合物）によって精製し、白色固体を得て、それをＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィ（溶離液として水〜水／ＭｅＣＮ  １：１混合物）によってさらに精製し、シクロプロピルメチル−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６，９−ジオキサ−１，２，３ａ，４−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミンを白色固体として得た（１９ｍｇ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．７５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４０８．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
（実施例１０３）
（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン
0005913126.tif 000162
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン（０．０８０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０９４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が黄色に変わった。氷浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２×５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭ〜１００％ＭｅＯＨ）で精製し、（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−［６−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，２，３ａ，４，６−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル］−アミン６ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ４９４．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）
【０３２２】
（実施例１０４）
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３の生化学的活性
実施例の選択化合物に関するＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の生物学的活性を以下の表に示す：
0005913126.tif 000163
【０３２３】
（実施例１０５）
分析データならびにＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３の生化学的活性
実施例の化合物についてのＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の生物学的活性を、以下の表において半定量的結果によって示す［ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋）、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋）、ＩＣ５０＞１μＭ（＋）］：
0005913126.tif 000164
【０３２４】
（実施例１０６）
組合せアッセイ
ＭＴＴインビトロ細胞増殖アッセイにおける本発明化合物と様々な化学療法剤の組合せについて計算した併用指数（ＣＩ）［ＣＩ＜０．１（＋＋＋＋）、０．１＜ＣＩ＜０．３（＋＋＋）、０．３＜ＣＩ＜０．７（＋＋）、０．７＜ＣＩ＜１．２（＋）］：
0005913126.tif 000165
【０３２５】
（実施例１０７）
細胞データ：Ｈ１２９９Ｐｉｍ１細胞における、細胞ＥＬＩＳＡによるＢａｄＰ  Ｓ１１２の阻害
Ｂａｄリン酸化を阻害する実施例の化合物の効果を半定量的結果によって示す［ＥＣ５０＜２５０ｎＭ（＋＋＋）、２５０ｎＭ＜ＥＣ５０＜１μＭ（＋＋）、１μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ（＋）］：
0005913126.tif 000166