(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４４】
0005868937.tif 000046
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールより選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される１〜４個の基で置換されているシクロアルキル；
低級シクロアルキルアルキル；
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ６；−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６、−ＣＲ７Ｒ８−ＳＯ−Ｒ６、−ＣＲ７Ｒ８−ＳＯ２−Ｒ６、
−ＣＲ７Ｒ８−ＮＨ−Ｒ６；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ６及び−（ＣＨ２）２−Ｒ６からなる群より選択され、
ここで、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ５は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
ヘテロシクリル；
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル環であり、前記環が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ３がシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６及び−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６［式中、
Ｒ５は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
ヘテロシクリル；
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ４が、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ５が、シクロアルキル；非置換のフェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項７に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ５が、シクロアルキル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項７に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、シクロアルキル；又はハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項７に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ４が−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６であり、ここで、
Ｒ６が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル；
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル；
ヘテロシクリル；
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル；
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、シクロアルキル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ａが−（ＣＨ２）３−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
以下：
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ａ）  式II：
【化４５】
0005868937.tif 000047
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を、式III：
【化４６】
0005868937.tif 000048
［式中、Ｒ５は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式Ｉａ：
【化４７】
0005868937.tif 000049
［式中、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
ｂ）  式IV：
【化４８】
0005868937.tif 000050
［式中、ＡならびにＲ１〜Ｒ３及びＲ７及びＲ８は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、式Ｖ：
【化４９】
0005868937.tif 000051
［式中、Ｒ６は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示すか、あるいはＲ６がフェニル又は請求項１で定義された置換されているフェニルに対応する場合、Ｘはヒドロキシ基を示す］で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ
【化５０】
0005868937.tif 000052
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
ｃ）  式IV：
【化５１】
0005868937.tif 000053
［式中、ＡならびにＲ１〜Ｒ３及びＲ７及びＲ８は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、低級アルキル−、低級フルオロアルキル−又はアリールスルホン酸塩化物又は−無水物と、塩基の存在下で反応させて、中間体：
【化５２】
0005868937.tif 000054
［式中、ＬＧは、−ＯＳＯ２−低級アルキル、−ＯＳＯ２−低級フルオロアルキル又は−ＯＳＯ２−アリール基を示す］を得て、そして、中間体を、塩基の存在下で、チオール：
【化５３】
0005868937.tif 000055
［式中、Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである］と反応させて、式Ｉｃ：
【化５４】
0005868937.tif 000056
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程、又は代替的には、
ｄ）  式VIII：
【化５５】
0005868937.tif 000057
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、式IX：
【化５６】
0005868937.tif 000058
［式中、Ｒ６〜Ｒ８は請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示す］で示される化合物と反応させて、式Ｉｄ：
【化５７】
0005868937.tif 000059
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−Ｒ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
脂質及びコレステロールレベルの増加、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
脂質及びコレステロールレベルの増加、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防に有用な、特に脂質異常症を処置するのに有用な新規なシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾールに関する。
【０００２】
特に、本発明は、式：
【化１】
0005868937.tif 000002
［式中、Ａは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ１〜Ｒ４は本明細書で下記のとおり定義される］で示される新規なシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、それらを使用する方法ならびにＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
化合物は、ファルネソイド−Ｘ−受容体の選択的モジュレーター、特に、ファルネソイド−Ｘ−受容体のアゴニストである。
【０００４】
発明の背景
ファルネソイド−Ｘ−受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＦＸＲは、本来、ファルネソールにより活性化される受容体として同定され、その後の研究で、胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主な役割が明らかとなった［Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-55］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎で発現される。４個のスプライスアイソフォームがヒトにおいてクローニングされた。
【０００５】
主な胆汁酸の中で、ケノデオキシコール酸は最も強力なＦＸＲアゴニストである。ＦＸＲへの胆汁酸又は合成リガンドの結合は、ＬＲＨ−１及びＬＸＲαなどのいくつかの他の核内ホルモン受容体に結合し、それらの転写機能を遮断する非定型核内受容体ファミリーの一員である小型ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の転写発現を誘導する［Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15］。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝臓の胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化によりそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、肝細胞において、胆汁酸塩排出ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤耐性関連タンパク質２（ＡＢＣＣ２）などのＡＢＣファミリーの胆汁酸排出トランスポーターの発現を直接誘導する［Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65］。ＦＸＲノックアウトマウスでは、胆汁酸により誘導される肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルにおいて肝保護性であることが示された［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44］。これらのデータは、ＦＸＲが、細胞合成及び胆汁酸の移入の両方を抑制することならびにその胆汁排泄を刺激することによって、胆汁酸の毒性から肝細胞を保護することを示している。
【０００６】
胆汁酸の腸肝循環のプロセスはまた、血清コレステロールホメオスタシスの主要な制御因子である。肝臓中のコレステロールからの生合成の後、胆汁酸は、胆汁と共に、小腸の内腔中に分泌されて、脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比は、胆汁酸プールの親水性、及びコレステロールを可溶化するその能力を決定する。ＦＸＲの活性化は、このプールの親水性を増加させて、コレステロールの腸管内可溶化を減少させ、その吸収を有効に遮断する。吸収の減少は、血漿コレステロールレベルの低下をもたらすと予想される。実際、エゼチミブなどのコレステロール吸収の直接阻害剤は、血漿コレステロールを減少させて、この仮説を支持するいくらかの証拠を与える。しかし、エゼチミブは有効性が限定的であり、これはコレステロールの枯渇を補償しようとする細胞中のコレステロール合成のフィードバック上方制御が理由であるようである。最近のデータは、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１を包含する経路を経由してＨＭＧＣｏＡ還元酵素の発現を直接抑制することで、この作用に部分的に対抗することを示した[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]。ＦＸＲはまた、ＳＨＰ及びＬＸＲαを包含する代替経路によりＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することにより、トリグリセリドの肝合成を減少させる。したがって、ＦＸＲ活性を調節する化合物は、現行の治療薬よりも優れた、血漿コレステロール及びトリグリセリドの低下に対する治療有効性を示しうる。
【０００７】
冠動脈疾患の大部分の患者は、アテローム生成ＬＤＬの高い血漿レベルを有する。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に有効であるが、脳卒中及び心筋梗塞などの心血管イベントの危険性を約３０％しか減少させない。アテローム生成ＬＤＬ、ならびに高血漿トリグリセリドレベル及び低ＨＤＬ−Ｃレベルなどの他の脂質危険因子のさらなる低下を標的とするさらなる治療薬が必要である。
【０００８】
米国における２型糖尿病患者は高い比率で、異常濃度の血漿リポタンパク質を有する。２４０mg/dl超の総コレステロールの有病率は、糖尿病男性で３７％、糖尿病女性で４４％であり、１６０mg/dl超のＬＤＬ−Ｃの有病率は、これらの集団においてそれぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が、インスリンに対する応答の部分的障害のため、低下する疾患である。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれるII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、先進国における糖尿病の全症例の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵ランゲルハンス島がインスリンを産生するが、一次標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）がその作用に対する著しい抵抗性を発生させる。身体はさらにインスリンを産生することで補償し、最終的に膵臓のインスリン産生能力の不全が生じる。したがって、Ｔ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性、ならびに高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化症を含む複数の併存疾患に関連する、心血管代謝症候群である。
【０００９】
脂質異常症及び糖尿病の最も重要な処置は、低脂肪及び低グルコースの食事、運動、ならびに体重減少である。コンプライアンスは、中程度でありうるものであり、例えば、スタチン及びフィブラートなどの脂質調節薬、スルホニル尿素及びメトホルミンなどの血糖降下薬、又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγアゴニストのインスリン感受性改善薬による、発生する様々な代謝欠損の処置が必要になる。最近の研究により、ＦＸＲモジュレーターが、現在は既存の薬物の組み合わせでしか達成されないＬＤＬ−Ｃレベルとトリグリセリドレベルとの両方の優れた正常化をもたらすことで、強化された治療可能性を有しうるものであり、さらには細胞コレステロールホメオスタシスに対するフィードバック作用を回避しうるという証拠が与えられる。
【００１０】
本発明の新規化合物は、非常に効率的にＦＸＲに結合しかつそれを選択的に調節することから、当技術分野で公知の化合物よりも優れている。結果的に、コレステロール吸収が減少し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが低下し、炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。ＦＸＲモジュレーターは、脂質異常症とコレステロールホメオスタシスとの組み合わせの複数の様相に対処することから、当技術分野で既知の化合物に比べて強化された治療可能性を有すると予想される。
【００１１】
発明の詳細な説明
他に示さない限り、本明細書において本発明を記述するために使用される各種用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を記載する。
【００１２】
本明細書では、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するように使用される。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。用語「Ｃ１〜１０−アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの、１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。特に、用語「アルキル」は、下記に記載する低級アルキル基を含む。
【００１５】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖状Ｃ１〜７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル及び異性体のヘプチル、特にメチル及びエチル、とりわけメチルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を示す。特に、用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルを意味する。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がシクロアルキルにより置き換えられている、上記で定義された低級アルキル基を表す。一例はシクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（式中、Ｒ’は低級アルキルであり、かつ用語「低級アルキル」は既に示した意味を有する）を表す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシ及びエトキシである。
【００１９】
用語「シクロアルキルオキシ」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキルオキシ」は、Ｒ”−Ｏ−基（式中、Ｒ”はシクロアルキルである）を表す。シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシである。
【００２０】
用語「アルコキシシクロアルキル」は、上記で定義された飽和Ｃ３〜７−シクロアルキル基を示すが、３〜７個の炭素原子のうち１個はＯ原子により置き換えられている。「アルコキシシクロアルキル」基の例は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピラン、特にオキシランである。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、ハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、とりわけフルオロにより置き換えられている、上記で定義された低級アルキル基を表す。ハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがある。
【００２２】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、とりわけフルオロにより置き換えられている、上記で定義された低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがある。
【００２３】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２４】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル」は、−ＣＯ−ＯＲ’基（式中、Ｒ’は低級アルキルであり、かつ用語「低級アルキル」は既に示した意味を有する）を表す。低級アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００２５】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１〜７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記で定義された低級アルキル基を意味する。低級アルコキシカルボニルアルキル基の例は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００２６】
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１〜７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記で定義された低級アルコキシ基を表す。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００２７】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がカルボキシル基により置き換えられている、上記で定義された低級アルキル基を表す。低級カルボキシルアルキル基には、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）、特にカルボキシルメチルがある。
【００２８】
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個がカルボキシル基により置き換えられている、上記で定義された低級アルコキシ基を表す。低級カルボキシルアルコキシ基の例は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含みうる、５〜６員単環式環又は８〜１０員二環式もしくは三環式環を表す。特に、用語「ヘテロシクリル」は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを表す。
【００３０】
用語「保護基」は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するために使用される基を表す。保護基の典型的な例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ならびに（アミノ基の保護用として）Ｂｏｃ及びベンジルオキシカルボニルである。
【００３１】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式Ｉの化合物と、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合しうる鉱酸との；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を表す。ＣＯＯＨ基が存在する式Ｉの化合物は、塩基と共にさらに塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えばＮａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩も表す。
【００３２】
詳細には、本発明は、式：
【化２】
0005868937.tif 000003
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−であり、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールより選択される環であり、前記環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される１〜４個の基で置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｒ６；−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６、−ＣＲ７Ｒ８−ＳＯ−Ｒ６、−ＣＲ７Ｒ８−ＳＯ２−Ｒ６、
−ＣＲ７Ｒ８−ＮＨ−Ｒ６；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ６及び−（ＣＨ２）２−Ｒ６からなる群より選択され
ここで、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ５は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３３】
本発明は、Ｒ１が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールより選択される環であり、前記環が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。したがって、本発明はまた、Ｒ１がフェニル環であり、前記環が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。特に、本発明は、Ｒ１が、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
本発明に係る式Ｉの化合物はさらに、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群より選択される化合物である。本発明はまた、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
さらに、本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ３が、
非置換のシクロアルキル、又はメチルもしくはフルオロより独立して選択される１〜４個の基で置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびにヘテロシクリルからなる群より選択される、化合物である。
【００３６】
本発明はまた、Ｒ３がシクロアルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明の化合物の特定の群は、
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５、−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６及び−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６［式中、
Ｒ５は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択され；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］からなる群より選択される、化合物である。
【００３８】
したがって、本発明は、Ｒ４が、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；ならびに
非置換のピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルからなる群より選択される基により置換されているピリジルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
より具体的には、本発明は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５が、シクロアルキル、非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、化合物を提供する。
【００４０】
したがって、本発明はまた、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５が、シクロアルキル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５が、シクロアルキル、又はハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
さらに提供されるものは、
Ｒ４が−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６であり、ここで、
Ｒ６が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換のピリジル、又はカルボキシル、低級アルコキシカルボニルもしくはテトラゾリルにより置換されているピリジル、
非置換のフェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され；そして
Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物である。
【００４３】
より具体的には、本発明は、Ｒ４が−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６であり、Ｒ６が、シクロアルキル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択され、そしてＲ７及びＲ８が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、Ａが−ＣＨ２−である、式Ｉの化合物を提供する。これらは、式Ｉ−Ｉ：
【化３】
0005868937.tif 000004
を有する化合物である。
【００４５】
本発明はまた、Ａが−（ＣＨ２）３−である、式Ｉの化合物を提供する。これらは、式Ｉ−II：
【化４】
0005868937.tif 000005
を有する化合物である。
【００４６】
本発明はさらに、以下：
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４７】
特に、本発明は、以下：
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール、
からなる群より選択される式Ｉの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４８】
具体的には、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸である、式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明はまた、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
本発明はさらに、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
式II：
【化５】
0005868937.tif 000006
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、本明細書において前記で定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を、式III：
【化６】
0005868937.tif 000007
［式中、Ｒ５は本明細書において前記で定義されている］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、式Ｉａ：
【化７】
0005868937.tif 000008
［式中、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
【００５１】
適切なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）であり、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰが好ましい。塩基性条件下とは、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下での、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在を意味する。反応は、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの好適な溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で実施する。
【００５２】
代替的には、本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、式IV：
【化８】
0005868937.tif 000009
［式中、ＡならびにＲ１〜Ｒ３及びＲ７及びＲ８は、本明細書において前記で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、式Ｖ：
【化９】
0005868937.tif 000010
［式中、Ｒ６は本明細書において前記で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示すか、あるいはＲ６がフェニル又は本明細書において前記のとおり定義された置換されているフェニルに対応する場合、Ｘはヒドロキシ基を示す］で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ
【化１０】
0005868937.tif 000011
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００５３】
Ｘが、ハロゲン化物、メシラート又はトシラート部分を示す、式Ｖの化合物を、式IVの化合物と、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンなどの溶媒中、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させることができる一方、Ｘがヒドロキシ基を示す、式Ｖの化合物を、式IVの化合物と、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートの存在下あるいはトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、周囲温度にて反応させることができる。
【００５４】
代替的には、本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、式IV：
【化１１】
0005868937.tif 000012
［式中、ＡならびにＲ１〜Ｒ３及びＲ７及びＲ８は、本明細書において前記で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、低級アルキル−、低級フルオロアルキル−又はフェニルスルホン酸塩化物又は−無水物と、塩基の存在下で反応させて、中間体：
【化１２】
0005868937.tif 000013
［式中、ＬＧは、−ＯＳＯ２−低級アルキル、−ＯＳＯ２−低級フルオロアルキル又は−ＯＳＯ２−フェニル基を示す］を得て、そして、中間体を、塩基の存在下で、チオール：
【化１３】
0005868937.tif 000014
［式中、Ｒ６は本明細書において前記で定義されたとおりである］と反応させて、式Ｉｃ：
【化１４】
0005868937.tif 000015
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−ＳＲ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
【００５５】
代替的には、本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、式VIII：
【化１５】
0005868937.tif 000016
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、本明細書において前記で定義されたとおりである］で示されるアルコールを、式IX：
【化１６】
0005868937.tif 000017
［式中、Ｒ６〜Ｒ８は請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、メシラート又はトシラート部分を示す］で示される化合物と反応させて、式Ｉｄ：
【化１７】
0005868937.tif 000018
［式中、Ｒ４は−ＣＲ７Ｒ８−Ｒ６である］で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００５６】
より詳細には、本発明の対象である式Ｉの化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪで概説するとおり、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。他に示さない限り、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、上述の通りである。出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当技術分野で周知の方法により調製することができる。
【００５７】
【化１８】
0005868937.tif 000019
【００５８】
代替的には、式Ｉａのシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾールを、２−置換マロン酸モノエステル２（Ｒは、例えば、Ｃ１−７−アルキルに対応する、スキームＡ）から出発して調製することができる。マロン酸誘導体２は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。マロン酸誘導体２のビス−ケトエステル５への変換を容易にするために、化合物２の酸性基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルアミド３に変換することができる（工程ａ）。この変換は、例えば、ｉ）酸２を、好ましくは還流条件下、塩化チオニルで処理して、対応する酸塩化物を形成し（代替方法：カルボン酸２、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温）；そしてii）その後トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中、−２０℃〜周囲温度の温度で、１，２，３−ベンゾトリアゾールと反応させることにより、達成することができる。次に、ベンゾトリアゾール３を、脱プロトン化したケトン（ケトン４から誘導）を用いた、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中での反応により、ビス−ケトエステル５に変換することができる（工程ｂ）。脱プロトン化は、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用い、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度で達成することができる。ケトン４は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。ビス−ケトン５の（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６又は塩、例えば、（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６の塩酸塩との縮合により、シクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールエステル７を得る（工程ｃ）。好ましくは、そのような縮合は、エタノールなどの溶媒中、用いる溶媒の還流温度で実施する。（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６又は対応する（ヘテロ）芳香族ヒドラジン塩は市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。エステル７は、例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中、０℃〜用いる溶媒の還流温度の温度で鹸化して、式IIの酸を形成することができる（工程ｄ）。式IIの酸（好適な活性化の後）を、文献に記載の標準的なペプチドカップリング手順を使用して、式IIIのアミンとカップリングさせて、式Ｉａのアミドを得ることができる（工程ｅ）。式IIのカルボン酸の活性化は、当業者に周知の方法を使用して行うことができる。（例えば、カルボン酸クロリド：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。代替的には、式IIのカルボン酸を、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキ��フルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、インサイチューで活性化させ、式Ｉａの最終生成物に変換することができる。好ましくは、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを使用する。反応は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で実施する。式IIIのアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００５９】
式Ｉａのアミドはカルボン酸エステルを含有することができ、それを、標準的な手順、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどのアルカリ水酸化物を用いた、テトラヒドロフラン／エタノール／水などの極性溶媒混合物中での処理により、又は、例えば、tert−ブチルエステルの場合は、塩酸を用いたジオキサン中での処理により、対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉａの４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールはシアノ基を含有することができ、それらを、標準的な手順、例えば、アジ化ナトリウムを用いた、ルイス酸存在下、水又はジクロロメタンなどの有機溶媒中での、０℃〜溶媒の沸点の温度での処理により、対応するテトラゾールに変換することができる。
【００６０】
式２、４、６又はIIIの化合物である出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００６１】
１種以上の式２〜７、II又はIIIの化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉａのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００６２】
【化１９】
0005868937.tif 000020
【００６３】
シクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール８（ここで、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩに対応する）は文献に記載されており、当業者に周知の方法により、又はスキームＥに記載の方法により調製することができる。シクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール８は、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を用い、テトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくは−７８℃〜０℃の温度で処理し、その後式９のアルデヒドを加えることにより、アルコール１０に変換することができる（工程ａ）。アルデヒド９は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００６４】
アルコール１０は、標準的な文献の手順、例えば、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの混合物中、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、２−ヨードキシ安息香酸を適用して、ケトン１１に酸化させることができる（工程ｂ）。
【００６５】
例えば、以下の反応シーケンス：ｉ）ケトン１１を、触媒量のヨウ化亜鉛（II）を使用し、好ましくは周囲温度〜５０℃の温度で、シアン化トリメチルシリルと反応させて、対応するトリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルを得て；ii）その後、濃塩酸水溶液及び酢酸からなる溶媒混合物中、好ましくは用いる溶媒混合物の還流温度で、塩化スズ（II）を用いたワンポット還元及び加水分解を行い、式IIの酸を得るシーケンスを使用して、ケトン１１を式IIの酸に転換することができる（工程ｃ）。
【００６６】
式IIの酸（好適な活性化後）を、文献に記載の標準的ペプチドカップリング手順を使用して、式IIIのアミンとカップリングさせて、式Ｉａのアミド（Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５に対応する、式Ｉの化合物）を得ることができる（工程ｄ）。式IIのカルボン酸の活性化は、当業者に周知の方法を使用して行うことができる。例えば、式IIのカルボン酸を、この酸をジクロロメタンに溶解させ、それを（ＣｌＣＯ）２とＤＭＦ中にて室温で反応させることにより、又はそれをニートの塩化チオニルと還流温度で反応させることにより、カルボン酸クロリドに転換することができる。代替的には、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、式IIのカルボン酸を、インサイチューで活性化し、式Ｉａの最終生成物に転換することができる。好ましくは、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを使用する。反応は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で実施する。
【００６７】
式IIIのアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。残基Ｒ２≠水素を導入するために、式IIのカルボン酸を、例えばｉ）標準的な文献方法を適用する（例えば、式IIの酸を第一級又は第二級アルコールと共に、硫酸などの触媒の存在下、好ましくは還流条件下で加熱する）ことで対応するカルボン酸エステルに変換し；ii）得られたエステルを、塩基及びアルキル化試薬を用い、当業者に公知の方法を使用して（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜用いる溶媒の還流温度の温度での塩基としてのリチウムジイソプロピルアミド及びアルキル化試薬としてのハロゲン化アルキル）処理することができる。場合により、そのようなアルキル化は、エステル化工程においてキラル中心を含有するアルコールを使用し、及び／又はアルキル化工程においてキラル触媒を使用して、エナンチオ選択的又はジアステレオ選択的に実施することができ；iii）エステルを鹸化して、式IIの置換カルボン酸を形成する（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を使用して）。Ｒ６＝Ｆである式IIの酸は、例えば、F. Zhang, J. Z. Song, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7641-7644に記載の手順に従って、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボラート）を使用する、対応するシリルケテンアセタールの直接フッ素化により合成することができる。
【００６８】
式Ｉａのアミドはカルボン酸エステルを含有することができ、これを、標準的手順を使用して、例えば、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどのアルカリ水酸化物を用いたテトラヒドロフラン／エタノール／水などの極性溶媒混合物中での処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合は塩酸を用いたジオキサン中での処理により、対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉａのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールは、シアノ基を含有することができ、それらを、標準的手順を使用して、例えば、アジ化ナトリウムを用い、ルイス酸の存在下、水、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で処理することにより、対応するテトラゾールに変換することができる。
【００６９】
式８、９又はIIIの化合物である出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００７０】
１種以上の式８〜１１、II又はIIIの化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉａのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００７１】
【化２０】
0005868937.tif 000021
【００７２】
式Ｉｂのシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾールエーテル（Ｒ４が−Ｏ−ＣＲ７Ｒ８−Ｒ６である、式Ｉの化合物）を、ケトン１１から出発して調製することができる（スキームＢ）。ケトン１１を、式IVのアルコール（Ｒ２＝Ｈ、スキームＢの化合物１０に等しい）に、文献に記載の標準的な方法を適用して変換することができる（工程ａ）。アルキルリチウム試薬Ｒ２Ｌｉを用い、エーテルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中でケトン１１を処理することにより、式VIIIの第三級アルコールを得て（工程ａ）、水素化アルミニウムリチウムを用い、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどの溶媒中で、又は水素化ホウ素ナトリウムを用い、エタノールもしくはメタノールなどの溶媒中、好ましくは−１５℃〜４０℃の温度で、ケトン１１を処理することにより、Ｒ２＝Ｈである式VIIIのアルコールを得る（工程ａ）。キラル中心を含有する式VIIIのアルコール化合物は、場合により、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー又は光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、次に式VIIIの鏡像異性体的に純粋なアルコールに再変換することにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。代替的には、ケトン１１の式IVの対応する第二級アルコールへの還元を、例えば、Coreyら(E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒として（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−メチル，３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，３，２）オキサザボロール）を用い、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度で処理することにより、あるいはBrownら(P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)に従って、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）を用いて処理することにより、エナンチオ選択的に実施して、式IVの（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコールを得ることもできる。
【００７３】
式VIIIのアルコールを、式IXの化合物と、周知の手順に従って縮合させる。Ｘが、ハロゲン化物、メシラート又はトシラート部分を表す場合、式VIIIのアルコールを、式IXの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンなどの溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させることで、式Ｉｄのエーテル化合物を得ることができる（工程ｂ）。
【００７４】
式Ｉｄのエーテルはカルボン酸エステルを含有することができ、これを、標準的手順を使用して、例えば、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどのアルカリ水酸化物を用いた、テトラヒドロフラン／エタノール／水などの極性溶媒混合物中での処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合、塩酸を用いた、ジオキサン中での処理により、対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｄのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールも、シアノ基を含有することができ、それらを、標準的手順を使用して、例えば、アジ化ナトリウムを用い、ルイス酸の存在下、水、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で、処理することにより、対応するテトラゾールに変換することができる。
【００７５】
式１１又はIXの化合物である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００７６】
式１１、VIII又はIXの化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｂのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００７７】
【化２１】
0005868937.tif 000022
【００７８】
式Ｉｂのシクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾールエーテル（Ｒ４が、−ＣＲ７Ｒ８−ＯＲ６である、式Ｉの化合物）を、式XIの酸（Ｒ＝Ｈ、スキームＡ及びＢの式IIの化合物）又は式XIのエステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルに対応、スキームＡの化合物７）から出発して調製することができる。式XIの酸（Ｒ＝Ｈ）を、標準的な文献手順を適用して、例えば、式XIの酸（Ｒ＝Ｈ）を第一級又は第二級アルコールと共に、硫酸などの触媒の存在下、好ましくは還流条件下で加熱して、エステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルと等しい）に変換することができる。式XIの酸（Ｒ＝Ｈ）を、例えば、ジボランをテトラヒドロフラン中で使用して、式IVの第一級アルコール（Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈ）にさらに変換することができる（工程ａ）。式XIのエステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルと等しい）を、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用い、エーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈである式IVのアルコールに還元することができる（工程ａ）。代替的には、水素とは異なる置換基Ｒ７及び／又はＲ８を、ｉ）Ｒ７Ｌｉを用い、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下、エーテル又はテトラヒドロフラン中で処理してアルキルケトン−ＣＯＲ７を得て；ii）その後、エーテル又はテトラヒドロフラン中でＲ８Ｌｉ又は水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、式XIの酸（Ｒ＝Ｈ）に導入することができる（工程ａ）。キラル中心を含有する式IVのアルコール化合物は、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー又は光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、次に式IVの鏡像異性体的に純粋なアルコールに再変換することにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルキルケトン−ＣＯＲ７のスキームＤの式IVの対応する第二級アルコールへの還元を、例えば、Coreyら(E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒として（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用い、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度で処理することにより、あるいはBrownら(P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)に従って（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）を用いて処理することにより、エナンチオ選択的に実施して、式IVの（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコールを得ることもできる。
【００７９】
式IVのアルコールを、周知の手順に従って、式Ｖの化合物と縮合する：Ｘが、ヒドロキシ基を表し、Ｒ６が、アリール系である場合、例えば、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−もしくはジエチルアゾジカルボキシラートを試薬として用いるか、又はトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを使用する、光延反応により；この変換は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度で行うことが好ましい（工程ｂ）。代替的には、Ｘが、ハロゲン化物、メシラート又はトシラート部分を表す場合、式IVのアルコールを、化合物Ｖ（Ｒ６は、アリール系と等しくない）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンなどの溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させて、エーテル化合物Ｉｃを得ることができる（工程ｂ）。
【００８０】
式Ｉｂのエーテルはカルボン酸エステルを含有することができ、これを、標準的手順を使用して、例えば、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどのアルカリ水酸化物を用いた、テトラヒドロフラン／エタノール／水などの極性溶媒混合物中での処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合、塩酸を用いた、ジオキサン中での処理により、対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｃのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールは、シアノ基を含有することができ、それらを、標準的手順を使用して、例えば、アジ化ナトリウムを用い、ルイス酸の存在下、水、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で、処理することにより、対応するテトラゾールに変換することができる。
【００８１】
式Ｖ又はXIの化合物である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００８２】
式Ｖ、IV又はXIの化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｃのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００８３】
【化２２】
0005868937.tif 000023
【００８４】
２−置換シクロペンチル−及びシクロヘプチルピラゾール１４及び１５（スキームＢの化合物８に対応）は、スキームＥに記載されているとおり、シクロペンタノン又はシクロヘプタノン−２−カルボン酸エステル１２（Ｒは、例えばＣ１−７−アルキルである）から出発して調製することができる。シクロペンタノン又はシクロヘプタノン−２−カルボン酸エステル１２は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。ケトエステル１２の（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６、又は塩例えば（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６の塩酸塩との縮合により、２−置換ピラゾール−３−オン１３を得る（工程ａ）。好ましくは、そのような縮合は、トルエンなどの溶媒中、用いる溶媒の還流温度で実施する。（ヘテロ）芳香族ヒドラジン６又は対応する（ヘテロ）芳香族ヒドラジン塩は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。ピラゾール−３−オン１３は、例えば、オキシ塩化リンを用い、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−アニリンの存在下、好ましくは還流条件下で処理することにより、２−置換３−クロロ−ピラゾール１４に変換することができる（工程ｂ）。３−クロロ−ピラゾール１４の２−置換ピラゾール１５への転換は、例えば、水素ガスを使用し、パラジウム担持炭などの遷移金属触媒存在下で達成することができる（工程ｃ）。
【００８５】
式１２又は６の化合物である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００８６】
式１２、６又は１３の化合物がキラル中心を含有する場合、２−置換ピラゾール１４及び１５を、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、キラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００８７】
一般構造Ｉｃ〜Ｉｇの化合物を、種類１６の中間体からスキームＦに従って調製することができる。ＬＧが、−ＯＳＯ２アルキル、−ＯＳＯ２フルオロアルキル又は−ＯＳＯ２アリール基を示す場合、例えばアルキル−、フルオロアルキル−又はアリールスルホン酸塩化物又は無水物を用い、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、かつ例えばヒューニッヒ塩基又はピリジンなどの適切な塩基を使用して、アルコールIV（スキームＤ）を処理することにより、中間体１６を調製することができる（工程ａ）。中間体１６を、例えば場合により置換されているアルキル−又はアリールチオール１７（VII）と、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用い、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることにより、化合物Ｉｃを得る（工程ｂ）。化合物Ｉｃは、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を用い、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、硫黄原子の酸化により、化合物Ｉｅに変換することができる（工程ｃ）。化合物Ｉｃ及びＩｇがカルボン酸エステル基を有する場合、当業者に公知であり、かつ例えば"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の方法によりこれらを開裂させて、対応するカルボン酸を得ることができる。例えば、ベンジルエステルは、例えばパラジウム担持炭などの適切な触媒を使用する接触水素化により、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又は前記溶媒の混合物などの好適な溶媒中で、開裂させることができる。例えばメチルもしくはエチルエステルなどのアルキルエステルは、塩基性条件下で（例えば、水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムを用い、例えばメタノール、水もしくはテトラヒドロフラン、又は前記溶媒の混合物などの極性溶媒中で）、開裂させることができる。tert−ブチルエステルは、例えば酸性条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸を使用し、場合により例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中、かつ場合により例えば１，３−ジメトキシベンゼンもしくはチオアニソールなどの求核捕捉剤を使用するか、あるいは、テトラヒドロフラン中で濃塩酸、又は例えばイソプロパノールなどのアルコールなどの適切な溶媒中でギ酸を使用して）、開裂させることができる。アリルエステルを、例えば、触媒として例えばテトラキス（トリフェニルフェニル）パラジウムをピロリジン又はモルホリンと一緒に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で使用する遷移金属触媒反応において、開裂させることができる。
【００８８】
【化２３】
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【００８９】
場合により、化合物Ｉｃ及びＩｅは、シアノ基を含有することもでき、それらを、塩基性条件下で（例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム水溶液を用いて）又は酸性条件下で（例えば塩酸もしくは硫酸）、カルボン酸に加水分解するか、あるいは、標準的手順を使用して、例えば、アジ化ナトリウムを用い、ルイス酸又は塩化アンモニウムの存在下、水、又はジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点の温度で処理することにより、対応するテトラゾールに変換して、化合物Ｉｆ及びＩｇを得ることができる（工程ｄ）。
【００９０】
代替的には、式Ｉｇの化合物は、上述の方法を適用して、化合物Ｉｆを酸化することにより、合成することができる（工程ｃ）。
【００９１】
式IV又は１７（VII）の化合物である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００９２】
式IV又は１７（VII）の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００９３】
【化２４】
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【００９４】
７１＝Ｒ８＝Ｈの一般構造Ｉｈ及びＩｉの化合物を、スキームＧに従って調製することができる。アルデヒド１８を、中間体IVの酸化により合成することができる（工程ａ）。この種類の反応は、当業者に公知であり、広く使用されており、文献（例えば、"March's Advanced Organic Chemistry" by M. B. Smith and J. March, 7thed., 2007, Wiley & Sons N.Y.）に記載されている。例えば、中間体IVを、例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを用い、例えばジクロロメタン又はクロロホルムなどの適切な溶媒中で酸化させることができる。中間体１９は、例えば当業者に周知のウィッティヒ反応により入手可能である。例えば、中間体１８を、場合により置換されている塩化又は臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウム（市販されているか又は当技術分野で公知の方法により合成される）と、例えばテトラヒドロフラン中での例えばカリウムtert−ブチラート、ブチルリチウム又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び溶媒の存在下で反応させる（工程ｂ）。反応条件に応じて、中間体１９は、シス異性体、トランス異性体又はシス／トランス異性体の混合物として存在することができる。中間体１９は、例えばパラジウム又は白金担持炭などの遷移金属触媒を使用する例えば接触水素化により、例えば酢酸エチル、メタノールもしくはエタノール又は前記溶媒の混合物などの適切な溶媒中で化合物Ｉｈに転換することができる（工程ｃ）。
【００９５】
場合により、化合物Ｉｈは、エステル基又はシアノ基を含有することができ、それらを前述の条件を適用して、それぞれ対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換して、化合物Ｉｉを得ることができる（工程ｄ）。
【００９６】
式IVの化合物又は置換塩化もしくは臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムである、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００９７】
式IVの化合物及び置換塩化もしくは臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムがキラル中心を含有する場合、式Ｉｈ及びＩｉのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【００９８】
【化２５】
0005868937.tif 000026
【００９９】
Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈである一般式Ｉｊ及びＩｋの化合物は、スキームＨに記載のとおりに調製することができる。中間体１８（スキームＧに記載のとおりに調製）を、アルキル−又は場合により置換されているアリールアミンと、例えば、シアノ水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は二塩化ジ−ｎ−ブチルスズなどの還元剤とトリフェニルシランの存在下、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、化合物Ｉｊを得る（工程ａ）。化合物Ｉｊがエステル基又はシアノ基を含有する場合、上述の条件を適用して、これらを、それぞれ、対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換することができる（工程ｂ）。
【０１００】
式１８の化合物又はアルキル−もしくは場合により置換されているアリールアミンである、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１０１】
式１８の化合物及びアルキル−もしくは場合により置換されているアリールアミンがキラル中心を含有する場合、式Ｉｊ及びＩｋのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１０２】
代替的には、化合物II及びＩｍを、スキームＩに従って調製することができる。カルボン酸VIII（Ｒ＝Ｈ、スキームＤを参照）を、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物などの活性化剤を用い、場合により１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と一緒に、例えばエチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒及び例えば塩化アンモニウムなどのアンモニア源中で、VIIIの酸基を例えば処理することにより、中間体２０に転換することができる（工程ａ）。中間体２０のアミド基を、例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で例えば処理することにより、対応するアミンに変換して、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈである中間体２１を得ることができる（工程ｂ）。Ｒ７及びＲ８が上記で定義された通りである中間体２１は、代替的には、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中でアジ化ナトリウムと例えば反応させることによりそれらをアジドに変換し（中間体２２、工程ｅ）、例えば上述のものと同じ方法を適用する接触水素化によりアジドをアミンに還元する（工程ｆ）ことにより、中間体１６（スキームＦに記載のとおりに調製）より得ることができる。中間体２１は、前述の方法に従うアルキル化又は還元的アミノ化により、式IIの化合物に転換することができる（工程ｃ）。化合物IIがエステル基又はシアノ基を含有する場合、前述の条件を適用して、それらをそれぞれ対応するカルボン酸及びテトラゾール基に変換して、Ｒ６がカルボン酸又はテトラゾール基を含有する、化合物Ｉｍを得ることができる（工程ｄ）。
【０１０３】
式VIII、１６の化合物又はアルキル化試薬である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１０４】
VIII、１６の化合物又はアルキル化試薬がキラル中心を含有する場合、式II及びＩｍのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１０５】
【化２６】
0005868937.tif 000027
【０１０６】
【化２７】
0005868937.tif 000028
【０１０７】
化合物Ｉｎ及びＩｒは、工程ｂにおいて適用される還元条件下で置換基Ｒ１〜Ｒ８が安定である場合、スキームＪに従って調製することもできる。中間体XI（Ｒ＝Ｈ）の場合により置換されているアミンＲ６ＮＨ２（市販されているか、又は参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）とのアミドカップリングにより、化合物２３を得る（工程ａ）。この種類のアミドカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンなどの好適な溶媒中、場合により塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を使用することにより達成することができる。代替的には、中間体２８は、中間体XI（Ｒ＝Ｈ）を、例えば塩化チオニルを用い、場合により例えばジクロロメタンなどの溶媒中で処理し、かつ酸塩化物を、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒及び例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基中で、場合により置換されているシクロアルキル／（ヘテロ）アリールアミンと反応させることにより、対応する酸塩化物に変換して、得ることができる。中間体２３のＲ７＝Ｒ８＝Ｈである化合物Ｉｎへの変換（工程ｂ）は、中間体２３を、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボランジメチルスルフィドもしくはテトラヒドロフラン錯体などの好適な還元剤を用い、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度で、例えば処理することにより、達成することができる。化合物Ｉｎの、Ｒ６がカルボン酸又はテトラゾール基を示すＩｏへの変換（工程ｄ）は、上述の方法に従って達成することができる。
【０１０８】
式XIの化合物又はアミンＲ６ＮＨ２である、出発物質のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性を有する１個以上の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載のとおり）を、決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１０９】
式XIの化合物又はアミンＲ６ＮＨ２がキラル中心を含有する場合、式Ｉｎ及びＩｏのシクロペンチル−又はシクロヘプチルピラゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができるジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。ラセミ化合物を、例えば光学的に純粋なアミン（例えば、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなど）での結晶化によるジアステレオマー塩を経由して、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１１０】
所望又は必要であれば、当業者に公知の典型的な標準的手順（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた−ＣＯ２アルキルの−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルの−ＣＯ２Ｈへの加水分解、及び引き続く任意のアミドへの変換、アミノ基のアシル化）を使用して、式Ｉの化合物に存在する官能基（−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基など）を他の官能基に誘導体化してもよい。
【０１１１】
上述のとおり、本発明の新規化合物は、ＦＸＲに結合しかつそれを選択的に活性化することがわかった。したがって、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患及び病態の治療又は予防にそれらを使用することができる。特に、ＦＸＲモジュレーターは、ＦＸＲアゴニストである。
【０１１２】
「ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患」には、脂質及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病が含まれる。
【０１１３】
特に、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患（及び病態）は、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存性糖尿病及び代謝症候群の予防又は治療である。特に、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患は、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリドレベル及び脂質異常症である。
【０１１４】
したがって、本発明はまた、上記で定義された化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１１５】
本発明は同様に、治療活性物質として、特にＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための、特に脂質及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、上述の化合物を包含する。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
本発明はまた、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための、上記で定義された化合物の使用を包含する。
【０１１８】
本発明はまた、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための医薬の調製のための、上述の化合物の使用に関する。特に、本発明は、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリドレベル及び脂質異常症、とりわけ脂質異常症の治療的又は予防的処置のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。そのような医薬は、上述の化合物を含む。
【０１１９】
本明細書においてさらに想定されるのは、本明細書で提供される１種以上の式Ｉの化合物もしくは組成物、又はその薬学的に許容しうる誘導体を、以下からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせて使用する併用療法である：コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)及びリバスタチン）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えばテルビナフィン）；血漿ＨＤＬ上昇剤（例えばＣＥＴＰ阻害剤、例えばアナセトラピブ、Ｒ１６５８）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト（例えばムラグリタザル、アレグリタザル(aleglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)）；胆汁酸捕捉剤（例えばアニオン交換樹脂、又は第四級アミン（例えばコレスチラミンもしくはコレスチポール））；胆汁酸輸送阻害剤（ＢＡＴｉ）；ニコチン酸、ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）；アシルコエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブ(avasimibe)）；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン又はタモキシフェン）；ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入用製剤）；スルホニル尿素及び類似体（例えばトラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド）、ビグアナイド（例えばメトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）、α２アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン）、αグルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース）、メグリチニド（例えばレパグリニド又はナテグリニド）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えばシタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン）、インクレチン（例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えばエクセナチド（バイエッタ（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５���アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ））；アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド、ＡＣ−１３７）；インスリン分泌促進物質（例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えばダパグリフロジン(dapagliflozin)（BMS）、セルグリフロジン(sergliflozin)（Kissei）、ＡＶＥ ２２６８（Sanofi-Aventis）；例えば国際公開公報第００／５８２９３ Ａ１号に開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化因子；抗肥満薬、例えば、神経成長因子アゴニスト（例えばアキソカイン(axokine)）、成長ホルモンアゴニスト（例えばＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン取り込み阻害剤（例えばＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／トランスポーター阻害剤（例えばプロザック）、５−ＨＴ／ＮＡ（セロトニン／ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えばＰ５７）、ＮＰＹ１又は５（ニューロペプチドＹ Ｙ１又はＹ５）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（ニューロペプチドＹ Ｙ２）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＳＮＡＰ ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンディン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えばロルカセリン(Lorcaserin)）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容��）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト（例えばＳＲ１４１７１６）、リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害剤（例えばヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）；血小板凝集阻害剤（例えば糖タンパク質Ｉｌｂ／IIIａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容しうる塩；ビタミンＢ１２；葉酸又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル；Ｃ及びＥなどの抗酸化ビタミン、ならびにβカロテン；β遮断薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト）；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャネル遮断薬；内皮アンタゴニスト；アスピリン；ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１遺伝子発現を強化するＬＸＲリガンド以外の作用物質；ならびにビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）。
【０１２０】
式Ｉの化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。結合アッセイに関する背景情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
【０１２１】
細菌及び哺乳動物発現ベクターを構築して、ヒトＦＸＲ（アミノ酸１９３〜４７３）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）タンパク質を産生した。これを達成するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコードする配列の一部を、全長クローンからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローニングした。最終クローンをＤＮＡ配列解析で検証した。
【０１２２】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び引き続く精製を、大腸菌(E. coli)株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で、標準的方法(Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al)により実施した。
【０１２３】
放射性リガンド結合アッセイ
試験物質のＦＸＲリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイにおいて評価した。５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２からなる緩衝液中でアッセイを行った。９６ウェルプレート中の各反応ウェルについて、４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合タンパク質を、最終容量５０μlで、振盪により、グルタチオンケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに結合させた。２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドの放射性リガンド（例えば４０nM）を加え、反応液を試験化合物の存在下、室温で３０分間インキュベートし、続いてシンチレーション近接計数を行った。すべての結合アッセイを９６ウェルプレート中で行い、結合したリガンドの量を、OptiPlates (Packard)を使用し、Packard TopCountで測定した。６×１０−９M〜２．５×１０−５Mの濃度範囲内で用量反応曲線を実行した。
【０１２４】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中にて９５％ Ｏ２：５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃で成長させた。細胞を６ウェルプレート中にて１０５細胞／ウェルの密度で播種し、次にｐＦＡ−ＦＸＲ−ＬＢＤ又は発現プラスミド、さらにはレポータープラスミドをトランスフェクトした。転写を、提案されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションの６時間後、細胞を、トリプシン処理により採取し、９６ウェルプレート中にて１０４細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、細胞の付着を可能にするために、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと置き換えた。細胞を物質と共に２４時間インキュベートした後、上澄み液５０μlを廃棄し、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加えて細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ活性の尺度としての発光をPackard TopCountにおいて検出した。試験物質の存在下での転写活性化を、その物質の非存在下でインキュベートした細胞の発光と比較した、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０１２５】
式Ｉに係る化合物は、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１００nMの範囲の、上記アッセイのうちの少なくとも１つにおける活性（ＥＣ５０又はＩＣ５０）を有する。
【０１２６】
例えば、本発明の式Ｉの化合物は、上述の結合アッセイにおいて以下のＩＣ５０値を示した。
【表１】
0005868937.tif 000029
【０１２７】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。特に、式Ｉの化合物は経口投与に使用することができる。
【０１２８】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
【０１２９】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３０】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１３１】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の病態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物は、１回または複数回の一日用量単位、例えば、１〜３回の用量単位で投与することが可能である。
【０１３２】
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有する。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例証するものである。しかし、これらは本発明の範囲をいかなる方法で制限することも意図しない。
【０１３４】
実施例
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｄ＝日、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｅ＝鏡像体過剰率、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｑｕａｎｔ．＝定量的、ｒｔ＝室温、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１３５】
実施例１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【化２８】
0005868937.tif 000030
１．１  ３−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
塩化チオニル（２９ml）中の２−シクロヘキシル−マロン酸モノエチルエステル（２．９ｇ、１４mmol；CAS Reg. No. 147596-63-2）の溶液を、還流条件下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、クロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルを得た。１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．４７ｇ、１２mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ml）中で溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．８６ml、１３mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中のクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルの溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷冷２N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を、氷水／１N ＨＣｌ水溶液、氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１．０５ｇ、３．３mmol；２５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３６】
１．２  ２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ（９６ml）中のＬＤＡ（ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２M溶液、１５．７ml、３１mmol）の−７８℃の冷溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（７２ml）中のシクロペンタノン（２．７８ml、３１mmol；CAS Reg. No. 120-92-3）の溶液を、２５分以内に加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（６３ml）中の３−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（９ｇ、２９mmol）の溶液を加え、溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。氷水を加え、混合物を氷水／ブライン １／１に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（８．８ｇ；定量的）を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１３７】
１．３  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン（５．６３ｇ、３１mmol；CAS Reg. No. 1073-69-4）を、エタノール（２００ml）中の２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸エチルエステル（８．８ｇ、３１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、濾別した。濾液を減圧下で乾燥させて、褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（６．２６ｇ、１６mmol；５１％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
１．４  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
ＴＨＦ（２５ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（５００mg、１．２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２５ml）中の水素化アルミニウムリチウム（６６mg、１．７mmol）の氷冷懸濁液に２０分以内に加えた。溶液を０℃で４５分間撹拌し、Speedexで濾過し、濾液を減圧下で乾燥させた。残留物を、氷水／ブライン１／１及びｉＰｒＯＡｃ中に取った。層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃでもう一回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３３６mg、０．９７mmol；７９％）を黄色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
１．５  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（２ml）中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（１００mg、２９０umol）の溶液に、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（５７mg、３１９umol；CAS Reg. No. 34137-14-9）及びトリフェニルホスフィン（９１mg、３４８umol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（８０mg、３４８umol）を加え、懸濁液を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、それを、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１９mg、３７umol；１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４０】
実施例２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【化２９】
0005868937.tif 000031
ＴＨＦ（０．７ml）及びＭｅＯＨ（０．３ml）中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１９mg、３７umol；実施例１．５）の溶液に、１N水酸化リチウム水溶液（４５０ul、４５０umol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ水溶液 １／１に注いだ。混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を、氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（２５mg；定量的）を無色の油状物として得た。
【０１４１】
実施例３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【化３０】
0005868937.tif 000032
実施例１．５に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例１．４）を、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、ＴＨＦ中で、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（CAS Reg. No. 405-04-9）と縮合させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
実施例４
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【化３１】
0005868937.tif 000033
【０１４３】
４．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ＭｅＯＨ（５６ml）及び４N ＮａＯＨ水溶液（９．７ml、３９mmol）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（１ｇ、２．６mmol；実施例１．３）の溶液を、周囲温度で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水／ＴＢＭＥ １／１を加え、層を分離した。水層を、ＴＢＭＥでもう一回抽出した。水層を１N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（５７０mg、１．５９mmol；６１％）を黄色の油状物として得たが、それは、次の工程で使用できるほど十分に純粋であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
４．２  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル
ＤＭＦ（３ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（３００mg、８３６umol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、ピリジン（７０ul、９２０umol）及びペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート（２９０ul、１．７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、氷水／０．１N ＨＣｌ １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 １／１、氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステルを橙色の油状物として得て（７６２mg；定量）、それを、更に精製しないで次の反応工程で直接使用した。
【０１４５】
４．３  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
ＤＭＦ（０．９ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（９５mg、１８１umol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、シクロヘキシルアミン（３０ul、２７１umol；CAS Reg. No. 108-91-8）及びＤＭＡＰ（６６mg、５４３umol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それを、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（３２mg、７５umol；４０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
実施例５
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール
【化３２】
0005868937.tif 000034
アジ化ナトリウム（１４mg、２１５umol）及びトリエチルアミン塩酸塩（２９mg、２１５umol）を、ＤＭＦ（０．５ml）中の４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２０mg、４３umol；実施例３）の溶液に加えた。溶液を１２０℃で１４時間撹拌し、氷水／１N ＨＣｌ水溶液 １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、それをヘプタン／ジクロロメタンから結晶化して、標記化合物（１３mg、２６umol；５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
実施例６
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【化３３】
0005868937.tif 000035
【０１４８】
６．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例４．３に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（実施例４．２）を、ＤＭＡＰの存在下、ＤＭＦ中で、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（CAS Reg. No. 185629-32-7）と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
６．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．２［Ｍ−Ｈ−］。
【０１５０】
実施例７
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
【化３４】
0005868937.tif 000036
【０１５１】
７．１  メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（５ml）中の２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（２５０mg、０．７２mmol；実施例１．４）の溶液に、トリエチルアミン（０．３２ml、１．１９mmol）を２５℃で加えた。塩化メシル（０．１６ml、０．７２５mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌させ、水（５ml）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を、氷水（１０ml）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）、ブライン（１０ml）で順次洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を明黄色の油状物（２５０mg、０、５８mmol；８１％）として得たが、それは、次の反応工程で使用できるほど十分に純粋であった。
【０１５２】
７．２  ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
乾燥ＤＭＦ（３ml）中の６−ヒドロキシニコン酸メチル ４（８０mg、０．１９mmol；CAS Reg. No. 10128-91-3）の溶液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（２９mg、０．２２６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１ml）に溶解したメタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル（３５mg、０．２２７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で１２時間加熱した。１０％クエン酸水溶液（１０ml）及びＥｔＯＡｃ（５ml）を反応混合物に加えた。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（５ml）でもう１回抽出した。合わせた有機層をブライン（５ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６０．２mg、０．１２mmol；６７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１５３】
７．３  ６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
実施例２に記載の手順と同様にして、６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルを、ＭｅＯＨ中、水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
実施例８
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸
【化３５】
0005868937.tif 000037
【０１５５】
８．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステル
実施例７．２に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル（実施例７．１）を、Ｋ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ中で、４−メルカプト−安息香酸メチルエステル（CAS Reg. No. 6302-65-4）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１５６】
８．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸
実施例２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステルを、ＭｅＯＨ中で、水酸化ナトリウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例９
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化３６】
0005868937.tif 000038
【０１５８】
９．１  ２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロヘプチル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１．２に記載の手順と同様にして、３−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１．１）をＬＤＡで処理し、その後ＴＨＦ中でシクロヘプタノン（CAS Reg. No. 502-42-1）と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０１５９】
９．２  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
実施例１．３に記載の手順と同様にして、２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロヘプチル）−プロピオン酸エチルエステルを、エタノール中で、（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン（CAS Reg. No. 1073-69-4）と縮合させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
９．３  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
ＭｅＯＨ（１９ml）及び４N ＮａＯＨ水溶液（３．０５ml、１２．２umol）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（３３７mg、８１２umol）の溶液を、還流条件下で、１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、氷水／２N ＨＣｌ水溶液／ｉＰｒＯＡｃ １／１／２を加え、層を分離した。水層をｉＰｒＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（２８４mg、７３４umol；９０％）をオフホワイトの固体として得たが、それは次の工程で使用できるほど十分に純粋であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ
【０１６１】
９．４  ２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
炭酸カリウム（３．９６ｇ、２９mmol）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルエステル（４．４７ｇ、２３mmol；CAS Reg. No. 600-00-0）を、ＤＭＳＯ（５０ml）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３ｇ、１９mmol；CAS Reg. No. 394-41-2）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１．１９ｇ、４．４mmol；２３％）を黄色の油状物として得た。
【０１６２】
９．５  ２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１０％パラジウム担持炭（２００mg）を、エタノール（２０ml）中の２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．１５ｇ、４mmol）の溶液に加えた。懸濁液を、周囲温度にて８時間、水素ガス圧１．７barで水素化した。酢酸エチル（１００ml）を加え、固体を濾別し、濾液を減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．２３ｇ、定量）を得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０１６３】
９．６  ２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
塩化チオニル（２ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（４０mg、１０３umol）の溶液を、還流条件下で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アセチルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３７mg、１５５umol）及びＤＭＡＰ（３８mg、３１０umol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。氷水／ブライン １／１を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を得て、それを、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、２５umol；２４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例１０
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化３７】
0005868937.tif 000039
実施例２に記載の手順と同様にして、２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９．６）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
実施例１１
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【化３８】
0005868937.tif 000040
実施例９．６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例９．３）を、塩化チオニルを用いて、対応する酸塩化物に変換し、その後、それを、ＤＭＡＰの存在下で、シクロヘキシルアミン（CAS Reg. No. 108-91-8）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
実施例１２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【化３９】
0005868937.tif 000041
実施例９．６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例９．３）を、塩化チオニルを用いて、対応する酸塩化物に変換し、その後、それを、ＤＭＡＰの存在下で、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（CAS Reg. No. 185629-32-7）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６７】
実施例１３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【化４０】
0005868937.tif 000042
実施例２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例１２）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例１４
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【化４１】
0005868937.tif 000043
【０１６９】
１４．１  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（９２０ul、９２０umol；ＴＨＦ中１M溶液）を、ＴＨＦ（１．５ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（１４３mg、３７０umol；実施例９．３）の氷冷溶液に加えた。溶液を周囲温度で１４時間撹拌し、０℃に冷却した。メタノール（１．５ml）及び水（１．５ml）を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（４．５ml）に溶解し、還流条件下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（７０mg、１８８umol；５１％）を、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
１４．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例１．５に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノールを、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、ＴＨＦ中で、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（CAS Reg. No. 405-04-9）と縮合させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７１】
実施例１５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【化４２】
0005868937.tif 000044
【０１７２】
１５．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
実施例１．５に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノールを、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートの存在下、ＴＨＦ中で、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（CAS Reg. No. 34137-14-9）と縮合させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
１５．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
実施例２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中、水酸化リチウム水溶液を使用して加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例１６
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール
【化４３】
0005868937.tif 000045
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例１４．２）を、ＤＭＦ中、アジ化ナトリウム及びトリエチルアミン塩酸塩で処理して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式Ｉの化合物                                  １０．０mg      ２００．０mg
微晶質セルロース                              ２３．５mg        ４３．５mg
含水乳糖                                      ６０．０mg        ７０．０mg
ポビドンK30                                   １２．５mg        １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウムム              １２．５mg        １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １．５mg          ４．５mg
（核重量）                                  １２０．０mg      ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ３．５mg          ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                  ０．８mg          １．６mg
タルク                                          １．３mg          ２．６mg
酸化鉄（黄色）                                  ０．８mg          １．６mg
二酸化チタン                                    ０．８mg          １．６mg
【０１７６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１７７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式Ｉの化合物                                          ２５．０mg
乳糖                                                １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                  ２０．０mg
タルク                                                  ５．０mg
【０１７８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７９】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式Ｉの化合物                                          ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                          １５０．０mg
酢酸                                                ｐＨ５．０を得る適量
注射用水                                              １．０mlにする量
【０１８０】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、減菌する。
【０１８１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式Ｉの化合物                                          ５．０mg
黄ろう                                                ８．０mg
硬化大豆油                                            ８．０mg
部分硬化植物油                                      ３４．０mg
大豆油                                            １１０．０mg
カプセル内容物の重量                              １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                            ７５．０mg
グリセリン８５％                                    ３２．０mg
Karion 83                                             ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                                          ０．４mg
酸化鉄黄                                              １．１mg
【０１８２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１８３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式Ｉの化合物                                            ５０．０mg
乳糖、微細粉末                                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）                   １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                    １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                １０．０mg
風味添加剤                                                １．０mg
【０１８４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。