(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用注射デバイス（１）のための潤滑性コーティング（５）であって、順に
−  潤滑処理すべき容器の医用デバイス表面（２１）と接する底層（５０）であって、架橋ポリ（ジメチルシロキサン）と非架橋ポリ（ジメチルシロキサン）の混合物を含む底層と、
−  酸化ポリ（ジメチルシロキサン）からなり、本明細書に記載する飛行時間型二次イオン質量分光法によって測定される厚みが１０〜３０ｎｍである中間層（５１）と、
−  非架橋ポリ（ジメチルシロキサン）からなり、本明細書に記載するＸ線光電子分光法によって測定される厚みが多くとも２ｎｍである上層（５２）と、
を含むことを特徴とする潤滑性コーティング。
【請求項２】
前記底層（５０）が、ゲルであることを特徴とする、請求項１に記載の潤滑性コーティング。
【請求項３】
９０〜４００ｎｍの厚みを有することを特徴とする、請求項１または２に記載の潤滑性コーティング。
【請求項４】
前記底層（５０）の厚みが、５８〜３８８ｎｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の潤滑性コーティング。
【請求項５】
前記中間層（５１）の酸化ポリ（ジメチルシロキサン）の化学式が：
［ＳｉＯ（ＣＨ3）2-x（ＯＨ）x］n
であり、式中、ｘは０．２から１．５の範囲であり、ｎは整数であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の潤滑性コーティング。
【請求項６】
ｘ＝０．７５であることを特徴とする、請求項５に記載の潤滑性コーティング。
【請求項７】
ｎの範囲が７０から１００であることを特徴とする、請求項５または６に記載の潤滑性コーティング。
【請求項８】
前記中間層（５１）の厚みが、１５〜２５ｎｍであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の潤滑性コーティング。
【請求項９】
バレル（２）と前記バレル（２）内で滑動係合するストッパ（３）とを有する医用注射デバイス（１）であって、前記バレルの内壁（２１）が請求項１〜８のいずれか一項に記載の潤滑性コーティング（５）によって少なくとも部分的に被覆されていることを特徴とする、医用注射デバイス。
【請求項１０】
前記バレル（２）内における前記ストッパ（３）の滑動力が、１〜８Ｎであり、前記滑動力は、空である前記医用注射デバイスのストッパを圧縮し、該ストッパが、予備負荷なしに３８０ｍｍ／分の速度で前記バレル内部に押し込まれる際の圧縮力を測定することによって見積もられることを特徴とする、請求項９に記載の医用注射デバイス。
【請求項１１】
前記バレル（２）が、ガラス製であることを特徴とする、請求項９または１０に記載の医用注射デバイス。
【請求項１２】
内容積１ｍｌおよび直径６．３５ｍｍのシリンジからなることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医用注射デバイス。
【請求項１３】
前記潤滑性コーティング（５）の重量が、０．１〜０．４ｍｇであることを特徴とする、請求項１２に記載の医用注射デバイス。
【請求項１４】
請求項９〜１３のいずれか一項に記載の医用注射デバイスであって、
注射用水中の１０ｇ／Ｌのリン酸塩緩衝生理食塩液および２．１３ｍｇ／Ｌのポリソルベート８０の混合物溶液を満たし、０．２２μｍのフィルタで濾過したときに前記デバイス内部に発生する粒子のレベルは、本明細書に記載する光遮蔽法で測定した場合にコーティング１ｍｍ2あたり粒子数２．１１個未満、および／または本明細書に記載する流動顕微鏡法で測定した場合にコーティング１ｍｍ2あたり粒子数１０．５６個未満であることを特徴とする、医用注射デバイス。
【請求項１５】
潤滑性コーティング（５）を製造する方法であって、
−  基材上にポリ（ジメチルシロキサン）の層を堆積するステップであって、本明細書に記載する反射率測定によって測定される前記層の厚みが９０〜４００ｎｍであるステップと、
−  前記ポリ（ジメチルシロキサン）の少なくとも一部を酸化し、架橋することによって前記潤滑性コーティング（５）を形成するために、前記層を酸化プラズマに曝露するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記堆積したポリ（ジメチルシロキサン）の動粘度が、２５℃で９×１０−４ｍ２／ｓ〜１．２×１０−３ｍ２／ｓ（９００〜１２００ｃＳｔ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記酸化プラズマが、酸素およびアルゴンを含む雰囲気で行なわれることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸化プラズマの雰囲気が、酸素およびアルゴンを含み、それぞれの分圧が、酸素１５〜３０％、アルゴン８５〜７０％であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前期曝露の時間が、１０〜４０秒であることを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化プラズマが、絶対値１．３３〜１３．３Ｐａ（１０〜１００ｍＴｏｒｒ）の範囲の真空下で、出力５０から３００Ｗのラジオ周波数によって発生することを特徴とする、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は潤滑性コーティング、特に医用注射デバイスのための潤滑性コーティング、該潤滑性コーティングを含む医用注射デバイス、および該潤滑性コーティングを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
容器内部で滑動係合するシーリングストッパを有する医用注射デバイスは、注射により患者に薬剤を送達するために広く用いられている。
【０００３】
そのような注射デバイスはシリンジ、カートリッジおよび自動注射器を含む。
【０００４】
医薬を投与するために多くの異なった型の注射デバイスが設計されてきた。注射デバイスは通常、注射すべき製品を入れることを意図した容器と、注射の際に容器内のストッパを動かしてそこから製品を放出することを意図したプランジャーロッドを含む。空のおよび充填済みの使い捨て注射デバイスがあるが、現在では充填済みデバイスがより便利かつ安全であるので好ましい。
【０００５】
そのような注射デバイスは、現在開発され、医薬市場に投入されている、一般に「バイオテク」薬剤とも称される新規で高価値な薬剤の容器として好適であろう。
【０００６】
これらのバイオテク薬剤には、たとえばタンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ等、ならびに感受性化合物等の生物学的成分が含まれ得る。
【０００７】
そのような薬剤に対する主要な制約はその環境に対する感受性であり、それゆえ注射デバイス中に長期間薬剤を保存する場合に薬剤の完全な状態を維持することができる好適な容器を見出すというニーズがある。
【０００８】
従来の注射デバイスにはガラスまたはプラスチック製の容器およびゴム製のストッパが含まれる。
【０００９】
容器内のストッパの潤滑性を改善するため、任意選択的に、容器の表面上および／またはストッパの表面上にコーティングを施すことができる。
【００１０】
しかし、ある場合には、容器との高度なかつ長期の相互作用のため、そのような注射デバイスは高価値な薬剤を長期間保存するには適切でないことが示された。
【００１１】
実際、時とともに薬剤のある種の劣化（凝集、変性、アンフォールディング等）が起こり、充填済みデバイスの市場からの撤退やそれによる薬品会社の大きな損失、ならびに劣化した医薬で患者が処置されるリスクがもたらされることが示された。
【００１２】
したがって、バイオテク薬剤と適合性のある医用容器、すなわち充填後の薬剤の変性および／または凝集を避けることができる容器を有する充填済み注射デバイスに対するニーズがある。
【００１３】
さらに、そのような充填済み注射デバイスは、良好な滑動特性を有すること、すなわち容器内でストッパを動かす滑動力が小さいことも必要である。
【００１４】
さらに、充填済み注射デバイスの表面にコーティングを施す場合には、医用デバイスの表面にコーティングを堆積する時から患者に薬剤を注射する時まで、コーティングの完全な状態を維持しなければならない。
【００１５】
これは、コーティングの剥離現象または破壊現象を避けるべきであることを意味する。
【００１６】
このことは、注射デバイスの滑動特性を向上させるために一般に用いられる潤滑性コーティングの場合に特にあてはまる。
【００１７】
最後に、薬剤の完全な状態、潤滑性コーティングの完全な状態および充填済みデバイスの滑動特性は経時的に維持される必要があり、すなわち少なくとも充填済み注射デバイスの保存可能期間の間、安定である必要がある。
【００１８】
特許文献１および特許文献２等のいくつかの文献には、注射デバイスの容器の表面に層を固定化するために架橋される潤滑性コーティングを用いることによって滑動特性を向上させた注射デバイスが記載されている。
【００１９】
しかし、そのような注射デバイスは、バイオテク薬剤および／またはワクチン等の感受性薬剤には必ずしも適合性がない。
【００２０】
さらに、これらの文献は、期間内に完全な状態を保持し、注射デバイス内に含まれる薬剤との顕著なまたは有害な相互作用を有さないコーティングを提供するという課題に対処していない。
【００２１】
特許文献３には良好な滑動特性を示し、容器の内表面上へのタンパク質の吸着が少ない潤滑された医用容器が記載されている。
【００２２】
しかし、この文献はワクチンおよび／またはバイオテク薬剤等の感受性薬剤と親和性のあるコーティングについては何ら開示していない。
【００２３】
実際、記載されたコーティングは高価値な薬剤とともに用いることを対象としていないので、吸着が避けられたとしても、薬剤のある程度の変性は起こり得る。
【００２４】
このことは、たとえば、ホスホリルコリン基を有するポリマーまたはポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）等の、この文献に記載された、いくつかのポリマーについてあてはまる。
【００２５】
さらに、この文献は経時的な、長い保存期間の後にその完全な状態を保持するコーティングについては、いかなる情報も開示していない。
【００２６】
しかし、充填済みシリンジについて保存の問題は極めて重要である。それは、注射デバイスに薬剤を充填する前だけでなく、注射デバイスに薬剤を導入した後でも、潤滑性コーティングは経時的に安定である必要があるからである。
【００２７】
最近、容器の内壁上またはストッパの表面上に存在するコーティングと薬剤との相互作用によって、容器に充填した後の医薬組成物中に粒子が出現し得ることが示された。
【００２８】
一般にはシリコーンまたはシリコーン誘導体が潤滑剤として用いられることが多く、これらが粒子発生の主な原因として特定されてきた。
【００２９】
実際、かなりの量の肉眼では見えない粒子（すなわち、大きさが０．１μｍ〜１００μｍの粒子）がタンパク質の凝集およびアンフォールディングを加速することが専門家によって観察されている。
【００３０】
さらに、シリコーン、タンパク質の凝集物、またはシリコーンとアンフォールドしたタンパク質および／または賦形剤との混合物からなる肉眼では見えない粒子が患者に有害である可能性がある。したがって、この大きさの範囲の粒子のレベルを注意深く制御することが推奨される。
【００３１】
この点に関しては、非特許文献１を参照することができる。
【００３２】
これらの勧告は、米国薬局方（ＵＳＰ３１＜７８８＞）および欧州薬局方（ＥＰ６＜２．９．１９＞）によって定義される最大承認粒子レベルに関する、より厳しい規準に言い換えられている。
【００３３】
これらの規準は製薬会社自体のみでなく、注射デバイスのメーカーにも重い負荷をかける。それは、容器から医薬組成物への粒子の放出が起こることがあり、それを避けるか、少なくとも大幅に低減させなければならないからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】米国特許第５３３８３１２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０２０１９１５号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１０６００３１号明細書
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】“Ｏｖｅｒｌｏｏｋｉｎｇ  Ｓｕｂｖｉｓｉｂｌｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：  Ｇａｐｓ  Ｔｈａｔ  Ｍａｙ  Ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｑｕａｌｉｔｙ”，  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｆ．  Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ９８，  Ｎｏ．  ４，  Ａｐｒｉｌ  ２００９．
【非特許文献２】Ｈ．  Ｈｉｌｌｂｏｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ｃｏｒｏｎａ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ”，  Ｐｏｌｙｍｅｒ，  Ｖｏｌ．  ３９，  Ｎｏ  １０，  ｐｐ．  １９９１−１９９８，  １９９８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
したがって、本発明の目標は、薬剤中の粒子レベルに関する薬局方の規準に合致するために、コートされた医用注射デバイスの内部に保存された感受性薬剤と長期にわたって良好な適合性を示す一方、医用注射デバイスの容器内におけるストッパの滑動に関して良好な性能を有し、経時的にその完全な状態を保持する潤滑性コーティングを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明の対象は医用注射デバイスのための潤滑性コーティングであって、順に
−  潤滑処理すべき容器の医用デバイス表面と接する底層であって、架橋および非架橋ポリ（ジメチルシロキサン）の混合物を含む底層と、
−  本質的に酸化ポリ（ジメチルシロキサン）からなり、本明細書に記載する飛行時間型二次イオン質量分光法によって測定される厚みが１０〜３０ｎｍである中間層と、
−  本質的に非架橋ポリ（ジメチルシロキサン）からなり、本明細書に記載するＸ線光電子分光法によって測定される厚みが多くとも２ｎｍである上層と、
を含む潤滑性コーティングである。
【００３８】
「本質的に〜からなる組成物」は、明示的に列挙した成分に加えて、少量の不純物等の、組成物の本質的な特徴に著しい影響を与えない他の成分のみを含んでもよい組成物を意味する。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、底層はゲルである。
【００４０】
前記コーティングのその他の有利な特徴は、単独にまたは組み合わせて、以下の通りである。
−  前記コーティングは９０〜４００ｎｍの厚みを有し、
−  底層の厚みは５８〜３８８ｎｍであり、
−  中間層（５１）の酸化ポリ（ジメチルシロキサン）の化学式は：
［ＳｉＯ（ＣＨ3）2-x（ＯＨ）x］n
であり、ここでｘは０．２から１．５の範囲であり、ｎは整数であり、
−  好ましくはｘ＝０．７５であり、
−  ｎの範囲は７０から１００であり、
−  中間層の厚みは１５〜２５ｎｍである。
【００４１】
本発明のもう１つの対象は、バレルとバレル内で滑動係合するストッパとを有する医用注射デバイスであって、バレルの内壁が上述の潤滑性コーティングによって少なくとも部分的に被覆されていることを特徴とする医用注射デバイスである。
【００４２】
バレル内におけるストッパの滑動力は有利には１〜８Ｎ、好ましくは３〜６Ｎであり、前記滑動力は本明細書に記載する方法で測定される。
【００４３】
バレルはガラス製であってよい。
【００４４】
一実施形態によれば、前記医用デバイスは内容積１ｍｌおよび直径６．３５ｍｍのシリンジからなる。
【００４５】
次に潤滑性コーティングの重量は０．１〜０．４ｍｇであってよい。
【００４６】
１０ｇ／Ｌのリン酸塩緩衝生理食塩水溶液および２．１３ｍｇ／Ｌのポリソルベート８０水溶液の混合物である注射溶液を満たし、０．２２μｍのフィルタで濾過した時に、デバイス内部に発生する粒子のレベルは、好ましくは本明細書に記載する光遮蔽法で測定した場合にコーティング１ｍｍ2あたり粒子数２．１１個未満、および／または本明細書に記載する流動顕微鏡法で測定した場合にコーティング１ｍｍ2あたり粒子数１０．５６個未満である。
【００４７】
本発明のもう１つの対象は、上述の潤滑性コーティングを製造する方法である。
【００４８】
前記方法は有利には以下のステップ、すなわち、
−  基材上にポリ（ジメチルシロキサン）の層を堆積するステップであって、本明細書に記載する反射率測定によって測定される前記層の厚みが９０〜４００ｎｍであるステップと、
−  前記ポリ（ジメチルシロキサン）の少なくとも一部を酸化し、架橋することによって前記潤滑性コーティングを形成するように、前記層を酸化プラズマに曝露するステップと、を含む。
【００４９】
この方法の有利な実施形態によれば、以下の条件：
−  堆積したポリ（ジメチルシロキサン）の粘度は２５℃で９×１０−４ｍ２／ｓ〜１．２×１０−３ｍ２／ｓ（９００〜１２００ｃＳｔ）、好ましくは１×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）であること、
−  前記酸化プラズマは酸素およびアルゴンを含む雰囲気で行なわれること、
−  前記酸化プラズマの雰囲気は酸素およびアルゴンを含み、それぞれの分圧は酸素１５〜３０％、アルゴン８５〜７０％であること、
−  曝露時間は１０〜４０秒であること、
−  酸化プラズマは絶対値１．３３〜１３．３Ｐａ（１０〜１００ｍＴｏｒｒ）の範囲の真空下で、出力５０から３００Ｗのラジオ周波数によって発生すること、
を単独または組み合わせで含む。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
本発明のその他の特徴および利点は、付属の図面に基づく以下の詳細な説明によって明確になる。
【図１】本発明の１つの一実施形態による医用注射デバイスの概略断面図である。
【図２】本発明の好ましい一実施形態による潤滑性コーティングの断面図である。
【図３Ａ】本発明の一実施形態による潤滑性コーティング（グラフ（ａ））についての、飛行時間型二次イオン質量分光法（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）を示す図である。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態によるポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）層（グラフ（ｂ））についての、飛行時間型二次イオン質量分光法（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）を示す図である。
【図４Ａ】手で引っ掻いた後のＰＤＭＳ層（画像（ａ））の光学顕微鏡画像を示す図である。
【図４Ｂ】手で引っ掻いた後の本発明の実施形態による潤滑性コーティング（画像（ｂ））の光学顕微鏡画像を示す図である。
【図５Ａ】光遮蔽法（ＨＩＡＣ）を説明する概念図である。
【図５Ｂ】光遮蔽法（ＨＩＡＣ）を説明する概念図である。
【図６Ａ】ミクロフローイメージング（商標）（ＭＦＩ（商標））法を説明する概念図である。
【図６Ｂ】ミクロフローイメージング（商標）（ＭＦＩ（商標））法を説明する概念図である。
【図７】本発明による潤滑性コーティングを有するシリンジ（ａ）およびＰＤＭＳ層を有するシリンジ（ｂ）についてＭＦＩ（商標）によって測定した粒子レベルを示す図である。
【図８】本発明による潤滑性コーティングを有するシリンジ（ａ）およびＰＤＭＳ層を有するシリンジ（ｂ）について、ＨＩＡＣで測定した粒子レベルを示す図である。
【図９】本発明による潤滑性コーティングを有するシリンジ（ａ）およびＰＤＭＳ層を有するシリンジ（ｂ）のバレル内におけるストッパの滑動力を示す図である。
【図１０】エージング１ヵ月の前および後（Ｔ０／Ｔ１）におけるストッパの滑動力の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
図１を参照して、本発明による医用注射デバイス１は、バレル２等の容器およびバレル２内で滑動係合するストッパ３を有する。
【００５２】
注射デバイスのバレル２は医療用途に適合する任意の種類のガラスまたはプラスチックで作られていてよい。
【００５３】
ストッパ３は任意の弾性材料、たとえばゴム、ブチルゴム、シリコーンゴムまたは混合物から作られていてよい。
【００５４】
ストッパ３は、たとえばシリンジのプランジャーロッドまたは注入ポンプのプランジャーロッドに接続されるように適合され、接続は任意の好適な接続手段、たとえばねじ部３１等によって行なわれる。
【００５５】
ストッパ３に対向するバレル２の先端部２０は、ニードルハブ、キャップまたはカテーテルに接続するようにルアー型であってよく、または針４を有してもよい。
【００５６】
本発明においては、バレル２の内壁２１は潤滑性コーティング５でコートされている。
【００５７】
この医用デバイスは、高価値の薬剤、すなわちワクチンまたはバイオテク薬剤であってよい医薬組成物６を含み得るシリンジ、カートリッジまたは自動注射器等の充填済み注射デバイスであってよい。
【００５８】
医用デバイスの内壁２１上に存在する潤滑性コーティング５は、図２に示すように表わすことができる。この図は、本発明の好ましい一実施形態による潤滑性コーティングの断面図を示す。
【００５９】
内壁２１は平面、曲面であってよく、または他の任意の形態でもよい。
【００６０】
潤滑性コーティング５は、バレル２の内壁２１と直接接触する底層５０、中間層５１および医用デバイス内に含まれる医薬組成物６と接触する上層５２を含む。
【００６１】
底層５０は一般にＰＤＭＳと称される架橋および非架橋のポリ（ジメチルシロキサン）の混合物を含む。
【００６２】
好ましくは、前記底層はゲル構造、すなわち架橋ポリ（ジメチルシロキサン）によって形成される三次元固体ネットワークを有し、該架橋ポリ（ジメチルシロキサン）は遊離の非架橋ポリ（ジメチルシロキサン）に対応する液相を保持している。
【００６３】
底層５０上で、中間層５１は本質的に酸化ポリ（ジメチルシロキサン）からなり、１０〜３０ｎｍの厚みを有する。
【００６４】
好ましくは、この酸化ＰＤＭＳは、ＰＤＭＳに関して酸素の比が高く、すなわちＰＤＭＳ中に存在する酸素の通常の比よりも約４．５％高く、かつ炭素の比が低い、すなわちＰＤＭＳ中に存在する炭素の通常の比よりも約４．５％低いという特徴がある。
【００６５】
好ましくは、中間層５１の化学式は有利には
［ＳｉＯ（ＣＨ3）2-x（ＯＨ）x］n
であり、ここでｘの範囲は０．２から１．５である。
【００６６】
好ましい一実施形態においては、ｘの範囲は０．６から１、またはより正確にはｘは０．７５に等しい。
【００６７】
さらに、医用デバイスの特定の形状および潤滑性コーティング中の成分の量が少ないことによって重合度ｎの測定は時には困難であるけれども、ｎ値は７０から１００と見積もられ、またはより正確にはｎは約８５であると見積もられる。
【００６８】
中間層５１上で、潤滑性コーティング５は、本質的にポリ（ジメチルシロキサン）からなり多くとも２ｎｍの厚みを有する上層５２を含む。
【００６９】
好ましくは、上層５２は架橋も酸化も示さず、その化学組成は実質的に純ＰＤＭＳと同様である。
【００７０】
したがって前記上層５２は医用デバイス中に含まれる医薬組成物６と接触している。
【００７１】
潤滑性コーティング５の厚み範囲は５０から１０００ｎｍであってよい。好ましい一実施形態によれば、潤滑性コーティング５の厚みは５０〜５００ｎｍである。
【００７２】
これらの異なった３層の特定の組成により、本発明による潤滑性コーティング５は医薬組成物６中に極めて低いレベルの粒子しか発生しない一方、極めて良好な機械的性能を維持している。
【００７３】
実際、粒子数とコーティング表面との間には直接的関係がある。それは、医薬組成物６と潤滑性コーティング５との相互作用によって粒子が発生し得るからである。
【００７４】
したがって、コーティングの表面が広くなれば、粒子の量は多くなることになるだろう。
【００７５】
本発明の一実施形態によるコーティングにおいては、医薬組成物中に存在する粒子のレベルは、ＨＩＡＣによって測定した場合には潤滑性コーティング表面１ｍｍ2あたり粒子数２．１１個未満、ＭＦＩ（商標）によって測定した場合には潤滑性コーティング表面１ｍｍ2あたり粒子数１０．５６個未満である。
【００７６】
図１に示すように、医用注射デバイスに医薬組成物を充填して保存条件下に保持した場合、経時的に異なった粒子が発生し得る。たとえば、医用デバイスの内壁上に存在するコーティングから医薬組成物中にシリコーン粒子Ａ（たとえば液滴）が放出され得る。
【００７７】
粒子は、医薬組成物中に存在する、あるいは医薬組成物とシリコーン粒子Ａおよび／または潤滑性コーティングとの相互作用によって形成された、凝集物または変性した薬剤（図１においてＢと称する）でもあり得る。
【００７８】
第３のカテゴリーの粒子（Ｃと称する）は、バレルの壁に沿ったストッパの機械的摩擦によって医薬溶液中に放出され得る。
【００７９】
本発明による潤滑性コーティング５においては、潤滑性コーティングによって発生する粒子のレベルは顕著に低減し、このことは、医薬組成物中に放出され得る、または注射デバイスの耐用期間の間に医薬組成物と接触する、肉眼では見えない粒子のレベルが低減することを示唆している。
【００８０】
結果として、シリコーン液滴の表面による吸着に起因する溶液中のタンパク質自体の凝集のリスク、ならびにバレルの表面におけるタンパク質の吸着のリスクは顕著に低減される。
【００８１】
したがって、容器の内面上に存在するコーティングとの潜在的相互作用による薬剤の凝集も変性も起こらないので、医用注射デバイス中に保存された医薬組成物は経時的に安定であり続ける。
【００８２】
さらに、医薬組成物中に放出されるシリコーン粒子は極めて少量であると思われるので、それらの粒子はタンパク質の凝集のモニタリングを妨害するバックグラウンドノイズを何ら発生させない。さらに、シリコーンまたは変性した薬剤から生成する粒子は生体に注入されたときに毒性を示すと考えられるので、本発明のコーティングは患者の汚染のリスクを最小化する。
【００８３】
本発明による医用容器の内壁上に施された潤滑性コーティングはまた、好ましい機械的特性を示す。たとえば、激しい動き（たとえば輸送中）において、および急激な温度変化において、コーティングの剥離または破壊は起こらない。実際、コーティングは容器の内壁に施した場合に安定なままであり、成分の放出は起こらない。
【００８４】
本発明の実施形態によるさらなる効果は、上記の技術的効果、すなわち良好な滑動特性および好ましい機械的特性が、長期、たとえば１２から２４ヵ月またはそれ以上に安定であり続けることである。
【００８５】
これは、医用容器が医薬組成物で満たされて様々な条件および場所に保存され、長距離を輸送され、長期保存の後、最後に医薬組成物を患者に注射するために用いられる場合に、特に重要である。
【００８６】
本発明の実施形態のもう１つの利点は、医用容器内にさらなる化学種が導入されないことである。というのは、単一の化学物質が、医学用途に既に用いられ、承認されていて、予測できない副作用のリスクが低い古典的なシリコーンオイルからなっているからである。
【００８７】
潤滑性コーティング表面１ｍｍ2あたりの粒子数で表わした場合、本発明の一実施形態によって発生する粒子のレベルはＨＩＡＣで測定すると粒子数２．１１個／ｍｍ2未満、ＭＦＩ（商標）で測定すると粒子数１０．５６個／ｍｍ2未満である。結果として、得られる医用注射デバイスは上記の要求、すなわちワクチンおよびバイオテク薬剤との高い適合性、良好な滑動性能、好ましい機械的特性、およびこれらの特性の長期（たとえば１２から２４ヵ月）にわたる維持、を満たしている。
【００８８】
本発明による潤滑性コーティングを有する容器内に存在する粒子の量を、純シリコーンオイルコーティングを有する同様の容器上に存在する粒子の量と比較すれば、上記の値はそれぞれ、ＨＩＡＣで測定した場合、少なくとも７０％、ＭＦＩ（商標）で測定した場合、少なくとも９０％の粒子の減少に対応する。
【００８９】
潤滑性コーティング５は、有利には医用注射デバイスの内壁２１の上にポリ（ジメチルシロキサン）の層を堆積させ、次いでこの層を酸化プラズマに曝すことによって生成される。
【００９０】
堆積は任意の好適な手法、たとえば噴霧、浸漬、スピンコート、その他により、医用注射デバイスの表面および種類または材料に応じて５０〜１０００ｎｍの層厚みを得るために実施することができる。
【００９１】
好ましい一実施形態によれば、堆積したＰＤＭＳの粘度は２５℃において９×１０−４ｍ２／ｓ〜１．２×１０−３ｍ２／ｓ［９００〜１２００センチストークス（ｃＳｔ）］、好ましくは１×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）である。
【００９２】
プラズマ処理は酸化雰囲気で行なわれる。
【００９３】
好ましい一実施形態によれば、雰囲気は１５から３０％の酸素と８５から７０％のアルゴンの混合物である。他に特定しない限り、プラズマ処理の雰囲気の組成は本明細書においてそれぞれの分圧として表現する。より好ましくは、雰囲気は２５％の酸素と７５％のアルゴンとからなる。
【００９４】
一般的に言えば、プラズマはコロナ放電、マイクロウェーブ、ラジオ周波数またはその他の任意の便利な方法等の様々な手法によって発生させることができる。しかし、本発明はラジオ周波数プラズマ処理、すなわち１０から２０ＭＨｚ、好ましくは１１から１４ＭＨｚの範囲の周波数で製造される。
【００９５】
プラズマを発生させるために印加する出力は５０〜３００Ｗ、好ましくは１００〜２５０Ｗである。
【００９６】
プラズマ処理は室温（すなわち２５℃）で、絶対値１．３３から１３．３Ｐａ（１０から１００ｍＴｏｒｒ）の範囲の真空下で行なう。
【００９７】
曝露時間は典型的には１０から４０秒である。
【００９８】
もちろん、上記のパラメータはプラズマリアクタの形状、潤滑性コーティングを有する医用デバイスの表面および容積、プラズマリアクタ内のデバイスの配置、潤滑性層の厚み、その他に依存する。
【００９９】
結果として、パラメータの僅かな変化が極めて異なったコーティングをもたらすことがあり、当業者は用いる装置ならびに処理すべきデバイスに応じて処理を最適化するためにプラズマ処理のパラメータを選択することができる。
【０１００】
１ｍｌ長ガラスシリンジのプラズマ処理
ガラスバレルを有する１ｍｌ長シリンジについての、プラズマ処理（以後、用語「１ｍｌ長プラズマ処理」によって指定する）の好ましい条件は、
−  プラズマの種類：１３．５６ＭＨｚのラジオ周波数出力源によって駆動される容量結合プラズマ；
−  処理時間：３０秒；
−  出力：２００Ｗ；
−  圧力：８Ｐａ（０．０６Ｔｏｒｒ）
−  雰囲気：それぞれ１５／７５ｓｓｃｍの酸素およびアルゴン。
【０１０１】
この処理を重量０．４ｍｇの潤滑性コーティングを含むシリンジに適用する。
【０１０２】
潤滑性コーティングの構造
酸化プラズマは医用注射デバイスの表面に堆積したポリ（ジメチルシロキサン）の少なくとも一部を酸化し、架橋する効果を有し、それにより本発明による潤滑性コーティングが形成される。
【０１０３】
プラズマ処理は潤滑性コーティングの厚みを実質的に変更しないので、堆積するＰＤＭＳ層の厚みは、潤滑性コーティングの必要な厚みに応じて選択される。
【０１０４】
ＰＤＭＳ層に対する酸化プラズマの効果は非特許文献２に一部記述されている。
【０１０５】
ＰＤＭＳを含む厚み１．６ｍｍのフィルムを基材上に形成し、２０分から２００時間の間、１．５Ｗまたは２．６Ｗのコロナ放電に供した。
【０１０６】
得られるフィルムは厚み８から１０ｎｍのシリカ様層の形態の酸化表面を有しており、フィルムの疎水性が低減されたことが示された。
【０１０７】
しかし、暫くすると疎水性の回復が観察された。
【０１０８】
実際、この文献に説明されているように、酸化層の下に存在するいくらかの非架橋ＰＤＭＳが、この酸化層が脆いことによる酸化層中のひびや割れ目を通してフィルムの表面に向かって移動することが可能であった。
【０１０９】
本発明の実施形態による潤滑性コーティングはＨｉｌｌｂｏｒｇらによって作成されたフィルムよりもずっと薄く、プラズマ処理の条件は彼らのコロナ放電とは実質的に異なるにも関わらず、同様の現象は酸化された中間層５１の上の非架橋ＰＤＭＳからなる上層５２の存在を説明していると考えられる。
【０１１０】
上層５２の厚みは処理時間によって変化し得る。
【０１１１】
実際、この厚みは酸化プラズマへの曝露の直後は実質的にゼロであり、時とともに増大して約２ｎｍの厚みに達する。
【０１１２】
底層５０、中間層５１および上層５２の組成および構造を、いくつかの手法を用いて詳細に検討した。
【０１１３】
上層および中間層の組成
上層および中間層のケイ素、酸素および炭素の組成を、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。
【０１１４】
この実験にはＳｕｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＳＳＸ−１００電子分光計を用い、Ｓｉ（２ｐ）、Ｏ（１ｓ）およびＣ（１ｓ）の幅、面積および結合エネルギーを用いた。
【０１１５】
種々の分析深さを得るために試料を傾け、種々の深さ、すなわち表面からそれぞれ約２、５および１０ｎｍにおける分析を可能にするため、３つの角度（１０、３５および６０°）を用いた。
【０１１６】
試料は以下に説明するようにして作製した。
【０１１７】
何らかのコーティングを堆積させる前にそれぞれのガラスバレルからガラスの小試料（約０．４×０．４ｃｍ）を切り出した。試料を水洗して埃を除き、乾燥した。次いで清潔な試料を接着テープで再び組み立ててもとのバレルを作製した。
【０１１８】
次いで第１の組のバレルを本発明による潤滑性コーティング５でコートした。すなわち１週間保存の前に、これらのバレルを０．２５ｍｇのシリコーンＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製ＰＤＭＳ  １×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）でシリコーン化し、次いで、周波数１３．５６ＭＨｚ、出力２００Ｗ、真空度１．３３Ｐａ（１０ｍＴｏｒｒ）および曝露時間３０秒のプラズマ処理に供した。
【０１１９】
第２の組のバレルは０．２５ｍｇのシリコーンＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製ＰＤＭＳ  １×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）によるシリコーン化のみを行なった。
【０１２０】
その後、予め切断した試料を分解して、個別に分析した。
【０１２１】
【表１】
0006010222.tif 000002
【０１２２】
上表は、種々の試料に存在するＰＤＭＳ、潤滑性コーティング５の上層５２および中間層５１の化学組成および酸化比、すなわち酸素と炭素の比（％Ｏ／％Ｃ）の結果を示す。
【０１２３】
上層５２をその最大深さ、すなわち上表面から（すなわち医薬組成物６から）２ｎｍで分析し、ＰＤＭＳ中に存在する酸素の含率と実質的に同様の酸素含率、すなわち２２．６％および酸化比０．５を得た。上層５２の化学組成および酸化比がＰＤＭＳの組成および酸化比に近いか同様であることは有利である。それは、この上層がストッパ３と直接接触しており、良好な機械的性能および滑動性能を達成するために重要な役割を果たしているからである。
【０１２４】
実際、ＰＤＭＳは粘性率が低く、良好な滑動性能を有する良好な潤滑剤であることが知られている。
【０１２５】
上表面から５ｎｍおよび１０ｎｍの２つの異なった深さで分析した中間層５１の解析により、この層５１が少なくとも部分的に酸化されていることが示される。これは顕著に高い酸素含率、すなわち２８．６％（これはＰＤＭＳより約４．７５％高い）および少なくとも０．６の酸化比を示す。
【０１２６】
処理された試料の表面における遊離のＰＤＭＳ鎖の存在は、酸化層５１が多孔質で、それにより底層５０から表面への未反応シリコーン鎖の拡散または移動が可能であることを示す。
【０１２７】
これは、以下に示す接触角測定と一致している。
【０１２８】
さらに、この分析によれば、中間層５１の酸化比は０．６〜５、好ましくは０．８〜２、またはより正確には１．４であることが分かった。
【０１２９】
さらに、中間層５１の平均的な化学式は有利には下記の通りである。
【０１３０】
［ＳｉＯ（ＣＨ3）2-x（ＯＨ）x］n
ここでｘは０．２から１．５の範囲である。
【０１３１】
好ましい実施形態においては、ｘは０．６から１の範囲、またはより正確にはｘは０．７５に等しい。
【０１３２】
さらに、医用デバイスの特定の形状および潤滑性コーティング中の成分の量が少ないことによって、重合度ｎの測定が時には困難でありうるけれども、このｎ値は７０から１００と推定され、またはより正確にはｎは約８５であると推定される。
【０１３３】
この中間層５１は医薬組成物中の粒子の発生を制限するための重要な役割を果たしている。
【０１３４】
実際、この中間層は医薬組成物と、遊離のＰＤＭＳから本質的になる底層との間の直接の相互作用を防止する脆いバリアとして作用する。
【０１３５】
したがって、遊離のＰＤＭＳは医薬組成物中に大量に拡散することができない。
【０１３６】
遊離のＰＤＭＳの限られた量のみがこの中間層を通って移動して薄い上層５２を形成することができる。
【０１３７】
次いで、この上層５２は分子間結合によって中間層５１と強固に結合したままであり、大量の粒子を発生しない。
【０１３８】
さらに、この中間層５１が潤滑性コーティングの剛性に実質的に寄与するので、機械的特性が向上する。
【０１３９】
この酸化層はガラス様構造を有するので、潤滑性コーティング表面の疎水性も限定されており、それゆえバイオテク薬剤およびワクチンとの適合性が向上する。
【０１４０】
最後に、この脆い中間層はコートされたバレルの内部のストッパの動きによって容易に変形することができ、それにより滑動特性を保持するための十分な潤滑が可能になる。
【０１４１】
中間層の厚み
酸化中間層の厚みをＴＯＦ−ＳＩＭＳ手法によって測定した。この手法においてはイオンビームによって表面を浸食し、浸食プロセスの間に発生した二次イオンを分析する。潤滑性コーティング５によってコートした試料またはＰＤＭＳによってコートした試料について、１ｍｌ長ガラスシリンジのバレル上の異なった位置においてＴＯＦ−ＳＩＭＳプロファイルを実施した。
【０１４２】
２５ｋＶのＢｉ3分析源を５００ＶのＣｓアブレーション源とともに用い、分析チャンバー内の圧を５×１０-9Ｔｏｒｒ未満とした。
【０１４３】
分析はコーティングの表面からガラスバレルの厚み方向に行なった。
【０１４４】
この目的のため、以下のようにして試料を作製した。
【０１４５】
何らかのコーティングを堆積させる前にそれぞれのガラスバレルからガラスの小試料（約０．４×０．４ｃｍ）を切り出した。試料を水洗して埃を除き、乾燥した。次いで清潔な試料を接着テープで再び組み立ててもとのバレルを作製した。
【０１４６】
次いで第１の組のバレルを本発明による潤滑性コーティングでコートした。すなわち、１週間保存の前に、これらのバレルを０．２５ｍｇのシリコーンＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製ＰＤＭＳ  １×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）でシリコーン化し、次いで周波数１３．５６ＭＨｚ、出力２００Ｗ、真空度１．３３Ｐａ（１０ｍＴｏｒｒ）および曝露時間３０秒のプラズマ処理に供した。
【０１４７】
第２の組のバレルは０．２５ｍｇのシリコーンＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製ＰＤＭＳ  １×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）によるシリコーン化のみを行なった。
【０１４８】
その後、予め切断した試料を分解して、個別に分析した。
【０１４９】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ法により浸食時間の関数としての二次イオンの量が分かるので、浸食時間とコーティング厚みとを相関させるために較正を実現した。この目的のため、１×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）のＰＤＭＳ層の浸食時間と潤滑性コーティング５の浸食時間は実質的に同様であるとの仮説を立てた。
【０１５０】
ガラス表面上にスピンコーティングによって堆積させたＰＤＭＳ層を用いて較正試料を実施した。
【０１５１】
この較正試料の層厚みを偏光解析法で測定し、層全体の浸食時間をＴＯＦ  ＳＩＭＳで測定した。浸食時間４３．２秒がＰＤＭＳ１０ｎｍに等価であることが見出された。
【０１５２】
図３に、潤滑性コーティング５（グラフ（ａ））およびＰＤＭＳ層（グラフ（ｂ））について行なったＴＯＦ  ＳＩＭＳ測定の結果を示す。この図３は、層の厚み（医薬溶液６と接触する上表面からバレル内壁２１と接触する底表面まで）による二次イオンＳｉＯ2-およびＯ2-の強度を表わす。
【０１５３】
グラフ（ａ）において、ＳｉＯ2-およびＯ2-について５ｎｍ付近に最大値を有するピークが見られる。これは中間層が高度に酸化されていることを意味する。これとは異なり、ＰＤＭＳ層に対応するグラフ（ｂ）においては同じ二次イオンについてピークは見られない。
【０１５４】
これらのデータによれば、中間層５１の厚みは１０〜３０ｎｍ、好ましくは１５〜２５ｎｍであると結論できる。薄い中間層（１０ｎｍ未満）では医薬溶液中への粒子の発生が顕著には防止できない一方、厚い層（３０ｎｍ超）はその機械的特性を失い、滑動性能が悪くなることを示す可能性があるので、これらの値は重要である。
【０１５５】
潤滑性コーティングの厚み
本発明による潤滑性コーティングの厚みを、ＲａｐＩＤ装置［すなわち、シリコン層探索装置（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｌａｙｅｒ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）］を取り付けた反射計を用いて測定し、ＰＤＭＳ層と比較した。
【０１５６】
測定に先立ち、未コート（すなわち、シリコーンを全く含まない）のガラスバレルについて、バレル長さ全てを対象とする装置の較正が必要であった。
【０１５７】
１ｍｌ長未コートガラスバレルにＰＤＭＳ層または本発明によるコーティングのいずれかのコーティングをそれぞれ堆積させた。厚みを比較し、発生した粒子のレベル、機械的性能および機械的特性と相関させた。
【０１５８】
このシリンジについてこれらの要求を満たすためには、５０〜５００ｎｍ、より正確には９０〜４００ｎｍの層厚みが最適であることが分かった。
【０１５９】
この実施形態においては、潤滑性コーティングの平均厚みは１５０ｎｍであることが分かった。
【０１６０】
最後に、コーティングの厚みはコーティングを作製している間に変化しないことが示された。
【０１６１】
潤滑性コーティング表面の濡れ性
表面の濡れ性を、ゴニオメータおよび注射用水（ＷＦＩ）を用いて検討した。
【０１６２】
潤滑性コーティングの疎水特性の経時変化を解析するため、本発明による潤滑性コーティングについて、室温で３日および７日間保存した後で水接触角を測定した。
【０１６３】
下表に、この実験によって得られた水接触角の値を、１×１０−３ｍ２／ｓ（１０００ｃＳｔ）  ＰＤＭＳ層について得られた値と比較してまとめた。
【０１６４】
【表２】
0006010222.tif 000003
【０１６５】
表の第１行はＰＤＭＳについて１００〜１１０°の極めて高い水接触角を示し、これはこのシリコーンオイルが極めて疎水性であることを示している。
【０１６６】
製造および短期間（この実験では３日）の保存の後、潤滑性コーティング５は極めて低い水接触角の値を示した。これはその表面が極めて親水性であることを意味する。
【０１６７】
より長い保存期間（処理から７日）の後、水接触角の増大が観察され、これは潤滑性コーティング５の表面の疎水性が回復したことに対応する。それゆえ、少量のＰＤＭＳがゲル化した底層５０から多孔質の中間層５１を通って流れることができ、それにより上層５２を形成すると推定される。
【０１６８】
結果として、短い保存期間（約１週間）の後、上述の潤滑性コーティング５が確かに形成されて適度に親水性の表面を提供し、それによりタンパク質等のバイオテク薬剤との相互作用が低減され、ひいては凝集および変性現象が制限される。
【０１６９】
底層のゲル構造
底層５０のゲル構造を、潤滑性コーティングに引っ掻き傷を形成し、得られる潤滑性コーティングの挙動を倍率２０倍の光学顕微鏡によって観察することによって示した。
【０１７０】
図４に、ＰＤＭＳ層を手で引っ掻いて得られた画像（写真（ａ））および本発明による潤滑性コーティングを手で引っ掻いて得られた画像（写真（ｂ））を示す。両方の層は同一の厚みを有する。
【０１７１】
写真（ａ）においては、標準のＰＤＭＳ層は粘稠な液体構造を有し、これにより層が自然に再配置されて引っ掻き傷が消失するため、引っ掻き傷は目に見えなかった。
【０１７２】
対照的に、潤滑性コーティング５に付けられた引っ掻き傷（写真（ｂ）において矢印で示す）は経時的に目に見えるままであった。このことは、潤滑性コーティング５がそのゲル底層５０の存在のために安定で硬いコーティングであることを示している。
【０１７３】
製造プロセスの間に追加の成分を添加していないので、このゲル底層５０は、固体の架橋ＰＤＭＳおよび液体のＰＤＭＳから作られたネットワークとして分析することができる。
【０１７４】
上層５２および中間層５１の全体的な厚みは多くとも３２ｎｍであるが、１ｍｌ長シリンジのコーティングの最適な全厚みは少なくとも９０ｎｍである。
【０１７５】
底層５０の厚みは全厚みと上層および中間層の厚みとの差から推測される。
【０１７６】
したがって底層５０の厚みは少なくとも５８ｎｍで、３８８ｎｍまでであり、この層はコーティングの中でも、より厚い層である。
【０１７７】
ゲルネットワーク中の液体ＰＤＭＳは上層５２の形成を可能にし、それにより十分な滑動特性を提供する。
【０１７８】
底層５０も、液体ＰＤＭＳの大部分を固体ゲルネットワーク中に閉じ込めることによって、シリコーン粒子の医薬組成物６中への放出を防止する。
【０１７９】
さらに、この底層５０はバレル２の内壁２１と直接接触しており、したがって機械的特性のために重要である。
【０１８０】
実際、そのゲル構造は、輸送中の激しい動きまたは急激な温度変化の際に起こり得る潤滑性コーティングの剥離、すなわち内壁表面からの脱離、ならびに脆い中間層の破壊を防止する。
【０１８１】
粒子の測定（ＨｉＡｃおよびＭＦＩ（商標））
本発明の実施形態による潤滑性コーティングの利点は、医用注射デバイス１に含まれる溶液中の粒子レベルの測定、および後に述べるバレル２内におけるストッパ３の滑動力の測定によっても示された。
【０１８２】
潤滑性コーティング５によって発生する粒子のレベルを測定するため、本発明によるコーティング５を有するシリンジ１に溶液を満たし、この溶液中に放出された粒子のレベルを測定した。
【０１８３】
この溶液は１０ｇ／Ｌのリン酸塩緩衝生理食塩液および２．１３ｍｇ／Ｌのポリソルベート  ８０（たとえばＴｗｅｅｎ（商標）８０）の混合物であり、０．２２ミクロンのフィルタ（たとえばＳｔｅｒｉｃｕｐ（商標）フィルタ）で濾過した。
【０１８４】
リン酸塩緩衝生理食塩液はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から参照番号Ｐ４４１７として購入した。脱イオン水２００ｍｌに１錠を溶解することによって２５℃でｐＨ７．４の、０．０１Ｍ緩衝リン酸塩、０．００２７Ｍ塩化カリウムおよび０．１３７Ｍ塩化ナトリウム、の緩衝液を得た。
【０１８５】
２時間保存した後、溶液を種々の１ｍｌ長ガラスバレルに導入した。
【０１８６】
いったんバレルを閉じれば、満たしたシリンジを粒子レベルの測定まで４８時間振盪した。
【０１８７】
検出し定量すべき粒子の大きさに応じて異なった方法および装置を用いることができる。
【０１８８】
この場合には、分析すべき粒子の大きさは１μｍから１００μｍ、好ましくは１μｍ〜１０μｍである。これらは通常光学デバイスによって検出され、１００μｍを超える大きさを有して目視可能ないわゆる「肉眼で見える粒子」とは異なり、「肉眼で見えない粒子」と呼ばれる。
【０１８９】
これらの肉眼で見えない粒子サイズに対して最も好適な計数方法は、光遮蔽（ＬＯ）法またはミクロフローイメージング（ＭＦＩ（商標））法であり、これらの技術の両方について以下に詳細に述べる。
【０１９０】
光遮蔽法は非経口溶液、すなわち生体に注射される溶液中に存在する、肉眼で見えない粒子を検出し測定するために日常的に用いられている。
【０１９１】
図５Ｂに示すように、粒子Ｐが測定ゾーンＭＺを矢印の方向に通過すると、これは光ビーム（たとえば波長６８０ｎｍのレーザダイオード等の光源Ｌによって発生）を遮蔽し（影Ｓ）、それにより検出器Ｄにおける信号強度が変化する。この信号の変化は次に、既知の直径を有するポリスチレン球を用いて作成した較正曲線に基づいて等価の球状粒子の直径に換算される。
【０１９２】
この手法に基づくデバイスは、たとえばＨａｃｈ  Ｌａｎｇｅ社によってＨＩＡＣというブランドで販売されている。
【０１９３】
このような光遮蔽デバイスの利点は、使用が容易で自動化され、速いということである。このようなデバイスで測定される粒子サイズの範囲は典型的には２〜４００μｍである。
【０１９４】
正確性を得るためには、デバイスは大量の溶液、たとえば３ｍｌを超える溶液とともに用いなければならず、これは小サイズのシリンジの容積よりも大きい。このことは、１から３ｍｌの容器は１個ずつ分析できないことを示唆している。
【０１９５】
したがって、図５Ａに示すように、いくつかの医用容器１（図には１つのみ示す）から中間の大きさの容器６０（たとえばビーカー）の中に液を流し込まなければならず、次いでこの中間容器６０の内容物を光遮蔽デバイスで分析する。分析を実施するため、ＨＩＡＣ装置を最初に注射用水（ＷＦＩ）とイソプロパノールの混合物（比５０／５０）で、次いでＷＦＩで洗浄した。大きさ１０μｍの粒子の濃度を粒子数１個／ｍｌ未満に低減させるため、用いる全てのガラス容器もＷＦＩで洗浄した。
【０１９６】
次いで、医用容器から流し込んだ上述の溶液について、薬局方の規準を適用した。すなわち、医用容器のノズルを通して中間容器６０の中に溶液を排出するため、ストッパをバレル内の先端方向に動かした。
【０１９７】
本発明による試料の分析は少なくとも３ｍｌを用いて４回行なった。すなわち、最初の１回は洗浄のために用いて廃棄し、残り３回は測定のために用いた。次いで注射用水３ｍｌを洗浄のために用いた。
【０１９８】
１ｍｌ医用容器の場合は、分析に必要な量を得るため、数個のデバイスを共通の受器６０の中に流し込んだ。
【０１９９】
粒子測定のために用いた第２の手法はミクロフローイメージング（商標）（ＭＦＩ（商標））である。これは、流れの中の粒子の画像を捕捉することによって操作される流動顕微鏡法である。たとえば、Ｂｒｉｇｈｔｗｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社によって市販されている装置ＭＦＩ（商標）ＤＰＡ４２００を用いることができる。
【０２００】
図６Ｂに示すように、分析すべき溶液は容器からポンプで送られてフローセルＦＣを通り、ここで光Ｌが照射される。
【０２０１】
カメラＣは既知のフレーム速度および種々の倍率設定点で、フローセルＦＣの小領域ＭＺの数枚の写真を取得する。
【０２０２】
それぞれの写真は較正されたバックグラウンドと自動的に比較され、ピクセルコントラストの差が粒子Ｐを表わす。
【０２０３】
次いで検出された粒子はデジタルイメージ化され、補助的な特性（大きさ、形状等）が得られる。
【０２０４】
粒子イメージングであるので、このデバイスの利点は気泡とシリコーン油滴が区別できることである。さらに、粒径分布を解析し、測定した任意のパラメータを用いて部分母集団を分離するために、数、大きさ、透明度および形状パラメータ等の粒子データベースを構築することも可能である。
【０２０５】
測定される粒径範囲は典型的には１〜１００μｍである。
【０２０６】
操作プロトコルは下記の通りであった。
【０２０７】
最初に、測定の正確性を保証するためにフローセルの完全性を確認した。
【０２０８】
次いで、ＷＦＩを用いて行なったブランク操作により、フローセルおよびチューブの清浄度を制御した（粒子数は１００個／ｍｌ未満でなければならない）。
【０２０９】
較正のために、認定されたビーズ（たとえば粒径５または１０μｍ、粒子濃度３０００個／ｍｌ）を用いる操作を実施することもできる。
【０２１０】
本発明による試料の測定分析は、０．５ｍｌの操作の間に０．２ｍｌによる洗浄をはさんで行なった。
【０２１１】
光遮蔽法によって実施した分析プロトコルと異なり、この場合には１ｍｌシリンジを単独で分析した。
【０２１２】
実際、図６Ａに示すように、分析すべきそれぞれのシリンジのストッパ３を取り外して、装置に導入すべき溶液０．５ｍｌをシリンジバレル２から取り出した。
【０２１３】
それぞれの分析の間に洗浄ステップを実施した。測定の正確さのためにはこのステップは重要である。
【０２１４】
図７に、本発明の実施形態による潤滑性コーティングによってコートし、上で定義した「１ｍｌ長プラズマ処理」によって得た１ｍｌ長シリンジ（値（ａ））、及びＰＤＭＳでシリコーン化した１ｍｌ長シリンジ（値（ｂ））、についての流動顕微鏡法によって測定した粒子レベルを示す。  ＰＤＭＳ層について得られたこの値（ｂ）は粒子数約８００００個／ｍｌであった。
【０２１５】
対照的に、潤滑性コーティング５について得られた値（ａ）は粒子数４８００個／ｍｌ未満であり、これは１４分の１未満であった。
【０２１６】
言い換えると、本発明による潤滑性コーティング５によって発生する粒子のレベルは、ＭＦＩ（商標）で測定すると、ＰＤＭＳコーティングによって発生する粒子のレベルの約６％である。
【０２１７】
同様に、図８は本発明の実施形態に従って潤滑性コーティング５によってコートし、上で定義した「１ｍｌ長プラズマ処理」によって得た１ｍｌ長ガラスシリンジ（値（ａ））、およびＰＤＭＳでコートしたシリンジ（値（ｂ））、についてのＨＩＡＣによって測定した粒子レベルを示す。
【０２１８】
本発明によるコーティングの平均粒子レベルは粒子数１５００個／ｍｌ（値（ａ））で、ＰＤＭＳコーティングで得られた粒子数８５００個／ｍｌに比べて極めて少なく、より正確には約７１分の１である。
【０２１９】
言い換えると、本発明による潤滑性コーティング５によって発生する粒子のレベルは、ＨＩＡＣで測定すると、ＰＤＭＳコーティングによって発生する粒子のレベルの約１７％である。
【０２２０】
粒子はコーティングの表面から発生するので、粒子の値は単位表面積あたりの粒子数、すなわち粒子数／ｍｍ2で表わすことができる。この場合には、潤滑性コーティング５から発生する粒子のレベルは、ＨＩＡＣ光遮蔽法によって測定した場合にはコーティング１ｍｍ2あたり粒子数２．１１個未満、流動顕微鏡法によって測定した場合にはコーティング１ｍｍ2あたり粒子数１０．５６個未満である。
【０２２１】
ＨＩＡＣとＭＦＩ（商標）によって測定した粒子レベルの相違は、この２つの装置によって測定される粒子の大きさの相違によって説明される。ＨＩＡＣ装置は２から４００μｍの範囲の粒径を測定するのに対し、ＭＦＩ（商標）は１から１００μｍの範囲の粒径を測定する。さらに、ＰＤＭＳコーティングによっては小粒径の粒子が数多く発生するのに対し、大粒径の粒子の発生数は少ない。
【０２２２】
結果として、ＰＤＭＳコーティングに対して潤滑性コーティング５によって得られる粒子レベルの低減は、より小径の粒子を考慮すればするほど、ＭＦＩ（商標）手法における粒子レベルの低減よりも、ますます顕著になる。
【０２２３】
結論として、このコーティングはＰＤＭＳコーティングと比べて、ＨＩＡＣとＭＦＩ（商標）の両方の場合に、粒子レベルに関して極めて大きな改良を示す。これにより、医用容器に保存した高価値の薬剤の安定性を実質的に増大させる一方、患者にとっての毒性を低減することが可能になる。実際、保存された医薬組成物中への粒子放出のレベルが低い潤滑性コーティングは、この組成物の変性および劣化を防止する。
【０２２４】
バレル内におけるストッパの滑動力
潤滑処理されたバレルへのストッパの滑動力を評価するため、Ｄａｉｋｙｏ社製のＦｌｕｏｔｅｃ（登録商標）ストッパによって閉鎖した空の１ｍｌ長ガラスシリンジを、容器内におけるストッパの滑動を誘起するため、牽引−圧縮台（Ｌｌｏｙｄ社製ＬＲＸ  Ｐｌｕｓ）に接続した。
【０２２５】
前記台は予備負荷なしに３８０ｍｍ／分の速度で圧縮するために用いた。用いた対照は同程度の厚みのＰＤＭＳコーティングで潤滑処理した同様のシリンジであった。
【０２２６】
図９に、本発明の実施形態に従って潤滑性コーティングで潤滑処理され、上で定義した「１ｍｌ長プラズマ処理」によって得たバレル（ａ）、およびＰＤＭＳコーティングによって潤滑処理されたバレル（ｂ）の内部におけるストッパの滑動力を示す。
【０２２７】
このグラフは、潤滑性コーティングを有するシリンジバレル内におけるストッパの滑動力が、ＰＤＭＳコーティングを有するシリンジバレル内におけるストッパの滑動力より約３Ｎ大きいことを示している。
【０２２８】
しかし、平均滑動力は約５Ｎで、８Ｎ未満にとどまっており、これはシリンジ用途には適当な範囲である。
【０２２９】
より正確には、潤滑性コーティング５によって潤滑処理したシリンジについて得られた滑動力は３から６Ｎの範囲であった。
【０２３０】
したがって、本発明による潤滑性コーティング５は医薬組成物への粒子レベルが少なく、ワクチンおよびバイオテク薬剤との適合性が極めて良好で、良好な機械的特性を有し、しかも許容できる滑動力を保持している。
【０２３１】
次に、コーティングの経時的挙動を見評価するため、本発明による潤滑性コーティングで潤滑処理し、上で定義した「１ｍｌ長プラズマ処理」によって得られた１ｍｌ長シリンジについて、製造直後および４０℃、相対湿度７５％で１ヵ月保存後に、滑動力の測定を行なった。
【０２３２】
並行して、１ヵ月の期間の間に剥離または破壊が起こらなかったことを保証するため、目視チェックを行なった。
【０２３３】
この実験の結果は図１０で見ることができ、ここでは１ヵ月保存後の滑動力「Ｔ１」（左側）は、保存期間なしに測定した滑動力「Ｔ０」（右側」）と本質的に同様である。
【０２３４】
したがってこの実験から、潤滑性コーティングの特定の組成物が経時的にその利点を維持することができると結論することができ、これは充填済み医用容器の分野において特に興味深い。
【０２３５】
実際、充填済み医用容器は医療従事者によって使用される前に薬局、倉庫または病院に１２から２４ヵ月の期間またはそれ以上保存されるので、本発明による潤滑性コーティングは保存期間によらず一定レベルの滑動を保証する。
【０２３６】
最後に、潤滑性コーティング５は、広範な毒性試験が行なわれ、現在医療用に承認されている古典的なＰＤＭＳシリコーンオイルに基づいているので、予測できない副作用のリスクが低いことに注目されたい。
【０２３７】
図面を参照して本発明の具体的な実施形態を述べたが、当業者であれば本発明の範囲および精神から逸脱することなく、これらの実施形態を改変および変更することができる。したがって、上記の詳細な説明は、限定のためというよりも説明のためであることを意図している。本発明は添付した特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲に含まれる本発明に対する全ての変更は、その範囲に包含されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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