(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｄの化合物：
【化１】
0006010118.tif 000034
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ３）、２−（１，３−ジオキソラニル）、または２−（１，３−ジオキサニル）から選択され、
Ｒ３は、任意選択で置換されている脂肪族基である）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ｃの化合物：
【化２】
0006010118.tif 000035
（式中、
ｎは０〜４であり、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ３）、２−（１，３−ジオキソラニル）、または２−（１，３−ジオキサニル）から選択され、
Ｒ３は、任意選択で置換されている脂肪族基であり、
ＬＧはハロゲンである）
の溶液を準備するステップ、
（ｂ）前記溶液を超音波処理するステップ、および
（ｃ）前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と超音波処理下で反応させて、式Ｄの化合物を形成するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記反応を、０〜２５℃または室温で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＬＧが臭素またはヨウ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキルリチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アリールアルデヒドがピペロナールまたは任意選択で置換されているピペロナールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｃの化合物とアリールアルデヒドの溶液が、エーテル類または炭化水素溶媒から選択される非極性、非プロトン性溶媒中で調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＰＧが２−（１，３−ジオキソラニル）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）前記式Ｄの化合物を、式Ｅの化合物：
【化３】
0006010118.tif 000036
（式中、各Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である）
と、式Ｆの化合物：
【化４】
0006010118.tif 000037
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である）
を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
各Ｒ３がエチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＧが２−（１，３−ジオキソラニル）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｄの化合物および前記式Ｅの化合物を、酢酸中で加熱する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｄの化合物および前記式Ｅの化合物を、約１２０℃から約１４０℃まで加熱する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物Ｆを金属水素化物と反応させて、式ＩＩＩの化合物：
【化５】
0006010118.tif 000038
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は任意選択で、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する）
を形成するステップ
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
金属水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩの化合物を、式Ｖのピラノース：
【化６】
0006010118.tif 000039
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、水素、Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、
各Ｒ７は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である）
と、式ＩＶの化合物：
【化７】
0006010118.tif 000040
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに効率的な条件下で、反応させるステップ
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法によって得られる式ＩＶの化合物を、アルカリおよび溶媒と反応させて、式（Ｉ）のクレイスタンチンＡを形成するステップを含む、クレイスタンチンＡの製造方法。
【化８】
0006010118.tif 000041
【請求項１７】
前記アルカリが炭酸カリウムであり、溶媒がメタノールである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クレイスタンチンＡ、その誘導体、およびそれへの中間体を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クレイスタンチンＡ（Ｉ）は、熱帯植物のＣｌｅｉｓｔａｎｔｈｕｓ  ｃｏｌｌｉｎｕｓから単離されるジフィリングリコシドである。
【化１】
0006010118.tif 000002
【０００３】
クレイスタンチンＡは、抗癌能を持つジフィリングリコシドである。クレイスタンチンＡは、ＤＮＡ合成および癌細胞分裂を阻害することによって、また癌細胞をアポトーシスに追いやることによって増殖を阻止することが分かっている。クレイスタンチンＡは、これらの性質によって、癌治療の投薬計画に役に立つ有望な薬剤となっている。クレイスタンチンＡを単離する慣用法は、Ｃｌｅｉｓｔａｎｔｈｕｓ  ｃｏｌｌｉｎｕｓの乾燥した葉を石油エーテルで処理して脱脂パウダーを得、次いで、これをアセトンで抽出し、ベンゼンおよびクロロホルムで処理して黒色の残渣を得るステップを含む。次いで、アセトンで再結晶化した後に純粋なクレイスタンチンＡを単離する。このような方法は非常に長くかかり、グラム規模の量には十分でないため、下記ジフィリン（ＩＩ）のグリコシル化で終了する合成手順が開発されている。
【化２】
0006010118.tif 000003
【０００４】
したがって、ジフィリン（ＩＩ）は、クレイスタンチンＡの合成に際して主要な中間体である。ジフィリンおよびクレイスタンチンＡの合成は、特許文献１に報告されており、その全体を参照によって本明細書に援用する。このジフィリンの合成は、市販の出発原料からわずか５つの直線的ステップで完成するが、非常に低い温度を必要とする金属化ステップを含む。このような温度は、小さな実験室規模では容易に実行できるが、危険な試薬の使用および長い反応時間を要することから工業規模では大きな問題となっている。さらに、このような条件は、化合物を製造できる規模を制限し、最終的に有効医薬成分（ＡＰＩ）の生産経費が増えてしまう。そのため、よりロバストで、短時間かつ商業的に実現可能な、ジフィリン、その類似体、およびその中間体の合成の必要性が依然として残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１０／０８９７７８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Charlton et al “Hindered Rotation in Arylnaphthalene Lignans” J. Org. Chem. 1996, 61(10), 3452-3457
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、一態様では、本発明は、短時間で常温にて実行できるジフィリンの中間体化合物の合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、式Ｄの化合物：
【化３】
0006010118.tif 000004
を合成する方法であって、
（ａ）式Ｃの化合物：
【化４】
0006010118.tif 000005
の溶液を準備するステップ、
（ｂ）前記溶液を超音波処理するステップ、および
（ｃ）前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と超音波処理下で反応させて、式Ｄの化合物を形成するステップを含む方法を提供する。式ＤおよびＣの化合物は以下、本明細書中で詳細に説明する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、短時間で常温で実行できる、ジフィリン（ＩＩ）またはその誘導体を合成する方法を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記式ＩＩＩの化合物：
【化５】
0006010118.tif 000006
を合成する方法であって、
（ａ）式Ｄの化合物を、式Ｅの化合物：
【化６】
0006010118.tif 000007
と、式Ｆの化合物：
【化７】
0006010118.tif 000008
を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ、および
（ｂ）前記化合物Ｆを、金属水素化物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００１１】
式Ｅ、ＦおよびＩＩＩの各化合物は、以下、本明細書中で詳細に説明する。
【００１２】
一実施形態では、前記中間体化合物Ｆは、ジメチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシナフタレン−２，３−ジカルボキシレートであり、前記ジメチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシナフタレン−２，３−ジカルボキシレートの、水素化アルミニウムリチウムによる還元はジフィリン（ＩＩ）をもたらす。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、クレイスタンチンＡのアセテート誘導体を製造するための改善された合成する方法を提供する。
【００１４】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化８】
0006010118.tif 000009
を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物：
【化９】
0006010118.tif 000010
を準備するステップ、および
（ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を、式Ｖのピラノース：
【化１０】
0006010118.tif 000011
と、式ＩＶの化合物を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの各化合物は、以下、本明細書中で詳細に説明する。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は、短時間で実行でき、常温で金属化ステップを実行する、クレイスタンチンＡを製造する改善された方法を提供する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、クレイスタンチンＡ（Ｉ）：
【化１１】
0006010118.tif 000012
を製造する方法であって、
式ＩＶの化合物：
【化１２】
0006010118.tif 000013
を、クレイスタンチンＡ（Ｉ）を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。特定の一実施形態では、効率的な条件は、式ＩＶの化合物をアルカリおよび溶媒で処理して、式Ｉの化合物を形成することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般の態様では、本発明は、クレイスタンチンＡ、その誘導体、およびその中間体を合成する方法を提供する。クレイスタンチンＡは、ジフィリングリコシドであり、その合成の主なステップの１つは、中間体ジフィリンのグリコシル化である。ジフィリンの合成の主要な一ステップは、アリールリチウムとアリールアルデヒドとの反応から形成されるアリールリチウムアニオンの縮合である。このようなアリールリチウムアニオンは、ハロゲン化アリールをリチウム試薬で処理することによって生じるリチウム−ハロゲン交換によって容易にその場（in situ）で生成される。リチウム試薬は、感湿性および／または自然発火性であり、非常に低い温度で反応させる必要がある。その上、リチウム試薬の反応性が、部分的にその高い求核性に起因しているため、不要な副反応を起こしやすい。このような副反応は、ハロゲン化アリールへのアルキルリチウムのＳＮＡｒ付加を含み、結果として所望のアリールリチウムアニオンではなく、アルキル化アリール種が生じる。アルキル化アリール種は、リチウム−ハロゲン交換に伴う副生成物大半を占め、出発原料を使えなくしてしまう。このような副生成物の生成は最初の合成のステップでは許容され得るが、後段階の中間体が使用不能な物質に変換される、合成のより後の段階では特に望ましくない。したがって、リチウム試薬の使用に伴う危険および副反応の可能性の両方を最小限にするために、低温が必要となる。上で考察した通り、このような温度は、小規模では問題にならないように思われるが、大規模な商業規模では、低温に達しさせ、維持し、かつ／または制御することは非常に困難であり、そのためこのような反応を非効率かつ高価にしてしまう。
【００１８】
驚くべきことに、このような縮合を高温で実施できることがわかった。その上、このような高温で行う縮合は副反応が少ない。したがって、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化１３】
0006010118.tif 000014
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合または任意選択で置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は任意選択で、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する）
またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００１９】
特に、本発明は、このような化合物を製造するのに有用な合成中間体を製造する方法を提供する。
【００２０】
ある実施形態では、本発明の化合物は、一般に、以下に説明するスキームＩ：
スキームＩ
【化１４】
0006010118.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、ＰＧ、およびＬＧのそれぞれは本明細書中の実施形態で定義され、説明される通りである）に従って製造される。
【００２１】
一態様では、本発明は、上のスキームＩに示すステップによる式Ｄの化合物ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（フェニル）メタノールを製造する方法を提供する。ステップＳ−１で、脱離基ＬＧが中間体Ａに組み込まれ、中間体Ｂが形成される。当業者であれば、様々な脱離基が、提供される方法で好適に使用されることを認識するであろう。本明細書において「脱離基」という用語は、追加される所望の化学的部分によって容易に置き換えられる化学的部分を指す。好適な脱離基は、当業者によく知られており、好適に選択することができる。このような脱離基はハロゲンを含む。ある実施形態では、ＬＧは臭素である。いくつかの実施形態では、ＬＧはヨウ素である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜５炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜４炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜３炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜２炭化水素鎖であり、Ｌの片方または両方のメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは任意選択で置換されている二価Ｃ１〜２炭化水素鎖であり、Ｌの１つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられている。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは−Ｏ−である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒは水素である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、ＲはＣ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、ＲはＣ１〜５脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、ＲはＣ１〜４脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、ＲはＣ１〜３脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒはプロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、ＲはＣ１〜２脂肪族から選択される任意選択で置換されている基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｒは任意選択で置換されているメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは共有結合であり、Ｒは−ＣＨ３である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｒであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒは−ＣＨ３である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、中間体Ａは、
【化１５】
0006010118.tif 000016
から選択される。
【００３４】
ステップＳ−１のいくつかの実施形態では、このようなＬＧは、求電子芳香族置換反応を介して組み込むことができる。Ｓ−１のいくつかの実施形態では、ハロゲンＬＧは、求電子芳香族置換反応を介して、中間体Ａに組み込まれる。いくつかのこのようなＳ−１の実施形態では、中間体Ｂの化合物は、中間体ＡとＸ２を反応させることによって製造される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣｌ２、Ｂｒ２またはＩ２である。Ｓ−１のいくつかの実施形態では、中間体Ｂの化合物は、酸の存在下で中間体ＡとＸ２を反応させることによって製造される。ステップＳ−１での使用に好適な酸は、これらに限定されないが、塩酸などの鉱酸、および酢酸などの有機酸を含む。ステップＳ−１のいくつかの実施形態では、中間体Ａを、酢酸の存在下で、Ｘ２で処理する。ある実施形態では、臭素および酢酸の存在下での、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの求電子芳香族置換反応は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドをもたらす。
【００３５】
ステップＳ−２で、アリールアルデヒドは、保護基ＰＧに変換される。中間体ＣのＰＧは、好適なカルボニル保護基である。好適なカルボニル保護基は、当業者によく知られており、そのような当業者は好適に選択することができる。好適なカルボニル保護基は、これらに限定されないが、環状アセタールおよびジアルキルアセタール、モノチオアセタールまたはチオアセタールを含む。環状アセタールは、１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサンを含む。環状チオアセタールは、１，３−ジチアンおよび１，３−ジチオランを含む。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、中間体ＣのＰＧ部分は、１，３−ジオキソラニル部分である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、中間体ＣのＰＧ部分は、１，３−ジオキサニル部分である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、中間体ＣのＰＧ部分は、１，３−ジチオラニル部分である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、中間体ＣのＰＧ部分は、１，３−ジチアニル部分である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、ＰＧ部分は、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、ＰＧ部分は、−ＣＨ（ＳＣＨ３）２である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、ＰＧ部分は、−ＣＨ（ＯＣ２Ｈ５）２である。ステップＳ−２のいくつかの実施形態では、ＰＧ部分は、−ＣＨ（ＯＣ３Ｈ７）２である。ある実施形態では、本発明は、ベンズアルデヒドＢをエチレングリコールまたはその均等物で処理することによって、中間体Ｃを製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ベンズアルデヒドＢを、触媒量の酸およびエチレングリコールまたはその均等物で処理することによって、中間体Ｃを製造する方法を提供する。エチレングリコールおよびアルデヒドの縮合を触媒する好適な酸は、塩酸などの鉱酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。ある実施形態では、触媒ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドおよびエチレングリコールの縮合は、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソランをもたらす。当業者であれば、中間体Ａの中のアルデヒド部分の酸化状態を改変して、式Ａの他の出発原料が利用可能となりうることを理解するであろう。たとえば、いくつかの実施形態では、適切に置換された安息香酸は、求電子芳香族置換反応条件を受け、中間体Ｂの安息香酸類似体を生成する。次いで安息香酸部分は、たとえばオルトエステルとして保護されて、ステップＳ−３でアリールリチウム形成を可能にする。次いで、ステップＳ−４の前またはその間に、オルトエステルＰＧは、脱保護される、かつ／またはアルデヒドまたはアルデヒド酸化状態に変換される。
【００３６】
ステップＳ−３で、中間体Ｃのアリール環は、アルキルリチウムで金属化されて、アリールリチウムアニオンをその場で形成する。本発明で使用するのに好適なアルキルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。いくつかの実施形態では、式Ｃのアリール環は、ｎ−ブチルリチウムで処理される。
【００３７】
中間体Ｃをアルキルリチウムで処理して形成されるアリールアニオンを、アリールアルデヒドと反応させて中間体Ｄを形成する。いくつかの実施形態では、アリールアルデヒドは、任意選択で置換されているピペロナールである。上で考察されるように、このような求核付加は、低温、たとえば−７０℃で一般に行われる。通常、このような低温で行う反応は、所望の温度に達するまで３時間以上かかる。反応が−７０℃などの標的温度に達すると、反応温度を、求電子剤を、または求電子剤にゆっくり添加することによって注意深く維持しなければいけない。
【００３８】
約−６０℃から約−８０℃の温度は、一般に、固体二酸化炭素（たとえば、ドライアイス）または液体窒素を使用することによって達成される。これらの試薬は両方とも小規模で危険であり、大規模ではその危険が増幅されるだけである。たとえば、ドライアイスおよび液体窒素は両方とも、未保護の皮膚を即座に凍結または火傷させ、凍傷を引き起こす。さらに、ドライアイスは室温で容易に昇華し、空気中に二酸化炭素ガスを放出し、狭い場所において酸素を置き換える。同様に、液体窒素は室温未満で蒸発し、空気中で酸素を置き換えうる。したがって、ドライアイスおよび液体窒素は両方とも、換気の悪い場所で用いる場合、窒息の恐れがある。さらに、二酸化炭素および窒素は両方とも無臭、無色かつ無味であり、なんの感覚または事前の警告なしに対象を窒息させる恐れがある。
【００３９】
約−６０℃から約−８０℃の温度で、ステップＳ−３などの求核付加反応は、少なくとも８〜９時間以上の反応時間が規模によっては必要となることがある。容量が大きい場合には、より長い冷却時間が必要となるからである。さらに、容量が大きい場合の温度は維持と制御がより困難である。このような温度を維持するのが困難なため、副反応がよく起こり、不純物の率が高くなってしまう。このような不純物は、生成物の単離を困難にし、全体の収率を低くさせてしまう一因となる。
【００４０】
超音波処理は、音響エネルギー（すなわち、超音波）の印加による試料中の粒子の撹拌である。驚くべきことに、アリールリチウムアニオンのアリールアルデヒドへの求核付加に超音波処理を利用すると、より純粋な反応プロフィールが得られることがわかった。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、中間体Ｄの化合物を製造する方法を提供する。本方法は、アリールリチウムアニオンのアリールアルデヒドへの求核付加反応を含み、求核付加反応は超音波処理下で行う。さらに驚くべきことに、このような求核付加反応は室温で行うことができ、これにより反応時間を減らし、ドライアイスおよび／または液体窒素の使用に伴う危険を取り除くことができることが分かった。その上、超音波処理中に形成される不純物は最小量であり、そのため反応の選択性の改善が実証された。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、アリールアニオンのアリールアルデヒドへの求核付加を含む、中間体Ｄを製造する方法を提供し、前記求核付加は、室温で、超音波処理下で行われる。ある実施形態では、（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４，５−ジメトキシフェニル）リチウムアニオンのピペロナールへの求核付加は、（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールをもたらし、前記求核付加は、スキームＩＩのように、室温で、超音波処理下で行われる。
スキームＩＩ：
【化１６】
0006010118.tif 000017
【００４１】
いくつかの実施形態では、このような超音波処理による反応は、１〜３時間以内で完了する。さらに、超音波処理の利用は、環境にやさしく、温度制御に関係する廃棄物（ガス状排出物および／または廃溶媒など）を生成しない。
【００４２】
ステップＳ−４で、中間体Ｄを、イソベンゾフラン部分にその場で変換し、それを次いで、ジカルボキシルアセチレン中間体Ｅと付加環化反応させて、中間体Ｆを得る。たとえば非特許文献１を参照されたい。ステップＳ−４のいくつかの実施形態では、付加環化反応はディールス・アルダー反応である。
【００４３】
当業者であれば、イソベンゾフラン中間体の形成を可能にするために、ステップＳ−４などの付加環化反応がＰＧ（すなわち、アルデヒド）の除去または脱マスキングを必要とすることを認識するであろう。中間体ＤのＰＧ部分を除去する好適な条件は当技術分野でよく知られている。ステップＳ−４のいくつかの実施形態では、中間体Ｄは、酸で処理される。ステップＳ−４のＰＧを除去するのに好適な酸は、有機酸および鉱酸を含む。いくつかの実施形態では、中間体Ｄは有機酸で処理される。このようないくつかの実施形態では、中間体Ｄは酢酸で処理される。いくつかの実施形態では、中間体Ｄは鉱酸で処理される。このようないくつかの実施形態では、中間体Ｄは塩酸で処理される。したがって、いくつかの実施形態では、酢酸の存在下でのイソベンゾフランおよびジカルボキシルアセチレン部分Ｅの付加環化は、アルキル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシナフタレン−２，３−ジカルボキシレートＦをもたらす。
【００４４】
いくつかの実施形態では、中間体Ｄを酸で処理し、加熱してイソベンゾフランをその場で生成させる。当業者であれば、様々な酸が、酸に感受性のアセタール基を脱保護するのに有用であることを認識するであろう。このようないくつかの実施形態では、中間体Ｄを鉱酸で処理して加熱する。いくつかの実施形態では、中間体Ｄを有機酸で処理して加熱する。いくつかの実施形態では、ステップＳ−４のディールス・アルダー反応に、有機酸の存在下で、少なくとも１００℃の温度まで熱を与える。いくつかの実施形態では、ステップＳ−４のディールス・アルダー反応に、酢酸の存在下で、少なくとも１００℃の温度まで熱を与える。いくつかの実施形態では、ステップＳ−４のディールス・アルダー反応に、酢酸の存在下で、少なくとも１２０℃の温度まで熱を与える。いくつかの実施形態では、ステップＳ−４のディールス・アルダー反応に、酢酸の存在下で、少なくとも１４０℃の温度まで熱を与える。
【００４５】
いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜５脂肪族である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜３脂肪族である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、任意選択で置換されているプロピル基である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２脂肪族である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、任意選択で置換されているエチル基である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、任意選択で置換されているメチル基である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、中間体Ｅの各Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４６】
ある実施形態では、酢酸の存在下、１４０℃での、５−（５，６−ジメトキシイソベンゾフラン−１−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびアセチレンジカルボン酸ジエチルのディールス・アルダー反応は、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジメチルをもたらす。
【００４７】
ステップＳ−５で、ナフチレンジカルボキシレートＦを金属水素化物で処理して、中間体ＩＩＩのラクトン部分の縮合−環化を行う。当業者であれば、中間体Ｆのヒドロキシル基が、金属の６員環の配位を通して還元の選択性を制御して、近位カルボン酸エステルの還元に誘導することを認識するであろう。中間体Ｆの選択された還元に役に立つ好適な金属水素化物は、ホウ化水素、ボランおよびアルミニウム水素化物を含む。ステップＳ−５のいくつかの実施形態では、金属水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛およびボランから選択される。ある実施形態では、水素化アルミニウムリチウムによる１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの還元は、ジフィリン（ＩＩ）をもたらす。
【００４８】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化１７】
0006010118.tif 000018
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、水素、Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
各Ｒ６は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である）
またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物：
【化１８】
0006010118.tif 000019
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、上で定義され、本明細書に記載されている通りである）
を準備するステップ、および
（ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を、式Ｖのピラノース：
【化１９】
0006010118.tif 000020
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立に、水素、Ｒ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
各Ｒ６は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基または好適なヒドロキシル保護基である）
と、式ＩＶの化合物を効率的に形成する条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【００４９】
式Ｖの化合物の合成は、参照によりその全体を本明細書に援用する特許文献１に記載されている。
【００５０】
一実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物を形成させる条件は塩基を含む。当業者であれば、様々な塩基が、上のステップ（ｂ）での使用に好適であることを認識するであろう。好適な塩基には、水酸化物などの無機または鉱塩基、ならびにアルキルアミンおよびアルコキシドなどの有機塩基が含まれる。いくつかの実施形態では、水酸化ナトリウムの存在下で、式ＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させる。このようないくつかの実施形態では、水酸化ナトリウムは水溶性である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、水酸化ナトリウムの２モル水溶液の存在下で、式Ｖの化合物と反応させる。
【００５１】
当業者であれば、式ＩＩＩの化合物が、水酸化ナトリウム水溶液に不溶であることを認識するであろう。当業者であれば、上のステップ（ｂ）での水酸化ナトリウム水溶液の使用に相間移動試薬を必要とすることをさらに認識するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、上のステップ（ｂ）で１種または複数の相間移動試薬を用いる。好適な相間移動試薬には、テトラブチルアンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、水酸化ナトリウム水溶液および臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、式Ｖの化合物と反応させる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化２０】
0006010118.tif 000021
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成する）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ｆの化合物：
【化２１】
0006010118.tif 000022
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌ１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ３は、任意選択で置換されている脂肪族である）
を準備するステップ、および
（ｂ）前記化合物Ｆを金属水素化物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成するステップ
を含む方法を提供する。
【００５３】
上に記載の通り、上のステップ（ｂ）での使用に好適な金属水素化物には、アルミニウム水素化物、ホウ化水素およびボランが含まれる。いくつかの実施形態では、金属水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛およびボランから選択される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）で使用する金属水素化物は、水素化アルミニウムリチウムである。当業者であれば、２モル当量の水素化物が、ナフタレン環のヒドロキシル基に近位のカルボキシレート（「近位カルボキシレート」）の還元を行うにあたって必要であることを認識するであろう。当業者であれば、多くの金属水素化物試薬が、式Ｆの化合物に移動させることができる水素化物を２個以上持つことをさらに認識するであろう。したがって、いくつかの実施形態では、近位カルボキシレートを完全に還元するために必要とするのは、２モル当量未満の金属水素化物試薬である。
【００５４】
当業者であれば、式Ｆの化合物を、金属水素化物などの塩基で処理すると、ヒドロキシル基が即座に脱プロトン化されるであろうことも理解されるだろう。したがって、上記ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、式Ｆの化合物を、少なくとも２モル当量の金属水素化物で処理して、式ＩＩＩの化合物がもたらされる。上のステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、式Ｆの化合物を、少なくとも２モル当量の水素化アルミニウムリチウムで処理し、この場合、第１当量の金属水素化物は、ヒドロキシル基の脱プロトン化によって消費され、第２当量は近位カルボキシレートを還元させるのに有効である。当業者であれば、金属水素化物などの反応性試薬が、非極性、非プロトン性溶媒の使用を必要とすることを認識するであろう。上のステップ（ｂ）で使用する好適な非極性、非プロトン性溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＭＴＢＥなどのエーテル、ならびにヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒が含まれる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ステップＳ−５は、約−１０℃から約０℃の温度範囲で行われる。いくつかの実施形態では、ステップＳ−５は、室温で行われる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｆの化合物：
【化２２】
0006010118.tif 000023
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ３は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ｄの化合物：
【化２３】
0006010118.tif 000024
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ３）、２−（１，３−ジオキソラニル）または２−（１，３−ジオキサニル）である）
を準備するステップ、
（ｂ）前記式Ｄの化合物を、式Ｅの化合物：
【化２４】
0006010118.tif 000025
（式中、各Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である）
と、式Ｆの化合物を形成するのに有効な条件下で、反応させるステップ
を含む方法を提供する。
【００５７】
上記の通り、式Ｄの化合物および式Ｅの化合物の反応は、環化反応である。特に、このような反応は、ディールス・アルダー反応である。上にさらに記載したように、当業者であれば、ディールス・アルダー反応のジエン成分がイソベンゾフランであり、式Ｄの化合物からその場で生成されることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、式Ｄの化合物からイソベンゾフランをその場で生成するのに有効な条件は、酸の存在下で式Ｄの化合物を加熱することを含む。当業者であれば、様々な酸が、このような反応を促進させる、かつ／または容易にするのに有用であることを認識するであろう。好適な酸には、これらに限定されないが、酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。いくつかの実施形態では、式Ｄの化合物は酢酸で処理される。
【００５８】
当業者であれば、上記のディールス・アルダー反応などの反応が、約１００℃から約２００℃の温度範囲で行われることを認識されよう。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、約１００℃の温度で酢酸を使用して行う。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、約１２０℃の温度で酢酸を使用して行う。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、約１４０℃の温度で酢酸を使用して行う。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、少なくとも１４０℃の温度で酢酸を使用して行う。
【００５９】
当業者であれば、上のステップ（ｃ）で使用するのに好適な溶媒は、沸点が１００℃以上のものを含むことを理解するであろう。本発明で役立つ好適な溶媒には、酢酸などの極性、プロトン性溶媒および高沸点のアルコール、ベンゼンおよびその誘導体（たとえば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドならびにジグリムが挙げられる。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、酢酸中で行われる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、好適な溶媒には、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、およびヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、１種または複数の試薬が好適な溶媒として働くことができる。ある実施形態では、本発明は、式Ｄの化合物：
【００６１】
【化２５】
0006010118.tif 000026
（式中、
ｍは０〜３であり、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ８）２、−ＣＨ（ＳＲ８）２、２−（１，３−ジオキソラニル）、２−（１，３−ジオキサニル）、２−（１，３−ジチオラニル）または２−（１，３−ジチアニル）から選択され、
Ｒ８は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基である）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ｃの化合物：
【化２６】
0006010118.tif 000027
（式中、
ｎは０〜４であり、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ８）２、−ＣＨ（ＳＲ８）２、２−（１，３−ジオキソラニル）、２−（１，３−ジオキサニル）、２−（１，３−ジチオラニル）または２−（１，３−ジチアニル）から選択され、Ｒ８は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族基であり、
ＬＧはハロゲンである）
の溶液を準備するステップ、
（ｂ）前記溶液を超音波処理するステップ、および
（ｃ）前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と、超音波処理下で、反応させて、式Ｄの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００６２】
上記の通り、アリールリチウムアニオンを形成する、式Ｃのハロゲン化アリールとアルキルリチウム試薬との反応は、一般に、望ましくない副反応を回避するために低温度で行う。このような温度は、通常、−６５℃から約−８０℃である。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、−６５℃より高い温度で行う。いくつかの実施形態では、上の超音波処理下のステップ（ｃ）は、約０℃から約２５℃の範囲以内の温度で行う。いくつかの実施形態では、上のステップ（ｃ）は、室温で、たとえば約２５℃から約３５℃で、超音波処理下で行う。
【００６３】
上記の通り、好適なアルキルリチウム試薬には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｄの化合物を製造する方法であって、（ａ）式Ｃの化合物の溶液を準備するステップ、（ｂ）前記溶液を超音波処理するステップ、および（ｃ）前記溶液を、アリールアルデヒド溶液およびアルキルリチウム試薬と反応させて、式Ｄの化合物を形成するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、アリールアルデヒドは、ピペロナールである。
【００６５】
当業者であれば、このような反応が、非極性、非プロトン性溶媒の使用を必要とすることを理解するであろう。好適な非極性、非プロトン性溶媒には、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテルまたはヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒が挙げられる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｃの化合物：
【化２７】
0006010118.tif 000028
（式中、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＰＧは、−ＣＨ（ＯＲ８）２、−ＣＨ（ＳＲ８）２、２−（１，３−ジオキソラニル）、２−（１，３−ジオキサニル）、２−（１，３−ジチオラニル）または２−（１，３−ジチアニル）から選択され、Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族であり、
ＬＧはハロゲンである）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：
【化２８】
0006010118.tif 000029
（式中、
ｎは０〜４であり、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＬＧはハロゲンである）
を準備するステップ、および
（ｂ）前記式Ｂの化合物をアルコールと反応させて、式Ｃの化合物を生成するステップであって、アルコールは、ＨＯＲ８、エチレングリコール、ＨＳＲ８、１，３−プロパンジオール、１，２−エタンジチオールまたは１，３−プロパンジチオールから選択され、
Ｒ８はＣ１〜６脂肪族である、ステップ
を含む方法を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、上のステップ（ｂ）は、触媒量の酸を使用して行う。好適な触媒酸は、塩酸などの鉱酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）は、ｐ−トルエンスルホン酸を使用して行う。
【００６８】
いくつかの実施形態では、上のステップ（ｂ）は、メタノールまたはエタノールを使用して行う。したがって、いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、メタノールまたはエタノールと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは、それぞれ、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２または−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、エチレングリコールと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは−２−（１，３−ジオキソラニル）である。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、１，３−プロパンジオールと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは−２−（１，３−ジオキサニル）である。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、ＣＨ３ＳＨと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは−ＣＨ（ＳＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、ＣＨ３ＣＨ２ＳＨと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは−ＣＨ（ＳＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、１，２−エタンジチオールと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは１，３−ジチオラニルである。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物は、１，３−プロパンジチオールと反応して、式Ｃの化合物をもたらし、この場合、ＰＧは１，３−ジチアニルである。
【００７０】
好適な溶媒または溶媒混合物は、溶媒が反応成分を可溶化するように、かつ／または反応の進行を容易にするように選択される。好適な溶媒には、ハロゲン化炭化水素溶媒（たとえば、クロロホルムまたは塩化メチレン）、ベンゼンおよびその誘導体（たとえば、トルエン、キシレン）、エーテル（たとえば、ＭＴＢＥ、テトラヒドロフランおよびジオキサン）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの極性、非プロトン性溶媒である。
【００７１】
一実施形態によれば、上のステップ（ｂ）のアルコールは、反応溶媒として働く。エチレングリコールまたは１，３−プロパンジオールを溶媒として使用する場合、当業者であれば、反応混合物が、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどの非混和性有機溶媒中に注がれることを理解するであろう。次いで非混和性有機層を水で洗浄し、過剰のアルコールを除去する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、触媒酸の存在下での式Ｂの化合物とアルコールの反応に熱を加える。いくつかの実施形態に際して、反応混合物を還流する。いくつかの実施形態では、ステップＳ−２に、約９０℃から約９５℃まで熱を加える。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物：
【化２９】
0006010118.tif 000030
（式中、
ｎは、０〜４であり、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｌ−Ｒから選択され、
各Ｌは、独立に、共有結合、または任意選択で置換されている二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、Ｌの１つもしくは２つのメチレン単位は、任意選択で、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、
各Ｒは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和炭素環、８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員単環式飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは芳香族複素環から選択される任意選択で置換されている基である、あるいは：
同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員飽和、部分不飽和または芳香族環を形成し、
ＬＧはハロゲンである）
を製造する方法であって、
（ａ）式Ａの化合物：
【化３０】
0006010118.tif 000031
を準備するステップ、および
（ｂ）前記式Ａの化合物を、ジハロゲンと反応させて、式Ｂの化合物を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を、塩素ガス、臭素またはヨウ素と反応させる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を、臭素と反応させる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を、臭化水素酸と反応させる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）を極性、プロトン性溶媒中で行う。好適な極性、プロトン性溶媒には、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、有機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸）および水が挙げられる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を酢酸に溶解し、臭素で処理する。
【００７５】
当業者であれば、状況によっては、求電子芳香族置換反応は、昇温を必要とすることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物を酢酸に溶解し、室温で、臭素で処理する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、クレイスタンチンＡ（Ｉ）：
【化３１】
0006010118.tif 000032
を製造する方法であって、
式ＩＶの化合物：
【化３２】
0006010118.tif 000033
を、クレイスタンチンＡ（Ｉ）を形成するのに有効な条件下で、反応させるステップ
を含む、方法を提供する。特定の一実施形態では、有効な条件とは、式ＩＶの化合物をアルカリおよび溶媒で処理して、式Ｉの化合物を形成することを含む。当業者であれば、多くのアルカリおよび溶媒が、この反応に使用できることをさらに認識するであろう。好ましい実施形態では、アルカリは、カルボン酸カリウムであり、溶媒はメタノールである。
【００７７】
本発明は、クレイスタンチンＡ、その誘導体およびそこまでの中間体を製造する改善された方法を提供する。本方法は短時間で実行することができ、金属化ステップを通常の温度で実行する。金属化ステップを１〜３時間のより短時間の中で実行する、好ましくは金属化ステップを０．５〜１時間内で実行する。これにより全体の合成方法の時間が短縮され、効率的になる。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００７９】
（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールの合成−基本手順
温度計の鞘、水コンデンサおよび滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器中に入れた。乾燥テトラヒドロフランおよび２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ）−１，３−ジオキソランをフラスコに入れた。反応物を、室温で超音波処理した。テトラヒドロフランに溶解したピペロナールを、ゆっくり滴下漏斗に通して入れた。ｎ−ブチルリチウムを同時に反応物に入れた。反応を室温で１５分間維持し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了したら、水を添加して反応混合物を撹拌した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。メタノールを粘着性残渣に添加し、フラスコを引っかき結晶化を開始させた。固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下の５０℃のオーブン中で乾燥させた。単離した生成物が３６．９％の収率で得られた。
【００８０】
［比較例１Ａ］
（既知の方法に従って実施する）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
火力乾燥した四口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（式ＶＩＩ、１．０ｇ、０．９９３４モル）および無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（５．３ｍＬ、０．００５モル）を−７８℃で撹拌しながら滴下し、１５分間撹拌した。別の火力乾燥したフラスコにピペロナール（０．５１７ｇ、１．００３４モル）および乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を入れた。ピペロナール溶液を３０分間反応混合物にカニューレ挿入して、添加後、反応混合物をゆっくり室温まで暖め、さらに２．５時間撹拌した。すべての臭素化合物が消費されたことをＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応を止め、酢酸エチルで抽出（３ｘ２０ｍＬ）した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して収率８０％の粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ・ゲル６０〜１２０（カラム・クロマトグラフ・グレード）で充填した長さ２メートル、直径２．５ｃｍのカラムを用いたカラム・クロマトグラフィーによって精製した。最後に、カラムをＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５０：５０）で溶出し、純粋な生成物（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールを３０％の収率で得た。要した合計時間は、約７時間だった。
【００８１】
化合物（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの詳細なＮＭＲ情報は以下の通りであった。
【００８２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.14 (s, 1H), 6.90-6.78(m,4H), 6.11(s,1H),5.96(s,2H),5.90(s,1H),4.19(t,2H,J=6.6Hz), 
4.16(t,2H,J=6.8Hz),4.02(s,3H),3.81(s,3H,3.17(s, 1H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ=149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
【００８３】
［実施例１］
（本発明に従って実行する）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ）−１，３−ジオキサラン（５ｍｇ、０．０１７ｍｏｌ）を入れた。前記反応物を２５℃の温度で超音波処理した。予め１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール（３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を、滴下漏斗によって添加し、同時にｎ−ブチルリチウム（２０ｇ、０．３１２５ｍｏｌ）を、室温で、４５分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、ＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応をモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出（２ｘ３０ｍＬ）した。反応の完了後、２０ｍＬの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。２．３ｇの固形物を単離し、５０℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を３７．５５％の収率で得た。化合物（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの詳細なＮＭＲ情報は以下の通りであった。
【００８４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.14 (s, 1H), 6.90-6.78(m,4H), 6.11(s,1H),5.96(s,2H),5.90(s,1H),4.19(t,2H,J=6.6Hz), 4.16(t,2H,J=6.8Hz),4.02(s,3H),3.81(s,3H,3.17(s, 1H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
【００８５】
［実施例２］
（本発明に従って実行する）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ）−１，３−ジオキサラン（５ｍｇ、０．０１７２ｍｏｌ）を入れた。前記反応物を２５℃の温度で超音波処理した。予め１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール（２．５５ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）を、滴下漏斗によって添加し、同時にｎ−ブチルリチウム（３．９６ｇ、０．０６１モル）を、室温で、６０分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、ＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応をモニターし、すべての臭素化合物が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。反応の完了後、２０ｍＬの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。２．３ｇの固形物を単離し、５０℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を３６．５５％の収率で得た。
【００８６】
化合物（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの詳細なＮＭＲ情報は以下の通りであった。
【００８７】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.14 (s, 1H), 6.90-6.78(m,4H), 6.11(s,1H),5.96(s,2H),5.90(s,1H),4.19(t,2H,J=6.6Hz), 4.16(t,2H,J=6.8Hz),4.02(s,3H),3.81(s,3H,3.17(s, 1H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
【００８８】
［実施例３］
（本発明に従って実行する）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
メカニカル・スターラー、温度計の鞘、コンデンサ、安全管および滴下漏斗を備えた清潔で乾燥した四口丸底フラスコを超音波処理器に配置した。これに乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ）−１，３−ジオキサラン（５ｍｇ、０．０１７２ｍｏｌ）を入れた。前記反応物を３０℃の温度で超音波処理した。予め１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したピペロナール（２．５５ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）を、滴下漏斗によって添加し、同時にｎ−ブチルリチウム（３．９６ｇ、０．０６１モル）を、室温で、５０分以内で、超音波処理下で、反応混合物にゆっくり添加した。添加後、ＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応をモニターし、すべての臭素化合物が消費された後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍＬ）した。反応の完了後、２０ｍＬの水を添加し、すべての有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘着性固形物を得た。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、フラスコを引っかいて結晶化を開始させた。２．３ｇの固形物を単離し、５０℃の真空下で乾燥した。単離された生成物を３７％の収率で得た。
【００８９】
化合物（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールの詳細なＮＭＲ情報は以下の通りであった。
【００９０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.14 (s, 1H), 6.90-6.78(m,4H), 6.11(s,1H),5.96(s,2H),5.90(s,1H),4.19(t,2H,J=6.6Hz), 4.16(t,2H,J=6.8Hz),4.02(s,3H),3.81(s,3H,3.17(s, 1H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
【００９１】
［実施例４］
（本発明に従って製造した）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノールを使用するクレイスタンチンＡの合成
密封した管に、（実施例１〜３のいずれか１つに従って製造した）（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ（ｄ）（１，３）ジオキソール−５−イル）−メタノール（０．３０ｇ、０．８３３ミリモル、アセチレンジカルボン酸ジエチル（０．１４１ｇ、０．８３３モル）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）および氷酢酸（０．２４２ｍＬ）を投入し、混合物を１４０℃で１時間加熱した。反応の完了がＴＬＣ（５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認された後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（３ｘ１０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を用いてシリカ・ゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、白色の固形物で０．３ｇ（７５％）の１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチルを得た。
【００９２】
二口丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（０．０３２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌｅ）および無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を投入し、混合物を撹拌しながら０℃まで冷却した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（０．２００ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、２時間撹拌し続けた。反応の完了をＴＬＣ（１：９，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって確認した後、反応を飽和硫酸ナトリウム溶液で止め、ｎ−ブタノールで抽出（４ｘ２０ｍＬ）した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカ・ゲル上でフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色の固形物である９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンを０．０７ｇ（８５％）得た。
【００９３】
火力乾燥した三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン化合物（１．２ｇ、０．００３１モル）、および二塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加し、撹拌して完全に溶かした。次いで２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（１．８ｇ、０．００６３モル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４９ｇ、０．００１５１モル）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を上の溶液に添加した。反応物を、温浸のために、２時間、撹拌しながら維持し、変換をＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＭＤＣ、０．５：９．５）によって確認し、変換が認められなかった場合は、次いで変換が完了するまで温浸を続けた。反応の完了後、反応物を１％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層の分離後、二塩化メチレンを濃縮して、１．６２ｇ（収率５５％）の固形物の酢酸クレイスタンチンＡを得た。
【００９４】
清潔で乾燥した三口丸底フラスコ中に、酢酸クレイスタンチンＡ（１．２６ｇ、０．００２７モル）、触媒量（０．１ｇ、０．０００７２モル）の炭酸カリウムおよびメタノール（１００ｍＬ）を添加し、２５℃の温度で１時間よく撹拌した。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応を水によって止め、酢酸エチルで抽出（２ｘ３０ｍＬ）して、最終生成物を得た。酢酸エチルを濃縮して純粋な１．２ｇｍ（収率９７％）のクレイスタンチンＡを得た。
【００９５】
クレイスタンチンＡの詳細なＮＭＲ情報は、以下の通りであった。
【００９６】
1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.92 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.07 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H, J =  Hz), 3.93-3.30 (m, 3H).  13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ= 169.75, 151.77, 150.15, 147.41, 144.09, 135.84, 130.61, 128.90, 128.87, 128.35, 126.79, 123.55, 119.13, 110.68, 108.10, 106.04, 103.45, 101.16, 101.02, 82.10, 78.20, 71.13*, 71.11*, 67.26, 61.13, 60.01, 57.91, 56.15, 55.76.