(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液において徐放される非経口医薬製剤であって、メスのほ乳類における月１回のホルモン補充用にエストラジオール及びプロゲステロンの懸濁粒子を含み、エストラジオール粒子、プロゲステロン粒子、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、及び１以上の保存剤によって形成された注射可能な形態の懸濁液であり、
前記製剤が、０．２５ｍｇ乃至０．５ｍｇ又は１．０ｍｇのエストラジオール、及び１５ｍｇ、２０．０ｍｇ又は３０ｍｇのプロゲステロンを具えることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、エストラジオール粒子の粒径が１ないし１００マイクロメートルであることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、プロゲステロン粒子の粒径が１ないし１００マイクロメートルであることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、得られた生成物が懸濁液であることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の非経口医薬製剤において、生成物が非経口の医薬品形態で適用されることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が筋内用であることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項７】
請求項５に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が皮下用であることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項８】
請求項５に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が皮内用であることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、前記界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、及びポリオキシエチレン樹脂油からなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、前記等張化剤が塩化ナトリウム、ラクトース、トレハロース、マンニトール、グリセリン、及びスクロースからなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、チオメルサール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、及び２−フェノキシエタノールからなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項１２】
請求項１に記載の非経口医薬製剤において、前記増粘剤がカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール３３５０からなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の非経口医薬製剤において、前記注射可能な形態のｐＨが４ないし７であることを特徴とする非経口医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の徐放される医薬製剤において、前記製剤が、０．５ｍｇのエストラジオール、及び１５ｍｇのプロゲステロンを具えることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の徐放される医薬製剤において、前記製剤が、１．０ｍｇのエストラジオール、及び２０ｍｇのプロゲステロンを具えることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１に記載の徐放される医薬製剤において、前記製剤が、１．０ｍｇのエストラジオール、及び３０ｍｇのプロゲステロンを具えることを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
更年期症候群時のホルモン療法の治療用途の低用量及び超低用量の懸濁液で徐放される非経口医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
更年期症候群又は閉経は女性の生殖期の最後を特徴づける生理学的現象であり、一般的には壮年に到達した総ての女性に起こる。世界的には（男性も女性も）、これは１９９０年には世界人口の１０％（発展途上国では５ないし８％、先進国では１５％近く）に現れている（Ｈｉｌｌ，Ｋ．１９９６．Ｔｈｅ  ｄｅｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２：１１３−１２７）。１９９０年ないし２０００年には、２４５０万の女性が毎年閉経になっており、中国のみでも１年に５００万人になる。２０２０年には、この数は２倍になり、アジアの女性の半分になる。米国及びヨーロッパでは閉経に到達する年齢の中心は５０歳である（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｊ．１９９１．Ｗｈａｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ａｇｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ？  Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．Ｖｏｌ．３０２，Ｎｏ．６７８８：１２８８−１２８９）が、インド及びフィルピンでは４４歳の中心年齢で到達し（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｊ．ら，１９８５．Ｍｅｎａｒｃｈｅ，ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ｂｉｒｔｈ  ｓｐａｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  ａｍｏｎｇ  ｔｈｅ  Ａｇｔａ  ｗｏｍｅｎ  ｆｏｒａｇｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｇａｙａｎ  ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｌｕｚｏｎ，ｔｈｅ  Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ．Ａｎｎ．Ｈｕｍ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．２：１６９−１７７；Ｓｈａｒｍａ，Ｖ．Ｋ．＆  Ｓａｘｅｎａ，Ｍ．Ｓ．１９８７．Ｃｌｉｍａｃｔｅｒｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ：Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  ｃｏｎｔｅｘｔ．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１：１１−２０）、アラブ首長国連邦では４８歳であり（Ｒｉｚｋ，Ｄ．Ｅ．ら，１９９８．Ｔｈｅ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  ａｍｏｎｇ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ａｒａｂ  Ｅｍｉｒａｔｅｓ  ｗｏｍｅｎ．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３：１９７−２０２）、トルコ、イスラエル、アジアの大部分、メキシコ、ナイジェリア、及びガーナは同程度である（Ｋｈｗａｋ，Ｋ．Ｔ．１９９２，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．４８：２４９−２６１）。閉経は卵巣濾胞機能の喪失による月経の永久的停止として定義され、関連する様々な頻度及び重症度の多くの症候、特に血管運動性の症候、ホットフラッシュ、夜間の発汗、腟乾燥、気質の悪化、易怒性、不安、抑うつ、不眠、頭痛、尿障害、関節の疼痛、及び疲労がある（Ｒｉｎｇａ，Ｖ．２０００．Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｖｏｌ．９：６９５−７０７）。閉経は卵巣活動の喪失により生じる最後の生理期間に対応し、１２月の無月経が経過した場合に同定される（Ｍａｌａｃａｒａ，Ｊ．Ｍ．２００３．Ｍｅｎｏｐａｕｓｉａ：Ｎｕｅｖａｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｉａｓ，ｎｕｅｖｏｓ  ｅｎｉｇｍａｓ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ｙ  Ｎｕｔｒ．Ａｂｒ．−Ｊｕｎ．Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２：６１−７２）。閉経はヒト種にのみ生じるが、ライオン又はヒヒといった一部のほ乳類においても卵巣機能は低下する（Ｐａｃ��ｅｒ，Ｃ．ら，１９９８．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ．Ｖｏｌ．３９２：８０７−８１１）。
【０００３】
更年期と関連する総合的症状及び不快感の治療においては、ホルモン補充が用いられてきたが、しかしながら、このような治療は一部の形態の癌の発現と関連している（Ｚａｒａｔｅ  Ａ．＆  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｖａｌｅｎｃｉａ，Ｍ．２００２．Ｔｅｒａｐｉａ  ｄｅ  ｒｅｅｍｐｌａｚｏ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｅｎ  ｍｕｊｅｒｅｓ  ｍｅｎｏｐａｕｓｉｃａｓ  ｔｒａｔａｄａｓ  ｐｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｍａｍａｒｉｏ．Ｒｅｖ  Ｍｅｄ．ＩＭＳＳ  Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．５：３６９−３７１；Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら，２００４．Ｌａ  ｔｅｒａｐｉａ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｅｎ  ｌａ  ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓｉａ  ｙ  ｌａｓ  ｐｒｏｍｅｓａｓ  ｉｎｃｕｍｐｌｉｄａｓ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｕｒｕｇｕａｙ．Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．２：１３０−１３５；Ｓｃｈａｉｒｅｒ，Ｃ．ら，２０００，Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ．ＪＡＭＡ．Ｖｏｌ．２８３，Ｎｏ．４：４８５−４９１）。一方、他の両方はほとんど有効性がないことが実証されている。本来の目的での有効な化合物又は製剤の目的はこの理由によりプロゲステロン（しかしながら、乳癌の罹患可能性を増加させるように思われる）といった子宮保護剤とエストラジオール（子宮において有効に作用する分子であり、その機能を継続させるが、子宮癌の罹患の危険を増加させる）との均衡を得ることであり、本発明者は補充療法において低用量及び超低用量を用いることを考えた。
【０００４】
《低用量及び超低用量のエストロゲン》
現在の医学文献においては、この表現は天然に、あるいは合成的にエストロゲンから生成される任意の生成物を包含しており、更年期又は閉経後の経口的又は経皮的なホルモン補充療法で通常用いられる半分以下の量を含むが、超低用量は標準用量の４分の１、すなわち、低用量については１．０ｍｇのエストラジオール及び２０．０ｍｇのプロゲステロン、超低用量については０．２５ないし０．５０ｍｇのエストラジオール、ならびに１５．０ｍｇのプロゲステロンに等しい（Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｍｕｒｉｌｌｏ  Ｖ．２００６．Ｅｓｔｒｏｇｅｎｏｓ  ａ  ｄｏｓｉｓ  ｂａｊａｓ  ｙ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｏｓ  ｄｅ  ｓｉｎｔｅｓｉｓ．Ｏｐｃｉｏｎｅｓ  ｐａｒａ  ｅｌ  ｒｅｍｐｌａｚｏ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｅｎ  ｅｌ  ｃｌｉｍａｔｅｒｉｏ？  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｉｎｓｔ  Ｍｅｘ  Ｓｅｇｕｒｏ  Ｓｏｃ  ２００７；Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．４：３８１−３８７．Ｃａｒｒａｎｚａ  Ｌｉｒａ，Ｓ．２００８．Ｄｏｓｉｓ  ｂａｊａ  ｄｅ  ｔｅｒａｐｉａ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｄｕｒａｎｔｅ  ｅｌ  ｃｌｉｍａｔｅｒｉｏ．Ｇｉｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｍｅｘ．Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．５：２６７−２７４）。本発明で提唱の毎月の筋内投与での１ｍｇのエストラジオール及び２０ｍｇのプロゲステロン、あるいは０．５ｍｇのエストラジオール及び１５ｍｇのプロゲステロンといったホルモン用量は、双方のホルモンの型において更年期中のホルモン補充療法で用いる低用量の基準に適合する。低用量のエストロゲンでの治療による利点は以下の表１の結果で認められる。
【０００５】
［表１：標準用量及び低用量でのエストロゲンの有効性及び副作用］
0005900925.tif 000002
（前掲の「Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｍｕｒｉｌｌｏ  Ｖ．２００６．」）
【０００６】
この問題を処理及び解決するいくつかの選択肢がある。例えば、米国特許第３，７３３，４０７号は閉経の症候を軽減又は予防するホルモン補充法のための方法を開示しているが、投与が毎日となるため、患者が治療から離れるという弱点がある。
【０００７】
米国特許第４，４２５，３３９号は４相の順序で１００日間、エストロゲン及びプロゲストーゲンを投与する閉経の症候を軽減する治療方法を開示しているが、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。
【０００８】
米国特許第４，９００，７３４号は経口投与用にエストラジオールとプロゲステロンとを含む医薬化合物を開示しており、エストラジオールは１カプセルで投与される微粒子化したプロゲステロンの懸濁液を含有する投薬溶液に含まれている。
【０００９】
米国特許第４，９４５，１０３号はメラトニン及びプロゲストーゲンの投与を介した、月経前症候群の女性に対する治療方法を開示しているが、基本的に毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。
【００１０】
米国特許第５，５１４，３８２号はビタミン、α−カロチン、β‐カロチン、ナイアシン、リボフラビン、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、アミノ安息香酸、イノシトール、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、亜鉛、及びバイオフラボノイドを含む日常摂取のミネラル及びビタミンサプリメントを開示しているが、毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。
【００１１】
本発明の目的は、更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン療法の治療用途に有効な医薬化合物又は製剤を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、総合的症状の治療時に更年期症候群と関連する不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン治療用途に有効な医薬製剤を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、更年期症候群の女性の子宮でのホルモン療法に有効な医薬製剤を、例えば経皮適用の場合に毎月といった、治療の服薬遵守を可能にする剤形とともに提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の出現の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感の治療における、女性の子宮でのホルモン療法に有効な低用量の医薬製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を治療するための女性の子宮でのホルモン療法に有効な超低用量の医薬製剤を提供することである。
【００１６】
本発明の更なる目的は、非経口で、すなわち筋内又は皮下の方法で適用できる医薬化合物又は製剤を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、６月の期間の月単位のホットフラッシュの評価のグラフである。
【図２】図２は、６月の分析時のホットフラッシュの評価に関するグラフである（重度のホットフラッシュ）。
【図３】図３は、６月の分析時のホットフラッシュの評価に関するグラフである（中程度のホットフラッシュ）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、メスのほ乳類におけるホルモン補充用に低用量及び超低用量の徐放される、エストラジオールの懸濁粒子及びプロゲステロンの懸濁液で筋内投与できる非経口の医薬化合物又は製剤からなる。製剤は５ないし１００マイクロメートルの間隔のエストラジオール粒子と、５ないし１００マイクロメートルのプロゲステロン粒子と、界面活性剤と、等張化剤と、増粘剤と、１以上の保存剤とを含む。
【００１９】
表面張力を変更できる任意の界面活性剤は、エストラジオール及びプロゲステロンの疎水性粒子を加湿するように選択される。
【００２０】
等張化剤は細胞と同様の等張性を提供可能な場合のみ選択される。
【００２１】
増粘剤は粒子が懸濁及び再懸濁できるように溶媒の粘性を変更できる場合のみ選択される。
【００２２】
保存剤は菌の増殖を抑制できる場合のみ選択される。
【００２３】
ｐＨ調整剤は生理学的状態における化合物のｐＨを平衡にする場合のみ選択される。
【００２４】
医薬化合物は注入でき、投与が月ごとになるように１月の間持続する方法で放出される。
【００２５】
化合物は米国特許出願第２００５／００２５８２７号によって調製されるような微粒子の使用を通して得られるが、この場合はそれを通して達成される、エストラジオール及び安定化したプロゲステロンの粒径が５ないし１００マイクロメートルの注入可能な化合物を通した毎月の療法である。
【００２６】
限定しないが、以下に説明的な方法で、本発明者は生成物を調製することに着目した一連の例を提供する。エストラジオール及びプロゲステロンの粒子の取得形態は注射可能なものの取得と同様に製剤を提供する。
【００２７】
［エストラジオール及びプロゲステロンの粒子の調製例］
《エストラジオール粒子の取得》
エストラジオールは凍結によるアトマイザにおける遠心分離によって、１６５ないし１９０℃の温度で融解及び微粒子化される。同一の装置において、形成した微小滴は−２０ないし−５℃の温度で凍結される。
【００２８】
得られた固体粒子は米国特許出願第２００５／００２５８２７号に記載の処理に従って結晶化され、この有効成分から安定化した形態を得る。
【００２９】
その後、得られた固体粒子は超音波ふるいを通して粒径に応じて分類され、１ないし１００マイクロメートルの粒径のものが好適と見なされる。
【００３０】
前のステップで得られた粒子はエチレンオキシドで滅菌される。
【００３１】
《プロゲステロン粒子の取得》
プロゲステロンは凍結によるアトマイザにおける遠心分離によって、１３０ないし１７０℃の温度で融解及び微粒子化される。同一の装置において、形成した微小滴は６０ないし−２０℃の温度で凍結される。
【００３２】
得られた固体粒子は超音波ふるいを通して粒径に応じて分類され、１ないし１００マイクロメートルの粒径のものが好適と見なされる。
【００３３】
その後、対象の粒子はオーブンにおいて５０ないし１０５℃の温度で結晶化され、この有効成分から安定化した形態を得る。
【００３４】
前のステップで得られた粒子はエチレンオキシドで滅菌される。
【００３５】
最終生成物を得るために、これらの安定化したエストラジオール及びプロゲステロンの粒子は以下の実施例に示すように好適な様式で界面活性剤、等張化剤、及び保存剤と混合される。
【００３６】
使用した成分は：
0005900925.tif 000003
である。
［エストラジオールとプロゲステロンとを含む製剤の実施例］
【実施例１】
【００３７】
《粉末を有する注射器》
０．２５ｍｇの無菌のエストラジオール粒子及び１．５０ｍｇの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、Ｖ型攪拌機（Ｖ  ｍｉｘｅｒ）で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。
【００３８】
《水溶性溶媒》
以下の成分で生成される。
0005900925.tif 000004
総ての原料は医薬品等級である。
【００３９】
パラベンは高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液にマンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。
【００４０】
別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。
【００４１】
溶液のｐＨは５．０ないし６．５の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。
【００４２】
この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。
【００４３】
安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも２年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。
【実施例２】
【００４４】
《粉末を有する注射器》
０．５０ｍｇの無菌のエストラジオール粒子及び１５．０ｍｇの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、Ｖ型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。
【００４５】
《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。
0005900925.tif 000005
総ての原料は医薬品等級である。
【００４６】
パラベンは高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液にマンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。
【００４７】
別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。
【００４８】
溶液のｐＨは５．０ないし６．５の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。
【００４９】
この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。
【００５０】
安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも２年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。
【実施例３】
【００５１】
《粉末を有する注射器》
１．００ｍｇの無菌のエストラジオール粒子及び２０．０ｍｇの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、Ｖ型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。
【００５２】
《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。
0005900925.tif 000006
総ての原料は医薬品等級である。
【００５３】
パラベンは高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液にマンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。
【００５４】
別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。
【００５５】
溶液のｐＨは５．０ないし６．５の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。
【００５６】
この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。
【００５７】
安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも２年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。
【実施例４】
【００５８】
《粉末を有する注射器》
０．２５ｍｇの無菌のエストラジオール粒子及び１５．０ｍｇの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、Ｖ型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。
【００５９】
《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。
0005900925.tif 000007
総ての原料は医薬品等級である。
【００６０】
ポリエチレングリコール、マンニトール、及びポリソルベートは注射可能な水に溶解する。
【００６１】
溶液のｐＨは５．０ないし６．５の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。
【００６２】
この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。
【００６３】
安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも２年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。
【実施例５】
【００６４】
《粉末を有する注射器》
１．００ｍｇの無菌のエストラジオール粒子及び２０．０ｍｇの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、Ｖ型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。
【００６５】
《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。
0005900925.tif 000008
総ての原料は医薬品等級である。
【００６６】
ポリエチレングリコール、マンニトール、及びポリソルベートは注射可能な水に溶解する。
【００６７】
溶液のｐＨは５．０ないし６．５の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。
【００６８】
この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。
【００６９】
安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも２年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。
【００７０】
［臨床調査］
《有効性》
有効性及び安全性の臨床調査は、血管運動性及び外陰腟の総合的症状がある１０３名の閉経前後及び閉経後の女性で行われ、３の異なる懸濁液用量のエストラジオール：コレステロール／プロゲステロンの微粒子：
０．５ｍｇのエストラジオール／１５ｍｇのプロゲステロン；
１．０ｍｇのエストラジオール／２０ｍｇのプロゲステロン；
１．０ｍｇのエストラジオール／３０ｍｇのプロゲステロン；
を投与し、連続した６月間、３０±３日おきに投与した。有効性及び安全性の結果は以下に示す。
【００７１】
〈血管運動性の症候への効果〉
４０ないし６５歳の閉経前後及び閉経後の女性における血管運動性の症候の頻度及び強度（中程度及び重度）の軽減における、３０±３日おきに投与される３の用量レベルのエストラジオール（Ｅ２）／プロゲステロン（Ｐ４）：０．５ｍｇのＥ２／１５ｍｇのＰ４；１ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４；１ｍｇのＥ２／３０ｍｇのＰ４；の有効性は６月の調査で評価した（ｎ＝１０３）。評価した３の用量レベルはそれらの間で、３番目及び６回目の投与でのホットフラッシュの数の減少に統計学上の有意差は示さなかった（＊，＊＊：ｐ＞０．０５）。
【００７２】
［表２：治療及び投薬量ごとの個体数、平均、及びホットフラッシュ全体の減少の割合］
0005900925.tif 000009
ＤＥ：標準偏差；フリードマン検定（ｐ≦０．０５）
＊用量３における３群の比較でｐ＝０．０５６
＊＊用量６における３群の比較でｐ＝０．４７８
【００７３】
６月目に評価したホットフラッシュの強度は３の用量レベルで統計学上有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。３月での評価においては、中程度のホットフラッシュの減少は治療Ａ及びＣ（それぞれ、０．５ｍｇのＥ２／１５ｍｇのＰ４、及び１．０ｍｇのＥ２／  ３０ｍｇのＰ４）と比べて治療Ｂ（１．０ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４）で大きかった（ｐ≦０．０５）。
【００７４】
処理の最後で、３の治療間で減少の割合についての有意差はなかった。
【００７５】
［表３：各型の治療の基準、中間、及び最終の評価におけるホットフラッシュの強度の変化］
0005900925.tif 000010
ＤＥ：標準偏差、基準（１月前）、中間（３月目）、最終（６月目）；フリードマン検定（ｐ≦０．０５）
【００７６】
〈外陰腟の症候への効果〉
外陰腟の症候は３群で顕著に減少した（ｐ＜０．０５）。
【００７７】
排尿障害は１ｍｇのエストラジオール／３０ｍｇのプロゲステロン（Ｐ４）の群で消滅したが、恐らくは、１ｍｇのエストラジオール（Ｅ２）／２０ｍｇのプロゲステロンの群では、基準段階からこの群では割合が群Ａ及びＣよりも低かったために統計学上明確ではなかった。
【００７８】
性交疼痛は群Ｂ（１．０ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４）で有力に低減した（ｐ＜０．０５）。
【００７９】
性交後出血がある志願者の割合は基準段階での残余の外陰腟の症候に対して低く、３の治療群において全体的に消滅した。
【００８０】
［表４：外陰腟萎縮症の症候における変化］
0005900925.tif 000011
基準：１月前、中間：３月目、最終：６月目；コクランの検定（ｐ≦０．０５）
【００８１】
〈生活の質〉
生活の質の評価はＵｔｉａｎ尺度を通してなされた。結果は表５に示される。
【００８２】
［表５：生活の質の評価（Ｕｔｉａｎ尺度）］
0005900925.tif 000012
ＳＤ：標準偏差、基準（１月前）、中間（３月目）、最終（６月目）；フリードマン検定（ｐ≦０．０５）
【００８３】
関係者の生活の質（Ｕｔｉａｎ尺度）は作業領域（治療Ａ及びＣ）及び情動領域（治療Ａ及びＢ）において有意な増加を示した（ｐ＜０．０５）が、健康領域及び性的領域は有意な改善を示さなかった（ｐ＞０．０５）。
【００８４】
《安全性》
エストラジオール／プロゲステロンの微粒子の水溶性懸濁液の筋内注射で３０±３日おきに治療した１０３名の（子宮が無傷の）閉経前後及び閉経後の女性で行った６月のモニタリング調査において、子宮内膜の安全性は以下のパラメータ：経腟超音波及び子宮内膜生検を通して同定される子宮内膜肥厚；を用いて評価した。
【００８５】
〈超音波調査の結果〉
閉経前後の群における基準の子宮内膜肥厚は５．４ｍｍであり、最終値は４．９ｍｍであった。閉経後の群においては、基準の子宮内膜肥厚は３．４ｍｍであり、最終値は３．０ｍｍであった。
【００８６】
〈子宮内膜生検の結果〉
全部で５５名の子宮内膜生検が行われ、連続した６月の治療後、組織学的な子宮内膜増殖症の報告は見られなかった。
【００８７】
表６はこの評価の結果を示す。
【００８８】
［表６：治療６ヶ月後の子宮内膜増殖症の指標（ＩＴＴ母集団）］
0005900925.tif 000013
【００８９】
〈子宮の出血又は点状出血パターンに対する影響〉
子宮の出血又は点状出血に対するエストラジオール／プロゲステロンの微粒子の注射可能な懸濁液の影響は、連続した６月間、患者の日誌に記載され、計画した来診時に報告した。結果は表７及び８に示される。
【００９０】
５８名の閉経前後の女性においては、基準パターンの点状出血／出血の日の期間は３の投与での６の治療サイクルを通して変化することなく維持された。
【００９１】
［表７：閉経前後の女性における治療の種類ごとの各々の評価における点状出血／出血の平均日数］
0005900925.tif 000014
【００９２】
４５名の閉経後女性のうち、点状出血／出血の発症の割合が最も大きい群は１５日の期間で１ｍｇのエストラジオール／３０ｍｇのプロゲステロンの治療を受けたもの（各群の１５名の女性のうち６名）であった。
【００９３】
［表８：閉経後女性における治療の種類ごとの各々の評価における点状出血／出血の平均日数］
0005900925.tif 000015
【００９４】
〈局所的及び全身的な安全性〉
３の治療は５４５月の注射の投与後に、好結果の局所的及び全身的な耐容性を示した。極めて通常の頻度（≧１０％）及び通常の頻度（≧１０％、＜１０％）で観察された有害事象は表９に示す。
【００９５】
局所的な耐容性である、注射部位における疼痛は極めて通常と分類される事象であり、注射部位における炎症は評価した３の治療において通常の事象として観察された。
【００９６】
全身性の有害事象と関連する、頭痛に続く乳房痛は極めて通常と観察される事象であり、易怒性、病的状態、不安、及び視界不良は調査を通して通常の事象として観察した。
【００９７】
［表９：極めて通常な分類及び通常な分類の副作用］
0005900925.tif 000016
【００９８】
［有効性及び安全性のまとめ］
《有効性》
結果は３の治療が、約１月の期間において更年期の症候を低減させるのに有効であり、前記低減は調査の終了まで下降傾向で維持されたことを示している。
【００９９】
治療の６月目の最後の血管運動性の症候の低減は：
０．５ｍｇのＥ２／１５ｍｇのＰ４の用量で８４％；
１ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４の用量で８９％；
１ｍｇのＥ２／３０ｍｇのＰ４の用量で９３％；
であった。
【０１００】
１ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４での治療は他の２の治療と比較して良好な有効性及び安全性の平衡を維持した。
【０１０１】
外陰腟の症候は３の治療で減少傾向を示し、１ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４の治療で統計学的な有意差があった。
【０１０２】
調査に関与する生活の質（ＵＴＬＡＮ尺度で測定）は作業領域（治療Ａ及びＣ）及び情動領域（治療Ａ及びＢ）において有意な増加を示した（ｐ＜０．０５）が、健康領域及び性的領域は有意な改善を示さなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１０３】
《安全性》
安全性は点状出血／出血パターン、局所的、全身的な耐容性に反映される副作用、及び子宮内膜状態の変化の記録を通して評価した。
【０１０４】
閉経前後の女性は３の治療で正常な月経パターンを保持した。点状出血／出血の発症の頻度は１．０ｍｇのＥ２／３０ｍｇのＰ４の用量と比較して、０．５ｍｇのＥ２／１５ｍｇのＰ４及び１．０ｍｇのＥ２／２０ｍｇのＰ４の用量での治療を受けた閉経後女性の群で減少した。
【０１０５】
３の治療の局所的及び全身的な耐容性は全体で５４５回の筋内投与で評価して認容可能である。
【０１０６】
耐容性の評価において、最も通常な症候は適用部位における疼痛であり、１．０ｍｇのＥ２／３０ｍｇのＰ４の治療で６．２９％であり、１．０ｍｇのＥ２＋２０ｍｇのＰ４の治療で５．２６％であり、０．５ｍｇのＥ２／１５ｍｇのＰ４の治療で４．１％であり、放棄理由のあるケースはなかった。
【０１０７】
限定的に関連する全身性の有害事象は全３１７のうち８であり、記録した事象の全体のうち２．５％であった。エストラジオール及びプロゲステロンに関連する最も頻度の高い事象として、１番目の頻度に腹部／骨盤の群と関連する筋痛（３／３１７＝０．９５％）、２番目に乳房痛（２／３１７＝０．６３％）が記録された。
【０１０８】
調査の放棄が生じた事象は頭痛／視覚障害（１０３の志願者のうち４名）及び静脈不全の相応の悪化の１ケースであった。
【０１０９】
子宮内膜の健康の危険は分析サンプルにおける治療の使用で観察されなかった。子宮内膜の安全性の評価は子宮内膜生検を通した志願者の副次サンプルにおける超音波を通して行った。超音波の結果は平均的な子宮内膜肥厚が閉経前後及び閉経後の双方の女性において５ｍｍ未満であったことを示し、子宮内膜生検によって増殖症の消滅が報告された。
【０１１０】
増殖症は３の治療の６月の連続投与後に観察されなかった。
【図１】
0005900925.tif 000017
【図２】
0005900925.tif 000018
【図３】
0005900925.tif 000019