(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得る工程；
ｂ）アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得る工程；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛
２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）―１―メチルピロリジン―２−イル］エチル｝―１,２,３,４―テトラヒドロイソキノリン―７―スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。
【請求項２】
アミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドが２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドであり、そしてアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドが２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）のカップリングが無機又は有機塩基の存在下で、そして不活性溶媒中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びトリエチルアミンからなる群より選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）の脱保護が塩基性条件下、そしてアルコール中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）の還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
還元剤がギ酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｄ）で形成された塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）の塩形成性酸が、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤
及び他の賦形剤と共に製剤化することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせて２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得る工程；
ｂ）２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得る工程；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又は薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）の塩形成性酸が、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得る工程；
ｂ）アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール、及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得る工程；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を、還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
化合物２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド。
【請求項１８】
塩基の存在下、そして不活性溶媒中で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドと（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとをカップリングさせることを含む、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【請求項１９】
塩基の存在下、そして不活性溶媒中で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドと（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとをカップリングさせる工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【請求項２０】
塩基の存在下で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護することを含む、Ｎ−｛２−［（２  Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【請求項２１】
塩基の存在下で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護する工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、それに至るさまざまな中間体及びその薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び末梢神経性系に見出される。ヒスタミンＨ３受容体リガンドの投与は、脳及び末梢における神経伝達物質の分泌に影響を及ぼすことがあり、そのためアルツハイマー病及び他の認知症、肥満、中枢神経系障害、例えば覚醒及び睡眠障害、ナルコレプシー、パーキンソン病、注意欠如多動性障害、記憶及び学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、心臓血管障害、並びに胃腸障害を含むいくつかの障害の治療に有用でありうる。
【０００３】
例証のため、文献の多くの研究は、齧歯類モデルにおけるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの認知強化性（cognitive enhancing properties）を示している（例えば、非特許文献１参照）。さらに、これらの報告は、アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストがアルツハイマー病及び関連する神経変性障害のような神経系疾患における認知障害の治療に有用でありうることを示唆している。アルツハイマー病は、高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、そしてしばしば記憶喪失、錯乱（confusion）、短気（irritability）及び攻撃性（aggression）、気分変動、言語障害、長期記憶喪失、患者の引きこもり（withdrawal）、及び運動制御の喪失のような１つ又はそれ以上の症状を特徴とする。
【０００４】
式（Ｉ）：
【化１】
0005927126.tif 000002
の構造を有する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、インバースアゴニスト性を有する強力なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造並びに物理的性質及び有益な薬理学的性質は、例えば、特許文献１（また、特許文献２）に記載されている。
【０００５】
特許文献１は、大量に製造するための工業的スケールに置き換えるのが困難である一般的な合成方法を記載している。この合成方法は、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリドを（＋／−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンと反応させ、その生成物をメタノール及び塩酸中で脱保護することを伴う。次に、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離する。生成したＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、パラジウム触媒の存在下でシクロヘキサンカルボキシアルデヒドによる還元的アミノ化を受ける。
【０００６】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、遊離塩基として単離され、そして塩に変換される。
【０００７】
本発明は、（＋／−）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのエナンチオマーのキラルクロマトグラフィー分離を回避することによって工業的使用のための２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの合成を最適化するのを可能にする。第一に、本発明は、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドと鏡像異性的に純粋な（鏡像体過剰率＞９９％）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとのカップリングを可能にするキラリティーの問題に関する。その際、出発塩化スルホニル中のより多くの１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン部分を生成物に組み込むことができる。上記の合成を用いることで、この物質の半分は、Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの望ましくないエナンチオマーとして廃棄されていることになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１１８５４７
【特許文献２】ＵＳ２００７／０１０５８３４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Giovanni et al., Behav. Brain Res., 1999, 104, 147-155
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明は、高純度の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド及びその塩を工業的スケールにおける使用に適した比較的高収量で製造する方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド及びその塩の製造に有用である合成中間体、例えば式（ＩＩＩ）（式中、Ｐｇ＝ＣＯＣＦ3）の化合物、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドに関する。
【００１２】
発明の詳述
定義及び略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される：
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ              キログラム
Ｌ                リットル
ｍＬ              ミリリットル
ＭＴＢＥ          メチルｔ−ブチルエーテル
【００１３】
「薬学的に許容しうる」という用語は、安全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト又は他の哺乳動物との接触に適しており、妥当な便益／リスク比で相応したそれらの化合物、物質、組成物、担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤に関する。
【００１４】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の方法は、
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得る工程；
ｂ）アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得る工程；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成する工程；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶する工程；
を含む。
【００１５】
本発明の一態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物及びこのような化合物の製造に有用である中間体の製造方法をスキーム１に説明する：
【００１６】
スキーム１：
【化２】
0005927126.tif 000003
【００１７】
スキーム１に説明したように、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）
−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせて式（ＩＩＩ）の化合物、アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（式中、Ｐｇはアミン保護基を表す）を得；
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＩ）の化合物、Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式（Ｉ）の化合物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得、
ｄ）場合により式（Ｉ）の化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式（Ｉａ）の塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド付加塩を形成し；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶させること
を含む。
【００１８】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の特定の方法は、
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得；
ｂ）アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成し；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶させること
を含む。
【００１９】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の別の特定の方法は、
ａ）（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとカップリングさせて２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを得；
ｂ）２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護してＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩を得；
ｃ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを形成し；
ｄ）場合により２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し；及び
ｅ）場合により工程ｄ）の生成物を再結晶させること
を含む。
【００２０】
スキーム１について：
アミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、工程ａ）において、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとアミン保護された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド、例えば２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド又は他の適したアミンを保護基で保護された保護された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド（すなわち、酸中で安定でありかつスルホンアミド結合を切断しない条件下で除去可能なアミン保護基）との間のカップリングから製造される。一態様において、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒、又はｔ−ブチルメチルエーテル又は２−メチルテトラヒドロフランなどのようなエーテル性溶媒中；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような無機塩基又はトリエチルアミンなどのような有機塩基の存在下で；好ましくは約０℃と周囲温度の間の温度、例えば約２５℃で（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンと２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドとの間のカップリングから製造される。
【００２１】
従って、本発明の一実施態様は、塩基の存在下、そして不活性溶媒中で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドと（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとをカップリングさせることを含む、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、塩基の存在下、そして不活性溶媒中で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドと（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンとをカップリングさせる工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。
【００２２】
２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドのようなアミン保護された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドは、商業的に入手可能でありうるか、又はそうでない場合、当業者に知られている方法に従って製造してもよい（例えば、Blank, B.; Krog, A.J.; Weiner, G.; Pendleton, R.G. J. Med. Chem. 1980, 23, 837-840参照）。例えば、アミン保護された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドは、ジクロロメタン、クロロホルム又は１．２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中でアミン保護された１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。特に、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリドは、２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンをクロロホルム又はジクロロメタンのいずれかの中で、約０℃〜約５℃で数時間、次いで室温で数日、過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。反応物をクロロホルム又はジクロロメタン及び砕氷の混合物中にクエンチして所望の塩化スルホニルの溶液を得、溶媒を除去した後、それを、例えばｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化によって精製することができる。
【００２３】
工程ｂ）における２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのようなアミン保護されたＮ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの脱保護は、当分野で知られた脱保護技術を用いて実施してもよい。好ましくは、保護基は、塩基性条件下、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で除去してもよい。反応は、好ましくはイソプロパノール、メタノールなどのようなアルコール、又は水とテトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル性溶媒との組み合わせ中、そして約０℃と混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約１００℃より下の温度で実施される。
【００２４】
従って、本発明の一実施態様は、塩基の存在下で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護すること含む、Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、塩基の存在下で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを脱保護する工程を含む、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法である。
【００２６】
工程ｃ）は、有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール、又は水とテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル性溶媒との組み合わせ、又はアセトニトリルと水若しくはアルコールと水との組み合わせ中、ギ酸（例えば、ナトリウム又はギ酸カリウムなどの添加によって生成される）のような還元剤の存在下で、Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの形成を含む。この反応は、好ましくは、約０℃と混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約１００℃より下の温度で実施される。
【００２７】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、並びにその水和物及び溶媒和物には、塩酸のような無機酸又は安息香酸、フマル酸、シュウ酸及びＬ−酒石酸のような有機酸のいずれかにより形成することができる２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの慣用の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物を適した溶媒又はさまざまな組み合わせの溶媒中で化学量論量又は過剰の所望の塩形成性酸と反応させるような当分野でよく知られた標準方法を用いて得ることができる。例えば、シュウ酸塩は、式（Ｉ）の化合物をエタノール中に溶解して約１．１当量のシュウ酸を加え、そして塩を形成させることによって生成できる。本発明の一態様では、フマル酸塩が得られる。好ましい態様において、フマル酸塩は、ジフマレート一水和物塩である。
【００２８】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、場合により再結晶される。適した再結晶溶媒としては、例えば、トルエン又はアセトンのような貧溶媒の存在下でのイソプロパノール及びエタノールが含まれる。
【００２９】
本発明の別の態様は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化する工程をさらに含む上記の方法である。一態様において、方法は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の１つ又はそれ以上と共に製剤化する工程を含む。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンは、スキーム２に説明したように製造してもよい。
【００３１】
スキーム２：
【化３】
0005927126.tif 000004
【００３２】
スキーム２について：
工程１）は、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンをジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることを伴う。好ましくは、溶媒は、エタノール及び水の組み合わせである。反応は、好ましくは約０℃と混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約１００℃より下の温度で実施される。
【００３３】
ラセミ体の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン出発物質は、商業的に入手可能であるか（例えば、Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, Aldrichから）又はそうでない場合、当業者によく知られた方法に従って製造してもよい（Turner, S.C.; Esbenshade, T.A.; Bennani, Y.L.; Hancock, A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2131-2135参照）。
【００３４】
工程２）は、工程１）の生成物、例えば、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、濃ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4又はＨ3ＰＯ4のような強酸、及びｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピルなどのような無極性溶媒の二相混合物中、室温付近と約１００℃の間の温度で溶解することによる分割剤の除去を含む。一態様において、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンは、塩として水溶液中で単離される。別の態様において、（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン塩の酸性溶液は、水酸化ナトリウムのような塩基の添加により塩基性にし、蒸留可能な遊離塩基として（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを単離することができる。
【００３５】
以下の実施例は、スキーム１及び２に記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例でしかないことが理解され、そして本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。
【００３６】
実施例１
式（ＶＩ）の化合物：（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の製造
エタノール（１０３７０ｍＬ）及び水（２０８０ｍＬ）を混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１６２４ｇ，４．２０３ｍｏｌ）及び上記水性エタノール（９０５０ｍＬ）の保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約６５℃で撹拌した。別途、ラセミ体の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（７００ｇ，５．３５ｍｏｌ）を水性エタノール保存溶液の一部（３４００ｍＬ）に溶解した。次いで、温度を約６５℃に維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約６５℃で３０分間保持した後、約０℃に冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール（１５９５０ｍＬ）／水（２４５７ｍＬ）から再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た：１３２２．４ｇ（４４％），鏡像体過剰率＞９９．５％
【００３７】
実施例２
式（Ｖ）の化合物：（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンの製造
ＨＣｌ（２９６ｍＬ，３．５５ｍｏｌ）及び水（５１７ｍＬ）の溶液を（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（９００ｇ，１．７５ｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（３．２Ｌ）混合物に加えた。４５分間撹拌した後、層を分離した。さらにＭＴＢＥ（１．６Ｌ）を水層に加えた。約１０分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、５０％水性ＮａＯＨ（４７６ｍＬ，９．１９ｍｏｌ）を約３５分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約３５分間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の生成物２０６ｇ（９２％）を得た。
【００３８】
実施例３
式（ＩＩＩ）の化合物：２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造
水（４００ｍＬ）中の（−）−２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン（１７２ｇ，１．３４５ｍｏｌ）の溶液を製造し、そして反応温度を−５℃と５℃の間に維持する制御された速度で２−メチルテトラヒドロフラン（１６００ｍＬ）中の２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロリド（４００ｇ，１．２２ｍｏｌ）の溶液に加えた。カップリングが完了したら、反応混合物を炭酸カリウム（２２０ｇ，１．５９ｍｏｌ）及び水（１Ｌ）から調製した炭酸カリウム水溶液で１回洗浄して生成物の遊離塩基を遊離した。最小撹拌容積まで真空蒸留することによってほとんどの２−メチルテトラヒドロフランを除去し、そしてエタノール（２Ｌ）で置き換えた。蒸留を再開し、そして最小撹拌容積まで続けた。２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドのエタノール性溶液をエタノール（１１３２ｍＬ）で希釈して生成物の３０質量％溶液を得、収率９７％と仮定し、そして次の工程に繰り越した。
【００３９】
実施例４
式（ＩＩ）の化合物：Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物の製造
水酸化カリウム（１０５ｇ，０．８５５ｍｏｌ）の４５．７％溶液を、温度が４５℃を超えないよう制限された速度で２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（１０２３．６，０．７４８ｍｏｌ）の３０．６６％（ｗ／ｗ）のエタノール性溶液に加えた。室温に冷却した後、反応物をＨＰＬＣによってモニターした。脱保護が完了した後、濃塩酸（１９４ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）の滴加により反応物を酸性化した。沈殿したＫＣｌを３９〜５１℃の間で濾過することによって除去した。反応器をエタノール（３００ｍＬ）ですすぎ、次にそれを用いて、集めたＫＣｌをすすいだ。エタノール濾液を合わせ、そして反応器に戻した。反応器を約５５℃に加熱し、そして２−メチルテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）を加えた。Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物（１ｇ）の種晶を加えた。約−５℃に冷却した後、生成物を濾過によって集めた。生成物を２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、エタノール（２００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）から調製した溶液ですすいだ。４０℃の真空オーブン中で乾燥した後、Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物２７７ｇ（８７％）を無色の固形物として単離した。
【００４０】
Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物の種晶は、当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。
【００４１】
実施例５
式（Ｉ）の化合物：２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造
Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物（９２ｇ，０．２１７ｍｏｌ）を熱ＳＤＡ３Ｃエタノール（４６０ｍＬ）中でギ酸カリウム（３３．６ｇ，０．３９９ｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（３９ｍＬ，０．３２２ｍｏｌ）と反応させた。反応容器を約７２℃に加熱すると、ＣＯ2の放出を伴った。反応混合物をＨＰＬＣによって完了についてモニターした。完了したら、反応物を約２５℃に冷却し、そして真空蒸留及び添加水（２８０ｍＬ）と共に共沸除去することによってエタノールを除去した。濃塩酸（３７．３ｍＬ，０．４５１ｍｏｌ）の添加によって生成物の塩酸塩を形成し、そして水溶液を酢酸イソプロピル（２８０ｍＬ）で洗浄した。水層を水（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（９２ｇ，０．６６６ｍｏｌ）の溶液で塩基性にした。アルカリ性水溶液を酢酸イソプロピル（４６０ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル層を水（３×４６０ｍＬ）で洗浄し、そして酢酸イソプロピルを真空蒸留によって除去し、そしてＳＤＡ３Ｃエタノール（４６０ｍＬ）で置き換えた。生成した透明な黄色がかった溶液は、溶液１２０．４ｇ中に２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド８５．７ｇ（９１％）を含んだ。
【００４２】
実施例６
式（Ｉａ）の化合物：２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物の製造
ＳＤＡ３Ｃエタノール（１０５６ｍＬ）中の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド（５３２ｇ，１．２７ｍｏｌ）の溶液を水（６２４ｍＬ）中のフマル酸（３０２ｇ，２．６０ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン（４Ｌ）で希釈してから冷却し、そして粉砕された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物（４．２ｇ）を用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン（１９９０ｍＬ）で希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン（１．５００Ｌ）で洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン（１．５Ｌ）の各部分を装填した後、撹拌を２．６ｒｐｍに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空（残留圧力４００ｍｂａｒ）にした４０℃の真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物６８４．７ｇ（８５．８％）を得た。
【００４３】
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物の種晶は、上記の方法を考慮して当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドジフマレート一水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。