(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１．７±０．２°、１７．４±０．２°、２３．４±０．２°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、無水多形形態Ｃの（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの結晶。
【請求項２】
１０．５±０．２°、１１．７±０．２°、１４．２±０．２°、１６．３±０．２°、１６．７±０．２°、１７．４±０．２°、１７．９±０．２°、１９．３±０．２°、２３．４±０．２°、２４．７±０．２°、２５．１±０．２°、２５．９±０．２°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
以下のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶。
【表１】
0005918856.tif 000010
【請求項４】
１４６℃〜１５０℃の範囲に開始点（ＤＳＣ）を持つ融点を特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項５】
以下のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶。
【表２】
0005918856.tif 000011
【請求項６】
以下のラマンスペクトルを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶。
【表３】
0005918856.tif 000012
【請求項７】
少なくとも９０％（w/w）の純度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶の調製のための蒸留溶媒交換プロセスであって、
ａ）  テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、及びその混合物からなる群から選択される溶媒への（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの遊離体固体形態の溶解；
ｂ）  エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘプタン、及びその混合物からなる群から選択される貧溶媒による蒸留液の置換により反応器の液体レベルを保持しながらの溶媒の蒸留；
ｃ）  懸濁液からの無水多形形態Ｃの（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの結晶の物理分離
を含むプロセス。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶の調製のための高剪断プロセスであって、
ｄ）  エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘプタン、及びその混合物からなる群から選択される貧溶媒を含む高剪断ミキサーへの、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、及びその混合物からなる群から選択される溶媒中の（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの遊離体固体形態の溶液の注入；
ｅ）  １５０００RPM〜２４０００RPMの回転速度での高剪断ミキサーのローター・ステーターシステムの撹拌；
ｆ）  懸濁液からの無水多形形態Ｃの（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの結晶の物理分離
を含むプロセス。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１２】
急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、卒中からの回復治療のための、あるいは認識増強剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１３】
急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のために、あるいは認識増強のために有用な医薬品の調製のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005918856.tif 000002
で示される化合物、更にはその溶媒和物、他の適切な化合物との包接複合体、その包接複合体と他の適切な化合物との溶媒和物の新規な固体形態、その製造方法、その固体形態を含有する医薬組成物、及び医薬品としてのその使用に関する。
【０００２】
背景技術
多形性とは、２種以上の異なる結晶種として結晶化する化合物の能力である。異なる多形形態（又は多形）は、結晶格子における分子の異なる配列又は配座を有する。ある固体が識別できる結晶格子を持たず、かつ分子の分子配列が無秩序であれば、これは無定形と考えられる。無定形状態は、構造的には液体状態と類似している［W. McCrone, Phys. Chem. Org. Solid State (1965) 2:725767］。
【０００３】
薬剤物質の多形形態は、異なる化学的、物理的及び物理技術的特性を有することができる。相違は、例えば、結晶構造中の分子の充填（密度、屈折率、導電率、吸湿性）、熱力学的特性（融点、熱容量、蒸気圧、溶解度）、速度論的特性（溶解速度、安定性）、表面特性（表面自由エネルギー、界面張力、形状、形態）、及び機械的特性（圧縮性、引張強度）に起因しうる。これらの特性は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び薬剤製品を加工及び製造する能力に直接影響を及ぼしうる。多形性は更に、固体状態特性の変化及び特定製剤に対する適合性に起因する薬理学的意義を有する。即ち、ＡＰＩの多形性は、薬剤製品の品質、安全性、効力及び開発可能性に影響を及ぼしうるため、基本的に重要である［D. Giron et al., J. Therm. Anal. Cal. (2004) 77:709］。
【０００４】
多形変異に加えて、ＡＰＩは、適切な対イオンとの異なる塩の形態で結晶化できる。多形性と同様に、塩の形態は、溶解度の程度や上記の他の多くの物理的及び化学的要因が互いに異なっている。ＡＰＩの遊離酸又は遊離塩基と比較すると、適切な塩の形態は、水溶性、溶解速度、吸湿性、化学的安定性、融点、又は機械的特性の向上を提供するかもしれない。
【０００５】
疑似多形としても知られている溶媒和物は、結晶格子に組み込まれた化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を有する結晶の形態である。組み込まれた溶媒が水であれば、この溶媒和物は水和物として一般に知られている。
【０００６】
塩及び包接複合体は両方とも多成分系である。塩は、酸と塩基との間の完全なプロトン移動を伴うイオン結合相互作用により形成されるが、一方包接複合体では、分子は結晶状態で中性であり、そして主として水素結合又はファンデルワールス相互作用により結合している［S.L. Morissette et al., Adv. Drug Del. Rev. (2004) 56:275-300］。
【０００７】
シクロデキストリン類は、それぞれ６個、７個、又は８個のグルコース単位からなり、親水性の空孔外部及び疎水性の空孔内部を有する［V.J. Stella et al., Adv. Drug Del. Rev. (2007) 59:677-694］。これらの特性は、その水溶性及びその空孔に疎水性分子部分を取り込む能力に関与している。シクロデキストリン類は、ＡＰＩがシクロデキストリン分子の空孔に捕捉されている、ＡＰＩとの包接複合体のための包接複合体形成物質として利用できる。文献には、シクロデキストリン包接複合体の結晶構造は、典型的にはホスト分子の空間配列により支配されることが報告されている。したがってシクロデキストリンは、結晶状態と類似の確定した充填配列を形成するかもしれないが、一方ＡＰＩは、明確に確定した格子位置を占めない［T. Uyar et al., Cryst. Growth Des. (2006) 6:1113-1119, T. Toropainen et al., Pharm. Res. (2007) 24:1058-1066］。
【０００８】
市販のシクロデキストリン類の中で、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）は、安定であることが報告され、経口投与に安全であることが見い出された［I.C. Munro et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology (2004) 39:S3-S13］。しかし、γ−シクロデキストリン類は、今までのところ上市された製剤には使用されていない。最近になって（12/2008）ヨーロッパ薬局方にモノグラフが収録されているのみである。シクロデキストリン類との包接複合体の形成は、予測可能でなく、包括的な実験的調査を必要とする。γ−シクロデキストリンとの包接複合体が形成される場合には、多くの医薬品有効成分は、２：１複合体（包接複合体形成物質とＡＰＩとの間の比）を形成する。シクロデキストリン包接複合体の形成及びそのゲスト対ホストの化学量論は、ゲスト分子の分子構造及び幾何学的サイズに大きく依存している［T. Uyar et al., Cryst. Growth Des. (2006) 6:1113-1119］。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物、その製造法、ＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体の逆アゴニストとしてのその薬理学的活性、並びに種々の中枢神経系（ＣＮＳ）症状の処置、予防及び／又は進行の遅延のためのその使用は、WO 2009/071476に記載されている。その物理化学的特性に基づいて、WO 2009/071476に記載される式（Ｉ）の化合物は、生物薬剤学的分類システムによる、低い水溶性及び高い浸透性を示すＢＣＳ  ２化合物である［G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R. Crison, Pharm. Res. (1995) 12:413-420］。よって経口生物学的利用能の限定されていることが、経口製剤開発の主要問題である。
【００１０】
WO 2009/071476に記載される式（Ｉ）の化合物の無水固体形態が臨床開発に選択されるならば、薬剤製品の製剤過程及び／又は保存中の水和物形成の観点から物理的不安定さが見込まれる。WO 2009/071476及び本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の無水固体形態Ａは、更に準安定であるに過ぎないことが見い出され、よって異なる固体形態に変換しうる。よって物理化学的特性が向上し、生物学的利用能が改善していることを特徴とする、新しい固体形態を見い出すニーズが存在する。
【００１１】
更に、ＡＰＩの新しい固体形態（多形、溶媒和物、塩、包接複合体）の発見は、製剤科学者が、目標とする放出プロフィール又は他の所望の特徴を持つ薬剤の医薬品投与剤形を設計するのに役立つ材料のレパートリーを広げる。したがって、式（Ｉ）の化合物のもっと多くの固体形態を見い出すニーズが存在する。
【００１２】
今や驚くべきことに、ある条件下で、本明細書に後述される、有利な実用性及び特性を持つ、式（Ｉ）の化合物の新しい固体形態、特に結晶又は無定形形態、最も具体的には結晶形態が得られることが見い出された。これらは、ＡＰＩ及び薬剤製品開発に関連のある種々の態様において、例えば、ＡＰＩの溶解、ＡＰＩ及び薬剤製品の安定性及び保存期間、並びに／あるいは製造又は精製の達成を容易にする経路のために有用な、実質的に様々で優れた物理的及び物理化学的特性を示す。本発明は、ＡＰＩの溶解度、溶解速度、経口生物学的利用能の改善した、更には安定性の増大した、式（Ｉ）の化合物の新規な固体形態を提供する。
【００１３】
更に、本発明は、シクロデキストリン類との式（Ｉ）の化合物の新規な包接複合体を提供する。このような包接複合体は更に、溶解速度及び生物学的利用能の改善を特徴とする。
【００１４】
本明細書に記載される新しい固体形態は、Ｘ線粉末回折法、結晶構造解析、振動分光法、磁気共鳴及び質量分析、熱量測定法、熱重量分析、動的水蒸気吸着測定法により、更には顕微鏡法により識別できる。
【００１５】
特に断りない限り、本明細書に使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の通常の技術者が共通に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料と類似又は均等であるこれらは、本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料は、後述されている。
【００１６】
本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が引用例として取り込まれる。
【００１７】
本出願に使用される命名法は、特に断りない限り、IUPACの系統的命名法に基づく。
【００１８】
本明細書中の構造において炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する空いている結合価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
【００１９】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が必ずしも存在する必要がないこと、そしてこの記述がその事象又は状況が存在する場合と存在しない場合を包含することを意味する。
【００２０】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する原子又は原子の基を意味する。
【００２１】
「置換の」という用語は、特定の基が１個以上の置換基を持つことを意味する。任意の基が、複数の置換基を持つことができ、種々の見込まれる置換基が提供される場合、置換基は、独立に選択され、同一である必要はない。「未置換の」という用語は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。「場合により置換の」という用語は、特定の基が、未置換であるか、又は見込まれる置換基の群から独立に選択される１個以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、「１個以上」という用語は、１個の置換基から最も大きな見込まれる数の置換、即ち、置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特定のハロゲンはフルオロである。
【００２３】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、そして更に特定の実施態様では１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを包含する。特定のアルキルはメチルである。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを包含する。
【００２５】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置換されている基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを包含する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基であって、このアルキル基の全ての水素原子が、同一であるか又は異なるハロゲン原子により置換されている基を意味する。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを包含する。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特定のヘテロシクロアルキルは、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）である。
【００２８】
「芳香族」という用語は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されるような芳香族性の従来の考えを意味する。
【００２９】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを包含する。特定のアリールはフェニルである。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを包含する。
【００３１】
「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物学的活性を有する、医薬組成物中の化合物を意味する。
【００３２】
「薬学的に許容しうる」という用語は、一般に安全で非毒性、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でなく、そして獣医学的使用だけでなくヒトの医薬としての使用にも許容しうる、医薬組成物を調製するのに有用な材料の特質を意味する。
【００３３】
「薬学的に許容しうる賦形剤」及び「治療上不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用でき、そして治療活性がなく、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容しうる成分、例えば、医薬品を処方するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は滑沢剤などを意味する。
【００３４】
「医薬組成物」という用語は、それを必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき、治療有効量の医薬品有効成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む混合物又は溶液を意味する。
【００３５】
「固体形態」又は「形態」という用語は、固体材料の結晶形態及び／又は無定形形態を示すための一般用語である。
【００３６】
「結晶形態」及び「結晶性形態」という用語は、結晶性固体の多形及び疑似多形を示すために互換的に使用できる。
【００３７】
「多形」及び「変異」という用語は、ある化合物が結晶化できるある特定の結晶構造を示すために同義語として使用できる。異なる多形は、結晶格子中の分子の異なる配列又は配座を有するが、全て同じ元素組成を共有する。
【００３８】
「多形性」という用語は、２種以上の多形を形成する化合物の能力を意味する。
【００３９】
「互変」という用語は、同じ物質の２種以上の多形の間の関係であって、その多形の熱力学的安定性の順位が規定温度で可逆的に変化する関係を意味する。
【００４０】
「単変」という用語は、同じ物質の２種以上の多形の間の関係であって、その多形の熱力学的安定性の順位が、融点未満の全ての温度で保持される関係を意味する。「準安定」形態は、熱力学的安定性の最高順位でない結晶形態である。
【００４１】
「溶媒和物」及び「疑似多形」という用語は、結晶格子に組み込まれた化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを有する結晶を示すために、同義語として使用できる。組み込まれた溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は「水和物」である。組み込まれた溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は「アルコラート」である。
【００４２】
「塩」という用語は、明確に定義された化学量論比の２種の塩形成物質と共に、２種の成分、酸及び塩基からなる材料を意味する。塩の結晶は、酸と塩基との間の、水素イオンの完全な転移を伴うイオン結合相互作用により形成される。
【００４３】
「結晶形」という用語は、単結晶が構築される基本体要素（多面体）を意味する。結晶形は、多面体の格子面のMiller指数により記述される。
【００４４】
「晶癖」という用語は、結晶形態であり、したがって固体形態の物理的外観を意味する。晶癖の変動は、格子面の異なる成長速度に起因する。以下の晶癖が識別されている［USP, General Chapter <776> (Optical Microscopy)］：
【表１】
0005918856.tif 000003
【００４５】
非球体対象、例えば、不規則形状粒子の「球等価直径」（又はＥＳＤ）という用語は、同体積の球体の直径である。
【００４６】
「ｄ５０値」及び「質量中央径」（又はＭＭＤ）という用語は、互換的に使用でき、そして質量による平均粒径、即ち、集団の粒子の５０％（ｗ）がもっと大きい球等価直径を持ち、そして残りの５０％（ｗ）がもっと小さい球等価直径を持つ直径として定義される、粒子の平均等価直径を意味する。
【００４７】
「無定形形態」という用語は、識別できる結晶格子を持たない固体材料を意味し、そして分子の分子配列は長距離秩序を欠いている。特に、無定形とは、鋭いBraggの回折ピークを示さない材料を意味する。Braggの法則は、式：「２ｄ・sinθ＝ｎ・λ」［式中、「ｄ」は、結晶内の隣接面の対の間の垂直距離（単位Å）（「ｄ間隔」）であり、「θ」は、Bragg角を意味し、「λ」は、波長を意味し、そして「ｎ」は、整数である］によって結晶性材料の回折を記述する。Braggの法則が満たされるとき、反射ビームは位相が一致し、強め合うように干渉するため、Braggの回折ピークがＸ線回折パターンに観測される。Bragg角以外の入射角では、反射ビームは位相が不一致であり、弱めあうように干渉するか又は打ち消される。無定形材料は、Braggの法則を満足させず、そしてＸ線回折パターンに鋭いBragg回折ピークは観測されない。無定形材料のＸＲＰＤパターンは、１種以上の無定形ハローを更に特徴とする。
【００４８】
「包接複合体」という用語は、化学量論的多成分複合体を意味する。塩とは対照的に、包接複合体ではプロトン移動はないか、又は部分的にだけあると予期される。包接複合体は、無定形形態であっても又は結晶性形態であってもよい。特に、包接複合体は結晶性形態である。包接複合体形成物質は、室温で固体である。特定の包接複合体形成物質は、シクロデキストリン、最も具体的にはγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）である。特に包接複合体形成物質は、包接複合体中で結晶性状態である。特に、包接複合体は、化学量論的１：１又は２：１の包接複合体（包接複合体形成物質とＡＰＩとの間の比）である。最も具体的には、包接複合体は、化学量論的１：１包接複合体（包接複合体形成物質とＡＰＩとの間の比）である。包接複合体は、溶媒和物、水和物を形成することができ、そして様々な多形形態として存在できる。
【００４９】
「フォームＡ」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの結晶性無水多形形態Ａを意味する。
【００５０】
「フォームＢ」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン一水和物の結晶性多形形態Ｂを意味する。
【００５１】
「フォームＣ」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの結晶性無水多形形態Ｃを意味する。
【００５２】
「フォームＤ」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン・トリフルオロエタノール一溶媒和物の結晶性多形形態Ｄを意味する。
【００５３】
「フォームＥ」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの無水結晶性多形形態Ｅを意味する。
【００５４】
「無定形形態（アモルファスフォーム）」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの無定形形態を意味する。
【００５５】
「γ−ＣＤ包接複合体」という用語は、本明細書に使用されるとき、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの結晶性１：１包接複合体を意味する。
【００５６】
「ＸＲＰＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折の分析法を意味する。ＸＲＰＤパターンは、STOE STADI P回折計（ＣｕＫα線源、一次モノクロメータ、位置敏感型検出器、角度範囲３°〜４２°２θ、総測定時間およそ６０分）により周囲条件で透過幾何学として記録された。角度値の再現性は、２θ±０．２°の範囲内である。角度値と組合せて与えられる「およそ」という用語は、２θ±０．２°の範囲内である再現性を意味する。試料は、調製して、更にこの物質を加工（例えば、粉砕又は篩分け）することなく分析した。相対的ＸＲＰＤピーク強度は、構造因子、温度因子、結晶化度、偏光因子、多重度、及びLorentz因子のような、多数の因子に依存する。相対強度は、好ましい配向効果に起因して測定ごとにかなり変化するかもしれない。
【００５７】
反射幾何学ではSiemens D5000回折計（Ｃｕ線源、ＮｉＫβフィルター、シンチレーション検出器、２θ角範囲３°〜４２°、湿度レベルあたり総測定時間およそ１８０分）により湿度制御ＸＲＰＤ解析を実施した。回折計にはＭＲＩ（Materials Research Instruments）湿度チャンバーを取り付ける。チャンバー内の湿度は、ANSYCO湿度制御器（SYCOS H-HOT）により調整する。
【００５８】
単結晶構造解析には、単結晶試料をゴニオメータ上のナイロンループにマウントして、周囲条件で測定した。あるいは、結晶を測定の間、窒素流で冷却した。データは、Oxford Diffraction製のGEMINI R Ultra回折計で収集した。データ収集には１．５４Å波長のＣｕ線を使用した。データは、Oxford DiffractionのCRYSALISソフトウェアにより処理した。結晶構造を解析して、標準的な結晶学のソフトウェアにより精緻化した。このケースでは、Bruker AXS（Karlsruhe）製のプログラムShelXTLを使用した。
【００５９】
「ＦＷＨＭ」という略語は、そのピーク高の半値でのピーク（例えば、スペクトルにおいて、特にＸＲＰＤパターンにおいて出現する）の幅である、半値全幅を意味する。
【００６０】
Ｘ線回折パターンに関連して「鋭いBragg回折ピーク」という用語は、回折のBraggの法則が満たされる場合に観測されるピークを意味する。一般に、鋭いBragg回折ピークのＦＷＨＭは、２θ  ０．５°未満である。
【００６１】
Ｘ線回折パターンに関連して「無定形ハロー」という用語は、無定形材料のＸ線粉末回折パターンにおける、およそベル型の回折極大値を意味する。無定形ハローのＦＷＨＭは、原則として結晶性材料のピークのＦＷＨＭよりも大きい。
【００６２】
「ＦＴＩＲ」及び「ＩＲ」という用語は、赤外線分光学の分析法を意味する。試料のＩＲスペクトルは、ＦＴＩＲ分光計により透過率で２枚の塩化ナトリウムプレート（横断面１３mm）の間のおよそ５mgの試料及びおよそ５mgのNujol（鉱油）よりなるNujol懸濁液のフィルムとして記録する。スペクトルは、ＤＴＧＳ検出器を取り付けたMagna 860（Thermo/Nicolet）で４０００cm−１と６００cm−１との間のスペクトル範囲、分解能２cm−１及び３００回の同時追加走査で記録した。
【００６３】
「ラマン」という用語は、ラマン分光学の分析法を意味する。ラマンスペクトルを記録するために、試料をガラススライドに拡げた。ラマンスペクトルは、１５０〜３８００cm−１の範囲で、６３３nmの励起のPeltier冷却ＣＣＤ検出器、１２００l/mm回折格子、×５０対物レンズを取り付けた、３ｓ（又は弱いラマン散乱には７ｓ）の３回の曝露でのARAMIS（Horiba Jobin Yvon）ラマン顕微鏡により記録した。
【００６４】
「ＤＳＣ」という用語は、示差走査熱量測定の分析法を意味する。ＤＳＣサーモグラムは、FRS05センサー付きのMettler-Toledo（商標）示差走査熱量計DSC820、DSC821又はDSC1を用いて記録した。インジウムを対照物質としてシステム適合性試験を実施して、インジウム、安息香酸、ビフェニル及び亜鉛を対照物質として使用して較正を行った。測定には、およそ２〜６mgの試料をアルミニウムパンに入れて、正確に秤量して、穿孔蓋で密封した。測定前に、蓋を自動で突き刺すことにより、およそ１．５mmのピンホールが生じた。次に試料を約１００mL/分の窒素流下で通常１０K/分の加熱速度を用いて加熱した。無定形形態の測定には、およそ２〜６mgの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量して、密封した。次に試料を約１００mL/分の窒素流下で１０K/分の加熱速度を用いて加熱した。
【００６５】
「開始点」という用語は、転移前の基線と湾曲部間の接線との交点を意味する。
【００６６】
「ガラス転移温度」（Ｔｇ）という用語は、これを上回るとガラス状無定形固体がゴム状になる温度を意味する。
【００６７】
「ＴＧＡ」という用語は、熱重量分析の分析法を意味する。ＴＧＡ分析は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析器（TGA850又はTGA851）で実施した。システム適合性試験はHydranalを対照物質として実施し、そしてアルミニウム及びインジウムを対照物質として使用して較正を実施した。熱重量分析には、およそ５〜１０mgの試料をアルミニウムパンに入れ、正確に秤量して、穿孔蓋で密封した。測定前に、蓋を自動で突き刺すことにより、およそ１．５mmピンホールが生じた。次に試料を約５０mL/分の窒素流下で５K/分の加熱速度を用いて加熱した。
【００６８】
「微粉化」という用語は、製粉、たたき又は粉砕のような適切な方法を用いて、固体材料の粒径を１０μm未満のｄ５０値まで減少させるプロセスを意味する。
【００６９】
「研磨濾過」という用語は、微粒子を除去するために０．２μmフィルター、特にPall N66 Posidyne（登録商標）０．２μmフィルターカートリッジを用いて、溶液が濾過される濾過プロセスを意味する。
【００７０】
「蒸留溶媒交換」という用語は、通常は一定の反応器液体レベル下で、１種の液体（溶媒又は貧溶媒）がもう１種の液体（溶媒又は貧溶媒）により置換される減圧下又は常圧下の熱蒸留を意味する。
【００７１】
「溶媒」という用語は、生成物が少なくとも部分的に可溶性である（生成物の溶解度＞１g/l）、任意の種類の液体を意味する。
【００７２】
「貧溶媒」という用語は、生成物が不溶性であるか、又は最大でも難溶性である（生成物の溶解度＜０．０１mol/l）、任意の種類の液体を意味する。
【００７３】
「貧溶媒晶析」という用語は、生成物溶液への貧溶媒の添加により、過飽和とその結果としての晶析が達成されるプロセスを意味する。
【００７４】
「周囲条件」という用語は、標準的実験室において経験される条件、例えば、大気圧、空気、１８℃と２８℃の間の周囲温度、３０％ｒＨと８０％ｒＨの間の湿度を意味する。
【００７５】
「吸湿性」という用語は、水分を吸着する固体材料の能力を記述する。所定のＡＰＩの吸湿性は、相対湿度が０％ｒＨから９０％ｒＨに上昇するときの質量の増加により特性決定される［European Pharmacopoeia - 6th Edition (2008), Chapter 5.11］：
○  非吸湿性：重量増加Δｍ＜０．２％；
○  わずかに吸湿性：重量増加０．２％≦Δｍ＜２．０％；
○  吸湿性：重量増加２．０％≦Δｍ＜１５．０％；
○  非常に吸湿性：重量増加Δｍ≧１５．０％；
○  潮解性：液体を形成するために充分な水が吸着される。
【００７６】
IUPACλ慣習法（W.H. Powell, Pure & Appl. Chem. (1984) 56(6): 769-778）は、分子中のヘテロ原子の非標準的原子価状態を示すための一般法を提供する。ヘテロ原子の結合数「ｎ」は、隣接原子への原子価結合の総数と、もしあれば結合した水素原子の数との合計である。ヘテロ原子の結合数は、以下の表に与えられる値を有するとき標準的である：
ｎ＝４：  Ｃ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ；
ｎ＝３：  Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉ；
ｎ＝２：  Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ；
ｎ＝１：  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔ。
（中性）ヘテロ原子の非標準的結合数は、記号「λｎ」（ここで、「ｎ」は、結合数である）により示される。非標準的結合数のヘテロ原子について、分子内の位置を示す数であるロカントが使用されるならば、λｎ記号はこのロカントの直後に引用される。
【００７７】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−、及び（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−という用語は、以下のとおりこの構造の硫黄環原子が２個のオキソ基で置換されている、チオモルホリニルラジカルを示すために、本明細書において互換的に使用される：
【００７８】
【化２】
0005918856.tif 000004
【００７９】
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0005918856.tif 000005
で示される化合物、又はこれらの溶媒和物；又は１種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体；又は１種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体の溶媒和物の、新規な固体形態、特に結晶性形態又は無定形形態、最も具体的には結晶性形態に関する。
【００８０】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン［ＣＡＳ番号1159600-41-5］とは、式（Ｉ）の化合物のことをいい、逆の場合も同じである。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明は、１０．３°〜１３．３°の２θ回折角範囲に少なくとも１個のＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態に関する。
【００８２】
特定の実施態様において、本発明は、１０．３°〜１３．３°の２θ回折角範囲に少なくとも１個のＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態；又はこれらの溶媒和物；又は１種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体；又は１種以上の包接複合体形成物質とのこれらの包接複合体の溶媒和物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態は、結晶性形態である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様において、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態は、少なくとも９０％（w/w）、特に少なくとも９５％（w/w）、最も具体的には少なくとも９９％（w/w）の純度で特定の固体形態中に存在する。
【００８５】
無水多形形態Ａ（フォームＡ）における（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンは、WO 2009/071476に記載されている。
【００８６】
フォームＡは、融点がおよそ１４５℃の準安定性多形であることが見い出された（外挿ピークＤＳＣ）。その準安定性に起因して、フォームＡは、医薬品開発に最適ではない。
【００８７】
フォームＡは、３．３°、１０．１°、１４．２°、１４．４°、１５．７°、１６．１°、１７．２°、１７．３°、１９．５°、１９．８°、２０．２°、２０．８°、２２．５°、２４．８°、２５．０°、２５．９°、２７．７°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを特徴とする；特に１４．４°、２０．２°、２２．５°、２５．９°の２θ回折角で観測されるＸＲＰＤピークを特徴とする。
【００８８】
フォームＡは、図１のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００８９】
フォームＡは、表２に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００９０】
フォームＡは、図８のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【００９１】
フォームＡは、図１４のラマンスペクトルを特徴とする。
【００９２】
フォームＡは、約１４１℃〜１４５℃の範囲に開始温度（ＤＳＣ）を持つ融点を特徴とする。
【００９３】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンは、調製の方法に応じて、他の様々な結晶性及び無定形の変異として単離できることが見い出され、そしてこれらは、Ｘ線粉末回折パターン、振動スペクトル及びその融解挙動により識別可能であり、そして前述のフォームＡと比較して、ＡＰＩ及び医薬品の開発及び投与に有用な、驚くべきであるが関連ある利点を示す。
【００９４】
前述の（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＡの他に、２種の更に別の無水多形形態（フォームＣ及びフォームＥ）、１種の一水和物相（フォームＢ）、トリフルオロエタノール相（フォームＤ）、更には無定形形態を発見して特性決定を行った。
【００９５】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＢは、＞１００℃までの加熱によりフォームＡに変換する、吸湿性の一水和物である。フォームＢの安定性は、湿度の存在下で、例えば、周囲条件で、フォームＡと比較して実質的に増大している。
【００９６】
フォームＢの温度制御ＸＲＰＤ解析により、高温でのフォームＡへの相転移が明らかである。温度範囲１０５〜１３５℃では、フォームＡのみが存在する。６５〜９５℃の温度範囲では、ピーク位置の著しい変化を特徴とする中間状態が観測される。
【００９７】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される多形形態Ｂ（フォームＢ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン一水和物に関する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、およそ１３．３°、２０．６°、２２．５°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【００９９】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、およそ１０．９°、１３．０°、１３．３°、１４．１°、１４．８°、１６．５°、１７．０°、１８．９°、２０．６°、２１．０°、２２．５°、２３．４°、２４．８°、２６．９°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１００】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、図２のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、表３に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、図９のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、図１５のラマンスペクトルを特徴とする。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様において、フォームＢは、減量を伴う約９０℃〜１１０℃の広い吸熱シグナルを特徴とする（ＴＧＡにより測定）。
【０１０５】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＣは、フォームＡよりも安定であることが見い出された。実際に、フォームＣは、全体で最も安定な多形であることが見い出された。フォームＣは更に、フォームＡよりも吸湿性が小さく、およそ１５１℃の融点を有する（外挿ピークＤＳＣ）。フォームＣの人工胃液（ＳＧＦ）への溶解度は、フォームＢと比較して大幅に向上している。水の存在下では、フォームＣは懸濁状態でフォームＢに変換するが、一方１００％ｒＨで周囲温度で長期、例えば、３０日間の保存では、この相変化は誘導されない。
【０１０６】
多形のフォームＡとフォームＣの温度制御ＸＲＰＤ解析により、高温での固体形態の変化は明らかでない。
【０１０７】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される無水多形形態Ｃ（フォームＣ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンに関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、およそ１７．４°、２３．４°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、およそ１１．７°、１７．４°、２３．４°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、およそ１０．５°、１１．７°、１４．２°、１６．３°、１６．７°、１７．４°、１７．９°、１９．３°、２３．４°、２４．７°、２５．１°、２５．９°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、図３のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、表４に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、図１０のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、図１６のラマンスペクトルを特徴とする。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様において、フォームＣは、約１４６℃〜１５０℃の範囲に開始点（ＤＳＣ）を持つ融点を特徴とする。
【０１１６】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＤは、トリフルオロエタノール／メタノール混合物からの結晶化により生成させることができるトリフルオロエタノール一溶媒和物である。フォームＤには、トリフルオロエタノールが製造プロセスに使用される場合には容易に入手できるという、フォームＡに勝る有用性がある。
【０１１７】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される多形形態Ｄ（フォームＤ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン・トリフルオロエタノール一溶媒和物に関する。フォームＤは、およそ９７．９℃の融点を有する（外挿ピークＤＳＣ）。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、およそ６．１°、１６．８°、２２．６°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、およそ６．１°、１１．０°、１６．８°、２２．６°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、およそ６．１°、８．１°、１１．０°、１３．５°、１５．４°、１６．８°、１８．４°、１９．２°、１９．５°、２１．１°、２１．４°、２２．６°、２４．７°、２８．１°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、図４のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、表５に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、図１１のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様において、フォームＤは、約９６℃〜１００℃の範囲に開始点（ＤＳＣ）を持つ融点を特徴とする。
【０１２５】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＥは、周囲条件で限定的な安定性のみを示す無水物である。フォームＥは、＜５％ｒＨでの保存を介してフォームＢの脱水により得られる。フォームＥからフォームＢへの急速再変換は、＞５％ｒＨへの曝露により観測される。
【０１２６】
同様に、湿度制御ＸＲＰＤ解析を用いた一水和物形態Ｂの乾燥によっても、フォームＥが０％ｒＨで観測される。
【０１２７】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される無水多形形態Ｅ（フォームＥ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンに関する。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、およそ１６．５°、２０．８°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１２９】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、およそ１３．１°、１６．５°、２０．８°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１３０】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、およそ５．５°、１３．１°、１３．３°、１４．２°、１６．５°、１９．１°、２０．８°、２２．３°、２３．９°、２５．１°、２５．５°、２６．４°、２９．０°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、表６に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、図５のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１３３】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、図１７のラマンスペクトルを特徴とする。
【０１３４】
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの無定形形態のガラス転移温度は、およそ６６℃である（２回目昇温の中点）。無定形材料は、わずかに吸湿性であるが、１００％ｒＨで周囲温度での保存では相転移は観測されなかった。
【０１３５】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される無定形（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン（アモルファスフォーム）に関する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様において、アモルファスフォームは、ＸＲＰＤ回折パターンにおける少なくとも１個の無定形ハローと鋭いBragg回折ピークの欠如とを特徴とする。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様において、アモルファスフォームは、図６のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様において、アモルファスフォームは、図１２のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様において、アモルファスフォームは、図１８のラマンスペクトルを特徴とする。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様において、アモルファスフォームは、６０℃〜７０℃、特に６５℃〜６７℃、最も具体的には６６℃のガラス転移温度Ｔｇを特徴とする。
【０１４１】
更に、有用な特性を持つ（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの１：１包接複合体（γ−ＣＤ包接複合体）が本発明において見い出された。このγ−ＣＤ包接複合体は、高度に結晶性である（ＸＲＰＤにより確認）。乾燥γ−ＣＤ包接複合体は、およそ７．３％の残留含水量を含むことが見い出された（ＴＧＡにより確認）。乾燥γ−ＣＤ包接複合体及び湿潤粉末試料は、異なるＸＲＰＤパターンを示すことが見い出された。γ−ＣＤ複合体の結晶構造は、試料の含水量に依存すると考えられる。水は、前記包接複合体の結晶構造を安定化すると考えられ、そして水の実質的な消失は、結晶構造の変化につながる恐れがある。残留水を含むγ−ＣＤ包接複合体は、乾燥γ−ＣＤ包接複合体と比較して水への溶解度が向上していることが見い出された［T. Toropainen et al., Pharm. Res. (2007) 24:1058-1066］。γ−ＣＤ包接複合体中のＡＰＩとγ−ＣＤとの間のモル比は、１：１であることが見い出された（ＵＰＬＣにより確認）。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物とγ−ＣＤとの包接複合体については５１０．４Ｍ−１の複合体結合定数が算出された。この結合定数及びインビトロ溶解プロフィールは、他の固体形態と比較して、溶解速度の上昇、ひいては生物学的利用能の向上を示している（図２１及び２２）。
【０１４２】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの１：１包接複合体（γ−ＣＤ包接複合体）に関する。
【０１４３】
本発明の１つの特定の実施態様は、本明細書に記載される（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの１：１包接複合体（γ−ＣＤ包接複合体）であって、１％〜２０％（w/w）、特に５％〜１５％（w/w）、最も具体的には８％〜１２％（w/w）の残留含水量を含む複合体に関する。
【０１４４】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、７．４°、１４．９°、１６．７°、２１．８°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１４５】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、７．４°、１２．１°、１４．９°、１６．７°、２１．８°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１４６】
本発明の特定の実施態様において、フォームＥは、３．８°、５．２°、７．４°、９．２°、１０．６°、１１．５°、１１．８°、１２．１°、１４．２°、１４．９°、１５．８°、１６．７°、１９．２°、２０．３°、２１．２°、２１．８°、２２．５°、２３．７°、２６．８°の２θ回折角でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様において、γ−ＣＤ包接複合体は、図７のＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１４８】
本発明の特定の実施態様において、γ−ＣＤ包接複合体は、表７に表示されるピーク位置でのＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様において、γ−ＣＤ包接複合体は、図１３のＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。
【０１５０】
本発明の特定の実施態様において、γ−ＣＤ包接複合体は、図１９のラマンスペクトルを特徴とする。
【０１５１】
表１には、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンのフォームＡ、フォームＢ、フォームＣ及びフォームＤの関連する結晶構造データをリストする。フォームＡ、フォームＢ、フォームＣ及びフォームＤの結晶構造は精緻化した。フォームＥは、乾燥条件でのみ結晶化して＞５％の相対湿度で再水和するため、単結晶試料は利用できない。
【０１５２】
格子定数、単位格子体積及び算出密度は、周囲温度データに基づく。この目的で、単結晶構造解析から得られる格子定数は、ソフトウェアTOPAS 4.0、Bruker AXSを用いる実験的周囲条件のＸＲＰＤ対照パターンにより精緻化した。
【０１５３】
【表２】
0005918856.tif 000006
【０１５４】
【表３】
0005918856.tif 000007
【０１５５】
【表４】
0005918856.tif 000008
【０１５６】
本発明は更に、上記の式（Ｉ）の化合物の固体形態の調製のための蒸留溶媒交換プロセスであって、
ａ）  溶媒への遊離体固体形態の溶解；
ｂ）  貧溶媒による蒸留液の置換により反応器の液体レベルを保持しながらの溶媒の蒸留；
ｃ）  懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセスに関する。
【０１５７】
特定の実施態様において、工程ｃ）におけるこのような蒸留溶媒交換により得られる所望の固体形態は、上記と同義の無水多形形態Ｃ（フォームＣ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンである。
【０１５８】
特定の実施態様において、工程ａ）の遊離体固体形態は、フォームＡ又はフォームＢから、最も具体的にはフォームＢから選択される。
【０１５９】
特定の実施態様において、工程ａ）に使用される溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ若しくはアセトン又はこれらの混合物から選択され、特にＴＨＦから選択される。
【０１６０】
特定の実施態様において、工程ｂ）に使用される貧溶媒は、エタノール、イソプロパノール、若しくはｎ−ヘプタン又はこれらの混合物から選択され、特にエタノールから選択される。
【０１６１】
特定の実施態様において、工程ｂ）は、高温で、特に５０〜８０℃で実施される。
【０１６２】
特定の実施態様において、工程ｂ）は、減圧で、特に１００〜３００mbarで実施される。
【０１６３】
特定の実施態様において、場合により工程ｂ）に先だって又は同時に、粉末又は懸濁液としての所望の固体形態を種晶として加え、最も具体的には粉末又は懸濁液としての１〜１０％（w/w）（最終収量に対して）の所望の固体形態を種晶として加える。
【０１６４】
特定の実施態様において、工程ｃ）の物理分離は、濾過により実施される。
【０１６５】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の固体形態の調製のための高剪断プロセスであって、
ｄ）  貧溶媒を含む高剪断ミキサーへの溶媒中の遊離体固体形態の溶液の注入；
ｅ）  高剪断ミキサーのローター・ステーターシステムの撹拌；
ｆ）  懸濁液からの所望の固体形態の物理分離
を含むプロセスに関する。
【０１６６】
特定の実施態様において、工程ｆ）においてこの高剪断プロセスにより得られる所望の固体形態は、上記と同義の無水多形形態Ｃ（フォームＣ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンである。
【０１６７】
特定の実施態様において、工程ｄ）の遊離体固体形態は、フォームＡ又はフォームＢから選択され、特にフォームＢから選択される。
【０１６８】
特定の実施態様において、工程ｄ）の遊離体固体形態の溶液は、１．６g/分の一定流量で注入される。
【０１６９】
特定の実施態様において、工程ｄ）に使用される溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ若しくはアセトン又はこれらの混合物から選択され、特にＴＨＦから選択される。
【０１７０】
特定の実施態様において、工程ｄ）に使用される貧溶媒は、エタノール、イソ−プロパノール、若しくはｎ−ヘプタン又はこれらの混合物から選択され、特にｎ−ヘプタンから選択される。
【０１７１】
特定の実施態様において、貧溶媒は、一定速度で、特に２０l/時の一定速度で工程ｄ）及びｅ）において高剪断ミキサー中を循環させる。
【０１７２】
特定の実施態様において、工程ｄ）の貧溶媒は、場合により所望の固体形態の種晶を、特に１〜１０％（w/w）（最終収量に対して）の所望の固体形態の種晶を、最も具体的には５〜１０％（w/w）（最終収量に対して）の所望の固体形態の種晶を含む。
【０１７３】
特定の実施態様において、工程ｅ）のローター・ステーターシステムは、１５０００RPM〜２４０００RPMの回転速度で回転する。
【０１７４】
特定の実施態様において、工程ｄ）及びｅ）は、低温で、特に−２０℃〜０℃で、最も具体的には−５℃で実施される。
【０１７５】
特定の実施態様において、工程ｆ）の物理分離は、濾過により実施される。
【０１７６】
別の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物又は医薬品、更には、このような組成物及び医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【０１７７】
組成物は、医療業務基準と一致するやり方で製剤化され、用量に分けられ、そして投与される。これに関連して考慮される因子は、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び医師には既知の他の因子を包含する。
【０１７８】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態は、経口、局所（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻内投与、更に局所処置が必要ならば病巣内投与を包含する任意の適切な手段により投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を包含する。
【０１７９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態は、任意の便利な投与剤形、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などにして投与することができる。このような組成物は、製剤において従来からの成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤、及び更に別の活性物質を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むこともできる。
【０１８０】
典型的な製剤は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態及び薬学的に許容しうる賦形剤を混合することにより調製する。適切な賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。この製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、着香剤、香味料、希釈剤、及び薬剤（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を与えるための又は医薬製品（即ち、医薬品）の製造において助けになる他の既知の添加剤を包含してもよい。
【０１８１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態を投与できる用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、約０．１〜１０００mg/人の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態の１日用量が適切であろうが、必要なときは上記の上限を超えても良い。本発明の特定の実施態様は、０．１〜１０００mg（経口）の、特に１０〜５００mg（経口）の、最も具体的には７５〜３５０mg（経口）の１日用量に関する。
【０１８２】
適切な経口投与剤形の一例は、約１００mg〜５００mgの本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態を、約９０〜３０mg無水乳糖、約５〜４０mgクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）K30、及び約１〜１０mgステアリン酸マグネシウムと組合せて含む錠剤である。粉末の成分を最初に一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液と混合する。生じる組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の装置を用いて圧縮して錠剤の剤形にすることができる。
【０１８３】
エアゾール製剤の一例は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態、例えば、１０〜１００mgを適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解し、必要ならば、等張化剤、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えることにより調製できる。この溶液は、例えば、０．２μmフィルターを用いて濾過することにより、不純物及び混入物質を除去できる。
【０１８４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態は、有用な薬理学的特性を持ち、そしてＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体のリガンドであることが見い出された。よって本発明の式（Ｉ）の化合物の固体形態は、単独で又は他の薬剤との組合せで、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ  Ａ受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防用に使用することができる。これらの疾患は、特に限定されないが、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、注意障害、卒中後発症ＣＮＳ症状、及び認識増強の必要性を包含する。
【０１８５】
よって本発明はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１８６】
本発明は同様に、治療活性物質として使用するための、本発明に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態を包含する。
【０１８７】
本発明は同様に、ＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態を包含する。
【０１８８】
本発明は同様に、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、卒中からの回復治療のための、あるいは認識増強剤として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態を包含する。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ  Ａ  α受容体に関連する疾患の治療又は予防方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１９０】
別の実施態様において、本発明は、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、卒中からの回復治療のための、あるいは認識増強のための方法であって、式（Ｉ）の化合物、特に本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１９１】
本発明はまた、ＧＡＢＡ  Ａ  α受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態の使用を包含する。
【０１９２】
本発明はまた、急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識増強のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態の使用を包含する。
【０１９３】
本発明はまた、ＧＡＢＡ  Ａ  α５受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、特に急性及び／又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、精神病、物質誘発精神病、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認識欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、神経因性疼痛、卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、急性髄膜炎、胎児性アルコール症候群、及び注意障害の治療又は予防用の医薬品の調製のための、卒中からの回復治療のための、又は認識増強剤の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態の使用に関する。このような医薬品は、上記の化合物を含む。
【０１９４】
更に具体的には、本発明は、皮質及び海馬における過剰なＧＡＢＡ作動性阻害をもたらす神経発達障害に起因するＣＮＳ症状の処置、予防及び／又は進行の遅延のための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の固体形態の使用に関し、そしてここで、ＣＮＳ症状は、ダウン症候群における、自閉症における、神経線維腫症Ｉ型における、又は卒中後の認識欠損から選択される。
【０１９５】
認識障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、ダウン症候群、及び神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防は、本発明の特定の実施態様である。
【０１９６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療又は予防を包含する。
【０１９７】
本発明の特定の実施態様は、ダウン症候群の治療又は予防を包含する。
【０１９８】
本発明の特定の実施態様は、神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防を包含する。
【０１９９】
本発明の特定の実施態様は、卒中後の回復を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】フォームＡのＸＲＰＤパターン。
【図２】フォームＢのＸＲＰＤパターン。
【図３】フォームＣのＸＲＰＤパターン。
【図４】フォームＤのＸＲＰＤパターン。
【図５】０％ｒＨで又は７０℃で乾燥後に分析された、フォームＥのＸＲＰＤパターン。
【図６】アモルファスフォームのＸＲＰＤパターン。
【図７】γ−ＣＤ包接複合体のＸＲＰＤパターン。
【図８】フォームＡのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図９】フォームＢのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１０】フォームＣのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１１】フォームＤのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１２】アモルファスフォームのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１３】γ−ＣＤ包接複合体のＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図１４】フォームＡのラマンスペクトル。
【図１５】フォームＢのラマンスペクトル。
【図１６】フォームＣのラマンスペクトル。
【図１７】フォームＥのラマンスペクトル。
【図１８】アモルファスフォームのラマンスペクトル。
【図１９】γ−ＣＤ包接複合体のラマンスペクトル。
【図２０】（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン及びγ−ＣＤの相溶解度図。ＡＰＩ溶解度は［μg/mL］で示す。飽和溶液と平衡状態にある固相は選択点（矢印）でラマン及びＸＲＰＤ測定により検証して、最初に使用した多形Ａから多形Ｂ（一水和物）の形成、又はγ−ＣＤ包接複合体への遊離ＡＰＩの変換のような、固体状態変換可能性を同定及び確認した。
【図２１】ＳＧＦ中の平均インビトロ溶解プロフィール。ＳＧＦ中室温でのフォームＡ（○）、フォームＢ（▼）、フォームＣ（■）及びγ−ＣＤ包接複合体（△）の微粉の平均インビトロ溶解プロフィール。測定は三重測定（ｎ＝３）で実施した。
【図２２】ＦｅＳＳＩＦ中の平均インビトロ溶解プロフィール。ＦｅＳＳＩＦ中室温でのフォームＡ（○）、フォームＢ（▼）、フォームＣ（■）及びγ−ＣＤ包接複合体（△）の微粉の平均インビトロ溶解プロフィール。測定は三重測定（ｎ＝３）で実施した。
【０２０１】
実施例
以下の実施例１〜２８は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものでなく、単にそれを代表するものと考えなければならない。
【０２０２】
実施例１
無水多形形態Ａ（フォームＡ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの調製
フォームＡは、WO 2009/071476に記載されるとおり調製することができる。
工程ａ：  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（４．３mL）及び水（１３mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｇ、２００mmol）（６．７５ｇ、５４mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１６ｇ、６０mmol）の懸濁液に、氷（２５ｇ）を加えた。次に水（６．５mL）中の水酸化ナトリウム（５．５ｇ、１３８mmol）の溶液を１０分以内に滴下により加える（温度は−８℃から＋７℃に上昇）と、固体の大部分は溶解した。室温で３０分撹拌後、白色の固体が沈殿したが、次に得られた混合物を水で希釈して、ＨＣｌ（４Ｎ）で酸性にした。次にこの白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物（２３．３ｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝１３９．１［Ｍ］＋。
【０２０３】
工程ｂ：  （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド
ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（２３．３ｇ、１６７mmol）（６．９ｇ、５０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ、５０mmol）を、温度を３５℃未満に保持しながら１時間で何回かに分けて加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にこの混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、標題化合物（２５．９ｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝１７３．０［Ｍ］＋。
【０２０４】
工程ｃ：  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１５１mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリド（１５．４ｇ、８９mmol）（１１．１ｇ、６４mmol）の溶液に、２−ブチン酸エチル（７．２ｇ、７．５mL、６４mmol）を０℃で加え、続いてトリエチルアミン（７．８ｇ、１０．７mL、７７mmol）を滴下により加えて、得られた混合物が室温まで温まるのを一晩待った。次にこの混合物を氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標題化合物（９．８ｇ、４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程ｄ：  ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３２０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１２mmol）（６．１８ｇ、２５mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５２８mg、１４mmol）を０℃で何回かに分けて加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次にこの混合物を０℃に冷却して、水（５１８μL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、５１８μL）を加え、次に再び水（１．５mL）を加えて、次にこの混合物を室温で一晩撹拌した。次に沈殿物を濾別して、ＴＨＦで洗浄した。次に合わせた洗浄液及び濾液から溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標題化合物（１．８ｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程ｅ：  ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２７mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液、８５２mg、２０mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５４mL）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１０３mg、０．５５mmol）（３．６８ｇ、１８mmol）の溶液を０℃で加え、この反応混合物を室温まで３０分で温めた。次にＴＨＦ（１．５mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（３．３５ｇ、２０mmol）の溶液を０℃で滴下により加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、標題化合物（８１mg、４７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程ｆ：  ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（５mL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．２mmol）（５３８mg、１．１mmol）の溶液に、水（５mL）中の水酸化リチウム一水和物（９４mg、２．２mmol）の溶液を加え、メタノール（１mL）を加えて、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（２５％、３滴）でｐＨ４まで酸性にして、メタノール（２滴）を加えた。ゴム状物が生じ始めたので、この混合物を０℃で１．５時間冷却し、次に水層をデカントして移した。ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕することにより、標題化合物（１．１ｇ、７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝３２７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
工程ｇ：  無水多形形態Ａ（フォームＡ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）（６９mg、０．２mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）及びチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド（１７．３μL、０．２２mmol）を加えた。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製後に、標題化合物（７３mg、５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：m/e＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例２
フォームＡの調製
２−ペンタノール又はＴＨＦ  ０．７mL中の（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン０．１ｇの溶液を液体窒素で急冷し、遠心分離により２５℃で単離して、２０℃及び＜５mbarの減圧で２日間乾燥した。
【０２１０】
実施例３
フォームＡの調製
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン１５２．４mgを２−ペンタノール２．１４mLに６０℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。溶媒をゆっくり蒸発乾固（穴あきカバーホイル、周囲条件で５日間）することにより、葉片状の結晶を得た。
【０２１１】
実施例４
フォームＡの調製
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（実施例１、工程ｆ）７００．０ｇ、ＴＨＦ  １０Ｌ及び１，１−カルボジイミダゾール４６９．０ｇを周囲温度で１時間撹拌した。チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド４０７．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．０ｇ及びトリエチルアミンp.a.３４０mLを連続して加え、撹拌下で２晩還流した。チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド更に８２．０ｇ及びトリエチルアミンp.a.６８．０mLを加えて、撹拌下で一晩（o.n.）更に還流した。この実験はおよそ３０℃まで冷却した。脱塩水１０Ｌ及びエタノール１６Ｌを連続して加えた。新たに出現した溶液を２０℃に冷却し、フォームＡ  １２ｇを種晶として加え、周囲温度で３０分間撹拌した。この懸濁液を最高３５℃で１６Ｌまで減少させた。ＴＨＦを置換するために、エタノール２０Ｌを加えた。この懸濁液を周囲温度で一晩撹拌して、次に濾過した。濾滓を１：１脱塩水／エタノール混合物７．４Ｌで濯いで、５０℃で一晩乾燥することにより、フォームＡ  ８２０ｇ（８６％）を得た。
【０２１２】
実施例５
フォームＡの調製
フォームＢ  １６．３２ｇをＴＨＦ  ２５７ｇに５０℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、ＴＨＦ  １７２ｇを減圧下８０℃で留去した。次にこの水を含まない生成物の溶液を室温に冷却した。
【０２１３】
ジャケット温度を−５℃で一定に保持しながら、ヘプタン２３８ｇは、蠕動ポンプを用いて高剪断ミキサー装置中を２０l/時の速度で循環させた。５分後、高剪断ミキサーを１５０００RPM〜２４０００RPMの回転速度で始動し、上からの生成物溶液を１．６g/分の流量で注入器を介して直接ローター・ステーターシステムにポンプで注入した。添加が終了後、生じた結晶を濾過して、４０℃で３０mbarで１５時間乾燥することにより、フォームＡを得た。
【０２１４】
実施例６
フォームＡの調製
フォームＢ  １００ｇをＴＨＦ  １２００ｇに５０℃で溶解した。ＴＨＦ約５０％を減圧（８００mbar）下７０℃で留去することにより、ＴＨＦ中のフォームＢの２０％（w/w）溶液を得た。蒸留溶媒交換では、ＴＨＦ／水（水和の）を無水ＴＨＦに対して８００mbar及び７０℃で溶媒レベルを一定に保持しながら交換して、含水量を０．１％（w/w）未満にした。ヘプタン８８８ｇを５℃で貧溶媒として、フォームＡ  １％（w/w）を種晶として加えた。続いて生成物溶液を５０℃に冷却して、表面下の温かいホースを用いて３０分間で５℃で存在するヘプタンに加えた。生じた結晶を濾過して、一定重量になるまで減圧下で乾燥することにより、フォームＡ（９２％）を得た。
【０２１５】
実施例７
フォームＡの調製
フォームＢ  ４１ｇをＴＨＦ  １７０ｇに５０℃で溶解した。エタノール３０ｇを加え、この溶液を３０℃に冷却した。蒸留溶媒交換では、溶媒（ＴＨＦ／エタノール）を貧溶媒エタノールに、蒸留液をエタノール全部で３４０ｇで連続置換することにより容量を一定に保持しながら、３０℃の温度及び減圧（３００mbar）下で交換した。蒸留開始から２０分後、フォームＡの結晶２％（w/w）を種晶として加えることにより、結晶化を開始させた。続いて圧力を２３０mbarに下げた。蒸留開始から５０分後、圧力を１３０mbarに下げた。蒸留開始から６７分後、溶媒交換を終了した。生じた懸濁液を周囲温度で１．５時間撹拌し、続いて濾過した。得られた結晶を真空乾燥機中で４０℃で一晩乾燥することにより、フォームＡ  ３６．４ｇ（９２．４％）を得た。
【０２１６】
実施例８
多形形態Ｂ（フォームＢ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン一水和物の調製
工程ａ）  （Ｅ）及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
水（５０mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．４ｇ、０．２４mol）の懸濁液に、０〜５℃で５分以内に水（３０mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１７．７ｇ、０．２５mol）の溶液を加え、生じた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。次にこの混合物を１５〜２５℃で１５分以内に３２％  ＮａＯＨ（２４．４４mL、０．２６mol）で処理して、生じた懸濁液を更に１時間撹拌し、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）で洗浄し、続いて乾燥するまで濃縮することにより、標題のオキシム３１．９ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０２１７】
工程ｂ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１．３９ｇ、１０．０mmol）の懸濁液に、５分以内に１５〜２０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｇ、１０．０mmol）を何回かに分けて加え、生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。次にこの黄色の溶液（Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイル・クロリドを含有する）を２分以内に室温でＤＭＦ  ５mL中の３−（１−ピロリジノ）クロトン酸エチル（１．８９ｇ、１０．０mmol）の溶液で処理して、生じた溶液を室温で２８時間撹拌した。この混合物を水（２５mL）で希釈して、続いて酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２×２５mL）及び水（２×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて乾燥するまで濃縮（４５℃／２５mbar）することにより、標題エステル２．３７ｇ（９５％）を純度１００％（ＧＣによる）及び９７％（ＨＰＬＣによる）の帯褐色の固体として得た。
【０２１８】
工程ｃ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール９５％  ８８０ｇ中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル１７９．５ｇ（０．７２mol）の混合物を２０〜３０℃で４０分間撹拌し、次に固体水酸化ナトリウム７８．５ｇで処理した。生じた混合物を２０〜３０℃で５時間撹拌した。エタノールを真空で４５〜５０℃で除去して、続いて残渣を２０〜３０℃で水５００ｇで処理することにより、清澄な溶液を得た。この溶液を４０分間撹拌して濾過した。この濾液に、メチルtert−ブチルエーテル２３５ｇ及び水６００ｇを加えて、生じた混合物を２０分間撹拌し、次に２０分間静置した。層を分離して、水層を塩酸でｐＨ＜１まで酸性にした。結晶を濾過して、水で洗浄することにより、湿った粗生成物１４７ｇを得た。この湿った粗生成物をトルエン６８０ｇに懸濁して、この混合物を７５〜８５℃で７時間加熱した。この混合物を２０〜３０℃に冷却して、この温度で１時間撹拌した。結晶を濾別して、真空で５０〜５５℃で一晩乾燥することにより、標題の酸１３７ｇ（収率８６％）を純度９９．９％（ＨＰＬＣ）の白色〜わずかに黄色の固体として得た。
【０２１９】
工程ｄ）  ［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン４４８ｇと塩化亜鉛９５ｇ（０．７０mol）との懸濁液を２０〜３０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム２３．６ｇ（０．６２mol）を２０〜３８℃で何回かに分けて加え、続いてこの混合物を６０〜６５℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ  ２２０ｇ中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸６９ｇ（０．３１mol）の溶液を滴下により加えて、生じた混合物を６０〜６５℃で１６時間撹拌した。次にこの反応は、水２０２ｇ中のＨＣｌ  ９３ｇの混合物を５〜１０℃で滴下により加えることによってクエンチした。この混合物をこの温度で２時間撹拌することにより、固体を完全に溶解した。３５〜４０℃のジャケット温度で減圧下で溶媒を除去した。この残渣に水５１０ｇを加えた。生じた懸濁液を２０〜３０℃に冷却して、結晶を濾別して、水で洗浄した。湿った粗生成物を水１５０ｇ、ＨＣｌ  ３１ｇ及びＭＴＢＥ  ４１９ｇの混合物中で１時間撹拌した。下の水相を除去して、有機相を無水硫酸ナトリウム２５kgで乾燥し、０．５時間撹拌して窒素下で濾過した。濾液を減圧下４０〜４５℃でほぼ完全に濃縮した。残渣を２０〜２５℃でＭＴＢＥ  １００ｇで処理した。この混合物を５５〜６０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、続いてこの温度で更に２時間撹拌した。結晶を濾別して、真空で４５〜５０℃で一晩乾燥することにより、標題のアルコール４２ｇ（収率６６％）を純度９９．９％（ＨＰＬＣ）のオフホワイト色の固体として得た。
【０２２０】
工程ｅ）  ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（６５mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．９ｇ、１８１mmol、１．５当量）の懸濁液に、３０分以内に室温でＴＨＦ（１２０mL）中の［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２５．０ｇ、１２１mmol）及び６−クロロニコチノニトリル（１６．７ｇ、１２１mmol）の溶液を加え、生じた混合物を１時間撹拌した。水（１８５mL）中のクエン酸（１８．５ｇ、９６．５mmol）の溶液を３０分以内にこの反応混合物に加えた。生じたＴＨＦ／水混合物から、ＴＨＦを減圧下で６０℃のジャケット温度で留去して、エタノールで置換した。エタノール全部で２８４ｇを加えた。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。結晶を濾別して、エタノール（６０mL）と水（６０mL）との混合物で洗浄し、続いて５０℃／＜２５mbarで乾燥することにより、標題ニトリル３６．５ｇ（補正収率９１％）を含有量９３％（w/w）のオフホワイト色の固体として得た。
【０２２１】
工程ｆ）  ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（５８．８ｇ、１９０mmol）を水（４４０mL）及びエタノール（６００mL）に懸濁して、３２％水酸化ナトリウム溶液（１７８mL、１．９２mol）で処理した。この混合物を５０〜５５℃に加熱し、続いてこの温度で１５時間撹拌した。このわずかに混濁した混合物を研磨濾過することにより、エーテル副産物の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールを除去した。最初の容器及び移動ラインを水（５０mL）とエタノール（５０mL）との混合物で濯いだ。濾液を２０〜２５℃で１時間以内に２５％塩酸（およそ２８０mL）で、ｐＨが＜２．０になるまで処理した。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール（２００mL）と水（２００mL）との混合物で洗浄し、続いて５０℃／＜２５mbarで一定重量になるまで乾燥することにより、標題の酸５２．０ｇ（８３％）を純度９９．５％のオフホワイト色の固体として得た。
【０２２２】
工程ｇ）  チオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌの精製
ＴＨＦ  ６００mL、水１０５mL及びＤＭＦ  ３０mL中のチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ  ６０ｇの混合物を６３〜６６℃（わずかに還流）に加熱して、生じた清澄〜わずかに混濁した溶液をこの温度で５〜１０時間撹拌した。次にこの混合物を６３〜６６℃で３０分以内にＴＨＦ  ３００mLで処理した。次にこの混合物を０〜５℃に３時間以内に冷却して、生じた懸濁液をこの温度で更に１時間撹拌した。結晶を濾別して、ＴＨＦ（２×２５mL）で洗浄して、５０℃及び減圧（＜２０mbar）下で乾燥することにより、チオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ  ５６．６ｇ（９４％）を純度１００％（面積）及びＴＨＦ含量０．１４％で得た。
【０２２３】
工程ｈ）  多形形態Ｂ（フォームＢ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン一水和物
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２３．０ｇ、７０．１mmol）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（１５．３ｇ、９４．６mol、１．３５当量）をＴＨＦ（１２０mL）に溶解して、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。次にこの溶液をＴＨＦ（１２０mL）中のチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ（１６．９ｇ、９８．５mmol）、ＤＭＡＰ（４００mg、３．２７mmol）及びトリエチルアミン（９．７８ｇ、９６．７mmol）の懸濁液に加えた。生じた混合物を還流温度まで加熱して、続いてこの温度で５０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、次に１時間以内に水（３００mL）で処理した。生じた懸濁液から、ＴＨＦを減圧下でジャケット温度６０℃で留去して、容量一定でエタノール（４２６ｇ）により連続置換した。この懸濁液を室温に冷却して、２時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール（１００mL）と水（１００mL）との混合物で洗浄して、続いて５５℃／＜２５mbarで一定重量になるまで乾燥することにより、フォームＢ  ２８．９ｇ（９２％）をＨＰＬＣにより測定された純度９９．７％（面積）の無色の固体として得た。
【０２２４】
実施例９
フォームＢの調製
フォームＡを水性懸濁液中で８日間熟成した。濾過により単離して、結晶性葉片を得て、これを水で濯いで、次に周囲条件で乾燥した。
【０２２５】
実施例１０
フォームＢの調製
フォームＡ  １５５．９mgをアセトン中１５％水２．２mLに６０℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。乾燥するまで溶媒をゆっくり蒸発させる（穴あきカバーホイル、周囲条件で５日間）ことにより、等軸晶を得た。
【０２２６】
実施例１１
フォームＢの調製
フォームＡ  ５０９mgを１５％（容量）水／アセトン７．１mLに６０℃で溶解することにより、無色の溶液を得た。次に溶媒をゆっくり８日間蒸発させた（穴あきカバーホイル、周囲条件）。残渣を２０℃／＜５mbarで一晩乾燥（真空トレイ乾燥機）することにより、等軸晶４４０mg（８６％）を得た。
【０２２７】
実施例１２
フォームＢの調製
フォームＣ  １０．０ｇをＴＨＦ  ５０mL及びＤＭＦ  １７mLに周囲温度で撹拌下溶解した。３０分間、この溶液を徐々に５０〜５５℃に加熱して、この温度で１５分間撹拌した。水７５mLを５０〜５５℃で撹拌下２〜３時間で滴下により加えた。生じた懸濁液を５０〜５５℃で更に１５分間撹拌し、後で２〜４時間で１５〜２０℃に徐々に冷却した。この懸濁液を１５〜２０℃で５時間撹拌し、濾過して水少量で洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧（２０mbar）で１２時間乾燥することにより、フォームＢ（９５％）を得た。
【０２２８】
実施例１３
無水多形形態Ｃ（フォームＣ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの調製
フォームＡ  ４．５kgを周囲温度でＴＨＦ  ４０Ｌに溶解した。研磨濾過後、フィルターをＴＨＦ  ５Ｌで濯いだ。合わせた溶液から、溶媒を減圧で７０℃未満の温度で留去しながら、蒸留液をエタノール全部で９０Ｌで連続置換することにより、容量を一定に保持した。この懸濁液を１２時間で周囲温度まで冷却させた。エタノール２５Ｌを加え、この懸濁液を周囲圧力で７８℃に加熱し、１２時間で周囲温度まで冷却させて、更に１時間撹拌した。周囲圧力での結晶化が７８℃〜７０℃で起こった。エタノール２５Ｌを減圧で３５〜４０℃で留去して、この懸濁液を１２時間で周囲温度まで冷却させた。生成物を濾過により単離して、エタノール２０Ｌで濯いだ。結晶を真空トレイ乾燥機で乾燥（５０℃／５mbarで３日間）することにより、無色の板状晶４．１kg（９１％）を得た。この実験は１０ｇスケールで再現できた。
【０２２９】
実施例１４
フォームＣの調製
フォームＡ  ２００mgを酢酸エチル０．８mL中で周囲温度で１４日間撹拌した（懸濁液）。濾過及び真空トレイ乾燥機での乾燥（５０℃／＜５mbarで１２時間）による固体の単離後、フォームＣを得た。あるいは、酢酸エチルの代わりにエタノール又はトルエンを使用してもよい。
【０２３０】
実施例１５
フォームＣの調製
フォームＢ  ４１ｇをＴＨＦ  １７０ｇに５０℃で溶解した。エタノール３０ｇを加えて、この溶液を３０℃に冷却した。蒸留溶媒交換では、溶媒（ＴＨＦ／エタノール）を貧溶媒のエタノールに３０℃の温度及び減圧（３００mbar）で交換しながら、蒸留液をエタノール全部で３４０ｇで連続置換することにより容量を一定に保持した。蒸留の開始から２０分後、圧力を２３０mbarに下げた。蒸留の開始から３０分後、先の清澄な黄色の溶液が不透明になった。２分後に不透明溶液は、濃厚懸濁液になった。蒸留の開始から５０分後、圧力を１３０mbarに下げた。蒸留の開始から６８分後、溶媒交換を完了した。生じた懸濁液は、周囲温度で２時間撹拌し、次に濾過した。得られた結晶を真空乾燥機で４０℃で一晩乾燥することにより、フォームＣ  ３５．８ｇを得た。
【０２３１】
実施例１６
フォームＣの調製
フォームＢ  １０ｇ（２２．４mmol）をＴＨＦ  ３５０mLに周囲温度での撹拌下溶解し、濾過して、このフィルターをＴＨＦ  ４０mLで濯いだ。蒸留溶媒交換では、濾液の溶媒をエタノールに６０℃の温度及び減圧（１００〜３００mbar）で交換しながら、蒸留液をエタノール全部で２００mLで連続置換することにより容量を一定に保持した。フォームＣの結晶を種晶として加えることにより、エタノール最初の２０mlを添加後、結晶化が開始した。生じた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、続いて濾過してエタノール５０mLで濯いだ。得られた結晶を真空乾燥機で５０℃で一晩乾燥することにより、フォームＣ  ８．８ｇ（８８％）を得た。
【０２３２】
実施例１７
フォームＣの調製
フォームＢ  ８２ｇ（１７７mmol）をＴＨＦ  ３４０ｇに５０℃で溶解した。エタノール６０ｇを加えることにより、ＴＨＦ／エタノール混合物（８５：１５（w/w））中のフォームＢの１７％（w/w）溶液を調製した。この清澄な溶液を撹拌下で３５℃まで冷却させた。５０：５０（w/w）ＴＨＦ／エタノール混合物７．２ｇに懸濁したフォームＣ  ０．８ｇの１０％（w/w）種晶懸濁液（最終理論収量に対して１０％（w/w）フォームＣ）を加え、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。圧力を３００mbarに下げながら、温度を５０℃に上げた。蒸留溶媒交換では、蒸留液をエタノール全部で６８０ｇで連続置換することにより容量を一定に保持し、これを全部で１２０分間で直線的（５．６g/分）に加えた。反応圧力を、エタノール添加の２０分後には２３０mbarに、そして全エタノール添加の５０分後には１３０mbarに下げた。エタノール添加の１１５分後、温度を５℃まで１℃/分の冷却速度で徐々に下げた（冷却時間３０分）。この懸濁液を５℃で３０分間撹拌し、濾過して、エタノール６８ｇで濯いだ。得られた結晶を４０℃で３０mbarで１６時間乾燥することにより、フォームＣ  ９８．５％を得た。
【０２３３】
あるいは、この調製は、ＴＨＦの代わりに溶媒としてアセトンで実施することができる。
あるいは、この調製は、エタノールの代わりに貧溶媒としてイソプロパノール及び／又はｎ−ヘプタンで実施することができる。
【０２３４】
実施例１８
フォームＣの調製
フォームＢ  １６．３２ｇをＴＨＦ  ２５７ｇに５０℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、ＴＨＦ  １７２ｇを減圧下で８０℃で留去した。次にこの水を含まない生成物溶液を室温に冷却した。
【０２３５】
ヘプタン２３８ｇに−５℃の温度で、フォームＣ  １．６ｇ（最終理論収量に対して１０％（w/w））を種晶として撹拌下で加えた。ジャケット温度を−５℃で一定に保持しながら、生じた懸濁液を、蠕動ポンプを用いて高剪断ミキサー装置中を２０l/時の速度で循環させた。５分後、高剪断ミキサーを１５０００RPM〜２４０００RPMの回転速度で始動し、上からの生成物溶液を１．６g/分の流量で注入器を介して直接ローター・ステーターシステムにポンプで注入した。添加が終了後、生じた結晶を濾過して、４０℃で３０mbarで１５時間乾燥することにより、ｄ５０＜１０μmの平均粒径のフォームＣ  ９１％を得た。
【０２３６】
種晶なしに実施例１８を実施すると、フォームＡが得られた（実施例５を参照のこと）。２％（w/w）フォームＣ種晶を使用すると、フォームＡ（支配的）及びＣからの混合物が得られた。５％（w/w）フォームＣ種晶を用いると、フォームＣ（支配的）及びＡからの混合物が得られた。
【０２３７】
実施例１９
フォームＣの調製
フォームＢ  １４．１２ｇをＴＨＦ  ２４０ｇに５０℃で溶解した。この溶液から水を除去するために、ＴＨＦ  １６０ｇを減圧下で８０℃で留去した。この水を含まない溶液を１５分で２５℃まで冷却して、フォームＣ種晶０．０７ｇ（最終理論収量に対して０．５％（w/w））を加えた。３０分の撹拌後、温度を１３５分で１５℃まで下げて、ヘプタン９．０ｇを同時に加えた。生じた懸濁液を３０分間撹拌し、次に温度を１５分で３５℃まで上げた。３０分後に１６５分で温度を再び１５℃まで冷却して、ヘプタン更に１１ｇを同時に加えた。３０分の撹拌後、温度を再び３５℃に上げて、この懸濁液を再び３０分間撹拌した。次に温度を４９５分間で再び１５℃まで下げて、ヘプタン３３ｇを同時に加えた。生じた最終懸濁液を更に１２０分間撹拌し、次に濾過し、４０℃及び３０mbarで１６時間乾燥することにより、平均粒径ｄ５０＞５０μmのフォームＣ  ９４％を得た。
【０２３８】
実施例２０
多形形態Ｄ（フォームＤ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン・トリフルオロエタノール一溶媒和物の調製
フォームＡ  ４０mgを２mL  ＨＰＬＣガラスクリンプバイアル中でマグネティック撹拌棒でのヘッドオーバーヘッド回転により、３：１トリフルオロエタノール／メタノール（ＴＦＥ／ＭｅＯＨ）混合物４００μl中で室温で７日間平衡化した。平衡化後、固相を遠心分離により液相から分離した。溶媒をピペットにより及び濾紙のストリップにより除去した。残留物を４０℃で真空トレイ乾燥機で２０mbarで１０時間乾燥した。
【０２３９】
実施例２１
フォームＤの調製
フォームＡ  ２ｇを３：１トリフルオロエタノール／メタノール混合物２０mLに溶解した。フォームＤの種晶を加えて、この混合物を周囲温度で３日間閉じて保存した。残渣の柱状晶を濾過（ガラスフィルター）により単離して、真空トレイ乾燥機で乾燥した（周囲温度／２０mbarで２４時間）。
【０２４０】
実施例２２
無水多形形態Ｅ（フォームＥ）における結晶性（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンの調製
フォームＢ  ５０mgを脱水／水和サイクルに付した。＜５％ｒＨで、湿度制御ＸＲＰＤを用いてフォームＥへの可逆的変換を観測した。
【０２４１】
実施例２３
フォームＥの調製
フォームＢ  ５０mgをデシケーターに入れ、ここで試料を濃硫酸の上で周囲温度で３６時間乾燥した。
【０２４２】
実施例２４
無定形（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン（アモルファスフォーム）の調製
フォームＣ  ０．５５４ｇを丸底フラスコ中でジクロロメタン４．０mLに溶解した。この清澄な溶液をロータリーエバポレーターを用いて急速に濃縮した（外部温度４０℃、真空を段階的に１４mbarまで下げた）。残渣を真空トレイ乾燥機で乾燥（５０℃／＜５mbarで２日間）することにより、無色の粉末０．４９８ｇ（９０％）を得た。
【０２４３】
実施例２５
アモルファスフォームの調製
フォームＡ  １５０mgをガラスバイアル中でヒートガンを用いて１６０℃で溶融して、周囲温度まで冷却することにより、無定形材料を得た。
【０２４４】
実施例２６
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの１：１包接複合体（γ−ＣＤ包接複合体）の調製
フォームＡ  ３００mgを秤量して２０mLスクリューキャップのガラスバイアルに入れた。脱イオン水６mLとγ−ＣＤを１：２のモル比で加えた。この懸濁液を、Heidolph Reax 2ミキサー（VWR International AG, Dietikon, Switzerland）を用いてヘッドオーバーヘッド回転により室温で３２日間平衡化した。固液分離は、Amicon Ultrafree-MC（登録商標）遠心分離フィルター装置（０．４５μm Durapore PVDF membrane, Millipore, Bedford, MA）により実施してγ−ＣＤ包接複合体の結晶を得た。
【０２４５】
実施例２７
相溶解度分析
相溶解度図は、２種の化合物の間の複合体形成を特性決定するために使用され、そしてシクロデキストリン濃度の関数としてＡＰＩの溶解度を表す。（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノンとγ−シクロデキストリンとの相溶解度図は、Higuchi［T. Higuchi et al., Adv. Anal. Chem. Instrum. (1965) 4:117-212］及びBrewster［M. E. Brewster et al. Adv. Drug Delivery Rev. (2007) 59:645-666］の分類によるＢｓ型挙動を示した（図２０）。ＡＰＩ濃度は最初は、ＡＰＩとシクロデキストリン分子との複合体形成に起因して、上昇するシクロデキストリン濃度と共に上昇した。薬物溶解度の初期上昇後に、複合体の最大溶解度に達して、複合体は沈殿し始めたが、このことは溶解度の小さな包接複合体（γ−ＣＤ包接複合体）の形成を示した。プラトーの最後には、固体ＡＰＩ全体が消費され、更にＡＰＩを添加すると、複合体形成及び同時に起こる不溶性複合体の沈殿により、溶液中のＡＰＩの枯渇が起こる。１５０mMは、水溶液中のγ−シクロデキストリンの溶解度限界を表す。
【０２４６】
γ−ＣＤ包接複合体の結合定数（Ｋ）は、相溶解度図の最初の直線部分から線形回帰により、以下の等式によって算出した［T. Higuchi et al., Adv. Anal. Chem. Instrum. (1965) 4:117-212］：
【０２４７】
【数１】
0005918856.tif 000009
【０２４８】
等式（１）により算出したγ−ＣＤ包接複合体の結合定数は５１０．４Ｍ−１であった。この結合定数（Ｋ）は、ＣＤの比較的無極性の空孔に入り込むＡＰＩの親和性の尺度である。望まれる状況とは、総溶解薬物の濃度を高めるのに充分であるが、続いてＡＰＩが吸収される複合体の解離がなお可能であるような親和性を有することである。このγ−ＣＤ包接複合体の場合の５１０．４Ｍ−１という結合定数は、良好な範囲にあり、溶解速度が上昇した経口固体投与剤形は、実現可能であろうことを示唆している。
【０２４９】
実施例２８
インビトロ溶解結果
本研究で実行したインビトロ溶解試験は、実験あたり溶解媒体１００mLの小型化システムで実施した。従来のＵＳＰ装置の１０００mL容器と比較すると、ここで使用した実験の設定は縮小及び簡略化されている（パドルの代わりにマグネティック撹拌、３７℃の代わりに室温）。溶解実験は、非シンク条件下で実行した（薬物濃度＞溶解度値の１０％）。人工胃液（ＳＧＦ）は、０．１Ｎ  ＨＣｌ中の２g/L  ＮａＣｌ及び１g/L  Triton（登録商標）X-100で調製した。得られたＳＧＦの測定ｐＨは１．２であった。人工食後状態腸液（ＦｅＳＳＩＦ）はGalia E.ら（Pharm. Res. (1996) 13:S-262）に既報のとおり調製したが、１５mMタウロコール酸ナトリウム、３．７５mMレシチンを含有し、ｐＨは５．０であった。
【０２５０】
固体投与剤形からの薬物化合物の経口吸収は、溶解速度及び溶解度に依存している。本研究では、γ−ＣＤ包接複合体のインビトロ溶解を多形のフォームＡ、フォームＢ及びフォームＣの微粉と比較した。図２１は、人工胃液（ＳＧＦ）中で測定した溶解プロフィールを提示し、そして図２２は、人工食後状態腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中の溶解プロフィールを示す。両方の溶解媒体中で、γ−ＣＤ包接複合体は、多形のフォームＡ、フォームＢ及びフォームＣの微粉と比較して、全く異なる挙動を示す。γ−ＣＤ包接複合体は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦ中でずっと高い初期濃度を達成したが、これは、最初の６０分で多形Ｃの値と同等なレベルまで急速に下がった。多形の微粉の場合には、特定の多形の飽和溶解度は、比較的迅速に達成（≦３０分）され、溶解薬物含量は実験の最後（１８０分）まで不変のままであった。様々な時点で取られた溶解試験の試料において、ｐＨ値の変化は観測されなかった。溶解速度及び達成される最大薬物濃度に関して様々な固体形態のランキングは、両方の媒体中で同じであった。ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦ中の溶解プロフィールの相違は、この２種の媒体の異なる組成により説明することができるが、それは、溶解が一般に、ｐＨ、界面活性剤、緩衝性能、イオン強度などのような種々の要因に依存するからである。過飽和溶液を形成するγ−ＣＤ包接複合体の能力は、フォームＡ、フォームＢ及びフォームＣの純粋な結晶相と比較して、インビボ吸収及び経口生物学的利用能を向上させる有望な機会を提供する。
【０２５１】
γ−ＣＤ包接複合体により促進される過飽和を維持するために、最終投与剤形へのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのような特定の沈殿阻害剤の添加は有用であろう。過飽和状態の延長は、インビボ吸収及び生物学的利用能に劇的に影響を及ぼし、そしてこれらを改善することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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