(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される三環式化合物、その薬剤的に許容される塩及び立体異性体。
0005913310.tif 000150
式中、
Ｂは、Ｓ、ＯまたはＮから成る群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、所望により炭素上で、それぞれ独立してＲB1から選択される１つまたは２つの置換基で置換され、および、所望により、存在する場合は窒素上で、それぞれ独立してＲB2から選択される１つまたは２つの置換基で置換され；
Ｄは、６員または７員の複素環、炭素環、ヘテロアリール環またはアリール環であり；ここで、ＤおよびＢにより共有されている２つの原子が両方とも炭素であるように、ＢはＤに縮合しており；
Ｅは、−Ｗ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−；−Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｖ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｗ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｕ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｕ−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；および−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｖ−Ｃ（ＲC5ＲC6）−から成る群から選択され；ここで、Ｅの左側の置換基は、式Ｉのフェニル環に結合しており、Ｅの右側の置換基はＢに結合しており；
ＷはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲN1）から成る群から選択され；
ＶはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲN2）から成る群から選択され；
ＵはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲN3）から成る群から選択され；
Ｙは−Ｃ（ＲY1ＲY2）−または−Ｎ（ＲY3）−であり；
Ｘは、Ｙが−Ｎ（ＲY3）−である場合にはＸは−ＳＯ2−であるという条件で、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−から成る群から選択され；
Ａは、フェニル、それぞれＳ、ＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、およびそれぞれＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環から成る群から選択される環であり；
ＲA1は、各出現において独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは、所望により１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ＲA2は、水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲa）−から成る群から選択され；ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は所望により１つまたは複数のＲh基で置換されるか；または
ＲA2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルは、所望により、ＲP2、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲa）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa）−で置換されてもよく；ここで前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環であり、およびここで前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｒfから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換され；ここで前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は所望により、１つまたは複数のＲh基で置換されてもよく；
ＲB1は、各出現において独立して、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシは、所望により、１つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
ＲB2は、各出現において独立して、水素またはＣ1-2アルキルから成る群から選択され、ここでＣ1-2アルキルは、所望により、１つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく；
ＲY1およびＲY2は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルから成る群から選択され；
ＲY3は、水素、Ｃ1-4アルキルから成る群から選択され；
ＲC1およびＲC2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲN1は、水素およびＣ1-2アルキルから成る群から選択され、ここでＣ1-2アルキルは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲD1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシから成る群から選択され；ここでＣ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルで置換されてもよく；
ＲC3およびＲC4は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲN2は、各出現において、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニルまたはＣ3-4アルキニルから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニル、またはＣ3-4アルキニルは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲD2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-3アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニルおよびＣ1-3アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲC5およびＲC6は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲN3は、各出現において、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニルまたはＣ3-4アルキニルから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニル、またはＣ3-4アルキニルは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲaおよびＲbは、各出現において独立して、水素およびＣ1-4アルキルから成る群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員の複素環を形成してもよく、ここで、Ｃ1-4アルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、およびここで、４〜６員の複素環は、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒfは、各出現において独立して、ＲP2、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され；ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、所望により、ＲP2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒgは、各出現において独立して、ＲP2、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され、ここでＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、所望により、ＲP2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒhは、各出現において独立して、ＲP3、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−から成る群から選択され；ここでＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、所望によりＲP2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲiおよびＲjは、各出現において独立して、水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されるか；または、ＲiおよびＲjは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは、所望によりＲP4で置換されてもよいか；または、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により窒素上で、Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ1-6アルキルは所望によりＲP4で置換されてもよく；
ＲP1は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3アルコキシから成る群から選択され；
ＲP2は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され；
ＲP3は、各出現において独立して、ＲiＲjＮ−カルボニル−およびＲiＲjＮ−ＳＯ2−から成る群から選択され；
ＲP4は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノから成る群から選択される。
【請求項２】
Ｂが以下：
0005913310.tif 000151
から成る群から選択され、ここで*および+は、構造Ａ：
0005913310.tif 000152
に示されるＤに対する結合点を示す、請求項１に記載の三環式化合物。
【請求項３】
Ｂが以下：
0005913310.tif 000153
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の三環式化合物。
【請求項４】
Ｂが以下：
0005913310.tif 000154
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【請求項５】
（ａ）ＷがＯまたはＮＲN1、あるいは
（ｂ）ＶがＯまたはＮＲN2及びＵがＯまたはＮＲN3である請求項１〜４のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【請求項６】
（ａ）Ｅが以下：−Ｏ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｏ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲN3）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｏ−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｎ（ＲN2）−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；から成る群から選択されるか、あるいは
（ｂ）ＲC3、ＲC4、ＲC5、ＲC6、およびＲD2は、水素、ヒドロキシル、フッ素、およびＣ1-4アルキルから成る群から選択され；ならびにＥの一部を形成するＲC1、ＲC2、ＲD1、およびＲN1は、水素またはＣ1-2アルキルから選択されてもよく；ならびにＥの一部を形成するＲN2およびＲN3は、それぞれ独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【請求項７】
Ｅが、−Ｏ−ＣＨ2−；−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝Ｎ−；および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−から成る群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の式で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の三環式化合物：
0005913310.tif 000155
ＩＩａ、
0005913310.tif 000156
ＩＩｂ、または
0005913310.tif 000157
ＩＩｃ、
式中、ＲC3、ＲC4、ＲC5およびＲC6は、独立して、水素、フッ素、およびＣ1-4アルキルから成る群から選択され、ここでＣ1-4アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはＮＨ2から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項９】
（ａ）Ｙが−Ｎ（ＲY3）−である、
（ｂ）Ｘが−ＳＯ2−である、
（ｃ）Ａがフェニルであり、およびＲA1が水素またはハロゲンである、及び／又は
（ｄ）Ａがフェニルであり、およびＲA2がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6アルケニルであり、ここでＣ1-6アルキルまたはＣ3-6アルケニルは、所望によりＲiＲjＮ−で置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【請求項１０】
以下の式で表される三環式化合物、その薬剤的に許容される塩及び立体異性体。
0005913310.tif 000158
ＩＩＩ
式中、
Ｅは、−Ｏ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲN1）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｏ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲD1）＝Ｃ（ＲD2）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲN3）−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｏ−；−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｎ（ＲN2）−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｃ（ＲC1ＲC2）−Ｃ（ＲC3ＲC4）−Ｃ（ＲC5ＲC6）−から成る群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（ＲY1ＲY2）−または−Ｎ（ＲY3）−であり；
ＲA1は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-3アルコキシは、１つまたは複数のハロゲンで所望により置換され；
ＲA2は、水素、ＲiＲjＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲa）−から成る群から選択され；ここで前記ヘテロシクリルは、Ｒgから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は１つまたは複数の基Ｒhで所望により置換されてもよいか；または
ＲA2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−ＳＯ2−、Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキルは、ＲP2、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒa）−で所望により置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は、１つまたは複数の基Ｒhで所望により置換されてもよく；
ＲY1およびＲY2は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから成る群から選択され；
ＲY3は、水素およびＣ1-4アルキルから成る群から選択され；
ＲC1およびＲC2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲN1は、水素およびＣ1-2アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-2アルキルは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲD1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシから成る群から選択され；ここで、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2アルコキシは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されてもよく；
ＲC3およびＲC4は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシは、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲN2は、各出現において、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニルまたはＣ3-4アルキニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニル、またはＣ3-4アルキニルは、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲD2は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-3アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ2-4アルケニルおよびＣ1-3アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲC5およびＲC6は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ1-3アルコキシは、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲN3は、各出現において、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニルまたはＣ3-4アルキニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ3-4アルケニル、またはＣ3-4アルキニルは、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲaおよびＲbは、各出現において独立して、水素およびＣ1-4アルキルから成る群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員の複素環を形成してもよく、ここでＣ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく、およびここで、４〜６員の複素環は、ハロゲン、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒgは、各出現において独立して、ＲP2、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−は、ＲP2から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒhは、各出現において独立して、ＲP3、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−；から成る群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−は、ＲP2から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲiおよびＲjは、各出現において独立して、水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルは、所望により、ＲP1から選択される１つまたは複数の置換基で置換されるか；または、ＲiおよびＲjは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−ＳＯ2−、ＲaＲbＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシは、所望によりＲP4で置換されてもよいか；または、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により窒素上で、Ｃ1-6アルキル、ＲaＲbＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりＲP4で置換されてもよく；
ＲP1は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲaＲbＮ−、ＲaＲbＮ−カルボニル−、Ｃ1-3アルコキシから成る群から選択され；
ＲP2は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ＲiＲjＮ−、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−、ＲiＲjＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−から成る群から選択され；
ＲP3は、各出現において独立して、ＲiＲjＮ−カルボニル−、ＲiＲjＮ−ＳＯ2−から成る群から選択され；
ＲP4は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノから成る群から選択される。
【請求項１１】
以下の化合物：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−（ベンゼンスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ−［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−（ベンゼン−スルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−［２−（３−ジエチル−アミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチル−アミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−（Ｒ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−プロパ−１−エニル）−ベンゼンスルホニルアミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノ−プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］−キノリン−６−カルボン酸；７−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチル−アミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；それらの薬剤的に許容される塩及び立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩及び立体異性体と、薬剤的に許容される賦形剤とを含む、薬剤的に許容される組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩及び立体異性体を含む肥満症を治療および／または管理する組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩及び立体異性体を含む体重減少を誘発する組成物。
【請求項１５】
経口投与のために製剤化されてなる請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
単位用量で製剤化されてなる請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
静脈内または皮下投与のために製剤化されてなる請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
チオレドキシン生成を増加させ、抗肥満症プロセスの多臓器の刺激を誘発するために有効な、細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩及び立体異性体を含む請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
血管新生を減少させるのに不十分な量で、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、塩及び立体異性体を含む請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
式Ｉで表される三環式化合物が、単離されたエナンチオマーである請求項１〜９のいずれか１項に記載の三環式化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、ともにその全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１０年７月２２日に出願された米国特許仮出願第６１／３６６，６５０号、および２０１１年３月３１日に出願された同６１／４７０，０９３号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で１１億人を超える人々が、体重過多であると伝えられている。肥満は、米国だけで、９千万人を超える人に影響を与えていると推測されている。２０歳を超える米国の人口の２５％が、臨床的に肥満であるとみられている。体重過多または肥満であることは、諸問題（例えば移動性の制限、劇場または航空機の座席等の狭い場所での不快感、社会的困難等）をもたらすと同時に、これらの状態、特に臨床的な肥満症は、他の健康面への影響、すなわち、体重過多または肥満であることに関連する、それにより悪化するかまたは誘発される疾患および他の有害な健康状態を引き起こす。米国における肥満症関連の状態に起因する推定死亡率は、毎年３００，０００人を超える（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （２００２）  １８４：４Ｓ−８Ｓ；  ａｎｄ  Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８０：１３７１）。
【０００３】
体重過多または肥満であることに対する根治的治療は存在しない。体重過多または肥満の対象を治療するための従来の薬物療法、例えば、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬、または胃ステープリングもしくは胃緊縛術等の外科手術は、最小限度の短期間の利益、または有意な再発率をもたらすことを示しており、さらに、患者に対する有害な副作用も示している。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも部分的に、アミノ末端メチオニン残基を、ある特定の新たに翻訳されたタンパク質、例えばグリセルアルデヒド−３−ホスファートデヒドロゲナーゼ等から、酵素的に除去することにより機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加は、歴史的に、がんの種々の形態と関連づけられてきた。ＭｅｔＡＰ２の酵素的活性を阻害する分子が同定され、種々の腫瘍種の治療における有用性（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：７８６１）および感染症、例えば微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリアの治療における有用性（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  ９：３４）が調査されてきた。とりわけ、肥満および肥満性糖尿病の動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、部分的には脂肪の酸化を増加させることにより、部分的には食物の消費を減少させることにより、体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【０００５】
そのようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、２型糖尿病、脂肪肝、および心血管疾患を含む、過度の肥満症および肥満症に関連する状態を有する患者にとっても、有用であり得る（例えば、インスリン抵抗性の改善、肝臓の脂質含量の低減、および心臓の負荷の軽減を介して）。従って、ＭｅｔＡＰ２を調節することができる化合物は、肥満症および関連疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２調節薬治療に良好に応答する他の病気の治療に対処するために、必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節薬となり得る化合物、および薬剤としてのそれらの使用、それらの調製方法、ならびに単独または他の薬剤との組み合わせの両方においてそれらを有効成分として含む医薬組成物、ならびにヒト等の温血動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害のための、薬剤としての、および／または薬剤の生産における、それらの使用を提供する。特に、本発明は、肥満症、２型糖尿病、および他の肥満に関連する状態の治療に有用な化合物に関する。少なくとも１つの開示される化合物および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物もまた、提供される。
【０００７】
１つの実施形態において、本明細書において提供されるのは、式Ｉ：
【化１】
0005913310.tif 000002
で表される化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩、立体異性体、エステルまたはプロドラッグであり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｙ、Ｘ、およびｎは、本明細書において定義される通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に説明する。本発明の更なる説明の前に、本明細書、実施例、および添付される請求の範囲に使用される、ある特定の用語がまとめられている。これらの定義は、当業者によって理解される通り、本開示の残りの部分を考慮して読まれるべきである。特に言及しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０００９】
定義
「治療」には、例えば、減少させる、軽減する、調節する、または除去する等の、状態、疾患、障害等の改善をもたらす、いかなる効果も含まれる。
【００１０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルケニル、およびＣ３−４アルケニルと呼ばれる、２〜６個または３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
【００１１】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルコキシ、およびＣ２−６アルコキシと呼ばれる、１〜６個または２〜６個の炭素原子を有するアルコキシが挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、第２の直鎖または分岐アルキル基に結合した酸素に結合している、直鎖または分岐アルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されないが、本明細書においてＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルと呼ばれる、アルキル基の各々が独立して１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基が挙げられる。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されないがメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、イソプロポキシエチル等が挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した酸素に結合している、直鎖または分岐アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定されないが、本明細書においてＣ１−６アルコキシカルボニルと呼ばれる、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が挙げられる。例示的なアルコキシカルボニル基としては、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐アルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。例示的なアルケニルオキシ基としては、限定されないが、本明細書においてＣ３−６アルケニルオキシと呼ばれる、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を有する基が挙げられる。例示的な「アルケニルオキシ」基としては、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、本明細書においてＣ３−６アルキニルオキシと呼ばれる、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルキニルオキシ基としては、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ等が挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルと呼ばれる、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定されないが、本明細書においてＣ１−６アルキルカルボニル基と呼ばれる、１〜６個の原子を有するアルキルカルボニル基が挙げられる。例示的なアルキルカルボニル基としては、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれＣ２−６アルキニル、およびＣ３−６アルキニルと呼ばれる２〜６個、または３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐基が挙げられる。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、ラジカル−ＣＮを指す。
【００２１】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書においてＣ３−６シクロアルコキシ基と呼ばれる、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が挙げられる。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書においてそれぞれＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルと呼ばれる、例えば、３〜６個、または４〜６個の炭素を有する、飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００２４】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を含む、単環式芳香族の５〜６員の環構造を指す。可能な場合は、前記ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接したラジカルに結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジン等が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、当技術分野で周知であり、１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜７員の環構造を指す。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、またはアゼチジンが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素に結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−ＯＨを指す。
【００２９】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏを指す。
【００３０】
「薬剤的または薬理学的に許容される」という表現は、必要に応じて動物、またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を引き起こさない、分子的実体および組成物を含む。ヒトへの投与のためには、製剤は、ＦＤＡの生物学的製剤基準部門が要求している、滅菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
【００３１】
本明細書で使用される「薬剤的に許容される担体」または「薬剤的に許容される賦形剤」という用語は、薬剤投与に適合する、いかなるおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張および吸収遅延剤等を指す。薬剤的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。組成物はまた、補充的な、追加の、または強化された治療的機能を提供する、他の活性な化合物を含んでもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬剤的に許容される担体とともに配合される、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００３３】
「個人／固体」、「患者」、または「対象」という用語は、互換可能に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、いかなる動物をも含む。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに投与することができるが、獣医学治療を必要としている動物等の他の哺乳類、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）にも投与することができる。本発明の方法において治療される哺乳動物は、肥満症の治療または体重減少が望まれる哺乳動物であることが望ましい。「調節」という用語には、拮抗作用（例えば、阻害）、受容体活性化作用、部分的拮抗作用および／または部分的受容体活性化作用が含まれる。
【００３４】
本明細書において、「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、組織、器官または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する、主題の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するために、治療的有効量で投与される。あるいは、化合物の治療的有効量は、所望の治療的および／または予防的効果を達成するのに必要な量、例えば、体重減少をもたらす量である。
【００３５】
本明細書で使用される「薬剤的に許容される塩」という用語は、組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本発明の組成物に含まれる、本質的に塩基性である化合物は、種々の無機および有機酸と、多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬剤的に許容される酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸であり、上述の塩には、限定されないが、以下が含まれる：リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩。本発明の組成物に含まれる、本質的に酸性である化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンと塩基性の塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。本発明の組成物に含まれる、塩基性または酸性部分を含む化合物もまた、種々のアミノ酸と、薬剤的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含んでもよい。そのような場合、化合物は酸付加塩、双性イオン、または塩基性塩として存在してもよい。
【００３６】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含んでもよく、従って、立体異性体として存在してもよい。本明細書に使用される場合、「立体異性体」という用語は、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。これらの化合物は、不斉炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）原子周囲の置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって示すことができるが、当業者は暗黙裡に、構造がキラル中心を示し得るということを、認識するであろう。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示すことができるが、当業者は暗黙裡に、構造がキラル中心を示し得るということを、認識するであろう。
【００３７】
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含んでもよく、従って、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置により生じる幾何異性体として存在し得る。記号
【化２】
0005913310.tif 000003
は、本明細書において、単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を示す。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると称され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に指示がない限り、二重結合を表す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、代替として「シス」または「トランス」と表すこともでき、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。二重結合と同じ側および反対側の両方に配置された置換基を有する化合物の混合物を「シス／トランス」と称する。
【００３８】
本開示の化合物は、炭素環または複素環を含んでもよく、従って、環の周囲の置換基の配置により生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると称され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に指示がない限り、炭素環または複素環を表す構造は「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環または複素環の周囲の置換基は「シス」または「トランス」と表すこともでき、「シス」という用語は環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側および反対側の両方に配置されている化合物の混合物を「シス／トランス」と称する。
【００３９】
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心を含む市販の出発材料から合成的に調整するか、またはラセミ混合物の調製後に当業者に周知の分割方法を用いることにより調製することができる。これらの分割方法は、以下により例証される：（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助基への連結、得られたジアステレオマー混合物の再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を使用した塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用した速度論的分割。ラセミ混合物を、周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することもできる。新たな立体中心が創出される間、または既存の中心が変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均衡な混合物を形成する、立体選択的な合成、化学的または酵素的反応は、当技術分野において周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的、およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用をも含み得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ    Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００４０】
本明細書に開示される化合物は、薬剤的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和および非溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。一実施形態において、化合物は無定形である。一実施形態において、化合物は単一の多形体である。別の実施形態において、化合物は多形体の混合物である。別の実施形態において、化合物は結晶形態である。
【００４１】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は、本明細書に記載されるものと同一である、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素で置換された１つまたは複数の水素原子を有してもよい。
【００４２】
ある特定の同位体標識された開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたものなど）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識されたもの（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製しやすさおよび検出性において、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の減少）によりもたらされるある特定の治療的優位性を提供し得、それにより、いくつかの場合において好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置き換えることにより、本明細書の実施例に開示されるものと類似した手順に従って、一般的に調整することができる。
【００４３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、開示される化合物または該化合物の薬剤的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、種々のメカニズム（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的代謝または還元的代謝により）により様々な場所（例えば腸管腔中、または腸、血液もしくは肝臓を通過する際）において発生し得る。プロドラッグは、当技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７，  ２５５を参照のこと）。例えば、本発明の化合物または薬剤的に許容される塩、化合物の水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば以下の基：（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル、で置換することにより形成されるエステルを含み得る。
【００４４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば以下の基：（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、で置換することにより形成することができ、ここで各α−アミノアシル基は独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）から選択される。
【００４５】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、アミドまたはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成により、形成することができる。さらに、２級アミンを代謝的に切断することにより、生理活性の１級アミンを生成することができ、または３級アミンを代謝的に切断することにより、生理活性の１級または２級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，  １３，  ５１９およびその中の参考文献を参照のこと。
【００４６】
I.  三環式化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005913310.tif 000004
式Ｉ
で表される化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、
Ｂは、Ｓ、ＯまたはＮから成る群から独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、所望により炭素上で、それぞれ独立してＲＢ１から選択される１つまたは２つの置換基で置換され、および、所望により、存在する場合は窒素上で、それぞれ独立してＲＢ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換され；
Ｄは、６員または７員の複素環、炭素環、ヘテロアリール環またはアリール環であり；ここで、ＤおよびＢにより共有されている２つの原子が両方とも炭素であるように、ＢはＤに縮合しており；
Ｅは、−Ｗ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−；−Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｖ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｗ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｕ−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｕ−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；および−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｖ−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−から成る群から選択され；ここで、Ｅの左側の置換基は、式Ｉのフェニル環に結合しており、Ｅの右側の置換基はＢに結合しており；
ＷはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ１）から成る群から選択され；
ＶはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ２）から成る群から選択され；
ＵはＯ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ３）から成る群から選択され；
Ｙは−Ｃ（ＲＹ１ＲＹ２）−または−Ｎ（ＲＹ３）−であり；
Ｘは、Ｙが−Ｎ（ＲＹ３）−である場合にはＸは−ＳＯ２−であるという条件で、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−から成る群から選択され；
Ａは、フェニル、それぞれＳ、ＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、およびそれぞれＮまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環から成る群から選択される環であり；
ＲＡ１は、各出現において独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、所望により１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎは１または２であり；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−から成る群から選択され；ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は所望により１つまたは複数のＲｈ基で置換されるか；または
ＲＡ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、所望により、ＲＰ２、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−（ＮＲａ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−で置換されてもよく；ここで前記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環であり、およびここで前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換され；ここで前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は所望により１つまたは複数のＲｈ基で置換されてもよく；
ＲＢ１は、各出現において独立して、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、所望により１つまたは複数のハロゲンにより置換されてもよく；
ＲＢ２は、各出現において独立して、水素またはＣ１−２アルキルから成る群から選択され、ここでＣ１−２アルキルは、所望により、１つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく；
ＲＹ１およびＲＹ２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され；
ＲＹ３は、水素、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され；
ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＮ１は、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、ここでＣ１−２アルキルは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＤ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから成る群から選択され；ここでＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシは、所望により、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルで置換されてもよく；
ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＮ２は、各出現において、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−４アルキニルから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニル、またはＣ３−４アルキニルは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＤ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−３アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−３アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲＮ３は、各出現において、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−４アルキニルから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニル、またはＣ３−４アルキニルは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員の複素環を形成してもよく、ここで、Ｃ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、およびここで、４〜６員の複素環は、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒｆは、各出現において独立して、ＲＰ２、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され；ここでＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、所望により、ＲＰ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒｇは、各出現において独立して、ＲＰ２、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、所望により、ＲＰ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
Ｒｈは、各出現において独立して、ＲＰ３、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−から成る群から選択され；ここでＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、所望によりＲＰ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊは、各出現において独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されるか；または、ＲｉおよびＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりＲＰ４で置換されてもよいか；または、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により窒素上で、Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ１−６アルキルは所望によりＲＰ４で置換されてもよく；
ＲＰ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから成る群から選択され；
ＲＰ２は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され；
ＲＰ３は、各出現において独立して、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−から成る群から選択され；
ＲＰ４は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノから成る群から選択される。
【００４７】
例えば、環Ｂは、ある特定の実施形態において、以下：
【化４】
0005913310.tif 000005
から成る群から選択されてもよく、ここで、＊および＋は、以下の構造Ａ：
【化５】
0005913310.tif 000006
に示される環Ｄに対する結合点を示す。
【００４８】
意図される三環式コアの一部を形成し得る例示的なＢ環は、以下：
【化６】
0005913310.tif 000007
から成る群から選択されるものを含んでもよい。
例えば、Ｂは以下の環：
【化７】
0005913310.tif 000008
であってもよい。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ｅは上述の部分を有してもよく、ここで、例えば、ＷはＯまたはＮＲＮ１であり、ＶはＯまたはＮＲＮ２であり、および／またはＵはＯまたはＮＲＮ３であってもよい。例えば、Ｅは以下から成る群から選択される：−Ｏ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｏ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ３）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｏ−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−。別の実施形態において、Ｅの一部を形成するＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、およびＲＤ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルおよびフッ素から成る群から選択されてもよい。１つの実施形態において、Ｅの一部を形成するＲＮ２およびＲＮ３は、水素およびＣ１−４−アルキルから成る群から選択されてもよい。別の実施形態において、Ｅの一部を形成するＲＣ１、ＲＣ２、ＲＤ１、およびＲＮ１は、水素またはＣ１−２アルキルから選択されてもよい。例示的なＥの部分は、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−；−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（＝Ｏ）；−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−；−Ｎ＝ＣＨ−；および−ＣＨ＝Ｎ−から成る群から選択されてもよい。
【００５０】
本明細書では、例えば、以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃ：
【化８】
0005913310.tif 000009
ＩＩａ、
【化９】
0005913310.tif 000010
ＩＩｂ、または
【化１０】
0005913310.tif 000011
ＩＩｃ、
で表される三環式化合物が提供され、
式中、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は、各出現において独立して、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはＮＨ２から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、Ａ、ＲＡ２、およびＲＡ１およびｎは、式Ｉについて上述される通りであってもよく、例えば、ｎは１であってもよく、およびＲＡ１は水素またはハロゲンであってもよい。
【００５１】
ある特定の実施形態において、上述の式のＹ部分は、−Ｎ（ＲＹ３）−であってもよく、および／またはＸは−ＳＯ２−であってもよい。他の実施形態において、Ａはフェニルであってもよく、ＲＡ１は水素またはハロゲンであってもよく、およびＲＡ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル、（ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルは、所望により、上記に定義される通り、ＲｉＲｊＮ−で置換されてもよく）から成る群から選択されてもよく、およびｎは１または２であってもよい。例えば、Ａフェニルであってもよく、ＲＡ１水素またはフッ素であってもよく、およびＲＡ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルであってもよく、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルは、所望により、ＲｉＲｊＮ−、例えば（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）Ｎ−で置換されてもよい。
【００５２】
本明細書ではまた、以下の式ＩＩＩ：
【化１１】
0005913310.tif 000012
ＩＩＩ
で表される化合物、ならびにその薬剤的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグも提供され、
式中、
Ｅは、−Ｏ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ（ＲＮ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｏ−；−Ｎ＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｎ−；−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｃ（ＲＤ２）−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ３）−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｏ−；−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｎ（ＲＮ２）−Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｃ（ＲＣ１ＲＣ２）−Ｃ（ＲＣ３ＲＣ４）−Ｃ（ＲＣ５ＲＣ６）−から成る群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（ＲＹ１ＲＹ２）−または−Ｎ（ＲＹ３）−であり；
ＲＡ１は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシは、１つまたは複数のハロゲンで所望により置換され；
ＲＡ２は、水素、ＲｉＲｊＮ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−（ＮＲａ）−から成る群から選択され；ここで前記ヘテロシクリルは、Ｒｇから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される４〜７員環であり、およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は１つまたは複数の基Ｒｈで所望により置換されてもよいか；または
ＲＡ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここでｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルは、ＲＰ２、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−Ｎ（Ｒａ）−で所望により置換されてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含む場合、その窒素は、１つまたは複数の基Ｒｈで所望により置換されてもよく；
ＲＹ１およびＲＹ２は独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；
ＲＹ３は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；
ＲＣ１およびＲＣ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＮ１は、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−２アルキルは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＤ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシから成る群から選択され；ここで、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシは、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルで所望により置換されてもよく；
ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシは、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＮ２は、各出現において、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−４アルキニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニル、またはＣ３−４アルキニルは、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＤ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−３アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−３アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＣ５およびＲＣ６は、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−３アルコキシは、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲＮ３は、各出現において、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニルまたはＣ３−４アルキニルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ３−４アルケニル、またはＣ３−４アルキニルは、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員の複素環を形成してもよく、ここでＣ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく、およびここで、４〜６員の複素環は、ハロゲン、シアノ、オキソまたはヒドロキシルから成る群から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒｇは、各出現において独立して、ＲＰ２、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−は、ＲＰ２から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒｈは、各出現において独立して、ＲＰ３、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−；から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−６アルキルカルボニル−は、ＲＰ２から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されてもよく；
ＲｉおよびＲｊは、各出現において独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、所望により、ＲＰ１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されるか；または、ＲｉおよびＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシは、所望によりＲＰ４で置換されてもよいか；または、前記４〜７員のヘテロシクリル環は、所望により窒素上で、Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−カルボニル−から成る群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、ここで、Ｃ１−６アルキルは所望によりＲＰ４で置換されてもよく；
ＲＰ１は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−３アルコキシから成る群から選択され；
ＲＰ２は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＲｉＲｊＮ−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−から成る群から選択され；
ＲＰ３は、各出現において独立して、ＲｉＲｊＮ−カルボニル−、ＲｉＲｊＮ−ＳＯ２−から成る群から選択され；
ＲＰ４は、各出現において独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノから成る群から選択される。
【００５３】
本明細書ではまた、以下：
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−（ベンゼンスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニル−メチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−（Ｒ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル］−（Ｓ）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソ−チアゾール−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−ベンゼンスルホニルアミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］−キノリン−６−カルボン酸；７−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロパ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−プロパ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；７−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸；から成る群から選択され得る化合物、または、それらの薬剤的に許容される塩、立体異性体、エステル、およびプロドラッグも提供される。
【００５４】
本明細書に記載される化合物の作製手順を、スキーム１〜４を参照して、以下に提供する。以下に記載される反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基）を保護することことにより、反応におけるそれらの望まれない関与を避けることが必要に成り得る。このような基の取り込み、およびこれらを導入および除去するために必要な方法は、当業者に周知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９９９）を参照のこと）。脱保護のステップは、本明細書に開示されるか、または、例えば以下の一般式Ｉで例証されるとおり、保護基の除去により式Ｉの化合物が得られるような、合成における最終ステップであってもよい。以下のスキームに使用される出発材料は、購入することもでき、または化学文献に記載される方法、もしくは当業者に周知の方法を使用したそれらの翻案により、調製することもできる。ステップを実行する順番は、導入される基および使用される試薬に応じて変化し得るが、当業者には明白となるであろう。
【００５５】
一般式Ｉの三環式化合物を調製するために使用される、一般的な合成方針を、スキーム１に示す。三環系は、適切に置換されかつ保護されたフェニル環１Ａから出発し、種々の方法により合成することができる。基Ｆ’は、好適に保護されたカルボン酸、例えばメチル−もしくはｔ−ブチルカルボキシレート、またはカルボン酸に容易に転換し得る官能基、たとえばニトリルまたはアルデヒドである。基Ｆは、チオエーテル、スルホキシド、スルホン、もしくはスルホンアミド基、または、後にチオエーテル、スルホキシド、スルホン、またはスルホンアミド基に転換し得る官能基である。Ｂ環を、置換されたフェニル環１Ａに直接結合させることにより、中間体１Ｂを得ることができ、次いで分子内反応によりＤ環を形成させることにより、中間体１Ｅを得ることができる。あるいは、Ｂ環を置換されたフェニル環１Ａに、リンカー、Ｅを介して結合させることにより、中間体１Ｃを得ることができ、次いで、分子内反応によりＤ環を形成させることにより、中間体１Ｅを得ることができる。あるいは、Ｄ環を、置換されたフェニル環上に形成することにより中間体１Ｄを得ることができ、次いでＢ環を合成して中間体１Ｅを得ることができる。式Ｉの化合物は、中間体１Ｅから、いずれの保護基の除去によっても調製することができる。あるいは、いずれの保護基の除去の前の、１Ｅへのさらなる修飾、例えばＦにおける修飾によっても、式Ｉの化合物を得ることができる。合成プロセスにおける特定のステップを、以下に、より詳細に記載する。
スキーム１
【化１２】
0005913310.tif 000013
【００５６】
［スキーム１、ステップ１（ｉ）］  構造１Ａの化合物は、様々な条件下で、構造１Ｂ’の化合物と結合することができ、ここでＢは、１Ｂ型の化合物を生成する、５員の複素環である。Ｂ環の導入には、いくつかのステップ、およびいくつかの中間体の調製が必要になることもある。保護基が必要とされることもある。Ｒ１が好適な官能基（例えばハロゲン化物またはトリフレート）である場合、炭素―炭素結合の形成によって１Ｂ’を導入することにより、１Ｂを得ることができる。Ｒ３がボラン、ボロネートまたはボロン酸基（例えば２−ホルミルフラン−３−ボロネート）である構造１Ｂ’の化合物を、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物、またはトリス−（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム）の存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム）および好適な試薬（例えばホスフィン、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボラートまたはトリフェニルホスフィン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、水、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物）中、および適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１６０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射などの加熱）で反応させることにより、炭素―炭素結合を形成し、１Ｂを得ることができる。有機ボラン類、ボロネート類およびボロン酸類を１Ａと結合させるための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である。［例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００２），  ５３−１０６を参照のこと］。
【００５７】
［スキーム１、ステップ１（ｉ）］  あるいは、Ｒ３が置換されたトリアルキルスタンナン（例えば、複素環のトリ−ｎ−ブチルスタンナン）である構造１Ｂ’の化合物を、パラジウム触媒（例えば、ＤＣＭを含む塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）の存在下、適切な溶媒（例えばジメトキシエタン、またはテトラヒドロフラン）中、および適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間、または１２０〜１６０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射による加熱）で使用することにより、炭素―炭素結合を形成し、１Ｂを得ることができる。ヘテロアリールスタンナン類を、ハロゲン化アリール類、例えば１Ａに結合させるための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である。［例えば、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１，  ｐｐ．９３１−９３２；  Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００６），  ３（３），  ３１３−３２６．を参照のこと］。
【００５８】
［スキーム１、ステップ１（ｉ）］  あるいは、Ｒ１が好適な基（例えば、ハロゲン化物またはトリフレート）である構造１Ａの化合物を、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）および塩基（例えば、酢酸カリウムまたはジイソプロピルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン／水）中、および適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間、または１２０〜１６０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射による加熱）にて、ジボロネート（例えば、ビス−ピナコラト二ホウ素）で処理することにより、Ｒ１がボロネートである、構造１Ａの化合物を得ることができる。ハロゲン化アリール（またはアリールトリフレート）を、アリールボロネート（またはアリールボラン）に転換するための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である［例えば、Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ  （２０００），  １３（４），  ２１９−２２２を参照のこと］。次いで、このように形成されたアリールボラン（またはアリールボロネート）を、好適な試薬、例えば、ホスフィン（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート）、塩基（例えば、炭酸セシウム）および触媒（例えば、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、水／ジオキサン）中、適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間、または１２０〜１６０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射による加熱など）にて、構造１Ｂ’の化合物（ここでＲ３はハロゲンまたはトリフレートである）で処理することにより、構造１Ｂの化合物を得ることができる。
【００５９】
［スキーム１、ステップ１（ｉｖ）］  化合物１Ｂの基Ｒ２およびＲ４を、ともに結合させることにより、Ｄ環を形成する基Ｅを得ることができる。Ｒ２またはＲ４は、ステップ１（ｉ）の間、保護基によりマスクされていることもあり、基Ｅが形成され得る前に脱保護を必要とすることもある。あるいは、Ｒ２またはＲ４は、基Ｅが形成され得る前に、化学的修飾を必要とすることもある。例えば、Ｒ２またはＲ４がニトロ基である場合、その基を、還元剤で処理することにより（例えば、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下における水素；またはＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ）などの無機還元剤で処理することにより）、アミノ基を得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がヒドロキシアルキル基である場合、その基を、酸化剤（例えば、ジョーンズ試薬または二酸化マンガン）で処理することにより、アルデヒドを得ることができ、または異なる酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理することにより、カルボン酸を得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルデヒドである場合、その基を、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム）で処理することにより、カルボン酸を得ることができ、または還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、アルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がケトンである場合、その基を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することにより、第２級アルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がカルボン酸またはエステルである場合、その基を還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理することによりアルコールを得ることができる。例えば、Ｒ２またはＲ４がアルケン基である場合、その基をボラン（例えば、９−ボロビシクロノナン）で処理することにより、第１級または第２級アルコールに転換することができる。
【００６０】
［スキーム１、ステップ１（ｉｖ）］  例えば、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがヒドロキシルであり、もう１つの基が置換アルキルアルコールである場合、１Ｂを脱水剤（例えば、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下での、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより、Ｅがエーテルである１Ｅを得ることができる。あるいは、基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがヒドロキシルであり、もう１つの基が脱離基（例えば、ハロゲン、またはトリフレート）で置換されたアルキル基である場合、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理することにより、Ｅがエーテルである１Ｅを得ることができる。
【００６１】
あるいは、基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがカルボン酸であり、もう１つの基がハロゲン化アルキルまたはスルホネートである場合、１Ｂを塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムで処理することにより、Ｅがエステルである１Ｅを得ることができる。
【００６２】
あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールであり、もう１つの基がカルボン酸またはカルボン酸エステルである場合、１Ｂを酸（例えば、塩酸）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸）で処理することにより、Ｅがエステルである１Ｅを得ることができる。
【００６３】
あるいは、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがヒドロキシルまたは置換アルキルアルコールであり、もう１つの基がカルボン酸である場合、カルボン酸をまず混合無水物（例えば、２，４，６−塩化トリクロロベンゾイルでの処理により）または活性エステル（例えば、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下での、ＨＡＴＵによる処理により）に転換し、次いで、得られた混合無水物または活性エステルを、さらに塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理することにより、Ｅがエステルである１Ｅを得ることができる。
【００６４】
あるいは、１Ｂ上の基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがアミンまたは置換アルキルアミンであり、もう１つの基がカルボン酸である場合、カルボン酸を活性エステルに転換し（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下のＴＢＴＵで処理することにより）、得られた活性エステルをさらに塩基で処理することにより、Ｅがアミドである１Ｅを得ることができる。
【００６５】
あるいは、１Ｂ上の２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがアミンまたは置換アルキルアミンであり、もう１つの基がカルボン酸である場合、１Ｂを次いで脱水剤（例えば、ジイソプロピルカルボジイミド）で処理することにより、Ｅがアミドである１Ｅを得ることができる。
【００６６】
［スキーム１、ステップ１（ｉｖ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがアミンまたは置換アルキルアミンであり、もう１つの基が脱離基（例えば、ハロゲン、またはトリフレート）で置換されたアルキル基である場合、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理することにより、Ｅが置換アミンである１Ｅを得ることができる。
【００６７】
［スキーム１、ステップ１（ｉｖ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがアルデヒドであり、もう１つの基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合、１Ｂを塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）で処理することにより、Ｅがさらに置換されてもされなくてもよいアルケンである、１Ｅを得ることができる。
【００６８】
［スキーム１、ステップ１（ｉｖ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがアミンであり、もう１つの基がアルデヒド基である場合、１Ｂを酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはルイス酸（例えば、四塩化スズ）で処理することにより、Ｅが−ＣＲ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ−である１Ｅを得ることができる。
【００６９】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  １Ａの化合物を、１Ｃ’と反応させることにより、リンカーＥを形成し、１Ｃの化合物を得ることができる。１Ｃを含む化合物中でのリンカーＥの形成は、いくつかのステップおよびいくつかの中間体の調製、ならびに保護基の使用を必要とすることもある。
【００７０】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  例えば、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの１つがヒドロキシル基であり、もう１つの基が置換アルキルアルコールである場合、１Ａおよび１Ｃ’を脱水剤（例えば、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下での、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより、Ｅがエーテルである１Ｃを得ることができる。あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ４のうちの１つがヒドロキシルであり、もう１つの基が、脱離基（例えば、ハロゲン、またはトリフレート）で置換されたアルキル基である場合、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）で処理することにより、Ｅがエーテルである１Ｃを得ることができる。
【００７１】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの１つがヒドロキシルまたはアルキルアルコールであり、もう１つの基がカルボン酸である場合、カルボン酸をハロゲン化アシル（例えば、塩化チオニルによる処理により）、または混合無水物（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下での、２，４，６−塩化トリクロロベンゾイルによる処理により）、または活性エステル（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下でのＨＡＴＵによる処理により、またはＨＯＢＴの存在下でのジイソプロピルカルボジイミドによる処理により）に転換し、次いで、１Ａおよび１Ｃ’を結合させることにより、Ｅがエステルである１Ｃを得ることができる。
【００７２】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの１つがアミンまたはアルキルアミンであり、もう１つの基がカルボン酸である場合、カルボン酸を、ハロゲン化アシル（例えば、塩化チオニルでの処理により）、または混合無水物（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下での、２，４，６−塩化トリクロロベンゾイルによる処理により）、または活性エステル（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下での、ＨＡＴＵによる処理により、またはＨＯＢＴの存在下での、ジイソプロピルカルボジイミドによる処理により、）に転換し、次いで、１Ａおよび１Ｃ’を結合させることにより、Ｅがアミドである１Ｃを得ることができる。
【００７３】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの１つがアミンまたは置換アルキルアミンであり、もう１つの基が、脱離基（例えば、ハロゲンまたはトリフレート）で置換されたアルキル基である場合、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウム）で処理することにより、Ｅが置換アミンである１Ｃを得ることができる。
【００７４】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉ）］  あるいは、２つの基Ｒ２またはＲ６のうちの１つがアルデヒドであり、もう１つの基がホスホラン（例えば、アルキルトリフェニルホスホラン）またはアルキルホスホネート（例えば、アルキルホスホン酸ジエチルエステル）である場合、１Ａおよび１Ｃ’を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）で処理することにより、Ｅがさらに置換されてもされなくてもよいアルケンである、１Ｃを得ることができる。
【００７５】
［スキーム１、ステップ１（ｖ）］  炭素―炭素結合を形成するための様々な条件下で、基Ｒ１およびＲ５を反応させることにより、１Ｅの化合物を、１Ｃの化合物から作製することができる。基Ｒ１またはＲ５のうちの１つが好適な官能基（例えば、ハロゲン化物またはトリフレート）であり、もう１つの基がボラン、ボロネートまたはボロン酸である場合、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）の存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中、および適切な条件下（例えば８０〜１２０℃で１〜２時間の加熱、または１２０〜１０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射などの加熱）で、１Ｃを１Ｅに転換することができる。有機ボラン類、ボロネート類およびボロン酸類を結合させて１Ｅを得るための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である。
【００７６】
［スキーム１、ステップ１（ｖ）］  あるいは、基Ｒ１またはＲ５のうちの１つが好適な脱離基（例えば、ハロゲン化物またはトリフレート）であり、もう１つの基がトリアルキルスタンナンである場合、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン）中、および適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃で１〜２時間、または１２０〜１６０℃で１０分間から１時間のマイクロ波照射による加熱）で、炭素―炭素結合を形成させ、１Ｅを得ることができる、ヘテロアリールスタンナン類をハロゲン化アリール類に結合させるための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である。
【００７７】
［スキーム１、ステップ１（ｉｉｉ）］  様々な条件下で、１Ａの化合物を、１Ｄ’型の中間体と反応させることにより、１Ｄの化合物を得ることができ、ここで、Ｄは６員または７員の縮合複素環であり、Ｒ９およびＲ１０は、Ｂ環を形成するために使用し得る好適な官能基である。基Ｒ１およびＲ７を一緒に反応させて炭素―炭素結合を形成し、基Ｒ２およびＲ８を一緒に反応させて基Ｅを得ることができる。１Ａの置換フェニル環から、１Ｄの二環式化合物を形成するための方法は、当業者に公知である（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    Ｅｄ．：  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｒａｍｓｄｅｎ，  Ｓｃｒｉｖｅｎ，  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，    Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  ２００８を参照のこと）。例えば、Ｒ２がヒドロキシル基であり、Ｒ１が水素である１Ａの化合物を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、および塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、様々な条件下（例えば、室温以上までの、または還流までの加熱など）にて、好適に保護されかつ置換された３−ハロ−プロパン酸またはエステルで処理することにより、Ｒ２が置換オキシプロパン酸またはエステルである、１Ａ型の化合物を得ることができる。この中間体を、好適な試薬（例えば、トリフリン酸などの強酸）で処理することにより、１Ｄを得ることができ、ここでＲ９はオキソであり、Ｒ１０は水素であり、およびＥは−ＯＣＨ２−である。
【００７８】
１Ｄを合成するために使用される一般的な合成方針を、スキーム２に示す。Ｒ９およびＲ１０における基の置換、例えば、アルキル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化およびホルミル化によって、１Ｄの化合物を修飾してもよい。あるいは、還元（例えば、ニトロ基のアミンへの転換する）、酸化（例えば、アルコールの、アルデヒドまたはカルボン酸への酸化）またはハロゲン化（例えば、アルコールの、ハロゲン化アルキルへの転換）などの方法を使用して、Ｒ９およびＲ１０における基を修飾してもよい。
スキーム２
【化１３】
0005913310.tif 000014
【００７９】
［スキーム２、ステップ２（ｉ）］  当業者には公知の種々の方法を使用して、１Ｄの化合物を１Ｅの化合物に転換することにより、５員の複素環を調製することができる［Ｊｏｕｌｅ，  Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ：  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９５を参照のこと］。例えば、Ｒ９がオキソ基であり、Ｒ１０がアルデヒドである場合、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）、適切な溶媒（例えば、ピリジン）中にて、ヒドロキシルアミンで処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がイソオキサゾールである２Ａに転換されるであろう。
【００８０】
［スキーム２、ステップ２（ｉｉ）］  あるいは、Ｒ９がアルデヒドであり、およびＲ１０がオキソ基である場合、適切な条件下（例えば還流までの加熱など）、適切な溶媒（例えば、ピリジン）中にて、一置換されてもされなくてもよいヒドラジンで処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がピラゾールである２Ｂに転換されるであろう。
【００８１】
［スキーム２、ステップ２（ｉｉｉ）］  あるいは、Ｒ９およびＲ１０がアミンである場合、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）、適切な溶媒（例えば、アルコール）中にて、ギ酸で処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がイミダゾールである２Ｃに転換されるであろう。
【００８２】
［スキーム２、ステップ２（ｉｖ）］  あるいは、Ｒ９がアミンであり、およびＲ１０がヒドロキシルである場合、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）、適切な溶媒（例えば、アルコール）中にて、ギ酸で処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がオキサゾールである２Ｄに転換されるであろう。
【００８３】
［スキーム２、ステップ２（ｖ）］  あるいは、Ｒ９が水素であり、およびＲ１０がチオールである場合、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸ナトリウム）の存在下での、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンによる処理の後、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）にて、強酸（例えば、塩酸）で処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がチオフェンである２Ｅに転換されるであろう。
【００８４】
［スキーム２、ステップ２（ｖｉ）］あるいは、Ｒ９が塩素であり、およびＲ１０がアルデヒドである場合、適切な条件下（例えばアセトン中、還流まで加熱など）にて、アンモニウムチオシアネートで処理することにより、１Ｄは、Ｂ環がイソチアゾールである２Ｆに転換されるであろう。
【００８５】
ひとたび基Ｅが合成されたら、当業者に公知の方法を使用して、それをさらに修飾してもよい。例えば、基Ｅがアルケンである場合、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下にて、１Ｅまたは１Ｃを還元剤（例えば水素）で処理することにより、基Ｅをアルカンに転換することができる。あるいは、基Ｅがアミドを含む場合、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、適切な条件下（例えば、還流までの加熱）にて、１Ｅまたは１Ｃを還元剤（例えば、ボラン）で処理することにより、基Ｅをアミンに転換することができる。あるいは、基Ｅがエステルを含む場合、１Ｅを還元剤、例えば、ボランまたはボランジメチルスルフィドで処理することにより、Ｅがエーテルである１Ｅを得ることができる。
【００８６】
あるいは、基Ｅがエチレン基である場合、好適な溶媒（例えば、トルエン）中、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）にて、１Ｅを酸化剤（例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）で処理することにより、Ｄがフェニル環であるように、基Ｅをアルケンに転換することができる。あるいは、基Ｅがアミドである場合、１Ｅをハロゲン化剤（例えば、三塩化リンまたは塩化チオニル）で処理することにより、環Ｄが２−クロロピリジンであるように、基Ｅをクロロ−複素環に転換することができる。２−クロロピリジン環をさらに誘導体化することにより、例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）で処理することにより、２−アルコキシピリジンを得ることができ、または、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、好適な触媒（例えば、パラジウム木炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ））の存在下にて、還元剤（例えば、水素）で処理することにより、ピリジンを得ることができる。
【００８７】
［スキーム１、ステップ１（ｖｉｉ）］  基Ｆ’をカルボン酸に転換することにより、一般的な１Ｅの化合物を、一般式Ｉの化合物に転換することができる。基Ｆ’がカルボン酸エステル（例えば、メチル、ｔ−ブチルまたはベンジルエステル）である場合、種々の試薬および条件を使用して、１Ｅを一般式Ｉの化合物に転換することができる。
【００８８】
［スキーム１、ステップ１（ｖｉｉ）］  あるいは、基Ｆ’がニトリルである場合、適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）にて、水性の酸（例えば、塩酸などの鉱酸）で処理することにより、または適切な条件下（例えば、還流までの加熱など）にて、水性の塩基（例えば、水性水酸化ナトリウムなどの水性水酸化物）で処理することにより、それをカルボン酸に転換することができる。
【００８９】
［スキーム１、ステップ１（ｖｉｉ）］  あるいは、基Ｆ’がアルデヒド（−ＣＨＯ）またはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）部分である場合、好適な酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウムまたはクロム酸）で処理することにより、それをカルボン酸に転換することができる。
【００９０】
基Ｆを修飾するために使用される一般的な合成方針をスキーム３および４に示す。スキーム１に示す通り、三環系が合成される前、後、または間のいずれかにおいて、基Ｆを導入および／または修飾してもよい。合成プロセスにおける、基Ｆを合成するために使用される特定のステップを、以下に、より詳細に記載する。
スキーム３
【化１４】
0005913310.tif 000015
【００９１】
式１における基Ｙが−Ｃ（ＲＹ１ＲＹ２）である場合、基Ｆはスキーム３に示す通りに、導入および修飾されてもよい。アスタリスクはＲ１およびＲ２の存在（スキーム１のように）またはＤおよびＢ環、またはそれらの前駆物質の存在のどちらかを示す。
【００９２】
［スキーム３、ステップ３（ｉ）］  ＬＧ１が好適な脱離基（例えば、ハロゲン化物、トリフレートまたはトシレート）である場合、３Ａの化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム、または水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはエタノール）中、および適切な条件下（例えば８０〜１２０℃で１〜６時間、または室温での加熱など）にて、適切なチオール（例えば、アリールチオール、ヘテロアリールチオール、またはヘテロシクリルチオール）で処理することにより、チオエ−テル３Ｂを得ることができる。３Ａをチオエ−テル３Ｂに転換するための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者に公知である［例えば、Ｐｅａｃｈ  ｉｎ  Ｐａｔａｉ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏｌ  Ｇｒｏｕｐ，  ｐｔ２；  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７４，  ｐｐ．７２１を参照のこと］。
【００９３】
［スキーム３、ステップ３（ｉｉ）］  ステップ３（ｉｉ）において、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、好適な条件下（例えば、室温以下）にて、３Ｂを酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸）で処理することにより、スルフィニル誘導体３Ｃ（ｎ＝１）を得ることができる。あるいは、好適な溶媒（例えば、酢酸）中、および適切な条件下（例えば、５０〜１００℃までの１〜６時間の加熱など）にて、３Ｂを酸化剤（例えば、過酸化水素）で処理することにより、スルホニル誘導体３Ｃ（ｎ＝２）を得ることができる。３Ｂを３Ｃへと酸化させるための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者には公知である［例えば、Ｄｒａｂｏｗｉｃｚ，  Ｋｉｅｌｂａｓｉｎｓｋｉ，  Ｍｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ  ｉｎ  Ｐａｔａｉ，  Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，  Ｓｔｉｒｌｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ； Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８８，  ｐｐ．２３３−３７８，  ｐｐ２３５−２５５．  Ｍａｄｅｓｃｌａｉｒｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８６，  ４２，  ５４９−５４９５．  Ｏａｅ  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｕｒ；  Ｐｌｅｎｕｍ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７７，  ｐｐ．３８５−３９０．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５th Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１，  ｐｐ．１５４１−１５４２を参照のこと］。
【００９４】
［スキーム３、ステップ３（ｉｉｉ）］  ステップ３（ｉｉｉ）の３Ｄを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、および適切な条件下（例えば、室温以下、例えば０℃）にて、所望によりアルキル化剤（例えば、さらに置換されてもされなくてもよい、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフレートまたはアルキルサルフェート）で処理することにより、３Ｃを得ることができる。３Ｄをモノアルキル化して３Ｃ（Ｒ７またはＲ８＝Ｈ）を得るための、または３Ｄをジアルキル化して３Ｃ（Ｒ７およびＲ８≠Ｈ）を得るための、広範囲の、適切な試薬および条件は、当業者には公知である。［Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５th Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１，  ｐｐ．５４８−５５１］
【００９５】
［スキーム３、ステップ３（ｉｖ）（ｖ）］  ３Ａ型の化合物を、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン）中、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、アルキルスルホン酸を得ることができ、それを塩素化剤（例えば、五塩化リンまたは塩化チオニル）で処理することにより、３Ｅ（ＬＧ２＝Ｃｌ、ｎ＝２）を得ることができる。次いで３Ｅを、適切な溶媒（例えば、ピリジンまたはジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下にて、環状のアミン（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）で処理することにより、３Ｃを得ることができ、ここでＡは、ステップ３（ｖ）に示される通り、Ｎ−結合複素環である。
【００９６】
［スキーム３、ステップ３（ｖｉ）］  ３Ａ型の化合物を、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド／水）中、および適切な条件下（例えば、８０〜１２０℃までの１〜６時間の加熱など）にて、適切なスルフィネート（例えば、アリールスルフィネート、ヘテロアリールスルフィネートまたはヘテロシクリルスルフィネート）で処理することにより、スルホン３Ｃ（ｎ＝２）を得ることができる。スキーム４
【化１５】
0005913310.tif 000016
【００９７】
式１中の基Ｙが−Ｎ（ＲＹ３）−である場合、スキーム４に示す通りに、基Ｆを導入および修飾してもよい。アスタリスクはＲ１およびＲ２の存在（スキーム１のように）またはＤおよびＢ環、またはそれらの前駆物質の存在のどちらかを示す。
【００９８】
［スキーム４、ステップ４（ｉ）］  ４Ａの化合物を、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジクロロメタン）中、好適な塩基（例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸セシウム）の存在下、および適切な条件下（例えば、５０〜１００℃までの１〜６時間の加熱など）にて、塩化スルホニル（例えば、置換塩化ベンゼンスルホニル）または活性化されたスルホニルエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルスルホニルエステル）で処理することにより、４Ｂに転換することができる。
【００９９】
［スキーム４、ステップ４（ｉｉ）］４Ｂの化合物を、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中、および適切な条件下（例えば室温以下、例えば０℃）にて、アルキル化剤（例えば、さらに置換されてもされなくてもよい、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフレートまたはアルキルサルフェート）で処理することにより、４Ｃに転換することができる。
【０１００】
上述の式Ｉ、または例えば一般式Ｉのうちのいずれかの化合物、または上述のスキーム中に記載される中間体のうちのいずれかを、１つまたは複数の、当業者に公知の標準合成方法を使用することにより、さらに誘導体化することができる。そのような方法は、置換、酸化または還元反応を含み得る。これらの方法を使用して、適切な官能基を修飾、導入または除去することにより、一般式Ｉの化合物またはいずれの前述の中間体を得るかまたは修飾することもできる。特定の置換の手法には、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解、および結合の手順が含まれる。これらの手順を使用して、官能基を親分子上に導入するか（例えば、芳香環のニトロ化またはスルホニル化）、または２つの分子を結合させることができる（例えば、アミンをカルボン酸に結合させてアミドを得る；または２つの複素環の間に炭素―炭素結合を形成する）。例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、ジエチル、ジイソプロピル、またはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下にて、フェノールをアルコールと結合させることにより、アルコールまたはフェノール基をエーテル基に転換することができる。あるいは、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用したアルコールの脱プロトン化の後、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネート）を添加することにより、エーテル基を調製することができる。
【０１０１】
別の例においては、還元的アルキル化プロセスを使用して、１級または２級アミンをアルキル化することができる。例えば、溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン炭化水素、またはエタノールなどのアルコール）中、および必要な場合は酸（例えば、酢酸）の存在下にて、アミンをアルデヒドおよび水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはシアノホウ水素化ナトリウム）で処理してもよい。
【０１０２】
別の例においては、当業者に公知の条件を使用して、ヒドロキシ基（フェノールのＯＨ基を含む）を脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニル、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）に転換してもよい。例えば、脂肪族のアルコールを、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させることにより、対応する塩化アルキルを得ることができる。反応において、塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用してもよい。
【０１０３】
別の例においては、エステル基の性質に応じた、酸または塩基触媒加水分解により、エステル基を、対応するカルボン酸に転換することができる。酸触媒加水分解は、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、または、ジオキサンなどの溶媒中の、塩酸などの鉱酸）で処理することにより、達成することができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えばメタノール中の水酸化リチウム）で処理することにより、達成することができる。
【０１０４】
別の例においては、所望により、低温（例えば、−７８℃）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、リチウム塩基、例えばｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）で処理することにより、化合物中の芳香族ハロゲン置換基をハロゲン−金属交換に付し、次いで混合物を求電子試薬でクエンチして、所望の置換基を導入することもできる。従って、例えば、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを使用することにより、ホルミル基を導入してもよい。芳香族ハロゲン置換基を、パラジウム触媒反応に付すことにより、カルボン酸、エステル、シアノまたはアミノ置換基などの基を導入してもよい。
【０１０５】
別の例においては、適切な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフレート）で置換されたアリール、またはヘテロアリール環を、広範な基質とパラジウム触媒カップリング反応させることにより、炭素―炭素結合を形成することができる。例えば、ヘック反応を使用して、リガンド（例えば、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン）の存在下、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは３級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中、適切な条件下（例えば、５０〜１２０℃までの加熱など）にて、有機パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸（ＩＩ）パラジウムまたは塩化パラジウム（ＩＩ））で処理することにより、そのような環構造をアルケン（さらに置換されてもされなくてもよい）に結合させることができる。別の例においては、薗頭反応を使用して、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは３級アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＤＭＦ）中、適切な条件下（例えば、５０〜１２０℃までの加熱など）にて、パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより、そのような環構造をアルキン（さらに置換されてもされなくてもよい）に結合させることができる。別の例においては、スティル反応を使用して、パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、塩（例えば、銅（Ｉ）ハロゲン化物）の存在下または不存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＤＭＦ）中、適切な条件下（例えば、５０〜１２０℃までの加熱など）にて、有機スズ化合物（例えば、アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナン）で処理することにより、そのような構造をアルケンに結合することができる。
【０１０６】
特定の酸化手法には、脱水素および芳香化、脱炭酸ならびにある特定の官能基への酸素付加が含まれる。例えば、当業者に公知の条件を使用した、対応するアルコールの酸化により、アルデヒド基を調製することができる。例えば、アルコールを、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中にて、酸化剤（例えば、デス−マーチン試薬）で処理してもよい。例えば、塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドでの処理、およびその後の、アミン（例えば、トリエチルアミン）添加によるクエンチなどの、代替の酸化条件を使用してもよい。そのような反応を、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中、および適切な条件下（例えば、−７８℃までなどの室温以下への加冷の後、室温までの加温など）にて実行してもよい。別の例においては、不活性な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中、約周囲温度にて、酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）を使用することにより、硫黄原子を、対応するスルホキシドまたはスルホンへと酸化することができる。
【０１０７】
特定の還元手法には、特定の官能基からの酸素原子の除去、芳香環を含む不飽和化合物の飽和（または部分的飽和）が含まれる。例えば、金属水素化物（例えば、メタノールなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、対応するエステルまたはアルデヒドから、還元により第１級アルコールを生成することができる。あるいは、金属水素化物（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウム）を使用して、対応するカルボン酸から、還元により−ＣＨ２ＯＨ基を生成することができる。別の例においては、金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体上のパラジウム）の存在下、溶媒（例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）中での接触水素化により、または酸（例えば、塩酸）の存在下での、金属（例えば、スズまたは鉄）を使用した化学的還元により、ニトロ基をアミンに還元することができる。さらなる例においては、ニトリルの還元、例えば、金属触媒（例えば、炭素などの固体支持体上のパラジウム）またはラネーニッケルの存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、および好適な条件下（例えば、−７８℃までなどのの室温以下までの加冷、または還流までの加熱など）での接触水素化により、アミンを得ることができる。
【０１０８】
通常の手順を使用して、一般式Ｉの化合物を、好適な溶媒、または溶媒の混合物（例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル、またはエタノールなどのアルコール、または水性の溶媒）中で、適切な酸または塩基と反応させることにより、一般式Ｉの化合物の塩を調製することができる。通常のイオン交換クロマトグラフィー手順を使用した処理により、一般式Ｉの化合物の塩を、他の塩に交換することができる。
【０１０９】
一般式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望の場合、エナンチオマーを分割するためのいずれかの好適な通常の手順を用いることにより、対応するエナンチオマーの混合物から、これを生成することができる。例えば、一般式Ｉの化合物のエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ化合物）と適切なキラル化合物（例えば、キラル塩基）の反応により、ジアステレオマー誘導体（例えば、塩）を生成することができる。次いでジアステレオマーを、いずれかの通常の手法、例えば、結晶化により分離することにより、所望のエナンチオマーを回収することができる（例えば、ジアステレオマーが塩である場合、酸による処理により）。あるいは、種々の生体触媒を使用して、エステルのラセミ混合物を、速度論的加水分解（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）により分割することができる（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照のこと）。
【０１１０】
別の分割プロセスにおいて、一般式Ｉの化合物のラセミ化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、分離することができる。あるいは、適切なキラル中間体を、上述のプロセスのうちの１つにおいて使用することにより、特定のエナンチオマーを得ることもできる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望の場合、クロマトグラフィー、再結晶化、および他の通常の分離手順を、中間体または最終生成物に使用してもよい。
【０１１１】
ＩＩ．方法
本発明の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性の調節方法を提供する。そのような方法は、前記受容体を、本明細書に記載される化合物に暴露することを含む。いくつかの実施形態において、前述の方法のうちの１つまたは複数により使用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または本明細書に記載の特定の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩＩの化合物のうちの１つである。本明細書に記載の化合物のＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当技術分野で公知のおよび／または本明細書に記載の手順により、評価することができる。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連する疾患を治療するための方法を提供する。例えば、意図される方法には、患者におけるチオレドキシン生成を増加させ、および対象における抗肥満症プロセスの多臓器の刺激を誘発するために有効な、細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で、開示される化合物を投与すること、例えば、開示される化合物を、患者における血管新生を減少させるのに不十分な量で投与することが含まれる。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、有効量の開示される化合物を投与することにより、患者において肥満症を治療および改善する方法を提供する。また、本明細書では、それを必要とする患者において、体重減少を誘発する方法も提供される。意図される患者には、ヒトのみでなく、他の動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）も含まれる。
【０１１３】
他の意図される治療方法には、対象に、本明細書に開示される化合物を投与することにより、肥満関連の状態または併存症を治療または改善する方法が含まれる。例えば、本明細書において意図されるのは、それを必要としている患者において２型糖尿病を治療するための方法である。
【０１１４】
例示的な併存症としては、心障害、内分泌障害、呼吸器障害、肝臓障害、骨障害、精神障害、代謝障害、および生殖障害が挙げられる。
【０１１５】
例示的な心障害としては、高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓性疾患、および肺高血圧症が挙げられる。例示的な内分泌障害としては、２型糖尿病、および成人における潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的な呼吸器障害としては、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞型睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的な肝臓障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。例示的な骨障害としては、背痛、および荷重関節の変形性関節症が挙げられる。例示的な代謝障害としては、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的な生殖障害としては、性機能障害、勃起障害、不妊症、分娩合併症、および胎児の異常が挙げられる。例示的な精神障害としては、体重に関連したうつ病および不安症が挙げられる。
【０１１６】
特に、ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩＩの化合物を投与することを含む、上述の医学的適応症の治療方法を提供する。
【０１１７】
肥満症または「体重過多」への言及は、除脂肪体重に比例した過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、サイズの増加（肥大）および脂肪組織細胞の数の増加（過形成）に関連する。肥満症は、絶対重量、体重：身長比、皮下脂肪分布、ならびに社会規範および審美的規範の観点から、多様に判断される。体脂肪の一般的な基準は、体重インデックス（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長（メートルで表す）の二乗に対する体重（キログラムで表す）の比率を指す。体重インデックスは、以下のどちらかの式を使用して、正確に算出することができる：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（国際単位系）または７０３×体重（ｌｂ）／身長２（ｉｎ２）（米国）。
【０１１８】
米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、体重過多の成人は、２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、および肥満の成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的な肥満症または極度の肥満症を示す。肥満症はまた、男性では約１０２ｃｍ、女性では約８８ｃｍの腹囲を有する患者をも指し得る。小児については、体重過多および肥満の定義は、体脂肪に対する年齢および性別による影響を考慮する。異なる遺伝的背景を有する患者は、上述の一般的なガイドラインとは異なるレベルにおいて、「肥満」と考慮されることもある。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、肥満症の二次的結果のリスク軽減、例えば、左心室肥大のリスク軽減などにおいても有用である。肥満症のリスクがある患者、例えば、体重過多であるが肥満ではない患者、例えば約２５〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する患者の治療方法もまた、意図されている。ある特定の実施形態において、患者はヒトである。
【０１２０】
ＢＭＩは、過剰な脂肪が身体の異なる部分において選択的に発生し得、脂肪組織の発達が、身体のいくつか部分においては、身体の他の部分よりも健康にとってより危険であり得る、という事実の説明にはならない。例えば、「リンゴ型」の身体と典型的に関連する「中心性肥満」は、特に腹部脂肪および内臓脂肪を含む、腹部領域の過剰な体脂肪蓄積に起因し、特に腰回りの過剰な体脂肪蓄積に起因する「洋ナシ型」の身体と典型的に関連する「末梢性肥満」よりも、併存症のより高いリスクを有する。ウエスト／ヒップ周径比（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最小ＷＨＲ指標は多様に設定されており、中心性肥満の成人は、典型的に、女性の場合約０．８５以上、男性の場合約０．９以上のＷＨＲを有する。
【０１２１】
除脂肪体重に対する過剰な脂肪組織の比率の説明となる、対象が体重過多または肥満であるかどうかを判断する方法には、対象の体組成を得ることが含まれる。体組成は、身体の複数の箇所、例えば、腹部、肩甲下領域、腕、臀部および太腿における皮下脂肪の厚さを測定することにより得ることができる。その後これらの測定値を使用して、許容誤差約４パーセントポイントで、総体脂肪を予測する。別の方法は、身体を通る電流の抵抗を使用して体脂肪を予測する、生体インピーダンス法（ＢＩＡ）である。別の方法は、大型タンクの水を使用して、身体の浮力を測定するものである。体脂肪の増加はより大きな浮力をもたらし、より大きな筋肉質量は、沈む傾向をもたらす。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、対象において、体重過多または肥満であることに関連する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定すること、および対象において目標水準を達成するために、有効量の開示される化合物を投与することを含む、体重過多または肥満の対象を治療する方法を提供する。例示的なバイオマーカーとしては、体重、体重インデックス（ＢＭＩ）、ウエスト／ヒップ比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびそれら２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、前述の方法のうちの１つまたは複数により使用される化合物は、ジェネリック、サブジェネリック、または本明細書に記載の特定の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、またはＩＩＩの化合物のうちの１つである。
【０１２４】
本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な医薬有効性を提供する用量で投与してもよい。いずれの特定の適用における使用に必要とされる用量も、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、併用される医薬品またはその時点で患者が従っている特別な食事療法、ならびに当業者が認識する他の要因に応じて、患者ごとに変化し得、適切な用量は最終的に主治医の裁量にゆだねられるということが理解される。上述の臨床的な状態および疾患を治療するために、本発明の化合物を、通常の非毒性の薬剤的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位製剤で、経口、皮下、局所的、非経口的、吸入噴霧により、または経直腸的に投与してもよい。非経口投与には、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または注入技術が含まれてもよい。
【０１２５】
治療は、所望により短期または長期間、継続することができる。組成物を、例えば、１日あたり１〜４回以上などの投薬計画に基づいて、投与してもよい。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限であってもよい。治療期間は、所望の結果、例えば目標の体重減少が達成された時点で終了してもよい。治療の投薬計画には、体重の減少をもたらすのに十分な用量が投与される矯正段階を含んでもよく、その後、例えば、体重増加を予防するのに十分なより低い用量を投与する維持段階を設けてもよい。好適な維持用量は、本明細書に提供される用量の範囲のより低い部分に見いだされる可能性が高いが、個々の対象に対する矯正および維持用量は、本明細の開示に基づいて、過度の実験をすることなく、当業者が容易に設定することができる。維持用量は、食事療法および運動、肥満学処置、例えば、バイパスまたは結紮手術、または他の薬剤を使用する治療を含む他の手段によって、以前に体重が管理されていた患者において、体重を維持するために使用してもよい。
【０１２６】
ＩＩ．医薬組成物およびキット
本発明の別の態様は、薬剤的に許容される担体とともに処方された本明細書中で開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１以上の薬剤的に許容される担体とともに処方された本明細書中で開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの処方には、経口、直腸、局所、頬、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、もしくは静脈内）直腸、膣、またはエアゾル投与に適したものが含まれるが、任意の所定の場合での投与の最も好適な形態は、治療される状態の程度および重症度ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。例えば、開示された組成物を単位用量として処方することができる、および／または経口もしくは皮下投与のために処方することができる。
【０１２７】
本発明の例示的医薬組成物を、薬剤の形態で、例えば、固体、半固体または液体形態で用いることができ、これは、１以上の本発明の化合物を活性成分として、外用、腸内または非経口適用に適した有機もしくは無機担体または賦形剤との混合物中に含有する。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液および使用に好適な任意の他の形態のための通常の無毒な薬剤的に許容される担体と配合することができる。活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果をもたらすために十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【０１２８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物、またはその無毒な薬剤的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成することができる。これらの予備処方組成物を均質と称する場合、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散され、したがって組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく有効な単位投与形態に容易に再分割することができることを意味する。
【０１２９】
経口投与用固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、対象の組成物を、１以上の薬剤的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合する：（１）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似した種類の固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖、などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いたソフトおよびハードゼラチンカプセル中充填剤として用いることができる。
【０１３０】
錠剤は、圧縮または成形により、場合によって１以上の補助成分を用いて作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を用いて調製することができる。湿製錠は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた対象の組成物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤、および他の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、場合によって、刻み目を付けるか、または腸溶コーティングおよび製剤処方分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。
【０１３１】
吸入または吹送用組成物には、薬剤的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。経口投与用液体投与形態には、薬剤的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。対象の組成物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物の脂肪酸エステルを含有し得る。
【０１３２】
懸濁液は、対象の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【０１３３】
直腸または膣投与用処方は、坐剤として提供することができ、これは、対象の組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、そして室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、体腔中で溶解し、活性剤を放出する。
【０１３４】
対象の組成物の経皮投与のための投与形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性成分を無菌条件下で薬剤的に許容される担体と、そして必要とされ得る任意の保存料、緩衝液、またはプロペラントと混合することができる。
【０１３５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
【０１３６】
粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、慣例的なプロペラント、例えばクロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
【０１３７】
本発明の組成物および化合物は別法として、エアゾルによって投与することができる。これは、当該化合物を含有する水性エアゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボンプロペラント）懸濁液を用いることができる。なぜなら、対象の組成物中に含まれる化合物の分解をもたらす可能性がある剪断に薬剤が曝露されるのを最小限に抑えるので、超音波ネブライザーを用いることができる。通常、水性エアゾルは、対象の組成物の水性溶液または懸濁液を通常の薬剤的に許容される担体および安定剤とあわせて処方することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象の組成物の要件で変わるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無毒のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。エアゾルは、一般的に、等張液から調製される。
【０１３８】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１以上の薬剤的に許容される無菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌注射可能溶液もしくは分散液で再構成することができる無菌粉末と組み合わせて含み、これは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、処方を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。
【０１３９】
本発明の医薬組成物で用いることができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、開示された化合物および腸溶性材料；ならびにその薬剤的に許容される担体または賦形剤を含む腸溶性製剤処方を提供する。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液中に主に溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の胃腸管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、そして遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで、腸溶材料は溶解しない。腸溶性材料の例としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）、ならびにいくつかの商業的に入手可能な腸溶分散液系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。前記材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、またはインビトロで容易に測定可能であるかのいずれかである。前述したものは、可能な材料のリストであるが、開示の恩恵を受ける当業者は、それが包括的でなく、本発明の目的を満たす他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
【０１４１】
有利には、本発明はまた、例えば、減量を必要とする消費者による使用のためのキットを提供する。そのようなキットは、前述のものなどの好適な投与形態および、炎症を媒介、軽減または予防するためのそのような投与形態の使用法を記載する使用説明書を含む。使用説明書は、消費者または医療関係者に、当業者に公知の投与様式にしたがって投与形態を投与するように指示する。そのようなキットは、１つまたは複数のキット単位で包装し、販売することができる。そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックはパッケージング業界で周知であり、医薬単位投与形態（錠剤、カプセルなど）のパッケージングのために広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから構成される。パッケージングプロセスの間に、プラスチックホイル中にくぼみが形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルをそのくぼみに入れ、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対してくぼみが形成された方向とは逆のホイルの面で密封する。結果として、錠剤またはカプセルを、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみ中で密封する。好ましくは、シートの強度は、くぼみ上に手で圧力を加え、それによってくぼみの位置でシートに開口部を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから除去することができるようなものである。錠剤またはカプセルを次いで、前記開口部から取り出すことができる。
【０１４２】
キット上に、例えば、錠剤またはカプセルの隣の数字の形態で記憶補助を提供し、その数字がそのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべき投与計画の日と一致するのが望ましい可能性がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば次のような、カードに印刷されたカレンダーである：「第１週、月曜、火曜・・・など。第２週、月曜、火曜・・・など。記憶補助の他の変種は容易に明らかになるであろう。「１日量」は、所定の日に摂取される１つの錠剤もしくはカプセルまたは複数のピルもしくはカプセルであり得る。さらに、第１化合物の１日量は、１つの錠剤またはカプセルからなる可能性があり、一方、第２化合物の１日量は、複数の錠剤またはカプセルからなる可能性があり、逆もまた同じである。記憶補助はこれを反映しなければならない。
【０１４３】
第２の活性剤を含む方法および組成物、または第２の活性剤の投与も想定される。例えば、体重過多または肥満に加えて、対象または患者は、体重過多または肥満に関連した共存症、すなわち体重過多もしくは肥満に関連するか、体重過多もしくは肥満によって悪化するか、または体重過多もしくは肥満によって突然引き起こされる疾患および他の異常な健康状態をさらに有する可能性がある。本明細書中で想定されるのは、これらの体重過多または肥満に関連する状態を治療することが以前に証明されている少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせた、開示された化合物である。
【０１４４】
例えば、ＩＩ型糖尿病は肥満に関連する。ＩＩ型糖尿病のある合併症、例えば身体障害および早死は、持続的減量によって予防、改善、または排除することができる(Astrup, A. Pub Health Nutr (200１)4:499-5１5)。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される薬剤としては、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサクサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣薬（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）；ならびにアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
【０１４５】
心臓疾患および状態、例えば高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、卒中、静脈血栓塞栓疾患および肺高血圧は、体重過多または肥満と関連づけられている。例えば、過剰の脂肪組織が腎臓によって作用される物質を分泌し、その結果、高血圧になるので、高血圧は肥満と関連づけられている。さらに、肥満のために、（過剰の脂肪組織により）一般的に多量のインスリンが産生され、この過剰なインスリンもまた、血圧を上昇させる。高血圧の主な治療選択肢は、減量である。高血圧を治療するために投与される薬剤としては、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、アミロライド塩酸塩、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）；末梢薬（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、レセルピン）；中枢性アルファアゴニスト（例えば、クロニジン塩酸塩、酢酸グアナベンズ、グアンファシン塩酸塩、およびメチルドパ）；アルファ遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、プラゾシン塩酸塩、およびテラゾシン塩酸塩）；ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、カルテオロール塩酸塩、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノルオール塩酸塩、およびマレイン酸チモロール）；複合アルファおよびベータ遮断薬（例えば、カルベジロールおよびラベタロール塩酸塩）；直接血管拡張薬（例えば、ヒドララジン塩酸塩およびミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ジルチアゼム塩酸塩およびベラパミル塩酸塩）；ジヒドロピリジン（例えば、アムロジピンベシル酸塩、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル塩酸塩、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；およびそれらの組み合わせが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。
【０１４６】
Ｃａｒｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （２００４）Ｖｏｌ．  ８９，  Ｎｏ．  ６  ２６０１−２６０７）は、体重過多または肥満であることと、脂質異常症との間の関連性を検討している。脂質異常症は、典型的には、スタチンで治療される。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、対象におけるコレステロールの産生を減速させる、および／または動脈からコレステロール蓄積を除去する。スタチンとしては、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコムパクチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  （１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、体重過多または肥満であることと虚血性心疾患との間の関連性を検討している。虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤としては、スタチン、硝酸塩（例えば、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬、ならびにカルシウムチャンネルアンタゴニストが挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。
【０１４７】
Ｗｏｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００７）４：４３６−４４３）は、体重過多または肥満であることと心筋症との間の関連性を検討している。心筋症を治療するために投与される薬剤としては、変力剤（例えば、ジゴキシン）、利尿剤（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈薬（例えば、ソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロンおよびジソピラミド）、およびベータ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。Ｙｕｓｅｆら（Ｌａｎｃｅｔ  （２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、体重過多または肥満であることご心筋梗塞との間の関連性を検討している。心筋梗塞を治療するために投与される薬剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈薬および血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。
【０１４８】
Ｓｕｋら（Ｓｔｒｏｋｅ  （２００３）３４：１５８６−１５９２）は、体重過多または肥満であることと卒中との間の関連性を検討している。卒中を治療するために投与される薬剤としては、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗凝血剤（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｔｅｉｎら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、体重過多または肥満であることと静脈血栓塞栓疾患との間の関連性を検討している。静脈血栓塞栓疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗血小板薬、抗凝血剤、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ  （２００２）５８（２）：１０４−１０）は、体重過多または肥満であることと肺高血圧との間の関連性を検討している。肺高血圧を治療するために投与される薬剤としては、変力剤、抗凝血剤、利尿剤、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルが挙げられる。呼吸器障害および状態、例えば肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸は、体重過多または肥満であることと関連づけられている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ  （２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、体重過多または肥満であることと喘息との間の関連性を検討している。喘息を治療するために投与される薬剤としては、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエン遮断薬、および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメトロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられる。
【０１４９】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  （１９９６）９：７８７−７９４）は、体重過多または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との関連性を検討している。睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【０１５０】
肝障害および状態、例えば非アルコール性脂肪肝疾患は、体重過多または肥満であることと関連付けられてきた。Ｔｏｌｍａｎら（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ  （２００７）６：１１５３−１１６３）は、体重過多または肥満であることと非アルコール性脂肪肝疾患との間の関連性を検討している。非アルコール性脂肪肝疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン増感剤（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および脂質低下剤が挙げられる。
【０１５１】
骨障害および状態、例えば背痛および体重のかかる関節の骨関節炎は、体重過多または肥満であることと関連付けられてきた。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  （１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、体重過多または肥満であることと体重のかかる関節の骨関節炎との間の関連性を検討している。体重のかかる関節の骨関節炎を治療するために投与される薬剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられる。
【０１５２】
代謝障害および状態、例えば、プラダー・ウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、体重過多または肥満であることと関連付けられてきた。Ｃａｓｓｉｄｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （１９９７）３４：９１７−９２３）は、体重過多または肥満であることとプラダー・ウィリー症候群との関連性を検討している。プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される薬剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および減量剤（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、およびトパマックス）が挙げられる。
【０１５３】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  （２００１）２８（１）：８５−９７）は、体重過多または肥満であることと、多嚢胞性卵巣症候群との関連性を検討している。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンとの組み合わせ、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられる。生殖障害および状態、例えば、性的機能不全、勃起障害、不妊、産科的合併症、および胎児の異常は、体重過多または肥満であることと関連づけられている。Ｌａｒｓｅｎら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  （Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、体重過多または肥満であることと性的機能不全との間の関連性を検討している。Ｃｈｕｎｇら（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  （１９９９）３６（１）：６８−７０）は、体重過多または肥満であることと勃起障害との間の関連性を検討している。勃起障害を治療するために投与される薬剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥアナログ（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  （１９９７）１：８２−８７）は、体重過多または肥満であることと不妊との間の関連性を検討している。不妊を治療するために投与される薬剤としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデクス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト更年期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、ホリトロピンアルファ、およびホリトロピンベータが挙げられる。
【０１５４】
Ｗｅｉｓｓら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  （２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、体重過多または肥満であることと、産科的合併症との間の関連性について検討している。産科的合併症を治療するために投与される薬剤としては、ブピバカイン塩酸塩、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、フェロホリック５００／イベレットホリック５００（Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００）、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルホンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、スコポラミン臭化水素酸塩、クエン酸スフェンタニル、および子宮収縮剤が挙げられる。
【０１５５】
精神障害および状態、例えば、体重に関連した抑鬱および不安は、体重過多または肥満であることと関連付けられてきた。Ｄｉｘｓｏｎら（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  （２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、体重過多または肥満であることと抑鬱との間の関連性について検討している。抑鬱を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン塩酸塩、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサジリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニダート、およびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）；および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、およびトピラマート）が挙げられる。
【０１５６】
Ｓｉｍｏｎら（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  （２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、体重過多または肥満であることと不安との間の関連性を検討している。不安を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびベータ遮断薬が挙げられる。
【０１５７】
本発明の別の態様は、対象において減量を促進および維持するための方法であって、対象において減量をもたらすために有効な量の開示された化合物を投与し；そして対象において減量を維持するための治療有効量の異なる減量剤を投与することを含む方法を提供する。減量剤としては、セロトニンおよびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；ノルアドレナリン作動性再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；ならびに腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。特定の減量剤としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（ベンズフェタミン）、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラマート、またはグレリン作用の遮断、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性の阻害、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）活性の阻害、ニューロペプチドＹ受容体１機能の阻害、ニューロペプチドＹ受容体２もしくは４機能の活性化、またはナトリウム−グルコース共輸送体１もしくは２の活性の阻害によって食物摂取を調節する作用をする薬剤が挙げられる。これらの化合物は、当該技術分野で公知の投与計画および投与量で投与される。
【実施例】
【０１５８】
本明細書中で記載される化合物は、本明細書中に含まれる教唆に基づいた多くの方法および当該技術分野で公知の合成手順で調製することができる。後述する合成法の記載では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および仕上げ処理手順をはじめとする、全ての提案された反応条件は、特に別段の記載がない限り、その反応に標準的な条件となるように選択することができると理解される。分子の種々の部分上に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件と適合性でない置換基は、当業者には明かであり、したがって別の方法が示される。実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または公知材料から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【０１５９】
本明細書中で「中間体」と特定される化合物の少なくともいくつかは、本発明の化合物と考えられる。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、実施例化合物については三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用い、中間体化合物についてはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ（３００ＭＨｚ）分光計のいずれかを用いて周囲温度にて記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。次の略語を使用する：ｂｒ＝ブロードなシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｄｄ＝二重の二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｔ＝三重項、ｔｄ＝三重の二重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０１６１】
保持時間および関連する質量イオンを測定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法を用いて実施した：
【０１６２】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１００  ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。さらなる検出は、Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて達成された。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて実施した。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％のおよび０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％、続いて次の４分にわたり溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終溶媒系は、さらに１分間一定に保持された。
【０１６３】
方法Ｂ：実験は、ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  １５２５  ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＬＣ四重極質量分析計で実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。さらなる検出は、Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて達成された。ＬＣは、Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて実施した。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％、続いて次の４分にわたり溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終溶媒系は、さらに１分間一定に保持された。
【０１６４】
方法Ｃ：実験は、ＰＤＡ  ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計で実施した。分光計は、陽および陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。ＬＣは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  １．７ミクロンＣ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  １．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴ  １．８ミクロンカラムを用いて実施した。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有し、０．４ｍＬ／分の流速で４０℃に維持された。初期溶媒系は、最初の０．４分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％、続いて次の６分間にわたり溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終溶媒系は、さらに０．８分間一定に保たれた。
【０１６５】
方法Ｄ：実験は、ダイオードアレイ検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＬＣシステムに連結されたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡシングル四重極質量分析計で実施した。分光計は、陽イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。さらなる検出は、Ｓｅｄｅｘ 65蒸発光散乱検出器を用いて達成された。ＬＣは、Ｌｕｎａ  ３ミクロン３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび２ｍＬ／分の流速を用いて実施した。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％で、続いて次の４分にわたり溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配であった。最終溶媒系をさらに１分間一定に保った。
【０１６６】
単一モード共振器および動的場チューニングを使用するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を使用して、マイクロ波実験を実施した。４０〜２５０℃の温度が達成される可能性があり、２０バールまでの圧力に到達する可能性がある。
【０１６７】
分取ＨＰＬＣ精製を、Ｇｅｎｅｓｉｓ製のＣ１８逆相カラム（Ｃ１８）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＣ６−フェニルカラム（Ｃ６  Ｐｈ）（１００×２２．５ｍｍ内径、７ミクロンの粒子サイズ、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流れ５〜１５ｍＬ／分）のいずれかを使用し、１００〜０から０〜１００％水／アセトニトリルまたは０．１％ギ酸を含有する水／メタノールの勾配で溶出させて、実施した。必要とされる生成物を含有するフラクション（ＬＣＭＳ分析によって同定）をプールし、有機フラクションを蒸発によって除去し、そして残存する水性フラクションを凍結乾燥して、生成物を得た。
【０１６８】
キラルＨＰＬＣは、キラルｐａｋ  ＩＣカラム、４．４ｍｍｘ２５０ｍｍ、粒子サイズ５ミクロンを用いて実施した。
【０１６９】
カラムクロマトグラフィーを必要とする化合物を、Ｔｏｕｃｈ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を有するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（商標）Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムまたはそれぞれ充填済シリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジもしくはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジを有するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）のいずれかを用いて、手動または全自動で精製した。
【０１７０】
化合物は、ＩＳＩＳＤｒａｗでＡｕｔｏｎｏｍ２０００を用いて命名した。
【０１７１】
略語：
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＡＩＢＮ  アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン．
ＤＭＡＷ３５０  ＤＣＭ、メタノール、酢酸、水（３５０：２０：３：２）
ＤＭＡＷ２４０  ＤＣＭ、メタノール、酢酸、水（２４０：２０：３：２）
ＤＭＡＷ１２０  ＤＣＭ、メタノール、酢酸、水（１２０：１５：３：２）
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【０１７２】
実施例１：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１６】
0005913310.tif 000017
【０１７３】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４、０．１２９ｇ）を、水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ）の水（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中溶液に添加し、混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、そして１３０℃で１時間、マイクロ波中で加熱した。冷却後、混合物をギ酸で酸性化し、そして蒸発乾固させた。残留物を１０％のＤＣＭ中メタノールで摩砕し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させた。生成物を酢酸エチルで摩砕し、ろ過し、真空で乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０５６ｇ）を白色固体として得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２６−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２０−６．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．１２  （４Ｈ，  ｑ），  １．１４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０１７５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４８  （Ｍ＋Ｈ）５０１
【０１７６】
実施例２：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化１７】
0005913310.tif 000018
【０１７７】
７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１１）から出発して、実施例１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．７４−７．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ）．
【０１７９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．９３  （Ｍ＋Ｈ）３７１
【０１８０】
実施例３：８−（ベンゼンスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸
【化１８】
0005913310.tif 000019
【０１８１】
８−ベンゼンスルホニルメチル−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体１２）から出発して、実施例１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５６−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｔ）．  
【０１８３】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ４．０６  （Ｍ＋Ｎａ）４０７
【０１８４】
実施例４：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化１９】
0005913310.tif 000020
【０１８５】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−６−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３１、０．１７ｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に添加し、そして結果としての混合物を１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、３〜５％の勾配で溶出させた。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製し、０．１％ギ酸を含有するメタノールおよび水メタノールおよび水の混合物で、５０〜６０％の勾配で溶出させて、７−（ベンゼンスルホニルメチル）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４５−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （２Ｈ，  ｓ）．
【０１８７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４５  （Ｍ＋Ｈ）３６８
【０１８８】
実施例５：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２０】
0005913310.tif 000021
【０１８９】
７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３）から出発して、実施例４と類似した方法で進行することによって調製した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７６−７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｓ）．  
【０１９１】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４５  （Ｍ＋Ｎａ）４０７．
【０１９２】
実施例６：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２１】
0005913310.tif 000022
【０１９３】
７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１４）から出発して、実施例１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （３Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．７４−５．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ）．
【０１９５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ４．１９  （Ｍ＋Ｎａ）４０７
【０１９６】
実施例７：８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸
【化２２】
0005913310.tif 000023
【０１９７】
８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体５）から出発して、実施例１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２２−６．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８１  （２Ｈ，  ｄ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．１３  （４Ｈ，  ｔ），  １．１４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０１９９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５２  （Ｍ＋Ｈ）５１５
【０２００】
実施例８：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化２３】
0005913310.tif 000024
【０２０１】
水酸化リチウム一水和物（０．１０７ｇ）を、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］−キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体６、０．０２６ｇ）の、ジオキサン（１．７ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合物中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し、９０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をギ酸の添加によって酸性化し、次いで蒸発乾固させた。残留物をメタノールおよびＤＣＭの混合物（１０％）で摩砕し、そしてろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１２％の勾配で溶出させた。生成物をＤＣＭおよびジエチルエーテルの混合物（５０％）で摩砕し、固体をろ過によって集め、真空で乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．０１３ｇ）を黄色固体として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１３．１１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ９．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１５−８．１２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｄ），  ２．９６  （４Ｈ，  ｑ），  １．２０  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２０３】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．８９  （Ｍ＋Ｈ）４９８
【０２０４】
実施例９：７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２４】
0005913310.tif 000025
【０２０５】
７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４５、０．１３０ｇ）および水酸化リチウム（０．１０５ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を９０℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸でｐＨ５〜６に酸性化した。これを酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させた。生成物をジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１）で摩砕して、７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０２５ｇ）を白色固体として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１−７．１３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｔｄ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．３４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２０７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５１  （Ｍ＋Ｈ）５０３
【０２０８】
実施例１０：７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２５】
0005913310.tif 000026
【０２０９】
７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４６、０．０９６ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）の水（０．８ｍＬ）およびジオキサン（３．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、１３５℃にて４５分間マイクロ波中で照射した。冷却後、混合物をエタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、蒸発乾固させた。残留物を１０％のＤＣＭ中メタノールで摩砕し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＭＡＷ３５０で溶出させた。生成物をトルエンおよびエタノールで共沸させ、残留物を酢酸エチルで摩砕して、７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０２０ｇ）を白色固体として得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１−７．１０  （５Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｄ），  ３．００  （２Ｈ，  ｑ），  １．１８  （３Ｈ，  ｔ）．
【０２１１】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５３  （Ｍ＋Ｈ）４７３
【０２１２】
実施例１１：８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸
【化２６】
0005913310.tif 000027
【０２１３】
８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体５０、０．１３４ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．１５９ｇ）の水（３．８ｍＬ）およびジオキサン（３．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波中、１３０℃にて３０分間照射した。混合物を真空で濃縮し、水を添加し、そしてそれをギ酸でｐＨ３に酸性化した。これを酢酸エチル中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、２．５〜１０％の勾配で溶出させた。残留生成物をＤＣＭおよび酢酸エチルの混合物から再結晶して、８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸（０．０３６ｇ）を白色固体として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．９７−７．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９０−６．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２１  （１０Ｈ，  ｍ），  ２．０８−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２１５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５５  （Ｍ＋Ｈ）５１７
【０２１６】
実施例１２：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２７】
0005913310.tif 000028
【０２１７】
７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体５１、０．４０８ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．５２６ｇ）の水（２．５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、１３５℃にて４５分間マイクロ波中で照射した。冷却後、混合物をエタノールで希釈し、ギ酸で酸性化し、蒸発乾固させた。残留物を１０％のＤＣＭ中メタノールで摩砕し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＭＡＷ３５０で溶出させた。結果としての生成物をトルエンおよびエタノールで共沸させて、固体を得、これをメタノールで摩砕した。固体をろ過によって集め、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭで、０〜１０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をアセトンで摩砕し、固体をろ過によって集めて、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．１５５ｇ）を白色固体として得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３５−７．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２０−６．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７２  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｔ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｄ），  ３．０５  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ）．
【０２１９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５４  （Ｍ＋Ｈ）５１５
【０２２０】
実施例１３：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２８】
0005913310.tif 000029
【０２２１】
７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体５３）から出発して、実施例９と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１３−７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１９−６．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｄ），  ３．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ）．
【０２２３】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５６  （Ｍ＋Ｈ）４９９
【０２２４】
実施例１４：７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化２９】
0005913310.tif 000030
【０２２５】
７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５５、０．１８５ｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール中に溶解させた。炭酸カリウム（０．１００ｇ）を添加し、結果としての混合物を数分間撹拌した。無機塩をろ過によって除去し、ろ液をギ酸でｐＨ３に酸性化した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、２．５〜１０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物を酢酸エチルで摩砕し、真空中６０℃で乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０７０ｇ）を白色固体として得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６７−７．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ），  ６．２０−６．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｄ），  ３．３２  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．３８  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２２７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３１  （Ｍ＋Ｈ）５１５
【０２２８】
実施例１５：７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３０】
0005913310.tif 000031
【０２２９】
７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体６４、０．０７０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．２００ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間加熱した。結果として得られた混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって中和し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をジエチルエーテルで摩砕し、得られた固体を真空で乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．０２５ｇ）を白色固体として得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９−７．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｑ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ３．０８  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．４０  （３Ｈ，  ｄ），  １．１６  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２３１】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３２  （Ｍ＋Ｈ）５１４
【０２３２】
実施例１６：７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化３１】
0005913310.tif 000032
【０２３３】
７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体７１、０．１００ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．２５０ｇ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和水性塩化アンモニウムを添加した。これを真空で濃縮し、残留物をＤＣＭおよびメタノールで摩砕し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ６  Ｐｈ）によって精製し、０．１％ギ酸を含有するメタノールおよび水メタノールおよび水の混合物で、１０〜４０％の勾配で溶出させて、黄色ガム状物を得た。生成物をエーテルで摩砕して、７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．０４５ｇ）を黄色固体として得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１５−８．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ３．１３−３．０２  （８Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  １．３０  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２３５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ２．９７  （Ｍ＋Ｈ）５００
【０２３６】
実施例１７：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
【化３２】
0005913310.tif 000033
【０２３７】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（中間体７２、０．０５８ｇ）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（０．０１８ｇ）を添加し、結果としての混合物を８５℃で、窒素下、３時間加熱した。混合物を一晩冷却させた。さらなる量の水酸化リチウム一水和物（０．０１０ｇ）を添加し、混合物を８５℃でさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水性ギ酸（１０％）でｐＨ４に酸性化して、エマルジョンを得た。エマルジョンを真空で濃縮して、ガム状物を得、これを２ＭメタノールのＤＣＭ中溶液で摩砕し、固体をろ過によって除去した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜８％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をアセトニトリルおよび水中に溶解させ、一晩凍結乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（０．０２７ｇ）を白色固体として得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０−７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０８−５．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ３．０３  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．０５  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２３９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．２６  （Ｍ＋Ｈ）５１８
【０２４０】
実施例１８：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸のエナンチオマーの分離
【化３３】
0005913310.tif 000034
【０２４１】
実施例１５からの試料をキラル分離に付し、イソプロパノールおよびヘプタン（１：１）で溶出させて、２つの生成物を得た：
実施例１８Ａ：最初に溶出するエナンチオマー、ｒ／ｔ  ２２．６７分（ｅｅ９８％）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３１−６．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４９−５．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７４−４．７２  （２Ｈ，  ｑ），  ４．０１−  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （４Ｈ，  ｑ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ），  １．１７  （６Ｈ，  ｔ，）．
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３３  （Ｍ＋Ｈ）５１４
実施例１８Ｂ：２番目に溶出するエナンチオマーｒ／ｔ２９．３６分（ｅｅ８５％）
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３１−６．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４９−５．４２  （１Ｈ，  ｑ），  ４．７４−４．７２  （２Ｈ，  ｑ），  ４．０１−  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０９  （４Ｈ，  ｑ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ），  １．１７  （６Ｈ，  ｔ，）．
【０２４３】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３０  （Ｍ＋Ｈ）５１４
【０２４４】
実施例１９：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニルアミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３４】
0005913310.tif 000035
【０２４５】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニルアミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体８０）から出発して、実施例１１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４６−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５−６．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．０９  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  １．１２  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２４７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３５  （Ｍ＋Ｈ）４８３
【０２４８】
実施例２０：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３５】
0005913310.tif 000036
【０２４９】
７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−アセトキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体８２、０．０９２ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ）の水（２ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波中、１１０℃で２０分間照射した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ギ酸で酸性化してｐＨ４〜５にし、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｃ６  Ｐｈ）によって精製し、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で、３０〜６０％の勾配で溶出させて、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．００４ｇ）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．６  （３Ｈ，  ｂｒ），  ３．４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．１９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．００  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ）．
【０２５１】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．３９  （Ｍ＋Ｈ）５１５
【０２５２】
実施例２１：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３６】
0005913310.tif 000037
【０２５３】
７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体８４）から出発して、実施例２０と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６６−３．２２  （３Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２５５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４０  （Ｍ＋Ｈ）５１５
【０２５６】
実施例２２：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化３７】
0005913310.tif 000038
【０２５７】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（中間体８６、０．１９０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．４７６ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０４３ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２３ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、密封容器中で８０℃まで１時間加熱した。セライトを通して熱反応混合物をろ過し、ジオキサン、酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物を、水およびアセトニトリル、次いでアセトンで摩砕した。固体をろ過によって集め、ＤＭＳＯ中に溶解させ、ろ過した。ろ液をＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製し、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物で、２５〜７５％アセトニトリルの勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．０６２ｇ）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７−８．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８−７．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．９２  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ０．９３  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２５９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４１  （Ｍ＋Ｈ）５１４
【０２６０】
実施例２３：７−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３８】
0005913310.tif 000039
【０２６１】
７−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９１）から出発して、実施例２０と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５４−７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９９−５．８９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．６４−２．３５  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ）．
【０２６３】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．５３  （Ｍ＋Ｈ）４８５
【０２６４】
実施例２４：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化３９】
0005913310.tif 000040
【０２６５】
７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−アセトキシアゼチジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９４）から出発して、実施例２０と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５５−７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０２−５．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ４．０３  （２Ｈ，  ｄ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ）．
【０２６７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．４５  （Ｍ＋Ｈ）５０１
【０２６８】
実施例２５：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化４０】
0005913310.tif 000041
【０２６９】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９６）から出発して、実施例１２と類似した方法で進行することによって調製した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ-６）δ：７．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３２−７．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１８−６．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ３．１１  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．１３  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２７１】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．６７  （Ｍ＋Ｈ）５１９
【０２７２】
実施例２６：７−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸
【化４１】
0005913310.tif 000042
【０２７３】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４、１．７３ｇ）および水酸化リチウム一水和物（１．４１ｇ）のジオキサン（２７ｍＬ）および水（９ｍＬ）中混合物を１００℃まで１６時間窒素雰囲気下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。ギ酸を用いてこの混合物をｐＨ６に酸性化し、そして層を分離した。水性層をさらなる３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、黄褐色固体を得た。これをシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノール中２Ｍアンモニア溶液およびＤＣＭの混合物で、１０〜２０％の勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸（０．１３３ｇ）を、反応の副生成物として単離した。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７１−６．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｄ），  ３．２１  （４Ｈ，  ｍ），  １．２９  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２７５】
ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）ｒ／ｔ  ３．６３  （Ｍ＋Ｈ）５０１              
【０２７６】
中間体１：（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール
【化４２】
0005913310.tif 000043
【０２７７】
プロパルギルアルコール（５ｍＬ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４３ｍＬ）に−７８℃で添加した。結果としての混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。これを−７８℃まで再冷却し、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．３２ｍＬ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を添加し、徐々に室温まで温めながら、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を−５℃まで冷却し、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、次いで室温まで温めた。酢酸エチルを添加し、混合物を１時間撹拌した。セライトを通して沈殿をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物を、２０％のアセトニトリル中トリエチルアミンであらかじめ洗浄しておいたシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製した。カラムを、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（５．０６ｇ）を透明油状物として得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．７０  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄｔ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｄｄ），  １．４９  （６Ｈ，  ｍ），  １．３１  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９８−０．８４  （１５Ｈ，  ｍ）．
【０２７９】
中間体２：（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチルスタンナン
【化４３】
0005913310.tif 000044
【０２８０】
トリフェニルホスフィン（５．３２ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を、（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルプロプ−２−エン−１−オール（中間体１、６．４ｇ）および四臭化炭素（９．１８ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を２．５時間撹拌した。混合物を低体積まで蒸発させ、ペンタンを添加した。固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させた。ペンタンを添加した。固体をろ過によって再度除去し、ろ液を蒸発乾固させて、（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エン−１−イル）−トリブチルスタンナン（１２．１４ｇ）を油状物として得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．７１  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｄ），  １．５２−１．５０  （６Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．２７  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９９−０．９７  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （９Ｈ，  ｔ）．
【０２８２】
中間体３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン
【化４４】
0005913310.tif 000045
【０２８３】
ジエチルアミン（１９ｍＬ）を、（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）−トリブチル−スタンナン（中間体２、７．５２ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、２０％のアセトニトリル中トリエチルアミンであらかじめ洗浄しておいたシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製した。カラムを、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（４．７５ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．５９  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．９７  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．５３  （４Ｈ，  ｑ），  １．４９  （６Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．２４  （６Ｈ，  ｍ），  １．０４  （６Ｈ，  ｔ），  ０．９２−０．８９  （１５Ｈ，  ｍ）．
【０２８５】
中間体４：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化４５】
0005913310.tif 000046
【０２８６】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７、０．３７８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）アミン（中間体３、０．４１ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２３ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３６ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中混合物を窒素下でマイクロ波バイアル中に密封し、１５０℃でマイクロ波中４５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．１３ｇ）を褐色泡状物として得た。この物質をさらに特性化することなく使用した。
【０２８７】
中間体５：８−［２［（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル
【化４６】
0005913310.tif 000047
【０２８８】
８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサ−ベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体８）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３）から出発して、中間体４と同様に進行することによって調製した。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．１０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６９−２．６１  （４Ｈ，  ｍ），  １．０４  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２９０】
中間体６：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化４７】
0005913310.tif 000048
【０２９１】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体９、０．１６５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．３ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０１ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１９ｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を脱気し、次いで１００℃で７５分間加熱した。冷却後、混合物をほぼ半分の体積まで蒸発させ、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１４％の勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．０２８ｇ）を黄色固体として得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５８−７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０−２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９０  （６Ｈ，  ｔ）．
【０２９３】
中間体７：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化４８】
0005913310.tif 000049
【０２９４】
７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１０、０．７３ｇ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中に溶解させ、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４９ｇ）で処理した。結果としての混合物を１８時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、１ＭのＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭおよびシクロヘキサンの混合物で、５０〜７５％の勾配で溶出させた。単離されたフラクションを、シリカ上クロマトグラフィーによって再精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜３０％の勾配で溶出させて、７−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．４７ｇ）を白色固体として得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．２７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２９６】
中間体８：８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル
【化４９】
0005913310.tif 000050
【０２９７】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５５ｇ）を、８−アミノ−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体１５、０．４７ｇ）およびピリジン（３ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜２５％の勾配で溶出させて、８−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサ−ベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（０．８６ｇ）を白色固体として得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．０３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｔ）．
【０２９９】
中間体９：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化５０】
0005913310.tif 000051
【０３００】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５７ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液を７０℃まで加熱し、７−アミノ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体１６、０．３３ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。さらに２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５７ｇ）を添加し、混合物を撹拌し、７０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１５〜６０％の勾配で溶出させた。生成物をジエチルエーテルで摩砕し、固体をろ過によって集めて、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．１６ｇ）を黄色固体として得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０７  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３０２】
中間体１０：７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル
【化５１】
0005913310.tif 000052
【０３０３】
四臭化炭素（２．６６ｇ）を６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（中間体１７、２．６５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に添加し、結果としての溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（６０ｍＬ）および炭酸セシウム（５．５９ｇ）を残留物に添加した。結果としての混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜２５％の勾配で溶出させて、７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７３５ｇ）をガム状物として得、これは静置すると結晶化した。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （１８Ｈ，  ｓ）．
中間体１１：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−安息香酸メチル
【化５２】
0005913310.tif 000053
【０３０５】
四臭化炭素（０．１１６ｇ）を、６−（ベンゼン−スルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（中間体１９、０．１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に添加し、そして結果としての溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（０．１６３ｇ）を添加した。混合物を１時間室温で、次いで５０℃で１５分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２５％）の混合物で溶出させて、７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０１９ｇ）を得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７１  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．６４−７．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３０７】
中間体１２：８−（ベンゼンスルホニルメチル）−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサ−ベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル
【化５３】
0005913310.tif 000054
【０３０８】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（中間体２３）から出発して、中間体１０と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｔ）．
【０３１０】
中間体１３：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
0005913310.tif 000055
【０３１１】
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０１４ｇ）を、３−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル］−フラン−２−カルボン酸（中間体２１、０．０２８ｇ）およびＤＭＡＰ（０．０００３ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を７２時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、３０〜４０％の勾配で溶出させて、７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３７ｇ）を白色固体として得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８０−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｔ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  １．６７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３１３】
中間体１４：７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化５５】
0005913310.tif 000056
【０３１４】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（中間体２０、０．０４２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜１０％の勾配で溶出させて、７−（ベンゼンスルホニルメチル）−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０３８ｇ）を白色固体として得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｔ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｔ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｑ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ）．
【０３１６】
中間体１５：８−アミノ−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル
【化５６】
0005913310.tif 000057
【０３１７】
６−アミノ−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（中間体２５）から出発して、中間体１４と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３１８】
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）ｒ／ｔ  ３．２３  （Ｍ＋Ｈ）２６０．
【０３１９】
中間体１６：７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化５７】
0005913310.tif 000058
【０３２０】
１Ｍの塩酸（１４滴）を硫酸鉄（ＩＩ）７水和物（１８．４４ｇ）の水（５０ｍＬ）中溶液に添加し、結果としての溶液を６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（中間体３０、２．０２ｇ）に添加した。結果としての混合物を撹拌し、１０分間還流加熱し、次いで７０℃まで冷却した。メタノール（５０ｍＬ）を添加し、続いて水性アンモニア（３３％、１９．２ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、５時間還流加熱した。冷却後、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＭＡＷ３５０、続いてＤＭＡＷ２４０およびＤＭＡＷ１２０で溶出させて、７−アミノフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．２７ｇ）を褐色固体として得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３３−８．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３２２】
中間体１７：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル
【化５８】
0005913310.tif 000059
【０３２３】
１Ｍの水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（中間体１８、３．８２ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を撹拌し、４５℃で１．５時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、酢酸で酸性化した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜５０％の勾配で溶出させて、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）安息香酸メチル（２．６５ｇ）を白色泡状物として得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４３  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０３２５】
中間体１８：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチル−フラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル
【化５９】
0005913310.tif 000060
【０３２６】
ホウ水素化ナトリウム（０．３０４ｇ）を、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（中間体２２、３．９ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼン−スルホニルオキシ）−安息香酸メチル（３．８２ｇ）を白色固体として得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｄ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０３２８】
中間体１９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−メチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル
【化６０】
0005913310.tif 000061
【０３２９】
ホウ水素化ナトリウム（０．０３１ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体２８、０．６７ｇ）のメタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、結果としての混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム，酢酸エチルおよび水を添加し、そして有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、３０〜８０％の勾配で溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（０．６５ｇ）を白色固体として得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３３１】
中間体２０：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル
【化６１】
0005913310.tif 000062
【０３３２】
３−（２−アセチルフラン−３−イル）−６−ベンゼンスルホニルメチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体３２）から出発して、中間体１９と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （３Ｈ，  ｄｄ），  ７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９１−４．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｔ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．５４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３３４】
中間体２１：３−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェニル］−フラン−２−カルボン酸
【化６２】
0005913310.tif 000063
【０３３５】
リン酸二水素ナトリウム（０．０３９ｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７、０．１０５ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。過酸化水素（水中５０重量％、０．０７８ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（０．０２９ｇ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、さらに水（０．５ｍＬ）中リン酸二水素ナトリウム（０．０２８ｇ）、過酸化水素（水中５０重量％、０．０３８ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（０．０５２ｇ）を添加し、混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウム（水中１０％）上に０℃で注ぎ、酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールと１％メタノール中酢酸との混合物で、０〜１００％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をシクロヘキサンおよび酢酸エチル中で摩砕し、固体をろ過によって集め、真空で乾燥して、３−［４−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェニル］−フラン−２−カルボン酸（０．０２８ｇ）を白色固体として得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  １．７０  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３３７】
中間体２２：６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル
【化６３】
0005913310.tif 000064
【０３３８】
トリエチルアミン（０．８４８ｇ）を、６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体２６、１．７２ｇ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２５ｇ）およびＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、結果としての混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．８０４ｇ）中に溶解させ、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜５０％の勾配で溶出させて、６−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−安息香酸メチル（３．９１ｇ）を白色泡状物として得た。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０３４０】
中間体２３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル
【化６４】
0005913310.tif 000065
【０３４１】
９−ボロビシクロノナンの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．６ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ビニルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（中間体２４、１．０ｇ）に５０℃で添加し、結果としての混合物を撹拌し、５０℃で７５分間加熱した。室温まで冷却した後、３５％過酸化水素（２ｍＬ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を分離し、水、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、３０〜７０％の勾配で溶出させた。生成物をジエチルエーテルで摩砕し、固体をろ過によって集め、真空で乾燥して、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（０．４ｇ）を得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （３Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｔ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５７−６．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｔ）．
【０３４３】
中間体２４：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ビニルフラン−３−イル）−安息香酸メチル
【化６５】
0005913310.tif 000066
【０３４４】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（真空下、６０℃で予備乾燥、３．８０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中懸濁液を５℃まで窒素下で冷却した。カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、２１．３ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温まで温め、４５分間撹拌した。これを−７８℃まで冷却し、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体２８、１．４２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。酢酸エチルおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液を混合物に添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１５〜３５％の勾配で溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−ビニルフラン−３−イル）−安息香酸メチル（１．２４ｇ）を白色固体として得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６３  （３Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３４６】
中間体２５：６−アミノ−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル
【化６６】
0005913310.tif 000067
【０３４７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２５ｍＬ）を、６−アミノ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−フラン−３−イル｝−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体２９、１．３４ｇ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜５０％の勾配で溶出させて、６−アミノ−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（０．８８ｇ）を黄色ガム状物として得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３０  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｔ），  １．２６  （２Ｈ，  ｔ）．
【０３４９】
中間体２６：６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化６７】
0005913310.tif 000068
【０３５０】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett 2007 １7 28１7にしたがって調製、１．８４ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．９９ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．２１８ｇ）、炭酸セシウム（７．３３ｇ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３４３ｇ）のジオキサン（７５ｍＬ）および水（９．４ｍＬ）中混合物を６５℃にて、窒素下で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜５０％の勾配で溶出させて、６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７２ｇ）を黄色固体として得た。物質をさらに特性化することなく使用した。
【０３５１】
中間体２７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
0005913310.tif 000069
【０３５２】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８）および２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、中間体２６と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１２．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （３Ｈ，  ｄ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｔ），  ７．２９−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｓ），  １．７３  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３５４】
中間体２８：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化６９】
0005913310.tif 000070
【０３５５】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体４０）および２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、中間体２６と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６５−７．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３５７】
中間体２９：６−アミノ−３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−フラン−３−イル｝−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化７０】
0005913310.tif 000071
【０３５８】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett 2007 １7 28１7にしたがって調製）および２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−フラン−３−イル−ボロン酸（中間体３３）から出発して、中間体２６と類似した方法で進行することによって調製した。物質をさらに特性化することなく使用した。
【０３５９】
中間体３０：６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル
【化７１】
0005913310.tif 000072
【０３６０】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ニトロベンゾエート（Brock et al, Tetrahedron １963 １9 １9１１にしたがって調製）および２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、中間体２６と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３６２】
中間体３１：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
0005913310.tif 000073
【０３６３】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３６、０．１６５ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．０９１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩酸塩ＤＣＭ複合体（０．０２８ｇ）および炭酸セシウム（０．３１１ｇ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）中混合物および水（０．７ｍＬ）を窒素下、マイクロ波バイアル中に密封し、そしてマイクロ波中、１４０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ）を得た。
【０３６４】
ＬＣＭＳ  （方法Ａ）ｒ／ｔ  ３．００  （Ｍ＋Ｈ）５００
【０３６５】
中間体３２：３−（２−アセチルフラン−３−イル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化７３】
0005913310.tif 000074
【０３６６】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体４０、０．４ｇ）、２−アセチルフラン−３−ボロン酸（０．２４ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）、フッ化カリウム一水和物（０．３０２ｇ）および臭化ナトリウム（０．１９２ｇ）のα，α，α−トリフルオロトルエン（８ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでマイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜２５％の勾配で溶出させて、３−（２−アセチルフラン−３−イル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２１ｇ）を白色固体として得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３６８】
中間体３３：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−フラン−３−イル−ボロン酸
【化７４】
0005913310.tif 000075
【０３６９】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．７８ｍＬ）を、［２−（３−ブロモフラン−２−イル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（中間体３４、４．０１ｇ）のジエチルエーテル（１３０ｍＬ）中溶液に−６０℃にて窒素下で添加し、結果としての混合物を３０分間撹拌した。ボロン酸トリメチル（２．７３ｇ）を次いで混合物に添加し、これをさらに１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、水を添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜３０％の勾配で溶出させて、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−フラン−３−イル−ボロン酸（１．２３ｇ）を無色油状物として得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｔ），  １．６４−１．５０  （３Ｈ，  ｍ），  １．４０−１．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ０．８４−０．８１  （９Ｈ，  ｍ）．
【０３７１】
中間体３４：［２−（３−ブロモフラン−２−イル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
【化７５】
0005913310.tif 000076
【０３７２】
トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．４７ｇ）を、２−（３−ブロモフラン−２−イル）−エタノール（中間体３５、２．９４ｇ）およびピリジン（２．４３ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を９０分間撹拌した。水を添加し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２５％の勾配で溶出させて、［２−（３−ブロモ−フラン−２−イル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３．９８ｇ）を無色油状物として得た。物質をさらに特性化することなく使用した。
【０３７３】
中間体３５：２−（３−ブロモフラン−２−イル）−エタノール
【化７６】
0005913310.tif 000077
【０３７４】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍＬ）を、２，３−ジブロモフラン（６．６３ｇ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液に−７８℃にて窒素下で添加し、混合物を１５分間撹拌した。エチレンオキシド（１５ｍＬ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を次いで添加した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、３０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜２５％の勾配で溶出させて、２−（３−ブロモフラン−２−イル）−エタノール（３．８１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｑ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｔ）．
【０３７６】
中間体３６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
0005913310.tif 000078
【０３７７】
水酸化ナトリウム（０．１４ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３７、０．３３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を７時間撹拌した。酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を混合物に添加し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、２０〜１００％の勾配で溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．５６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｔ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｓ），  １．６１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３７９】
中間体３７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
0005913310.tif 000079
【０３８０】
２−ブロモアセトアミド（０．１２ｇ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８、０．３４ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ中に懸濁させ、不溶性物質をろ過によって除去した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、５０〜６０％の勾配で溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−カルバモイルメトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ）を得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７４−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｓ），  １．５８  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３８２】
中間体３８：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７９】
0005913310.tif 000080
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体３９、０．４８ｇ）およびＤＭＡＰ（０．０１６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を１８時間撹拌した。これを蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ中に懸濁させ、不溶性物質をろ過によって除去した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭで溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ）を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１２．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  １．７０  （９Ｈ，  ｓ）．
【０３８５】
中間体３９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸
【化８０】
0005913310.tif 000081
【０３８６】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体４０）から出発して、実施例１と類似した方法で進行することによって調製した。
【０３８７】
ＬＣＭＳ  （方法Ｂ）ｒ／ｔ  ３．１６  （Ｍ＋Ｈ）３７１／３７３．
【０３８８】
中間体４０：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化８１】
0005913310.tif 000082
【０３８９】
塩化アルミニウム（２．１６ｇ）を、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体４１、２．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．２６ｇ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、そして結果としての混合物を５０分間撹拌した。氷水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭで溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８３ｇ）を白色固体として得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４６−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３９１】
中間体４１：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル
【化８２】
0005913310.tif 000083
【０３９２】
３−ブロモ−６−ジブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体４２Ａ、１９ｇ）のＤＭＡ（３００ｍＬ）中溶液を、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１７．９ｇ）および炭酸水素ナトリウム（９．５ｇ）の水（７０ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、そして混合物を  ９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ、セライトを通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、０〜１００％の勾配で溶出させて、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（１３．８ｇ）を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ７．７  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｔ），  ７．６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５  （２Ｈ，  ｔ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３９４】
中間体４２：３−ブロモ−６−ジブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（４２Ａ）および３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（４２Ｂ）
【化８３】
0005913310.tif 000084
【０３９５】
３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸メチル（中間体４３、３０ｇ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２６．５４ｇ）および触媒量のＡＩＢＮの１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中溶液を含む２つのバッチのそれぞれを、５００Ｗのタングステンフィラメントランプで４０分間照らしながら、９０℃で加熱した。冷却後、固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させた。２つの残留物を組み合わせ、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびペンタンの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させて、３−ブロモ−６−ジブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（４２Ａ、１９ｇ）を油状物として、そして３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（４２Ｂ、５４ｇ）を結晶性固体として得た。
【０３９６】
中間体４２Ａ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．００  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３９７】
中間体４２Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３９８】
中間体４３：３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸メチル
【化８４】
0005913310.tif 000085
【０３９９】
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル（中間体４４、１１４．５ｇ）、硫酸ジメチル（６１ｍＬ）および炭酸カリウム（１６６ｇ）のアセトン（１ｌ）中混合物を２．５時間還流加熱した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびペンタンの混合物で、０〜４０％の勾配で溶出させた。生成物を再度シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびペンタンの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させた。生成物を再度シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびペンタンの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸メチル（６６ｇ）を得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４０１】
中間体４４：３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル
【化８５】
0005913310.tif 000086
【０４０２】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６５ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を、６−メチル−２−オキソシクロへキシ−３−エンカルボン酸メチル（Hauser et al, Synthesis １980 8１4と類似した方法で調製、７５．１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミン（６．１５ｍＬ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中撹拌・冷却溶液に０℃で滴加し、結果としての混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、さらに１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１１ｇ）を添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。沈殿をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾固させて、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル（１１４．５ｇ）を油状物として得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １１．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４０４】
中間体４５：７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８６】
0005913310.tif 000087
【０４０５】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４、０．２１０ｇ）のエタノール（６ｍＬ）中溶液を、水酸化パラジウム（０．０２０ｇ）およびギ酸（３滴）を含むフラスコに窒素下で添加した。窒素雰囲気を水素によって置換し、そして混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、１０％水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．１３７ｇ）を得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．９１  （１Ｈ，  ｄｄ），    ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），    ７．１８  （１Ｈ，  ｄ），    ７．０７−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），    ６．９３−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），    ６．５６  （１Ｈ，  ｄ），    ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），    ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），    ２．９２  （２Ｈ，  ｔ），    ２．６２−２．５２  （６Ｈ，  ｍ），    １．８３  （２Ｈ，  ｍ），    １．０４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４０７】
中間体４６：７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８７】
0005913310.tif 000088
【０４０８】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、７−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−アミノ｝−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４７、０．４１０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水性炭酸カリウムを添加し、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＭＡＷ３５０で、続いてＤＭＡＷ２４０で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０９６ｇ）を黄色ガム状物として得た。
【０４０９】
ＬＣＭＳ  （方法Ｄ）ｒ／ｔ  ２．７８  （Ｍ＋Ｈ）４８７．
【０４１０】
中間体４７：７−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８８】
0005913310.tif 000089
【０４１１】
メタンスルホニルクロリド（０．１００ｇ）を、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４８、０．４１３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２６ｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に添加した。反応混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＭＡＷ３５０で、続いてＤＭＡＷ２４０、次いでＤＭＡＷ１２０で溶出させた。結果としての生成物をトルエンおよびエタノールで共沸させ、７−｛Ｎ−［２−（（Ｚ）−３−エチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．４０１ｇ）を暗黄色ガム状物として得た。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０４−６．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｑ），  １．１４  （３Ｈ，  ｔ），  ０．９０  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．００  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４１３】
中間体４８：７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化８９】
0005913310.tif 000090
【０４１４】
７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４９、３．２８ｇ）および（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（中間体１、３．７１ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２４５ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．１５５ｇ）を添加し、混合物を再度脱気し、窒素でフラッシュした。反応混合物を窒素下、９５℃で４５分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜３０％の勾配で溶出させて、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（３．０１ｇ）を白色泡状物として得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．００  （１Ｈ，  ｔｄ），  ６．９５−６．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９９−５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．２１−４．１５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｔ），  ０．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ０．００  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４１６】
中間体４９：７−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９０】
0005913310.tif 000091
【０４１７】
水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、０．３０４ｇ）を、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７、２．９３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。結果として得られた混合物を、発泡が停止するまで室温で５分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．２７ｇ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２０％の勾配で溶出させて、７−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（３．５１ｇ）を白色泡状物として得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄｄ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８−５．１７  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．７５−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （２Ｈ，  ｔ），  ０．００  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４１９】
中間体５０：８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル
【化９１】
0005913310.tif 000092
【０４２０】
８−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（中間体５、０．１４７ｇ）をエタノール中に懸濁させた。ギ酸（２滴）を添加し、フラスコを空にし、窒素ガスでパージした。水酸化パラジウム（２０重量％、０．０１５ｇ）を添加し、窒素を水素で置換し、混合物を室温にて水素雰囲気下、１時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、２．５〜１０％の勾配で溶出させて、８−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−３，６−ジオキサベンゾ［ｅ］アズレン−７−カルボン酸メチル（０．１３４ｇ）を黄色ガラス状固体として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｔ），  ２．９９−２．９８  （８Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  １．２４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４２２】
中間体５１：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９２】
0005913310.tif 000093
【０４２３】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−｛モルホリン−４−イル｝プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体５２、１．１５ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水性炭酸カリウムを添加し、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、２０〜８０％の勾配で溶出させて、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（モルホリン−４−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．４１２ｇ）を黄色泡状物として得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．０８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６２  （４Ｈ，  ｔ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．３３  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ）．
【０４２５】
中間体５２：７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−｛モルホリン−４−イル｝プロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９３】
0005913310.tif 000094
【０４２６】
メタンスルホニルクロリド（０．１００ｇ）を、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体４８、１．５７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５９ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に添加し、そして混合物を氷浴中２０分間撹拌した。モルホリン（０．６８９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。それを水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜８０％の勾配で溶出させて、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−｛モルホリン−４−イル｝プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシ−メチル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（１．１５ｇ）を黄色ガム状物として得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．００−６．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９１−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．７２−３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．４２  （４Ｈ，  ｓ），  ０．９１  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．００  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４２８】
中間体５３：：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化９４】
0005913310.tif 000095
【０４２９】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７、０．３００ｇ）および１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−アリル）−ピロリジン（中間体５４、０．３９０ｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素でパージした後、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０４８ｇ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をエーテルで摩砕して、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニル−アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．１２４ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１１−７．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．９３−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｍ），  １．７８  （４Ｈ，  ｍ）．
【０４３１】
中間体５４：１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）−ピロリジン
【化９５】
0005913310.tif 000096
【０４３２】
（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）トリブチルスタンナン（中間体２）およびピロリジンから出発して、中間体３と類似した方法で進行することによって調製した。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．６４  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．５１  （４Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．４５  （６Ｈ，  ｍ），  １．３６−１．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ０．９１−０．８８  （１５Ｈ，  ｔ）．
【０４３４】
中間体５５：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
0005913310.tif 000097
【０４３５】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５６、０．３３０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．４９３ｇ）のジオキサン中懸濁液を若干温め、次いで脱気し、窒素でパージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５６ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０３６ｇ）を添加し、混合物を脱気し、再度窒素でパージした。結果としての混合物を９５℃にて、窒素雰囲気下で７５分間加熱した。これを冷却し、真空で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭで、０〜２５％の勾配で溶出させた。生成物をエーテルで摩砕し、結果としての生成物を真空中、５０℃にて一晩乾燥して、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１５ｇ）を砂色固体として得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５−  ６．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ２．６２−２．５３  （４Ｈ，  ｍ），  １．６７  （９Ｈ，  ｓ），    ０．９５  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４３７】
中間体５６：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９７】
0005913310.tif 000098
【０４３８】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２２９ｇ）を、７−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５７、０．２１０ｇ）およびピリジン（１．１３ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で半分の体積まで減じ、そして結果としての混合物を撹拌し、そして３５℃で６時間加熱した。さらに、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５７２ｇ）を添加し、反応混合物を３５℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンで、５〜２０％の勾配で溶出させて、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２９ｇ）を白色固体として得た。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２１−７．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ），  １．７１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４４０】
中間体５７：７−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
0005913310.tif 000099
【０４４１】
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５８、０．３１８ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル（１０ｍＬ）中活性炭上１０％パラジウム（０．０３２ｇ）のスラリーを添加した。フラスコを脱気し、水素で満たし、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、７−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１４ｇ）を白色固体として得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８１  （１Ｈ，  ｄ  ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ  ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ），  １．６８  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４４３】
中間体５８：７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
0005913310.tif 000100
【０４４４】
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−フラン−３−カルボン酸（中間体５９、０．３８２ｇ）およびＤＭＡＰ（０．００５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、結果としての白色沈殿をろ過で除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜２０％の勾配で溶出させて、７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１８ｇ）を白色固体として得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４５−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  １．６８  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４４６】
中間体５９：３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸
【化１００】
0005913310.tif 000101
【０４４７】
亜塩素酸ナトリウム（０．１１３ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（０．１６８ｇ）の水（５１ｍＬ）中溶液を、６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６０、０．４３８ｇ）および２−メチル−２−ブテン（１．０６ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で撹拌した。さらなる量の水（４ｍＬ）中亜塩素酸ナトリウム（０．１３７ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（０．１８０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。結果としての混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化し、そして混合物を真空で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。水性層を１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させて、３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸（０．３８５ｇ）を黄色油状物として得、これは静置すると凝固した。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１−７．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），    １．６７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４４９】
中間体６０：６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
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【０４５０】
クロロギ酸ベンジル（０．５２８ｇ）を、６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１、０．８５４ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる量のクロロギ酸ベンジル（１．０５６ｇ）を添加し、結果としての混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜１５％の勾配で溶出させて、６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８８ｇ）を黄色固体として得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  １．６８  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４５２】
中間体６１：６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
0005913310.tif 000103
【０４５３】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２、１．１６ｇ）、２−ホルミルフラン−３−ボロン酸ピナコールエステル（１．０７３ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８４ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．１１７ｇ）および炭酸セシウム（３．９３５ｇ）の混合物を、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次いで７０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を真空で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、２．５〜２５％の勾配で溶出させて、６−アミノ−３−（２−ホルミルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５４ｇ）を黄色油状物として得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１２．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５２  （２Ｈ，  ｓ），  １．６７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４５５】
中間体６２：６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
0005913310.tif 000104
【０４５６】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１４ｇ）を６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体６３、３．８８ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１０２ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。結果としての白色沈殿をろ過で除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、２．５〜１５％の勾配で溶出させて、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ）を黄色固体として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），    １．６５  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４５８】
中間体６３：６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１０４】
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【０４５９】
６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett 2007 １7 28１7にしたがって調製、５．４１ｇ）および水酸化リチウム一水和物（９．２３ｇ）の混合物をジオキサン（１００ｍＬ）および  水（１００ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃で一晩加熱した。温度を次いで１００℃まで４時間上昇させた。さらなる量の水酸化リチウム一水和物（４．６１ｇ）を添加し、反応混合物を１００℃でさらに１時間加熱した。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残留物をギ酸でｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（６．２２ｇ）を黒／灰色固体として得た。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄ）．
【０４６１】
中間体６４：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１０５】
0005913310.tif 000106
【０４６２】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０６７ｇ）を、６−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（中間体６５、０．１８０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０８７ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に１０℃で添加した。結果として得られた混合物を、４５分にわたって温度を室温まで上昇させつつ撹拌した。これを次いで真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−４−メチル−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０７０ｇ）をガム状物として得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄｔ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｑ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６７  （４Ｈ，  ｑ），  １．６２  （３Ｈ，  ｄ），  １．０６  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４６４】
中間体６５：６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル
【化１０６】
0005913310.tif 000107
【０４６５】
３−（２−アセチルフラン−３−イル）−６−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体６６、０．８６２ｇ）のメタノール（９ｍＬ）中溶液を、ホウ水素化ナトリウム（０．１２１ｇ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中懸濁液に−１０℃で１０分にわたって添加した。結果として得られた混合物を撹拌し、室温直下まで徐々に温めた。次いで飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ−３−［２−（１−ヒドロキシエチル）−フラン−３−イル］−安息香酸メチル（０．８２０ｇ）を泡状物として得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ４．９１  （２Ｈ，  ｑ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｑ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ２．７８  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ），  １．０８  （６Ｈ，  ｂｒ，  ｍ）．
【０４６７】
中間体６６：３−（２−アセチルフラン−３−イル）−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１０７】
0005913310.tif 000108
【０４６８】
３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体６７、０．８８０ｇ）、２−アセチルフラン−３−ボロン酸（中間体６８、０．３００ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０７５ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０５０ｇ）および炭酸セシウム（１．６１ｇ）のジオキサン（２２ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素でパージし、６５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させて、３−（４−アセチルフラン−３−イル）−６−［２−（（Ｚ）−（３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８７０ｇ）をガム状物として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３−７．１８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ７．１７−７．０７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｔｄ）  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ２．５９  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  １．０４  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４７０】
中間体６７：３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１０８】
0005913310.tif 000109
【０４７１】
３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体６９、３．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．００ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、塩化アルミニウム（３．００ｇ）を３回に分けて添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩水でクエンチした。層を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。シクロヘキサンを残留ガム状物に添加し、次いでデカントした。残留油をＤＣＭ中に溶解させ、真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１５％の勾配で溶出させて、３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．５２ｇ）を青色ガラスとして得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  ３．０５  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｍ），  １．２７  （６Ｈ，  ｓ）．
【０４７３】
中間体６８：２−アセチルフラン−３−ボロン酸
【化１０９】
0005913310.tif 000110
【０４７４】
２，３−ジブロモフラン（５．００ｇ）を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１０．２ｍＬ）を添加し、結果としての混合物を−７０℃で５０分間撹拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．３ｍＬ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を−１０℃まで温めた。溶液を−７０℃まで再冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１１ｍＬ）を添加し、結果としての混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（６．２ｍＬ）を添加し、温度を−７０℃から０℃まで上昇させつつ、反応混合物を撹拌した。混合物を４Ｍ塩酸で酸性化し、エーテル中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を濃縮して、油状物を得、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、得られた固体をろ過によって集め、真空下で乾燥して、２−アセチル−フラン−３−ボロン酸（０．７６０ｇ）を褐色固体として得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４  （２Ｈ，ｂｒ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ），  ２．５７  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４７６】
中間体６９：３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−メトキシ安息香酸メチル
【化１１０】
0005913310.tif 000111
【０４７７】
３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体７０、５．８５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、５．００ｇ）およびフッ化セシウム（３．２９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で５分間パージした。パラジウムテトラキス−（トリフェニルホスフィン）（０．７２０ｇ）を添加し、反応混合物を一晩還流加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配でで溶出させて、３−ブロモ−６−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル］−２−メトキシ安息香酸メチル（３．９ｇ）を油状物として得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｄ），  ２．５６  （４Ｈ，  ｑ），  １．０１  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４７９】
中間体７０：３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
【化１１１】
0005913310.tif 000112
【０４８０】
２−ブロモ−４−フルオロチオフェノール（３．２１ｇ）、３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体４２Ｂ、５．００ｇ）および炭酸カリウム（５．００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を１時間還流加熱した。結果として得られた混合物を冷却し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸（８０ｍＬ）中に溶解させ、過酸化水素（１０％、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（７．３ｇ）をガラス状物として得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．８０  （２Ｈ，  ｓ），    ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４８２】
中間体７１：７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１１２】
0005913310.tif 000113
【０４８３】
７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体６、０．１８０ｇ）および炭素上水酸化パラジウム（約０．００５ｇ）の酢酸（２ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を室温で水素雰囲気下、２時間撹拌した。結果として得られた混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、７−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−フロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．１００ｇ）をガム状物として得、これをさらに特性化することなく使用した。
【０４８４】
中間体７２：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル
【化１１３】
0005913310.tif 000114
【０４８５】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（中間体７３）から出発して、中間体５５と類似した方法で進行することによって調製した。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．０８−７．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．２３−６．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ２．６４  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  １．０３  （６Ｈ，  ｔ）．
【０４８７】
中間体７３：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル
【化１１４】
0005913310.tif 000115
【０４８８】
７−アミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（中間体７４、０．３００ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（２．５ｍＬ）、続いて２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．４６８ｇ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる量の２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ）を添加し、撹拌を一晩続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．５Ｍの塩酸および水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１５〜４５％の勾配で溶出させて、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（０．４６０ｇ）をクリーム色固体として得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．８４  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４−８．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２０−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４９０】
中間体７４：７−アミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル
【化１１５】
0005913310.tif 000116
【０４９１】
７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（中間体７５、０．６９０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、濃硫酸（１．２ｍＬ）で処理し、結果としての混合物を７５℃にて密封容器中で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１５〜４５％の勾配で溶出させて、７−アミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（０．３４５ｇ）を黄色固体として得た。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ）．
【０４９３】
中間体７５：７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル
【化１１６】
0005913310.tif 000117
【０４９４】
チオシアン酸アンモニウム（０．５９５ｇ）を７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（中間体７６、１．１０ｇ）のアセトン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、結果としての混合物を６０℃で９０分間撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜２５％の勾配で溶出させて、７メチル  ７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸メチル（０．７３０ｇ）を黄色固体として得た。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．１０  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），    １．３３  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４９６】
中間体７６：７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル
【化１１７】
0005913310.tif 000118
【０４９７】
７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−オキソクロマン−８−カルボン酸メチル（中間体７７、１．３２ｇ）のトリクロロエチレン（２５ｍＬ）中懸濁液をＤＭＦ（１．５ｍＬ）で処理し、続いてオキシ塩化リン（０．９９８ｇ）を滴加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。さらなる量のオキシ塩化リン（０．２００ｇ）を添加し、混合物を６０℃で４０分間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンので、０〜２５％の勾配で溶出させて、７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−クロロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（１．１７５ｇ）を黄色固体として得た。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．４１  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  １０．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０４９９】
中間体７７：７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−オキソクロマン−８−カルボン酸メチル
【化１１８】
0005913310.tif 000119
【０５００】
２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−（２−カルボキシエトキシ）−安息香酸メチル（中間体７８、２．７３ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。ＤＭＦ（５滴）を添加し、続いてオキサリルクロリド（２．０ｇ）を添加した。３０分撹拌後、混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に再溶解させ、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩化アルミニウム（３．３８ｇ）を添加した。結果としての混合物を室温で５時間撹拌し、次いでさらなるＤＣＭで希釈し、氷／水で洗浄した。分離後、水性相をさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜４０％の勾配で溶出させて、７−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−オキソクロマン−８−カルボン酸メチル（１．１６ｇ）を白色結晶性固体として得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．５０  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｔ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｔ），    １．３２  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５０２】
中間体７８：２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−（２−カルボキシエトキシ）−安息香酸メチル
【化１１９】
0005913310.tif 000120
【０５０３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体７９、４．０６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加し、そして混合物を６０℃で加熱した。β−プロピオラクトン（１．１６ｇ）を滴加し、結果としての混合物を６０℃で２５分間加熱し、次いで室温で一晩放置した。酢酸エチルおよび水を添加し、そして層を分離した。水性相をさらなる酢酸エチルで抽出し、１Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５０〜１００％の勾配で溶出させて、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−（２−カルボキシエトキシ）−安息香酸メチル（３．５ｇ）を白色固体として得た。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．９７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｔ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５０５】
中間体７９：２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１２０】
0005913310.tif 000121
【０５０６】
２−アミノ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（Comess et al, US2004 １67１28にしたがって調製、３．８ｇ）およ重炭酸ナトリウム（２．５２ｇ）の酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、ピバロイルクロリド（３．５１ｇ）を滴加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる量のピバロイルクロリド（１．７５ｇ）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。さらなる量のピバロイルクロリド（１ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間２０分間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜２５％の勾配で溶出させて、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．４６ｇ）を白色固体として得た。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．４２  （１Ｈ，  ｓ），  １０．３３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｔ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  １．３３  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５０８】
中間体８０：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル−アミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１２１】
0005913310.tif 000122
【０５０９】
７−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体８１、０．１４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３、０．２４３ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで数分間パージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２８ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０１７ｇ）を添加し、溶液を脱気し、アルゴンでパージした。混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびＤＣＭの混合物で、２．５〜２０％の勾配で溶出させて、７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニルアミノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０５０ｇ）を褐色固体として得た。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．４５−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０７−５．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ２．５９  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ０．９５  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５１１】
中間体８１：７−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１２２】
0005913310.tif 000123
【０５１２】
７−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］−クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体１０、０．５００ｇ）のギ酸（６ｍＬ）中懸濁液を室温で２時間撹拌した。ギ酸を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、そしてピリジン（１．８２ｍＬ）および２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．３４４ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を相分離によって乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、５〜１５％の勾配で溶出させて、７−（２−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．２７９ｇ）を黄色固体として得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５１４】
中間体８２：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−アセトキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１２３】
0005913310.tif 000124
【０５１５】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７、０．０９ｇ）および酢酸（Ｒ）−１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンニルアリル）−ピロリジン−３−イルエステル（中間体８３，  ０．１７０ｇ）のジオキサン（４．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで数分間パージした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１７ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０１１ｇ）を添加し、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、次いで５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配でで溶出させて、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｒ）−３−アセトキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０９２ｇ）を濃厚黄色油状物として得、これをさらに特性化することなく使用した。
【０５１６】
中間体８３：酢酸（Ｒ）−１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１２４】
0005913310.tif 000125
【０５１７】
（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エン−１−イル）−トリブチル−スタンナン（中間体２）および酢酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエステルから出発して、中間体３と類似した方法で進行することによって調製した。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．６２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２１−５．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  １．９１−１．７９  （１Ｈ，  ｍ），    １．５６−１．３９  （６Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．２３  （６Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （１５Ｈ，  ｍ）．
【０５１９】
中間体８４：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（（Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１２５】
0005913310.tif 000126
【０５２０】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７）および酢酸（Ｓ）−１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）−ピロリジン−３−イルエステル（中間体８５）から出発して、中間体８２と類似した方法で進行することによって調製した。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１１−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．０９−６．００  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１３−５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ），  １．８１−１．７１  （１Ｈ，  ｍ）．
【０５２２】
中間体８５：酢酸（Ｓ）−１−（（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニルアリル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１２６】
0005913310.tif 000127
【０５２３】
（（Ｚ）−３−ブロモプロプ−１−エン−１−イル）−トリブチル−スタンナン（中間体２）および酢酸（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエステルから出発して、中間体３と類似した方法で進行することによって調製した。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：６．６２  （１Ｈ，  ｄｔ），  ６．００  （１Ｈ，  ｄ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  １．９２−１．７８  （１Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．４０  （６Ｈ，  ｍ），    １．３８−１．２３  （６Ｈ，  ｍ），    ０．８９  （１５Ｈ，  ｍ）．
【０５２５】
中間体８６：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸
【化１２７】
0005913310.tif 000128
【０５２６】
７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（中間体８７、０．２２０ｇ）およびヨウ化リチウム（０．０５５ｇ）のピリジン（１３ｍＬ）中混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分間照射した。冷却後、混合物を真空で濃縮し、残留物を１ＭのＨＣｌ中に懸濁させた。固体をろ過によって集め、アセトンで摩砕し、次いで真空下で乾燥して、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸（０．１９０ｇ）を灰色固体として得た。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ）．
【０５２８】
中間体８７：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル
【化１２８】
0005913310.tif 000129
【０５２９】
３−［２−アミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシカルボニルフェニル］−フラン−２−カルボン酸エチル（中間体８８、０．９６０ｇ）および炭酸カリウム（０．７３６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を一晩還流加熱した。結果としての混合物を真空で濃縮し、残留物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭおよび酢酸エチルの混合物で抽出した。酸性化から生じた沈殿は溶解せず、したがって、揮発性物質を真空で除去し、水性スラリーをろ過した。結果としてのペーストを熱アセトニトリルで摩砕し、固体をろ過によって集め、真空下で一晩乾燥した。結果としての固体をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびＤＣＭの混合物で、０〜１００％の勾配で、続いてメタノールおよびＤＣＭで、０〜１０％の勾配で溶出させ、最終的にカラムをメタノールおよびＤＣＭ（５０％）でフラッシュして、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］キノリン−６−カルボン酸メチル（０．６８５ｇ）を得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０３  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  １０．４８  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１７−８．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），    ３．９０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５３１】
中間体８８：３−［２−アミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシカルボニルフェニル］−フラン−２−カルボン酸エチル
【化１２９】
0005913310.tif 000130
【０５３２】
２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５８４ｇ）を、３−（２，４−ジアミノ−３−メトキシカルボニルフェニル）−フラン−２−カルボン酸エチル（中間体８９、０．６５０ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。さらなる量の２−ブロモ−４−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド（０．５８４ｇ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。さらなる量の２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をメタノールで摩砕し、結果としての固体をろ過によって集め、空気乾燥して、３−［２−アミノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシカルボニルフェニル］−フラン−２−カルボン酸エチル（０．９６０ｇ）を粉末として得た。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｑ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  １．１１  （３Ｈ，  ｔ）．
【０５３４】
中間体８９：３−（２，４−ジアミノ−３−メトキシカルボニルフェニル）−フラン−２−カルボン酸エチル
【化１３０】
0005913310.tif 000131
【０５３５】
２，６−ジアミノ−３−ブロモ安息香酸メチル（中間体９０、１．０ｇ）、２−メトキシカルボニル−フラン−３−ボロン酸（０．９８０ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．１８８ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．１１９ｇ）および炭酸セシウム（４．０ｇ）のジオキサン（４５ｍＬ）および水（６ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびペンタンの混合物で、２０〜５０％の勾配で溶出させて、４−（２，４−ジアミノ−３−メトキシカルボニルフェニル）−フラン−３−カルボン酸エチル（０．８６１ｇ）を得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３５  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ６．００−５．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｑ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  １．１６  （３Ｈ，  ｔ）．
【０５３７】
中間体９０：２，６−ジアミノ−３−ブロモ安息香酸メチル
【化１３１】
0005913310.tif 000132
【０５３８】
鉄粉末（４．０７ｇ）を撹拌し、冷却しながら、６−アミノ−３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（Brock et al, Tetrahedron, １963, １9, １9１１にしたがって調製、２．０ｇ）の、無水エタノール（４９ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）、ギ酸（０．７ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中溶液にゆっくりと添加した。添加が完了したら、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水（１：１）で希釈し、次いでセライトを通してろ過した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をエーテルおよびシクロヘキサン（１：１）で摩砕し、固体をろ過によって集めて、３−ブロモ−２，６−ジアミノ安息香酸メチル（１．３４ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５４０】
中間体９１：７−｛２−［（Ｚ）−３−（アゼチジン−１−イル）プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３２】
0005913310.tif 000133
【０５４１】
７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９２、０．１５０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１１２ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０４０ｇ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。アゼチジン（０．０８３ｇ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２Ｍのメタノール中アンモニアおよびＤＣＭの混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をジエチルエーテルで摩砕して、７−｛２−［（Ｚ）−３−アゼチジン−１−イル−プロプ−１−エニル］−４−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０３０ｇ）を白色粉末として得た。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０８−６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９１−６．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８９−５．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１０  （４Ｈ，  ｔ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｄｄ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５４３】
中間体９２：７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３３】
0005913310.tif 000134
【０５４４】
７−｛Ｎ−［２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９３、０．２００ｇ）および（Ｚ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（中間体１、０．２３０ｇ）のジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３４ｇ）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２２ｇ）を添加し、反応混合物を７０℃まで３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ中アンモニア溶液であらかじめ平衡化させたシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜１００％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をエーテルで摩砕して、７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ）をクリーム色粉末として得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．１９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ６．１０−５．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｄ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５４６】
中間体９３：７−｛Ｎ−［２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシ−カルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３４】
0005913310.tif 000135
【０５４７】
水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、０．０４３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体７、０．４０ｇ）を添加した。一旦ガスの発生がとまったら、クロロギ酸メチル（０．１０２ｍＬ）を添加し、結果としての混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して、７−｛Ｎ［２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．２３０ｇ）を白色粉末として得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１−７．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５４９】
中間体９４：７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−アセトキシアゼチジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］ベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３５】
0005913310.tif 000136
【０５５０】
３−アセトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９５、０．９１４ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。結果としての混合物を真空で濃縮し、トルエンおよびジエチルエーテルと共沸させて、酢酸アゼチジン−３−イルエステルトリフルオロ酢酸塩（１．４０ｇ）を透明油状物として得た。  
【０５５１】
７−｛Ｎ−［４−フルオロ−２−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−エニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノ｝−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９２、０．２２０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．１０ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５９ｇ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸アゼチジン−３−イルエステルトリフルオロ酢酸塩（１．４０ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を添加し、結果としての混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、２ＭアンモニアのメタノールおよびＤＣＭ中混合物で、０〜１０％の勾配で溶出させて、７−｛４−フルオロ−２−［（Ｚ）−３−（３−アセトキシアゼチジン−１−イル）−プロプ−１−エニル］−ベンゼンスルホニルアミノ］−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．０９５ｇ）を白色泡状物として得た。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１１−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４−６．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｍ），    ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５５３】
中間体９５：３−アセトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
0005913310.tif 000137
【０５５４】
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）、ＤＭＡＰ（１．５５ｇ）およびアミン（２．３４ｇ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。無水酢酸（２．３５ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を２０分にわたって滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そしてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をエーテル中に溶解させ、１０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、３−アセトキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｇ）を透明油状物として得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：５．１２  （１Ｈ，  ｔｔ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｄｄｄ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５５６】
中間体９６：７−［２−（（Ｚ）−３−ジエチルアミノプロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ］−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３７】
0005913310.tif 000138
【０５５７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（Ｚ）−１−トリブチルスタンナニルプロプ−１−エン−３−イル）−アミン（中間体３）および７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９７）から出発して、中間体５３と類似した方法で進行することによって調製した。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６−７．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔｄ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｄ），  ２．９１  （４Ｈ，  ｂｒ，  ｑ），  ０．９６  （６  Ｈ，  ｔ）．
【０５５９】
中間体９７：７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３８】
0005913310.tif 000139
【０５６０】
７−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（中間体９８、１．２１ｇ）のギ酸（２０ｍＬ）中溶液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水性炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をピリジン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。２−ブロモ−４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（０．８２１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、０．５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭで溶出させた。結果としての生成物をエーテルで摩砕して、７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（０．７６０ｇ）を白色固体として得た。摩砕からのろ液を真空で濃縮し、シリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２５％の勾配で溶出させて、さらなる０．１２５ｇの７−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチルを得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：９．３７  （１Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５６２】
中間体９８：７−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル
【化１３９】
0005913310.tif 000140
【０５６３】
四臭化炭素（２．７４ｇ）を６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体９９、１．９８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．１６ｇ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中氷冷溶液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をアセトン（８０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（１３．４ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間還流加熱し、冷却し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルのシクロヘキサン中混合物で、０〜３０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をシクロヘキサンで摩砕して、７−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−フルオロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］クロメン−６−カルボン酸メチル（１．２１ｇ）を白色固体として得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｄ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０５６５】
中間体９９：６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１４０】
0005913310.tif 000141
【０５６６】
６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体１００、３．６６ｇ）のフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、１０〜５０％の勾配で溶出させて、６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０８ｇ）を白色固体として得た。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０５６８】
中間体１００：６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１４１】
0005913310.tif 000142
【０５６９】
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を、６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（中間体１０１、５．７１ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）中温溶液に添加した。反応混合物を９０分にわたって室温まで冷却しながら撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２０％の勾配で溶出させて、６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．６６ｇ）を無色ガム状物として得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．６０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３９  （１８Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ０．３２  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０１  （６Ｈ，  ｓ）．
【０５７１】
中間体１０１：６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル
【化１４２】
0005913310.tif 000143
【０５７２】
６−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体１０２、３．６１ｇ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５２ｇ）、ＤＭＡＰ（０．９４２ｇ）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、相分離器によってろ過した。有機層を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡＰ（０．９４２ｇ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２０％の勾配で溶出させて、６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニル−フラン−３−イル］−２−（４メチルベンゼンスルホニルオキシ）安息香酸メチル（５．７１ｇ）を粘稠性ガム状物として得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：７．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ），    ７．０９  （２Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），１．４１  （１８Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．３３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０１  （６Ｈ，  ｓ）．
【０５７４】
中間体１０２：６−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１４３】
0005913310.tif 000144
【０５７５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル−ボロン酸（中間体１０３、６．０ｇ）、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Wang et al, Bioorg Med Chem Lett 2007 １7 28１7にしたがって調製、４．２７ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７９３ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．５０２ｇ）および炭酸セシウム（１６．９４ｇ）のジオキサン（９６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中混合物を、６３℃にて窒素雰囲気下で９０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２０％の勾配で溶出させた。結果としての生成物をシリカ上クロマトグラフィーにより再精製し、ＤＣＭおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜１００％の勾配で溶出させて、６−アミノ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．８６ｇ）を黄色油状物として得、これをこすりながら結晶化させて、灰白色固体を得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１１．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ０．３１  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０２  （６Ｈ，  ｓ）．
【０５７７】
中間体１０３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル−ボロン酸
【化１４４】
0005913310.tif 000145
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル−（４−フルオロフラン−２−イルメトキシ）ジメチルシラン（Heffernanら、米国特許第２００８  ００５８３９５号にしたがって調製、６．７５ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．７４ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（３．１９ｇ）を添加し、混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．７４ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃で４０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１１．０４ｇ）を添加した。結果としての混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。１Ｍ水性塩酸（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物で、０〜２０％の勾配で溶出させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−４−フルオロ−５−トリメチルシラニルフラン−３−イル−ボロン酸（６．０１ｇ）を褐色油状物として得、これをさらに特性化することなく使用した。
【０５７９】
生物学的活性
以下のアッセイを用いて、化合物を、組換えヒトＭｅｔＡＰ２活性を阻害するそれらの能力について試験する。
【０５８０】
Ｓｆ９細胞で発現させ、続いてアフィニティー精製およびＥＤＴＡ処理をおこなって、内因性活性部位カチオンを除去したヒト組換えＭｅｔＡＰ２を、ＭｎＣｌ２に対して透析して、アッセイで使用するマンガン酵素を産生した。アッセイを、３０分間２５℃にて、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中、０．７５ｍＭのメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質および５０μｇ／ｍＬのアミノ酸オキシダーゼの存在下で、精製されたＭｅｔＡＰ２の希釈物を用いて実施し、＞３倍のシグナル：ノイズを得た。ＭｅｔＡＰ２による基質の切断およびアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化を、Ａｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）によって生じる蛍光を、酸化ステップ中に放出されるＨ２Ｏ２を検出するホースラディッシュペルオキシダーゼと組み合わせて用いて検出し、定量化した。マルチウェル蛍光光度計を用いて蛍光シグナルを検出した。化合物をアッセイ緩衝液に添加する前にＤＭＳＯ中で希釈し、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
【０５８１】
ＩＣ５０は、所定の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度と定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を用いて計算される。
【０５８２】
本発明の化合物は、次表で示されるように、この実施例のアッセイ例で活性を示し、表中、ＡはＩＣ５０≦０．１μＭを表し、Ｂは０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０を表し、ＣはＩＣ５０＞１μＭを表す。
【表１−１】
0005913310.tif 000146
【表１−２】
0005913310.tif 000147
【表１−３】
0005913310.tif 000148
【表１−４】
0005913310.tif 000149
【０５８３】
参照による組み入れ
以下に列挙するものを含む本明細書中で引用されるすべての刊行物および特許は、それぞれの刊行物または特許が具体的かつ個別に参照することによって組み込まれるかのように、あらゆる目的についてそれらの全体で参照することによって本明細書中に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【０５８４】
均等論
対象の発明の具体的な実施形態を検討してきたが、前記明細書は例示的であって、限定的ではない。本発明の多くの変形は、本明細書を再考すると当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求の範囲とそれらの均等物の全範囲、および明細書とそのような変形によって決定されなければならない。
【０５８５】
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で用いられる成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合で「約」という語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、特に明記しない限り、本明細書および添付の請求の範囲で記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性によって変化し得る近似値である。