(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つ以上のロッド形状体、ここで、それぞれが
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料、ここで、該マトリックス材料が、該フィラメントおよびX線画像法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着させる、
を含む、ならびに
外皮ポリマー、ここで、該外皮ポリマーには、該1つ以上のロッド形状体が埋め込まれ、該マトリックス材料または該外被ポリマーのいずれかに高引っ張り強さ繊維（ht繊維）が埋め込まれ、該ht繊維が、非金属製フィラメントよりも可撓性である、
を含む、医療デバイス。
【請求項２】
高引っ張り強さ繊維が、マトリックス材料に埋め込まれる、請求項１記載の医療デバイス。
【請求項３】
非金属製フィラメントが、少なくとも1つのガラス繊維、好ましくはいくつかのガラス繊維、およびいくつかの高引っ張り強さ繊維を含む、請求項１または２記載の医療デバイス。
【請求項４】
ロッド形状体が、
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含み、該マトリックス材料が、該フィラメントおよびX線画像法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着させ、
1つ以上の非金属製フィラメントが、該ロッド形状体の主要部に沿って伸長し、好ましくは該非金属製フィラメントの長さが、該ロッドの長さの少なくとも半分である、請求項１〜３いずれか記載の医療デバイス。
【請求項５】
該非金属製フィラメントが互いに対して平行に配列されることを特徴とする、請求項１〜４いずれか記載の医療デバイス。
【請求項６】
該非金属製フィラメントが、ガラス繊維および/またはポリアミドおよび/またはアラミド繊維を含むことを特徴とする、請求項１〜５いずれか記載の医療デバイス。
【請求項７】
いくつかのロッド形状体、ここで、それぞれが
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含み、該マトリックス材料が、該フィラメントおよびX線画像法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着させる、ならびに
外被ポリマー、ここで、該外皮ポリマーには、該ロッド形状体が埋め込まれ、該ロッド形状体が、医療デバイスの中心に対して異なる位置に配列され、医療デバイスの中心に対してより近くに配列されたロッド形状体が、医療デバイスの中心に対してより遠位に配置されたロッド形状体の非金属製フィラメントよりも高い引っ張りモジュラスを有する非金属製フィラメントを含む、
を含む、請求項１〜６いずれか記載の医療デバイス。
【請求項８】
該医療デバイスが、ポリマー材料で作製される伸長体を含み、該ポリマー材料が、磁気共鳴画像法においてアーティファクトを生成するためのマーカー粒子からなるパッシブネガティブMRIマーカーを封入し、該パッシブネガティブMRIマーカーが、該医療デバイスの中心部分のみに配置され、パッシブネガティブMRIマーカーと医療デバイスの外側表面との距離が、好ましくは少なくとも0.1mmである、請求項１〜７いずれか記載の医療デバイス。
【請求項９】
ロッド形状体、ここで、それぞれが
-1つ以上の前記非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含み、前記マトリックス材料が、該フィラメントおよびX線画像法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着させる、ならびに
外被ポリマー、ここで、該外皮ポリマーには、該ロッド形状体が埋め込まれ、該ロッド形状体が、該医療デバイスの中心に対して異なる位置に配列され、該医療デバイスの中心に対してより遠位に配置されたロッド形状体が、パッシブネガティブMRIマーカーを含まない、
を含む、請求項７または８記載の医療デバイス。
【請求項１０】
該医療デバイスが、パッシブネガティブMRIマーカーを含みかつガイドワイヤの中心に配置されるロッド形状体を有するガイドワイヤ、またはパッシブネガティブMRIマーカーを含みかつカテーテルの内側部分に配置されるいずれかの少なくとも1つのロッド形状体を有するカテーテルもしくはチューブのいずれかであるか、あるいは少なくとも2つの同心層で体現され、最も内側の層のみがパッシブネガティブMRIマーカーを含む、請求項１〜９いずれか記載の医療デバイス。
【請求項１１】
該医療デバイスが、少なくとも2つの同心層を有する前記カテーテルとして体現され、前記層の1つが、空間的構造にねじられ、編まれまたは織り合わされる非金属製フィラメントで補強され、該非金属製フィラメントが、好ましくはht繊維を含む、請求項１０記載の医療デバイス。
【請求項１２】
該MRIマーカーが、好ましくは1μm〜150μmの範囲の粒径を有する強磁性粒子および常磁性粒子の群より選択され、より好ましくは1μm〜150μmの範囲の粒径を有する鉄マイクロ粒子である、請求項１〜１１いずれか記載の医療デバイス。
【請求項１３】
-医療デバイスを補強するためのいくつかのロッド形状体、および
-該ロッド形状体が埋め込まれる外被ポリマー
を含む、医療デバイスであって、該医療デバイスが、磁気共鳴画像法においてアーティファクトを生成するためのマーカー粒子を含み、該外被ポリマーが、軟性ポリマーまたはゴム製材料またはPVCである、請求項１〜１２いずれか記載の医療デバイス。
【請求項１４】
特にガイドワイヤであり、可撓性の先端を含む、請求項１〜１３いずれか記載の医療デバイス。
【請求項１５】
可撓性の先端中に金属製のコアまたは金属粒子を含む、請求項１４記載の医療デバイス。
【請求項１６】
医療デバイスの残りの部分においてMRIアーティファクトがMRIマーカーよりも高い強度となるように、医療デバイスの先端にMRIマーカーが提供される、請求項１〜１５いずれか記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロッド形状体(rod shaped body)および医療デバイスに関する。特に、本発明は、磁気共鳴画像法(MRI)により検出され得る医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 2007/000148 A2には、カテーテルまたはガイドワイヤなどの医療デバイスの設計に役立つロッド形状体が開示される。このロッド形状体は、1つ以上のフィラメントおよび該フィラメントを封入(enclose)する非強磁性マトリックス材料からなる。該マトリックス材料には、MRIアーティファクト(artifact)を生成する粒子で作製されたドープ剤(doping agent)が埋め込まれる。
【０００３】
MRIの詳細な説明は、http://en.wikipedia.org/wiki/Magnetic_Resonance_Imagingでインターネット中に見ることができる。
【０００４】
DE 101 07 750 A1には、MRIに適切であると思われるガイドワイヤが記載される。このガイドワイヤは、金属製遠位部分で作製されるコアを含む。非導電性ポリマー材料で作製されるコードが、外側ジャケットとコアの間に配列される。このポリマー材料は、ガラス繊維または炭素繊維で補強されていると思われる。しかしながら、炭素繊維は導電体であるので、MRIには使用できない。
【０００５】
EP 1 206 945 A1から、さらなる医療デバイスが公知である。これらは、常磁性金属化合物および/または常磁性金属を備えているので、MRIにおいて可視である。
【０００６】
EP 0 659 056 B1には、試料のMRIに適合される造影剤が開示される。この造影剤は、正の磁化率特性を有する粒子および負の磁化率特性を有する粒子の懸濁物を含む。これら2種の粒子の相対量は、得られた懸濁物が実質的にゼロの磁化率を有する程度にまで、正の磁化率が負の磁化率を相殺するように調整される。このことは、実質的に、全ての画像アーティファクトを排除し、シグナルまたはアーティファクトのそれぞれの範囲を目的物自体に対してほとんど鮮明に定める。
【０００７】
WO 87/02893には、MRIについての画像化増強およびスペクトル増強のためのポリキレート化物質が開示される。これらの物質は、金属イオン、特にガドリニウムイオンが固定化された種々の錯体を含む。
【０００８】
ガドリニウム(III)錯体の緩和度(relaxivity)は、Daniel Storchによる博士論文(Inaugural Dissertation)、タイトル「Neue, radioaktiv markierte Magnet-Resonanz-aktive Somatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichteten Radionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren」、Basel、2005の1.6.1章に説明されている。ガドリニウム(III)イオンの近位に位置する水分子の常磁性緩和は、核スピンと、ガドリニウム(III)イオンの不対電子によって起こるMRIスキャナの局所磁場の揺らぎの間の双極子-双極子相互作用の結果である。常磁性中心、すなわちガドリニウム(III)イオンの周囲の磁場は、距離の増加に伴って減少する。そのため、プロトンを金属イオンのごく近位に配置することが必須である。ガドリニウム(III)錯体について、これは、水分子が、金属イオンの第1配位圏(coordination sphere)に移動されることを意味する。これらの「圏内(inner-sphere)」H2O分子は、周囲の水分子と交換され、この様式で、常磁性効果が伝導する。
【０００９】
DE 100 40 381 C1には、残存糖(residual sugar)とのフルオロアルキル含有錯体が開示される。これらの錯体に常磁性金属イオンが供給され得るので、これらの錯体は、磁気共鳴画像法において造影剤として働き得る。これらの金属イオンは、特に、原子番号21〜29、42、44および58〜70の元素の二価イオンおよび三価イオンである。例えば、適切なイオンは、クロム(III)イオン、鉄(II)イオン、コバルト(II)イオン、ニッケル(II)イオン、銅(II)イオン、プラセオジム(III)イオン、ネオジム(III)イオン、サマリウム(III)イオンおよびイッテルビウム(III)イオンである。ガドリニウム(III)イオン、エルビウム(III)イオン、ジスプロシウム(III)イオン、ホルミウム(III)イオン、エルビウム(III)イオン、鉄(III)イオンおよびマンガン(II)イオンは、それらの強力な磁気モーメントのために特に好ましい。
【００１０】
EP 1 818 054 A1には、細胞をマーキングするためのガドリニウムキレートの使用が開示される。
【００１１】
US 6,458,088 B1には、MRIのために提供されたガイドワイヤが記載され、このガイドワイヤは、ガラス体を含む。ガラス体には、ポリマー材料で作製された保護層が設けられ、該ガラス体はさらに、繊維により補強され得る。ガイドワイヤの遠位端は、ニチノールなどの金属部分(section)で作製され得る。この金属部分は、磁気共鳴場の波長よりも明確に短い長さを有するべきである。
【００１２】
WO 2005/120598 A1には、PEEKコアを含むカテーテルガイドワイヤが開示される。このコアは、コーティングで被覆される。コーティングは、造影剤を含む。造影剤は、10μm未満の粒径(grain size)を有する鉄粉である。
【００１３】
WO 97/17622には、導電性材料で作製された極薄のコーティングで被覆された非導電体を含み、そのために、過度に画像に影響を及ぼすことなくMRI中で可視である医療デバイスが開示される。
【００１４】
WO 99/060920 A2およびWO 2002/022186 A1のそれぞれには、コーティング中に錯体化した常磁性イオンを含む医療デバイスのためのコーティングが記載される。該常磁性イオンは特にガドリニウムである。このコーティングはMRI中で可視である。
【００１５】
WO 2009/141165 A2には、ヒトまたは動物の体内に挿入され得る医療デバイスが開示される。該医療デバイスは、導電性に乏しく、かつマトリックス材料および非金属フィラメントで形成される少なくとも1つのロッド形状体を含む胴体部を有する。これらのロッド形状体は、その範囲において、WO 2007/000148 A2に記載されるものに対応する。
【００１６】
ロッド形状体は、X線マーカー粒子でドープされ、医療デバイスはさらに、MRマーカーを含む。MRマーカーは、さらなるロッド形状体または固定された活性MRマーカーにより、医療デバイスの表面領域上に提供され得る。
【００１７】
かかるロッド形状体は、1つ以上のかかるロッド形状体を外被ポリマーに埋め込むことにより容易に作製され得る医療デバイスにおける使用に非常に有利であり、ここで、該ロッド形状体は、異なるドーピング(doping)物質を含み得る。異なる種類のロッド形状体を使用することにより、異なるドーピング物質(=マーカー)を有する医療デバイスを設計および作製することができる。そのため、これらは、X線検査またはMRI検査におけるそれらの可視性に関して、異なる特性を有する。これらの異なる医療デバイスは、1つまたは数個のロッドを交換するだけで、非常に類似した作製方法により、同じ作製ステップ(run)において連続して作製することができる。そのため、これらの医療デバイスが少量で作製されたとしても、異なる種類の医療デバイスを経済的に製造することが可能である。
【００１８】
Shu Chenら、「Engineered Biocompatible Nanoparticles for in Vivo Imaging Applications」；American Chemical Society 2010、132、15022-15029には、MRI用の造影剤としてのFePtナノ粒子の使用が記載される。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の1つの課題は、医療デバイスのマトリックス材料中に埋め込まれるためのかかるロッド形状体をさらに改善することである。
【００２０】
本発明のさらなる課題は、かかるロッド形状体、または公知の医療デバイスよりも安全に使用され得る、少なくとも1つのかかるロッド形状体を含む医療デバイスを提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる課題は、最適化されたマーカーを有するかかるロッド形状体または医療デバイスを提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる課題は、ヒトまたは動物の体内に挿入でき、MRI検査におけるその使用において非常に用途の広い医療デバイスを提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる課題は、外表面に安定に取り付けられたコーティングを有する医療デバイスである。
【００２４】
独立請求項の主題は、これらの課題の1つ以上を解決する。下位請求項には有利な態様が示される。
【００２５】
明細書全体を通じて、用語「医療デバイス」は、任意の医療用のデバイス、ツール、装置または他の物体のことをいう広い意味で使用される。本発明の医療デバイスは、特に、任意の種類のガイドワイヤ、カテーテル(血管カテーテルおよび非血管カテーテル、食道カテーテル、腹腔カテーテル、硬膜外カテーテル、腎ろうカテーテルなど)、チューブ、マンドリン、スタイレット、ステント、インプラント、グラフト(graft)、生検針、穿刺針、カニューレ、管腔内医療デバイス、気管内チューブおよび切除(ablation)デバイスとして有用である。それらは「標的」または「標的物」中に導入または移植され得る。標的または標的物は、ヒトまたは動物の身体の全部または一部である。本発明の医療デバイスは、特に、標的(物)の腔内に持ち込まれ得る。これらの腔は、特に、血管、神経通路(neuronal ways)、任意の器官(全体または一部)または組織(全体または一部)である。本発明の医療デバイスは、他の医療デバイスにMRI機能性および/または適用性を提供する付属部分としても使用され得る。
【００２６】
第1の局面によると、ロッド形状体は、
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含み、ここで、該マトリックス材料は、該フィラメントおよびX線法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入(enclose)しおよび/または膠着(agglutinate)させ、前記非金属製フィラメントの少なくとも1つは、ht繊維である。
【００２７】
ht繊維は、高引っ張り強さ(tenacity)の繊維である。ht繊維の典型的な例は、アラミド(aramide)繊維およびUHMWPE繊維(超高分子量ポリエチレン繊維(ultra high molecular weight polyethylene fibers))である。ht繊維は、少なくとも20cN/texの引っ張り強度(tensile strength)を有する。任意に、ht繊維は、少なくとも23cN/tex、特に少なくとも30cN/texの引っ張り強度(引っ張り強さ)を有する。
【００２８】
ht繊維は高度に可撓性であり、高い引っ張り強度をもたらす。それにより、医療介入の間にロッドがヒトまたは動物体内で破損したとしても、破損した部分は依然としてht繊維に連結され、安全に引き抜かれ得ることが確実になる。
【００２９】
さらに、ht繊維は、ロッドにある一定の硬さを提供する。しかしながら、ガラス繊維は、ht繊維よりも硬いので、ht繊維とガラス繊維の両方を有するロッドが好ましい。かかるロッドは、硬さ対可撓性に関しておよびねじり剛性に関して最適に調整され得る。
【００３０】
本発明の第2の局面によると、ロッド形状体は、
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含み、ここで該マトリックス材料は、該フィラメントおよびX線法またはMRI法におけるシグナルの生成のためのマーカー粒子を封入するおよび/または膠着させる。このロッド形状体は、1つ以上の非金属製フィラメントがロッド形状体の主要部に沿って伸長することを特徴とする。
【００３１】
かかる長いフィラメントは、ロッド形状体に関して縦方向の高い強度を提供する。
【００３２】
非金属製フィラメントは、非導電性フィラメントであるので、MRI測定の際に使用できる。まとめると、本明細書の文章において使用する場合、用語「非金属製フィラメント」は、薄い金属ワイヤまたは炭素繊維などの任意の導電性フィラメントを排除する。
【００３３】
有利なことに、該フィラメントは、互いに平行に配列されるいくつかのフィラメントを含むロービングを形成する。
【００３４】
しかしながら、フィラメントに穴をあけるおよび/またはフィラメントを編むことを意味する、ロッド形状体のフィラメントが、紡ぎ糸(yarn)を形成することも可能である。
【００３５】
本発明のさらなる局面によると、医療デバイスは、それぞれが
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含む1つ以上のロッド形状体、ならびに
1つ以上のロッド形状体が埋め込まれる外被(envelope)ポリマーを含み、ここで該マトリックス材料は、フィラメントおよびX線法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着し、該マトリックス材料または外被ポリマーのいずれかにコードが埋め込まれ、該コードは、非金属製フィラメントよりも可撓性である。
【００３６】
医療デバイスの硬さおよびそのためのロッド形状体の横方向の硬さは、医療デバイスをヒトまたは動物の体の所定の腔、例えば血管を通して容易に誘導することを可能にする一定の範囲にある必要がある。そのため、横方向の硬さは制限され、極度の条件下では、ロッド(1つまたは複数)中の非金属製フィラメント(1つまたは複数)が破損し得ることが起こり得る。このような場合、ロッド(1つまたは複数)の破損した部分は依然としてコードに連結されているので、外被ポリマーはさらに無傷なままである。医療デバイスはなお、血流または体組織中で部品をなくす危険がなく体腔から1つの部品として安全に引き抜かれ得る。したがって、該コードは、医療デバイスの安全性を高めるための手段である。
【００３７】
コードは、好ましくは高い引っ張り強度を有する薄いコードである。適切なコードは、例えば好ましくは0.05mm〜0.2mmの直径を有するポリアミドフィラメント、ht繊維、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィラメント、レーヨンフィラメント(例えば、HL繊維)、コットンフィラメント、または麻フィラメントである。コードが1つ以上のht繊維を含む場合、これらのht繊維は、同時に、ロッド形状体の非金属製フィラメントとして働き得る。当然のことながら、医療デバイスのロッド形状体とは独立して、医療デバイス中にコードを提供することが可能である。
【００３８】
本発明の別の局面によると、医療デバイスは、それぞれが
-1つ以上の非金属製フィラメント、および
-非強磁性マトリックス材料
を含むいくつかのロッド形状体、ならびに
ロッド形状体が埋め込まれる外被ポリマーを含み、ここでマトリックス材料は、該フィラメントおよびX線法または磁気共鳴画像法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子を封入しおよび/または膠着させ、ロッド形状体は、医療デバイスの中心に対して異なる配置で配列され、医療デバイスの中心のより近位に配置されるロッド形状体は、医療デバイスの中心のより遠位に配置されるロッド形状体の非金属製フィラメントよりも高い引っ張りモジュラスを有する非金属製フィラメントを含む。
【００３９】
より周囲の部分中のロッドの非金属製フィラメントの強度よりも医療デバイスの中心部分のロッド中で高い強度を有する非金属製フィラメントを有するかかる医療デバイスは、高い柔軟性と高い強度の両方を兼ね備える。
【００４０】
さらなる局面によると、医療デバイスは、ガイドワイヤ、カテーテルまたはチューブなどのポリマー材料で作製された伸長体(elongation body)を含み、該ポリマー材料は、磁気共鳴画像法においてアーティファクトを生成するためのマーカー粒子からなるパッシブネガティブ(passive-negative)MRIマーカーを封入し、ここで該パッシブネガティブMRIマーカーは、医療デバイスの中心部分のみに配置される。
【００４１】
マーカーは、中心部分に配置される場合、MRIマーカーを含まない周囲部分で覆われる。そのため、MRIマーカーと医療デバイスの外表面の間には一定の距離がある。使用において、MRIマーカーは、医療デバイスの周囲にある水分子に対してこの距離で維持される。この距離が大きくなるほど、MRI画像法におけるアーティファクトは小さくなる。
【００４２】
パッシブネガティブMRIマーカーと医療デバイスの外表面の距離は、好ましくは少なくとも0.1mm、より好ましくは少なくとも0.2mmまたは少なくとも0.3mmである。
【００４３】
かかる医療デバイスは、非金属製フィラメント含み得、前記ポリマー材料は、該フィラメントを封入および/または膠着させる非強磁性マトリックス材料を形成する。
【００４４】
かかる医療デバイスは、前記MRIマーカーを含む上記のロッド形状体も含み得る。
【００４５】
かかる医療デバイスは、パッシブネガティブMRIマーカーを含み、かつガイドワイヤの中心に配置されるロッド形状体を有するガイドワイヤであり得る。
【００４６】
かかるデバイスは、パッシブネガティブMRIマーカーを含み、かつカテーテルもしくはチューブの内部部分に配置される少なくとも1つのロッド形状体を有するカテーテルもしくはチューブでもあり得るか、または少なくとも2つの同心層で体現され、ここで最も内側の層だけがパッシブネガティブMRIマーカーを含む。
【００４７】
該医療デバイスが、少なくとも2つの同心層を有する前記カテーテルまたはチューブとして体現される場合、前記層の1つは、空間的構造にねじられるか、編まれるかまたは織り合わされる非金属製フィラメントにより補強され得る。かかる空間的構造は、特に、ht繊維と組み合わされることが好ましい。ht繊維は、可撓性であり、高い引っ張り強度を有する。かかる空間的構造中でフィラメントは医療デバイスの胴体部(body)において種々の方向に走っている(running)ので、高い引っ張り強度はまた、繊維およびマトリックス材料からなる混成材料の高い硬さを生じる。
【００４８】
本発明のさらなる局面によると、医療デバイスは、
-医療デバイスを補強(reinforce)するためのいくつかのロッド形状体、および
-ロッド形状体が埋め込まれる外被ポリマー
を含み、ここで医療デバイスは、MRI法においてアーティファクトを生成するためのマーカー粒子を含み、外被ポリマーは、柔らかいポリマーであるかまたはゴム製材料であるかまたはPVCである。
【００４９】
本発明のこの局面によるロッド形状体は、本発明の他の局面に従って体現され得る、および/または非金属製補強フィラメントはガラス繊維であり得る。
【００５０】
マーカーは、ロッドおよび/または外被ポリマー中に組み込まれ得る。
【００５１】
本発明のこのさらなる局面による特定の外被ポリマーは、水の緩和時間よりも有意に短いが、エポキシ樹脂などの硬性ポリマーの緩和時間よりも明らかに長い緩和時間を有する。そのため、硬性ポリマーとは異なり、この外被ポリマーは、MRI法において適切なパラメーター設定および短いエコー時間(好ましくは＜100ms、より好ましくは＜50ms、さらに好ましくは＜10ms、最も好ましくは＜1ms)で可視化され得る。特に、この外被ポリマーのプロトンは、水のプロトンを検出するために使用されるものとは異なるMRIエコー時間で検出され得る。そのため、2つの異なるエコー時間を使用することにより、同じ視点で同じ物体の2つの異なる画像を記録することが可能であり、ここで1つの画像は、(外被ポリマー中のプロトンの緩和を測定することにより)医療デバイスを明確に可視化し、他方の画像は、(体組織または血液に含まれる水および脂質中のプロトンの緩和を測定することにより)体組織を可視化する。両方の画像は、重ね合わせることができるので、医師は1つの画像中で合わされた情報を得る。医療デバイスの周辺の水分子中ではなく軟性ポリマー中のプロトンを検出することに起因して、医療デバイスの実際の直径にほぼ限定された、より限定されかつ有意に鮮明なアーティファクトが達成され得る。
【００５２】
この外被ポリマーは、好ましくは1〜100ms、より好ましくは1〜500ms、最も好ましくは1〜1000msのT1緩和時間、および好ましくは0.1〜1ms、より好ましくは0.1〜5ms、最も好ましくは0.1〜10msのT2緩和時間を有する。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、医療デバイスは、その外表面に安定に取り付けられたコーティングを有する。このコーティングは、好ましくはつるつるしている。安定に取り付けられたコーティング材料は、外被ポリマーと、官能基、好ましくはカルボキシ基またはアミノ基を有する1つ以上の化合物とを混ぜ合わせることにより得られる。この改変された外被ポリマー中にロッドを埋め込むことは、好ましくは押し出し(extrusion)プロセスにより達成される。次いで、表面の官能基、好ましくはカルボキシ基/アミノ基を、他の官能基、好ましくはアミノ基/カルボキシ基とそれぞれ反応させて、共有結合、好ましくはアミド結合を得る。次いで、残存官能基(例えば、残存カルボキシ基/アミン基)を、架橋剤により化学的に架橋させる。
【００５４】
上述の本発明の異なる局面は、互いに組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
ここで、本発明を、図面に図示される態様に基づいてより詳細に説明する。
【図１】図1aは、透視図における本発明のロッド形状体を示し、図1bは、断面図における図1aのロッド形状体を示す。
【図２】図2a、2bは、断面図における本発明のガイドワイヤを示す。
【図３】図3a、3bは、断面図における本発明のカテーテルを示す。
【図４ａ】図4aは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｂ】図4bは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｃ】図4cは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｄ】図4dは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｅ】図4eは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｆ】図4fは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｇ】図4gは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図４ｈ】図4hは、MR画像化またはX線画像化によって試験装置により作成された画像を示す。
【図５−１】図5-1は、医療デバイスの一覧である。
【図５−２】図5-2は、医療デバイスの一覧である。
【図５−３】図5-3は、医療デバイスの一覧である。
【図６】図6は、MR画像化によって、試験試料または試験試料の組合せを使用して作成された画像を示す。
【図７】図7は、MR画像化によって、試験試料または試験試料の組合せを使用して作成された画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明の雛形のいくつかは、アラミド繊維を用いて実現される。以下の本発明の詳細な説明において用語「アラミド繊維」および「アラミドフィラメント」は、ht繊維と同義的に使用される。その引っ張り強度のためにアラミド繊維が選択される。したがって、当業者にとって、アラミド繊維を、同じかまたはさらによい引っ張り強度を有する他の非導電性繊維で置き換え得ることは明らかである。
【００５７】
本発明の第1の局面は、医療デバイスを作製するための中間生成物を形成するロッド形状体1(以下：ロッド)に関する。本発明のロッド形状体は、WO 2007/000148 A2およびWO 2009/141165 A2に記載されるロッド形状体のさらなる発展である。そのため、これらの文書の開示について完全な参照がなされ、これらの文書は、参照により本明細書に援用される。
【００５８】
ロッド1は、1つ以上の非金属製フィラメント2および非強磁性マトリックス材料3(以下：マトリックス)を含む。非金属製フィラメント2は、非導電性フィラメントである。導電性フィラメントは、MR画像化の際に磁場およびRF場により誘導されるガイドワイヤ中の電流およびガイドワイヤの加熱を生じさせる。かかるロッドは、金属粒子を含み得るが、これらの粒子は互いから離されなければならないので、10〜15cmより大きい、好ましくは5〜10cm以下の導電性部分を生成しない。マトリックス材料は、フィラメントを封入および/または膠着させる。ロッド1は、通常、X線画像化法またはMR画像化法においてシグナルを生成するためのマーカー粒子でドープされる。これらの粒子は、マトリックス3に埋め込まれる。しかしながら、マーカー粒子を有さないドープされないロッド1を有することも望ましくあり得る。
【００５９】
ロッド1の基本的な特性および利点は、異なるロッド1は異なるマーカー粒子でドープされ得るが、異なるようにドープされたおよび/またはドープされないロッド1が医療デバイスに組み込まれ得るということである。これは、本発明の異なるバージョンの医療デバイスの説明において、下記でより詳細に説明される。異なるようにドープされたロッドを使用するだけで、X線画像化法またはMR画像化法において異なる特性を有する種々の医療デバイスは、あるロッドを別のロッドで置き換えることにより同じ方法において容易にかつ経済的に製造できる。
【００６０】
図1aは、透視図においてロッド1を模式的に示す。ロッド1のフィラメント2は、ロッド1の縦方向に方向付けられた長いフィラメント2である。これらのフィラメント2は、ロッド1の主要部分に沿って伸長する。これは、フィラメント2の長さがロッド1の長さの少なくとも半分であることを意味する。好ましくは、フィラメント2の長さは、ロッド1の全長またはロッド1の全長の少なくとも80%に沿って伸長する。
【００６１】
かかる長いフィラメント2は、ロッド1に縦方向の高い強度をもたらす。これらのロッドを含む医療デバイスは、しばしば、血管、器官(例えば、心臓、肝臓、腎臓または肺)または脳に導入されるために設計される。したがって、これらの医療デバイスを体腔に導入する際またはそこから引き抜く際に、これらの医療デバイスに対して、縦方向の強い力がかかり得る。この力はロッド1に吸収される(take up)。
【００６２】
一方で、医療デバイスは、体腔の曲線に沿って医療デバイスを進ませるために一定の可撓性をもたらす必要がある。フィラメント2をロッド1の縦方向に配列することにより、縦方向の高い安定性/強度、および横方向の適切な可撓性の両方を有するロッドが得られる。
【００６３】
フィラメント2は、通常ガラス繊維で作製される。補強繊維が縦方向および横方向に必要な強度をもたらす限り、補強繊維はセラミック繊維、ポリアミドまたはアラミド、例えばKevlar(登録商標)繊維であることも可能である。繊維が導電性をもたらさない限り、他の種類の繊維を使用することも可能である。導電性材料の長い繊維は、MRI法に使用される医療デバイスに組み込むことができない。
【００６４】
異なる性質のガラス繊維が利用可能である。これらの異なる性質は、Eガラス(E=電気的)、Sガラス(S=強度)、Rガラス(R=抵抗性)、Mガラス(M=モジュラス(modulus))、Dガラス(D=誘電性)、Cガラス(C=腐食)、ECRガラス(Eガラス腐食抵抗性)と称される。Eガラス、DガラスおよびRまたはSガラスの引っ張り強度、引っ張り係数および破損に対する伸長(elongation to failure)を以下の表に示す：
0005913334.tif 000002
【００６５】
Saint-Gobainは、商標名Quartzel(登録商標)で、さらにより高い強度、すなわち6000MPaの引っ張り強度、78GPaの引っ張りモジュラスおよび7.7%の破損に対する伸長を有するガラス繊維を販売している。
【００６６】
互いに平行に配列されるいくつかのフィラメント2の群は、ロービングと称される。ロッド1は、微小引き抜きプロセス(micro-pultrusion process)により作製される。それにより、かかるロービングは、マーカー粒子が含まれ得るマトリックス材料と一緒に引き抜きされる。フィラメントの量は、ロッドの機械的特性に対して強い影響を有する。
【００６７】
ロッド1の作製のために、ロービングの代わりに紡ぎ糸を使用することができる。かかる紡ぎ糸において、フィラメント2は穴をあけられる(drill)かまたは編まれる。しかしながら、穴をあけられる(drill)かまたは編まれる紡ぎ糸の構造がロッドの表面で対応する構造を生じ得る場合は、ロービングが好ましい。滑らかな表面を有するロッドをその後の押し出しプロセスに使用して、それぞれの医療デバイスの滑らかな表面を得ることがより簡単であるので、かかる構造をとる表面の代わりに滑らかな表面を有するロッドが好ましい。
【００６８】
通常ガラス繊維は、g/mを意味する「Tex」で定量され特徴付けられる。ロッド1に使用されるフィラメント2は、通常、10〜100 Tex、より好ましくは30〜70 Texの範囲である。ロッドの直径は、通常、0.10mm〜0.30mmの範囲である。
【００６９】
好ましくはエポキシ樹脂であるマトリックス材料の量は、組み込まれるマーカー粒子の容量を画定する。そのため、均一に分布されるかまたは好ましくはロッドの周囲部分に配置されて、ロッドの断面積の大部分を占めることなくロッドに高い機械的強度をもたらすいくつかのフィラメントを有することが好ましい。フィラメントの数が少なくなるほど、ロッドの機械的強度は弱くなる。これは、少ない数のフィラメントがより大きな直径のフィラメントにより補償される場合にも適用される。そのため、フィラメントの数は、少なくとも4個以上、例えば少なくとも6個または少なくとも10個であることが好ましい。
【００７０】
本発明のさらなる局面によると、ロッド1は、フィラメント2に加えてコード4を含む。コード4は、マトリックス材料3に埋め込まれる。コード4は、ポリアミドフィラメント、アラミドフィラメント、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィラメント、レーヨンフィラメント(例えば、HL繊維)、コットンフィラメントまたは麻フィラメントなどの、フィラメント2よりも高い可撓性を有する材料からなる。コード4は、ロッドの全長に沿って伸長し、ロッドの縦方向に方向付けられる。かかるコードは、折れ曲がった場合に破損しない。一方、フィラメント2と同じ断面積を有するかかるコード4の縦の強度は、通常、フィラメント2の縦の強度よりも弱い。
【００７１】
ロッド1またはかかるロッド1を組み込んだ医療デバイスが破損した場合、破損した部分は依然としてコード4により連結されている。それにより、医療介入の間にヒトまたは動物体内でかかる破損が起こった場合でも、破損した部分を安全に引き抜き得ることが確実になる。コード4は、ロッド1の中心に有利に配列される。
【００７２】
アラミドフィラメントは、コードおよび非金属製フィラメントの両方の機能を提供する。したがって、平行に、ねじれて、編まれて、織り合わされて、または別の型の集合で配列されたアラミドフィラメントを有する1つのロッドを含む医療デバイスが好ましい。ねじられた、編まれた、織り合わされたフィラメントは、アラミドフィラメントなどの可撓性のフィラメントと合わせて好ましい空間的構造を形成する。
【００７３】
アラミドフィラメントは、可撓性であり、高い引っ張り強度を有する。かかる空間的構造中で、フィラメントは医療デバイスの胴体部中で種々の方向に広がるので、フィラメントの高い引っ張り剛性はまた、繊維またはフィラメントのそれぞれおよびマトリックス材料からなる複合材料の高い硬さを生じる。
【００７４】
以下に、いくつかのロッド1を含む医療デバイスの機械的構造を説明する。
【００７５】
図2aおよび2bはそれぞれ、断面図におけるガイドワイヤ5を示す。かかるガイドワイヤ5は、しばしば血管に挿入される医療デバイスであり、好ましくはガイドワイヤの遠位端の可撓性の先端は、ヒトまたは動物の身体の特定の場所に容易に接近することを支持する。ガイドワイヤの位置が正確であると、他の医療デバイスをガイドワイヤに沿って進ませることができる。
【００７６】
本発明の医療デバイス、特にガイドワイヤは、いくつかのロッド1および外被ポリマー6を含む。外被ポリマー6は、好ましくは生体適合性材料である。かかる生体適合性材料は、例えば商標名Mediprene(登録商標)またはTecoflexTMで市販されている。TecoflexTMは、ポリウレタン(PU)を基礎とする弾性のポリマー材料である。Mediprene(登録商標)は、主に医療目的に使用されるSEBS(スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン-エラストマー)で作製される熱可塑性エラストマーである。Medipreneは、Elasto AB、Swedenにより販売される。他の適切なポリマーは、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、EVA、PVPおよびシリコーンである。外被ポリマーは、また、軟性生体適合性ポリマー材料またはゴム製材料または軟性PVCなどの他の生体適合性材料で作製できる。
【００７７】
可撓性かつ弾性の外被ポリマー6は、医療デバイスに特定の形状をもたらし、ロッドを封入する。そのため、該医療デバイスは、ある種の補強材料としてロッド1ならびに埋め込みおよび膠着材料として外被ポリマー6を含む多重複合材料(multi-composite material)からなる。医療デバイスの機械的特性は、主にロッド1の機械的特性、数、寸法および配列により画定される。
【００７８】
好ましい態様において、外被ポリマーは、混合すること、すなわち、外被ポリマーと、1つ以上の官能基、好ましくはアミノ基および/またはカルボキシ基を有する化合物を機械的に混合することにより改変される。これらの化合物は、好ましくはポリカルボン酸(例えば、ポリアクリル酸)、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミン、アクロレイン-アクリル酸コポリマーまたはポリアリルアミンである。Mediprene(登録商標)およびポリカルボン酸の化合物が特に好ましい。最も好ましくは、ポリカルボン酸のナトリウム塩溶液(例えば、POC AS 5060, Evonik Industries, Essen, Germany)と、Mediprene(登録商標)ポリマーを混合して、5、10、20、30もしくは40または40%(w/w)より多くの量のMediprene(登録商標)中POCを得る。これらの間の全ての量も適切であり、使用され得る。次いで、この改変された外被ポリマーを押し出しプロセスに使用して、ロッドを埋め込み、膠着させる。押し出し後、表面の遊離カルボキシ基を、好ましくはポリビニルアミンまたは他のポリアミノポリマーと反応させて、アミド結合を生じさせる。次いで、残りの遊離アミノ基を、好ましくは短鎖(例えば、C1-C6)親水性α-ωホモ二官能性架橋剤を用いて架橋して、安定に結合した、好ましくはつるつるしたコーティングを医療デバイスの表面に設ける。これらの改変された表面は、以下に規定され、記載されるようなパッシブポジティブ(passive-positive)マーカー(例えば、ガドリニウム(Gd)イオンもしくは錯体、またはセリウム(Ce)、プラセオジム(Pr)、ネオジム(Nd)、プロメチウム(Pm)、サマリウム(Sm)、ユーロピウム(Eu)、テルビウム(Tb)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミウム(Ho)、エルビウム(Er)、ツリウム(Tm)、イッテルビウム(Yb)およびルテチウム(Lu)のイオンもしくは錯体)を組み込むことに適している。
【００７９】
図2aに示される態様によると、中心ロッド1/1および周囲ロッド1/2がある。中心ロッドは、ガイドワイヤ5の中心に配置される。周囲ロッド1/2は、中心ロッド1/1の周囲で、かつガイドワイヤ5の側方表面に配置される。該態様は、互いから等間隔で離れた6個の周囲ロッド1/2を含む。中心ロッド1/1のフィラメント含有量は、66 Texである。中心ロッドの直径は、約0.20mm〜0.30mmである。周囲ロッド1/2のフィラメント含有量は33 Texであり、直径は約0.17〜0.20mmである。ガイドワイヤ5の直径は約0.81mm(0.032インチ)である。このガイドワイヤのより硬いバージョンでは、ガイドワイヤの直径は、約0.88mm(0.035インチ)まで増加される。フィラメント含有量は、中心ロッド1/1については少なくとも100 Texまで、周囲ロッド1/2については少なくとも45 Texまで増加され得る。
【００８０】
図2aに示される態様は、外被ポリマー6に埋め込まれるさらに2つのコード4を含む。これらのコード4は、上述のロッド1に埋め込まれたコード4と同じ目的および機能を有する。外被ポリマー6に埋め込まれたコード4を有するならば、かかるコード4を有するロッド1を必ず使用する必要はない。
【００８１】
外被ポリマー6中にコード4を設けることにより、ロッド1に含まれるコードと同様の大きな直径を有するコード4を使用することが可能になる。しかしながら、ロッドに加えてコードを有する医療デバイスを作製することはより困難である。かかる医療デバイスは、外被ポリマー6と、ロッド1およびコード4が一緒に押し出される、共押し出し(co-extrusion)により作製される。
【００８２】
図2bは、1つの中心ロッド1/1および3つの周囲ロッド1/2を含むガイドワイヤ5の別の態様を示す。このガイドワイヤ5では、3つのコード4が外被ポリマー6に埋め込まれる。中心ロッド1/1は、33 Texのフィラメント含有量を有し、約0.20mmの直径を有する。周囲ロッド1/2はまた、33 Texのフィラメント含有量を有するが、約0.17mmのより小さい直径を有する。ガイドワイヤ5の全直径は、0.81mmである。図2bの態様のガイドワイヤ5は、図2aのガイドワイヤと比較してより低い硬さを有する。フィラメント含有量は、中心ロッド1/1および周囲ロッド1/2については少なくとも12 Tex以下まで低下され得る。
【００８３】
図2aおよび2bに示す態様は単なる例である。本発明の利点は、医療デバイスが複合構造であるために、機械的特性、例えばガイドワイヤを、幾何的構造(すなわち、ロッド1/1および1/2の数、寸法および位置)のバリエーションにより、必要な介入適用に個々に適合し得るということである。さらに、ガイドワイヤは中心ロッド1/1を含まなくてもよいが、周囲ロッド1/2だけは含む。最低限、ガイドワイヤは、1つのロッドのみを含む。
【００８４】
実際に、ガイドワイヤの機械的特性のみに従って分類される以下のガイドワイヤの分類がある：
【００８５】
1) スティフ(stiff)またはスーパースティフ(super-stiff)ガイドワイヤ
スティフまたはスーパースティフガイドワイヤは、0.88〜0.97mm(0.035〜0.038インチ)の直径を有する。中心ロッド1/1は、66 Tex以上の繊維含有量を有し、ここでは約100 Texまでが適切であり得る。少なくとも5つ、好ましくは少なくとも6つ以上の周囲ロッド1/2が設けられる。該ロッドの繊維含有量は、20〜40 Texの範囲である。外被ポリマー6は、好ましくは少なくとも40D、好ましくは60D、より好ましくは72Dのショア硬さを有するポリマーで作製される。
【００８６】
2) 標準ガイドワイヤ
標準ガイドワイヤは、典型的に、0.81〜0.88mm(0.032〜0.035インチ)の範囲の直径を有する。中心ロッドは、好ましくは20〜40 Texの繊維含有量を有する。標準ガイドワイヤは、好ましくは2〜4つの周囲ロッド1/2を含む。好ましくは、周囲ロッドは、20〜40 Texの繊維含有量を有する。外被ポリマーは、軟性、中程度または硬性ポリマー材料で作製され得る。外被ポリマーが柔らかいほど、ロッド1/1、1/2を硬く設計する必要がある。周囲ロッド1/2の周囲位置のために、周囲ロッドの硬さを小さな増加で、ガイドワイヤの全体の硬さが有意に増加される。そのため、ガイドワイヤの全体の硬さは、異なる周囲ロッドを選択することにより広い範囲で容易に適合し得る。
【００８７】
3) 標準マイクロガイドワイヤ
標準マイクロガイドワイヤは、約0.36〜0.41mm(0.014〜0.016インチ)の直径を有する。中心ロッドは、好ましくは15〜33 Tex、より好ましくは20〜25 Texの繊維含有量を有する。マイクロガイドワイヤは、好ましくは1〜3つの周囲ロッドを含む。周囲ロッドの繊維含有量は、好ましくは約10〜20 Texである。好ましくは、外被ポリマーは、72D未満、より好ましくは60D未満、さらに好ましくは40D未満のショア硬さを有するポリマー材料で作製される。別の態様によると、標準マイクロガイドワイヤは、好ましくは50〜100 Tex、より好ましくは55〜80 Texの繊維含有量を有する1つのロッドのみを含む。このロッドは、鉄(Fe)粒子などのパッシブポジティブMRIマーカーを含む。マトリックス中のパッシブポジティブMRIマーカーの濃度は、1:10〜1:100の範囲、好ましくは1:40〜1:60の範囲である。パッシブポジティブMRIマーカー粒子の粒子サイズは、好ましくは約40μm〜約65μmである。
【００８８】
4) 超可撓性マイクロガイドワイヤ
超可撓性マイクロガイドワイヤは、約0.25〜0.36mm(0.010〜0.014インチ)、好ましくは0.28〜0.33mm(0.011〜0.013インチ)の直径を有する。これは中心ロッドを有さない。これは、2つまたは3つの周囲ロッドを含む。周囲ロッドは、好ましくは10〜20 Texのガラス繊維含有量を有する。外被ポリマーは、好ましくは60D未満、より好ましくは40D未満のショア硬さを有するポリマーで作製される。
【００８９】
5) スティフマイクロガイドワイヤ
スティフマイクロガイドワイヤは、約0.25〜0.46mm(0.010〜0.018インチ)の直径を有する。これは、外被ポリマーを有さない1つのロッドからなる。該ロッドの繊維含有量は、好ましくは約30〜120 Tex、特に60〜100 Texである。破損したガイドワイヤの分裂(disruption)を回避するために、スティフマイクロガイドワイヤは少なくとも1つのアラミドフィラメントを含むことが好ましい。スティフマイクロガイドワイヤは、好ましくは少なくとも1つのアラミドフィラメントおよび少なくとも1つのガラス繊維、特にいくつかのアラミド繊維およびいくつかのガラス繊維を含む。1つのロッド中の異なるフィラメントのかかる組合せは、破損後にロッドが分裂せず、ガラス繊維によりもたらされる充分に高い硬さを有することを確実にする。
【００９０】
ガイドワイヤのこれらの分類は典型的な例である。上述のように、ロッドのための補強繊維、特にガラス繊維は、種々の性質において利用可能である。より高い硬さまたは強度のそれぞれを有するガラス繊維を使用すると、それに応じて、硬さは、ガイドワイヤの他の材料、またはロッドの数、またはロッドの配列、またはロッドの態様(特にロッドの繊維含有量および直径に関する)によりもたらされる機械的特性に適合され得る。上述の例は、該医療デバイスが、多重複合構造であるために、広い範囲の機械的特性を有して設計され得ることを示す。これらは、さらに以下に記載されるX線法および/またはMR画像法における可視性とは関係がない。
【００９１】
中心ロッドおよび周囲ロッドを有するガイドワイヤが曲がると、周囲ロッドは、中心ロッドよりも伸長されて圧縮される。ガイドワイヤの可撓性を向上するために、中心ロッド中よりも周囲ロッド中に、より伸長性のガラス繊維を有すること、すなわち周囲ロッドのガラス繊維は、中心ロッドのガラス繊維よりも低い引っ張りモジュラスを有することが適切である。これは、中心ロッドが、高い硬さを提供し、周囲ロッドが、高い弾性を提供するので、ガイドワイヤは、必要な可撓性および硬さを有するということを意味する。
【００９２】
本発明の医療デバイス、特にガイドワイヤは、可撓性の先端を含み得る。かかる可撓性の先端は、別々に作製されて、ポリマー溶接(polymer welding)により医療デバイスに取り付けられ得る。別々に作製された可撓性の先端は、弾性かつ溶接可能なポリマー、例えばポリウレタンで作製される。弾性の先端は、化学溶接(chemical welding)または熱溶接(thermo welding)によりロッドに連結される。可撓性の先端の硬さは、医療デバイス、例えばガイドワイヤに連結される末端から、可撓性の先端の他の(遠位)末端に向かって増加され得る。好ましくは、連結された末端での硬さは、医療デバイス、例えばガイドワイヤの硬さと同様である。これは、例えば連結された末端から遠位末端への方向において可撓性の先端の直径を低減することにより達成され得る。
【００９３】
別の態様において、医療デバイス、特にガイドワイヤの可撓性の先端は、好ましくは以下のステップにより作製される：
-一端でガイドワイヤの周囲層をすり潰して(grind)、外被ポリマーの少なくとも外側部分をガイドワイヤのこのすり潰された部分において除去する。周囲ロッドまたは中心ロッドの一部も、すり潰すことにより除去され得る。ガイドワイヤが外被ポリマーを有さない場合は、すり潰すことによりロッドの少なくとも一部が除去される。
-ガイドワイヤのすり潰された部分は、可撓性のポリマー材料で被覆されて可撓性の先端を形成する。可撓性のポリマー材料は、すり潰された部分を超えて遠位に伸長し得るので、可撓性の先端は、非常に柔らかい末端およびロッド材料により補強される中間部分を含む。可撓性のポリマーは、任意の種類の可撓性のポリマー、例えばPEBAX 3533 SA01 medであり得る。
【００９４】
遠位の可撓性の先端の長さは、好ましくは5〜30cm、より好ましくは8〜20cm、特に好ましくは10〜15cmである。
【００９５】
可撓性の先端が別々に作製されてロッドに連結されるかどうか、または可撓性の先端が、ロッドのコア部分を被覆することにより作製されるかどうかには関係なく、可撓性の先端が、連結された末端から遠位末端へと直径が減少する円錐の形状を有することが好ましい。可撓性の先端には、X線マーカーおよびMRマーカーが提供され得る。該マーカーは、先端の材料に配合されるかまたは先端に被覆されるかいずれかの下記のパッシブマーカーの1つであり得る。
【００９６】
MRIマーカーの濃度は、可撓性の先端が、医療デバイスの残りの部分よりも高いか、同じかまたは低い密度を有するMRIアーティファクトを生じるような様式で設計され得る。
【００９７】
一般的に、本発明の医療デバイスにおいて、導電性部分は、MRIの間に大きなアーティファクトを生じ、医療デバイスの加熱をもたらすので、導電性でない部分が使用される。しかしながら、アーティファクトのために先端が医療デバイスの残りの部分と明確に識別可能であるので、可撓性の先端中に金属粒子または金属製のコアを設けることが適切であり得る。当然のことながら、先端のアーティファクトが、先端の近位にある画像を乱すことを受け入れる必要がある。そのため、可撓性の先端において、下記の態様に従ったマーカーの組合せを有することも適切であり得る。先端はまた、短いガラス繊維で補強され得る。
【００９８】
可撓性の先端の勾配および硬さは、コアが、可撓性の先端の主な材料よりも硬い材料で作製される、可撓性の先端の中心コアの直径を低減することによっても実現され得る。
【００９９】
図3aおよび3bはそれぞれ、カテーテル7の断面図を示す。かかるカテーテル7は、カテーテル壁が、ロッド1および外被ポリマー6を含む複合材料で作製されるチューブの形態を有する。ガイドワイヤ5における配列と比較して、ロッド1がカテーテルの中心からさらに離れて配置されるので、ガイドワイヤ5に対応するものと同じ横方向の強度を得るためには、より少ない数のロッド1またはより硬さが低いなロッド1で充分である。
【０１００】
図3aの態様は、それぞれが33 Texのフィラメント含有量および約0.17mm〜0.20mmの直径を有する3つのロッド1を含む。図3bの態様は、6つのロッド1を含む。両方の態様において、少なくとも1つのコード4が、外被ポリマー6に埋め込まれる。
【０１０１】
本発明のカテーテルの設計は、以下の2つの群に分類され得る：
【０１０２】
1) 標準カテーテル(5F〜6F)
カテーテルの直径は、通常、単位「French」で規定され、3 Frenchは、1mmに対応する。5F〜6F(1.66〜2.00mm)の直径を有する本発明のカテーテルは、0.20〜0.30mmの範囲の壁厚さで体現される。カテーテルは、約20〜40 Tex、好ましくは25〜35 Texの繊維含有量を有するロッドを含む。ロッドの数は、3〜8個、好ましくは3、5または6個の範囲である。
【０１０３】
2) マイクロカテーテル(2F〜4F)
マイクロカテーテルは、2F〜4F(0.66〜1.33mm)の直径を有し、壁厚さは、0.10〜0.25mmの範囲である。ロッドは、約10〜20 Texの繊維含有量を有する。
【０１０４】
カテーテル中では、ロッドは、ガイドワイヤ中よりも互いに広く間隔をあける。そのため、カテーテルを曲げると、ガイドワイヤ中よりも強くロッドが曲げられる。そのため、カテーテルのロッドは、良好な弾性特性を有するべきである。好ましくは、カテーテルのロッドのための繊維は、少なくとも65GPa、好ましくは少なくとも70GPaの高い引っ張りモジュラス(Eモジュラス)を有する材料、特にガラス繊維で作製される。
【０１０５】
カテーテルの代替的な態様は、外被ポリマーに編まれたロッドを含む。
【０１０６】
チューブまたはカテーテルの別の代替的な態様は、少なくとも2つの同心層を含み、ここで異なる層は、同じかまたは異なる厚さを有し得、少なくとも2つの層は、異なるポリマーまたはポリマー等級(polymer grade)からなる。これらのポリマーは、任意のポリマー材料、例えばMediprene(登録商標)、ポリウレタン(例えば、TecoflexTM)、ポリエチレン、ポリプロピレン、EVA、PVP、シリコーン、PEBAXまたはPEEKから選択され得る。かかるチューブまたはカテーテルは、少なくとも1つのMRIマーカーを含む。層の1つには、パッシブネガティブMRIマーカーが提供され得る。好ましくは、最も内側の層だけがパッシブネガティブMRIマーカーを含む。代替的に、内側および/または外側の層は、パッシブポジティブMRIマーカーで被覆され得る。
【０１０７】
この態様には、任意に非金属製フィラメントが提供され得る。該フィラメントは、空間的構造、特にポリマー材料に埋め込まれるチューブ様構造にねじられ(twist)、編まれ(braid)、織り合わされ(weave)得る。かかる空間的構造について、フィラメントがht繊維を含むことが好ましい。ht繊維とガラス繊維の組合せにより、カテーテルまたはチューブの剛性を広い範囲で調整することが可能になる。
【０１０８】
図5は、いくつかの医療デバイスが列挙される表を示す。この表は、4つの列を含む。第1の列で、医療デバイスの型が規定される。第2の列において、デバイスの設計が記載される。デバイスの設計は、ロッドの数および特性ならびに外被ポリマーの記載により規定される。第3の列では、ロッドのフィラメント含有量および対応する直径が特定される。第4の列では、対応する医療デバイスについての適切な介入適用の例が提供される。
【０１０９】
図5の表に列挙される医療デバイスは、この表に示されるデバイスの設計およびロッドの設計により規定される特定の機械的特性をもたらす。医療デバイスの可視性は、ロッドおよび/または外被ポリマーに下記の適切なマーカー粒子をドープすることにより、個々にかつ機械的特性とは独立して調整され得る。
【０１１０】
この表には、ガイドワイヤおよびカテーテルの他に、薄く、短い中空の針である穿刺針も開示される。穿刺針(B)は、必ずしもロッドを含むものではないが、エポキシ樹脂で作製され、かつガラス繊維で補強される薄い中空チューブとして体現され得る。かかる穿刺針は、中空ロッドであるとみなされ得、ここで、この穿刺針は、上述のロッドと同様にドープされ得る。平行に配列された複数の長いガラス繊維を含むロービングは、穿刺針を形成するためにエポキシ樹脂に埋め込まれる前に、平らにされ得る。それにより非常に小さい壁厚さが達成され得る。
【０１１１】
穿刺針は、薄いロッドを硬いマトリックスに埋め込むことによっても作製され得る。かかるマトリックスは、例えばエポキシ樹脂であり得る。薄いロッドおよびエポキシ樹脂は、穿刺針の作製のために共微小引き抜き(co-micropultruded)される。
【０１１２】
穿刺針が、エポキシ樹脂で作製され、かつガラス繊維で補強される薄い中空チューブとして体現されるかどうか、または穿刺針が、エポキシ樹脂中で平らにされたガラス繊維の共微小引き抜きにより作製されるかどうかに関係なく、穿刺針の遠位末端の壁には、好ましくは、薄く、鋭利なへり(edge)が付与される。このへりは、穿刺針の末端を被覆するポリマーの硬い層、例えば明らかに硬いエポキシ樹脂により提供され得る。この層の下で、穿刺針のガラス繊維は、確実に被覆され保護される。
【０１１３】
ロッド、マトリックス材料および/またはガラス繊維補強エポキシ樹脂は、下記のロッドおよび医療デバイスの例に記載される任意のマーカーでドープされ得る。マーカーの任意の組合せも可能である。同様に、穿刺針には、その外表面上にガドリニウムイオンを含む上述のコーティングが設けられ得る。かかるコーティングは、中空穿刺針の内表面にも設けられ得る。
【０１１４】
上述の医療デバイスの外被ポリマーは、ポリウレタン(PU)を基礎とする弾性ポリマー材料またはSEBS(スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン-エラストマー)で作製された熱可塑性エラストマーなどの生体適合性材料で作製される。他の適切なポリマーは、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、EVA、PVPおよびシリコーンである。以下にさらに記載されるように、より柔らかいポリマー材料が、MRIマーカーとの組み合わせにおいて有利であり得る。外被ポリマーとしてより柔らかいポリマー材料を使用する場合、ロッドは、より柔らかい外被ポリマーを補償するようにより硬く設計される必要がある。
【０１１５】
雛形において試験されたX線マーカーを以下に説明する：
・1型：ガイドワイヤ5の1つのロッド1/1またはカテーテル7の1つのロッドまたは別のデバイスのタングステンナノ粒子を用いたドーピング。
・2型：5〜80%の硫酸バリウム、好ましくは20%〜40%の硫酸バリウム、最も好ましくは40%の硫酸バリウムを用いた外被ポリマーのドーピング。
・3型：1型と2型の組合せ。
【０１１６】
ドーピング粒子とマトリックス材料3、好ましくはエポキシ樹脂の重量比は、タングステンナノ粒子の場合、好ましくは1:1〜2:1であり、鉄マイクロ粒子の場合、異なって特定されない場合、好ましくは1:5〜1:100、より好ましくは1:10〜1:70、最も好ましくは1:30〜1:60であり、タングステンマイクロ粒子の場合、好ましくは1:1〜4:1、より好ましくは2:1〜3:1である。マトリックス材料3とドーピング粒子の重量比は、以下、「濃度」と称される。
【０１１７】
タングステンマイクロ粒子は、外被ポリマーにも提供され得る。X線マーカーとしてタングステンマイクロ粒子を用いると、外被ポリマーはその弾性を良好に維持し、硫酸バリウムでドープされるものよりも脆さが低くなる。そのため、タングステンマイクロ粒子は、外被ポリマー、例えばポリウレタンをX線マーカーでドープするために使用する場合に非常に有利である。
【０１１８】
X線血管造影法および同様のX線画像法において、例えば金属コアまたは金属組みひもを含む市販されている現在の医療デバイスと同等の可視性を得るために、X線マーカーは、上に列挙された医療デバイスの全てに含まれ得る。X線マーカーの濃度は、デバイスの設計、特に1型についてエポキシ樹脂の体積、および2型について外被ポリマー5の体積、またはこれらの組合せのそれぞれに依存する。コンピューター断層撮影法(CT)における可視化のために、より低い量のマーカー粒子および/またはより低い強度の放射線不透過性マーカー粒子が推奨される。例えば2:1の濃度のタングステンナノ粒子単独でドープされた1つのロッドは、ガイドワイヤ雛形におけるCTに充分であることが明らかにされている。2:1の濃度を有するタングステンナノ粒子でドープされ、かつ0.20mmの直径を有し、水ファントム(phantom)中に配置された単一のロッドの画像を、図4aに示す。この画像は、明確かつ鮮明なロッドの画像を示す。
【０１１９】
例えばガイドワイヤおよびカテーテル用のX線血管造影法マーカーの例：
1) 1つ以上のロッド中の2:1〜1:1の濃度を有するタングステンナノ粒子および外被ポリマー中の40%硫酸バリウム；
2) 1つ以上のロッド中の2:1〜1:1の濃度を有するタングステンナノ粒子および外被ポリマー中の20%硫酸バリウム。
他の適切なX線マーカーは、バリウム(Ba)、タンタル(Ta)、オスミウム(Os)、プラセオジム(Pr)、白金(Pt)、金(Au)および鉛(Pb)である。
【０１２０】
図4bは、水ファントムを用いたX線血管造影法により撮影された画像を示す。画像は数字1〜4を割り振られ、ここで画像は以下の試料またはデバイスを示す：
画像1：2:1の濃度を有するタングステンナノ粒子でドープされた0.20mmの直径の単一のロッド。
画像2：外被ポリマー中に40%の硫酸バリウム、およびタングステンナノ粒子2:1でドープされかつ0.20mmの直径を有する中心ロッド(33 Tex)、および1:10の濃度の鉄マイクロ粒子(＜150μm)でドープされ、かつ0.17mmの直径の3つの周囲ロッド(33 Tex)を有するガイドワイヤ；ガイドワイヤの直径は0.81mm(0.032インチ)である。
画像3：ニチノールコアおよびポリマー外皮を有するTerumo参照ガイドワイヤ(明細：REF-GA32263M)；直径は0.81mm(0.032インチ)である。
画像4：外被ポリマー中に40%の硫酸バリウム、ドープされていない0.20mmの直径を有する中心ロッド、および1:10の濃度の鉄マイクロ粒子(<150μm)でドープされた3つの周囲ロッド(33 Tex)を有するガイドワイヤ。周囲ロッドは0.17mmの直径を有し、ガイドワイヤは0.81mm(0.032インチ)の直径を有する。
【０１２１】
画像2〜4は、それぞれのガイドワイヤを明確かつ正確に示す。ロッドの画像は幾分ぼんやりとしている。これは、X線血管造影法を行う際に、タングステンナノ粒子が1回のX線露光に充分でないことを示す。それにもかかわらず、タングステンをドープされたロッドのX線血管造影法におけるシグナル強度に対する寄与は、有意でありかつ有用である。
【０１２２】
雛形において試験したMRIマーカーを以下に説明する：
【０１２３】
ロッドおよび/または外被ポリマーのドーピングに使用したMRIマーカーは、強磁性の粒子、常磁性の粒子および反磁性の粒子である。強磁性の粒子および常磁性の粒子は、正の磁化率特性を有する。以下のかかる粒子は、パッシブポジティブマーカーと称される。反磁性粒子は、負の磁化率特性を有し、そのため、パッシブネガティブマーカーと称される。パッシブネガティブマーカーは、例えば硫酸バリウムおよび鉛である。パッシブポジティブマーカーは、鉄(Fe)、酸化鉄(FeO、Fe2O3、Fe3O4)、コバルト(Co)、ニッケル(Ni)、モリブデン(Mo)、ジルコニウム(Zr)、チタン(Ti)、マンガン(Mn)、ルビジウム(Rb)、アルミニウム(Al)、パラジウム(Pd)、白金(Pt)、クロム(Cr)または二酸化クロム(CrO2)である。それらの磁化率特性のために、これらのマーカーは、ロッドまたは医療デバイスのすぐ近くの磁場に影響を有する。この局所的な磁場は、隣接する水分子に含まれるプロトンの緩和時間に影響を及ぼす。文献には、MRIマーカーの他の分類も存在する。例えば、MRIマーカーが磁場の局所的なひずみにより負のコントラスト(ブラックスポット)または増強された局所的なシグナルにより正のコントラスト(ブライトスポット)を生じるかどうかという画像に対するその効果により、MRIマーカーが定義されるKanischka Ratnayakaらの総説「Interventional cardiovascular magnetic resonance: still tantalizing」；Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance, December 29, 2008を参照する。しかしながら、本発明を説明するために、物理的特性、すなわち磁化率特性に従ってMRIマーカーを定義することが好ましい。
【０１２４】
また、鉄-白金合金ナノ粒子(FePt NP)をパッシブネガティブMRIマーカーとして使用できる。Shu Chenら、「Engineered Biocompatible Nanoparticles for in Vivo Imaging Applications」には、MRIのための造影剤としてのFePt NPの使用が記載される。
【０１２５】
パッシブMRIマーカーは、磁場の局所的なひずみにより負のコントラスト(ブラックスポット)または増強された局所的なシグナルにより正のコントラスト(ブライトスポット)のいずれかを生じる。強磁性粒子および常磁性粒子、例えば鉄、酸化鉄、ニッケル、アルミニウムおよびその他は、意図的な磁化率アーティファクト由来のシグナルの欠如を生じるパッシブネガティブマーカーと称される。ガドリニウム、ジスプロシウムおよび同様の金属は、結合する水分子のプロトンスピン緩和時間を低減するので、パッシブポジティブマーカーである。それらの特定の特性およびロッドまたは医療デバイスにすぐ隣に位置する水分子中のプロトンの磁性特性(特に緩和時間)に対する影響のために、これらのMRIマーカーは、共通の水プロトン調整MRIシークエンス(MRI sequence)により検出され得る。
【０１２６】
ロッドおよび医療デバイスの雛形をMRIシステムにおいて試験した。これらの試験において、ロッドおよび医療デバイスは、水浴(水ファントム)中に配置されたので、水に完全に囲まれ、覆われた。この水ファントムは、MRスキャナの磁場に配置された。局所的な磁場中の水プロトンの位置および特性の検出のため、MRIシステムには、標準的な測定条件(「MRシークエンス」)がある。これらの標準的なシークエンスについて、異なるMRIマーカーを含むロッドおよび医療デバイスを試験した。Siemens Magnetom Symphony 1.5 Tesla MRスキャナで使用された標準的なMRIシークエンスは本質的に以下のものであった：
【０１２７】
1) T1強調シークエンス
SE 2D、TR/TE=420/14ms、スライス厚さ：2.0mm、FOV=400x400mm、マトリックス：512x256、位相FOV：100%、サンプリング率：50%、バンド幅：90Hz/px、フリップ角(flip angle)：90°、TA=111s、スライス総数：15、スライスの間隔：2.2mm(10%)、位相エンコードステップ(phase encoding steps)：256
【０１２８】
2) T2強調シークエンス
TSE(SE)2D、TR/TE=3690/104ms、スライス厚さ：1.9mm、FOV=400x400mm、マトリックス：512x307、位相FOV：100%、サンプリング率：60%、バンド幅：130Hz/px、フリップ角：180°、TA=90s、スライス総数：15、スライスの間隔：2.09mm(10%)、位相エンコードステップ：345(307)、エコートレインレングス(echo train length)(ターボ因子(turbo factor))：15
【０１２９】
3) VIBEシークエンス
GRE/FLASH 3D、TR/TE=4.3/2.05ms、スライス厚さ：1.0mm、FOV=400x300mm、マトリックス：256x134、平均：2、位相FOV：75%、サンプリング率：69.79%、バンド幅：490Hz/px、フリップ角：12°、TA=14s、スライス総数：16、位相エンコードステップ：134、スラブ(slab)厚さ：16
【０１３０】
4) グラジエントエコーシークエンス(GRE)
GRE/FLASH 2D、TR/TE=700/12ms、スライス厚さ：2.5mm、FOV=400x400mm、マトリックス：512x256、位相FOV：100%、サンプリング率：50%、バンド幅：65Hz/px、フリップ角：30°、TA=179s、スライス総数：15、スライスの間隔：2.75mm(10%)、位相エンコードステップ：256
【０１３１】
5) リアルタイムシークエンス
2D SSFP、＞1フレーム/s、TR/TE=2.2/4.7ms、スライス厚さ：5mm、FOV=224x224mm、マトリックス：224x224、フリップ角：60°、3D画素サイズ1x1mm
【０１３２】
図4cは、水ファントムを使用してT2強調シークエンスで撮った4枚の画像A1、A2、B1およびB2を示す。画像A1およびA2は、1:20の濃度の酸化鉄ナノ粒子でドープされた1つのロッドを示し、画像B1およびB2は、2:1の濃度のタングステンナノ粒子でドープされ、かつ0.20mmの直径を有する中心ロッド(33 Tex)ならびに1:20の濃度の酸化鉄ナノ粒子(＜50nm)でドープされた、0.17mmの直径を有する3つの周囲ロッド(33 Tex)を有するガイドワイヤを示す。ガイドワイヤの直径は0.81mm(0.032インチ)である。画像A1およびB1において、ロッドまたはガイドワイヤのそれぞれは、磁場B0に直交して配列される。画像A2およびB2は、それぞれ磁場B0に平行に配列されたロッドまたはガイドワイヤについて撮られた。画像A2およびB2におけるロッドおよびガイドワイヤのアーティファクトは、画像A1およびB1とは反対に非常に弱い。そのため、MRスキャナの磁場B0に直交して配列された場合、それらは良好な結果をもたらした。しかしながら、ナノ粒子を含有するロッドまたはガイドワイヤをMRスキャナの磁場B0に対して平行に配列すると、それらは変位(displacement)アーティファクト以外の理屈に合ったシグナルをもたらさない。ナノ粒子は、ロッドのマトリックス材料中に均一に分布される。小さなナノ粒子の数が多いために、隣り合うナノ粒子の間の距離は非常に小さい。この小さな距離のために、磁気モーメントは互いに対になって(couple to)、全てのナノ粒子が、ロッドまたは医療デバイスの縦方向に伸長する1つの棒磁石として作用することが推定される。これがあてはまる場合、磁場はロッドまたは医療デバイスの内側に集中するために、ロッドまたはロッドを含む医療デバイスのすぐ近くの磁場は、ナノ粒子の磁気により非常に弱い影響のみを受ける。しかしながら、医療デバイスが、MRスキャナの磁場B0に直交して配列されると、磁性ナノ粒子も互いに対になり(couple with)、仮想的な棒磁石としてみなされ得る。しかしながら、その後、棒磁石は、ロッドの縦方向に対して横方向に配列される。それぞれの仮想的なロッド磁石の末端で磁場は集中するので、ロッドまたは医療デバイスのすぐ近くで、磁場は、ナノ粒子の磁気により強く影響を受ける。そのため、ナノ粒子、特に酸化鉄ナノ粒子でドープされたロッドは、MRスキャナの磁場B0に直交して配列された場合のみに可視である。かかるロッドを含む医療デバイス中では、医療デバイスは磁場B0に直交した方向で主に使用されるので、かかるロッドを含む医療デバイスは、オープンマグネット(open magnet)MRスキャナ中で使用され得る。かかるロッドまたはかかる医療デバイスは、オープンマグネットMRスキャナにおいて、アーティファクトがほとんどない非常に鮮明かつ正確な画像を生じる。
【０１３３】
しかしながら、今日では、設置されたMRスキャナのほとんどは、医療デバイスが磁場B0に対して平行に配列された場合は、医療デバイスも検出されるはずである環状磁石を基礎にしている。そのため、個々のマーカー粒子の間の距離は、かかる対形成を回避し、さらに磁場B0に対して平行の方向においても良好なシグナルを生じるように充分に大きくあるべきである。かかる距離を達成するためおよび充分に高いドープ効果を有するために、マーカー粒子のサイズはより大きくあるべきである。
【０１３４】
4〜6μmの直径を有する鉄粒子および150μmのメッシュでふるいにかけられた鉄粒子のそれぞれでドープされたロッド、ならびにかかるロッドを含むガイドワイヤ試験試料を試験した。これらのガイドワイヤ試験試料は、ロッドが、画像化プロセスにおいてガイドワイヤをシミュレートするように配置されたポリマーチューブからなった。ガイドワイヤ試験試料はさらに、タングステンナノ粒子でドープされた1つのロッド(濃度2:1、直径0.20mm)を含んだ。
【０１３５】
これらの試験で生じた画像を図4dおよび図4eに示す。図4dの画像は、4〜6μmの直径を有する鉄粒子でドープしたロッド(画像A1、A2)および150μmのメッシュでふるいにかけた鉄粒子でドープしたロッド(画像B1、B2)を示す。画像A1およびB1において、試験試料は、磁場B0に直交して配列された。画像A2およびB2において、試験試料は、磁場B0に平行に配列された。水ファントム中、T2強調シークエンスを用いて試験を行った。図4eは、画像A1およびA2において、鉄マイクロ粒子でドープした1つのロッド(4〜6μm、濃度1:10、直径0.17mm)を有するガイドワイヤ試験試料、ならびに画像B1およびB2において、150μmのメッシュでふるいにかけた鉄マイクロ粒子でドープしたロッド(濃度1:10、直径0.17mm)を有するガイドワイヤ試験試料の対応する画像を示す。これらの画像は、リアルタイムシークエンスを適用して、かつ大動脈ファントムを使用して作成した。画像A1およびB1において、ガイドワイヤ試験試料は磁場B0に直交して配列され、画像A2およびB2においては、磁場B0に平行して配列された。画像中に見ることができるように、試験試料は、それらが磁場B0に対して直交して配列されるか平行に配列されるかに関係なく可視であった。鉄は強力な強磁性体である。そのため、鉄は、医療デバイスの近位にある水分子中のプロトンを、水プロトン調整MRシークエンスにおいて可視にする。鉄は強力なアーティファクトを生成して、それによりデバイス自体よりもかなり広いデバイス画像を生じる。これは特に、医療デバイスまたはロッドのそれぞれが、MRI画像化システムの磁場B0に直交して配列される場合である。
【０１３６】
パッシブMRIマーカーを用いたドーピングに関して、目標は、a) 強力なシグナルおよびb) 閉じ込められ(confine)かつ鮮明なシグナルを有することである。しかしながら、シグナルが強力になるほど、画像の鮮明さを低減するアーティファクトは大きくなる。好ましくは、平行方向(充分に強力)のシグナルおよび直交方向(広がらない)のシグナルは、適度に均衡が取られるべきである。
【０１３７】
シグナルの強度および鮮明さに影響を及ぼす以下の効果が見られた：
-マーカーの濃度が高くなるほど、シグナルは強くなる。
-粒子が大きくなるほど、平行方向と直交方向の画像化の間のバランスは良好になる。しかしながら、粒子のサイズは、ロッドおよび/または医療デバイスの作製プロセスにより制限される。1μm〜150μmの範囲の粒子サイズが最も適切である。好ましくは、粒子は、少なくとも1μm、2μm、5μm、10μmまたは50μmのサイズを有する。150μmのメッシュでふるいにかけた粒子を用いても良好な結果が達成される。さらに、約80〜130μmのメッシュも適切である。
-複数のドープされたロッドは、同じかまたはより多くの量のマーカー粒子を含む1つのみのロッドよりも強力なシグナルを提供する。図4fは、2:1の濃度のタングステンナノ粒子でドープされ、かつ0.20mmの直径の1つのロッドおよび150μmのメッシュでふるいにかけられた1:10の濃度の鉄粒子でドープされ、かつ0.17mmの直径の3つのロッドを含むガイドワイヤ試験試料(画像B1、B2)、ならびに同じ種類のロッドであるが、タングステンでドープされた1つのみのロッドおよび鉄粒子でドープされた1つのロッドを含む別のガイドワイヤ試験試料(画像A1、A2)を示す。図4gは、画像A1およびA2において、タングステンナノ粒子でドープされた1つのロッド(濃度2:1、直径0.20mm)および150μmのメッシュでふるいにかけられた鉄マイクロ粒子でドープされた1つのロッド(濃度1:10、直径0.17mm)を有するガイドワイヤ試験試料、ならびに画像B1およびB2において、タングステンナノ粒子でドープされた1つのロッド(濃度2:1、直径0.20mm)および150μmのメッシュでふるいにかけられた鉄マイクロ粒子でドープされた3つのロッド(濃度1:100、直径0.17mm)を有するガイドワイヤ試験試料の画像を示す。これらの画像は、リアルタイムシークエンスを適用して、大動脈ファントムを使用して作成された。図4gの画像A1およびA2のより多くドープされたロッドは、図4gの画像B1およびB2のより少なくドープされたロッドよりも10倍多くの量のマーカー粒子を含むが、3つのより少なくドープされたロッドは一緒に、1つのより多くドープされたロッドよりも強いシグナルを生じる。これは、複数のドープされたロッドが医療デバイス中にさらにばらばらに配置されるので、磁場に対する影響の範囲が、より広い面積をカバーするという点において説明され得る。そのため、複数のロッドにより、より多くの3D画素(MRスキャナにより検出される)が影響を受ける。まとめると、増加した数の3D画素が、1つのみのドープされたロッドを有するガイドワイヤと比較して黒くなる。より多くの黒くなった3D画素は、視覚的により広くかつより強力なシグナルを意味する。
【０１３８】
マーカー粒子またはロッドのそれぞれと、周囲の水分子との距離は、シグナルの鮮明さおよび強度に影響を及ぼす。マーカー粒子と隣接する水分子との間の距離が大きくなるほど、これらの水分子に対する磁場の影響は弱くなる。言い換えると、医療デバイス中でロッドが被覆される外被ポリマーの層が厚くなるほど、シグナルは鮮明になる。したがって、医療デバイス中のロッドの位置は、シグナルの鮮明さに対して強い影響を有する。
【０１３９】
図6は、水ファントムを使用して、T2強調シークエンスを用いて撮った画像AおよびBを示す。図7は、グラジエントエコーシークエンス(GRE)を用いて撮った同様の画像AおよびBを示す。両方の図の画像AおよびBは、1〜7で番号付けられた以下の試料を示す：
1. ロッド形状体、33 Tex、OD 0.17mm(=外径(Outer Diameter))(外被ポリマーなし)；
2. ロッド形状体、66 Tex、OD 0.24mm(外被ポリマーなし)；
3. スティフガイドワイヤ、OD 0.88mm；
4. 標準ガイドワイヤ、OD 0.81mm；
5. マイクロガイドワイヤ、OD 0.31mm；
6. 標準ガイドワイヤ、OD 0.81mm；ID 1.5mm(=内径(Inner Diameter))およびOD 2.3mmを有するチューブに挿入される；
7. 標準ガイドワイヤ、OD 0.81mm；ID 0.94mmおよびOD 1.45mmを有するチューブに挿入される。
【０１４０】
全てのガイドワイヤ試料は、40〜63μmで、1:50の濃度の鉄粒子でドープされたロッドを含む。標準ガイドワイヤは、33 Texのガラス繊維を有する中心ロッドを含む。スティフガイドワイヤは、66 Texのガラス繊維を有する中心ロッドを含む。マイクロガイドワイヤは、薄い外皮ポリマー(PU)で被覆された、66 Texのガラス繊維を有するロッドを含む。マトリックス材料の量は、ガラス繊維の量に適切に釣り合っていることに注意しなければならない。そのため、66 Texのガラス繊維を有するロッドは、33 Texのガラス繊維を有するロッドよりも多くのマトリックス材料を含む。マトリックス材料中のマーカーの濃度が常に同じである場合、66 Texのガラス繊維を有するロッドは、絶対的に、33 Texのガラス繊維を有するロッドよりも多くのマーカー粒子を含む。
【０１４１】
試料6および7は、チューブに挿入されたガイドワイヤを含む。チューブは密封されるので、ガイドワイヤとチューブ壁の間の空気間隙中に水は入り得ない。試料6は、適当な空気間隙を封入する。試料7において、チューブとガイドワイヤの間の空気間隙は小さい。
【０１４２】
画像Aにおいて、試料は、磁場B0に対して縦に配列され、画像Bにおいて、磁場B0に直交して配列される。
【０１４３】
ロッド(試料1および2)は、広いアーティファクトを示す。また、薄い外皮ポリマーのみを有するマイクロガイドワイヤ(試料5)も、広いアーティファクトを示す。標準ガイドワイヤおよびスティフガイドワイヤにより生成されるアーティファクトは有意に小さい。
【０１４４】
試料6のより大きな空気間隙は、MRIマーカーのアーティファクトに付加される黒いアーティファクトを生じるので、試料の画像は、小さな空気間隙を有する試料7と比較して暗くなる。
【０１４５】
試料4と7を比較すると、小さな空気間隙のみでガイドワイヤを被覆するチューブが、アーティファクトの幅を低減することが見出され得る。これらの結果により、ガイドワイヤ(試料3および4)の外被ポリマーおよびチューブ(試料7)は、それぞれのロッドと比較してアーティファクトの幅を低減することが示される。これは、それぞれの試料の周囲にある水分子とパッシブネガティブMRIマーカー粒子の間のより大きな距離によりもたらされる。距離が大きくなるほど、アーティファクトは小さくなる。
【０１４６】
医療デバイス中のロッド形状体は、たいてい、医療デバイスの中心に対して異なる位置に配列されるので、医療デバイスの中心に対してより遠位に配置されるロッド形状体が、パッシブネガティブMRIマーカーを含まないことが好ましい。この原理は、ガイドワイヤ、好ましくはパッシブネガティブMRIマーカーを含むロッド形状体がガイドワイヤの中心に配置される様式において体現される。ガイドワイヤがいくつかのロッド形状体を含む場合は、中心にないロッド形状体がパッシブネガティブMRIマーカーを含まない場合、有用である。
【０１４７】
この原理はカテーテルにも適用され得る。カテーテルが、パッシブネガティブMRIマーカーを有する少なくとも1つのロッド形状体を含む場合、このロッド形状体は、カテーテルの内部部分に配置される。パッシブネガティブMRIマーカーを有さないロッド形状体は、カテーテルの周囲表面のより近位に配置され得る。かかるカテーテルまたはチューブはまた、最も内側の層のみがパッシブネガティブMRIマーカーを含む少なくとも2つの同心層で体現され得る。
【０１４８】
MRIにおいて検出される周囲の水分子に対するマーカーの磁性の影響は、パッシブネガティブMRIマーカーと医療デバイスの周囲表面との距離に依存するので、アーティファクトの幅は主に、この距離より決定される。医療デバイスの外側表面の周囲にある水分子は、アーティファクトの外側境界を決定し、カテーテルまたはチューブの内側腔にある水分子は決定しないので、これは、カテーテルおよびチューブにも当てはまる。パッシブネガティブMRIマーカーを含む部分と、医療デバイスの外側周囲表面の間の距離は、好ましくは少なくとも0.1mm、より好ましくは少なくとも0.2mm、最も好ましくは少なくとも0.3mmである。
【０１４９】
これらの効果は、強力かつ鮮明なシグナルという上述の目的を達成するために、異なる組み合わせにおいて活用され得る。基本的に、粒子のサイズは、MRスキャナの磁場B0に対して縦方向および直交方向で検出されるシグナルのバランスをとるのに充分に大きくあるべきである。
【０１５０】
マーカー粒子の絶対量が、かなり低く維持され、かついくつかの周囲ロッド中に分布される場合、強力でかつ同等に閉じ込められかつ鮮明なシグナルが達成され得る。
【０１５１】
別の可能性は、パッシブMRIマーカーでドープされた、中心ロッドまたは医療デバイスの中心の最も近くに配置されたロッドを有し、かつドープされていない周囲ロッド(パッシブMRIマーカーを含まない)またはX線マーカーでドープされたロッドを有する医療デバイスを体現することである。図4hは、画像AおよびBを含み、ここでそれぞれの画像において、それぞれ鉄マイクロ粒子でドープされた3つの個々のロッド1、2、3 (＜150μm、濃度1:10、直径0.17mm)が示される。ロッド2は被覆されない。ロッド1は、エポキシ樹脂の厚い層で被覆されるので、この試料の総直径は0.9mmである。ロッド3は、ポリウレタンポリマーの厚い層で被覆される。この試料の総直径も、約0.9mmである。画像Aは、磁場B0に直交して配列されたロッドを示し、画像Bは、磁場B0に平行に配列されたロッドを示す。画像Aにおいて、被覆されていないロッドが、2つの他の被覆されたロッドよりもかなり広いシグナルを生じることは明確に視認できる。ロッド1および3は、外被ポリマーで被覆されるので、医療デバイスの外側の磁場のひずみは弱められる。結果として、マーカー粒子が医療デバイスの外側の境界の近くにある周囲ロッドに配置される場合、適度に厚い層と比較して、周囲の水分子の同等に小さい層だけが、ロッド中の鉄粒子により影響を受ける。影響を受けた水分子の層が厚いほど、生じるシグナル/アーティファクトは広くなる。まとめると、医療デバイスのMR画像は、医療デバイスの多様な(a multiple of)実際の直径を有する。中心ロッドがMRIマーカー粒子を含む医療デバイスの場合において、デバイスの実際の直径よりもわずかに最低限に大きい直径を有する充分に強力かつ鮮明な画像が得られる。
【０１５２】
医療デバイスのこれらの設計は、医療デバイスのすぐ近くに存在する水分子中のプロトンに対するパッシブネガティブマーカー粒子により生じる磁場の影響に基づく。
【０１５３】
強力で、閉じ込められかつ鮮明なシグナルを得るための別のアプローチは、MRシークエンスの調整である。周囲水分子中のプロトンではなく外被ポリマー中のプロトンの緩和エコーが検出される場合、ほとんど医療デバイスの実際の直径にまで制限された非常に鮮明な画像が得られ得る。これは、例えば、小さな領域、例えば癌組織領域を標的化するためにデバイスの絶対的に正確な操作が必要とされる穿刺針または生検針の先端について最も好ましい。エポキシ樹脂または上述のポリウレタン(PU)またはSEBSで作製される熱可塑性エラストマーなどの硬性ポリマー材料は、複数のプロトンを含むが、これらのプロトンについての緩和時間は、硬性ポリマーにおいては、現在確立されているMRシークエンスおよびスキャナを用いて検出されるので、これらの材料が硬いことから非常に短い。これらの比較的硬いポリマー材料の代わりに、本発明の医療デバイスのための外被ポリマーとして、より軟性のポリマー材料を使用することができる。より軟性のポリマーにおいて、プロトンは少しだけフレキシブルであり、幾分長い緩和時間を有する。結果的に、プロトンは、現在のMRスキャナおよびMRシークエンスソフトウェアを用いて検出され得る。例えば、PVCまたはゴム製材料がこの目的に適切である。ゴム製材料は、架橋ポリマー鎖であるために、充分に高い安定性をもたらすが、ゴム製材料のプロトンはさらに、充分に長い緩和時間を有する。MRスキャナにおけるかかるゴム製材料の使用は、R. Umathumら、Rubber Materials for Active Device Tracking, Abstract 16th ISMRM Congress 2008 in Toronto (The International Society for Magnetic Resonance in Medicine)に記載される。かかるゴム製材料は押し出しすることもでき、ここでゴム製材料の加硫は、押し出し後に行なわれる。
【０１５４】
非常に良好な可視性をもたらすPVA-Hなどの公知のゴム様固体ヒドロゲルもある。しかしながら、かかるヒドロゲルの強度は低い。ガイドワイヤの別の設計は、外被ポリマーに封入されるかかるゴム様固体ヒドロゲルのコアを含む。外被ポリマー中に、1つ以上のロッドが組み込まれ得る。かかるガイドワイヤにおいて、機械的安定性は、主にチューブ様外被ポリマーにより規定される。MRスキャナにおいては、ガイドワイヤのコアがシグナルをもたらす。このシグナルは、ガイドワイヤのコアをドープすることによりまたは外被ポリマー中のドープされたロッドにより影響され得る。
【０１５５】
医療デバイスの外被ポリマーとして軟性ポリマーまたはゴムポリマーを使用することまたは軟性ポリマー、ゴムもしくはゴム様固体ヒドロゲルで作製されたコアを使用することの1つの利点は、MRスキャナにおいて検出される緩和時間が充分に長くなるということである。該緩和時間は水の緩和時間とは有意に異なるので、これらの材料は、水よりも短いエコー時間で検出することができ、重ねることができる2つの画像を生じる。それにより、医療デバイスを、例えば特定の選択された色で明確に提示することができ、かつ以前にされているように黒色、白色および灰色の陰で提示される体組織および血液とは異なり得る。さらに、ユーザーは、スクリーン上に別々に表示される2つの画像の内の1つを個々に選択することができる。そのため、両方の画像を重ねることにより、体内の医療デバイスの位置を調節することが可能であるが、医療デバイスにより乱されない体組織単独の画像を有することも可能になる。
【０１５６】
MRI案内(guide)介入における医療デバイスの可視化についてのさらなる利点は、例えば、ガイドワイヤが外被ポリマーとして、上述のより軟性のポリマーを含むが、対応して使用されるカテーテルが壁形成ポリマーとしてより硬性のポリマーを含む場合に実現され得る。このような場合において、ガイドワイヤは、その境界をほぼ正確に線引きする鮮明なシグナルを生じるより短いエコー時間を用いて検出される。カテーテルは、周囲の水分子により生じるアーティファクトを検出するより長いエコー時間を用いて検出される。2つのデバイスは、カテーテルとガイドワイヤを非常に容易に区別することができる異なる色で提示され得る。
【０１５７】
ロッドおよび外被ポリマーのドーピングのために、以下のMRIマーカー粒子を使用した：
・タングステンナノ粒子：American Elements；タングステンナノ粉末、99%、＜100μm(典型的に、40〜60nm)、球状；製品コード：W-M-01-NP
・タングステンマイクロ粒子：Sigma-Aldrich；タングステン、粉末、99.9%、12μm；製品コード：267511
・鉄マイクロ粒子：Riedel de Haen (Sigma-Aldrich)、＜150μm；製品コード：12312
・鉄マイクロ粒子：Roth、4〜6μm；製品コード：3718.0
・酸化鉄ナノ粒子：Sigma-Aldrich、＜50nm；製品コード：544884
・硫酸バリウム(例えば、市販の「Tecoflex with BaSO4」または「Mediprene with BaSO4」)。
【０１５８】
ロッドおよび医療デバイスの作製のために以下の材料を使用した：
・高温抵抗性エポキシ樹脂
・TecoflexTMは、ポリウレタン(PU)を基礎とする弾性ポリマー材料である。
・Mediprene(登録商標)は、主に医療目的に使用されるSEBS(スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン-エラストマー)で作製された熱可塑性エラストマーである。Medipreneは、Elasto AB、Swedenにより販売される。
・ガラス繊維
・アラミド繊維
【０１５９】
医療デバイスは、外被ポリマーがロッドと共に押し出される共押し出しにより作製した。共押し出しの際にロッドが変形しない場合、ロッドは高温抵抗性材料で作製した。しかしながら、外被ポリマーがゴム製材料を基礎とする場合、押し出し温度は低減され得るので、マトリックス材料のための温度要件は対応して低減され、高温抵抗性エポキシ樹脂以外の樹脂材料が適切である。これらの他の樹脂材料は、標準的なエポキシ樹脂、PVCまたは合成ゴムであり得る。
【０１６０】
参照番号の一覧：
1 ロッド形状体
1/1 中心ロッド
1/2 周囲ロッド
2 フィラメント
3 マトリックスポリマー
4 コード
5 ガイドワイヤ
6 外被ポリマー
7 カテーテル
【図１】
0005913334.tif 000003
【図２】
0005913334.tif 000004
【図３】
0005913334.tif 000005
【図４ａ】
0005913334.tif 000006
【図４ｂ】
0005913334.tif 000007
【図４ｃ】
0005913334.tif 000008
【図４ｄ】
0005913334.tif 000009
【図４ｅ】
0005913334.tif 000010
【図４ｆ】
0005913334.tif 000011
【図４ｇ】
0005913334.tif 000012
【図４ｈ】
0005913334.tif 000013
【図５−１】
0005913334.tif 000014
【図５−２】
0005913334.tif 000015
【図５−３】
0005913334.tif 000016
【図６】
0005913334.tif 000017
【図７】
0005913334.tif 000018