(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0005913614.tif 000031
［式中、Ｒ１はＨ、−ＯＲ２、または
【化２】
0005913614.tif 000032
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
を有するプロピニルアミノインダンまたはその医薬的に許容できる塩である、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む皮膚新生物を処置するための医薬組成物。
【請求項２】
皮膚新生物が悪性メラノーマである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
プロピニルアミノインダンがラサギリンまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が１０ｍｇ／ｋｇ／日から２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象の皮膚に局所適用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
０．５ｍｇから１ｇまでの範囲の量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１０ｃｍ２から２００ｃｍ２までの範囲の大きさの局所領域を覆うように構成された固体組成物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１日から３日までの範囲の期間、対象の皮膚に適用するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、抗新生物薬を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119 (e)に従ってUnited States Provisional Patent Application Serial No. 61/557,632, 2011年11月9日出願日に基づく優先権を主張し、その出願の開示内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚新生物は身体の多種多様な部分に生じる可能性がある。皮膚新生物に関連する症状には、たとえば皮膚の色および／または外観の変化、たとえば皮膚の着色斑の形成、新たな増殖物の形成、および／または難治性のただれもしくは潰瘍の形成が含まれる。症状には、既存の皮膚構造物、たとえば黒あざ(mole)の、変化も含めることができ、たとえば黒あざの辺縁の変化、たとえば黒あざの周囲にぎざぎざの縁を形成、黒あざの拡大、および／または黒あざの隆起の変化が含まれる可能性がある。
【０００３】
皮膚新生物は皮膚の種々の層のいずれか、たとえば表皮、真皮または下皮を起源とする可能性がある。処置せずに放置すると、皮膚新生物は特定の層内で大きくなる可能性があり、皮膚の他の層内へ侵入する可能性もある。最終的には皮膚新生物内の若干の細胞が元の増殖部位から離脱して血流またはリンパ系に進入し、これにより皮膚新生物細胞が他の身体部分へ移動して衛星腫瘍を形成する可能性がある。そのような腫瘍は、一般に血液供給の高い身体領域、たとえば脳、骨および肝臓に形成される。いったん樹立すると、衛星腫瘍はこれらの部位に著しい損傷を引き起こす可能性がある。
【０００４】
皮膚新生物は米国で最も罹患率の高い疾患のひとつであり、年間３５０万を超える症例が診断されている(Rogers, HW, Weinstock, MA, Harris, AR, et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol 2010; 146(3):283-287)。たとえばメラノーマはより致死的な形態の癌のひとつであり、皮膚癌による死亡の約７５％を占める(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2010)。
【０００５】
皮膚新生物の処置は、一般に新生物の個々のタイプおよび患者の身体における新生物の部位に依存し、外科的切除（たとえば、掻爬および枯渇、腫瘍の大規模な外科的切除）、化学療法（たとえば、化学療法薬の局所投与）、寒冷療法（たとえば、腫瘍の凍結および切除）、および／または放射線療法（たとえば、体外ビーム放射線療法および／または近接照射療法）を含むことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rogers, HW, Weinstock, MA, Harris, AR, et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol 2010; 146(3):283-287
【非特許文献２】American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2010
【発明の概要】
【０００７】
皮膚新生物の処置方法を提供する。これらの方法の側面には、対象に有効量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬、たとえばプロピニルアミノインダン、たとえば、ラサギリン(rasagilline)を投与することが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む医薬組成物およびキットも提供される。
【０００８】
本発明の方法は、皮膚新生物を伴なう対象を処置する方法であって、その対象に、皮膚新生物に対して対象を処置するのに有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を投与することを含む方法を含む。標的とする皮膚新生物はメラノサイト由来の皮膚新生物、たとえば悪性メラノーマであってもよい。処置される対象は、皮膚新生物を伴なうと診断されている対象であってもよい。本明細書に開示する方法により処置するのに適した対象には、哺乳動物、たとえばヒトが含まれる。
【０００９】
ある場合には、モノアミンオキシダーゼ阻害薬はプロピニルアミノインダンまたはその医薬的に許容できる塩である。プロピニルアミノインダンは、次式をもつことができる：
【００１０】
【化１】
0005913614.tif 000002
【００１１】
式中のＲ１はＨ、−ＯＲ２、または
【００１２】
【化２】
0005913614.tif 000003
【００１３】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。ある態様において、プロピニルアミノインダンはラサギリンまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００１４】
対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量は、ある場合には０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日まで、たとえば５ｍｇ／ｋｇ／日から２５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲で変更でき、これには１０ｍｇ／ｋｇ／日から２０ｍｇ／ｋｇ／日まで、たとえば１２．５ｍｇ／ｋｇ／日から１７．５ｍｇ／ｋｇ／日までが含まれる。
【００１５】
投与経路は多様であってよい。ある態様において、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を対象に経腸投与、たとえば経口投与する。ある態様において、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む組成物を対象の皮膚に局所適用することにより、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を対象に投与する。
【００１６】
本発明方法の多様な態様に使用する組成物には、たとえば前記の目標投与量を供給するのに十分な量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬が含まれる。ある場合には、組成物は０．５ｍｇから１ｇまでの範囲の量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む。ある態様において、組成物は局所領域を覆うように構成された固体組成物であり、その局所領域は１０ｃｍ２から２００ｃｍ２まで、たとえば２０ｃｍ２から１５０ｃｍ２までの範囲の大きさであってもよく、これには４０ｃｍ２から１４０ｃｍ２までが含まれる。所望により、そのような組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量は５ｍｇから９０ｍｇまで、たとえば１０ｍｇから６０ｍｇまでの範囲であってもよく、これには１５ｍｇから３０ｍｇまでが含まれる。
【００１７】
局所用組成物を用いる場合、対象を処置するのに十分な期間、たとえば１時間以上、１日以上、３日以上、１週間以上、ある場合には１時間から１週間まで、たとえば１０時間から５日まで、たとえば１日から３日までの範囲の期間、組成物を対象の皮膚に適用することができる。
【００１８】
所望により、本明細書に開示する方法はさらに、抗新生物薬をモノアミンオキシダーゼ阻害薬と組み合わせて対象に投与することを含むことができる。抗新生物薬は多様であってよく、着目される抗新生物薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗薬、アントラサイクリン類、細胞毒性抗生物質、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、タキサン類、ポドフィロトキシン類、エピポドフィロトキシン類、およびその組合わせ。
【００１９】
本発明の側面には、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（たとえば前記のもの）および抗新生物薬（たとえば前記のもの）を含む医薬組成物も含まれ、その際、組成物は前記に概説した方法に使用するために構成することができる。
【００２０】
モノアミンオキシダーゼ阻害薬（たとえば前記のもの）および抗新生物薬（たとえば前記のもの）を含むキットも提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、腫瘍接種後に処置グループに割り当てる前の動物の体重のグラフである。データ点は平均体重を表わし、誤差バーは標準偏差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。
【図２】図２は、腫瘍接種後に処置グループに割り当てる前の動物の皮下空間の腫瘍体積のグラフである。データ点は平均体重を表わし、誤差バーは標準偏差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。水平の点線は、処置グループに割り当てる腫瘍体積基準を表わす。
【図３】図３は、異なる処置グループにランダム化により割り当てた動物の体重のグラフである。データ点は個々の数値を表わし、水平の線は各グループについての平均値を表わす。グループ間に有意差はみられなかった。
【図４】図４は、異なる処置グループにランダム化により割り当てた動物の皮下空間の腫瘍体積のグラフである。データ点は個々の数値を表わし、水平の線は各グループについての平均値を表わす。グループ間に有意差はみられなかった。
【図５】図５は、この試験の各処置グループの動物の生存率のグラフである。線は段階的生存曲線を表わす。＊は、非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。
【図６】図６は、時間に対する各グループの動物の体重のグラフである。データ点は平均値を表わし、誤差バーは平均値の標準誤差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。＊は、その日の非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。
【図７】図７は、時間に対する各グループからの動物の体重の変化百分率のグラフである。データ点は平均値を表わし、誤差バーは平均値の標準誤差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。＊は、その日の非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。
【図８】図８は、時間に対する各グループからの動物の腫瘍体積のグラフである。データ点は平均値を表わし、誤差バーは平均値の標準誤差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。＊は、その日の非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。
【図９】図９は、時間に対する各グループからの動物の腫瘍体積の変化百分率のグラフである。データ点は平均値を表わし、誤差バーは平均値の標準偏差を表わし、線は平均値間を結ぶ線である。＊は、その日の非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。適宜なビヒクルグループと比較した腫瘍体積の変化百分率の低下率を数グループの最終データ点の隣に記載する。
【図１０】図１０は、時間に対する各グループからの動物の腫瘍体積の変化百分率に当てはめた線形曲線のグラフである。データ点は平均値を表わし、誤差バーは平均値の標準偏差を表わし、線はデータセットを通る最良適合直線である。＊は、非処置グループと比較したＰ＜０．０５を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、処置期間にわたる動物の体重（ｇ）を、経口（ビヒクル−□、またはラサギリン−△）またはＩＰ（シスプラチン−◇）送達について、非処置動物−○に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、処置期間にわたる動物の体重（ｇ）を、経皮（プラセボパッチ−■、１枚のパッチ−▲、または２枚のパッチ−▼）投与について、投与期間中の非処置動物−●に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１２Ａ】図１２Ａは、処置期間にわたる動物の初期体重（ｇ）に対比した体重の変化百分率を、経口（ビヒクル−□、またはラサギリン−△）またはＩＰ（シスプラチン−◇）送達について、非処置動物−○に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値およびＳＥＭを表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、処置期間にわたる動物の初期体重（ｇ）に対比した体重の変化百分率を、経皮（プラセボパッチ−■、１枚のパッチ−▲、または２枚のパッチ−▼）投与について、投与期間中の非処置動物−●に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値およびＳＥＭを表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１３】図１３は、処置期間にわたる絶対ＳＫＭＥＬ２８腫瘍体積（ｍｍ３）を、経口ラサギリン−■、１枚のパッチ−▲、または２枚のパッチ−▼を投与した動物について、ＩＰシスプラチン−◆および非処置動物−○に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値およびＳＥＭを表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１４】図１４は、処置期間にわたるＳＫＭＥＬ２８腫瘍体積（ｍｍ３）変化百分率を、経口ラサギリン−■、１枚のパッチ−▲、または２枚のパッチ−▼を投与した動物について、ＩＰシスプラチン−◆および非処置動物−○に対比したグラフである。数値は、シスプラチングループを除く（ｎ＝３〜１０，死亡のため）１０匹の動物の平均値およびＳＥＭを表わす。統計的有意水準は（＊）で示され、ｐ＜０．０５を表わす。
【図１５】図１５は、経口ラサギリン−■、１枚のパッチ−▲、または２枚のパッチ−▼の最終投与後に採集した試料についての、時間に対する血漿ラサギリン濃度のグラフである。数値は各時点における２匹の動物の平均値を表わす。ベースライン値はビヒクルまたはプラセボパッチ処置動物から決定された（＜０．５ｎｇ／ｍＬ）。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、たとえばプロピニルアミノインダン（たとえば、ラサギリン）を用いて皮膚新生物を処置する方法を提供する。モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む医薬組成物およびキットも提供される。
【００２３】
本発明をより詳細に記載する前に、記載した具体的態様はもちろん変更できるので本発明がそれらの態様に限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるので、本明細書中で用いる技術用語は具体的態様を記載する目的のためのものにすぎず、限定のためのものではないことも理解すべきである。
【００２４】
ある範囲の数値を提示した場合、その範囲の上限と下限の間にある各数値（そうではないことが状況から明らかに指示されない限り下限の単位の１０分の１まで）および他のいずれかの指定した数値またはその指定した範囲の間にある数値は本発明に包含されることを理解すべきである。これらのより小さな範囲の上限および下限は独立してそれらのより小さな範囲に含めることができ、指定した範囲におけるいずれか具体的に除外した限界を前提として、同様に本発明に包含される。指定した範囲がそれらの限界のうち一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界のうちいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００２５】
特定の範囲は、本明細書中で用語“約”を前に付けた数値で提示される。この用語“約”は、本明細書中で、その後にある厳密な数字、およびその用語の後にある数字に近似または類似する数字に対する、文字通りの支持を提供するために用いられる。ある数字が具体的に列記した数字に近似または類似するかどうかを判断する際に、列記されていないその近似または類似する数字は、それが提示される状況において、具体的に列記した数字の実質的な均等物を提供する数字であればよい。
【００２６】
別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者のいずれかが一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に記載したものと類似または同等な方法および材料はいずれも本発明を実施または試験する際に使用できるが、代表となる具体的な方法および材料を以下に記載する。
【００２７】
本明細書に引用するすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許を援用すると具体的かつ個別に指示したと同様に本明細書に援用され、それらに関して刊行物を引用した方法および／または材料を開示および記述するために本明細書に援用される。いずれかの刊行物の引用は出願日以前のそれの開示内容についてであり、本発明が先の発明によってその公表以前の日付である資格をもたないことを認めたものと解釈すべきではない。さらに、提示された公表日は実際の公表日とは異なる可能性があり、それをそれぞれに確認する必要がある。
【００２８】
本明細書および特許請求の範囲で用いるものとして、単数形“a”、“an”、および“the”は、そうではないことが状況から明らかに指示されない限り複数表記を含むことを明記する。さらに、特許請求の範囲はいずれかの任意選択要素を排除するように作成されている可能性があることを明記する。したがって、この記述は、権利請求要素の列記に関して“専ら(solely)”、“単に(only)”などの除外用語の使用、または“負の”限定の使用に対する前提基準として用いるためのものである。
【００２９】
この開示内容を読むと当業者に明らかになるように、本明細書に記載および説明した個々の態様はそれぞれ別個の構成要素および特徴をもち、それらは本発明の範囲または精神から逸脱することなく他の幾つかの態様のいずれかの特徴から容易に分離でき、あるいはそれらと組み合わせることができる。列記した方法はいずれも列記した事象順序で、または論理的に可能な他のいずれかの順序で実施できる。
【００３０】
方法
前記に概説したように、本発明の側面は、対象に有効量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を投与することにより対象を皮膚新生物に対して処置することを含む。本明細書で用いられる用語“皮膚新生物”は、いずれかの悪性度をもついずれかの皮膚増殖を表わし、目視できる外部の皮膚ほかに、眼または腸などの部位における新生物を含むことができる。代表的な皮膚新生物には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ケラチノサイト性新生物、たとえば基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、ボーエン病(Bowen’s disease)、ボウエノイド丘疹症(bowenoid papulosis)、日光性角化症、およびケラトアカントーマ（角化性棘皮細胞腫）；メラノサイト性新生物：あらゆるタイプのメラノーマを含む：たとえば表層進展性(superficial spreading)メラノーマ、結節性メラノーマ、黒子型(letingo)メラノーマ、肢端黒子型(acral-letinginous)メラノーマ、結合織形成(desmoplastic)メラノーマ、母斑性(nevoid)メラノーマ、およびメラニン欠乏性メラノーマ；付属器新生物；軟組織新生物；神経新生物；ならびに皮膚性新生物。本発明の方法を用いて処置できる皮膚新生物には、良性、前悪性、悪性および／または転移性の皮膚新生物が含まれる。
【００３１】
処置（“treating”、“treatment”または“treat”）は、少なくとも対象が罹患している状態に関連する症状の改善を達成することを意味し、その際、改善は、少なくとも処置される状態に関連するあるパラメーター、たとえば症状の程度が低下することを表わすために広い意味で用いられる。したがって、処置は、病的状態および／または関連症状の減速、遅延または進行停止から、いずれかの関連症状と共にその状態の完全排除まで（完全排除を含む）に及ぶ幅広い状況を含む。したがって、処置には、その状態またはそれに関連する少なくとも１つの症状が完全に阻止され、たとえば発症防止、または停止、たとえば終止し、したがってその対象がその状態または少なくともその状態を特徴づける症状にもはや罹患しない状況が含まれる。処置には、その状態の進行または少なくともそれに関連する症状の進行が減速、遅延または停止する状況も含まれる。そのような場合、対象はなおその病的状態に関連する残留症状を伴なう可能性があるが、その症状の重症度または程度の何らかの増大は減速、遅延または防止される。ある場合には、処置は、適切な対照と比較して対象において少なくとも腫瘍増殖の遅延（すなわち、腫瘍増殖速度の低下）をもたらし、その際、ある場合にはその遅延は２％以上の期間、たとえば５％以上、たとえば１０％、２５％、５０％または１００％以上の期間であってもよい。
【００３２】
前記に概説したように、本発明の方法を実施する際、有効量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）を対象に投与する。モノアミンオキシダーゼ阻害薬には、ＭＡＯイソ型Ａ（ＭＡＯ−Ａ）およびＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の可逆的または不可逆的な阻害薬を含めることができる。ＭＡＯ−Ａの阻害薬にはブロファロミン(Brofaromine) (Ｃｏｎｓｏｎａｒ（登録商標）)、メトラリンドール(Metralindole) (Ｉｎｋａｚａｎ（登録商標）)、ミナプリン(Minaprine) (Ｃａｎｔｏｒ（登録商標）)、モクロベミド(Moclobemide) （Ａｕｒｏｒｉｘ（登録商標）、Ｍａｎｅｒｉｘ（登録商標）)、ピルリンドール(Pirlindole) (Ｐｉｒａｚｉｄｏｌ（登録商標）)、およびトロキサトン(Toloxatone) (Ｈｕｍｏｒｙｌ（登録商標）)が含まれるが、これらに限定されない。ＭＡＯ−Ｂの阻害薬にはラザベミド(Lazabemide) (Ｐａｋｉｏ（登録商標）、Ｔｅｍｐｉｕｍ（登録商標）)、パルギリン(Pargyline) (Ｅｕｔｏｎｙｌ（登録商標）)、ラサギリン(Rasagiline) (Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）)、およびセレギリン(Selegiline) (Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）、Ｅｍｓａｍ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
ある場合には、阻害薬はプロピニルアミノインダン化合物、たとえば次式をもつものである：
【００３４】
【化３】
0005913614.tif 000004
【００３５】
式中のＲ１はＨ、−ＯＲ２、または
【００３６】
【化４】
0005913614.tif 000005
【００３７】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。ある場合には、プロピニルアミノインダン化合物はＮ−プロパルギル−１−アミノインダン（すなわち、ラサギリン、商品名Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））である。
【００３８】
特定のＭＡＯＩ化合物は遊離塩基またはその医薬的に許容できる誘導体として使用できる。本明細書に開示する化合物の医薬的に許容できる誘導体はいずれも本発明の方法に使用でき、それにはたとえば医薬的に許容できる塩類が含まれる。ある態様において、本明細書に開示する化合物のメシル酸塩、たとえばメシル酸ラサギリンを使用できる。
【００３９】
本発明の方法において、対象に投与するＭＡＯＩ化合物の量は、目的とする処置効果を達成するのに十分なものである。投与量は、他の関連要因のうち特に、投与の目標、処置される対象の健康状態および身体状態、対象の年齢、目的とする回復度、および／または対象組成物の処方および／または活性、その医学的状況の担当医の評価、対象の体重／肥満度(mass)、ならびに処置される疾患または状態の重症度に応じて異なる可能性がある。投与量は、その組成物の投与に付随する可能性のある何らかの有害な副作用の存在、性質、程度および重症度に基づいて決定することもできる。
【００４０】
投与量は比較的広い範囲に及ぶと予想され、それはルーティンな試行により決定できる。たとえば、ある態様において、投与量はその量を超えればその対象に対して不可逆的毒性を生じる可能性のある量（すなわち、最大耐容量）を超えない。他の場合、投与量は毒性閾値の付近であるか、あるいはそれより十分低いけれども標的とする疾患または状態を処置するのになお有効な量である。ある態様において、投与量は０．５ｍｇ／ｋｇ／日以上から５ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、１５ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、２５ｍｇ／ｋｇ／日以上まで、または３０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である。
【００４１】
本発明の方法を実施する際、いずれか好都合な投与プロトコルに従ってＭＡＯＩを対象に投与することができる。したがって、本明細書に開示するＭＡＯＩのうち１種類以上を、皮膚新生物を効果的に処置するのに適した投与経路により、そのために十分な量で、対象に投与することができる。本発明方法は、皮膚新生物を処置するために、一般に対象の組織において１種類以上の対象化合物の目標濃度を樹立および／または維持するように用いられる。着目される投与経路には、経皮、経腸（たとえば、対象の消化管を通して；これには経口および直腸投与が含まれる）、および非経口（たとえば、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、または骨内注入）が含まれるが、これらに限定されない。いずれか好都合な投与経路を採用できるが、着目される２つの投与経路には、経皮および経腸経路が含まれる。
【００４２】
ある態様において、経皮組成物を用いてＭＡＯＩを対象に投与することができる；すなわち、ＭＡＯＩを対象に経皮投与する。ある場合には、ＭＡＯＩを含有する経皮配合物を対象の好都合な局所部位（たとえば、皮膚部位）と接触させる。着目される局所部位には、粘膜部位および角化した皮膚部位が共に含まれ、したがって口、鼻、眼、直腸、膣、腕、足、胴、頭などが含まれるが、これらに限定されない。適用後に組成物により覆われる表面積は、目的量の薬剤投与が得られるのに十分なものであり、ある態様においては１０ｃｍ２から２００ｃｍ２まで、たとえば２０ｃｍ２から１５０ｃｍ２までの範囲であり、これには４０ｃｍ２から１４０ｃｍ２まで、たとえば１００ｃｍ２が含まれる。
【００４３】
本発明の方法を実施する際、いずれか好都合な経皮組成物を使用できる。経皮組成物（経皮パッチまたは皮膚パッチとしても知られる）は有効薬剤を含有する粘着パッチであり、その際、それらの組成物は、皮膚上に配置して皮膚を通して有効薬剤を送達するように構成される。経皮パッチは経皮吸収により有効薬剤を送達し、これは破壊されていない皮膚を通した物質吸収である。経皮パッチを皮膚に適用した後、パッチに含有されている有効薬剤は皮膚を通過または透過し、全身血流によりそれの作用部位に達することができる。あるいは、パッチに含有されている医薬が局所送達されるように、経皮パッチを目的とする処置部位上に配置することができる。
【００４４】
経皮組成物は、療法有効量の化合物を対象へ複数日送達するために配合することができる。“複数日送達”とは、組成物を対象の皮膚部位に適用した際に、ある期間、療法有効量の化合物が対象に供給されるように組成物を配合することを意味する；すなわち、たとえば１日以上、たとえば２日以上、たとえば３日以上、たとえば５日以上の期間、これには７日以上、たとえば１０日以上が含まれる。
【００４５】
“療法有効量”は、組成物がそれの予定された適用期間、対象の皮膚部位に適用された際に、たとえば７日間以内の適用で、目的とする療法活性をもたらす全身量の有効薬剤を供給することを意味する。ある態様において、組成物は目的とする期間（たとえば、１週間）にわたって、たとえば０．５ｍｇ／ｋｇ／日以上の範囲の目標投与量の有効薬剤を送達でき、これには目的とする期間にわたる１．０ｍｇ／ｋｇ／日以上、たとえば５ｍｇ／ｋｇ／日以上、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上、１５ｍｇ／ｋｇ／日以上、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日以上、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上、２５ｍｇ／ｋｇ／日以上、または３０ｍｇ／ｋｇ／日以上が含まれる。
【００４６】
経皮組成物のサイズ（すなわち、面積）は変更できる。特定の態様において、組成物のサイズは化合物の経皮フラックス速度(transdermal flux rate)および達成すべき目的投与量を考慮して選択される。たとえば、経皮フラックス速度が５μｇ／ｃｍ２／時であり、目標投与量が５ｍｇ／日である場合、経皮組成物は約４２ｃｍ２の面積をもつように選択される。あるいは、たとえば経皮フラックス速度が５μｇ／ｃｍ２／時であり、目標投与量が１０ｍｇ／日である場合、経皮パッチは約８４ｃｍ２の面積をもつように選択される。特定の態様において、組成物は、皮膚部位に適用した際に１０ｃｍ２から２００ｃｍ２まで、たとえば２０ｃｍ２から１５０ｃｍ２までの範囲の面積の皮膚を覆うように選択された寸法をもち、これには４０ｃｍ２から１４０ｃｍ２までが含まれる。
【００４７】
ある場合には、本発明の経皮組成物はプロピニルアミノインダン有効薬剤を含有するマトリックス層、および場合により裏層および／または剥離ライナーを含む。マトリックスは感圧接着剤を含むことができる。用語“感圧接着剤”、“自己接着剤”、および“自己粘着性接着剤”は、圧力をかけた際に接着剤を表面と接着させる結合を形成する接着剤を意味する。ある場合には、接着剤はその接着剤を活性化するのに溶媒、水または熱を必要としないものである。感圧接着剤について、結合強度はその接着剤を表面に適用するために用いる圧力の量に比例する。着目される感圧接着剤には、限定ではないが、アクリレートポリマー、たとえばアクリレートコポリマーが含まれ、これにはカルボキシル化されたアクリレートポリマーおよびアクリレートコポリマーが含まれる。着目されるアクリレートコポリマーには種々のモノマーのコポリマーが含まれ、モノマーは“軟質”モノマー、“硬質”モノマー、および場合により“機能性”モノマーであってもよい。同様に着目されるものは、そのようなコポリマーを含有するブレンドである。アクリレートコポリマーは、二元ポリマー（すなわち、２種類のモノマーで作成されたもの)、三元ポリマー（すなわち、３種類のモノマーで作成されたもの)、もしくは四元ポリマー（すなわち、４種類のモノマーで作成されたもの)を含めたコポリマー、またはよりさらに多数のモノマーから作成されたコポリマーから構成できる。アクリレートコポリマーには、架橋および非架橋ポリマーを含めることができる。ポリマーを既知の方法により架橋させて目的とするポリマーを得ることができる。
【００４８】
本明細書に記載するマトリックスは、経皮吸収促進剤を含有してもよい。経皮吸収促進剤は、対象の皮膚による有効薬剤の吸収を助成することができる。経皮吸収促進剤は、有効薬剤の経皮吸収を助成できるだけでなく、対象の皮膚を通した有効薬剤の経皮透過を助成できるので、経皮透過促進剤と呼ぶこともできる。
【００４９】
前記にまとめたように、着目される経皮組成物は裏層（すなわち、支持体層）を含むことができる。裏層は、目的とする対象の局所部位と密着させることができる程度に可撓性であってもよい。裏層は、有効薬剤を吸収せずかつ有効薬剤を支持体の側から放出させない材料から作成できる。裏層には不織布、織布、フィルム（シートを含む）、多孔体、発泡体、紙、フィルムを不織布または織布に積層することにより得られる複合材料、およびその組合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【００５０】
ある態様において、有効薬剤層（すなわち、マトリックス）上に、具体的には、裏層がある場合にはそれから遠位（すなわち、反対側）の有効薬剤層面に、剥離ライナーを付与する。剥離ライナーは、有効薬剤層の保護を助成する。剥離ライナーは、ポリエチレンコートした上質紙、ポリオレフィンコートしたグラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片面をシリコーン処理で処理することにより作成できる。
【００５１】
本発明の方法に使用するものとして着目される経皮組成物には、U.S. Patent Application No. 13/052,955, 2011年3月21日出願;および U.S. Patent Application No. 61/467,337, 2011年3月24日出願に記載のものが含まれる;それらの開示内容全体を本明細書に援用する。着目される他の経皮配合物には、U.S. Patent Nos. 7,638,140; 7,220,473; 7,150,881; 7,070,808; 6,929,801; 6,689,379; 6,638,528; 6,630,514;および5,786,390に記載のものが含まれるが、これらに限定されない;それらに記載される経皮配合物の開示内容を本明細書に援用する。
【００５２】
適用後、たとえば目的量の化合物を対象に投与するために、経皮組成物を適用した局所部位に希望する期間保持することができる。ある態様において、組成物を適用部位に保持する期間は１時間以上、たとえば５時間以上であり、これには１０時間以上、たとえば２４時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上、たとえば１６８時間以上、たとえば２４０時間以上が含まれる。
【００５３】
経皮組成物を、希望する期間（すなわち、目標投与量の化合物をある期間にわたって対象に送達するのに十分な期間）、皮膚部位に適用した後、組成物をその皮膚部位から取り除くことができる。新たな経皮組成物を同じ部位または異なる部位に適用することができる。先の適用部位に皮膚刺激および／または皮膚感作が発生する可能性を減らすために、新たな経皮組成物を異なる皮膚部位に適用してもよい。本明細書に記載する方法を実施する際、単一の経皮組成物を１回適用してもよく、あるいは複数の経皮組成物を特定の適用期間にわたって、たとえば処置される疾病状態の経過中に、反復適用してもよい；その際、複数の組成物をある期間にわたって投与する投薬計画は、毎日、毎週、隔週、毎月などであってもよい。
【００５４】
経腸投与には、経腸投与、たとえば経口または直腸投与に適した、いずれか好都合なタイプの配合物を使用できる。ある態様において、適切に配合された本発明組成物（たとえば、丸剤）を対象に経口投与して、皮膚新生物を処置することができる。対象において皮膚新生物を効果的に処置する目的化合物濃度を樹立および／または維持するために、希望する期間、組成物を対象に反復投与することができる（たとえば、１日２回、７日間）。
【００５５】
本発明の化合物は、対象の消化管による経腸投与用に配合でき、これには経口および直腸投与が含まれる。経口投与は、たとえば丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む固体配合物、または液剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などを含む液体配合物を用いて達成できる。直腸投与は、たとえば軟膏剤、坐剤、浣腸剤などを用いて達成できる。
【００５６】
経口製剤について、前記化合物を単独で、または錠剤、散剤、顆粒剤もしくはカプセル剤を製造するのに適した添加剤、たとえば下記のものと組み合わせて使用できる；一般的な添加剤、たとえば乳糖、マンニトール、トウモロロコシデンプンもしくはバレイショデンプン；結合剤、たとえば結晶質セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロロコシデンプンもしくはゼラチン；崩壊剤、たとえばトウモロロコシデンプン、バレイショデンプン、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；滑沢剤、たとえばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム；ならびに所望により希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および／または矯味矯臭剤。
【００５７】
さらに、前記化合物を種々の基剤、たとえば乳化用基剤または水溶性基剤と混合して坐剤にすることができる。本発明の化合物を坐剤により直腸投与することができる。坐剤は、体温では融解するけれども室温ではなお凝固するビヒクル、たとえばカカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどを含有することができる。
【００５８】
経口または直腸投与のための単位剤形、たとえばシロップ剤、エリキシル剤および懸濁液剤を提供でき、その際、それぞれの投与単位、たとえば茶さじ１杯分、大さじ１杯分の錠剤または坐剤が前決定量の本発明化合物を含有する。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、１種類以上の化合物を、無菌水、生理食塩水、または他の医薬的に許容できるキャリヤー中の液剤としての組成物中に含むことができる。本明細書中で用いる用語“単位剤形”は、ヒトおよび動物対象のための単位剤形として適した物理的に別個の単位を表わし、各単位は、目的効果を生じるのに十分な量で計算された前決定量の本発明化合物を、医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤーまたはビヒクルと共に含有する。本発明の単位剤形についての明細は、使用する個々の化合物または化合物類、および達成すべき効果、ならびに対象における各化合物に伴なう薬物動態に依存する。
【００５９】
本発明の方法を実施する際、本明細書に記載する有効量の適切に配合された経腸組成物を、いずれかの希望する投与経路により対象に投与することができる。そのような投与は単回投与であってもよく、あるいは対象の標的組織において目的とする化合物濃度を樹立および／または維持するために１回以上反復してもよい。
【００６０】
ある場合には、前記方法は、ＭＡＯＩ化合物を皮膚新生物の処置のための１種類以上の追加の療法薬、すなわち１種類以上の皮膚新生物有効薬剤と組み合わせて対象に投与することを含むことができる。したがって、本発明の組成物を単独で用いて皮膚新生物を処置することができ、あるいはたとえばそれらを他の医療、たとえば抗新生物薬による一般的な処置と組み合わせて、またはそれの補助として使用できる。本発明の組成物および方法は、一般にいずれかの抗新生物薬、たとえば一般的および／または試験的な化学療法薬（すなわち、抗新生物薬）、放射線療法などと組み合わせて使用できる。
【００６１】
本発明のＭＡＯＩ化合物および方法と組み合わせて使用できる抗新生物薬には、たとえば下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アルキル化剤および白金化合物（たとえば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、メクロレタミン(mechlorethamine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、クロラムブシル(chlorambucil)、イホスファミド(ifosfamide)）、代謝拮抗薬（たとえば、プリンおよびピリミジン類似体、葉酸代謝拮抗薬）、アントラサイクリン類（ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、バルルビシン(valrubicin)、イダルビシン(idarubicin)、エピルビシン(epirubicin)）、細胞毒性抗生物質（アクチノマイシン(actinomycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、プリカマイシン(plicamycin)、ミトマイシン(mitomycin)）、モノクローナル抗体（たとえば、アレムツヅマブ(Alemtuzumab)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、セツキシマブ(Cetuximab)、ゲムツヅマブ(Gemtuzumab)、イブリツモマブ(Ibritumomab)、パニツムマブ(Panitumumab)、リツキシマブ(Rituximab)、トシツモマブ(Tositumomab)、およびトラスツヅマブ(Trastuzumab)、キナーゼ阻害薬（たとえば、イマチニブ(imatinib)、エルロチニブ(erlotinib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、植物アルカロイドおよびテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬（たとえば、カンプトテシン(camptothecin)類、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、アムサクリン(amsacrine)、エトポシド(etoposide)、リン酸エトポシド、テニポシド(teniposide)）、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)）、タキサン類（たとえば、パクリタキセル(paclitaxel)、タキソール(taxol)、ドセタキセル(docetaxel)）、ポドフィロトキシン類、エピポドフィロトキシン類など。
【００６２】
特定の態様において、本発明方法は診断段階を含むことができる。皮膚新生物の存在を診断する際に使用するためのいずれか好都合なプロトコル、たとえば目視診断、生検、皮膚鏡検査などを用いて、個体を本発明方法が必要であると診断することができる。さらに、個体は本発明方法が必要であること、たとえば彼らは皮膚新生物に罹患していることが分かっていてもよい。本発明の方法はさらに、処置プロトコルの有効性を評価することを含むことができ、それは好都合なプロトコルを用いて、たとえば皮膚新生物状態の退縮および／または進行の速度をモニタリングすることにより（たとえば、前記の診断プロトコルを用いて）実施できる。
【００６３】
本発明の方法は、多種多様な対象に使用するのに適している。着目される対象には下記が含まれるが、これらに限定されない：ヒトおよびヒト以外の両方の哺乳動物；これには肉食動物（たとえば、イヌおよびネコ）、げっ歯類（たとえば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ類（たとえば、ウサギ）、および霊長類（たとえば、ヒト、チンパンジー、およびサル）が含まれる。ある態様において、対象、たとえば患者は、ヒトである。
【００６４】
キット
本明細書に記載する特定の方法を実施する際に使用するためのキットも提供される。特定の態様において、キットは前記に述べた１種類以上の組成物を含む。ある態様において、キットは同様に対象を処置するために使用できる追加組成物、たとえば抗新生物薬を含む。そのようなキットはそれらの組成物を個別の配合物において提供でき、あるいはそれらの組成物を共配合物において提供できる。２種類以上の組成物を含むあるキットにおいて、組成物は個別にパッケージされてもいてよく、あるいは共通の容器内に存在してもよい。
【００６５】
特定の態様において、キットはさらに、本発明方法を実施するための指示、またはそれを入手するための手段（たとえば、それらの指示を提供するウェブページへユーザーを導くウェブサイトＵＲＬ）を含むであろう；その際、これらの指示は基体上にプリントされていてもよく、その場合、基体はパッケージ挿入物、包装材料、試薬容器などのうち１以上であってもよい。本発明のキットにおいて、これら１種類以上の構成要素は、都合または希望に従って同一または異なる容器内に存在する。
【００６６】
本発明の態様の側面をさらに下記の節に記載する：
１．皮膚新生物を伴なう対象を処置する方法であって、
その対象に、皮膚新生物に対して対象を処置するのに有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を投与する
ことを含む方法。
【００６７】
２．皮膚新生物がメラノサイト由来の皮膚新生物である、節１に記載の方法。
【００６８】
３．メラノサイト由来の皮膚新生物が悪性メラノーマである、節２に記載の方法。
【００６９】
４．対象が皮膚新生物を伴なうと診断されている、前記節のいずれかに記載の方法。
【００７０】
５．モノアミンオキシダーゼ阻害薬がプロピニルアミノインダンまたはその医薬的に許容できる塩である、前記節のいずれかに記載の方法。
【００７１】
６．プロピニルアミノインダンが式：
【００７２】
【化５】
0005913614.tif 000006
【００７３】
［式中、Ｒ１はＨ、−ＯＲ２、または
【００７４】
【化６】
0005913614.tif 000007
【００７５】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
を有する、節５に記載の方法。
【００７６】
７．プロピニルアミノインダンがラサギリンまたはその医薬的に許容できる塩である、節６に記載の方法。
【００７７】
８．対象がヒトである、前記節のいずれかに記載の方法。
【００７８】
９．対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が０．５ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、前記節のいずれかに記載の方法。
【００７９】
１０．対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が５ｍｇ／ｋｇ／日から２５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、前記節のいずれかに記載の方法。
【００８０】
１１．対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が１０ｍｇ／ｋｇ／日から２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、前記節のいずれかに記載の方法。
【００８１】
１２．対象に投与するモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が１２．５ｍｇ／ｋｇ／日から１７．５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である、前記節のいずれかに記載の方法。
【００８２】
１３．モノアミンオキシダーゼ阻害薬を対象に経腸投与する、前記節のいずれかに記載の方法。
【００８３】
１４．モノアミンオキシダーゼ阻害薬を対象に経口投与する、節１３に記載の方法。
【００８４】
１５．モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む組成物を対象の皮膚に局所適用することにより、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を対象に投与する、前記節のいずれかに記載の方法。
【００８５】
１６．組成物が、０．５ｍｇから１ｇまでの範囲の量のモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む、節１５に記載の方法。
【００８６】
１７．組成物が、１０ｃｍ２から２００ｃｍ２までの範囲の大きさの局所領域を覆うように構成された固体組成物である、節１６に記載の方法。
【００８７】
１８．組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が、５ｍｇから９０ｍｇまでの範囲である、節１７に記載の方法。
【００８８】
１９．組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が、１０ｍｇから６０ｍｇまでの範囲である、節１７に記載の方法。
【００８９】
２０．組成物中のモノアミンオキシダーゼ阻害薬の量が、１５ｍｇから３０ｍｇまでの範囲である、節１７に記載の方法。
【００９０】
２１．組成物が、２０ｃｍ２から１５０ｃｍ２までの範囲の大きさの局所領域を覆うように構成された、節１７に記載の方法。
【００９１】
２２．組成物が、４０ｃｍ２から１４０ｃｍ２までの範囲の大きさの局所領域を覆うように構成された、節１７に記載の方法。
【００９２】
２３．組成物を、１時間から１週間までの範囲の期間、対象の皮膚に適用する、節１５に記載の方法。
【００９３】
２４．組成物を、１０時間から５日までの範囲の期間、対象の皮膚に適用する、節１５に記載の方法。
【００９４】
２５．組成物を、１日から３日までの範囲の期間、対象の皮膚に適用する、節１５に記載の方法。
【００９５】
２６．さらに、抗新生物薬を対象に投与することを含む、前記節のいずれかに記載の方法。
【００９６】
２７．抗新生物薬が、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、細胞毒性抗生物質、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィロトキシンである、節２６に記載の方法。
【００９７】
２８．モノアミンオキシダーゼ阻害薬および抗新生物薬を含む医薬組成物。
【００９８】
２９．モノアミンオキシダーゼ阻害薬がプロピニルアミノインダンまたはその医薬的に許容できる塩である、節２８に記載の医薬組成物。
【００９９】
３０．プロピニルアミノインダンが式：
【０１００】
【化７】
0005913614.tif 000008
【０１０１】
［式中、Ｒ１はＨ、−ＯＲ２、または
【０１０２】
【化８】
0005913614.tif 000009
【０１０３】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
を有する、節２９に記載の医薬組成物。
【０１０４】
３１．モノアミンオキシダーゼ阻害薬がラサギリンまたはその医薬的に許容できる塩である、節３０に記載の医薬組成物。
【０１０５】
３２．抗新生物薬が、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、細胞毒性抗生物質、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィロトキシンである、節２８〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１０６】
３３．モノアミンオキシダーゼ阻害薬および抗新生物薬を含むキット。
【０１０７】
３４．モノアミンオキシダーゼ阻害薬がプロピニルアミノインダンである、節３３に記載のキット。
【０１０８】
３５．プロピニルアミノインダンが式：
【０１０９】
【化９】
0005913614.tif 000010
【０１１０】
［式中、Ｒ１はＨ、−ＯＲ２、または
【０１１１】
【化１０】
0005913614.tif 000011
【０１１２】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
を有する、節３４に記載のキット。
【０１１３】
３６．プロピニルアミノインダンがラサギリンまたはその医薬的に許容できる塩である、節３５に記載のキット。
【０１１４】
３７．抗新生物薬が、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、細胞毒性抗生物質、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィロトキシンである、節３３〜３６のいずれかに記載のキット。
【０１１５】
以下の実施例は説明のために提示され、限定のためのものではない。詳細には、以下の実施例は本発明を実施するための具体的態様である。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【０１１６】
Ｉ．材料および方法
Ａ．組成物の調製
経皮組成物用の配合物は、有機溶媒中の混合物成分それぞれの原液（一般に、酢酸エチル、メタノールおよび／またはエタノール中、３０〜６０重量％の固形分）を混和し、続いて混合処理することにより調製された。均質な混合物が形成されると、その溶液を剥離ライナー（シリコーン処理した２〜３ミルのポリエステルシート）にコートし、６５℃〜８０℃で１０〜９０分間、乾燥させた。これらの接着フィルムをＰＥＴ裏層に積層した。
【０１１７】
経口投与用の配合物は、組成物を１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で無菌水に溶解することにより調製された。溶液は投与当日に新たに調製された。
【０１１８】
Ｂ．動物試験用の細胞系
ＳＫＭＥＬ２８ヒトメラノーマ細胞系をＡＴＣＣから入手し、提供者の指示に従って対数増殖期になるまで増殖させた。細胞を培養器から収穫し、１回洗浄し、１：１の比率で混合した無血清培地およびマトリゲル(matrigel)中に再懸濁した。
【０１１９】
Ｃ．使用動物
雌の無胸腺（ｎｕ／ｎｕ）マウスをインビボ動物試験に用いた。マウスは腫瘍移植の時点で７〜８週齢であった。各グループ１０匹の動物で６グループのマウスを試験に採用した。試験に用いた動物の総数（ならびにグループの規模およびグループの数）は、実施したタイプの試験について企業において歴史的に確立されている慣習および関連試験項目に関するこれまでの経験に基づいて試験した両経路の投与試験による腫瘍増殖特性の適正な解明および処置グループ間の比較のために適切な数であった。
【０１２０】
Ｄ．動物試験のための腫瘍モデル作成
マウスの肩甲部に、約１０×１０６個のＳＫＭＥＬ２８細胞を含有するものを０．２ｍＬの体積で皮下接種した。肩甲下部を選択した理由は、幾つかの腫瘍グループを経皮パッチで処置し、この部位は腹部／股関節部と比較して、より確実にパッチで覆われるからであった。さらに、肩甲部に配置した場合、マウスはパッチを直接に舐めることができなかった。
【０１２１】
Ｅ．動物試験における腫瘍体積
腫瘍寸法をディジタルカリパスで週２回測定し、それらの寸法から次式により腫瘍体積を計算した：腫瘍体積（ｍ）＝（ａ２×ｂ／２）；ここで、“ａ”は最小寸法であり、“ｂ”は最大寸法であった。腫瘍が約１００ｍｍ３に達した時点で、一元ＡＮＯＶＡにより測定して腫瘍体積または体重のいずれについてもグループ間に有意差がないように、動物を処置グループに割り当てた。被験品による処置を処置グループへの割り当てと同日に開始した。３日毎に（パッチの除去および適用と同時に）２１日間、腫瘍寸法を測定し、腫瘍体積を計算した。腫瘍体積を次式により腫瘍体積の変化百分率にも換算した：ＴＶ変化百分率＝（ＴＶｉ−ＴＶｏ）／ＴＶｏ×１００％；ここで、ＴＶは腫瘍体積であり、ＴＶｉはその測定時点における腫瘍体積であり、ＴＶｏは初期腫瘍体積であった。粗腫瘍体積および時間に対する腫瘍体積の変化百分率の両方のデータセットについての処置グループ間の差を、二元ＡＮＯＶＡにより評価した。各測定日の非処置グループと被験品処置グループの間のペアワイズ差(pair-wise difference)を、事後ボンフェローニＴ検定(post hoc Bonferroni’s T-test)で評価した。処置間の腫瘍の増殖速度を評価するために、最小二乗回帰により種々のデータセット（時間に対する腫瘍体積の変化百分率）を通る直線を当てはめた。最初に全グループにおいて、次いでペアワイズ方式で、“非処置”および“被験品”処置グループにおいて、Ｆ検定を用いてこれらの線の勾配を比較した。すべての場合、０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０１２２】
Ｆ．動物試験における体重
パッチ除去／適用と経口投与の両方について、投薬前および３日毎に腫瘍測定と同時に体重を測定した。体重を次式により体重の変化百分率に換算した：ＢＷ変化百分率＝（ＢＷｉ−ＢＷｏ）／ＢＷｏ×１００％；ここで、ＢＷは体重であり、ＢＷｉはその測定時点における体重であり、ＢＷｏは初期体重であった。粗体重および時間に対する体重の変化百分率の両方のデータセットについての処置グループ間の差を、二ＡＮＯＶＡにより評価した。各測定日の非処置グループと被験品処置グループの間のペアワイズ差を、事後ボンフェローニＴ検定で評価した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０１２３】
Ｇ．動物試験における被験品投与
被験品投与を、処置グループ割り当てと同日に実験グループ分け表に従って開始した。ラサギリン投与は経口強制投与（１５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、１日１回、２１日間）または局所経皮パッチ処置のいずれかからなっていた。シスプラチンは週１回、腹腔内注射により投与された。経皮パッチを肩甲内（すなわち、腫瘍上に直接）および胸部に適用し、１枚のＢａｎｄＡｉｄ（商標）で適所に保持した。新たなパッチを３日毎に同じ部位に適用した。初回パッチ適用の前および必要に応じて反復適用の前に、皮膚をクロレヘキサデン(clorehexadene)で清浄にした。パッチ適用部の清浄化をいずれも試験記録に記載した。マウスは意識があり、パッチの除去と適用のために軽く拘束されていた。パッチは０．７５または１．２ｉｎ２であった。１．２ｉｎ２パッチの貼り付け(tenting)は腫瘍部上への付着に乏しいことが観察されたので、そのパッチをもはや使用せず、したがって２枚の０．７５ｉｎ２パッチを適用する（１枚を動物の背面に、１枚を腹面に）という訂正をプロトコルに明記した。腫瘍増殖に対する何らかの圧迫作用について調整するために、処置グループに関係なくすべての被験マウスにＢａｎｄＡｉｄ（商標）を付与した。
【０１２４】
Ｈ．動物試験における薬物動態分析のための採血
２１日の処置期間の終了時に、各グループから２匹の動物を下記の各時点でイソフルラン吸入により安楽死させた（新たな経皮パッチの適用を含めて、被験品の最終投与の０．５、１、２、４、８および２４時間後）。１５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯラサギリングループについて、１０匹のマウスが６時点につき血液試料を提供できるように、２匹のマウスを２回採血した（頬採血と終点の心臓採血）。血液試料は、これらの動物から心臓穿刺により、リチウムヘパリンを入れた採血チューブ内へ採集された。血液試料を採集して３０分以内に遠心により処理して血漿試料を調製した。血漿を細胞画分から分離し、ドライアイスで凍結させた。血漿試料をスポンサー指定の分析試験室へ送るまで−８０℃に保存した。
【０１２５】
Ｉ．動物試験における終末操作
血液サンプリングのほかに、動物を安楽死の時点で肺または肝臓への転移があるか検査した。
【０１２６】
Ｊ．死亡または瀕死状態が認められた動物
動物の死亡率および死亡時点を試験グループ毎に記録した。下記の基準のうち１以上に適合する場合、動物を瀕死状態と規定し、安楽死させた：以下の臨床所見により規定する長時間または過度の疼痛または窮迫：虚脱、背を丸めた姿勢、麻痺／不全麻痺、膨隆腹、潰瘍形成、膿瘍、発作および／または出血；２０％より多い体重減少；腫瘍体積が２，０００ｍｍ３を超えた場合、または腫瘍が潰瘍化し、出血し、もしくは滲出物を生じた場合。
【０１２７】
Ｋ．経皮フラックス試験
ヒトの死体皮膚を用い、全厚皮膚から表皮層（角質層および表皮）を分離して、皮膚膜を作成した。試料をアーチパンチで約２．０ｃｍ２の最終直径に打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、この系を、薬物接着層を角質層に向けて表皮／角質層の上に乗せた。接着層と角質層を良好に接触させるために、穏やかな圧力を付与した。フランツセル(Franz cell)の供給側と受容側を互いにクランプで留め、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液を含有する受容溶液をフランツセルに添加した。実験期間中、フランツセルを３３℃に保持した。受容溶液の試料を規則的間隔で採取し、有効薬剤濃度をＨＰＬＣにより測定した。槽の状態を維持するために、取り出した受容溶液の代わりに新鮮な溶液を入れた。時間に対する受容区画内の薬物累積量のプロットの勾配からフラックスを計算した。
【０１２８】
ＩＩ．結果
Ａ．接種およびランダム化
１０×１０６個のＳＫＭＥＬ２８細胞を接種した後、雌の無胸腺マウスの体重および腫瘍体積を規則的間隔でモニターした。一般に、接種した細胞が固形腫瘍に発達するのに伴なって（図２）、動物の体重がわずかに増加した（図１）。接種後２８日目に、平均体重（図３，表１）または腫瘍体積（図４，表１；一元ＡＮＯＶＡ）に有意差がないようにマウスをグループにランダム化した。
【０１２９】
表１．ランダム化に際しての処置グループ間の体重（ＢＷ）および腫瘍体積（ＴＶ）を評価する一元ＡＮＯＶＡの結果。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０１３０】
【表１】
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【０１３１】
Ｂ．生存
グループ１〜６（非処置、ビヒクル、およびラサギリンのグループ）からのすべての動物が試験終了時まで生存したが、グループ７（シスプラチン，１０ｍｇ／ｋｇ）では１０匹中７匹の動物が死亡した。３匹（９１２、９４１および９７３）は試験の１３日目に死亡し、２匹（９４３および９４４）は１６日目に死亡し、２匹（９４７は９７３）は１７日目に死亡した。全実験について動物の生存を記録した。実験中に動物が死亡した場合、または病的状態のため安楽死させた場合、それの死亡日を“１”と表記した。動物が実験の全タイムコースで生存した場合、観察の最終日を“０”と表記した。生存データをカプラン−マイヤー(Kaplan-Meier)生存解析により解析し、生存曲線を記録順位検定(Logrank test)により比較した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。生存率を図５に示す。データを表２、３および４に示す。
【０１３２】
表２.実験グループ分け表
【０１３３】
【表２】
0005913614.tif 000013
【０１３４】
表３．シスプラチン処置グループの生存を非処置グループと比較した記録順位検定の結果（他のすべての動物が実験の全タイムコースで生存したので、他の比較を行なわなかった）。
【０１３５】
【表３】
0005913614.tif 000014
【０１３６】
表４．グループ間で時間に対する体重の差を評価した二元ＡＮＯＶＡの結果。下側の表は、各測定日の非処置グループと他の被験品グループの間のペアワイズ差を評価した事後ボンフェローニＴ検定の結果を含む。シスプラチン処置グループは、それらの生存率が低かったためこの解析に含めなかった。
【０１３７】
【表４−１】
0005913614.tif 000015
【０１３８】
【表４−２】
0005913614.tif 000016
【０１３９】
【表４−３】
0005913614.tif 000017
【０１４０】
（“ｔ”は、多重比較のためにアルファ値に適用したボンフェローニ補正を伴なうスチューデントのＴ検定を表わす）
Ｃ．体重
３日毎に腫瘍測定と同時に、かつ経皮パッチの除去／適用の直前に、体重を測定した。データを図６に示す。絶対体重を処置開始からの変化百分率に換算した。体重の変化百分率は処置によって有意に影響を受けた（図７）。たとえば、ラサギリンの経口投与は、非処置グループと比較して１３日目以降、定常的に体重を減少させ、実験最終日に有意水準に達した。すべての経皮パッチによる処置（プラセボを含む）が１０日目までは体重を有意に減少させた（非処置グループと比較した場合）が、プラセボ経皮パッチグループにおいても同様な体重減少が記録されたという事実は、それが経皮ラサギリン曝露に関連しなかったことを示唆する。これらの体重減少は大部分は１０日目から実験終了時までには自然に解消し、１．５ｉｎ２のラサギリンパッチで処置した動物において非処置動物と比較して依然として有意に減少していたにすぎない（図７，表５）。シスプラチン処置動物は、それらの生存率が低かったためこの解析から除いた。データを表５、６、７および８に示す。経口ラサギリン投与した動物についての処置期間にわたる絶対体重を図１１Ａに示す。ラサギリンの経皮投与を受けた動物についての処置期間にわたる絶対体重を図１１Ｂに示す。経口ラサギリン投与した動物についての処置期間にわたる体重の変化百分率を図１２Ａに示す。ラサギリンの経皮投与を受けた動物についての処置期間にわたる体重の変化百分率を図１２Ｂに示す。
【０１４１】
表５．グループ間の時間に対する体重の変化百分率の差を評価する二元ＡＮＯＶＡの結果。下側の表は、各測定日の非処置グループと他の被験品グループの間のペアワイズ差を評価した事後ボンフェローニＴ検定の結果を含む。シスプラチン処置グループは、それらの生存率が低かったためこの解析に含めなかった。
【０１４２】
【表５−１】
0005913614.tif 000018
【０１４３】
【表５−２】
0005913614.tif 000019
【０１４４】
【表５−３】
0005913614.tif 000020
【０１４５】
表６．グループ間の時間に対する腫瘍体積の差を評価する二元ＡＮＯＶＡの結果。下側の表は、各測定日の非処置グループと他の被験品グループの間のペアワイズ差を評価した事後ボンフェローニＴ検定の結果を含む。シスプラチン処置グループは、それらの生存率が低かったためこの解析に含めなかった。
【０１４６】
【表６−１】
0005913614.tif 000021
【０１４７】
【表６−２】
0005913614.tif 000022
【０１４８】
【表６−３】
0005913614.tif 000023
【０１４９】
表７．グループ間の時間に対する腫瘍体積の変化百分率の差を評価する二元ＡＮＯＶＡの結果。下側の表は、各測定日の非処置グループと他の被験品グループの間のペアワイズ差を評価した事後ボンフェローニＴ検定の結果を含む。シスプラチン処置グループは、それらの生存率が低かったためこの解析に含めなかった。
【０１５０】
【表７−１】
0005913614.tif 000024
【０１５１】
【表７−２】
0005913614.tif 000025
【０１５２】
【表７−３】
0005913614.tif 000026
【０１５３】
表８．時間に対する腫瘍体積の変化百分率データセットへの最小二乗線形当てはめの結果。下側の表は、線の勾配を比較したＦ検定の結果を含む。
【０１５４】
【表８】
0005913614.tif 000027
【０１５５】
ボンフェローニＴ検定の結果がｐ＜０．０００１に達しなかった場合、Ｐ値を“ｐ＝  ”と表記する。
【０１５６】
Ｄ．腫瘍体積
実験の残りの期間、週２回、腫瘍寸法を測定し、腫瘍体積を計算した。データを図８に示す。腫瘍体積を、次式により腫瘍体積の変化百分率に換算した：ＴＶ変化百分率＝（ＴＶｉ−ＴＶｏ）／ＴＶｏ×１００％；ここで、ＴＶは腫瘍体積であり、ＴＶｉはその測定時点における腫瘍体積であり、ＴＶｏは初期腫瘍体積であった。これらのデータを図９に示す。粗腫瘍体積および時間に対する腫瘍体積の変化百分率の両方のデータセットについての処置グループ間の差を、二元ＡＮＯＶＡにより評価した。経口強制投与によるラサギリン処置は、経口ビヒクル対照と比較して腫瘍体積の変化百分率を２２％低下させた。０．７５ｉｎ２および１．５ｉｎ２経皮パッチによるラサギリン処置は、経皮プラセボと比較して腫瘍体積の変化百分率をそれぞれ２３％および３７％低下させた。シスプラチン処置は、大部分の動物が死亡する前に、経口ビヒクル処置と比較して腫瘍体積の変化百分率を４９％低下させた（図９）。処置期間にわたる絶対腫瘍体積（ｍｍ３）を図１３に示す。処置期間にわたる腫瘍体積の変化百分率（ｍｍ３）を図１４に示す。
【０１５７】
Ｅ．ＰＫ結果
両方の投薬経路によるラサギリン曝露を比較するために、各時点で安楽死前に２匹の動物からスパースサンプリング(sparse sampling)法により心臓穿刺で血液を採集した。経口投与グループの２匹の動物から、第１試料を０．２５時間目に下顎下静脈から、そして８時間目に心臓穿刺で、それぞれ２試料を採集した。経口ラサギリン投与した動物から、最終経口投与後、０．２５、０．５、１、２、４および８時間目に血液を採集した。経皮パッチを投与した動物を、最終適用日の０．５、１、２、４および２４時間目に採血した。ナイーブ、ビヒクル、およびプラセボパッチグループの動物から採集した血液がベースライン値を決定し、それらを投与前レベルとして用いた。ナイーブ、ビヒクル、またはプラセボパッチグループではラサギリン濃度は検出されなかった。ラサギリングループ内の各時点についての平均値を用いて平均ＡＵＣ（０−ｔ）値を計算した。経口ラサギリングループについて得られたＡＵＣ（０−８）に３を掛けて、ＡＵＣ（０−２４）曝露を推定した。ベースライン経皮グループそれぞれに対するＡＵＣ（０−２４）の比を推定経口ＡＵＣ（０−２４）で割って、これら２投薬経路間の曝露を比較した。経口ラサギリン投与後の平均最大血漿濃度は１５分目に８９９ｎｇ／ｍＬであり、２４時間後推定曝露は２，３２２ｎｇ／ｍＬ×時に達した。パッチ１枚の経皮投与後、１時間目に最大血漿濃度は約２８７ｎｇ／ｍＬであり、２４時間後曝露は１，６３９ｎｇ／ｍＬ×時となった。パッチ２枚では、曝露は相対的に用量に比例して増大し、１時間目の最大血漿濃度は約４４９ｎｇ／ｍＬであり、２４時間後曝露は４，６９５ｎｇ／ｍＬ×時となった。経皮パッチ１枚および２枚と経口経路とのＡＵＣ（０−２４）曝露比較により、それぞれ０．７および２．０の比が明らかになった。時間の関数としてのラサギリン濃度を図１５に示す。
【０１５８】
表９：平均ラサギリン血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）ａ
【０１５９】
【表９】
0005913614.tif 000028
【０１６０】
ＮＡ  グループに適用できない
ａ  ビヒクルおよびプラセボパッチを投与した動物は＜０．５ｎｇ／ｍＬの血漿レベルを示した。
【０１６１】
表１０：ラサギリン血漿濃度のまとめ
【０１６２】
【表１０】
0005913614.tif 000029
【０１６３】
ＡＵＣ  曲線下面積
表１１：経口投与（０．４５ｍｇ／ｋｇ）後の種々の組織におけるラサギリン濃度のまとめａ
【０１６４】
【表１１】
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【０１６５】
ａ  ＮＤＡ  ０２１６１から得られたデータ
Ｆ．所見
接種後にマウスを平均グループ腫瘍体積が１００ｍｍ３となるように処置グループに割り当て、２１日間の処置を開始した。経皮パッチを３日毎に交換し、ＢａｎｄＡｉｄｓ（商標）で適所に保持した。試験に用いたパッチは０．７５または１．２ｉｎ２のいずれかであり、背面（０．７５、１．２ｉｎ２）および背面と腹面（１．５ｉｎ２）に適用された。プロトコルを訂正した後、１．２ｉｎ２パッチは６日目の試験以後は使用せず、代わりに２枚の０．７５ｉｎ２パッチを用いた（背面と腹面）。腫瘍体積および体重を３日毎にパッチの除去／適用と同時に測定した。実験最終日に、経口強制投与および１．５ｉｎ２パッチの両方によりラサギリンで処置した動物では処置を受けなかったグループと比較して腫瘍体積の有意の低下がみられた。腫瘍増殖速度も計算し、ラサギリン（経口強制投与または１．５ｉｎ２パッチ）またはシスプラチン処置によって、処置しなかったマウスに対比して有意に減速した。シスプラチンは生存率を低下させた唯一の処置であった。体重の変化百分率も処置によって有意に影響を受けた。たとえば、ラサギリンの経口投与は１３日目以降、体重を定常的に減少させて、実験最終日には有意水準に達した。すべての経皮パッチによる処置が１０日目までは体重を有意に減少させたが、プラセボ経皮パッチグループでも同様な体重減少が記録された。１枚のパッチの経皮投与の後、１時間目の最大血漿濃度は約２８７ｎｇ／ｍＬであり、２４時間後曝露は１，６３９ｎｇ／ｍＬ×時となった。２枚のパッチでは、曝露は相対的に用量に比例して増大し、１時間目の最大血漿濃度は約４４９ｎｇ／ｍＬであり、２４時間後曝露は４，６９５ｎｇ／ｍＬ×時となった。経皮パッチ１枚および２枚と経口経路とのＡＵＣ（０−２４）曝露比較により、それぞれ０．７および２．０の比が明らかになった。
【０１６６】
詳細には、結論は以下のとおりであった：
１．ＳＫＭＥＬ２８細胞由来の腫瘍は肩甲間部で良好に増殖し、これらの腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達した時点で（接種後２７日目）、処置開始のためにマウスを直ちに処置グループにランダムに分けた（図２）。この初期腫瘍増殖期には体重減少が付随しなかった（図１）。
【０１６７】
２．シスプラチン処置した動物は、他のいずれの処置グループよりも体重が大きく減少し、生存率が低下した（図５，表３）。
【０１６８】
３．被験品処置動物に体重減少傾向はあったが、ラサギリンを含有する１．５ｉｎ２パッチで処置した動物のみが、絶対体重を評価した１０日目に非処置グループと比較して体重が有意に減少していた（図６，表４）。
【０１６９】
４．体重を処置開始からの変化百分率に換算すると、経皮処置動物（プラセボパッチ処置動物を含む）について明らかな有意の体重減少パターンがみられた。これらの体重減少は１０日目から実験終了時までには自然に解消し、１．５ｉｎ２のラサギリンパッチで処置した動物において非処置動物と比較して依然として有意に減少した（図７，表５）。
【０１７０】
５．ラサギリンによる経口処置は１３日目以降、体重を減少させ、これは実験最終日に非処置動物と比較して有意水準に達した（図７，表５）。
【０１７１】
６．ラサギリンによる処置は、経口強制投与または１．５ｉｎ２経皮パッチのいずれについても、実験最終日に非処置グループと比較して腫瘍体積（腫瘍体積の絶対値および変化百分率）を有意に低下させた（図８、９、表６および７）。
【０１７２】
７．経口強制投与によるラサギリン処置は、経口ビヒクル対照と比較して腫瘍体積の変化百分率の２２％低下を生じた。０．７５ｉｎ２および１．５ｉｎ２経皮パッチによるラサギリン処置は、経皮プラセボと比較して腫瘍体積の変化百分率のそれぞれ２３％および３７％低下を生じた。シスプラチン処置は、大部分の動物が死亡する前に、経口ビヒクル処置と比較して腫瘍体積の変化百分率の４９％低下を生じた（図９）。
【０１７３】
８．経口強制投与もしくは１．５ｉｎ２経皮パッチによるラサギリン処置、またはシスプラチン処置は、非処置グループと比較して腫瘍増殖速度も有意に低下させた（図１０，表８）。
【０１７４】
９．ラサギリンを経口または経皮のいずれかにより投与したすべての動物が、投薬期間中、生存した。
【０１７５】
１０．経口投与またはパッチ適用の最終日の動物のスパース血液サンプリングは、処置グループでは検出可能なラサギリン濃度を示し、ビヒクルまたはプラセボパッチグループでは検出可能なレベルを示さなかった。ラサギリン経皮パッチ１枚または２枚と経口送達との２４時間曝露を比較した推定ＡＵＣ比により、それぞれ０．７および２．０の比が明らかになった。
【０１７６】
結論として、１５ｍｇ／ｋｇ／日で経口経路または経皮経路（０．７５ｉｎ２パッチ１枚または２枚を３日毎に投与）のいずれかにより投与したメシル酸ラサギリンは、ヌードマウスＳＫＭＥＬ２８異種移植モデルにおいて同等の曝露を伴ない（経口および１枚の経皮パッチ）、絶対腫瘍体積および腫瘍増殖速度を有意に低下させた。
【０１７７】
以上の本発明は理解を明らかにする目的で具体的な説明および例によってある程度詳細に記載されているが、それに対して特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく特定の変更および改変をなしうることは、本発明の教示を考慮して当業者には容易に認められる。
【０１７８】
したがって、以上は本発明の原理を説明するものにすぎない。本明細書には明瞭に記載されてはいないけれども本発明の原理を具体化することができる、本発明の精神および範囲に含まれる多様な改変を当業者が考案できるであろうということは認識されるであろう。さらに、本明細書に列挙したすべての例示および条件を表わす言語は、主に、技術を拡張するために本発明者らが寄与した本発明の原理および概念を読者が理解する際の補助とするためのものであり、そのような具体的に列挙した例および条件に限定するものではないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、側面および態様を列挙した本明細書の記述、ならびにその具体例はすべて、それの構造的および機能的均等物を共に包含するものとする。さらに、そのような均等物には現在既知の均等物、および将来開発される均等物、すなわち構造に関係なく同じ機能を行なう開発されるいずれかの要素を、共に含むものとする。したがって、本発明の範囲は本明細書に提示および記載した代表的態様に限定されないものとする。むしろ、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体的に示される。
【図１】
0005913614.tif 000033
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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