(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）を３次元（３Ｄ）再構成像に利用することによって相関ノイズを除去するコンピュータ実行方法であって、
前記方法は、
一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行う処理、及び、
前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化する処理、を含む方法。
【請求項２】
一連の再構成は、連続する各再構成像のボリュームを増加させることによって行われる、請求項１に記載のコンピュータ実行方法。
【請求項３】
連続する各再構成像のボリュームは、電子線照射野の方向のｚの値を増加させることによって増加する、請求項２に記載のコンピュータ実行方法。
【請求項４】
ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で前記３次元再構成像の無相関ノイズを除去することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実行方法。
【請求項５】
３次元再構成は、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）アプリケーションによって実行される、請求項１に記載のコンピュータ実行方法。
【請求項６】
３次元再構成は、生体サンプル又は非生体サンプルに利用される、請求項１に記載のコンピュータ実行方法。
【請求項７】
拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）を３次元（３Ｄ）再構成像に利用することによって相関ノイズを除去するシステムであって、
プロセッサと、
前記プロセッサにアクセス可能なメモリを含み、
前記プロセッサは、前記メモリに記憶された実行可能命令を実行するようにプログラムされており、前記実行可能命令は、実行中、前記プロセッサに、
一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行わせ、
前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化させる、システム。
【請求項８】
前記実行可能命令は、実行中、前記プロセッサに、連続する各再構成像のボリュームを増加させることによって一連の再構成を行わせる、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
連続する各再構成像のボリュームは、電子線照射野の方向のｚの値を増加させることによって増加する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記実行可能命令は、実行中、前記プロセッサに、ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で前記３次元再構成像の無相関ノイズをさらに除去させる、請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
３次元再構成は、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）アプリケーションによって実行される、請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
３次元再構成は、生体サンプル又は非生体サンプルに利用される、請求項７に記載のシステム。
【請求項１３】
サンプルの３次元（３Ｄ）再構成像を向上させる装置であって、
前記装置は、
ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で前記３次元再構成像の無相関ノイズを除去する処理、及び、
拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）手順を利用することによって前記３次元再構成像の相関ノイズを除去する処理、
を含む命令を実行するようにプログラムされている、装置。
【請求項１４】
前記ＥＦＩＲＴ手順は、
一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行う処理、及び、
前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化する処理、を含む請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
一連の再構成は、連続する各再構成像のボリュームを増加させることによって行われる、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
連続する各再構成像のボリュームは、電子線照射野の方向のｚの値を増加させることによって増加する、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
３次元再構成は、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）アプリケーションによって実行される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１８】
サンプルは、生体サンプル及び非生体サンプルを含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項１９】
データ処理するための実行可能命令でプログラムされたコンピュータ又はデータプロセッサを含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項２０】
異なるサンプルの構造再構成を行うためにプログラムされたソウトウェアをさらに含む、請求項１９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、拡張視野反復再構成法（Extended Field Iterative Reconstruction Technique：ＥＦＩＲＴ）を３次元（３Ｄ）構造再構成像に利用することによって相関ノイズを除去する、コンピュータ実行方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
昨今、トモグラフィー再構成は、医療用途及び生体用途において構造決定に広く使用される技術になった。タンパク質や核酸といった高分子は重要な生体高分子であり、その構造内に重要な機能情報を保有している。また、タンパク質を含むほとんどの生体高分子はフレキシブルであり、他の分子と相互作用する高度な能力がある。このように、構造決定は、特に、分子間の相互作用を理解するのに重要な役割を果たしており、医薬開発に極めて重要である。
【０００３】
Ｘ線結晶構造解析法、核磁気共鳴（Nuclear Magnetic Resonance：ＮＭＲ）又は単粒子クライオ電子顕微鏡といった、多くの標準的な３次元構造決定法は平均化に基づいているが、平均化は高分子構造のコンフォメーション（立体配座）やフレキシビリティ（適応性）についての情報のほとんどを失わせる可能性がある。この問題を解消するために、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）が導入されている。Ｃｒｙｏ−ＥＴはクライオ試料のＴＥＭ（Transmission Electron Microscope：透過型電子顕微鏡）画像を異なる傾斜角で撮り、異なる画像の位置合わせと逆投影を通して３次元断層写真を再構成することを伴う。Ｃｒｙｏ−ＥＴは、液体窒素温度への急速凍結により分子のネイティブ構造を保存し、必ずしも平均化を伴うとは限らない。結果として、フレキシブルなマルチドメインタンパク質をネイティブ状態で徹底的に研究することが可能になる。
【０００４】
高分子のＣｒｙｏ−ＥＴ３次元再構成像はいくつものタイプのノイズに直面する。ノイズのタイプの１つは試料ノイズであり、これは主にデータ記録中の試料の再配置のせいか、電子線による試料損傷に起因する劣化のせいである。このタイプのノイズは十分な低線量を使用することで普通は最小限に抑えられる。しかしながら、低線量は、低照度によってもたらされる無相関のショットノイズを増加させる。また、相関ノイズはＴＥＭ検出器の不完全さによって出現する可能性がある。その理由は、通常、ゲインリファレンス（gain reference）像は個々の検出素子からの応答を等しくするように生成されるが、ゲインリファレンス像の誤差は試料というよりむしろ検出器の領域と相関するノイズを生じさせる可能性があるからである。
【０００５】
拘束最大エントロピー断層撮影法（Constrained maximum entropy tomography：ＣＯＭＥＴ）といった、規則化されたリファインメント用の手順を使用すると、Ｃｒｙｏ−ＥＴ再構成像の無相関のショットノイズのほとんどを著しく減らすことができる。医療用途では高線量を使用してもよいので、一般的にショットノイズはかなりの程度まで回避される。しかしながら、この種のノイズは検出器面にわたる感度ばらつきと関係するので、検出器測定（detector measurement）から発する相関ノイズは扱いづらい。均質なシグナル応答を確保するために、実務では感度ムラ補正がよく使用されるが、感度ムラ補正の質はばらつくため、結果として生じるベースラインはばらつく。ベースライン周りのばらつきは、ポジション相関ノイズになる。ポジション相関ノイズは、２次元再構成像又は３次元再構成像において、検出器面に直交する方向の長さに依存する位置、または、多くの投影像にとっては、傾いていないビーム方向においてバックグラウンドを増加させる。
【０００６】
上記に鑑み、３次元（３Ｄ）の再構成画像を向上させるべく相関ノイズを除去する改良技術が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明は関連技術の制限及び不都合に起因する上述した１以上の課題及びその他の課題を実質的に除去するスキームを対象にする。
【０００８】
本発明は、３次元再構成像における相関ノイズを除去するコンピュータ実行システム及び方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的に従って、且つ、これらの利点及びその他の利点を達成するために、具現化しかつ広く記載されているように、１つの態様では、本発明は、拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）を３次元（３Ｄ）再構成像に利用することによって相関ノイズを除去するコンピュータ実行方法を提供し、前記方法は、一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行う処理、及び、前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化する処理、を含むことを特徴としている。
【００１０】
ある点では、本発明は、上記特徴を含むコンピュータ実行方法を提供し、前記一連の再構成は、電子線照射野の方向のｚの値を増加させることで連続する各再構成像のボリュームを増加させることによって行われることを特徴としている。
【００１１】
別の点では、本発明は、上記特徴を含むコンピュータ実行方法を提供し、ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で前記３次元再構成像の無相関ノイズを除去することをさらに含むことを特徴としている。
【００１２】
また別の点では、本発明は、上記特徴を含むコンピュータ実行方法を提供し、３次元再構成は、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）アプリケーションによって実行されることを特徴としている。
【００１３】
ある点では、本発明は、サンプルの３次元（３Ｄ）再構成像を向上させる装置を提供し、前記装置は、ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で前記３次元再構成像の無相関ノイズを除去する処理、及び、拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）手順を利用することによって前記３次元再構成像の相関ノイズを除去する処理、を含む命令を実行するようにプログラムされている。
【００１４】
別の点では、本発明は、上記特徴を含む装置を提供し、前記ＥＦＩＲＴ手順は、一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行う処理、及び、前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化する処理、を含むことを特徴としている。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の追加の又は個々の特徴と利点は、以下の記載において説明され、一部はその記載から明らかであり、あるいは、本発明の実施により習得することができる。本発明の目的と他の利点は添付図面だけでなくその明細書及び特許請求の範囲において特に指摘される構成によって実現され、達成されることになる。
【００１６】
上述の一般的な説明及び後述の詳細な説明は、いずれも具体例であって例示を目的としており、特許請求されている本発明の範囲の詳しい説明を提供することが意図されていることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の実施形態に係る構造再構成像への拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）の利用の仕方を説明する図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態に係る構造再構成像へのＥＦＩＲＴの利用の仕方について別の説明を提供する図である。
【図３】図３は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。
【図４】図４は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。
【図５】図５は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。
【図６】図６は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。
【図７】図７は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。
【図８】図８は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した別の一例を説明している。
【図９】図９は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した別の一例を説明している。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した別の一例を説明している。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態に係る無相関ノイズ及び相関ノイズを除去することによって３次元再構成の性能を改良するアルゴリズムを説明している。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態に係る図１１のアルゴリズムを実行するコンピュータ又はデータプロセッサを説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、構造再構成のデータ処理を改良する、より具体的には、実施形態によっては、３次元再構成において検出器の不完全さに起因する相関ノイズを除去するコンピュータ実行方法及びシステムを提供する。
【００１９】
本発明の実施形態において、システムの主たる態様は以下のとおりである。
【００２０】
[例１]
３次元再構成画像を向上させるアルゴリズムは、まず、ＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）でショットノイズや無相関ノイズを除去し、さらに、ＥＦＩＲＴ手順を利用することによって、検出器からの相関ノイズを含む、残留ノイズを取り除くことを含んでいる。とりわけ、このようなアルゴリズムを、データ処理ソフトウェア、又は、そのデータ処理ソフトウェアをインストールしたデータプロセッサ若しくはコンピュータで実行することができる。また、このようなアルゴリズムを、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）及び他の３次元再構成手順／装置を含むが、これらに限定されないさまざまな用途に利用可能である。実施形態によっては、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴ利用前のショットノイズ又は無相関ノイズの除去は、ＣＯＭＥＴを含むが、これに限定されないさまざまな手法で達成可能なことに留意すべきである。実施形態によっては、所定のデータセットが有意なショットノイズを含んでいないこともあるから、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴ実行前にショットノイズを除去することは不要である。言い換えれば、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴを実行することは、無相関ノイズの除去とは独立した手順とすることができる。
【００２１】
[例２]
検出器による相関ノイズをＥＦＩＲＴによって除去するアルゴリズムは、関心領域（Region of interest：ＲＯＩ）より大きな拡張視野に一連の再構成を行い、続けて、一連の再構成像からＲＯＩを抽出して平均化することを含んでいる。実施形態によっては、一連の再構成を行う際、連続する各再構成像のボリュームはｚ（電子線照射野の方向）を増加させることによって増加する。ＲＯＩを抽出して平均化している間、ほとんどの相関ノイズは切り出されるか消去される。
【００２２】
通常、Ｃｒｙｏ−ＥＴ再構成像におけるショットノイズは、拘束最大エントロピー断層撮影法（ＣＯＭＥＴ）といった、規則化されたリファインメント用の手順を使用してかなり減らすことができる。本来、ＣＯＭＥＴはＳＮＲを増加させることによってＣｒｙｏ−ＥＴのコントラストと解像度を高める反復アルゴリズムであるが、ノイズのほとんどを除去することにより３次元再構成像の忠実度を向上させることができる。ＣＯＭＥＴは、簡単に言えば、以下の３つのステップで動作する。
【００２３】
[ステップ１]
既存の再構成像のエントロピーを増加させる（理論的には最大化する）ために、３次元再構成像の密度を反復処理の中で修正する。再構成された正規化密度が
0005892501.tif 000002
で与えられ、
0005892501.tif 000003
が密度の事前確率分布又は推定確率分布である場合、最大化すべきエントロピー関数は以下の方程式で与えられる。
【数１】
0005892501.tif 000004
【００２４】
[ステップ２]
傾斜方向の再構成像（すなわち、先の反復処理による再構成像）から仮想的な投影像を算出し、「適合度」指標を評価する。この指標を評価する良い方法は、統計的リデュースドカイ二乗（statistical reduced chi-square）関数を使用することである。原則として、適合はリデュースドカイ二乗値が１．０で良くなる。
0005892501.tif 000005
がｉ番目の視界／傾斜の算出密度であり、
0005892501.tif 000006
が観察部分の算出密度であると仮定すると、カイ二乗関数を以下の方程式で与えることができる。
【数２】
0005892501.tif 000007
目標は、できるだけ１．０に近づけるようにカイ二乗適合パラメータ
0005892501.tif 000008
を反復して減らすことである。
【００２５】
[ステップ３]
エントロピーの最大化とカイ二乗関数の最小化との最適なバランスを決定し、次の反復処理前に再構成像を更新するために使用する。
【００２６】
ＣＯＭＥＴはほとんどのショットノイズを再構成像から除去するが、（通常は検出器からの）相関ノイズはまだ存在する。ＥＦＩＲＴは、一般的に関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に何回もの再構成を行い、これらの再構成像からＲＯＩを平均化することによって相関ノイズを除去する技術である。視野を拡張することは特定の再構成像のノイズを希釈するので、拡張視野は基本的にほとんどのノイズにとっての「ゴミ」箱になる。ＲＯＩの外側にある再構成像の余分な領域により、より広い領域にノイズを拡散させることができる。これはＲＯＩのノイズをより減らすことにつながる。平均化によって、ノイズが減る一方でＲＯＩ内の真のシグナルへの希釈効果が補償される。
【００２７】
図１を参照して、構造再構成におけるＥＦＩＲＴの実行を説明する。図１のｚ軸を縦軸、すなわち、電子線照射野の方向と見なし、３次元再構成が要求されるｚのサイズを仮にＺ０とする。Ｚ１＜Ｚ２＜Ｚ３＜・・・＜Ｚｎになるようにｚの値を数個に増やす再構成が行われ、「ｎ」個の３次元再構成像になる。図１に示すように、連続する各再構成像はｚ方向にボリュームが増加している。
【００２８】
再構成像全てにおいて共通の領域である、ｚ＝Ｚ０のＲＯＩを各再構成像から抽出し、効果的な再構成像となるように平均化する。ｚ＝Ｚｎである１つの３次元再構成像をＲＺ（ｎ）で表し、ｚ＝Ｚ０のＲＯＩを抽出した後の同じ再構成像をＲＺ０（ｎ）で表すと仮定すると、ＥＦＩＲＴを以下の方程式で表すことができる。
【数３】
0005892501.tif 000009
【００２９】
図２は、いくつもの２次元投影像からの３次元再構成像を明示している。図２は、３次元再構成像の相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴ手順を使用する別の説明を提供している。図２に見るように、３次元構造を構成する要素は、リジッドな構造を形成するのに十分なほど限定的にできるように、２次元投影像の全てに存在する必要がある。しかしながら、図２に示すように、全ての２次元投影像にノイズが表現されているわけではなく、結果として、限定的でない構造が形成され得る。ｚを増加させることによって同じ再構成が拡張視野になされると、相関ノイズがより大きなボリュームに分布することによりその存在がＲＯＩ中で減少する一方、リジッドな構造が残るはずである。
【００３０】
ＲＯＩの内側にある正味重量はシグナルの密度とノイズの密度の双方からのものである。図２に示すように、Ｍｓはシグナルの重量を表しており、Ｍｎはノイズの重量である。ρｎｏｉｓｅ（１）が最初の再構成像にあるノイズ関連の密度であり、Ｎが再構成像の総数であり、ｋがzを増加させることにより各再構成像においてボリュームが増加する割合であると仮定すると、平均化した最終的な再構成像の総合ノイズ密度ρｎｅｔ ｎｏｉｓｅは以下の方程式によって与えられる。
【数４】
0005892501.tif 000010
この方程式に基づけば、第１項はＮが分母にあるので減少する。第２項は発散級数である調和級数を有するが、２つの項ｋ及びＮが分母にもあり、これらの積は調和級数より常に大きくなるので、全体的な値は減少することになる。このように、ＥＦＩＲＴを３次元構成像に使用することによってノイズの全体的な密度は減少する。
【００３１】
図３から図７は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した一例を説明している。この例では、低線量Ｃｒｙｏ−ＥＴのチルトシリーズからのタンパク質受容体試料、具体的にはグルココルチコイド受容体（Glucocorticoid Receptor：ＧＲ）の再構成像にＥＦＩＲＴが利用されている。５０格子点ずつ増加するｚで寸法２５０×２５０×２５０から寸法２５０×２５０×７５０まで１０回の再構成が行われた。全ての再構成像から共通の領域２５０×２５０×２５０が切り出されて、平均が算出された。
【００３２】
図３は、初期の再構成像とＥＦＩＲＴで平均化した最終的な再構成像のボリュームレンダリングを示している。図３に見るように、ＥＦＩＲＴを用いない３次元再構成像と比べると、ＥＦＩＲＴを用いたこのＧＲサンプルの３次元再構成像ではノイズが減少し、高画質になったことを表している。
【００３３】
ＥＦＩＲＴの効果をさらに視覚化するために、図４はオリジナルの再構成像とＥＦＩＲＴで平均化した再構成像の両方の薄切切片、及びこれらの差分像を示している。明らかに、ＥＦＩＲＴを利用して平均化した再構成像では、オリジナルの再構成像と比べると、ノイズが減少し、シグナルが強化されてＳＮＲが高くなっている。差分像は除去されたノイズの量を示している。
【００３４】
ＥＦＩＲＴの効果を図５でさらに説明する。図５はオリジナルの再構成像とＥＦＩＲＴで平均化した再構成像のヒストグラム、及びこれらの比較と差分を表している。平均化のヒストグラムでは、オリジナルのヒストグラムに比べると値が低くなっており、それゆえ、左方向にシフトし、かつピークが高くなっていることが明らかである。平均化のヒストグラムとオリジナルのヒストグラムにおいて、初めの値の直線は、全ての負の値を正の値に変換するＣＯＭＥＴの結果である。この場合も先と同様に、差分のヒストグラムは除去されたノイズの量を示している。
【００３５】
３次元再構成像のためのＥＦＩＲＴ手順を実行する際、ｚの値が増加するにつれて、連続する各再構成像のボリュームも増加し、ＲＯＩの持つ情報量は減少する。結果として、平均化した再構成像の平均二乗偏差（ＲＭＳ）と平均値は連続する各再構成像に対して小さくなるはずである。これは２つのグラフを示す図６で明示されている。つまり、一方のグラフはｚの値に対して減少するＲＭＳの値を示しており、他方のグラフはｚのサイズに対して減少する平均値を示している。
【００３６】
図７は、オリジナルの再構成像と平均化した再構成像の累積密度関数（Cumulative Density Functions：ＣＤＦ）を示している。図７に見るように、平均化した再構成像のＣＤＦ、すなわち、１つめの曲線は、オリジナルの再構成像のＣＤＦ、すなわち、２つめの曲線より速く上昇する。これは平均化した再構成像においてノイズが低下したことも示している。
【００３７】
図８から図１０は、本発明の実施形態に係る３次元再構成像にＥＦＩＲＴを使用した別の一例を説明している。この例では、ＥＦＩＲＴが非生体サンプルに対してテストされている。非生体サンプルは、通常、撮像中の電子露光に起因する劣化を起こさない。３５５×３５５×２５５から始めて５０格子点ずつｚを増やしながら３５５×３５５×６０５まで、８回の再構成がＳｉＯ２ナノ粒子の電子顕微鏡写真上で行われた。全ての再構成像から共通の領域３５５×３５５×２５５が切り出されて平均化された。
【００３８】
図８は、ＥＦＩＲＴを利用する前と後の非生体サンプルの３次元再構成像を示している。図８に見るように、ＥＦＩＲＴを利用した再構成像はオリジナルの再構成像より高画質を示している。ＥＦＩＲＴの効果は、この例でより一層明らかになっている。なぜならば、生体サンプルを使用した前の例とは違い、ＴＥＭ撮像中において急速に劣化していないからである。
【００３９】
ＥＦＩＲＴの効果はさらに図９で視覚化されている。図９では、ＳｉＯ２シングルナノ粒子の３次元再構成像の薄切切片が示されている。オリジナルの再構成像と比べると、ＥＦＩＲＴを利用して平均化した再構成像では、情報が多くなっておりＳＮＲが高くなったことを示している。
さらに、図１０はオリジナルの再構成像と平均化した再構成像のヒストグラム、及びこれらの比較と差分を示している。比較のヒストグラムで示されるように、平均化のヒストグラムでは、オリジナルのヒストグラムより値が低くなっており、左方向にシフトし、かつピークが高くなっていることが明らかである。この場合も先と同様に、差分のヒストグラムは除去されたノイズの量を示している。
【００４０】
図１１は、本発明の実施形態に係る無相関ノイズ及び相関ノイズを除去することによって３次元再構成画像を向上させるアルゴリズムを示している。簡潔に言えば、図１１のアルゴリズムは２つのステップ、つまり、ショットノイズ又は無相関ノイズをＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）で除去するステップＳ１１０１と、ＥＦＩＲＴ手順を３次元再構成像に利用することによって相関ノイズを除去するステップＳ１１０２と、を含んでいる。実施形態によっては、上述したように、ＥＦＩＲＴは、ステップＳ１１０２で、一連の再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行い、続けて、その一連の再構成像からＲＯＩを抽出して平均化することで利用される。一連の再構成が行われる際に、連続する各再構成像のボリュームがｚ（電子線照射野の方向）を増加させることによって増加する。
【００４１】
実施形態によっては、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴ利用前のショットノイズ又は無相関ノイズの除去は、ＣＯＭＥＴを含むが、これに限定されないさまざまな手法で達成可能なことに留意すべきである。実施形態によっては、所定のデータセットが有意なショットノイズを含んでいないこともあるから、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴ実行前にショットノイズを除去することは不要である。言い換えれば、相関ノイズを除去するＥＦＩＲＴを実行することは、無相関ノイズの除去とは独立した手順であってもよい。また、このようなアルゴリズムを、クライオ電子トモグラフィー（Ｃｒｙｏ−ＥＴ）及び他の３次元再構成手順／装置を含むが、これらに限定されないさまざまな用途に利用可能なことを理解すべきである。
【００４２】
とりわけ、図１１のアルゴリズムは、データ処理ソフトウェア、又は、そのデータ処理ソフトウェアをインストールしたデータプロセッサ若しくはコンピュータで実行することができる。図１２は、本発明の実施形態に係る図１１のアルゴリズムを実行するコンピュータ又はデータプロセッサを示す簡易図である。コンピュータ１２００は説明のためだけにあり、そこに含まれる多くのコンピュータコンポーネントは以下の段落に示されておらず、又、記述されてもいないことに留意すべきである。
【００４３】
図１２に示すように、コンピュータ１２００は、メモリ１２１０、メモリ１２１０にアクセス可能なプロセッサ１２２０、及びプロセッサ１２２０と接続された１以上のＩ／Ｏインタフェース又は他の周辺インタフェース１２３０を含んでいる。典型的な外部装置又は周辺装置は、ディスプレイ１２４０、キーボード１２６０、カメラ１２８０、一体型又は別体型のプリンタ又はスキャナ１２５０、ＵＳＢやディスクといった記憶装置１２７０、及びマイク又はスピーカ１２９０を含んでいる。メモリ１２１０は、各周辺装置を起動したり、各周辺装置と通信したりするソフトウェアプログラムやドライバを含んでいる。構成によっては、これらのコンポーネントがコンピュータ内の１以上の通信バス（不図示）を通じて接続されている。コンピュータは、相互に接続され、異なるコンポーネント間の通信を制御する電気回路を含んでいてもよい。
メモリ１２１０は、例えばＤＲＡＭ、ＳＲＡＭ、ＤＤＲ ＲＡＭといった高速のランダムアクセスメモリ装置、及び／又は他のランダムアクセスソリッドステートメモリ装置を含んでいる。そして、メモリ１２１０は、フラッシュメモリといった不揮発性メモリ装置、磁気ディスク記憶装置、及び／又はその他の不揮発性ソリッドステート記憶装置を含んでいる。メモリ１２１０、又はこれに代わるメモリ１２１０内の不揮発性メモリ装置は、一時的でないコンピュータ読取可能記憶媒体を含んでいる。メモリ１２１０は、プロセッサ１２２０とは別に示されているが、メモリ１２１０の全部又は一部がプロセッサ１２２０に組み込まれていてもよい。実施形態によっては、メモリ１２１０は、以下のプログラム、モジュール及びデータ構造、又はこれらのサブセット、つまり、さまざまな基本的なシステムサービスを扱ったり、ハードウェアに依存するタスクを行ったりする手順を含むオペレーティングシステム１２１２、アプリケーション１２１４を含んでいる。アプリケーション１２１４は、３次元再構成アプリケーション１２１４ａ、その他の装置から受け付けたデータを処理したり、その他の装置に送信されるべきデータを処理したりするのに対応するＡＰＩ１２１４ｂ、セキュリティアプリケーション１２１４ｃ、及びその他のアプリケーションを含んでいる。実施形態によっては、メモリ１２１０の一時的でないコンピュータ読取可能記憶媒体は、ここで述べたようなオペレーションの全部又は一部を行う命令を含んでいる。プロセッサ１２２０は、メモリ１２１０に記憶された命令、プログラム、アプリケーション、及びモジュールにアクセスしたり、これらを実行したりするように構成されている。
【００４４】
本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明に対して様々な修正及び変形を行えることは当業者には自明である。すなわち、本発明は添付の特許請求の範囲とその均等物の範囲内で生じるさまざまな修正及び変形を包含することが意図されている。特に、上述したいずれか２以上の実施形態及びその修正のいずれかの一部又は全体が結合されて本発明の範囲内でみなされることは明示的に熟慮される。
【符号の説明】
【００４５】
１２００  コンピュータ又はデータプロセッサ
１２１０  メモリ
１２２０  プロセッサ
１２３０  Ｉ／Ｏインタフェース又は他の周辺インタフェース
１２４０  ディスプレイ
１２５０  プリンタ／スキャナ
１２６０  キーボード
１２７０  記憶装置
１２８０  カメラ
１２９０  マイク／スピーカ
【要約】
３次元再構成画像を向上させるためのコンピュータを用いた方法及びシステムは、無相関ノイズを取り除くためのＣＯＭＥＴ（拘束最大エントロピー断層撮影法）を使用することに加え、相関ノイズを除去するための拡張視野反復再構成法（ＥＦＩＲＴ）を利用することを含み、ＥＦＩＲＴは、一連の連続する再構成を関心領域（ＲＯＩ）より大きな拡張視野に行い、前記一連の連続する再構成像からＲＯＩを抽出して平均化することで利用される。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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