(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４３】
0005868959.tif 000169
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
ｖｉ）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、５員ヘテロアリール（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで
ｎ＝１、２又は３；
そして、互いに隣接する２個のＲ＊は、４、５、６又は７個のＣ原子を有する縮合非芳香環を形成することができる）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ：
【化１４４】
0005868959.tif 000170
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
ｖｉ）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、５員ヘテロアリール（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、
ｎ＝１〜２；
そして、互いに隣接する２個のＲ＊は、４、５、６又は７個のＣ原子を有する縮合非芳香環を形成することができる）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換である）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換である）；
ｖｉ）  非置換シクロアルキル、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、そして
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、そして
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、そして
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、アセチル、２−ジメチルアミノ−アセチル、２−ヒドロキシ−アセチル、Ｂｏｃ、シクロブチル、シクロペンチル、ジメチルスルホンアミジル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、当該Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、及び
ｖ）  非置換シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、２，２−ジフルオロ−エチル、シクロブチル、アセチル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、クロロである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
ｉ）  ［１，２，４］オキサジアゾリル、
ｉｉ）  ［１，３，４］オキサジアゾリル、
ｉｉｉ）  オキサゾリル、
ｉｖ）  チアゾリル、
ｖ）  ［１，２，４］チアジアゾリル、
ｖｉ）  イソオキサゾリル、及び
ｖｉｉ）  １Ｈ−ピラゾリル
からなる群より選択され；
各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、ｎ＝１、２もしくは３、又は互いに隣接する２個のＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、６個のＣ原子を有する縮合非芳香環を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
ｉ）  ［１，２，４］オキサジアゾリル、
ｉｉ）  ［１，３，４］オキサジアゾリル、
ｉｉｉ）  オキサゾリル、
ｉｖ）  チアゾリル、
ｖ）  ［１，２，４］チアジアゾリル、及び
ｖｉ）  イソオキサゾリル
からなる群より選択され、
各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、ｎ＝１〜２、そして互いに隣接する２個のＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、６個のＣ原子を有する縮合非芳香環を形成することができる、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル、５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル及び５−メチル−オキサゾール−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群より選択され、各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、そしてｎが、１又は２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル及び４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン、
trans−１−［４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
以下：
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の調製のための方法であって、式ＩＩ：
【化１４５】
0005868959.tif 000171
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化１４６】
0005868959.tif 000172
で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程、及び、所望により、得られた化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、方法。
【請求項１８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸のペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
【０００２】
３つのバソプレシン受容体（全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現されて、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。
【０００３】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは不所望の副作用とみなされている。
【０００４】
脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多いライフイベントが、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）ということは公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与しており：最近になって、遺伝研究により、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害が関連付けられ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害を患う患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが見出された。
【０００５】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することによって、脳内でのバソプレシンの心臓血管系作用を仲介している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通る改善された浸透力を有するＶ１ａアンタゴニストが、有益であると期待される。
【０００６】
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、クリニックにおいて月経困難症を減少するのに有効であることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"）。Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムはまた、女性性機能不全の処置にも関与していた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究において、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起不全及び早漏症の両方において治療的役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"）。
【０００７】
発明の分野
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するヘテロアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用するのに有用な式Ｉで示される化合物を提供する。
【０００９】
特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005868959.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載するとおりである］で示される化合物に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。選択性により、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性を低くすることができると期待されるので、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターを提供することである。
【００１１】
そのようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用する治療用物質として有用である。本発明に関する特定の適応症は、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１２】
Ｖ１ａ活性は、実験の項で説明するように検出することができる。
【００１３】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）である炭化水素基（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）等を表す。特定のアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特定なのは、メチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、先に定義したとおりのアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等を示す。特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特定なのは、メトキシである。
【００１６】
用語「アリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１つの環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニル（azalenyl）又はインダニルを含む。特定なのは、フェニルである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、５〜６員環を有し、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、環状芳香族基を指し、その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である。用語「５員ヘテロアリール」は、単一の５員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族基を指す。特定の単一の５員環は、２個のＮ及び１個のＯ、２個のＮ及び１個のＳ、２個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ、又は１個のＯ及び１個のＮを有する。「５員ヘテロアリール」の例は、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル等を含む。特定なのは、チアゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、１，２，４］チアジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル及び［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルである。具体的な「５員ヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。
【００１８】
「４、５、６又は７個のＣを含む環」を一緒に形成する、隣接する２個のＲ＊で置換されている「５員ヘテロアリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、５員芳香環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される、特にＯ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む芳香族基、及び４、５、６又は７個のＣ原子、特に６個のＣ原子を有する縮合非芳香環を指す。例は、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール等を含む。特定なのは、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜８員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（cyclopheptyl）又はシクロオクチルを指す。特定なのは、３、４、５又は６員炭素環を有するシクロアルキル基である。例は、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。
【００２０】
用語「シアノ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−ＣＮを示す。
【００２１】
用語「ヒドロキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−ＯＨを示す。
【００２２】
用語「Ｂｏｃ」（「ＢＯＣ」、「ｂｏｃ」）は、単独又は他の基との組み合わせで、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３を示す。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基との組み合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的なハロゲンは、Ｆ及びＣｌであり、特にＣｌである。
【００２４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル基を指し、特定なのは、「フルオロ−Ｃ１−６アルキル」、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２等である。
【００２５】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：ヒドロキシメチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−又は２−ヒドロキシプロピル−等を指す。
【００２６】
用語「シアノ−Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のシアノで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：シアノメチル−、２−シアノエチル−、２−シアノ−１−メチル−エチル−又は２−シアノプロピル−等を指す。
【００２７】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ基を指し、特定なのは、フルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、例えば、以下の基：Ｆ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００２８】
置換基の数を示すとき、用語「１又は複数」は、１個の置換基から、置換の可能な最多数まで、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから、全ての水素の置き換えまでを意味する。それについて、１個、２個又は３個の置換基が、特定である。さらにより特定なのは、１もしくは２個の置換基、又は１個の置換基である。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる助剤」は、処方の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤などの担体及び助剤を指す。
【００３０】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することに由来する任意の製品を包含する。好ましくは、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００３１】
用語「インヒビター」は、特定リガンドの特定受容体への結合と競合するか、その結合を減少させるか又は妨げるか、あるいは特定タンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる、化合物を示す。
【００３２】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ ＩＣ５０）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度によって左右される。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体への絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして特定インヒビターが、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、５０％の受容体を占有するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ Ｋｉ）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００３３】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を果たすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化するだろう。
【００３４】
変形を参照するとき、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書に記載したとおり」は、その変形の広い定義、ならびに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込むものである。
【００３５】
化学反応を参照するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、即ち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成された１種以上の中間体が存在してよいことが認識されるべきである。
【００３６】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に、定義されているとおりの芳香族性の従来の概念を示す。
【００３７】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ無毒である、任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等のない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、非限定的に、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等である。特定なのは、塩酸及びギ酸である。具体的なのは、塩酸である。
【００３９】
用語「脱離基」は、有機合成化学においてそれと慣習的に関連する意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換され得る原子又は基を示す。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびにアシルオキシを含む。
【００４０】
以下の表は、本文書内に使用される略語を列挙している。
【表１】
0005868959.tif 000003
0005868959.tif 000004
【００４１】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物の調製方法を提供する。
【００４２】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されているが、種々の変更がなされ得、かつ同等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱せずに置換され得るということが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように、多くの修正がなされ得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。全ての別個の実施態様は組み合わされ得る。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を含有することができる。したがって、本発明は、個々の立体異性体の各々及びその混合物、即ち、それらの個々の光学異性体及びその混合物を含む、式Ｉで示される化合物の全ての立体異性形態を含む。分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することができる。このような不斉中心の各々は、独立に２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして混合物中の、及び純粋又は部分的に精製された化合物としての、存在しうる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということを意図する。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含することを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当技術分野において知られているようにして達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶学により決定され得る。所望な場合、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準方法によって個々のジアステレオマーを分離するといった、当技術分野において周知の方法によって実施され得る。
【００４４】
これは、特に、式Ｉで示される化合物のアリール頭部基（ＨＧ）、即ち、
【化２】
0005868959.tif 000005
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素原子であり、そしてＲ３は、不斉炭素原子をさらに含むことができる］に当てはまる。本発明は、頭部基の全ての個々の立体異性体及びその混合物を含むということが理解されるべきである。
【００４５】
特に、これらの頭部基ＨＧは：
【化３】
0005868959.tif 000006
であり、より特定なＨＧは、transである。
【００４６】
本明細書に記載したとおりの本発明の全ての実施態様は、互いに組み合わされ得るということがさらに理解される。
【００４７】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化４】
0005868959.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
ｖｉ）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、５員ヘテロアリール（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで
ｎ＝１、２又は３；
そして、互いに隣接する２個のＲ＊は、４、５、６又は７個のＣを含む環を形成することができる）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、クロロである］で示される化合物である。
【００４９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、クロロである］で示される化合物である。
【００５０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、そしてＲ２は、クロロである］で示される化合物である。
【００５１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ：
【化５】
0005868959.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
ｖｉ）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、５員ヘテロアリール（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、
ｎ＝１〜２；
そして、互いに隣接する２個のＲ＊は、それらが結合している基と一緒になって、４、５、６又は７個のＣを含む環を形成することができる）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換である）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換である）；
ｖｉ）  非置換シクロアルキル、
ｖｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、そして
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）、
ｖｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、そして
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）、及び
ｉｘ）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、そして
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される］で示される化合物である。
【００５３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、アセチル、２−ジメチルアミノ−アセチル、２−ヒドロキシ−アセチル、Ｂｏｃ、シクロブチル、シクロペンチル、ジメチルスルホンアミジル及びメタンスルホニルからなる群より選択される］で示される化合物である。
【００５４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又は１〜２個のハロゲンで置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、このＣ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、及び
ｖ）  非置換シクロアルキル
からなる群より選択される］で示される化合物である。
【００５５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、２，２−ジフルオロ−エチル、シクロブチル、アセチル及びメタンスルホニルからなる群より選択される］で示される化合物である。
【００５６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈである］で示される化合物である。
【００５７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００５８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、メチルである］で示される化合物である。
【００５９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、エチルである］で示される化合物である。
【００６０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、イソプロピルである］で示される化合物である。
【００６１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、１〜２個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００６２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、２，２−ジフルオロ−エチルである］で示される化合物である。
【００６３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、１〜２個のＣ１−６−アルコキシで置換されているＣ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００６４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−メトキシ−エチルである］で示される化合物である。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００６６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、メタンスルホニルである］で示される化合物である。
【００６７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００６８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、アセチルである］で示される化合物である。
【００６９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、１〜２個のＯＨで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００７０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−ヒドロキシ−アセチルである］で示される化合物である。
【００７１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物である。
【００７２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｂｏｃである］で示される化合物である。
【００７３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、非置換シクロアルキルである］で示される化合物である。
【００７４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、シクロブチルである］で示される化合物である。
【００７５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、シクロペンチルである］で示される化合物である。
【００７６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、そしてＲｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【００７７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、ジメチルスルホンアミジルである］で示される化合物である。
【００７８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、そしてＲｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【００７９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−メチルアミノ−エチルである］で示される化合物である。
【００８０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、そしてＲｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【００８１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−ジメチルアミノ−アセチルである］で示される化合物である。
【００８２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ２は、クロロ又はフルオロである］で示される化合物である。
【００８３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ２は、クロロである］で示される化合物である。
【００８４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ２は、フルオロである］で示される化合物である。
【００８５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、
ｉ）  ［１，２，４］オキサジアゾリル、
ｉｉ）  ［１，３，４］オキサジアゾリル、
ｉｉｉ）  オキサゾリル、
ｉｖ）  チアゾリル、
ｖ）  ［１，２，４］チアジアゾリル、
ｖｉ）  イソオキサゾリル、及び
ｖｉｉ）  １Ｈ−ピラゾリル
からなる群より選択され；
各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、ｎ＝１、２もしくは３、又は互いに隣接する２個のＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、６個のＣを含む環を形成する］で示される化合物である。
【００８６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、
ｉ）  ［１，２，４］オキサジアゾリル、
ｉｉ）  ［１，３，４］オキサジアゾリル、
ｉｉｉ）  オキサゾリル、
ｉｖ）  チアゾリル、
ｖ）  ［１，２，４］チアジアゾリル、及び
ｖｉ）  イソオキサゾリル
からなる群より選択され、
各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、ここで、ｎ＝１〜２、そして互いに隣接する２個のＲ＊は、それらが結合している原子と一緒になって、６個のＣを含む環を形成することができる］で示される化合物である。
【００８７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール、５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イル、５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルからなる群より選択される］で示される化合物である。
【００８８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル及び５−メチル−オキサゾール−２−イルからなる群より選択される］で示される化合物である。
【００８９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群より選択され、各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される］で示される化合物である。
【００９０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、各々、非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている］で示される化合物である。
【００９１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリルであり、各々、非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される］で示される化合物である。
【００９２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル及び４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群より選択される］で示される化合物である。
【００９３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］オキサジアゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【００９４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］オキサジアゾリル（非置換であるか、又はＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物である。
【００９５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである］で示される化合物である。
【００９６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【００９７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【００９８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【００９９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，３，４］オキサジアゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１００】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，３，４］オキサジアゾリル（非置換であるか、又はＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物である。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、オキサゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、オキサゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−クロロ−４−メチルオキサゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、オキサゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、個々にＣ１−６−アルキルである）である］で示される化合物である。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４−メチル−オキサゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、オキサゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−メチル−オキサゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、チアゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−クロロ−４−メチルチアゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、チアゾリル（非置換であるか、又はＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物である。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４−メチル−チアゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、２−メチル−チアゾール−４−イルである］で示される化合物である。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５−ジメチルチアゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、チアゾール−２−イルである］で示される化合物である。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］チアジアゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、［１，２，４］チアジアゾリル（非置換であるか、又はＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物である。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルである］で示される化合物である。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリル（非置換であるか、又は（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択され、そして互いに隣接する２個のＲ＊は、６個のＣを含む環を形成することができる）である］で示される化合物である。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリル（（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝２、そして各Ｒ＊は、個々にＣ１−６−アルキルであり、そして互いに隣接する２個のＲ＊は、６個のＣを含む環を形成する）である］で示される化合物である。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリルであり、そして各Ｒ＊は、個々にＣ１−６−アルキルであり、そして隣接する２個のＲ＊は、５個のＣを含む環を形成する］で示される化合物である。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールである］で示される化合物である。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリル（（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，５−ビス（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、イソオキサゾリル（（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１〜２、そして各Ｒ＊は、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−エチル−イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物である。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、１Ｈ−ピラゾール−１−イルである］で示される化合物である。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、１Ｈ−ピラゾール−１−イル（（Ｒ＊）ｎで置換されており、ここで、ｎ＝１、２又は３、そして各Ｒ＊は、Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物である。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである］で示される化合物である。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ［式中、Ｒ３は、３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである］で示される化合物である。
【０１３９】
本発明による化合物の例は、実験の部及び以下の表に示されている。
【表２】
0005868959.tif 000009
0005868959.tif 000010
0005868959.tif 000011
0005868959.tif 000012
0005868959.tif 000013
0005868959.tif 000014
0005868959.tif 000015
0005868959.tif 000016
0005868959.tif 000017
0005868959.tif 000018
0005868959.tif 000019
0005868959.tif 000020
0005868959.tif 000021
0005868959.tif 000022
0005868959.tif 000023
【０１４０】
本発明の具体的な化合物は、実施例に示されている。より特定なのは、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン、
trans−１−［４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１４１】
本発明の具体的な化合物は、実施例に示されている。より特定なのは、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１４２】
より具体的な化合物は、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノンヒドロギ酸塩（trans-1-{8-chloro-1-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-cyclohexyl]-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-yl}-2-dimethylamino-ethanone hydrofumate）、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１４３】
最も特定の化合物は、以下：
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって得るときはいつでも、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法であり、この方法は、実施態様のいずれかで定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１５４】
ある実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、式ＩＩ：
【化６】
0005868959.tif 000024
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化７】
0005868959.tif 000025
で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉのために上記で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【０１５５】
この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｒを用いてより詳細に記載される。
【０１５６】
【化８】
0005868959.tif 000026
式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示されるヒドラジドと式ＩＩＩで示されるチオラクタムとの熱縮合によって調製することができる。式ＩＩで示される化合物の合成は、下記の一般スキームＤ〜Ｒで概説される。式ＩＩＩで示される化合物は、下記に記載されるような一般スキームＣに記載される手順に従って調製することができる。一般スキームＡは、下記で一般手順ＸＶを用いてさらに例示される。
【０１５７】
【化９】
0005868959.tif 000027
Ｈとは異なるＲ１を有する式Ｉで示される化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、式Ｉ−２で示される化合物（Ｒ１がＨである、式Ｉで示される化合物）から調製することができ、例えば、式Ｉ−２で示される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸塩）又は有機塩基（例えば、第三級アミン）、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−２で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及びホウ化水素誘導体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で、順次処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。代替的に、式Ｉ［式中、Ｒ１は、アシル基である］で示される化合物は、式Ｉ−２で示されるアミンをカルボン酸とカップリングさせることによって製造することができる。当技術分野において公知の通常試薬及びプロトコルを使用して、アミドカップリングを実施することができる。式Ｉ−２で示される化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒ１の切断によって得ることができる。式Ｉ−２で示される化合物は、式Ｉ−１で示される化合物（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式Ｉで示される化合物）を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸、又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸で処理することによって、塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、好都合に得られる。一般スキームＢは、下記で一般手順ＸＶＩ及びＸＶＩＩを用いてさらに例示される。
【０１５８】
【化１０】
0005868959.tif 000028
式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式ＩＩＩで示される化合物）は、以下のようにして得ることができる：式ａで示される２−ニトロベンジルアルコールの式ｂで示されるベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下、塩化チオニルなどの塩素化試薬によって影響を受けることができる。有機第三級アミン塩基の存在下でグリシンエチルエステル塩酸塩を用いた式ｂで示される化合物のアルキル化、及び二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用した得られた式ｃで示される化合物のＮ−保護により、式ｄで示される化合物を得る。そのニトロ基を、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理しておいたパラジウム又は白金担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式ｅで示されるアニリン中間体を得ることができる。式ｆで示されるラクタムへの環化は、式ｅで示される化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）で処理することによって達成される。式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタムは、式ｆで示される化合物を、昇温で、ローソン試薬又は五硫化リンで処理することによって得られる。
【０１５９】
【化１１】
0005868959.tif 000029
式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、鈴木反応の条件下、式ＩＶで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸エステル又はヘテロアリールトリフルオロホウ酸塩から、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びトリフェニルホスフィンの１：２混合物又は酢酸パラジウム（ＩＩ）及びビスホスフィン配位子の１：１混合物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、かつ無希釈か又は水溶液として使用される塩基（例えば、リン酸カリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、根岸反応の条件下、式ＩＶで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールハロゲン化亜鉛から、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、及びＰｄ（ＰＰｈ）３、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、還流で、式ＶＩＩで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩をハロゲン化ヘテロアリールＲ３−Ｘとカップリングさせることによって、調製することができる。式ＶＩＩで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩は、アセトン及び水の混合物中、室温で、式ＶＩで示される（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステルを二フッ化水素カリウムで処理することによって調製することができる。式ＶＩで示される化合物は、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物の１：１混合物）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、９０℃で、式ＩＶで示される化合物をビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングさせることによって、得ることができる。一般スキームＤは、下記で一般手順Ｉ及びＩＩＩを用いてさらに例示される。
【０１６０】
【化１２】
0005868959.tif 000030
式ＶＩＩＩで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、通常、室温で、触媒量のパラジウムもしくは白金担持炭又は酸化白金（ＩＶ）の存在下、水素ガスの雰囲気下（１bar）、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール）中、式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体の還元によって、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。式Ｖ及びＶＩＩＩで示される化合物（その残基Ｒ３は、フッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換されている）は、これらの反応条件下、部分的又は完全に脱ハロゲン化を受けてもよい。脱ハロゲン化反応の結果として形成された酸は、塩基（例えば、トリアルキルアミン）を反応混合物に加えることによって中和してもよい。ハロゲン化亜鉛でのパラジウム又は白金触媒の前処理により、場合によっては、式Ｖ及びＶＩＩＩで示される化合物（その残基Ｒ３は、フッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換されている）の脱ハロゲン化を防ぐか又は減ずることもできる。一般スキームＥは、下記で一般手順ＶＩＩＩ〜ＩＸを用いてさらに例示される。
【０１６１】
【化１３】
0005868959.tif 000031
式ＶＩＩＩで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物は、場合によっては、通常方法、例えば、シリカゲルカラムもしくは高性能クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式ＶＩＩＩ−ａで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に分離することができ、それらは、標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の混合物中での撹拌下、純粋な、式ＩＸ−ａで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体にけん化することができる。代替的に、式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムもしくはカリウムメチラート又はエチラート）を使用して、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はトルエン）中、還流で、式ＶＩＩＩで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物のcis異性体をエピマー化し、続いて標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の混合物中での撹拌下、粗反応混合物（これは、式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の混合物からなり得る）をけん化することによって、得ることができる。エピマー化反応が、溶媒としてのアルコール中で行われた場合、粗反応混合物は、代替的に、濃硫酸を加えることによって酸性化し、そして加熱還流して、式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得ることができる。式ＩＸで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体のcis／trans混合物は、場合によっては、通常方法、例えば、シリカゲルカラムもしくは高性能クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式ＩＸ−ａで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体に分離することができる。一般スキームＦは、下記で一般手順Ｘ及びＸＩＩを用いてさらに例示される。
【０１６２】
【化１４】
0005868959.tif 000032
式ＶＩＩＩで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式ＩＩで示されるヒドラジドに変換することができる。代替的に、式ＶＩＩＩで示されるエステルは、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の二相混合物を使用して、式ＩＸで示されるカルボン酸に加水分解することができる。式ＩＩで示されるヒドラジドは、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて、式ＩＸで示される酸中間体を活性化し、そして続いてヒドラジンとカップリングさせることによって、得ることができる。一般スキームＧは、下記で一般手順ＸＩＩＩ及びＸＩＶを用いてさらに例示される。
【０１６３】
【化１５】
0005868959.tif 000033
式Ｘで示されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルは、カルボン酸をカルボン酸塩化物に変換する通常の方法、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩化チオニル又は塩化オキサリルを使用して、式ＸＩで示されるクロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸エステルに変換することができる。式ＸＩで示される酸塩化物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式ｇで示されるアミンとのカップリングによって式ＸＩＩで示されるアミドに、あるいは式ｈで示されるアミンとのカップリングによって式ＸＩＩＩで示されるアミドに、変換することができる。式ＸＩＶで示されるカルボニル誘導体は、式ＸＩＩで示されるアセタール誘導体の酸（例えば、トリフルオロメチルスルホン酸）での処理によるか、あるいは当技術分野において公知の通常方法、例えば、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ及び塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いるか、又はデス・マーチンペルヨージナンを用いる処理を使用した、アルコール基の酸化によるかのいずれかによって、得ることができる。式ＸＩＶで示される化合物の式ＶＩＩＩ−１Ａで示されるオキサゾール誘導体への環化は、適切な脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）、又は適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中のヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィン及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の混合物を用いて、処理することによって行うことができる。一般スキームＨは、下記で一般手順ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩＩを用いてさらに例示される。
【０１６４】
【化１６】
0005868959.tif 000034
式ＶＩＩＩ−１Ｂで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧ（ここで、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＬＧは、適切な脱離基である）を用いた直接処理によるか、あるいは低温で強塩基（例えば、アルキルリチウム試薬）を用いた脱プロトン化、及び求電子ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧを用いた処理を順次行うことによるかのいずれかで、ハロゲン化して式ＶＩＩＩ−１Ｃで示される化合物を得ることができる。ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧの例は、Selectfluor（登録商標）、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、１−フルオロピリジニウム塩、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド（N-iododsuccinimide）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又は三ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩である。同様に、式ＶＩＩＩ−１Ｄで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧを用いた処理によって、ハロゲン化して式ＶＩＩＩ−１Ｅで示される化合物を得ることができる。
【０１６５】
以下の条件のうちの１つの下で、式ＶＩＩＩ−１Ｃで示されるハロゲン化化合物は、式ＶＩＩＩ−１Ｆで示される化合物に変換することができ、そして式ＶＩＩＩ−１Ｅで示されるハロゲン化化合物は、式ＶＩＩＩ−１Ｇで示される化合物に変換することができる：適切な溶媒、典型的にはエーテル溶媒（etheral solvent）（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、通常−７８℃〜０℃の間での冷却下、アルキル−リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム又はtert−ブチルリチウム）を用いた式ＶＩＩＩ−１Ｃ又はＶＩＩＩ−１Ｅで示されるハロゲン化化合物の処理、続いてアルキル化剤ＲＢ−ＬＧ（ここで、ＬＧは、適切な脱離基である）の添加を順次行うことにより、それぞれ式ＶＩＩＩ−１Ｆ又はＶＩＩＩ−１Ｇで示されるアルキル化化合物を得る。代替的に、式ＶＩＩＩ−１Ｆ又はＶＩＩＩ−１Ｇで示されるアルキル化化合物は、それぞれ式ＶＩＩＩ−１Ｃ又はＶＩＩＩ−１Ｅで示されるハロゲン化化合物を、適切なパラジウム触媒もしくはプレ触媒の存在下、そして任意で共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、式ＲＢ４Ｓｎで示されるテトラアルキルスズ試薬か、あるいは、適切な遷移金属触媒又はプレ触媒、例えば、ニッケルもしくはパラジウム錯体（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロニッケル（ＩＩ）又は（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフラン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物）中、式ＲＢＺｎＸで示されるハロゲン化アルキル亜鉛か、あるいは、適切なパラジウム触媒又はプレ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）及びモノもしくはジホスフィン誘導体の混合物）の存在下、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム又はナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン又はテトラヒドロフラン、又はそのような溶媒及び水の混合物）中、アルキルボロン酸ＲＢＢ（ＯＨ）２又は・及びアルキルボロン酸エステル、又はトリアルキルビスマス誘導体ＲＢ３Ｂｉかのいずれかと、反応させることによって得ることができる。
【０１６６】
【化１７】
0005868959.tif 000035
式ＸＶＩで示される４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、アルコール中、触媒量の酸（例えば、濃硫酸）の存在下、昇温、通常還流での４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸ＸＶのエステル化によるか、又は当技術分野において公知の通常方法、例えば、ボラン誘導体（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）を使用した、式Ｘで示されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルの還元によるかのいずれかで調製することができる。式ＸＶＩで示されるアルコール中間体は、第一級アルコール基の酸化のための当技術分野において公知の通常方法、例えば、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ及び塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いた処理を使用して、式ＸＶＩＩで示されるアルデヒド中間体に酸化することができる。式ＸＩＸで示されるヒドロキサモイルクロリド（hydroxamoyl chloride）中間体は、酢酸ナトリウムの存在下、式ＸＶＩＩで示されるアルデヒド中間体のヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって得ることができる、式ＸＶＩＩＩで示されるアルドキシム中間体の塩素化によって、調製することができる。
【０１６７】
【化１８】
0005868959.tif 000036
式ＩＸ−２で示されるイソオキサゾール中間体は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式ＸＩＸで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式ｉで示されるエナミン中間体との３＋２環化、続いて還流で６M 塩酸を用いた処理によるモルホリンの脱離によって得ることができる。式ｉで示されるエナミン中間体は、当技術分野において公知の通常条件下、例えば、チタン試薬（例えば、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシド）の存在下で、ケトンをモルホリンと反応させることによって得ることができる。
【０１６８】
【化１９】
0005868959.tif 000037
式ＩＸ−２Ａで示されるイソオキサゾール中間体は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式ＸＩＸで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式ｊで示されるエノールエステル中間体との３＋２環化、続いてその反応条件下、カルボン酸Ｒ”’ＣＯＯＨの自然脱離によって得ることができる。
【０１６９】
【化２０】
0005868959.tif 000038
式ＶＩＩＩ−２Ｂで示される化合物は、求電子ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧ（ここで、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＬＧは、適切な脱離基である）を用いた処理によって、ハロゲン化して式ＶＩＩＩ−２Ｃで示される化合物を得ることができる。ハロゲン化試薬Ｘ−ＬＧの例は、Selectfluor（登録商標）、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、１−フルオロピリジニウム塩、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又は三ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩である。式ＶＩＩＩ−２Ｄ（ここで、Ｘ’は、臭素又はヨウ素である）で示される化合物は、適切な触媒（例えば、（（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル））パラジウムジクロリド）の存在下、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、テトラヒドロフラン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの４：１混合物）中、ハロゲン化アルキル亜鉛ＲＢ’−ＺｎＸとのカップリングによって、式ＶＩＩＩ−２Ｅで示される化合物に変換することができる。
【０１７０】
【化２１】
0005868959.tif 000039
式ＶＩＩＩ−３で示されるイソオキサゾール中間体は、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムでの処理、及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン中での加熱還流を、順次行うことによって、式ＸＸで示される中間体から得ることができる。式ＸＸで示される化合物は、低温度で強塩基（例えば、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）を用いた式ｍで示されるヒドラゾンの脱プロトン化、続く式ＸＩで示される化合物を用いたアシル化によって得ることができる。式ｍで示される化合物は、式ｌで示されるケトンから、通常方法によって、例えば、触媒量の酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下で、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジン誘導体ＮＨ２−ＮＲ””Ｒ””’を用いた処理によって、得ることができる。
【０１７１】
【化２２】
0005868959.tif 000040
式ＶＩＩＩ−４で示されるオキサジアゾール中間体は、トリフルオロメタンスルホン酸及びジメチルジクロロシランの存在下、アセトニトリル中、還流で、式ＸＸＩで示されるジアシルヒドラジン中間体の環化によって得ることもできる。式ＸＸＩで示されるジアシルヒドラジン中間体は、式Ｘで示されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルの、通常方法、例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、クロロギ酸エチルを用いた処理による無水物への、又は式ＸＩで示される別の活性型（例えば、酸クロリド）への変換、続いて式ｎで示されるヒドラジド中間体を用いた処理を順次行うことによって、調製することができる。
【０１７２】
【化２３】
0005868959.tif 000041
式ＶＩＩＩ−５で示されるオキサジアゾール中間体は、式ＸＩで示される酸クロリド中間体の、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式ｏで示されるＮ−ヒドロキシアミジン（N-hydroxamidine）誘導体での処理、続いて触媒量の酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中での加熱還流によって得ることもできる。
【０１７３】
【化２４】
0005868959.tif 000042
式ＶＩＩＩ−６で示されるオキサジアゾール中間体は、式ＸＸＩＩＩで示されるＮ−ヒドロキシアミジン中間体の、適切な溶媒（例えば、トルエン）中、還流で、式ｐで示されるカルボン酸無水物を用いた処理によるか、又は式ＸＩＸで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体の、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、式ｑで示されるイミダート塩を用いた処理によるかのいずれかで得ることもできる。式ＸＸＩＩＩで示されるＮ−ヒドロキシアミジン中間体は、式ＸＶＩＩＩで示されるアルドキシム中間体の還流で無水酢酸を用いた脱水、及び得られた式ＸＸＩＩで示されるニトリル中間体の、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、昇温で、典型的には還流での、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた処理によって調製することができる。一般スキームＱは、下記で一般手順Ｖ、ＶＩ及びＸＩを用いてさらに例示される。
【０１７４】
【化２５】
0005868959.tif 000043
ローソン試薬での処理によって、式ＸＸＩＶで示される４−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式ＸＸＶで示される４−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルに変換することができ、これは、ヨウ素の存在下で、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、式ｓで示されるチオアミド誘導体を用いた処理によって、式ＶＩＩＩ−７で示されるチアジアゾール中間体に環化することもできる。代替的に、式ＸＸＶで示される４−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式ｒで示されるＮ，Ｎ−ジメチルカルボン酸アセタールとの縮合によって、式ＸＸＶＩで示されるＮ−［１−ジメチルアミノ−エチリデン］−チオアセトアミド中間体に変換することもできる。式ＶＩＩＩ−８で示されるチアジアゾール中間体は、式ＸＸＶＩで示される中間体の、ピリジンの存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いた環化によって得ることもできる。
【０１７５】
【化２６】
0005868959.tif 000044
式ＶＩＩＩ−２Ｆで示されるイソオキサゾール中間体は、適切な塩基、例えば、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン）又は炭酸塩塩基（例えば、炭酸カリウム又はナトリウム）の存在下で、適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサンもしくは酢酸エチル、又はそのような有機溶媒及び水の混合物）中、式ＸＩＸで示されるヒドロキサモイルクロリド中間体から塩酸を脱離させることによってインサイチューで形成される、ニトリルオキシドと、式ｔで示されるアルキン誘導体との３＋２環化によって、得ることもできる。
【０１７６】
【化２７】
0005868959.tif 000045
式ＸＸＶＩＩＩで示される４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式ＸＸＶＩＩで示される４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エステルから、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル及び適切な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の混合物を用いた還元的アミノ化によって調製することができる。式ＸＸＶＩＩＩで示される中間体のＮ’−tert−ブトキシカルボニル基を、適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル又はメタノール）中、塩酸で処理することによって切断することにより、式ＸＸＩＸで示される４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩を生じさせる。式ＶＩＩＩ−９で示される４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、通常、還流温度で、適切な溶媒（アルコールなど、例えば、エタノール）中、式ＸＸＩＸで示される４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩と、式ｕで示される１，３−ジカルボニル誘導体、式ｖで示されるモノ保護された１，３−ジカルボニル誘導体、又は式ｗで示されるジ保護された１，３−ジカルボニル誘導体との縮合によって得ることができる。
【０１７７】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーによって、単離することができる。式Ｉで示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数］など）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【０１７８】
それらの調製が本実施例に記載されない場合、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか、又は本明細書に記載の方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１７９】
本発明における式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる、ということが認識されるだろう。
【０１８０】
薬理学的試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。それらは、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターであり、したがって、望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす低い可能性を有することが見込まれる。Ｖ１ａ活性は、以下で記載するように検出することができる。
【０１８１】
ヒトＶ１ａ受容体を、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列を、配列決定して増幅配列の同一性を確認した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明からの化合物の親和性を実証するため、結合研究を実施した。細胞膜を、発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、そして以下のプロトコルを用いて、２０Ｌ発酵槽内で成長させたＨＥＫ２９３細胞から調製した。
【０１８２】
細胞 ５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼインヒビターのcomplete cocktail（Roche Diagnostics）） ３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibracellソニケーター）。この調製物を、４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３’０００ｇで（１９’０００rpm）遠心分離する。ペレットを、Lysis緩衝液 １２．５mL＋２０％ショ糖 １２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合研究のため、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham（登録商標）） ６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 二塩化カルシウム、１０mM 二塩化マグネシウム）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物 ５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals） ５０μLを加える。全結合測定のために、結合緩衝液 １００μLを、それぞれのウェルに加え、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン １００μLを、そして化合物試験のために２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の階段希釈 １００μLを、加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（XLfit）、そしてＫｉを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。
【０１８３】
以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【表３】
0005868959.tif 000046
【０１８４】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内に、例えば坐剤の剤形で、又は非経口的に、例えば注射液剤の剤形で行うこともできる。
【０１８５】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１８６】
液剤及びシロップ剤の製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射液剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１８７】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。
【０１８８】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各々の特定症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１８９】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表４】
0005868959.tif 000047
【０１９０】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０１９１】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表５】
0005868959.tif 000048
【０１９２】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１９３】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー内で、そして次に微粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９４】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表６】
0005868959.tif 000049
【０１９５】
【表７】
0005868959.tif 000050
【０１９６】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１９７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表８】
0005868959.tif 000051
【０１９８】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、それに微粉砕した式Ｉで示される化合物を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１９９】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表９】
0005868959.tif 000052
【０２００】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０２０１】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【表１０】
0005868959.tif 000053
【０２０２】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０２０３】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２０４】
式ＩＶで示される中間体
（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２８】
0005868959.tif 000054
テトラヒドロフラン（５８０mL）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（２５．０ｇ、１４７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液（１５４mL、１５４mmol）を−７８℃で加えた。１時間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（８０mL）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５５．１ｇ、１５４mmol）の溶液を加えた。添加が完了してから３０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。この混合物を、１M 硫酸水素ナトリウム水溶液（１５４mL、１５４mmol）でクエンチした。溶媒を、回転蒸発によって除去した（４０℃の水浴）。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５００mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（４００mL）で分液した。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの４００mL部分、飽和塩化アンモニウム溶液の１つの２００mL部分、及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（４１．８ｇ、９４．２％）を黄色の油状物として得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS m/e: 273 ([M-C2H5]-)。
【０２０５】
式（ＶＩ）で示される中間体
（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２９】
0005868959.tif 000055
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．９２mmol）、酢酸カリウム（２．９２ｇ、２９．８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．７８ｇ、１４．９mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３０mmol）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２２ｇ、０．３０mmol）を加え、続いて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００mL）と水（１５０mL）で分液した。層を分離した。有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．９５ｇ、７０％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 281 ([M+H]+)。
【０２０６】
式（ＶＩＩ）で示される中間体
（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム
【化３０】
0005868959.tif 000056
アセトン（９mL）及び水（３mL）中の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．３２mmol）の溶液に、二フッ化水素カリウム（０．４１ｇ、５．２８mmol）を加えた。室温で４時間撹拌し、続いて溶媒混合物を蒸発させた。残留物を温アセトニトリル（２０mL）中でトリチュレートした。固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．３５ｇ、定量）を白色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２０７】
式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：
乾燥テトラヒドロフラン中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）、ヘテロアリールハロゲン化亜鉛（１〜１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物（０．３M）を、還流で１４〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０２０８】
一般手順（ＩＩ）：
アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）中の（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１当量）、ハロゲン化ヘテロアリール（１．２当量）及び炭酸カリウム（３当量）の混合物（０．２M）に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２当量）を加える。この混合物を、還流で１〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）中でトリチュレートする。沈殿物を、濾過により除去する。濾液を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０２０９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１
（ＲＳ）−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３１】
0005868959.tif 000057
標記化合物を、一般手順（ＩＩ）に従って、２−ブロモチアゾールから収率３３％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２１０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル２
（ＲＳ）−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３２】
0005868959.tif 000058
標記化合物を、一般手順（ＩＩ）に従って、２−クロロ−４−メチルチアゾールから収率４１％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル３
（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３３】
0005868959.tif 000059
標記化合物を、一般手順（ＩＩ）に従って、４−ブロモ−２−メチルチアゾールから収率６６％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１２】
式（ＸＩ）で示される中間体
trans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３４】
0005868959.tif 000060
ジクロロメタン（３０mL）中のtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（２．０ｇ、１１mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１．１mL、１３mmol）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０〜５°で加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ｎ−ヘキサン（１００mL）中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、定量）を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２１３】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）で示されるアミド中間体
一般手順（ＩＩＩ）：アミドカップリング
ジクロロメタン中の式ｇ又はｈで示されるアミン（１．１〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）の溶液（０．２M）に、ジクロロメタン中の式ＸＩで示される酸クロリド（１当量）の溶液（０．２〜１．０M）を０〜５℃で加える。冷却浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温に温まるにまかせる。２時間後、反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液の１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、それぞれ式ＸＩＩ又はＸＩＩＩで示されるアミド中間体を得る。
【０２１４】
一般手順（ＩＶ）：Swern酸化
乾燥ジクロロメタン中のジメチルスルホキシド（２．４当量）の溶液（０．１〜０．２M）に、−７８℃で、塩化オキサリル（１．２当量）を加える。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、−５０℃で５分間撹拌する。ジクロロメタン中の式ＸＩＩＩで示されるアミド中間体（１当量）の溶液（０．２〜０．５M）を、−６５℃で加える。３０分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（５．０当量）を加える。添加が完了してから３０分後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、−３０℃〜−１０℃で、１M 塩酸水溶液（３当量）でクエンチする。この混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブライン又は飽和塩化アンモニウム溶液の１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式ＸＩＶで示される中間体を得る。
【０２１５】
アミド１
trans−４−（２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３５】
0005868959.tif 000061
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 302 ([M+H]+)
【０２１６】
アミド２
trans−４−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３６】
0005868959.tif 000062
１，２−ジメトキシエタン（３０mL）中のtrans−４−（２，２−ジエトキシ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９００mg、２．９９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（９９６mg、４．４８mmol）の溶液を、４０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、酢酸エチル（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（７４０mg、定量）を明褐色の粘性油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 228 ([M+H]+)
【０２１７】
アミド３
trans−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３７】
0005868959.tif 000063
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率５６％で白色の固体として得た。MS m/e: 244 ([M+H]+)
【０２１８】
アミド４
trans−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３８】
0005868959.tif 000064
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、trans−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M-H]-)
【０２１９】
アミド５
trans−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３９】
0005868959.tif 000065
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率５７％で白色の固体として得た。MS m/e: 244 ([M+H]+)
【０２２０】
アミド６
trans−４−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４０】
0005868959.tif 000066
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、trans−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 242 ([M+H]+)
【０２２１】
アミド７
trans−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４１】
0005868959.tif 000067
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、３−アミノブタン−２−オール及びtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
【０２２２】
アミド８
trans−４−（１−メチル−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４２】
0005868959.tif 000068
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、trans−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 256 ([M+H]+)
【０２２３】
式（ＸＶＩ）で示される中間体
４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis／trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化４３】
0005868959.tif 000069
エタノール（３１６mL）中のcis／trans−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、６３．２mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。この反応混合物を、２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５０mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で分液した。水層を分離した。有機層を、水の１つの１００mL部分及びブラインの１つの５０mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物（１１．５ｇ、９８．１％）として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)
【０２２４】
４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４４】
0005868959.tif 000070
テトラヒドロフラン（５４０mL）中のtrans−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、５３．７mmol）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体（６．８０ｇ、８０．６mmol）を０〜５℃で加えた。１５分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、４時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（１７．２ｇ、５３７mmol）でクエンチし、２０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（３００mL）中でトリチュレートし、そしてDecaliteのパッド上で濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（３００mL）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。有機層を、水の１つの１００mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（８．７５ｇ、９４．６％）を無色の油状物として得て、これを、更に精製しないで使用することができる。MS m/e: 172 (M+)
【０２２５】
式（ＸＶＩＩ）で示される中間体
４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis／trans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４５】
0005868959.tif 000071
ジクロロメタン（１５０mL）中の塩化オキサリル（２．８mL、３２mmol）の溶液に、ジメチルスルホキシド（５．０mL、６４mmol）を−７８℃で加えた。この混合物を、−５０℃で５分間撹拌した。ジクロロメタン（３０mL）中のcis／trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）（５．０ｇ、２７mmol）の溶液を、−６５℃で加えた。３０分撹拌し、続いてトリエチルアミン（１８．７mL、１３４mmol）を加えた。添加が完了してから１５分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、回転蒸発させることによって、約２０〜３０mLに濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２００mL）と０．５M 塩酸水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの１００−部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（４．９ｇ、９８％）を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 185 ([M+H]+)
【０２２６】
４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４６】
0005868959.tif 000072
乾燥ジクロロメタン（４００mL）中のジメチルスルホキシド（９．５３ｇ、１２２mmol）の溶液に、塩化オキサリル（７．７４ｇ、６１．０mmol）を−７８℃でゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、−５０℃で５分間撹拌した。ジクロロメタン（１０８mL）中のtrans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８．７５ｇ、５０．８mmol）の溶液を、−６５℃で加えた。３０分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（２５．７ｇ、２５４mmol）を加えた。添加が完了してから１５分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を、−１０℃で１M 塩酸水溶液（１５２mL、１５２mmol）でクエンチした。層を分離した。有機層を、水の２つの２５０mL部分及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（９．３ｇ、定量）として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２２７】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される中間体
４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis／trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４７】
0005868959.tif 000073
エタノール（２４８mL）中のcis／trans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４．５６ｇ、２４．８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（２．４４ｇ、２９．７mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、２９．７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２００mL）及び１M 炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの２００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（５．１５ｇ、定量）を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 200 ([M+H]+)
【０２２８】
４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４８】
0005868959.tif 000074
メタノール（２５０mL）中のtrans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８．６５ｇ、５０．８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（１２．５ｇ、１５２mmol）を、そして次にヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１５２mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了してから１０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、２０時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（３００mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で分液した。層を分離した。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の１つの１５０mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、０．５M 塩酸水溶液の１つの１５０mL部分、及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（８．５ｇ、９０％）を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 185 (M+)
【０２２９】
式（ＸＩＸ）で示される中間体
４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis／trans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
【化４９】
0005868959.tif 000075
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５mL）中のcis／trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、２．５mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３７ｇ、２．８mmol）を０℃で加えた。添加が完了してから１０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル（１５０mL）と水（５０mL）で分液した。層を分離した。有機層を、水の１つの５０mL部分及びブラインの１つの３０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（０．５８ｇ、９９％）を無色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 198 ([M-Cl]+)
【０２３０】
４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化５０】
0005868959.tif 000076
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３５mL）中のtrans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２７mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．７８ｇ、２８．３mmol）を０〜５℃で加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、１時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０mL）と氷−水混合物（２００mL）で分液した。有機層を、水の２つの２００mL部分、及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄した。合わせた水層を、ジエチルエーテルの１つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６．１ｇ、定量）を無色の粘性油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２３１】
式（ＸＸ）で示される中間体
trans−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ａ）  Ｎ’−シクロヘキシリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン
【化５１】
0005868959.tif 000077
エタノール（２０mL）中のシクロヘキサノン（２．００ｇ、２０．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１．５０mL、２０．４mmol）の溶液に、触媒量のトルエン−４−スルホン酸一水和物を加えた。この反応混合物を、７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、Kugelrohr蒸留（６０〜８０℃、５mbar）により精製して、標記化合物（２．５０ｇ、８７％）を無色の油状物として得た。MS m/e: 141 ([M+H]+)
【０２３２】
ａ）  trans−（ＲＳ）−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５２】
0005868959.tif 000078
乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５９mL、１１．２mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム（７．００mL、１１．２mmol）を０〜５℃で加えた。１５分後、Ｎ’−シクロヘキシリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン（１．５０ｇ、１０．７mmol）を加え、続いて９０分間撹拌した。得られた溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中のtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．１９ｇ、１０．７mmol）の溶液に、−６５℃で、カニューレで滴下した。この反応混合物を、−７８℃で２０時間撹拌した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、−５℃の酢酸（０．６５mL、１１mmol）を加えることによってクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（１５０mL）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（０．９８ｇ、３０％）を６０％の純度で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 309 ([M+H]+)
【０２３３】
式（ＸＸＩ）で示される中間体
trans−４−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５３】
0005868959.tif 000079
乾燥テトラヒドロフラン中のtrans−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル（１．０ｇ、５．４mmol）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．５４mL、５．６mmol）を０〜５℃で加えた。１時間後、沈殿したアンモニウム塩を、濾過により除去した。濾液に、テトラヒドロフラン（５mL）中のアセチルヒドラジド（０．４６ｇ、５．６mmol）の溶液を、室温で加え、そしてこの混合物を、４８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５０mL）と水（２５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの、２つの２５０mL部分、及びさらなる６つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（０．８３ｇ、６４％）を白色の固体として得た。MS m/e: 241 ([M-H]-)
【０２３４】
式（ＸＸＩＩ）で示される中間体
一般手順（Ｖ）
無水酢酸（２１当量）中の式ＸＶＩＩＩで示されるアルドキシム中間体（１当量）の溶液を、１６〜２４時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、２M 水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式ＸＸＩＩで示されるニトリル中間体を得る。
【０２３５】
４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５４】
0005868959.tif 000080
及び
４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５５】
0005868959.tif 000081
cis−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びtrans−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、一般手順（Ｖ）に従って、cis／trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、クロマトグラフ分離後に得た。
cis−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、収率７０％で無色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
trans−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、収率１５％で無色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
【０２３６】
４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
cis／trans−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４：１）
【化５６】
0005868959.tif 000082
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、cis／trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８８％で明黄色の液体として得た。MS m/e: 181 (M+)
【０２３７】
式（ＸＸＩＩＩ）で示される中間体
一般手順（ＶＩ）
エタノール中の式ＸＸＩＩで示されるニトリル中間体（１．０当量）、炭酸ナトリウム（１．０〜１．２当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０〜１．２当量）の混合物（０．２M）を、２４〜７２時間加熱還流する。溶媒を蒸発させる。残留物を、酢酸エチル中でトリチュレートする。固体を、濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄する。濾液を、０．１M 塩酸水溶液の３つの部分で抽出する。合わせた水層を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を加えることによってｐＨ８に調整し、そして酢酸エチルの２つの部分で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式ＸＸＩＩＩで示されるヒドロキシアミジン中間体を得る。
【０２３８】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５７】
0005868959.tif 000083
標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、cis−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率３２％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 215 ([M+H]+)
【０２３９】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
cis／trans−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５８】
0005868959.tif 000084
標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、cis／trans−４−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率２８％で白色の固体として得た。MS m/e: 215 ([M+H]+)
【０２４０】
式（ＸＸＶ）で示される中間体
trans−４−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化５９】
0005868959.tif 000085
テトラヒドロフラン（５５mL）中のtrans−４−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、１０．８mmol）及びローソン試薬（２．２ｇ、５．４mmol）の溶液を、３．５時間加熱還流した。加熱浴を取り外し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、桃色の固体を得て、これを、トルエン（１０mL）中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物（１．０４ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 202 ([M+H]+)
【０２４１】
式（ＸＸＶＩ）で示される中間体
trans−４−［１−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６０】
0005868959.tif 000086
trans−４−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．７２ｇ、３．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．９５ｇ、７．２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．９０ｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 271 ([M+H]+)
【０２４２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される中間体
４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
cis−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６１】
0005868959.tif 000087
及び
４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６２】
0005868959.tif 000088
ジクロロメタン（２９mL）中の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．００ｇ、５．８８mmol）、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（１．１６ｇ、８．８１mmol）及び酢酸（０．３４mL、５．９mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌し、そして次に、氷−水浴上で０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｇ、１１．８mmol）を、０〜５℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外した。室温で２０時間撹拌し、続いてエタノール（５mL）でクエンチした。この反応混合物を、水の１つの５０mL部分で洗浄した。水層（ｐＨ４）を、ジクロロメタンの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、２M 炭酸ナトリウム水溶液の１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、cis−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ、６２％）及びtrans−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、３７％）を得た。
cis−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、粘性で無色の油状物として得た。MS m/e: 287 ([M+H]+)。
trans−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、白色の固体として得た。MS m/e: 287 ([M+H]+)。
【０２４３】
式（ＸＸＩＸ）で示される中間体
４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩１
trans−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化６３】
0005868959.tif 000089
１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（５．５mL、２２mmol）中の、trans−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．６２５ｇ、２．１８mmol）の溶液を、室温で３日間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)。
【０２４４】
４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩２
cis−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化６４】
0005868959.tif 000090
１，４−ジオキサン中の４M 塩化水素溶液（９．０mL、３６mmol）中の、cis−４−（Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、３．６０mmol）の溶液を、室温で３日間撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 187 ([M+H]+)。
【０２４５】
式（ＶＩＩＩ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（ＶＩＩ）：オキサゾール形成
アセトニトリル中の式ＸＩＶで示されるケトアミド中間体（１当量）、ヘキサクロロエタン（３当量）及びトリエチルアミン（６当量）の溶液（０．１M）に、トリフェニルホスフィン（３当量）を０〜５℃で少量ずつ加える。添加が完了してから１０分後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を２時間続ける。この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と飽和塩化アンモニウム水溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式ＶＩＩＩ−１Ａで示されるオキサゾール中間体を得る。
【０２４６】
一般手順（ＶＩＩＩ）：酸化白金（ＩＶ）触媒による水素化
酢酸エチル中の式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体の溶液（０．１M）を、アルゴンでパージする。酸化白金（ＩＶ）（０．３当量）を加え、続いてそのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下（１bar）、室温で１〜１６時間撹拌する。触媒を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去する。濾液を濃縮乾固して、式ＶＩＩＩで示される粗４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０２４７】
一般手順（ＩＸ）：パラジウム担持炭触媒による水素化
有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はトルエン）中の式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体及び任意による塩基（例えば、トリエチルアミン）（１当量）の溶液（０．１M）を、アルゴンでパージする。１０％パラジウム担持活性炭（０．０５当量）を加え、続いてこのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下（１bar）、室温で２０〜７２時間撹拌する。触媒を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去する。濾液を、水の１つの部分で洗浄する。水層を、酢酸エチルの１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式ＶＩＩＩで示される粗４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０２４８】
一般手順（Ｘ）：エピマー化、それに続く再エステル化
エタノール中の式ＶＩＩＩで示されるcis／trans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート（３〜６当量）の混合物を、２０〜７２時間加熱還流する。これらの反応条件下で、式ＶＩＩＩ−ｂで示される得られたtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の、式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への部分的なけん化が起こり得る。式ＩＸ−ｂで示されるこのようなtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、この混合物の０〜５℃への冷却、濃硫酸（７〜９当量）の添加、及び混合物の１〜２時間の加熱還流を順次行うことによって、式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体へ再変換することができる。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と２M 炭酸ナトリウム水溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０２４９】
一般手順（ＸＩ）：１，２，４−オキサジアゾール形成
トルエン中の式ＸＸＩＩＩで示されるヒドロキシアミジン中間体（１当量）及び式ｐで示されるカルボン酸無水物（３当量）の溶液（０．１M）を、１６〜２４時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、固体炭酸ナトリウムを加えることによって中和する。溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）中でトリチュレートする。固体を、濾過により除去する。残留物を真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式ＶＩＩＩ−６で示される１，２，４−オキサジアゾール中間体を得る。
【０２５０】
一般手順（ＸＩＸ）：ピラゾール形成
エタノール中の式ＸＸＩＸで示される４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エステル塩酸塩（１当量）及び式ｕ、ｖ又はｗで示されるジカルボニル誘導体（１〜１．１当量）の混合物（０．１M）を、１〜２時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と飽和重炭酸塩水溶液で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＶＩＩＩ−９）で示されるピラゾール中間体を得て、これを通常、続く工程で更に精製しないで使用する。
【０２５１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１
trans−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６５】
0005868959.tif 000091
trans−４−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８３０mg、３．６５mmol）及びオキシ塩化リン（２．８０ｇ、１８．３mmol）の混合物を、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷上に注ぎ、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨ７〜８に塩基性化した。この混合物を、酢酸エチルの３つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（１７５mg、２３％）を、ＧＣによると９０％の純度で、白色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M+H]+)
【０２５２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２
trans−４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６６】
0005868959.tif 000092
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）に従って、trans−４−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率３８％で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０２５３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル３
trans−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６７】
0005868959.tif 000093
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）に従って、trans−４−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率７６％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０２５４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル４
trans−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化６８】
0005868959.tif 000094
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）に従って、trans−４−（１−メチル−２−オキソ−プロピルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６２％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２５５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル５
cis／trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化６９】
0005868959.tif 000095
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ）に従って、（ＲＳ）−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率６２％で無色の油状物として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
【０２５６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル６
cis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４：１）
【化７０】
0005868959.tif 000096
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率５４％で無色の油状物として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２５７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル７
cis／trans−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化７１】
0005868959.tif 000097
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率５２％で無色の油状物として得た。
MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２５８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル８
trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７２】
0005868959.tif 000098
ジクロロメタン（１３４mL）中のtrans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５．９０ｇ、２６．９mmol）及び酢酸イソプロペニル（５３．８ｇ、５３７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．７mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了してから１５分後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、２０時間撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２５０mL）と０．１M 塩酸水溶液（２００mL）で分液した。有機層を、０．１M 塩酸水溶液の１つの１００mL部分で洗浄した。合わせた水層を、酢酸エチルの１つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、２M 炭酸ナトリウムの１つの２００mL部分及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（３．００ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０２５９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル９
trans−４−（４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７３】
0005868959.tif 000099
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６mL）中のtrans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２９５mg、１．３２mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２３５mg、１．３２mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）と０．１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（３９９mg、１００％）を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 302 ([M+H]+)
【０２６０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１０
trans−４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７４】
0005868959.tif 000100
テトラヒドロフラン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの４：１混合物（１２mL）中の、trans−４−（４−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６６０mg、２．１８mmol）及びテトラヒドロフラン中の２M メチル亜鉛クロリド溶液（１．６４mL、３．２８mmol）の溶液に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９．７mg、４３．７μmol）を室温で加えた。この反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）と０．１M 塩酸水溶液（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の２つの５０mL部分、及びブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（４６０mg、８４％）を、ＧＣによると９０％の純度で、明黄色の油状物として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２６１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１１
trans−４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７５】
0005868959.tif 000101
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２mL）中のtrans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．１２mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１６４mg、１．２３mmol）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL）と水（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、０．１M 水酸化ナトリウム水溶液の１つの５０mL部分、水の１つの５０mL部分、及びブラインの１つの３０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物（２７５mg、９５％）を明黄色の油状物として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 257 (M+)
【０２６２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１２
trans−４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７６】
0005868959.tif 000102
アセトニトリル（５．６mL）中のtrans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２５０mg、１．１２mmol）及びSelectfluor（登録商標）（４７６mg、１．３４mmol）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水／ブライン（１：１）の１つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを用いた精製により、標記化合物（３５mg、１３％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
【０２６３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１３
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７７】
0005868959.tif 000103
メタノール（１５mL）中のtrans−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．１mmol）、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ、３．４mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００mL）と水（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物（０．８８ｇ）を、トルエン（１５mL）に溶解した。触媒量のトルエン−４−スルホン酸一水和物を加えた後、この混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（０．５８ｇ、７２％）を、１３Ｃ−ＮＭＲによると約９０％の位置異性体純度で得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０２６４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１４
trans−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７８】
0005868959.tif 000104
アセトニトリル（２３mL）中のtrans−４−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．５５ｇ、２．３mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５１mL、５．９mmol）及びジメチルジクロロシラン（０．３０mL、２．５mmol）を室温で順次加えた。この混合物を、１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を、氷上に注いだ。ｐＨを、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２．３mL、２．３mmol）を加えることによって、３に調整した。水層を、酢酸エチルの３つの１５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、第一バッチの粗生成物（０．２３ｇ）を得た。第二バッチ（０．３７ｇ）を、trans−４−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル ０．３３ｇから同様にして得た。２つのバッチを合わせ、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２３mg、４６％）を白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０２６５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１５
trans−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化７９】
0005868959.tif 000105
テトラヒドロフラン（２４mL）中のアセトアミドオキシム（０．１９ｇ、２．６mmol）及びトリエチルアミン（０．３６mL、２．６mmol）の溶液に、trans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．４mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、３０分間撹拌した。沈殿したアンモニウム塩を、濾過により除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、濃縮乾固した。残留物を、１，４−ジオキサン（２４mL）に再溶解した。混合物を、触媒量のトルエン−４−スルホン酸一水和物で処理し、そして一晩（１６時間）加熱還流した。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．４８ｇ、８８％）を明褐色の油状物として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０２６６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１６
trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化８０】
0005868959.tif 000106
エタノール（６mL）中のtrans−４−［１−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ、３．２mmol）及びピリジン（０．５２mL、６．５mmol）の溶液に、メタノール（３mL）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．４５ｇ；３．６mmol）の溶液を室温で加えた。一晩撹拌した後、この反応混合物を、１M 塩酸水溶液（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．６８ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
【０２６７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１７
cis／trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化８１】
0005868959.tif 000107
ジクロロメタン（４０mL）中のcis／trans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．８５ｇ、７．９２mmol）及びアセトイミド酸メチル塩酸塩（１．９６ｇ、１５．８mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．２mL、１６mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了してから１５分後、冷却浴を取り外し、そして室温で１８時間撹拌し、続いて４時間加熱還流した。この反応混合物を、１M 塩酸水溶液の１つの５０mL部分で洗浄した。水層を、ジクロロメタンの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．０５ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
【０２６８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１８
cis−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化８２】
0005868959.tif 000108
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、cis−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び無水酢酸から収率７５％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
【０２６９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル１９
cis／trans−４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化８３】
0005868959.tif 000109
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、cis／trans−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び無水プロピオン酸から収率９２％で黄色の液体として得た。MS m/e: 253 ([M+H]+)
【０２７０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２０
cis／trans−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化８４】
0005868959.tif 000110
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、cis／trans−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及びイソ酪酸無水物から収率９２％で黄色の液体として得た。MS m/e: 267 ([M+H]+)
【０２７１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２１
trans−４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化８５】
0005868959.tif 000111
メタノール（７mL）中のtrans−４−チオカルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、１．５mmol）及びチオアセトアミド（０．６７ｇ、８．９mmol）の溶液に、メタノール（１５mL）中のヨウ素（２．６５ｇ、１０．４mmol）の溶液を室温で加えた。４８時間撹拌した後、この反応混合物を、０．１M チオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）と酢酸エチル（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、Kugelrohr蒸留によって精製した。留出物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２１ｇ、５％）を明黄色の油状物として得て、これには、２０％trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルが混入していた。MS m/e: 241 ([M+H]+)
【０２７２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２２
trans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化８６】
0005868959.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中のtrans−４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２７７mg、１．２４mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１８２mg、１．３６mmol）の溶液を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（２５mL）及び０．１M 水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の３つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物（２８５mg、８９％）を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 258 ([M+H]+)
【０２７３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２３
cis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）
【化８７】
0005868959.tif 000113
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、cis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４：１）から収率９７％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２７４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２４
cis／trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）
【化８８】
0005868959.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６mL）中のcis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）（２００mg、０．７８９mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（１１６mg、０．８６８mmol）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（２５mL）及び０．１M 水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の３つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物（２０９mg、９２％）を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 288 ([M+H]+)
【０２７５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２５
cis／trans−４−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）
【化８９】
0005868959.tif 000115
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６mL）中のcis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）（３１９mg、１．２６mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２４７mg、１．３８mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（２５mL）と０．１M 水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の２つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗標記化合物（３７１mg、８９％）を明黄色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。MS m/e: 334 ([M+H]+)
【０２７６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２６
cis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：７）
【化９０】
0005868959.tif 000116
テトラヒドロフラン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの５：１混合物（６mL）中の、cis／trans−４−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）（３７１mg、１．１２mmol）及びテトラヒドロフラン中の２M メチル亜鉛クロリド溶液（０．８３７mL、１．６７mmol）の溶液に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．２mg、２２．３μmol）を室温で加えた。この反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（２５mL）と０．１M 水酸化ナトリウム水溶液（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の２つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、標記化合物（１７０mg、５７％）を、ＧＣによると８０％の純度で、無色の油状物として得た。MS m/e: 268 ([M+H]+)
【０２７７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２７
trans−４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化９１】
0005868959.tif 000117
１，２−ジクロロエタン（４１．０mL）中のtrans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．９００ｇ、４．１０mmol）及びブタ−２−イン−１，４−ジオール（０．３７０ｇ、４．３０mmol）の混合物に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）（０．０７７８ｇ、２０５μmol）及びトリエチルアミン（０．７１３mL、５．１２mmol）を室温で加えた。この反応混合物を、２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０mL）中でトリチュレートした。固体を、濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．７５８ｇ、６９％）を明褐色の油状物として得た。
【０２７８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２８
trans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化９２】
0005868959.tif 000118
標記化合物を、一般手順（ＸＩＸ）に従って、trans−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び１，１，３，３−テトラエトキシプロパンから、定量的収率で褐色の油状物として得た。MS m/e: 223 ([M+H]+)。
【０２７９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル２９
cis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化９３】
0005868959.tif 000119
標記化合物を、一般手順（ＸＩＸ）に従って、cis−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び１，１，３，３−テトラエトキシプロパンから定量的収率で褐色の油状物として得た。MS m/e: 223 ([M+H]+)。
【０２８０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル３０
trans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化９４】
0005868959.tif 000120
標記化合物を、一般手順（ＸＩＸ）に従って、trans−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及びペンタン−２，４−ジオンから収率９６％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 251 ([M+H]+)。
【０２８１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル３１
trans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化９５】
0005868959.tif 000121
標記化合物を、一般手順（ＸＩＸ）に従って、trans−４−ヒドラジノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩及び３−メチルペンタン−２，４−ジオンから定量的収率で明褐色の固体として得た。MS m/e: 265 ([M+H]+)。
【０２８２】
式（ＩＸ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体
一般手順（ＸＩＩ）：エピマー化、それに続くけん化
エタノール中の式ＶＩＩＩで示されるcis／trans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート（３〜６当量）の混合物を、２０〜７２時間加熱還流する。これらの反応条件下、式ＶＩＩＩ−ｂで示される得られたtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への部分けん化が、起こり得る。この反応混合物を、０．５M 塩酸溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）で分液する。水層のｐＨを、１〜３に調整する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式ＶＩＩＩ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体の混合物を得る。この混合物を、１，４−ジオキサン（０．１〜０．２M）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１０〜２０当量）に再溶解し、そして室温で１６〜２４時間撹拌する。反応混合物を、０．５M 塩酸溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）に分液する。ｐＨを、１〜３に調整する。層を分離する。水層を、有機溶媒の１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式ＩＸ−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体を得る。
【０２８３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１
trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸
【化９６】
0005868959.tif 000122
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩ）に従って、cis／trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）から収率６０％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M-H]-)
【０２８４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体２
trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化９７】
0005868959.tif 000123
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩ）に従って、cis／trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４：１）から収率９０％で無色の油状物として得た。MS m/e: 226 ([M+H]+)
【０２８５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体３
trans−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化９８】
0005868959.tif 000124
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩ）に従って、cis／trans−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）から収率７１％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M-H]-)
【０２８６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体４
cis／trans−４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（３：７）
ａ）  ４−（１−メチレン−プロピル）−モルホリン
【化９９】
0005868959.tif 000125
ｎ−ペンタン（４００mL）中の２−ブタノン（６．２mL、６９mmol）及びモルホリン（１８．１mL、２０８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の１M 四塩化チタン溶液（３８．１mL、３８．１mmol）を０〜５℃で滴下した。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、２０時間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、そしてジエチルエーテルの２つの１００mL部分で洗浄した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、Kugelrohrオーブン（１mbar、４０〜７０℃）中、vigreuxカラム上で蒸留して、標記化合物（５．１ｇ、５２％）を無色の油状物として得た。
【０２８７】
ｂ）  cis／trans−４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（３：７）
【化１００】
0005868959.tif 000126
ジクロロメタン（１００mL）中のcis／trans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３５ｇ、１０．１mmol）及び４−（１−メチレン−プロピル）−モルホリン（４．２６ｇ、３０．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．４０mL、１０．１mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了してから３０分後、冷却浴を取り外した。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、６M 塩酸水溶液（１００mL）に再溶解し、そしてこの混合物を、３時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷（３００ｇ）と酢酸エチル（１００mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／tert−ブチルメチルエーテルを用いた精製により、標記化合物（０．４２ｇ、１９％）を白色の固体として得た。MS m/e: 222 ([M-H]-)
【０２８８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体５
cis−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０１】
0005868959.tif 000127
及び
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体６
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０２】
0005868959.tif 000128
ジクロロメタン（５０mL）中のcis／trans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．２０ｇ、５．１３mmol）及び１−モルホリノシクロヘキセン（１．７２ｇ、１０．３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７２mL、５．１mmol）を０〜５℃で加えた。添加が完了してから３０分後、冷却浴を取り外した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、６M 塩酸水溶液（５０mL）に再溶解し、そしてこの混合物を、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷（１００ｇ）と酢酸エチル（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いた精製により、cis−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（０．４０ｇ、３１％）を白色の固体として（MS m/e: 248 ([M-H]-)）、そしてtrans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（０．０９ｇ、７％）を白色の固体として（MS m/e: 248 ([M-H]-)）得た。
【０２８９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体７
trans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０３】
0005868959.tif 000129
１，４−ジオキサン（５．５mL）中のtrans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２８５mg、１．１１mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（５．５mL、１１mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５mL）及び水（２５mL）で分液した。水層を、ｐＨ２に酸性化した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの１０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（２４５mg、９１％）を白色の固体として得た。MS m/e: 242 ([M-H]-)
【０２９０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体８
cis／trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１：５）
【化１０４】
0005868959.tif 000130
１，４−ジオキサン（７．３mL）中のcis／trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：５）（２０９mg、０．７２６mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（３．６mL、７．３mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５mL）と０．１M 塩化水素水溶液（２５mL）で分液した。層を分離した。水層（ｐＨ２）を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの１０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１７０mg、９０％）を白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M-H]-)
【０２９１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体９
cis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０５】
0005868959.tif 000131
１，４−ジオキサン（６．４mL）中のcis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：７）（１７０mg、０．６３６mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（３．２mL、６．４mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）で分液した。水層を、２M 塩化水素水溶液（３．２mL）を加えることによって、ｐＨ４〜５に酸性化した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの２０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１３６mg、８９％）を白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M-H]-)
【０２９２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１０
trans−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０６】
0005868959.tif 000132
ジクロロメタン（２１mL）中のtrans−４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．９００ｇ、４．１０mmol）及び４−シクロペンテニルモルホリン（１．２３mL、８．１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．７１４mL、５．１２mmol）を０〜５℃で加えた。この反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、６M 塩化水素水溶液（２０．５mL）に再溶解し、そして還流で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、氷上に注ぎ、２M 水酸化ナトリウム水溶液（８０mL）で塩基性化し、そして酢酸エチルの２つの５０mL部分で洗浄した。合わせた有機層を、１M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの５０mL部分で抽出した。合わせた水層を、濃塩酸を加えることによって、ｐＨ２〜３に酸性化し、そして酢酸エチルの３つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL）中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０６０ｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 234 ([M-H]-)
【０２９３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１１
trans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０７】
0005868959.tif 000133
１，４−ジオキサン（４．３mL）中のtrans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（９５mg、０．４３mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（２．２mL、４．４mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。ｐＨを、２M 塩酸水溶液を加えることによって、２に調整した。この混合物を、酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（８０mg、９６％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 193 ([M-H]-)
【０２９４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１２
cis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０８】
0005868959.tif 000134
１，４−ジオキサン（４．３mL）中のcis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（９５mg、０．４２７mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（２．２mL、４．４mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。ｐＨを、２M 塩酸水溶液を加えることによって、２に調整した。この混合物を、酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（７９mg、９５％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 193 ([M-H]-)
【０２９５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１３
trans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０９】
0005868959.tif 000135
１，４−ジオキサン（６．５mL）中のtrans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１６２mg、０．６４７mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（３．２mL、６．４mmol）の溶液を、室温で１５時間撹拌した。ｐＨを、２M 塩酸水溶液を加えることによって、３に調整した。この混合物を、酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１１６mg、８１％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 221 ([M-H]-)
【０２９６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体１４
trans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１０】
0005868959.tif 000136
１，４−ジオキサン（６．８mL）中のtrans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１８０mg、０．６８１mmol）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（３．４mL、６．８mmol）の溶液を、室温で３日間撹拌した。ｐＨを、２M 塩酸水溶液を加えることによって、３に調整した。この混合物を、酢酸エチル（２５mL）と水（２５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの２５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１４１mg、８８％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 235 ([M-H]-)
【０２９７】
式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体
一般手順（ＸＩＩＩ）：酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の式（ＩＸ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液（０．２M）に、クロロギ酸エチル（１．０５当量）を０℃で加える。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌する。アンモニウム塩を、濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷溶液（０．２M）に加える。この反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。有機層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
【０２９８】
一般手順（ＸＩＶ）：エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール中の式（ＶＩＩＩ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体（１当量）及びヒドラジン水和物（２〜６当量）の混合物（０．２〜１M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
【０２９９】
ヒドラジド１
trans−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１１】
0005868959.tif 000137
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６１％で白色の固体として得た。MS m/e: 210 ([M+H]+)
【０３００】
ヒドラジド２
trans−４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１２】
0005868959.tif 000138
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９２％で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０３０１】
ヒドラジド３
trans−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１３】
0005868959.tif 000139
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９３％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０３０２】
ヒドラジド４
trans−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１４】
0005868959.tif 000140
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率７３％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０３０３】
ヒドラジド５
trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１５】
0005868959.tif 000141
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率７９％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 226 ([M+H]+)
【０３０４】
ヒドラジド６
trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１６】
0005868959.tif 000142
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率５９％で白色の固体として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
【０３０５】
ヒドラジド７
trans−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１７】
0005868959.tif 000143
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９４％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
【０３０６】
ヒドラジド８
trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１８】
0005868959.tif 000144
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 224 ([M+H]+)
【０３０７】
ヒドラジド９
trans−４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１９】
0005868959.tif 000145
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０３０８】
ヒドラジド１０
trans−４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２０】
0005868959.tif 000146
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９５％で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
【０３０９】
ヒドラジド１１
trans−４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２１】
0005868959.tif 000147
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率８９％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 242 ([M+H]+)
【０３１０】
ヒドラジド１２
cis／trans−４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２２】
0005868959.tif 000148
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、cis／trans−４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０３１１】
ヒドラジド１３
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２３】
0005868959.tif 000149
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０３１２】
ヒドラジド１４
cis−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２４】
0005868959.tif 000150
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、cis−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で非晶質のオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０３１３】
ヒドラジド１５
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２５】
0005868959.tif 000151
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率７８％で白色の固体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０３１４】
ヒドラジド１６
trans−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２６】
0005868959.tif 000152
粗標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６０％で桃色の液体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０３１５】
ヒドラジド１７
trans−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２７】
0005868959.tif 000153
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６５％で白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０３１６】
ヒドラジド１８
trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２８】
0005868959.tif 000154
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率８０％で白色の固体として得た。MS m/e: 241 ([M+H]+)
【０３１７】
ヒドラジド１９
trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１２９】
0005868959.tif 000155
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率６０％で白色の固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０３１８】
ヒドラジド２０
cis−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３０】
0005868959.tif 000156
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、cis−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６１％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 225 ([M+H]+)
【０３１９】
ヒドラジド２１
cis／trans−４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３１】
0005868959.tif 000157
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、cis／trans−４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９６％で黄色の固体として得た。MS m/e: 239 ([M+H]+)
【０３２０】
ヒドラジド２２
cis／trans−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３２】
0005868959.tif 000158
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、cis／trans−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６８％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 253 ([M+H]+)
【０３２１】
ヒドラジド２３
trans−４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３３】
0005868959.tif 000159
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから収率９５％でオフホワイトの固体として得て、これには、約２０％ trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドが混入していた。MS m/e: 241 ([M+H]+)
【０３２２】
ヒドラジド２４
trans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３４】
0005868959.tif 000160
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 258 ([M+H]+)
【０３２３】
ヒドラジド２５
trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３５】
0005868959.tif 000161
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、cis／trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１：５）から収率３０％で白色の固体として得た。MS m/e: 274 ([M+H]+)
【０３２４】
ヒドラジド２６
cis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：７．５）
【化１３６】
0005868959.tif 000162
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、cis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１：５）から収率７５％で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０３２５】
ヒドラジド２７
trans−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３７】
0005868959.tif 000163
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率７１％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０３２６】
ヒドラジド２８
trans−４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３８】
0005868959.tif 000164
標記化合物を、一般手順（ＸＩＶ）に従って、trans−４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 270 ([M+H]+)
【０３２７】
ヒドラジド２９
trans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１３９】
0005868959.tif 000165
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率６９％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 209 ([M+H]+)
【０３２８】
ヒドラジド３０
cis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１４０】
0005868959.tif 000166
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、cis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率７２％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 209 ([M+H]+)
【０３２９】
ヒドラジド３１
trans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１４１】
0005868959.tif 000167
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率８８％で白色の固体として得た。MS m/e: 237 ([M+H]+)
【０３３０】
ヒドラジド３２
trans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１４２】
0005868959.tif 000168
標記化合物を、一般手順（ＸＩＩＩ）に従って、trans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率７８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 251 ([M+H]+)
【０３３１】
式ＩＩＩで示されるチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）  ４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４mL、０．４６mol）の溶液に、３０分間の間、内部温度を水浴を用いて冷却することによって３２℃未満に保ちながら、塩化チオニル（３４mL、０．４６mol）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル（９７０mL）中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを、次の工程で精製せずに使用した。MS m/e: 205 (M+)。
【０３３２】
ｂ）  （５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００mL）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４mL、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を非晶質の褐色の固体として得て、これを、次の工程で精製せずに使用した。MS m/e: 273 (M+H+)。
【０３３３】
ｃ）  ［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、そしてさらに室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 373 (M+H+)。
【０３３４】
ｄ）  ［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００mL）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。この反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。パラジウム触媒（活性炭上１０％、７．９ｇ、０．００７４mol）を加えた後、この混合物を、水素ガスおよそ１３Ｌが消費されるまで、およそ４８時間の間、周囲圧力で水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン各々２つの部分で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状の固体として得た。MS m/e: 343 (M+H+)。
【０３３５】
ｅ）  ７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００mL）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、氷水バッチ上での冷却下、カリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を５℃で少量ずつ加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて水（４００mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０mL）及び酢酸エチル（８００mL）を加えた。１０分後、沈殿物を濾過により回収した。層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、予め濾過により回収しておいた沈殿物と合わせ、そして熱酢酸エチルから結晶化して、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
MS m/e: 295 (M-H+)。
【０３３６】
ｆ）  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、熱エタノールから結晶化して、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 311 (M-H+)。
【０３３７】
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のための先に記載した手順に従って、工程ａ）において５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 297 (M-H+)。
【０３３８】
一般手順（ＸＶ）：ヒドラジドとチオラクタムとのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式ＩＩで示されるヒドラジド（１〜１．５当量）及び式ＩＩＩで示されるチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉで示される化合物を得る。式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式ＩＩＩで示される化合物）を使用するとき、式Ｉ−１で示される得られたトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基を、部分的又は完全に、熱的に切断することができ、そして式Ｉ−２で示される第二級アミンを、それに加えて、又は単独の生成物として得る。
【０３３９】
一般手順（ＸＶＩ−ａ）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
１．２５M メタノール性又は１．５M エタノール性塩化水素溶液（１０〜２０当量 ＨＣｌ）中の式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷却した後、この反応混合物を真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される第二級アミンを塩酸塩として得る。場合により、この塩酸塩を１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０３４０】
一般手順（ＸＶＩ−ｂ）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
ジクロロメタン中の一般式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）及びトリフルオロ酢酸（１０〜２０当量）の溶液を、室温で６〜２４時間撹拌する。この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０３４１】
一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）：還元的Ｎアルキル化
メタノール中の、遊離塩基又は塩酸塩としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、トリエチルアミン（式Ｉ−２で示される化合物の塩酸塩を使用するとき、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。この反応混合物を、室温で３〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉで示されるＮ−アルキル化合物を得る。
【０３４２】
一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）：還元的Ｎアルキル化
１，２−ジクロロエタン中の、遊離塩基としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、アルデヒド又はケトン（２当量）及び酢酸（２当量）の混合物を、室温で５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２当量）を加えた後、この反応混合物を、２０時間撹拌する。メタノール及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２当量）でクエンチし、続いて混合物を真空下で濃縮する。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより、式Ｉで示されるＮ−アルキル誘導体を得る。
【０３４３】
一般手順（ＸＶＩＩＩ）：還元的Ｎメチル化
ジクロロメタン中の、遊離塩基としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、酢酸ナトリウム（１．１当量）、酢酸（１．１当量）及びホルムアルデヒド水溶液（３６％、１．４当量）の混合物を、室温で０．５〜２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６当量）を加える。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を、室温で２〜１６時間撹拌する。反応を、１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、クエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉ−３で示される化合物、Ｒ１がメチルである式Ｉで示される化合物を得る。
【０３４４】
実施例１
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率２８％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 470 ([M+H]+)
【０３４５】
実施例２
trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。MS m/e: 370 ([M+H]+)。
【０３４６】
実施例３
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６３％で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
【０３４７】
実施例４
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
【０３４８】
実施例５
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
【０３４９】
実施例６
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３５０】
実施例７
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５７％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
【０３５１】
実施例８
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
【０３５２】
実施例９
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率７５％で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３５３】
実施例１０
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５９％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３５４】
実施例１１
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３５５】
実施例１２
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５９％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
【０３５６】
実施例１３
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５７％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 486 ([M+H]+)
【０３５７】
実施例１４
trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 386 ([M+H]+)。
【０３５８】
実施例１５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５０％で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
【０３５９】
実施例１６
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５２％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 500 ([M+H]+)
【０３６０】
実施例１７
trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
【０３６１】
実施例１８
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５５％で白色の固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
【０３６２】
実施例１９
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７２％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 500 ([M+H]+)
【０３６３】
実施例２０
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９３％で白色の固体として得た。MS m/e: 400 ([M+H]+)。
【０３６４】
実施例２１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６７％で白色の固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
【０３６５】
実施例２２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率３９％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 484 ([M+H]+)
【０３６６】
実施例２３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 384 ([M+H]+)。
【０３６７】
実施例２４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率５４％で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３６８】
実施例２５
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトアルデヒドから収率１１％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
【０３６９】
実施例２６
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（trans-8-Chloro-5-isoproyl-1-[4-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-cyclohexyl]-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulene）
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトンから収率６９％で白色の固体として得た。MS m/e: 426 ([M+H]+)。
【０３７０】
実施例２７
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びシクロブタノンから収率４０％で白色の固体として得た。MS m/e: 437 ([M+H]+)。
【０３７１】
実施例２８
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１３０mmol）、炭酸セシウム（８４．９mg、０．２６１mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（４１．８mg、０．１９５mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの３つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（１３mg、２１％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 448 ([M+H]+)。
【０３７２】
実施例２９
trans−８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、０．１３mmol）、炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２５mL、０．２６mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの３つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（１７mg、２９％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 442 ([M+H]+)。
【０３７３】
実施例３０
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン
アセトニトリル（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１３０mmol）、炭酸セシウム（１７０mg、０．５２１mmol）及び２−メチルアミノエチルクロリド塩酸塩（６７．７mg、０．５２１mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの３つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物のヒドロギ酸塩を得て、これを、溶離剤としてメタノール（２０mL）を用いたアミノプロピル修飾シリカゲル（１０ｇ）上での濾過により遊離させた。濾液を、濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチルに再溶解し、脱脂綿上で濾過し、そして濃縮乾固して、標記化合物（３８mg、６６％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 441 ([M+H]+)。
【０３７４】
実施例３１
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン
ジクロロメタン（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、０．１３mmol）及びトリエチルアミン（０．０３６mL、０．２６mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１９mL、０．２６mmol）を室温で加えた。４５分間撹拌し、続いてメタノール（０．５mL）でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（２４mg、４３％）を白色の固体として得た。MS m/e: 426 ([M+H]+)。
【０３７５】
実施例３２
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中のグリコール酸（１１．９mg、０．１５６mmol）及びＨＡＴＵ（５９．４mg、０．１５６mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１３０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５５mL、０．３１mmol）を順次加えた。この反応混合物を、１時間撹拌した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（４３mg、７５％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 442 ([M+H]+)。
【０３７６】
実施例３３
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノンヒドロギ酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１６．１mg、０．１５６mmol）及びＨＡＴＵ（５９．４mg、０．１５６mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１３０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５５mL、０．３１mmol）を順次加えた。この反応混合物を、１時間撹拌した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（５１mg、７６％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 469 ([M+H]+)。
【０３７７】
実施例３４
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、０．１３mmol）及びトリエチルアミン（０．０３６mL、０．２６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２０mL、０．２６mmol）を室温で加えた。４５分間撹拌し、続いてメタノール（０．５mL）でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（３７mg、６２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 462 ([M+H]+)。
【０３７８】
実施例３５
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
ジクロロメタン（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、０．１３mmol）及びトリエチルアミン（０．０３６mL、０．２６mmol）の溶液に、スルファモイルクロリド（０．０２８mL、０．２６mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いてメタノール（０．５mL）でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（４２mg、６６％）を白色の固体として得た。MS m/e: 491 ([M+H]+)。
【０３７９】
実施例３６
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７３％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 468 ([M+H]+)
【０３８０】
実施例３７
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率７２％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 368 ([M+H]+)。
【０３８１】
実施例３８
trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−フルオロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７８％で白色の固体として得た。MS m/e: 382 ([M+H]+)。
【０３８２】
実施例３９
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３８３】
実施例４０
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３８４】
実施例４１
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８８％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
【０３８５】
実施例４２
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７５％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 518 ([M+H]+)
【０３８６】
実施例４３
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 418 ([M+H]+)。
【０３８７】
実施例４４
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８１％で白色の固体として得た。MS m/e: 432 ([M+H]+)。
【０３８８】
実施例４５
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率２８％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 502 ([M+H]+)
【０３８９】
実施例４６
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 402 ([M+H]+)。
【０３９０】
実施例４７
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６０％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 416 ([M+H]+)。
【０３９１】
実施例４８
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例４９
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（ＸＶ）に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率３９％で白色の固体として得た。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率３９％で白色の固体として得た。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３９２】
実施例５０
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３９３】
実施例５１
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率３４％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
【０３９４】
実施例５２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)。
【０３９５】
実施例５３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６８％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)。
【０３９６】
実施例５４
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７７％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
【０３９７】
実施例５５
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８４％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
【０３９８】
実施例５６
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４１％で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
【０３９９】
実施例５７
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７５％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：cis−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
【０４００】
実施例５８
cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
【０４０１】
実施例５９
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５７％で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
【０４０２】
実施例６０
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率８６％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 524 ([M+H]+)
【０４０３】
実施例６１
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９２％で白色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)。
【０４０４】
実施例６２
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８１％で白色の固体として得た。MS m/e: 438 ([M+H]+)。
【０４０５】
実施例６３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率２３％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
【０４０６】
実施例６４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
【０４０７】
実施例６５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５２％で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４０８】
実施例６６
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率７９％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
【０４０９】
実施例６７
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９３％で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
【０４１０】
実施例６８
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７６％で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４１１】
実施例６９
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率６３％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 501 ([M+H]+)
【０４１２】
実施例７０
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 401 ([M+H]+)。
【０４１３】
実施例７１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから定量的収率で白色の固体として得た。
MS m/e: 415 ([M+H]+)。
【０４１４】
実施例７２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率８７％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
【０４１５】
実施例７３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
【０４１６】
実施例７４
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７６％で白色の固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４１７】
実施例７５
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びアセトアルデヒドから収率２８％で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
【０４１８】
実施例７６
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びアセトンから収率１３％で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
【０４１９】
実施例７７
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びシクロブタノンから収率２７％で白色の固体として得た。MS m/e: 439 ([M+H]+)
【０４２０】
実施例７８
trans−８−クロロ−５−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びシクロペンタノンから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 453 ([M+H]+)。
【０４２１】
実施例７９
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（２．４mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．１００ｇ、０．２３７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２２mL、０．７１２mmol）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．０６１ｇ、０．２９mmol）を加えた。１６時間撹拌した後、この反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの１つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０３１ｇ、３３％）を無色の固体として得た。 MS m/e: 449 ([M+H]+)。
【０４２２】
実施例８０
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン
ジクロロメタン（４．８mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２４mmol）及びトリエチルアミン（０．７０mL、０．５０mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１９mL、０．２６mmol）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．００３ｇ、３％）を白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
【０４２３】
実施例８１
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（４．８mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（０．１００ｇ、０．２４mmol）及びトリエチルアミン（０．７０mL、０．５０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２０mL、０．２６mmol）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／２−プロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０５３ｇ、４８％）を白色の固体として得た。MS m/e: 463 ([M+H]+)。
【０４２４】
実施例８２
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率６１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：cis−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 485 ([M+H]+)
【０４２５】
実施例８３
cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８８％で白色の固体として得た。MS m/e: 385 ([M+H]+)。
【０４２６】
実施例８４
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７５％で白色の固体として得た。
MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４２７】
実施例８５
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例８６
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（ＸＶ）に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率２１％で黄色の固体として得た。MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率２８％で黄色の固体として得た。MS m/e: 499 ([M+H]+)
【０４２８】
実施例８７
trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４２９】
実施例８８
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)
【０４３０】
実施例８９
cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 399 ([M+H]+)。
【０４３１】
実施例９０
cis−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率８２％で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
【０４３２】
実施例９１
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例９２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（ＸＶ）に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率１６％で白色の固体として得た。
MS m/e: 499 ([M+H]+)
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率１９％で白色の固体として得た。
MS m/e: 499 ([M+H]+)
【０４３３】
実施例９３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)。
【０４３４】
実施例９４
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率９４％で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
【０４３５】
実施例９５
cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 413 ([M+H]+)
【０４３６】
実施例９６
cis−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７４％で白色の固体として得た。MS m/e: 427 ([M+H]+)。
【０４３７】
実施例９７
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）  trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）及び（ＸＶＩ−ａ）を順次使用することによって、収率３３％でオフホワイトの固体として得て、これには、およそ２５％trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンが混入していた。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 401 ([M+H]+)
【０４３８】
ｂ）trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから、収率３０％で白色の固体として得て、これには、２５％trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンが混入していた。MS m/e: 415 ([M+H]+)
【０４３９】
実施例９８
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率２７％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 518 ([M+H]+)
【０４４０】
実施例９９
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)。
【０４４１】
実施例１００
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５７％で白色の固体として得た。MS m/e: 432 ([M+H]+)。
【０４４２】
実施例１０１
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 534 ([M+H]+)
【０４４３】
実施例１０２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８６％で白色の固体として得た。MS m/e: 434 ([M+H]+)。
【０４４４】
実施例１０３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 448 ([M+H]+)。
【０４４５】
実施例１０４
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率４９％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：７．５）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514.5 ([M+H]+)
【０４４６】
実施例１０５
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９３％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)。
【０４４７】
実施例１０６
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率４５％で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)。
【０４４８】
実施例１０７
trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）  trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、８５％の純度で、収率１３％で褐色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 510 ([M+H]+)
【０４４９】
ｂ）  trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、８５％の純度で、収率９８％で褐色の固体として得た。MS m/e: 415 ([M+H]+)
【０４５０】
ｃ）  trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから９０％の純度で、収率７６％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)
【０４５１】
実施例１０８
trans−１−［４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率１１％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 530 ([M+H]+)
【０４５２】
実施例１０９
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率４７％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 469 ([M+H]+)
【０４５３】
実施例１１０
trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８１％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 369 ([M+H]+)
【０４５４】
実施例１１１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率８６％で白色の固体として得た。MS m/e: 383 ([M+H]+)
【０４５５】
実施例１１２
cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率６７％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：cis−４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 469 ([M+H]+)
【０４５６】
実施例１１３
cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８９％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 369 ([M+H]+)
【０４５７】
実施例１１４
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、cis−８−クロロ−１−（４−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率８７％で白色の固体として得た。MS m/e: 383 ([M+H]+)
【０４５８】
実施例１１５
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率５２％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 497 ([M+H]+)
【０４５９】
実施例１１６
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 397 ([M+H]+)
【０４６０】
実施例１１７
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率９０％で白色の固体として得た。MS m/e: 411 ([M+H]+)
【０４６１】
実施例１１８
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＸＶ）に従って、収率４５％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 511 ([M+H]+)
【０４６２】
実施例１１９
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩ−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 411 ([M+H]+)
【０４６３】
実施例１２０
trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＶＩＩＩ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，４，５−トリメチル−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 425 ([M+H]+)