(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005997763.tif 000174
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000175
0005997763.tif 000176
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ２ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ａは、ＣＲ４ａまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＲ５ａまたはＮであり；Ｗ５ａは、ＣＲ６ａまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ２ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ｂは、ＣＲ４ｂまたはＮであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ５ｂは、ＣＲ６ｂまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ７ｂは、ＣまたはＮであり、ならびにＷ３ｂがＮを表し、Ｗ４ｂおよびＷ６ｂがＣを表し、およびＷ５ｂがＣまたはＮを表す場合、Ｒ＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ１、Ｎ、ＮＲｑ１、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ２、Ｎ、ＮＲｑ２、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｃは、ＣまたはＮであり；Ｗ４ｃは、ＣＲ５ｃまたはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＲ６ｃまたはＮであり；Ｗ６ｃは、ＣまたはＮであり；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ３、Ｎ、ＮＲｑ３、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ４、Ｎ、ＮＲｑ４、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ４ｄは、ＣＲ５ｄまたはＮであり；Ｗ５ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｄは、ＣまたはＮである］
のいずれか１つの縮合二環式基を表し；
各々のＲｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３およびＲｔ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基、−ＯＲｓ１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｓ２）Ｒｓ３、−Ｓ（Ｏ）ｗ１ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
ｗ１は、０、１または２を表し；
各々のＲｓ１、Ｒｓ２およびＲｓ３は、水素、またはＣ１−２アルキルを独立して表し；
各々のＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３およびＲｑ４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３シクロアルキル、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃおよびＲ５ｄは、水素またはハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ１）Ｒｆ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ３、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ６、−ＯＲｆ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ８、−Ｓ（Ｏ）ｗ２ＣＨ３もしくはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基から独立して選択され、前記アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、＝ＯおよびＥ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
ｗ２は、０、１または２を表し；
Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ４、Ｒｆ５およびＲｆ７は、水素、または＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒｆ１とＲｆ２および／またはＲｆ４とＲｆ５は、一緒に連結されて、Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１以上の置換基によって場合により置換された４員〜８員環を形成してもよく；
Ｒｆ３、Ｒｆ６およびＲｆ８は、＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ１−１２アルキレン−（最後の２つの基は、＝ＯおよびＥ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは、水素、または＝ＯおよびＥ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−７−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素、またはＥｘから選択される置換基を各々独立して表し；
各々のＥｘは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｎ（Ｒｙ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ３）（Ｒｙ４）、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基はどちらも、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を独立して表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３およびＲｙ４は、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを各々独立して表し；
各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
各々のＱ４およびＱ５は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ１）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹ１は、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ２１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表すか；または
各々のＪ２およびＪ４は、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ８から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
各々のＱ７およびＱ８は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ１−６アルキル（１以上のフルオロ原子によって場合により置換されている）またはヘテロシクアルキル（ハロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹａは、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、ここで使用される各々の場合に、水素、またはフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、水素、または１以上のフルオロ原子によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表す］
の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
環Ａおよび環Ｂが、以下の構造（選択的置換基は示していない）：
式ＩＡ：
0005997763.tif 000177
式ＩＢ：
0005997763.tif 000178
式ＩＣ：
0005997763.tif 000179
式ＩＤ：
0005997763.tif 000180
の縮合二環式基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、以下の基：
0005997763.tif 000181
の１つを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｎ（Ｒｃ）−もしくは直接結合を表し；ならびに／または
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−［Ｔ１］−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ３）−［Ｔ１］−［式中、Ｔ１は−（ＣＨ２）０−４−Ｔ２−を表し、およびＴ２は直接結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−を表す］を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
0005997763.tif 000182
0005997763.tif 000183
0005997763.tif 000184
0005997763.tif 000185
0005997763.tif 000186
0005997763.tif 000187
0005997763.tif 000188
0005997763.tif 000189
0005997763.tif 000190
0005997763.tif 000191
0005997763.tif 000192
0005997763.tif 000193
0005997763.tif 000194
0005997763.tif 000195
0005997763.tif 000196
0005997763.tif 000197
0005997763.tif 000198
0005997763.tif 000199
0005997763.tif 000200
0005997763.tif 000201
0005997763.tif 000202
【請求項６】
薬剤としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤。
【請求項８】
ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか一項で定義される化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１０】
疾患が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ＣＮＳ障害、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の関連疾患である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（Ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択される癌である、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
（Ａ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品。
【請求項１３】
請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤を含む、請求項１２に記載の組合せ製品。
【請求項１４】
以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤；ならびに
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分（ａ）および（ｂ）が、各々他方との併用投与に適する形態で提供されるパーツのキットを含む、請求項１２に記載の組合せ製品。
【請求項１５】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ３）−または−Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）−部分を含む式Ｉの化合物については、式ＩＩ：
0005997763.tif 000203
［式中、Ｚ１およびＺ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈまたは末端−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基もしくは末端−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ基を有する部分的Ｚ部分を独立して表し、Ｚ１およびＺ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を含み、および他方は−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ基を含み、環Ａ／環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で定義されるとおりである］の化合物の分子内反応；
（ｉｉ）Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒｘ３）−を含む式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
0005997763.tif 000204
［式中、Ｚ３は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈもしくは−Ｌｘ（式中、Ｌｘは適切な脱離基である）を表すか、またはＺ３は、末端−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈもしくは−Ｌｘ基を有する部分的Ｚ部分を含み、およびＺ４は、Ｌｙ−、ＨＯ−またはＨ（Ｒｘ３）Ｎ−または末端Ｌｙ−、ＨＯ−もしくはＨ（Ｒｘ３）Ｎ−を有する部分的Ｚ部分を表し、Ｌｙは適切な脱離基であり（ならびにＺ３およびＺ４の一方は−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ部分を含み、および他方はＬｘまたはＬｙ部分を含む）、環Ａ／環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で定義されるとおりである］の化合物の反応によって調製され得る；
（ｉｉｉ）Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３および／またはＲｙ４が、場合により置換されたＣ１−６またはＣ１−３アルキルを表す式Ｉの化合物は、Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３および／またはＲｙ４が水素を表す対応する式Ｉの化合物と、式ＩＶ：
Ｌ１−Ｒ１２−１４          ＩＶ
［式中、Ｒ１２−１４は、Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３またはＲｙ４を表し、およびＬ１は、Ｌｘについて定義される適切な脱離基を表す］の化合物との反応、または式Ｖ：
Ｈ（Ｏ）Ｃ−Ｒ１２ａ−１４ａ          Ｖ
［式中、Ｒ１２ａ−１４ａは、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−５またはＣ１−２アルキルを表す］の化合物との反応によって調製され得る；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｘ３）−ＣＨ２−部分を含む式Ｉの化合物については、−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｃ（Ｏ）−部分を含む対応する式Ｉの化合物の還元
を含むプロセス。
【請求項１６】
（Ｉ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項７で定義される医薬製剤；ならびに／または
（ＩＩ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項１２、１３または１４で定義される組合せ製品
の調製のためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの阻害剤（例えばホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）ファミリー、特にＰＩ３ＫクラスＩサブタイプの阻害剤など）として有用である、新規の医薬的に有用な化合物に関する。該化合物はラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤としても有用であり得、また場合によりＰＩＭファミリーキナーゼ（例えばＰＩＭ−３および特にＰＩＭ−１）の阻害剤としても有用であり得る。該化合物は、癌などの疾患の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、そのような化合物の薬剤としての使用、哺乳動物細胞（または関連する病的状態）のインビトロ、インサイチュおよびインビボ診断または治療のためのかかる化合物の使用、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの製造のための合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は数多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分がＰＫをコードする。ＰＫの活性増強は、多くの非悪性疾患、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などにも関係する。ＰＫは炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与する。ＰＫはまた、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。
【０００３】
ＰＫの機能不全または調節不全の一般的な参考文献としては、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５参照。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’−ＯＨ上の膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化を触媒して、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する脂質およびセリン／トレオニンキナーゼのファミリーであり、ＰＩＰ、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は様々な細胞内シグナル伝達タンパク質のための動員部位として働き、次にシグナル伝達複合体を形成して、細胞外シグナルを細胞膜の細胞質面に伝える。これらの３’−ホスホイノシチドサブタイプは、細胞内シグナル伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして機能する（例えばＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２２  ８７，２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０（２００１）ｂｙ  Ｌｅｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｏｉｌ．１７，６１５−７５（２００１）ｂｙ  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．；およびＣｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９（２００２）ｂｙ  Ｔｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．参照）。
【０００５】
その触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって分類される多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δ、γ）がこの酵素反応を実施する（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１），２３９−５４（１９９９）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１、前出）。
【０００６】
密接に関連するアイソフォームｐ１１０αとβは遍在的に発現され、一方δとγは造血細胞系、平滑筋細胞、単球および内皮細胞においてより特異的に発現される（例えばＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７），．２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．参照）。それらの発現はまた、細胞型、組織型および刺激ならびに疾患状況に依存して誘導的に調節され得る。タンパク質発現の誘導性には、タンパク質の合成ならびに、一部は調節サブユニットとの結合によって調節される、タンパク質の安定化が含まれる。
【０００７】
４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋを含む、８つの哺乳動物ＰＩ３Ｋがこれまでに同定されている。クラスＩａにはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδが含まれる。クラスＩａの酵素はすべて、ｐ８５アダプターサブユニットを含むＳＨ２ドメインと結合した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロ二量体複合体である。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達を介して活性化され、細胞の増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβはまた、様々なヒト癌における腫瘍形成にも関係づけられてきた。したがって、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的阻害剤は様々な種類の癌を治療するために有用である。
【０００８】
リンパ系腫瘍の発症におけるＰＩ３Ｋの過剰シグナル伝達の潜在的役割は、Ｂｏｒｌａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｏｒｌａｄｏ  ＬＲ，Ｒｅｄｏｎｄｏ  Ｃ，Ａｌｖａｒｅｚ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２０００；１４（７）：８９５−９０３）による実験において最初に同定された。その試験では、ＰＩ３Ｋ過剰シグナル伝達を有するマウスモデルは浸潤性リンパ増殖性疾患ならびに自己免疫疾患を発症した。ＰＩ３Ｋ経路は、主としてｐ１１０δサブユニットの活性化を介して、Ｂ細胞悪性疾患の発症に重要な役割を果たす。ｐ１１０δの阻害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞骨髄腫（ＰＣＭ）およびホジキンリンパ腫（ＨＬ）などのＢ細胞悪性疾患の管理において役割を担うことができる（総説については、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１２  Ｊａｎ；２１（１）：１５−２２．ＣＡＬ−１０１：ａ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｐ１１０−ｄｅｌｔａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．，Ｃａｓｔｉｌｌｏ  ＪＪ，Ｆｕｒｍａｎ  Ｍ，Ｗｉｎｅｒ  ＥＳ参照）。
【０００９】
クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋの唯一の成員であるＰＩ３Ｋγは、ｐ１１０調節サブユニットに関連する触媒サブユニットｐ１１０γから成る。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの結合を介してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって調節される。ＰＩ３Ｋγは、主として造血細胞および心筋細胞において発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与する。したがって、ＰＩ３Ｋγの薬理学的阻害剤は、様々な炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患を治療するために有用である。
【００１０】
これらの所見は、ホスホイノシトール−３−キナーゼおよびこのシグナル伝達経路の上流および下流成分の調節不全が、ヒト癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な調節不全の１つであることを示す（例えばＰａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：７９２（２００５）；Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）参照）。
【００１１】
ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知のラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、ヒトではＦＲＡＰ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動、細胞生存、タンパク質合成および転写を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ｍＴＯＲの阻害は、癌などの様々な疾患／状態を治療するために有用であると考えられている（例えば、Ｅａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５（４８）：６４３６−４６に記載されている）。
【００１２】
本明細書における、おそらく先行して公表された資料の列挙または考察は、必ずしもその資料が技術水準の一部であるまたは共通の一般知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【００１３】
癌の治療のために、標的療法はますます重要になりつつある。すなわち、腫瘍増殖および／または発癌に結び付く特定の標的分子を妨げる作用を有する治療法である。そのような療法は、現在の治療（例えば化学療法）よりも有効であり、また正常細胞に対して害が少ないと考えられる（例えば化学療法は癌細胞だけでなく正常細胞も死滅させる潜在能を有するので）。このことおよびまた標的療法が選択的であり得る（すなわち特定の標的分子を、例えば以下で述べるような他の分子標的と比較してより選択的に阻害し得る）という事実は、副作用を低減するという恩恵を有し、また一部の特定の癌を治療できる（同じく選択的に）という利点も有し得る。後者は、結果的に副作用も低減し得る。
【００１４】
ＰＩＭ−１は、Ｔ細胞リンパ腫を誘導するマウス白血病ウイルスによって活性化される癌原遺伝子（モロニーマウス白血病ウイルス−ＭｏＭｕＬＶについてのプロウイルス組込み部位）である［Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０］。
【００１５】
癌原遺伝子の発現は、２５３アミノ酸残基から成るキナーゼドメインを含む、３１３残基の非膜貫通セリン／トレオニンキナーゼを産生する。選択的転写開始を通して２つのアイソフォーム（ｐ４４およびｐ３３）が公知である［Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４］。
【００１６】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、癌の新生および進行において重要なタンパク質基質をリン酸化する。例えば、ＰＩＭ−１は、中でも特にｐ２１、Ｂａｄ、ｃ−ｍｙｂ、Ｃｄｃ  ２５ＡおよびｅｌＦ４Ｂをリン酸化する（例えばＱｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７およびその中で引用される参考文献参照）。
【００１７】
２つのＰＩＭ−１ホモログが記述されている［Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９８，１４４２，２７４−２８５；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１６５３５．１６５４３］。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、アミノ酸レベルでＰＩＭ−１とそれぞれ５８％および６９％同一である。ＰＩＭ−１は主として胸腺、精巣および造血系の細胞において発現される［Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４；Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５，３７，７２６−７３０．６１１５］。ＰＩＭ−１の発現はＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）転写因子によって直接誘導され、またＰＩＭ−１発現は、インターロイキン類（ＩＬ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、α−およびγ−インターフェロン、エリスロポエチンならびにプロラクチンなどの多くのサイトカインシグナル伝達経路によって誘導される［Ｗａｎｇ，Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．２００１，２，１６７−１７９］。
【００１８】
ＰＩＭ−１はリンパ腫の発症に関係づけられてきた。ＰＩＭ−１と癌原遺伝子ｃ−ｍｙｃの誘導発現は、リンパ腫形成の発生率を高めるように協働作用する［Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４０，６１−６３；ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５２］。ＰＩＭ−１はサイトカインシグナル伝達経路で機能し、Ｔ細胞の発生において役割を果たすことが示されている［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９；Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＪＥＭ  １９９９，１９０，１０５９−１０６８］。ＩＬ−６サイトカインファミリーの受容体に共通するサブユニット、ｇｐ１３０を介したシグナル伝達は、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化し、造血細胞の増殖を導くことができる［Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２５４８−２５５６］。キナーゼ活性ＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０を介したＳＴＡＴ３増殖シグナルのために必須であると思われる。ｃ−ｍｙｃと協力して、ＰＩＭ−１はＳＴＡＴ３を介した細胞周期進行および抗アポトーシスを促進することができる［Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ｅｔ  ｓｌ．，ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９］。ＰＩＭ−１はまた、骨髄由来マスト細胞のＩＬ−３刺激性増殖［Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２］およびＩＬ−３除去後のＦＤＣＰ１細胞の生存［Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１］のためにも必要であると思われる。
【００１９】
加えて、ＰＩＭ−１による細胞増殖と生存の制御は、広く確立された細胞周期調節因子ｃｄｃ２５［Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６］および／もしくはｐ２１（Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１）［Ｗａｎｇ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９３，４５−５５］のリン酸化によって、またはクロマチン構造と転写調節に関与する分子、ヘテロクロマチンタンパク質１のリン酸化によって［Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１］達成され得る。
【００２０】
３つのＰＩＭ遺伝子すべてを欠損するマウスは、造血増殖因子に対する応答障害を示し、ＰＩＭタンパク質が末梢Ｔリンパ球の効率的な増殖のために必要であることを明らかにした。特に、ＰＩＭの機能は、協働作用性Ｔ細胞受容体およびＩＬ−２シグナル伝達に応答したＴ細胞の効率的な細胞周期誘導のために必要であることが示された。多数のＰＩＭ−１の相互作用パートナーおよび基質が同定されており、細胞周期の制御、増殖ならびに細胞の生存におけるＰＩＭ−１の枢要な役割を示唆している。
【００２１】
このキナーゼの発癌能はＥ  μ  ＰＩＭ−１トランスジェニックマウスにおいて最初に明らかにされ、該マウスではＰＩＭ−１の過剰発現はＢ細胞系譜を標的とし、Ｂ細胞腫瘍の形成を導く［ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  １９８９，５６，６７３−６８２］。その後、ＰＩＭ−１は多くの前立腺癌、赤白血病およびいくつかの他の型のヒト白血病において過剰発現されることが報告されている［Ｒｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，８０７９−８０８４；Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００４，６０，３６７−３７１］。
【００２２】
例えば、ＰＩＭ−１の染色体転座は、びまん性大細胞リンパ腫におけるＰＩＭ−１の過剰発現を導く［Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１］。さらに、ＰＩＭ−１における多くのミスセンス突然変異が神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ誘導性非ホジキンリンパ腫において報告されており、これらはおそらくＰＩＭ−１キナーゼの活性または安定性に影響を及ぼす［Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４１−３４６；Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，１８６９−１８７５；Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１８３３−１８４］。したがって、報告された過剰発現データと癌におけるＰＩＭ−１突然変異の発生との間の強い結び付きは、腫瘍形成におけるＰＩＭ−１の支配的な役割を示唆する。
【００２３】
いくつかの他のプロテインキナーゼが文献で記述されており、それらの中で、かかるプロテインキナーゼの活性および／または活性上昇は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３と同様に、癌などの疾患に関係づけられている。
【００２４】
ＰＩＭ−１は肺動脈高血圧（ＰＡＨ）において役割を有することも報告されており、Ｐａｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，による学術論文、「Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ−３／ＰＩＭ−１  ａｘｉｓ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」参照。
【００２５】
プロテインキナーゼの選択的なおよび／またはより有効な阻害剤、特にＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤を提供することが絶えず必要とされている。そのような調節剤は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３プロテインキナーゼの活性および／または活性上昇に関連する医学的状態の管理のための選択的なおよび／または改善されたアプローチを提供すると期待される。
【００２６】
癌の治療のために、標的療法はますます重要になりつつある。すなわち、腫瘍増殖および／または発癌に結び付く特定の標的分子を妨げる作用を有する治療法である。そのような療法は、現在の治療（例えば化学療法）よりも有効であり、また正常細胞に対して害が少ないと考えられる（例えば化学療法は癌細胞だけでなく正常細胞も死滅させる潜在能を有するので）。このことおよびまた標的療法が選択的であり得る（すなわち特定の標的分子を、例えば以下で述べるような他の分子標的と比較してより選択的に阻害し得る）という事実は、副作用を低減するという恩恵を有し、また一部の特定の癌を治療できる（同じく選択的に）という利点も有し得る。後者は、結果的に副作用も低減し得る。
【００２７】
したがって、標的療法（例えば選択的であるもの）を開発することが現在の腫瘍学者の明らかな目標である。これに関して、特定の疾患（例えば癌）に結び付くいくつかの異なる分子標的が存在し得ることを指摘しておかねばならない。しかし、１つの標的分子を妨げるまたは阻害する治療法（例えば治療薬としての低分子）が異なる分子標的を阻害し得るかどうか（最終的に同じ疾患または異なる疾患に作用を及ぼすかどうか）を簡単に予測することはできない。
【００２８】
国際公開第２００９／０５５４１８号、同第２０１０／１０８０７４号、同第２００９／０４０５５２号、同第２０１０／１１２８７４号および同第２０１１／０２２４３９号  （ならびに学術論文、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ｂｙ  Ｏｋｓｅｏｎ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」）はすべて、キナーゼ阻害剤としての使用のための様々な化合物を開示する。しかし、これらの資料はいずれも大環状化合物を開示していない。
【００２９】
本明細書における、おそらく先行して公表された資料の列挙または考察は、必ずしもその資料が技術水準の一部であるまたは共通の一般知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第２００９／０５５４１８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０８０７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／０４０５５２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／１１２８７４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレット
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２２  ８７，２６７−７２（１９９７）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０（２００１）ｂｙ  Ｌｅｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）
【非特許文献４】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｏｉｌ．１７，６１５−７５（２００１）ｂｙ  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献５】Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９（２００２）ｂｙ  Ｔｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献６】Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１），２３９−５４（１９９９）ｂｙ  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１
【非特許文献７】Ｂｏｒｌａｄｏ  ＬＲ，Ｒｅｄｏｎｄｏ  Ｃ，Ａｌｖａｒｅｚ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２０００；１４（７）：８９５−９０３
【非特許文献８】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１２  Ｊａｎ；２１（１）：１５−２２．ＣＡＬ−１０１：ａ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｐ１１０−ｄｅｌｔａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．，Ｃａｓｔｉｌｌｏ  ＪＪ，Ｆｕｒｍａｎ  Ｍ，Ｗｉｎｅｒ  ＥＳ
【非特許文献９】Ｐａｒｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：７９２（２００５）
【非特許文献１０】Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献１１】Ｅａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５（４８）：６４３６−４６
【非特許文献１２】Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０
【非特許文献１３】Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４
【非特許文献１４】Ｑｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７およびその中で引用される参考文献
【非特許文献１５】Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９８，１４４２，２７４−２８５
【非特許文献１６】Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１６５３５．１６５４３
【非特許文献１７】Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４
【非特許文献１８】Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５，３７，７２６−７３０．６１１５
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ，Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．２００１，２，１６７−１７９
【非特許文献２０】Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４０，６１−６３
【非特許文献２１】ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５
【非特許文献２２】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９
【非特許文献２３】Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＪＥＭ  １９９９，１９０，１０５９−１０６８
【非特許文献２４】Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２５４８−２５５６
【非特許文献２５】Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ｅｔ  ｓｌ．，ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９
【非特許文献２６】Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２
【非特許文献２７】Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１
【非特許文献２８】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６
【非特許文献２９】Ｗａｎｇ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９３，４５−５５
【非特許文献３０】Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１
【非特許文献３１】ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｅｌｌ  １９８９，５６，６７３−６８２
【非特許文献３２】Ｒｏｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，８０７９−８０８４
【非特許文献３３】Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．；Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００４，６０，３６７−３７１
【非特許文献３４】Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１
【非特許文献３５】Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４１−３４６
【非特許文献３６】Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００４，１０３，１８６９−１８７５
【非特許文献３７】Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００３，１０２，１８３３−１８４
【非特許文献３８】Ｐａｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ−３／ＰＩＭ−１  ａｘｉｓ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」
【非特許文献３９】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ｂｙ  Ｏｋｓｅｏｎ  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明によれば、式Ｉ
0005997763.tif 000002
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000003
0005997763.tif 000004
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ２ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ａは、ＣＲ４ａまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＲ５ａまたはＮであり；Ｗ５ａは、ＣＲ６ａまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ２ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ｂは、ＣＲ４ｂまたはＮであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ５ｂは、ＣＲ６ｂまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ７ｂは、ＣまたはＮであり、ならびにＷ３ｂがＮを表し、Ｗ４ｂおよびＷ６ｂがＣを表し、およびＷ５ｂがＣまたはＮを表す場合、Ｒ＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ１、Ｎ、ＮＲｑ１、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ２、Ｎ、ＮＲｑ２、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｃは、ＣまたはＮであり；Ｗ４ｃは、ＣＲ５ｃまたはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＲ６ｃまたはＮであり；Ｗ６ｃは、ＣまたはＮであり；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ３、Ｎ、ＮＲｑ３、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ４、Ｎ、ＮＲｑ４、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ４ｄは、ＣＲ５ｄまたはＮであり；Ｗ５ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｄは、ＣまたはＮである］
のいずれか１つの縮合二環式基を表し；
各々のＲｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３およびＲｔ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基、−ＯＲｓ１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｓ２）Ｒｓ３、−Ｓ（Ｏ）ｗ１ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
ｗ１は、０、１または２を表し；
各々のＲｓ１、Ｒｓ２およびＲ３ｓは、水素、またはＣ１−２アルキルを独立して表し；
各々のＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３およびＲｑ４は、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃおよびＲ５ｄは、水素またはハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ１）Ｒｆ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ３、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ６、−ＯＲｆ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ８、−Ｓ（Ｏ）ｗ２ＣＨ３もしくはＣ１−８アルキル（例えば非環式Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル）および３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基から独立して選択され、該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、＝ＯおよびＥ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
ｗ２は、０、１または２を表し；
Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ４、Ｒｆ５およびＲｆ７は、水素、または＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒｆ１とＲｆ２および／またはＲｆ４とＲｆ５は、一緒に連結されて、Ｃ１−３アルキルおよびハロから選択される１以上の置換基によって場合により置換された４員〜８員（例えば５員〜６員）環を形成してもよく；
Ｒｆ３、Ｒｆ６およびＲｆ８は、＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）−を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ１−１２アルキレン−（最後の２つの基は、＝ＯおよびＥ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは、水素、または＝ＯおよびＥ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−７−または、特に−（Ａｘ）２−７−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素またはＥｘから選択される置換基を各々独立して表し；
各々のＥｘは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｎ（Ｒｙ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｙ３）（Ｒｙ４）、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基はどちらも、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を独立して表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３およびＲｙ４は、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを各々独立して表し；
各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
任意の２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４および／またはＥ５基（例えば同じかもしくは隣接する炭素原子に結合している場合は、例えばＣ１−１２アルキル基上、または隣接する原子に結合している場合は、芳香族基上で）は、一緒に連結されて、１以上（例えば１〜３）の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、３員〜１２員環を形成してもよく、該環は、＝ＯおよびＪ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
各々のＱ４およびＱ５は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ１）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ１）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹ１は、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ２１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は（例えば同じ原子、隣接する原子（すなわち１，２関係）または２つの原子が離れている、すなわち１，３関係にある原子に結合している場合）、一緒に連結されて、１以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合により含み、１以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、４員〜２０員（例えば４員〜１２員）環を形成してもよく（例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に）、該環は、Ｊ６および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ６は、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ８から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
各々のＱ７およびＱ８は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ１−６アルキル（１以上のフルオロ原子によって場合により置換されている）またはヘテロシクアルキル（ハロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹａは、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は（例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合）、一緒に連結されて、１以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合により含み、１以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、３員〜８員環を形成してもよく、該環は、＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、水素、または１以上のフルオロ原子によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表す］
の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩が提供され、該化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩を、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
医薬的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物を、場合により溶媒中でまたはその塩が不溶性である媒質中で、１以上の当量の適切な酸または塩基と反応させ、次に標準的な手法を用いて（例えば減圧下で、凍結乾燥によってまたはろ過によって）該溶媒または該媒質を除去することによって形成し得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
【００３４】
「その医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩」により、本発明者らはそのようなエステルまたはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を包含する。例えば、本明細書で定義されるような医薬的に許容されるエステルおよびアミド、ならびに医薬的に許容される溶媒和物または塩が挙げられ得る。
【００３５】
本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドも本発明の範囲に包含される。式Ｉの化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドは、適切なエステルまたはアミドに変換される適切な基、例えば酸基を有し得る。例えば、挙げられ得る医薬的に許容されるエステル（カルボン酸の）には、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールおよび／またはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれる。挙げられ得る医薬的に許容されるアミド（カルボン酸の）には、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキレン−を独立して表す］のアミドが含まれる。好ましくは、そのような医薬的に許容されるエステルおよびアミドに関連して挙げられ得るＣ１−６アルキル基は環状ではなく、例えば直鎖状および／または分枝状である。
【００３６】
好ましくは、挙げられ得る具体的な本発明の化合物のエステルおよびアミドには、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）に関して本明細書で言及するエステルおよびアミドが含まれる。
【００３７】
挙げられ得る本発明のさらなる化合物には、カルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体、例えば既存のアミノ官能基のそのような誘導体が含まれる。
【００３８】
したがって、本発明の目的上、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。
【００３９】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でおよび所定の時間内に（例えば６〜２４時間の投与間隔のうちに（すなわち１日に１〜４回））その化合物を形成する任意の化合物を包含する。疑わしさを避けるため、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のすべての形態の投与を包含する。
【００４０】
本発明の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験者に投与された場合、修飾がインビボで切断されるように修飾することによって調製し得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基を再生し得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
【００４１】
プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体ならびにＮ−マンニッヒ塩基が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に認められ得る。
【００４２】
本発明の化合物は二重結合を含んでもよく、したがってそれぞれ個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。すべてのそのような異性体（例えば本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合は、シスおよびトランス型が包含される）ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に包含される（例えば単一位置異性体および位置異性体の混合物は本発明の範囲に包含され得る）。
【００４３】
本発明の化合物はまた、互変異性を示してもよい。すべての互変異性型（または互変異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物はまた、１以上の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶化を用いて分離し得る。様々な立体異性体は、従来技術、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いた化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を生じさせない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって（すなわち「キラルプール」法）、その後適切な段階で除去できる「キラル補助基」と適切な出発物質との反応によって、例えばホモキラル酸を用いた、誘導体化（すなわち動的分割を含む分割）およびそれに続くクロマトグラフィなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、またはすべて当業者に公知の条件下での適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって生成し得る。
【００４５】
すべての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が含まれるがこれらに限定されない）ならびにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）は本発明の範囲に包含される。
【００４６】
本明細書で示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されない場合は、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の立体配置を表す中実楔線または破線によって指定される場合は、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【００４７】
本発明の化合物は、非溶媒和形態としてならびに水、エタノールなどのような医薬的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在してよく、本発明は溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することが意図されている。
【００４８】
本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常認められる原子質量または質量数（または自然界で認められる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているということ以外は、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本明細書で指定される任意の特定の原子または元素のすべての同位体が本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物においておよび基質組織分布アッセイのために有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボ半減期の上昇または投与必要量の低減）を提供することができ、したがって一部の状況では好ましいと考えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより、例えば本明細書中以下のスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。
【００４９】
特に指定されない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は直鎖状であってよく、または十分な数（すなわち、適宜に少なくとも２もしくは３個）の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖および／もしくは環状であってもよい（したがってＣ３−ｑシクロアルキル基を形成する）。そのようなシクロアルキル基は単環式または二環式であってよく、さらに架橋されていてもよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４個）の炭素原子が存在する場合は、そのような基は部分環状であってもよい。そのようなアルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数（すなわち少なくとも２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和であってもよい（例えばＣ２−ｑアルケニルもしくはＣ２−ｑアルキニル基を形成する）。
【００５０】
特に明記されない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｑアルキレン（ｑは範囲の上限である）という用語は、直鎖状であってよく、または十分な数の炭素原子が存在する場合は、飽和もしくは不飽和であってもよい（したがって、例えばアルケニレンもしくはアルキニレンリンカー基を形成する）。しかし、そのようなＣ１−ｑアルキレン基は、好ましくは分枝状ではない。そのような「アルキレン」基は、式Ｉの大環状構造の一部である適切なリンカー基であってよい。疑わしさを避けるため、アルキレン基上の任意の選択的な置換基は連結部分の不可欠な一部ではなく、すなわち「Ｙ」が置換アルキレンを表す場合、置換基は「Ｘ」または「Ｚ」に連結されていないが、アルキレン部分上に位置する。
【００５１】
具体的に挙げられ得るＣ３−ｑシクロアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式アルキル基であってよく、該シクロアルキル基はさらに架橋されていてもよい（したがって、例えば３つ縮合したシクロアルキル基のような縮合環系を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、飽和であってもよくまたは１以上の二重もしくは三重結合を含む不飽和であってもよい（例えばシクロアルケニルもしくはシクロアルキニル基を形成する）。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合していてよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４個）が存在する場合、そのようなシクロアルキル基は部分環状であってもよい。疑わしさを避けるため、選択的な置換基は他の環状基であってもよく、該環状基は両方の環に共通する１個の炭素原子を介して結合されてよく、したがってスピロ環を形成してもよい。
【００５２】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００５３】
挙げられ得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１〜４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、および環系中の原子の総数が５〜１０（５から１０までの間）である非芳香族単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基は架橋されていてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和であってもよく、または１以上の二重結合および／もしくは三重結合を含み、例えばＣ３−ｑヘテロシクロアルケニル基（ｑは範囲の上限である）またはＣ７−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成する不飽和であってもよい。挙げられ得るＣ３−ｑヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい（すなわちそれらのヘテロ原子は、適宜に、１または２個の＝Ｏ置換基で置換されていてもよい）。本明細書で述べるように、本明細書で言及するヘテロシクロアルキル基の他の炭素原子も、１以上の＝Ｏ置換基で置換されていてもよい。疑わしさを避けるため、選択的な置換基は他の環状基であってもよく、該環状基は両方の環に共通する１個の炭素原子を介して結合されてよい（したがってスピロ環を形成する）。
【００５４】
「−ヘテロシクロアルキレン−」という用語は、リンカー基の一部であるヘテロシクロアルキル基を指す。したがって、各々のハイフンは、それらが結合している部分への結合点を表す。例えばＹが−ヘテロシクロアルキレン−を表す場合、ハイフンは「Ｘ」および「Ｚ」への結合点を表す。結合点は、任意の適切な原子（例えばヘテロシクロアルキル部分の窒素または炭素原子）を介してよい。そのような部分が置換されていてよいと指示される場合、選択的な置換基は大員環の不可欠な部分ではなく、すなわちＹが置換された−ヘテロシクロアルキレン−を表す場合、それらの置換基は「Ｘ」または「Ｚ」に直接連結されていない。
【００５５】
疑わしさを避けるため、「二環式」という用語は（例えばヘテロシクロアルキル基に関連して用いられる場合）、二環系の２番目の環が１番目の環の２つの隣接する原子の間で形成される基を指す。「架橋」という用語は（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に関連して用いられる場合）、２つの非隣接原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖（適宜に）のいずれかによって連結されている単環式基または二環式基を指す。
【００５６】
挙げられ得るアリール基には、Ｃ６−１０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式または三環式であってよく、６〜１０個（６個から１０個までの間）の環炭素原子を有し、そのうち少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介してよい。しかし、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香族環を介して分子の残りの部分に連結される。疑わしさを避けるため、選択的な置換基には、本明細書で定義されるものが含まれ、およびまた多環式（例えば二環式）アリール基の任意の非芳香族環に結合されていてよい＝Ｏ置換基が含まれる（しかし、１つの実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。疑わしさを避けるため、選択的な置換基は他の環状基であってもよく、該環状基は、アリール基の非芳香族環に結合されている場合、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して結合されてよい（したがってスピロ環を形成する）。
【００５７】
特に指定されない限り、本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」という用語は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば１〜４個のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５員〜１０員（５員から１０員までの間）を有するものが含まれ、単環式、二環式または三環式であってよいが、ただし、環の少なくとも１つは芳香族である（したがって、例えば単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基を形成する）。しかし、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香族環を介して分子の残りの部分に連結される。挙げられ得るヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは、好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）などが含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。疑わしさを避けるため、選択的な置換基には、本明細書で定義されるものが含まれ、およびまた多環式（例えば二環式）ヘテロアリール基の任意の非芳香族環に結合されていてよい＝Ｏ置換基が含まれる（しかし、１つの実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。疑わしさを避けるため、選択的な置換基は他の環状基であってもよく、該環状基は、ヘテロアリール基の非芳香族環に結合されている場合、両方の環に共通する１個の炭素原子を介して結合されてよい（したがってスピロ環を形成する）。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。
【００５８】
「−アリーレン−」および「−ヘテロアリーレン−」という用語は、リンカー基の一部であるアリール／ヘテロアリール基を指す。したがって、各々のハイフンは、それらが結合している部分への結合点を表す。例えばＹが「−アリーレン−」および「−ヘテロアリーレン−」を表す場合、ハイフンは「Ｘ」および「Ｚ」への結合点を表す。結合点は、任意の適切な原子（例えばそれらの部分の窒素または炭素原子）を介してよい。それらの部分が置換されていてよいと指示される場合、選択的な置換基は大員環の不可欠な部分ではなく、すなわちＹが置換された「−アリーレン−」または「−ヘテロアリーレン−」を表す場合、それらの置換基は「Ｘ」または「Ｚ」に直接連結されていない。
【００５９】
ヘテロアリール基は単環式または二環式であることが明確に指示され得る。ヘテロアリールが二環式であると特定される場合、そのヘテロアリールは、別の５員、６員または７員環（例えば単環式アリール環またはヘテロアリール環）と縮合した５員、６員または７員単環式環（例えば単環式ヘテロアリール環）から成ってもよい。
【００６０】
挙げられ得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素および、好ましくは酸素、窒素および硫黄が含まれる。
【００６１】
例えばＸおよびＺによって定義されるリンカー基は、それぞれの末端でハイフン（「−」）によって特定され、式Ｉの化合物の残りの部分との結合点を示す。疑わしさを避けるため、Ｚによって定義されるリンカー基に関して、連結部分の１番目のハイフンは、その部分が必須のフェニル環（Ｒ２およびＲ３基を担持する）に連結している点であり、最後のハイフンはＹ基への連結点を示す。同様に、Ｘリンカー基に関して１番目のハイフンはＹ基への結合点を表し、最後のハイフンは環Ａ／Ｂへの結合点を表す。
【００６２】
疑わしさを避けるため、本発明の化合物における２またはそれよりも多くのの置換基の同一性が同じであってよい場合、それぞれの置換基の実際の同一性はいかなる意味においても相互依存性ではない。例えば、１より多いＱ４が存在する状況では、それらのＱ４置換基は同じであってもよくまたは異なってもよい。さらに、２個のＱ４置換基が存在し、そのうち一方が−ＯＲ２０を表し、他方が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０を表す場合、それらのＲ２０基は相互依存性であるとみなすべきではない。
【００６３】
疑わしさを避けるため、環状置換基（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基）が基（アルキル基など）上に存在する場合、それらの環状置換基は同じ炭素原子に結合していてもよく、したがって、例えばスピロ環状基を形成する。
【００６４】
本明細書で言及されるすべての個別の特徴（例えば好ましい特徴）は、単独でまたは本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈されてよい（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共にまたはそれらから独立して解釈されてよい）。
【００６５】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物は安定であるものを包含することを認識する。すなわち、本発明の化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分なほど堅固であるものを包含する。
【００６６】
例えば、ＡＸは様々なインテジャ（integers）を表してよいことが本明細書で指示される。しかし、不安定な基が形成される場合は特定のインテジャ（integers）を一緒に連結することができず、例えば−Ｏ−は−Ｓ−に連結できないなどである。当業者は、基が十分に安定であるためおよび／または原子価の規則が順守されるために、可能な組合せを認識する。
【００６７】
疑わしさを避けるため、「Ｅ１〜Ｅ４」などの用語が本明細書で用いられる場合、これは、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４を包括的に意味することが当業者に理解される。同様に、本明細書で用いられる場合の「Ｒ１〜Ｒ６」などの用語は、１つ１つのＲ１〜Ｒ６基、すなわちＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃおよびＲ５ｄを包括的に意味することが当業者に理解される。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、ＲＮは水素を表し、およびＺは−（Ａｘ）２−７−を表す。
【００６９】
本発明の１つの実施形態では、ＲＮはＣ１−３アルキル（例えばメチル）または、特に水素を表す。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、
ＲＮは、＝ＯおよびＥ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル（例えばＣ１−３アルキル）を表し；ならびに／または
Ｚは−（Ａｘ）−を表す。
【００７１】
本発明の好ましい化合物には、式中、
Ｒ４ａおよびＲ６ａ（またはＲ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａ）は独立して水素を表し；
式ＩＡにおいて：Ｗ３ａは、ＣＨもしくはＮであり；Ｗ５ａは、ＣＨもしくはＮであり（またはＷ３ａは、ＣＨもしくはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＨもしくはＮであり；Ｗ５ａは、ＣＨもしくはＮであり）；
Ｒ６ｂは（またはＲ４ｂおよびＲ６ｂは独立して）水素を表し；
式ＩＢにおいて：Ｗ３ｂは、ＣＨもしくはＮであり（またはＷ３ｂは、ＣＨもしくはＮであり；Ｗ５ｂは、ＣＨもしくはＮであり）；
Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは独立して水素を表し；
式ＩＣにおいて：Ｗ４ｃは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５ｄは水素を表し；
式ＩＤにおいて：Ｗ４ｄは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、水素または、特にＣ１−６アルキル（例えば非環式Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；該アルキル基は、Ｅ１から選択される１以上の置換基、例えばフルオロによって場合により置換されている）、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５および−ＯＲｆ７から選択される置換基を表し；
Ｒ１が−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５を表す場合、Ｒｆ４およびＲｆ５は、好ましくはおよび独立して水素またはＣ１−６アルキル（１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を表し；
Ｒ１が−ＯＲｆ７を表す場合、Ｒｆ７は、好ましくはＣ１−６アルキル（１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を表し；
より好ましくは、Ｒ１は、水素、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２または、特に−ＯＨまたは、好ましくはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５（例えば−ＮＨ２）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＦ３から選択される置換基を表す
ものが含まれる。
【００７２】
挙げられ得る本発明の他の好ましい化合物には、環Ａおよび環Ｂが、以下の構造：
式ＩＡ：
0005997763.tif 000005
式ＩＢ：
0005997763.tif 000006
式ＩＣ：
0005997763.tif 000007
式ＩＤ：
0005997763.tif 000008
の縮合二環式基を表すものが含まれる。
【００７３】
挙げられ得る本発明の他の好ましい化合物には、環Ａおよび環Ｂが、以下の構造：
式ＩＡ：
0005997763.tif 000009
式ＩＢ：
0005997763.tif 000010
式ＩＣ：
0005997763.tif 000011
式ＩＤ：
0005997763.tif 000012
の縮合二環式基を表すものが含まれる。
【００７４】
一部の実施形態では、これらの縮合二環式基は置換されていない。他の実施形態では、それらは、環ＡおよびＢに関連して上述したように置換されている。特定の実施形態では、上記で列挙した縮合二環式基は、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＮから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている。
【００７５】
特に、環Ａおよび環Ｂが一緒になって式ＩＣの縮合二環式基を表す化合物に関して、式ＩＣは、
0005997763.tif 000013
を表す。
【００７６】
したがって好ましい環Ａ／環Ｂ二環式構造には、式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａはＣＦ、好ましくはＣＨまたはＮであり；Ｗ２ａはＣＦまたは、好ましくはＣＨであり；Ｗ３ａはＣＲ４ａであり；Ｗ４ａはＣＲ５ａまたはＮであり；Ｗ５ａはＣＲ６ａであり；
Ｒ４ａおよびＲ６ａ（特にＲ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａ）は独立して水素を表し；
Ｗ１ａ、Ｗ２ａおよびＷ３ａの１つ（好ましくはＷ１ａ）はＮまたはＣＨを表してよく、およびその他はＣＨを表し；
Ｗ４ａおよびＷ５ａの一方（好ましくはＷ４ａ）はＮまたはＣＨを表し、および他方はＣＨを表し；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂはＣＦまたは、好ましくはＣＨまたはＮであり；Ｗ２ｂはＣＦまたは、好ましくはＣＨであり；Ｗ３ｂはＣＲ４ｂまたはＮであり；Ｗ４ｂはＣまたはＮであり；Ｗ５ｂはＣＲ６ｂであり；Ｗ６ｂはＣまたはＮであり；Ｗ７ｂはＣであり；
Ｒ６ｂは（特にＲ４ｂおよびＲ６ｂは独立して）水素を表し；
Ｗ４ｂおよびＷ６ｂの一方はＣまたはＮを表し、および他方はＣを表し；
Ｗ１ｂ、Ｗ２ｂおよびＷ３ｂの１つ（好ましくはＷ１ｂまたはＷ３ｂ）はＮまたはＣＨを表してよく、およびその他はＣＨを表し；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃはＯまたは、特にＣＲｔ１、好ましくはＣＨまたはＳであり；Ｗ２ｃはＣＲｔ２、好ましくはＣＨまたはＳであり；Ｗ３ｃはＣであり；Ｗ４ｃはＮまたはＣＲ５ｃ（好ましくはＮ）であり；Ｗ５ｃはＣＲ６ｃであり；Ｗ６ｃはＣであり；
Ｒ６ｃはＣ１−３アルキル基または、特に水素を表し；
Ｗ１ｃおよびＷ２ｃの一方はＣＨを表し、および他方はＯまたは、特にＳを表し；
Ｗ３ｃおよびＷ６ｃの一方はＮを表してよいが、好ましくは両方がＣを表し；
Ｗ４ｃおよびＷ５ｃの一方（好ましくはＷ４ｃ）はＮ（またはＣＲ５ｃまたはＣＲ６ｃ）を表してよく、および他方（好ましくはＷ５ｃ）はＣＲ５ｃまたはＣＲ６ｃを表し；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄはＮであり；Ｗ２ｄはＳであり；Ｗ３ｄはＮであり；Ｗ４ｄはＣＲ５ｄであり；Ｗ５ｄはＣであり；Ｗ６ｄはＣであり；
Ｒ５ｄは水素を表し；
Ｗ３ｄおよびＷ５ｄの一方はＮを表してよく、および他方はＣを表し；
Ｗ１ｄおよびＷ２ｄの一方（好ましくはＷ１ｄ）はＮを表し、および他方はＳを表す
ものが含まれる。
【００７７】
挙げられ得る本発明の他の好ましい化合物には、式中、
Ｙは、−アリーレン−（例えば−フェニレン−）、−ヘテロアリーレン−（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル（すなわちチエニル）、フラニルもしくは、特にピリジルもしくはピラゾリル）、−ヘテロシクロアルキレン−（例えば場合により二重結合を含む、ピペリジニルもしくはモルホリニル）または−Ｃ１−６アルキレン−を表し、これらの基のすべてが本明細書で定義されるように場合により置換されており（例えばＥ３、Ｅ４によって、および適切な場合は＝Ｏによって）；
より好ましくは、Ｙは環状基、例えば場合により置換されたアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンを表し；
より一層好ましくは、Ｙは以下の基（式中、好ましくは、上部の波線はＺ基への結合点を表す）：
0005997763.tif 000014
の１つを表し、
例えばより好ましくは：
0005997763.tif 000015
の１つを表し、
より一層好ましくは、Ｙは以下の基（式中、好ましくは、上部の波線はＸ基への結合点を表す）：
0005997763.tif 000016
の１つを表すか、または特に、Ｙは以下の基（式中、好ましくは、上部の波線はＸ基への結合点を表す）：
0005997763.tif 000017
の１つを表す。
【００７８】
他の好ましい本発明の化合物には、式中、
Ｘは−Ｎ（Ｒｃ）−を表すかまたは、より好ましくは直接結合を表し；
Ｘは、特にＹが非環式基（例えば本明細書で定義されるように場合により置換された、非環式Ｃ１−１２アルキレン）を表す場合、リンカー基（すなわち直接結合以外）を表してよく；
Ｒｃは水素を表し；
Ｚは−（Ａｘ）１−６−（例えば−（Ａｘ）２−６−）を表し；
各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−および−Ｃ（Ｏ）−を独立して表す
ものが含まれる。
【００７９】
挙げられ得る本発明のさらなる好ましい化合物には、式中、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、ハロまたはＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（好ましくは置換されていない）を独立して表し；
Ｒｘ３は、水素またはＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（好ましくは置換されていない）を表し；
より好ましくは、Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、Ｃ１−３アルキルまたは、特に水素を各々独立して表し；
各々のＥｘは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は１個の炭素原子に結合していてよく、および２つの基の両方が１以上のハロ、例えばフルオロ原子によって場合により置換されている）を独立して表し（より好ましくは、各々のＥｘは、ハロまたは非置換Ｃ１−６アルキルを表し）；ならびに／または
各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３およびＲｙ４は、水素、または１以上のフルオロ原子によって場合により置換されたＣ１−２アルキルを独立して表す
ものが含まれる。
【００８０】
本発明の最も好ましい化合物には、式中、
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、本明細書で使用される各々の場合に、Ｑ４または＝Ｏおよび、好ましくはＱ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを独立して表し（最も好ましくは、そのようなＥ１〜Ｅ５基はＱ４を表す）；
各々のＱ４およびＱ５は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、またはフルオロから選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
各々のＹ１は、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏを独立して表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはＪ４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを独立して表し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の対（例えばＲ２０とＲ２１）は、一緒に連結されて（例えば同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に）、場合により１以上（例えば１または２）の二重結合を含む、４員〜８員環を形成してもよく、および該環は、さらなる２個または、好ましくは１個のヘテロ原子（好ましくは窒素および、特に酸素から選択される）を含んでよく、および該環は、Ｊ６および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ６は、本明細書で使用される各々の場合に、（ｉ）Ｑ７；または（ｉｉ）＝ＯおよびＱ８から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを独立して表し（より好ましくは、各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ４およびＪ６（例えば各々のＪ１およびＪ２）は独立してＱ７を表す）；
各々のＱ７およびＱ８（例えばＱ７）は、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０または、好ましくはハロ（例えばフルオロ）または１以上のフルオロ原子によって場合により置換されたＣ１−３アルキル（例えばメチル）を独立して表し；
各々のＹａは、独立して＝Ｏを表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３置換基は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはフルオロから選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを独立して表し；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、メチルまたは水素を独立して表す
ものが含まれる。
【００８１】
Ｙが独立して表してよい好ましいアリール／アリーレンおよびヘテロアリール／ヘテロアリーレン基には、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルまたは特に、場合により置換されたフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよび／またはベンゾジオキサニルが含まれる。
【００８２】
本発明の好ましい化合物には、式中、
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、＝Ｏおよび、好ましくはＱ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表すか、またはＥ１〜Ｅ５は独立して（およびより好ましくは）Ｑ４を表し（Ｅ４は、好ましくはハロ（例えばフルオロ）である）；
各々のＱ４およびＱ５（例えばＱ４）は、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ２１（好ましくはハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙ１）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１）を独立して表し；
各々のＹ１は、＝Ｓまたは、好ましくは＝Ｏを独立して表し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）は、水素または、好ましくはＣ１−４アルキルを独立して表すか；または
Ｒ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子（例えば窒素または、好ましくは酸素）を含む、５員または６員環を形成し、したがって、例えばモルホリニル基を形成し；
Ｒ２２は水素を表す
ものが含まれる。
【００８３】
本発明のより好ましい化合物には、式中、
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｃおよびＲ５ｄは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｆ７および／もしくは−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５；ならびに／または
（ｉｉｉ）＝ＯおよびＥ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒｃ）−を表し；
各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−４アルキルを独立して表す
ものが含まれる。
【００８４】
挙げられ得る最も好ましい本発明の化合物には、式中、
環Ａ／Ｂは、場合により上記で指示したように置換された、式ＩＡ、式ＩＢまたは式ＩＤ、特に（場合により上記で指示したように置換された）以下の式：
0005997763.tif 000018
の１つを表し；
Ｒ１は、−ＯＲｆ７（式中、Ｒｆ７は、好ましくは水素または、特に、好ましくは置換されていないＣ１−４アルキルを表し、例えばＲｆ７は、最も好ましくは非置換Ｃ１−３アルキル（特に非置換Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）である）から選択される置換基を表し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｃは、水素、またはハロ（例えばフルオロ）によって場合により置換されたＣ１−３アルキル、またはハロ（例えばフルオロ）から選択される置換基を独立して表し；
Ｒ２ｂおよびＲ３は、独立して水素を表し；
Ｘは、直接結合または−Ｎ（Ｒｃ）−を表し；
Ｒｃは水素を表し；
Ｙは、好ましくはピラゾリル（例えば１，４結合；すなわち式Ｉの必須の二環に４位で結合している）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば２，７結合；すなわち式Ｉの必須の二環に７位で結合している）、チオフェニル（例えば２，５結合）、フラニル（例えば２，５結合）、ジヒドロピペリジニル（例えば１，４結合；すなわち式Ｉの必須の二環に４位で結合している）、モルホリニル（例えば２，４結合；すなわち式Ｉの必須の二環に４位で結合している）または、特にピリジル（例えば３，５結合もしくは２，４結合；後者の場合は、ピリジルの４位で式Ｉの必須の二環に結合している）、フェニル（１，３結合）、ピペリジニル（１，４結合；すなわち式Ｉの必須の二環に１位で結合している）または非置換非環式Ｃ１−４アルキレンを表し；
Ｙがアリーレンまたはヘテロアリーレンを表す場合、そのような基は、Ｅ３から選択される１以上（例えば２または、好ましくは１）の置換基によって場合により置換されており（Ｅ３置換基は、式Ｉの必須の二環への結合点に対するオルト位のどちらかに位置してよい）；
Ｙがピリジル（またはピリジレン）を表す場合、その部分は、１，３関係にある非隣接原子を介してＺおよびＸに連結されており；
Ｙがヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンを表す場合、そのような基は、好ましくは置換されておらず；
Ｙがアルキレンを表す場合、Ｘは−Ｎ（Ｒｃ）−を表してよく（例えば−Ｙ−Ｘ−は−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）−を表してよい）；
Ｙが−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−または−ヘテロシクロアルキレン−を表す場合、Ｘは、好ましくは直接結合を表し；
Ｅ３はＱ４を表し；
Ｑ４はハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−［Ｔ１］−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ３）−［Ｔ１］−［式中、Ｔ１は−（ＣＨ２）０−４−Ｔ２−（例えば−（ＣＨ２）４−Ｔ２−、−ＣＨ２−Ｔ２−もしくは、特に−Ｔ２−）を表し、およびＴ２は直接結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−を表す］を表すか；または、特に、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−［Ｔ１］［式中、Ｔ１は−（ＣＨ２）１−４−Ｔ２−（例えば−（ＣＨ２）４−Ｔ２−もしくは、好ましくは−ＣＨ２−Ｔ２−）を表し、およびＴ２は直接結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−を表す］を表す
ものが含まれる。
【００８５】
本発明のある実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000019
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＲ５ａまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ｂは、ＣＲ４ｂまたはＮであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；ならびにＷ３ｂがＮを表し、およびＷ４ｂとＷ６ｂがＣを表す場合、Ｒ＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ１、Ｎ、ＮＲｑ１、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ２、Ｎ、ＮＲｑ２、ＯまたはＳであり；Ｗ４ｃは、ＣＲ５ｃまたはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＲ６ｃまたはＮであり；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ３、Ｎ、ＮＲｑ３、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ４、Ｎ、ＮＲｑ４、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｄは、ＣまたはＮであり；
各々のＲｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３およびＲｔ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、−ＯＲｓ１または−ＣＮから独立して選択され；
Ｒｓ１は、水素またはＣ１−２アルキルを表し；
各々のＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３およびＲｑ４は、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、水素またはハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ３、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５、−ＯＲｆ７もしくはＣ１−８アルキル（例えば非環式Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル）から選択される置換基から独立して選択され、該アルキル基は、＝ＯおよびＥ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｆ４、Ｒｆ５およびＲｆ７は、水素、または＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒｆ３は、＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｃ）−を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ１−６アルキレン−（最後の２つの基は、＝ＯおよびＥ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは、水素、または＝ＯおよびＥ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−６−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１またはＣ１−６アルキル（最後の基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を各々独立して表し；
Ｒｙ１は、水素またはＣ１−３アルキルを表し；
各々のＲａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを独立して表し；ならびに／または
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロまたは、どちらも１以上のハロ原子によって場合により置換されている、Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表す］
のいずれか１つの縮合二環式基を表す。
【００８６】
本発明のある実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000020
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＲ５ａまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ３ｂは、ＣＲ４ｂまたはＮであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；ならびにＷ３ｂがＮを表し、およびＷ４ｂとＷ６ｂがＣを表す場合、Ｒ＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ１、Ｎ、ＮＲｑ１、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨ、ＣＲｔ２、Ｎ、ＮＲｑ２、ＯまたはＳであり；Ｗ４ｃは、ＣＲ５ｃまたはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＲ６ｃまたはＮであり；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ３、Ｎ、ＮＲｑ３、ＯまたはＳであり；Ｗ２ｄは、ＣＨ、ＣＲｔ４、Ｎ、ＮＲｑ４、ＯまたはＳであり；Ｗ３ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｄは、ＣまたはＮであり；
各々のＲｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３およびＲｔ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、−ＯＲｓ１または−ＣＮから独立して選択され；
Ｒｓ１は、水素またはＣ１−２アルキルを表し；
各々のＲｑ１、Ｒｑ２、Ｒｑ３およびＲｑ４は、Ｃ１−３アルキル（例えば非環式Ｃ１−３アルキルもしくはシクロプロピル）または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、水素またはハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ３、−Ｎ（Ｒｆ４）Ｒｆ５、−ＯＲｆ７もしくはＣ１−８アルキル（例えば非環式Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル）から選択される置換基から独立して選択され、該アルキル基は、＝ＯおよびＥ１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒｆ４、Ｒｆ５およびＲｆ７は、水素、または＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒｆ３は、＝ＯおよびＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｃ）−を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ１−６アルキレン−（最後の２つの基は、＝ＯおよびＥ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは、水素、または＝ＯおよびＥ５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−６−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１またはＣ１−６アルキル（最後の基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を各々独立して表し；
Ｒｙ１は、水素またはＣ１−３アルキルを表し；
各々のＲａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを独立して表し；ならびに／または
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の３つの基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている］
のいずれか１つの縮合二環式基を表す。
【００８７】
本発明のさらなる実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000021
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＨまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ３ｂは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；ならびにＷ３ｂがＮを表し、およびＷ４ｂとＷ６ｂがＣを表す場合、Ｒ＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃは、ＣＨまたはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＳであり；Ｗ４ｃは、ＣＨ、Ｃ（ＣＮ）またはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
式ＩＤにおいて：Ｗ１ｄはＮであり；Ｗ２ｄはＳであり；Ｗ３ｄはＮであり；Ｗ６ｄはＣであり；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３は、水素、またはハロ、−ＯＲｆ７もしくはＣ１−４アルキルから選択される置換基から独立して選択され；
Ｒｆ７は、水素、またはＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−４アルキルを独立して表し；
Ｘは直接結合を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ１−６アルキレン−（最後の２つの基は、Ｅ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは水素を表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−４−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（最後の基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を各々独立して表し；
各々のＥ２、Ｅ３およびＥ４は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の３つの基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている］
のいずれか１つの縮合二環式基を表す。
【００８８】
本発明のさらなる実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000022
［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ１ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ４ａは、ＣＨまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ１ｂは、ＣＨまたはＮであり；Ｗ３ｂはＣＨであり；Ｗ４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ６ｂは、ＣまたはＮであり；およびＲ＊は存在せず；
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）であり；Ｗ４ｃはＮであり；Ｗ５ｃは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）であり；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３は、水素、またはハロ、−ＯＲｆ７もしくはＣ１−４アルキルから選択される置換基から独立して選択され；
Ｒｆ７は、水素、またはＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−４アルキルを独立して表し；
Ｘは直接結合を表し；
Ｙは、−フェニル−、−ピリジニル−、−ピペリジニル−、−ピラゾリル−、テトラヒドロイソキノリニル−または−チオフェニル−（上記基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−テトラヒドロピリジニル−、−モルホリニル−または−ピロリジニル−（最後の３つの基は、Ｅ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは水素を表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−４−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル（最後の基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を各々独立して表し；
各々のＥ２、Ｅ３およびＥ４は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の３つの基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている］
のいずれか１つの縮合二環式基を表す。
【００８９】
本発明のさらなる実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、以下の式：
0005997763.tif 000023
［式中、
式ＩＣにおいて：Ｗ１ｃはＳであり；Ｗ２ｃは、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）であり；Ｗ４ｃは、ＣＨ、Ｃ（ＣＮ）またはＮであり；Ｗ５ｃはＣＨであり；
各々のＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３は、水素、またはハロもしくは−ＯＲｆ７から選択される置換基から独立して選択され；
Ｒｆ７は、水素、またはＥ２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１−３アルキルを独立して表し；
Ｘは直接結合を表し；
Ｙは、−ピリジル−、−チオフェニル−（上記２つの基は、Ｅ３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−モルホリニル−または−ピロリジニル−（最後の２つの基は、Ｅ４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
ＲＮは水素を表し；
Ｚは、−（Ａｘ）１−３−［式中、各々のＡｘは、−Ｃ（Ｒｘ１）（Ｒｘ２）−、−Ｎ（Ｒｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−を独立して表す］を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、水素またはＣ１−３アルキルを各々独立して表し；
各々のＥ２、Ｅ３およびＥ４は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の３つの基は、１以上のハロ原子によって場合により置換されている］
のいずれか１つの縮合二環式基を表す。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は単離された形態および／またはエクスビボであってよい。
【００９１】
本発明の特に好ましい化合物には、以下で述べる実施例のものが含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術に従って、例えば以下で述べるように生成し得る。
【００９３】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスが提供され、該プロセスは以下を含む：
（ｉ）Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ３）−または−Ｎ（Ｒｘ３）Ｃ（Ｏ）−部分を含む式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
0005997763.tif 000024
［式中、Ｚ１およびＺ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈまたは末端−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基もしくは末端−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ基（もしくはその誘導体、例えばカルボン酸エステル誘導体）を有する部分的Ｚ部分を独立して表し、ならびにＺ１およびＺ２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（または誘導体）を含み、および他方は−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ基（または誘導体）を含み、そして環Ａ／環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、ＸおよびＹは上記で定義したとおりである］の化合物の分子内反応によって調製してよく、該反応は、標準的な反応条件下で実施し得るアミドカップリングであり、例えば反応は、適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（もしくはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート、１−シクロヘキシル−カルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび／または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下に、場合により適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジメチルアミノピリジンおよび／またはリチウムジイソプロピルアミド（もしくはその変異体）、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）ならびにさらなる添加剤（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）の存在下で実施してよい。好ましいアミドカップリング反応条件には、カップリング試薬ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰおよび／またはＨＯＡｔの存在下、塩基（好ましくはＤＩＰＥＡおよび、場合によりＤＭＡＰ）ならびに溶媒（好ましくはＤＭＦ）の存在下での反応が含まれる。反応がエステル官能基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）上で実施される場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を、当業者に公知の標準的な条件下で（例えば場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下および／または不活性雰囲気中で）、最初に対応するハロゲン化アシルに活性化してよい（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどでの処理によって、）；
（ｉｉ）Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒｘ３）−を含む式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
0005997763.tif 000025
［式中、Ｚ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈもしくは−Ｌｘ（式中、Ｌｘは適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードもしくはスルホン酸基、例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３もしくは−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅである）を表すか、またはＺ３は、末端−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈもしくは−Ｌｘ基を有する部分的Ｚ部分を含み、およびＺ４は、Ｌｙ−、ＨＯ−、ＨＳ−またはＨ（Ｒｘ３）Ｎ−（適宜に）または末端Ｌｙ−、ＨＯ−もしくはＨ（Ｒｘ３）Ｎ−を有する部分的Ｚ部分を表し、Ｌｙは適切な脱離基（例えばＬｘに関して定義したもの）であり、ならびに環Ａ／環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、ＸおよびＹは上記で定義したとおりである（Ｚ３およびＺ４の一方は−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ部分を含み、および他方はＬｘまたはＬｙ部分を含む）］の化合物の反応によって調製してよく、該反応は、標準的な求核置換反応条件下で、例えば適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）および適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）の存在下で実施してよい。しかし、芳香族環に直接結合したＬｘまたはＬｙ基が存在し、および反応を、求核−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒｘ３）Ｈ（または同様の）部分を用いて実施する場合は、適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（またはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリス（ジベンリジデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）またはＮｉＣｌ２および選択的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩまたは１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルの存在下で、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物、場合により４オングストローム分子ふるいの存在下で）の存在下に、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中で反応を実施してもよい。この反応はマイクロ波照射反応条件下で実施してもよく、あるいはこの反応は触媒、塩基およびさらには溶媒などの他の試薬なしで実施してもよい；
（ｉｉｉ）Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３および／またはＲｙ４が、場合により置換されたＣ１−６またはＣ１−３アルキルを表す式Ｉの化合物は、Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３および／またはＲｙ４が水素を表す対応する式Ｉの化合物と、式ＩＶ：
Ｌ１−Ｒ１２−１４          ＩＶ
［式中、Ｒ１２−１４は、Ｒｘ３、Ｒｙ２、Ｒｙ３またはＲｙ４を表し（適宜に／必要に応じて）、およびＬ１は、Ｌｘについて定義した適切な脱離基を表す］の化合物との反応（例えば、塩基および溶媒の存在下での反応のような、標準的なアルキル化反応条件下、例えば上記段階（ｉｉ）で挙げたような条件下での）、または式Ｖ：
Ｈ（Ｏ）Ｃ−Ｒ１２ａ−１４ａ          Ｖ
［式中、Ｒ１２ａ−１４ａは、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１−５またはＣ１−２アルキルを表す］の化合物との、還元的アミノ化反応条件下での（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの化学選択的還元剤の存在下で、あるいは縮合および次に還元を含む２段階プロセスとして、この場合の還元段階は、水素化ホウ素ナトリウムまたはＬｉＡｌＨ４などのより強い還元剤の存在下で実施してもよい）反応によって調製し得る；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−部分を含む式Ｉの化合物（例えばＺが−Ｎ（Ｒｘ３）−ＣＨ２−部分を含む場合）は、例えば適切な還元反応条件の存在下で、例えばＬｉＡｌＨ４などの化学選択的還元剤の存在下で、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−部分を含む対応する式Ｉの化合物（例えばＺが−Ｎ（Ｒｘ３）−Ｃ（Ｏ）−部分を含む場合）の還元によって調製し得る。
【００９４】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、式ＶＩ：
0005997763.tif 000026
［式中、Ｌ２は、ヨード、ブロモ、クロロ、スルホン酸基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３もしくは−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適切な脱離基またはスルフィド基（例えば−ＳＣＨ３などの−Ｓ−Ｃ１−６アルキル）を表し、Ｚ１−３はＺ１またはＺ３を表し（式ＩＩまたはＩＩＩのどちらの化合物を調製するかに応じて）、ならびにＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３および環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］の化合物と、式ＶＩＩ：
Ｌ３−Ｘ−Ｙ−Ｚ２−４          ＶＩＩ
［式中、Ｚ２−４はＺ２またはＺ４を表し、Ｌ３は適切な基、例えば、
（ａ）例えばＸが直接結合もしくは−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−を表す場合、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２もしくは−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３［式中、各々のＲｗｘは、Ｃ１−６アルキル基を独立して表すか、もしくは−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合は、それぞれのＲｗｘ基は一緒に連結されて、４員〜６員環式基（例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を形成してもよく、それにより、例えばボロン酸ピナコラートエステル基を形成する］、（またはＬ３はヨード、ブロモもしくはクロロを表してもよく、ただしＬ２とＬ３は相互に両立する）；または
（ｂ）例えばＸが−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒｃ）−を表す場合、水素
を表し；ならびにＸおよびＹは定義したとおりである］の化合物との、標準的な反応条件下での反応、例えば上記（ｂ）に関しては、上記プロセス（ｉｉ）に関して前述したような反応条件（例えば触媒反応条件）下で、または上記（ａ）に関しては、例えば適切な触媒系、例えば金属（またはその塩もしくは錯体）、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／またはＮｉＣｌ２（好ましい触媒にはパラジウムが含まれる）ならびに配位子、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホスまたはそれらの混合物（好ましい配位子にはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭが含まれる）の存在下で、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物；好ましい塩基にはＮａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が含まれる）と共に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中で実施してよい。Ｌ３がスルフィド（例えば−ＳＣＨ３）を表す場合は、ＣｕＭｅＳａｌ（銅（Ｉ）３−メチルサリチレート）またはＣｕＴＣ（銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート）などの添加剤も使用してよい。反応は、例えば室温以上の温度で（例えばおよそ溶媒系の還流温度のような高温で）実施してよい。選択的な反応条件には、例えば高温、例えば約１３０℃での、マイクロ波照射条件が含まれる。
【００９５】
あるいは、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ：
0005997763.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ２−４および環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］
の化合物と、式ＩＸ：
0005997763.tif 000028
［式中、Ｌ４は、−ＯＨまたはクロロ、ブロモまたはヨード（好ましくはクロロ）を表し、ならびにＺ１−３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は上記で定義したとおりである］の化合物との、例えば上記プロセス段階（ｉ）に関して上記で述べたような反応条件（スルホンアミドカップリング反応条件）下での反応によって調製し得る。
【００９６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−または−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）−を表す式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、式Ｘ：
0005997763.tif 000029
［式中、Ｚ１−３、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３および環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］の対応する化合物と、式ＸＩ：
Ｌ４−Ｘａ−Ｙ−Ｚ２−４          ＸＩ
［式中、Ｘａは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表し、およびＬ４は適切な脱離基（例えばＬｘに関して上記で定義したもの）を表し、ならびにＹおよびＺ２−４は上記で定義したとおりである］の化合物との、プロセス段階（ｉ）に関して上記で述べたような標準的な反応条件下での反応によって調製し得る。
【００９７】
Ｘが−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−を表す式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩ：
0005997763.tif 000030
［式中、Ｌ５は、−ＯＨまたは適切な脱離基（例えばＬｘに関して上記で定義したもの、例えばクロロ）を表し、ならびにＺ１−３、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３および環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］の対応する化合物と、式ＸＩＩＩ：
ＨＮ（Ｒｄ）−Ｙ−Ｚ２−４          ＸＩＩＩ
［式中、Ｒｄ、ＹおよびＺ２−４は上記で定義したとおりである］の化合物との、プロセス段階（ｉ）に関して上記で述べたような標準的な反応条件下での反応によって調製し得る。
【００９８】
式ＶＩの化合物は、式ＸＩＶ：
0005997763.tif 000031
［式中、Ｌ２、Ｒ１および環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］の化合物と、上記で定義した式ＩＸの化合物との、上記プロセス段階（ｉ）に関して上記で述べたような反応条件（スルホンアミドカップリング反応条件）下での反応によって調製し得る。
【００９９】
Ｌ２がハロを表す式ＶＩおよびＸＩＶの化合物は、式ＶＩおよびＸＩＶの化合物に対応するが、Ｌ２が水素を表す化合物と、ハロゲン化物イオン源との反応によって調製してよく、例えばヨウ化物イオン源を提供する求電子試薬には、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンまたは、好ましくはＮ−ヨードスクシンイミドが含まれ、臭化物イオン源にはＮ−ブロモスクシンイミドおよび臭素が含まれ、ならびに塩化物イオン源にはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素および一塩化ヨウ素が含まれる。
【０１００】
式ＶＩおよびＸＩＶの他の化合物も、例えば本明細書で述べたような標準的な条件下で調製してよく、例えば、Ｌ２がスルホン酸基を表す化合物の合成に関しては、対応するがＬ２が−ＯＨを表す化合物と適切なハロゲン化スルホニルとの、塩基（例えば式Ｉの化合物の調製に関して上記で述べたような（プロセス段階（ｉｉ））の存在下などの標準的な反応条件下での反応によって調製し得る。
【０１０１】
式ＸＩＩの化合物は、上記で定義した式ＶＩの化合物と、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（または−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）基の導入のための適切な試薬との反応によって、例えば当業者に公知の条件下で、Ｌ２基をメタル化し（例えば対応するリチウム化誘導体に変換して）、次に例えばＣＯ２またはホスゲン、トリホスゲンなどでクエンチングすることによって調製し得る。
【０１０２】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶ：
0005997763.tif 000032
［式中、Ｌ６は、Ｌ２によって上記で定義したような適切な脱離基を表し、およびＬ２、環Ａ／Ｂは上記で定義したとおりである］の化合物と、式ＸＶＩ：
0005997763.tif 000033
［式中、Ｌ７は、Ｌ３によって上記で定義したような適切な基を表し、およびＲ１は上記で定義したとおりである］の化合物との、当業者に公知の標準的な反応条件、例えば式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の調製に関して述べた反応条件（式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応；段階（ａ）参照）下での反応によって調製し得る。
【０１０３】
コア二環式環構造Ａ／Ｂ（例えば式ＶＩ、ＸおよびＸＩＶの）は、市販されているかまたは公知の標準的な手順に従って調製してよく（例えば公知の市販の出発物質から出発して）、例えばそれらは、例えば国際公開第２００９／０４０５５２号、同第２００８／１５０８２７号および同第２０１０／１１２８７４号に記載されている手順に従って調製し得る。
【０１０４】
一部の他の中間体化合物も、市販されているか、文献において公知であるか、または本明細書で述べるプロセスから類推してもしくは標準的な技術に従い、適切な試薬および反応条件を使用して利用可能な出発物質から従来の合成手順によって入手し得る。さらに、当業者は、式Ｉの化合物の３−ピリジル部分を導入する反応が記述される場合、同様の反応を、式Ｉの化合物中の「−Ｘ−Ｙ−Ｚ」部分を導入するために実施し得ることおよび逆もまた同様であることを認識する。さらに、式Ｉの化合物を調製するプロセスは、文献において、例えば：
Ｗｅｒｂｅｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；１４；１９７７；８２３−８２７；
Ａｎｄａｎａｐｐａ  Ｋ．Ｇａｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，５６５１−５６５９；
Ｐａｕｌ  Ｈｅｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９７７，１０８，６６５−６８０；
Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１９９７，１３６，２５３−２５６；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
Ｂｒｅｔｏｎｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１８７２；
Ａｓｕｎｃｉｏｎ  Ｍａｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ  １９９２，４７（１），６３−７５；
Ｓｅｖｅｒｉｎｓｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５，６１，５５６５−５５７５；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
Ｍ．Ｋｕｗａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１２２；
Ｗｉｐｆ，Ｐ．；Ｊｕｎｇ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５（２０），６３１９−６３３７；
Ｓｈｉｎｔａｎｉ，Ｒ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（２１），４７５７−４７５９；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
Ｊ．Ｋｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２３９；
Ｐ．Ｆ．Ｆａｂｉｏ，Ａ．Ｆ．Ｌａｎｚｉｌｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．Ｌａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９７８，１５，４０７；
Ｆ．Ｄ．Ｂｅｌｌａｍｙ  ａｎｄ  Ｋ．Ｏｕ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，２５，８３９；
Ｍ．Ｋｕｗａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１２２；
Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ａ  Ｍａｒｙａｎｏｆｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，５３７；
Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ａ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ，２００２およびその中で引用される参考文献；
Ｌ．Ｗｅｎｇｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００６，４７，１９４１；
Ｍ．Ｐｌｏｔｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，２２６９；
Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｊ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ，ＶＣＨ，ＮＹ，１９９１；
Ｏ．Ｃ．Ｄｅｒｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９３４，１４，３８５；
Ｎ．Ｄｅｆａｃｑｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，９１１１；
Ｓ．Ｊ．Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，１１６１；
Ａ．Ｍ．Ａｂｄｅｌ  Ｍａｇｉｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９；
Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ａ  Ｍａｒｙａｎｏｆｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，５３７；
Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗａｋｉｍａｓｕ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００１，５５，９９；
Ｅ．Ａｂｉｇｎｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，１９９０，４５，１０７５；
Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，７９１５；
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９９９；
Ｓ．Ｙ．Ｈａｎ  ａｎｄ  Ｙ．−Ａ．Ｋｉｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，２４４７；
Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌａｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，４００；または
Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，１８，７４１
において説明され得る。
【０１０５】
挙げられ得る他の特定の変換段階（式Ｉの化合物を形成するために使用してよいものを含む）には、以下が含まれる：
（ｉ）適切な還元条件を用いる、例えばカルボン酸（またはエステル）のアルデヒドまたはアルコールのいずれかへの還元（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）は、それぞれＤＩＢＡＬおよびＬｉＡｌＨ４（または同様の化学選択的還元剤）を使用して、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２−ＯＨ基に変換し得る）；
（ｉｉ）上記（ｉ）項で挙げたような適切な還元条件を用いる、アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基のアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）への還元；
（ｉｉｉ）例えば適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２またはｍｃｐｂａなどの存在下での、例えばアルコール基（例えば−ＣＨ２ＯＨ）を含む部分のアルデヒド（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｈ）への酸化または−Ｓ−部分の−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−部分への酸化（または逆還元反応）；
（ｉｖ）適切な反応条件下での、例えば適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような化学選択的還元剤の存在下での「ワンポット」手順での、アルデヒドおよびアミンの還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は２段階で、例えば縮合段階（例えば脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルまたはＭｇＳＯ４または分子ふるいなどの存在下で）、次いで還元段階（例えば還元剤、例えば上記で挙げた化学選択的還元剤またはＮａＢＨ４、ＡｌＨ４などの存在下での反応による）の２段階で実施してもよく、例えばアセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元による−ＮＨ２の−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの変換（すなわち全体として還元的アミノ化）；
（ｖ）例えば塩化スルホニルとアミンとの反応によるまたはアミドカップリング反応による、アミドまたはスルホンアミドの形成、すなわちカルボン酸（またはそのエステル）からのアミドの形成、例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１基（式中、Ｒ２０およびＲ２１は上記で定義したとおりであり、および、例えば上記で定義したように、一緒に連結されていてもよい）に変換され得、該反応は（例えば−ＣＯＯＨに関して）、適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）の存在下で実施してよく、またはエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）の場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施してもよく、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を最初に対応するハロゲン化アシル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどでの処理によって）に活性化してもよく、すべての場合に、関連化合物を当業者に公知の標準的な条件下で（例えば場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下および／または不活性雰囲気中で）、式ＨＮ（Ｒ２０）Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は上記で定義したとおりである）の化合物と反応させる；
（ｖｉ）例えば脱水反応条件下での、例えばＰＯＣｌ３の存在下などでの、第一級アミドのニトリル官能基への変換；
（ｖｉｉ）任意の求核試薬が脱離基を置換する、求核置換（例えば芳香族求核置換）反応、例えばアミンは−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３脱離基を置換し得る；
（ｖｉｉｉ）フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはＢＢｒ３などの適切な試薬の存在下での（例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での）反応による、メトキシ基のヒドロキシ基への変換；
（ｉｘ）塩基および溶媒（例えば上記で述べたもの）の存在下で実施し得る、ハロゲン化、アルキル化、アシル化またはスルホニル化反応；
（ｘ）酸の存在下での反応によるＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護などの、特定の脱保護段階、またはシリルエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基）として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオン源との反応によって、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）試薬を使用することによって脱保護し得る；
（ｘｉ）芳香族ニトロ化反応（例えば式Ｘの化合物に対応するが、−ＮＨ２基が−ＮＯ２基で置換されている化合物に関して実施し得る；ニトロ基のその後の変換は別途に実施し得る−以下の（ｘｉｉ）参照；例えば低温で硝酸の存在下での反応、次いで濃硫酸の添加による）；
（ｘｉｉ）標準的な条件下でのニトロ基のアミノ基への還元、例えば鉄ベースの還元、これに続いてアシル化反応（上記（ｉｘ）参照）または還元的アミノ化（上記（ｉｖ）参照）。
【０１０６】
本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｚ、ＸおよびＹ（または環Ａ／Ｂ上の置換基を含む、主コア構造上の置換基）は、上述したプロセスの後にまたはプロセスの間に、当業者に周知の方法によって１回以上の回数にわたって修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化が含まれる。そのような反応は、本発明の対称もしくは非対称（不斉）最終化合物または中間体の形成を生じさせ得る。前駆体基は、一連の反応の間の任意の時点で、異なるそのような基にまたは式Ｉで定義される基に変化させることができる。例えば−ＣＯ２Ｈが存在する場合、当業者は、合成の間の任意の段階（例えば最終段階）で、関連するエステル基を加水分解してカルボン酸官能基を形成し得ることを認識する。
【０１０７】
カルボキシエステル官能基を担持する本発明の化合物は、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド、カルボン酸などに変換する、当分野で周知の方法に従って様々な誘導体に変換し得る。操作条件は当分野で広く知られているものであり、例えばカルボキシエステル基のカルボキサミド基への変換では、適切な溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の存在下でのアンモニアまたは水酸化アンモニウムとの反応を含んでよい；好ましくは、該反応は、メタノール／ジメチルホルムアミド混合物中の水酸化アンモニウムを用いて約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施する。類似の操作条件がＮ−置換またはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製に適用され、その場合は、適切な第一級または第二級アミンをアンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用する。同様に、カルボキシエステル基は、当分野に広く知られる塩基性または酸性加水分解条件を介してカルボン酸誘導体に変換し得る。さらに、本発明の化合物のアミノ誘導体は、対応するカルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体に容易に変換し得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、従来技術（例えば再結晶化）を用いてそれらの反応混合物から単離し得る。
【０１０９】
上記および以下で述べるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は保護基によって保護される必要があり得ることは当業者に認識される。
【０１１０】
官能基の保護および脱保護は、上記スキームにおける反応の前または反応後に実施してよい。
【０１１１】
保護基は、当業者に周知の技術に従っておよび以下で述べるように除去し得る。例えば、本明細書で述べる保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて非保護化合物に化学的に変換し得る。
【０１１２】
関与する化学の種類によって、保護基の必要性および種類ならびに合成を達成するための順序が決定される。
【０１１３】
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において詳細に説明されている。
【０１１４】
医学的および製薬学的用途
本発明の化合物は薬剤として適応される。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための本発明の化合物が提供される。
【０１１５】
疑わしさを避けるため、本発明の化合物はそれら自体で薬理学的活性を有し得るが、そのような活性を有さなくてもよいが非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物の特定の医薬的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し得るまたは調製され得る。したがって、そのような化合物（多少の薬理学的活性を有してもよいが、ただし、そのような活性は、それらが代謝される「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」と表され得る。
【０１１６】
「本発明の化合物のプロドラッグ」は上記で定義したとおりであり、経口または非経口投与後、所定の時間（例えば約１時間）内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を包含する。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。
【０１１７】
さらに、本発明の特定の化合物は、それ自体では全くまたはごくわずかしか薬理学的活性を有さなくてもよいが、非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて、それ自体で薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そのような化合物（多少の薬理学的活性を有し得るが、その活性は、それらが代謝される本発明の「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い化合物も含まれる）も「プロドラッグ」と表され得る。
【０１１８】
したがって、本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【０１１９】
本発明の化合物は、例えば以下で述べる試験（例えば以下で述べるＰＩ３ＫαおよびＰＩＭ阻害に関する試験）において、および／または当業者に公知の試験において示され得るように、タンパク質または脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼ（特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）またはＰＩＭファミリーキナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／もしくはＰＩＭ−３）を阻害し得る。本発明の化合物はまた、ｍＴＯＲを阻害し得る。したがって、本発明の化合物は、個体における、そのようなタンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭファミリーキナーゼ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２もしくはＰＩＭ−３）の阻害が望ましいおよび／または必要とされる（例えば本発明の化合物はＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋを阻害することができ、場合によりｍＴＯＲおよびＰＩＭのいずれか（または両方）も阻害し得る）障害の治療において有用であり得る。したがって、本発明の特定の化合物は「二重」（例えばＰＩ３ＫとｍＴＯＲ；ＰＩ３ＫとＰＩＭ；またはｍＴＯＲとＰＩＭ）阻害剤であり得る。さらに、本発明の特定の化合物は「三重」（例えばＰＩ３Ｋ、ＰＩＭおよびｍＴＯＲ）阻害剤であり得る。
【０１２０】
「阻害する」という用語は、触媒キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）活性の何らかの測定可能な低下および／または妨害を表し得る。キナーゼ活性の低下および／または妨害は、当業者に明らかなように、本発明の化合物を含有する試料と本発明の化合物が存在しないキナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ  ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）の等価試料中のキナーゼ活性を比較することによって測定し得る。測定可能な変化は、客観的（例えば何らかの試験またはマーカーによって、例えば以下で述べるようなインビトロもしくはインビボアッセイもしくは試験において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すまたは効果を実感する）であり得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、例えば以下で述べるようなアッセイ（もしくは他の試験）において、またはさもなければ当業者に公知の別の適切なアッセイもしくは試験において試験した場合、１００μＭ以下の濃度で（例えば５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、例えば１μＭ未満の濃度で）タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）の５０％阻害を示すことが認められ得る。
【０１２２】
したがって、本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）が役割を果たすことが公知であり、およびそのキナーゼの全体的な活性上昇（例えばキナーゼの量の増大またはキナーゼの触媒活性の上昇に起因する）を特徴とするまたはそれに関連する障害の治療において有用であると期待される。したがって、本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）に関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患／障害の治療において有用であると期待される。そのような状態／障害には、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は（単独でまたは別の活性と組み合わせて）、例えば本明細書で述べる生化学的アッセイにおいて活性であることが示され得る、例えば本明細書で述べるリン酸化アッセイに基づく予測作用を有することが示され得る、および／または、例えば本明細書で述べる細胞増殖アッセイ（例えば本明細書で述べるような癌細胞株（例えば公知の市販されているもの）もしくは公知であり、公的に入手可能な他のものを使用して）において示され得るように細胞増殖の速度を低下させ得る。
【０１２４】
したがって、本発明の化合物が治療において有用であり得る障害／状態には、癌（例えばリンパ腫、固形腫瘍または以下で述べる癌）、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患（例えば喘息、アレルギーおよびクローン病）、免疫抑制（例えば移植拒絶反応および自己免疫疾患）、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患ならびに他の関連疾患が含まれる。挙げられ得る他の関連疾患（特に細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割に起因する）には、他の細胞増殖障害および／または非悪性疾患、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄が含まれる。挙げられ得る他の疾患状態には、心臓血管疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ＣＮＳ障害および肺動脈高血圧（ＰＡＨ）が含まれる。
【０１２５】
上述したように、本発明の化合物は癌の治療において有用であり得る。したがって、より具体的には、本発明の化合物は、以下が含まれるがこれらに限定されない様々な癌の治療において有用であり得る：癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（Ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【０１２６】
さらに、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）は、ウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与し得る。それらは、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。したがって、本発明の化合物はまた、ウイルス性疾患、寄生生物性疾患ならびに神経変性障害の治療においても有用であり得る。
【０１２７】
本発明の化合物は、上記で挙げた状態の治療および／または予防処置の両方において適応される。
【０１２８】
本発明のさらなる態様によれば、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）の阻害に関連する、該阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患（例えば癌または本明細書で挙げる別の疾患）の治療の方法（例えば、タンパク質または脂質キナーゼ、例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭに関連する細胞増殖、機能または挙動の異常から生じる疾患／障害の治療の方法）が提供され、該方法は、上記で定義された本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む。
【０１２９】
「患者」は、哺乳動物（ヒトを含む）患者を包含する。したがって、上記で論じた治療の方法には、ヒトまたは動物の身体の治療が含まれ得る。
【０１３０】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果をもたらす化合物の量を指す。効果は、客観的（例えば何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（例えば被験者が効果の徴候を示すもしくは効果を実感する）であり得る。
【０１３１】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下経路で、任意の他の非経口経路によってまたは吸入によって、医薬的に許容される剤形で投与し得る。
【０１３２】
本発明の化合物は、単独で投与し得るが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などを含む、公知の医薬製剤として投与される。医薬製剤のタイプは、意図される投与経路および標準的な医薬慣例を然るべく考慮して選択され得る。そのような医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものであり得る。
【０１３３】
そのような製剤は、標準的なおよび／または一般に認められている医薬慣例に従って調製し得る。さもなければ、適切な製剤の調製は、通常技術を用いてならびに／または標準的なおよび／もしくは一般に認められている医薬慣例に従って当業者により非発明的に達成され得る。
【０１３４】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合して、上記で定義された本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
【０１３５】
例えば本発明の化合物（すなわち有効成分）の効力および物理的特性に依存して、挙げられ得る医薬製剤には、有効成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の有効成分対その他の成分（すなわちアジュバント、希釈剤および担体の添加物）の比率は、重量比で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１３６】
製剤中の本発明の化合物の量は、治療される疾患の重症度および患者、ならびに使用される化合物に依存するが、当業者によって非発明的に決定され得る。
【０１３７】
本発明はさらに、上記で定義した医薬製剤の調製のためのプロセスを提供し、該プロセスは、上記で定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ（クラスＩ  ＰＩ３Ｋなど）、ｍＴＯＲ、Ｆｌｔ３、ＰＩＭファミリーキナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２もしくはＰＩＭ−３）、ＥＧＦＲおよび／またはＭＥＫ）の阻害剤である、ならびに／または癌および／もしくは増殖性疾患の治療において有用である、他の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物は他の治療法（例えば放射線）と組み合わせてもよい。
【０１３９】
例えば、本発明の化合物は、手術、１以上の抗癌薬／抗新生物薬／抗腫瘍薬、１以上のホルモン療法、１以上の抗体、１以上の免疫療法、放射性ヨウ素療法および放射線から独立して選択される１以上の治療と組み合わせてよい。
【０１４０】
より具体的には、本発明の化合物は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路を調節する物質（例えばＭＥＫの阻害剤）、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を調節する物質（例えばＪａｋの阻害剤）、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を調節する物質（例えばＡｋｔの阻害剤）、ＤＮＡ損傷応答機構を調節する物質（例えばＡＴＭもしくはＡＴＲの阻害剤）またはストレスシグナル伝達経路を調節する物質（ｐ３８もしくはＮＦ−ＫＢの阻害剤）と組み合わせてよい。
【０１４１】
例えば、本発明の化合物は：
（ｉ）標的キナーゼ阻害剤；
（ｉｉ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；
（ｉｉｉ）ＰＩＭファミリーキナーゼ阻害剤、例えばＳＧＩ−１７７６；
（ｉｖ）Ｆｌｔ−３阻害剤；
（ｖ）ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２阻害剤、例えばラパタニブ；
（ｖｉ）治療用モノクローナル抗体、例えばＨＥＲ２阻害剤トラスツズマブ；
（ｖｉｉ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；
（ｖｉｉ）ＢＲａｆ阻害剤、例えばＧＤＣ−０８７９；
（ｖｉｉｉ）アントラサイクリン、例えばドキソルビシン；
（ｉｘ）タキサン、例えばパクリタキセルもしくは、特にドセタキセル；
（ｘ）プラチン、例えばカルボプラチンもしくは、特にシスプラチン；
（ｘｉ）ヌクレオチド類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）もしくはゲムシタビン；
（ｘｉｉ）アルキル化剤、例えばテモゾロミド；
（ｘｉｉｉ）ホルモン治療薬、例えばエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェン；
（ｘｉｖ）潜在的な放射線増感作用および／もしくは化学的増感作用を有する抗腫瘍性化合物、例えばクロロキン；
（ｘｖ）ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン；
（ｘｖｉ）ＡｋｔもしくはＰＩ３−Ｋ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１；
（ｘｖｉｉ）ＪＡＫ阻害剤；
（ｘｖｉｉｉ）ＤＮＡ損傷応答機構および／もしくはストレスシグナル伝達経路を調節する物質、例えばＡＴＭもしくはＡＴＲの阻害剤、ｐ３８および／もしくはＮＦ−ＫＢの阻害剤；ならびに／または
（ｘｉｘ）ＢＣＬ−２ファミリー阻害剤、例えばＡＢ５−７３７
と組み合わせてよい。
【０１４２】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）上記で定義した本発明の化合物；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品が提供される。
【０１４３】
そのような組合せ製品は、その他の治療薬と併用した本発明の化合物の投与を提供し、したがって、それらの製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含み、および少なくとも１つがその他の治療薬を含む別々の製剤として提供されてもよく、または複合製剤として提供（すなわち製剤化）されてもよい（すなわち本発明の化合物とその他の治療薬を含む単一製剤として提供されてもよい）。
【０１４４】
したがって、
（１）上記で定義した本発明の化合物、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤；ならびに
（２）以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、上記で定義した本発明の化合物を含む医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分（ａ）および（ｂ）が、各々他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキット
がさらに提供される。
【０１４５】
本発明の特に好ましい態様では、本発明の化合物を、薬剤としての使用のために（例えば本明細書で言及する疾患または状態、例えば哺乳動物、特にヒトにおける癌（例えば、本明細書で、例えば実施例において言及され得る特定の癌）などの過増殖性障害を治療するために、癌細胞の増殖の阻害が必要とされるおよび／または望ましい疾患または状態の治療における使用のために）他の治療薬（例えば化学療法剤）と組み合わせてよい。組合せにおけるそのような有効成分は相乗作用的に働き得る。
【０１４６】
特に、本発明の化合物は、公知の化学療法剤、例えば：
（ｉ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、例えばラパチニブ；および／または
（ｉｉｉ）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）
と組み合わせてよい（実施例によって明らかにされ得るように、例えば実施例の化合物を組み合わせて使用し、インビトロで細胞増殖を阻害する場合；特にそのような組合せは肺癌および／または卵巣癌を治療するうえで有用であり得る）。
【０１４７】
ＭＥＫ阻害剤ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  ＲＮ  ３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）は、癌の潜在的な経口錠剤治療のための第二世代の非ＡＴＰ競合的アロステリックＭＥＫ阻害剤である（米国特許第６９６０６１４号；同第６９７２２９８号；米国特許出願第２００４／１１４７４７８号；同第２００５／０８５５５０号）。第ＩＩ相臨床試験が、乳房腫瘍、結腸腫瘍および黒色腫の潜在的な治療のために実施された。ＰＤ−０３２５９０１は、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミドと称され、以下の構造：
0005997763.tif 000034
を有する。
【０１４８】
ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、乳房、卵巣およびＮＳＣＬＣ癌を治療するために使用される（米国特許第４８１４４７０号；同第５４３８０７２号；同第５６９８５８２号；同第５７１４５１２号；同第５７５０５６１号；Ｍａｎｇａｔａｌ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５：４１７７；Ｒｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３：２８８；Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４８４５；Ｈｅｒｂｓｔ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：４０７−４１５；Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．４：５５３−５６５）。ドセタキセルは、５，２０−エポキシ−１，２，４，７，１０，１３−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル（米国特許第４８１４４７０号；欧州特許第２５３７３８号；ＣＡＳ登録番号１１４９７７−２８−５）と称され（または１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキス−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝と称される）、以下の構造：
0005997763.tif 000035
を有する。
【０１４９】
ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＷ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、その腫瘍がＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）を過剰発現し、アントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含む事前治療を受けたことがある進行したまたは転移性乳癌を有する患者の治療のためにカペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせた使用に関して承認されている。ラパチニブは、ＡＴＰ競合的上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）デュアルチロシンキナーゼ阻害剤であり（米国特許第６７２７２５６号；同第６７１３４８５号；同第７１０９３３３号；同第６９３３２９９号；同第７０８４１４７号；同第７１５７４６６号；同第７１４１５７６号）、ＥＧＦＲＩＨＥＲ２プロテインキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットに結合することによって受容体の自己リン酸化および活性化を阻害する。ラパチニブは、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンと称され（あるいはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンと称される）、以下の構造：
0005997763.tif 000036
を有する。
【０１５０】
本発明はさらに、上記で定義した組合せ製品の調製のためのプロセスを提供し、該プロセスは、上記で定義した本発明の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む。
【０１５１】
例えば、本発明の化合物は化学療法剤と組み合わせてよい。「化学療法剤」は、作用機構に関わりなく、癌の治療において有用な生物学的（大分子）または化学的（低分子）化合物である。化学療法剤のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質、抗体、光増感剤およびキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」および従来の非標的化学療法で使用される化合物を包含する。
【０１５２】
化学療法剤の例には、例えば国際公開第２０１０／１０５００８号において言及されているもの、例えば：デキサメタゾン、チオテパ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、メルファラン、レナリドミド、ボルテゾミブ、ラパマイシンおよびシタラビンが含まれる。
【０１５３】
化学療法剤の例としてはまた、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シスジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンおよびラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）も挙げられる。
【０１５４】
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＡＢＴ−８６９（ＶＥＧＦおよびＰＤＧＦファミリー受容体チロシンキナーゼの多標的阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＢＴ−２６３（Ｂｃ１−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ロナファミブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ不含）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉ１）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体であるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマＩＩ、カリケアマイシンオメガＩＩ、ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；チアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上記いずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体が含まれる。
【０１５５】
また、「化学療法剤」の定義には以下のものも含まれる：（ｉ）腫瘍に対するホルモンの作用を調節するまたは阻害するように働く抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ−アルファ、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記いずれかの医薬的に許容される塩、酸および誘導体。
【０１５６】
また、「化学療法剤」の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、ｒｈｕＭａｂ  ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。
【０１５７】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療的可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが含まれる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ロリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビジリズマブ。
【０１５８】
「結びつける」とは、本発明者らは２つの成分を相互の併用投与に適するようにすることを意味する。
【０１５９】
したがって、上記で定義したパーツのキットの調製のためのプロセスに関して、２つの成分を互いに「結びつける」とは、本発明者らはパーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）後ほど併用療法において相互に共に使用されるために一緒にされる、別々の製剤として（すなわち互いに独立して）提供されてもよく；または
（ｉｉ）併用療法において相互に共に使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
【０１６０】
治療される障害および患者ならびに投与の経路に依存して、本発明の化合物は、様々な治療有効量でそれを必要とする患者に投与され得る。しかし、本発明に関連して哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって哺乳動物において治療応答を生じさせるのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量および組成物ならびに最も適切な送達レジメンの選択が、中でも特に、製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質と重症度、および受容者の身体状態と精神的明瞭度、ならびに特定の化合物の効力、治療される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、そして疾患の病期／重症度によっても影響されることを認識する。
【０１６１】
投与は連続的または間欠的（例えばボーラス注射によって）であり得る。投与量はまた、投与の時期および頻度によっても決定され得る。経口または非経口投与の場合、投与量は、１日当たり本発明の化合物約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまでにわたり得る。
【０１６２】
いかなる場合も、医師または他の当業者は、個々の患者に最も適した実際の投与量をルーチン的に決定することができる。上記投与量は平均的な症例の例示であり、言うまでもなく、より高いまたは低い用量範囲が有用である個々の場合があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１６３】
本発明の化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ（例えばクラスＩ  ＰＩ３ＫなどのＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩＭ）の有効な阻害剤であるという利点を有し得る。１つの実施形態では、本発明の化合物は、それらがＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３ＫαなどのクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方である、すなわちデュアルキナーゼ阻害を示し得るという利点を有し得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、それらがＰＩＭ阻害剤であり、および同時にＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３ＫαなどのクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤のいずれかである、すなわちデュアルキナーゼ阻害を示し得るという利点を有し得る。なおさらなる実施形態では、本発明の化合物は、それらがＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３ＫαなどのクラスＩ  ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびＰＩＭ阻害剤である、すなわちトリプルキナーゼ阻害を示し得るという利点を有し得る。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、それらが、上述した適応症における使用のためであるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長時間作用性で、より強力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収され、および／もしくはより良好な薬物動態プロフィール（例えばより高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を有し得る、ならびに／または先行技術において公知の化合物に比べて他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有し得るという利点を備えると考えられる。
【０１６５】
本発明の化合物の選択のための薬物動態データを表４に示す。これらのデータは、大環状化合物が生理的条件下で安定であることを明らかにする。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物に関して認められる活性は、開環形態ではなく、大環状形態の化合物に関連すると考えられる。
【０１６６】
上記で述べたように、本発明の化合物は、トリプル（例えば、デュアル）キナーゼ阻害活性を示し得る（例えば、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋαなど）、ｍＴＯＲならびにＰＩＭ（例えばＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋαなど）およびｍＴＯＲ）の組合せの阻害剤として作用し得る）という利点を有し得る。これに関して、好都合にも、本発明の化合物は多標的キナーゼ阻害剤とみなされ得る。キナーゼに対して単一選択性を示す本発明の化合物は、より低い副作用を示すという付加的な恩恵を有し得るが、複数のキナーゼ選択性を示す本発明の化合物は、より良好な効力および／または効果を示すという付加的な恩恵を有し得る。
【０１６７】
これまで、ＰＩ３ＫおよびデュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の臨床開発は中等度の活性を示しており、有効な治療のためにはより強力／有効な阻害剤が必要であることまたは多数の標的、さらには多数の経路の阻害が必要であり得ることを示唆する（例えばＢｕｎｎｅｙ，Ｔｏｍ  Ｄ．，Ｋａｔａｎ，Ｍａｔｉｌｄａ，Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｂｅｙｏｎｄ  ＰＩ３Ｋ  ａｎｄ  ＰＴＥＮ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１０），１０（５），３４２−３５２；Ｃｌｅａｒｙ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．ａｎｄ  Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｇｅｏｆｆｒｅｙ  Ｉ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔ（２０１０），１２，８７−９４；ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅｎ，Ｍｉｃｈｉｅｌ  Ｓ．ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｒｄｓ，Ｒｅｎｅ；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  Ｐａｔｈｗａｙ：Ｈｏｐｅ  Ｗｅ  Ｃａｎ  Ｂｅｌｉｅｖｅ  ｉｎ？Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０），１６，３０９４−３０９９参照）。
【０１６８】
好都合にも、本発明の化合物は、それらが多数の標的（またはさらには多数の経路）を阻害するという恩恵を有し得る。例えば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲならびにＰＩＭ（例えばＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３Ｋα）およびｍＴＯＲ）の阻害剤であることに加えて、それらはまた、他のタンパク質または脂質キナーゼの有効な阻害剤でもあり得る（公知の試験によって実証され得るように）。これに関して、本発明の化合物は、例えば先行技術において公知の化合物と比較して、例えば治療上興味深い多数のキナーゼに対して選択的であることにより、改善されたキナーゼ阻害交差反応性プロフィールを有するとみなされ得る。それらは臨床において利点を有し得る。
【０１６９】
本発明の化合物は、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ活性（場合によりＰＩＭ活性と共に）を他の重要なキナーゼに対する活性と組み合わせてよく（実際に、上述したようにこのスペクトルのキナーゼをカバーする組合せ製品が現在評価されている）、それにより単剤投与（または潜在的に、低い用量での組合せ製品）を可能にし、関連する恩恵、例えば薬剤−薬剤相互作用の危険性の低下などを提供し得る。
【０１７０】
本発明の化合物は、標的療法による、すなわち特定の分子実体を、それを示すまたは阻害することによって標的する（例えばこの場合は上記で述べたように１以上のタンパク質または脂質キナーゼを阻害することによって）薬剤であるので、有益であり得る。したがってまた、本発明の化合物は、新たな作用（例えば先行技術において公知の化合物と比較して）を及ぼすという恩恵も有すると考えられ、例えば新たな作用は、特定の作用機構または標的療法の結果として起こる別の作用であり得る。標的療法は、所望の効果（例えば腫瘍増殖または発癌を低減することにより、癌を低減する）を及ぼし得るが、同時に副作用を低減する（例えば化学療法を使用して起こり得るような、正常細胞の死滅を防ぐことにより）という利点も有し得るので、有益であり得る。
【０１７１】
さらに、本発明の化合物は、他の公知のタンパク質または脂質キナーゼと比較して特定のタンパク質または脂質キナーゼ（例えば本明細書で述べるもの）を選択的に標的し得る。したがって、本発明の化合物は、ある種の特定の癌を選択的に治療し得るという利点を有し得るが、該選択的治療は副作用を低減するという効果も有し得る。
【０１７２】
実施例／生物学的試験
本発明の化合物（例えば例示されるものなど）のＰＩ３およびＰＩＭキナーゼ活性の測定は、多くの直接および間接的検出方法によって可能である。本明細書で述べる特定の例示化合物を、本明細書で述べる方法を用いて調製し、特性付けて、それらのＰＩ３Ｋα、ＰＩＭおよびｍＴＯＲ酵素活性に関して検定した。本発明の化合物はまた、細胞ベースのアッセイにおいても試験し得る。
【０１７３】
ＰＩ３Ｋ活性アッセイ
キナーゼ活性を、キナーゼ活性の普遍的生成物であるＡＤＰの蓄積を測定する均一なアッセイである、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｎｏ．３３−０１６）から入手可能な市販のＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｐｌｕｓアッセイを使用することによって測定した。酵素ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α／ｐ８５αはＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎｏ．０７ＣＢＳ−０４０２Ａから購入した）。アッセイは、製造者の推奨に従い、わずかに修正を加えて実施した：主としてキナーゼ緩衝液を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０４％ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＴＣＥＰおよび０．０１ｍｇ／ｍｌ  ＢＧＧに交換した。ＰＩ３Ｋを、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定する滴定実験において検定した。ＥＴＰ化合物のＩＣ５０を算定するため、化合物の１：５段階希釈物を固定濃度（２．５μｇ／ｍｌ）で酵素に添加した。酵素を阻害剤および３０μＭ  ＰＩＰ２基質（Ｐ９７６３、Ｓｉｇｍａ）と共に５分間プレインキュベートし、次にＡＴＰを５０μＭの最終濃度まで添加した。反応を２５℃で１時間実施した。試薬ＡおよびＢをウェルに連続的に添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。蛍光カウントをＶｉｃｔｏｒ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において推奨設定で（励起および発光波長としてそれぞれ５４４および５８０ｎｍ）読み取った。値を、各酵素について含まれる対照活性（すなわち、化合物なしで、１００％ＰＩ３キナーゼ活性）に対して基準化した。これらの値を阻害剤濃度に対してプロットし、Ｇｒａｐｈａｄソフトウェアを使用することによってＳ字状用量反応曲線に適合させた。
【０１７４】
ｍＴＯＲアッセイ
ｍＴＯＲの酵素活性を、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ活性アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて測定した。酵素（ＰＶ４７５４）ならびにＧＦＰ標識基質（４ＥＢＰ１−ＧＦＰ；ＰＶ４７５９）およびＴｂ−抗ｐ４ＥＢＰ１（ｐＴｈｒ４６）抗体（ＰＶ４７５７）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。１．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５中でアッセイを実施した。アッセイ成分の濃度は以下のとおりであった：０．２４ｎＭ  ｍＴＯＲキナーゼ、４００ｎＭ  ４ＥＢＰ１−ＧＦＰ、１０ｍＭ  ＡＴＰおよび評価する化合物（阻害剤）の段階希釈物。室温で１時間のインキュベーション後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して反応を停止させ、テルビウム標識抗体（４ｎＭ）を添加して、リン酸化生成物を検出した。抗体はリン酸化生成物と結合して、ＴＲ−ＦＲＥＴ値の上昇を生じさせる。ＴＲ−ＦＲＥＴ値（無次元数）を受容体シグナル（ＧＦＰ、５２０ｎｍで発光）対供与体シグナル（テルビウム、４９５ｎｍで発光）の比率として計算した。値を阻害剤濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用してＳ字状用量反応曲線に適合させた。
【０１７５】
ＰＩＭ−１の生化学的アッセイ
ＰＩＭ−１活性を測定する生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接生成物としてＡＤＰの量を測定する、ＡＤＰ  Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）に基づく。
【０１７６】
酵素を、Ｃ末端ヒスチジンタグを有する組換えヒトタンパク質として社内で発現させ、精製した。該タンパク質は活性かつ安定である。
【０１７７】
アッセイ条件はキットの製造者によって指示されるとおりであり、キナーゼ活性段階に合わせて以下の適合修正を加えた：
・キナーゼアッセイ緩衝液およびアッセイ容量は推奨されるとおりである（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン／７５μｌアッセイ容量）
・インキュベーション時間および温度：６０分、３０℃
・ＰＩＭ−１濃度：５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）（配列番号：１）
・ペプチド濃度：６０μＭ
・キナーゼ活性阻害についての陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・ＤＭＳＯ濃度はキナーゼ反応の間２％未満にとどまらなければならない。
アッセイを９６または３８４ウェルプレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、５４４ｎｍの励起フィルタおよび５８０ｎｍの発光フィルタを使用してマルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ  Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
【０１７８】
薬物動態
実験は、１０週齢のＢＡＬＢ−ｃ雌性マウスを使用して実施した。化合物を、０．１ｍＬ中で選択用量を投与するために算定した濃度で選択ビヒクルに溶解した。動物にｉ．ｖおよび経口経路（強制飼養による）によって投与し、種々の時点で犠死させた（各時点でｎ＝３）。犠死させた時点は、ｉ．ｖ群については０．０８、０．２５、０．５、１、４および８時間目、経口群については０．０８、０．１６、０．２５、０．５、１、４、８および２４時間目であった。血液を採取し、血漿に関して処理して、液体クロマトグラフィと組み合わせたタンデム質量分析法によって血漿を分析し、定量した。薬物動態分析のためにＷｉｎｎｏｎｌｉｎソフトウェアを使用して実験データをコンパートメントモデルに適合させることにより、薬物動態パラメータを評価した。
【０１７９】
細胞作用機構
細胞培養：細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手する。Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養する。ＰＣ３（ヒト前立腺癌）、ＭＣＦ７（ヒト乳癌）、ＨＣＴ１１６（ヒト結腸癌）、７６８−０（ヒト神経芽細胞腫）、Ｕ２５１（ヒト神経芽膠腫）をＲＰＭＩで増殖させる。すべての培地に１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）および抗生物質−抗真菌薬を添加する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベータ中に維持し、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して集密に達したときに継代する。
【０１８０】
細胞傷害性評価
試験化合物の存在下での細胞生存能を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙによって測定する。この均一系アッセイ法は、甲虫類（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（米国特許第５５８３０２４号；同第５６７４７１３号；同第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙを９６ウェル形式で実施して、自動化ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適するようにした（Ｃｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４）。
【０１８１】
均一系アッセイの手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を血清添加培地で培養した細胞に直接添加することを含む。細胞の洗浄、培地の除去および多回のピペット分注段階は必要でない。該系は、試薬を添加して混合した後１０分で、９６ウェル形式でわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０１８２】
均一な「添加−混合−測定」形式は、細胞溶解および存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じさせる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞の数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、ルシフェラーゼ反応によって生成される「グロー型」発光シグナルを生じ、このシグナルは、使用する細胞型および培地に依存して、一般に５時間より長い半減期を有する。生細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）で表される。基質である甲虫ルシフェリンは、付随するＡＴＰのＡＭＰへの変換および光子の生成を伴って組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱炭酸される。長い半減期は、試薬注入器を使用する必要性を排除し、連続的またはバッチ方式で多数のプレートを処理するための柔軟性を提供する。この細胞増殖アッセイは様々なマルチウェル形式、例えば９６ウェルまたは３８４ウェル形式で使用することができる。データは、ルミノメータまたはＣＣＤカメラ画像化装置によって記録できる。発光出力は、経時的に測定される、相対光単位（ＲＬＵ）として示される。
【０１８３】
ＰＩ３Ｋ細胞活性（Ｅｌｉｓａアッセイ）
活性をホスホ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）タンパク質の内因性レベルとして測定する。骨肉腫Ｕ２ＯＳ細胞を９６ポリ−Ｄ−リシン被覆組織培養プレートに塗布する（１８，０００細胞／ウェル）。化合物の段階希釈物で３時間処理した後、細胞を４％パラホルムアルデヒドでウェルに直接固定する。
【０１８４】
固定後、個々のウェルを、従来の免疫ブロット法のために使用される、以下を含む同じ一連の段階：５％ＢＳＡでのブロッキング、５％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で１／１０００の一次抗体−ＡＫＴ（Ｓｅｒ  ７４）と共に４℃で一晩のインキュベーション（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、洗浄および二次抗体ＨＲＰ−抗マウスＩｇＧと共にＲＴで１時間のインキュベーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に供する。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の添加後、発光プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ）を用いて結果を読み取る。
【０１８５】
ＰＩＭ−１細胞アッセイ（ＢＡＤ  Ｓ１１２リン酸化阻害アッセイ）
ＢＡＤリン酸化を阻害するうえでの本発明の化合物の効果をＩｎ  Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡによって測定した。試験した化合物についてＥＣ５０値を確立した。
【０１８６】
アッセイ条件：
細胞：ＰＩＭ１を過剰発現するＨ１２９９細胞（Ｈ１２９９Ｐｉｍ１）
ＤＭＳＯプレート：Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルポリスチレン製未処理丸底プレート（カタログ番号３７９７）
細胞プレート：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎからのポリ−Ｄ−リシンでバイオコートされた蓋付き９６ウェル平底プレート（カタログ番号３５４６５１）
細胞培養培地：ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ
抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇからの蛍光体Ｂａｄ  Ｓ１１２抗体（カタログ番号９２９１Ｓ）、Ａｍｅｒｓｈａｍからのペルオキシダーゼ結合抗ウサギ抗体（カタログ番号３６１９）
試薬：ＰｉｅｒｃｅからのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  ｆｅｍｔｏ（カタログ番号１００１１１０）
【０１８７】
手順：
細胞を１５０００細胞／２００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。２日目に、９の１：２段階化合物希釈物を９６ウェルプレートのＤＭＳＯ中で作製した。化合物を、ＦＸ  ＢＥＣＫＭＡＮロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて９６ウェル細胞プレート中の２組ずつのウェルに添加し、ＣＯ２雰囲気下に３７℃でインキュベートした。４時間後、Ｂａｄ  Ｓ１１２リン酸化の相対レベルを、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してＣｅｌｌ  ＥＬＩＳＡにおいて測定し、ＶＩＣＴＯＲ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＤＢＳからのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてＥＣ５０値を算定した。
【実施例】
【０１８８】
以下の実施例は本発明を例示する。
【０１８９】
実験部分：
以下では、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＡｔ」は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し、「ＰｙＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「ｎＢｕＯＨ」はｎ−ブタノールを意味し、「ｍｗ」はマイクロ波を意味する。
【０１９０】
一般手順
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ  ＱＸＩ  ７００  Ｓ４逆相Ｚ勾配ユニットおよび可変温度調節器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ３００分光計およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ７００分光計で記録した。
【０１９１】
ＨＰＬＣの測定は、脱ガス装置を備えたポンプ（バイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において指定するカラムを含む、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ  １１００を用いて実施した。カラムからの流量をＭＳ分光計に分配した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはＡＰＩ／ＡＰＣＩで構成された。窒素をネブライザガスとして使用した。データの取得はＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ＬＣ／ＭＳＤ  ｑｕａｄソフトウェアを用いて実施した。
【０１９２】
方法１
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜１００％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１９３】
方法２
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で５％Ｂ〜４０％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１９４】
方法３
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、８分以内で０％Ｂ〜３０％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１９５】
方法４
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ、３μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、４分以内で１０％Ｂ〜９５％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１９６】
方法５
逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×２ｍｍ、３μｍ）で実施した。
溶媒Ａ：０．１％ギ酸と水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸とアセトニトリル。勾配：５０℃、４分以内で０％Ｂ〜３０％Ｂ、ＤＡＤ。
【０１９７】
「実測質量（Ｆｏｕｎｄ  ｍａｓｓ）」は、ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体を指す。
【０１９８】
本明細書で与える化合物名は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  ＤｒａｗのＡｕｔｏＮｏｍ命名プログラムを使用してＩＵＰＡＣに従って作成され得る。
【０１９９】
中間体の調製
一部の中間体の合成は、国際公開第２００９／０４０５５２号、同第２００８／１５０８２７号および同第２０１０／１１２８７４号において既に記述されている可能性がある。
【０２００】
中間体１−０１の合成
0005997763.tif 000037
０℃のピリジン（１３．３ｍＬ）中の（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．１１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）によって精製して、中間体１−０１（１．１５ｇ、８２％）を得た。
【０２０１】
中間体１−０２の合成
0005997763.tif 000038
２−プロパノール（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＢＵ（１５．７ｍＬ、１０５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×４）。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から９０：１０）で精製して、中間体１−０２（９７４ｍｇ、１８％）を得た。
【０２０２】
中間体１−０３の合成
0005997763.tif 000039
酢酸／水の４：１混合物（１０ｍＬ）中の中間体１−０２（９７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（６２８ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトのプラグを通してろ過した。５Ｎ  ＮａＯＨを添加してろ液を塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせた有機層を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １００：０から８０：２０）で精製して、中間体１−０３（３３８ｍｇ、３９％）を得た。
【０２０３】
中間体１−０４の合成
0005997763.tif 000040
１，４−ジオキサン／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）中の中間体１−０３（３３８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４４６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４３１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下に１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出する、上部にセライトのパッドを備えたシリカゲルのカラム（ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ＩＩ、５ｇ）を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０から０：１００）で精製して、中間体１−０４（１６９ｍｇ、４２％）を得た。
【０２０４】
中間体１−０５の合成
0005997763.tif 000041
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２．７０ｍＬ）中のメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（１ｇ、６．３６２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５０ｍＬ、９．５４２ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、超音波処理下に室温で４時間放置した。次に反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。ＮａＯＨ（５Ｎ、１２ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間還流した。冷却後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮し、中間体１−０５（１８４ｍｇ）を得た。水層を減圧下で蒸発させ、残留物をＨ２Ｏから粉砕して、中間体１−０５（４６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。総収率：６１％。
【０２０５】
中間体１−０６の合成
0005997763.tif 000042
０℃の無水酢酸（１８ｍＬ）にギ酸（１２ｍＬ）を滴下し、次いでメチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃の水（１００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３０ｇ）の溶液に注ぎ入れた。生じた白色固体をろ取し、水で洗浄して、乾燥し、中間体１−０６（４．６９ｇ、８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
中間体１−０７の合成
0005997763.tif 000043
ホルムアミド（６ｍＬ）中の中間体１−０６（４．６５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１８時間加熱した。冷却後、生じた固体をろ過し、アセトンで洗浄して、乾燥し、中間体１−０７（３．８５ｇ、９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
中間体１−０８の合成
0005997763.tif 000044
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２５ｍＬ）中のメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート（２ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）およびイソブチロニトリル（１．７１ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を封管に入れ、超音波処理下に室温で４時間放置した。次に反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）およびイソブチロニトリル（０．９ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。５Ｎ  ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏおよび６Ｎ  ＨＣｌを残留物に添加した。生じた懸濁液をろ取し、大量のＨ２ＯとＥｔ２Ｏで洗浄して、中間体１−０８（２．４０ｇ、９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）。
【０２０８】
中間体１−０９の合成
0005997763.tif 000045
ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３中の５−シアノ−４−メチルチオフェン−２−ボロン酸（０．２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ装置（ラネーニッケル、流量１ｍＬ／分、５０ｂａｒ、５０℃、再循環モード）で２時間４５分間水素化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体１−０９（１６４ｍｇ、８０％）を得た。
【０２０９】
方法Ａ−１
中間体Ｉ−０１の合成
0005997763.tif 000046
１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロ−キノリンＩ−００（２．３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を充填した封管に、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（２．８５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）（４０ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０９６ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ−０１（２．２ｇ、収率：８１％）を得た。
【０２１０】
中間体ＩＩ−０１の合成
0005997763.tif 000047
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨード−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール（０．５５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）（５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中１１０℃で２時間半加熱した（砂浴）。冷却後、水を添加し、懸濁液をろ過して、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗った。シリカの経路（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ  １０：９０から５０：５０）を通して固体を精製し、中間体ＩＩ−０１（２．１６ｇ、収率：２３％）をベージュ色固体として得た。
【０２１１】
中間体ＩＩＩ−０２の合成
0005997763.tif 000048
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＩＩＩ−０１）（０．５ｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸ピナコールエステル（５３８ｍｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ２Ｍ（３．３ｍＬ、６．４５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中８０℃で３０分間加熱した。３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（７１９ｍｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ４：９６から１０：９０の勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体ＩＩＩ−０２（５４５ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【０２１２】
中間体ＩＶ−０２の合成
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１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＩＶ−０１）（４５０ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（６７９ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３  ２Ｍ水溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を封管中８０℃で８時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ０：１００から２０：８０を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製し、中間体ＩＶ−０２（５２５ｍｇ、７５％）を得た。
【０２１３】
中間体ＶＩＩＩ−１８の合成
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１，２−ジオキサン（０．８１ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＶＩＩＩ−０１（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  １Ｍ（０．４２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次に３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  １Ｍ（０．４２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００およびＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １００：０から８０：２０）によって精製して、中間体ＶＩＩＩ−１８（１７ｍｇ、３９％）を得た。
【０２１４】
方法Ａ−２
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０℃のピリジン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応する２−メトキシ−ピリジン−３イルアミン中間体（１当量）の溶液に必要な塩化スルホニル（１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨを添加して、混合物を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィまたはＭｅＯＨからの沈殿のいずれかによって精製し、所望のスルホニル化生成物を得た。
【０２１５】
中間体ＩＸ−１０の合成
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中間体ＩＸ−０９（０．７ｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）、３−クロロスルホニル−安息香酸（０．８３ｇ、３．７７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）およびＤＣＭ（３５ｍＬ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を濃縮し、０℃の１Ｎ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬに希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体ＩＸ−１０（０．４ｇ、収率：４１％）を得た。
【０２１６】
方法Ａ−３
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のハロゲン化出発物質（１当量）を充填した封管に、対応するボロン酸（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）（３当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１〜２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望生成物を得た。
【０２１７】
中間体ＩＩ−０２の合成
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１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ−０１（０．５４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ｎ−ｂｏｃ−アミノメチル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．５８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）（２．２５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中１１０℃で２時間加熱した（砂浴）。冷却後、水を添加し、懸濁液をろ取して、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗い、中間体３−０５（０．４１２ｇ、収率：６３％）を得た。水相をＨＣｌ  ２５％で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２：９８から１０：９０）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体ＩＩ−０２（０．１７ｇ、収率：２６％）を得た。全体的収率：８９％。
【０２１８】
中間体ＶＩＩ−０７の合成
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Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびＤＭＥ（６０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−０６（３．７６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミン（２．３５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に１２０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体ＶＩＩ−０７（３．４８ｇ、８４％）を得た。
【０２１９】
中間体ＶＩＩ−１０の合成
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ＤＭＥ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−０１（０．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で４０分間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体ＶＩＩ−１０（１２５ｍｇ、１５％）を得た。
【０２２０】
中間体ＶＩＩＩ−０９の合成
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ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ−０２（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×４）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体ＶＩＩＩ−０９（１．７ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０２２１】
中間体ＸＶＩＩ−０３の合成
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脱気したジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の中間体ＸＶＩＩ−０２（２３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、５−（Ｂｏｃ−アミノメチル）チオフェン−２−ボロン酸（１５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（４７ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から０：１００）によって精製して、エステル中間体を褐色固体（２０５ｍｇ）として得た。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０：２０でカラムを溶出することにより、酸中間体ＸＶＩＩ−０３（５０ｍｇ）を得た。
【０２２２】
エステル（２０５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却して、４Ｎ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＨを慎重に除去し、水（５ｍＬ）を添加して、混合物を０℃に冷却した。溶液が〜４のｐＨになるまで酢酸を添加し、生じた固体をろ過して、水で洗浄し、乾燥して、酸を灰色固体（１８３ｍｇ）として得た。両方の収集した酸（５０ｍｇ＋１８３ｍｇ）を合わせて、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０）によって精製し、中間体ＸＶＩＩ−０３を褐色固体（１９３ｍｇ、６１％）として得た。
【０２２３】
方法Ａ−４
中間体Ｉ−０３の合成
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１−メチル−２−ピロリジノン（４．５ｍｌ）中の中間体Ｉ−０２（２５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を充填した封管に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（２３８ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体Ｉ−０３（１５４ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【０２２４】
中間体Ｉ−０４の合成
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１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中の中間体Ｉ−０２（２６０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を充填した封管に、Ｎ−ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタン（２１４ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１時間半加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体Ｉ−０４（１３７ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【０２２５】
中間体ＶＩＩ−０６の合成
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ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−０１（２．０８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（１．９２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、中間体ＶＩＩ−０６（３．４５ｇ、粗生成物）を得て、これをさらに処理することなく次の段階で使用した。
【０２２６】
中間体ＶＩＩＩ−１２の合成
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ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ−０２（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（０．６６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体ＶＩＩＩ−１２（０．８ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
【０２２７】
方法Ａ−５
中間体Ｉ−０７およびＩ−０８の合成
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０℃のジオキサン（８ｍｌ）中の中間体Ｉ−０６（６２０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌの溶液（水中４Ｎ）（８ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。さらなる量のＨＣｌ（４Ｎ）（８ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。残留物である中間体Ｉ−０７とＩ−０８の混合物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２２８】
中間体ＩＩ−０４およびＩＩ−０５の合成
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ジオキサン（１．２５ｍＬ）中の中間体ＩＩ−０３（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．２５ｍＬ）を添加した。さらに２回のＨＣｌ（１ｍＬ）の添加を行い、混合物を最後に週末の間室温で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物である中間体ＩＩ−０４とＩＩ−０５の混合物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２２９】
中間体ＶＩＩＩ−２４の合成
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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ−０４（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液にジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｎ（３．８５ｍＬ、１５．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を圧力管中１００℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、約５％のメトキシ誘導体で汚染された中間体ＶＩＩＩ−２４（２００ｍｇ、定量的）を得た。
【０２３０】
方法Ａ−６
中間体ＩＩ−１０の合成
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ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応するＢｏｃ−アミノ（１当量）の懸濁液にＴＦＡ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１〜１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと３回共蒸発させて、所望生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。それを、さらに精製することなく次の段階で使用した。定量的収率を仮定した。
【０２３１】
中間体ＸＩＩＩ−３８の合成
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対応する酸（１当量）をＤＣＥ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を０℃に冷却して、ＴＦＡ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、所望化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。それを、さらに精製することなくその後の反応で使用した。定量的収率を仮定した。
【０２３２】
方法Ａ−７
中間体ＩＩ−０８の合成
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ＤＣＭ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＩＩ−０７（トリフルオロ酢酸塩、原料、２９０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１５３ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３８５ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２ＯおよびＨＣｌ  １．２Ｍで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させ、中間体ＩＩ−０８（５１０ｍｇ）を得た。それを、さらに処理することなく次の実験で使用した。定量的収率を仮定した。
【０２３３】
方法Ａ−８
中間体ＩＩ−０９の合成
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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体ＩＩ−０８（原料、３１０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８４ｍｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させて、中間体ＩＩ−０９を得た。それを、さらに処理することなく次の実験で使用した。定量的収率を仮定した。
【０２３４】
中間体ＶＩＩＩ−２２の合成
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１，４−ジオキサン／水（３：１、４ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ−２１（１５７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウムを添加した。反応物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、水を添加して、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ３までさらに酸性化し、１：１  ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した。すべての有機層を合わせて、乾燥し、ろ過して、中間体ＶＩＩＩ−２２（１２７ｍｇ、８３％）を得た。
【０２３５】
中間体ＶＩＩＩ−６５の合成
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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ−６４（２７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ  ＫＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間半撹拌した。混合物を、加熱せずに減圧下で部分蒸発させた。水を添加し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥して、ろ過し、蒸発させて、中間体ＶＩＩＩ−６５（２４８ｍｇ、９２％）を得た。
【０２３６】
方法Ａ−９
中間体Ｖ−０２の合成
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ＤＣＭ（４７ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＶ−０１（１．５８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１．３２ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（水中５５％、０．７５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５０％水溶液、１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチングし、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。氷冷メタノールを残留物に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。懸濁液をろ取し、固体を氷冷メタノールで洗浄して、中間体Ｖ−０２（１．７２ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。
【０２３７】
方法Ａ−１０
中間体ＸＩＩ−０１の合成
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中間体１−０５（６４７ｍｇ、３．８９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３２ｍＬ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、非常に注意深く飽和Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、蒸発させ、中間体ＸＩＩ−０１（５１８ｍｇ、７２％）を淡褐色固体として得た。
【０２３８】
中間体ＸＩＩＩ−０１の合成
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中間体１−０７（４．８５ｇ、２４．３４ｍｎｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁して、懸濁液を０℃に冷却した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を０℃でｐＨ〜８まで滴下した。生じた固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、中間体ＸＩＩＩ−０１（１．１ｇ、２０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
方法Ａ−１１
中間体ＸＩＩ−０２の合成
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ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体ＸＩＩ−０１（４２９ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、１．５５ｍＬ、２．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のＩ２（７３７ｍｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを−７８℃で混合物に添加し、次いでＨ２Ｏを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮから粉砕し、中間体ＸＩＩ−０２（５１５ｍｇ、７１％）を淡褐色固体として得た。
【０２４０】
表１：中間体
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【０２４１】
本発明の化合物の最終的な実施例を、以下で述べる一般的方法Ｂ−１〜Ｂ−４に従って調製した。
【０２４２】
実施例
一般的方法Ｂ−１：
対応するアミノ酸中間体（１当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を添加した。シリンジポンプ（２ｍＬ／時）を使用して混合物をＤＭＦ（１５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．１当量）およびＤＭＡＰ（１．１当量）の溶液に添加した。添加後、混合物を１８時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
【０２４３】
一般的方法Ｂ−２：
ＤＭＦ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５当量）中の指示されているアミノ酸中間体（１当量）の溶液を、シリンジポンプ（２ｍＬ／時）を介してＤＭＦ（１５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＨＡＴＵ（２当量）およびＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ、２当量）の溶液に添加した。生じた混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
【０２４４】
一般的方法Ｂ−３：
ＤＭＦ（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５当量）中の指示されているアミノ酸中間体（１当量）の溶液を、シリンジポンプ（２ｍＬ／時）を介してＤＭＦ（１５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＰｙＢｒｏＰ（２当量）の溶液に添加した。生じた混合物をＡｒ下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を使用したＢｉｏｔａｇｅでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
【０２４５】
方法Ｂ−４：
最終生成物４６の合成
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１０μＬ０．０６ｍｍｏｌ）中の最終生成物２７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＭｅＩ（４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温まで撹拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（１０μＬ）およびＭｅＩ（５μＬ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物４６（４ｍｇ、１３％）およびジメチル化生成物（３ｍｇ、９％）を得た。
【０２４６】
表２：最終生成物
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【０２４７】
本明細書で述べる本発明の特定の例示的化合物を調製し、特性付けて、それらのＰＩ３Ｋα、ＰＩＭ−１およびｍＴＯＲ酵素活性に関して検定した。
【０２４８】
表３：分析データならびにＰＩ３Ｋα、ＰＩＭ−１およびｍＴＯＲ活性
Ｒｔは保持時間（分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物のプロトン化質量を意味し、方法は（ＬＣ）ＭＳのために使用した方法を指す。
特定の実施例についてのＰＩ３Ｋα、ＰＩＭ−１およびｍＴＯＲにおける生物学的活性を半定量的結果によって表３に示す：ＩＣ５０＞１μＭ（＊）、ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＊＊＊）、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ（＊＊）。定量的データも括弧内に提示しており、代表的な実施例についての実際のＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。
【０２４９】
[表３]
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【０２５０】
表４：一部の選択化合物についての薬物動態パラメータ
評価したパラメータは以下のものである：
・曲線下面積（ＡＵＣ）；
・生成物の血漿半減期（ｔ１／２）；
・血漿クリアランス（Ｃｌ）；
・分布容積（Ｖｄ）；
・ＭＲＴ（平均滞留時間）；
・バイオアベイラビリティ（Ｆ％）；
・経口投与後の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；および
・Ｃｍａｘが起こる時点（Ｔｍａｘ）。
【０２５１】
[表４]
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【０２５２】
略語
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＭｅＯＨ        メタノール
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＢＯＰ          （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏＰ    ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ｍｉｎ          分
ｈ              時
ＲＴ            室温
ｅｑ            当量
ｎＢｕＯＨ      ｎ−ブタノール
ｍｗ            マイクロ波
【配列表】
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