(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005997709.tif 000064
（式中、
Ａはアリール又は４員〜７員の複素環であり、
Ｄは４員〜７員の複素環であり、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｙ１及びＹ２は各々独立してＳ、Ｎ又はＣＨであるが、ただし、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がＮ又はＣＨであり、
各々のＲ１は独立してＲ１Ａ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＮ（Ｒ１Ｃ）２、−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２若しくは−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、又は１つ若しくは複数のＲ１Ａで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、
各々のＲ１Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
各々のＲ１Ｂは独立して、１つ又は複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、
各々のＲ１Ｃは独立して水素、又は１つ若しくは複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、
各々のＲ３Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
ｍは０〜３であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０〜２であり、
ｑは０〜２である。）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005997709.tif 000065
（式中、ＺがＮ又はＣＲ１である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
0005997709.tif 000066
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＮ又はＣＨである）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
0005997709.tif 000067
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化５】
0005997709.tif 000068
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】
0005997709.tif 000069
（式中、
Ｒ４が水素又はアルキルであり、
ｒが１又２である）
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】
0005997709.tif 000070
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２がＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＮである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＲ１である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＮ（Ｒ１Ｃ）２、−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２又は−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎ＝０である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐ＝２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化８】
0005997709.tif 000071
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＭＳＴ１の阻害のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
炎症性又は自己免疫性の疾患又は障害の治療、管理又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記自己免疫性の疾患又は障害が無酸症性自己免疫、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息（例えば気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、ベーチェット病、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎（例えば炎症性及びアルコール性）、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植拒絶反応（例えば器官、細胞又は骨髄）、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及びウェゲナー肉芽腫症である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記自己免疫性の疾患又は障害がクローン病、移植片対宿主病、乾癬、関節リウマチ又は潰瘍性大腸炎である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、哺乳動物Ｓｔｅ２０様キナーゼ１（ＭＳＴ１）の阻害剤として有用な化合物、それを含む組成物及びその使用方法に関する。
【０００２】
本願は、２０１１年３月４日に出願された米国特許仮出願第６１／４４９，１７１号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．  発明の背景
哺乳動物Ｓｔｅ２０様キナーゼ１（ＭＳＴ１）は、「Ｈｉｐｐｏ」シグナル伝達経路の構成要素であり、「細胞周期、アポトーシス及び酸化ストレスに対する細胞応答の調節に関与している」（非特許文献１）。ＭＳＴ１欠損マウスは、胸腺における成熟リンパ球の集積、並びに血液及び末梢リンパ組織中のリンパ球の減少を示すことが報告されている（非特許文献２）。非特許文献３、非特許文献４も参照されたい。ＭＳＴ１は、セリン／トレオニンキナーゼ４（ＳＴＫ４）及びストレス応答性キナーゼ２（ＫＲＳ２）としても知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Choi, J.他, Plos One 4(11):e8011, 1 (2009)
【非特許文献２】Dong, Y.他, J. Immunology183(6):3865-3872, 3865(2009)
【非特許文献３】Katagiri, K.他, Nat Immunol. (9):919-28 (2006)
【非特許文献４】Ling, P.他, Cell Signal. 20(7):1237-47 (2008)
【発明の概要】
【０００５】
３．  発明の概要
本発明は、ＭＳＴ１の阻害に使用する化合物を包含する。本発明の１つの実施の形態においては、式：
【０００６】
【化１】
0005997709.tif 000002
【０００７】
（式中、Ａはアリール又は４員〜７員の複素環であり、Ｂはアリール又は４員〜７員の複素環であり、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＳ、Ｎ又はＣＨであるが、ただし、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がＮ又はＣＨであり、各々のＲ１は独立してＲ１Ａ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＮ（Ｒ１Ｃ）２、−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２若しくは−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、又は１つ若しくは複数のＲ１Ａで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、各々のＲ１Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、各々のＲ１Ｂは独立して、１つ又は複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、各々のＲ１Ｃは独立して水素、又は１つ若しくは複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、Ｒ２及びＲ３は一緒に１つ若しくは複数のＲ３Ａで必要に応じて置換された５員〜７員の複素環を形成するか、又は、Ｒ２が水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素、若しくは１つ若しくは複数のＲ３Ａで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、各々のＲ３Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、ｋは０又は１であり、ｍは０〜３であり、ｎは０又は１であり、ｐは０、１又は２である）の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【０００８】
別の実施の形態は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む配合物を包含する。別の実施の形態は、本発明の化合物をＭＳＴ１の阻害に使用する方法を包含する。
【０００９】
別の実施の形態は、本発明の化合物を炎症性又は自己免疫性の疾患又は障害の治療、管理又は予防に使用する方法を包含する。
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面から理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）疾患モデルにおけるＭＳＴ１−／−マウス（ｎ＝１３）と、その野生型同腹子（ｎ＝１１）との相違を示す図である。
【図２】実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）疾患モデルにおいてマウスに予防的（図２Ａ）及び治療的（図２Ｂ）に投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。
【図３】ＥＡＥ疾患モデルにおいてラットに治療的に投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。
【図４】ＣＩＡ疾患モデルにおいてマウスに投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。図４Ａは実験過程にわたる累積関節炎スコアを示し、図４Ｂは実験過程にわたる足首厚の変化を示す。
【図５】ＣＩＡ疾患モデルにおいてラットに投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。図５Ａは実験過程にわたる累積関節炎スコアを示し、図５Ｂは実験過程にわたる足首厚の変化を示す。
【図６】コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）誘導肝炎疾患モデルに供したマウスにおける肝酵素及びサイトカイン応答に対する、本発明の化合物を用いた短期治療の効果を示す図である。
【図７】ＥＡＥ疾患モデルにおいてラットに治療的に投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。図７Ａは時間に応じた臨床スコアを示し、図７Ｂは化合物用量（又はビヒクル）に応じた疾患発症を示す。
【図８】ＣｏｎＡ誘導肝炎疾患モデルに供したマウスにおける肝酵素及びサイトカイン応答に対する、本発明の化合物を用いた短期治療の効果を示す図である。
【図９】ＥＡＥ疾患モデルにおいてマウスに治療的に投与した場合の異なる用量の本発明の化合物の効果を示す図である。図９Ａは化合物（及びビヒクル）を皮下投与したマウスについての時間に応じた臨床スコアを示し、図９Ｂは化合物（及びビヒクル）を経口投与したマウスについての時間に応じた臨床スコアを示す。
【図１０】用量及び送達方法に応じたマウスＣＩＡモデルにおける本発明の化合物の効果を示す図である。図１０Ａ及び図１０Ｂは、化合物（及びビヒクル対照）を皮下投与した場合の累積スコア及び足首厚の変化に対する化合物の効果を示す。図１０Ｃ及び図１０Ｄは、化合物（及びビヒクル対照）を経口投与した場合に得られた結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
５．  発明の詳細な説明
本発明は、ＭＳＴ１ノックアウトマウスが、その野生型同腹子よりも自己免疫性疾患及び炎症性疾患の動物モデルに対し顕著に高い耐性を示すという発見に一部基づく。この所見により、最も好ましくは動物疾患モデルにおいて有効であり、望ましい毒物学的特性及び薬物速度論的特性を示す、ＭＳＴ１を阻害する新規の化合物の発見が促された。
【００１２】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」等の語句は、本明細書中で開示される化合物、特に式Ｉの化合物及びその塩を指す。
【００１３】
特に明示のない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、全炭素骨格（all-carbon backbone）を有し、炭素原子と水素原子とからなる脂肪族部分又は脂環式部分を意味する。ヒドロカルビル基の例としては、１個〜２０個、１個〜１２個、１個〜６個及び１個〜４個の炭素原子を有するもの（それぞれＣ１〜２０ヒドロカルビル、Ｃ１〜１２ヒドロカルビル、Ｃ１〜６ヒドロカルビル及びＣ１〜４ヒドロカルビルと称される）が挙げられる。具体例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ナフチル、フェニル及びフェニルエチルが挙げられる。
【００１４】
アルキル部分の例としては、１個〜２０個、１個〜１２個、１個〜６個、１個〜４個及び１個〜３個の炭素原子を有する直鎖部分及び分岐部分（それぞれＣ１〜２０アルキル、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜３アルキルと称される）が挙げられる。具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【００１５】
アルケニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ２〜２０、Ｃ２〜１２及びＣ２〜６アルケニルが挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
アルキニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ２〜２０、Ｃ２〜１２及びＣ２〜６アルキニルが挙げられる。具体例としては、エチニル及び２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。
【００１７】
アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェニル及びフェナントレニルが挙げられる。
【００１８】
シクロアルキル部分の例としては、Ｃ３〜１２、Ｃ３〜７、Ｃ４〜６及びＣ６シクロアルキルが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００２０】
特に明示のない限り、「ヘテロカルビル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子と１つ又は複数のヘテロ原子とから構成される骨格を有する部分を指す。具体的なヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロカルビル部分は、少なくとも１つの炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ２基又はＣＨ３基が、１つ又は複数のヘテロ原子と原子価を満たすのに必要な数の水素原子とで置き換えられたヒドロカルビル部分と考えることができる。ヘテロカルビルの例としては、２員〜２０員、２員〜１２員、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロカルビル部分が挙げられ、この数の範囲はこの部分の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子の合計を指す。したがって、「２員〜１２員のヘテロカルビル」という用語は、合計で２個〜１２個の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有するヘテロカルビル部分を指す。具体的なヘテロカルビル部分としては、直鎖及び分岐ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル、並びに複素環及びヘテロアリールが挙げられる。
【００２１】
ヘテロアルキル部分の例としては、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロアルキル部分が挙げられる。具体例としては、アルコキシル、アシル（例えばホルミル、アセチル、ベンゾイル）、アルキルアミノ（例えばジ−（Ｃ１〜３−アルキル）アミノ）、アリールアミノ、アリールオキシム、カルバメート、カルバミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ及びアリールスルホニルアミノが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、芳香族、部分芳香族又は非芳香族であり得る環式（単環式又は多環式）のヘテロカルビル部分を指す。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、４員〜１０員、４員〜７員、６員及び５員の複素環が挙げられる。具体例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。「複素環」という用語は環を指すため、単独ではオキサゾリジノン及びイミダゾリジノン等の部分を包含しない。かかる部分は、置換された複素環、すなわちオキソで置換された複素環とみなされる。
【００２３】
ヘテロアリールの例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（such as）」という用語は、「等の（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００２５】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００２６】
特に明示のない限り、「ＭＳＴ１阻害剤」という用語は、本明細書に記載のアッセイによって決定されるＩＣ５０が１μｍ、０．５μｍ又は０．２５μｍ未満である、ＭＳＴ１をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する化合物を意味する。
【００２７】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、塩の具体例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００２８】
特に明示のない限り、「置換される（substituted）」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の（ただし、これらに限定されない）原子、化学的部分又は官能基で置換される、その構造又は部分の誘導体を指す。特定の実施形態では、「置換される」という用語は、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換される、その構造又は部分の誘導体を指す。
【００２９】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３０】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
【００３１】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されるアルキル）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、又は必要に応じて置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００３２】
より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００３３】
或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、１つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定していない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線と一本の実線とが平行して示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば、芳香族結合）を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００３４】
５．２．  本発明の化合物
本発明は、式：
【００３５】
【化２】
0005997709.tif 000003
【００３６】
（式中、Ａはアリール又は４員〜７員の複素環であり、Ｂはアリール又は４員〜７員の複素環であり、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＳ、Ｎ又はＣＨであるが、ただし、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がＮ又はＣＨであり、各々のＲ１は独立してＲ１Ａ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＮ（Ｒ１Ｃ）２、−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２若しくは−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、又は１つ若しくは複数のＲ１Ａで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、各々のＲ１Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、各々のＲ１Ｂは独立して、１つ又は複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビルであり、各々のＲ１Ｃは独立して水素、又は１つ若しくは複数のアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、Ｒ２及びＲ３は一緒に１つ若しくは複数のＲ３Ａで必要に応じて置換された５員〜７員の複素環を形成するか、又は、Ｒ２が水素若しくはＣ１〜４アルキルであり、かつ、Ｒ３が水素、若しくは１つ若しくは複数のＲ３Ａで必要に応じて置換されたＣ１〜１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、各々のＲ３Ａは独立してアミノ、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、ハロ又はヒドロキシルであり、ｋは０又は１であり、ｍは０〜３であり、ｎは０又は１であり、ｐは０、１又は２である）の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。好ましい化合物はＭＳＴ１阻害剤である。
【００３７】
本発明の特定な化合物は、式：
【００３８】
【化３】
0005997709.tif 000004
【００３９】
（式中、Ｄは４員〜７員の複素環であり、ｑは０〜２である）を有する。
【００４０】
具体的な化合物は、式：
【００４１】
【化４】
0005997709.tif 000005
【００４２】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＳ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ又はＣＨ２である）を有する。
【００４３】
具体的な化合物は、式：
【００４４】
【化５】
0005997709.tif 000006
【００４５】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＳ、Ｎ又はＣＨであるが、ただし、Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方がＮ又はＣＨであり、ｋは０又は１である）を有する。具体的な化合物では、ＸがＣＨである場合、Ｒ３は水素ではない。より具体的な化合物では、ＸがＣＨであり、Ｙ１がＣＨであり、かつＹ２がＣＨである場合、Ｒ３は水素ではない。より具体的な化合物では、ＸがＣＨであり、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣＨであり、かつＲ２が水素である場合、Ｒ３は水素ではない。
【００４６】
具体的な化合物は、式：
【００４７】
【化６】
0005997709.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＮ又はＣＨである）を有する。
【００４９】
本発明の他の化合物は、式：
【００５０】
【化７】
0005997709.tif 000008
【００５１】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＮ又はＣＨである）を有する。他は、式：
【００５２】
【化８】
0005997709.tif 000009
【００５３】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＮ又はＣＨであり、ＺはＮ又はＣＲ１である）を有する。
【００５４】
本発明の具体的な化合物は、式：
【００５５】
【化９】
0005997709.tif 000010
【００５６】
（式中、Ｙ１及びＹ２は各々独立してＮ又はＣＨであり、ｒは１又は２であり、Ｒ４は水素又はアルキルである）を有する。
【００５７】
本発明の他の化合物は、式：
【００５８】
【化１０】
0005997709.tif 000011
【００５９】
（式中、Ｙ２はＮ又はＣＨである）を有する。他は、式：
【００６０】
【化１１】
0005997709.tif 000012
【００６１】
（式中、Ｙ１はＮ又はＣＨである）を有する。
【００６２】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、ＸがＮであるようなものである。
【００６３】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、Ｙ１がＣＨであるようなものである。
【００６４】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、Ｙ２がＣＨであるようなものである。
【００６５】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、ＺがＮであるようなものである。
【００６６】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、ＺがＣＲ１であるようなものである。
【００６７】
本明細書中で開示される式に適用可能な場合、本発明の具体的な化合物は、Ｒ１が−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＳＯｐＮ（Ｒ１Ｃ）２、−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＳＯｐＲ１Ｃ、−（Ｒ１Ｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２又は−（Ｒ１Ｂ）ｎＮＲ１ＣＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃであるようなものである。
【００６８】
本発明の具体的な化合物は、式：
【００６９】
【化１２】
0005997709.tif 000013
【００７０】
を有する。
【００７１】
他の化合物は、式：
【００７２】
【化１３】
0005997709.tif 000014
【００７３】
を有する。
【００７４】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法及び本明細書に記載の方法によって調製することができる。概して、本発明の化合物は下記に示すように調製することができる：
【００７５】
【化１４】
0005997709.tif 000015
【００７６】
ここで、出発２−アミノヘテロアリールブロミド１を、標準的な鈴木カップリング条件下で適切な芳香族ボロン酸エステルとカップリングし、求電子臭素化試薬での処理後に２−アミノヘテロ−ビアリールブロミド２を得る。続く２とアミド官能性を示す別の芳香族ボロン酸エステルとの鈴木カップリングにより、最終生成物３を得る。
【００７７】
５．３．  使用方法
本発明は、ＭＳＴ１を阻害する方法であって、ＭＳＴ１を（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで）有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。
【００７８】
別の実施形態は、患者（例えばヒト）において免疫応答を抑制する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００７９】
別の実施形態は、自己免疫性又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。疾患及び障害の例としては、無酸症性自己免疫（achlorhydra autoimmune）、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、喘息（例えば気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、自己免疫性萎縮性胃炎、ベーチェット病、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、肝炎（例えば炎症性及びアルコール性）、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎症候群、ランバートーイートン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー症候群、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、移植拒絶反応（例えば組織、細胞又は骨髄）、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【００８０】
化合物の量、投与経路及び投薬スケジュールは、治療、予防又は管理される特定の適応症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子によって決まる。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日々の実験作業によって適合化され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は約１ｍｐｋ〜５０ｍｐｋ、１ｍｐｋ〜２５ｍｐｋ、又は２．５ｍｐｋ〜１５ｍｐｋ、又は５ｍｐｋ〜１０ｍｐｋの量でヒト患者に投与される。
【００８１】
本発明の化合物は、他の免疫抑制剤又は抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。薬物は同時に又は異なる時点で投与することができる。
【００８２】
免疫抑制剤の例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤はメトトレキサートである。
【００８３】
更なる例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断剤が挙げられる。
【００８４】
更なる例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標））等のイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００８５】
抗炎症薬の例としては、グルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。
【００８６】
グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８７】
ＮＳＡＩＤの例としては、サリチル酸塩（例えばアスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸及びそれらの薬学的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えばジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えばイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えばアザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン及びそれらの薬学的に許容される塩）、オキシカム（例えばロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容される塩）及びスルホンアニリド（ニメスリド及びその薬学的に許容される塩等）が挙げられる。
【００８８】
５．４．  医薬組成物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）投与、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェー（cachets：カプセル）；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；液剤；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルション、又は油中水型液体エマルション）、液剤及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
配合物は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを使用して達成することができる。同様に、配合物は作用部位への活性成分（複数の場合もある）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物を、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達を達成するために、リポソーム配合物で投与することができる。
【００９０】
同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤、及びシクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（商標）及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034（2004）を参照されたい））、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ等（ただし、これらに限定されない）の界面活性剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物（例えばＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等（ただし、これらに限定されない）の非水性溶媒を用いて、液体剤形（及び再構成に最適な剤形）中に組み込むことができる。
【００９１】
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。このような差異を明らかにする方法は当業者には明らかである。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【００９２】
５．４．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば香り付きシロップ）等（ただし、これらに限定されない）の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【００９３】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数の場合もある）を少なくとも１つの賦形剤と混ぜ合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【００９４】
その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によりコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形に成形することにより調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込んで、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にすることができる。
【００９５】
５．４．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は異物に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、そのまま注射することができる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにそのまま溶解又は懸濁することができる乾燥製品、そのまま注射することができる懸濁液、及びエマルションが挙げられる。
【００９６】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
【実施例】
【００９７】
６．  実施例
６．１．  実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）疾患モデル
ノックアウトマウス及び化合物をＥＡＥ疾患モデルにおいて試験した。これは概して、下記のように行った。
マウスモデル
ここでは、Bettelli他, J. Immunol. 161:3299 (1998)の方法の適応を実施した。８週〜１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６−アルビノ／１２９ＳｖＥｖ同腹子を、２５０μｇの加熱不活性化したヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７  Ｒａ（Difco Laboratories）を含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化した、合計で３００μｇのＭＯＧｐ３５−５５ペプチド（ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ）で皮下免疫化した。抗原は側腹部の２つの注射部位に均等に分割した。乳化した抗原の注射の直後（０日目）に、各々のマウスに５００ｎｇの百日咳毒素（List Biological Laboratories）の静脈注射を１回行った。動物の重量を実験開始前に記録し、実験全体を通して１週間に２、３回モニタリングした。疾患重症度を以下のようなスケールでスコアリングした：０＝無症候、検出可能な疾患の兆候なし；１＝僅かな尾部の脱力／尾部下垂及び／又は後躯の垂下（slumped）；２＝明らかな尾部の完全麻痺；３＝軽度の動揺歩行（waddle）／歩行の乱れ及び尾部の完全麻痺及び／又は軽度の立ち直り反射異常；４＝重度の動揺歩行、制御障害による後肢の脱力及び／又は立ち直り反射異常；５＝片方の後肢の麻痺、場合によっては軽度の前肢脱力；６＝両方の後肢の麻痺及び／又は中程度〜重度の前肢脱力；７＝四肢麻痺／全ての後肢及び前肢の麻痺；８＝瀕死／死亡。ＥＡＥの重症度が「２」以上にスコアリングされた場合、Ｎａｐａ  Ｎｅｃｔａｒ（商標）からなる更なる給水源及びウェットタイプの飼料をケージの床に置いた。重度の疾患の発生を伴う動物には、１ｃｃの生理食塩水からなる皮下輸液療法を最低でも１日１回行った。２日間超にわたって回復の兆候が見られない７又は８のスコアを示す動物は屠殺した。
ラットモデル
Mannie, M. D.他, Proc Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:5515-5519 (1985)に従い、ＥＡＥをラットにおいて誘発した。報告されているウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）分子の最短の脳炎誘発性決定基（ＭＢＰ６８−８２：ＹＧＳＬＰＱＫＡＱＲＰＱＤＥＮ）と類似する配列からなる合成ペプチドを用いた。Ｌｅｗｉｓラット（１５０ｇ〜２００ｇ、雌性；Charles River Laboratories（Wilmington，MA））に対し、２００μｇのヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖジャマイカ株を含有する完全フロイントアジュバント中の１００μｇの脳炎誘発性ＭＢＰペプチドからなるエマルションを０．１ｍｌ、背側尾根の両側に皮下注射した。免疫化した動物を、疾患の発生及び進行について免疫化の１週間後から開始して毎日モニタリングした。疾患重症度を上記に記載のようにスコアリングした。
【００９８】
２日間超にわたって回復の兆候が見られない７又は８のスコアを示す動物は屠殺した。
【００９９】
６．２．  コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）疾患モデル
ノックアウトマウス及び化合物をＣＩＡ疾患モデルにおいて試験した。これは概して、下記のように行った。
マウスモデル
８週〜１６週齢のＤＢＡ／１マウスを、２．５ｍｇ／ｍｌのヒト型結核菌を含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Difco（Detroit，MI））中の１００μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ；Sigma Chemical Co.）を用いて尾根部の数箇所で皮内（ｉ．ｄ．）免疫化し、続いて一次免疫化の３週間後に、ＣＩＩ（ＣＦＡに乳化した１００μｇ）の反復ブースターｉ．ｄ．注射を行った。マウスを関節炎の兆候について毎日モニタリングし、以下のスケールに従う０〜４の目視スコアリングによって疾患重症度スコアを評価した：０＝紅班及び腫脹なし；１＝足中部又は距腿関節の紅班及び軽度の腫脹；２＝足首から足中部まで広がる紅班及び軽度の腫脹；３＝足首から中足関節まで広がる紅班及び中程度の腫脹；４＝足首、足及び指の紅班及び重度の腫脹。四肢の目視スコアの総和として総疾患重症度スコアを記録した。目視スコアリングに加えて、足厚（paw thickness）をノギスで測定した。
ラットモデル
Rosloniec, E. F.他, Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15, pp. 11-25に従い、ラットにおいてＣＩＡを誘発した。ここでは、Ｌｅｗｉｓラット（１５０ｇ〜２００ｇ、雌性；Charles River Laboratories（Wilmington，MA））に対し、合計で３００μｌのウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ；合計１５０μｇ；Sigma-Aldrich）と不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；合計１５０μｌ；Sigma-Aldrich）との１：１エマルションを尾根部に皮内注射し、続いて一次免疫化の７日後に同じエマルションの反復ブースター注射を行った。上記の評価スケールを用いた各ラットの足の臨床スコアリング（目視観察）によって、ラットを関節炎の兆候についてモニタリングした。腫脹の程度を、最初の測定のベースライン値を続く測定の値から減算することによって算出した。
【０１００】
６．３．  コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）誘導肝炎疾患モデル
このモデルは概して以下のように行った。Ｃ５７Ｂｌ／６−アルビノ／１２９ＳｖＥｖマウスに、総量０．１ｍｌ〜０．３ｍｌの発熱物質フリーＰＢＳ中、マウスの体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１６ｍｇで投与される、カナバリア・エンシホルミス（Canavalia ensiformis）に由来する単回致死未満量のコンカナバリンＡ（タチナタマメ、ＩＶ−Ｓ型、凍結乾燥粉末、無菌処理済；Sigma）を、外側尾静脈から静脈（ｉ／ｖ）注射した。プレキシガラス製のマウス保定器に固定したマウスの尾静脈注射を、２７ゲージ針付きの１ｍｌ容の注射器を用いて麻酔なしで行った。注射の６時間後及び２４時間後に、血液サンプルを後眼窩採血（retro-orbital bleeding）によって採取した。動物を屠殺し、血液サンプルに由来する血清をＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０及びＩＬ−６の存在について、マウス炎症サイトメトリービーズアレイ（ＣＢＡ）キット（BD Biosciences（Mountain View，CA））を用い、メーカーの使用説明書に従って分析した。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーターを用いてデータを取得し、ＢＤ  ＣＢＡソフトウェア（BD Biosciences）を用いて分析した。肝不全の生化学的マーカーを、標準的な臨床生化学分析装置を用いて血清中の肝臓損傷酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を測定することによって評価した。ＣｏｎＡ処理したマウスの肝臓を薄片にし、Ｈ＆Ｅ染色して、Ｔ細胞媒介性免疫炎症の程度を評価した。
【０１０１】
６．４．  ＭＳＴ１ノックアウトマウス
ＭＳＴ１ノックアウトマウス（−／−）及びその野生型（Ｃ５７Ｂｌ／６−アルビノ／１２９ＳｖＥｖ）同腹子を繁殖させ、ＥＡＥ疾患モデル、ＣＩＡ疾患モデル及びＣｏｎＡ誘導肝炎疾患モデルにおいて評価した。
【０１０２】
ＥＡＥモデルにおいて、８週〜１２週齢のＭＳＴ１−／−及び野生型（＋／＋）（Ｃ５７Ｂｌ／６−アルビノ／１２９ＳｖＥｖ）同腹子を試験した。野生型マウスでは、ＥＡＥは早ければ免疫化後８日目に現れ、平均発生時は１１．４±０．７８日目及び１２．３±０．９日目（それぞれ実験＃１及び実験＃２）であった。疾患の発生は、ＭＳＴ１欠損動物で顕著に遅延した（実験＃１では１６．６±１．４１日目、実験＃２では１５．１±１．１日目；それぞれｐ＝０．００５及び０．０６）。ＥＡＥの免疫化後の急性期（７日目〜２２日目）に、ＭＳＴ１−／−マウスの平均累積疾患スコアがその野生型同腹子と比較して４倍〜６倍減少した。この疾患急性期に、平均臨床スコアはＭＳＴ１−／−マウスにおいて＋／＋動物よりも顕著に低かった。加えて、ＭＳＴ１＋／＋動物において免疫化後１７日目に観察された平均ピークＥＡＥスコアは、ＭＳＴ１−／−群の平均ピークＥＡＥスコアよりも顕著に高かった。このため、ＭＳＴ１遺伝子のホモ接合欠損は、マウスにおけるＥＡＥの発生を顕著に遅延させ、免疫化後の急性期のＥＡＥの重症度を軽減した。総合すると、これらの結果から、ＭＳＴ１−／−マウスは、その野生型同腹子と比較して重症度の低いＥＡＥを顕著に低い疾患スコアで発症し、疾患にかかりにくいことが実証される。
【０１０３】
ＣＩＡモデルでは、８週〜１６週齢のＭＳＴ１欠損マウス及び野生型（Ｃ５７Ｂｌ／６−アルビノ／１２９ＳｖＥｖ）対照マウスを試験した。図１に示されるように、ＭＳＴ１欠損マウスは、その野生型同腹子と比較して著しく減少した関節炎の発生率を示した（＊はｐ＜０．０３を示す）。関節の腫脹並びに足首及び手首の関節における炎症の臨床兆候は、野生型対照では初回免疫化後２１日目から明らかであるが、ＭＳＴ１欠損マウスでは、２以上の関節炎重症度スコアによって測定される関節炎の最初の兆候は４２日目まで現れなかった。野生型対照群における平均累積関節炎スコアは、実験全体を通して３．５より高いままであった。関節炎の重症度はＭＳＴ１欠損マウスにおいて顕著に減少しており、４９日目に１．８という最大平均累積関節炎スコア及び７０μｍという足首厚の最大平均Δに到達し、一方で対照群においては関節炎は免疫化後２５日目と早い段階で現れ、２８日目に３．５という平均累積関節炎スコア、４６日目に６．２という最大平均累積関節炎スコアに、３２日目に４８５μｍという足首厚の最大平均Δに到達した。ＭＳＴ１−／−マウスにおけるこの関節炎の重症度の顕著な減少は、最初の免疫化後５３日目まで持続した。
【０１０４】
Ｃｏｎ−Ａ肝炎モデルでは、−／−マウス及び対照野生型（Ｃ５７Ｂｌ／６−アルビノ ／１２９ＳｖＥｖ）マウスを試験した。Ｃｏｎ  Ａ誘導サイトカイン産生の分析から、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α及びＭＣＰ−１の血清レベルが、野生型同腹子と比較してＭＳＴ−１−／−マウスにおいて顕著に減少することが明らかとなった。同様に、ＭＳＴ−１−／−マウスにおける肝臓損傷酵素（ＡＬＴ及びＡＳＴ）の放出は、２回の独立実験で野生型マウスよりもＭＳＴ−１欠損マウスにおいて低かった。
【０１０５】
６．５．  一般的合成方法Ａ及び４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ａによって調製した：
【０１０６】
【化１５】
0005997709.tif 000016
【０１０７】
ここで、ａは１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＤＣＭ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃であり、ｂはＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１：２）であり、ｃはＢｒ２、ＭｅＯＨであり、ｄは４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ｎ−ＢｕＯＨ、１００℃である。
【０１０８】
具体的には、ＤＭＦ中の３−ブロモ−２−ニトロピリジン（６．４ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸（６．６３ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＤＣＭ（１．０３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．４３ｇ、４７．３５ｍｍｏｌ）の室温のスラリーを、２０分間超音波処理する一方で、反応混合物を繰り返し吸引し、乾燥Ｎ２を再充填して（back-filling）脱気を行った。次いで、脱気したスラリーを１００℃に加熱し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。終了時に、反応混合物を濾過した後、真空下で濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨに再溶解し、シリカゲル（１５ｇ）で処理した後、真空下で濃縮乾固し、次いでトルエンと共沸させて、微量メタノールを除去した。粉末をＤＣＭでスラリー化した後、４％−１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出する長いシリカプラグでフラッシュした。純粋な画分を合わせて濃縮した。得られた褐色の固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）でスラリー化した後、濾過して有色不純物を除去し、６−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを黄褐色の固体として得た（７．４ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １６３．７８、１５６．７７、１４８．１１、１４２．０４、１３９．９９、１３７．２６、１２９．７６、１２８．４６、１２８．３３、１２７．６３、１２７．０２、１２６．１９、２７．５２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋に関するＨＲＭＳ算出値２７０．０８７９、実測値２７０．０８７０。
【０１０９】
メタノール（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７．４ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応フラスコを繰り返し吸引し、乾燥窒素（５×）を再充填することによって脱気した。脱気した溶液に、１０％Ｐｄ炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、５０ｗｔ％水、１．５ｇ）を添加した。反応混合物に、反応器を繰り返し吸引し、水素（３×）を再充填することによって水素（約１ａｔｍ）を投入した。反応混合物を激しく撹拌しながら室温で維持し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。終了時に、反応混合物を先のように脱気し、窒素でパージした後、７０℃に加熱し、加熱しながら（while hot）セライトパッドで濾過した。パッドを、１２０℃に加熱したＤＭＦ（１００ｍＬ）でリンスした。合わせた有機物を真空下で濃縮し、トルエン（２×１５０ｍＬ）と共沸させて、残留ＤＭＦを除去した。
【０１１０】
得られた固体を、メタノール（２００ｍＬ）で処理した後、加熱し、超音波処理して、乳白色のスラリーを得た。スラリーを０℃に冷却し、臭素（１．４８ｍＬ、２８．８８ｍｍｏｌ）を慎重に添加して処理した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングし、終了（１５分）後に真空下で濃縮した。得られた物質を高真空下で一晩保管して、微量臭素を除去し、６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンヒドロブロミドを褐色の固体として得た（１１．１６ｇ、収率１００％）。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １６３．８９、１５１．８８、１４４．１５、１４０．０８、１３７．３１、１３６．４７、１３０．２２、１２８．００、１２７．７９、１２７．１０、１２６．２８、１０４．７６、４８．５２、２７．７０；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８、３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に関するＨＲＭＳ算出値３１８．０２４２、実測値３１８．０２３４。
【０１１１】
ｎ−ＢｕＯＨ（１８０ｍＬ）中のアリールブロミド６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンヒドロブロミド（６．５０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（６．５７ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．３ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）のスラリーを、無水窒素流で１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、反応混合物を１００℃に３時間加熱した。終了時に、高温の反応混合物をＤＭＦ（３００ｍＬ）で希釈し、１２５℃に加熱した後、高温のＤＭＦを染み込ませたセライトパッドで高温のスラリーを濾過した。有機物を室温に冷却した後、シリカゲル（４０ｇ）で処理し、溶媒を真空下で除去した。乾燥粉末をＤＣＭでスラリー化し、ＤＣＭでスラリー化した長いシリカゲルプラグの上部に装填し、系を１０％−２０％のＭｅＯＨで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、得られた固体を高温のＤＭＦでスラリー化した後、濾過した。ケーキをＭｅＯＨでリンスした後、真空下で乾燥させ、４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを白色の粉末として得た（５．３ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．４４〜０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．３６〜０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
６．６．  一般的合成方法Ｂ及び５−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルチオフェン−２−スルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｂによって調製した：
【０１１３】
【化１６】
0005997709.tif 000017
【０１１４】
ここで、ａは１Ｎ  ＮａＨＣＯ３：ＤＣＭ（１：１）であり、ｂはＭｅＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、Ｂ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、ＴＨＦ、−７８℃から室温であり、ｃは５−ブロモ−Ｎ−エチルチオフェン−２−スルホンアミド、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＭｅＣＮ、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１４０℃で６分間のμ波である。
【０１１５】
実施例５．２に記載のように得られた６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンヒドロブロミド（２．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でゆっくりと処理した。冷却した溶液を５分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、真空下で完全に乾燥させた。得られた黄褐色の固体（１．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０．３ｍＬ、１６．５ｍＬ）中の１．６Ｍ  ＭｅＬｉ溶液で処理した。反応を１５分間維持した後、１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（８．８ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。冷却した溶液を更に４５分間激しく撹拌した後、トリイソプロピルボレート（５．２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾別し、冷水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させ、（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を得た（１．１０ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．９２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−エチルチオフェン−２−スルホンアミド（２７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で処理した後、１４０℃で６分間マイクロ波加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製し、分取ＨＰＬＣ精製後に５−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルチオフェン−２−スルホンアミドを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
６．７．  一般的合成方法Ｃ及び６−（２−アミノ−５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｃによって調製した：
【０１１８】
【化１７】
0005997709.tif 000018
【０１１９】
ここで、ａは４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ｎ−ＢｕＯＨ、還流であり、ｂはＤＣＭ、ＮＢＳであり、ｃは１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ２、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏである。
【０１２０】
具体的には、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．２４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のスラリーを、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を超音波処理下で１０分間乾燥Ｎ２でスパージして（sparged）脱気した後、１００℃で１６時間還流させた。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％−１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶離液）によって精製し、５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（０．５７ｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ８．２７〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、ＮＢＳ（０．４２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１．５時間維持した。終了時に、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミンを橙色の固体として得た（５６０ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３７〜８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．１５〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４３，３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
３：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中の３−ブロモ−５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３の混合物を、１５０℃で３分間マイクロ波加熱した。終了時に、反応混合物を濾過した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、逆相分取ＨＰＬＣ精製後に６−（２−アミノ−５−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色の固体として得た（４８ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
６．８．  ４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２４】
【化１８】
0005997709.tif 000019
【０１２５】
一般的方法Ａを４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニルボロン酸に適用し、分取ＨＰＬＣ精製後に４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
６．９．  ４−（６−アミノ−５−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２７】
【化１９】
0005997709.tif 000020
【０１２８】
一般的方法Ｃを４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−オールに適用し、４−（６−アミノ−５−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
６．１０．  ４−（２−アミノ−５−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０１３０】
【化２０】
0005997709.tif 000021
【０１３１】
一般的方法Ｂを４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−５−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−３−イルボロン酸（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に適用し、４−（２−アミノ−５−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドを白色の固体として得た（２９ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４２〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
６．１１．  ４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３３】
【化２１】
0005997709.tif 000022
【０１３４】
一般的方法Ｂを４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（２８ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
６．１２．  ２’−アミノ−５’−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミドの合成
【０１３６】
【化２２】
0005997709.tif 000023
【０１３７】
一般的方法Ｂを４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１１２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び５−カルバモイルピリジン−２−イルボロン酸（７５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に２’−アミノ−５’−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミドを白色の固体として得た（３５ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０７〜９．１６（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、０．３４〜０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
６．１３．  ６−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した。
【０１３９】
【化２３】
0005997709.tif 000024
【０１４０】
ここで、ａはＡＩＢＮ、ＮＢＳ、ＰｈＭｅ、１５時間であり、ｂはＫ２ＣＯ３、１２時間であり、ｃはＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸である。
【０１４１】
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（４９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＡＩＢＮ（３８３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３８９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た（１７０ｍｇ、収率２６％）。これをＤＭＦ（５ｍＬ）に取り、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過及び濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製し、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを白色の固体として得た（１０８ｍｇ、収率８５％）。
【０１４２】
一般的方法Ｂを５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
６．１４．  一般的方法Ｄ及び６’−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｄによって調製した：
【０１４４】
【化２４】
0005997709.tif 000025
【０１４５】
ここで、ａはＳｎ（Ｍｅ）４及びＰｄ（ＰＰｈ３）４ジオキサン、９０℃であり、ｂはＰｄ（ＰＰｈ３）４、６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ジオキサン、９０℃である。
【０１４６】
６−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１．０８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で混合した。脱気の後、混合物を９０℃に加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。次いで、残渣をアルミナでフラッシュし（２０％−１００％のクロロホルム／ヘキサン溶離液）、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（１．４６ｇ、収率４０％）。
【０１４７】
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、９０℃に加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドを黄色の固体として得た（１３４ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４３８．５［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
６．１５．  ６−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドの合成
【０１４９】
【化２５】
0005997709.tif 000026
【０１５０】
一般的方法ＤをＮ−エチル−Ｎ，４−ジメチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドを黄色の固体として得た（４１ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
６．１６．  ６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５’−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０１５２】
【化２６】
0005997709.tif 000027
【０１５３】
ここで、ａはＡＩＢＮ、ＮＢＳ、ＣＣｌ４であり、ｂはＮＨ３、ＭｅＯＨ、ＤＭＦであり、ｃはＫ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）であり、ｄはＢｒ２、ＨＯＡｃ、水であり、ｅはｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）であり、ｆはＮＢＳ、ＤＭＦである。
【０１５４】
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中のメチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１１．４ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間還流させた後、更なるＡＩＢＮ（４６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩、還流冷却器下で加熱した。終了時に、反応混合物を短いシリカゲルプラグ（１００％のＤＣＭ溶離液）で濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、メチル３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た（９．５ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（９．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７．０Ｎ  ＮＨ３を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、メチル３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た（４．８６ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１７２．２［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のメチル３−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってによって精製して、４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンを白色の固体として得た（２．２ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１４０．２［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
酢酸（９ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。臭素（４０７μＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を０℃で１．５時間維持した。終了時に、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンを白色の固体として得た（１．３ｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１４０．２［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及び２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（７３６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、得られた反応混合物を１１０℃で２時間還流させた。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ、２−（２−アミノピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンを淡褐色の固体として得た（３８３ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３２．３［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−アミノピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２９７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。終了時に、反応混合物を濃縮し、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取った後、濾過し、濃縮した。高真空下で乾燥させた後、２−（２−アミノピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オンを褐色の固体として単離した（３１３ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
一般的方法ＤをＮ−エチル−Ｎ−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用して、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５’−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドを黄色の固体として得た（９４ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
６．１７．  １−（４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリルの合成
【０１６２】
【化２７】
0005997709.tif 000028
【０１６３】
一般的方法Ａを１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び６−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に１−（４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリルを黄色の固体として得た（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４１０．５［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
６．１８．  ６’−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドの合成
【０１６５】
【化２８】
0005997709.tif 000029
【０１６６】
一般的方法ＤをＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６’−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドを黄色の固体として得た（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１９（ｍ，３Ｈ）、７．９０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８５〜０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．４３〜０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．１６〜０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４６４．５［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
６．１９．  ６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドの合成
【０１６８】
【化２９】
0005997709.tif 000030
【０１６９】
一般的方法ＤをＮ−エチル−Ｎ，４−ジメチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ，４−ジメチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドを黄色の固体として得た（４１ｍｇ、収率３３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８４〜８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５２．５［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
６．２０．  一般的方法Ｅ及び（Ｓ）−４−（６−アミノ−５−（３−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−［１，４］ジアゼピン−８−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｅによって調製した：
【０１７１】
【化３０】
0005997709.tif 000031
【０１７２】
ここで、ａは（Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミン、ＤＭＦ、マイクロ波加熱であり、ｂはＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、７０℃、２時間であり、ｃはＨＡＴＵ、ＤＭＦであり、ｄはＰｄ（ｄｂａ）３、（Ｂｐｉｎ）２、９０℃である。
【０１７３】
メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（４．６６ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−プロパン−１，２−ジアミン（２．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のスラリーを、１４０℃で１５分間マイクロ波加熱した。濾過及び濃縮の後、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（２％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製し、（Ｓ）−メチル２−（（２−アミノプロピル）アミノ）−４−ブロモベンゾエートを白色の油状固体として得た（２．６６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）。この物質をメタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１３．５ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）で処理した後、７０℃に一晩加熱した。終了時に、反応混合物を濃ＨＣｌ水溶液で中和してｐＨを約７にし、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（（２−アミノプロピル）アミノ）−４−ブロモ安息香酸を白色の固体として得た。この固体を更に精製することなく使用した（２．５ｇ、収率４６％、２工程）。
【０１７４】
ＤＭＦ中の粗（Ｓ）−２−（（２−アミノプロピル）アミノ）−４−ブロモ安息香酸（５４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７３１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、（Ｓ）−８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オンを白色の油状固体として得た（４６４ｍｇ、収率９１％）。この物質をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１２１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（５９５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５３２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで９０℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでフラッシュし（２％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）、（Ｓ）−３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オンを黄色の固体として得た（５２７ｍｇ、収率９６％）。
【０１７５】
一般的方法Ｃを（Ｓ）−３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドに適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に（Ｓ）−４−（６−アミノ−５−（３−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを黄色の固体として得た（１８０ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４６４．６［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
６．２１．  ６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５’−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０１７７】
【化３１】
0005997709.tif 000032
【０１７８】
ここで、ａはＰ２Ｏ５、ＭｓＯＨであり、ｂはＨ２ＮＯＨ−ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＨ、次いでＰＰＡ、１３０℃であり、ｃはＢｒ２、ＨＯＡｃであり、ｄはｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ｎ−ＢｕＯＨ、１００℃であり、ｅはＮＢＳ、ＤＭＦである。
【０１７９】
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）中のＰ２Ｏ５（２５．４ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（チオフェン−３−イル）プロパン酸（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了時に、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６（５Ｈ）−オンを褐色の固体として得た（１．３４ｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜３．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１３９．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６（５Ｈ）−オン（１．３４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（７．３ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、シリカゲルプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を濃縮し、ポリリン酸（１００ｇ）に取り、１３０℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れることによってクエンチした。水性混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製後に、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンを白色の固体として単離した（８３７ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１５４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
ＨＯＡｃ（７ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８２０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、臭素（３０３μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製後に、２−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンを白色の固体として単離した（９０６ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（４１６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素バブリング下で脱気し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃでスラリー化し、超音波処理し、濾過して、２−（２−アミノピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンを白色の固体として得た（２８１ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４６．３［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（２−アミノピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取った。有機溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンを橙色の固体として得た（３２０ｍｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８４】
一般的方法Ｄの最終工程を、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−スルホンアミド（２３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１９４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６’−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５’−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５−スルホンアミドを黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．０１〜１．０９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４４４．５［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
６．２２．  一般的方法Ｆ及び４−（４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｆによって調製した：
【０１８６】
【化３２】
0005997709.tif 000033
【０１８７】
ここで、ａはＮａＨ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＤＭＳＯ、１５時間であり、ｂはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（ＢＰｉｎ）２、ＫＯＡｃ、９０℃、２時間であり、ｃはＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、２−アミノピリジン、９０℃、２時間であり、ｄはＮＢＳ、ＤＭＦ、室温、２時間である。
【０１８８】
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（１．７９ｇ、鉱油中６０％、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間撹拌し、暗紫色の溶液を得た。この溶液に、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（３．１８ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、５０ｍＬの水で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和してｐＨを約７．０にした。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを黄色の結晶性固体として得た（４．０１ｇ、収率８９％）（注：この化合物はＬＣ／ＭＳであまりイオン化しない。この化合物は２２０ｎＭで強いＵＶ吸収を有しない。ＴＬＣ  Ｒｆは３０％ＥＡ／ヘキサン中で０．６である）。
【０１８９】
１６ｍＬのジオキサン中の４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（８８９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．２１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃に１５分間マイクロ波加熱した。得られた混合物を濾過した後、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを黄色の結晶性固体として得た（１．０１ｇ、収率８１％）。
【０１９０】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．５３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．９ｍＬ）の溶液及び５−ブロモピラジン−２−アミン（８４６ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中で合わせた。スラリーを無水窒素流バブリング下で１０分間脱気した後、９０℃で２時間加熱した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、４−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを得た（１．０８ｇ、収率７９％）。
【０１９１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．０８ｍ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了時に、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを暗褐色の固体として得た（１．３７ｇ、収率１００％）。
【０１９２】
一般的方法Ｃを４−（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−オン（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に適用し、４−（４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを黄色の固体として得た（８７ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．２６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４４１．５［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
６．２３．  ２’−アミノ−５’−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミドの合成
【０１９４】
【化３３】
0005997709.tif 000034
【０１９５】
３：１のアセトニトリル：水中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（３．５８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２９ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４３６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０分間、次いで１００℃で１５分間マイクロ波加熱した。次いで、反応混合物を８０℃の油浴内で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを得た（２．０８ｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、０．１３〜０．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．３４分、積分面積８８％。
【０１９６】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１．０４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを得た（１．０７ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｔｔ，Ｊ＝６．７１，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）、０．１７〜０．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６８，３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．６８分、積分面積９０％。
【０１９７】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱し、分取ＨＰＬＣによる精製後に４−［６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミドを得た（１１２ｍｇ、収率１００％）。この物質を、３：１のアセトニトリル：水（２ｍＬ）中で６−クロロニコチンアミド（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を１５０℃で６分間マイクロ波加熱した。終了時に、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２’−アミノ−５’−（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミドを得た（７ｍｇ、収率６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，３Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）、０．４６〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．３７〜０．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．３９分、積分面積９６％。
【０１９８】
６．２４．  ６’−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−スルホンアミドの合成
【０１９９】
【化３４】
0005997709.tif 000035
【０２００】
一般的方法Ｃを６’−アミノ−５’−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６−スルホンアミド（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び６’−アミノ−５’−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−［３，３’−ビピリジン］−６−スルホンアミド（４１０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に適用して、分取ＨＰＬＣによる精製後に６’−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５’−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［３，３’−ビピリジン］−６−スルホンアミドを得た（１３０ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３６〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．６２〜０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５０．５［Ｍ＋１］＋。
【０２０１】
６．２５．  Ｎ−（４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタンスルホンアミドの合成
【０２０２】
【化３５】
0005997709.tif 000036
【０２０３】
一般的方法Ｂを６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンヒドロブロミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−（エチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後にＮ−（４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタンスルホンアミドを得た（５８ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．５３，２．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＯＨ：１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．９４分、積分面積９７％。
【０２０４】
６．２６．  ４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２０５】
【化３６】
0005997709.tif 000037
【０２０６】
ここで、ａはエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｅＴＨＦ、１５０℃、次いでＮａＯＨ水溶液、１００℃であり、ｂはＴＥＡ、ＥｔＣＯ２Ｃｌ、アセトン、次いでＮａＮ３であり、ｃはＰｈＭｅ、１００℃、次いでベンジルアルコール、ＣｕＣｌ、ＤＭＦであり、ｄはＨ２−Ｐｄ／Ｃ、ＤＣＭ、次いでＴＥＡｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドであり、ｅはＣｓ２ＣＯ３、ＭｅＩ、ＤＭＦである。
【０２０７】
メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１６．９０ｍＬ、８４．３７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．０ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応を０℃で３０分間維持した後、（Ｓ）−２−メチルオキシランを添加した。次いで、反応混合物をテフロンライニングスチール反応装置に移し、密閉して、１５０℃に１８時間加熱した。反応装置を室温に冷却した後、水：３０％ＮａＯＨ水溶液（２：１）で処理し、１００℃で５時間還流させた。二相混合物を再度室温に冷却して、分液漏斗に移した。層を分離し、水相を濃ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、水相を約ｐＨ３に維持しながら酢酸イソプロピル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１０％ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、セライトで濾過し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸を得た（７．９ｇ、収率９２％）。これを直接次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０８】
無水アセトン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（２．８７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．９６ｍＬ、２０．６ｍＬ）を添加した。冷水浴を取り外し、反応混合物を室温に３０分間温めた後、水（２０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．３６ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間維持した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニルアジドを得た（１．８ｇ、収率７２％）。これを直接次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９〜０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０９】
トルエン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボニルアジド（１．８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１時間加熱した。気体の発生が収まった後、溶液をＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジルアルコール（４．５ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（７５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のスラリーが入ったフラスコにカニューレを通して注入した。反応を室温で１時間維持した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）−カルバメートを得た（１．６８ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２７〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．８０〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２〜０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中のベンジル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）カルバメート（１．６８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを投入した後、脱気し、水素（５０ＰＳＩ）を投入した。反応を３０分後に終了し、セライトで濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）でリンスした。この液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．２０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）で処理した。冷水浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。終了時に、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２．０６ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．７４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９〜１．０１（ｍ，３Ｈ）、０．７０〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．３５〜０．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１１】
一般的方法Ｆに詳述した適切な手順を４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２．０６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の変換に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）後にＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１．３８ｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．８５〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）、１．２７（ｓ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０〜０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．３３〜０．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１２】
一般的方法Ｆに詳述した適切な手順をＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の変換に適用し、ＨＣｌ水溶液による処理後に４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドを得た（３５０ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．９７（ｍ，３Ｈ）、０．８０〜０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．３１〜０．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５０．５［Ｍ＋１］＋。
【０２１３】
４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の室温のスラリーに、ヨウ化メチル（１６．０μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。終了時に、反応混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルでフラッシュして（５％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）、４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミドを得た（９０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４６４．５［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
６．２７．  ４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２１５】
【化３７】
0005997709.tif 000038
【０２１６】
ここで、ａはＮ−メチルエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、２０℃、２時間であり、ｂはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、（ＢＰｉｎ）２、８５℃、２時間である。
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７１ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルエチルアミン（０．９６ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。冷水浴を取り外し、反応混合物を２時間撹拌した。終了時に、反応混合物を濃縮し、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−ブロモ−Ｎ−エチル−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た（０．９１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率８５％）。この物質を直接１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ビスボロンピナコールエステル（０．８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（６９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．９２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃に２時間加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で処理した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％−２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶離液）によって精製し、Ｎ−エチル−２，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得た（０．６４ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ  ７．８０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝２．４８分、積分面積９１％。
【０２１８】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中のＮ−エチル−２，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３８ｍＬ）の溶液を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た（４９ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．４０，２．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、４分勾配）ｔＲ＝２．１４分、積分面積１００％。
【０２１９】
６．２８．  ４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０２２０】
【化３８】
0005997709.tif 000039
【０２２１】
一般的方法Ｃを４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に適用し、分取ＨＰＬＣによる精製後に４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（３８２ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５０．５［Ｍ＋１］＋。
【０２２２】
６．２９．  ２−（４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
【０２２３】
【化３９】
0005997709.tif 000040
【０２２４】
一般的方法Ｂをｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び６−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に適用し、シリカカラムクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）による精製後に２−｛４−［５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ピラジン−２−イル］−フェニル｝−２メチル−プロピオニトリル（１１９ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．４０，２．５１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％  ０．１％ＴＦＡを含む９５％ＭｅＯＨ、５％水、４分勾配）ｔＲ＝３．２２分、積分面積９９％。
【０２２５】
６．３０．  一般的方法Ｇ及び４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す一般的方法Ｇによって調製した：
【０２２６】
【化４０】
0005997709.tif 000041
【０２２７】
ここで、ａはＮａＨ、（ＴｆＯ）２ＮＰｈ、ＴＨＦであり、ｂはジボロンピナコールエステル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、９０℃である。
【０２２８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（２．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ＮａＨ（６７１ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．９８ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た（１２．９ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］＋。
【０２２９】
ジオキサン（８ｍＬ）中の１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（９．９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の脱気したスラリーを９０℃で１．５時間加熱した。終了時に、反応混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オンを得た（１．５ｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。
【０２３０】
一般的方法Ｃを７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に適用し、分取ＨＰＬＣによる精製後に４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（３３ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．９３〜３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５２．５［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
６．３１．  ６−（３−アミノ−６−（４−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２３２】
【化４１】
0005997709.tif 000042
【０２３３】
ここで、ａはＮａＨ、１−シクロプロピルエタノール、ＤＭＦ、１００℃であり、ｂはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（ＢＰｉｎ）２、ＫＯＡｃ、９０℃、２時間である。
【０２３４】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＮａＨ（４６０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０ｗｔ％の分散液）の０℃のスラリーに、１−シクロプロピルエタノール（０．７９ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。冷水浴を３０分間取り外した後、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃に３時間加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた油を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゼンを得た（１．３０ｇ、収率９５％）。得られた油を更に精製することなく直接使用した。
【０２３５】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−シクロプロピルエトキシ）ベンゼン（１．３０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＤＣＭ（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）のスラリーを１００℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、２−（４−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た（１．３８ｇ、収率８８％）。
【０２３６】
一般的方法Ａを２−（４−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に適用し、逆相分取ＨＰＬＣによる精製後に６−（３−アミノ−６−（４−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（３２１ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．４３〜０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．２５〜０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４０１．５［Ｍ＋１］＋。
【０２３７】
６．３２．  ６−（２−アミノ−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２３８】
【化４２】
0005997709.tif 000043
【０２３９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５２５μＬ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｍｇ）及びＳＴＡＢ（２．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミンを黄色の油として得た（４６４ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
一般的方法Ｇを２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後にＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−アミンを得た（３００ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
一般的方法ＣをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−アミン（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンヒドロブロミド（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に適用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に６−（２−アミノ−５−（４−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の固体として得た（１４ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．７９（ｍ，７Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４０１．５［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
６．３３．  ４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２４３】
【化４３】
0005997709.tif 000044
【０２４４】
ＤＣＭ中の７−ブロモクロマン−４−オン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながらＮａＮ３（１４６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。次いで、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。終了時に、反応混合物を８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でゆっくりと中和した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを得た（３７０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
一般的方法Ｇ及び一般的方法Ｃを８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に続けて適用し、シリカゲルでの粗反応混合物の精製（２％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）後に４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（２４１ｍｇ、収率４１％、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、０．６５〜０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４６６．５［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
６．３４．  ４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−トリジュウテロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２４７】
【化４４】
0005997709.tif 000045
【０２４８】
ここで、ａはＬｉＡｌＤ４、ＡｌＣｌ３、ＭｅＯＨであり、ｂはＣｒＯ３、ＨＯＡｃ、Ｈ２Ｏであり、ｃはＮａＮ３、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＤＣＭであり、ｄはＢＢｒ３、ＤＣＭであり、ｅはＰｈＮＴｆ２、ＮａＨ、ＴＨＦであり、ｆはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（Ｂｐｉｎ）２、ＫＯＡｃ、ジオキサンである。
【０２４９】
ＡｌＣｌ３（４．９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＤ４（７７０ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７４４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、撹拌したスラリーにゆっくりと添加した。反応混合物を冷水浴から取り出し、室温に徐々に温めながら一晩撹拌した。終了時に、反応混合物を水（５．６ｍＬ）、１５％ＫＯＨ水溶液（５．６ｍＬ）及び水（１６．８ｍＬ）の添加によって順にクエンチした。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物を濾過した。有機物を濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、５−メトキシ−３，３−ジジュウテロ−２−ヒドロ−１Ｈ−インデンを透明な油として得た（５００ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５０】
５−メトキシ−３，３−ジジュウテロ−２−ヒドロ−１Ｈ−インデン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、５０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）中のＣｒＯ３（１．３３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、イソプロパノール（３ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を０．２５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−メトキシ−３，３−ジジュウテロ−２−ジヒドロ−インデン−１−オンを得た（５４５ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１６５．４［Ｍ＋１］＋。
【０２５１】
メタンスルホン酸（１．０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−メトキシ−３，３−ジジュウテロ−２−ジヒドロ−インデン−１−オン（６００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を０℃に冷却した。アジ化ナトリウム（３５６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に少量ずつゆっくりと添加した。０℃で６時間後、反応混合物を８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−メトキシ−４，４−ジジュウテロ−３−ヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（５００ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１８０．４［Ｍ＋１］＋。
【０２５２】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−４，４−ジジュウテロ−３−ヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、新たに調製したＤＣＭ（３２．４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１．０Ｍ溶液を添加した。反応混合物を一晩かけて徐々に室温に温めた。終了時に、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で慎重にクエンチした後、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、６−ヒドロキシ−４，４−ジジュウテロ−３−ヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを明橙色の固体として得た（２．３３ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１６６．４［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４，４−ジジュウテロ−３−ヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．７５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、ＮａＨ（１．６２ｇの鉱油中６０ｗｔ％の分散液、４０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、ＰｈＮＴｆ２（１７．３６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を室温で２時間維持した。終了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、１−オキソ−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを赤みがかった固体として得た（３．３１ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５４】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−オキソ−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（８．４５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のスラリーを脱気した後、９０℃に１．５時間加熱した。終了時に、反応混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（２．２ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２７６．４［Ｍ＋１］＋。方法Ｃを６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）に適用した。終了時に、粗反応混合物を濾過した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製して、４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−３−ヒドロ−４，４−ジジュウテロ−イソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−トリジュウテロメチルベンゼンスルホンアミドを得た（４３５ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．６４〜０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２５５】
６．３５．  ４−（６−アミノ−５−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２５６】
【化４５】
0005997709.tif 000046
【０２５７】
ここで、ａはＴｉＣｌ４、ＺｎＭｅ２、ＤＣＭであり、ｂはＣｒＯ３、ＨＯＡｃであり、ｃはＮａＮ３、ＭｓＯＨ、ＤＣＭであり、ｄは（Ｂｐｉｎ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサンである。
【０２５８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）中のＴｉＣｌ４の１．０Ｍ溶液を、−４０℃に冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）の入った反応器に添加した。次いで、トルエン（３５．５ｍｌ、７１．１ｍｍｏｌ）中のジメチル亜鉛の２．０Ｍ溶液をゆっくりと添加し、溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（４０ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を一晩かけて徐々に室温に温めた。終了時に、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした後、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶離液）による精製後に、６−ブロモ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを透明な油として単離した（４．１４ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２２〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５９】
酢酸（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％酢酸水溶液（５０ｍＬ）中のＣｒＯ３（９．６ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を６０℃で３時間加熱した。終了時に、反応混合物をイソプロパノール（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と０．２５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製の後、５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを白色の固体として単離した（２．９１ｇ、収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６０】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＭｅＳＯ３Ｈ（１．８３ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて内部反応温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＮ３（６５３ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、窒素下で３時間撹拌した。終了時に、反応混合物を０℃に冷却し、８Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、クエンチした反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）による精製後に、６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の固体として単離した（７１１ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６１】
ジオキサン（７ｍＬｌ）中の６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７７３ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下、１００℃で２時間加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶離液）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ヘキサンに取り、超音波処理し、濾過して、４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを白色の固体として得た（５１１ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋１］＋。
【０２６２】
一般的方法Ｃを４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドヒドロブロミド（９２ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）による精製後に４−（６−アミノ−５−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得た（４３ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、０．３３〜０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４６３．６［Ｍ＋１］＋。
【０２６３】
６．３６．  １−（４−（５−アミノ−６−（１’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−６’−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２６４】
【化４６】
0005997709.tif 000047
【０２６５】
ここで、ａはＭｅ３ＳＢｒ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０℃であり、ｂはＥｔ２Ｚｎ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｉ２、ＤＣＭ、０℃であり、ｃはＫＭｎＯ４、１．５Ｍ  ＭｇＳＯ４水溶液、アセトンであり、ｄはＨＯＮＨ２−ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ、ＴＨＦ、次いでＭｓＯＨ、ＴＥＡ、ＴＨＦであり、ｅはＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、次いでＴｉＣｌ４である。
【０２６６】
ヘキサン（２３．６ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６．８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の０℃のスラリーに滴加した。１時間後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液を得られた溶液に添加し、反応冷水浴を取り外した。終了時に、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶離液）による精製後に６−ブロモ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを透明な油として得た（６．０６ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６７】
ジエチル亜鉛（１０４．０ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）の１．１Ｍトルエン溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の入った反応器に添加し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（８．９ｍｌ、１１４．８ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。冷却した溶液にＣＨ２Ｉ２（９．２６ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で更に１５分間維持した後、室温に徐々に温めた。終了時に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶離液）による精製後に、６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデンを透明な油として得た（５．９ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｔ，２Ｈ）、０．８３〜１．０３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
アセトン（７８ｍＬ）及び１．５Ｍ  ＭｇＳＯ４水溶液（２９ｍＬ）中の６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］（５．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（４．４６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。終了時に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）後に、６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オンを白色の固体として単離した（２．１１ｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、１．１５〜１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６９】
ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オン（２．１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．２３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４．３２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）でスラリー化した後、超音波処理し、濾過した。沈殿物を高真空下で乾燥させて、（Ｅ）−６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オンオキシムを白色の固体として得た（２．２３ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オンオキシム（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリエチルアミン（３３２μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（１７０μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）からトリチュレートし（triturated）、高真空下で乾燥させた後、（Ｅ）−６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オンＯ−メチルスルホニルオキシムを白色の固体として得た（６５３ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、１．０６〜１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−３’（２’Ｈ）−オン−Ｏ−メチルスルホニルオキシム（６５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にＢＦ３・ＭｅＯＨ（３６２μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴｉＣｌ４（３０４μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応を０℃に４時間維持した。終了時に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製後に、６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オンを白色の固体として単離した（２２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４〜１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７２】
一般的方法Ｇを６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（２２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後に、６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オンを白色の固体として得た（１９９ｍｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、０．９４〜１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋１］＋。
【０２７３】
一般的方法Ｃを１−（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ］［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］１’−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）後に１−（４−（５−アミノ−６−（１’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−６’−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルを得た（４４ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７６〜１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．０８〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜８．２８（ｍ，４Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．６９分、積分面積１００％。
【０２７４】
６．３７．  ４−（５−アミノ−６−（３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−６’−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２７５】
【化４７】
0005997709.tif 000048
【０２７６】
ここで、ａはＴｉ（ＯｉＰｒ）４、ＥｔＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏであり、ｂは（Ｂｐｉｎ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）３、Ｐ（Ｃｙ）３、ジオキサンである。
【０２７７】
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−２−シアノベンゾエート（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３．４３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（６．８ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）中のＥｔＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。終了時に、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした後、セライトで濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製し、６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを黄色の固体として得た（４００ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ［Ｍ＋１］＋＝１９４．６。
【０２７８】
ジオキサン（８ｍｌ）中の６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（３８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６７７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を還流冷却器下、１００℃で一晩加熱した。終了時に、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に希釈し、超音波処理し、濾過した。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％／１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製した。生成物を含有する画分をヘキサンに取った後、超音波処理し、濾過して、６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンを黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．７０〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．１５〜１．４３（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７９】
一般的方法Ｂを４−（５−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１−１’−イソインドリン］３’−オン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に適用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）による精製後に、４−（５−アミノ−６−（３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−６’−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを得た（５８ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２９〜０．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．９６（ｍ，５Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９６〜９．３２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１０％−９０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ水溶液、２分勾配）ｔＲ＝１．４７分、積分面積９７％。
【０２８０】
６．３８．  ５−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルインドリン−１−カルボキサミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２８１】
【化４８】
0005997709.tif 000049
【０２８２】
ここで、ａはイソシアン酸メチル、ＤＩＥＡ、ＴＨＦである。
【０２８３】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモインドリン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（３４６ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間維持した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−メチルインドリン−１−カルボキサミドを白色の固体として得た（９３５ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８４】
一般的方法Ｇを５−ブロモ−Ｎ−メチルインドリン−１−カルボキサミド（９３５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に適用し、フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製後に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキサミドを白色の発泡体として得た（１．１０ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，１２Ｈ）、３．１０〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ−１］−。
【０２８５】
方法ＣをＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に適用した。有機層をデカントした後、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、５−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルインドリン−１−カルボキサミドを黄色の固体として得た（３５ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８〜８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．４２〜６．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、０．６２〜０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
６．３９．  ４−（５−アミノ−６−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２８７】
【化４９】
0005997709.tif 000050
【０２８８】
ここで、ａはＢｏｃ２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭであり、ｂはＮａＩＯ４、ＲｕＣｌ３、ＤＣＭ、水、ＭｅＣＮであり、ｃはＨＣｌ、ジオキサンであり、ｄはＭｅ６Ｓｎ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン、１１０℃である。
【０２８９】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンヒドロクロリド（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔブチル（８．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。終了時に、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを透明な油として得た（４．０ｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３〜１．６１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２６９．７［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
水（５０ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（９．５６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３（９２７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了時に、反応混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗で分配し、層を分離した。有機層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の結晶性固体として得た（３．０ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４〜１．６２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２８３．７［Ｍ＋１］＋。
【０２９１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで超音波処理し、濾過して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンヒドロクロリドを白色の固体として得た（２．２２ｇ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５７（ｓ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１８３．６［Ｍ＋１］＋。
【０２９２】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンヒドロクロリド（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（１．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素バブリング下で脱気した後、１１０℃で４時間加熱した。終了時に、反応混合物を濃縮し、中性アルミナフラッシュクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ溶離液、次いで５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）によって精製した。この褐色の油として得られた６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１．２２ｇ、収率１００％）を、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋＝３１２。
【０２９３】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、６−（トリメチルスタンニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２０分間マイクロ波加熱した。終了時に、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に４−（５−アミノ−６−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミドを橙色の固体として得た（８ｍｇ、収率５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８４〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．２９〜０．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４３７．５［Ｍ＋１］＋。
【０２９４】
６．４０．  ４−（５−アミノ−６−（４−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
表題の化合物を下記に示す方法によって調製した：
【０２９５】
【化５０】
0005997709.tif 000051
【０２９６】
ここで、ａはＤＭＦ：ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０：１）、ＮＢＳである。
【０２９７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−６−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏＬ、一般的方法Ｃによって調製した）の室温のスラリーに、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１ｍＬ）を添加した。数分以内に、スラリーは溶液状になった（discharged to a solution）。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（４％−８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液）でフラッシュして、４−（５−アミノ−６−（４−ブロモ−１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドを得た（４８０ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５９〜１１．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｓ，２Ｈ）、０．６５〜０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝５２７．４［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
６．４１．  更なる化合物
更なる多数の化合物を調製した。その一部を下記表１に挙げる。表１は、実施例６．４２に記載のアッセイを用いて得られたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験結果も示す。ここで、「−」は測定値が得られなかったことを示し、＊＝ＩＣ５０＜０．１５μＭ、＊＊＝ＩＣ５０＜０．０５μＭ、＊＊＊＝ＩＣ５０＜０．０１μＭである。
【０２９９】
【表１】
0005997709.tif 000052
【０３００】
0005997709.tif 000053
【０３０１】
0005997709.tif 000054
【０３０２】
0005997709.tif 000055
【０３０３】
0005997709.tif 000056
【０３０４】
0005997709.tif 000057
【０３０５】
0005997709.tif 000058
【０３０６】
0005997709.tif 000059
【０３０７】
0005997709.tif 000060
【０３０８】
0005997709.tif 000061
【０３０９】
0005997709.tif 000062
【０３１０】
0005997709.tif 000063
【０３１１】
６．４２．  ＭＳＴ１阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定
アッセイを、低容量３８４ウェル黒色プロキシプレート（proxiplates）（Perkin Elmer、ＰＥ−Ｂｌｋ−Ｐｒｏｘｉ−６００８２６９）内で行った。８つの化合物を、初めにＬＤＶ（Echo）プレート内でＭｕｌｔｉｐｒｏｂｅを用いて１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭの化合物という出発濃度で希釈した。ＥＣＨＯを用いて、７５ｎｌの化合物を３８４ウェルプロキシプレートに注入した（pinged）。各々のアッセイプレートにおける化合物の出発濃度は７．５ｕＭであり、続いて３倍希釈し、四連の（quadruplicate）１０点濃縮曲線を得る。キナーゼバッファー（Invitrogen、ＰＲ４９４０Ｃ）中のＭＳＴ１酵素の３×溶液を化合物又はＤＭＳＯ対照の入ったウェルに添加し、続いて１０分間のプレインキュベーション工程を行った。５μＬのＡＴＰとＺ’−Ｌｙｔｅ  Ｓ／Ｔ  Ｐｅｐ  ７（Invitrogen、ＰＶ３１８０）との混合物を添加することによって反応を開始し、室温で１時間進行させた。キナーゼ反応における主試薬の最終濃度は、１μＭの基質、１ｎＭの酵素及び５０μＭのＡＴＰ又は１ｍＭのＡＴＰのいずれかであった。キナーゼ反応の終了時に、１０ｕｌの展開溶液（Invitrogen、カタログ＃ＰＲ４８７６Ｂ；展開バッファーＢで１５００００倍に希釈した展開バッファーＡ）を各々のウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。全てのウェルを、Ｔｅｃａｎで励起４００ｎｍ、発光４６０ｎｍ／５３０ｎｍで読み取った。陽性及び陰性の酵素対照を使用して阻害率を算出し、Ｅｘｃｅｌを用いてＩＣ５０曲線を作成した。
【０３１２】
６．４３．  セルベースアッセイ
また、細胞内ＭＳＴ１の自己リン酸化をモニタリングするセルベースアッセイを用いて、本発明の化合物を特性化した。このアッセイでは、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞に完全長ヒトＭＳＴ１をコードするプラスミドをトランスフェクトした。細胞を２４ウェル組織培養プレートにおいて細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１×ＧＰＳ）中で８０％〜９０％コンフルエンシーまで成長させた。１日目に、約２×１０７個の細胞をトリプシン処理し、ＧＰＳを除いた２０ｍＬの細胞培地に再懸濁した。この細胞懸濁液１ｍＬをＶｉ−ｃｅｌｌサンプルカップに移し、細胞をBeckman CoulterのＶｉ−Ｃｅｌｌ  ＸＲで計数した。次いで、細胞を１つの２４ウェルプレートにつき１２ｍｌに十分なＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳで３×１０５／ｍＬに希釈した。２４ウェルプレートの各々のウェルに、この細胞懸濁液５００μｌを１．５×１０５細胞／ウェルの最終濃度で入れた。次いで、細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０３１３】
２日目に、各々のウェルに０．５μｇのＤＮＡ及び１．５μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Invitrogen；カタログ＃１１６６８−０１９）をトランスフェクトした。ＤＮＡミックスは、５ｎｇのＭＳＴ１  Ｔ１８３Ｅ、５０ｎｇのＭＥＫＫ１、４４５ｎｇのｐｃＤＮＡ３．１及び５０ｕｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭで構成される。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００は、１．５μｌのｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００及び５０ｕｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭで構成される。ＤＮＡ混合物を初めにピペットで１５ｍｌ容チューブ内に入れ、室温で５分間インキュベートし、続いてｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅミックスを添加し、室温で２０分間インキュベートした。１００μｌのＤＮＡトランスフェクション混合物を２４ウェルプレートの各々のウェル内の細胞に添加し、続いて３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０３１４】
３日目に、化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈し、１μＬを１ｍＬ容ディープ９６ウェルプレートのウェルに移した。次いで、プレートをＴＣフード内に移し、１ｍｌのＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳを１μｌの化合物の入った各々のウェルに添加した（ＤＭＳＯ最終濃度０．１％）。次に、培地／トランスフェクションミックスを、細胞の入った２４ウェルプレートの各々のウェルから吸引し、続いて各々の化合物希釈物３００μｌを添加した（残りの化合物希釈物は後で用いるために４℃に維持した）。次いで、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。次いで、１００％ＤＭＳＯ中の２２５μＭオカダ酸１μｌをピペットで新たな１ｍｌ容ディープ９６ウェルプレートに入れ、続いて３００μｌの化合物希釈物（先の工程において４℃で保管していた）を添加し、最終濃度を０．７５μＭオカダ酸とした。次いで、培地／化合物混合物を細胞の入った２４ウェルプレートから吸引した後、培地／化合物／オカダ酸混合物に置き換えた。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で更に２時間インキュベートした。細胞を単純なピペット操作によって剥離し、各々のウェルの細胞懸濁液を新たな１．５ｍｌ容チューブに移した。培地の入ったチューブを１０００×ｇで５分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清を慎重に取り出し、捨てた。細胞ペレットを通常−８０℃で次の工程まで凍結させた。
【０３１５】
４日目に、細胞を溶解し、ウエスタンブロット分析のために以下のように調製した。細胞ペレットを氷上で解凍した。溶解バッファーは以下の成分からなるものであった：Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｕｇ／ｍｌのロイペプチン、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２×Ｈａｌｔプロテアーゼ＆ホスファターゼ阻害剤カクテル（Thermo Scientific；カタログ＃１８６１２８４）。１つのサンプル当たり１００μＬの新たに作製した溶解バッファーを添加し、続いて氷上で１５分間インキュベートし、１０秒間〜１５秒間ボルテックスし、１２０００×ｇで３０秒間遠心分離した。上清を慎重に除去し、Invitrogenの４×ＬＤＳサンプルバッファー（カタログ＃ＮＰ０００８；新たに５０ｍＭ  ＤＴＴを添加した）と混合した。サンプルを７０℃で１０分間、ＰＣＲ機で変性させ、１つのレーン当たり１０μｌを２×Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  ２６ウェルゲル（Biorad；カタログ＃３４５−００３４）にロードした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥの後、サンプルをゲルからＰＶＤＦ膜に転写し、ＴＢＳＴ＋５％ミルクで１時間ブロッキングし、ＴＢＳＴで５分間〜１０分間、３回洗浄した。１つの膜を、ＴＢＳＴ＋５％ミルクで希釈したウサギ抗ＭＳＴ１（３０００倍；Millipore、カタログ＃０７−０６１）でプロービングし、別の膜をＴＢＳＴ＋５％ＢＳＡで希釈したウサギ抗ホスホ−ＭＳＴ１（Ｔ１８３；Cell Signaling、カタログ＃３６８１）（２０００倍）でプロービングし、続いて４℃で一晩インキュベートした。
【０３１６】
５日目に、ウエスタンブロットをＴＢＳＴで５分間〜１０分間、３回洗浄し、ＴＢＳＴ＋５％ミルクで希釈した抗ウサギ−ＨＲＰ（３０００倍；Biorad、カタログ＃１７０−６５１５）を用いて室温で１時間プロービングし、ＴＢＳＴで１０分間、３回洗浄した。ＥＣＬ試薬（GE Healthcare；カタログ＃ＲＰＮ２１３２）を用いてBioradのＶｅｒｓａｄｏｃ  Ｉｍａｇｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（モデル５０００）でブロットを展開し、容量分析を各々のバンドで行い、密度値を得た。
【０３１７】
６．４４．  ４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの薬理
化合物４−（６−アミノ−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを、上記のＥＡＥ疾患モデルにおいて試験した。第１の研究では、化合物の予防効果を測定した。概して、マウスにＭＯＧペプチド免疫化前（−１）日目から開始して２２日間、１日２回ＰＯ投薬した（１００ｍｐｋ群では、化合物を−１日目〜９日目に１日２回、１０日目〜２１日目に１日１回投薬した）。以下の４つのマウス群（１群当たりｎ＝１０）を試験した：ビヒクル対照；１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物。結果を図２Ａに示すが、＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す。
【０３１８】
第２の研究では化合物の治療効果を調べた。ここでは概して、マウスにＭＯＧペプチド免疫化後９日目から開始して１４日間、１日２回ＰＯ投薬した（１００ｍｐｋ群では、化合物を９日目〜１３日目に１日２回、１４日目〜２３日目に１日１回投薬した）。結果を図２Ｂに示すが、＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す。
【０３１９】
化合物をラットＥＡＥモデルにおいても研究した。ここでは、４つのラット群（１群当たりｎ＝１０）にビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの用量を１日２回ＰＯ投与した。投薬は免疫化後９日目から開始した。図３に示されるように、この場合も化合物は臨床重症度スコアの用量依存的な低下を示した（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。
【０３２０】
図４は、ＣＩＡ疾患モデルにおける化合物の研究から得られた結果を示す。この試験では、マウスに免疫化後２０日目から開始して２１日間、１日２回ＰＯ投薬した。以下の４つのマウス群を使用した（１群当たりｎ＝１０）：ビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ。対照に対する明らかな利益が観察された（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。
【０３２１】
化合物をラットＣＩＡ疾患モデルにおいて、以下の４つのラット群（１群当たりｎ＝１０）を用いて更に研究した：ビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ。ラットに免疫化後１１日目から始めて１日２回（１０ｍｇ／ｋｇ群及び２５ｍｇ／ｋｇ群）又は１日１回（５０ｍｇ／ｋｇ群）ＰＯ投薬した。図５に示されるように、この場合も化合物は治療効果を示した。図５Ａは時間及び用量に応じた累積関節炎スコアを示し、図５Ｂは時間及び用量に応じた足首厚の変化を示す（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。ここで、足首厚は体積（水置換）によって測定した。
【０３２２】
図６は、Ｃｏｎ−Ａ誘導肝炎モデルにおける肝酵素及びサイトカイン応答に対する化合物の効果を示す。以下の４つのマウス群を使用した（１群当たりｎ＝１０）：ビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ。Ｃｏｎ−Ａチャレンジの１６時間前及び１時間前並びに８時間後にマウスに投薬した。ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＦＮ−γ、ＡＬＴ及びＡＳＴで明らかな効果が観察された（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示し、＊＊は対照に対してｐ＜０．１を示す）。
【０３２３】
６．４５．  １−（４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの薬理
化合物１−（４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルをラットＥＡＥモデルにおいて研究した。ここでは、５つのラット群（１群当たりｎ＝１０）に、免疫化後１０日目から開始してビヒクル対照、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量を１日１回ＰＯ投与した。図７Ａに示されるように、化合物は臨床重症度スコアの用量依存的な低下を示した（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。この効果は、試験群に応じた疾患発症を示す図７Ｂでも見られた。
【０３２４】
図８は、Ｃｏｎ−Ａ誘導肝炎モデルにおける肝酵素及びサイトカイン応答に対する化合物の効果を示す。以下の５つのマウス群（１群当たりｎ＝１０）を使用した：ビヒクル対照、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ。Ｃｏｎ−Ａチャレンジの１６時間前及び１時間前並びに８時間後にマウスにＰＯ投薬した。ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＦＮ−γ、ＡＬＴ及びＡＳＴで明らかな効果が観察された（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。
【０３２５】
６．４６．  ４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの薬理
化合物４−（５−アミノ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドをマウスＥＡＥモデルにおいて研究した。ここでは、４つのマウス群（１群当たりｎ＝１０）にビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの用量を、ＭＯＧペプチド免疫化後９日目から開始して１２日間１日２回投与した。図９Ａは皮下投薬の効果を示す。臨床スコアの明らかな用量依存性が観察された（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。図９Ｂは経口（ＰＯ）投薬の効果を示す。
【０３２６】
用量及び送達方法に応じたマウスＣＩＡモデルにおける化合物の効果も観察した。図１０Ａ及び図１０Ｂは、３つのマウス群（１群当たりｎ＝１０）に皮下投与した場合の累積スコア及び足首厚の変化に対する化合物の効果を示す（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。これらの群にビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの用量を、コラーゲン免疫化後２０日目から開始して３週間、１日２回投与した。図１０Ｃ及び図１０Ｄは、化合物を４つのマウス群（１群当たりｎ＝１０）に経口投与した場合に得られた結果を示す（＊は対照に対してｐ＜０．０５を示す）。これらの群にビヒクル対照、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの用量を、コラーゲン免疫化後２０日目から開始して３週間、１日２回投与した。
【０３２７】
上で引用した全ての参考文献（例えば、特許及び公開済特許出願）は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１】
0005997709.tif 000072
【図２】
0005997709.tif 000073
【図３】
0005997709.tif 000074
【図４】
0005997709.tif 000075
【図５】
0005997709.tif 000076
【図６】
0005997709.tif 000077
【図７】
0005997709.tif 000078
【図８】
0005997709.tif 000079
【図９】
0005997709.tif 000080
【図１０】
0005997709.tif 000081
【図１１】
0005997709.tif 000082