(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005959541.tif 000143
式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
【化２】
0005959541.tif 000144
【化３】
0005959541.tif 000145
または
【化４】
0005959541.tif 000146
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａは、
【化５】
0005959541.tif 000147
【化６】
0005959541.tif 000148
または
【化７】
0005959541.tif 000149
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化８】
0005959541.tif 000150
式（ＩＩ）
の構造を有する化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）：
【化９】
0005959541.tif 000151
式（ＩＩ−ａ）
【化１０】
0005959541.tif 000152
式（ＩＩ−ｂ）
の構造を有する化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）または式（ＩＩ−ａ）の化合物が、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１１】
0005959541.tif 000153
式（ＩＩ−ｃ）
の構造を有する化合物である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ７がＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＦから独立して選択され、そして、各Ｒ２はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３が、ＨおよびＦから独立して選択され、そして、各Ｒ２はＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
（Ｒ）−５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
５−［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−（４，４−ジフルオロ−２−｛５−フルオロ−２−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；
ベンジル  Ｎ−｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルバメート；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ウレア；
５−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態の処置用の医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、使用。
【請求項２０】
ＴＲＫキナーゼを阻害するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置するための、請求項１８に記載の医薬組成物であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、医薬組成物。
【請求項２２】
ＴＲＫキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、および該化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、高度に保存された構造および触媒機能を有する機能的に関連したホスホリル転移酵素の大きな集合である。プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基へのその末端のリン酸塩の転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分であり、かくして、それらがリン酸化する基質によってファミリーにカテゴリー分けされる：タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞成長および分化の調節に重要な役割を果たし、広範囲の様々な細胞情報伝達過程に役割を持ち、その過程で、プロテインキナーゼは、成長因子やサイトカインの産生を導く細胞シグナルの鍵となるメディエーターである。正常または変異体プロテインキナーゼの過剰発現または不適当な発現は、多くの疾患および障害の進行に顕著な役割を果たしており、アルツハイマー病などの中枢神経系障害、関節炎などの炎症性疾患、骨粗鬆症などの骨疾患、糖尿病などの代謝異常、新脈管形成などの血管増殖障害、関節リウマチなどの自己免疫疾患、眼疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植拒絶反応、およびウィルス感染や真菌感染などの感染症を含む。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼの例としては、限定するものではないが、Ｉｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ（Ｃｓｋホモログキナーゼ）、ＣＳＫ（Ｃ−末端Ｓｒｃキナーゼ）、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ）、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４）、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１とも称される）、ＦＧＦ２Ｒ（ＦＧＲ−２とも称される）、ＭＥＴ（Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴとも称される）、ＰＤＧＦＲ（αおよびβ）、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２（Ｔｅｋ−１またはＴｅｋとも称される）、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲとも称される）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＥＰＨＡ（１−８）、ＥＰＨＢ（１−６）、ＲＯＮ、Ｒｏｓ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４（ＥＰＨＢ４−１とも称する）を含む。
【０００５】
タンパク質セリン／スレオニンキナーゼの例としては、限定するものではないが、Ａｒｋ、ＡＴＭ（１−３）、ＣａｍＫ（１−ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２（チェックポイント・キナーゼ）、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ（ＩＫＫ−αまたはＣＨＵＫとも称する）、ＩＫＫ−２（ＩＫＫ−β）、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ（１−３）、ＬｉｍＫ（１および２）、ＭＬＫ３Ｒａｆ（Ａ、ＢおよびＣ）、ＣＤＫ（１−１０）、ＰＫＣ（すべてのＰＫＣサブタイプを含む）、Ｐｌｋ（１−３）、ＮＩＫ、Ｐａｋ（１−３）、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３（αおよびβ）、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ（１−３）、ＰＫＢ（すべてのＰＫＢサブタイプを含む）（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１とも称する）、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１またはＴｐ１−２（ＣＯＴとも称する）を含む。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の概要）
本明細書中で、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣキナーゼの阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物が提供される。本発明のさまざまな実施形態を本明細書中に記載する。各実施形態で詳述する特徴を他の特定の特徴と組み合せ、さらなる実施形態を提供し得ることは認識されよう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を提供する：
【化１】
0005959541.tif 000002
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化２】
0005959541.tif 000003
【化３】
0005959541.tif 000004
または
【化４】
0005959541.tif 000005
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【０００８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Ａが、
【化５】
0005959541.tif 000006
【化６】
0005959541.tif 000007
または
【化７】
0005959541.tif 000008
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である、化合物である。
【０００９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する化合物である：
【化８】
0005959541.tif 000009
式（ＩＩ）、
【化９】
0005959541.tif 000010
式（ＩＩＩ）、
【化１０】
0005959541.tif 000011
式（ＩＶ）。
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物である：
【化１１】
0005959541.tif 000012
式（ＩＩ）。
【００１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）の構造を有する化合物である：
【化１２】
0005959541.tif 000013
式（ＩＩ−ａ）、
【化１３】
0005959541.tif 000014
式（ＩＩ−ｂ）。
【００１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）の構造を有する化合物である：
【化１４】
0005959541.tif 000015
式（ＩＩＩ−ａ）
【化１５】
0005959541.tif 000016
式（ＩＩＩ−ｂ）。
【００１３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の構造を有する化合物である：
【化１６】
0005959541.tif 000017
式（ＩＶ−ａ）
【化１７】
0005959541.tif 000018
式（ＩＶ−ｂ）。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）の構造を有する化合物である：
【化１８】
0005959541.tif 000019
式（ＩＩ−ｃ）。
【００１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）または式（ＩＩ−ｋ）の構造を有する化合物：
【化１９】
0005959541.tif 000020
式（ＩＩ−ｄ）、
【化２０】
0005959541.tif 000021
式（ＩＩ−ｅ）、
【化２１】
0005959541.tif 000022
式（ＩＩ−ｆ）、
【化２２】
0005959541.tif 000023
式（ＩＩ−ｇ）、
【化２３】
0005959541.tif 000024
式（ＩＩ−ｈ）、
【化２４】
0005959541.tif 000025
式（ＩＩ−ｉ）、
【化２５】
0005959541.tif 000026
式（ＩＩ−ｊ）、
【化２６】
0005959541.tif 000027
式（ＩＩ−ｋ）。
【００１６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ７は、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される。
【００１７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆから独立して選択される。
【００１８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ３は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＦから独立して選択され、および各Ｒ２はＨである。
【００１９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ３は、ＨおよびＦから独立して選択され、および各Ｒ２はＨである。
【００２０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。
【００２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および（Ｒ）−５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される。
【００２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−（４，４−ジフルオロ−２−｛５−フルオロ−２−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；ベンジル  Ｎ−｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルバメート；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ウレア；５−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミドから選択される。
【００２４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【００２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【００２６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートである。
【００２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートである。
【００２８】
本明細書中で提供される他の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００２９】
本明細書中で提供される他の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００３０】
本明細書中で提供される他の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態における化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００３１】
前記医薬組成物の特定の実施形態において、該医薬組成物は、静脈内、経口投与、直腸投与吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与（otic administration）用に製剤化される。前記医薬組成物の特定の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻腔用スプレー液剤、坐剤、液剤、乳剤、軟膏剤、点眼剤または点耳剤である。
【００３２】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫ介在疾患または状態を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の特定の実施形態における化合物の使用である。該使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、がん、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患（dermatological disease）、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経系の疾患、免疫不全症、免疫介在性疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在性疾患（autoimmune mediated disease），骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染症、ウィルス病、創傷治癒、呼吸器疾患、肺疾患、腎疾患、腎臓病、肝疾患、心血管疾患、血管系疾患、心臓病、細胞死および過形成 炎症性疾患である。前記使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん（breast cancer）、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、ＨＩＶまたは狼瘡である。前記使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌（breast carcinoma）、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
【００３３】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫ介在疾患または状態を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の使用である。前記使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、がん、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経系の疾患、免疫不全症、免疫介在性疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在性疾患，骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染症、ウィルス病、創傷治癒、呼吸器疾患、肺疾患、腎疾患、腎臓病、肝疾患、心血管疾患、血管系疾患、心臓病、細胞死および過形成 炎症性疾患である。前記使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、ＨＩＶまたは狼瘡である。前記使用の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
【００３４】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物の使用であって、該疾患または状態は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である使用である。
【００３５】
本明細書中で提供される他の態様は、患者におけるＴＲＫ介在疾患または状態を処置するための医薬であって、該医薬は、治療上有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物を含む医薬である。前記医薬の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、がん、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経系の疾患、免疫不全症、免疫介在性疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在性疾患，骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染症、ウィルス病、創傷治癒、呼吸器疾患、肺疾患、腎疾患、腎臓病、肝疾患、心血管疾患、血管系疾患、心臓病、細胞死および過形成 炎症性疾患である。前記医薬の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、ＨＩＶまたは狼瘡である。前記医薬の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
【００３６】
本明細書中で提供される他の態様は、その必要のある身体または対象に、治療上有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類あるいは医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫキナーゼを阻害する方法である。
【００３７】
本明細書中で提供される他の態様は、当該処置の必要のある身体または対象に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類あるいは医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態が、がん、疼痛、悪液質、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経系の疾患、免疫不全症、免疫介在性疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在性疾患，骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染症、ウィルス病、創傷治癒、呼吸器疾患、肺疾患、腎疾患、腎臓病、肝疾患、心血管疾患、血管系疾患、心臓病、細胞死および過形成 炎症性疾患であり、そして、前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である、方法である。前記方法の特定の実施形態において、前記疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、ＨＩＶ、狼瘡、大腸癌または甲状腺乳頭がんである。前記医薬の特定の実施形態において、前記疾患または状態は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
【００３８】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態の処置を必要とする身体または対象に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類あるいは医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である方法である。
【００３９】
本明細書中で提供される他の態様は、細胞増殖状態の処置を必要とする身体または対象に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物、またはその医薬上許容される塩あるいは医薬組成物を投与することを含む、細胞増殖状態を処置する方法であって、前記細胞増殖状態が、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がんまたは胃腸がんである方法である。前記方法の特定の実施形態において、前記細胞増殖状態は、未分化大細胞リンパ腫、膵臓がん、卵巣癌と肺がんである。
【００４０】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫキナーゼ活性が関係する疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物であって、前記疾患が、がん、疼痛、悪液質、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患、代謝性疾患、筋肉疾患、神経変性疾患、神経系の疾患、免疫不全症、免疫介在性疾患、自己免疫疾患、自己免疫介在性疾患，骨疾患、炎症性疾患、線維症、眼疾患、感染症、ウィルス病、創傷治癒、呼吸器疾患、肺疾患、腎疾患、腎臓病、肝疾患、心血管疾患、血管系疾患、心臓病、細胞死および過形成、炎症性疾患から選択される、化合物である。特定の実施形態において、前記疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣癌、膵臓がん、神経のがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、ＨＩＶ、狼瘡、大腸癌または甲状腺乳頭がんである。特定の実施形態において、前記疾患は、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である。
【００４１】
本明細書中で提供される他の態様は、ＴＲＫキナーゼ活性が関係する疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）、式（ＩＩ−ｋ）、式（ＩＩＩ−ａ）、式（ＩＩＩ−ｂ）、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物であって、前記疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物である。
【００４２】
本明細書中で提供される他の態様は、式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩である：
【化２７】
0005959541.tif 000028
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立してＨから選択され；
Ｒ１０は、Ｈまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【００４３】
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は式（Ｂ）の化合物である：
【化２８】
0005959541.tif 000029
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ１０は、Ｈまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である。］。
【００４４】
式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、以下の化合物である：
【化２９】
0005959541.tif 000030
【００４５】
本明細書中で提供される他の態様は、式（ＩＩ）
【化３０】
0005959541.tif 000031
式（ＩＩ）
の化合物またはその医薬上許容される塩であって、触媒の存在下で、式Ａ
【化３１】
0005959541.tif 000032
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ
【化３２】
0005959541.tif 000033
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む工程により製造される：
［式中
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｉ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｈから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である］。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）のアミンは式（Ｂ）の化合物である：
【化３３】
0005959541.tif 000034
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ１０はＨであり、および
ｎは０、１または２である］。
【００４７】
式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、以下の化合物である：
【化３４】
0005959541.tif 000035
【発明を実施するための形態】
【００４８】
（発明の詳しい説明）
定義
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、完全に飽和した分枝もしくは非分枝、直鎖炭化水素を意味する。本明細書で用いられるように、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ１−Ｃ７アルキル」および「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、それぞれ、少なくとも１個、そして多くても３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキルの代表例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその他の類似物を含む。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、飽和単環式環系または飽和縮合二環式環系を意味する。本明細書で用いられるように、用語「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」および「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、飽和環系が少なくとも３個、そして多くても５個、６個または７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００５０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で用いられるように、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いられるように、合計５、６、９または１０の環メンバー（ring member）を有する単環式または縮合二環式環系であって、少なくとも１つの環メンバーは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である該環系を意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例は、本明細書で用いられるように、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル（benzazepinyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［b］フリル、ベンゾ［b］チエニル、シンノニル（cinnolinyl）、フラザニル（furazanyl）、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル（indolizinyl）、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル（naphthyridinyl）、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピタラジニル（phthalazinyl）、プテリジニル（pteridinyl）、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル（triazinyl）、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
【００５２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で用いられるように、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を意味する。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、飽和もしくは不飽和非芳香族環または環系、例えば４−、５−、６−もしくは７−員単環式環系、７−、８−、９−、１０−、１１−、もしくは１２−員二環式環系または１０−、１１−、１２−、１３−、１４−もしくは１５−員三環式環系であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、該ＮおよびＳが様々な酸化状態に場合により酸化されていてもよい環系を意味する。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、およびスピロ環を含む。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、本明細書で用いられるように、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペラジニル−２−オン、ピペリジニル、ピペリジニロン（piperidinylone）、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル（thioxanyl）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（thietanyl）、オキセパニル（oxepanyl）、チエパニル（thiepanyl）、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルを含む。
【００５４】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で用いられるように、−ＯＨ基を意味する。
【００５５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で用いられるように、１個以上のヒドロキシル基で置換されている本明細書中で定義したアルキル基を意味する。分枝もしくは直鎖「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」の非限定的な例は、本明細書で用いられるように、１個以上のヒドロキシル基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基を含む。
【００５６】
製剤、組成物または成分に関して、用語「許容される」は、本明細書で用いられるように、処置される対象の全体的な健康に対して持続的で有害な作用がないことを意味する。
【００５７】
対象化合物の用語「投与」または「投与する」は、本発明の化合物およびその  を処置を必要とする対象に与えることを意味する。
【００５８】
本明細書で用いられるように、用語「ある（a、an）」、「その（the）」、および本発明の文脈で用いられる類似の用語は、本明細書中で特に明記しない限り、または明らかに文脈に反するものでない限り、単数と複数の両方を包含するものである。
【００５９】
用語「がん（癌）」は、本明細書で用いられるように、制御されていない様式で増殖する傾向のある、場合によっては転移（拡散）する傾向のある、異常増殖の細胞を意味する。癌のタイプは、限定するものではないが、固形腫瘍（膀胱がん、腸のがん、脳のがん、乳がん、子宮内膜がん、心臓のがん、腎臓がん、肺がん、リンパ組織のがん（リンパ腫）、卵巣がん、膵臓がんまたは他の内分泌器官（甲状腺）のがん、前立腺がん、皮膚癌（黒色腫）または血液系腫瘍（例えば白血病）を含む。
【００６０】
用語「担体」は、本明細書で用いられるように、本明細書に記載の化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物または試薬を意味する。
【００６１】
用語「同時投与」または「組合せ投与」もしくはその類似の用語は、本明細書で用いられるように、選択した治療薬の単一の患者への投与を包含することを意味し、該薬物を同一の投与経路で又は同時に投与する必要がない処置レジメンを含むことを意図する。
【００６２】
用語「皮膚疾患」は、本明細書で用いられるように、皮膚の障害を意味する。そのような皮膚疾患は、限定するものではないが、皮膚の増殖性または炎症性の疾患、例えばアトピー性皮膚炎、皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ（rosacea）、シェーグレン-ラルソン症候群およびじんま疹を含む。
【００６３】
用語「希釈剤」は、本明細書で用いられるように、本明細書に記載の化合物を送達前に希釈するために用いる化合物を意味する。希釈剤は、本明細書中に記載の化合物を安定化するために用いることもできる。
【００６４】
用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書で用いられるように、処置される疾患または状態に関する１以上の症状をある程度まで和らげ得る本明細書に記載の化合物の十分な量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および／または緩和であってよく、あるいはその他いずれか所望の生体システムに関する改変であってよい。例えば、治療的な使用についての「有効な量」は、臨床上の意義を提供するのに必要とされる、本明細書中で開示する化合物を含む組成物の量である。いずれかの個々の場合の適当な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を用いて決定してもよい。
【００６５】
用語「促進する」または「促進」は、本明細書で用いられるように、所望の効果の効力または期間のいずれかを増大または延長させることを意味する。かくして、治療薬の効果を促進することに関して、用語「促進」は、他の治療薬のある系に対する効果の効力または期間のいずれかを増大または延長させる能力を意味する。用語「促進に有効な量」は、本明細書で用いられるように、所望の系における他の治療薬の作用を促進するのに十分な量を意味する。
【００６６】
用語「線維症」または「繊維化性障害（fibrosing disorder）」は、本明細書で用いられるように、急性炎症または慢性炎症に続く状態であり、かつ細胞および／またはコラーゲンの異常な蓄積を伴う状態を意味し、限定するものではないが、個々の臓器または組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺または皮膚の線維症を含み、そして、特発性肺線維症および特発性線維化肺胞炎のような障害を含む。
【００６７】
用語「阻害する」、「阻害」または「阻害性」は、本明細書で用いられるように、所定の状態、症状または障害もしくは疾患の緩和または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスの基礎的活性の有意な低下を意味する。
【００６８】
用語「炎症性疾患」は、本明細書で用いられるように、疼痛（有害物質の発生および神経刺激による痛み）、発熱（血管拡張による熱）、赤み（血管拡張および増加した血流による発赤）、膨張（体液の過剰な流入または限られた流出による腫瘍）、および機能の喪失（部分的または完全な、一時的または永続的であってよい機能喪失）の１つ以上の徴候により特徴づけられる疾患または状態を意味する。炎症には多くの形態があり、限定するものではないが、１以上の以下の形態の炎症を含む：
急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性的、硬化性、びまん性、汎発性、滲出性、繊維素性、繊維化性（fibrosing）、病巣性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖的（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性、硬化性、セロプラティック性（seroplastic）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性（toxic）、外傷性（traumatic）および／または潰瘍性。炎症性疾患は、限定するものではないが、血管に影響を及ぼす炎症性疾患（多発動脈炎、側頭動脈炎）；関節に影響を及ぼす炎症性疾患（関節炎：クリスタリンの炎症、骨（osteo）の炎症、乾癬、反応性炎、リウマチ様、ライター（Reither）炎）；胃腸管に影響を及ぼす炎症性疾患（疾患）；皮膚（皮膚炎）；または多数の臓器および組織に影響を及ぼす炎症性疾患（全身性エリテマトーデス）をさらに含む。
【００６９】
用語「その必要のある」は、本明細書で用いられるように、対象の処置を意味し、そのような対象が生物学的に、医学的に又は生活の質において前記処置から利益を受け得るかどうかを意味する。
【００７０】
用語「異性体」は、本明細書で用いられるように、同じ分子式を有するが、原子の配列や立体配置が異なる別の化合物を意味する。また、本明細書中で用いられるように、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物に存在し得る、幾何異性体を含むさまざまな立体異性体配置のいずれかを意味する。置換基が炭素原子のキラル中心に結合してもよいことは理解される。用語「キラル」がそれらの鏡像パートナーと重なり合わないという特性を有する分子を意味する一方で、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーと重なり合う分子を意味する。従って、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像な一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物が「ラセミ」混合物である。該用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ系にしたがって規定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳのいずれかによって規定され得る。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらがナトリウムのＤ線の波長における平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と表され得る。本明細書に記載のいくつかの化合物は、１以上の不斉中心または不斉軸を含み、したがって、それらは絶対化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形が生じ得る。
【００７１】
用語「同位体富化係数（isotopic enrichment factor）」は、本明細書で用いられるように、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比率を意味する。この発明の化合物の置換基が重水素を表す場合、そのような化合物は、それぞれ表された重水素原子について、少なくとも３５００（それぞれ表された重水素原子での５２．５％重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の組込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の組込み）の同位体富化係数を有する。
【００７２】
用語「神経変性疾患」または「神経系障害」は、本明細書中で用いられるように、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する状態を意味し、限定するものではないが、アルツハイマー病、脳水腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷もしくは外科手術による外傷（術後認識機能不全および脊髄もしくは脳幹損傷を含む）、変形性椎間板疾患および坐骨神経痛などの神経学的態様の障害で見出される状態を含む。頭字語「ＣＮＳ」は中枢神経系（脳および脊髄）の障害を意味する。
【００７３】
用語「医薬上許容される」は、本明細書中で用いられるように、本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を無効にしない物質、例えば担体または希釈剤を意味する。そのような物質は、望ましくない生体作用を引き起こさない、または該物質を含む組成物のうちの他の成分と有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される。
【００７４】
用語「医薬上許容される担体」は、本明細書中で用いられるように、いずれか及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化物質、防腐剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香料、色素、およびその他の類似物、ならびに当業者に既知のそれらの組み合せ（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編、Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）を含む。通常の担体のいずれかが活性成分と適合しない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【００７５】
用語「医薬上許容される塩」は、本明細書中で用いられるように、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持するが、それが投与される生体に顕著な刺激を与えない塩を意味する。
【００７６】
用語「製薬上の組合せ」は、本明細書中で用いられるように、２以上の活性成分の混合または組合せの結果得られる製品であって、該活性成分の固定された組合せ及び固定されていない組合せを含む製品を意味する。用語「固定された組合せ」は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共試薬の両方ともを、単一の存在としての剤形または投薬の剤形で同時に患者に投与される。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と共試薬を両方とも分離した存在として同時に、一緒にまたは連続して、特定の時間制限なく、患者に投与することを意味し、ここで、該投与は、該患者の体内で当該２成分の治療上有効なレベルを提供する投与である。後者はカクテル療法、例えば３以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７７】
用語「医薬組成物」は、本明細書中で用いられるように、本明細書に記載の化合物と他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物を意味する。
【００７８】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いられるように、呼吸、例えば鼻、喉、喉頭、気管、気管支および肺に関係する器官に影響を及ぼす疾患を意味する。呼吸器疾患は、限定するものではないが、喘息、成人呼吸促進症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症な喘息、慢性喘息、臨床的喘息（clinical asthma）、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過度呼吸（isocapnic hyperventilation）、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、そして低酸素症を含む。
【００７９】
本明細書中で用いられるように、用語「塩」または「塩類」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。「塩類」は、特に「医薬上許容される塩類」を含む。多くの場合、本発明の化合物は、アミン基および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似する基の存在によって酸性塩類および／または塩基性塩類を形成できる。
【００８０】
用語「溶媒化合物」は、本明細書中で用いられるように、本発明の式（Ｉ）の化合物（その医薬上許容される塩類を含む）と１以上の溶媒分子によって形成される種々の化学量論の分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬分野で通常用いられるもので、受容者に無害であることが知られているもの、例えば水、エタノール、およびその他の類似物である。溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸がある。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００８１】
用語「対象」または「患者」は、本明細書中で用いられるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定するものではないが、霊長類、ヒト、チンパンジー、類人猿のサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、テンジクネズミおよびその他類似の動物を含む。非哺乳動物の例は、限定するものではないが、トリ、サカナおよびその他類似の動物を含む。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【００８２】
用語「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、本明細書中で提供される化合物の量であり、当該量を受けていない対応する対象と比較して、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素活性またはタンパク質活性の低下または阻害を引き出し得るか、あるいは症状を改善し得るか、状態を軽減し得るか、疾患の進行を遅らせ得るか又は遅延させ得るか、あるいは疾患を予防し得る量を意味する。１つの非制限的な実施形態において、用語「治療上の有効量」は、本発明化合物の量であり、対象に投与した場合に、（１）少なくとも部分的に（ｉ）ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣが介在する状態または障害もしくは疾患、または（ｉｉ）ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣ活性に関連する状態または障害もしくは疾患、または（ｉｉｉ）ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣの活性（正常または異常）で特徴づけされる状態または障害もしくは疾患を軽減、阻害、予防および／または改善するのに効果的な量；または（２）ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣの活性を低下または阻害するのに効果的な量；または（３）ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣの発現を低下または阻害するのに効果的な量を意味する。他の非限定的な実施形態において、用語「治療上の有効量」は、本発明化合物の量であり、細胞、または組織、または非細胞性生物材料、または培地に投与した場合に、少なくとも部分的に、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣの活性を低下または阻害するのに効果的な量；または少なくとも部分的にＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣの発現を低下または阻害するのに効果的な量を意味する。
【００８３】
いずれかの疾患または障害に関する、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で用いられるように、１つの実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、該疾患の発病もしくはその臨床症状の少なくとも１つを遅延または抑制または低減すること）を意味する。他の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、患者ごとに識別できなくてもよい身体的パラメータを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を調節すること、物理的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば身体的パラメータの安定化）のいずれか、あるいはその両方で、調節することを意味する。さらなる他の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症もしくは発病または進行を予防または遅延させることを意味する。
【００８４】
用語「使用する」または「使用される」は、本明細書中で用いられるように、本明細書中で提供される１以上の疾患の予防的および／または治療的処置に使用するための本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を当該処置の必要のある個人に、本明細書中で提供される１以上の疾患の予防的および／または治療的処置に効果的な量で投与することを含む使用方法または処置方法、本明細書中で提供される１以上の予防的および治療的処置に使用するための医薬製剤／調剤の製造または製造方法であって、特に、式（Ｉ）の化合物（治療活性成分として）を少なくとも１つの医薬上許容される担体物質と混合することを含み、該製剤／調剤を当該処置に使える状態に作製すること（例えば、添付の指示書（例えばパッケージのリーフレットまたはその他の類似物を加えること）、製剤化、適当な調剤化、特定の用途への適用、カスタマイズ、およびその他の類似のものを加えること）を含む製造または製造方法、ならびに、該製造および／または本明細書に記載の他のすべての予防的または治療的使用のための、式（Ｉ）の化合物の使用を含むことを意図する。
【００８５】
本明細書に記載の方法はすべて、本明細書で特に明記しない限り、または明らかに文脈に反する場合を除き、いずれかの適切な順序で実施することができる。本明細書中で提供されるいずれか及びすべての実施例、または例示的な用語（例えば「例えば／などの」）の使用は、単に本発明をより例証することを意図するものであって、他に特許請求する発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００８６】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、態様および利点は、以下の詳しい説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳しい説明および特定の実施例は、特定の実施形態を示すものであるが、単なる例証のために示すものであることは理解されるべきである。
【００８７】
本明細書中で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））またはＪＣｈｅｍ  バージョン５．０．３（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を用いて得た。
【００８８】
化合物
ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣキナーゼ活性の阻害剤である化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体が、本明細書中で提供される。ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣキナーゼ活性に関連する疾患または状態／障害を処置するための、化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、医薬の組合せが、本明細書中で提供される。ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣキナーゼ活性に関連する疾患または状態／障害を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物およびＮ−オキシドおよび異性体、ならびに該医薬上許容される塩類、溶媒和物およびＮ−オキシドおよび異性体を含む医薬組成物を投与することを含む方法が、本明細書中で提供される。
【００８９】
特定の実施形態において、そのような疾患および／または障害は、限定するものではないが、がん、増殖性疾患、疼痛、皮膚病学的疾患および／または障害、代謝性疾患および／または障害、筋肉疾患および／または障害、神経変性疾患および／または障害、神経性疾患および／または障害、炎症性疾患、線維症、感染症、呼吸器疾患および／または障害、肺疾患および／または障害および過形成を含む。
【００９０】
前記がん及び増殖性疾患は、限定するものではないが、造血障害、造血悪性腫瘍、非造血悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部腫瘍、脳がん、腎臓癌、肝がん、副腎がん、神経のがん、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳がん、分泌性乳癌、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、子宮がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺腫、前立腺がん、腎臓がん、脳がん、子宮内膜癌、膵臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、肉腫、先天性線維肉腫、骨融解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉性腎腫、グリア芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、胃腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、線維症がん、腫瘍転移増殖、表皮の過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大、新形成、上皮特徴（epithelial character）の新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、乳癌（mammary carcinoma）、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−デュクロス疾患およびバナヤン・ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群を含む。
【００９１】
前記造血障害は、限定するものではないが、骨髄増殖性疾患、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、脈管形成骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、血球減少および前悪性骨髄異形成症候群を含む。
【００９２】
前記血液学的悪性腫瘍は、限定するものではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、および骨髄腫、例えば、限定するものではないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球形脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を含む。
【００９３】
前記疼痛性障害は、限定するものではないが、癌関連の疼痛、腫瘍転移が原因の骨疼痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経性疼痛に起因する。
【００９４】
前記皮膚病学的疾患および／または障害は、限定するものではないが、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ふけ、乳痂）、おむつかぶれ、ウルシオール誘発性（urushiol-induced）接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、痒疹、肛門そう痒症、貨幣状皮膚炎、発汗障害、白色ひこう疹、円形脱毛、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、腹膜および真皮下癒着、および皮膚の光老化を含む。
【００９５】
前記代謝病および／または障害および摂食障害は、限定するものではないが、肥満症および糖尿病を含む。
【００９６】
前記筋肉疾患および／または障害は、限定するものではないが、筋萎縮（例えば活動停止）、筋ジストロフィ（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィ、ベッカー型筋ジストロフィ、肢体型筋ジストロフィ）、骨量減少、悪液質、消耗および顔面肩甲上腕型ジストロフィーを含む。
【００９７】
前記神経性疾患および／または障害と神経変性障害は、限定するものではないが、障害のある神経機能およびアルツハイマー病を含む。
【００９８】
前記炎症性疾患および／または障害は、限定するものではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎の炎症と変形性関節症を含む。
【００９９】
前記線維症疾患および／または障害は、限定するものではないが、細胞外マトリックスの蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線線維症、腎線維症、肺線維症および肝臓線維症、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症およびケロイドを含む。
【０１００】
前記眼性／眼疾患および／または障害は、限定するものではないが、増殖性硝子体網膜症、眼瘢痕化、角膜瘢痕化、眼性障害、角膜損傷、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎を含む。
【０１０１】
前記感染症および／または障害は、限定するものではないが、シャーガス病を含む。
【０１０２】
前記呼吸器疾患および／または障害および肺障害は、限定するものではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性（非アレルギー性）喘息、外因性（アレルギー性）喘息、運動誘発性喘息、薬物喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）および塵誘発型（dust-induced）喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎（arachidic bronchitis）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、急性肺損傷、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染症または毒物による肺疾患、気腫、じん肺、アルミニウム肺、炭粉症、石綿症、石症、睫毛脱落、鉄沈着、珪肺症、たばこ症、綿肺症、急性肺損傷（ＡＬＩ）、過好酸球増加、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に、後生動物）感染症（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、薬物が原因の気道に影響を及ぼす好酸球関連の障害、肺高血圧、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、家族性ＰＰＨ、散発性ＰＰＨ、前毛細血管肺高血圧（precapillary pulmonary hypertension）、肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧症、血栓肺動脈症（thrombotic pulmonary arteriopathy：ＴＰＡ）、多因性肺動脈症、機能分類Ｉ〜ＩＶの肺高血圧、ならびに以下に付随する、関係する又は二次的な肺高血圧、左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウィルス感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、低換気症候群障害、長期の高地暴露（chronic exposure to high altitude）、新生児肺疾患（neonatal lung disease）、肺胞毛細管異形成（alveolar-capillary dysplasia）、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性の血栓塞栓性、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症を含む。
【０１０３】
前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体は、式（Ｉ）の構造を有する化合物である：
【化３５】
0005959541.tif 000036
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化３６】
0005959541.tif 000037
【化３７】
0005959541.tif 000038
または
【化３８】
0005959541.tif 000039
であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である］。
【０１０４】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、Ａは
【化３９】
0005959541.tif 000040
【化４０】
0005959541.tif 000041
または
【化４１】
0005959541.tif 000042
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である。
【０１０５】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する：
【化４２】
0005959541.tif 000043
式（ＩＩ）、
【化４３】
0005959541.tif 000044
式（ＩＩＩ）、
【化４４】
0005959541.tif 000045
式（ＩＶ）
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義したとおりである］。
【０１０６】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）の構造を有する：
【化４５】
0005959541.tif 000046
式（ＩＩ−ａ）
【化４６】
0005959541.tif 000047
式（ＩＩ−ｂ）
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義したとおりである］。
【０１０７】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）の構造を有する：
【化４７】
0005959541.tif 000048
式（ＩＩＩ−ａ）
【化４８】
0005959541.tif 000049
式（ＩＩＩ−ｂ）。
【０１０８】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の構造を有する：
【化４９】
0005959541.tif 000050
式（ＩＶ−ａ）
【化５０】
0005959541.tif 000051
式（ＩＶ−ｂ）。
【０１０９】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｃ）の構造を有する：
【化５１】
0005959541.tif 000052
式（ＩＩ−ｃ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で定義したとおりである］。
【０１１０】
式（Ｉ）の構造を有する前記化合物および医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）または式（ＩＩ−ｋ）の構造を有する:
【化５２】
0005959541.tif 000053
式（ＩＩ−ｄ）
【化５３】
0005959541.tif 000054
式（ＩＩ−ｅ）
【化５４】
0005959541.tif 000055
式（ＩＩ−ｆ）
【化５５】
0005959541.tif 000056
式（ＩＩ−ｇ）
【化５６】
0005959541.tif 000057
式（ＩＩ−ｈ）
【化５７】
0005959541.tif 000058
式（ＩＩ−ｉ）
【化５８】
0005959541.tif 000059
式（ＩＩ−ｊ）
【化５９】
0005959541.tif 000060
式（ＩＩ−ｋ）
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義したとおりである］。
【０１１１】
特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」または「本明細書中で提供される化合物」は、式（Ｉ）およびそのサブの式の化合物（例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）、式（ＩＩ−ｆ）、式（ＩＩ−ｇ）、式（ＩＩ−ｈ）、式（ＩＩ−ｉ）、式（ＩＩ−ｊ）および式（ＩＩ−ｋ）の化合物）、該化合物の塩類および／または該化合物の水和物もしくは溶媒和物、塩類および／または、ならびのすべての異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、ならびに内在的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を意味する。
【０１１２】
本明細書中で提供される化合物、医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、ならびに医薬組成物は、その適切な同位体変種（isotopic variation）もすべて含む。本明細書中で示されるいずれかの式は、非標識形態ならびに同位体で標識化した形態の化合物も表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１以上の原子が選択された原子質量または質量を有する原子で置換されていることを除き、本明細書中で示される式で表される構造を有する。
【０１１３】
本発明の化合物の同位体変種またはその医薬上許容される塩は、少なくとも１つの原子が同じ原子番号を有するが原子質量が通常天然で見出される原子質量と異なっている原子で置換されているものと定義される。
【０１１４】
本発明の化合物に包含され得る同位体の例は、限定するものではないが、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。本発明は、同位体標識された本明細書で定義した化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体で標識化された化合物は、代謝性研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または画像化技術、例えば薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、あるいは、患者の放射治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいであろう。
【０１１５】
式（Ｉ）の同位体標識した化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、ならびに本明細書中で提供される医薬組成物は、後述の実施例および調製例に記載の方法と類似の方法により、これまでに用いられた非標識試薬に換えて適当な同位体標識化試薬を用い、当業者に既知の従来の手順によって、調製される。
【０１１６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、例えば増加したインビボ半減期、または低下した投薬量必要性または治療指数の改善をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とであると理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数で定義され得る。
【０１１７】
本発明に関する医薬上許容される溶媒和物は、結晶の溶媒が同位体で置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０１１８】
本発明の化合物、すなわち水素結合の供与体および／または受容体として作用できる基を含む化合物は、適切な共結晶形成剤（co-crystal former）とともに共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により、式（Ｉ）の化合物から調製し得る。そのような手順は、製粉化する、加熱する、共昇華する（co-subliming）、共融解する（co-melting）または溶液中で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させる、およびそれによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。かくして、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の製造工程
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な手順を、以下に実施例で記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシル基は、最終産物において望ましいものであり、それらは、反応中に望ましくない沈殿を回避するために保護されてもよい。通常の保護基を、標準的な実地に従って用いることができる（例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」John WileyおよびSons, 1991を参照のこと）。
【０１２０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される有機酸または無機酸と反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として製造される。他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、遊離酸形の式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される有機塩基または無機塩基と反応させることによって製造される。あるいは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の塩形態は、塩形の出発物質または中間体を用いて調製れる。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形態である。特定の実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成する。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩を形成するために用いられる医薬上許容される有機酸または無機酸は、限定するものではないが、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸、グルコン酸、マンデル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、サリチル酸、ヘキサン酸、安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、スルホサリチル酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ・エタンスルホン酸、（＋）カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。医薬上許容される溶媒和物は、一般に水和物である。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物のそのような医薬上許容される酸性付加塩は、限定するものではないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、カンファスルホネート、重炭酸塩/炭酸塩、プロピオン酸塩、エタンジスルホ酸塩（ethandisulfonate）、フマル酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ヘキサン酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラメート、エジシル酸塩、エシレート、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸、ヘキサフルオロホスフェイト、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデレート、メシレート、メチルスルホネート、ナフチル酸塩（naphthylate）、ナフトアート、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オクタデカノアート（octadecanoate）、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、スルホサリチラート、タンニン酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含む。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物のそのような医薬上許容される塩基付加塩は、限定するものではないが、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、コリナート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オルアミン（olamine）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、エタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩、ベネタミン（benethamine）塩、ジエタノールアミン塩、４−（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン塩、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ピペラジン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
【０１２４】
特定の実施形態において、遊離酸または遊離塩基形の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態からそれぞれ調製される。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、化学量論量の適切な塩基（単なる例示として、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カリウム、またはその他の類似物）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換される。例えば、塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、化学量論量の適切な酸（単なる例示として、塩酸）で処理することにより、対応する遊離酸に変換される。そのような反応は、典型的には、水中で、または有機溶媒中で、または前記２つの混合液中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましく、実用的なものである。さらなる適切な塩類のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）」で見つけることができる。
【０１２５】
特定の実施形態において、酸化されていない形態の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから、還元剤（単なる例示として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物、またはその他の類似物）と、適切な不活性有機溶媒（単なる例示として、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサン、またはその他の類似物）中、０〜８０℃で処理することにより調製される。
【０１２６】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物、また、それらの塩類は、それらの水和物形で得ることもでき、またはそれらの結晶化に用いられる他の溶媒を含んでいてもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物は、内在的にまたは計画的に、医薬上許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成させてもよく；従って、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。
【０１２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として、調製または形成される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いた水性溶媒／有機溶媒混合液からの再結晶によって調製される。
【０１２８】
本発明の化合物、例えばその塩類、水和物および溶媒和物は、内在的にまたは計画的に多形体を形成し得る。
【０１２９】
出発物質および手順の選択に応じて、式（Ｉ）の化合物は、可能な異性体の１つの形態で又はその混合物として存在してもよく、例えば純粋な光学異性体として又は異性体混合物として、例えば不斉炭素原子の数または幾何異性体（シスまたはトランス）の数に応じて、ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物として存在してもよい。本発明は、そのような可能なすべての異性体、例えばラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。
【０１３０】
したがって、本明細書中で用いられるように、本発明の化合物は、その可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であってよく、例えば実質的に純粋な幾何異性体（シスまたはトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物またはその混合物であってよい。
【０１３１】
本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物（複数の化合物）のいずれかの不斉原子（例えば炭素またはその他の類似物）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された混合物、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在してよい。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【０１３２】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物として調製される。特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物は、それら個々の立体異性体として調製される。
【０１３３】
結果的に得られるいずれかの異性体の混合物は、その構成に関する物理化学的相違に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、分離することができる。結果的に得られる最終産物または中間体のいずれかのラセミ化合物は、光学的対掌体に、公知の方法によって、例えば光学的活性酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩の分離により、および光学的活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、分割することができる。かくして、特に塩基性部分を用いて、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に、例えば光学的活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶によって、分割することができる。ラセミ産物は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１３４】
光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル等価体（synthon）またはキラル試薬を用いて調製することができ、または通常の技術を用いて分割することができる。特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物として製造され、それらの個々の立体異性体はキラルクロマトグラフィ、例えば、限定するものではないがキラル液体クロマトグラフィーを用いて得られる。他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学的活性分割試薬（resolving agent）と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによってそれらの個々の立体異性体として調製される。特定の実施形態において、エナンチオマー分割は、式（Ｉ）の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて、または分離可能な複合体（例えば結晶形ジアステレオマー塩）を用いることによって、実施される。
【０１３５】
ジアステレオマーは異なる物性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって、容易に分離される。特定の実施形態において、ジアステレオマーはクロマトグラフィーによって、又は溶解度の相違に基づいた分離／分割技術によって分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、結果的にラセミ化しない実用的手段により、分割剤とともに回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のさらなる詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１で見つけることができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形で提供される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は少なくとも６０％純粋である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は少なくとも７５％純粋である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は８５％純粋である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は少なくとも９８％純粋である（％は重量基準の重量に関する）。
【０１３７】
不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−の形態で存在し得る。
【０１３８】
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法を用いて保護誘導体として調製される。明細書の範囲内では、文脈がその逆を示していない限り、本発明化合物の所望の特定の最終産物の構成ではない容易に除去可能な基だけを「保護基」と称する。基を保護することによる官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば標準的な参考文献、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３に、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Gｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９に、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ３（編集者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１に、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版、Ｖｏｌｕｍｅ１５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に、Ｈ．−ＤＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，およびＢａｓｅｌ  １９８２に、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に記載されている。保護基の特徴は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解または別の生理学的条件（例えば酵素的切断）によって容易に除去され得る（すなわち、望ましくない二次反応の発生がない）ものである。保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９で見つけることができる。
【０１３９】
特定の実施形態において、少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に既知の方法で製造できる。例えば、少なくとも酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩と、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水カリウムと、対応するカルシウム化合物と、あるいはアンモニアまたは適切な有機アミンと、化学量論量の若しくは小過剰の塩形生成剤を好ましくは用いて、処理することにより形成することができる。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することによる、通例の方法で得られる。
【０１４０】
塩類は、当業者に既知の方法に従って、遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸および酸付加塩で処理することにより、例えば、適切な塩基性試薬で処理することにより、変換することができる。
【０１４１】
本発明により入手できる異性体の混合物は、当業者に知られている方法で個々の異性体に分離することができる；ジアステレオマーは、例えば多相性溶媒混合物間に分配することによって、再結晶によって、および／または例えばシリカゲルによるクロマトグラフ分離によって、あるいは例えば、逆相カラムによる中圧液体クロマトグラフィーによって、分離することができ、ならびに、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬を用いた塩の形成、そして、このようにして得られうるジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶法によって、または光学的に活性なカラム材料によるクロマトグラフィーによる分離によって分離することができる。
【０１４２】
中間体および最終産物は、標準的な方法、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化（再結晶化）、その他の類似の方法によって作製および／または精製できる。
【０１４３】
以下は、概して、本明細書中でこれまでに言及した、また以降で言及するすべての方法に適用される。
【０１４４】
上記の方法の工程のすべては、具体的に記載した条件を含む当業者に既知の反応条件下で実施することができ、例えば、用いられる試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下、または通例その存在下で、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばＨ＋形の陽イオン交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下で、低温、常温もしくは高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃もしくは還流温度での反応の性質および／または反応体の性質に応じて、大気圧下で、または適当な圧力下の密閉容器中で、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気下にて、実施することができる。
【０１４５】
反応のすべての工程で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、または所望の異性体の混合物に、例えばラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物に分離することができる。
【０１４６】
いずれか特定の反応に適切な溶媒から選択され得る溶媒としては、具体的に記載したもの、あるいは、当該方法の記載で特に明記しない限り、例えば水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノアート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノン酸無水物、例えば無水酢酸、環式、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはそれらの溶媒の混合液、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による作業時に用いることができる。
【０１４７】
当該化合物、また、それらの塩類は水和物の形で得ることもでき、あるいは、それらの結晶は、例えば結晶化に用いる溶媒を含んでもよい。異なる結晶形が存在しうる。
【０１４８】
本発明は、また、本方法のいずれかの段階で中間体として得られうる化合物を出発物質として用い、残りの工程を行う方法、あるいは、出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護した形態で、もしくは塩の形態で用いるか、または本発明の方法で得られる化合物を処理条件下で生成させ、さらにインサイチュ処理する方法にも関する。
【０１４９】
本発明化合物の合成に利用されるすべての出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ２１）。
【０１５０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の方法によって、および実施例で例示するように、製造できる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる中間体を製造するために用いられる合成スキームの非限定的な例は、反応スキーム（Ｉ）−（ＸＶＩ）［ここで、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義したとおりである］に例示される。
【０１５１】
反応スキーム（Ｉ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体と、適切な溶媒中で、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下でカップリングすることによる式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（Ｉ）
【化６０】
0005959541.tif 000061
【０１５２】
反応スキーム（ＩＩ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体と、適切な溶媒中、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下でカップリングすることによる式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＩＩ）
【化６１】
0005959541.tif 000062
【０１５３】
スキーム（ＩＩＩ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体（ここで、R1は保護したアミンである）とカップリングすることによる式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。また、該カップリングは、適切な溶媒中で、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で行われる。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＩＩＩ）
【化６２】
0005959541.tif 000063
【０１５４】
反応スキーム（ＩＶ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体（ここで、Ｒ１は保護したアミンである）とカップリングすることによる式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。また、該カップリングは、適切な溶媒中で、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で行われる。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＩＶ）
【化６３】
0005959541.tif 000064
【０１５５】
反応スキーム（Ｖ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１はアミドである）を製造するための保護したアミドの脱保護を例示する。単なる例示として、脱保護はトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの存在下で生じる。
反応スキーム（Ｖ）
【化６４】
0005959541.tif 000065
【０１５６】
反応スキーム（ＶＩ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１はエステル部分である）のカルボン酸部への変換、続いて、該カルボン酸のアミドへの変換による、式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。単なる例示として、カルボン酸は、塩基および適切な溶媒の存在下でのエステルの加水分解により形成される。単なる例示として、該塩基は、ＬｉＯＨであり、該溶媒はＴＨＦ、メタノールおよび水の混合液である。単なる例示として、該アミドは水酸化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡおよびＤＭＦの存在下で、カルボン酸から形成される。
反応スキーム（ＶＩ）
【化６５】
0005959541.tif 000066
【０１５７】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に公知の方法に従って、相互に変換することができる。
【０１５８】
反応スキーム（ＶＩＩ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、そして各Ｒ３は独立してＨまたはＦである）を得るために用いられる特定のアミン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非制限的な例を、反応スキーム（ＶＩＩ）中に示す。
反応スキーム（ＶＩＩ）
【化６６】
0005959541.tif 000067
【０１５９】
反応スキーム（ＶＩＩＩ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、そして各Ｒ３はＦである）を得るために用いられるアミン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（ＶＩＩＩ）中に示す。
反応スキーム（ＶＩＩＩ）
【化６７】
0005959541.tif 000068
【０１６０】
反応スキーム（ＩＸ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、そして各Ｒ３は独立してＨまたはＦである）を得るために用いられるアミン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（ＩＸ）中に示す。
反応スキーム（ＩＸ）
【化６８】
0005959541.tif 000069
【０１６１】
反応スキーム（Ｘ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、ｎは２であり、そして各Ｒ４は独立してＣＮまたはＦであり、そして各Ｒ３は独立してＨまたはＦである）を得るために用いられる特定のアミン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（Ｘ）中に示す。
反応スキーム（Ｘ）
【化６９】
0005959541.tif 000070
【０１６２】
反応スキーム（ＸＩ）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、ｎは２であり、そして各Ｒ４は独立してＣＮまたはＦであり、そして各Ｒ３は独立してＨまたはＦである）を得るために用いられる特定のアミン中間体の代替の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（ＸＩ）中に示す。
反応スキーム（ＸＩ）
【化７０】
0005959541.tif 000071
【０１６３】
反応スキーム（ＸＩＩ）は、式（Ｉ）の特定の化合物（ここで、各Ｒ２はＨであり、各Ｒ５はＨであり、そして各Ｒ３は独立してＨまたはＦである）を得るために用いられる特定のアミン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（ＸＩＩ）中に示す。
反応スキーム（ＸＩＩ）
【化７１】
0005959541.tif 000072
【０１６４】
反応スキーム（ＸＩＩＩ）は、式（Ｉ）の化合物を得るために用いられるハロ置換ピラゾロピリジン中間体の合成を例示する。使用される試薬の非限定的な例を反応スキーム（ＸＩＩＩ）中に示す。
反応スキーム（ＸＩＩＩ）
【化７２】
0005959541.tif 000073
【０１６５】
反応スキーム（ＸＩＶ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有するピラゾロピリジン中間体塩基と、適切な溶媒中で、パラジウム触媒および配位子の存在下でカップリングさせることによる式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＸＩＶ）
【化７３】
0005959541.tif 000074
【０１６６】
反応スキーム（ＸＶ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体と、適切な溶媒中で、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下でカップリングすることによる、式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＸＶ）
【化７４】
0005959541.tif 000075
【０１６７】
反応スキーム（ＸＶＩ）は、アミン中間体を、ハロゲン化物を含有する中間体（ここで、Ｒ１は保護したアミンである）とカップリングすることによる、式（Ｉ）の特定の化合物の合成を例示する。また、該カップリングは、適切な溶媒中で、塩基、パラジウム触媒および配位子の存在下で行われる。単なる例示として、該パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）であり、該配位子はキサントホスであり、該塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、そして該溶媒は１，４−ジオキサンである。
反応スキーム（ＸＶＩ）
【化７５】
0005959541.tif 000076
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化７６】
0005959541.tif 000077
式（ＩＩ）
は、触媒の存在下で、式Ａ：
【化７７】
0005959541.tif 000078
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ：
【化７８】
0005959541.tif 000079
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む方法で製造または調製される。
（ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＩ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、および
ｎは０、１または２である）。
【０１６９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を製造または調製するために用いられる式（Ａ）のアミンは、式（Ｂ）の化合物である：
【化７９】
0005959541.tif 000080
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり;
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され;
Ｒ１０はＨであり、および 
ｎは０、１または２である。］。
【０１７０】
特定の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、
【化８０】
0005959541.tif 000081
である。
【０１７１】
式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もまた提供される：
【化８１】
0005959541.tif 000082
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である］。
【０１７２】
式（Ａ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｂ）の化合物である：
【化８２】
0005959541.tif 000083
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり;
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され;
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である］。
【０１７３】
式（Ｂ）の化合物の特定の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は
【化８３】
0005959541.tif 000084
である。
【０１７４】
本発明は、本発明の方法いずれかの変法をさらに含み、それらは、本発明の方法のいずれかの工程で得られ得る中間産物を出発物質として用いて、残りの工程を実施するもの、または、出発物質を反応条件下にてインサイチュで形成するもの、あるいは、反応成分をそれらの塩形もしくは光学的に純粋な物質の形態で用いるものを含む。
【０１７５】
薬理学および有用性
プロテインキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞機能上、多種多様な細胞プロセスの調節および制御維持に中心的な役割を果たしている。プロテインキナーゼは様々な細胞外シグナルに応答して、リン酸基をタンパク質または脂質の標的に共有結合させることによって、リン酸化プロセスを触媒および調節している。そのような刺激の例としては、ホルモン類、神経伝達物質、増殖因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養ストレスを含む。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモン類の分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連した１以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
【０１７６】
多くの疾患は、プロテインキナーゼが媒介する事象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、限定するものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝病、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連の疾患を含む。
【０１７７】
プロテインチロシンキナーゼの例としては、限定するものではないが、
（ａ）チロシンキナーゼ、例えばＩｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ（Ｃｓｋホモログキナーゼ）、ＣＳＫ（Ｃ末端Ｓｒｃキナーゼ）、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ）、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４）、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（ＦＧＦＲ１またはＦＧＲ−１とも称する）、ＦＧＦ２Ｒ（ＦＧＲ−２とも称する）、ＭＥＴ（Ｍｅｔ−Ｉまたはｃ−ＭＥＴとも称する）、ＰＤＧＦＲ（αおよびβ）、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２（Ｔｅｋ−１またはＴｅｋとも称する）、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ−１とも称する）、ｃ−ＦＭＳ、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲとも称する）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、Ｒｏｓ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＥＰＨＡ（１−８）、ＥＰＨＢ（１−６）、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４（ＥＰＨＢ４−１とも称する）、および
（ｂ）セリン／スレオニンキナーゼ、例えばＡｕｒｏｒａ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ａｒｋ、ＡＴＭ（１−３）、ＣａｍＫ（１−ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２（チェックポイント・キナーゼ）、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ（ＩＫＫ−αまたはＣＨＵＫとも称する）、ＩＫＫ−２（ＩＫＫ−βとも称する）、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ（１−３）、ＬｉｍＫ（１および２）、ＭＬＫ３Ｒａｆ（Ａ、ＢおよびＣ）、ＣＤＫ（１−１０）、ＰＫＣ（すべてのＰＫＣサブタイプを含む）、Ｐｌｋ（１−３）、ＮＩＫ、Ｐａｋ（１−３）、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３（αおよびβ）、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ（１−３）、ＰＫＢ（すべてのＰＫＢサブタイプを含む）（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３またはＡＫＴ３−１とも称する）、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１およびＴｐ１−２（ＣＯＴとも称する）。
【０１７８】
リン酸化は、様々な細胞プロセス、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをモジュレートまたは調節する。異常または過剰なＰＴＫ活性は、多くの病態、例えば、限定するものではないが、良性および悪性増殖性疾患、免疫系の不適切な活性化の結果生じる疾患、および神経系の不適切な活性化の結果生じる疾患で観察された。具体的な疾患および疾患状態は、限定するものではないが、自己免疫不全、同種移植拒絶、移植片対宿主病、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新生血管、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑液パンヌス浸潤（synovial pannus invasion）、多発性硬化症、重症筋無力症、肥満、糖尿病、糖尿病血管症、未熟児網膜症、幼児性血管腫、非小細胞肺がん、膀胱がんおよび頭頚部がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、胃がん及び膵臓がん、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植拒絶反応、炎症、血栓症、網膜の血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨の疾患、移植または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性の皮膚疾患もしくは障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、脳または脊髄損傷後の神経損傷および軸索変性に関連した障害または状態、急性もしくは慢性のがん、眼疾患、ウィルス感染、心疾患、肺疾患または呼吸器系疾患、あるいは腎臓疾患または腎疾患、および気管支炎を含む。
【０１７９】
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）プロテインチロシンキナーゼまたは非受容体型（すべてが細胞内である）プロテインチロシンキナーゼとして大まかに分類されうる。例えば、過剰発現または突然変異による、これら多くのキナーゼの不適切または無制御な活性化（異常なプロテインチロシンキナーゼ活性）は、結果として無制御な細胞増殖となる。多くのプロテインチロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型チロシンキナーゼに拘らず、多くの病原状態、例えば、限定するものではないが、免疫調節、炎症または癌などの増殖性疾患に関与する細胞内シグナル伝達経路と関係することが見出された。
【０１８０】
本発明の化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣ阻害剤であり、このように、本明細書中で提供される化合物および医薬組成物は、該キナーゼが関係する疾患または障害の病理学および／または兆候学に該キナーゼが一因となる疾患または障害を処置するのに有用である。そのような疾患または障害は、限定するものではないが、癌、疼痛、悪液質、増殖性疾患、疼痛性障害、皮膚病学的疾患、代謝病、筋肉疾患、神経変性疾患および／または障害、神経系の疾患および／または障害、炎症性疾患、線維症、感染症、呼吸器疾患、肺疾患および過形成（hyperplasiaan）炎症性疾患を含み、ここで、化合物は式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、リンパ腫、転移、未分化大細胞リンパ腫、骨肉腫、線維肉腫、メラノーマ、乳がん、腎臓がん、脳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、膵臓がん、ニューロンのがん、神経芽細胞腫、肺がん、子宮がん、胃腸がん、大腸がん、または甲状腺乳頭がんである。
【０１８１】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多様な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを含む。多くの異なるＲＴＫサブファミリーが同定され、例えば、限定するものではないが、ＡＬＫ受容体ファミリー、ＥＧＦ受容体ファミリー、インスリン受容体ファミリー、ＰＤＧＦ受容体ファミリー、ＦＧＦ受容体ファミリー、ＶＥＧＦ受容体ファミリー、ＨＧＦ受容体ファミリー、Ｔｒｋ受容体ファミリー、ＥＰＨ受容体ファミリー、ＡＸＬ受容体ファミリー、ＬＴＫ受容体ファミリー、ＴＩＥ受容体ファミリー、ＲＯＲ受容体ファミリー、ＤＤＲ受容体ファミリー、ＲＥＴ受容体ファミリー、ＫＬＧ受容体ファミリー、ＲＹＫ受容体ファミリーおよびＭｕＳＫ受容体ファミリーを含む。
【０１８２】
受容体型チロシンキナーゼは、正常な細胞プロセスの調節に重要であるだけでなく、多くの種類の癌の発病と進行に重要な役割を有することが示された。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、様々な細胞型の増殖と分化に不可欠な受容体を含む。ＲＴＫ媒介型シグナル伝達の本質的な機能は、特異的な成育因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、典型的には、受容体の二量体化、固有のプロテインチロシンキナーゼ活性の刺激、そして受容体リン酸基転移が続く。それによって、細胞内シグナル伝達分枝のための結合部が形成され、適当な細胞応答、例えば単なる例示として、細胞分裂、分化、代謝作用を容易にする範囲の細胞質シグナル伝達分子との複合体形成をもたらし、そして、細胞外の微小環境に変化が生じる。
【０１８３】
トロポミオシン−受容体型キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリー
Ｔｒｋファミリー受容体型チロシンキナーゼ（ＮＴＲＫ遺伝子）、ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）、ＴｒｋＢ（ＮＴＲＫ２）およびＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）は、ニューロトロフィン・ファミリーのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Ｔｒｋ受容体は、いくつかのシグナルカスケードを通じて、ニューロン増殖および生存、そして分化、腫瘍細胞の移動および転移を制御する膜結合型受容体である。成長因子のニューロトロフィン・ファミリーは、神経発育因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、そして２つの神経栄養物質（ＮＴ）、ＮＴ−３およびＮＴ−４を含む。ニューロトロフィンは神経系の機能化にきわめて重大であり、ニューロトロフィン結合によるＴｒｋ受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能的調節を促進する結果をもたらすシグナルカスケードの活性化につながる。各タイプのニューロトロフィンは、その対応するＴｒｋ受容体に対して異なる結合親和性を有しており、ニューロトロフィンが結合すると、Ｔｒｋ受容体は自身とＭＡＰＫ経路のメンバーをリン酸化する。これらの異なるタイプの受容体によって開始されるシグナル伝達の差は、多様な生物学的応答を作り出すために重要である。
【０１８４】
Ｔｒｋファミリーキナーゼ受容体は腫瘍形成を促進し、また、腫瘍細胞増殖および生存、ならびに分化、移動および転移を制御することができる。Ｔｒｋ受容体、それらのリガンド（ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３およびＮＴ−４）のいずれかの上方調節、またはその両方の上方調節を通じて、癌の発病と進行に関係する。多くの場合、高いＴｒｋ発現は、悪性の腫瘍行動、予後不良および転移と関係する。このように、Ｔｒｋ受容体に関連した疾患および障害は、１）Ｔｒｋ受容体（複数の受容体）を正常に発現しない細胞における該受容体（複数の受容体）の発現；２）Ｔｒｋ受容体（複数の受容体）を正常に発現しない細胞による該受容体（複数の受容体）の発現；３）望ましくない細胞増殖をもたらすＴｒｋ受容体（複数の受容体）の増大した発現；４）付着の影響を受けない細胞生存をもたらすＴｒｋ受容体（複数の受容体）の増大した増加；５）Ｔｒｋ受容体（複数の受容体）の構成的活性化をもたらす突然変異；６）異常に高量のＴｒｋ受容体（複数の受容体）、またはＴｒｋ受容体（複数の受容体）における突然変異による、Ｔｒｋ受容体（複数の受容体）の過剰刺激；および／または７）異常に高量のＴｒｋ受容体（複数の受容体）、またはＴｒｋ受容体（複数の受容体）における突然変異による、異常に高い程度のＴｒｋ受容体（複数の受容体）活性、の結果である。
【０１８５】
ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する遺伝子の両方に関連する遺伝的異常、すなわち点突然変異および染色体再配置が、様々ながんのタイプで見出された。チロシンキナーゼにおける点変異体を特定するための網羅的キノーム（kinome-wide）アプローチにおいて、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを発現する遺伝子における変異が、結腸直腸癌患者由来の細胞系および初代試料で見出された。加えて、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを発現する遺伝子が関係する染色体転座が、いくつかの異なるタイプの腫瘍で見出された。ＴｒｋＡおよび一組の異なる融合パートナー（ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ）を発現する遺伝子が関係する遺伝子再配置は、甲状腺乳頭がんのサブセットの顕著な特質である。さらに、分泌性乳癌、小児線維肉腫および先天性中胚葉性腎腫は、多種多様な細胞系、例えば線維芽細胞、造血細胞および胸部上皮細胞における構成的キナーゼ活性および形質転換能を有することが示されたＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を生成する染色体再配置ｔ（１２；１５）と関係することが示された。
【０１８６】
ＴｒｋＡは、神経成長因子（ＮＧＦ）．結合に対して最も高い親和力を有する。ＮＧＦは、局部作用（local action）および核作用（nuclear action）の両方で重要であり、生長円錐、運動性および神経伝達物質に関する生合成酵素をコードする遺伝子の発現を調節する。損傷受容（Nocireceptive）感覚ニューロンは主としてＴｒｋＡを発現し、ＴｒｋＢやＴｒｋＣを発現しない。
【０１８７】
ＴｒｋＢはＢＤＮＦとＮＴ−４の両方の受容体として役立ち、小腸および結腸の神経内分泌型（neuroendocrine-type）細胞で、膵臓のアルファ細胞で、リンパ節と脾臓の単球およびマクロファージで、そして、表皮の顆粒層で発現される。ＴｒｋＢは、癌性の前立腺細胞で発現されるが、正常細胞では発現されない。ＴｒｋＢ受容体に対するＢＤＮＦの結合は、ニューロン発生と可塑性、長期活性化およびアポトーシスを調節する細胞間カスケードの活性化を引き起こす。ＢＤＮＦは、増殖、分化および生長、そして通常の神経コンポーネント、例えば網膜細胞およびグリア細胞の生存を促進する。加えて、ＴｒｋＢの活性化は、接着の影響を受けない細胞死（アノイキス）の強力かつ特異的なサプレッサーであり、アノイキスは細胞がそのマトリックス接着の喪失により誘導されるアポトーシスである。例示として、ＴｒｋＢによるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ／プロテインキナーゼＢシグナル伝達の中軸（signaling axis）の活性化は、三次元培養における非形質転換上皮細胞の生存を促進し、免疫減弱状態マウスにおける該細胞の腫瘍形成および転移を誘発する。足場の影響を受けない細胞生存は、腫瘍細胞が体循環を通じて移動し、遠隔臓器で成長することを可能とする転移過程である。ＴｒｋＢのアゴニズムは、結果的に、癌治療による誘導型の細胞死の欠損をもたらす。このように、ＴｒｋＢ調節は、良性および悪性増殖性疾患、特に腫瘍疾患の処置の標的である。
【０１８８】
ＴｒｋＢ受容体に関連した疾患および障害は、限定するものではないが、癌、例えば、単なる例示として神経芽細胞腫進行、ウィルムの腫瘍進行、乳がん、膵臓がん、大腸がん、前立腺がんおよび肺がんを含む。ＴｒｋＢ受容体は、アルツハイマー病との関連が示された。
【０１８９】
さらなる研究により、結果的に受容体の酵素活性の部分的な喪失をもたらす、ヒトにおけるＴｒｋＢの突然変異が発見された。この遺伝子領域（legion）は、結果的に食欲および肥満（摂食亢進性肥満）の増加をもたらす。類似の結果がマウスモデルで得られ、こうして、低下するＴｒｋＢ活性が摂食行動を調整するのに役立ち得るし、また、摂食障害などの障害の処置に有用であろうという仮説を強く支持した。
【０１９０】
Ｔｒｋ阻害剤の他の非腫瘍学徴候は、アトピー性皮膚炎および乾癬を含む。
【０１９１】
ＴｒｋＣはＮＴ−３との結合によって活性化され、自己受容性（proprioceptive）の感覚ニューロンにより発現される。これら自己受容性の感覚ニューロンの軸索は、ＴｒｋＡを発現する損傷受容感覚ニューロンの軸索より非常に厚い。ＴｒｋＣを介したシグナル伝達は、体位を感知する自己受容性ニューロンの細胞分化および生長をもたらす。ＴｒｋＣを発現する遺伝子における突然変異は、髄芽腫、分泌性乳癌および他のがんと関連する。加えて、ＴｒｋＣの高発現は、特に脳転移による場合において、黒色腫の顕著な特質である。
【０１９２】
Ｔｒｋファミリーメンバー、特にＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ２は膵臓がんに役割を有し、ｉ）様々なＴｒｋファミリーおよびそれらの同起源のリガンドの高発現が、膵臓がん患者由来の試料で見出された；ｉｉ）ＮＴＲＫ２過剰発現が、膵臓がんの悪性の高転移表現型と結び付けられた；ｉｉｉ）ＮＴＲＫ１／ＮＧＦの高発現が、促進された増殖、ＰＣ患者における浸潤行動および疼痛と相関した；ならびにｉｖ）神経成長因子が、膵臓がん細胞系の浸潤の潜在性を増加させることが示された。膵臓がんにおけるＴｒｋＡの過剰発現は、ＴｒｋＡのプロモーター領域の負の調節ＡＰ−１部位のメチル化が原因で生じうる。
【０１９３】
ＮＴＲＫ１が関与する遺伝子再配置は、甲状腺乳頭がんのサブセットの顕著な特質である。甲状腺特異的ＴＲＫオンコジーンは、ＮＴＲＫ１遺伝子の、３つの異なる活性化遺伝子、すなわちＴＰＲ、ＴＰＭ３およびＴＦＧとの再配置によって作り出される。
【０１９４】
ＴｒｋＡにおける幾つかの機能喪失突然変異は、痛覚と無汗症の欠如によって特徴づけられる、全身無汗無痛症（ＣＩＰＡ）の要因となる。最近、ＴｒｋＡ拮抗抗体は、炎症性および神経障害性（neupathic）疼痛動物モデルで有効であることが示された。加えて、ＴｒｋＡおよびＮＧＦは、癌関連の疼痛を引き出すことに関係した。腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージにより分泌されたＮＧＦは、末梢の疼痛繊維（peripheral pain fiber）に位置したＴｒｋＡを直接刺激するＮＧＦを分泌することが示された。マウスとラットの両方のさまざまな腫瘍モデルを用いて、モノクローナル抗体によるＮＧＦ中和が、モルヒネで認容される最高用量と類似するか又はそれを上回る程度で、癌関連の疼痛を妨げることが実証された。従って、ＴｒｋＡ選択的阻害剤は、癌に付随する疼痛の処置に使用し得る。
【０１９５】
Ｔｒｋの高発現は、ウィルムス腫瘍、前立腺がんおよび膵臓がんで見られる。ＴｒｋＣの高発現は、癌腫の顕著な特質である。神経芽細胞腫において、ＴＲＫＢ高発現は、悪性の処置不能の腫瘍および標準的な細胞障害性療法抵抗性と相関している。癌転移のマウスモデルにおいて、ＮＴＲＫ２遺伝子（ＴｒｋＢ蛋白質）は転移を誘発し得るが、この遺伝子除去はこの転移の潜在性を後退させる。多くの証拠は、Ｔｒｋ酵素の阻害がＴｒｋが関与する様々な癌の増殖および拡散をブロックし得ることを示す。さらにまた、Ｔｒｋの活性化突然変異は７％の癌に存在する。
【０１９６】
本明細書中で提供される特定の化合物、医薬組成物および医薬の組合せ剤は、Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）の阻害剤であり、かくして、そのような化合物、医薬組成物および医薬の組合せ剤は、Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）の阻害に反応する疾患および／または障害の処置に有用である。特定の実施形態において、該化合物、医薬組成物および医薬の組合せ剤は、癌の発病および／または癌の進行を妨げることによって癌を処置するのに有用である。特定の実施形態において、該化合物、医薬組成物および医薬の組合せ剤は、限定するものではないが、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、乳がん、膵臓がん、大腸がん、前立腺がん、肺がん、メラノーマ、アトピー性皮膚炎、乾癬およびアルツハイマー病を含む、疾患および／または障害の処置に有用である。
【０１９７】
前述に従い、本発明は、その必要のある患者における、上記疾患または障害のいずれかの予防方法または処置方法であって、該患者に治療上有効量（「Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」（下記）を参照）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法をさらに提供する。上記用途のいずれについても、必要な投薬量は、投与経路、処置される特定の状態および所望の効果に応じて変化し得る。
【０１９８】
投与経路および医薬組成物
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体の治療上の使用に関し、該化合物は、単独または医薬組成物の一部として、治療上の有効量で投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類および／またはその溶媒和物、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書中で提供される。加えて、該化合物および組成物は、単独で、または１以上のさらなる治療物質と組合せて投与される。式（Ｉ）の化合物および医薬組成物の投与経路は、限定するものではないが、経口投与、硝子体内投与、直腸投与、非経口、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、肺投与、腸投与、皮下投与、骨髄内投与、クモ膜下投与、直接の心室内投与、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含む。
【０１９９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または製薬組成物は局所投与されるが、一方、他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬コンポジットは全身投与される。局所投与は、限定するものではないが、場合によりデポジットまたは持続放出製剤での、臓器への注射を含む。全身性投与は、限定するものではないが、経口投与または静脈内投与を含む。他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、標的化薬物送達システムで、例えば単なる例示として、臓器特異抗体で被覆されたリポソームで投与される。該リポソームは、当該臓器に標的化され、選択的に取り込まれる。他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、迅速な放出製剤形で投与されるが、一方、他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は徐放剤形で投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、中程度の放出（intermediate release）製剤形で投与される。
【０２００】
治療上の有効量は、とりわけ、指示された疾患、該疾患の重篤度、対象の年齢および血縁者の健康、投与される化合物の能力、投与経路および所望される処置に応じて変化し得る。
【０２０１】
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、単一投薬で、約５０〜７０ｋｇの対象に、約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数の活性成分）、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分であり得る。化合物、その医薬組成物またはその組合せ剤の治療上有効量は、対象とする動物種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害または疾患もしくはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は、その障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０２０２】
上記の投薬量の特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはその摘出臓器、組織および調製物を都合よく用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで液剤形に、例えば水溶液剤に適用でき、およびインビボで経腸的、非経口的、好都合に静注で、例えば、懸濁剤または水溶液剤として適用できる。インビトロでの投薬量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療上の有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であってよい。
【０２０３】
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロ及びインビボ方法によって評価することができる。
【０２０４】
本明細書中で提供される他の態様は、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法である。特定の実施形態において、該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を、１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む。特定の実施形態において、該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、遊離形、その医薬上許容される塩形または溶媒和物形で含む。特定の実施形態において、遊離形、その医薬上許容される塩形または溶媒和物形の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物は、混合、溶解、顆粒化、糖衣形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入（entrapping)または圧縮プロセスおよび／またはコーティング方法により製造される。他の実施形態において、該組成物は、場合により、賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、可溶化増進剤（solution promoter）、および／または緩衝剤を含む。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は滅菌される。
【０２０５】
経口剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、別々の剤形として経口投与され、ここで、該剤形は、限定するものではないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、咀嚼錠、粉剤、ピル、糖剤、顆粒剤、液剤、ゲル剤、シロップ、風味付けシロップ、エリキシル剤、スラリー、水性もしくは非水性液体の液剤または懸濁剤、食用の発泡剤またはホイップ、および水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤を含む。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、ロゼンジ、咀嚼錠、粉剤または顆粒剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（活性成分）を少なくとも１つの賦形剤と共に、慣用の医薬組成物製造技術を用い、混合することによって製造される。本明細書に記載の経口剤形に用いられる賦形剤の非限定的な例は、限定するものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色剤、香料、防腐剤および甘味料を含む。
【０２０６】
前記結合剤の非限定的な例は、限定するものではないが、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、デンプンのり、アルファ化デンプンまたは他の澱粉、糖、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（単なる例示として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびその組合せを含む。
【０２０７】
前記充填剤の非限定的な例は、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンとそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物中の結合剤または充填剤は、その医薬組成物または剤形あたり約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０２０８】
前記崩壊剤の非限定的な例は、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガムおよびその組合せを含む。特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物に用いられる崩壊剤の量は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤であるが、一方、他の実施形態において、その量は、約１〜約５重量パーセントの崩壊剤である。
【０２０９】
前記潤滑剤の非限定的な例は、限定するものではないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（単なる例示として、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油とダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、エチルラウレート（laureate）、寒天、シリカ、ソロイド（syloid）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.製）、合成シリカの凝固エアロゾール（Degussa Co. of Plano, Tex.製）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素品、Cabot Co. of Boston, Mass.販売）およびそれらの組合せを含む。特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬組成物に用いられる潤滑剤の量は、医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量である。
【０２１０】
前記希釈剤の非限定的な例は、限定するものではないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはそれらの組み合わせを含む。
【０２１１】
特定の実施形態において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（活性成分）を液体担体、微細固体担体、またはその両方と一様に混合し、次いで、該産物を、要すれば、所望の調剤に成型することによって製造される。特定の実施形態において、錠剤は圧縮により製造される。他の実施形態において、錠剤は造型により製造される。
【０２１２】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、制御放出剤形として経口投与される。前記経口剤形は、当分野の公知方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされ得る。前記剤形は、１以上の式（Ｉ）の化合物の遅延放出または制御放出を提供するために用いられる。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透システム、多層膜コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはそれらの組合せを用いて得られる。特定の実施形態において、制御放出剤形は、式（Ｉ）の化合物の活性を高め、投薬頻度を低下させ、そして患者のコンプライアンスを高めるように用いられる。
【０２１３】
経口液、例えば液剤、シロップ剤またはエリキシル剤としての式（Ｉ）の化合物の投与は、所定量の液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するよう、単一剤形にて製造される。シロップ剤は、該化合物を適切な風味づけした水溶液中に溶解することで製造され、一方、エリキシル剤は、無毒なアルコールビヒクルの使用を通じて製造される。懸濁剤は、該化合物を無毒なビヒクル中に分散させることで製剤化される。経口投与のための経口液に使用される賦形剤の非限定的な例は、限定するものではないが、可溶化剤、乳化剤、香料、防腐剤および着色剤を含む。可溶化剤および乳化剤の非限定的な例は、限定するものではないが、水、グリコール、油、アルコール類、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレン・ソルビトール・エーテルを含む。防腐剤の非限定的な例は、限定するものではないが、安息香酸ナトリウムを含む。香料の非限定的な例は、限定するものではないが、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含む。
【０２１４】
非経口剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、非経口的に、様々な経路で、限定するものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内および動脈内投与される。
【０２１５】
そのような非経口剤形は、滅菌または滅菌可能な注射用液剤、懸濁剤、注射用の医薬上許容されるビヒクルにすぐに溶解または懸濁される乾燥品および／または凍結乾燥品（再構成可能な粉剤）、ならびエマルジョンの形態で投与される。
【０２１６】
そのような非経口剤形は、滅菌または滅菌可能な注射用液剤、懸濁剤、注射用の医薬上許容されるビヒクルにすぐに溶解または懸濁される乾燥品および／または凍結乾燥品（再構成可能な粉剤）、ならびエマルジョンの形態で投与される。そのような剤形に用いられるビヒクルは、限定するものではないが、注射ＵＳＰ用の水（Water for Injection USP）；水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、生理食塩液緩衝液、リンゲル注射溶液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンガー注射液（Lactated Ringer's Injection）；水混和性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；ならびに、非水溶ビヒクル、例えば、限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステートおよび安息香酸ベンジルを含む。
【０２１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または１以上の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は、ボーラス注射により非経口投与される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する組成物は、持続注入により非経口投与される。注射製剤は、単一剤形で、単なる例示として、アモルファスで製造されるか、または、注射製剤は、複数剤形で、添加される防腐剤と共に製造される。該組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンのような剤形であってもよく、また、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化試薬を含んでいてもよい。
【０２１８】
経皮投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、経皮的に投与される。そのような経皮剤形は、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチを含み、それらは、皮膚に適用され、所望量の式（Ｉ）の化合物の浸透を可能にする特定の期間装着される。単なる例示として、そのような経皮装置は、補助部材、皮膚への該装置を固定化する手段、および前記化合物を場合により担体と共に、場合により宿主の皮膚へ制御された所定の速度で長期間にわたって前記化合物を送達するための速度調節バリアーを含むリザーバーを含む帯具の形態である。他の実施形態において、マトリックス経皮製剤が用いられる。他の実施形態において、経皮投与は連続的に式（Ｉ）の化合物を提供するために用いられるが、一方、他の実施形態では、経皮投与は式（Ｉ）の化合物の断続的な注入を提供するために用いられる。
【０２１９】
特定の実施形態において、吸収速度は、速度制御メンブレンを用いることで、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって遅延される。特定の実施形態において、経皮送達は、経皮パッチを介する。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式（Ｉ）の化合物、担体および任意の希釈剤を含む。担体は、限定するものではないが、宿主の皮膚を通じた透過を補助する吸収可能な医薬上許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、およびこれらの組合せを含む。
【０２２１】
特定の実施形態において、そのような経皮送達システムは、１以上の式（Ｉ）の化合物の組織への送達を補助する透過促進剤を含む。そのような透過促進剤は、限定するものではないが、アセトン；さまざまなアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン；コリドン等級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびに、さまざまな水溶性もしくは不溶性糖エステル、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）を含む。
【０２２２】
他の実施形態において、前記経皮医薬組成物もしくは剤形のｐＨ、または該医薬組成物または剤形が適用される組織のｐＨは、１以上の式（Ｉ）の化合物の送達を改善するために調節される。他の実施形態において、溶剤担体の極性、イオン強度または浸透圧は送達を改善するために調節される。他の実施形態において、ステアリン酸塩のような化合物は、送達を改善するために１以上の式（Ｉ）の化合物の親水性または親油性を好都合に改変するために加えられる。特定の実施形態において、前記ステアリン酸塩は、製剤化の液体ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または透過促進剤として働く。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の異なる塩類、水和物または溶媒和物は、結果的に生じる組成物の特性を調節するためにさらに用いられる。
【０２２３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ（iontophoretic patch）およびその他の類似の手段によって達成される。
【０２２４】
局所剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有するローション剤、ゲル剤、軟膏液剤、エマルジョン、懸濁剤またはクリームの形態の医薬組成物の局所投与により投与される。皮膚への局所投与に適切な製剤は液剤、軟膏クリームまたはジェルであるが、一方、眼投与用の製剤は液剤である。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、浸透圧増化剤（tonicity enhancing agent）、緩衝液および防腐剤を含む。
【０２２５】
前記局所用の製剤は、少なくとも１つの担体、および場合により少なくとも１つの希釈剤を含む。そのような担体および希釈剤は、限定するものではないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油およびそれらの組合せを含む。
【０２２６】
特定の実施形態において、そのような局所用の製剤は、１以上の式（Ｉ）の化合物を組織に送達するのを補助する透過促進剤を含む。そのような透過促進剤は、限定するものではないが、アセトン；さまざまなアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えばポリビニルピロリドン；コリドン等級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびに、さまざまな水溶性もしくは不溶性糖エステル、例えばＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）を含む。
【０２２７】
肺内投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、吸入により投与される。吸入投与用の剤形は、エアロゾルまたは乾燥粉剤として製剤化される。吸入投与用のエアロゾルは、医薬上許容される液体または非水性溶媒中の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含む。加えて、そのような医薬組成物は、場合により、粉末基剤、例えば、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合により、性能改善剤（performance modifier）、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムを含む。
【０２２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、適切な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを含むキャニスターを利用する定量吸入器（Metered Dose Inhaler「ＭＤＩ」）、または容器内部で乾燥粉末のクラウドを作り出し、次いで患者に吸入されるガス爆発を使用するドライパウダー式吸入器（Dry Powder Inhaler「ＤＰＩ」）の装置を用いて、吸入により肺に直接的に投与される。特定の実施形態において、吸入器または注入器に使用するゼラチンから成るカプセル剤およびカートリッジは、式（Ｉ）の化合物および粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンを含めて製剤化される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は液体スプレー装置を使用して肺へ送達され、該装置は、極めて小さいノズル穴を用いて、液体薬物製剤をエアロゾル化し、次いで、肺に直接吸入させることができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、噴霧器装置を用いて肺に送達され、該噴霧器は、超音波エネルギーを用いて液体薬物製剤のエアロゾルを作り出し、次いで迅速に吸入され得る微細粒子を形成する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、電気流体力学（「ＥＨＤ」）エアロゾル装置を用いて肺に送達され、該ＥＨＤエアゾール装置は、電気エネルギーを用いて液体薬物液剤または懸濁剤をエアロゾル化する。
【０２２９】
特定の実施形態において、少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物を含む医薬組成物は、１以上の吸着促進剤を含む。特定の実施形態において、該吸着促進剤は、限定するものではないが、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−Ｄ−マルトピラノシド（maltopyranoside）、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含む。
【０２３０】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、経鼻投与される。経鼻投与剤形は、エアゾール、液剤、ドロップ、ゲル剤または乾燥粉剤として製剤化される。
【０２３１】
直腸投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸剤、残留浣腸剤軟膏（retention enemas ointment）、クリーム直腸発泡剤または直腸ゲル剤の剤形で直腸投与される。特定の実施形態において、該坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオ脂または他のグリセリドから調製される。
【０２３２】
デポ剤投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、デポ製剤として製剤化される。そのような長期作用性製剤は、移植（単なる例示として、皮下または筋注）によって、または筋内注射によって投与される。特定の実施形態において、該製剤は、重合性または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂、またはやや溶け難い誘導体、例えばやや溶け難い塩を含む。
【０２３３】
特定の実施形態において、注射可能デポ剤形は、生分解性高分子中の式（Ｉ）の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。式（Ｉ）の化合物の放出速度は、ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の割合や、用いる特定のポリマーの性質を変化させることにより制御される。他の実施形態において、デポ剤注射可能製剤は、式（Ｉ）の化合物をリポソームまたはマイクロエマルジョンにトラップすることにより調製される。
【０２３４】
眼投与
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または製薬組成物は、目に眼投与される。眼への投与は、概してその試薬と、投与した試薬の少なくとも一部が通過する角膜との直接的な接触を結果的にもたらす。特定の実施形態において、該式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、約２時間〜約２４時間、眼において有効な滞留時間を有する。特定の実施形態において、該式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、約４時間〜約２４時間、眼において有効な滞留時間を有する。特定の実施形態において、該式（Ｉ）の化合物または医薬組成物は、約６〜約２４時間、眼において有効な滞留時間を有する。
【０２３５】
眼投与は、本明細書中で用いられるように、限定するものではないが、局所投与、眼内注射、網膜下注射、硝子体内注射、眼周囲投与、結膜下（subconjuctival）注射、球後注射、前眼房（intracameral）注射（前房または硝子体房を含む）、テノン嚢下注射または移植、眼科用液剤、眼科用懸濁剤、眼軟膏剤、接眼レンズ移植および接眼レンズ挿入、眼内液剤、イオン導入法の使用、外科的灌流液の組込み、およびパック（単なる例示として、円蓋に挿入される染み込ませたコットン綿球）を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）または医薬組成物の化合物は、眼組成物として製剤化され、または眼に局所投与される。該局所投与される眼組成物は、限定するものではないが、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏を含む。
【０２３６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する眼投与に用いられる医薬組成物は、液剤の剤形であり、該組成物は液体で、懸濁剤でまたはその両方で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、該液体組成物は、軟膏の剤形である。特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、場合により可溶化剤、安定剤、浸透圧増化剤、緩衝剤および防腐剤を含む水溶液として製剤化された点眼剤として、眼投与される。所望の投薬量は、眼に既知数の液滴により投与される。単なる例示として、２５  ｌの液適量に関しては、１〜６滴の投与により２５〜１５０  ｌの組成物が送達される。特定の実施形態において、水性組成物は、容積あたり約０．０１重量％〜約５０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。他の実施形態において、水性組成物は、容積あたり約０．１重量％〜約２０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。さらに他の実施形態において、水性組成物は、容積あたり約０．２重量％〜約１０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態において、水性組成物は、容積あたり約０．５重量％〜約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２３７】
特定の実施形態において、該水性組成物は、眼科上許容されるｐＨおよびオスモル濃度を有する。特定の実施形態において、該水性組成物は、１以上の眼科上許容されるｐＨ調節剤または緩衝剤を含み、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムとトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む。そのような酸、塩基および緩衝液は、眼科上許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要とされる量で含まれる。
【０２３８】
特定の実施形態において、該組成物はまた、１以上の医薬上許容される塩類を、該組成物のオスモル濃度を眼科上許容される範囲にするのに必要とされる量で含む。そのような塩類は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオンまたはアンモニウムカチオンを有するもの、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素アニオンを含み；適切な塩類は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０２３９】
特定の実施形態において、水性組成物はまた、１以上のポリマーを懸濁化剤として含む。そのようなポリマーは、限定するものではないが、本明細書に記載の水溶性セルロースポリマー（単なる例示として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および本明細書に記載の不水溶性ポリマー（単なる例示として、架橋結合カルボキシル含有ポリマー）を含む。特定の実施形態において、水性組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタアクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル・コポリマー、アルギン酸ナトリウムとデキストランから選択される、眼科上許容される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２４０】
特定の実施形態において、該組成物はまた、式（Ｉ）の化合物の可溶性を補助するために眼科上許容される可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、概して、ミセル溶液または試薬の真溶液を結果的に形成する試薬を含む。特定の実施形態において、眼科上許容される非イオン性の界面活性剤は、限定するものではないが、ポリソルベート８０を含み、可溶化剤として用いられる。他の実施形態において、眼科上許容されるグリコールは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール４００およびグリコールエーテルを含み、可溶化剤として用いられる。
【０２４１】
特定の実施形態において、該組成物はまた、物理的安定性を高めるために又は他の目的のために、１以上の眼科上許容される界面活性剤を含む。そのような非イオン性界面活性剤は、限定するものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（単なる例示として、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）およびポリオキシエチレン・アルキルエーテルおよびアルキルフェニル・エーテル（単なる例示として、オクトキシノール１０およびオクトキシノール４０）を含む。
【０２４２】
特定の実施形態において、該組成物はまた、微生物活動を妨げるために、眼科上許容される防腐剤を含む。そのような防腐剤は、限定するものではないが、水銀含有物質、例えばメルフェン（merfen）およびチオメルサール；安定化二酸化塩素液；および、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアミンおよび塩化セチルピリジニウムを含む。
【０２４３】
特定の実施形態において、該化合物はまた、要すれば、化学的安定性を高めるために、１以上の抗酸化物質を含む。そのような抗酸化物質は、限定するものではないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
【０２４４】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される水性組成物は、単回投薬の再密閉できない容器に梱包されるが、一方、他の実施形態において、本明細書中で提供される水性組成物は、防腐剤が該組成物中に含められ、複数回投薬の再密閉可能な容器に梱包される。
【０２４５】
耳投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、点耳液として経耳投与される。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、浸透圧増化剤、緩衝剤および防腐剤を含む液剤である。
【０２４６】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、単独で（さらなる治療薬なしで）投与される。
【０２４７】
他の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬と組合せて投与される。
【０２４８】
他の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬と組合せて処方され、投与される。
【０２４９】
別の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬と連続的に投与される。
【０２５０】
他の実施形態において、本明細書中で提供される併用療法は、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬の投与前に投与することを含む。
【０２５１】
他の実施形態において、本明細書中で提供される併用療法は、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬の投与後に投与することを含む。
【０２５２】
他の実施形態において、本明細書中で提供される併用療法は、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が関係する１以上の疾病および／または障害の処置のために、１以上のさらなる治療薬の投与と同時に投与することを含む。
【０２５３】
本明細書中で提供される併用療法において、式（Ｉ）の化合物は、同じか又は異なる投与経路で、他の薬物として同一の医薬組成物において、別個に又は一緒に投与されてよい。
【０２５４】
本明細書中で記載される併用療法の特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類もしくは溶媒和物、及びさらなる治療薬（複数の治療薬）は、加算的に作用する。本明細書中で記載される併用療法の特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類もしくは溶媒和物、及びさらなる治療薬（複数の治療薬）は相乗的に作用する。
【０２５５】
他の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩類もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、他の治療薬による処置をこれまでに受けていない、または現在受けていない患者に投与される。
【０２５６】
本明細書中で提供される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて用いられるさらなる治療薬は、限定するものではないが、化学療法剤、消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、鎮咳薬、抗増殖剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬、ポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、セリン／スレオニン・プロテインキナーゼの阻害剤、プロテインキナーゼＣの阻害剤、チロシンプロテインキナーゼの阻害剤、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えばＰＴＫ７８７またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えばＳＴＩ５７１（グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）））、サイトカイン、ＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−βなどの負の成長調節因子、アロマターゼ阻害剤（例えばｌｅｔｒｏｚｏｌｅ（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾール）、ＳＨ２ドメインのリン酸化タンパク質、抗エストロゲン、ビスホスホネートとの相互作用の阻害剤（例えば、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、およびモノクローナル抗体（例えば、抗ＨＥＲ２、例えばトラスツズマブ）を含む。
【０２５７】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて用いられる抗炎症剤は、限定するものではないが、非ステロイド系抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、メチルサリチレート、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク（dichlofenac）、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、ナブメトン（nabumetome）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンとニメスリド、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびオーラノフィン；ステロイド、限定するものではないが、例えばプロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone diproprionate）、アムシノニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン（betametasone）、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（betamethasone diproprionate）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、クロコートロンピバレート（clocortolone proprionate）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン（desoximatasone）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（flucoxinolide）、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、副腎皮質ステロイド、ハルシノニド（halcinocide）、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（methprednisolone acetate）、琥珀酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン（prednisolone tebuatate）、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、ジアセチルトリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニド；ならびに、他の抗炎症剤、限定するものではないが、例えばメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、5-アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む。
【０２５８】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて使用される他の抗炎症剤は、限定するものではないが、ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００やＷＯ０４／１０８７２０に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールと４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ヒドロベンゾチアゾール誘導体およびその医薬上許容される塩（その塩酸塩であるＶｉｏｚａｎ（登録商標）−アストラゼネカ）；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）グラクソ・スミスクライン）、ロフルミラスト（ビイク・グルデン（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）），Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（バイエル）、ＳＣＨ−３５１５９１（シェリング・プラウ）、アロフィリン（Arofylline）（アルミラル・プロデスファーマ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（パーク・デイビス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ））、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（セルジーン（Ｃｅｌｇｅｎｅ））、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（セルジーン）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（ヴァーナリス（Ｖｅｒｎａｌｉｓ））、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＧＲＣ３８８６（オグレミラスト、グレンマーク（Ｇｌｅｎｍａｒｋ））、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／���０５２５８（メルク）、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；ならびに、Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のもの、を含む。
【０２５９】
本明細書中に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて使用される気管支拡張剤は、限定するものではないが、ベータ−２アドレナリン受容アゴニスト、抗コリン作用薬、抗ムスカリン試薬、イプラトロピウムブロミド、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類、グリコピロレート、ＣＨＦ４２２６（チエジ）、ＳＶＴ−４０７７６、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、カルモテロール（carmoterol）とそのＧＳＫ１５９７９７と医薬上許容される塩類を含む。
【０２６０】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて使用される他の気管支拡張剤は、限定するものではないが、ＷＯ００７５１１４の式（Ｉ）の化合物（遊離形、塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例に記載の化合物、ＷＯ０４／１６６０１の式（Ｉ）の化合物（遊離形、または塩形もしくは溶媒和物形）、またはＷＯ０４／０８７１４２の式（Ｉ）の化合物（遊離形、または塩形もしくは溶媒和物形）、例えば、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７、ＷＯ０６／８１７３、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載の化合物を含む。
【０２６１】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて用いられる二重抗炎症薬および気管支拡張剤は、限定するものではないが、二重ベータ−２アドレナリン受容アゴニスト／ムスカリン拮抗薬、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載のものを含む。
【０２６２】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて用いられる抗ヒスタミン剤試薬は、限定するものではないが、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンとフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン（dimetinden）、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（tefenadine）、ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０２６３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法に用いられるさらなる治療薬（複数の治療薬）は、限定するものではないが、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害薬（単なる例示として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン（flubiprofen）、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート（fenamate）、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチラート、例えばアスピリン）、ＣＯＸ−２阻害薬（単なる例示として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；副腎皮質ステロイド；メトトレキサート、レフルノミド（lefunomide）；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金剤を含む。
【０２６４】
増殖性疾患およびがんを処置するために本明細書で提供される化合物と組合せて使用される化学療法剤または他の抗増殖剤は、限定するものではないが、手術、放射線療法（−放射線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、近接照射療法、および全身放射性同位元素（systemic radioactive isotope））、内分泌療法、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、副作用を減弱する試薬（例えば、制吐剤）、および他の化学療法剤、限定するものではないが、例えばアントラサイクリン、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン（methylmelamine）、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素類、葉酸類似体、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、ポドフィロトキシン、プラチナ含有試薬、インターフェロン、インターロイキン、アルキル化薬（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート、ゲムシタビンまたはカペシタビン）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Cytarabile）、ゲムシタビン）、紡錘体毒／微小管活性試薬（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、エポチロン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン類（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ（uredepa）、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチルオロメラミン（trimethylolomelamine）、クロランブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビシン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（bestrabucil）、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド（defofamide）、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン（elfornithine）、エリプチニウムアセテート、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、メトトレキサート、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト（phenamet）、ピラルビシン、ポドフィリン酸（podophyllinic acid)、２−エチルヒドラジン（ethylhydrazide）、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオンまたはその組み合わせを含む。
【０２６５】
本明細書中で提供される化合物と組合せて用いられる他の試薬は、限定するものではないが、喘息の処置のためのもの、例えばアルブテロールおよびシングレア（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（商標））、消炎剤の処置のためのもの、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；血液疾患の処置用の試薬、例えばコルチコステロイドおよび抗白血病性試薬を含む。
【０２６６】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および治療に同時、別個または連続して使用する組合せ品としての少なくとも１つの治療薬を含む製品を提供する。１つの実施形態において、治療は、本明細書中で提供される、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよび／またはＴＲＫＣが介在する処置または状態の処置である。組合せ品として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物および同じ医薬組成物中に一緒に含められる他の治療薬（複数の治療薬）を含有する組成物、または式（Ｉ）の化合物および例えばキットの形態で分離した形態の他の治療薬（複数の治療薬）を含有する組成物を含む。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および他の治療薬（複数の治療薬）を含む医薬組成物を提供する。場合により、該医薬組成物は、本明細書中に記載の医薬上許容される担体／賦形剤を含む。
【０２６７】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療薬は、同一または別の製造業者により製造および／または処方されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）組合せ品を医師にリリースする前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）;（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指示のもとで）投与直前に；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に）、併用療法として一緒にし得る。
【０２６８】
キナーゼ活性により媒介される疾患の処置
本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および併用療法は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性の阻害剤であって、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの正常でない活性、異常な活性または脱制御された活性がその病態および／または症状に寄与する疾患および／または障害の処置および／または予防に有用である。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＢキナーゼが介在する該疾患および／または障害が、本明細書中で提供される。
【０２６９】
特定の実施形態において、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼが関係する該疾患および／または障害は、限定するものではないが、がん、増殖性疾患、疼痛、皮膚病学的疾患および／または障害、代謝性疾患および／または障害、筋肉疾患および／または障害、神経変性疾患および／または障害、神経系の疾患および／または障害、炎症性疾患、線維症、感染症、呼吸器疾患および／または障害、肺疾患および／または障害および過形成を含む。
【０２７０】
前記がん及び増殖性疾患は、限定するものではないが、造血障害、造血悪性腫瘍、非造血悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部腫瘍、脳がん、腎臓癌、肝がん、副腎がん、神経のがん、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳がん、分泌性乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、子宮がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺腫、前立腺がん、腎臓がん、脳がん、子宮内膜癌、膵臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、肉腫、先天性線維肉腫、骨融解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉性腎腫、グリア芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、胃腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、線維症がん、腫瘍転移増殖、表皮の過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大、新形成、上皮特徴の新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、乳癌（mammary carcinoma）、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-デュクロス疾患およびバナヤン・ゾナナ症候群を含む。
【０２７１】
前記血液学的悪性腫瘍は、限定するものではないが、骨髄増殖性疾患、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、脈管形成骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、血球減少および前悪性骨髄異形成症候群を含む。
【０２７２】
前記血液学的悪性腫瘍は、限定するものではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、および骨髄腫、限定するものではないが、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球形脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を含む。
【０２７３】
前記疼痛性障害は、限定するものではないが、癌関連の疼痛、腫瘍転移が原因の骨疼痛、変形性関節症、内臓痛、炎症性疼痛および神経性疼痛に起因する。
【０２７４】
前記皮膚病学的疾患および／または障害は、限定するものではないが、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、皮膚炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ふけ、乳痂）、おむつかぶれ、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、接触皮膚炎、紅皮症、限局性神経皮膚炎、結節性痒疹、痒疹、肛門そう痒症、貨幣状皮膚炎、発汗障害、白色ひこう疹、円形脱毛、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、腹膜および真皮下癒着および皮膚の光老化を含む。
【０２７５】
前記代謝病および／または障害および摂食障害は、限定するものではないが、肥満症および糖尿病を含む。
【０２７６】
前記筋肉疾患および／または障害は、限定するものではないが、筋萎縮（例えば活動停止）、筋ジストロフィ（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィ、ベッカー型筋ジストロフィ、肢体型筋ジストロフィ）、骨量減少、悪液質、消耗および顔面肩甲上腕型ジストロフィーを含む。
【０２７７】
前記神経性疾患および／または障害と神経変性障害は、限定するものではないが、障害のある神経機能およびアルツハイマー病を含む。
【０２７８】
前記神経系疾患および／または障害は、限定するものではないが、癲癇を含む。
【０２７９】
前記炎症性疾患および／または障害は、限定するものではないが、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、糸球体腎炎、川崎病、炎症反応、多発性筋炎、関節炎、神経性炎症、慢性関節炎の炎症と変形性関節症を含む。
【０２８０】
前記線維症疾患および／または障害は、限定するものではないが、細胞外マトリックスの蓄積および線維症、強皮症、線維性硬化症、放射線線維症、腎線維症、肺線維症および肝臓線維症、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症およびケロイドを含む。
【０２８１】
前記感染症および／または障害は、限定するものではないが、シャーガス病を含む。
【０２８２】
前記呼吸器疾患および／または障害および肺障害は、限定するものではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性（非アレルギー性）喘息、外因性（アレルギー性）喘息、運動誘発性喘息、薬物喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）および塵誘発型喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、気管支炎、慢性気管支炎、急性気管支炎、呼吸困難、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、結核性気管支炎、鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性および季節性アレルギー性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、急性肺損傷、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染症または毒物による肺疾患、気腫、じん肺、アルミニウム肺、炭粉症、石綿症、石症、睫毛脱落、鉄沈着、珪肺症、たばこ症、綿肺症、急性肺損傷（ＡＬＩ）、過好酸球増加、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に、後生動物）感染症（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、薬物が原因の気道に影響を及ぼす好酸球関連の障害、肺高血圧、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、二次性肺高血圧症（ＳＰＨ）、家族性ＰＰＨ、散発性ＰＰＨ、前毛細血管肺高血圧、肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧症、血栓肺動脈症（ＴＰＡ）、多因性肺動脈症、機能分類Ｉ〜ＩＶの肺高血圧、ならびに以下に付随する、関係する又は二次的な肺高血圧、左室機能不全、僧帽弁膜症、梗塞性心外膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウィルス感染、フェンフルラミンなどの薬物および毒素、低酸素血、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、低換気症候群障害、長期の高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性の血栓塞栓性、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細管血管腫症を含む。
【０２８３】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、呼吸器疾患および／または障害、限定するものではないが、例えば、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）および塵誘発型喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎、急性および慢性鼻炎、例えば薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎；通年性および季節性アレルギー性鼻炎、例えば神経性鼻炎（花粉症）の処置および／または予防に用いられる。
【０２８４】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、皮膚疾患、例えば、限定するものではないが、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、ウルシオール誘発性接触皮膚炎、湿疹皮膚病および遅延型過敏反応；光線皮膚炎（phyto- and photodermatitis）；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、限局性神経皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬（lichen sclerosus et atrophica）、円板状エリテマトーデス、おむつかぶれ、紅皮症、結節性痒疹、痒疹、肛門そう痒症、貨幣状皮膚炎、発汗障害および白色ひこう疹の処置および／または予防に用いられる。
【０２８５】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、例えば、限定するものではないが、造血障害、造血悪性腫瘍、非造血悪性腫瘍、良性または悪性腫瘍、頭頚部腫瘍、脳がん、腎臓癌、肝がん、副腎がん、神経のがん、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳がん、分泌性乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、子宮がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺腫、前立腺がん、腎臓がん、脳がん、子宮内膜癌、膵臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、肉腫、先天性線維肉腫、骨融解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉性腎腫、グリア芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、胃腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、線維症がん、腫瘍転移増殖、表皮の過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大、新形成、上皮特徴の新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、乳癌（mammary carcinoma）、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット−デュクロス疾患およびバナヤン・ゾナナ症候群の処置および／または予防に用いられる。
【０２８６】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、神経膠腫、例えば、限定するものではないが、脳グリオーマの処置および／または予防に用いられる。
【０２８７】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、がん、例えば、限定するものではないが、造血障害、造血悪性腫瘍、非造血悪性腫瘍、 良性または悪性腫瘍、頭頚部腫瘍、脳がん、腎臓癌、肝がん、副腎がん、神経のがん、神経芽細胞腫、膀胱癌、乳がん、分泌性乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、子宮がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸腺腫、前立腺がん、腎臓がん、脳がん、子宮内膜癌、膵臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、ヒト腺様嚢胞癌、膣癌、甲状腺がん、甲状腺乳頭がん、肉腫、先天性線維肉腫、骨融解性肉腫、骨肉腫、線維肉腫、骨髄腫、骨への腫瘍転移、先天性中胚葉性腎腫、グリア芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、胃腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、線維症がん、腫瘍転移増殖、表皮の過剰増殖、乾癬、転移、前立腺肥大、新形成、上皮特徴の新形成、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、乳癌（mammary carcinoma）、ウィルムス腫瘍、カウデン症候群、レルミット-デュクロス疾患およびバナヤン・ゾナナ症候群の処置および／または予防に用いられる。このような造血障害は、限定するものではないが、骨髄増殖性疾患、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、脈管形成骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加（ＰＶ）、血球減少および前悪性骨髄異形成症候群を含む。前記血液学的悪性腫瘍は、限定するものではないが、白血病、骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称する）、および骨髄腫、例えば、限定するものではないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球形脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄性肉腫および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）を含む。
【０２８８】
本明細書中で提供される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および併用療法は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性に関係する又はそれらが介在する疾患および／または障害の処置および／または予防のために、対象（ヒトまたは他の哺乳動物）において、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性を阻害する方法に用いられる。特定の実施形態において、該方法は、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
【０２８９】
特定の実施形態において、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性に関係する疾患および／または障害に罹患した対象の処置方法は、該対象に、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物を、単独で又は医薬組成物の一部として投与することを含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性に関係する疾患または障害の処置用の医薬の製造に用いられる。
【０２９０】
前記によれば、本明細書中で、当該処置の必要のある対象における上記疾患または障害のいずれかの状態を予防、処置および／または改善する方法であって、該対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。本明細書中で提供される方法および使用のいずれかについて、必要とされる投薬量は、投与方法、処置される特定の状態および所望の効果に応じて変化し得る。
【０２９１】
加えて、本発明は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または状態を処置する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、該医薬は、他の治療薬と共に投与するために製造される。本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ活性介在疾患または障害を処置するための医薬の製造における他の治療薬の使用を提供し、該医薬は式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０２９２】
本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または障害を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、該式（Ｉ）の化合物は他の治療薬と共に投与するために製造される。本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬を提供し、該他の治療薬は式（Ｉ）の化合物と共に投与するために製造される。本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または障害を処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、該式（Ｉ）の化合物は他の治療薬と共に投与される。本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または障害を処置する方法に使用するための他の治療薬を提供し、該他の治療薬は式（Ｉ）の化合物と共に投与される。
【０２９３】
本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、該患者は他の治療薬で以前に（例えば２４時間以内に）処置されている。本発明はまた、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣキナーゼ活性が介在する疾患または状態を処置するための他の治療薬の使用を提供し、該患者は式（Ｉ）の化合物で以前に（例えば２４時間以内に）処置されている。
【０２９４】
キット
１つの実施形態において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含むキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、容器が該組成物を別個に保持する手段、例えば容器、別個の瓶または別個のホイルの小包を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル剤およびその他の類似物をパックするために典型的に用いられるブリスターパックがある。
【０２９５】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口と非経口を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、あるいは互いに別個の組成物を刺激するために用いることができる。コンプライアンスの助けとなるために、本発明のキットは典型的には投与に関する指示書を含む。
【０２９６】
実施例
以下の実施例は、限定するものではなく、式（Ｉ）の化合物の合成方法を例示するために提供する。温度は摂氏温度で表す。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下にて、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。用いる略語は当該分野で慣用されるものであり、以下を含む：
ＢＯＣ      三級ブチルカルボキシ
ｂｒ      ブロード
ｄ      ダブレット（二重線）
ｄｄ      ダブレット・ダブレット
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ      ジチオトレイトール
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ      ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト・メタンアミニウム
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ      質量分析法
ｍ      多重線
ｍＬ      ミリリッター
ｍ／ｚ      電荷に対する質量の比
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｐｐｍ      パーツ・パー・ミリオン（百万分の一）
ｒａｃ      ラセミ化合物
ｓ      シングレット（一重線）
ｔ      トリプレット（三重線）
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン。
【０２９７】
本発明化合物の合成に利用されるすべての出発物質、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている有機合成方法によって製造することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  第４版．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ２１）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に知られている有機合成方法により製造することができる。
【０２９８】
中間体の合成
（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉ−６）の合成
【化８４】
0005959541.tif 000085
【０２９９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＢＤＭＳＣｌ（７．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．１ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、その結果得られた沈殿物を濾過し、真空下で一晩乾燥し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３００】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（１０．９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＴＥＡ（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボナート（１４．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にまで温め、一晩攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、１ＮのＨＣｌの１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３０１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１）（１３．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、（３−フルオロフェニル）マグネシウム臭化物塩（ＴＨＦ中の５２ｍＬの１Ｍ溶液、５１．８４ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。メタノール（８０ｍＬ）を、該混合物に加え、続いて、ＮａＢＨ４（２．４５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（Ｉ−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３０２】
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（Ｉ−２）（１５．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液に、−６０℃、Ｎ２下で、ＴＥＡ（１６ｍＬ、１１４．６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．３ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を、−６０℃で１時間攪拌した。この反応物を水に注ぎ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮して、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３０３】
ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３）（１８．１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（５０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。該混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｂｓ，１Ｈ），２．０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１（Ｍ＋２３）＋．
注：  場合によって、２つのジアステレオマーを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて分離し、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４Ａ）および（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４Ｂ）を得た。しかしながら、より良好な分割は後の工程で行った。
【０３０４】
プラスチック瓶中のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４）（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（２．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、室温にまで一晩ゆっくり温めた。該混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に０℃で滴加し、ＤＣＭで抽出した。その有機相を合して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。２つのジアステレオマーは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて分離し、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５Ａ）（最初に溶出する化合物）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５Ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｂｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．１（Ｍ＋１）＋．
【０３０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ、４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５Ａ）（８９０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下にて除去した。その粗製物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉ−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ  １Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，１４．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１４．４，１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １８４．１（Ｍ＋１）＋．
【０３０６】
（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉ−９）の合成
【化８５】
0005959541.tif 000086
【０３０７】
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４Ａ）（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次いで、１時間かけて室温にし、続いて、攪拌しながら氷を含む冷ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。その有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らし、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｂｓ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｂｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ−５６）＋．
【０３０８】
プラスチック瓶中のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−７）（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。その結果得られたオレンジ色の均質な溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。該溶液を室温にまで温め、さらに２時間攪拌を継続した。その結果得られた溶液を攪拌氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間激しく混ぜ、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｂｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．１（Ｍ−５６）＋．
【０３０９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−８）（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その反応物を０℃にまで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液を素早く攪拌しながら加えた。その有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らし、（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉ−９）を保存時に結晶化する淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋１）＋．
【０３１０】
３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）の合成
方法Ａ
【化８６】
0005959541.tif 000087
【０３１１】
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、イソプロピルマグネシウム塩化物塩（ジエチルエーテル中２．０Ｍの溶液１３．６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合液を温め、−３０℃で１時間攪拌し、次いで、−７８℃にまで冷却した。その結果得られたアリール・グリニャールを、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１）（７．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で加えた。該反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を、その反応混合液に加え、次いで、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を１２時間室温で攪拌し、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。該混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。該粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバメート（Ｉ−１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋２３）＋．
【０３１２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバメート（Ｉ−１０）（５．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）溶液に、−６０℃で、ＴＥＡ（５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．９８ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を−６０℃で２時間攪拌した。その反応物を水に注ぎ、ＤＣＭで希釈し、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。該粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、（３Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ブチルメタンスルホン酸塩（Ｉ−１１）を得た。．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋２３）＋．化合物は保存時に分解した。遅滞なく迅速に次の反応に用いた。
【０３１３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ブチルメタンスルホン酸塩（Ｉ−１１）（５．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．４３ｍｇの６０％鉱油分散、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した。この反応は水を用いて停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮した。該粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，５Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋２３）＋．
【０３１４】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１２）（２．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液７．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。該混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、所望の異性体（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１３Ａ）および（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１３Ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｓ，３Ｈ），１．２２（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３１５】
プラスチック瓶中のＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１３Ａ）（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、シリカゲルに直接ロードし、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｓ，３Ｈ），１．１９（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３１６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１４）（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下にて除去した。該粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０，１４．４，３９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．１（Ｍ＋１）＋．
【０３１７】
方法Ｂ
【化８７】
0005959541.tif 000088
【０３１８】
２２Ｌの丸底フラスコを、ＴＨＦ（１８７７ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４００ｇ、３．３ｍｏｌ）および３−フルオロベンズアルデヒド（Ｉ−１６）（４４７ｇ、３．０ｍｏｌ）で充填した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８９０ｇ、３．９ｍｏｌ）を要すれば氷浴を用いて冷却して９〜１５℃で、４０分かけて加えた。この混合物を室温で１９時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析を用いて、反応を監視した。該混合物を０〜１０℃にまで冷却した。ＥｔＯＡｃ（７．５Ｌ）を、該混合物に加え、続いて塩水（２．０Ｌ）を加え、その結果得られたスラリーを１０〜２０℃で２０分間攪拌した。該スラリーをセライトパッドに通じて濾過した。その上部の有機層を真空下（１００〜１０ｔｏｒｒ）、浴槽温度３５℃で濃縮し、オレンジ色の固形物を得て、それをトレイに置き、真空オーブン（５ｔｏｒｒ）、２５℃で２０時間乾燥させ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−１７）を得た。融点：９３〜９９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（Ｓ，１Ｈ），７．９４（Ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ）．
【０３１９】
２２Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−１７）（３３７．５ｇ、１．３３ｍｏｌ）、無水ＨＭＰＡ（４２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５．５ｇ、１．４ｍｏｌ）、亜鉛（１３２．８ｇ、２．０４ｍｏｌ）、および臭化アリル（２４２．５ｇ、２．０ｍｏｌ）で充填した。該混合物を室温で４０分間攪拌した。この４０分の期間にわたる室温での攪拌の間に、２２．５℃〜２７℃への緩やかな発熱が始まった（注：バッチ温度は温浴により制御した）。混合物が２７℃に達したときに、それを２４．５℃に冷却し直した。次の３０分後に、バッチ温度は２５．２℃にまで発熱した。ＨＰＬＣ分析を用いて反応を監視した。さらなる亜鉛（５３ｇ、０．８１ｍｏｌ）および臭化アリル（９７ｇ、０．８０ｍｏｌ）を２２．５℃で加えた。試薬を加えた直後に、バッチ温度は２２．３℃に下がり、該試薬を加えた約２０分後に、２８℃への緩やかな発熱が始まった。この発熱は、該試薬の添加後１時間で２８℃に達した。バッチ温度は、温浴（浴槽温度１８℃）を用いて２６．５℃に再調整した。該混合物を１時間２６．５℃で攪拌した。Ｈ２Ｏ（４．２Ｌ）を１５分かけて加え、水浴（浴槽温度４℃）を用い、１８℃から２３℃への発熱が生じた（注：水の添加は、プロピレンガスの顕著な発生を引き起こした）。ＴＢＭＥ（４Ｌ）を、該混合物に加え、続いて、１０％クエン酸（〜２．１Ｌ）を加えて、透明な二相性の混合物（水層ｐＨ〜３）を得た。該混合物を２０分間２３℃で攪拌し、その水層を取り除いた。その有機層を塩水（９００ｍＬ、４５ｍＬの１０％クエン酸を含有する）、および水（２×９００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を真空下（１５０〜５ｔｏｒｒ）、浴槽温度３０℃で濃縮し、オレンジ色のワックス固形物を得た。該ワックス固形物を４倍容量のヘプタンを用いて２３℃で粉砕し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−１８）を得た。融点：３８−４０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（Ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．５６−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
【０３２０】
２２Ｌの４つ口丸底フラスコを、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−１８）（４４１ｇ、１．５ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６Ｌ）で充填した。該溶液を＜０℃にまで冷却し、ｍＣＰＢＡ（７３７ｇ、３．０ｍｏｌ）を、バッチ温度＜１０℃で６０分かけて小分けにして加えた（注：中程度の発熱およびガスの発生が観察された。この添加後に、白色懸濁液が得られた）。この反応混合物を、０〜１０℃で２０分かけて攪拌し、室温にまで温め、室温で３時間攪拌した。さらなるｍＣＰＢＡ（３８７．５ｇ、１．５４ｍｏｌ）を加え、該混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。反応は、反応が完了したと考えられるまでＨＰＬＣで監視した。該混合物を＜１０℃にまで冷却し、水（７．３Ｌ）をこの反応混合物に加えた（注：５℃から１２℃への発熱）。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１．９４Ｌ）を、ｐＨが〜９．０に達するまで、加えた（注：懸濁液が最初に得られ、そして、２相性の溶液が攪拌後に得られた）。そのＤＣＭ層を分離し、そこに１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２．９Ｌ）を１５分かけて４〜９℃で加えた（水層ｐＨ３〜４）。該混合物を３０分、９〜１２℃で攪拌し、次いで、該ＤＣＭ層を塩水（３Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）の混合液（水層ｐＨ＝７）で洗浄した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を、１０〜１６℃でｐＨ＝８．５となるまで加えた。該ＤＣＭ溶液を真空下（２５０〜５０ｔｏｒｒ）、２５℃で濃縮し、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（Ｉ−１９）を油状物として（ジアステレオ異性体の混合部として）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０３２１】
２２Ｌの４つ口丸底フラスコを、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（Ｉ−１９）（４４０．６ｇ、１．３５ｍｏｌ）、ＤＭＦ（３２００ｍＬ）、ＫＩ（２２４．１ｇ、１．３５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５８．９ｇ、４．０４ｍｏｌ）で充填した。この混合物を１６時間２０℃で攪拌し、次いで８６．６℃に加熱し、この温度を１時間維持した。該反応混合物のＨＰＬＣ分析は、すべての（Ｉ−１９）が消費されたことを示した。該反応物を＜２０℃まで冷却し、水（６．４Ｌ）を１１〜１９℃でゆっくり加え、続いてｉ−ＰｒＯＡｃ（４．５Ｌ）を加えた。ｉ−ＰｒＯＡｃ層を分離し、水（３Ｌ）および塩水（３Ｌ）で洗浄した。該ｉ−ＰｒＯＡｃ層を、浴槽温度３０℃、真空下（１５０〜１０ｔｏｒｒ）で乾燥するまで濃縮し、４４１ｇの褐色固形物を得た。該褐色固形物（２２０．５ｇ）をＤＣＭに取り、バイオテージ・フラッシュ１５０ユニットを用いて精製した。該フラッシュ１５０は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１：１（ｖ／ｖ）混合物で平衡化した１５０Ｌ（５ｋｇ）のカートリッジを備えていた。粗試料を、Ｎ２圧を用いてカラムにロードし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）でゆすいだ。該カラムを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）を用いて溶出し、所望の産物が１４〜２０画分（１．５Ｌ画分）中に溶出した。これらの画分を合して、真空下、バッチ温度３５℃で蒸発させ、３−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２０）を、白色固形物として得た。融点：９３−９６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，９Ｈ）．
【０３２２】
２２Ｌのフラスコを、３−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２０）（２３２ｇ、０．７１ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４６００ｍＬ）で充填した。該混合物を−５０℃にまで冷却し、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２３２ｇ、１．４ｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。次いで、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（２４７ｇ、１．０ｍｏｌ）を１回で加えた（注：−５２．１℃から−４８．５℃への発熱が観察された）。この反応混合物を、０℃まで〜２時間かけて温めた。この反応は（Ｉ−２０）が消費されるまでＨＰＬＣで監視した。該反応物を−１０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２３５０ｍＬ）を加え、続いて、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５８７０ｍＬ）をゆっくり加えた。その水層を分離し、ＤＣＭ（１１７０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を真空下、３５℃で乾燥するまで濃縮し、黄淡褐色の固形物（２２４ｇ）を得た。該粗固形物を、２０℃でＥｔＯＡｃ（６０５ｍＬ）を用いて粉砕し、その結果得られた白色固形物を濾過し、空気乾燥させて、第一クロープの３−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２１）を得た。該ＥｔＯＡｃ粉砕物を濃縮し、新鮮なＥｔＯＡｃを用いて２回目の粉砕を行い、第二クロープの（Ｉ−２１）を得た。この工程を繰り返し、第三クロープの（Ｉ−２１）を得た。融点：１８２−１８４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ  １Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
【０３２３】
１２Ｌのフラスコを、ＤＣＭ（３３５０ｍＬ）およびＴｆＯＨ（４３３．３ｇ、２．９ｍｏｌ）で充填した。この混合物を−３０℃にまで冷却し、アニソール（１５６ｇ、１．４ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（１６１０ｍＬ）中の３−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２１）（３１６ｇ、０．９６ｍｏｌ）溶液を、温度を−１６℃〜−１２℃の間に維持しながらゆっくりと加えた。この添加に〜３５分を要した。この混合物を−２℃にまで温め、ＨＰＬＣによる試料分析は、（Ｉ−２１）の消費を示した。該反応物を−１０℃にまで冷却し、ＤＣＭ（２．４Ｌ）を加え、続いて、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｌ）を−３℃〜３℃で加えた。水（１．５Ｌ）を加え、３０分攪拌して、不溶性の物質を溶解させた。その水層を分離し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。そのＤＣＭ層を真空下（２５０〜２２０ｔｏｒｒ）、２５℃で濃縮し、黄色油状物（３３０ｇ）を得た。そのｉ−ＰｒＯＡｃ抽出物を真空下、３５℃で濃縮し、３１．７ｇの白色固形物を得た。３３０ｇの前記黄色油状物と３１．７ｇの該白色固形物を合して、ＴＢＭＥ（２．０Ｌ）に溶解し、温度を１７℃〜２３℃の間に維持しながら２ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）で酸性化し、ｐＨ＝１とした。アニソールおよびその誘導体を含むＴＢＭＥ層を分離した。その水層を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を添加し、３０分攪拌することで、ｐＨ９〜１０に調整した。白色の乳白色溶液が添加の間に形成された。ｉ−ＰｒＯＡｃ（２．５Ｌ）をその水層に加え、３０分間攪拌した。その有機層を分離し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥するまで濃縮し、黄色油状物を得て、その水層をｉ−ＰｒＯＡｃ（２×１Ｌ）で再抽出し、該ｉ−ＰｒＯＡｃ層を乾燥するまで濃縮し、保存時に凝固した混濁した液体を得た。該ｉ−ＰｒＯＡｃ抽出物は３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）を与えた。融点：４５−５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０３２４】
（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２４）の合成
【化８８】
0005959541.tif 000089
【０３２５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１３Ａ）（０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１オキシル（ＴＥＭＰＯ）（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温にまで１時間かけて温め、続いて、氷を含む冷ＮａＨＣＯ３水溶液に攪拌しながら注いだ。その有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らし、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｂｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ−５６）＋．
【０３２６】
プラスチック瓶中のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２２）（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られたオレンジ色の均質な溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１２時間攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２３）を、保存時に結晶化する透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ−５６）＋．
【０３２７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２３）（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。すべての溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮して、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２４）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．１（Ｍ＋１）＋．
【０３２８】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）の合成
【化８９】
0005959541.tif 000090
【０３２９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、６ＮのＫＯＨ（０．３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を還流温度にまで３時間加熱し、次いで、室温にまで冷却し、そして１ＭのＨＣｌでｐＨ６に中和した。その結果得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させ、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−２５）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．９，２４２．９（Ｍ＋１）＋．
【０３３０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−２５）（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）および  ＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、３０分間室温で攪拌し、次いで、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温での攪拌を１２時間継続した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を溶出液として用いて精製し、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１，４８２．１（Ｍ＋１）＋．
【０３３１】
２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（Ｉ−２８）の合成
【化９０】
0005959541.tif 000091
【０３３２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（０．７２ｍＬのヘキサン中の２．８Ｍの溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（０．３３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で加えた。該反応物を室温で１時間以上攪拌し、飽和塩化アンモニア水溶液で反応を停止させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らして、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２７）を透明な油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．１（Ｍ−５５）＋．
【０３３３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２７）（０．４４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温でＬＣＭＳにより完了が示されるまで攪拌し、次いで、乾燥するまで量を減らした。該粗混合物をＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ（１０：１、８ｍＬ）中に溶解し、ＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして、乾燥するまで量を減らし、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（Ｉ−２８）を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．１（Ｍ＋１）＋．
【０３３４】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｉ−３１）の合成
【化９１】
0005959541.tif 000092
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４Ａ）（２５３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニル塩化物塩（９５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間室温で攪拌した後、該反応混合物を減圧下にて濃縮し、その結果得られた固形物をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を、連続的に１％クエン酸水溶液、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキソ）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２９）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３３５】
（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）オキソ）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−２９）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後に、該反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水中に分配した。その有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０−５０％勾配）で抽出して精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３０）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６ｒ１（ｂｓ，０．４Ｈ），５．００ｒ２（ｂｓ，０．６Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），２．６７（ｂｓ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．１（Ｍ＋２３）＋．
【０３３６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）−ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−３０）（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を攪拌しながら加えた。１時間後に、揮発性の有機物を減圧下にて除去した。その残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉砕し、その結果得られた固形物を回収し、真空下で乾燥させ、（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｉ−３１）を得て、これは精製を行うことなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１（Ｍ＋１）＋．
【０３３７】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）の合成
【化９２】
0005959541.tif 000093
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４）（８９０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−３２）を得て、これは精製することなく使用した。
【０３３８】
Ｎ２パージしたフラスコを、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、１２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１ｍｇ、２４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）および（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−オール（Ｉ−３２）（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で充填した。この内容物を、一晩中、油浴槽中で１２０℃にて加熱した。室温にまで冷却した後、該反応物をセライトに通じて濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，４Ｈ），６．０５−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．２（Ｍ＋１）＋
【０３３９】
ＤＣＭ（無水、２ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３３）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニル塩化物塩（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間室温で攪拌した後、該反応混合物を減圧下にて濃縮した。その結果得られた固形物を、ＥｔＯＡｃに取り上げ、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、（３Ｒ，５Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩（Ｉ−３４）を得て、これはさらに精製することなく使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５９．２（Ｍ＋１）＋．
【０３４０】
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホン酸塩（Ｉ−３４）（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（無水、１ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に分配した。その有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を用いて溶出して精製し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．３７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０．２（Ｍ＋１）＋
【０３４１】
５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）の合成
【化９３】
0005959541.tif 000094
【０３４２】
オーバーヘッド攪拌器、熱電対、およびコンデンサーを備えた１Ｌの４つ口フラスコを、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびアセトン（５００ｍＬ）で充填した。この攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（１５．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物は暗赤色となり、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンをゆっくり溶解し、１０分後に均質な溶液となった。１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（３１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。この時間の後に、明黄色懸濁液が形成され、該反応混合物を５００ｍＬの氷水中に注いだ。その沈殿物を濾過し、冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で３回洗浄した。その固形物を圧縮し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２，４−ジニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉ−３３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）．
【０３４３】
オーバーヘッド攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた５Ｌの４つ口フラスコを２−（２，４−ジニトロフェノキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｉ−３６）（９６ｇ、２９１．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２Ｌ）で充填した。攪拌溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のヒドラジン水和物（３６．４６ｇ、７２９ｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物は迅速に明黄色となり、沈殿物が形成した。この懸濁液を０℃で２時間攪拌した。０．５ＮのＨＣｌ（２Ｌ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。該混合物を濾過し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして該溶媒を除去して、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（Ｉ−３７）を赤−オレンジ色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓｂｒ，２Ｈ）．
【０３４４】
オーバーヘッド攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた３Ｌの４つ口フラスコを、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（Ｉ−３７）（２４８ｇ、１２４５．５ｍｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）で充填した。この攪拌懸濁液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（２５４．６ｇ、１２４５．５ｍｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（１Ｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌し、４０℃までゆっくり加熱した（３０分後、懸濁液は３０℃で溶液となった）。発熱が４０℃で観察され、加熱しなくてもその温度は４５℃に達した。この混合物を、水浴を用いて４０℃にまで冷却し、４０℃で４時間攪拌した。該混合物をさらに室温にまで冷却し、１５分間攪拌した。このバッチを濾過し、固形物をＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジニウム２，４−ジニトロフェノラート（Ｉ−３８）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０３４５】
２２Ｌのフラスコを、１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジニウム２，４−ジニトロフェノラート（Ｉ−３８）（８００ｇ、２０３３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２１．６ｇ、３０５０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４Ｌ）で充填した。この混合物を１５〜１８℃に冷却した。エチル３−（トリメチルシリル）プロピオラート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（４００ｇ、２３３８．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。該混合物を２０〜２５℃にまで１時間かけて温め、該混合物は暗黒色となった。該混合物を室温で３時間攪拌し、氷水浴を用いて冷却した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（８０００ｍＬ）を、バッチ温度を＜２５℃に維持しながら、加えた。その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。合した有機層を水（２×２Ｌ）および塩水（２Ｌ）で洗浄した。該有機層を真空下で濃縮し、暗色の固形物残渣（７００ｇ）を得た。該固形物残渣をＤＣＭ（３Ｌ）中に緩やかに加熱して溶解した。溶液を、８×８００ｇのシリカカートリッジを使用したバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶出液として用いて精製した。１０〜１５画分（１画分あたり３００ｍＬ）を集め、真空下で濃縮して、容積を〜４００ｍＬとし、ヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。その結果得られたスラリーを濾過し、その固形物をヘプタンヘプタン（２×３００ｍＬ）でゆすいだ。該固形物を空気乾燥させ、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−３８）をオフホワイト固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．
【０３４６】
２−メチルＴＨＦ（２．４Ｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１０４６ｇ、５．５０ｍｏｌ）溶液を、真空下で濃縮して容積を〜２Ｌとし、共沸的に水を除去した。その残渣を新鮮な２−メチルＴＨＦで希釈し、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ滴定がこの溶液が４．３％の水を含有すること（終容積は〜２００ｍＬとなるであろう）を示すまで、蒸留してさらに水を取り除いた。２２Ｌの丸底フラスコを、２−メチルＴＨＦ（２０００ｍＬ）中のエチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−３９）（４２４ｇ、１．３９ｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸溶液で充填した。その混合物を３２℃まで加熱し、懸濁液を形成させ、そして５６℃にまで加熱して液体を得た。この混合物を７１℃まで加熱し、ＣＯ２が放出し始めた。加熱を２０分間停止し、この反応を遅め、懸濁液を得た。この混合物を７３℃で２時間以上攪拌した。試料を分析用に取得し、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（６Ｌ）中のＫＨＣＯ３（１０００ｇ）溶液をゆっくり加えた（水層ｐＨ〜９）。（注：大量のガスが発生した）。その水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）を加え、ｐＨを１０にまで調整した（注：この水層は紺青色となった）。該水層を２−メチルＴＨＦ（２×２Ｌ）で抽出した。合した有機物を１５％ＮａＣｌ溶液（４０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして容積８００ｍＬまで濃縮した。その結果得られたスラリーに、ヘプタン（６００ｍＬ）を加えた。該スラリーを濾過し、その固形物をヘプタン（３００ｍＬ）でゆすいだ。該固形物を真空下、室温で６時間かけて乾燥させ、エチル５−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−４０）を灰色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｂ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
【０３４７】
２Ｌの丸底フラスコを、エチル５−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−４０）（２８．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４５０ｍＬ）で充填した。その懸濁液を１０℃にまで冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２６．３ｍＬ、２９．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を一回で加えた。その結果得られた淡いスラリーを−１５℃にまで冷却し、亜硝酸イソペンチル（２８ｍＬ、２４．５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を−１５〜−１０℃で１５分かけて加えた。次いで、その混合物を０℃にまで温め、０〜５℃で２時間以上攪拌し、暗色の懸濁液が得られた。ヨウ素（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３５．１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で複数回に分け、２分かけて加えた。暗色の混合物が、ガス放出を伴って得られた。その混合物を２０℃にまで温め、２０℃で４時間以上攪拌した。試料を分析用にとり、ＨＰＬＣはジアゾニウム中間体の消費を示した。水（４５０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウムペンタ水和物（７５ｇ、３０２ｍｍｏｌ）溶液を加え、その混合物を２０℃で５時間以上攪拌した。該混合物を０〜５℃にまで冷却し、０〜５℃で３０分以上かけて攪拌した。そのスラリーを濾過し、その固形ケークをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）でゆすいだ。該固形物を７２時間かけて空気乾燥させ、エチル５−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−４１）を赤色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．
【０３４８】
２２Ｌの丸底フラスコを、エチル５−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｉ−４１）（３７６ｇ、１．１９ｍｏｌ）、ＫＯＨ（１３３．５ｇ）、ＥｔＯＨ（３８５６ｍＬ）および水（２９０ｍＬ）で充填した。その混合物を５５℃にまで加熱し、５５℃で３時間攪拌した。試料を分析用にとり、ＨＰＬＣは（Ｉ−４１）が残留していないことを示した。水（２．５Ｌ）を加え、いくらかの不溶性の固形物を含んだ暗色の溶液が得られた。該固形物は濾過により取り除いた。その濾液に、ｐＨが〜６となるまで酢酸（１５０ｇ、２．５ｍｏｌ）、続いて水（４Ｌ）を加えた。その混合うつを１５〜２０℃で３０分以上攪拌し、スラリーを形成させ、それを濾過し、そしてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２  ｖ／ｖ）でゆすいで、５−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４２）を赤色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｂ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ）．
【０３４９】
２２Ｌの丸底フラスコを、５−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−４２）（２００ｇ、６９４．３ｍｍｏｌ）、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１８２．２ｇ、７０８．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２．４ｇ、３４７．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４６．４ｇ、７６３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５００ｍＬ）で充填した。その懸濁液を、室温で１６時間以上攪拌し、暗色溶液を得た。ＨＰＬＣは（Ｉ−４２）が残留していないことを示した。２−メチルＴＨＦ（４Ｌ）および水（７Ｌ）を、そのバッチ温度を＜２５℃に維持しながら、反応混合物に加えた。その水層を分離し、２−メチルＴＨＦ（４Ｌ）で抽出した。合した２−メチルＴＨＦ層を０．２５ＮのＨＣｌ（２×４Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４Ｌ）および１０％塩水（４Ｌ）で洗浄した。その２−メチルＴＨＦ層を、炭素（２０ｇ）およびＮａ２ＳＯ４（８０ｇ）で処理した。その溶液を、シリカゲルパッド（４００ｇのシリカゲル  ２４０−４００メッシュ）に通じ、該パッドを２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）で洗浄した。その濾液を真空下で濃縮し、５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，４Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）．
【０３５０】
（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（Ｉ−５１）の合成
【化９４】
0005959541.tif 000095
【０３５１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ、無水）中の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１．４５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液に、チタンテトラエトキシド（２．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、ｔｅｃｈ）を室温で加えた。１６時間の攪拌後、その反応混合物を塩水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で加えた。１０分の攪拌後、該混合物をセライト（商標）パッドに通じて濾過した。合した濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜２５％）を溶出液として用いて精製し、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４４）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，７．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０３５２】
方法Ａ
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４４）（６１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、アリルマグネシウム塩化物塩（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。−７８℃での５時間の攪拌後に、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）の添加により反応を停止させ、次いで、室温にまで温めた。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２５−５０％）を溶出液として用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４５Ａ）と（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４５Ｂ）の混合物を透明なワックス固形物として得た。後者は、ＮＭＲ分析およびキラルＨＰＬＣデータにより、暫定的に該混合物の主要生成物と称した。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．３２，−１１３．８７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．０，３５０．０（Ｍ＋１）＋．
【０３５３】
方法Ｂ
飽和ＮａＢｒ（１０ｍＬ、水性）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４４）（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびインジウム粉末（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、臭化アリル（１６９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間の攪拌後に、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、３０分攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５−３５％）を溶出液として用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｉ−４５Ａ）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，７．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．１，８．２，１０．９，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．８７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．０，３５０．０（Ｍ＋１）＋．
【０３５４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩ−４５Ａ（１．９５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。室温で４５分攪拌した後に、その反応混合物を０℃にまで冷却し、１５％ＮａＯＨを用いてゆっくり塩基性にした。その結果得られた混合物を、ロータリーエバポレーターで最小容積まで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に分配した。合したＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して、対応するホモアリルアミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．０、２４６．０（Ｍ＋１）＋。
該アミンをＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃にまで冷却し、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間の攪拌後、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、１ＮのＨＣｌ、および塩水で連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（Ｉ−４６）を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．０，２８８．０（Ｍ＋１）＋。
【０３５５】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）アセトアミド（Ｉ−４６）（１．５０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）溶液に、水を加え、続いてヨウ素（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間の攪拌後に、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）の混合物にそそぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して、（５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル酢酸塩（Ｉ−４７）が淡琥珀色の油状物として得られ、それを、次の工程に精製することなく用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．０，３０４．０（Ｍ＋１）＋．
【０３５６】
（５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル酢酸塩（Ｉ−４７）（１．５９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ＴＨＦ中１Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。ｐＨ９になるまで１ＮのＮａＯＨを加えた。３時間後に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水中に分配し、合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、対応するカルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．０，４２６．０（Ｍ＋２３）＋．
【０３５７】
上記カルバメートをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃にまで冷却し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（３．９３ｍＬ、０．７５等量）で滴加した。２時間の室温での攪拌後、その反応は完了まで進行しなかったと、アリコートのＬＣＭＳ分析により測定された。別に１ＮのＮａＯＨ（０．７５等量）を加えた。加水分解が完了した後（約１時間）に、反応混合物をＥｔＯＡｃ／塩水中に分配した。合したＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２５−５０％）を溶出液として用いて精製し、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）を白色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．０，３８４．０（Ｍ＋２３）＋．
【０３５８】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４８）（１．３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃で、トリクロロイソシアヌル酸（０．８９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いて２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ−１−オキシ（ＴＥＭＰＯ）（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２５分の室温での攪拌後に、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と氷（２ｇ）中にそそぎ、次いで、ＤＣＭで抽出した。合した抽出物を水（２ｘ）および塩水（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして、乾燥するまで濃縮し、対応するケトンを黄白色油状物として得て、それを精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．０，３８２．０（Ｍ＋２３）＋．
【０３５９】
上記ケトンを−７８℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解し、次いで、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間の室温での攪拌後に、その反応混合物を冷水に加え、ＤＣＭで抽出した。合した抽出物を、水および塩水を洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４９）を黄白色、結晶固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．０，３２６．０（Ｍ−５５）＋．
【０３６０】
窒素でフラッシュしたマイクロ波瓶中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−４９）（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジ−μ−アセタトビス［２−ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］−ジパラジウム（ＩＩ）（パラダサイクル（Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ））（３０ｍｇ、４ｍｏｌ％）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）（２３９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１７１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その瓶の蓋をして、次いで、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波反応器にて、１５０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通じて濾過した。その合した濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、２％クエン酸および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５−３０％）を溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５０）をオフホワイト泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．０９−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．４１（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｂｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｂｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．１（Ｍ−５５）＋．
【０３６１】
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｉ−５０）（２０３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２時間の攪拌後に、その混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮し、（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（Ｉ−５１）を、薄茶色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｉ−５１はまた、上記方法Ａの未分割Ｉ−４５ＡおよびＩ−４５Ｂを用いたラセミ混合物として分離した。
【０３６２】
例示化合物の合成
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−１）の合成
【化９５】
0005959541.tif 000096
Ｎ２でパージしたフラスコを、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ、２μｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（Ｉ−６）（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で充填した。その内容物を１２０℃まで１２時間加熱した。室温にまで冷却し、その反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。その有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２，１３．２，４０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６３】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−３）の合成
【化９６】
0005959541.tif 000097
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  ３：２：１（３ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−１）（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＬｉＯＨ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、５０℃まで４８時間加熱し、次いで、室温にまで冷却し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ６にまで中和した。その混合物を乾燥するまで量を減らし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６４】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−５）の合成
【化９７】
0005959541.tif 000098
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−３）（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＮＨ４ＯＨ（１００μＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を加え、３時間攪拌した。その粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．２，１３．２，４０．０Ｈｚ，１Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６５】
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−７）の合成
【化９８】
0005959541.tif 000099
Ｎ２でパージしたフラスコを、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．５ｍｇ、２μｍｏｌ）、キサントホス（６ｍｇ、８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および  ３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下で１４０℃まで２５分間加熱した。室温にまで冷却し、その反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した。その有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６６】
（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−８）の合成
【化９９】
0005959541.tif 000100
Ｎ２でパージしたフラスコを、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７ｍｇ、７μｍｏｌ）、キサントホス（７ｍｇ、１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２４）（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下で１４０℃まで１時間加熱した室温まで冷却した後、該反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。その有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６７】
（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−９）の合成
【化１００】
0005959541.tif 000101
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ  ３：２：１（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−８）（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。その反応物を、続いて、中和して乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−５−（２−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−５２）を得て、それを直ぐに次の反応に用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｉ−５２）（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３０分間攪拌し、次いで、ＮＨ４ＯＨ（０．２５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液を加え、２時間継続して攪拌した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６９】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−１０）の合成
【化１０１】
0005959541.tif 000102
方法Ａ
Ｎ２でパージしたフラスコを、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２６）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ、５．１μｍｏｌ）、キサントホス（４．５ｍｇ、７．８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）および３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下にて１４０℃まで３０分間加熱した。室温にまで冷却し、該反応物をＥｔＯＡｃおよび水を用いて分配した。その有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６，１３．６，４０．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７０】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で１２時間加熱した。その反応物を乾燥するまで量を減らし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を溶出液として用いて精製し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，３６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．４，２３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１４．０，４０．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７１】
方法Ｂ
【化１０２】
0005959541.tif 000103
３Ｌのフラスコを、３−フルオロ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１５）（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）（１５８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｇ、４０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１１２５ｍＬ）で充填した。その反応物を９８℃にまで加熱し、３０分間維持した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１０２℃まで加熱し、３時間維持した。３時間後に、さらに５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−４３）（７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、１０２℃で１時間維持した。ＨＰＬＣ分析（ＵＶ＝２１５ｎｍ）を、反応を監視するために用いた。その混合物を２０℃にまで冷却し、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を加えた。上記手順を同じスケールで繰り返し、その２試行物を合した。その懸濁液を２００ｇのシリカゲルに通じて濾過し、真空下で乾燥すまで濃縮し、暗褐色の粘性固形物を得た。該固形物をｉ−ＰｒＯＡｃ（３Ｌ）中に加熱しながら溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥するまで濃縮し、暗褐色固形物を得た。該固形物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）を得た。融点：９０℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０３７２】
フラスコを、ＴｆＯＨ（１３６．４ｇ、９０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０５ｍＬ）で充填し、−２０℃にまで冷却した。アニソール（４５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（３０３ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５３）（１０１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を２０℃にまで温め１５時間間維持した。ＨＰＬＣは、（Ｉ−５３）の消費を示した。その反応物を＜０℃にまで冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）を加えた（水層ｐＨ＝９−１０）。該水層を分離し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。そのラグ層を、セライトを通じて濾過し、その２層を分離した。その有機層を合して、乾燥するまで濃縮した。その結果得られた固形物を２０℃でＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）を用いて粉砕し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−１０）を得た。融点：１４０℃（ｄｅｃ．）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５２．４  １Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．０，３６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．３，２３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６，１４．０，４０．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７３】
エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−１９）および  エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−２０）の合成
【化１０３】
0005959541.tif 000104
Ｎ２でパージしたフラスコを、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ、５μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）および（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｉ−３１）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で充填した。その内容物を、油浴槽にて１２０℃まで一晩加熱した。室温にまで冷却し、その反応物を、セライトを通じて濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ＋１）＋．さらにＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配による溶出を行い、エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（Ｘ−２０）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７４】
ベンジル（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（Ｘ−２１）の合成
【化１０４】
0005959541.tif 000105
Ｎ２下の、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−３）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．０３５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩室温で攪拌した。ベンジルアルコール（０．０２５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をその反応物に加え、その混合物を６５℃で３日間過熱した。室温にまで冷却させ、その反応物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて分配した。その有機物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、ベンジル（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（Ｘ−２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，１Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７５】
１−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ウレア（Ｘ−２３）の合成
【化１０５】
0005959541.tif 000106
Ｎ２下の、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｘ−３）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．０３５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩室温で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨをその反応物に加え、その混合物を６５℃で一晩加熱した。室温にまで冷却し、その反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ中にとり、濾過した。その濾液を分取ＬＣＭＳにより精製し、凍結乾燥して１−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ウレア（Ｘ−２３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７６】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−２５）の合成
【化１０６】
0005959541.tif 000107
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。その反応物を乾燥すまで量を減らし、粗物質をＤＭＳＯ中にとり、分取ＬＣＭＳにより精製し、凍結乾燥して５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−２５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７７】
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−２６）の合成
【化１０７】
0005959541.tif 000108
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−３５）（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液を０℃にまで冷却した。１ＭのＮａＯＨ溶液（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．０１ｍＬ）をその反応物に加え、０℃で１時間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌した。その反応物を乾燥すまで濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ間に分配した。その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合した有機物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いて精製し、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８．３（Ｍ＋１）＋．
【０３７８】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５４）（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）溶液を６０℃まで２時間攪拌した。その反応物を乾燥するまで量を減らし、粗物質をＤＭＳＯ中にとり、分取ＬＣＭＳにより精製し、凍結乾燥させて、５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｘ−２６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋１）＋．
【０３７９】
適切な出発物質を用いて、上記実施例に記載の手順を繰り返せば、以下の表１で示す式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３８０】
表１
【表１−１】
0005959541.tif 000109
【０３８１】
【表１−２】
0005959541.tif 000110
【０３８２】
【表１−３】
0005959541.tif 000111
【０３８３】
【表１−４】
0005959541.tif 000112
【０３８４】
【表１−５】
0005959541.tif 000113
【０３８５】
【表１−６】
0005959541.tif 000114
【０３８６】
【表１−７】
0005959541.tif 000115
【０３８７】
【表１−８】
0005959541.tif 000116
【０３８８】
【表１−９】
0005959541.tif 000117
【０３８９】
【表１−１０】
0005959541.tif 000118
【０３９０】
【表１−１１】
0005959541.tif 000119
【０３９１】
【表１−１２】
0005959541.tif 000120
【０３９２】
【表１−１３】
0005959541.tif 000121
【０３９３】
【表１−１４】
0005959541.tif 000122
【０３９４】
アッセイ
化合物の希釈物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し（１０ｍＭ）、各化合物のハブごとに特有な２Ｄマトリックス・チップを備えた１．４ｍＬの平底またはＶ型マトリックスチューブに移した。そのチップ番号は、各化合物ごとの識別番号と個々に関連づけられた。ストック溶液は、直ぐに使用しない場合−２０℃で保存した。試験手順に関し、バイアルは霜取りしてスキャナーで識別し、それによって、次の作業工程を手引きする作業シートを作成する。
【０３９５】
化合物の希釈物は、３８４ウェル・プレート中で作製した。この形式は、２つの参照化合物を含む、最大で２８種の試験化合物を１１の濃度系列（単一点）でアッセイすることを可能にした。この希釈プロトコルは、前−希釈プレート、マスタープレートおよびアッセイプレートの作製を含んだ：
化合物プレート：参照化合物を含む、３０μＬの個々の化合物（１０ｍＭ）ＤＭＳＯ溶液を、３８４ウェル・プレートのカラム１および１３に移した。２０μＬのＤＭＳＯを残りのウェルに加え、カラム１または１３のウェルから１０μＬを次のカラム２または１４にそれぞれＭｉｎｉｔｒａｃｋロボットの補助のもとで移して、化合物を連続的に希釈した（１：３）。
アッセイプレート：次いで、同一のアッセイプレートを化合物プレートの各化合物の希釈物５０ｎＬを３８４ウェルに加えることで調製し、“アッセイプレート”とした。次に、該化合物を５０μＬのアッセイ成分（細胞または酵素）と混合して、その阻害活性について試験した。
【０３９６】
式（Ｉ）の化合物をアッセイし、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣプロテインキナーゼを阻害するそれらの性能を測定した。式（Ｉ）の他の化合物をアッセイし、Ｂａ／Ｆ３キナーゼ・パネル、限定するものではないが、例えば、Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ−ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫプロテインキナーゼ、を阻害するそれらの性能を測定した。
【０３９７】
Ｂａ／Ｆ３細胞増殖アッセイ・パネル
化合物は、ｗｔ  Ｂａ／Ｆ３細胞、および恒常的に発現するシフェラーゼ・レポーターおよびＢＣＲ−ＡＢＬまたはＴｅｌ−ＦＭＳもしくは他のＴｅｌ融合キナーゼ（ＥＧＦＲ、ＪＡＫ２、ＡＬＫ、ＢＭＸ、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１Ｒ，ＩＮＳＲ，ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＲＥＴ、ＲＯＮ、ＲＯＳ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＩＥおよびＴＹＲＯ）またはＢＲａｆＶ６００Ｅで形質転換したＢａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。Ｂａ／Ｆ３親細胞は組み換えマウスＩＬ３を含む培地中で維持し、そして、キナーゼ形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞はＩＬ−３を含まない培地中で維持した。７．５ｎｌの化合物を、リキッドハンドリングシステム（Liquid handling System）Ｅｃｈｏ５５５(Labcyte)により１５３６ウェル・アッセイプレートの各ウェルにスポットした。次いで、ウェルあたり７μＬの培地で、７００個の細胞をアッセイプレートの各ウェルに撒き、化合物を０．１７ｎＭ〜１０μＭの３倍の系列希釈にて試験した。次いで、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。３μＬのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、そのプレートを、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて読み取った。
【０３９８】
細胞のＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ依存性増殖の阻害
式（Ｉ）の化合物をアッセイし、Ｔｅｌ（ＥＴＶ６）転写因子の２量体化ドメインとの融合による活性型ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣを発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖ならびに全長のｒＴｒｋＡおよびｍＮＧＦを共発現するＢａ／Ｆ３細胞の細胞増殖を選択的に阻害するそれらの性能を測定し、ＢａＦ３親細胞と比較した。
【０３９９】
用いた細胞系は、ヒトＴｅｌ−ＴｒｋＡ、Ｔｅｌ−ＴｒｋＢまたはＴｅｌ−ＴｒｋＣ  ｃＤＮＡで形質転換したルシフェラーゼを発現するＢａ／Ｆ３ネズミ造血前駆細胞系（Ｂａ／Ｆ３  ＥＮ  Ａ／Ｂ／Ｃ）である。これらの細胞は、ペニシリン５０ｍｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０ｍｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを補充したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎児血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中で維持した。形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞を、５ｎｇ／ｍｌのネズミ組み換えＩＬ３を加え、同様にして維持した。５０μｌのＢａ／Ｆ３またはＢａ／Ｆ３  ＥＮ  Ａ／Ｂ／Ｃ細胞懸濁液を、ウェルあたり２０００個の細胞密度でＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル・マイクロプレート（白色）に撒いた。５０ｎｌの連続希釈した試験化合物（ＤＭＳＯ溶液中、１０〜０．０００１ｍＭ）を各ウェルに加える。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２にて４８時間インキュベートした。２５μｌのＢｒｉｇｈｔｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）ルシフェラーゼ基質を各ウェルに加え。放射発光を、ＶｉｅｗＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量化する。ＩＣ５０値は、１１の濃度系列で各化合物の阻害パーセンテージに関する直線回帰分析により算出した。
【０４００】
特定のアッセイの結果
遊離形または医薬上許容される塩形の式（Ｉ）の様々な化合物は、例えば、本願明細書に記載のインビトロおよびインビボ試験で示されるように、薬理学的特徴を示す。それらの実験中のＩＣ５０は、阻害剤を使用しない対照を用いて得られた細胞数よりも結果として５０％低い細胞数となる問題の試験化合物の濃度で与えられる。特定の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．８μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．６μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．４μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．２μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．１μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．０８μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．０６μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は０．０００１μＭ〜０．０４μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．０２μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０００１μＭ〜０．０１μＭのＩＣ５０値を有する。他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、０．０１μＭ〜１μＭのＩＣ５０値を有する。さらに他の実施例において、式（Ｉ）の化合物は、１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５０％超の阻害パーセンテージを示すか、または、他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約７０％超の阻害パーセンテージを示す。
【０４０１】
実施形態
以下は、本発明のさらなる実施形態である：
実施形態１：式（Ｉ）：
【化１０８】
0005959541.tif 000123
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化１０９】
0005959541.tif 000124
【化１１０】
0005959541.tif 000125
または
【化１１１】
0005959541.tif 000126
であり；
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【０４０２】
実施形態２：式（Ｉ）：
【化１１２】
0005959541.tif 000127
式（Ｉ）
［式中、Ａは
【化１１３】
0005959541.tif 000128
【化１１４】
0005959541.tif 000129
または
【化１１５】
0005959541.tif 000130
であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから独立して選択されるか、または２つのＲ３が、それらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１または２である。］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【０４０３】
実施形態３：実施形態１に係る化合物であって、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１１６】
0005959541.tif 000131
式（ＩＩ）。
【０４０４】
実施形態４：実施形態２に係る化合物であって、ここで、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｂ）の構造を有する化合物：
【化１１７】
0005959541.tif 000132
式（ＩＩ−ａ）
【化１１８】
0005959541.tif 000133
式（ＩＩ−ｂ）。
【０４０５】
実施形態５：実施形態２または実施形態３の化合物であって、ここで、式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）の化合物が、式（ＩＩ−ｃ）の構造を有する化合物：
【化１１９】
0005959541.tif 000134
式（ＩＩ−ｃ）。
【０４０６】
実施形態６：実施形態１〜４のいずれかの化合物であって、ここで、各Ｒ７がＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される化合物。
実施形態７：実施形態１〜５のいずれかの化合物であって、ここで、各Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆから独立して選択される化合物。
実施形態８：実施形態１〜７のいずれかの化合物であって、ここで、各Ｒ３が、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＦから独立して選択され、および各Ｒ２はＨである化合物。
実施形態９：実施形態１〜６のいずれかの化合物であって、ここで、各Ｒ３は、ＨおよびＦから独立して選択され、そして各Ｒ２はＨである化合物。
実施形態１０：実施形態１〜９のいずれかの化合物であって、ここで、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である化合物。
実施形態１１：実施形態１〜７のいずれかの化合物であって、ここで、各Ｒ１  は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である化合物。
【０４０７】
実施形態１２：実施形態１または２の化合物であって、以下から選択される化合物：
５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；５−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；（Ｒ）−５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；（Ｒ）−５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸；５−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−（４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；エチル５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；５−（２−（３−カルバモイル−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および５−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド。
【０４０８】
実施形態１３：実施形態１の化合物であって、以下から選択される化合物：５−［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−（４，４−ジフルオロ−２−｛５−フルオロ−２−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート；ベンジル  Ｎ−｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルバメート；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；｛５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ウレア；５−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド。
【０４０９】
実施形態１４：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される実施形態１の化合物。
実施形態１５：Ｎ−エチル−５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される実施形態１の化合物。
実施形態１６：エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される実施形態１の化合物。
実施形態１７：エチル５−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートから選択される実施形態１の化合物。
実施形態１８：治療上有効量の実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物および医薬上許容される担体。
実施形態１９：治療上有効量の実施形態１２に記載の化合物を含む医薬組成物および医薬上許容される担体。
【０４１０】
実施形態２０：ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態を処置する医薬の製造における実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である使用。
実施形態２１：その必要のある身体または対象に、治療上有効量の実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫキナーゼを阻害する方法。
実施形態２２：ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態の処置の必要のある身体または対象に、有効量の実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＫキナーゼ介在疾患または状態の処置方法であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、方法。
実施形態２３：ＴＲＫキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
【０４１１】
実施形態２４：治療上有効量の実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物および１以上の治療上の活性共試薬（co-agent）を含む組合せ。
実施形態２５：医薬の組合せである、実施形態２４に記載の組合せ。
実施形態２６：共試薬が、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤および抗増殖剤から選択される、実施形態２４の組合せ。
実施形態２７：治療上有効量の実施形態１〜１７のいずれかに記載の化合物および１以上の付加的な治療剤を含む組合せ。
実施形態２８：医薬の組合せである、実施形態２７に記載の組合せ。
実施形態２９：付加的な治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤および抗増殖剤から選択される、実施形態２７に記載の組合せ。
【０４１２】
実施形態３０：式（Ａ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１２０】
0005959541.tif 000135
（式Ａ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり;
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される;
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され;
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは、０、１または２である］。
【０４１３】
実施形態３１：実施形態３０の式（Ａ）の化合物であって、式（Ａ）の化合物は式（Ｂ）の化合物である、化合物
【化１２１】
0005959541.tif 000136
式（Ｂ）
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ１０はＨまたはアミン保護基であり、および
ｎは０、１または２である］。
【０４１４】
実施形態３２：実施形態３１の式（Ｂ）の化合物であって、式（Ｂ）の化合物が
【化１２２】
0005959541.tif 000137
である、化合物。
【０４１５】
実施形態３２：触媒の存在下で、式Ａ：
【化１２３】
0005959541.tif 000138
（式Ａ）
のアミンを、式Ｃ：
【化１２４】
0005959541.tif 000139
（式Ｃ）
の化合物とカップリングすることを含む工程により調製される
式（ＩＩ）：
【化１２５】
0005959541.tif 000140
式（ＩＩ）
の化合物またはその医薬上許容される塩
［ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＩ、ＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＨであり；
各Ｒ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７およびハロから選択されるか、または２つのＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し；
または、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合するＣ原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
各Ｒ５はＨから独立して選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７およびハロから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは１〜３個の−ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているベンジル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員へテロシクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されるＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されているＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合するＮ原子と一緒になって非置換５〜６員へテロシクロアルキルもしくはＲ６から独立して選択される１〜３個の基で置換されている５〜６員へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０はＨであり、および
ｍは０、１、２、３または４であり、そして
ｎは０、１または２である］。
【０４１６】
実施形態３４：実施形態３３に記載の式（ＩＩ）の化合物であって、式（Ａ）のアミンが式（Ｂ）：
【化１２６】
0005959541.tif 000141
式（Ｂ）
の化合物である、化合物
［式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１−３ハロ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ１０はＨであり、および
ｎは０、１または２である］。
【０４１７】
実施形態３５：実施形態３４の式（Ｂ）の化合物であって、式（Ｂ）の化合物が
【化１２７】
0005959541.tif 000142
である、化合物。
【０４１８】
本明細書中に記載の実施例および実施形態は、単に例示することを目的とするものであり、それらを踏まえたうえでの種々の改変または変更が当業者には想起されるであろうし、それらは、本願の技術的思想および権利範囲および添付する特許請求の範囲の技術的範囲に含まれるものであることは理解されよう。本明細書中で引用する刊行物、特許および特許出願は、すべての目的に関して、引用により本明細書の一部とされる。