(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、
（ｂ）非イオン界面活性剤と、
（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンと、を含有し、
前記（ｃ）成分の含有量が、前記（ａ）成分１質量部に対して、０．１〜５０質量部である、眼科用水性組成物。
【請求項２】
更に、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１に記載の眼科用水性組成物。
【請求項３】
点眼剤である、請求項１又は２に記載の眼科用水性組成物。
【請求項４】
ｐＨが４．０〜９．５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼科用水性組成物。
【請求項５】
（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、
（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、前記（ａ）成分１質量部に対して前記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合する、眼科用水性組成物の変色及び／又は濁りを抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用水性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科用水性組成物の物性を改良するため、種々の成分の配合が試みられている。例えば、特許文献１には、組成物の粘度を安定化する方法として、ヒアルロン酸又はその塩と、ヒマシ油、ゴマ油、オリブ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油又はヤシ油から選ばれる少なくとも１種の植物油を含有する粘膜適用組成物が開示されている。また、非イオン界面活性剤は他の配合成分の溶解補助等を目的として、眼科用水性組成物に配合されることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−１１７６５６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物の物性について検討を重ねたところ、上記眼科用水性組成物は、経時的な変色や濁りを生じ易いという全く新しい知見を得た。
【０００５】
本発明は、上記特定の植物油及び非イオン界面活性剤を含有させた場合であっても、経時的な変色や濁りが抑制され、長期間安定に保存できる眼科用水性組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、上記特定の植物油及び非イオン界面活性剤を含有する眼科用水性組成物における、経時的な変色や濁りを抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンと、を含有し、上記（ｃ）成分の含有量が、上記（ａ）成分１質量部に対して、０．１〜５０質量部である、眼科用水性組成物を提供する。
【０００７】
本発明の眼科用水性組成物は、上記（ａ）成分及び（ｂ）成分を含有していながら、上記（ｃ）成分を上記（ａ）成分に対して特定の割合で含むことにより、経時的な変色や濁りが抑制され、長期間安定に保存することができる。
【０００８】
上記眼科用水性組成物は、更に、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。
【０００９】
ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を用いることにより、経時的な変色や濁りがより抑制され、長期間より安定に保存することができる。また、本発明の眼科用水性組成物の保存効力を増強する点においても有利である。
【００１０】
本発明はまた、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合する、眼科用水性組成物の変色抑制方法を提供する。
【００１１】
本発明は更に、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合する、眼科用水性組成物の濁り抑制方法を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の眼科用水性組成物によれば、上記特定の植物油（（ａ）成分）及び非イオン界面活性剤（（ｂ）成分）を含有していながら、塩酸ジフェンヒドラミン（（ｃ）成分）を（ａ）成分に対して特定の比率で配合することにより、経時的な変色や濁りが抑制され、高い透明性が維持されるため、長期間保存しても眼科用水性組成物の性状を安定に維持することが可能である。
【００１３】
更に本発明の眼科用水性組成物は、上記特定の植物油（（ａ）成分）と、非イオン界面活性剤（（ｂ）成分）と、塩酸ジフェンヒドラミン（（ｃ）成分）とを含有し、かつ、（ｃ）成分が（ａ）成分に対して特定の割合となるよう含有することにより、優れた保存効力を発揮することができ、眼科用水性組成物における微生物の増殖を抑制し、又は微生物を減少させることができる。そのため、眼科用水性組成物をより安全に使用可能とし、眼科用水性組成物の開封後においても、長期間安定して安全に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書中、含有割合又は配合割合の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
【００１５】
本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。
【００１６】
本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
【００１７】
〔１．眼科用水性組成物〕
本発明の眼科用水性組成物は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油（単に「（ａ）成分」と表記することもある。）を含有する。
【００１８】
本発明におけるゴマ油は、ゴマ科ゴマ属の植物（Ｓｅｓａｍｕｍｉｎｄｉｃｕｍ  Ｌｉｎｎｅ（Ｐｅｄａｌｉａｃｅａｅ）等）の種子から得た植物油をいう。本発明の眼科用水性組成物に配合できるゴマ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。特に、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合するゴマ油が好適に用いられる。
【００１９】
本発明におけるヒマシ油は、トウダイグサ科トウゴマ属の植物（Ｒｉｃｉｎｕｓｃｏｍｍｕｎｉｓ  Ｌｉｎｎｅ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａｅ）等）の種子から得た植物油をいう。本発明の眼科用水性組成物に配合できるヒマシ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。特に、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合するヒマシ油が好適に用いられる。
【００２０】
本発明におけるダイズ油は、マメ科ダイズ属（Ｇｌｙｃｉｎｅｍａｘ  Ｍｅｒｒｉｌｌ（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）等）の植物の種子から得た植物油をいう。本発明の眼科用水性組成物に配合できるダイズ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法・公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。特に、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合するダイズ油が好適に用いられる。
【００２１】
これらのゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される植物油は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、中でも好ましくは、ゴマ油、ヒマシ油であり、特に好ましくはゴマ油である。
【００２２】
本発明の眼科用水性組成物における上記（ａ）成分の含有割合については、（ａ）成分の種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。（ａ）成分の含有割合の一例として、眼科用水性組成物の総量に対して、（ａ）成分が総量で、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００１〜０．５％、更に好ましくは０．００１〜０．１％程度が例示される。
【００２３】
本発明の眼科用水性組成物は、（ｂ）非イオン界面活性剤（単に「（ｂ）成分」と表記することもある。）を含有する。
【００２４】
本発明における（ｂ）成分としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンアルキルエーテル及びポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルからなる群より選択される１種以上とすることができる。
【００２５】
本発明に用いる（ｂ）成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられる。例えば、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０），モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０），ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等；ＰＯＥ硬化ヒマシ油としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５，ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等；ＰＯＥヒマシ油としては、ＰＯＥヒマシ油３，ＰＯＥヒマシ油１０，ＰＯＥヒマシ油２０，ＰＯＥヒマシ油３５，ＰＯＥヒマシ油４０，ＰＯＥヒマシ油５０，ＰＯＥヒマシ油６０等；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（以下、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体」ともいう。）としては、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８等；エチレンジアミンのＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー付加物としては、ポロキサミン等；ＰＯＥアルキルエーテル類としては、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等；ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテルとしては、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等；ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとしては、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等；等が挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００２６】
（ｂ）成分は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。（ｂ）成分としては、好ましくは、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、中でも特に好ましくは、ポリソルベート８０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５、ポロクサマー４０７である。これらの中でも、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏し、保存効力を増強するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合するポリソルベート８０、又は医薬品添加物規格２００３に適合するポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好適に用いられる。
【００２７】
上記（ｂ）成分の眼科用水性組成物中における含有割合は、（ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。（ｂ）成分の含有割合の一例として、眼科用水性組成物の総量に対して、（ｂ）成分が総量で、通常０．００１〜５％、好ましくは０．００１〜４％、より好ましくは０．００２〜３％、更に好ましくは０．００５〜２％、更により好ましくは０．０１〜１％程度が例示される。非イオン界面活性剤の配合量が上記範囲内であれば、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果又は保存効力の増強効果を一層顕著に奏し、また眼に対する刺激性がより低く押さえられるという観点からも好ましい。
【００２８】
本発明の眼科用水性組成物において、（ａ）成分に対する（ｂ）成分の含有比率については、特に制限されないが、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、（ａ）成分の総量１質量部に対して、（ｂ）成分が総量で０．１〜１０００質量部、好ましくは０．１〜３００質量部、より好ましくは１〜３０質量部の範囲内であることが好ましい。
【００２９】
本発明の眼科用水性組成物は、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミン（単に「（ｃ）成分」と表記することもある。）を（ａ）成分の総量１質量部に対して、（ｃ）成分が総量で０．１〜５０質量部となる比率で含有する。このように（ｃ）成分を上記（ａ）及び（ｂ）成分と共に含有し、（ａ）成分に対して特定の比率で眼科用水性組成物に配合することによって、眼科用水性組成物の経時的な変色又は経時的な濁りを抑制し、また保存効力の増強効果を発揮することができる。
【００３０】
ジフェンヒドラミンは、２−ベンズヒドリルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンとも称される公知の化合物である。塩酸ジフェンヒドラミンは、ジフェンヒドラミンの塩酸塩である。本発明で使用される塩酸ジフェンヒドラミンとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の方法で合成したものや、市販のものを使用することができる。塩酸ジフェンヒドラミンの中でも、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏し、保存効力を増強するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合する塩酸ジフェンヒドラミンが好適に用いられる。
【００３１】
上記（ｃ）成分の眼科用水性組成物中における含有割合は、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。（ｃ）成分の含有割合の一例として、眼科用水性組成物の総量に対して、（ｃ）成分が総量で、通常０．０００１〜１．０％、好ましくは０．００１〜０．５％、より好ましくは０．０１〜０．０５％程度が例示される。
【００３２】
本発明の眼科用水性組成物において、（ａ）成分に対する（ｃ）成分の含有比率は、（ａ）成分の総量１質量部に対して、（ｃ）成分が総量で通常、０．０７〜７５質量部となる範囲内であればよいが、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏し、保存効力を一層増強するという観点から、（ａ）成分の総量１質量部に対して（ｃ）成分が総量で、好ましくは０．１〜５０質量部、より好ましくは０．２〜２０質量部、更に好ましくは０．２〜１０質量部となる比率が例示される。
【００３３】
また、上記（ｃ）成分は、（ａ）成分及び（ｂ）成分を共に含有することにより生じる眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りを効果的に抑制することができることから、上記（ｃ）成分は、ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物における、経時的な変色又は濁りを抑制するために使用することができる。また、上記（ｃ）成分は、ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物における、変色抑制剤又は濁り抑制剤として用いることもできる。
【００３４】
本発明の眼科用水性組成物は、更に、ホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましく、ホウ酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、リン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、又はクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することがより好ましい。このようにホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することによって、本発明の効果をより一層向上させることが期待される。ホウ酸及びその塩としては、ホウ酸並びにホウ酸アルカリ金属塩及びホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。また、ホウ酸及びその塩として、ホウ酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸及びその塩として、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム及びホウ砂等が例示できる。ホウ酸及びその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。ホウ酸及びその塩の好適な具体例として、ホウ酸とその塩との組み合わせ；好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩との組み合わせ、ホウ酸と、アルカリ土類金属塩との組み合わせ、並びにホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩との組み合わせ；更に好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩との組み合わせ；特に好ましくはホウ酸とホウ砂との組み合わせが例示される。リン酸及びその塩としては、リン酸、並びにリン酸アルカリ金属塩及びリン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。また、リン酸及びその塩として、リン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、リン酸及びその塩として、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム及びリン酸二水素カルシウム等が例示できる。リン酸及びその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。リン酸及びその塩の好適な具体例として、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが例示される。クエン酸及びその塩としては、クエン酸、並びにクエン酸アルカリ金属塩及びクエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。より具体的な例として、クエン酸及びその塩として、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム及びクエン酸二ナトリウム等が例示できる。クエン酸及びその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。クエン酸及びその塩の好適な具体例として、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組み合わせが例示される。
【００３５】
本発明の眼科用水性組成物においてホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する場合、その含有割合については、使用するホウ酸及びその塩、リン酸及びその塩、並びにクエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の種類、他の配合成分の種類や量、眼科用水性組成物の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、眼科用水性組成物の総量に対して、これらが総量で０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％程度が例示される。
【００３６】
本発明の眼科用水性組成物は、更に緩衝剤を含有してもよい。眼科用水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用してもよい。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明の眼科用水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されないが、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、好適なｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは４．５〜９．０、より好ましくは、４．５〜８．５、更に好ましくは４．５〜８．０となる範囲が挙げられる。
【００３８】
本発明の眼科用水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．７〜５．０、より好ましくは０．８〜３．０、更に好ましくは０．９〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。なお、ここでいう浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は第十五改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に準じて測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００３９】
本発明の眼科用水性組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、上記成分の他に種々の薬理活性成分や生理活性成分を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。
【００４０】
薬理活性成分又は生理活性成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸、アラントイン、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、プラノプロフェン等。
【００４１】
また、本発明の眼科用水性組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製  商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
【００４２】
本明細書において眼科用水性組成物とは、水を含有する眼科用組成物を意味し、通常は、水を８０ｗ／ｖ％以上、より好ましくは９０ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは９５ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは９７ｗ／ｖ％以上含有するものを意味する。本発明の眼科用水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第十五改正日本薬局方に基づく。
【００４３】
本発明の眼科用水性組成物は、所望量の上記（ａ）成分、（ｂ）成分、及び（ｃ）成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製され、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の眼科用水性組成物の形態として、液剤、ゲル剤等が挙げられる。経時的な変色や濁りの抑制効果をより一層顕著に奏するという観点から、一層好ましくは液剤である。
【００４４】
本発明の眼科用水性組成物の製剤形態としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤等が挙げられる。医薬品として高い保存効力が求められるという観点から、好ましくは洗眼薬又は点眼薬であり、また消費者にとって眼や眼の周辺部に点眼ノズルが接触し易く、特に高い保存効力が望まれるという観点から、特に好ましくは点眼剤である。なお、上記コンタクトレンズには、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等のあらゆるコンタクトレンズが含まれる。
【００４５】
また、本発明の眼科用水性組成物が点眼剤、洗眼剤等の医薬品の場合は特に、その製剤上及び使用上の特性から、内容物を視認し易い包装体、すなわち透明部分を有する包装体に充填されることを要する。本発明の眼科用水性組成物によれば、そのような透明部分を有する包装体に充填されていても、変色や濁り等の外観上の経時変化が抑制されているため、消費者が安心して使用でき、コンプライアンスの向上に繋がる。このように、本発明の眼科用水性組成物は、透明性の高いプラスチック製容器に充填して、容器入り眼科用水性組成物として提供され得る。このようなプラスチック製容器の素材としては、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート等が例示される。特に、ポリエチレンテレフタレート製容器が好ましい。
【００４６】
容器入り眼科用水性組成物の具体例としては、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤等を、少なくとも一部が光透過性の容器に充填した製品が挙げられる。
【００４７】
本発明の眼科用水性組成物は、目の乾き、目の疲れ、結膜充血、目の炎症、目のかゆみ、目のかすみ等の治療に対し、有用である。また、上記（ｃ）成分に基づいて抗ヒスタミン作用をも発揮できるので、アレルギー症状の予防又は緩和剤としても有用である。
【００４８】
〔２．眼科用水性組成物の変色を抑制する方法〕
上述のように、上記（ａ）及び（ｂ）成分を含有する眼科用水性組成物における変色の発生を、上記（ｃ）成分を上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることによって抑制することが可能になる。
【００４９】
したがって、本発明は、更に別の観点から、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合することを特徴とする、上記眼科用水性組成物の変色抑制方法を提供する。
【００５０】
また、上記眼科用水性組成物の変色抑制方法は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、上記眼科用水性組成物の変色抑制方法ということもできる。
【００５１】
また、上記眼科用水性組成物の変色抑制方法は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンとを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、上記眼科用水性組成物の変色抑制方法ということもできる。
【００５２】
なお、上記変色抑制方法において、使用する（ａ）〜（ｃ）成分の種類、配合割合、含有割合、配合比率、含有比率等、その他に配合される成分の種類、配合割合、含有割合、配合比率、含有比率等、眼科用水性組成物の製剤形態や用途等については、上述の「１．眼科用水性組成物」における各成分の種類や含有割合、含有比率、点眼剤の製剤形態、点眼剤の用途等と同様である。
【００５３】
〔３．眼科用水性組成物の濁りを抑制する方法〕
上述のように、上記（ａ）及び（ｂ）成分を含有する眼科用水性組成物における濁りの発生を、上記（ｃ）成分を上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることによって抑制することが可能になる。
【００５４】
したがって、本発明は、更に別の観点から、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合することを特徴とする、上記眼科用水性組成物の濁り抑制方法を提供する。
【００５５】
また、上記眼科用水性組成物の濁り抑制方法は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、を含有する眼科用水性組成物に、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、上記眼科用水性組成物の濁り抑制方法をも提供する。
【００５６】
また、上記眼科用水性組成物の濁り抑制方法は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンとを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、上記眼科用水性組成物の濁り抑制方法ということもできる。
【００５７】
なお、上記濁り抑制方法において、使用する（ａ）〜（ｃ）成分の種類、配合割合、含有割合、配合比率、含有比率等、その他に配合される成分の種類、配合割合、含有割合、配合比率、含有比率等、眼科用水性組成物の製剤形態や用途等については、上述の「１．眼科用水性組成物」における各成分の種類や含有割合、含有比率、点眼剤の製剤形態、点眼剤の用途等と同様である。
【００５８】
〔４．眼科用水性組成物の保存効力を増強する方法〕
上述のように、上記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分を、上記（ａ）成分の１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることによって、眼科用水性組成物の保存効力を増強させることができ、眼科用水性組成物における微生物の繁殖を抑制することが可能になる。
【００５９】
したがって、本発明は、更に別の観点から、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンとを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう配合することを特徴とする、眼科用水性組成物の保存効力増強方法をも提供する。
【００６０】
また、上記眼科用水性組成物の保存効力増強方法は、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油と、（ｂ）非イオン界面活性剤と、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンとを、上記（ａ）成分１質量部に対して上記（ｃ）成分が０．１〜５０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、眼科用水性組成物の保存効力増強方法をも提供する。
【００６１】
また、上記眼科用水性組成物の保存効力増強方法は、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを含有する眼科用水性組成物に、（ａ）ゴマ油、ヒマシ油及びダイズ油からなる群より選択される１種以上の植物油、及び（ｂ）非イオン界面活性剤を、上記（ｃ）成分１質量部に対して上記（ａ）成分が０．０２〜１０質量部の範囲となるよう含有させることを特徴とする、眼科用水性組成物の保存効力増強方法ということもできる。
【００６２】
なお、上記保存効力増強方法において、使用する（ａ）〜（ｃ）成分の種類、配合割合、配合比率、含有割合、含有比率等、その他に配合される成分の種類、配合割合、配合比率、含有割合、含有比率等、眼科用水性組成物の製剤形態や用途等については、上述の「１．眼科用水性組成物」における各成分の種類や含有割合、含有比率、点眼剤の製剤形態、点眼剤の用途等と同様である。
【実施例】
【００６３】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。また、７０℃における７〜１０日程度の保存は、室温における３年程度の保存に相当すると考えられる。
【００６４】
〔試験例１−１：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表１に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例１〜７及びコントロール１）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミンはそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。調製後すぐに、分光光度計（日立「Ｕ−３３００」）を用いて、波長４２０ｎｍにおける各眼科用水性組成物の吸光度（Ａ４２０）を測定した（スタート時Ａ４２０）。その後、各眼科用水性組成物をＰＥＴ製点眼容器に充填し、７０℃の恒温器にて１週間保存した後、上記分光光度計を用いて、再度波長４２０ｎｍにおける各眼科用水性組成物の吸光度（Ａ４２０）を測定した（保存後Ａ４２０）。得られた測定値から下記式（Ｉ）に従い、保存前後のＡ４２０変化率（吸光度の変化率）を算出した。なお、Ａ４２０は溶液における着色(黄色の濃さ)のパラメーターとして使用可能であり、Ａ４２０が大きいほど、変色（黄色）が激しいことを意味する。また下記式（Ｉ）の計算の結果、吸光度（Ａ４２０）の変化率の値が大きいほど経時的な変色が抑制されていることを意味する。
Ａ４２０変化率（％）＝（１−（保存後Ａ４２０／スタート時Ａ４２０））×１００  ・・・（Ｉ）
【００６５】
上記で算出された、各実施例及びコントロールのＡ４２０変化率を元に、塩酸ジフェンヒドラミンによる変色の改善度を下記式（ＩＩ）に基づき算出した。変色の改善度が大きいほど、変色は比較例に比べて抑制されていることを意味する。なお、コントロール１の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１〜７と同じである。
変色の改善度（％）＝実施例のＡ４２０変化率（％）―コントロールのＡ４２０変化率（％）・・・（ＩＩ）
【００６６】
また、上記と同様に、調製後すぐに、上記分光光度計を用いて、波長６６０ｎｍにおける各眼科用水性組成物の吸光度（Ａ６６０）を測定した（スタート時Ａ６６０）。その後、各眼科用水性組成物をＰＥＴ製点眼容器に充填し、７０℃の恒温器にて１週間保存した後、上記分光光度計を用いて、再度波長６６０ｎｍにおける各眼科用水性組成物の吸光度（Ａ６６０）を測定した（保存後Ａ６６０）。得られた測定値から下記式（ＩＩＩ）に従い、保存前後のＡ６６０変化率（吸光度の変化率）を算出した。なお、Ａ６６０は溶液の濁りの度合い（透明度の低さ）のパラメーターとして使用可能であり、Ａ６６０が大きいほど、濁りが激しいことを意味する。また、下記式（ＩＩＩ）の計算の結果、吸光度（Ａ６６０）の変化率が大きいほど経時的な濁りが抑制されていることを意味する。
Ａ６６０変化率（％）＝（１−（保存後Ａ６６０／スタート時Ａ６６０））×１００  ・・・（ＩＩＩ）
【００６７】
上記で算出された、各実施例及びコントロールのＡ６６０変化率を元に、塩酸ジフェンヒドラミンによる濁りの改善度を下記式（ＩＶ）に基づき算出した。濁りの改善度が大きいほど、濁りはコントロールに比べて抑制されていることを意味する。なお、コントロール１の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１〜７と同じである。
濁りの改善度（％）＝実施例のＡ６６０変化率（％）−コントロールのＡ６６０変化率（％）  ・・・（ＩＶ）
【００６８】
結果を表１に併せて示す。（ａ）成分（ゴマ油）に対する（ｃ）成分（塩酸ジフェンヒドラミン）の比率が、（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部である実施例１〜７は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、ゴマ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制された。
【００６９】
【表１】
0005927045.tif 000002
【００７０】
〔試験例１−２：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表３に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（比較例１〜５及びコントロール２、３）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミンはそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し、変色の改善度及び濁りの改善度を算出した。なお、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の計算については、式中の「実施例」を「比較例」と読み替えて計算した。また、各比較例と対応するコントロールとの組み合わせについては、下記表２のとおりである。
【表２】
0005927045.tif 000003
【００７１】
なお、コントロール２の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、比較例１と同じであり、コントロール３の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、比較例４と同じである。また、表１のコントロール１の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、表３の比較例２、３及び５と同じであり、コントロール１としては、表１におけるコントロール１の値を用いて、計算を行った。
【００７２】
結果を表３に併せて示す。（ａ）成分（ゴマ油）に対する（ｃ）成分（塩酸ジフェンヒドラミン）の比率が、（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲外である比較例１〜５は、ゴマ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制されなかった。
【００７３】
【表３】
0005927045.tif 000004
【００７４】
〔試験例２：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表４に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例８、９及びコントロール４）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は６０℃１週間又は７０℃１週間）、変色の改善度及び濁りの改善度を算出した。なお、コントロール４の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例８、９と同じである。
【００７５】
結果を表４に併せて示す。（ａ）成分（ゴマ油）に対する（ｃ）成分（塩酸ジフェンヒドラミン）の比率が、（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲内である実施例８及び９は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、ゴマ油及びポリソルベート８０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制された。
【００７６】
【表４】
0005927045.tif 000005
【００７７】
〔試験例３：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表５に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例１０及びコントロール５）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は６０℃１週間）、変色の改善度及び濁りの改善度を算出した。なお、コントロール５の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１０と同じである。
【００７８】
結果を表５に併せて示す。（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲内である実施例１０は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、ゴマ油及びポリソルベート８０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制された。
【００７９】
【表５】
0005927045.tif 000006
【００８０】
〔試験例４：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表６に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例１１、及びコントロール６）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は変色試験では７０℃１週間、濁りの試験では７０℃１日）、変色の改善度及び濁りの改善度を算出した。なお、コントロール６の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１１と同じである。
【００８１】
結果を表６に併せて示す。（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲内である実施例１１は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、ゴマ油及びポリソルベート８０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制された。
【００８２】
【表６】
0005927045.tif 000007
【００８３】
〔試験例５：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表７に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例１２及びコントロール７）。なお、ヒマシ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は６０℃１週間又は７０℃１週間）、変色の改善度及び濁りの改善度を算出した。なお、コントロール７の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１２と同じである。
【００８４】
結果を表７に併せて示す。（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲内である実施例１２は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、ヒマシ油及びポリソルベート８０を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制された。
【００８５】
【表７】
0005927045.tif 000008
【００８６】
〔試験例６：変色及び濁りの抑制試験〕
下記表９に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（比較例Ａ及びＢ）。なお、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート８０、マレイン酸クロルフェニラミンはそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は、比較例Ａでは７０℃１週間、比較例Ｂでは６０℃１週間）、変色の改善度及び濁りの改善率を算出した。なお、式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の計算については、式中の「実施例」を「比較例」と読み替えて計算した。また、各比較例と対応するコントロールとの組み合わせについては、下記表８のとおりである。
【表８】
0005927045.tif 000009
【００８７】
結果を表９に併せて示す。塩酸ジフェンヒドラミンに代えて、マレイン酸クロルフェニラミンを配合した比較例Ａ及びＢは（ａ）成分（ゴマ油又はヒマシ油）及び（ｂ）成分（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はポリソルベート８０）を含有する点眼剤の経時的な変色や濁りが抑制されなかった。
【００８８】
【表９】
0005927045.tif 000010
【００８９】
〔試験例７：濁りの抑制試験〕
下記表１０に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例Ａ及びＢ、並びにコントロールＡ及びＢ）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。試験例１−１と同様に試験し（ただし、恒温器における保存は７０℃１日）、濁りの改善度を算出した。なお、コントロールＡの処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例Ａと同じであり、コントロールＢの処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例Ｂと同じである。
【００９０】
結果を表１０に併せて示す。ホウ酸及びホウ砂に代えて、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを配合した場合（実施例Ａ）、又はクエン酸ナトリウム及びクエン酸を配合した場合（実施例Ｂ）でも、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって（ａ）成分（ゴマ油）及び（ｂ）成分（ポリソルベート８０）を含有する点眼剤の経時的な濁りが抑制された。
【００９１】
【表１０】
0005927045.tif 000011
【００９２】
〔試験例８：濁り（ヘイズ値）の抑制試験１〕
下記表１２に記載の処方に従い、点眼剤を調製した（実施例１３〜１５及びコントロール８〜１０）。なお、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、塩酸ジフェンヒドラミンはそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。調製後、すぐにヘイズ値を測定した（測定機器：濁度計（日本電色工業社製、ＮＤＨ−３００Ａ））。得られた測定値から、ヘイズ値の改善度を下記式（Ｖ）に基づき算出した。なお、ヘイズ値は濁りの度合（透明度の低さ）のパラメーターとして使用可能であり、ヘイズ値が大きい程、濁りが激しいことを意味する。また下記式（Ｖ）の計算の結果、ヘイズ値の改善度が大きいほど、濁りはコントロールに比べて抑制されていることを意味する。
ヘイズ値の改善度（％）＝（１−（実施例のヘイズ値／コントロールのヘイズ値））×１００  ・・・（Ｖ）
【００９３】
また、各実施例と対応するコントロールとの組み合わせについては、下記表１１のとおりである。
【表１１】
0005927045.tif 000012
【００９４】
なお、コントロール８の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１３と同じであり、コントロール９の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１４と同じであり、コントロール１０の処方は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合しないこと以外は、実施例１５と同じである。
【００９５】
結果を表１２に併せて示す。（ａ）成分１質量部に対し（ｃ）成分０．１〜５０質量部の範囲内である実施例１３〜１５は、塩酸ジフェンヒドラミンを配合することによって、植物油（ゴマ油、ヒマシ油又はダイズ油）及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有する点眼剤の調製直後の濁りをも抑制できた。
【００９６】
【表１２】
0005927045.tif 000013
【００９７】
〔試験例９：保存効力試験〕
１．調製直後品に関する試験：
下記表１３に記載の処方に従い、眼科用水性組成物を調製し、０．２μｍメンブランフィルターでろ過した後、滅菌済の点眼瓶に充填し、各点眼剤とした（比較例２−１及び２−２）。なお、ゴマ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用いた。調製直後、日本薬局方（第十五改正）に定める方法に準じて生菌数試験を行い、点眼剤の防腐性（保存効力）を評価した。具体的には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ８７３９株）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン平板培地の表面に接種して、３３℃で２４時間培養を行った。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約３×１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。この細菌浮遊液に対して、表１３に示す各点眼剤を適量添加した後に、２５℃で所定期間静置した。なお、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉの生菌数が約３×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、各点眼剤を添加した。また、１日間静置した後に１ｍＬ当たりの生菌数を測定し、２５℃で２日間静置した後に１ｍＬ当たりの生菌数を測定した。
【００９８】
２．６０℃保存品に関する試験：
下記表１３に記載の処方に従い、眼科用水性組成物を調製し、０．２μｍメンブランフィルターでろ過した後、滅菌済の点眼瓶に充填し、各点眼剤とした（実施例２−１及び２−２並びに比較例２−１及び２−２）後、各組成物をＰＥＴ製点眼容器に充填し、６０℃の恒温器にて５日間保存した。その後、日本薬局方（第十五改正）に定める方法に準じて、上記１．調製直後品に関する試験と同様の手順に従い、生菌数を測定した。
【００９９】
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉについて評価した結果を表１３に示す。生菌数が少ないほど保存効力は高い。これらの結果から、（ｃ）塩酸ジフェンヒドラミンを含有する点眼剤は、６０℃保存後の保存効力が低下する傾向にあるが、上記（ｃ）成分に対して特定割合の（ａ）成分を、（ｂ）成分と共に配合することにより、６０℃保存後であっても、高い保存効力が得られた。
【０１００】
【表１３】
0005927045.tif 000014
【０１０１】
〔製剤例〕
表１４〜１６に記載の処方で、眼科用水性組成物（処方例１〜２０）が調製される。表１４〜１６の処方中、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、塩酸ジフェンヒドラミン、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品が用いられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は医薬品添加物規格２００３適合品が用いられる。塩酸及び水酸化ナトリウムはｐＨ調整に用いられ、眼科用水性組成物が表１４〜１６に記載のｐＨとなるように加えられる。精製水は眼科用水性組成物の全量が１００ｍｌとなるよう加えられる。
【０１０２】
【表１４】
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【０１０３】
【表１５】
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【０１０４】
【表１６】
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