(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物、但し、当該化合物は４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌでないことを条件とする。
【化１】
0005918258.tif 000049
上式中、
Ｒ1は水素、ハロ、Ｃ1‐4アルキルもしくはＣ1‐4アルキルオキシであり；
Ｒ2は水素もしくはハロであり；
Ｒ3およびＲ4は水素であるか；
またはＲ3およびＲ4は一緒になって結合を形成し；
Ｒ5は水素もしくはＣ1‐4アルキルオキシであり；
Ｒ6およびＲ7は一緒になって、式
−（ＣＨ2）m−Ｙ1−（ＣＨ2）n-m−                （ａ）、
−（ＣＨ2）n-m−Ｙ1−（ＣＨ2）m−                （ｂ）、
−（ＣＨ2）S−                                    （ｃ）、
−Ｙ2a−（ＣＨ2）t−Ｙ2b−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ2）r−Ｙ2a−ＣＨ2−Ｙ2b−（ＣＨ2）q−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、該二価の基は、ハロ、Ｃ1‐4アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1‐4アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ1はＯ、ＮＲ8aもしくはＳを表し；
Ｙ2aおよびＹ2bは各々独立して、Ｏ、ＮＲ8bもしくはＳを表し；
Ｒ8aは水素もしくはＣ1‐4アルキルを表し；
Ｒ8bは水素もしくはＣ1‐4アルキルを表し；
ｍは０、１もしくは２を表し；
ｎは２、３もしくは４を表し；
ｓは３、４もしくは５を表し；
ｔは１、２もしくは３を表し；
ｒは０もしくは１を表し；
ｑは０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つは１であることを条件とする。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、式
−（ＣＨ2）m−Ｙ1−（ＣＨ2）n-m−                （ａ）、
−（ＣＨ2）n-m−Ｙ1−（ＣＨ2）m−                （ｂ）、
−（ＣＨ2）S−                                    （ｃ）、もしくは
−Ｙ2a−（ＣＨ2）t−Ｙ2b−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、該二価の基は、ハロ、Ｃ1‐4アルキルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ1がＯもしくはＮＲ8aを表し；
Ｙ2aおよびＹ2bが各々独立して、ＯもしくはＮＲ8bを表し；
Ｒ8aが水素もしくはＣ1‐4アルキルを表し；
Ｒ8bが水素もしくはＣ1‐4アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す、
上記化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1が水素、ハロもしくはＣ1‐4アルキルオキシであり；
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、式
−（ＣＨ2）m−Ｙ1−（ＣＨ2）n-m−                （ａ）、
−（ＣＨ2）S−                                    （ｃ）、もしくは
−Ｙ2a−（ＣＨ2）t−Ｙ2b−                        （ｄ）、
で表される二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、該二価の基は、ハロ、Ｃ1‐4アルキルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ1がＯもしくはＮＨを表し；
Ｙ2aがＯを表し；
Ｙ2bがＯもしくはＮＨを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す、
上記化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1がハロであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ5が水素であり；
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、式
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n-m−、
−（ＣＨ2）S−、もしくは
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−
で表される二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、該二価の基−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n-m−もしくは−（ＣＨ2）S−が、ハロおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
二価の基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−がハロおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
ｍが０もしくは１を表し；
ｎが３を表し；
ｓが３もしくは４を表す、
上記化合物。
【請求項５】
Ｒ1がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ6およびＲ7が一緒になって二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、−Ｒ6−Ｒ7−が
−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）3−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ2−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＦ2−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−および−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−からなる群より選択される、上記化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−で表される二価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、かつ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−がハロ、Ｃ1‐4アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1‐4アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくは２の置換基で置換されている、上記化合物。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4が一緒になって結合を形成する、請求項１〜７のいずれかの一つに記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３-ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３-ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３-ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
６‐（７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４-ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、もしくは
１０‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたはその立体異性体もしくは製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として請求項１〜９のいずれかの一つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬剤としての使用のための請求項１〜９のいずれかの一つに記載の化合物。
【請求項１２】
真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための請求項１〜９のいずれかの一つに記載の化合物。
【請求項１３】
真菌感染症がカンジダ種；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
真菌感染症がカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種およびトリコフィトン種よりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
真菌感染症がミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルム・フミガーツスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１２に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対して有効である、両方とも二環式ベンゼン誘導体で置換された、新規抗真菌剤５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ‐［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび６Ｈ‐ピロロ‐［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンに関する。本発明はさらに、そのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚糸状菌は、動物およびヒトにおいて皮膚疾患を一般に引き起こす３タイプの真菌群の一般表示である。これらのアナモルフィック（無性もしくは不完全真菌）属は：ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）である。これらの３つの属には約４０種が存在する。
【０００３】
皮膚糸状菌は、角化物質から栄養を得るそれらの能力のために皮膚、毛髪および爪の感染症を引き起こす。これらの微生物はケラチン組織にコロニーを形成し、そして代謝副産物対する宿主反応により炎症が引き起こされる。それらは免疫担当宿主の生組織に浸透することができないので通常は表皮の角化層に限定される。しかしながら、これらの微生物は皮下組織に侵入することがあり、禿瘡発症をもたらす。侵入は軽症から重症まで様々である宿主反応を引き出す。酸性プロテイナーゼ、エラスターゼ、ケラチナーゼおよび他のプロテイナーゼは毒性因子として作用すると報告されている。
【０００４】
全身性真菌感染症（ＳＦＩ）は、悪性疾患を処置するための治療的介入に起因することが多い低下した免疫を有する患者を最も一般的に冒す生命にかかわる症状である。現代の病院におけるＳＦＩのものの数は増え続けており、そしてＳＦＩに関与している異なる真菌の数は多く、なお拡大している。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかかわらず、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）ならびにザイゴマイセテス（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）およびムコ−ル種（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）のような他の菌に起因する感染症の増加した発症が起こっている。従って、全てのこれらの感染症を確実に処置する有効な治療薬は、非常に広い活性スペクトルを有する必要がある。過去数十年間にイトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールおよび静脈内もしくはリポソームアンホテリシンＢがＳＦＩにおいて使用されており、そしてこれらの薬剤は全てスペクトル、安全性もしくは投与の容易さに関してそれらの制約を有する。
【０００５】
より最近では、アゾールの第三世代が調べられそして市場に導入されており、集中治療室における処置選択肢を改善している。ボリコナゾール（ＶｆｅｎｄＴＭ）およびポサコナゾール（ＮｏｘａｆｉｌＴＭ）は、臨床関連投薬量でカンジダ症、アスペルギルス症およびフザリウム種に起因する感染症のような命にかかわる侵襲性ＳＦＩに対して処置の大きな改善を示す。さらにポサコナゾールは、真菌細胞壁における１，３−β−グルカン合成の非競合的阻害剤である、アニデュラファンギン、カスポファンギンおよびミカファン
ギンのように、新生のザイゴマイセテス種、エキノカンジン（Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）により引き起こされる感染症に対して効能を示し、カンジダ種およびアスペルギルス種に対して高い効能を示すが、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、フザリウムもしくはザイゴマイセテス種に対して活性を示さない。全ての抗真菌剤のうち、アゾールは真菌におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素、１４‐α‐デメチラーゼの阻害によって最も広い抗真菌スペクトルを示す独特な化合物群であることに変わりはない。
【０００６】
爪甲真菌症は爪の最も一般的な疾病であり、そして全ての爪異常の約半分を占める。爪甲真菌症の罹患率は成人人口の約６〜８％である。爪甲真菌症の原因病原体には、皮膚糸状菌、カンジダおよび非皮膚糸状菌（ｎｏｎ−ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｉｃ  ｍｏｕｌｄｓ）が包含される。皮膚糸状菌は温暖な西洋諸国において爪甲真菌症の最も一般的に原因となる真菌であり；一方、カンジダおよび非皮膚糸状菌は熱帯地方および亜熱帯地方により頻繁に関与している。トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）は爪甲真菌症に関与する最も一般的な皮膚糸状菌である。関与し得る他の皮膚糸状菌は、トリコフィトン・インテルジギターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、エピデルモフィトン・フロコッサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、ミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）およびトリコフィトン・ベルコースム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）である。他の原因病原体には、カンジダおよび非皮膚糸状菌、カビ属（ｍｏｕｌｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）（またネオシタリジウム（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のメンバーが包含される。
【０００７】
５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３に記述されている。これらの参考文献に開示される化合物は全て４位のフェニル部分上に異なる置換基を有し、そしてさらにこれらの参考文献のいずれにおいても生物学的活性は何ら報告されなかった。
【０００８】
アリール（ヘテロアリール）‐環付加ピロ‐ル［１，２‐ａ］［１，４］ジアゼピンへの新規合成ルートが非特許文献４に記述されている。
【０００９】
化合物４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ  登録番号［８４５２８８‐０６‐４］）および４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸（ＣＡＳ  登録番号［１２１５５４６‐５７‐８］））は市販されているが、これらの化合物についての使用は何ら知られていない。
【００１０】
特許文献１は、抗真菌化合物の新種として４‐置換５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを記述する。しかしながら、特許文献１は４位のフェニル部分上の本発明の置換パターンを開示しない。
【００１１】
Ｄｅ  Ｗｉｔ  Ｋ．の博士論文は、抗真菌剤ピロロベンゾジアゼピンのインビトロおよびインビボ菌学的評価プラットフォームならびに活性プロファイリングの実施を記述する（非特許文献５）。
【００１２】
本発明の抗真菌化合物もしくは本発明の化合物の一部は構造的に異なり、そして先行技術において開示された化合物と比較して向上した効能、向上した代謝安定性特性、向上した溶解性、向上した血漿結合性、減少したｈＥＲＧチャンネル阻害、減少したシトクロムＰ４５０ライアビリティー（ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）もしくは向上した生物学的利用能を有し得る。好ましくは、該化合物は広い抗真菌スペクトルを有し、そして十分に高い治療効能および十分に低い毒性もしくは他の副作用を維持する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ０２／３４７５２明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２７３２−２７３４（１９７１）
【非特許文献２】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１６（１９７６）
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−２４４（１９７９）
【非特許文献４】Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，８，３３１６−３３２７（２０１０）
【非特許文献５】博士論文；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２０１１；２２０ｐ．
【発明の概要】
【００１５】
従って、本発明の目的は、先行技術の不都合の少なくとも一つを克服するかもしくは改善するために抗真菌活性を有する新規化合物を提供するか、または有用な代替化合物を提供することである。
【００１６】
発明の要約
本発明の化合物は抗真菌化合物として有用であることが見出された。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）で表される新規化合物およびそれらの立体異性体、ならびにその製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関するが、但し、当該化合物は４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌでないことを条件とする。
【００１８】
【化１】
0005918258.tif 000002
【００１９】
上式中、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
またはＲ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５は水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２ａ−ＣＨ２−Ｙ２ｂ−（ＣＨ２）ｑ−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、かつ、該二価の基は可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１はＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々独立して、Ｏ、ＮＲ８ｂもしくはＳを表し；
Ｒ８ａは水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍは０、１もしくは２を表し；
ｎは２、３もしくは４を表し；
ｓは３、４もしくは５を表し；
ｔは１、２もしくは３を表し；
ｒは０もしくは１を表し；
ｑは０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つは１であることを条件とする。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２１】
本発明の化合物はインビボにおいて真菌を防除するための有用な薬剤である。
【００２２】
本発明において記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪甲真菌症の処置もしくは予防において有用であることができる。
【００２３】
本発明において記述される新規化合物は、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｓｐｐ．）、例えばアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）：クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロコッサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕ
ｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコスム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジギターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばフザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール種（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えばリゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えばリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポルス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；パエシロミセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス種（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ
ｓｐｐ．）；ペニシリウム種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【００２４】
本発明の化合物の上記の薬理学を考慮して、それらは薬剤としての使用に適しているということになる。
【００２５】
本発明はまた、真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【００２６】
本発明の化合物もしくは化合物の一部の１つの利点は、先行技術において開示された化合物と比較してそれらの増大した生物学的利用能、向上した代謝安定性特性、向上したＰＫ特性、減少したｈＥＲＧチャンネル阻害もしくは減少したシトクロムＰ４５０障害にあり得る。
【００２７】
本発明はここでさらに記述される。以下の段落において、本発明の異なる態様がさらに詳細に定義される。そのように定義される各態様は、そうでないと明らかに示されない限り任意の他の態様もしくは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいもしくは有益であると示される任意の特徴は、好ましいもしくは有益であると示される任意の他の特徴もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
【００２８】
詳細な記述
本発明の化合物を記述する場合、文脈が他に指示しない限り、使用する用語は以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２９】
本発明において使用される「置換された」という用語は、他に示されないないかもしくは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示された原子もしくは基上の１以上の水素、具体的には１〜４の水素、好ましくは１〜３の水素、より好ましくは１の水素が示されている群からの選択肢により交換されていることを意味するが、但し、正常な原子価を超えておらず、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち、有用な程度の純度に単離することに生き永らえ、かつ、治療剤中に配合するために十分丈夫である化合物をもたらす、ことを条件とする。
【００３０】
二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が１以上の置換基で置換されている場合にはいつでも、これらの置換基は炭素原子に結合したいずれかの水素原子を置き換えることができる。
【００３１】
基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、他に示されないかもしくは文脈から明らかでない限りフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３２】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１‐４アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基をさし、ここで、ｎは１〜４の間の数である。Ｃ１‐４アルキル基は１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直線状もしくは分枝状であることができ、そして本明細書において示される通り置換され得る。下付き文字が炭素原子の後に本明細書において用いられる場合、該下付き文字は指定された基が含有し得る炭素原子の数をさす。従って、例えばＣ１〜４アルキルには１〜４個の間の炭素原子を有する全ての直線状もしくは分枝状アルキル基が包含され、従って、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、２‐メチル‐エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ‐ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチル）などが包含される。
【００３３】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１‐４アルキルオキシ」という用語は式−ＯＲａを有する基をさし、ここで、ＲａはＣ１‐４アルキルである。適当なＣ１〜４アルキルオキシの限定されない例には、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ‐ブチルオキシおよびｔｅｒｔ‐ブチルオキシが包含される。
【００３４】
「Ｃ１‐４アルキルスルホニル」という用語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルスルホニル基をさす。
【００３５】
「Ｃ１‐４アルキルカルボニル」という用語は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルなどのような、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルカルボニル基をさす。
【００３６】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，２００６年１２月）を用いて、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより承認された命名規約に従ってつけられた。
【００３７】
互変異性体の場合、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【００３８】
三環系における原子は、以下の式（Ｑ）：
【００３９】
【化２】
0005918258.tif 000003
【００４０】
に示した通り番号が付けられる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物のあるものは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「式（Ｉ）の化合物（１つもしくは複数）」という用語が用いられる場合はいつでも、その立体異性体、および製薬学的に許容され得る塩、およびその溶媒和物が包含されるものとする。
【００４３】
上記もしくは下記の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体形態物（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」もしくは「立体化学的異性体」という用語は同じ意味で用いられる。
【００４４】
上記で用いる場合の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味する。
【００４５】
「式（Ｉ）の化合物」の定義には、純粋な立体異性体としてまたは２つもしくはそれ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体が本質的に包含される。鏡像異性体は、相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物もしくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（もしくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連していない。さらに特に、ステレオジェン中心はＲ‐もしくはＳ‐立体配置を有することができ；二価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス‐もしくはトランス‐立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含有する化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ‐立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。従って、化学的に可能である場合にはいつでも、本発明には鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびその混合物が包含される。
【００４６】
絶対立体配置は、カーン‐インゴールド‐プレロ‐グシステム（Ｃａｈｎ‐Ｉｎｇｏｌｄ‐Ｐｒｅｌｏｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に従って特定される。不斉原子での立体配置は、ＲもしくはＳのいずれかにより特定される。その絶対立体配置が既知ではない分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向により（＋）もしくは（−）で指定することができる
。
【００４７】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が他の異性体（１つもしくは複数）を実質的に含まない、すなわち、その５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、本発明の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；本発明の化合物が例えばＥと特定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；本発明の化合物が例えばシスと特定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は単一の互変異性体において本明細書に描かれており、異なる互変異性体は相互に同等であり、そして全ての可能な互変異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００５０】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００５２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００５３】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付
加形態、ならびにその塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５４】
下記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互に分離することができる鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００５５】
本願の枠組みにおいて、本発明の化合物はその化学元素の全ての同位体の組み合わせを本質的に含んでなるものとする。本願の枠組みにおいて、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。例えば、水素が記載される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物をさすと理解される。
【００５６】
従って、本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を包含する、１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物を本質的に含んでなる。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を意味する。例えば、化合物は陽電子でもしくはガンマ線放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術には、３Ｈ原子もしくは１２５Ｉ原子が、置換される最適な原子である。画像化には、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期はそのように短いので、それらの生成用に現場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実現可能であり、従って、それらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されているのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離および分子における取り込みは当業者に既知である。
【００５７】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００５８】
本明細書および添付の請求項において用いる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形はまた、文脈が他に明らかに示さない限り複数の指示対象も包含する。例えば、「１つの化合物」は１つの化合物もしくは１つより多くの化合物を意味する。
【００５９】
上記の用語および本明細書において使用する他のものは、当業者によく理解されている。
【００６０】
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴を記載する。
【００６１】
本発明は下記式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関するが、但し、該化合物は４‐（１，３‐ベンゾジオキ
ソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌでないことを条件とする。
【００６２】
【化３】
0005918258.tif 000004
【００６３】
上式中、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５は水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２ａ−ＣＨ２−Ｙ２ｂ−（ＣＨ２）ｑ−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基は可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１はＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々独立して、Ｏ、ＮＲ８ｂもしくはＳを表し；
Ｒ８ａは水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
Ｒ８ｂは水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍは０、１もしくは２を表し；
ｎは２、３もしくは４を表し；
ｓは３、４もしくは５を表し；
ｔは１、２もしくは３を表し；
ｒは０もしくは１を表し；
ｑは０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つは１であることを条件とする。
【００６４】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１がハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシ、特に、Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２ａ−ＣＨ２−Ｙ２ｂ−（ＣＨ２）ｑ−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立して、Ｏ、ＮＲ８ｂもしくはＳを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
Ｒ８ｂが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２、３もしくは４を表し；
ｓが３、４もしくは５を表し；
ｔが１、２もしくは３を表し；
ｒが０もしくは１を表し；
ｑが０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つが１であることを条件とする。
【００６５】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり、特にＲ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２ａ−ＣＨ２−Ｙ２ｂ−（ＣＨ２）ｑ−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、ここで、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立して、Ｏ、ＮＲ８ｂもしくはＳを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
Ｒ８ｂが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２、３もしくは４を表し；
ｓが３、４もしくは５を表し；
ｔが１、２もしくは３を表し；
ｒが０もしくは１を表し；
ｑが０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つが１であることを条件とする。
【００６６】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、ここで、二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯもしくはＮＲ８ａを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立して、ＯもしくはＮＲ８ｂを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し、特にＲ８ａが水素を表し；
Ｒ８ｂが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し、特にＲ８ｂが水素を表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す；
但し、、該化合物が４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌでないことを条件とする。
【００６７】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−がハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｙ１がＯもしくはＮＲ８ａを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立して、ＯもしくはＮＲ８ｂを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し、特にＲ８ａが水素を表し；
Ｒ８ｂが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し、特にＲ８ｂが水素を表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す。
【００６８】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）、もしくは
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ２ａ−ＣＨ２−Ｙ２ｂ−（ＣＨ２）ｑ−  （ｅ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｙ１がＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立して、Ｏ、ＮＲ８ｂもしくはＳを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
Ｒ８ｂが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２、３もしくは４を表し；
ｓが３、４もしくは５を表し；
ｔが１、２もしくは３を表し；
ｒが０もしくは１を表し；
ｑが０もしくは１を表す；
但し、ｒおよびｑの少なくとも一つが１であることを条件とする。
【００６９】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロもしくはＣ１‐４アルキルオキシ、特に水素、クロロ、フルオロもしくはメトキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシ、特に水素、メトキシもしくはエトキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソ、特にフルオロ、メチルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯもしくはＮＨを表し；
Ｙ２ａがＯを表し；
Ｙ２ｂがＯもしくはＮＨを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す；
但し、該化合物が４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンまたは４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌでないことを条件とする。
【００７０】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１が水素、ハロもしくはＣ１‐４アルキルオキシ、特に水素、クロロ、フルオロもしくはメトキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素もしくはＣ１‐４アルキルオキシ、特に水素、メトキシもしくはエトキシであり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、式（ａ）もしくは（ｃ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソ、特にフルオロ、メチルおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−がハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソ、特にハロ、さらに特にはフルオロからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく
Ｙ１がＯもしくはＮＨを表し；
Ｙ２ａがＯを表し；
Ｙ２ｂがＯもしくはＮＨを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２もしくは３を表し；
ｓが３もしくは４を表し；
ｔが１を表す。
【００７１】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１がハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるかまたはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し、特にＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、
−（ＣＨ２）Ｓ−、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロおよびオキソ、特にハロからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍが０もしくは１を表し；
ｎが３を表し；
ｓが３もしくは４を表す。
【００７２】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物に関し、前記式中、
Ｒ１がハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるかまたはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し、特にＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、
−（ＣＨ２）Ｓ−、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−もしくは−（ＣＨ２）Ｓ−が可能である場合、ハロおよびオキソ、特にハロからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；該二価の基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−がハロおよびオキソ、特にハロ、より具体的にはフルオロからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
ｍが０もしくは１を表し；
ｎが３を表し；
ｓが３もしくは４を表す。
【００７３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、式（ｄ）を表すときの二価の基−Ｒ６−Ｒ７−がハロ、Ｃ１‐４アルキルおよびオキソ、特にハロ、より具体的にはフルオロからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基により常に置換されている。
【００７４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ３およびＲ４が水素である。
【００７５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している。
【００７６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ５が水素である。
【００７７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロである。
【００７８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロ、Ｃ１‐４アルキルもしくはＣ１‐４アルキルオキシである。
【００７９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ２がハロである。
【００８０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している。
【００８１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、７位にあり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成している。
【００８２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ２が水素である。
【００８３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、Ｒ２が水素である。
【００８４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１が、ハロであり、かつ、９位にあり、具体的には、クロロもしくはフルオロであり、かつ、９位にあり、より具体的には、クロロであり、かつ、９位にある。
【００８５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１が、ハロであり、かつ、７位にあり、具体的には、クロロもしくはフルオロであり、かつ、７位にあり、より具体的には、クロロであり、かつ、７位にある。
【００８６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素であり；具体的には、Ｒ１がクロロもしくはフルオロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素であり；より具体的には、Ｒ１がクロロであり、かつ、７位にあり、そしてＲ２が水素である。
【００８７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素もしくはハロであり、かつ、９位にあり；具体的には、Ｒ１がクロロもしくはフルオロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素、クロロもしくはフルオロであり、かつ、９位にあり；より具体的には、Ｒ１がクロロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素もしくはクロロであり、かつ、９位にある。
【００８８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載
されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がハロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成する。
【００８９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ１がクロロであり、かつ、７位にあり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成する。
【００９０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で表される、特に式（ａ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよい。
【００９１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で表される、特に式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよい。
【００９２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ａ）もしくは（ｂ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよい。
【００９３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｃ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよい。
【００９４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｄ）もしくは（ｅ）で表される、特に式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよい。
【００９５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−は可能であるならば、他の態様のいずれかに従い置換されていてもよく；ｔが１を表し；かつ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々独立してＯもしくはＮＲ８ｂを表し、特にＹ２ａおよびＹ２ｂがＯを表す。
【００９６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し；
ここで、該二価の基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）Ｓ−が可能であるならば、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される
１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２、３もしくは４を表し；
ｓが３、４もしくは５を表す。
【００９７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し；
ここで、該二価の基−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−もしくは−（ＣＨ２）Ｓ−が可能であるならば、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１がＯ、ＮＲ８ａもしくはＳを表し；
Ｒ８ａが水素もしくはＣ１‐４アルキルを表し；
ｍが０、１もしくは２を表し；
ｎが２、３もしくは４を表し；
ｓが３、４もしくは５を表す。
【００９８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）Ｓ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し；
ここで、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能であるならば、ハロおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−、−（ＣＨ２）Ｓ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し；
ここで、該二価の基−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−もしくは−（ＣＨ２）Ｓ−が可能であるならば、ハロおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、二価の基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−がハロおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１００】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、ｍが０、１もしくは２を表し；ｎが２もしくは３を表し；ｓが３もしくは４を表し；ｔが１を表し；ｒが０もしくは１を表し；ｑが０もしくは１を表し；但し厳密には、ｑおよびｒの１つは０を表し、かつ、他の１つが１を表す。
【０１０１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、該二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｍが０、１もしくは２を表し；ｎが２もしくは３を表し；ｓが３もしくは４を表し；ｔが１を表す。
【０１０２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、ｍが０、１もしくは２を表し；ｎが２もしくは３を表し；ｓが３もしくは４を表し；ｔが１を表し；ｒが０もしくは１を表し；ｑが０もしくは１を表し；但し厳密には、ｑおよびｒの１つは０を表し、かつ、他の１つが１を表す。
【０１０３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−                （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ−ｍ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｍ−                （ｂ）、
−（ＣＨ２）Ｓ−                                        （ｃ）、もしくは
−Ｙ２ａ−（ＣＨ２）ｔ−Ｙ２ｂ−                        （ｄ）
で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、
ここで、式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−が可能である場合、ハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、式（ｄ）で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−がハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソからなる群より選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されており；
ここで、ｍが０、１もしくは２を表し；ｎが２もしくは３を表し；ｓが３もしくは４を表し；ｔが１を表す。
【０１０４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該−Ｒ６−Ｒ７−が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択され；特に該−Ｒ６−Ｒ７−が−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＦ２−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択される。
【０１０５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該−Ｒ６−Ｒ７−が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−からなる群より選択され、特に、−Ｒ６−Ｒ７−が−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である。
【０１０６】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−がハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソ、特に、ハロおよびＣ１‐４アルキルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で表される二価の基−Ｒ６−Ｒ７−を形成し、該−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−がハロ、Ｃ１‐４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐４アルキルオキシおよびオキソ、特に、ハロおよびＣ１‐４アルキルからなる群より選択される１もしくは２個の置換基により置換されている。
【０１０８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、前記式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素を表す。
【０１０９】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）のこれらの化合物もしくは他の態様のいずれかに記載されるところのいずれかのサブグループに関し、Ｙ２ａおよびＹ２ｂがＯを表す。
【０１１０】
次の態様において、式（Ｉ）の化合物は、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐８‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐８‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐９‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐９‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐１０‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐１０‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐７‐メトキシ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐７‐メトキシ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，
４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐８‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（６‐エトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（６‐エトキシ‐２，３−ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐３‐メトキシ‐２‐ナフタレニル）‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐３‐メトキシ‐２‐ナフタレニル）‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６−ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６−ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐６‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０‐ジクロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐ベンゾフラニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐メトキシ‐２‐メチル‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐５‐メトキシ‐２‐メチル‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（５‐エトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐２‐メチル‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（５‐エトキシ‐２，３‐ジヒドロ‐２‐メチル‐６‐ベンゾフラニル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５‐（７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン・ＨＣｌ、
５‐（７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
６‐（７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
６‐（７‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン・ＨＣｌ、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ−１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
６‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
５‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
５‐（１０‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
６‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
６‐（７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
６‐（９‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
６‐（１０‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
６‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐１（３Ｈ）‐イソベンゾフラノン、
６‐（７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐１（３Ｈ）‐イソベンゾフラノン、
６‐（７，９‐ジクロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐１（３Ｈ）‐イソベンゾフラノン、
５‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐１（３Ｈ）‐イソベンゾフラノン、
７‐クロロ‐４‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９‐ジクロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３‐メチル‐２（３Ｈ）‐ベンゾオキサゾロン、
４‐（２，３‐ジヒドロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５‐（１０‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン、
５‐（１０‐クロロ‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン・ＨＣｌ、
９‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐９‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５‐（７‐クロロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐１，３‐ジヒドロ‐１，３，３‐トリメチル‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン、ならびにそれらの立体異性体、製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物からなる群より選択される。
【０１１１】
次の態様では、式（Ｉ）の化合物が、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
６‐（７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび
１０‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
からなる群より選択される。
【０１１２】
次の態様では、式（Ｉ）の化合物が、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒド
ロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＣｌ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐５，６‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ＨＢｒ、
７‐クロロ‐４‐（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレニル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７，９‐ジフルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
６‐（７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン‐４‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐１（２Ｈ）‐ナフタレノン、
７‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐７‐フルオロ‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐２‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９‐クロロ‐４‐（２，２‐ジフルオロ‐１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、および
１０‐クロロ‐４‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐イル）‐６Ｈ‐ピロロ［１，２‐ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
からなる群より選択され、これらの立体異性体および製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物も包含される。
【０１１３】
上記に示した興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられている。
【０１１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの製造方法も包含する。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、下記の通りの一連の工程により製造することができる。それらは一般に、市販されているかもしくは当業者に明らかである標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により一般に用いられる標準的な合成方法を用いて製造することもできる。
【０１１６】
本発明の化合物は、スキーム１に従って製造することができる：
【０１１７】
【化４】
0005918258.tif 000005
【０１１８】
Ｒ３およびＲ４が一緒に余分の結合を形成する式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、既知のアミンからイミンへの酸化反応に従い、式（Ｉ−ａ）により表される化合物から製造できる。これらの酸化反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはトリクロロメタン）中で酸化剤、例えば、四酢酸鉛もしくは二酸化マンガンを用いる式（Ｉ−ａ）の化合物の反応に
より行うことができる。反応速度は反応混合物を撹拌し、場合により加熱することにより高めることができる。
【０１１９】
あるいはまた、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体の分子内環化により製造することができる。例えばＰＯＣｌ３のような酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体中のアミドはＣ求電子剤として働くことができ、閉環をもたらす。反応は、例えばＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）のような適当な溶媒中で行うことができる。攪拌および加熱は反応の速度を高めることができる。
【０１２０】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体から式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−との反応によりそれを塩（ＩＩＩ）に転化しそして式（ＩＩＩ）の該塩を式（ＸＩＩ）のアルデヒドとアルコール、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノールのような適切な溶媒中で昇温で、好ましくは還流温度で反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと最初に反応させることができ、そしてこのようにして生じたイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物に環化することができる。
【０１２２】
あるいはまた、式（Ｉ−ａ）の化合物は、当業者に周知である方法を用いることにより式（Ｉ−ｂ）の化合物の還元によって得ることができる。
【０１２３】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体間のカップリング反応により製造することができる。該反応は、典型的には１‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ’‐（エチルカルボンイミドイル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐１，３‐プロパンジアミン１塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング剤の存在下で行うことができる。反応は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基および例えばＤＣＭのような適当な溶媒の存在下で行うことができる。あるいはまた、（ＸＩＩＩ）の酸塩化物誘導体もしくは（ＸＩＩＩ）の反応性エステル誘導体を式（ＩＩ）の中間体を製造するためにこのタイプの反応において使用することもできる。
【０１２４】
式（ＸＩＩＩ）の中間体またはその酸塩化物もしくはエステル誘導体は、当業者が容易に製造することができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の１‐（２‐シアノ‐フェニル）ピロール誘導体を還元することにより製造される。ニトリル官能基を還元するために例えば：
１．ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ［Ｓ．Ｒａｉｎｅｓ，Ｓ．Ｙ．Ｃｈａｉ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐ．Ｐ
ａｌｏｐｏｌｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１
６（１９７６）］
２．ｉ．ビス（２‐メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標
））７０％  ｗ／ｗトルエン、ＲＴ：
ｉｉ．ＮａＯＨ  １０％、ＲＴ［Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−
２４４（１９７９）］
３ａ．ｉ．ＫＢＨ４／ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ．ＨＣｌ［Ｐ．Ｔ
ｒｉｎｋａ，Ｐ．Ｓｌeｇｅｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒｅｉｔｅｒ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈ
ｅｍ．，３３８，６７５−６７８（１９９６）］
３ｂ．ボラン−硫化ジメチル（１：１）、ＴＨＦ
４ａ．ＲａＮｉ（ラネーニッケル）／Ｈ２
４ｂ．ＲａＮｉ／チオフェン溶液／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）
のような当業者に周知であるいくつかの方法を用いることができる。ニトリル官能基を還元するためのさらに他の周知の方法もまた用いることができる。
【０１２６】
次に式（Ｖ）の中間体は市販されているか、あるいはまた例えば、昇温で、好ましくは還流温度で、４‐クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下でジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、または氷酢酸のような酸性溶媒中で式（ＶＩ）の２‐アミノベンゾニトリル誘導体をテトラヒドロ‐２，５‐ジメトキシフランで処理することにより容易に製造することができる。別法として、式（Ｖ）の中間体はまた式（Ｘ）の中間体から製造することもできる。典型的には、ハロがＢｒ、Ｉ、ＣｌもしくはＦと定義される式（Ｘ）の中間体を典型的にはＤＭＦのような適当な溶媒中で例えばＣｓ２ＣＯ３もしくはＮａＨのような塩基の存在下でピロールと反応させる。
【０１２７】
あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体を例えばＴＨＦのような適当な溶媒中でボラン−硫化ジメチル（１：１）と反応させることにより製造することができる。反応は、ＨＣｌのような酸の存在下で典型的に行うことができる。反応が進んだ後に、反応混合物をＮａＯＨのような適当な塩基で塩基性化することができる。反応は昇温で、好ましくは還流温度で行うことができる。
【０１２８】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体は、ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩの存在下でＮＨ３．Ｈ２Ｏのような窒素源と反応させることができる。このタイプの反応は、典型的には、ＤＭＦのような適当な溶媒中で行うことができる。反応混合物の攪拌は反応の速度を高めることができる。
【０１２９】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、昇温で、好ましくは還流温度で、ピリジン塩酸塩（１：１）のような酸の存在下でジオキサンのような不活性溶媒中で式（ＩＸ）の中間体をテトラヒドロ‐２，５‐ジメトキシフランで処理することにより製造することができる。あるいはまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造するために（ＩＸ）の反応性エステル誘導体をこのタイプの反応において用いることもできる。
【０１３０】
すべての他の中間体および出発物質は市販されているか、当業者により容易に製造できる。いくらかの中間体およびいくらかの出発物質は実験の部において例示される。
【０１３１】
当業者は上述の反応のいくつかについては類似の反応条件を適用することが必要であることおよび／または例えばＮ２またはアルゴンのような不活性な保護雰囲気を使用しなければならないころを認識するであろう。
【０１３２】
これらのすべての製造に際し、反応生成物は、反応媒体から単離してよく、必要により、例えば、抽出、結晶化、磨砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている技法に従いさらに精製してもよい。特に、立体異性体は、例えば、キラルパク（登録商標）エー・ディ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ(R)  ＡＤ）（アミロース  ３，５  ジメチルフェニルカルバメート）またはキラルパク（登録商標）エー・エス（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ(R)  ＡＳ）（両者とも日本のダイセル化学工業株式会社から購入される）等のキラル固定相を使用してクロマトグラフィー的に単離できる。
【０１３３】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、技術既知の手順の応用により得ることができる。鏡像異性体はそれらの光学的に活性な酸とのジアステレオマー性塩の選択結晶化により相互に分離できる。別法として、鏡像異性体はキラル固定相を使用するクロマトグラフ法により分離できる。該純粋な立体異性体は、反応が立体選択的または立体特異的に起こることを前提条件として、適当な出発材料の対応する立体異性体形態物から誘
導することもできる。特定の立体異性体が望まれる場合、好ましくは、該化合物は立体選択的もしくは立体特異的製造方法により合成されるであろう。これたの方法はキラリティー上純粋な出発物質を用いるのが有利である。式（Ｉ）の化合物の立体異性体が本発明の範囲内に含まれることは明らかに意図されている。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物のキラリティー上純粋な形態物は一群の好ましい化合物を形成する。したがって、中間体およびそれらの塩形態物のキラリティー上純粋な形態物は式（Ｉ）のキラリティー上純粋な化合物の製造において特に有用である。中間体のエナンチオマー混合物もまた、対応する立体配置をもつ式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、黒色線菌綱、二形性病原体、皮膚糸状菌、接合菌綱、硝子様線菌綱、酵母および酵母様真菌に対して有効であることができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、二形性病原体、酵母および酵母様真菌に対して有効であることができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、菌・カビに対して有効であることができる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ種、例えばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・ケフィル、カンジダ・トロピカリス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラ
ニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセス；特にアスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；特にカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；さらに特にアスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され
得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；トリコフィトン種；スポロトリックス・シェンキイ；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；特にアスペルギルス種：ミクロスポルム種；トリコフィトン種のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム；特にカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム；さらに特にアスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナムのような真菌に対して有効であることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンス；特にアスペルギルス・フミガーツス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスに対して有効であることができる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；スケドスポリウム種のような真菌に対して有効であることができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；特にカンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンス；さらに特にアスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスに対して有効であることができる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス
、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス、リゾプス・オリゼ、リゾムコール・ミーヘイ、ムコール・シルシネロイデスに対して有効であることができる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびに製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、スポロトリックス・シェンキイＢ６２４８２、ミクロスポルム・カニスＢ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムムＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンスＩＨＥＭ２１１５７に対して有効であることができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、スポロトリックス・シェンキイＢ６２４８２、ミクロスポルム・カニスＢ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムムＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンスＩＨＥＭ２１１５７、リゾプス・オリゼＩＨＥＭ５２２３、リゾムコール・ミーヘイＩＨＥＭ１３３９１およびムコール・シルシネロイデスＩＨＥＭ２１１０５に対して有効であることができる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、に対して有効であることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・ルブルム、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびトリコフィトン・メンタグロフィテス、特に、ミクロスポルム・カニスＢ６８１２８、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３およびトリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４に対して有効であることができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、ミクロスポルム・カニスＢ６８１８３、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、リゾプス・オリゼＩＨＥＭ５２２３、リゾムコール・ミーヘイＩＨＥＭ１３３９１に対して有効であることができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、ミクロスポルム・カニスＢ６８１８３、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３に対して有効であることができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、皮膚、毛髪および爪に感染する様々な真菌、ならびに皮下および全身性真菌病原体に対して有効であることができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、３つの皮膚糸状菌属：トリコフィトン、ミクロスポルムおよびエピデルモフィトンに対して、特にトリコフィトンおよびミクロスポルムに対して有効であることができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス種；特に皮膚糸状菌およびアスペルギルス・フミガーツス；さらに特にミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツス；なおさらに特にミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテスおよびトリコフィトン・ルブルムに対して有効であることができる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス種；特にトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツスに対して有効であることができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス；トリコフィトン・ルブルム；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス；フザリウム種；ムコール種；ザイゴマイセテス種；スケドスポリウム種；ミクロスポルム・カニス；スポロトリックス・シェンキイ；クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対して有効であることができる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌に対して有効であることができる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、アスペルギルス・フミガーツスに対して有効であることができる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、ミクロスポルム・カニス、特にミクロスポルム・カニスＢ６８１２８に対して有効であることができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・ルブルム、特にトリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３に対して有効であることができる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、上記の真菌の１つもしくはそれ以上のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容され得る付加塩および溶媒和物は、経口もしくは局所投与した場合に強力な抗真菌剤である。
【０１６５】
本発明の化合物は、エルゴステロール合成阻害剤として有用であることができる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。従って、式（Ｉ）の化合物は薬剤としての使用のために提供される。また真菌感染症を処置することにおいて有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。真菌感染症の処置における使用のために式（Ｉ）のさらなる化合物が提供される。
【０１６７】
本明細書において用いる場合、「処置」という用語は、感染症の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全てのプロセスをさすものとするが、全ての症状の完全消失を必ずしも示さない、。
【０１６８】
本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物に関する。
【０１６９】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７０】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７１】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７２】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７３】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌よりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７４】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７５】
本発明はまた、真菌感染症がカンジダ種；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；およびブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる；特に真菌
感染症がカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；およびブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる；なおさらに特に真菌感染症がミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる、真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１７６】
本発明において記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪甲真菌症よりなる群から選択される疾病もしくは症状の処置もしくは予防において有用であることができる。
【０１７７】
本発明において記述される新規化合物は、例えば皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症もしくは爪甲真菌症のような疾病もしくは症状の処置もしくは予防において有用であることができる。
【０１７８】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物の使用にも関する。
【０１７９】
本発明はまた、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物の使用にも関する。
【０１８０】
本発明の化合物は、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。
【０１８２】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１８３】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１８４】
そのような疾病の処置における当業者は、以下に提示する試験結果から有効治療毎日量を決定することができる。有効治療毎日量は約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、なおさらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。治
療効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで、例えば特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。
【０１８５】
処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記述する通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１８６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。
【０１８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる真菌感染症を処置するかもしくは予防するための組成物も提供する。
【０１８８】
担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１８９】
真菌感染症を処置するかもしくは予防するために適当である本発明の組成物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０１９０】
主題化合物は、それらの有用な薬理学的特性を考慮して、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１９１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用
のために油において調合することができる。この目的のために適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらと他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態に対するそれらの増加した水溶性のために水性組成物の製造においてより適している。
【０１９２】
経爪組成物は溶液の形態においてであり、そして担体は場合により爪の角化爪層中へのそしてそれを通り抜けた抗真菌剤の浸透を助ける浸透促進剤を含んでなってもよい。溶媒媒質は、２〜６個の炭素原子を有するアルコール、例えばエタノールのような共溶媒と混合した水を含んでなる。
【０１９３】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を改善し得る。
【０１９４】
シクロデキストリンに対する有効成分の比率は広く異なり得る。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比率は約１／１０〜１０／１の間である。シクロデキストリンに対する有効成分のさらに興味深い比率は約１／５〜５／１の間である。
【０１９５】
投与の形態により、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１９６】
非経口組成物には、例えば溶解性を促進するために他の成分、例えばシクロデキストリンを含むこともできる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテルであり、ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１９７】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１９８】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られる可能性がある。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【０１９９】
経口もしくは直腸投与のための他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。
【０２００】
「固体分散体」という用語は、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分（式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合）を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分がそれらを投与する生物体に通常は容易に生物学的に利用可能であるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶性もしくは微結晶性固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【０２０１】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非晶性、微結晶性もしくは結晶性化合物、または非晶性、微結晶性もしくは結晶性水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小領域を有する系にも関する。該ドメインは、いくつかの物理的特性を顕著に特徴とし、サイズが小さく、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【０２０２】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤を有するナノ粒子の形態の本発明の抗真菌化合物を調合することはさらに好都合であることができる。有用な表面改質剤には、抗真菌剤の表面に物理的に接着するが抗真菌剤に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【０２０３】
適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性
剤が包含される。
【０２０４】
本発明の化合物を調合するさらに別の興味深い方法は製薬学的組成物を含み、それにより本発明の抗真菌剤は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するために適当である組成物を生成せしめる。
【０２０５】
該ビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーと抗真菌剤のコーティングフィルムおよび密封コーティング層を含んでなる。
【０２０６】
ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容可能であり、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例はポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。
【０２０７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に有益である。
【０２０８】
単位投与形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびその分離した倍量である。
【０２０９】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与用に該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０２１０】
以下の例は、本発明をより具体的に説明する。
【０２１１】
実験部
以下、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ｐｓｉ」は平方インチ当りポンドの力が加わる単位を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し：「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し；「ＤＰＰＰ」は１，１’−（１，３−プロパンジイル）ビス［１，１−ジフェニルホスフィン］を意味し；「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「Ｍｅ２Ｓ」は硫化ジメチルを意味し；そして「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１塩酸塩を意味する。当業者は、いくつかの反応について実施例において無水条件を適用する必要がありそして／または例えばＮ２もしくはアルゴンのような不活性保護雰囲気を使用しなければならないことを理解する。
【０２１２】
Ａ．中間体の製造
例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２１３】
【化５】
0005918258.tif 000006
【０２１４】
ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中で２‐アミノ‐６‐クロロベンゾニトリル（１７．７２ｇ，０．１１６ｍｏｌ）およびテトラヒドロドロ‐２，５‐ジメトキシフラン（０．１１６ｍｏｌ）を撹拌し、３０分間還流した。次いで、この混合物を冷却し、エバポレートした。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルによって精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＨから結晶化した。収量：１８．８３ｇの中間体１（収率８０％）。
ｂ）中間体２の製造
【０２１５】
【化６】
0005918258.tif 000007
【０２１６】
ボラン‐ジメチルスルフィド（１：１）（Ｍｅ２Ｓ中ＢＨ３の１０Ｎ溶液２．５ｍｌ，０．０２４７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下の室温にてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１（５．０ｇ，０．０２４７ｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を１０時間加熱し還流させた。室温に冷却後、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液、１５ｍｌ）を滴下した。次いで、この混合物を３０分間還流下で加熱した。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（６Ｎ；ｑ．ｓ．）を加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌｘ３）で抽出し、分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、ろ過し、溶媒をエバポレートして油状物を得た。ＨＣｌ／ジオキサン（６Ｎ；５ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を加え、沈殿をろ過により集め、乾燥した。収量：５．１４ｇの中間体２（収率８６％；塩酸塩）。
【０２１７】
例２Ａ
ａ）中間体３の製造
【０２１８】
【化７】
0005918258.tif 000008
【０２１９】
０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％；５．６６ｇ，１４１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中５‐ブロモ‐ｌ，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン（１０．０ｇ，４７．１６ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２１．４２ｇ、１５０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を滴下した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（ｑ．ｓ．）に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）で精製した。所望の画分を集め、溶
媒をエバポレートした。収量：９．５ｇの中間体３（収率７９％）。
ｂ）中間体４の製造
【０２２０】
【化８】
0005918258.tif 000009
【０２２１】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体３（５．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．５６８ｇ，１．３８ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｌ）混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、４時間７０℃にてＣＯを用い４０ｐｓｉまで加圧した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）で精製した。所望の画分を集め、溶媒をエバポレートした。収量：２．４ｇの中間体４（収率５２％）。
ｃ）中間体５の製造
【０２２２】
【化９】
0005918258.tif 000010
【０２２３】
ＮａＯＨ（２Ｎ；２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体４（２．４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ｐＨ１〜２までＨＣｌを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートし、２．１ｇの中間体５を白色固体として得た（収率１００％）。
ｄ）中間体６の製造
【０２２４】
【化１０】
0005918258.tif 000011
【０２２５】
中間体５（１．３５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍｌ，３０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８３ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）および中間体２（１．５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を、この溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にＨ２Ｏを加えた。この水性混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ｃｏｌｕｍｎ  ２５ｘ１５０ｍｍ；移動相：３５％−４５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）;流速  ２０ｍｌ／ｍｉｎ；２０ｍｉｎ）で精製した。生成物画分を集め、溶媒をエバポレートした。収量：０．７７ｇの中間体６（収率３４％）。
【０２２６】
例Ａ３
中間体７の製造
【０２２７】
【化１１】
0005918258.tif 000012
【０２２８】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体２（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、５，６，７，８‐テトラヒドロ‐２‐ナフタレンカルボン酸（０．８８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ，３６．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。残渣をＭｅＯＨで洗浄した。固体を集め、真空下で乾燥した。収量：０．９ｇの中間体７（収率５９％）。
【０２２９】
例Ａ４
ａ）中間体８の製造
【０２３０】
【化１２】
0005918258.tif 000013
【０２３１】
−７８℃にてトリメチルアンモニウム（２０ｍｌ）にＤＣＭ（２０ｍｌ）中１，２‐エタンジチオール（１．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。添加後、混合物を室温に３０分間加温した。次いで、この混合物を再度−２０℃に冷却し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン（４．５４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぎ込み、酸性にし（濃塩酸）、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １００／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒をエバポレートして中間体８の３．５ｇを得た（白色固体：収率５８％）。
ｂ）中間体９の製造
【０２３２】
【化１３】
0005918258.tif 000014
【０２３３】
−７８℃のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体８（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）混合物にトリエチルアミン・三フッ化水素（８．０５ｇ，５０ｍｍｏｌ，（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ・３ＨＦ）を加えた。次いで、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１，３‐ジブロモ‐５，５‐ジメチル‐２，４‐イミダゾリジンジオン（１４．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を３０分内に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液をＮａＯＨ（１Ｎ，ｑ．ｓ．）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ）によって精製した。所望の画分を集め、溶媒をエバポレートした。収量：中間体８の２ｇ（油状物：収率８０％）。
ｃ）中間体１０の製造
【０２３４】
【化１４】
0005918258.tif 000015
【０２３５】
Ｈ２Ｏ（４０ ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中の中間体９（２．０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．２６７ｇ，０．６４６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１４５ｇ，０．６４６ｍｏｌ）混合物にＥｔ３Ｎ（１３ｍｌ，９２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、２４時間１００℃でＣＯを用いて４ＭＰａに加圧した。次いで、この混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ別し、ろ液をＨＣｌで調整した。沈殿物をろ別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して０．３ｇの中間体１０（収率１７％）を得た。
ｄ）中間体１１の製造
【０２３６】
【化１５】
0005918258.tif 000016
【０２３７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の中間体１０（０．１７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍｌ，１２．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および中間体２（０．１７ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１から１０／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートして０．１８０ｇの中間体１１（収率６４％）を得た。
【０２３８】
例Ａ５
ａ）中間体１２の製造
【０２３９】
【化１６】
0005918258.tif 000017
【０２４０】
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中２，６‐ジフルオロベンゾニトリル（２７．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）、ピロール（１３．４ｇ，４００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７ｇ，６００ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、一晩８０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、固体をろ別し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／１）によって精製した。所望の画分を集め、溶媒をエバポレートして１９ｇの中間体１２（収率５１％；白色固体）を得た。
ｂ）中間体１３の製造
【０２４１】
【化１７】
0005918258.tif 000018
【０２４２】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体１２（１９ｇ，０．１０２ｍｏｌ）溶液にＮ２雰囲気下、室温にてボラン−ジメチルスルフィド（１：１）（Ｍｅ２Ｓ中ＢＨ３の１０Ｍ  溶液１２ｍｌ，０．１２０ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で加熱して還流させた。次いで、この混合物を氷水浴上で冷却しながら、この混合物にＨＣｌ（６Ｎ；１０ｍｌ）を加えた。この混合物を氷水浴上で冷却しながら、この混合物を３０分間再度還流し、次いでｐＨ＞９になるまで固体ＮａＯＨを加えた。混合物をＤＣＭ（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。褐色の残渣をＨＣｌ／２−プロパノールを用いＨＣｌ塩（１：１）に転化した。収量：１７ｇの中間体１３（収率７５％；．ＨＣｌ）。
ｃ）中間体１４の製造
【０２４３】
【化１８】
0005918258.tif 000019
【０２４４】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１３（０．９５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、２，２‐フルオロ‐ｌ，３‐ベンゾジオキソール‐５‐カルボン酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ）およびＥＤＣＩ（０．９５ｇ）混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離液：２０／１から１０／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ)によって精製した。所望の画分を集め、真空下で溶媒をエバポレートした。収量：０．８ｇの中間体１４（収率５１％）。
【０２４５】
例Ａ６
ａ）中間体１５の製造
【０２４６】
【化１９】
0005918258.tif 000020
【０２４７】
ジオキサン（３００ｍｌ）中の２‐アミノ‐３‐クロロ安息香酸（２５ｇ，１４５．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ‐２，５‐ジメトキシフラン（１４５．７ｍｍｏｌ）および４‐クロロピリジン塩酸塩（１：１）混合物を加熱して一晩還流した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、真空下でエバポレートした。収量：３２ｇの粗中間体１５（収率９９％）を次の反応工程でそのまま使用される。
ｂ）中間体１６の製造
【０２４８】
【化２０】
0005918258.tif 000021
【０２４９】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体１５（３２ｇ粗精製物，ほぼ１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．３ｇ，１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１．６ｇ，１６５ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）でクエンチし、生成物をろ別した。収量：２３ｇの中間体１６（収率７２％）。
ｃ）中間体１７の製造
【０２５０】
【化２１】
0005918258.tif 000022
【０２５１】
Ｎ２雰囲気下の反応：中間体１６（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷水浴上で冷却しながら、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を３時間加熱還流した後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を氷水浴上で冷却しながらＨ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下でエバポレートした。収量：１．２ｇの中間体１７（収率６４％）。
ｄ）中間体１８の製造
【０２５２】
【化２２】
0005918258.tif 000023
【０２５３】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体１７（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐６‐カルボン酸（１．１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．５ｍｌ，４７．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）混合物を加熱して５時間還流し、次いで、室温に冷却した。この溶液を氷水中に注いだ。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液をｐＨ８まで加えた。この混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を併せ、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ブライン(３ｘ２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下でエバポレートした。残渣をＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  ｃｏｌｕｍｎ  ５０ｘ３００ｍｍ；移動相：０％−３０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）;流速  ８０ｍｌ／ｍｉｎ；２５ｍｉｎ）で精製した。生成物画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。収量：０．８ｇの中間体１８（収率４１％）。
【０２５４】
例Ａ７
ａ）中間体１９の製造
【０２５５】
【化２３】
0005918258.tif 000024
【０２５６】
Ｎ２雰囲気下の反応：テトラヒドロ‐２，５‐ジメトキシフラン（１１．１ｇ，８３．６ｍｍｏｌ）を酢酸（４５ｍｌ）中の２‐アミノ‐４‐クロロベンゾニトリル（１０ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を加熱還流し、１時間撹拌した。次いで、真空下で溶媒をエバポレートした。残渣をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートした。収量：１３．０ｇの中間体１９（収率９８％）。
ｂ）中間体２０の製造
【０２５７】
【化２４】
0005918258.tif 000025
【０２５８】
中間体１９（１３ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した。この溶液にボラン‐ジメチルスルフィド（１：１）（Ｍｅ２Ｓ中ＢＨ３の１０Ｍ  溶液６．９ｍｌ，６９．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を一晩撹拌し、還流した。次いで、この混合物をさました。この混合物（氷水浴上で冷却されている）にＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ溶液１５ｍｌ)をゆっくり加えた。混合物の溶媒を真空下でエバポレートした。粗中間体２０（１５ｇ）をそのまま次の反応工程で使用した。
【０２５９】
例Ａ８
ａ）中間体２１の製造
【０２６０】
【化２５】
0005918258.tif 000026
【０２６１】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中１，２‐エタンジチオール（４．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を−７８℃にてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液の５０ｍｌ；１００ｍｍｏｌ）に加えた。添加後、混合物を３０分間室温に加温した。この混合物を−２０℃に冷却し、次いでこの混合物に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の６‐ブロモ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン（１１．３５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ込み、濃塩酸で酸性にし、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：８０／１から５０／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートし、２ｇの中間体２１（収率１５％）を得た。
ｂ）中間体２２の製造
【０２６２】
【化２６】
0005918258.tif 000027
【０２６３】
−７８℃にてＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体２１（２ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）混合物にトリエチルアミン・三（フッ化水素）（５．３６ｇ，３３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のｌ，３‐ジブロモ‐５，５‐ジメチル‐２，４‐イミダゾリジンジオン（９．５４ｇ，３３．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：５０／１から３０／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートし、１．１ｇの中間体２２（収率６９％）を得た。
ｃ）中間体２３の製造
【０２６４】
【化２７】
0005918258.tif 000028
【０２６５】
無水条件下での反応：
Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２２（１．２５ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）溶液にｎ‐ヘキサン中のｎ‐ブチルリチウム２．５Ｍ溶液（４．０２ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＤＭＦ（０．７８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。収量：１．０ｇの中間体２３（収率１００％）。
【０２６６】
Ｂ．化合物の製造
例Ｂ１
化合物１の製造
【０２６７】
【化２８】
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【０２６８】
中間体６（０．７７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍｌ）に溶解した。この混合物を撹拌し、一晩還流した。次いで、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（ｑ．ｓ．）中に注ぎ込んだ。この水性混合物をＮａＯＨでｐＨ７まで中和し、次いでＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した。固体をろ別し、真空下で乾燥した。収量：０．５８
７ｇの化合物８２（収率８０％）。
【０２６９】
例Ｂ２
化合物２１の製造
【０２７０】
【化２９】
0005918258.tif 000030
【０２７１】
中間体７（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２．０ｍｌ）中に溶解した。この混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで氷水に注ぎ込んだ。この水性混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１から５／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートした。収量：０．４５０ｇの化合物２１（収率５２％）。
【０２７２】
例Ｂ３
ａ）化合物１２の製造
【０２７３】
【化３０】
0005918258.tif 000031
【０２７４】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体２（１．００ｇ，０．００４ｍｏｌ）と２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐カルボキシアルデヒド（０．００４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。この混合物を一晩結晶化した。生成物をろ別し、３度ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。収量：１．０２ｇの化合物１２（収率６９％；・ＨＣｌ）。
ｂ）化合物２０の製造
【０２７５】
【化３１】
0005918258.tif 000032
【０２７６】
Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）の混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中化合物１２（０．１８５ｇ，０．０００５ｍｏｌ）の溶液に加えた。これらの層を分離し、乾燥し、ろ過し、ＭｎＯ２（１．２ｇ）を加えた。この反応混合物を２５℃で９６時間反応させた。沈殿物を珪藻土によりろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣を調製ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒をエバポレートした。収量：０．０４ｇの化合物２０（収率２５％）。
【０２７７】
例Ｂ４
化合物６９の製造
【０２７８】
【化３２】
0005918258.tif 000033
【０２７９】
中間体１１（０．１８ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）に溶解した。この混合物を撹拌し、一晩還流した。次いで、この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ込んだ。水性混合物をＮａＯＨを用いｐＨ７に中和し、次いでＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下でエバポレートした。残渣を調製ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｃｏｌｕｍｎ３０ｘ１５０ｍｍ；移動相：３３％−６３％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流速２５ｍｌ／ｍｉｎ;１ｍｉｎ）により精製した。生成物画分を集め、溶媒をエバポレートした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。収量：０．０５０ｇの化合物６９（収率２９％）。
【０２８０】
例Ｂ５
化合物７７の製造
【０２８１】
【化３３】
0005918258.tif 000034
【０２８２】
中間体１４（０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍｌ）に溶解した。この混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで氷水に注ぎ込み、ｐＨ８−９までＮａＯＨを加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１から５／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートした。収量：０．５ｇの化合物７７（収率６７％）。
【０２８３】
例Ｂ６
化合物４３の製造
【０２８４】
【化３４】
0005918258.tif 000035
【０２８５】
中間体１８（０．８ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を５時間還流し、次いで、室温に冷却した。この溶液を氷中に注ぎ込んだ。２Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ８になるまで加えた。次いで、混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍｌ）およびブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣をＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  ｃｏｌｕｍｎ  ５０ｘ３００ｍｍ；移動相：３５％−５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）;流速  ８０ｍｌ／ｍｉｎ；２５ｍｉｎ）で精製した。生成物画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ろ過し、溶媒をエバポレートした。収量：０．５６０ｇの化合物４３（収率７４％）。
【０２８６】
例Ｂ７
ａ）化合物８４の製造
【０２８７】
【化３５】
0005918258.tif 000036
【０２８８】
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体２０（０．３６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）溶液に中間体２３（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流温度まで加熱し、一晩撹
拌した。溶液を珪藻土を通してろ過し、ろ液を集めた。ろ液の溶媒を真空下でエバポレートした。残渣をＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｃｏｌｕｍｎ  ２５ｘ１５０ｍｍ；移動相：３５％−５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）;流速  ２５ｍｌ／ｍｉｎ；１４．４ｍｉｎ）で精製した。生成物画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒をエバポレートした。収量：０．１２０ｇの化合物８４（収率２１％）。ｂ）化合物７１の製造
【０２８９】
【化３６】
0005918258.tif 000037
【０２９０】
中間体８４（０．１２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＭｎＯ２（０．２７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで珪藻土を通してろ過した。ろ液を集め、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１から５／１までのＰＥ／ＥｔＯＡＣ）によって精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下でエバポレートした。収量：０．０４０ｇの化合物７１（収率３４％）。
【０２９１】
前記の例に記載したのと類似の反応プロトコールを使用することにより、以下の化合物製造した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「Ｐｒ．」は化合物を合成したプロトコールの従う例番号を意味する。塩形態が示されていないケースでは、化合物が遊離塩基として得られた。
【０２９２】
ＨＢｒ塩は当業者に既知の方法を使用することにより得た。典型的な方法はＷＯ０２／３４７５２に記載されている。表１ａ、１ｂ、１ｃまたは１ｄ中に立体中心について特定の立体化学が示されていない化合物はＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物として得た
【０２９３】
【表１ａ】
0005918258.tif 000038
【０２９４】
【表１ｂ】
0005918258.tif 000039
【０２９５】
【表１ｃ】
0005918258.tif 000040
【０２９６】
【表１ｄ−１】
0005918258.tif 000041
【０２９７】
【表１ｄ−２】
0005918258.tif 000042
【０２９８】
Ｃ．分析結果
ＬＣＭＳ−一般的方法
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定された。質量スペクトルは、１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２５００Ｖであり、そしてネガティブイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／分の流量で３５０℃で維持した。
【０２９９】
ＬＣＭＳ方法１
一般的方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を用いた。最初に、１００％Ａを１分間保持した。次に、勾配を４分で４０％Ａおよび６０％Ｂまで適用し、そして２．５分間保持した。２μｌの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０３００】
ＬＣＭＳ方法２
一般的方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に、９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次に、勾配を３．７分で２０％Ａおよび８０％Ｂまで適用し、そして３分間保持した。２μｌの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０３０１】
ＬＣＭＳ方法３
一般的方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＵｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／１Ｎ  ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｄ：ＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に、１００％Ｃを１分間保持した。次に、勾配を４分で４０％Ｃおよび６０％Ｄまで適用し、そして２．５分間保持した。２μｌの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０３０２】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＳｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置で決定した。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的昇温速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった。分析測定の結果を表
２に示す。
【０３０３】
【表２−１】
0005918258.tif 000043
【０３０４】
【表２−２】
0005918258.tif 000044
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６−スルホキシド）を用いて、それぞれ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−３００上でもしくはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−４００もしくはＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計上で記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。
【０３０６】
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
化合物２０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９７（ｍ，４Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
化合物２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９８（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｍ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０８（
ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．８０−３．０２（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７８−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３−６．４８（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．５２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３１１】
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｍ，Ｊ＝８．０，８．０，８．０Ｈｚ，４Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７４（ｍ，３Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
化合物３１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
化合物３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３７−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．
３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１６】
化合物３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
化合物３９：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３０５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１９】
化合物４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２０】
化合物４４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６６−４．８０（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６９−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２１】
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．２２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２２】
化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．００（ｑｄ，Ｊ＝６．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１９
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２３】
化合物４７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．２１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２４】
化合物５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，３Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２５】
化合物５５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６１−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．２７（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３７−６．６０（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．６３−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．６１−２．８１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０−６．４６（ｍ，１Ｈ）６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
化合物５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２９】
化合物５９：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３０】
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３１】
化合物６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３２】
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．６２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．４７−６．６１（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３４】
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３７−６．６２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０３３５】
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｔｔ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３９−６．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
化合物６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５０−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６
．４３−６．５１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３３７】
化合物６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝ｌ１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３８】
化合物６９：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，７．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４２−６．４７（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．５３（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３９】
化合物７０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４０】
化合物７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
化合物７２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
化合物７９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４３】
化合物８０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．４７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
化合物８１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
化合物８２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．７７−３．００（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３８−６．４６（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０３４６】
Ｄ．薬理学的例
例Ｄ．１：インビトロにおける抗真菌活性の測定
標準的な感受性スクリーニングを９６ウェルプレート（Ｕ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において実施した。２０ｍＭの化合物ストック溶液の連続希釈物（２倍もしくは４倍）を１００％ＤＭＳＯにおいて作製し、その後に水における中間希釈工程を続けた。次にこれらの連続希釈物（１０μｌ）を２週の最大期間にわたって４℃で暗所において保存することができる試験プレート上にスポットした（これは最大２週間４℃にて暗所で貯蔵できる）。６４μＭを最高試験中濃度として適切な広い用量範囲を包含した。培養培地ＲＰＭＩ‐１６４０にＬ‐グルタミン、２％グルコースを補足し、そして３‐（Ｎ‐モルホリノ）‐プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０±０．１で緩衝化した。
【０３４７】
異なる真菌種／分離株（表３ａ）を凍結保存し、そして使用直前に培地に１／１０００希釈した。次に、１０３コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含有する２００μｌの標準接種材料を各ウェルに加えた。陽性コントロール（１００％の増殖＝抗真菌剤なしの真菌培養物）および陰性コントロール（０％の増殖＝ＲＰＭＩ−ＭＯＰＳ培地）を各プレート上に包含した。最適インキュベーション時間および温度は真菌種により決まり、そして酵母の２４ｈ（３７℃）から皮膚糸状菌の１週もしくはそれ以上（２７℃）まで様々であった。生細胞は非蛍光性の青色のレザズリンを桃色のそして蛍光性のレゾルフィンに転化し、追加のインキュベーション期間（表３ａに記載する「レザ」時間）の後に蛍光分析による読み取り（λｅｘ５５０ｎｍおよびλｅｍ５９０ｎｍ）を可能にするという原理に基づいて、各ウェルに１０μｌの０．００５％（ｗ／ｖ）レザズリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後に真菌増殖の阻害を測定した。結果をｐＩＣ５０値として表３ｂに示す。
【０３４８】
【表３ａ】
0005918258.tif 000045
【０３４９】
【表３ｂ−１】
0005918258.tif 000046
【０３５０】
【表３ｂ−２】
0005918258.tif 000047
【０３５１】
【表３ｂ−３】
0005918258.tif 000048
【０３５２】
Ｅ．組成物施例
これらの例を通して用いる場合に「有効成分」は、その任意の立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩もしくはその溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物に；特に例示される化合物の任意の１つに関する。
【０３５３】
例Ｅ１：注入可能な液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの水酸化ナトリウムを約０．５ｌの沸騰注射用水に溶解する。約５０℃まで冷却した後に攪拌しながら０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を加える。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水を１ｌまで適量補足し、４ｍｇ／ｍｌの有効成分を含んでなる溶液を生成せしめる。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に詰める。
【０３５４】
例Ｅ２：経爪組成物
０．１４４ｇのＫＨ２ＰＯ４、９ｇのＮａＣｌ、０．５２８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏを８００ｍｌのＨ２Ｏに加え、そして混合物を攪拌する。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整し、そして５００ｍｇのＮａＮ３を加える。エタノール（４２ｖ／ｖ％）を加え、そしてｐＨをＨＣｌで２．３に調整する。
【０３５５】
１５ｍｇの有効成分を２．２５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）に加え、混合物を攪拌し、そして超音波で処理する。０．２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）を加え、混合物をさらに攪拌し、そして全ての有効成分が溶解されるまで超音波で処理し、所望の経爪組成物を生成せしめる。
【０３５６】
例Ｅ３：経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの水酸化ナトリウム溶液および１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解する。３０〜４０℃まで冷却した後に、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌する。次に、２．５ｌの精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら２．５ｌのココアフレーバーおよび５０ｌの容量まで適量ポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を生成せしめる。得られる溶液を適当な容器に詰める。
【０３５７】
例Ｅ４：カプセル剤
２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムの澱粉、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。得られる混合物を次に、各々２０ｍｇの有効成分を含んでなる、１０００個の適当な硬化ゼラチンカプセルに詰める。
【０３５８】
例Ｅ５：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０，０００個の錠剤を生成せしめる。
【０３５９】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【０３６０】
例Ｅ６：２％クリーム
ステアリルアルコール（７５ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、モノステアリン酸ソルビタン（２０ｍｇ）およびミリスチン酸イソプロピル（１０ｍｇ）を二重壁ジャケット形容器に入れ、そして混合物が完全に融解するまで加熱する。液体用のホモジナイザーを使用しながら７０〜７５℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール（２００ｍｇ）およびポリソルベート６０（１５ｍｇ）の別個に調製した混合物にこの混合物を加える。得られる混合物を連続的に混合しながら２５℃未満まで冷却させる。次に、連続的に混合しながらＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ）および精製水１ｇまで適量の溶液ならびに精製水中の無水亜硫酸ナトリウム（２ｍｇ）の溶液をエマルジョンに加える。クリームを均質化し、そして適当なチューブに詰める。
【０３６１】
例Ｅ７：２％クリーム
Ａ．Ｉ．（２ｇ）、ホスファチジルコリン（２０ｇ）、コレステロール（５ｇ）およびエチルアルコール（１０ｇ）の混合物を攪拌し、そして完全な溶液になるまで５５〜６０℃で加熱し、そして均質化しながら精製水（１００ｇまで）中のメチルパラベン（０．２ｇ）、プロピルパラベン（０．０２ｇ）、エデト酸２ナトリウム（０．１５ｇ）および塩化ナトリウム（０．３ｇ）の溶液に加える。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１．５ｇ）を加え、そして膨潤が完了するまで混合を続ける。