(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群、
【表１】
0005997782.tif 000080
【表２】
0005997782.tif 000081
【表３】
0005997782.tif 000082
【表４】
0005997782.tif 000083
【表５】
0005997782.tif 000084
【表６】
0005997782.tif 000085
【表８】
0005997782.tif 000086
【表９】
0005997782.tif 000087
【表１０】
0005997782.tif 000088
【表１１】
0005997782.tif 000089
【表１２】
0005997782.tif 000090
から選択される１種の化合物、あるいは薬剤として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異
性体またはすべての比のその混合物を含む立体異性体。
【請求項２】
ホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の医薬品を製造するための、以下の化合物Ａ１〜Ａ１０３、薬剤として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体およびすべての比のその混合物を含む立体異性体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
【表１５】
0005997782.tif 000091
【表１６】
0005997782.tif 000092
【表１７】
0005997782.tif 000093
【表１８】
0005997782.tif 000094
【表１９】
0005997782.tif 000095
【表２０】
0005997782.tif 000096
【表２１】
0005997782.tif 000097
【表２２】
0005997782.tif 000098
【表２３】
0005997782.tif 000099
【表２４】
0005997782.tif 000100
【表２５】
0005997782.tif 000101
【請求項３】
癌疾患の治療および予防用の医薬品を製造するための、以下の化合物Ａ１〜Ａ１０３、薬剤として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体およびすべての比のその混合物を含む立体異性体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
【表２６】
0005997782.tif 000102
【表２７】
0005997782.tif 000103
【表２８】
0005997782.tif 000104
【表２９】
0005997782.tif 000105
【表３０】
0005997782.tif 000106
【表３１】
0005997782.tif 000107
【表３２】
0005997782.tif 000108
【表３３】
0005997782.tif 000109
【表３４】
0005997782.tif 000110
【表３５】
0005997782.tif 000111
【表３６】
0005997782.tif 000112
【請求項４】
前記癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍と関連する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、乳癌および結腸癌（colocarcinoma）の群に由来する、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
治療される疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
腫瘍の治療用の医薬品の製造のための、腫瘍治療用化合物の使用であって、
前記医薬品は、治療有効量の前記腫瘍治療用化合物を、放射線治療、あるいは１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与するためのものであり、
前記腫瘍治療用化合物が、以下の化合物Ａ１〜Ａ１０３、薬剤として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体およびすべての比のその混合物を含む立体異性体からなる群から選択される少なくとも１種である
前記腫瘍の治療用の医薬品の製造のための、前記腫瘍治療用化合物の使用。
【表３７】
0005997782.tif 000113
【表３８】
0005997782.tif 000114
【表３９】
0005997782.tif 000115
【表４０】
0005997782.tif 000116
【表４１】
0005997782.tif 000117
【表４２】
0005997782.tif 000118
【表４３】
0005997782.tif 000119
【表４４】
0005997782.tif 000120
【表４５】
0005997782.tif 000121
【表４６】
0005997782.tif 000122
【表４７】
0005997782.tif 000123
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に医薬品の製造に用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、リゾホスファチジン酸のレベルの増大を伴う疾患を治療するための化合物およびその使用に関し、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、リゾホスファチジン酸（または略してＬＰＡ）レベルを制御および／または調節する１つまたは複数の酵素を好ましくは阻害する式Ｉの化合物に関し、これらの化合物を含む組成物、ならびに血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶反応などの疾患および病状の治療のためのその使用方法に関する。具体的には、本発明による化合物は、癌疾患の治療または予防に適している。
【０００４】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、腹水や血漿におけるリゾホスファチジン酸レベルの増大に関係する酵素である（Ｘｕら、１９９５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  １、１２２３頁およびＸｕら、１９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  Ｖｏｌ−３０９、９３３頁）。ＡＴＸは、リゾファチジルコリン（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸に転換させる（Ｔｏｋｕｍｕｒａら、２００２、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ  ２７７、３９４３６頁およびＵｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、２００２、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．  １５８、２２７頁）。ＬＰＡは、例えば平滑筋収縮、血小板凝集およびアポトーシスなどの多くの生物学的および生化学的過程に影響を及ぼす細胞間脂質メディエータである（Ｔｉｇｙｉら、２００３  Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．  Ｖｏｌ  ４２  、４９８頁およびＭｉｌｌｓら、２００３  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖｏｌ．  ３、５８２頁およびＬｙｎｃｈら、２００１  Ｐｒｏｓｔ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄ．  Ｖｏｌ．６４、３３頁）。さらに、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者からの血漿および腹水において高い濃度で見出すことができる。そこで、ＬＰＡは腫瘍細胞増殖、および転移をもたらす恐れのある隣接組織へのその浸潤において役割を果たしている（Ｘｕら、１９９５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  １、１２２３頁およびＸｕら、１９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  Ｖｏｌ−  ３０９、９３３頁）。これらの生物学的および病理学的（ｐｈａｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）過程は、Ｇ−タンパク質共役型受容体のＬＰＡの活性化によってスイッチが入れられる（Ｃｏｎｔｏｓら、２０００、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｖｏｌ  ５８、１１８８頁）。
【０００５】
このため、腫瘍患者の治療には、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、例えばオートタキシンなどのＬＰＡ生合成に関与する酵素の阻害によって実現することができる（ＡＴＸ、Ｓａｎｏら、２００２、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ２７７  、２１１９７頁およびＡｏｋｉら、２００３、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ２７７、４８７３７頁）。オートタキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属し（Ｇｏｄｉｎｇら、１９９８、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．  Ｖｏｌ．  １６１、１１頁）、抗腫瘍治療における重要な出発点を意味する（Ｍｉｌｌｓら、２００３  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖｏｌ．  ３、５８２頁およびＧｏｔｏら、２００４  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ９２、１１１５頁）。その理由は、それが腫瘍において高い度合いで発現され、腫瘍細胞増殖、および転移形成をもたらす恐れのある隣接組織への浸潤を引き起こすからである（Ｎａｍら、２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、Ｖｏｌ．  １９、２４１頁）。さらに、他の血管新生因子とともにオートタキシンは、血管新生の過程において血管の形成をもたらす（Ｎａｍら、２００１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｖｏｌ．  ６１、６９３８頁）。血管新生は、腫瘍に栄養物を確実に供給する腫瘍増殖における重要な過程である。このため、血管新生の阻害は、腫瘍をある程度飢えさせることができる癌や腫瘍の治療における重要な出発点である（Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｖｏｌ．  ６、２７３−２８６頁）。
【０００６】
驚くべきことに、本発明による化合物が、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリー、特にオートタキシンの特異的阻害をもたらすことを見出した。本発明による化合物は、例えば本明細書で説明する試験で容易に検出できる有利な生物学的活性を示すことが好ましい。この種の試験では、本発明による化合物は通常、適切な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値によって示される阻害効果を示し、かつそれをもたらすことが好ましい。
【０００７】
一般に、すべての固形腫瘍および非固形腫瘍を、例えば単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、卵巣癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌などを式Ｉの化合物で治療することができる。他の例には、前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。
【０００８】
本明細書で論じるように、本発明による化合物の効果は様々な疾患に関係する。したがって、本発明による化合物は、１つもしくは複数のヌクレオチドピロホスファターゼおよび／またはホスホジエステラーゼ、特にオートタキシンの阻害によって影響を受ける疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００９】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物、前記疾患の治療および／または予防用の薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関し、また、そうした投与を必要とする患者に１つまたは複数の本発明による化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法にも関する。
【００１０】
本発明による化合物が異種移植腫瘍モデルにおいて有利な作用を有することを示すことができる。
【００１１】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属するものであってよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に興味あるものである。
【００１２】
本発明の化合物を用いた治療への特定の細胞の感受性は、インビトロで試験することによって判定することができる。一般に、活性薬剤が細胞死を誘発するかまたはその遊走を阻止するかまたは血管形成促進物質の細胞分泌を阻止するのを可能にするのに十分な時間、通常約１時間〜１週間、様々な濃度で、細胞の培養液を本発明による化合物と一緒にする。インビトロで試験するため、生検標本からの培養細胞株を使用することができる。次いで治療後に残っている生存細胞を数える。
【００１３】
その用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態等に応じて変更する。一般に、治療用量は、患者の生存能力を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を大幅に低減させるのに十分な量である。治療は一般に、細胞負荷の大幅な低減、例えば少なくとも約５０％の低減がもたらされるまで続行し、体内に望ましくない細胞がほとんど検出されなくなるまで続行することができる。
従来技術
オートタキシンを阻害できる化合物が、Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１７、２００７、１６３４−１６４０頁）に記載されている。そこに記載されている化合物は脂質類似物であるが、これらは、本発明による化合物と共通する構造的特徴をなんら有していない。
【００１４】
他のイミダゾールカリボキサミドは、ＦＲ２８８９１９０に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＦＲ２８８９１９０
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Xuら、1995、Clinical Cancer Research Vol. 1、1223頁
【非特許文献２】Xuら、1995、Biochem. J. Vol-309、933頁
【非特許文献３】Tokumuraら、2002、J. Biol. Chem.、Vol 277、39436頁
【非特許文献４】Umezu-Gozoら、2002、J. Biol. Chem.、Vol. 158、227頁
【非特許文献５】Tigyiら、2003 Prog. Lipid Res. Vol 42 、498頁
【非特許文献６】Millsら、2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3、582頁
【非特許文献７】Lynchら、2001 Prost. Lipid Med. Vol.64、33頁
【非特許文献８】Contosら、2000、Mol. Pharm. Vol 58、1188頁
【非特許文献９】ATX、Sanoら、2002、J. Biol. Chem. Vol. 277 、21197頁
【非特許文献１０】Aokiら、2003、J. Biol. Chem. Vol. 277、48737頁
【非特許文献１１】Godingら、1998、Immunol. Rev. Vol. 161、11頁
【非特許文献１２】Gotoら、2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92、1115頁
【非特許文献１３】Namら、2000、Oncogene、Vol. 19、241頁
【非特許文献１４】Namら、2001、Cancer Res. Vol. 61、6938頁
【非特許文献１５】Folkman、2007、Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6、273-286頁
【非特許文献１６】Pengら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17、2007、1634-1640頁)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の概要）
本発明は式Ｉの化合物
【００１８】
【化１】
0005997782.tif 000002
【００１９】
（式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、Ｎ（Ｒ２）２、Ａｒ３または（ＣＲ２）ｎＨｅｔを表し、
Ｄは、存在しないか、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ２を表し、
Ｅは、存在しないか、またはＡｌｋ、ＯＡｌｋ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ２を表し、
Ｑは、Ａｌｋ、ＯＣＨ２、ＮＲ（ＣＲ２）ｎまたはＯを表し、
Ａｌｋは、その１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、
１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレンを表し、
Ｌは、Ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｘは、Ａｌｋ、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＲ２）ｎＡｒまたは（ＣＲ２）ｎＨｅｔを表し、
Ａｒ１は、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ、ＮＲＣＯＲ２、ＮＲＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡｒおよび／またはＯ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａ３は、ＣＯＡ、ＯＣＲ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＲ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＨｅｔ３、ＣＯＮＲＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＯＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＡ、ＯＡまたはＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されたフェニルを表し、
Ｒ３は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＮＲＣＯＲ２、ＮＲＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２、＝Ｏ（カルボニル酸素）、＝ＮＲおよび／または＝Ｓで一置換、二置換または三置換されてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＲ２）ｎＯＲ、Ｏ（ＣＲ２）ｎＡｒ２、（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＳＲ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、Ｏ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ、ＣＲ＝ＣＲＡｒ２、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｎＨｅｔおよび／またはＣＯＡで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されていており、
Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ２、Ｏ（ＣＲ２）ｎＡｒ２、（ＣＲ２）ｎＯＲ、（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＳＲ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２、Ｏ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、Ｏ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＮＲ２、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２、ＣＯ−Ｈｅｔ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換、二置換または三置換されていてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ３は、置換されていないか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｈｅｔ４および／または＝Ｏで一置換、二置換または三置換されたピラゾリルを表し、
Ｈｅｔ４は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表し、
Ａｒ２は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられていてよく、かつ／またはその１つもしくは２つの非隣接ＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８を表し、
ｐは、１、２、３、４、５または６を表し、
ｑは、０または１を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
ならびに薬剤として使用可能なその互変異性体、塩およびすべての比のその混合物を含む立体異性体に関する。
【００２０】
本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、互いの引力によって生じる不活性溶媒分子の化合物への付加物を意味するものとする。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
式Ｉの化合物は、その溶媒和物および誘導体も意味するものとする。
【００２２】
薬剤として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩を意味し、またいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとする。
【００２３】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖類またはオリゴペプチドによって改変されており、有機体中で急速に切断されて本発明による有効な化合物を生成する式Ｉの化合物を意味するものとする。
【００２４】
これらには、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67頁 (1995)に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００２５】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるかまたは望まれる生物学的もしくは医学的応答を引き起こす医薬品または薬剤活性成分の量を表す。
【００２６】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を施されていない対応対象と比較して、以下の結果、すなわち：疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の改善された治療、治癒、防止もしくは排除をもたらし、また疾患、病状または障害の進行の減退をもたらす量を表す。
【００２７】
「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用にも関する。
【００２９】
これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、かつ、
ａ）ＱがＮＨ（ＣＲ２）ｎを表す式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【００３１】
【化２】
0005997782.tif 000003
【００３２】
（式中、Ｒ１、ｑ、Ｄ、ＥおよびＸは請求項１に示した意味を有する）
を次の式ＩＩＩの化合物
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＲ２）ｎＬ      ＩＩＩ
（式中、Ｒ２、ｎおよびＬは請求項１に示した意味を有する）
と反応させるか、
または、
ｂ）
ｉ）カルボン酸誘導体をアミン誘導体と反応してアミドを生成させ、
ｉｉ）エステルを加水分解する
ことによって基Ｒ１を別の基Ｒ１に転換させるか、
かつ／または式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに転換させることを特徴とする
特許請求の範囲による式Ｉの化合物、ならびに薬剤として使用可能なその塩および立体異性体の調製方法に関する。
【００３３】
Ａは、アルキルを表し、好ましくは非分岐状（直鎖）または分岐状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−，１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。
【００３４】
アルキルは特に好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。アルキルはシクロアルキルも表す。
【００３５】
シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００３６】
Ａｌｋは好ましくは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレン、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表す。
【００３７】
Ｒ１は好ましくは、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒ、ＮＡＡｒまたはＨｅｔを表し、ただし、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換または二置換されており、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ａｒ２は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ１は非常に好ましくはＯＨを表す。
【００３８】
Ｒ３は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを表す。
【００３９】
Ｄは好ましくは、Ａｌｋ、ＯＡｌｋを表すか、または存在せず、特に好ましくはメチレン、エチレン、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２を表すか、または存在しない。
【００４０】
Ｅは好ましくは、Ａｌｋ、ＯＡｌｋを表すか、または存在せず、特に好ましくはメチレン、エチレン、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２を表すか、または存在しない。
【００４１】
Ｘは好ましくは、Ａｌｋ、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルを表し、ただし、
Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換または二置換されており、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ａｒ２は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，７ａ−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ｈｅｔ３は、ピラゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｈｅｔ４および／または＝Ｏで一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ４は、ピラゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｈｅｔ４および／または＝Ｏで一置換、二置換または三置換されており、
ｎは、０、１、２、３または４を表す。
【００４２】
Ｘは非常に好ましくは１，４−フェニレン、２，５−フランジイルまたは２，５−チオフェンジイルを表す。
【００４３】
Ｑは好ましくは、ＡｌｋまたはＮＲ（ＣＲ２）ｎを表し、特に好ましくはＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ２を表す。
【００４４】
Ｌは好ましくは、Ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、ただし、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔ１は、置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されていてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式不飽和、芳香族複素環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたはフェニルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
ｎは、０、１または２を表す。
【００４５】
Ｌは特に好ましくはＡ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、ただし、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，７ａ−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはテトラゾリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されていており、
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたはフェニルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
Ｌは非常に好ましくは、そのそれぞれが置換されていないか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／またはフェノキシで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表すか、
あるいは、
そのそれぞれが置換されていないか、またはＡおよび／またはフェニルで一置換、二置換または三置換されているフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表す。
【００４６】
Ａｒ１は、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００４７】
Ａｒ１はさらに好ましくは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡｒ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡｒ、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ３）２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ、ＮＲＣＯＲ２、ＮＲＳＯｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＣＲ２（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＡｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ＳＯｍＮＲＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯｍＡｒおよび／またはＯ（ＣＨ２）ｎＳＯｍＮＲＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置
換されており、ただし、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｒは、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたはフェニルを表す。
【００４８】
Ａｒ１は非常に好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、ただし、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｒは、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたはフェニルを表す。
【００４９】
Ａｒは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００５０】
Ａｒはさらに好ましくは、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル置換されたフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ２は好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニルｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニルを表し、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００５１】
他の置換に関係なく、Ｈｅｔ１は例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。
【００５２】
複素環基は部分的または完全に水素化されていてもよい。他の置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに一層好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも表すことができる。
【００５３】
Ｈｅｔ１はさらに好ましくは、置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ１は特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，７ａ−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはテトラゾリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されている。
【００５４】
他の置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。
【００５５】
複素環基は部分的または完全に水素化されていてもよい。他の置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルも、さらに一層好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも表すことができる。
【００５６】
Ｈｅｔはさらに、好ましくは、置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表す。
【００５７】
Ｈｅｔは非常に特に好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、またはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換または二置換されている。
【００５８】
Ｈｅｔ２は好ましくは、例えばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されている。
【００５９】
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すが、またＩも表す。ＦまたはＣｌを表すことが特に好ましい。
【００６０】
各指数は以下の好ましい意味、すなわち
ｍは１、２、３または４、
ｎは０、１、２、３、４、５または６、
ｐは１、２、３または４
を有する。
【００６１】
本発明を通して、例えばＲなどの２回以上出現するすべての基は、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、それらは互いに独立している。
【００６２】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体で出現することが可能である。式Ｉはこれらのすべての形態を包含する。
【００６３】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
化合物のいくつかの好ましいグループは、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｐで表される化合物（これらの下位式は式Ｉに準拠しており、ここで詳細に表示されていない基は、式Ｉで示された意味を有している）、ならびに薬剤として使用可能なその互変異性体、塩およびすべての比のその混合物を含む立体異性体であり、ただし、
Ｉａにおいて、Ｄは存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｉｂにおいて、Ｅは存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｉｃにおいて、ＱはＯ、ＡｌｋまたはＮＲ（ＣＲ２）ｎを表し、
Ｉｄにおいて、Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレンを表し、
Ｉｅにおいて、Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ１は、置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式不飽和、芳香族複素環を表し、
Ｉｇにおいて、Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈ、メチルまたはエチルを表し、
Ｉｉにおいて、ＲはＨを表し、
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，７ａ−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはテトラゾリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されており、
Ｉｌにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換または二置換されており、
Ｉｍにおいて、Ｈｅｔ３は、ピラゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｈｅｔ４および／または＝Ｏで一置換、二置換または三置換されており、
Ｉｎにおいて、Ｈｅｔ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ｉｏにおいて、Ａは、その１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｐにおいて、Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＯＡｒおよび／またはＯＡで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｉｑにおいて、Ｒ１は、ＯＨ、Ａｒ３、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒ、ＮＡＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒ、ＮＡ、Ａｒ、Ａｒ３またはＨｅｔを表し、
Ｄは、存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｅは、存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｑは、Ｏ、Ａｌｋ、ＯＣＨ２またはＮＲ（ＣＲ２）ｎを表し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレンを表し、
Ｌは、Ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｘは、Ａｌｋ、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ３（ＣＲ２）ｎＡｒまたは（ＣＲ２）ｎＨｅｔを表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）２および／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔ１は、置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式不飽和、芳香族複素環を表し、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ａｒ２は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ａｒ３は、ＣＯＡ、ＯＣＲ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＲ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＨｅｔ３、ＣＯＮＲＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＯＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＣＯＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯＯＡ、ＯＡまたはＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換または三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を表し、
ｑは、０または１を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ただし、ｑ＝０であり、Ｒ１＝ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒまたはＮＡＡｒである場合、
Ｄ≠ＯＡｌｋであり、
Ｉｒにおいて、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒ、ＮＡＡｒ、Ａｒ３またはＨｅｔを表し、
Ｄは、存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｅは、存在しないか、またはＡｌｋもしくはＯＡｌｋを表し、
Ｑは、Ｏ、Ａｌｋ、ＯＣＨ２またはＮＨ（ＣＲ２）ｎを表し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキレンを表し、
Ｌは、Ａ、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｘは、Ａｌｋ、Ａｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＲ２）ｎＡｒまたは（ＣＲ２）ｎＨｅｔを表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、ＮＯ２、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２、（ＣＨ２）ｎＳＯｍＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）２および／または（ＣＨ２）ｎＯＲ２で一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，７ａ−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはテトラゾリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡおよび／または（ＣＨ２）ｎＡｒで一置換、二置換または三置換されており、
Ｒは、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＨａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されており、
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、Ａｒ２、（ＣＲ２）ｎＨｅｔ２および／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換または二置換されており、
Ａｒ２は、置換されていないか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａおよび／または（ＣＲ２）ｎＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ｈｅｔ３は、ピラゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、モルホリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｈｅｔ４および／または＝Ｏで一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれは置換されていないか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一置換または二置換されており、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで置き換えられていてよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル、
または、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を表し、
ｑは０または１を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ただし、ｑ＝０であり、Ｒ１＝ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｒまたはＮＡＡｒである場合、
Ｄ≠ＯＡｌｋである。
【００６５】
式Ｉの化合物、またそれらを製造するためのその出発原料も、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な文献）に記載されているようなそれ自体知られている方法によって（正確にいえば、周知であり、かつその反応に適している反応条件下で）製造される。本明細書ではそれ自体知られている変数も使用することができるが、ここではそれについて詳細に言及しない。
【００６６】
望むなら、反応混合物からそれを単離せず、代わりに、それらをさらに式Ｉの化合物へ直ちに転換させることによって、その場で出発原料を生成させることも可能である。
【００６７】
式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
【００６８】
使用条件に応じて、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
【００６９】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルエステルまたは前記溶媒の混合物である。
【００７０】
特に好ましいのはピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００７１】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発原料は一般に周知である。しかし、それが新規である場合、それ自体知られている方法でそれらを製造することができる。
【００７２】
出発原料は一般に市販もされている。
【００７３】
さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の基Ｒ１を別の基に転換させることによって、例えば、式ＩＶのカルボン酸誘導体
【００７４】
【化３】
0005997782.tif 000004
【００７５】
（式中、Ｄ、Ｘ、Ｅ、ＱおよびＬは請求項１に示す意味を有し、Ｙは好ましくは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離ＯＨ基もしくは反応的に改変されたＯＨ基を表す）
を、アミン誘導体と反応させてアミドを生成させることによって得ることができる。
【００７６】
Ｙは好ましくは、ＯＨ、あるいは活性化エステル、イミダゾリド、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７７】
反応は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣＩ」）、１，１’−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（「ＤＡＰＥＣＩ」）などのカルボジイミド、さらにはプロパンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ９２，  １２９  （１９８０）参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの脱水剤の存在下で実施することが好ましい。
【００７８】
反応は一般に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で実施する。
【００７９】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加も好ましい。
【００８０】
使用条件に応じて、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
【００８１】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルエステルまたは前記溶媒の混合物である。
【００８２】
特に好ましいのはアセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００８３】
本発明による前記化合物は、その塩でない最終形態で用いることができる。他方、本発明は、当業界で知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容されるその塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の形態は大部分、慣用的な方法で調製することができる。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、適切な塩の１つは、その化合物を適切な塩基と反応して対応する塩基付加塩を得ることによって形成させることができる。そうした塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムエトキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。特定の式Ｉの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機の酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸および対応するその塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、他の有機酸および対応するその塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成させることができる。
【００８４】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には以下のもの、すなわち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、クロリド、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。
【００８５】
さらに、本発明による化合物の塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。上記塩のうち、好ましいのは、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウム）塩である。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から得られる式Ｉの化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンも含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルタミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミ、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。
【００８６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド；硫酸ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイド；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化することができる。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物はどちらもそうした塩を用いて調製することができる。
【００８７】
上記薬剤のうち好ましいものには、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレートおよびトロメタミンが含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。
【００８８】
塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態物を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な仕方で塩を形成させることによって調製する。遊離塩基は、塩形態物を塩基と接触させ、慣用的な方法で遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離塩基形態物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性に関して、ある点で対応するその塩形態物と異なるが、しかし、本発明のためには、その塩は、他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態物に対応する。
【００８９】
上記したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミンおよびプロカインである。
【００９０】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態物を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な仕方で塩の形成をもたらすことによって調製する。遊離酸は、塩形態物を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態物は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性に関して、ある点で対応するその塩形態物と異なるが、しかし、本発明のためには、その塩は、他の点ではそれぞれのその遊離酸形態物に対応する。
【００９１】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成できる２つ以上の基を含む場合、本発明は複数の塩も包含する。典型的な複数塩形態物には、例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。
【００９２】
上記した点に関して、本発明の関連において「薬学的に許容される塩」という表現は、特に、その塩形態物が、活性成分の遊離形態物または先に用いた活性成分の他の任意の塩形態物と比較して、改善された薬物動態学的特性を活性成分に付与する場合、その塩の１つの形態の式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するものとする。活性成分の薬学的に許容される塩形態物は、それまでは有していなかった所望の薬物動態学的特性をまずこの活性成分に提供することもでき、さらには、体内でのその治療効能に関するこの活性成分の薬物動態に対して積極的な影響を及ぼすこともできる。
【００９３】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、および／または薬剤として使用可能なすべての比のその混合物を含むその立体異性体ならびに任意選択の賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関する。
【００９４】
医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。そうした単位は、治療される状態、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、また、医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位製剤は、上記したような１日用量もしくは部分用量、または活性成分の相当するその割合を含むものである。さらにこの種の医薬製剤は、当薬剤技術分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【００９５】
医薬製剤は、任意の適切な所望方法、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）での方法によって投与されるように適合させることができる。
そうした製剤は、当薬剤技術分野で知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤または補助剤と一緒にすることによって調製することができる。
【００９６】
経口投与用に適合された医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤；粉剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用泡状物もしくは泡状食品；あるいは水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別の単位として投与することができる。
【００９７】
したがって、例えば錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分を、非毒性の薬学的に許容される経口用の不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にすることができる。粉剤は、化合物を適切な微小サイズに粉砕し、同様に粉砕した薬剤用賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばでんぷんまたはマンニトールなどと混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在していてよい。
【００９８】
カプセル剤は、上記したような粉末混合物を調製し、それを成形したゼラチンシェルに充填することによって作製する。充填操作の前に、例えば高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、その粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を飲み込んだ後、医薬品の利用可能性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に加えることができる。
【００９９】
さらに、それを望むかまたは必要とする場合、適切な結合剤、滑剤および崩壊剤ならびに染料を同様に、混合物中に混ぜ込むことができる。適切な結合剤には、でんぷん、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから得られた甘味剤などの天然糖類、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で用いられる滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、その混合物を造粒するかまたは乾式圧縮し、滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。適切な仕方で粉砕された化合物を、上記したような希釈剤またはベース、および任意選択の、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級塩などの吸収促進剤および／または、例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって粉末混合物を調製する。粉末混合物は、それを結合剤、例えばシロップ、でんぷん糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などで湿潤させ、こし器を通してそれを押圧することによって造粒することができる。代替の造粒法として、粉末混合物を、タブレット成形機を通して不均一な形状の塊状物を得、これを破砕して顆粒を形成させる。錠剤キャスティング用鋳型に付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を顆粒剤に加えて潤滑化することができる。次いで、潤滑混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明による化合物は、自由流動性の不活性賦形剤と混合し、次いで直接圧縮して、造粒または乾式圧縮のステップを行うことなく錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明保護層が存在してもよい。異なる投薬単位を識別するために、これらのコーティング物に染料を加えることができる。
【０１００】
例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体を、所与の量が予め指定された量の化合物を含むような投薬単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な香味剤とともに水溶液に溶解して調製することができるが、エリキシル剤は非毒性アルコール性媒体を用いて調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体に分散させて処方することができる。例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味用添加剤あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども同様に加えることができる。
【０１０１】
望むなら、経口投与用の投薬単位製剤は、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。製剤は、例えばコーティングするか、またはポリマー、ワックスなどに特定の材料を埋め込むことによって、その放出を延長するか遅延させるような仕方で調製することもできる。
【０１０２】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、化合物分子がそれと結合している個別担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物は、標的医薬品担体としての溶解性ポリマーと結合させることもできる。そうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。さらに、化合物は、医薬品の制御放出を具現化するのに適した生分解性ポリマーの部類、例えばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１０４】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間密接に接触させるために、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８頁  （１９８６）の一般用語に記載されているイオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【０１０５】
局所投与に適合させた薬剤化合物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤またはオイル剤として処方することができる。
【０１０６】
目または他の外部組織、例えば口や皮膚の治療のためには、好ましくは局所用軟膏またはクリーム剤として製剤を塗布する。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィン系かまたは水混和性のクリーム基剤と用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように処方することができる。
【０１０７】
目への局所施用に適合させた医薬製剤には、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。
【０１０８】
口への局所施用に適合させた医薬製剤は、トローチ剤、芳香錠およびうがい薬を包含する。
【０１０９】
直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐剤またはかん腸剤の形態で投与することができる。
【０１１０】
担体物質が固体である経鼻投与に適合させた医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは、鼻から吸う、すなわち鼻に近接して保持された粉剤を含む容器から鼻孔を介して急速に吸入する仕方で投与される。担体物質としての液体を含む鼻内噴霧剤または点鼻剤での投与に適した製剤には、水またはオイル中の活性成分液剤が含まれる。
【０１１１】
吸入による投与に適合させた医薬製剤は、微粒子状の粉塵またはミストを含み、これらは、エアロゾル剤、噴霧器または吸入器を備えた様々なタイプの加圧分注器を用いて発生させることができる。
【０１１２】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状または噴霧状の製剤として投与することができる。
【０１１３】
非経口投与に適合させた医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およびそれによって製剤に治療を受けるレシピエントの血液との等張性が付与される溶質ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでよい水性および非水性の滅菌懸濁剤を含む水性および非水性の滅菌注入液剤が含まれる。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、かつ、使用直前に注入のための滅菌担体液体、例えば水を加えるだけでよいように凍結乾燥状態で保存することができる。この処方で調製される注入液剤および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１１４】
言うまでもなく、上記に具体的に挙げた構成要素に加えて、製剤は、特定の種類の処方に関して、当業界で通常用いられる他の薬剤も含むことができる。したがって例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含むこともできる。
【０１１５】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢や体重、治療を要する正確な状態およびその重篤度、処方の特徴および投与方法を含むいくつかの要素に依存し、最終的にそれは、治療する医師または獣医によって判断される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に典型的には１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物のための１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇである。この量を、総１日量が同じになるように、１日当たり単一用量またはより一般には１日当たり一連の部分用量で（例えば２、３、４、５または６つで）投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合で決めることができる。同様の用量は、上記の他の状態の治療にも適すると見なすことができる。
【０１１６】
さらに、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、および／または薬剤として使用可能なすべての比のその混合物を含むその立体異性体、ならびに少なくとも１つの他の医薬品活性成分を含む医薬品に関する。
【０１１７】
本発明は、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／または薬剤として使用可能なすべての比のその混合物を含むその立体異性体
および
（ｂ）有効量の他の医薬品活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１１８】
そのセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えばそれぞれが、溶解するか凍結乾燥した形態の有効量の、式Ｉの化合物および／または薬剤として使用可能なすべての比のその混合物を含むその立体異性体、ならびに有効量の他の医薬品活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０１１９】
それに限らないが、好ましくは、表１からの医薬品を式Ｉの化合物と一緒にする。式Ｉと表１の医薬品の組合せは、式ＶＩの化合物とも組み合わせることができる。
【０１２０】
【表１−１】
0005997782.tif 000005
【０１２１】
【表１−２】
0005997782.tif 000006
【０１２２】
【表１−３】
0005997782.tif 000007
【０１２３】
【表１−４】
0005997782.tif 000008
【０１２４】
【表１−５】
0005997782.tif 000009
【０１２５】
【表１−６】
0005997782.tif 000010
【０１２６】
【表１−７】
0005997782.tif 000011
【０１２７】
【表１−８】
0005997782.tif 000012
【０１２８】
【表１−９】
0005997782.tif 000013
【０１２９】
【表１−１０】
0005997782.tif 000014
【０１３０】
【表１−１１】
0005997782.tif 000015
【０１３１】
【表１−１２】
0005997782.tif 000016
【０１３２】
【表１−１３】
0005997782.tif 000017
【０１３３】
【表１−１４】
0005997782.tif 000018
【０１３４】
式Ｉの化合物は既知の抗癌剤と一緒にすることが好ましい。これらの既知の抗癌剤には、以下のものすなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療と合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗効果は当業界で説明されている（ＷＯ００／６１１８６を参照されたい）。
【０１３５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、受容体とのエストロゲンの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１３６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、受容体とのアンドロゲンの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１３７】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、その機序に関係なく、受容体とのレチノイドの結合を干渉するかまたはそれを阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１３８】
「細胞毒性薬」は、主に細胞機能に直接作用することによって細胞死をもたらすか、あるいは細胞分裂（ｃｅｌｌ  ｍｙｏｓｉｓ）を阻害するかまたはそれに干渉する化合物を指し、それらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、ミクロツブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１３９】
細胞毒性薬の例には、これらに限定されないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、ホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シスアミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照されたい）が
含まれる。
【０１４０】
ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１４１】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン（Ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４２】
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネララビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」には、「血管新生阻害剤」に挙げられているもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達することができる腫瘍サプレッサー遺伝子、例えばｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号を参照されたい）も含まれる。
【０１４３】
腫瘍疾患の治療および予防のために、本発明による化合物の使用が特に好ましい。
【０１４４】
その腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１４５】
腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることがさらに好ましい。
【０１４６】
さらに、血液および免疫系の腫瘍の治療のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用が好ましい。
【０１４７】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を抗増殖剤と併用して投与することによる癌などの新生物を有する患者の治療のためを包含する。適切な抗増殖剤は表１に示すものを包含する。
【実施例】
【０１４８】
上記および以下においてすべての温度は℃で表す。以下の例において、「慣用的な後処理」は、最終生成物の構造に応じて、必要なら水を加え、必要ならｐＨを２〜１０の値に調節し、その混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。Ｒｆ値は、記載された溶離液を使用してＨＰＬＣにより決定する。
【０１４９】
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ／ＭＳ法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流量：２．４ｍｌ／分
勾配：０．０分  ４％のＢ
２．６分  １００％のＢ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４、６ｍｍ
ＨＰＬＣ法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／分
勾配：０．０〜０．５分  １００％のＡ
０．５〜３．５分  １００％のＢ
３．５〜４．５分  １００％のＢ
４．５〜４．６分  １００％のＡ
４．６〜５．０分  １０００％のＡ
カラム：Ｓｉ−ＲＯＤ（登録商標）ＵＭ９４２３／１００、３ｍｍ
例１
（４−｛４−カルバモイル−５−［３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル｝フェノキシ）酢酸（「Ａ１」）の合成を、以下のス
キームと同様にして実施する。
【０１５０】
【化４】
0005997782.tif 000019
【０１５１】
ａ．まず化合物１（１３ｇ、９７．６ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に導入し、炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、９．８ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（１１．９ｍｌ、１０７．４ミリモル）をＲＴ（室温）で加える。茶色がかった懸濁液を還流下で６時間沸騰させ、次いで室温で撹拌を１８時間続行する。無色の沈殿物を伴って、黄色がかった溶液が生成する。反応混合液に水を加える。その間に沈殿物は溶解する。水相をＤＣＭで２回抽出する。一緒にした有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させる。得られた沈殿物を乾燥して２１．２ｇ（９６．７ミリモル、９９％）の化合物２を得る。これを、さらに精製することなく反応させる。
【０１５２】
ｂ．まず化合物２（３．７ｇ、１７ミリモル）および２ｍｌのベンジルメルカプタン（１７ミリモル）を５０ｍｌの無水エーテル中に導入し、１０℃に冷却する。この溶液に、塩化水素ガスを注意深くこの温度で３０分間通す。このバッチをＲＴに加温し、１６時間撹拌を続行する。次いで得られた沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して５．８ｇ（３．５ミリモル、２１％）の所望生成物３を無色固体として得る。
【０１５３】
ｃ．マイクロ波容器中で、化合物３（１ｇ、２．６ミリモル）、２−シアノアセトアミド（２６１ｍｇ、２．６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２１ｍｇ、２．６ミリモル）を２０ｍｌの無水ＴＨＦ中で混合し、容器を密封し、１００℃で１０分間マイクロ波で加熱する。無色固体が形成し、これを沈殿させる。上澄み溶液を注意深く除去し、沈殿物を新鮮な無水ＴＨＦ中に懸濁し再度沈殿させ、上澄み溶液を除去する。この操作をさらに繰り返す。沈殿物を、初めに空気中で乾燥し、次いで真空下で乾燥して７０２ｍｇ（１．８ミリモル、６９％）の化合物４を無色固体として得る。
【０１５４】
ｄ．化合物４（２００ｍｇ、０．６ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解する。次いで１２９μｌ（０．８ミリモル）のｐ−イソプロピルイソシアネートを加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、分取ＨＰＬＣの助けを得て、茶色の残留物から精製化合物５を茶色の固体（４１ｍｇ、０．０７ミリモル、１２％）として得る。
【０１５５】
ｅ．マイクロ波容器中で、化合物５（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）を４ｍｌのジオキサンに溶解し、０．６ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加える。混合物をマイクロ波で、１００℃で１０分間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、塩酸で酸性化させ、粗生成物を水と酢酸エチルに分配させる。水相を酢酸エチルで２回抽出し、次いで一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し蒸発させる。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して生成物「Ａ１」（６ｍｇ、４％）を無色固体として得る；  ［Ｍ＋Ｈ＋］４５２．１９；Ｒｔ  ＨＰＬＣ  ２．６１［分］．
同様にして以下の化合物を得る。
【０１５６】
【表２−１】
0005997782.tif 000020
【０１５７】
【表２−２】
0005997782.tif 000021
【０１５８】
【表２−３】
0005997782.tif 000022
【０１５９】
【表２−４】
0005997782.tif 000023
【０１６０】
【表２−５】
0005997782.tif 000024
【０１６１】
【表２−６】
0005997782.tif 000025
【０１６２】
【表２−７】
0005997782.tif 000026
【０１６３】
【表２−８】
0005997782.tif 000027
【０１６４】
【表２−９】
0005997782.tif 000028
【０１６５】
【表２−１０】
0005997782.tif 000029
【０１６６】
例２
２−［４−（４−ピリジン−２−イルメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−５−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（「Ａ７６」）の合成は以下のスキームと同様に実施する。
【０１６７】
【化５】
0005997782.tif 000030
【０１６８】
ｆ．化合物７（１００ｍｇ、０．２ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦおよび０．１ｍｌのＤＩＰＥＡに溶解させる。ＥＤＣｌ（６４ｍｇ、０．３ミリモル）およびＨＯＢＴ（６０．４ｍｇ、０．４ミリモル）を次いで加え、１−（２−ピリジルメチル）ピペラジン（４４ｍｇ、０，２ミリモル）を次いで加える。反応バッチをＲＴで１６時間撹拌する。次いですべての揮発性成分を真空除去し、所望の生成物「Ａ７６」を分取ＨＰＬＣによって黄色固体として残留物から単離する（５７ｍｇ、３９％）。
【０１６９】
以下の化合物を同様にして得る。
【０１７０】
【表３−１】
0005997782.tif 000031
【０１７１】
【表３−２】
0005997782.tif 000032
【０１７２】
【表３−３】
0005997782.tif 000033
【０１７３】
【表３−４】
0005997782.tif 000034
【０１７４】
【表３−５】
0005997782.tif 000035
【０１７５】
以下の化合物は当業者に知られている方法で調製することができる。これらは、上記化合物の例１および例２による合成方法で調製することが好ましい。
【０１７６】
【表４−１】
0005997782.tif 000036
【０１７７】
【表４−２】
0005997782.tif 000037
【０１７８】
【表４−３】
0005997782.tif 000038
【０１７９】
【表４−４】
0005997782.tif 000039
【０１８０】
【表４−５】
0005997782.tif 000040
【０１８１】
【表４−６】
0005997782.tif 000041
【０１８２】
【表４−７】
0005997782.tif 000042
【０１８３】
【表４−８】
0005997782.tif 000043
【０１８４】
【表４−９】
0005997782.tif 000044
【０１８５】
【表４−１０】
0005997782.tif 000045
【０１８６】
【表４−１１】
0005997782.tif 000046
【０１８７】
【表４−１２】
0005997782.tif 000047
【０１８８】
【表４−１３】
0005997782.tif 000048
【０１８９】
【表４−１４】
0005997782.tif 000049
【０１９０】
【表４−１５】
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【０１９１】
【表４−１６】
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【０１９２】
【表４−１７】
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【０１９３】
【表４−１８】
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【０１９４】
【表４−１９】
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【０１９５】
【表４−２０】
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【０１９６】
【表４−２１】
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【０１９７】
【表４−２２】
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【０１９８】
【表４−２３】
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【０１９９】
【表４−２４】
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【０２００】
【表４−２５】
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【０２０１】
【表４−２６】
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【０２０２】
【表４−２７】
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【０２０３】
【表４−２８】
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【０２０４】
【表４−２９】
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【０２０５】
【表４−３０】
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【０２０６】
【表４−３１】
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【０２０７】
【表４−３２】
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【０２０８】
【表４−３３】
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【０２０９】
【表４−３４】
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【０２１０】
【表４−３５】
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【０２１１】
【表４−３６】
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【０２１２】
【表４−３７】
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【０２１３】
【表４−３８】
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【０２１４】
【表４−３９】
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【０２１５】
【表４−４０】
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【０２１６】
薬理学的データ
【０２１７】
【表５−１】
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【０２１８】
【表５−２】
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【０２１９】
【表５−３】
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【０２２０】
【表５−４】
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【０２２１】
例Ａ：オートタキシン試験（酵素試験）
試験の説明
オートタキシン活性を、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬を用いて直接測定する。ここではＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄを、生成したＨ２Ｏ２についての蛍光指示薬として測定を行う。詳細には、オートタキシンが、基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）へ転換させる。この反応の後、ホスホコリンをアルカリ性ホスファターゼと反応させて無機リン酸塩とコリンを得る。次のステップで、コリンをコリンオキシダーゼで酸化させて、Ｈ２Ｏ２の生成を伴って、ベタインにする。１：１の化学量論比でのペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）の存在下、Ｈ２Ｏ２をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬と反応させ、高度に蛍光性のレゾルフィンを生成する。反応に関わっていない可能性のある他の蛍光性物質からの蛍光シグナルを修正するために、蛍光を反応依存性動態モードで測定する。
【０２２２】
試験手順
最大で７．７％のＤＭＳＯを含む２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２中に溶解した個々の濃度の１．５μｌの標準溶液または試験物質（名称Ａ（ｎ）を有する物質）を、３８４ウェルを備えた黒色のマイクロタイタープレート中で、１０μｌ（１６ｎｇ）の高度に精製した組換えオートタキシンとともに２２℃で３０分間プレインキュベートする。次いで、５μｌのＬ−ａ−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を加えて反応を開始させる。ＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベーションした後、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを加え、蛍光を、「Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａマルチモード」リーダーで、４８５ｎｍの励起によって直ちに６１２ｎｍで測定する。オートタキシンの活性度を、生成したＨ２Ｏ２の検出によって間接的に算出する。
【０２２３】
材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４ウェル、小容積、黒色Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組換えオートタキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌｅ  Ｈｉ５  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ））
基質：Ｌ−ａ−リゾホスファチジルコリン（鶏卵））；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ＃８３００７１Ｐ
標準：Ｃ１４  ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２２２；Ｓｉｇｍａ＃Ｐ６７８２からの１．９２３ｍｌのＤＭＳＯペルオキシダーゼ型ＶＩ−Ａ（西洋ワサビ）に溶解；７．４５ｍｌの試験緩衝液に溶解、コリンオキシダーゼ；Ｓｉｇｍａ＃Ｃ５８９６；２．４７ｍｌの試験緩衝液に溶解
検出試薬ミックス：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬を試験緩衝液中に１：１００で希釈  試験緩衝剤：２００ｍＭトリスＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９、０．１％のＢＳＡ、脂質フリー、Ｒｏｃｈｅカタログ番号７７５８３５
以下の例は医薬品に関するものである：
例Ｂ：注入バイアル
３ｌの再蒸留水（ｂｉｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ）中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、注入バイアル中に滅菌ろ過して移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注入バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レクチンの混合物と１４００ｇのココアバターを溶融させ鋳型に注加し、冷却する。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｄ：液剤
溶液を、９４０ｍｌの再蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムで調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにして放射線で滅菌する。この液剤を、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｅ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を無菌状態下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｆ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモでんぷん、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用的な方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むような形で押圧して錠剤を得る。
例Ｇ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様にして押圧し、続いて慣用的な方法により、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび染料からなるコーティング材でコーティングする。
例Ｈ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むような形で慣用的な方法で硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
例Ｉ：アンプル剤
６０ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を滅菌ろ過して、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。