(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物：
【化１】
0005913585.tif 000057
［式中、
Ａは、結合、−ＣＨ2−、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され；それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシの酸素原子が基Ｙに結合し；
Ｙは、フェニレン、及びＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員環又は６員環の単環ヘテロ環の二価の基から成るグループから選択され、ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は置換基Ｒ4を保有してもよく、そしてここで、フェニレン及び芳香族ヘテロ環の二価の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣxＨ2x-、Ｈｅｔ1−ＣnＨ2n-から成るグループから選択され、ここで、ｘ及びｎは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るグループから選択され、ここで、アルキル基は、場合により一つ又はそれ以上のフッ素原子、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u-及びＨｅｔ2−ＣvＨ2v-によって置換され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和、又は、不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ31により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w-及びオキシから成るグループから選択され、ここでｗは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここでｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
Ｈｅｔ1は、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一つ又は二つの同一又は異なる環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜６員環の単環飽和ヘテロ環の基であり、ここで、環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ2は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一つ又は二つの同一又は異なる環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜７員環の単環ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルら成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される］。
【請求項２】
請求項１に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって、
Ａは、結合、−ＣＨ2−、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され；それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシの酸素原子が基Ｙに結合し；
Ｙは、フェニレン、及びＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員環又は６員環の単環ヘテロ環の二価の基から成るグループから選択され、ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は置換基Ｒ4を保有してもよく、そしてここで、フェニレン及び芳香族ヘテロ環の二価の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣxＨ2x-、Ｈｅｔ1−ＣnＨ2n-から成るグループから選択され、ここで、ｘ及びｎは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るグループから選択され、ここで、アルキル基は、場合により一つ又はそれ以上のフッ素原子、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u-及びＨｅｔ2−ＣvＨ2v-によって置換され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和、又は、不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w-及びオキシから成るグループから選択され、ここでｗは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここでｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
Ｈｅｔ1は、１又は２個の酸素原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜６員環の単環飽和ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換され；
Ｈｅｔ2は、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜７員環単環ヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換され；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される；
ことを特徴とする上記化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって、
Ａは、−ＣＨ2−又はＯであり；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Ｙに結合されている、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり；
Ｙは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基Ｒ5により一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換されている、フェニレンであり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここで、アルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子、又はフェニルにより置換され、ここで、フェニル基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルから成るグループであり、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル  又はジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルであり；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される；
ことを特徴とする上記化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の一つ又はそれ以上に記載された任意の立体異性体形態の又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって：
Ａは、−ＣＨ2−又はＯであり；
Ｘは、酸素原子が、基Ｙに結合している（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり；
Ｙは、フェニレンが、場合により、同一の又は異なる置換基Ｒ5により一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換されている、フェニレンであり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここで、アルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され、又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ31は、ハロゲンである；
ことを特徴とする上記化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも一つの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的組成物がヒドロゲル製剤であることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
創傷治癒障害の処置のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
創傷治癒のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
糖尿病患者における創傷治癒のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１１】
糖尿病性足症候群の処置のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１２】
心血管系障害の処置のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１３】
心臓保護のための、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環を有するカルボン酸誘導体及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症の処置に好適な構造的に類似の化合物は、先行技術（特許文献１参照）において既に記載されている。これらの化合物の作用様式は、次いでＥＤＧ１シグナル経路の機能的アンタゴニズムと同等の、ＥＤＧ１受容体を活性化すること（いわゆるスーパーアゴニズム）によるＥＤＧ１シグナル経路の脱感作をもたらすことにある。体系的には、特にリンパ球上で、ＥＤＧ１シグナル経路は、これらの細胞が血液とリンパ液間のＳ１Ｐ勾配に、もはや走化性的に追従できない結果として、恒久的に抑制されることを意味する。これは、病的リンパ球は、もはや二次リンパ組織を離れることができず（ホーミング増加）、そして血漿中の自由循環リンパ球の数は大幅に減少することを意味する。この血漿中のリンパ球欠乏（リンパ球減少）は、特許文献１に記載のＥＤＧ１受容体モジュレータの作用機構に不可欠に必要な免疫抑制をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１５４７７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の目的は、治療的に利用可能な作用を示す化合物を提供することであった。その目的は特に創傷治癒に及び特に糖尿病患者における創傷治癒障害の処置に特別に好適な新規化合物を提供することであった。また、糖尿病性足症候群（ＤＦＳ）の処置に好適な化合物を提供することが望まれた。更に、ＥＤＧ１受容体シグナル経路の再現性のある活性化を実現しそれによって薬理学的観点でＥＤＧ１シグナル経路の持続的活性化を可能にすることが望まれた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、発明は、式Ｉの化合物に関し、
【化１】
0005913585.tif 000002
ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は下記に定義されるものである。
【０００６】
式Ｉの化合物の作用機構は、このようにＥＤＧ１シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そしてそれ故に特許文献１に記載の作用機構と全く正反対である。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬品中の有効成分としてのそれらの使用、及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００７】
健常者と比べて、糖尿病患者は、特に例えば血糖調節不良によって引き起こされる長期高血糖症の場合に、創傷治癒遅延及び感染率増加を有する。原因として、組織の酸素及び栄養供給障害をもたらす、特に小血管の部位における循環障害を含む。その上、ケラチン細胞、線維芽細胞及び皮膚内皮細胞の細胞分裂及び細胞移動速度が低下する。加えて、食作用低下（バクテリアの飲み込み及び破壊）を伴う種々の防御細胞（顆粒細胞）の活性が制限される。高い血糖レベルでのバクテリアに対する抗体（免疫グロブリン）の作用もまた制限される。従って、糖尿病患者の創傷及び感染は特別の方法でケアされる必要がある。
【０００８】
Ｅｄｇ１受容体は、最近８つの同定されたクラスＡのＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）の内皮分化遺伝子（Ｅｄｇ）受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーは、スフィンゴシン−１−ホスファート（Ｓ１Ｐ）活性化受容体  （５メンバー）、及びリゾホスファチジン酸によって活性化される受容体（ＬＰＡ；３メンバー）のサブクラスに分けることができる。内因性リガンドＳ１Ｐは、Ｅｄｇ受容体ファミリーからのＧＰＣＲを活性化することによって種々の細胞タイプに作用する多能性リゾリン脂質、即ちＥｄｇ１（＝Ｓ１Ｐ１）、Ｅｄｇ３（＝Ｓ１Ｐ３）、Ｅｄｇ５（＝Ｓ１Ｐ２）、Ｅｄｇ６（＝Ｓ１Ｐ４）及びＥｄｇ８（Ｓ１Ｐ５）である。Ｓ１Ｐはまた細胞内メッセンジャーとして記載され、Ｓ１Ｐの多数の細胞反応はＥｄｇ受容体の活性化を介して媒介される。Ｓ１Ｐはスフィンゴシンキナーゼ（ＳＰＨＫ）の酵素ファミリーによって生成され、そして種々のホスファターゼ又はリアーゼによって分解される。
【０００９】
Ｅｄｇ１受容体アゴニストの公知の適応は、例えば、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、心不全、心臓保護、末梢動脈閉塞性疾患、腎障害及び呼吸器障害である。
【００１０】
本発明は、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物を供する：
【化２】
0005913585.tif 000003
式中、
Ａは、結合、−ＣＨ2−、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され； それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Ｙに結合し；
Ｙは、フェニレン、及びＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される、１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員環又は６員環の単環ヘテロ環の二価の基からなるグループから選択され、ここで、環窒素原子の一つが、水素原子又は置換基Ｒ4を保有（carry）してもよく、そしてここで、フェニレン及び二価の芳香族ヘテロ環基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され；Ｈ
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣxＨ2x-、Ｈｅｔ1−ＣnＨ2n-から成るグループから選択され、ここで、ｘ及びｎは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u-及びＨｅｔ2−ＣvＨ2v-から成るグループから選択され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され；又はＲ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される、０、１，２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子  又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有してもよく、及び環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w-及びオキシから成るグループから選択され、ここで、ｗは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
Ｈｅｔ1は、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和の４員環〜６員環の単環の飽和ヘテロ環の基であり、そしてそれは、環炭素原子を介して結合し、ここで、環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ2は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和の４員環〜７員環の単環のヘテロ環の基であり、そしてそれは、環炭素原子を介して結合し、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される。
【００１１】
式Ｉの化合物において数回発生（occur）できる、基、置換基、ヘテロ環メンバー、数又は他の機能、例えば、アルキル基、Ｒ5のような基、ｍのような数などの構造エレメントは、全て互いに独立に、いかなる指示した意味を有してもよく、そして各々の場合、互いに同一、又は異なってもよい。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一、又は異なってもよい。
【００１２】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、線状、即ち、直鎖、又は分枝してもよい。これは、また、それらが他の基、例えば、アルキルオキシ基 （＝アルコキシ基、アルキルＯ基）、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換アミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるとき当てはまる。それぞれの定義に依存して、アルキル基中の炭素原子の数は、１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル；ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル；ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル；並びにｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合、三重結合は、いずれの位置にも存在できる。発明の一つの実施態様において、アルケニル基は、一つの二重結合を含み、そしてアルキニル基は、一つの三重結合を含む。発明の一つの実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重結合の一部でない炭素原子を介して分子の残部に結合する。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル，ブタ−３−イニル，ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、それぞれの化合物が十分安定であり、そして薬物物質としての使用などの望ましい目的のために好適であるという条件で、いかなる位置にも置換できる。式Ｉの特定の基及び化合物が、十分安定であり、そして薬物物質としての使用などの望ましい目的のために好適であるという必要条件は、式Ｉの化合物中の全ての基の定義に関して一般的に当てはまる。
【００１３】
適用可能である限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基に関する前述の説明は、基アルカンジイルＣuＨ2u、ＣvＨ2v、ＣwＨ2w、ＣxＨ2x、ＣyＨ2y及びＣzＨ2zなどの二価のアルキル基、及びアルケンジイル及びアルキンジイルなどの二価のアルケニル基及びアルキニル基に対応して当てはまり、それらは、また、線状、及び分枝であってよい。アルケンジイル及びアルキンジイル基中の二重結合及び三重結合は、いかなる位置にも存在できる。発明の一つの実施態様において、アルケンジイル基は、一つの二重結合を含み、及びアルキンジイル基は一つの三重結合を含む。二価のアルキル基の例は、−ＣＨ2−（＝メチレン）、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−であり；二価のアルケニル基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−であり；二価のアルキニル基の例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−である。基ＣzＨ2z中の数ｚなどの二価の基中の数が、例えば、０（＝ゼロ）である場合、ＣzＨ2zなどの想定基（contemplated group）に結合する二つの基は、直接、単結合を介して互いに連結される。
【００１４】
シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７であり得る。発明の一つの実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、他のシクロアルキル基の環炭素原子の数と独立して、３、４、５又は６である、別の実施態様においては、３、４又は５であり、別の実施態様においては、３又は４であり、別の実施態様においては、３であり、別の実施態様においては、５，６又は７であり、別の実施態様においては、５又は６であり、別の実施態様においては、６又は７であり、別の実施態様においては、６である。これは、二価のシクロアルキル基、即ち、シクロアルカンジイル基にも準用され、それは、どんな一つ又は二つの環炭素原子を介しても隣接した基に結合できる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。二価のシクロアルキル基の例は、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，４−ジイルである。互いに独立して、及びその他の置換基と独立して、シクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基は、場合により、いかなる位置にも位置できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で置換され、即ち、シクロアルキル基は、アルキル置換基で置換できず、又はアルキル置換基、例えば、１、２，３又は４個、又は１又は２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば、メチル基で置換できる。アルキル置換のシクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジイル、２，２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジイル、２，２−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジイル、６，６−ジメチルシクロヘプタン−１，４−ジイルである。（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−などの基で表すことができるシクロアルキルアルキル基の例は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチルである。
【００１５】
互いに独立して、及びいずれのその他の置換基とも独立して、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、二価のアルケニル基、アルキニル基、二価のアルキニル基、シクロアルキル基及び二価のシクロアルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上の、いかなる位置にも位置できるフッ素置換基で置換されてもよく、即ち、これらの基は、フッ素置換基で置換できず、又は、フッ素置換基、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３個、又は、１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個、又は、１、２、３、４、５、６若しくは７個、又は１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個のフッ素置換基で置換できる。そのようなフッ素置換基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１，２−ジイルである。アルキル部分がフッ素置換されるアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシである。発明の一つの実施態様において、いずれかその他の置換基と独立して、式Ｉの化合物中のシクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基上に、場合により、存在する、フッ素置換基、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の合計数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１であり、別の実施態様においては、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、別の実施態様においては、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様においては、１、２、３又は４である。
【００１６】
フェニル、ナフチル（＝  ナフタリニル）などの基、及び場合により、一つ又はそれ以上の置換基で置換される芳香族ヘテロ環の残基は、置換できず、又は、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２、３若しくは４個の、又は１、２若しくは３個の、又は１若しくは２個の、又は１個の、同一又は異なる、いずれの位置にも位置できる置換基で置換できる。発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物中のニトロ置換基の合計数は、２より多くない。元の環系（parent ring system）において、例えば、ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環などの５員環中の環窒素原子上で水素原子を保有する（carry）芳香族窒素ヘテロ環は、炭素原子上で、及び／又は、そのような環窒素原子上で置換できる。発明の一つの実施態様において、そのような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基から選択され、即ち、芳香族ヘテロ環中のそのような環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有する。水素原子又は置換基を保有できる芳香族ヘテロ環及びいかなる他のヘテロ環中の環窒素原子に関して述べるとき、そのような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基を保有し、又はそれらは、水素原子若しくは置換基を保有しない。水素原子若しくは置換基を保有する環窒素原子は、例えば、ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾールに存在するような窒素含有芳香族５員環で、及び飽和環を含む非芳香族環で発生する（occur）。水素原子若しくは置換基を保有しない環窒素原子は、それらが正に電荷を帯びた形態で存在しなければ、水素原子又は置換基を保有する環窒素原子に加えて、いかなる更なる環窒素原子を含み、例えば、チアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾールで存在するような芳香族環で発生し、及びそれらが橋かけ原子であり又は二重結合の一部である非芳香族環で存在し、そして、それらは、それを介して環が結合する環窒素原子として発生する。ピリジン環中の環窒素原子、具体的にはＲ2で表す芳香族ヘテロ環中の環窒素原子などの、式Ｉの化合物中の芳香族ヘテロ環の好適な環窒素原子は、また、オキシ置換基Ｏ-を保有することができ、そしてＮ−オキシドとして存在できる。そしてそのような環窒素原子は、また、第四級塩と、例えば、Ｎ−メチル塩などの、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル塩として存在できる、ここで、発明の一つの実施態様において、そのような第四級塩の対アニオンは、生理学的に許容可能な塩を生成する酸から誘導される生理学的に許容可能なアニオンである。一置換のフェニル基において、置換基は、２位、３位、又は４位に位置することができる。二置換のフェニル基において、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三置換のフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３．５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することができる。ナフチルは、１−ナフチル（ナフタフタン−１−イル）又は２−ナフチル（ナフタフタン−２−イル）があり得る。一置換の１−ナフチル基において、置換基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に位���することができる。一置換の２−ナフチル基において、置換基は、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に位置することができる。二置換のナフチル基において、置換基は、同様に、ナフチル基が結合する環、及び／又は、他方の環の両方の環のいずれの位置にも位置することができる。一価の残基に関するこの供述は、Ｒ2で表すフェニレン基、例えば、無置換であり、又は、例えば、１、２、３若しくは４個、又は１，２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個の、いかなる位置にも位置できる同一又は異なった置換基で置換できる二価の残基にも準用する。
【００１７】
ヘテロアリール及びヘテロアリーレン基として命名され得る芳香族ヘテロ環、並びに、全ての他のヘテロ環及び非芳香族のヘテロ環基において、環ヘテロ原子は、一般的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでＮは、水素原子又は置換基を保有する環窒素原子、並びに、水素原子又は置換基を保有しない環窒素原子を含む環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、ヘテロ環システムは当該分野で公知であり、そして安定で、薬物物質としての使用など式Ｉの化合物の好ましい目的のためのサブグループとして好適である条件下で、いかなる位置にも位置できる。発明の一つの実施態様において、二つの環酸素原子は、いかなるヘテロ環の隣接した環にも存在できない、別の実施態様において、酸素と硫黄から選択される二つの環ヘテロ原子は、いかなるヘテロ環の隣接した環位置に存在できない。飽和環は環に二重結合を含有しない。不飽和環系は、芳香族、又は部分的に芳香族を含む部分的に不飽和であり得て、ここで、後者の場合、二環系の一環は、芳香族であり、そして環系は、非芳香族環の原子を介して結合される。それぞれの基に依存して、不飽和環は、環に、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの二重結合を含有することができる。芳香族基は、環に６個又は１０個の非局在化したπ電子を含有する。それぞれの基に依存して、Ｒ3で表すＨｅｔ及び非芳香族基を含む飽和の、及び非芳香族のヘテロ環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、又は１０員環であってよい。発明の一つの実施態様において、芳香族のヘテロ環は、５員環若しくは６員環の単環、又は８員環、９員環若しくは１０員環の二環であり、別の実施態様において、５員環若しくは６員環の単環、又は９員環若しくは１０員環の二環であり、別の実施態様において、５員環若しくは６員環の単環であり、ここで、８員環、９員環又は１０員環の二環は、二つの縮合した５員環、互いに縮合した５員環と６員環、二つの縮合した６員環よりそれぞれ構成されている。二環の芳香族ヘテロ環基において、一つ又は両方の環は、ヘテロ環メンバーであり得て、そして一つ又は両方の環は、芳香族であり得る。一般的に、芳香族環及び非芳香族環を含む二環系は、それらが芳香族環中の炭素原子を介して結合されるとき、芳香族と見なせ、そして、それらは、非芳香族環中の炭素原子を介して結合されるとき、非芳香族を見なせる。特に明記しない限り、芳香族ヘテロ環基を含むヘテロ環基は、いかなる好適な環炭素原子を介しても、窒素ヘテロ環の場合、いかなる環窒素原子を介しても結合できる。発明の一つの実施態様において、いかなるその他の芳香族ヘテロ環基からも独立して、式Ｉの化合物中の芳香族ヘテロ環基は、環窒素原子を経由した別の実施態様において、環炭素原子を介して結合する。それぞれのヘテロ環基の定義に依存して、発明の一つの実施態様において、いかなるその他のヘテロ環基中の環ヘテロ原子の数から独立して、ヘテロ環基に存在し得る環ヘテロ原子の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様においては、１、２又は３であり、別の実施態様においては、１又は２であり、別の実施態様においては、１であり、ここで環ヘテロ原子は同一又は異なってもよい。場合により置換されるヘテロ環基は、その他いかなるヘテロ環基からも独立して、無置換、又は、例えば、一つ又はそれ以上の同一又は異なった置換基で、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２、３若しくは４個の、又は１、２若しくは３個の、１若しくは２個の，又は１個のそれぞれの基の定義で指示した置換基で置換される。へテロ環基上の置換基はいかなる位置にも位置することができる。例えば、ピリジン−２−イル基において、置換基は、３位、及び／又は、４−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができ、ピリジン−３−イル基において、置換基は、２位、及び／又は、４−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができ、ピリジン−４−イル基において、置換基は、２位、及び／又は、３−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができる。
【００１８】
芳香族ヘテロ環基、飽和ヘテロ環基、及び非芳香族不飽和のヘテロ環基を含むヘテロ環基から誘導できる元の複素環の例としては、アゼト、オキセト、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１，３］ジオキソール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，３］オキサジン、［１，４］オキサジン、［１，３］チアジン、［１，４］チアジン、［１，２，３］トリアジン、［１，３］ジチイン、［１，４］ジチイン、［１，２，４］トリアジン、［１，３，５］トリアジン、［１，２，４，５］テトラジン、アゼピン、［１，３］ジアゼピン、［１，４］ジアゼピン、［１，３］オキサゼピン、［１，４］オキサゼピン、［１，３］チアゼピン、［１，４］チアゼピン、アゾシン、アゼシン、シクロペンタ［ｂ］ピロール、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、［１，３］ベンゾジオキソール（＝１，２−メチレンジオキシベンゼン）、［１，３］ベンゾオキサゾール、［１，３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、クロメン、イソクロメン、［１，４］ベンゾジオキシン、［１，４］ベンゾオキサジン、［１，４］ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、［１，８］ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン，並びに、例えば、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、クロマン、イソクロマン、［１，４］ベンゾジオキサン（＝  １，２−エチレンジオキシベンゼン）、２，３−ジヒドロベンンゾフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどの、芳香族環中の二重結合を含む、環系内の一つ又はそれ以上、例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、又は全ての二重結合が単結合で代替されるそれぞれ飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環がある。
【００１９】
式Ｉの化合物で発生できる芳香族ヘテロ環の残基の例としては、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含む、チオフェニル（＝チエニル）；ピリジン−２−イル（＝２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（＝３−ピリジル）、ピリジン−４−イル（＝４−ピリジル）を含むピリジニル（＝ピリジル）；例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル；１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルを含む［１，２，４］トリアゾリル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含むテトラゾリル；キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含むキノリニル（＝キノリル）があり、それらは、全て、場合によりそれぞれの基の定義で指示した通りに置換される。式Ｉの化合物で発生できる飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環残基の例は、アゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゼカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルを含む２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、ピペラジニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、オキサゾリジニル、［１，３］オキサジナニル、［１，３］オキサゼパニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル；［１，４］オキサゼパニル、チアゾリジニル、［１，３］チアジナニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジニル、［１，３］チアゼパニル、［１，４］チアゼパニル、［１，４］チアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、［１，２，４］−オキサジアゾリジニル、［１，２，４］−チアジアゾリジニル、［１，２，４］トリアゾリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリジニル、［１，３，４］チアジアゾリジニル、［１，３，４］トリアゾリジニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチエニル、２，５−ジヒドロチエニル、  ２，３−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、４，５−ジヒドロイソチアゾリル、２，５−ジヒドロイソチアゾリル、２，３−ジヒドロピラゾリル、４，５−ジヒドロピラゾリル、２，５−ジヒドロピラゾリル、２，３−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、２，５−ジヒドロオキサゾリル、２，３−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、２，５−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロイミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、２，５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロ［１，３，５］トリアジニル、［１，３］ジチアニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，３］ジオキソラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、４Ｈ−［１，３］チアジニル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロチエニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルを含む２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルを含む３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−イルを含む２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチルがあり、それら全ては、いかなる好適な環炭素原子又は環窒素原子を介して結合され、そして場合により、それぞれの基の定義で指示した通りに置換される。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物中のいかなるハロゲンも、フッ素、塩素及び臭素、他の実施態様においては、フッ素及び塩素からから選択された他のいかなるハロゲンから独立している。
【００２１】
オキソ基が炭素原子に結合するとき、それは、元の系の炭素原子上の二つの水素原子を置換する。それ故、鎖又は環中のＣＨ2基はオキソで、即ち、二重結合の酸素原子で置換される場合、それはＣ（Ｏ）（＝Ｃ（＝Ｏ））基となる。明らかに、オキソ基は、例えば、フェニル基などの芳香族環中の炭素原子上に置換基として発生できない。ヘテロ環基中の環硫黄原子が、一つ又は二つのオキソ基を保有することができるとき、それは、オキソ基を保有しない場合の非酸化の硫黄原子であり、又はそれは一つのオキソ基を保有する場合のＳ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓオキシド基）であり、又はそれは二つのオキソ基を保有する場合のＳ（Ｏ）2基（＝スルホン基、Ｓ，Ｓジオキシド基）である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体並びにその塩及び溶媒和物を含む。各々のキラル中心に関しては、他のいかなるキラル中心から独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ構成、若しくは実質的にＳ構成で、又はＲ構成、若しくは実質的にＲ構成で、又はＳ−異性体とＲ−異性体のいかなる比率での混合物としても存在できる。本発明は全ての可能なエナンチオマ、及びジアステレオマ及び二つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマ、及び／又は、ジアステレオマのあらゆる比率での混合物を含む。それ故、エナンチオマとして存在できる本発明に記載の化合物は、エナンチオマ的に純粋な形態、左旋性の、及び右旋性の両対掌体として、そしてラセミ体を含むあらゆる比率での二つのエナンチオマの混合物の形態で存在できる。例えば、二重結合、又はシクロアルカン環などの環に関するＥ／Ｚ異性、又はシス／トランス異性の場合、発明は、Ｅ形態及びＺ形態又はシス形態及びトランス形態、並びに、あらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。発明の一つの実施態様において、二つ又はそれ以上の立体異性形態において発生できる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋な個別の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば、従来の方法による異性体混合物の分離、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化により、合成において立体化学的に均一な出発物質の使用により、又は立体選択的合成により実施できる。場合により、誘導体化が立体異性体の分離の前に実施できる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は出発物質又は合成中の中間体の段階で実施できる。本発明は、また、式Ｉの化合物及びその塩、及び溶媒和物の形態の全ての互変異性体を含む。
【００２３】
式Ｉの化合物が一つ又はそれ以上の酸性、及び／又は、塩基性基、即ち、塩形成基を含む場合、発明は、また、その対応する生理学的又は毒性学的に許容可能な塩、即ち、非毒性塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を含む。
【００２４】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコールなどのアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、及びまた、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さないが、インビボでは、薬理学的に活性な化合物、例えば、カルボン酸のエステル又はアミド基に転換する式Ｉの化合物のプロドラッグ及び誘導体を含む。
【００２５】
基Ｘにおいて発生するアルカンジイル、アルケンジイル及びアルキンジイル基は、一般的にそのような基に関して既に指示した通り、線状、又は分枝であり得て、そしてこれらの基、並びに、Ｘで表すシクロアルカンジイル基は、隣接基に、即ち、Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）基に、及び基Ｙに、又はアルカンジイルオキシ基の場合、アルカンジイルオキシ基の酸素原子に、いかなる位置を介して結合できる。隣接基は、基Ｘ中の同一炭素原子又は異なった炭素原子に結合できる。一つの実施態様において、基Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）を基Ｙに、アルカンジイルオキシ基の場合、アルカンジイルオキシ基の酸素原子に、直接、連結する基Ｘで発生するアルカンジイル、 アルケンジイル及びアルキンジイル中の炭素原子の鎖は、１、２、３又は４個の炭素原子から成り、別の実施態様においては、１、２又は３個の炭素原子から成り、別の実施態様において、１又は２個の炭素原子から成り、別の実施態様において、１個の炭素原子から成る。Ｘで表すシクロアルカンジイル基の場合、一つの実施態様において、基Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）及びＹは、互いに対して、１，２−位、１，３−位、又は１，４−位にある二つの環炭素原子に結合し、別の実施態様においては、互いに対して、１，２−位又は１，３−位に、別の実施態様においては、互いに対して、１，２−位に、別の実施態様においては、互いに対して、１，４−位に結合する。一つの実施態様においては、Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル−オキシから選択され、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから選択され、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから選択され、一つの実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから選択され、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルから選択され、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルから選択され、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイルから選択され、別の実施態様においては、Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルから選択され、別の実施態様においては、 Ｘ は、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイルから選択され、別の実施態様においては、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルから選択され、及び別の実施態様においては、Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシから選択され、ここで、すべては、場合により、指示された通りに置換される。一つの実施態様において、Ｘで発生する（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカンジイルであり、別の実施態様においては、（Ｃ1−Ｃ2）−アルカンジイルである。一つの実施態様において、��で表す（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイルは、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ4）−アルキンジイル基であり、別の実施態様においては、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケンジイル及び（Ｃ2−Ｃ3）−アルキンジイル基である。一つの実施態様において、Ｘで表す（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルカンジイル基であり、 別の実施態様においては、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルカンジイル基であり、別の実施態様においては、シクロプロパンジイル基であり、別の実施態様においては、シクロヘキサンジイル基である。Ｘで表すそれぞれの基が前述の実施態様から選択できるいずれか一つ又はそれ以上から、又はＸが発明の別の実施態様で選択できるいずれか一つ又はそれ以上からの基Ｘの例は、メチレン、−ＣＨ（ＣＨ3）−（エタン−１，１−ジイル）、−ＣＨ2−ＣＨ2−（エタン−１，２−ジイル、１，２−エチレン）、−Ｃ（ＣＨ3）2−（１−メチルエタン−１，１−ジイル）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（プロパン−１，３−ジイル、１，３−プロピレン）、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−（プロパン−１，２−ジイル、１，２−プロピレン）であり、それは、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−ＣＨ＝ＣＨ−（エテン−１，２−ジイル）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（プロパ−１−エン−１，３−ジイル及びプロパ−２−エン−１，３−ジイル）及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−（プロパ−１−エン−１，２−ジイル）を例示し、それは、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、−Ｃ≡Ｃ−（エチンジイル）及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−（プロパ−１−イン−１，３−ジイル及びプロパ−２−イン−１，３−ジイル）を例示し、それは（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル及びシクロヘキサン−１，４−ジイルを例示し、それは、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル、−ＣＨ2−Ｏ−（メチレンオキシ）、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（エタン−１，２−ジイルオキシ）、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−（エタン−１，１−ジイルオキシ）、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−（１−メチルエタン−１，１−ジイルオキシ）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（プロパン−１，３−ジイルオキシ）及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（ブタン−１，４−ジイルオキシ）を例示し、それは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシを例示する。それらすべては場合により指示された通りに置換される。その結果、一つの実施態様において、Ｘは  −ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−及び−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−から選択され、別の実施態様においては、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−から選択され、別の実施態様においては、−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−から選択され、及び別の実施態様においては、Ｘは、−ＣＨ2−Ｏ−であり、それらすべては、場合により、指示された通りに置換され、そしてここで酸素原子は、基Ｙに結合する。一つの実施態様において、Ｘ中の、場合により、存在する置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様においては、１、２又は３個で��り、別の実施態様においては、１又は２個であり、別の実施態様においては、１個であり、そして別の実施態様においては、基Ｘは、フッ素及びヒドロキシルから選択された置換基で置換されない。一つの実施態様において、Ｘ中のヒドロキシ置換基の数は、２つより多くはなく、別の実施態様において、１つより多くはない。一つの実施態様において、一つより多くないヒドロキシ置換基が、Ｘ中の個々の炭素原子上に存在する。一つの実施態様において、ヒドロキシ置換基は、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル基中の二重結合の一部である炭素原子上には存在しない。一つの実施態様において、ヒドロキシ置換基は、酸素原子に結合する基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ中の炭素原子上に存在しない。別の実施態様において、置換基は、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ中の炭素原子上には存在しない。即ち、この後者の実施態様において、前記酸素原子に結合しない全ての炭素原子は、場合により、フルオロ及びヒドロキシから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なった置換基で置換される。基（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル中の二重結合は、Ｅ構成又はＺ構成を取り得る。一つの実施態様において、それはＥ構成を有し、別の実施態様において、それはＺ構成を有する。
【００２６】
発明の一つの実施態様において、基Ｒ1は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様において、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソプロピルから選択され、別の実施態様において、水素、メチル及びエチルから選択され、別の実施態様において、Ｒ1は水素であり、別の実施態様において、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ1は、メチルである。
【００２７】
発明の一つの実施態様において、Ｙで表す芳香族ヘテロ環中の環ヘテロ原子の数は、１又は２個であり、別の実施態様において、それは１個である。発明の一つの実施態様において、Ｙは、フェニレン、及び１、２又は３個の環窒素原子、別の実施態様において、１又は２個の環窒素原子、別の実施態様において、１個の環窒素原子を含む芳香族６員環の単環ヘテロ環の二価の残基から選択され、ここで、環窒素原子の一つは、オキシである置換基Ｒ4を保有することができ、即ち、ここで、環窒素原子の一つは、Ｎ−オキシドに酸化され、そして、フェニレン及び芳香族ヘテロ環の二価の残基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5により、一つ又はそれ以上の環炭素原子上に置換される。別の実施態様において、Ｙは、フェニレンであり、ここで、フェニレンは、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5により、一つ又はそれ以上の環原子上に置換され、及び、別の実施態様において、 Ｙは、ピリジンジイルであり、ここで、環窒素原子は、オキシである置換基Ｒ4を保有することができ、即ち、ここで、環窒素原子は、Ｎ−オキシドに酸化することができ、そしてここで、ピリジンジイルは、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5により、一つ又はそれ以上の環炭素原子上に置換される。別の実施態様において、Ｙは、Ｎ，Ｏ及びＳから選択される同一又は異なる環ヘテロ原子１、２又は３個を含む芳香族５員環のヘテロ環の二価の残基であり、ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は置換基Ｒ4を保有することができ、そしてここで、芳香族ヘテロ環の二価の残基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ５により、一つ又はそれ以上の環炭素原子上に置換される。一つの実施態様において、Ｙで表す芳香族ヘテロ環基の二価の残基は、フランジイル、チオフェンジイル, オキサゾールジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから選択され、別の実施態様において、フランジイル、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから選択され、別の実施態様において、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル及びピラジンジイルから選択され、別の実施態様において、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル及びピリミジンジイルから選択され、別の実施態様において、フランジイル、チオフェンジイル及びピリジンジイルから選択され、それらは全て、場合により、Ｙに関して、指示した通りに置換される。
【００２８】
Ｙで表すフェニレン基及び芳香族ヘテロ環の二価の残基がオキサゾロピリミジン環及び基Ｘにそれを介して結合する環炭素原子は、いかなる位置にあってもよい。Ｙで表すフェニレン基は、１，２−フェニレンであってよく、即ち、オキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、１，２−位、又は互いに対してオルト位置に結合でき、それは１，３−フェニレンであってよく、即ち、オキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、１，３−位、又は互いに対してメタ位置に結合でき、そしてそれは１，４−フェニレンであってよく、即ち、オキサゾロピリミジン環及び基Ｘは、１，４−位、又は互いに対してパラ位置に結合できる。一つの実施態様において、Ｙで表すフェニレン基は、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレンから選択され、別の実施態様において、それは、１，３−フェニレンであり、及び別の実施態様において、それは、１，４−フェニレンである。それら全ては、場合により、Ｙに対して指示した通りに置換される。一つの実施態様において、Ｙは、フェニレン、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル及びピリミジン−２，５−ジイルの一つ又はそれ以上の基から選択され、別の実施態様において、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル及びピリミジン−２，５−ジイルの基から選択され、別の実施態様において、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル及びピリジン−２，６−ジイル基から選択され、別の実施態様において、フェニレン、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル及びピリジン−２，６−ジイルから選択され、それらは全て、場合により、Ｙに関して、指示した通りに置換される。一つの実施態様において、Ｙにおいて環炭素原子上に、場合により、存在する置換基Ｒ5の数は、１、２、３、４又は５個であり、別の実施態様においては、１、２、３又は４個であり、別の実施態様においては、１、２又は３個であり、別の実施態様においては、１又は２個であり、別の実施態様においては、１個である。置換基Ｒ5を保有しないＹ中の環炭素原子は、水素原子を保有する。
【００２９】
発明の一つの実施態様において、場合により、基Ｙ上に存在する置換基Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ及びシアノから選択され、別の実施態様においては、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、アミノ及びシアノから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から選択され、別の実施態様においては、 フッ素、塩素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から選択され、別の実施態様において、フッ素、塩素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され、及び別の実施態様において、それらは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、ｚは、０、１及び２から選択される。
【００３０】
一つの実施態様において、場合により、基Ｙ上に存在する置換基Ｒ5の１、２又は３個の置換基、及び別の実施態様において、置換基Ｒ5の１又は２個の置換基、別の実施態様において、置換基Ｒ5の１個の置換基は、Ｒ5の一般的定義で定義され、その結果、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから選択され、基Ｙ上に、場合により、存在する更なる置換基、例えば、１、２又は３個の更なる置換基Ｒ5、又は１又は２個の更なる置換基Ｒ5、又は１個の更なる置換基Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ及びシアノから選択され、ここで、全てのアルキル基は、互いに独立して、アルキル基に対して一般的に当てはまるように、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で、場合により置換される。一つの実施態様において、基Ｙ上に、場合により存在し、及び前述した実施態様において、Ｒ5の一般的定義において、例えば、１又は２個のそのような置換基Ｒ5、又は１個のそのような置換基Ｒ5として定義される前記置換基Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ及びシアノから選択され、ここで、ｚは０、１、及び２から選択される。一つの実施態様において、基Ｙ上に場合により存在し、及び前述した実施態様において、Ｒ5の一般的定義で定義される該置換基Ｒ5は、例えば、１又は２個のそのような置換基Ｒ5、又は１個のそのような置換基Ｒ5は、それを介して基Ｙが式Ｉに図示するオキサゾロピリミジン環に結合する原子に隣接する基Ｙ内の環炭素原子上に位置しない。一つの実施態様において、場合により基Ｙ上に存在する前記の更なる置換基Ｒ5は、例えば、１、２又は３個の更なる置換基Ｒ5、又は１又は２個の更なる置換基Ｒ5、又は１個の更なる置換基Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−、アミノ、シアノから選択され、別の実施態様においては、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から選択され、別の実施態様においては、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−から選択され、別の実施態様においては、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され、ここで、これらの全ての実施態様において、全てのアルキル基は、互いに独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。
【００３１】
発明の一つの実施態様において、数ｚは、０及び１から選択され、別の実施態様において、それは０であり、別の実施態様において、それは１である。
【００３２】
発明は、式Ｉの全ての化合物を提供し、ここで、基、置換基及び数などの構造上のエレメントは、特定な実施態様又はエレメントのいずれかの定義において定義した通りであり、又はエレメントの例として本明細書で記載したいずれか一つ又はそれ以上の特定な意味を有し、ここで、一つ又はそれ以上の特定な実施態様の全ての組合せ、及び／又は、エレメントの定義、及び／又は、特定な意味は、本発明の主題である。また、式Ｉのそのような全ての化合物に対して、全ての立体異性体、及びいかなる比率での立体異性体の混合物、及びその生理学的に許容可能な塩、及びそのいずれかの生理学的に許容可能な溶媒和物は、本発明の主題でもある。
【００３３】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、一つ又はそれ以上の基は、以下の意味を有する：
Ａは、結合、−ＣＨ2−、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケンジイル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキンジイル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシから成るグループから選択され；それらの全ては、場合により、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され、ここで、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカンジイルオキシの酸素原子が基Ｙに結合し；
Ｙは、フェニレン、及びＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む芳香族５員環又は６員環の単環ヘテロ環の二価の基から成るグループから選択され、ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は置換基Ｒ4を保有してもよく、そしてここで、フェニレン及び芳香族ヘテロ環の二価の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5で一つ又はそれ以上の環炭素原子に置換され；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣxＨ2x-、Ｈｅｔ1−ＣnＨ2n-から成るグループから選択され、ここで、ｘ及びｎは、０、１及び２から成るグループから選択され；Ｈ
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成るグループから選択され、ここで、アルキル基は、場合により一つ又はそれ以上のフッ素原子、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u-及びＨｅｔ2−ＣvＨ2v-によって置換され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和、又は、不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ31により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換され；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣwＨ2w-及びオキシから成るグループから選択され、ここでｗは、０、１及び２から成るグループから選択され；（Ｏ）
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここでｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
Ｈｅｔ1は、一つ又は二つの酸素原子を含む飽和の４員環〜６員環の単環飽和ヘテロ環の基であり、そしてそれは、環炭素原子を介して結合し、そしてここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
Ｈｅｔ2は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一つ又は二つの同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和の４員環〜７員環の単環ヘテロ環の基であり、そして、それは環炭素原子を介して結合し、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルら成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される。
【００３４】
更なる実施態様は、一つ又はそれ以上の基は以下の意味を有する、式Ｉの化合物に関し；
Ａは、結合、−ＣＨ2−、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Ｙに結合している、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり；
Ｙは、フェニレンが、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ5により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換される、フェニレンであり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここで、アルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣuＨ2u-又はＨｅｔ−ＣvＨ2v-であり、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ3は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和、又は、不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、同一又は異なる置換基Ｒ31により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で置換され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z-、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m-、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル又はジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルであり；
ｍは、全ての数ｍは、互いに独立している、０、１及び２から成るグループから選択される。
【００３５】
更なる実施態様は、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する、式１の化合物に関する：
Ａは、−ＣＨ2−又はＯであり；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子が基Ｙに結合している、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり；
Ｙは、フェニレンが、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ5により置換される、フェニレンであり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここで、アルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され、又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル−ＣzＨ2z−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであり、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ31は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノスルホニル  又はジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノスルホニルであり；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択される；
【００３６】
更なる実施態様は、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する、式１の化合物に関する：
Ａは、−ＣＨ2−又はＯであり；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシ基の酸素原子は基Ｙに結合している、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルオキシであり；
Ｙは、フェニレンが、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ5により置換される、フェニレンであり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここで、アルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素原子で置換され、又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ31により置換され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ31は、ハロゲンである。
【００３７】
同様に、また発明の実施態様で表す例示化合物など本明細書に開示された全ての特定な化合物に関して、ここで、式Ｉの化合物の一般的な定義中の様々な基及び数が、それぞれの特定な化合物に存在する特定な意味を有し、いかなる立体異性体、及び／又は、いかなる比率での立体異性体の混合物において、及び生理学的に許容可能な塩の形態において、及びそのような化合物又はそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物において、それらが本発明の主題であることが当てはまる。特定な化合物が遊離化合物として、及び／又は、特定な塩として本明細書に開示されるかどうかに関係なく、発明は、遊離化合物の形体で、及び全てのその生理学的に許容される塩の形体の両方の形体での化合物を提供し、そして、特定な塩が開示される場合、更に、その特定な塩の形体で、及びそのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形体で提供する。それ故、発明は、また、以下に特定化した例示化合物を含む、本明細書で開示された式Ｉのいずれか一つ又はそれ以上の特定化合物、及び生理学的に許容されるその塩、及びそれらの内いずれかの生理学的に許容される溶媒和物から選択される式Ｉの化合物を提供し、ここで、発明は、式Ｉの化合物、任意の立体異性体形態の、又は適用可能ならば、任意の比率での立体異性体形態の混合物を提供する。例として言及されるものは、｛４−［７−イソブチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸、｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸、｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸、｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸、［４−（５−ベンジル−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸及び｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸から選択される、式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその溶媒和物である。
【００３８】
本発明の別の主題は、式Ｉの化合物、及びその塩、及び溶媒和物の、それにより、化合物が入手可能となり、そして以下に概略を述べる製造方法である。一つの方法において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物と反応し、式Ｉの化合物を与え、
【化３】
0005913585.tif 000004
ここで、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、更に、官能基は、保護された形体、又は、後程、最終基に転換する前駆体基の形体で存在できる。式ＩＩの化合物中の基Ｌ1は、場合により、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、又はアルキルチオ若しくはスルホキシド基若しくはスルホン基、例えば、式−Ｓ−Ａｌｋ−若しくは−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ若しくは−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋ、ここで、Ａｌｋは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えば、メチル又はエチルであり、などの触媒による芳香族置換反応により置換できる脱離基である。式ＩＩＩの化合物中の基ＦＧ1は、場合により、式ＩＩＩの試薬から、触媒による芳香族置換反応において切断できる基である。その結果、ＦＧ1は、例えば、特に、ＡがＮＨ、Ｏ又はＳである式ＩＩＩの化合物用のプロトンであり得る。あるいは、ＦＧ1は、特に、Ａが結合、又は−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合物用の、ボロン酸又はボロン酸エステル基、トリアルキルスタンニル基又はリチウム、亜鉛ハライド又はマグネシウムハライド基である。
【００３９】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応は、場合により、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環の６位における、即ち、ピリジングルーピング中の炭素原子での、触媒による芳香族置換反応であり、そして、当業者に公知のそのような反応に対して、標準条件下で実施できる。反応は、また、触媒系の存在下で、例えば、ナトリウムトリルスルフィナート又は銅若しくはパラジウム塩又は錯体の存在下で行うことができる。一般的に、反応は、本件の特定の環境に依存して、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約−２０℃〜約２５０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約２００℃の温度で行われる。一般的に、反応性を上昇させるために塩基を、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミド；を加えることは有利である。式ＩＩの化合物との反応より前に、ＦＧ1がプロとんである式ＩＩＩの化合物は、また、別に塩基と処理し、そして塩に転換する。反応が触媒系の存在下で実施される場合、金属イオン又は酸化状態０の金属を含み得る触媒を使用することは可能であり；鉄、銅又はパラジウムを使うことが優先される。触媒は、しばしば、初期の段階で触媒的に活性種を生成し、又はそれを安定化することを可能とするある種の金属錯体配位子の存在を要求する。金属／配位子錯体は、反応に加えてもよく、又はその場生成してもよい。そのような触媒系は、例えば、銅又は銅（Ｉ）塩、特にハロゲン化銅（Ｉ）又はカルボン酸銅（Ｉ）塩、特に、ヨウ化銅（Ｉ）又は  チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）塩、又は、その他、事前生成した銅（Ｉ）錯体、例えば、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファートの単体又は配位子、例えば、ジアミン配位子又は１，１０−フェナントロリンの存在下での錯体を含む。更にその上、そのような触媒系は、例えば、パラジウム（０）錯体、特に、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は酢酸パラジウム 、トリフルオロ酢酸パラジウム又はパラジウムハライド、特に、塩化パラジウムからの配位子の存在下で、特に、例えば、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）などの事前生成した錯体などのジホスフィン配位子の存在下での���ラジウム錯体、又はパラジウム塩よりなる、又は形成され得る。更にその上、そのような触媒系は、例えば、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどの鉄（ＩＩＩ）含み得る。また簡単な触媒を使用することも可能であり；２−ピリミジンハライド、特に、クロリドの親核的芳香族置換反応は、例えば、置換されたベンゼンスルフィン酸アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特に、トルエンスルフィン酸ナトリウムにより、触媒作用を受けることができる。
【００４０】
式ＩＩ及びＩＩＩの出発物質は、文献に記載の方法により、又は文献に記載の方法に類似して得ることができ、そして多くの場合、それらは、市場で入手可能である。式ＩＩａの化合物、即ち、例えば、Ｌ1が、例えば、式Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基又は式Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2-のスルホン基である、式ＩＩの化合物は、式ＩＶのアミノマロン酸エステルを式Ｖの活性化カルボン酸誘導体と反応させて、式ＶＩの化合物を得て、後者の化合物を式ＶＩＩのチオ尿素と反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を得て、チオールを式ＩＸのアルキル化剤でアルキル化し、式Ｘのチオエーテルを得て、後者の化合物を環化して、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの生成でして式ＸＩの化合物を得て、後者の化合物を、基Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−が式ＸＩＩＩの化合物との反応で導入される式ＸＩＩの化合物に転換して式ＸＩＶの化合物を得て、続いて、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させて式ＸＶＩの化合物を得て、そして式ＸＶＩの生成化合物中のチオエーテルのグルーピングを酸化させて式ＩＩａのスルホキシド又はスルホンを得ることができる。
【００４１】
【化４】
0005913585.tif 000005
【００４２】
式ＩＩａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物中の基Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉの化合物の通りに定義され、そして、更に、官能基は、保護された形体で、又は後程、最終基に転換される前駆体基の形体で存在できる。
【００４３】
式ＸＶの化合物中の基2aは、式Ｉの化合物中の基Ｒ2のように定義されるが、更に、ＦＧ4への結合に隣接して二重又は三重結合を含み得る。
【００４４】
式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｘaは、式Ｉの化合物中の基Ｘのように定義され、又は、式ＸＩＩとＸＩＩＩの化合物の反応の後で、基Ｘaと式ＸＩＶの化合物に残留する基ＦＧ2とＦＧ3のいずれかの部分が一緒になって望ましい基Ｘを生成するように、式ＩＩの望ましい化合物中の基Ｘの一部を含む。それ故、例えば、基Ｘがアルカンジイルオキシ基の場合、式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｘaが、望ましいアルカンジイルオキシ基であってもよく、そして基ＦＧ3は、酸素原子に結合した水素原子であってもよく、又は基Ｘaがアルカンジイル部分であってもよく、基ＦＧ3が脱離基であり、そして式ＸＩＩの化合物の基ＦＧ2が、ヒドロキシル基であり、その酸素原子はアルカンジイル部分と一緒になり、次いで、式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物でのアルキル化の後で、望ましいアルカンジイルオキシ基を生成する。
【００４５】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物中の基ＦＧ2及びＦＧ3は、基Ｘa及び式ＸＩＶの化合物に残留する基ＦＧ2及びＦＧ3のいずれかの部分から、望ましい基Ｘの生成のために使用されるカップリングのタイプに好適な官能基である。例えば、基Ｘaが親核的置換反応を介して基Ｙ2に、又は上記で記載の通り、ＦＧ2で表すヒドロキシル基中の酸素原子のように、ＦＧ2中の原子に結合する場合、ＦＧ3は、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基などの脱離基であり得る。基Ｘaが遷移金属触媒反応を介して、基Ｙに結合する場合、ＦＧ3は、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン又はトリアリルスタンニル基などの脱離基であってもよく、そして、この場合、ＦＧ2は、ハロゲンであってもよい。ＸaとＹを結合するために、Heck反応が使用される場合、この場合、ＦＧ2はハロゲンであってもよく、ＦＧ3は、また、水素原子又はＸaで表すアルケンジイル基中の二重結合の一部である炭素原子であってもよい。ＸaをＹに結合するために、Wittig反応又は Wittig−Horner反応が使用されるとき、ＦＧ3は、トリフェニルホスホニオなどのホスホニオ基又はジエチルホスホニルなどのホルホニル基であってもよく、そして、式ＸＩＩＩの化合物は、ホスホニウム塩又はホスホン酸エステルであってもよく、この場合、ＦＧ3は、アルデヒド基−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、又はケトン基−Ｃ（Ｏ）−アルキルであってもよく、逆もまたその通りである。一般に、基ＦＧ2は、Ｙで表すフェニレン基又はヘテロ環基中の炭素原子に位置し、Ｙは、式ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＩＩａ及びＩの化合物において、基Ｘを保有する。式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物中の基ＦＧ2は、また、保護された形体で、又は後程、式ＸＩＩの化合物において、式ＸＩＩＩの化合物と反応する基に転換する前駆体基の形体で存在し得る。それ故、例えば、式ＸＩＩの化合物においてＦＧ2で表すヒドロキシル基は、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の保護された形体で、例えば、ベンジルエーテル、又はメチルエーテルなどのアルキルエーテルなどエーテル化ヒドロキシル基の形体で存在し得る。そのようなエーテルは、当業者に公知の方法で切断できる。保護基を脱離する方法の総括は、文献に、例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups （保護基）(Thieme Verlag, 1994)、又は T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基） (John Wiley & Sons, 1999) に見出すことができる。
【００４６】
式ＸＶの化合物中の基ＦＧ4は、式ＸＶＩの化合物を得るために式ＸＩＶ及びＸＶの化合物のカップリングに好適な官能基である。それ故、ＦＧ4は、式ＸＶＩの化合物が、場合により、触媒による親核的芳香族置換反応を介して生成する場合、リチウム、亜鉛ハライド又はマグネシウムハライド基であってもよく、又はＦＧ4は、式ＸＶＩの化合物の生成が、Suzuki−、又はStille−タイプのカップリング反応である場合、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン又はトリアルキルスタンニル基などの脱離基であってもよく、又はＦＧ4は、Ｒ2aがＦＧ4への結合に隣接する二重結合又は三重結合を含む場合、プロトンであってもよく、そして化合物ＸＶＩは、Heck−又はSonogashira−タイプのカップリング反応とそれに続く水素化を介して生成される。
【００４７】
式ＩＩａの化合物の基Ｌ1は、上記で定義されたようなものである。
【００４８】
式Ｖの化合物中の基Ｌ2は、親核的置換可能な脱離基であり、そして、特に、塩素又は臭素などのハロゲン原子であってもよく、それ故、式Ｖの化合物は、カルボニルハライドであってもよい。Ｌ2は、また、式  ＦＧ2−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｏであってもよく、それ故、式Ｖの化合物は、例えば、カルボン酸無水物であってもよい。
【００４９】
式ＩＸの化合物中の基Ｌ3は、親核的置換反応で代替できる脱離基であり、そして、特に、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、又はトルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく、即ち、式ＩＸの化合物は、例えば、有機ハライド又はスルホネートであってもよい。
【００５０】
式ＸＩＩ及びＸＩＶの化合物中の基Ｌ4は、芳香族置換反応で代替することができ、そして、特に、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子であってもよい脱離基である。
【００５１】
式ＩＶ及びＶＩの化合物中のＲ′は、例えば、メチル又はエチルなどの（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルなどのアルキルであってもよい。
【００５２】
言及した通り、式ＸＩの化合物は、また、別の互変異性体、例えば、それぞれ、６Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オン又は４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オンの形体で存在してもよい。適用可能ならば、それは、それらがその式で示されたものと異なる互変異性体で存在し得る式Ｉの化合物の製造に含まれる全ての化合物に当てはまる。式Ｉの化合物の製造において実施される全てのその他の反応のように、式ＩＩの化合物を製造するためのこの方法の反応において、出発物質は、また、塩の形体で使用してもよく、及び／又は、生成物は塩形体で得られてもよい。その結果、例えば、式ＩＶの化合物は、塩酸塩など酸付加塩の形体で使用してもよい。
【００５３】
式ＩＶとＶの化合物の反応は、アミンの酸ハライド又は無水物など活性化カルボン酸誘導体のアシル化用の標準条件下で実施できる。一般的に、反応は、不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；又は水；又は溶媒の混合物中で、約−１０℃〜約４０℃の温度で、例えば、約０℃〜約３０℃の温度で実施される。一般的に、反応は、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基を添加して実施される。
【００５４】
式ＶＩとＶＩＩの化合物の反応は、不活性溶媒中で、一般的に、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；又はＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約８０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約８０℃の温度で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド存在下で実施される。
【００５５】
式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の反応は、基Ｌ3を保有する基Ａｌｋ中の炭素原子での親核的置換反応であり、そして、当業者に公知のそのような反応の標準条件で実施できる。一般的に、反応は、本件の特定の環境に依存して、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリルなどのニトリル；ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド；又は水溶液との二相混合物を含む溶媒の混合物中で、約−２０℃〜約１００℃の温度で、例えば、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施される。一般的に、式ＶＩＩＩの化合物の親核性を上昇させるために、及び／又は、反応中放出される酸を結合するために、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基；又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドを加えることは有益である。式ＩＸの化合物と反応するより前に、式ＶＩＩＩの化合物は、また、個別に塩基と処理し、そして塩に転換する。
【００５６】
式Ｘの化合物の式ＸＩの化合物への環化は、五塩化リン又はオキシ塩化リンまたはその混合物などのリンハライドの存在下で、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素中で、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば。約５０℃〜約８０℃の温度で、都合よく実施できる。
【００５７】
式ＸＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への転換は、五塩化リン又はオキシ塩化リンまたはその混合物などのリンハライドの存在下で、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタンなどの炭化水素、塩素化炭化水素中で、約２０℃〜約１５０℃の温度で、例えば。約５０℃〜約１００℃の温度で実施できる。式Ｘの化合物は、また、式ＸＩの化合物を単離せずに、直接、式ＸＩＩの化合物に転換できる。
【００５８】
式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物とのカップリングは、既に上記で記載した通り、例えば、アルキル化反応を介して様々なタイプの反応を用いて実施できる。それ故、基Ｙは、例えば、それがＦＧ2で表すヒドロキシル基を保有するとき、式ＸＩＩＩの化合物を用いてアルキル化でき、ここでＦＧ3は、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など親核的置換反応に好適な脱離基である。基ＦＧ3を保有する式ＸＩＩＩの化合物の炭素原子中の親核的置換反応は、当業者に公知のそのような反応のための標準条件下で実施できる。一般的に、反応は、本件の特別な環境にも依存するが、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば、約４０℃〜約８０℃の温度で実施される。一般的に、式ＸＩＩＩの化合物の親核性を上昇させるために、及び／又は、反応中放出される酸を結合するために、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸セシウム又は重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基；又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドを加えることは有利である。式ＸＩＩＩの化合物との反応より前に、ＦＧ2がヒドロキシルである式ＸＩＩの化合物は、また、個別に、塩基で処理し、そして塩に転換し得る。ＦＧ2がヒドロキシルである式ＸＩＩの化合物は、ＦＧ3が指示した通りの脱離基である式ＸＩＩＩの化合物との反応のみならず、対応するアルコール、即ちＦＧ3がヒドロキシルである式ＸＩＩＩの化合物との反応により、Mitsunobu反応の当業者に公知の条件下で式ＸＩＶの化合物に転換できる。式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物との遷移金属触媒反応を経由したカップリング反応は、また、Heck,Stille又は Suzukiカップリング反応（参照： A. de Meijere and F. Diederich (Ed）、金属触媒のクロスカップリング反応（Wiley−VCH, 2004)）などのパラジウム触媒のクロスカップリング反応の条件下で実施できる。
【００５９】
式ＸＶＩの化合物を得るために、式ＸＩＶの化合物と式ＸＶの化合物との反応は、上述した通り、様々なタイプの反応を用いて、例えば、場合により、ＦＧ4がリチウム、亜鉛ハライド又はマグネシウムハライド基である、触媒による芳香族置換反応を介して実施できる。一般的に、反応は、本件の特別な環境に依存して、不活性溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約２５０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約２００℃の温度で実施される。反応は、触媒なしで、又は触媒系の存在下で実施でき、ここで、金属イオン又は酸化状態０の金属を含み得る触媒を使用することは可能であり、好ましくは、鉄又はパラジウムを用いることである。触媒は、しばしば、初期の段階で触媒的に活性種を生成し、又はそれを安定化することを可能とするある種の金属錯体配位子の存在を要求する。金属／配位子錯体は、反応に加えてもよく、又はその場生成してもよい。そのような触媒系は、例えば、パラジウム錯体又はパラジウム塩により、配位子の存在下で、例えば、パラジウム（０）錯体、特に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は酢酸パラジウム 、トリフルオロ酢酸パラジウム、又はパラジウムハライド、特に、塩化パラジウムからの配位子の存在下で、特に、例えば、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの事前生成した錯体などのジホスフィン配位子の存在下でのパラジウム錯体、又はパラジウム塩より成る、又は形成され得る。更にその上、そのような触媒系は、また、例えば、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどの鉄（ＩＩＩ）塩を含んでもよい。更にその上、式ＸＶＩの化合物を得るために、式ＸＩＶの化合物の式ＸＶの化合物との反応は、Suzuki− 又は Stille−タイプのカップリング反応を介して実施でき、ここで、ＦＧ4は、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン又はトリアルキルスタンニル基などの脱離基である。更にその上、式ＸＶＩの化合物を得るために、式ＸＩＶの化合物の式ＸＶの化合物との反応は、Heck− 又は Sonogashira−タイプのカップリングリング反応を介して実施でき、ここで、ＦＧ4がプロトンであり、そしてＲ2aがＦＧ4への結合に隣接して二重結合又は三重結合を含み、そしてカップリング反応の後で、生成する二重結合又は三重結合は、直ちに、又は、後の工程で、触媒、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下で、例えば、エタノール又は酢酸エチルなどの好適な不活性溶媒中での当業者に公知の標準条件下で水素化し、飽和基Ｒ2を有する化合物に戻す。これらSuzuki−、Stille−、Heck− 及び Sonogashira−タイプのカップリング反応は、例えば、パラジウム触媒の下で、又は文献に記載の条件下で実施することができる（参照：A. de Meijere and F. Diederich (Ed.), Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions（金属触媒によるクロスカップリング反応）(Wiley−VCH, 2004)）。
【００６０】
式ＸＶＩの化合物中のＡｌＫ−Ｓ基の、式ＩＩａの化合物中のスルホキシド基又はスルホン基への酸化は、過酸化水素、又は３−クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸などの過酸の支援を得て、不活性溶媒中で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素又は酢酸エチル、又は酢酸ブチルなどのエステル中で、約０℃〜約４０℃の温度で、例えば、約２０℃の温度で実施することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物の製造工程の順番は、また、変更することができる。
【００６２】
その結果、例えば、ジエチルエステルなどの式ＩＶのアミノマロン酸エステルは、初めに、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドの存在下でチオ尿素と反応し得て、硫黄原子は、その後、アルキル化し、例えば、ヨードメタンでメチル化することができ、得られた生成物は、式Ｖの化合物でアシル化でき、その結果、式Ｘの化合物を得る。
【００６３】
更にその上、例えば、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物と反応して、式ＸＶＩＩの化合物を得ることができ、そして後者と式ＸＩＩＩの化合物とのその後の反応により、式ＸＶＩの化合物を得て、式ＸＶＩの生成した化合物中のチオエーテルグルーピングの酸化により、式ＩＩａの対応するスルホキシド又はスルホンを得ることが可能となる。
【化５】
0005913585.tif 000006
【００６４】
ここで、式ＩＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物中の基Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして式ＩＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ及びＸＶＩＩの化合物中の基Ｒ2a、Ｘa、Ｌ1、Ｌ4、ＦＧ2、ＦＧ3及びＦＧ4は、上記で定義した通りである。反応は上記の条件下で実施できる。
【００６５】
式Ｉの化合物の合成の更なる工程において、式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物と反応し、式Ｉの化合物を得て、
【化６】
0005913585.tif 000007
ここで、式ＸＶＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物において定義した通りであり、加えて、官能基は、保護された形体で、又は、後半の段階で最終基に転換する前駆体の形体で存在し得る。式ＸＶ及びＸＶＩＩの化合物の基Ｌ4、ＦＧ4及びＲ2aは、上記で定義した通りである。
【００６６】
式Ｉの化合物を得るための式ＸＶＩＩＩの化合物と式ＸＶの化合物との反応は、  例えば、場合により、ＦＧ4がリチウム、亜鉛ハライド又はマグネシウムハライド基であり得る、触媒による芳香族置換反応を介して、上記で既に言及した通り、様々なタイプの反応を用いて実施できる。一般的に、反応は、本件の特定の環境に依存して、不活性溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約−２０℃〜約２５０℃の温度で、例えば、約０℃〜約２００℃の温度で実施される。反応は、触媒なしで、又は触媒系の存在下で実施でき、ここで、金属イオン又は酸化状態０の金属を含み得る触媒を使用することは可能であり、好ましくは、鉄又はパラジウムを用いることである。触媒は、しばしば、初期の段階で触媒的に活性種を生成し、又はそれを安定化することを可能とするある種の金属錯体配位子の存在を要求する。金属／配位子錯体は、反応に加えてもよく、又はその場生成してもよい。そのような触媒系は、例えば、パラジウム錯体又はパラジウム塩により、配位子の存在下で、例えば、パラジウム（０）錯体、特に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は酢酸パラジウム 、トリフルオロ酢酸パラジウム又はパラジウムハライド、特に、塩化パラジウムからの配位子の存在下で、特に、例えば、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン又はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）などの事前生成した錯体などのジホスフィン配位子の存在下でのパラジウム錯体、又はパラジウム塩より成る、又は形成され得る。更にその上、そのような触媒系は、また、例えば、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどの鉄（ＩＩＩ）塩を含んでもよい。更にその上、式Ｉの化合物を得るために、式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＶの化合物との反応は、Suzuki− 又は Stille−タイプのカップリング反応を介して実施でき、ここで、ＦＧ4は、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン又はトリアルキルスタンニル基などの脱離基である。更にその上、式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＶの化合物による式Ｉの化合物への転換は、Heck− 又は Sonogashira−タイプのカップリングリング反応を介して実施でき、この場合、ＦＧ4がプロトンであり、そしてＲ2aがＦＧ4への結合に隣接して二重結合又は三重結合を含み、そしてカップリング反応の後で生成する二重結合又は三重結合は、直ちに、当業者に公知の標準条件下で、触媒、例えば、活性炭上のパラジウムの存在下で、例えば、エタノール又は酢酸エチルなどの好適な不活性溶媒中で水素化し、飽和基Ｒ2を有する化合物に戻す。これらSuzuki−、Stille−、Heck− 及び Sonogashira−タイプのカップリング反応は、例えば、パラジウム触媒の下で、又は文献に記載の条件下で実施することができる���参照：A. de Meijere and F. Diederich (Ed.), Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions（金属触媒によるクロスカップリング反応）(Wiley−VCH, 2004)）。
【００６７】
式ＸＶ及びＸＶＩＩＩの出発物質は、文献に記載の方法により、又は文献に記載の方法に類似して得ることができ、そして多くの場合、それらは、市場で入手可能である。式ＸＶＩＩＩの化合物は、上記の通りに製造できる式ＸＩＶの化合物を反応させて、式ＸＩＶの化合物中のチオエーテルのグルーピングを、式ＩＸＸのスルホキシド又はスルホンに酸化させて、それに続く後者の式ＩＩＩの化合物との反応で得ることができ、
【化７】
0005913585.tif 000008
ここで、式ＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩＩ及びＩＸＸの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形体で、又は後程、最終基に転換する前駆体基で存在し得る。化合物ＩＸＸの基Ｌ1は、化合物ＩＩａで定義した通りであり、式ＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩＩ  及びＩＸＸの化合物の基Ｌ4及びＦＧ1は、上記で定義した通りである。
【００６８】
式ＸＩＶの化合物中のＡｌＫ−Ｓ基の、式ＩＸの化合物中のスルホキシド基又はスルホン基への酸化は、過酸化水素、又は３−クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸などの過酸の支援を得て、不活性溶媒中で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素、又は酢酸エチル若しくは酢酸ブチルなどのエステル中で、約０℃〜約４０℃の温度で、例えば、約２０℃の温度で実施することができる。
【００６９】
式ＩＸＸとＩＩＩの化合物の反応は、場合により、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環の６位における、即ち、ピリミジングルーピング中の炭素原子での、触媒による芳香族置換反応であり、そして、当業者に公知のそのような反応に対して、標準条件下で実施できる。反応は、また、触媒系の存在下で、例えば、置換ベンゼンスルフィン酸のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、特に、トルエンスルフィン酸ナトリウムの存在下で実施できる。一般的に、反応は、本件の特定の環境に依存して、不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約−８０℃〜約２５０℃の温度で、例えば、約０℃〜約２００℃の温度で実施される。一般的に、反応性を上昇させるために塩基を、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドを加えることは有益である。式ＩＩの化合物と反応する前に、ＦＧ1がプロトンである式ＩＩＩの化合物は、また、個別に塩基と処理し、そして塩に転換し得る。ＦＧ1がリチウムハライド、亜鉛ハライド又はマグネシウムハライドであり、Ａが結合、又は−ＣＨ2−である式ＩＩＩの化合物の反応は、例えば、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなどの鉄（ＩＩＩ）塩により触媒化される．
【００７０】
あるいはまた、ＦＧ1がボロン酸又はボロン酸エステル基又はトリアルキルスタンニル基であり、Ａが結合、又は−ＣＨ2−である場合、式ＸＶＩＩＩの化合物を得るために、式ＸＩＶの化合物を、直接、式ＩＩＩの化合物に反応させることは可能である。これは、例えば、銅又は銅（Ｉ）塩、特にハロゲン化銅（Ｉ）又はカルボン酸銅（Ｉ）塩、特に、ヨウ化銅（Ｉ）又はチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）塩、又は、その他、事前生成した銅（Ｉ）錯体、例えば、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）・ヘキサフルオロホスファートの単体又は配位子、例えば、ジアミン配位子又は１，１０−フェナントロリンの存在下での錯体を含む触媒系により、触媒反応できる。一般的に、反応は、本件の特定の環境に依存して、不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロベンゼンなどの炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約２５０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約２００℃の温度で実施される。
【００７１】
式Ｉの化合物の製造における工程の順序は、また、変更できる。
【００７２】
それ故、例えば、初めに式ＸＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物へ転換でき、この化合物は、式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＩの化合物を得ることができ、そして後者は、その後、式ＸＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【００７３】
【化８】
0005913585.tif 000009
【００７４】
ここで、式ＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ3は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、式ＸＸの化合物の基Ｌ1は、化合物ＩＩａで定義した通りであり、そして式ＩＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ及びＸＸＩの化合物中の基Ｘa、Ｌ4、ＦＧ1、ＦＧ2及びＦＧ3は、上記で定義した通りである。反応は上記の条件下で実施することができる。あるいは、上記で記載の通り、ＦＧ1がボロン酸又はボロン酸エステル基、又はトリアルキルスタンニル基であり、Ａが結合、又は−ＣＨ2−である場合、式ＸＸＩの化合物を得るために、式ＸＩＩの化合物を、直接、式ＩＩＩの化合物に反応させることは、また、可能である。
【００７５】
あるいは、式ＸＶＩＩＩａの化合物、即ち、Ａが結合又はＣＨ2基である化合物は、式ＶＩの化合物を得るために、式ＩＶのアミノマロン酸エステルを式Ｖの活性化カルボン酸誘導体と反応させることにより；式ＸＸＩＩＩａの化合物を得るために後者の化合物の式ＸＸＩＩａのアミジンとの反応により；式ＸＸＩＶａの化合物を得るために後者の化合物のオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環系の生成による環化により；後者の化合物の式ＸＸＩａの化合物への転換、及びそれに続く、式ＸＩＩＩの化合物との反応による基Ｒ1Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−の導入により；得ることができる。
【００７６】
【化９】
0005913585.tif 000010
【００７７】
ここで、式Ｖ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩａ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＶａの化合物中の基Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ3は、式Ｉで定義した通りであり、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩａ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＶａの化合物中の基Ａは、結合又はＣＨ2基であり、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩＩａ、ＸＸＩａ、ＸＸＩＩａ、ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＶａの化合物中の基Ｒ′、Ｘa、Ｌ2、Ｌ4、ＦＧ2及びＦＧ3の意味は、上記で定義した通りである。
【００７８】
化合物ＩＶ及びＶの化合物ＶＩへの転換は、既に上記で記載の通りに実施される。式ＶＩの化合物の式ＸＸＩＩａの化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中で、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；又はＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約２００℃の温度で、例えば、約２０℃〜約１００℃の温度で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド存在下で実施される。ここで、式ＸＸＩＩａのアミジンは、また、塩として、例えば、塩酸塩として使用できる。式ＸＸＩＩＩａの化合物の式ＸＸＩＶａの化合物への環化及び式ＸＸＩａの化合物への転換は、式Ｘの化合物の式ＸＩの化合物への転換、及び式ＸＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への転換のために上記で記載した条件下で実施できる。式ＸＶＩＩＩａの化合物を得るために、式ＸＸＩａの化合物の式ＸＩＩＩの化合物との反応は、式ＸＩＶの化合物を得るために式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩの化合物との反応のために、上記で記載した条件下で実施できる。
【００７９】
式Ｉの化合物の合成のための更なる方法において、式ＸＸＶの化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させ式Ｉの化合物を得る。
【化１０】
0005913585.tif 000011
ここで、式ＸＩＩＩ及びＸＸＶの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして、更に、官能基は、保護された形体で、又は、後程、最終基に転換する前駆体基で存在し得る。式ＸＩＩＩ及びＸＸＶ中の基Ｘa、ＦＧ2及びＦＧ3は、上記で定義した通りである。
【００８０】
ここで、式ＸＸＶの化合物の式Ｉの化合物への転換は、式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＶの化合物への転換のために、既に上記で記載された条件下で実施できる。
【００８１】
式ＸＸＶ及びＸＩＩＩの出発物質は、文献に記載の方法により、又は文献に記載の方法に類似して得ることができ、そして多くの場合、それらは、市場で入手可能である。式ＸＸＶの化合物は、上記で記載通りに製造できる式ＸＶＩＩの化合物の、式ＸＸＶＩの化合物への転換及び、その後の、後者の化合物と式ＩＩＩの化合物との反応により得ることができ、
【化１１】
0005913585.tif 000012
ここで、式ＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＶ及びＸＸＶＩの化合物中の基Ａ、Ｙ、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形体で、又は、後程、最終基に転換する前駆体基で存在し得る。化合物ＸＸＶＩ中の基Ｌ1は、化合物ＩＩａで定義した通りであり、そして式ＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＶ及びＸＸＶＩ中の化合物の基ＦＧ1及びＦＧ2は、上記で定義した通りである。
【００８２】
ここで、式ＸＶＩＩの化合物の式ＸＸＶＩの化合物への転換は、上記で記載した通り、式ＸＶＩの化合物の式ＩＩａの化合物への転換のための条件下で実施できる。式ＸＸＶの化合物を得るために式ＸＸＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、既に上記で記載した通り、式ＩＩａの化合物の式Ｉの化合物への転換のための条件下で実施できる。
【００８３】
更にその上、式ＸＸＶの化合物は、上記の通りに製造できる式ＸＸＩの化合物を、式ＸＶの化合物と反応させて得ることができる。
【００８４】
【化１２】
0005913585.tif 000013
【００８５】
ここで、式ＸＸＩ及びＸＸＶの化合物中の基Ａ、Ｙ、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉで定義した通りであり、そして、更に官能基は、保護された形体で、又は、後程、最終基に転換される前駆体の形体で存在し得る。式ＸＶ、ＸＸＩ及びＸＸＶの化合物中基Ｌ4、Ｒ2a、ＦＧ2及びＦＧ4は、上記で定義した通りである。
【００８６】
ここで、式ＸＸＶの化合物を得るための、式ＸＸＩの化合物の式ＸＶの化合物との反応は、式ＸＩＶの化合物の式ＸＩＶ化合物への転換のために、既に上記で記載された条件下で実施できる。
【００８７】
更なる式Ｉの化合物は、例えば、エステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩又はその他への転換による標準手法に基づき、存在するいかなる官能基の官能化又は改変により、上記で記載の方法に基づき製造される好適な化合物から入手できる。例えば、エーテル切断によるエーテル基から、例えば、三臭素化ホウ素を用いて、又は保護されたヒドロキシル基の脱保護から解放され得るヒドロキシル基は、カルボン酸エステル又はスルホン酸エステルを得るためにエステル化でき、又はエーテル化できる。ヒドロキシル基のエーテル化は、都合よく、それぞれのハロゲン化合物、例えば、臭化物、ヨウ化物とのアルキル化により、塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩の存在下；不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド、又はアセトン又はブタン−２−オンなどのケトン中で；又はそれぞれのアルコールと上記で参照したMitsunobu反応の条件下で行うことができる。ヒドロキシル基は、ハロゲン化剤との処理でハライドに転換できる。ハロゲン原子は、また、遷移金属触媒反応であり得る置換反応で多様な基に代替できる。ニトロ基は、例えば、接触水素化でアミノ基に還元できる。アミノ基は、例えば、ハロゲン化合物との反応により、又はカルボニル化合物の還元アミノ化によるアルキル化に対して、又は、例えば、酸クロリド又は酸無水物又はスルホン酸クロリドなどの反応性カルボン酸誘導体との反応により、又は、例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）又は［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジメチルアミノメチレン］ジメチルアンモニウム・テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤との処理によるカルボン酸から得られ活性化カルボン酸との反応によるアシル化又はスルホニル化に対して、標準条件下で改変できる。カルボン酸エステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解し、カルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は活性化され、又は上記の反応性誘導体へ転換でき、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応してエステル又はアミドを得る。第一級アミドは、脱水素化してニトリルを得る。アルキル−Ｓ基又はヘテロ環中の硫黄原子は、例えば、過酸化水素又過酸などの過酸化物で酸化して、スルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）2を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドなどのヒドリド錯体を用いてアルコールに還元できる。式Ｉの化合物、又は基Ｘに二重結合若しくは三重結合を含み、そして基Ｘa中の二重結合若しくは三重結合���含む式ＸＩＶの化合物から、遷移金属触媒によるカップリング反応を介して容易に得ることができる式ＩＩの化合物などの中間体は、Ｘがパラジウム触媒などの水素化触媒の存在下での水素化により飽和基である化合物に転換できる。
【００８８】
式Ｉの化合物の上記の合成で用いられる全ての反応は、それ自身、当業者に公知であり、そして、例えば、Houbeｎ−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme−Verlag, Stuttgart, 又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New York、の文献に記載された手法に基づき、又はそれに類似した標準条件下で実施できる。もし望めば、式Ｉの得られた化合物、並びに、いかなる中間体も、従来の精製手法、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィで精製することができる。既に記載した通り、全ての出発化合物及び酸性基又は塩基性基を含む上記の合成で使用された中間体は、また、塩の形体で使用でき、そして全ての中間体及び最終の目標化合物は、また、塩の形体で得ることができる。同様に上記で記載した通り、特定の場合の環境に依存して、化合物の合成中、反応又は副反応の望まない工程を避けるために、保護基を導入し、及びそれらを合成の後半で、脱保護することにより、一次的に官能基をブロックすること、又は、後に、望ましい官能基に転換する前駆体の形体で官能基を導入することは、一般的に必要であり、又は有利であり得る。保護基の例として、アシル基又はアルキルオキシカルボニル基、例えば、トリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）での処理で除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）；接触水素化により除去できるベンジルオキシカルボニル基；又はピペリジンでの処理により除去できるフルオレン−9−イルメトキシカルボニル基であり得るアミノ保護基；及びトリフルロ酢酸での処理により脱保護化できるｔｅｒｔ−ブチルエステル；又は接触水素化により脱保護化できるベンジルエステルなどのエステル基として保護できるカルボン酸基の保護基が説明され得る。前駆体基の例として、例えば、接触水素化による還元によりアミノ基に転換できるニトロ基が説明され得る。そのような合成戦略及び保護基及び特定な場合、好適である前駆体は、当業者に公知である。
【００８９】
本発明の別の主題は、Ａｌｋ、Ａ、Ｘ、Ｘa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、ＦＧ1、ＦＧ2、ＦＧ3、ＦＧ4、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＬ4が上記で定義した通りである、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ，ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＩＸＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ，ＸＸＶ及びＸＸＶＩの化合物を含む、新規な出発物質及び式Ｉの化合物の合成中に発生する中間体、いずれかの立体異性体又は立体異性体のいかなる比率での混合物、及びその塩、及びそのような化合物若しくはそのような塩の溶媒和物であり、及び中間体としてのその使用である。発明は、また、前記中間体及び出発化合物の全ての互変異性体を含む。上記の全ての説明、及び式Ｉの化合物に関して上記で特定された実施態様は、また、前記中間体及び出発物質に対して、同様に当てはまる。発明の主題は、特に、本明細書で開示される新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが遊離の化合物、及び／又は、特定の塩として開示されるか否かとは無関係に、それらは、遊離化合物の形体、及びその塩の形体の両方において、及び、特定の塩が開示される場合、更に、この特定の塩の形体、及びそれらの溶媒和物形体が発明の主題である。
【００９０】
式Ｉの化合物は、場合により、他の薬理学的に活性な化合物との組合せにおいて、動物に対して、特に、ヒトを含む哺乳類に対して、それ自身薬剤として、互いに混合物で、又は薬学的組成物の形態で投与できる。投与は、経口的に、例えば、錠剤、フィルムでコートした錠剤、砂糖をコートした錠剤、顆粒、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液及び油性溶液を含む溶液、ジュース、ドロップ、シロップ、乳化液又は懸濁液の形態、直腸に、例えば、坐薬の形態、又は非経口的に、例えば、皮下の、筋肉内の、又は静脈内の注射又は注入のための溶液、特に、水溶液の形態で実施できる。式Ｉの化合物は、更に、局所薬物送達のモデルにおいて、例えば、ステント再狭窄を阻止し、又は低下させるため、又はカテーテルを用いて局部的にそれらに適用するために、コートされたステントにおいて使用できる。適切な投与形態は、その間で、処置すべき疾病及びその深刻度に依存する。
【００９１】
式Ｉの化合物は，また、局部的に投与することができる。皮膚上の局所使用に好適な薬学的組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、スプレイ、エアロゾル、又は油の形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の二つ又はそれ以上の組合せである。有効成分（active ingredient）は、一般的に、組成物の質量当たり、０．０００１〜１５％、例えば、０．０００５〜２％の濃度で存在する。一つの実施態様において、局所用製剤は、ゲルとして存在する。
【００９２】
更なる実施態様において、局所用製剤は、ヒドロゲルとして存在する。
【００９３】
ヒドロゲルは、水を含むが、水に不溶である高分子であり、そしてその分子は化学的に、例えば、共有結合で又はイオン結合で結合され、又は、物理的に、例えば、三次元ネットワークを形成するために、高分子鎖のループにより結合される意味として理解される。親水性の高分子成分を導入するために、それらは、水中でかなり体積増加して膨潤するが、しかしその物質の保持量は減らない。ヒドロゲルは、例えば、親水性の溶媒（例えば、水）、保湿剤（例えば、グリセロール）、及びゲル形成剤（例えば、クロスカルメロール−ナトリム）より成る。
【００９４】
以下の例は、ゲル製剤を示す：
製造例１
式Ｉの化合物：０．０００４％；
グリセロール８５％：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ  １００％；
製造例２
式Ｉの化合物：０．０４％；
グリセロール８５％：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため） 
水：ａｄ  １００％；
製造例３
式Ｉの化合物：０．０００４％；
ＰＧＡ４００：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ  １００％；
製造例４
式Ｉの化合物：０．０４％；
ＰＧＡ４００：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ  １００％；
【００９５】
ヒドロゲルは、真皮用途のための製剤である。ヒドロゲルは、創傷領域を開くために適用できる。ヒドロゲルは、溶解した形態での薬剤を含み、その結果、急速な皮膚及び組織への浸透を確実にする。
【００９６】
無菌製剤プロセスは、薬剤の適用結果として、更なる微生物汚染が創傷内に進入しないことを確実にする。一つの実施態様において、防腐剤（メチル−及びプロピルパラベン）は、更に、病原体負荷を低く維持するためにヒドロゲル内に導入される。
【００９７】
一つの実施態様において、ヒドロゲルは、式Ｉの化合物を、０．０４〜０．０００４％（質量比）の濃度で含む。
【００９８】
無菌のヒドロゲルは、無菌容器内に貯蔵される。一つの実施態様において、ヒドロゲルはポリプロピレンで作られた無菌容器内に貯蔵される。
【００９９】
式Ｉの化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、薬学的組成物に存在する溶媒和物の量は、通常、単回用量当たり、約０．２〜約８００ｍｇ、例えば、約０．５〜約５００ｍｇ、例えば、約１〜約２００ｍｇの範囲にあるが、しかし薬学的組成物のタイプに依存し、それは、また、高いかもしれない。薬学的組成物は、普通は、式Ｉの化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、溶媒和物の質量で、約０．５〜約９０％を含む。薬物的組成物の生産は、それ自身、公知の方法で実施できる。この目的のために、式Ｉの一つ又はそれ以上の化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、溶媒和物は、一つ又はそれ以上の固体又は液体の薬学的担体物質、又は賦形剤、及び／又は、添加剤、又は、助剤物質、及び、薬剤の組合せが望ましい場合、その他の治療的又は予防的作用を有する薬理学的に活性な化合物と一緒に、ヒト又は獣医学的薬品に使用可能な投与及び用量のための好適な形態をもたらす。担体物質及び添加剤として、式Ｉの化合物又はその生理学的に許容可能な塩又は溶媒和物と望ましくない方法で反応しない好適な有機及び無機物質は使用できる。薬学的組成物及び薬剤、滑剤に含むことができる添加剤のタイプの例として、保存剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、湿潤剤、貯蔵効果を達成する薬剤、乳化剤、例えば、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、着香及び芳香物質は記載され得る。担体物質及び添加剤の例は、水、生理学的塩化ナトリウム溶液、野菜油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロールなどのアルコール；ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセタート、ポリビニルピロリドン、セルロース、ラクトース、グルコース、サッカロースなどの炭水化物；又はコーンスターチなどのスターチ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどのその塩、タルク、ラノリン、ワセリン又はその混合物、例えば、水とアルコール混合物などの水と一つ又はそれ以上の有機溶媒の混合物である。式Ｉの化合物及び生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、凍結乾燥することができ、そして、例えば、得られた凍結乾燥物は、注射可能な組成物の生産のために使用される
【０１００】
投与すべき式Ｉの化合物、及び／又は、生理学的に許容可能な塩、及び／又は、その溶媒和物の用量は、具体的な場合に依存し、そして、最適効果を達成するために、通常通り、個々の環境に対する慣例及び手法に基づき、医師により適合される必要がある。それは、例えば、処置すべき疾病の性質及び深刻度、性、年齢、ヒト又は動物の患者の体重及び個別の応答性、使用する化合物の作用の効能及び継続期間、治療が急性又は慢性疾患又は予防の治療のためかどうか、又は他の有効成分が式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。一般的に、一日当たりの用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）は、例えば、望ましい結果を得るために、体重７５ｋｇの成人に投与するために適切である。一日当たりの用量は、単回用量で投与でき、又は特に、多量に投与されるとき、数回に、例えば、二、三、又は四回の個別用量に分割される。投与は、また、継続して、例えば、連続注入又は注射により実施できる。特定な場合における個人的挙動に依存して、指示用量から上方に、又は下方に逸脱することは必要であり得る。
【０１０１】
以下の実施例は、発明を説明する。
【０１０２】
塩基性を含む実施例の化合物が、慣例通り、逆相（ＲＰ）カラム物質搭載の分取型高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製するとき、溶出液は、水及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリルとの傾斜混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件などのワークアップの詳細に依存するが、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で得られる一部である。実施例の化合物及びその構造式の名称において、そのようなトリフルオロ酢酸は現在のところいずれも特定されていない。
【０１０３】
製造された化合物は、一般に、スペクトルデータ及びクロマトグラフィデータにより、特に、組み合わされた分析用のＨＰＬＣ／ＭＳ特性分析（ＬＣ／ＭＳ）により得られたマススペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）、及び／又は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特性評価される。ＮＭＲの特性解析において、ケミカルシフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数、及びシグナルの多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｔ＝三重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝幅）が与えられる。ＭＳの特性解析において、 一般的に、分子イオンＭ、例えば、Ｍ+、又はＭ＋１などの関連イオン、例えば、［Ｍ＋１］+、即ち、使用されるイオン化法に依存して生成されるプロトン付加分子イオン［Ｍ＋Ｈ］+のピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。一般的に、イオン化法は、エレクトロスプレイオン化法（ＥＳＩ）である。用いたＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった。
【０１０４】
方法ＬＣ１
カラム：Phenomenex製：４μＭ、１０×２ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．１  ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント（gradient）：９３％Ａ＋７％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、１．２分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．２分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ+
【０１０５】
方法ＬＣ２
カラム：UPLC BEH C18製：５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、１．１分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ+
【０１０６】
方法ＬＣ３
カラム：UPLC BEH C18製：５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％ギ酸；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、１．１分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ+
【０１０７】
方法ＬＣ４
カラム：Phenomenex製：４μＭ、１０×２ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．１  ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：８０％Ａ＋２０％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、０．８分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ+。
【実施例】
【０１０８】
〔実施例１〕
｛４−［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化１３】
0005913585.tif 000014
【０１０９】
（ａ）２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ）マロン酸ジエチル
【化１４】
0005913585.tif 000015
アミノマロン酸ジエチル・塩酸塩（５８．４ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中で懸濁させ、そしてトリエチルアミン（１１５ｍｌ）を氷で冷却しながら加えた。０℃で、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（５４．８ｇ）を、その後、滴下しながら加えた。０℃で２時間放置後、水（１００ｍｌ）を滴下しながら加え、そして水相を分離し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を、始めに、２Ｍの塩酸水溶液で、その後、水で抽出し、硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉剤し、吸引濾過し、減圧下で乾燥した。これにより、標題化合物（８９．３ｇ、９６％）を得て、それは、更なる精製なしで、更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３８．１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
（ｂ）ナトリウム４，６−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ）ピリミジン−２−チオラート
【化１５】
0005913585.tif 000016
チオ尿素（２０．６ｇ）を、無水エタノール（９００ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド溶液（７５ｍｌ、３０％メタノール溶液）を加えた。１５分後、２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ）マロン酸ジエチル（９１．０ｇ）を少しずつ加えた。始めは、これは透明溶液であったが、間もなく、淡黄色の沈殿物が生成した。反応溶液を６０℃、３時間撹拌した。室温で、沈殿した固体を吸引濾過し、そして約１００ｍｌのエタノールで、その後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより標題化合物（７８．３％、８４％）を得て、それは、更なる精製なしで、更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝０．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２２．０５  ［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］+。
【０１１１】
（ｃ）Ｎ−（４，６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド
【化１６】
0005913585.tif 000017
水酸化ナトリウム（２２．７８ｇ）を、初めに、水（７３５ｍｌ）に加え、混合物を０℃に冷却し、ナトリウム４，６−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ）ピリミジン−２−チオラート（７８．２１ｇ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（３６５ｍｌ）を加え、０℃、３０分後、ヨードメタン（１４．２ｍｌ）を滴下しながら加えた。０℃で２時間放置した後、反応混合物を、濃塩酸水溶液を用いて、注意深くｐＨ２に調整した。水（約２００ｍｌ）を加えた後、沈殿した固体を吸引濾過し、中性になるまで水で洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより、標題化合物（５０．８９ｇ、６７％）を得て、それは、更なる精製なしで更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３６．０５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
（ｄ）７−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化１７】
0005913585.tif 000018
室温で、Ｎ−（４，６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド（４５．９５ｇ）を、オキシ塩化リン（１２５ｍｌ）中で撹拌しながら懸濁させ、そして、混合物を７０℃、３６時間加熱した。冷却後、反応混合物をガラスフリットを通して吸引し、黄色の固体を得て、それを飽和の重硫酸ナトリウム水溶液内へ撹拌しつつ導入し、そして１０分間撹拌した。その後、固体を吸引濾過し、中性になるまで洗浄し、乾燥した。これにより標題の化合物（１０．４７ｇ、２２％）を得て、それは、更なる精製なしで更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３６．００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
（ｅ）４−（７−クロロ−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノール
【化１８】
0005913585.tif 000019
−２０℃で、三臭化ホウ素（５．３０ｇ）を滴下しながら、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の７−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（６．７２ｇ）溶液に撹拌しつつ加えた。反応混合物を室温まで温めることを可能とし、そして２時間撹拌した。氷で冷却しつつ、更に、三臭化ホウ素（１．３３ｇ）を、その後、滴下しながら加えた。更に２時間放置した後、反応溶液を、再度、−２０℃に冷却し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液を、注意深く、滴下しながら加えた。相を室温で分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引濾過し、空気乾燥した。これにより、標題の化合物（６．２０ｇ、９６％）を得て、それは、更なる精製なしで、更に、反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２２．１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
（ｆ）［４−（７−クロロ−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
0005913585.tif 000020
炭酸カリウム（７．４６ｇ）を、ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の４−（７−クロロ−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノール（４．３４ｇ）の溶液に加え、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９０ｇ）を加えた。混合物を６０℃、１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、その後、氷水に加え、沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタン中に取り込み、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭を加え、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標題の化合物（４．２０ｇ、７１％）を得て、それは、更なる精製なしで、更に、反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．２８  ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４３６．１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
（ｇ）［２，６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
0005913585.tif 000021
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、２．０Ｍのテトラヒドロフラン中のｎ−プロピルマグネシウムブロミドの溶液（１．３８ｍｌ）をゆっくり滴下しながら、無水のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の［４−（７−クロロ−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（４４ｍｇ）の溶液に加えた。反応溶液を１時間かけて室温まで温めることを可能とし、そして更に２時間撹拌した。ジエチルエーテルを、その後、反応混合物に加え、そして１０％強度の重硫酸ナトリウム水溶液を、氷で冷却しつつ加えた。相が分離し、水相をジエチルエーテルで二回抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した後、標題の化合物（０．１１ｇ、１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４４．２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
（ｈ）［４−（５−メタンスルホニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
0005913585.tif 000022
［２，６−ジメチル−４−（５−メチルスルファニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ）を、始めに、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）に加え、そして３−クロロ過安息香酸（１２８ｍｇ）を室温で加えた。１時間後、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、その後、飽和の亜硫酸ナトリウム水溶液で、そして、最後に、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１０７ｍｇ、９８％）得て、それは、更なる精製なしで更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．３０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（ｉ）｛４−［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
0005913585.tif 000023
炭酸カリウム（６８ｍｇ）を、ＮＭＰ（１．１ｍｌ）中の［４−（５−メタンスルホニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ）の溶液に加え、 そしてその後、２，５−ジフルオロフェノール（３２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波合成器内で、１１０℃、５分間加熱し、そしてその後、冷却し、氷上に注いだ。沈殿した化合物は、酢酸エチルに取り込み、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４５ｍｇ、３８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２６．３０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
（ｊ）｛４−［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化２３】
0005913585.tif 000024
トリフルオロ酢酸（５５μｌ）を、ジクロロメタン（０．４ｍｌ）中の｛４−［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ）の溶液に加え、そして混合物を、室温で１６時間撹拌した。  反応溶液を、その後、減圧下で濃縮し、そして、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引濾過し、乾燥した。このようにして、標題化合物（２１ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７０．２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
〔実施例２〕
｛２，６−ジメチル−４−［７−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
【化２４】
0005913585.tif 000025
【０１２０】
（ａ）｛２，６−ジメチル−４−［７−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
0005913585.tif 000026
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１１６ｍｇ）を、無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１．５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の純品）（４６ｍｇ）に加えた。５分後、［４−（５−メタンスルホニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｍｇ）を加え、そして、反応溶液を、初めに、室温、２時間撹拌し、その後、８０℃、１５分間撹拌した。ワークアップ（work−up）のために、飽和のクエン酸水溶液を加え、そして反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取型ＨＰＬＣでの精製で、標題化合物（１２ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５１０．２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
（ｂ）｛２，６−ジメチル−４−［７−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
【化２６】
0005913585.tif 000027
実施例１（ｊ）に類似して、｛２，６−ジメチル−４−［７−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ）とトリフルオロ酢酸との反応で、標題化合物（１１ｍｇ、８３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．３６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５４．１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
〔実施例３〕
｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化２７】
0005913585.tif 000028
【０１２３】
（ａ）［４−（７−イソブチル−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
0005913585.tif 000029
実施例１（ｇ）に類似して、［４−（７−クロロ−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ）のイソブチルマグネシウムブロミドとの反応で、標題化合物（０．３１ｇ、２０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５８．３０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
（ｂ）［４−（７−イソブチル−５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
0005913585.tif 000030
実施例１（ｈ）に類似して、［４−（７−イソブチル−５−メチルスルファニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ）と３−クロロ過安息香酸との反応により、標題化合物（０．３１ｇ、９３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９０．２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
（ｃ）｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
0005913585.tif 000031
実施例１（ｉ）に類似して、［４−（７−イソブチル−５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ）の２−フルオロフェノールとの反応により、標題化合物（６４ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２２．２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
（ｄ）｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３１】
0005913585.tif 000032
実施例１（ｊ）に類似して、｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ）とトリフルオロ酢酸との反応で標題化合物（３３ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
〔実施例４〕
｛４−［７−イソブチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３２】
0005913585.tif 000033
【０１２８】
（ａ）｛４−［７−イソブチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
0005913585.tif 000034
実施例２（ａ）に類似して、［４−（７−イソブチル−５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ）と３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールとの反応で、標題化合物（１０ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２４．２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
（ｂ）｛４−［７−イソブチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３４】
0005913585.tif 000035
実施例１（ｊ）と類似して、｛４−［７−イソブチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸との反応で、標題化合物（４ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６８．１５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
〔実施例５〕
｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３５】
0005913585.tif 000036
【０１３１】
（ａ）｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
0005913585.tif 000037
実施例１（ｉ）に類似して、［４−（７−イソブチル−５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ）の３−クロロフェノールとの反応で標題化合物（６５ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３８．２５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
（ｂ）｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３７】
0005913585.tif 000038
実施例１（ｊ）に類似して、｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ）のトリフルオロ酢酸との反応で、標題化合物（３１ｍｇ、４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４４  ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８２．１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
〔実施例６〕
｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化３８】
0005913585.tif 000039
【０１３４】
（ａ）｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
0005913585.tif 000040
実施例１（ｉ）に類似して、［４−（５−メタンスルホニル−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ）の３−クロロフェノールとの反応により、標題化合物（１１５ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２４．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（ｂ）｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化４０】
0005913585.tif 000041
実施例１（ｊ）に類似して、｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）−７−プロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ）のトリフルオロ酢酸との反応により、標題化合物（４４ｍｇ、４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６８．２０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
〔実施例７〕
｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化４１】
0005913585.tif 000042
【０１３７】
（ａ）Ｎ−［２−（４−クロロベンジル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル］−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド
【化４２】
0005913585.tif 000043
２−（４−クロロフェニル）アセトアミド・塩酸塩（２５．６ｇ）を無水エタノール（４２５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（７０ｍｌ）を加えた。１５分放置後、（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイルアミノ）マロン酸２−ジエチルを少しずつ加え、そしてその後、反応溶液を８０℃、２時間撹拌した。  室温に冷却した後、沈殿した固体を吸引濾過し、少量のエタノールとテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥した。これにより、標題化合物（４１．５ｇ、８５）を得て、それは更なる精製なしで更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝０．８１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（ｂ）５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール
【化４３】
0005913585.tif 000044
Ｎ−［２−（４−クロロベンジル）−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル］−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド（４０ｇ）とオキシ塩化リン（１５０ｍｌ）を、７０℃、１．５時間加熱した。混合物は、その後、冷却させた。生成した固体は、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これにより、標題化合物（２１，１ｇ、５５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（ｃ）７−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化４４】
0005913585.tif 000045
５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール（１０ｇ）とオキシ塩化リン（５０ｍｌ）を、９０℃、５時間加熱した。混合物は、その後、冷却させた。生成した固体は吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これにより、標題化合物（１０．４ｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（ｄ）５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化４５】
0005913585.tif 000046
アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍのイソブチルマグネシウムブロミドの溶液（２．０ｍｌ）をゆっくりと滴下しながら、脱気した無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、７−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．５０ｇ）及び鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（６５ｍｇ）の溶液に加えた。０℃で１５分間放置した後、ジエチルエーテルを反応混合物に加え、そして１０％強度のクエン酸水溶液を、氷で冷却しながら加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテルで二回抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物から、標題化合物（０．８０ｇ、５１％）をアセトニトリルからの再沈殿より単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４３６．１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（ｅ）４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール
【化４６】
0005913585.tif 000047
実施例１（ｅ）と類似して、５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ）の三臭化ホウ素との反応で 、標題の化合物（６９０ｍｇ、８４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２２．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（ｆ）｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
0005913585.tif 000048
実施例１（ｆ）と類似して、４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール（６８４ｍｇ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応で、標題の化合物（８００ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５３６．２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（ｇ）｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化４８】
0005913585.tif 000049
実施例１（ｊ）と類似して、｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸（７８４ｍｇ）のトリフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応で標題化合物（７０２ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８０．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
〔実施例８〕
［４−（５−ベンジル−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］酢酸
【化４９】
0005913585.tif 000050
カーボン上のパラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を、｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソブチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸（５０ｍｇ）の溶液に加え、そして混合物を、５バールで終夜水素化した。三回、更に、カーボン上のパラジウム（１０％）（１０ｍｇ）を加え、そして混合物を、それぞれ、一日間水素化した。ワークアップのため、触媒を、Celiteを通して濾過し、そして得られた溶液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製した。これにより、標題化合物（７ｍｇ、１８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４４６．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
〔実施例９〕
｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化５０】
0005913585.tif 000051
【０１４６】
（ａ）５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【化５１】
0005913585.tif 000052
実施例７（ｄ）と類似して、７−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）のイソプロピルマグネシウムブロミドとの反応で、標題の化合物（１６５ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２２．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（ｂ）４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール
【化５２】
0005913585.tif 000053
実施例１（ｅ）と類似して、５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１７０ｍｇ）の三臭化ホウ素との反応で、標題の化合物（１１５ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０８．１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
（ｃ）｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
0005913585.tif 000054
実施例１（ｆ）と類似して、４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール（８０ｍｇ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応で標題の化合物（６７ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（ｄ）｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸
【化５４】
0005913585.tif 000055
実施例１（ｊ）と類似して、｛４−［５−（４−クロロベンジル）−７−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸との反応で、標題の化合物（７４ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
薬理活性の測定
Ａ）ヒトＥｄｇ１受容体を用いるＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
本発明の化合物によるＥｄｇ１受容体活性化を測定するために、ヒトＥｄｇ１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯＦｌｐ−Ｉｎ細胞株由来の細胞膜製剤を用いて、シンチレーション近接アッセイ原理に基づくＧタンパク質共役受容体結合の、ＧＴＰ−γ−Ｓ（（ＧＴＰ−γ−Ｓ＝グアノシン５′−［チオ］トリホスファート）アッセイを使用した。
【０１５１】
（ａ）細胞株生成
Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）発現システム (Invitrogen, ｃａｔ．ｎｏ．Ｋ６０１０−０１) は、関心のある遺伝子が、ｐＯＧ４４発現プラスミドによってコード化されたＦｌｐリコンビナーゼを用いてＦｌｐ組換標的（ＦＲＴ）部位と呼ばれる特異的ゲノム位置における相同組換を通して組み込まれている、安定な哺乳動物細胞株の生成を可能にする。Ｆｌｐ−Ｉｎ宿主細胞株ゲノムへのｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現構成物の組み込みは、関心のある遺伝子の転写をもたらす。安定的トランスフェクト化細胞はヒグロマイシン耐性となる。
【０１５２】
トランスフェクションより１日前に、２０００００Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞を、６ウェルプレートで１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ; Perbio Science, ｃａｔ．ｎｏ．ＳＨ３００６８．０３）を補充したＨａｍＦ−１２培地(Invitrogen, ｃａｔ．ｎｏ．３１７６５)にシードし、そして３７℃／５％ＣＯ2で一夜インキュベートした。FuGENE（登録商標）6 トランスフェクション試薬(Roche, ｃａｔ．ｎｏ．１１９８８３８７００１)を用いて、Ｆｌｐリコンビナーゼプラスミド発現ｐＯＧ４４、及び加えてｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ１と呼ばれるｅｄｇ−１遺伝子（信託ｎｏ．ＮＭ＿００１４００）を含有する修飾プラスミドと９：１の比で細胞をコトランスフェクトした。修飾ｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴプラスミドを得るために、InvitrogenプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ (Invitrogen, ｃａｔ．ｎｏ．Ｖ６５２０−２０)を、ｃｃｄＢ遺伝子及びクロラムフェニコール耐性遺伝子 (Gateway変換システム, Invitrogen, ｃａｔ．ｎｏ．１１８２８−０２９)を側面に置く、ａｔｔＲ組換部位を含有するGatewayカセットを挿入することにより、Gateway（登録商標） (Invitrogen)クローニングシステムに適合した。加えて、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ付きタンパク質の組換発現を可能にするために、ＦＬＡＧタグエピトープを５′ａｔｔ組換部位の前に加えた。
【０１５３】
１つのウェルのトランスフェクションに対して、１．０８μｇのｐＯＧ４４及び０．１２μｇのｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ  １を、６μｌのFuGENE（登録商標）6 トランスフェクション試薬を含有する１００μｌの無血清ＨａｍＦ−１２培地と混合した。２０分のインキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ複合体を滴々と細胞上に分配した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次いで３ウェルからの細胞を、抗生物質のない１０％のＦＣＳで補充したＨａｍＦ−１２培地を含有するＴ７５フラスコ (Greiner Cellstar（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．６５８１７５)に移して、そして更に２４時間インキュベートした。トランスフェクションの４８時間後、培地を選択培地（１０％のＦＣＳ及び３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ(Invitrogen, ｃａｔ．ｎｏ．１０６８７−０１０)で補充したＨａｍＦ−１２）に交換した。培地は、細胞の耐性集団が増殖するまで２〜３日毎に交換した。細胞が２５％より大きい密集度に達しないように、細胞を数回分けてそして新しいフラスコにシードした。２週の選択後、細胞を、Ｔ１７５フラスコ (Greiner Cellstar（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．６６０１７５)に移して、そしてバッチ生産のために培養した。細胞はAccutase (PAA, ｃａｔ．ｎｏ．Ｌ１１−００７)によって短時間処理（２〜５分）で培養フラスコから回収し、選択培地（上記参照）中で再懸濁し、そして２００ｘ  ｇで５分間遠心分離した。細胞は９０％のＦＣＳ及び１０％のジメチルスルホキシドの混合液中で再懸濁し、そして液体窒素中で凍結保存した。
【０１５４】
（ｂ）膜製剤
膜製剤は、前述のヒトＥｄｇ１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯＦｌｐ−Ｉｎ細胞株から標準方法によって得た。簡潔には、凍結保存細胞は、培養で取り入れ、そしてＴ１７５細胞培養フラスコ(Becton Dickinson，ｃａｔ．ｎｏ．３５  ５００１)において密集まで増殖した。細胞培養は、無カルシウムリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ; Gibco,ｃａｔ．ｎｏ．１４１９０)で洗浄することによって停止し、そして細胞は、プロテアーゼ阻害剤カクテル（完全プロテアーゼ阻害剤; Roche, ｃａｔ．ｎｏ．１６９７４９８；１錠／５０ｍｌ）で補充した４℃の冷却及び無カルシウムＰＢＳ中においてゴム−ポリスマンで回収し、そしてその後４℃で１５分間１１００ｘｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。細胞溶解のために、ペレットは、細胞が氷上で更に１５分間保存されたプロテアーゼ阻害剤カクテル（上記）で補充した５ｍＭのＨＥＰＥＳ(Sigma−Aldrich, ｃａｔ．ｎｏ．Ｈ−０９８１)、１ｍＭのＥＤＴＡ(ジナトリウム塩; Merck, ｃａｔ．Ｎｏ．８４１８) から成る４℃の冷却低張緩衝液中で再懸濁した。溶解後、細胞は４℃で１０分間４００ｘ  ｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。ペレットは、Dounceホモジナイザ中で破壊し、既遠心分離の上清で希釈し、そして主として上清中に存在する膜から核及び尚インタクト細胞を分離するために、４℃で１０分間５００ｘｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。次いで上清は、低張緩衝液で希釈し、そして４℃において凡そ１８６００ｘｇで２時間遠心分離(Beckmann, Avanti J251)した。遠心分離後、膜ペレットは、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上記）で補充した２０ｍＭのＨＥＰＥＳ; １５０ｍＭのＮａＣｌ(Merck, ｃａｔ．ｎｏ．６４００)、１ｍＭのＥＤＴＡから成る保存緩衝液中で再懸濁した。膜製剤は等分しそして−８０℃で保存した。膜製剤のタンパク質濃度は市販のタンパク質アッセイ(Bio−Rad, DC Protein Assay, ｃａｔ．ｎｏｓ．５００−０１１３、５００−０１１４、５００−０１１５)を用いてサンプルで測定した。
【０１５５】
（ｃ）ＧＴＰ−γ−Ｓ−アッセイ
（ｂ）で得たＥｄｇ１膜製剤は、シンチレーションビーズに結合されている、受容体含有膜への35Ｓ−放射性標識ＧＴＰ−γ−Ｓのリガンド誘導結合が、光の放射を刺激しそしてＥｄｇ１アゴニスト化合物のインビトロ活性を定量化することができる、Amersham Biosciences/GE Healthcare (コードＲＰＮＱ０２１０)からのＧタンパク質共役受容体結合用の市販シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）キットで用いられた。このアッセイは、実質的にメーカー使用説明書により９６ウェルプレートで行った。実験の開始前に、シンチレーションビーズを、０．１％（ｗ／ｖ）ナトリウムアジドで補充したＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）から成る再構成緩衝液中に再懸濁し、そして続いて３０ｍｇ／ｍｌの最終ビーズ濃度になるまでアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ（上記）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）から成り、ｐＨ７．４に調整した）により氷上で希釈した。
【０１５６】
ウェルは、１０μｌの規定のアッセイ緩衝液、１０μｌの１００μＭグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）溶液、及び１０μｌのアッセイ緩衝液／ジメチルスルホキシド中で試験化合物溶液を負荷し、１０μＭの試験化合物の最終濃度をもたらした。高対照では、１０μｌのスフィンゴシン−１−ホスファート（Ｓ１Ｐ; Sigma, ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ−９６６６）溶液が、１０μＭの最終Ｓ１Ｐ濃度をもたらし、そして低対照では１０μｌのアッセイ緩衝液を試験化合物の溶液の代わりにそれぞれのウェルに加えた。全ウェルは等量のジメチルスルホキシドを含有した。次いで１０μｌの［35Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ溶液（４ｎＭ）及び（ｂ）（１００μｌのアッセイ緩衝液中での１５μｇ膜タンパク質）で得たＥｄｇ１膜製剤を各ウェルに加えた。室温で５分間のプレートのインキュベーション後、５０μｌの規定のシンチレーションビーズ懸濁液（３０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。室温で４５分の更なるインキュベーション時間後、プレートを５００ｘ  ｇで１０分間遠心分離した。［35Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合及びひいては受容体活性化の定量化をβカウンタ(MicroBeta, Wallac) を用いて１分を超えて測定した。値は、それぞれの低対照の減算によってバックグラウンド補正した。全測定は三重で実施した。試験化合物による受容体活性化は、それぞれの高対照の百分率(１０μＭＳ１Ｐ；１００％活性化と見なした)で表した。１０μＭにおける実施例化合物１での実測活性化は８６％であった。
【０１５７】
【表１】
0005913585.tif 000056
【０１５８】
測定データから見られるように、本発明化合物は、創傷治癒にそして特に糖尿病患者の創傷治癒障害の処置に極めて好適である。