(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005892620.tif 000014
（この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10
アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであることを特徴とし、Ｘは、酸素又は硫黄を表し、ＹとΖは、それぞれ、窒素である。）
【請求項２】
Ｘが酸素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、及びＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリルからなる群れから選ばれ、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、フェニル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルピロリジニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルピロリジニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロヒドロカルビルピロリジニル、及びＣ1〜Ｃ6アルキルピペリジルからなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（ｌ，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−フェニル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピラゾ［３，４−ｂ］ピリジル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（３−メチル−１−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピラゾ［３，４−ｂ］ピリジル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、及び
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＶＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
【化２】
0005892620.tif 000015
（この式において、Ｗはハロゲンである。）
【請求項９】
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＶＩ）で表される化合物との反応は、塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と、治療的有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、少なくとも一種のその他の活性成分を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性成分は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、ホラシン、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド、副腎皮質ホルモン剤からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）の活性を阻害するための薬を調合する際における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、の使用。
【請求項１４】
前記阻害が生体外で行われることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）が介在する疾患又は疾患状態を治療するための薬を調合する際における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は疾患状態は、炎症性疾患又は疾患状態、感染症又は疾患状態、免疫疾患又は疾患状態、癌疾患又は疾患状態、及び変性疾患又は疾患状態からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患又は疾患状態は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ癌、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショックショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植物抗宿主疾患の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば類関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化病、全身性エリテマトーデス、ハンセン病における癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症と微生物感染症候群からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１５又は１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記使用を必要とする個体に対して、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、単位投与量０．１ｍｇ〜１,０００ｍｇで投与することを特徴とする、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも一種のその他の活性成分を組み合わせて使用することを特徴とする、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記活性成分は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキルエステル、ニトロソウレア、トリアゼン、ホラシン、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェノン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤からなる群れから選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記少なくとも一種のその他の活性成分を、同時、併用、単独又は順次に組み合わせて使用することを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒは、メチル、イソプロピル、フェニル、エチルピロリジニル、プロピルピロリジニル、トリフルオロプロピルピロリジニル、シクロペンチルピロリジニル、エチルピペリジル、及びプロピルピペリジルからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学と医薬化学の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＰＡＲＰ］はポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ）又はポリＡＤＰリボーストランスフェラーゼ（ＰＡＤＰＲＴ）とも呼ばれ、真核細胞中の肝心な細胞リボザイムファミリーの一つとして存在する。今まで、既にＰＡＲＰの細胞リボザイムファミリーが１８個のメンバーを有し、その中、含量が最も豊富なメンバーであるＰＡＲＰ−１は９０％以上の二リン酸リボース重合の役割を果たすことが確認された。
【０００３】
このファミリーのもう一つのメンバーであるＰＡＲＰ−２は構造的に最もＰＡＲＰ−１に接近し、両方とも以下の三つのドメインを含有する。その一は二個の亜鉛フィンガー構造のＤＮＡ結合と核酸位置付けドメインを有し、このドメインは亜鉛フィンガー構造によりＤＮＡの損傷を認識する。その二は中心自己修飾ドメインであり、１５個の高度に保守的なグルタミン酸残基を含み、自己ポリアデノシン二リン酸リボース化の標的であると考えられる。その三はＮＡＤ結合サイトとポリアデノシン二リン酸リボース触媒サイトを合成するＣ−末端ドメインである。人の全身細胞の中に、特に免疫細胞と生殖細胞中にＰＡＲＰの含量は非常に豊富である。多くの生理過程中において、すべてポリＡＤＰリボース化を発生し、その多重効果は染色体の分解と、ＤＮＡの複製と、ＤＮＡ修復と、遺伝子の発現と、細胞の分裂及び分化と、細胞のアポトーシスを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＡＲＰは更に転写レベルで各種のタンパク質の発現を調節し、炎症性を介在するＮＯ合成酵素等を含む。ＰＡＲＰはＤＮＡ一本鎖又は二本鎖損傷のセンサとして、ＤＮＡ損傷応答において決定的な役割を果たす。ＤＮＡの二本鎖又は一本鎖は放射、酸化剤、アルキル化医薬等による切断を発生する場合、ＰＡＲＰの活性は顕著に強くなる。一旦活性化すると、ＰＡＲＰはＮＡＤをニコチン酸アミドとＡＤＰ核糖とに切断し、且つ後者がヒストン、転写因子とＰＡＲＰ自身を含む核内受容体タンパク質の上に重合して、一つの核酸と似ている高度に分岐されたアデノシン二リン酸リボースポリマー（ＰＡＲ）を形成する。その高度に負電荷を有するポリマーの形成は、ＤＮＡとヒストンとの間の静電気パルスを招き、染色体の構造が弛む。染色体組換え、ＤＮＡ修復及び転写調節の進行に寄与する。その結果、その他の例えばＸＲＣＣ１、ＬＩＧＩＩＩ等のＤＮＡ修復酵素の侵入を齎し、ＤＮＡ修復機構の重要なステップである。
【０００５】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素は、ＤＮＡ損傷中において二つの役割を果たしている。その一つは、ＰＡＲＰは細胞の生存と染色体の安定を保持する一つの重要な因子である。もう一つは、ＰＡＲＰが過度に活性化されるのは、細胞死の重要な原因の一つである。この矛盾を生じる主な原因は外部刺激（例えばアルキル化試薬、射線、酸化等）によるＤＮＡ損傷程度の差異にあり、細胞が軽微的な損傷を当たる場合、ＰＡＲＰが活性化され、損傷の部位を修復する。細胞がより強い損傷に遭遇する場合、ＰＡＲＰが大量に活性化される。大量のＮＡＤを消耗し、更に細胞中のＡＴＰを消耗し尽くし、細胞がエネルギの欠乏状態にあり、細胞がより大きな且つ修復不可能の損傷を受けて、細胞破壊又はアポトーシスにつながる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
【化１】
0005892620.tif 000002
【０００８】
この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであり、Ｘは酸素又は硫黄を表し、ＹとΖはそれぞれ窒素である。
【０００９】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関し、前記方法は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む。
【００１０】
【化２】
0005892620.tif 000003
【００１１】
この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであり、Ｗはハロゲンであり、Ｘは酸素又は硫黄を表し、ＹとΖはそれぞれ窒素である。
【００１２】
また、本発明は、医薬組成物に関し、薬学的に許容される担体と、治療的有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
【化１】
0005892620.tif 000004
【００１４】
この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであり、Ｘは酸素又は硫黄を表し、ＹとΖはそれぞれ窒素である。
【００１５】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）の活性を阻害するための薬を調合する際における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、の使用に関する。
【００１６】
【化１】
0005892620.tif 000005
【００１７】
この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6ハロアルキルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであり、Ｘは酸素又は硫黄を表し、ＹとΖはそれぞれ窒素である。
【００１８】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態を治療するための薬を調合する際における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、の使用に関する。
【００１９】
【化１】
0005892620.tif 000006
【００２０】
この式において、ＡとＢは、それらと連結する炭素と一緒に、Ｃ6−Ｃ10アリール、又はＣ3−Ｃ10シクロヒドロカルビルを表し、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒfは、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アシルからなる群れから選ばれるものであり、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルであり、Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルか、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルか、又はＣ3−Ｃ12シクロヒドロカルビルかで置換されるＣ3−Ｃ18ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ10アリール、及びＣ7−Ｃ16アリールアルキルからなる群れから選ばれるものであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群れから選ばれるものであり、Ｘは酸素又は硫黄を表し、ＹとΖはそれぞれ窒素である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下の説明において、各実施形態を全面的に理解できるように、ある具体的な内容を詳細に記載する。しかしながら、当業者は、それらの具体的な内容の一つ又は複数を利用せずに、他の手段や部材や材料等を使用しても実施の形態を実現できると理解すべきである。
【００２２】
本願において、特別な説明がない限り、明細書全体及び添付の請求の範囲において、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその英語変形体、例えば「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」と「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は開放的、包含的を意味し、即ち、「を含むが、それらに限定されない」と解釈すべきである。
【００２３】
本願明細書全体に言及された、「一実施形態において」又は「実施形態において」又は「他の実施形態において」又は「ある実施形態において」とは、少なくとも一つの実施形態には当該実施形態に関する具体的な参考要素、構成又は特徴を含むことを意味する。従って、本願明細書全体の異なるところに記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」という表現は必ずしもすべて同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構成又は特徴は、一つまたは複数の実施形態において適宜に組み合わせることができる。
【００２４】
別途で明確な記載がない限り、本願明細書全体と添付の請求の範囲で使用される単数形の冠詞である「一」（英文の「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」に対応する）は、複数の対象を含むと理解すべきである。従って、例えば言及された「触媒」を含有する反応は一種の触媒、二種類、多種の触媒を包含する。さらに、「又は」という文言は、別途で明確な記載がない限り、通常に「及び／又は」という意味で用いると理解すべきである。
【００２５】
本願明細書に定義されるある化学基は、表される化学基における炭素原子の総数を表明する省略記号により示される。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキル基とは、以下のように定義される、合計炭素原子数７〜１２のアルキル基を表し、且つＣ４−Ｃ１２シクロヒドロカルビルアルキル基とは、以下のように定義される、合計炭素原子数４〜１２のシクロヒドロカルビルアルキル基を表す。省略記号における炭素原子数は、前記基の置換基に存在しうる炭素を含まない。
【００２６】
従って、相反する記載がない限り、本願明細書及び添付の請求の範囲に記載されている下記の用語は以下の意味を有する。
【００２７】
「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を表す。
【００２８】
「シアノ」は−ＣＮ基を表す。
【００２９】
「ニトロ」は−Ｎ０２基を表す。
【００３０】
「アミノ」は−ＮＨ２基を表す。
【００３１】
「メルカプト」は−ＳＨ基を表す。
【００３２】
「アルキル」は炭素と水素原子のみからなり、不飽和の１〜１２個の炭素原子を有する、特に１〜８個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する、且つ単結合によって分子の残り部分と繋がる直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を含まなく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ‐ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）等であることを指す。
【００３３】
アルキルは任意に置換される基であっても良い。即ち、置換又は置換されない基。置換される時、置換基は単独で且つ独立して、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族ヘテロシクロ基、ヒドロキシ、アルコキシド基、アリールオキシ、メルカプト、スルフェニル、アリールチオ、シアノ、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、０−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、０−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィンアミド、Ｎ−スルフィンアミド、Ｃ−カルボキシル基、０−カルボキシル基、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアナト、ニトロ、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ”又はモノ−及びジ−置換されたアミノ基を含むアミノ、及びそれに保護される誘導体から選ばれる一個又は複数個の基である。通常、炭化水素基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、プロピニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない。置換基が「任意に置換される」のように表現される場合、置換基は上述した置換基から選ばれる一つにより置換されることができる。
【００３４】
「アルコキシ基」は一般式−ＯＲを表し、その中にＲは上述のように定義されるアルキル、例えば、メトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトオキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ等である。アルコキシ基のアルキルの部分は前記定義されたアルキル基のように、任意に置換されてもよい。
【００３５】
「シクロヒドロカルビル」は炭素と水素原子のみからなり、３〜１５個炭素原子を有し、特に３〜１２個炭素原子を有し、且つ飽和又は不飽和の、且つ単結合によって分子の残り部分と繋がる安定的な非芳香族単環状又は双シクロヒドロカルビル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロドデシル等であることを指す。
【００３６】
シクロヒドロカルビルは任意に置換でもよいが、即ち置換してもしなくてもよい。置換される場合、置換基は単独で且つ独立して、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族ヘテロシクロ基、ヒドロキシ、アルコキシド基、アリールオキシ、メルカプト、スルフェニル、アリールチオ、シアノ、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、０−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、０−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィンアミド、Ｎ−スルフィンアミド、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアナト、ニトロ、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ”又はモノ−及びジ−置換されたアミノ基を含むアミノ、及び保護される誘導体から選ばれる一個又は複数個の基である。通常、炭化水素基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、プロピニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、それらに限定されない。置換基が「任意に置換される」のように表現される場合、置換基は上述した置換基から選ばれる一つにより置換されることができる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は炭素原子と、１〜５個の窒素、酸素と硫黄からなる群れから選ばれるヘテロ原子からなる安定的な３〜１８環員の非芳香族環状基を意味する。本発明の目的に対して、ヘテロシクリルは単環状、双環状、三環状又は四環状系であり、縮合型又は架橋型の環状系を含有しても良く、且つヘテロシクリル基中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよい、窒素原子は任意に第四級アミン化されてもよい、且つ、ヘテロシクリル基の一部又は全部は飽和であっても良い。このようなヘテロシクリル基の具体例はジオキソラン基、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリル、アルキルイミダゾリル、イソチアゾールアルキル、イソオキサゾールアルキル、モルホリノ、オクタヒドロインドール基、オクタヒドロイソインドール基、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル、オキサゾールアルキル、ピペリジル、ピペラジニル、４−ピペリジンオン基、ピロリジニル、ピラゾリルアルキル、チアゾールアルキル、テトラヒドロフラニル、トリチアアルキル、テトラヒドロピラン基、チオモルホリノ、チアモルホリノ、１−オキソ−チオモルホリノと１，１−ジオキソ−チオモルホリノを含むが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
ヘテロシクリル基は任意に置換されても良い。即ち置換してもしなくてもよい。置換される場合、置換基は単独で且つ独立して、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族ヘテロシクロ基、ヒドロキシ、アルコキシド基、アリールオキシ、メルカプト、スルフェニル、アリールチオ、シアノ、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、０−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、０−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィンアミド、Ｎ−スルフィンアミド、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナト、チオシアノ、イソチオシアナト、ニトロ、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ”又は単−及びジ−置換アミノ基を含むアミノ、及びそれに保護された誘導体から選ばれる一個又は複数個の基である。通常、炭化水素基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、プロピニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない。置換基が「任意に置換される」のように表現される場合、置換基は上述した置換基から選ばれる一つにより置換されることができる。
【００３９】
「ハロゲン」は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００４０】
「ハロアルキル」は上記で定義された一個又は複数個のハロゲンで置換された上記で定義されたアルキル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を指す。ハロアルキルのアルキルは上述で定義されたアルキルで任意に置換されても良い。
【００４１】
「アリール」は水素と炭素のみからなり、且つ６〜１９個の炭素原子を有し、特に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式又は多環式ハイドロカーボン環状系（ring system）を指す。その中に前記の環状系の一部又は全部は飽和であっても良い。アリール基はフルオレニル、フェニル及びナフタリルを含むが、それらに限定されるものではない。
【００４２】
「アリールアルキル基」は一般式−ＲａＲｂ基を指し、その中に、Ｒａは上記で定義されたアルキルであり、且つＲｂは上記で定義された一個又は複数個のアリール基であり、例えばベンジル基、ジフェニルメチル等である。アリールアルキル基のアリールは上述のアリールを定義するように任意に置換されても良い。アリールアルキル基のアルキルは上述のアルキルを定義するように任意に置換されても良い。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群れから選ばれる１〜５個のヘテロ原子とからなる５〜１８環員の芳香環基を指す。本発明の目的に対して、ヘテロアリール基は単環状、双環状、三環状又は四環状系であり、縮合型又は架橋型の環状系を含有しても良く、且つヘテロアリール基中の窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよい、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。具体例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾインドール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾナフトフラン基、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール基、ベンゾダイオキシン基、ベンゾピラニル、ベンゾピラノン基、ベンゾフラニル、ベンゾフランオン基、ベンゾチオフェニル（ベンゾフェニルチオ基）、ベンゾトリアゾール、ベンゾ［４，６］イミゾール［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾール、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、ベンゾフランオン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、インダゾリル、イソインドール基、ジヒドロインドール、イソジヒドロインドール基、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾール、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、エチレンオキシド、フェナジニル、フェノチアジン、フェノキサジン、２，３−フタラジン、プテリジル、プリニルピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリン、キノリル、キヌクリジニル、イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン及びフェニルチオ基を含むが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
ヘテロアリール基は任意に置換してもよいが、即ち置換してもしなくてもよい。置換される場合、置換基は単独で且つ独立して、シクロヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族ヘテロシクロ基、ヒドロキシ、アルコキシド基、アリールオキシ、メルカプト、スルフェニル、アリールチオ、シアノ、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、０−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、０−チオカルバモイル、Ｎ−チオカルバモイル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルフィンアミド、Ｎ−スルフィンアミド、Ｃ−カルボキシル基、Ｏ−カルボキシル基、イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアノ、イソチオシアナト（ｉｓｏｔhｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、−ＮＲ’Ｒ”又はモノ−及びジ−置換されたアミノ基を含むアミノ、及び保護される誘導体からなる群れから選ばれる一個又は複数個の基である。通常、炭化水素基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、プロピニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない。置換基が「任意に置換される」のように表現される場合、置換基は上述した置換基から選ばれる一つにより置換されることができる。
【００４５】
「チオエーテル」は−ＳＲ基を指し、その中のＲは上記で定義されたアルキル、シクロヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等基であっても良い。チオエーテルの具体例は−ＳＣＨ３と−ＳＣＨ２ＣＨ３を含むが、それらに限定されない。
【００４６】
「アシル基」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、その中のＲは上記で定義されたアルキル（この時、アルキルアシル基と称される）、シクロヒドロカルビル（この時、シクロヒドロカルビルアシルと称される）、ヘテロシクリル（この時、ヘテロシクリルアシル基と称される）、アリール（この時、アリールアシルと称される）、ヘテロアリール（この時、ヘテロアリールアシル基と称される）等の基であっても良い。アシル基の具体例は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）と−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル基又はベンゾフェノン）を含むが、それらに限定されない。
【００４７】
「アミド」は−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２基を指し、その中のＲ１、Ｒ２はそれぞれ、水素又は上記で定義されたアルキル、シクロヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等の基であっても良い。アミドの具体例は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ（ホルムアミド）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（エチルアミド）と−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ（ベンズアミド）を含むが、それらに限定されない。
【００４８】
「スルファニル」は−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、その中のＲは上記で定義されたアルキル、シクロヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等の基であっても良い。スルファニルの具体例は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３と−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３を含むが、それらに限定されない。
【００４９】
「スルホニル基」は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指し、その中のＲは上記で定義されたアルキル、シクロヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール等の基であっても良い。スルホニル基の具体例は−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（ホルミルアミノ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３と４−メチルフェニルスルホニル基（トルエンスルホニル）を含むが、それらに限定されない。
【００５０】
「プロドラッグ」とは、生理的条件で又は溶媒により分解させて本発明に係る生物活性化合物へ転換できる化合物である。従って、「プロドラッグ」という用語とは、薬理的に許容される本発明に係る化合物の代謝前駆体である。プロドラッグを必要とする個体に投与する場合、プロドラッグは無活性であっても良いが、体内でプロドラッグが本発明に係る活性化合物へ転換できる。プロドラッグは通常に体内で例えば血液で加水分解して急速に転換して本発明に係る母体化合物を得る。プロドラッグ化合物は通常哺乳動物のような有機体において溶解度、組織適合性又は徐放の利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００５１】
Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔａｌ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（新規な輸送システムであるプロドラッグ）」Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４と、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ（医薬デザインの生物転換性キャリア），ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７においては、プロドラッグに関する検討がなされている。本願明細書において、二つの文献の内容が参考として引用される。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語とは、当該プロドラッグが哺乳動物個体へ投与される場合、体内において本発明に係る活性化合物を放出することができる任意の共有結合の担体を含むことを意味する。このような方式により本発明に係る化合物に存在している官能基を修飾して本発明に係る化合物のプロドラッグを製造することで、通常の操作又は体内では、修飾基が断裂して本発明に係る母体化合物を形成できる。プロドラッグは本発明に係る化合物を含み、そのうち、  ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基は任意の基と結合し、哺乳動物個体へ本発明に係る化合物のプロドラッグを投与する場合、前記結合している基は断裂し、それぞれ遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基又は遊離のメルカプト基を形成する。プロドラッグの具体例としては、例えば、本発明に係る化合物におけるアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩と安息香酸塩の誘導体等が取り上げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
「代謝物」は本発明に係る活性化合物が生理的条件で又は体内で有機化合物へ転換できる化合物を意味する。その化学構造は本発明に係る活性化合物に似ていてもよいが、相違していてもよい。通常、一定の生体活性を有する。「代謝物」の形成は、人体の循環系（例えば血液やその組織又は細胞内）において、行うことができる。「代謝物」は哺乳動物の有機体に溶解度、組織相容性又は徐放というメリットを有する。
【００５４】
「任意の」又は「任意に」とは後述する状況が出現する可能性も出現しない可能性もある。また、当該表現は前記事件又は状況が発生する場合も発生しない場合も含まれる。例えば、「任意に置換されるアリール基」とは、アリール基が置換される可能性もあるし、置換されない可能性もあり、そして、当該表現は置換アリール基と未置換アリール基とを含むことを意味する。
【００５５】
「薬学的に許容される担体」とは、既にＦＤＡに認められる人又は動物に投与できるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、顔料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等の、医薬組合物を組成する場合に副作用がない各形態の担体を含むが、それらに限定されない。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」を含むことを意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離アルカリの生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記酸付加塩は生物学又はその他の面において適合し、且つ無機酸又は有機酸を用いて形成するものである。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、それらに限定されない。前記有機酸は、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４−アセトアミドベンゼンカルボン酸、カンファン酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−水酸エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ガラクツロン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチル−１，５−ジスルホン酸、ナフチル−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフチル蟻酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記アルカリ付加塩は生物学又はその他の面において好適である。遊離酸に無機アルカリ又は有機アルカリを添加してそれらの塩を製造する。無機アルカリから誘導する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等が含まれるが、それらに限定されない。無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩であることが好ましい。有機アルカリから誘導する塩は、第１級、第２級と第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、シクロアミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アンモニア、ｉ−プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、フェネチルジアミン、エチルジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、それらに限定されない。有機アルカリは、ｉ−プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンとカフェインであることが特に好ましい。
【００５９】
「医薬組合物」とは、本発明に係る化合物と、通常、生物活性化合物を人等の哺乳動物へ輸送する本分野において許容される媒体とを含んで製造する製剤である。このような媒体は薬理的に許容されるすべての担体を含む。
【００６０】
一般式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物は、経口投与用に錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、注射による投与が可能な滅菌溶液、懸濁液、経皮投与用のパッチ、および皮下埋め込み用等として製造して使用することができる。注射物質は、液体の溶液または懸濁液、注射前に液体中での溶液または懸濁液として調製するに適した固体形態、あるいはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩等である。さらに、必要に応じ、注射可能な薬学的組成物は、少量の無毒性補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤等）を含有してもよい。必要に応じ、吸収増強製剤（例えば、リポソーム）を利用してもよい。
【００６１】
非経口投与用の製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液が、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはダイズ、グレープフルーツもしくはアーモンド油のような他の有機油、あるいはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン）を含有してもよい。場合によっては、懸濁液はまた、非常に濃縮された溶液の調製を可能とするために、適切な安定剤または化合物の溶解度を増大させる薬剤を含有してもよい。
【００６２】
経口用途のための医薬品は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせること、得られた混合物を任意に粉砕すること、および必要に応じ、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠の核（ｃｏｒｅ）を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要に応じ、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））を添加してもよい。糖衣錠の核には、適切なコーティングが施される。この目的には、濃縮された糖溶液が使用されてもよく、それらは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有してもよい。活性化合物用量の種々の組合せを識別するため、または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。このような製剤は、当該技術分野で既知の方法を用いて作製することができる。
【００６３】
さらに、本発明は、眼内、経鼻および耳介内送達を含む使用のための医薬品技術分野で既知の様々な薬学組成物に関する。製剤処方としては、水溶性形態の、あるいはジェランガムまたはヒドロゲル状の眼科用水溶液、眼科用軟膏、眼科用懸濁液、液体可溶性処方およびミクロスフェアならびに眼用挿入物が挙げられる。このような適切な製剤処方は、ほとんどの場合、および好ましくは、安定性および快適性のために無菌であり、等張性であり、かつ緩衝化される。薬学組成物としてはまた、多くの場合、正常な繊毛作用を確実に維持するために、多くの観点で鼻分泌を模倣するように調製される点滴剤およびスプレーが挙げられ得る。当業者に既知であるように、適切な処方は、ほとんどの場合、および好ましくは、等張性であり、ｐＨ５．５〜６．５を維持するようにわずかに緩衝化され、ほとんどの場合、および好ましくは、抗菌防腐剤および適切な処方は、ほとんどの場合、および好ましくは、等張性であり、ｐＨ５．５〜６．５を維持するようにわずかに緩衝化され、ほとんどの場合、および好ましくは、抗菌防腐剤および適切な医薬安定剤を含む。耳介内送達用の製剤処方としては、耳の中での局所塗布のための懸濁液および軟膏が挙げられる。このような耳用処方のための一般的な溶媒としては、グリセリンおよび水が挙げられる。
【００６４】
ＰＡＲＰを抑制する化合物として使用する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物又は一般式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物は、経口または非経口経路のいずれかにより投与することができる。経口投与される場合、それは、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップまたは他のこのような形態で投与することができる。非経口投与される場合、それは、水性懸濁液、油性調製物等として、あるいは点滴、坐剤、軟膏、等として投与することができ、注射により投与される場合は、皮下、腹腔内、静脈内、筋内等に投与できる。
【００６５】
「治療有效量」とは、本発明に係る化合物が哺乳動物、好ましくは人へ投与される場合、哺乳動物、好ましくは人のＲＡＲＰが介在する疾患又は疾患状態を有効に治療する（以下のように定義される）ことができる本発明に係る化合物の量を意味する。「治療有效量」を構成する本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、治療される哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者は自己の知識及び本願明細書により慣例に基づいて本発明に係る化合物の量を確定できる。
【００６６】
本願明細書に用いられる「治療する」又は「治療」は、関連疾患又は障害を罹患する哺乳動物、好ましく人の関連疾患又は疾患状態を治療することを意味する。更に、次のような場合も含まれる。すなわち、
（ｉ）疾患又は疾患状態が哺乳動物に生じることを予防し、特に当該哺乳動物は前記疾患状態になりやすいが、まだこのような疾患状態になることが診断されていない場合。
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を抑制し、即ちその発生を阻害する場合。又は、
（ｉｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和し、即ち、疾患又は疾患状態を解消させる場合。
【００６７】
生体内における投与方法は、治療経過にわたって、単回投与、連続的投与、又は断続的投与（例えば、適切な間隔で、分けられた用量で投与する）することができる。最も効果的な投与の手段と投薬量を決定する方法は、当業者にとって周知であり、そして、治療法に使用される製剤、治療法の目的、治療される標的細胞、及び治療される対象により異なる。単回又は複数回の投与が、治療の医師によって投与量とパターンを選択して実施することできる。
【００６８】
本願明細書に用いられるように、「疾患」と「疾患状態」という用語は置換して使用することができ、又は異なることもでき、特別の疾患又は疾患状態は既知の致病因子を有しない可能性がある（病因学的に解釈することができないため）ので、それを疾患と見なさなく、所望しない疾患状態又は障害と見なし、ただし臨床医者は既に多少の特定の症状を鑑定した。
【００６９】
本願明細書に用いられる「接触」は二種類又は多種のものが互いに作用するように接近することを意味する。
【００７０】
「立体異性体」とは、同じ結合により結合する同じ原子からなるが、交換することができず、異なる立体構造を有する化合物である。本発明には、各種の立体異性体及びそれらの混合物が含まれる。
【００７１】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は一つ又は複数個の不斉中心を有するので、鏡像異性体、非鏡像異性体、及びその他の立体異性体を生じることができ、絶対立体化学により、（Ｒ）−又は（Ｓ）−、又はアミノ酸の（Ｄ）−又は（Ｌ）−と定義することができる。本発明に係る「立体異性体」はすべて可能な異性体、及びそのラセミ体と光学的に純品を含む。キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）又はキラル試剤を用いて（＋）と（−）、（Ｒ）−と（Ｓ）−、又は（Ｄ）−と（Ｌ）−光学異性体を製造し、又は通常の技術、例えばキラルカラムのＨＰＬＣにより分割する。本願明細書に記載されている前記化合物がアルケン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に説明が無い限り、化合物がＥとＺ幾何異性体を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体を含むことを意味する。
【００７２】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物に関する。
【００７３】
【化１】
0005892620.tif 000007
【００７４】
この式において、ＡとＢは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるハロアルコキシ基、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、任意に置換されるアミド、メルカプト、任意に置換されるチオエーテル、任意に置換されるスルファニル、任意に置換されるスルホニルからなる群れから選ばれ、若しくは、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換される複素環式炭化水素基を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル基からなる群れから選ばれ、Ｒ１とＲは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリールからなる群れから選ばれ、Ｘは、酸素又は硫黄からなる群れから選ばれ、ＹとΖは、それぞれ、窒素、酸素、硫黄、任意に置換されるメチレンから選ばれる。
【００７５】
ある実施形態において、任意に置換されるアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００７６】
ある実施形態において、任意に置換されるアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００７７】
ある実施形態において、任意に置換されるアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
ある実施形態において、任意に置換されるアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルコキシ基である。
【００７９】
ある実施形態において、任意に置換されるアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルコキシ基である。
【００８０】
ある実施形態において、任意に置換されるアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
【００８１】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキルである。
【００８２】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ８ハロアルキルである。
【００８３】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルキルは任意に置換されるＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００８４】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシ基である。
【００８５】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ基である。
【００８６】
ある実施形態において、任意に置換されるハロアルコキシ基は任意に置換されるＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基である。
【００８７】
ある実施形態において、任意に置換されるシクロヒドロカルビルは任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビルである。
【００８８】
ある実施形態において、任意に置換されるシクロヒドロカルビルは任意に置換されるＣ３−Ｃ１２シクロヒドロカルビルである。
【００８９】
ある実施形態において、任意に置換されるヘテロシクリルは任意に置換されるＣ２−Ｃ１３ヘテロシクリルである。
【００９０】
ある実施形態において、任意に置換されるヘテロシクリルは任意に置換されるＣ３−Ｃ１０ヘテロシクリルである。
【００９１】
ある実施形態において、任意に置換されるアリールは任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリールである。
【００９２】
ある実施形態において、任意に置換されるアリールは任意に置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００９３】
ある実施形態において、任意に置換されるアリールアルキル基は任意に置換されるＣ７−Ｃ３１アリールアルキル基である。
【００９４】
ある実施形態において、任意に置換されるアリールアルキル基は任意に置換されるＣ７−Ｃ２７アリールアルキル基である。
【００９５】
ある実施形態において、任意に置換されるアリールアルキル基は任意に置換されるＣ７−Ｃ１６アリールアルキル基である。
【００９６】
ある実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリールである。
【００９７】
ある実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは任意に置換されるＣ４−Ｃ９ヘテロアリールである。
【００９８】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール、任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリール、任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ２−Ｃ１３複素環式炭化水素基を表す。
【００９９】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されるＣ４−Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されるＣ３−Ｃ１２シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ３−Ｃ１０複素環式炭化水素基を表す。
【０１００】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール又は任意に置換されるシクロヒドロカルビルを表す。
【０１０１】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール又は任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビルを表す。
【０１０２】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるＣ６−Ｃ１０アリール又は任意に置換されるＣ３−Ｃ１０シクロヒドロカルビルを表す。
【０１０３】
ある実施形態において、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるシクロペンチル又は任意に置換されるシクロヘキシルを表す。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｘは酸素である。
【０１０５】
ある実施形態において、ＹとＺはいずれも窒素である。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ１は水素、任意に置換されるアルキル又は任意に置換されるハロアルキルから選ばれる。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ１は水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル又は任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキルから選ばれる。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ１は水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル又は任意に置換されるＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒ１は水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又は任意に置換されるＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選ばれる。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒは水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル又は任意に置換されるヘテロシクリルから選ばれる。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒはアルキル、フェニル、アルキルピロリジニル、ハロアルキルピロリジニル、シクロヒドロカルビルピロリジニル又はアルキルピペリジルから選ばれる。
【０１１３】
ある実施形態において、ＲはＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルピロリジニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルピロリジニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビルピロリジニル又はＣ１−Ｃ１２アルキルピペリジルから選ばれる。
【０１１４】
ある実施形態において、ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルピロリジニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルピロリジニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロヒドロカルビルピロリジニル又はＣ１−Ｃ８アルキルピペリジルから選ばれる。
【０１１５】
ある実施形態において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルピロリジニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルピロリジニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルピロリジニル又はＣ１−Ｃ６アルキルピペリジルから選ばれる。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒはメチル、イソプロピル、フェニル、エチルピロリジニル、プロピルピロリジニル、トリフルオロプロピルピロリジニル、シクロペンチルピロリジニル、エチルピペリジル、又はプロピルピペリジルから選ばれる。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素又は任意に置換されるアルキルから選ばれる。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素又は任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルから選ばれる。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素又は任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルから選ばれる。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素又は任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。
【０１２１】
ある実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆはいずれも水素である。
【０１２２】
ある実施形態において、前記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−フェニル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（３−メチル−１−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル、及び、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチルからなる群れから選ばれる。
【０１２３】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関し、前記方法は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む。
【０１２４】
【化２】
0005892620.tif 000008
【０１２５】
この式において、ＡとＢは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるハロアルコキシ基、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、任意に置換されるアミド、メルカプト、任意に置換されるチオエーテル、任意に置換されるスルファニル、任意に置換されるスルホニルからなる群れから選ばれ、若しくは、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換される複素環式炭化水素基を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル基からなる群れから選ばれ、Ｒ１とＲはそれぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるもの及びそれらと連結する炭素アリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリールからなる群れから選ばれ、Ｗは、ハロゲンであり、Ｘは、酸素、硫黄からなる群れから選ばれ、ＹとΖは、それぞれ、窒素、酸素、硫黄、任意に置換されるメチレンから選ばれる。
【０１２６】
ある実施形態において、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は塩基の作用で一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【０１２７】
ある実施形態において、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、先ず水素化ナトリウムと反応させて、硝酸銀で処理してから一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【０１２８】
また、本発明は、医薬組成物に関し、薬学的に許容される担体と、治療的有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその代謝物とを含む。
【０１２９】
【化１】
0005892620.tif 000009
【０１３０】
この式において、ＡとＢは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるハロアルコキシ基、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、任意に置換されるアミド、メルカプト、任意に置換されるチオエーテル、任意に置換されるスルファニル、任意に置換されるスルホニル基からなる群れから選ばれ、若しくは、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換される複素環式炭化水素基を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル基からなる群れから選ばれ、Ｒ１とＲは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリールからなる群れから選ばれ、Ｘは、酸素、硫黄からなる群れから選ばれ、ＹとΖは、それぞれ、窒素、酸素、硫黄又は任意に置換されるメチレンから選ばれる。
【０１３１】
ある実施形態において、前記医薬組成物は更に、少なくとも一種のその他の活性成分を含む。
【０１３２】
本発明に用いられる活性成分の具体例は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、ホラシン（ｆｏｌａｃｉｎ）、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１３３】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）の活性を阻害するための薬を調合する際における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又はその代謝物、の使用に関する。 
【０１３４】
【化１】
0005892620.tif 000010
【０１３５】
この式において、ＡとＢは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるハロアルコキシ基、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、任意に置換されるアミド、メルカプト、任意に置換されるチオエーテル、任意に置換されるスルファニル、任意に置換されるスルホニル基からなる群れから選ばれ、若しくは、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換される複素環式炭化水素基を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル基からなる群れから選ばれ、Ｒ１とＲは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリールからなる群れから選ばれ、Ｘは、酸素又は硫黄からなる群れから選ばれ、ＹとΖは、それぞれ、窒素、酸素、硫黄、任意に置換されるメチレンから選ばれる。
【０１３６】
ある実施形態において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）活性の阻害は生体外で行われる。 
【０１３７】
ある実施形態において、阻害は例えば、試験管、ｐｅｔｒｉ培養皿等の容器で行われる。 
【０１３８】
ある実施形態において、阻害はその他の物の存在下で行われる。 
【０１３９】
ある実施形態において、阻害は細胞の存在下で行われる。 
【０１４０】
これらの実施形態のうち、ある実施形態において、阻害にあたって接触する一種又は多種のものは細胞内に有ってもよい。細胞は生存してもよいが、死亡してもよい。細胞は完全なものでもよいが、完全ではないものでもよい。 
【０１４１】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態を治療するための薬を調合する際における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ又はその代謝物、の使用に関する。 
【０１４２】
【化１】
0005892620.tif 000011
【０１４３】
この式において、ＡとＢは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるハロアルコキシ基、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、任意に置換されるアミド、メルカプト、任意に置換されるチオエーテル、任意に置換されるスルファニル、任意に置換されるスルホニル基からなる群れから選ばれ、又は、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換される複素環式炭化水素基を表し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル基からなる群れから選ばれ、Ｒ１とＲは、それぞれ、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるハロアルキル、任意に置換されるシクロヒドロカルビル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル基、任意に置換されるヘテロアリールからなる群れから選ばれ、Ｘは、窒素、酸素、硫黄からなる群れから選ばれ、ＹとΖは、それぞれ、窒素、酸素、硫黄、任意に置換されるメチレンから選ばれる。
【０１４４】
ある実施形態において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態の具体例は炎症性疾患又は疾患状態、感染症又は疾患状態、免疫疾患又は疾患状態、癌疾患又は疾患状態、変性疾患又は疾患状態を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１４５】
ある実施形態において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態の具体例は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ癌、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショックショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植物抗宿主疾患の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば類関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化病、全身性エリテマトーデス、ハンセン病における癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症と微生物感染症候群を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１４６】
ある実施形態において、治療を必要とする、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態の個体に、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ又はその代謝物を単位投与量０．１ｍｇ−１０００ｍｇで投与する。
【０１４７】
ある実施形態において、治療を必要とする、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態の個体に、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ又はその代謝物を単位投与量１ｍｇ−１,０００ｍｇで投与する。
【０１４８】
ある実施形態において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態を治療するための薬を調合する際における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ又はその代謝物、の使用は、少なくとも一種のその他の活性成分を組み合わせて使用する。 
【０１４９】
本発明に用いられるその他の活性成分の具体例は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキルエステル、ニトロソウレア、トリアゼン、ホラシン（ｆｏｌａｃｉｎ）、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェノン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１５０】
ある実施形態において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＰ）が介在する疾患又は疾患状態を治療するための薬を調合する際における、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ又はその代謝物、の使用は、少なくとも一種のその他の活性成分を、同時、併用、単独又は順次に組み合わせて使用する。
【０１５１】
（本発明に係る化合物の製造）
以下の説明において、置換基の組み合わせ及び／又は前記の一般式の変形体は安定的な化合物を得られる場合にのみ、この種類の置換基の組み合わせ及び／又は前記一般式の変形体が認められると理解すべきである。
【０１５２】
当業者は、前記の方法において、中間化合物の官能基が保護基に適切に保護される必要があると理解できる。このような官能基はヒドロキシ、アミノ基、メルカプト基とカルボキシル酸を含む。適切なヒドロキシ保護基はトリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル二フェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラン基、ベンジル基等を含む。適切なアミノ基、イミダゾリルとグアニジル保護基はブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を含む。適切なメルカプト基保護基は「−Ｃ（Ｏ）−Ｒ」（その「Ｒ」はアルキル、アリール又はアリールアルキル基である）、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル等を含む。適切なカルボキシル酸保護基はアルキル、アリールはアリールアルキルエステル類を含む。
【０１５３】
当業者に公知の技術及び本願明細書に記載の前記規格技術に基づいて、保護基を導入したり除去したりすることができる。
【０１５４】
以下の反応形態は、本発明に係る化合物を製造する方法を説明する。当業者は類似の方法又は当業者に公知の方法によりそれらの化合物を製造してもいい。
【０１５５】
通常、反応形態１の前記の一般操作によれば、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物を合成できる。この式において、ＸはＯであり、ＹとＺはすべてＮであり、Ａ、Ｂはそれらと連結する炭素と一緒に、フェニルを表す。
【０１５６】
【化３】
0005892620.tif 000012
【０１５７】
前記の反応形態の出発物質は市販から入手でき、又は当業者に既知の方法又は本願明細書に公開された方法により製造できる。通常に、前記の反応形態により以下の通り本発明に係る化合物を製造できる。
【０１５８】
（１）β−カルボニル基置換アセトニトリル２の合成
出発原料化合物１のＲは水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ２−Ｃ１３ヘテロシクリル、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール、任意に置換されるＣ７−Ｃ３１アリールアルキル基、任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリールから選ばれる。出発原料に含有される活性官能基は任意の１〜４個の窒素、酸素又は硫黄と、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、ヒドロキシ又はアミノ基等を含むが、それらに限定されるものではない。不活性の保護基で保護する必要がある。当該スッテプの反応でアセトニトリルをまずｎ−ブチルリチウムを含むがこれに限定されない強塩基で脱水素させ、形成された負イオンはさらにエステル化合物１で処理して化合物２を生成し、フェニルアセトニトリルを置換しておいて、当該反応が本発明に係る化合物のフェニル環上に含有されたその他の置換基の誘導体を合成することにも適用する。
【０１５９】
（２）一つのβ−カルボニル基置換アセトニトリル構造を有する化合物２と、メチルヒドラジン又はその誘導体とを一緒に加熱する場合、５−アミノ基ピラゾール誘導体３を形成し、本ステップ反応において、例えばアルコール等溶媒を使用してもよいが、直接にメチルヒドラジン誘導体と加熱してもよい。そのＲ１は水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ２−Ｃ１３ヘテロシクリル、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール、任意に置換されるＣ７−Ｃ３１アリールアルキル基、任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリール等の置換基から選ばれる。出発原料に含有される活性官能基は、任意の１〜４個の窒素、酸素又は硫黄と、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、ヒドロキシ又はアミノ基等とを含むが、それらに限定されるものではない。まず、不活性の保護基で保護する必要がある。
【０１６０】
（３）化合物３とイソシアノ酸フェニルとを反応させ、室温で溶解度が相対的に低い付加物を形成し、当該中間体が加熱されると、環状化して化合物５を形成する。
【０１６１】
（４）化合物５は、水素化ナトリウムで脱水素させた後、硝酸銀で処理し、その銀塩中間体を得、そして、既知の化合物６と反応させ、本発明に係る化合物７を得る。あるいは、化合物５は、酸化銀の存在下で、既知の化合物６と反応させ、本発明に係る化合物７を得る。
【０１６２】
最後に、従来の技術の方法により、保護基を除去させ、本発明に係る化合物を得ることができる。
【０１６３】
通常、反応形態２の前記の一般な操作により、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物を合成できる。そのＸはＯであり、ＹとＺはすべてＮであり、Ａ、Ｂがそれらと連結する炭素と一緒に、シクロヘキシルを表す。
【０１６４】
【化４】
0005892620.tif 000013
【０１６５】
前記の反応形態の出発物質は市販から入手でき、又は当業者に既知の方法又は本願明細書に公開された方法により製造できる。通常に、前記の反応形態により以下の通り本発明に係る化合物を製造する。
【０１６６】
（１）β−カルボニル基置換アセトニトリル８の合成
出発原料化合物１のＲは水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ２−Ｃ１３ヘテロシクリル、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール、任意に置換されるＣ７−Ｃ３１アリールアルキル基、任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリールから選ばれる。出発原料に含有される活性官能基は任意の１〜４個の窒素、酸素又は硫黄と、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、ヒドロキシ又はアミノ基等を含むが、それらに限定されるものではない。まず不活性の保護基で保護する必要がある。当該スッテプの反応で、まずアセトニトリルをｎ−ブチルリチウムを含むがこれに限定されない強塩基で脱水素させ、形成された負イオンはさらにエステル化合物１で処理して化合物２を生成する。
【０１６７】
（２）一つのβ−カルボニル基置換アセトニトリル構造を有する化合物８とメチルヒドラジン又はその誘導体とが一緒に加熱されると、５−アミノ基ピラゾール誘導体９を形成し、本ステップ反応において、例えばアルコール等溶媒を使用してもよいが、直接にメチルヒドラジン誘導体と加熱してもよい。そのＲ１は水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されるＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されるＣ３−Ｃ１５シクロヒドロカルビル、任意に置換されるＣ２−Ｃ１３ヘテロシクリル、任意に置換されるＣ６−Ｃ１９アリール、任意に置換されるＣ７−Ｃ３１アリールアルキル基、任意に置換されるＣ４−Ｃ１３ヘテロアリール等の置換基から選ばれる。出発原料に含有される活性官能基は任意の１〜４個の窒素、酸素又は硫黄と、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリル、ヒドロキシ又はアミノ基等を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１６８】
（３）化合物９が酢酸でシクロヘキサノンと反応し、５−アミノ基ピラゾール誘導体１１を生成する。当該スッテプの反応は、例えば酢酸のその他の酸で触媒させてもよいが、その他の例えば希土類金属等でその反応を触媒させてもよい。ここで、最終的に本発明に係る化合物にその他の置換基を含有するように、そのシクロヘキサノンは置換しておいてもいい。
【０１６９】
（４）化合物１１とイソシアノ酸エチルとを反応させ、室温で溶解度が相対的に低い付加物を形成し、該中間体をピリジル又はその他の不活性溶媒中で加熱して、環状化して化合物１２を形成する。
【０１７０】
（５）化合物１２は、水素化ナトリウムで脱水素させた後、硝酸銀で処理し、その銀塩中間体を得、そして、既知の化合物６と反応し、本発明に係る化合物１３を得る。あるいは、化合物１２は、酸化銀の存在下で、既知の化合物６と反応し、本発明に係る化合物１３を得る。
【０１７１】
最後に、従来の方法により、保護基を除去させ、本発明に係る化合物を得ることができる。
【実施例】
【０１７２】
当業者は上記に公開した通常の技術により本発明に係る化合物を製造できるが、便宜のため、本願明細書では、本発明に係る化合物の合成技術をより詳しく説明する。また、合成に用いられるすべての試剤及び反応の条件は当業者に公知であり、且つ市販から入手することができる。
【０１７３】
以下の実施例により本発明に係る化合物の合成を説明するが、これに限定されるものではない。
【０１７４】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０１７５】
実施例１Ａ
１，３−ジメチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
窒素ガスの保護の下で、５００ｍＬの丸底フラスコ に２−オキソブタンニトリル（８ｇ、０．０９６ｍｏｌ）と２００ｍＬの無水エタノールを入れて、室温で攪拌して溶解してから、メチルヒドラジン（４．４３ｇ，０．０９６ｍｏｌ）を添加し、還流するまでゆっくり昇温し、３時間反応した後、溶媒を回転蒸発により除去して、油状物が得られ、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、４．２ｇの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１Ｂ
１，３−ジメチル−４−シクロヘキセニル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
窒素ガスの保護の下で、実施例１Ａ（２．２ｇ，０．０２ｍｏｌ）を室温で４０ｍＬの無水酢酸に溶解して、そしてシクロヘキサノン（３．８ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加して、均一に攪拌する。５０℃まで徐々に昇温し、一晩反応する。反応終了後、無水酢酸を回転蒸発により除去する。粗生成物を酢酸エチルで溶解した後、薄める炭酸水素ナトリウムの水溶液で弱塩基に洗浄し、水相が酢酸エチルで二回抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去する。カラムクロマトグラフィーにより精製した後（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、２．５ｇの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例１Ｃ
１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例１Ｂ（３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を室温で２０ｍＬのピリジルに溶解して、攪拌下で、イソシアン酸エチル（３．３４ｇ，４７ｍｍｏｌ）を入れて、還流するまでゆっくり昇温し、一晩反応する。反応終了後、室温まで冷却し、ピリジルを回転蒸発により除去し、油状物が得られる。適切のメタノールを添加した後、大量の固体として析出、抽出、濾過ケークをメタノールで洗浄した後乾燥抽出し、生成物が得られる。そして、濾過液を濃縮した後、分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）、分離してもう一部の生成物が得られ、合計１．６８ｇの生成物が得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例１Ｄ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
窒素ガスの保護の下で、実施例１Ｃ（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、酸化銀（４２６．６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ブロモトリアセチル−Ｄ−グルクロン酸メチル（３６５．６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）とトルエン（３０ｍＬ）を室温で順次に１００ｍＬの丸底フラスコ に入れる。暗所で還流するまでゆっくり昇温し、１時間反応する。反応終了後、室温まで冷却する。固体を抽出し、濾過液をスピン乾燥させ、油状物が得られ、分取用薄層クロマトグラフィーにより分離精製し（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、純粋な生成物１６２ｍｇが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１，３−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例１Ｄ（１８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ に添加して、３０ｍＬＴＨＦと８ｍＬの水を添加し、温度を１０〜１５℃の範囲に制御する。反応フラスコに２ｍＬのアルカリ液（アルカリ液の調製方法：１４１６ｍｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを正確に称量し、５０ｍＬのメスフラスコに添加して、水を入れて溶解して且つ５０ｍＬまで希釈する）、２時間反応した後、無水酢酸でｐＨを中性まで調整し、回転蒸発によりＴＨＦ（温度を３０℃より低く制御する）を除去して、ＨＰＬＣで分離精製して生成物の３７．０ｍｇが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２−１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０１８１】
実施例２Ａ
４−メチル−３−カルボニルバレロニトリル
イソ酪酸メチル（１００ｇ，０．９８ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（６６．６３ｇ，０．９８ｍｏｌ）、アセトニトリル（５３．９ｇ，０．９８ｍｏｌ）と３００ｍｌのメタノールを室温で１Ｌの丸底フラスコ に添加し、徐々に還流するまで昇温し、６時間反応し、反応終了後、室温まで冷却する。溶媒を回転蒸発により除去し、減圧蒸留して１０２−１０４℃（１２ｍｍＨｇ）の純粋な生成物５６．２ｇを集める。
【０１８２】
実施例２Ｂ
１−メチル−３−イソプロピル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
窒素ガスの保護の下で、実施例２Ａ（８．０３ｇ，７２ｍｍｏｌ）をアルコール（５０ｍＬ）に溶解してから、メチルヒドラジン（３．３２ｇ，７２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌下でゆっくり還流するまで昇温し、３時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、エタノールを回転蒸発により除去して、油状物の粗生成物が得られる。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）、生成物５．２ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２Ｃ
１−メチル−３−イソプロピル−４−シクロヘキセニル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
窒素ガスの保護の下で、実施例２Ｂ（５．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）と４０ｍＬ無水酢酸を１００ｍＬ丸底フラスコ に入れて、攪拌、溶解した後、シクロヘキサノン（８．２２ｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌下でゆっくり５０℃まで昇温し、一晩反応する。反応終了後、回転蒸発により無水酢酸を除去する。酢酸エチルを入れ、溶解し、希炭酸水素ナトリウム水溶液で弱塩基まで洗浄し、酢酸エチル層を分液する、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発して溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）生成物４．５ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例２Ｄ
１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例２Ｃ（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬピリジルに溶解した後、攪拌下でイソシアン酸エチル（０．５２２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を入れて、還流するまでゆっくり昇温し、一晩反応する。反応終了後、室温まで冷却する。回転蒸発によりピリジル除去して、油状物が得られる。適量のメタノールを添加した後、大量の固体として析出し、抽出し、濾過ケークをメタノールで洗浄した後乾燥抽出し、生成物が得られた。そして、濾過液を濃縮した後、分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１８：１）、分離してもう一部の生成物が得られ、合計生成物４０８ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例２Ｅ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
窒素ガスの保護の下で、実施例２Ｄ（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、酸化銀（３７７．８５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ブロモトリアセチル−Ｄ−グルクロン酸メチル（３２３．８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とトルエン（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ に添加する。反応フラスコを暗所に置いて、還流するまでゆっくり昇温し、４０分間反応する。反応終了後、室温まで冷却する。吸引ろ過して反応液の固体を除去し、濾過ケークをトルエンで２回洗浄する。濾過液を合わせて、溶媒を回転蒸発により除去し、油状物が得られ、ＨＰＬＣ分離精製し、標記の生成物１８７ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−イソプロピル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例２Ｅ（１８７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ に添加し、３０ｍＬＴＨＦと８ｍＬの水を入れて、制御温度が１０〜１５℃である。反応フラスコに２ｍＬのアルカリ液（アルカリ液調製方法：１４１６ｍｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを正確に称量して、５０ｍＬのメスフラスコに添加し、水を入れて溶解し、５０ｍＬまで希釈し、２時間反応した後、無水酢酸でｐＨを中性まで調整し、回転蒸発によりＴＨＦ（制御温度が３０℃より低い）を除去して、ＨＰＬＣ分離精製し生成物６２ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．８４−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８７】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−フェニル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０１８８】
実施例３Ａ
１−メチル−３−フェニル−４−シクロヘキセニル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
窒素ガスの保護の下で、１−メチル−３−フェニル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ，２８ｍｍｏｌ）と４０ｍＬ無水酢酸を１００ｍＬ丸底フラスコ に添加し、攪拌、溶解した後、シクロヘキサノン（５．６ｇ，５７ｍｍｏｌ）を入れる。攪拌下で５０℃まで昇温し、一晩保温する。反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し適量の酢酸エチルを入れて、希炭酸水素ナトリウム水溶液で中性に洗浄し、酢酸エチル層を分液する。水層は酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせる。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去する。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物４．４ｇが得られ、収率が５４．２６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例３Ｂ
１−フェニル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
室温で、実施例３Ａ（２ｇ，８ｍｍｏｌ）をピリジル（３０ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸エチル（１．６７ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加し、還流するまでゆっくり昇温し、一晩攪拌する。反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し、少量のエタノールを入れて、大量の固体として析出し、固体を吸引ろ過し除去し、濾過液を回転蒸発して溶媒を除去し、残余物がカラムクロマトグラフィーにより精製して、純品１．６１８ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例３Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（３−メチル−１−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
窒素ガスの保護の下で、ブロモトリアセチル−Ｄ−グルクロン酸メチル（８５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、酸化銀（１ｇ，４ｅｑ）、実施例３Ｂ（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とトルエン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、均一に攪拌する。反応フラスコを暗所に置いて、還流するまで昇温し、１時間反応する。反応終了後、室温まで冷却する。固体を吸引ろ過し除去し、濾過ケークをトルエンで２回洗浄する。濾過液を合わせた後、溶媒を回転蒸発により除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）、生成物４５０ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−フェニル−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例３Ｃ（４５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解してから、６ｍＬの水（制御温度が１５−２０℃である）を添加する。アルカリ液４ｍＬ（アルカリ液の調製方法：１．５８５ｇＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを称量して、５０ｍＬのメスフラスコに添加して、水で目盛りまで希釈する）を入れて、攪拌して１時間反応する。反応終了後、酢酸で中性まで中和した後、溶媒を回転蒸発により除去し（温度が３０℃より低いとコントロールする）。ＨＰＬＣで分離精製して、白色の固体生成物１６０ｍｇが得られ、収率が４６．５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０１９３】
実施例４Ａ
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリンメチル
塩化オキサリル（３８．０７ｇ，３００ｍｍｏｌ）、フェニル（３５０ｍＬ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン（６２．３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６滴）を１０００ｍＬの反応フラスコに添加して、室温で攪拌して３時間反応した後、メタノール（３５０ｍＬ）を入れて、継続して攪拌、１時間反応し、反応終了する。溶媒を回転蒸発により除去し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を入れて、順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した後、浅黄色の液体生成物６５．５１ｇが得られ、収率が９９．５％である。
【０１９４】
実施例４Ｂ
（Ｒ）−２−（２−シアノアセチル）ピロリジン−１−蟻酸ベンジル
窒素ガスの保護の下で、乾燥のアセトニトリル（１５．５４ｍＬ，２９８．６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を１０００ｍＬの反応フラスコに添加して、−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（１７１ｍＬ，１．６ｍｏｌ／Ｌ，２７３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり入れて、この温度で攪拌し、３０分間反応する。そして、実施例４Ａ（６５．５１ｇ，２４８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を入れて、継続にこの温度で、１時間反応する。そして、−２０℃まで上昇して、３０分間反応する。最後、室温まで上昇し、再び３０分間反応する。反応終了後、反応系にエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加、希釈し、水（１００ｍＬ）を入れて焼き入れる。希塩酸でｐＨ３まで酸化し、有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、浅黄色の液体生成物５９．５ｇが得られ、収率が８７．８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例４Ｃ
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−蟻酸ベンジル
実施例４Ｂ（５９．５ｇ，２１８．５１ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３００ｍＬ）とメチルヒドラジン（１８ｍＬ，３２７．７６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに入れ、窒素ガスの保護の下で還流まで加熱し、３時間反応する。反応終了後、溶媒を回転蒸発により除去し粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィーで分離して、黄色固体生成物４７．８６ｇが得られ、収率が７２．９％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例４Ｄ
（Ｒ）−２−（５−アミノ−４−シクロヘキセニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−蟻酸ベンジル
実施例４Ｃ（４７．８６ｇ，１５９．３２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３１．２７ｇ，３１８．６４ｍｍｏｌ）と酢酸（３００ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに添加して、窒素ガスの保護の下で５０−６０℃まで加熱し、一晩反応する。反応終了後、室温まで冷却する。酢酸を回転蒸発により除去して粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体生成物４５．５３ｇが得られ、収率が７５．１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例４Ｅ
（Ｒ）−２−（３−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−１−イル）ピロリジン−１−蟻酸ベンジル
実施例４Ｄ（２７．２ｇ，７１．４８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（１５．２４ｇ，２１４．４５ｍｍｏｌ）とピリジル（１５０ｍＬ）を５００ｍＬの反応フラスコに添加して、窒素ガスの保護の下で回流し、一晩反応する。反応終了後、室温まで冷却し、回転蒸発して濃縮した後、メタノールを添加し、静置した後、固体として析出し、抽出し、生成物１５．２ｇが得られ、収率が５２．３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例４Ｆ
（Ｒ）−３−メチル−１−（ピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
０．２ｇ１０％Ｐｄ／Ｃを丸底フラスコ に添加し、窒素ガスの保護の下で実施例４Ｅ（１．２ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合溶液に入れる。水素ガスに置いて、室温で一晩攪拌する。吸引ろ過し、母液を濃縮した後、生成物が得られ、收率が１００％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４Ｇ
（Ｒ）−３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
実施例４Ｆ（１．３９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、プロピルアルデヒド（０．８８８ｇ，１５．３１ｍｍｏｌ）とメタノール（９０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに添加し、室温で攪拌し２時間反応する。そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を入れて、攪拌して一晩反応する。反応終了後、回転蒸発して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、生成物１．４ｇが得られ、収率が８７．５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例４Ｈ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
実施例４Ｇ（０．５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ブロモトリアセチル−Ｄ−グルクロン酸メチル（１．３１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、酸化銀（１．４７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）とトルエン（１２５ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに添加して、回流して２時間反応する。反応終了後、室温まで冷却する。吸引ろ過し酸化銀を除去し、母液を回転蒸発して濃縮、トルエンを除去して、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により生成物０．７ｇが得られ、収率が７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｈ（０．２６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（４ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに添加して、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）（調製方法：１．７２ｇの水酸化リチウム一水合物を称量して、５０ｍＬ水で溶解して得られた）を入れて、室温で２時間反応する。反応終了後、酢酸でｐＨを６−７まで調整する。室温で溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＰＬＣ分離精製し、生成物３０ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−Ｓ−プロリンを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例５を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０３】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−３−ピロリルカルボキシル酸を用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例６を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，６Ｈ）、２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，０．５Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ，０．５Ｈ）、４．６１−４．６９（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０４】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２０５】
実施例７Ａ
１−（３−ピロリル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−３−ピロリルカルボキシル酸を用いて、実施例４Ａ−４Ｆと類似した実験ステップと方法により実施例７Ａを製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例７Ｂ
１−（１−エチル−３−ピロリル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例７Ａ（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．２ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応フラスコに添加して、室温で数分間攪拌した後、新な蒸留したアセトアルデヒド（０．０９７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を入れて２時間攪拌する。反応終了後、塩酸を入れてｐＨを２−３まで調整し、濃縮してメタノールと水を除去し、分取シリカゲルプレートで精製し、２００ｍｇの白色固体生成物が得られ、收率が９１．３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋１，１００％）、３０２（Ｍ＋２，６０％）、３０３（Ｍ＋３，１０％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）
【０２０７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｈの出発原料実施例４Ｇの代わりに実施例７Ｂを用いて、実施例４Ｈ、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例７を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２−１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．８２（ｍ，６Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝４。０Ｈｚ，３Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ）、６．０５−６．０８（ｍ，１Ｈ）
【０２０８】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２０９】
実施例８Ａ
１−（１−３，３，３−トリフルオロプロピル−３−ピロリル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例７Ａ（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．２ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とメタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加し、室温で数分間攪拌した後、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（０．２５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を入れて、２時間攪拌する。反応終了後、塩酸を入れてｐＨを２〜３まで調整し、濃縮してメタノールと水を除去し、分取シリカゲルプレートで精製し、２３８．１ｍｇの白色固体生成物が得られ、收率が８８．６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７６−１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．５１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，５Ｈ）、３．０１−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｈの出発原料実施例４Ｇの代わりに実施例８Ａを用いて、実施例４Ｈ、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例８を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１，１００％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．８０−１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１１】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２１２】
実施例９Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−３−ピロリルカルボキシル酸を用いて、実施例４Ｈと類似した実験ステップと方法により実施例９Ａを製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例９Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
実施例９Ａは、キラルカラムを具備する分取ＨＰＬＣで分離し（カラム型及び分離条件：キラル分取カラム−ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，２５ｃｍ×３ｃｍ，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、移動相：エタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１）、極性が小さいコンポーネント（保持時間：１２分間）を提供し、濃縮した後、実施例９Ｂが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｒ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４の出発原料実施例４Ｈの代わりに実施例９Ｂを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例９を製造する。收率が９２．６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ，６Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２１６】
実施例１０Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセチル−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
実施例９Ａは、キラルカラムを具備する分取ＨＰＬＣで分離し（カラム型及び分離条件：キラル分取カラム−ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，２５ｃｍ×３ｃｍ，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ，波長：２２０ｎｍ，カラム温度：４０℃，移動相：エタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１）、極性が小さいコンポーネント（保持時間：１９分間）を提供し、濃縮した後、実施例１０Ａが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４の出発原料実施例４Ｈの代わりに実施例１０Ａを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１０を製造する。收率が９０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，５Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１８】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２１９】
実施例１１Ａ
２−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−蟻酸ベンジル
乾燥のアセトニトリル（５．０１ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三つ口フラスコに入れて、アルゴンガス保護の下で、無水ＴＨＦ（１８７ｍＬ）を添加し、−７８℃まで冷却する。バッチでｎ−ブチルリチウム（７０．６ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を入れて、その後、この温度で攪拌し１時間反応する。そして、バッチでＮ−Ｃｂｚ−ピペリジン−２−蟻酸メチル（２４．１ｇ，８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を添加し、−７８℃で再び４５分間反応する。そして、自然に室温まで昇温し、水を入れて焼き入れ、回転蒸発によりＴＨＦを除去する。水６００ｍＬを入れて、１００ｍＬエチルエーテルで抽出し不純物を除去する。水層を希塩酸でｐＨ＝７〜８まで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引ろ過した後、母液を濃縮し、生成物１６．０ｇが得られ、収率が６４．３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例１１Ｂ
２−（１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−蟻酸ベンジル
窒素ガスの保護の下で、実施例１１Ａ（１６．０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三つ口反応フラスコに入れた後、エタノール（８０ｍＬ）とメチルヒドラジン（１２ｍＬ，２２４ｍｍｏｌ）を添加し、５ｈ回流反応する。反応終了後、回転蒸発によりエタノールを除去して粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により生成物１１．７ｇが得られ、収率が６６．６％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例１１Ｃ
２−（１−メチル−４−シクロヘキセニル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−蟻酸ベンジル
窒素ガスの保護の下で、実施例１１Ｂ（１１．７ｇ，３７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三つ口反応フラスコに添加して、酢酸（１５０ｍＬ）とシクロヘキサノン（１５．５ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を入れて、５０−６０℃で一晩反応する。室温まで冷却した後回転蒸発により酢酸を除去して粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により生成物８．０ｇが得られ、収率が５４．４％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例１１Ｄ
２−（３−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−１−イル）ピペリジン−１−蟻酸ベンジル
窒素ガスの保護の下で、実施例１１Ｃ（８．０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（８ｍＬ，１０１．４ｍｍｏｌ）とピリジル（６０ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに添加して、回流して一晩反応する。反応室温まで冷却した後、回転蒸発によりピリジルを除去する。そして、エタノールを入れて再結晶化させ、吸引ろ過し、白色生成物６．１ｇが得られ、収率が７１．５％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例１１Ｅ
３−メチル−１−（ピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
０．２ｇ１０％Ｐｄ／Ｃが置かれた一口フラスコに、窒素ガスの保護の下で実施例１１Ｄ（１．２ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合溶液を添加する。水素ガスにおいて、室温で攪拌し一晩反応する。吸引ろ過し固体を除去し、濾過液を濃縮した後生成物が得られ、収率が１００％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例１１Ｆ
１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例１１Ｅ（０．８１７２ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３７７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れて、室温で攪拌し、２ｈ反応する。そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を入れて、攪拌して一晩反応する。反応終了後、回転蒸発によりメタノールを除去して粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により白色固体生成物０．７９ｇが得られ、収率が８８．１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例１１Ｇ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸メチル
実施例１１Ｆ（０．５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ブロモトリアセチル−Ｄ−グルクロン酸メチル（１．３１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、酸化銀（１．４７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）とトルエン（１２５ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れて、回流し３時間反応する。反応終了後、吸引ろ過し酸化銀を除去し、濾過液を回転蒸発して、濃縮しトルエンを除去する。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により生成物０．７ｇが得られ、収率が７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（１−（１−エチルピペリジン−２−イル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例１１Ｇ（２００ｍｇ，３１６．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（４ｍＬ）を１００ｍＬ反応フラスコに添加する。そして、水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ）を添加し（調製方法：１．３２６４ｇ水酸化リチウム一水合物を称量して、５０ｍＬ水で溶解し）、室温下で２時間反応する。反応終了後、酢酸でｐＨを６−７に調整し、室温下で回転蒸発によりＴＨＦを除去する。ＨＰＬＣ分取りにより生成物６３ｍｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２。０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２７】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例１１Ｆのアセトアルデヒドの代わりにプロピルアルデヒドを用いて、実施例１１と類似した実験ステップと方法により実施例１２を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６７−０．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，６Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２８】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−３−ピペリジンカルボキシル酸を用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１３を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．７９−０．８４（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７−１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７１−３．０５（ｍ，７Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ）、５．９４−５．９９（ｍ，１Ｈ）
【０２２９】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４ＡのＣｂｚ−Ｒ−プロリンの代わりにＣｂｚ−４−ピペリジンカルボキシル酸を用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１４を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８４（ｍ，７Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６９−３．１１（ｍ，９Ｈ）、３．３６−３．５３（ｍ，５Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３０】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｄのシクロヘキサノンの代わりにシクロペンタノンを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１５を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６９−０．７６（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、５．８３−５．８６（ｍ，１Ｈ）
【０２３１】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２３２】
実施例１６Ａ
３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン
実施例１６Ａは、反応ルート１に示すようなステップによって、ＵＳ７，５０１，４１２の具体的な実験条件を参照して製造する。
【０２３３】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−プロピルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｈの４Ｇの代わりに実施例１６Ａを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１６を製造する。
【０２３４】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
【０２３５】
実施例１７Ａ
１−（１−シクロペンチル−３−ピロリル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オン
窒素ガスの保護の下で、実施例７Ａ（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．４６ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ反応フラスコに入れて、室温で２時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌する。反応終了後、メタノールを濃縮し、除去し、分取シリカゲルプレートで精製し、５００．４ｍｇの白色固体生成物が得られ、收率が８０．０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋１，１００％）。
【０２３６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｈの出発原料実施例４Ｇの代わりに実施例１７Ａを用いて、実施例４Ｈ、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１７を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７１−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ，８Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．８７−３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３７】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−メチル−１−（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−５−オキソ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−蟻酸
実施例４Ｇのプロピルアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例４と類似した実験ステップと方法により実施例１８を製造する。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１（Ｍ−３，１００％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ，５Ｈ）、２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例１９
本発明に係る化合物が体外で、特に体内でＰＡＲＰに対する抑制効果を評価するため、ＸｕｅｓｏｎｇＬｉｕらがＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８１卷の２４０−２４７ページ（２００８年）に発表した方法を参考して、以下のＥｌｉｓａ実験により本発明に係る化合物がマウス腫瘍組織でＰＡＲに対する抑制効果を測定する。
【０２３９】
ＰＡＲ生検ＥＬＩＳＡ実験ステップ
【０２４０】
化学試薬と抗体
すべての化学試薬は分析試薬と化学試薬であり、且つ異なる化学会社から購入され、使用する前に精製することがない。下記の試薬又は抗体はアメリカのＴｒｅｖｉｇｅｎ会社から購入され：ＰＡＲ標準品（カタログ番号４３３６−１００−０１）、抗ＰＡＲモノクローナル抗体（カタログ番号（ｃａｔ．４３３５−ＭＣ−１００）、抗ＰＡＲポリクローナル抗体（カタログ番号（ｃａｔ．４３３６−ＢＰＣ−１００）、細胞溶解液（カタログ番号ＦＮＮ００１１）、ＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体はアメリカのＫＰＬ会社から購入され（カタログ番号０７４−１５０６）、ＥＬＩＳＡ化学発色基質はアメリカのＴｈｅｒｍｏ会社からの製品（カタログ番号３７０７０）を用いて、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及びプロテアーゼインヒビターは夫々にＳｉｇｍａ会社（カタログ番号ＳｉｇｍａＡ−４５０３）とａｍｒｅｓｃｏ会社（カタログ番号Ｍ２２１）から購入され、ＢＣＡタンパク質測定キットは中国江蘇省Ｂｅｙｏｔｉｍｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カタログ番号Ｐ００１２）から購入される。すべての化学及び生物試薬は買った後、厳格的に本願明細書の要求に従い貯蔵して使用する。
【０２４１】
試薬の調製
炭素酸塩の緩衝液：８．４ｇのＮａＨＣＯ３、３．５６ｇのＮａ２ＣＯ３を称量し、蒸留水で１Ｌに定容し、ＨＣｌでｐＨを９．６まで調整する。０．０１Ｍ標準ＰＢＳ溶液の調製：７．９ｇＮａＣｌ、０．２ｇＫＣｌ、１．４４ｇＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏと１．８ｇＫ２ＨＰＯ４を称量し、８００ｍＬ蒸留水に溶解させ、ＨＣｌで溶液のｐＨを７．４まで調整し、最後、蒸留水を添加して、１Ｌに定容する。１００×プロテアーゼインヒビター：１ｍＬ脱イオン水をａｍｒｅｓｃｏ会社の冷凍乾燥プロテアーゼインヒビター粉末ＥＰ管に入れて、１分間振盪し、３０秒間遠心分離する。細胞溶解液：１ｍＬ溶液にＣｅｌｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ９８５μＬ、２００ｍＭＰＭＳＦ５μＬ、１００×プロテアーゼインヒビター１０μＬを含有させる。ＰＢＳ洗浄液：１００μＬのＴｗｅｅｎ−２０を取り、標準ＰＢＳ溶液で１００ｍＬに定容する。ＰＢＳブロッキング溶液：２ｇＢＳＡ粉末（Ｓｉｇｍａ）を取り、標準ＰＢＳ溶液で１００ｍＬに定容する。ＰＢＳ希釈液：２ｇのＢＳＡ粉末（Ｓｉｇｍａ）、０．５ｇのＳＤＳ粉末を取り、標準ＰＢＳ溶液で１００ｍＬに定容する。０．９％ＮａＣｌ標準品の希釈液：０．９ｇのＮａＣｌ粉末を称量し、１００ｍＬの蒸留水に溶解させる。タンパク質標準溶液の調製：０．８ｍＬタンパク質標準調製液を取り、ＢＣＡタンパク質測定キットタンパク質標準（ＢＳＡ）２０ｍｇを入れて、濃度が２５ｍｇ／ｍＬであるタンパク質標準溶液Ａに調製して、−２０℃で置いて保存する。使用する時、２０μＬのタンパク質標準溶液Ａ、９８０μＬの標準品希釈液を取り、０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質標準溶液Ｂを調製する。ＢＣＡワーク液の調製：５ｍＬのＢＣＡ試薬Ａ、１００μＬのＢＣＡ試薬Ｂを取り、５．１ｍＬのＢＣＡワーク液を調製する。
【０２４２】
ＰＡＲ含量ＥＬＩＳＡ測定
０．１Ｍの炭素酸緩衝液で抗ＰＡＲモノクローナル抗体を５００倍に希釈し、１００μＬ／ウェルによって、酵素標識９６ウェルプレートを入れ、３７℃で２時間被包する。ウェル内の液体を捨て、ティッシュ上で軽く叩いて残留溶液を吸い取り、ＰＢＳ洗浄液（約２５０μＬ／ウェル）を添加し、５回洗浄し、毎回が３−５分間とする。続いて、ウェルごとに２５０μＬのＰＢＳブロッキング溶液を添加し、膜に覆われ、２５℃で１時間インキュベーションし、吸取り紙を用いてブロッキング溶液を除去し、吸引乾燥し、夫々のウェルごとに７５μＬのＰＡＲ系列希釈した標準溶液又は各々の被試験抽出物サンプルを入れ、各群は３ウェルとする。メンブレンで各ウェルをブロッキングし、４℃で一晩インキュベーションし、胞膜を移除し、ＰＢＳ洗浄液でウェルごとに２５０μＬで５回洗浄し、毎回が３−５分間とし、ウェル内の液体を完全に除去するため、吸取り紙でウェル内の液体を除去する。ＰＢＳブロッキング溶液で抗ＰＡＲポリクローナル抗体を５００倍に希釈し、１００μＬ希釈したＰＡＲ二次抗体を添加し、メンブレンで各ウェルをブロッキングし、室温で２時間インキュベーションし、渦巻き振盪して均一に混合する。胞膜を移除し、ＰＢＳ洗浄液でウェルごとに２５０μＬで５回洗浄し、毎回が３−５分間とする。ＰＢＳブロッキング溶液でヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ結合抗体（三次抗体）を濃度が２ｇ／ｍＬである酵素標識抗体に希釈し、ウェルごとに１００μＬに新しく調製された酵素標識抗体を添加し、膜でブロッキングして室温で１時間インキュベーションし、渦巻き振盪して均一に混合する。胞膜を移除し、ＰＢＳ洗浄液で５回洗浄し、毎回が３−５分間として、化学発色基質ＡとＢを等体積で混合し、その混合物をＨＲＰ基質発色剤とし、ウェルごとに１００μＬを添加し、且つ直ちにＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｍ５で相対発光量を読み取る（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｕｎｉｔ）。
【０２４３】
腫瘍生検組織の取得及び組織でのタンパク質の抽出
５０ｍｇ腫瘍生検サンプルを採取し、１．５ｍＬ遠心分離管に移入し、冰面上で、１×プロテアーゼインヒビターと１ｍＭのＰＭＳＦを含有する冷凍した細胞溶解液を５００μＬ添加し、均一に粉砕する。高速渦巻き振盪し、３０秒間混合し、２−３Ｗのパワーでの超音波分解機を用いて３０秒間で超音波処理を行い、３回繰り返す。そして、冷凍遠心分離機により４℃で１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。上清にＳＤＳを添加し、最終のＳＤＳ濃度が１％に達することが要求される。サンプルを１０秒間振盪して、１００℃の沸騰水に置いて５分間煮る。煮た後、砕氷で試験管を冷却させて、高速で１０秒間渦巻き振盪し、また４℃で１３，０００×ｇで５−１０分間遠心分離して、溶液を清澄し、上清液を取り、即ち、タンパク質液を抽出する。
【０２４４】
ＢＣＡタンパク質の定量
ＢＣＡ法により抽出物タンパク質の濃度を測定する。０．８ｍＬタンパク質の標準調製液を取り、ＢＣＡタンパク質測定キットタンパク質標準（ＢＳＡ）２０ｍｇを入れ、濃度が２５ｍｇ／ｍＬであるタンパク質標準溶液Ａを調製する。そして、２０μＬのタンパク質標準溶液Ａ、９８０μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液を取り、０．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質標準溶液Ｂを調製する。５ｍＬのＢＣＡ標準溶液Ａ、１００μＬのＢＣＡ試薬Ｂを取り、５．１ｍＬのＢＣＡワーク液を調製する。タンパク質標準溶液Ｂを０、１、２、４、８、１２、１６、２０μＬずつ９６ウェルプレートの標準品ウェルに添加し、０．９％ＮａＣｌの希釈液を２０μＬとする。続いて、各サンプル液を９６ウェルプレートのサンプルウェルに添加し、ウェルごとに２０μＬを添加し、個々サンプルを夫々に３ウェルに添加する。各ウェルに２００μＬのＢＣＡワーク液を添加し、３７℃で２０−３０分間放置する。Ａ５６２を測定し、検量線によりサンプルのタンパク質濃度を計算する。
【０２４５】
ＰＡＲ標準曲線の作成
ＰＡＲ標準溶液（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ会社，４３３６−１００−０１）を取り、ＰＢＳ希釈液で濃度が夫々に１２００ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、３７．５ｐｇ／ｍＬ、１８．７５ｐｇ／ｍＬの標準溶液を調製し、個々標準溶液の調製量は２５０μＬである。ＰＡＲ含量ＥＬＩＳＡ検出ステップにより化学発色を検出して検量線を作成する。
【０２４６】
マウス腫瘍播種実験
【０２４７】
Ｃ５７ＢＬ／６担がんマウスの構築
Ｂ１６Ｆ１０悪性黒色腫細胞株（ＮａｎＪｉｎｇ  ＫｅｙＧｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を起こして、１０％コウシ血清、０．２５ｍＭＨｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンと１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培養液体に５％ＣＯ２インキュベーター３７℃で培養する。指数増殖期の細胞を０．２５％トリプシンで消化し無血清の培養液体に集めて、軽くに揺れ、細胞懸濁液を計数し、トリパンブルー染色等により細胞の活力を検出した結果、９５％を超える。
ＳＰＦ（無特定病原体）級クローズドコロニー近交系Ｃ５７ＢＬ／６母マウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＰＰＲ−ＢＫ  ＬＡＢ  Ａｎｉｍａｌ  ｌｔｄ）、６−８週、１匹あたり２０Ｇ程度に７５％アルコールで腹の皮膚を消毒し、夫々に前記のＢ１６Ｆ１０悪性黒色腫細胞溶液を取りマウス左側脇腹の皮下に播種し、マウス１匹あたり３．６×１０６細胞を播種し、且つマトリゲルと１：１の比例で混合し、播種する。腫瘍のサイズが５００ｍｍ３程度まで成長すると投与する。
【０２４８】
ＭＸ−１ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス担がんマウスの構築
ＭＸ−１ヒト乳癌細胞株（ＮａｎＪｉｎｇ  ＫｅｙＧｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を起こして、１０％の胎児ウシ血清、１％（ｗ／ｖ）のペニシリンと１％（ｗ／ｖ）ストレプトマイシンを含有するＰＲＭＩ−１６４０培養液体に５％ＣＯ２インキュベーター３７℃で培養する。継代増幅し、指数増殖期細胞を集めて、吹管で吹き、無コウシ血清の不完全な培養液体に集めて、軽く揺れ、細胞懸濁液を作成し、細胞計数及びトリパンブルー染色により細胞の活力を検出した結果、９５％を超える。
ＳＰＦ級Ｂａｌｂ／ｃ雌性ヌードマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＰＰＲ−ＢＫ  ＬＡＢ  Ａｎｉｍａｌ  ｌｔｄ）、４−６週、体重１８−２２ｇ，７５％のアルコールで消毒した後左側下肢鼡径部に播種し、マウス１匹あたり２×１０６を播種し、且つマトリゲルと１：１の比例で混合、播種する。腫瘍のサイズが５００ｍｍ３程度まで成長すると投与する。
【０２４９】
投与様式
製剤コントロール群：１００ｍＬのメスフラスコに５ｍＬエタノール、２５ｍＬのＰＥＧ４００を添加してから、０．０５％ＴＷ８０を含有する（１００ｍＬに１滴を添加し）ＰＢＳ製剤溶液で定容し、揺られ、室温で保存し、後ほど使用する。マウス１匹あたり胃内投与量が０．２ｍＬ／匹であり、担がんマウス腫瘍のサイズが５００ｍｍ３まで成長すると毎日に二回投与し、５日連続投与し、腫瘍生検する。
化合物の投与群：前記の製剤を用いて、１．２５ｍｇ／ｍＬのサンプルを調製する。マウス１匹あたり胃内投与量が０．２ｍＬ／匹であり、担がんマウス腫瘍のサイズが５００ｍｍ３まで成長すると毎日に二回投与し、５日連続投与し、腫瘍生検する。
【０２５０】
本発明に係る化合物がマウス腫瘍組織でＰＡＲに対する抑制効果
【０２５１】
検量線により、各被試験サンプルに対応するＰＡＲ含量値を計算して、陰性ブランク実験値と比較して、本発明に係る化合物の実施例がＰＡＲの形成に対する抑制効果を得、即ち、体内でＰＡＲＰ活性に対する抑制効果を得る。
【０２５２】
１．Ｂ１６Ｆ１０悪性黒色腫細胞株に播種したＣ５７ＢＬ／６担がんマウス腫瘍組織の中のＰＡＲＰ活性に対する抑制効果：
実施例２，４，９，１０，１２，１８，１９がマウス体内で前記の投与様式を使用する場合、ＰＡＲの形成を抑制する効果は８０％以上である。
実施例１，３，５，６，７，８，１１，１３，１４，１５がマウス体内で前記の投与様式を使用する場合、ＰＡＲの形成を抑制する効果は６０％以上であり、８０％より低い。
【０２５３】
２．ＭＸ−１ヒト乳癌細胞株に播種したＢａｌｂ／ｃヌードマウス腫瘍組織の中のＰＡＲＰ活性に対する抑制効果：
実施例９，１０，１８，１９がマウス体内で前記の投与様式を使用する場合、ＰＡＲの形成を抑制する効果は９０％以上である。
実施例１，２，３，４，５，８，１１，１２がマウス体内で前記の投与様式を使用する場合、ＰＡＲの形成を抑制する効果は８０％以上であるが、９０％を超えない。
実施例６，７，９，１０，１３，１４，１５がマウス体内で前記の投与様式を使用する場合、ＰＡＲの形成を抑制する効果は７０％以上であるが、８０％を超えない。
【０２５４】
以上から理解できるように、例示的に説明するため、本発明の具体実施形態を作成するにもかかわらず、本発明の精神や、範囲を逸脱することなく、当業者は各種の変形、改良を行うことができる。それらの変形又は改善は本願の添付された請求の範囲に入るべきである。