(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005868418.tif 000116
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
【化２】
0005868418.tif 000117
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又−ＨＣ＝ＣＨ−である；
化合物、その互変異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、
【化３】
0005868418.tif 000118
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、ＯＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
【化４】
0005868418.tif 000119
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望によりＯＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、
【化５】
0005868418.tif 000120
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又は２−メトキシ−ピリド−５−イルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
0005868418.tif 000121
【化７】
0005868418.tif 000122
【化８】
0005868418.tif 000123
【化９】
0005868418.tif 000124
【化１０】
0005868418.tif 000125
【化１１】
0005868418.tif 000126
からなる群から選択される化合物、その互変異性体または医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＸＩＩ）
【化１２】
0005868418.tif 000127
の化合物であって、式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又はＣ（１〜４）アルキルであるか、又は一緒になって５員複素環を形成するように取られる化合物を、還元剤の存在下で、式（ＩＩ）
【化１３】
0005868418.tif 000128
の化合物であって、Ｒ１は、
【化１４】
0005868418.tif 000129
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦである、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることを含む、プロセス。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製のためのプロセスであって、式（ＸＶ）
【化１５】
0005868418.tif 000130
であって、式中Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＯ２Ｈである式（ＸＶ）の化合物を、塩基、及び／又はカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化１６】
0005868418.tif 000131
の化合物であって、式中
Ｒ１は、
【化１７】
0005868418.tif 000132
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであって、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望によりＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨ
である、式（ＸＶ）の化合物と反応させることを含む、プロセス。
【請求項１２】
前記塩基はＴＥＡ又はＤＩＥＡである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記カップリング試薬はＤＣＣ又はＥＤＣＩである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記症候群、障害若しくは疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
２型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療するための医薬組成物あって、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学誘引性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである４−置換シクロヘキシルアミノ−４−ピペリジニル−アセトアミド化合物、医薬的組成、及びこれらの使用方法を目的とする。本発明の化合物は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカ受容体であり、単核細胞及びメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
化学誘引性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第１の高度に保存されたシステインと第２の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ＣＣは、隣接する第１及び第２システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ、及びこれらに類するものにより発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ＣＸＣは第１システインと第２システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び固形癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、並びに胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ、Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２，ｐ．１９８、及びＤａｗｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３，７（１），ｐｐ．３５〜４８参照）。
【０００７】
単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、喘息及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスは、どちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病因に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが判明しており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することからもたらされるＣＣＲ２介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は及び軽減するにあたり、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストは未だに必要とされている。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１２】
【化１】
0005868418.tif 000002
式中、
Ｒ1は
【００１３】
【化２】
0005868418.tif 000003
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3、
によって置換され、Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又は−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１５】
【化３】
0005868418.tif 000004
式中、
Ｒ1は、
【００１６】
【化４】
0005868418.tif 000005
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又は−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００１８】
【化５】
0005868418.tif 000006
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、ＯＣＨ3によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又は−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1は、
【００２０】
【化６】
0005868418.tif 000007
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望により、ＯＣＨ3によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＯＣＨ3、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又は−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、
【００２２】
【化７】
0005868418.tif 000008
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又は２−メトキシ−ピリド−５−イルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＣＦ3、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又は−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、
【００２４】
【化８】
0005868418.tif 000009
【００２５】
【化９】
0005868418.tif 000010
【００２６】
【化１０】
0005868418.tif 000011
【００２７】
【化１１】
0005868418.tif 000012
【００２８】
【化１２】
0005868418.tif 000013
【００２９】
【化１３】
0005868418.tif 000014
からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセスである。
【００３３】
本発明はまた、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
【００３４】
本発明はまた、その必要がある被験者に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法も提供し、この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態である。
【００３５】
本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択され、その必要がある被験者に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、方法も提供する。
【００３６】
本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択され、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も提供する。
【００３７】
本発明は、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、２型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害の処置方法も提供する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例５４のいずれかのプロセスによって製造された生成物に関する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜５４のいずれかの、極性がより高い異性体である化合物に関する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物を、還元剤の存在下で式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、式（ＸＩＩ）は、
【００４１】
【化１４】
0005868418.tif 000015
であり、式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ6及びＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキルであるか、又はともに５員複素環を形成するように用いられ、式（ＩＩ）は、
【００４２】
【化１５】
0005868418.tif 000016
であり、式中、Ｒ1は、
【００４３】
【化１６】
0005868418.tif 000017
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3により置換され、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、又はＦである。別の実施形態では、本発明は、上記のプロセスにより製造される生成物に関する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＸＶ）の化合物を、ＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの塩基及び／又はＤＣＣ又はＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、式（ＸＶ）は、
【００４５】
【化１７】
0005868418.tif 000018
であり、式中、Ｒ5は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＯ2Ｈ、又はＣ（＝Ｏ）ハロゲン化物であり、式（ＸＩＶ）は、
【００４６】
【化１８】
0005868418.tif 000019
であり、式中
Ｒ1は、
【００４７】
【化１９】
0005868418.tif 000020
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＣＦ3であり、
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ4は、Ｒ3並びにＲ3及びＲ4が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、又はＮＨＯＨである。他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を治療するための薬剤として使用するための化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式（Ｉ）の実施例に記載の化合物を使用することに関する。
【００５０】
定義
用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを表わす。
【００５２】
用語「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、フッ素、クロリン、臭素、又はヨウ素からなる原子を指す。
【００５３】
医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。ＦＤＡは、医薬的に許容可能な酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩を含む、医薬的に許容可能な塩の種類を認可している（参考、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，ｐｐ．２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），ｐ．１）。
【００５４】
本明細書を通して、化合物は通常シリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」、又は「極性がより低いジアステレオマー」は、シリカゲル型から最初に溶出することになる化合物を指す。
【００５５】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。
【００５６】
【表１】
0005868418.tif 000021
【００５７】
医薬的に許容可能な酸性／陰イオン性の塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
医薬的に許容可能な塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
使用方法
本発明は、その必要がある被験者に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法を目的とする。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
【００６１】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の前記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００６２】
用語「被験者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってもよい患者を指す。本発明の一態様では、被験者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態を有する患者である。
【００６３】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防、治療又は軽減することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００６４】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全ブドウ膜炎（１６％）、並びに疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するものは、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は突発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは全身性炎症の要素としての発生、及び／又は自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症、及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【００６５】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量で、１日量を１回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【００６６】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの既知の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００７０】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００７１】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば、水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。
【００７２】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【００７３】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順については、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物は更にジアステレオマーとして存在する場合がある。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【００７５】
本発明による化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離されてもよい。ラセミ形、又は個々の鏡像異性体で調製されてもよい化合物は、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることでジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割されてもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによってもまた分割されてもよい。別の方法として、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物の任意の調製のためのプロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて公知の方法を用いて除去されてもよい。
【００７７】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法に従って製造することができる。
【００７９】
【化２０】
0005868418.tif 000022
【００８０】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販の試薬から、当該技術分野において周知の手順（特許公開番号第ＷＯ  ２００５／０６０６６５号、同ＵＳ  ２００５／０２６７１４号、同ＷＯ  ２００６／０１００９４号、同ＷＯ  ２００７／１４５８３５、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１４，ｐｐ．３２８５〜９９に記載されているものなど）を介して調製された置換されたシクロヘキサノン（ＩＩ）は、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で、メタノール又はアセトニトリルなどの有機溶媒中でベンジルアミンで処理されて、有機溶媒で粉砕又は再結晶によってジアステレオトピック的に強化することができる第２級アミン（ＩＩＩ）を得る。
【００８１】
次いで、第２級アミン（ＩＩＩ）は、炭素上のパラジウム、プラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、ＨＣｌ又はＨＯＡｃなどの酸の存在下で、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、水素化分解を介してベンジル脱保護され、第１級アミン（ＩＶ）の塩を産する。アミン塩は、ＮａＯＥｔ又はＮａＯＭｅなどの適切な塩基により、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、遊離塩基に変換される。臭化物（Ｖ）及びＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの有機塩基による、（ＩＶ）の遊離塩基の処理は、アセトニトリル又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、第２級アミン（ＶＩ）を産出する。
【００８２】
（ＶＩ）のＹ基は、所望により、ここで又は最後のステップでのいずれかで、けん化、加水分解、アンモノリシス、又はアミド形成などの標準的な方法によって、別の官能基に変換することができる。ピペリジニル基の脱保護は、パラジウム（ＰＧはＣｂｚ）などの金属触媒を用いた水素化分解か、又はＴＦＡ又はＨＣｌなどの適切な酸（ＰＧはＢｏｃ又はＦｍｏｃ）による処理のいずれかによって、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の温度で除去することができ、ピペリジン（ＶＩＩ）を得る。
【００８３】
次いで、ピペリジン（ＶＩＩ）は、ＴＥＡ又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、ＤＣＭ又はピリジンなどの有機溶媒中で、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、酸塩化物、イソシアネート、又はクロロホルメートなどの適切に置換された求電子物質（ＶＩＩＩ）で処理され、最終生成物（Ｉ）を産出する。
【００８４】
スキーム１の最後のステップも、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｏｐ、又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒の中で、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ピペリジン（ＶＩＩ）の、置換カルボン酸との反応によって行うことができ、最終生成物（Ｉ）を得る。
【００８５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概略される方法に従って製造することができる。
【００８６】
【化２１】
0005868418.tif 000023
【００８７】
スキーム２では、エステル（ＩＸ）は、まずＬＨＭＤＳなどの強いヒンダード有機塩基で処理し、ＴＭＳＣｌなどのシリル化剤で捕獲することによって、ＴＭＳエノールエーテルに変換され、次いで中間物質のエノールは、臭素などの求電子物質と反応して、臭化物（Ｖ）を得る。アジ化物（Ｘ）への変換は、ＮａＮ3などのアジド塩での求核置換によって達成され、次いで生成物は、炭素上のパラジウム、プラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、水素化分解を介して還元され、第１級アミン（ＸＩ）を得る。次いで、（ＸＩ）のエステルは、ＮＨ3（又はその水和物又は塩）、ＮＨ2ＯＨ、又はアルキルアミンなどの試薬との反応により、水、アルコール、又はジオキサンなどの溶媒中で、約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で、アミドに変換することができ、アミノアミド（ＸＩＩ）を産する。
【００８８】
アミノアミド（ＸＩＩ）は、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、及びＴｉ（ｉＰｒＯ）4などのルイス酸などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用いて、又は用いずに、ＴＨＦ、ＩＰＡ、又はＥｔＯＨなどの有機溶媒中で、−１０℃〜約５０℃の範囲の温度で、適切に置換されたケトン（ＩＩ）と反応して、対応するシクロヘキシルアミン（ＸＩＩＩ）を産出する。
【００８９】
次いで、シクロヘキシルアミン（ＸＩＩＩ）の保護基は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＨ2ＳＯ4、又はＴＦＡなどの酸による処理によって除去され、対応するアミン（ＸＩＶ）を産出する。
【００９０】
アミン（ＸＩＶ）は、求電子物質（ＸＶ）と反応し、式中Ｚは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ5は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＯ2Ｈである。Ｒ5が、−Ｃ＝Ｃ−ＣＯ2Ｈである場合、適切なカップリング試薬としては、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｏｐ、又はＤＣＣ、及びＴＥＡ、Ｎａ2ＣＯ3、又はピリジンなどの塩基が挙げられ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、アミンは反応する。Ｒ5が、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであるときは、適切な試薬としては、ＴＥＡなどの塩基が挙げられ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、アミンは反応する。
【００９１】
別の方法としては、アミノアミド（ＸＩＩ）をアジドエステル（Ｘ）から、Ｗｅｉｎｒｅｂらの方法［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７７，４８，ｐｐ．４１７１〜７４］により生成し、続いて上記されるように水素化分解され、スキーム３に示すように、アミノアミド（ＸＩＩ）を得る。
【００９２】
【化２２】
0005868418.tif 000024
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＩＸ）から誘導されてもよい。（ＸＩＸ）の調製は、スキーム４に概略される。
【００９４】
【化２３】
0005868418.tif 000025
【００９５】
市販のアリール−、アルキル−、又はヘテロアリール−ハロゲン化物Ｒ1Ｑは、式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｑは任意のハロゲンであり、これは、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ、又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、エーテル、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲の温度で、市販のケトン（ＸＶＩＩ）と反応し、対応するケタール（ＸＶＩＩＩ）を産出する。ケタール（ＸＶＩＩＩ）は、アセトン、アセトニトリル、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ、又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理され、対応するケトン（ＸＩＸ）を産出する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩＩ）から誘導されてもよい。（ＸＸＩＩ）の調製は、スキーム５に概略される。
【００９７】
【化２４】
0005868418.tif 000026
【００９８】
ケタール（ＸＶＩＩＩ）を、エーテル、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＸ）を産出する。アルケン（ＸＸ）は、１０％  Ｐｄ／Ｃなどの金属によって触媒され、メタノールなどの有機溶媒中で、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、気体のＨ2などの還元剤により水素添加され、対応するアルカン（ＸＸＩ）を産出する。アルカン（ＸＸＩ）を、アセトン、アセトニトリル、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ、又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＩ）を産出する。
【００９９】
別の方法としては、化合物（ＸＸ）は、スキーム６に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。
【０１００】
【化２５】
0005868418.tif 000027
【０１０１】
市販のアリールボロン酸（ＸＸＩＩＩ）は、式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｑは任意のハロゲンであり、これは、Ｗ．Ｐｅａｒｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，ｐｐ．９１０９〜９１２２に記載の手順に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩＶ）と、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応して、対応するアルケン（ＸＸ）を産出する。
【０１０２】
別の方法としては、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1Ｑは、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、Ａ．Ｍ．Ｂｉｒｃｈらの国際公開第ＷＯ  ２００６０６４１８９号（２００６年）に従って調製されたビニルボロン酸エステル（ＸＸＶ）と、反応して、対応するアルケン（ＸＸ）を産出する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＶＩＩ）から誘導されてもよい。ケトン（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム７に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。
【０１０４】
【化２６】
0005868418.tif 000028
【０１０５】
ケタール（ＸＶＩＩＩ）は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲の温度で、ＤＡＳＴ又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤を用いて処理され、対応するフッ化物（ＸＸＶＩ）を産出する。フッ化物（ＸＸＶＩ）は、アセトン、アセトニトリル、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理され、対応するケトン（ＸＸＶＩＩ）を産出する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＸ）から誘導されてもよい。ケトン（ＸＸＸ）は、スキーム８に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。
【０１０７】
【化２７】
0005868418.tif 000029
【０１０８】
市販の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミドを、Ｔｉ（ＯＥｔ）4又はＣｕＳＯ4などのカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約２５℃〜約８０℃の範囲内の温度で、市販の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（ＸＶＩＩ）と反応させて、スルフィンイミド（sulfinimide）（ＸＸＶＩＩＩ）を産出する。スルフィンイミド（ＸＸＶＩＩＩ）は、エーテル、ＴＨＦ、又はジオキサン等の有機溶媒中で、約−７８℃〜約２５℃の範囲の温度で、Ｒ1ＭｇＢｒ又はＲ1Ｌｉ等の有機金属剤で処理され、対応するスルフィンアミド（ＸＸＩＸ）を産出する。スルフィンアミド（ＸＸＩＸ）は、アセトン、アセトニトリル、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理され、対応するケトン（ＸＸＸ）を産出する。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物で、式中、Ｒ1がピロリジンなどのシクロヘキシル環とＮを通してリンクしており、この化合物は、ケトン（ＸＸＩＩ）から誘導されてもよい。ケトン（ＸＸＩＩ）は、スキーム９に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。
【０１１０】
【化２８】
0005868418.tif 000030
【０１１１】
市販のヘテロアリールＲ1Ｈは、式中、Ｒ1が式（Ｉ）で定義されるとおりであり、これは、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、又はＮａＨなどの無機塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で、トシレート、メシラート、又はハロゲン化物（ＸＸＸＩ）と反応し、対応するケタール（ＸＸＩ）を産出し、次いでこのケタールは、アセトン、アセトニトリル、又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4などの酸で処理することができ、対応するケトン（ＸＸＩＩ）を産出する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩＩ）から誘導されてもよい。（ＸＸＩＩ）の調製は、スキーム１０で概略される。
【０１１３】
【化２９】
0005868418.tif 000031
【０１１４】
インドール又はアザインドールなどの市販のアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールは、ＮａＯＨ又はＫＯＨなどの塩基の存在下で、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、市販のケトン（ＸＶＩＩ）と反応し、対応するアルケニルケタール（ＸＸＸＩＩＩ）を産出する。次いで、アルケニルケタール（ＸＸＸＩＩＩ）は、水素添加され、スキーム５に記載されるように酸で処理され、対応するケトン（ＸＸＩＩ）を産出し、式中、Ｒ1はアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールである。
【実施例】
【０１１５】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１１６】
実施例１：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミドジヒドロクロリド
ステップＡ：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール
【０１１７】
【化３０】
0005868418.tif 000032
【０１１８】
オーバーヘッドスターラー、加熱マンテル、温度プローブ及び還流凝縮器を装備した２リットルの三つ口丸底フラスコに、インドール（１００．０ｇ、０．８３６ｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１７５．１０ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びメタノール（２２１ｍＬ）を加えた。この撹拌された溶液に、ＫＯＨペレット（３１．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を全て一度に加え、反応物は７０℃に４時間加熱された。ＨＰＬＣによって、反応が完了したことが判断された。結果として得られた懸濁液は、濾過され、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄され、続いて固体をエタノール（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。生成物は、残留溶剤を取り除くために、真空炉内にて６０℃で３０分間更に乾燥されて、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．９７〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．２３（ｍ，３Ｈ），６．０５〜６．２２（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．１２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５〜２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ｍｐ：１９０．７〜１９３．１；Ｃ16Ｈ17ＮＯ2に対する元素分析計算値：Ｃ、７５．２７；Ｈ、６．７１；Ｎ、５．４９；実測値：Ｃ、７４．９３；Ｈ、６．７３；Ｎ、５．３７；ＫＦ：＜０．１。
【０１１９】
ステップＢ：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール
【０１２０】
【化３１】
0005868418.tif 000033
【０１２１】
２リットルのＰＡＡＲ水素添加ボトルに、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１．０６ｇ）及びＴＨＦ（１．１１Ｌ）の一部を充填した。固体の３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール（前のステップで調製されたもの、２２１．１ｇ）を、ＴＨＦの残りとともに加えた。ボトルはＰＡＡＲ振とう器に接続され、真空／窒素（３ｘ）、真空／水素（３ｘ）を通してサイクルされ、３１０．２ｋＰａ（４５ｐｓｉ）の水素が印加された。４時間にわたって、圧力が下がり、最充填されて、３１０．２ｋＰａ（４５ｐｓｉ）が維持された。ＬＣＭＳにより、反応が完了した。触媒は、セライト／ガラス繊維フィルターを使用して濾過され、反応物は蒸発したが、完全な乾燥状態には至らなかった。変性したＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）が加えられ、反応物は濃縮されたが、ここでも乾燥状態には至らなかった。ＥｔＯＨ（１０５０ｍＬ）が加えられ、内容物は沸騰するまで加熱され、ほとんど全ての材料を溶解した。混合物を撹拌しながら周囲温度にすることができ、生成物は沈殿された。周囲温度になった後、懸濁液は冷蔵庫内で３時間冷却され、生成物は濾過され、氷冷のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄され、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．７９〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．７４〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６６〜１．９６（ｍ，６Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：１３６．４，１２６．８，１２１．９，１１９．３，１１１．１，１０８．９，７７．２，６４．３，３５．１，３４．１，３１．０。
【０１２２】
ステップＣ：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン
【０１２３】
【化３２】
0005868418.tif 000034
【０１２４】
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、追加の漏斗を装備した３リットルの４つ口丸底フラスコに、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール（前のステップで調製されたもの、１４３．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１９０ｍＬ）を加えた。懸濁液は、５０℃に加熱され、水性のＨＣｌ（２Ｍ，２９０ｍＬ）が追加の漏斗に充填され、滴下で加えられ、約５分後、沈殿が形成された。反応物は、３０℃で２４時間撹拌された。ＨＰＬＣは、＜２％のアセタールが残っていることを示した。懸濁液は、氷浴中で６℃に冷却され、水（１．２L）が加えられ、懸濁液は周囲温度で１５分間撹拌された。固体は濾過され、水（２５０ｍＬ）で洗浄され、真空炉内で、５０℃で一晩乾燥された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜２．６６（ｍ，６Ｈ），１．８８〜２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
ステップＤ：メチル２−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−アセテート
【０１２６】
【化３３】
0005868418.tif 000035
【０１２７】
市販のメチル２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−アセテート（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）が、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解され、−７８℃に冷却され、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、１ＮのＬＨＭＤＳ溶液の滴下で処理され、Ａｒの正圧下で３０分間撹拌された。ブロモトリメチルシラン（２．１０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）が、乾燥した注射器を介して５分間にわたって滴下で加えられ、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、新たに再結晶されたＮ−ブロモスクシンイミド（２．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液が、追加の漏斗から一体的に追加された。反応物は、−７８℃に２時間保たれ、次いで周囲温度まで暖められた。生の反応物は減圧下で濃縮され、次いで、飽和水性（aq.）ＮａＨＣＯ3と酢酸エチルとに分割された。水性層は、酢酸エチルで２回抽出され、組み合わされた有機層は、食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、濾液は減圧下で濃縮され、４．７ｇのオレンジ色のスラリーを得た。これは、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭステップ勾配溶離）、組み合わされたＴＬＣ−ピュアフラクション（pure-fractions）は、減圧下で濃縮され、乾燥され、粘稠な淡黄色の油として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．０５〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９７〜２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１３〜１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１２８】
ステップＥ：メチル２−アジド−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−アセテート
【０１２９】
【化３４】
0005868418.tif 000036
【０１３０】
前のステップの生成物（２６．３ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）中に溶解され、アジ化ナトリウム（２６．２ｇ、４０３ｍｍｏｌ）で処理され、周囲温度で２４時間撹拌された。反応物は、ガラスフリット上で濾過され、不溶性物は、ＤＭＦで１回洗浄され、濾液は減圧下で濃縮された。残留物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で溶解され、水で２回洗浄され、水性層は、ＤＣＭで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過された。濾液の減圧下の濃縮により、表題の化合物を金色の油として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化質量分析（「ＥＳＩ  ｐｏｓ．」））Ｃ13Ｈ22Ｎ4Ｏ4に対する計算値：２９９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：２９８．７（純度８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２〜１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．２５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
ステップＦ：メチル２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−アセテート
【０１３２】
【化３５】
0005868418.tif 000037
【０１３３】
前のステップの生成物（２３．５ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）は、メタノール（１００ｍＬ）中で溶解され、アルゴンで１０分間泡立たせ、アルゴン下で炭素（２．３ｇ）上の１０％パラジウム（０）によって処理され、反応フラスコは実験室の真空源の下で排気され、水素でバックフィルし（５回）、反応物を周囲温度で水素バルーン下で強く撹拌した。水素バルーンは２４時間にわたって３回最充填され（排気及びバックフィルにより）、次いで水素は取り除かれ、反応物をアルゴンで短時間泡立たせ、セライト５２１で２回濾過した。セライトはメタノールで（Ａｒ下で）洗浄され、組み合わせた濾液は減圧下で濃縮され、金色の油として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ，ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ4に対する計算値：２７３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：２７２．８（純度１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７２〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２〜１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３２〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２２〜１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
ステップＧ：２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【０１３５】
【化３６】
0005868418.tif 000038
【０１３６】
前のステップの生成物（１１．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）は、メタノール（１００ｍＬ）中で７Ｎのアンモニアに溶解され、１５０ｍＬのプラスチックでコーティングされたガラス圧力フラスコへと移され、ＰＴＦＥネジ蓋及びＶｉｔｏｎのＯリングで緊密に蓋をされ、３日間撹拌しながら１００℃まで加熱された。次いで、反応物は氷中で冷却され、丸い平底フラスコに移され、減圧下でこはく色のガム状になるまで濃縮された。これは乾燥したジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理され、周囲温度で１５分間超音波処理され、中程度の気孔率のガラスフリットで濾過された。固形物はエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、淡い黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ12Ｈ23Ｎ3Ｏ3に対する計算値：２５８（Ｍ＋Ｈ）。実測値２５８．０。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１０Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｓ．，１０Ｈ），１．５０〜１．６７（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，５Ｈ），１．３８（ｓ，４４Ｈ），１．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．００〜１．１３（ｍ，５Ｈ）。
【０１３７】
ステップＨ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【０１３８】
【化３７】
0005868418.tif 000039
【０１３９】
前のステップの生成物（４５６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び実施例１、ステップＣからのケトン（３４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）は、アルゴン下で無水エタノール（３０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５６ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）により処理された。反応物は周囲温度で２時間撹拌され、次いでアルゴン下で、粉末状のホウ化水素ナトリウム（９３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理され、反応槽はアルゴンでパージされ、隔膜下で、使用時温度で、３日間撹拌された。反応は飽和水性Ｎａ2ＣＯ3（３０ｍＬ）によって失活され、周囲温度で３０分間撹拌され、中程度の気孔率のフリットで濾過され、固形物はＥｔＯＡｃで洗浄された。濾液は、有機溶媒を取り除くために減圧下で濃縮され、水性層は各々ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで２回抽出された。組み合わせられた有機層は食塩水洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、蒸発された濾液は、４０ｇのシリカゲルＡｎａＬｏｇｉｘカラムでＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを介して（ＤＣＭ中４０〜１００％アセトニトリルで、３５分間にわたり、４０ｍＬ／ｍｉｎで）精製された。減圧下で最もゆっくりと生成される生成物部分の濃度により、白い固形物として表題の化合物を得た。ＨＰＬＣは、これがシクロヘキシルジアステレオマー（大部分が極性がより高いもの）の３：１混合物であることを示した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ3に対する計算値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４５５．１（純度８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８〜２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．６７（ｍ，５Ｈ），１．４８〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
ステップＪ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−ピペリジン４−イル−アセトアミドジヒドロクロリド
【０１４１】
【化３８】
0005868418.tif 000040
【０１４２】
前のステップの生成物（０．４２３ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解され、ジオキサン（２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）中で４ＮのＨＣｌで処理され、還流凝縮器で３時間撹拌しながら５０℃に加熱された。反応物はＤＣＭで希釈され、氷上で短時間冷却され、中程度の多孔性のフリットで濾過された。固形物はＤＣＭ及びエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、白い固形物として表題の化合物を得た。ＨＰＬＣは、この生成物が極性がより高いジアステレオマーを７７％含むことを示した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏに対する計算値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：３５５．３（純度９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６４〜２．９４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．５９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４３】
ステップＫ：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド（実施例１ａ）
【０１４４】
【化３９】
0005868418.tif 000041
【０１４５】
市販のトランス−３，５−ジフルオロケイ皮酸（３２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（２７４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ塩酸塩（４８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物は、Ａｒ下で無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解され、１０分間撹拌され、無水ＤＣＭと無水ＤＭＦの２：１混合物（１８ｍＬ）中で、前のステップの生成物（０．７０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理された。周囲温度で２日間撹拌した後、反応物は、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄され、ＤＣＭで抽出された水性層と組み合わせられ、食塩水で洗浄された有機物と組み合わせられ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製され、ジアステレオマーの生の混合物として表題の化合物を得た。この生成物の半分は、分取薄層クロマトグラフィー（３：１、次いで２：１のアセトニトリル／ＤＣＭ）で２回精製され、淡い緑色の固形物として、極性がより高い生成物に対する表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２１．２（純度１００％）。ＨＰＬＣは、これは９６％が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７５〜２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４４〜１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１０〜１．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０１４６】
ステップＬ：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドジヒドロクロリド（実施例１ｂ）
【０１４７】
【化４０】
0005868418.tif 000042
【０１４８】
前のステップの生成物（０．７３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）は、高温のアセトニトリル（８０ｍＬ）中で部分的に溶解され、ジオキサン（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）中で回旋の間に４ＮのＨＣｌで滴下処理され、結果として得られる懸濁液は蓋をされて、周囲温度で１８時間置かれた。生成物は微細なガラスフリット漏斗で濾過され、固形物はアセトニトリルで２回洗浄され、真空乾燥器中で２４時間乾燥され、白い粉末として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２１．２（純度１００％）。ＨＰＬＣは、これは９６％が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。
【０１４９】
実施例２：Ｒ*及びＳ*鏡像異性体２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５０】
【化４１】
0005868418.tif 000043
【０１５１】
実施例１のステップＨの生成物は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）−ＯＪ）及び溶離液として２０％エタノール／８０％アセトニトリルによって、ジアステレオ異性的に、及び鏡像異性的に分離され、実施例１のステップＪ及びステップＫの方法によって、表題の化合物（Ｉ）に変換され、表題の化合物を得た。
【０１５２】
Ｒ*鏡像異性体（実施例２ａ）：質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２１．０（純度９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０２〜３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１３〜１．５８（ｍ，７Ｈ）。
【０１５３】
Ｓ*鏡像異性体（実施例２ｂ）：質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２１．２（純度１００％）。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０５〜３．２３（ｍ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０〜１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１３〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。
【０１５４】
実施例３：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１５５】
【化４２】
0005868418.tif 000044
【０１５６】
表題の化合物は、実施例１のステップＫのクロマトグラフ的な分離から、極性がより低い生成物として分離され、ＬＣＭＳにより、大部分極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーである固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２１
【０１５７】
実施例４：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０１５８】
【化４３】
0005868418.tif 000045
【０１５９】
実施例１のステップＪの生成物（１０２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）は、Ａｒ下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解され、注射器を介してＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理され、１０分間撹拌され、３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（５３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理され、反応物は、周囲温度で、隔膜下で２４時間撹拌された。反応物はＤＣＭで希釈され、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄され、水性層はＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、分取ＴＬＣによって２回精製され、分離された、シス（極性がより低い）及びトランス（極性がより高い）シクロヘキシルジアステレオマーを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：両方の異性体に対して５４２．２（純度１００％）。
【０１６０】
シスジアステレ（diastere）（実施例４ａ）：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７〜１．９６（ｍ，５Ｈ），１．５９〜１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２２〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
トランスジアステレ（実施例４ｂ）：1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３５〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８〜１．６２（ｍ，６Ｈ）。
【０１６２】
実施例５：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１６３】
【化４４】
0005868418.tif 000046
【０１６４】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（１４２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びトランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法により調製され、ＮＭＲ及びＬＣＭＳによると依然として立体異性体の混合物である、極性がより高いクロマトグラフ的な生成物に対する黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。測定値：５２１．２。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９５〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９０〜７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７５〜６．８６（ｍ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０２〜３．２２（ｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８９〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．８８（ｍ，５Ｈ），１．１４〜１．５４（ｍ，６Ｈ）。
【０１６５】
実施例６：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−４−フルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１６６】
【化４５】
0005868418.tif 000047
【０１６７】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（０．５０ｍｍｏｌ）、及びトランス−４−フルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって、調製され、ＬＣＭＳによると、大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ35ＦＮ4Ｏ2に対する計算値：５０３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５０３
【０１６８】
実施例７：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−フルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１６９】
【化４６】
0005868418.tif 000048
【０１７０】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（０．５０ｍｍｏｌ）、トランス−３−フルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ35ＦＮ4Ｏ2に対する計算値：５０３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５０３
【０１７１】
実施例８：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−２−フルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１７２】
【化４７】
0005868418.tif 000049
【０１７３】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−２−フルオロ−ケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ35ＦＮ4Ｏ2に対する計算値：５０２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５０３
【０１７４】
実施例９：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（４−｛トリフルオロメチル｝−フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０１７５】
【化４８】
0005868418.tif 000050
【０１７６】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（０．５０ｍｍｏｌ）及び３−（エトキシカルボニル）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４２
【０１７７】
実施例１０：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−｛トリフルオロメチル｝−シンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１７８】
【化４９】
0005868418.tif 000051
【０１７９】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（１４２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びトランス−３−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸から、例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、金色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５５３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５５３．２。
【０１８０】
実施例１１：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（４−｛トリフルオロメトキシ｝−フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０１８１】
【化５０】
0005868418.tif 000052
【０１８２】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物（０．５０ｍｍｏｌ）、及び４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによればジアステレオマーの混合物である、固体を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ3に対する計算値：５５８（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５５８
【０１８３】
実施例１２：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−インダン−５−イルプロップ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１８４】
【化５１】
0005868418.tif 000053
【０１８５】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−３−インダン−５−イルプロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５２５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２５
【０１８６】
実施例１３：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−４−｛トリフルオロメチル｝−シンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１８７】
【化５２】
0005868418.tif 000054
【０１８８】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−４−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５５３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５５３
【０１８９】
実施例１４：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−４−塩素−シンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１９０】
【化５３】
0005868418.tif 000055
【０１９１】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−３−塩素−ケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ35ＣＩＮ4Ｏ2に対する計算値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５１９
【０１９２】
実施例１５：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロップ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１９３】
【化５４】
0005868418.tif 000056
【０１９４】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって、調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５２７（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２７
【０１９５】
実施例１６：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３−｛トリフルオロメチル｝−フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０１９６】
【化５５】
0005868418.tif 000057
【０１９７】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及び３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４２
【０１９８】
実施例１７：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロップ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０１９９】
【化５６】
0005868418.tif 000058
【０２００】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ34Ｆ2Ｎ4Ｏ4に対する計算値：５６５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５６５
【０２０１】
実施例１８：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−シンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２０２】
【化５７】
0005868418.tif 000059
【０２０３】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−ケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2に対する計算値：４８４（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４８４
【０２０４】
実施例１９：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３−｛エトキシカルボニル｝−フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２０５】
【化５８】
0005868418.tif 000060
【０２０６】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及び３−（エトキシカルボニル）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ4に対する計算値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４６
【０２０７】
実施例２０：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド（Ｉ）
【０２０８】
【化５９】
0005868418.tif 000061
【０２０９】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及び３−フルオロフェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2に対する計算値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４９２
【０２１０】
実施例２１：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−４−（トリフルオロメトキシ）シンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１１】
【化６０】
0005868418.tif 000062
【０２１２】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−４−（トリフルオロメトキシ）ケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５６９
【０２１３】
実施例２２：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（４−｛エトキシカルボニル｝−フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２１４】
【化６１】
0005868418.tif 000063
【０２１５】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及び４−（エトキシカルボニル）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ4に対する計算値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４６
【０２１６】
実施例２３：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３−｛２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−７−イル｝プロップ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２１７】
【化６２】
0005868418.tif 000064
【０２１８】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及びトランス−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−７−イル）プロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ32Ｈ38Ｎ4Ｏ4に対する計算値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４３
【０２１９】
実施例２４：メチル２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセテート
ステップＡ：メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート
【０２２０】
【化６３】
0005868418.tif 000065
【０２２１】
表題の化合物は、実施例１のステップＨ及びステップＩの手順によって、実施例１のステップＦからのメチル２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンイル）−アセテートを、２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミドの代わりに使用して、調製された。
【０２２２】
ステップＢ：メチル２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセテート
【０２２３】
【化６４】
0005868418.tif 000066
【０２２４】
表題の化合物は、メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（実施例２４のステップＡからの）、及びトランス−３，５−ジフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値：５３６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３６．３。
【０２２５】
実施例２５：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸塩酸塩
【０２２６】
【化６５】
0005868418.tif 000067
【０２２７】
実施例２４の生成物は、３：１のｖ／ｖのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ）中で溶解され、粉末状の水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液で処理され、室温で４日間撹拌された。減圧下で反応物はスラリーへと濃縮され、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ  ４に酸性化され、ガラスフリットで濾過され、固形物は水で１回、無水エーテルで２回洗浄され、減圧下で乾燥され、白い非晶質の固形物として、表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値：５２２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２２．３。
【０２２８】
実施例２６：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸塩酸塩
【０２２９】
【化６６】
0005868418.tif 000068
【０２３０】
表題の化合物は、メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）酢酸塩（実施例２４のステップＡからの）、及びトランス−３，４，５−トリフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫ及び実施例２５の方法によって調製され、粉末を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値：５４０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４０。
【０２３１】
実施例２７：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−酢酸塩酸塩
【０２３２】
【化６７】
0005868418.tif 000069
【０２３３】
表題の化合物は、メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（実施例２４のステップＡからの）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例４及び実施例２５の方法によって、最も極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４３．３。
【０２３４】
実施例２８：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シス−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−酢酸塩酸塩（Ｉ）
【０２３５】
【化６８】
0005868418.tif 000070
【０２３６】
表題の化合物は、メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（実施例２４のステップＡから）及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例１のステップＫ及び実施例２５の方法によって、２番目に極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４３．３。
【０２３７】
実施例２９：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２３８】
【化６９】
0005868418.tif 000071
【０２３９】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及び４−フルオロフェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ2に対する計算値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４９２
【０２４０】
実施例３０：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２４１】
【化７０】
0005868418.tif 000072
【０２４２】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及び３，５−（ジフルオロフェニル）イソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５１０
【０２４３】
実施例３１：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３−｛メチルスルファニル｝フェニル）−ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２４４】
【化７１】
0005868418.tif 000073
【０２４５】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及び３−（メチルスルファニル）フェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ2Ｓに対する計算値：５２０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２０
【０２４６】
実施例３２：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２４７】
【化７２】
0005868418.tif 000074
【０２４８】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及び３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートから、実施例４の方法によって調製され、ＬＣＭＳによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物として表題の化合物を得る。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５１０
【０２４９】
実施例３３：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロップ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
【０２５０】
【化７３】
0005868418.tif 000075
【０２５１】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及び（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）プロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５４１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４１
【０２５２】
実施例３４：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロップ−２−エノイル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
【０２５３】
【化７４】
0005868418.tif 000076
【０２５４】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物、及び（２Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロップ−２−エン酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ33Ｈ40Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５４１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４１
【０２５５】
実施例３５：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５６】
【化７５】
0005868418.tif 000077
【０２５７】
表題の化合物は、実施例１のステップＪの生成物及びトランス−３，４，５−トリフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、ＬＣＭＳによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３９
【０２５８】
実施例３６：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２５９】
【化７６】
0005868418.tif 000078
【０２６０】
実施例３５の生成物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８固定相、及び両方の溶媒中の添加物として０．０５％  ＴＦＡを含む２０〜８０％のアセトニトリル／水からの勾配の溶出）によって精製され、極性がより高いジアステレオマー（保持時間がより短い）として、表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３９。
【０２６１】
実施例３７：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２６２】
【化７７】
0005868418.tif 000079
【０２６３】
実施例３５の生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製され、極性がより低いジアステレオマー（保持時間がより長い）として表題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３９。
【０２６４】
実施例３８：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセトアミド塩酸塩のＲ*及びＳ*鏡像異性体
【０２６５】
【化７８】
0005868418.tif 000080
【０２６６】
実施例３６の生成物は、キラル、逆相ＨＰＬＣによって鏡像異性的に分離され、黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。
【０２６７】
Ｒ*鏡像異性体（実施例３８ａ）：質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３９。
【０２６８】
Ｓ*鏡像異性体（実施例３８ｂ）：質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する計算値：５３９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３９。
【０２６９】
実施例３９：２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７０】
【化７９】
0005868418.tif 000081
【０２７１】
表題の化合物は、調製された４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（実施例１のステップＡ〜Ｃの手順を介して４−アザインドールから生成された）、実施例１のステップＧからのアミノアミド、及びトランス−３，４，５−トリフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＨ〜Ｋの方法によって、黄色の固形物を得た。
【０２７２】
これは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー（トランス、実施例３９ａ）に対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー（シス、実施例３９ｂ）に対する黄色の固形物の２つのジアステレオマーを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：両者とも５４０。
【０２７３】
実施例４０：２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２７４】
【化８０】
0005868418.tif 000082
【０２７５】
表題の化合物は、４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（５−アザインドールから実施例１のステップＡ〜Ｃの手順を介して生成された）、２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（実施例１のステップＧから）、及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネートから、実施例１のステップＨ及びＪ並びに実施例４の方法によって調製され、黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2に対する計算値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４３。
【０２７６】
実施例４１：Ｒ，Ｓ−２−［トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２７７】
【化８１】
0005868418.tif 000083
【０２７８】
表題の化合物は、５−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４０
【０２７９】
実施例４２：２−［トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２８０】
【化８２】
0005868418.tif 000084
【０２８１】
表題の化合物は、４−アザインドールから、実施例４０の方法によって調製され、無色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2に対する計算値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４３。
【０２８２】
実施例４３：Ｒ，Ｓ−２−［トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−シンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８３】
【化８３】
0005868418.tif 000085
【０２８４】
表題の化合物は、４−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ2に対する計算値：４８６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４８６。
【０２８５】
実施例４４：２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８６】
【化８４】
0005868418.tif 000086
【０２８７】
表題の化合物は、７−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５４０（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４０。
【０２８８】
実施例４５：Ｒ，Ｓ−２−［トランス−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２８９】
【化８５】
0005868418.tif 000087
【０２９０】
表題の化合物は、４−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５２２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２２
【０２９１】
実施例４６：Ｒ，Ｓ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，５−ジフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２９２】
【化８６】
0005868418.tif 000088
【０２９３】
表題の化合物は、７−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ33Ｆ2Ｎ5Ｏ2に対する計算値：５２２（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５２２。
【０２９４】
実施例４７：２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−４−フルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０２９５】
【化８７】
0005868418.tif 000089
【０２９６】
表題の化合物は、５−アザインドールから、実施例３９の方法によって調製され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー（トランス、実施例４７ａ）に対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー（シス、実施例４７ｂ）に対する黄色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ29Ｈ34ＦＮ5Ｏ2に対する計算値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５０４。
【０２９７】
実施例４８：２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［Ｎ−（３−トリル）ピペリジン−１−カルボキサミド−４−イル］−アセトアミド
【０２９８】
【化８８】
0005868418.tif 000090
【０２９９】
表題の化合物は、４−アザインドールから、実施例４０の方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ2に対する計算値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４８９
【０３００】
実施例４９：メチル２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）ピペリジン−４−イル］−アセテート
【０３０１】
【化８９】
0005868418.tif 000091
【０３０２】
表題の化合物は、メチル２−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（実施例２４のステップＡから）及びトランス−３，４，５−トリフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＫの方法によって調製され、生成物ジアステレオマーの混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー（トランス、実施例４９ａ）に対する淡黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー（シス、実施例４９ｂ）に対する黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）Ｃ31Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ3に対する計算値：５３６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５３６。
【０３０３】
実施例５０：２−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル］アミノ−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０３０４】
【化９０】
0005868418.tif 000092
【０３０５】
表題の化合物は、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（市販の４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノンからスキーム５に示された一般的な手順に従って調製された）、２−アミノ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（実施例１のステップＧから）、及びトランス−３，４，５−トリフルオロケイ皮酸から、実施例１のステップＨ〜Ｋの方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として淡黄色の固形物を得た。
【０３０６】
本明細書に説明されたプロセスを使用して、実施例５１〜５４の化合物は調製された。
【０３０７】
実施例５１：Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］｝−アセトアミド
【０３０８】
【化９１】
0005868418.tif 000093
【０３０９】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５５５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５５５
【０３１０】
実施例５２：２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−トランス−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］｝−アセトアミド
【０３１１】
【化９２】
0005868418.tif 000094
【０３１２】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）計算値Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2に対する：５４１（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５４１
【０３１３】
実施例５３：Ｎ−メチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］｝−アセトアミド
【０３１４】
【化９３】
0005868418.tif 000095
【０３１５】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）に対する計算値Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3：５５３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５５３。
【０３１６】
実施例５４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−シクロヘキシルアミノ］−２−［１−（トランス−３，４，５−トリフルオロシンナモイル）−ピペリジン−４−イル］｝−アセトアミド
【０３１７】
【化９４】
0005868418.tif 000096
【０３１８】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3に対する計算値：５６７（Ｍ＋Ｈ）。実測値：５６７。
【０３１９】
実施例５５：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。ＴＨＰ−１細胞ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１細胞のＭＣＰ−１受容体結合アッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得られた。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０３２０】
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加えた。プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。
【０３２１】
表１は、本発明の試験化合物に関し得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ここで、ＩＣ50値は特定の化合物に対しては得ることができず、阻害パーセントは２５μＭの試験濃度において提供された。ここで２つ以上のＩＣ50値が利用可能であり、これら２つの最も同様な値の平均値が報告される。
【０３２２】
【表２−１】
0005868418.tif 000097
【０３２３】
【表２−２】
0005868418.tif 000098
【０３２４】
実施例５６：動物。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの血中総ＲＮＡによって確認された。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景への戻し交配は、第８世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
【０３２５】
実施例５７：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が３０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
【０３２６】
実施例５８：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
【０３２７】
実施例５９：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。  ４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率（％）が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０３２８】
実施例６０：マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。
７週齢時から１０〜２４週間にわたって、およそ６０％のカロリーが脂質（Ｄ−１２４９２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。７週齢までの間、マウスにはカロリーの５％が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定する。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
【０３２９】
実施例６１：アレルギー性喘息のマウスモデル。
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与する。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはＰＢＳを用い同様に免疫応答を誘発させる。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０３３０】
実施例６２：処方の例
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの上記実施例１の化合物を、十分な微粉乳糖と共に配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量にし、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０３３１】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１】
0005868418.tif 000099
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
【化２】
0005868418.tif 000100
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ、又−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である、化合物。
［２］
Ｒ１は、
【化３】
0005868418.tif 000101
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、ＯＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
［３］
Ｒ１は、
【化４】
0005868418.tif 000102
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望によりＯＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣＨ３、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣＨ３、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
［４］
Ｒ１は、
【化５】
0005868418.tif 000103
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、又は２−メトキシ−ピリド−５−イルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、又はＮＨＯＨであり、
Ｚは、ＮＨ又は−ＨＣ＝ＣＨ−である、請求項３に記載の化合物。
［５］
【化６】
0005868418.tif 000104
【化７】
0005868418.tif 000105
【化８】
0005868418.tif 000106
【化９】
0005868418.tif 000107
【化１０】
0005868418.tif 000108
【化１１】
0005868418.tif 000109
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物。
［６］
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
［７］
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
［８］
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
［９］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＸＩＩ）
【化１２】
0005868418.tif 000110
の化合物であって、式中、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、又はＣ（１〜４）アルキルであるか、又は一緒になって５員複素環を形成するように取られる化合物を、還元剤の存在下で、式（ＩＩ）
【化１３】
0005868418.tif 000111
の化合物であって、Ｒ１は、
【化１４】
0005868418.tif 000112
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦである、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることを含む、プロセス。
［１０］
請求項９に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１１］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製のためのプロセスであって、式（ＸＶ）
【化１５】
0005868418.tif 000113
であって、式中Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＯ２Ｈ、又はＣ（＝Ｏ）ハロゲン化物である式（ＸＶ）の化合物を、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡなどの塩基、及び／又はＤＣＣ若しくはＥＤＣＩなどのカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化１６】
0005868418.tif 000114
の化合物であって、式中
Ｒ１は、
【化１７】
0005868418.tif 000115
２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インドール−３−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであって、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望によりＯＣＨ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、又はＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣ（１〜４）アルキル、若しくはＦであるか、又はＲ４は、Ｒ３並びにＲ３及びＲ４が結合したフェニルとともに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジメチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＦであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、又はＮＨＯＨ
である、式（ＸＶ）の化合物と反応させることを含む、プロセス。
［１２］
請求項１１に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１３］
その必要がある被験者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法。
［１４］
前記症候群、障害若しくは疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態であり、その必要がある被験者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
［１５］
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減する方法であって、前記予防、治療又は軽減をその必要がある被験者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
［１６］
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するその必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。
［１７］
２型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療する方法であって、その必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。