(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005997143.tif 000058
〔式中、
ＹはＯであり、ＺはＮであるか、またはＹはＮであり、ＺはＯであり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、場合により置換されたアリールであり；
Ｒ２は、−ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は水素であり、およびＲ”は水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価の基であり；
前記Ｒ１基およびＲ”基は、自由な位置で、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから選択される１つ以上の基によって場合により置換されていてもよく、Ｒ１基および／またはＲ”基が上述の基で置換されている場合、適切な場合はいつでも、上述のそれぞれの基は、さらに１つ以上の上述の基で置換されていてもよい。〕
の化合物およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル））カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、および
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
のものからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を調製する方法であって、この方法が、
（工程Ａ１）式（ＩＩ）：
【化２】
0005997143.tif 000059
〔式中、Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−から選択される二価の基である。〕
の化合物と、ヒドロキシルアミンＨＯ−ＮＨ２・ＨＣｌとを、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた化合物（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）
【化３】
0005997143.tif 000060
〔式中、Ｒ２およびＡは、上に定義されるとおりである。〕
を分離すること；または
（工程Ａ１／ａ）上に定義される式（ＩＩ）の化合物と、ヒドロキシルアミンＨＯ−ＮＨ２・Ｈ２Ｏとを、酢酸およびＣ１−Ｃ４アルキルアルコール中で反応させ、次いで、１種類の化合物を分離し；
（工程Ａ１／ｂ）得られた式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：
【化４】
0005997143.tif 000061
〔式中、Ｒ２およびＡは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物を得ることと；
（工程Ａ２）工程Ａ１または工程Ａ１／ｂで得られた式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物と、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと；
（工程Ａ３）得られた式（ＩＶ）：
【化５】
0005997143.tif 000062
〔式中、ＹおよびＺは、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ２およびＡは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物と、式（Ｖ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （Ｖ）
〔式中、Ｒ１は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは、請求項１に定義されるとおりである。〕
の化合物とを反応させ、式（Ｉ）：
【化６】
0005997143.tif 000063
〔式中、Ｒ１、ＹおよびＺは、上に定義されるとおりであり、Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−から選択される二価の基であり、Ｘは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物を得て、上に定義される式（Ｉ）の化合物を、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に変換し、所望の場合、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または塩を、遊離の請求項１に記載の化合物（Ｉ）に変換することを含む、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、請求項３に記載の（工程Ａ３）で得られた式（Ｉ）の化合物を、請求項１に記載の式（Ｉ）の対応する化合物に変換することが、以下の方法：
（変換ａ）Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式（Ｉ）の化合物を、酸条件または塩基条件での加水分解によって、Ｒ２がヒドロキシル基である式（Ｉ）の対応する化合物、または対応する塩に変換すること；
（変換ｂ）Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）（Ｒ’およびＲ”は、上に定義されるとおりである。）のアミンとの反応によって、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”基（Ｒ’およびＲ”が請求項１に定義されるとおりである。）である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること；
（変換ｃ）Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）のアミンを用いて、（変換ｂ）に定義されるように処理することによって、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’およびＲ”が請求項１に定義されるとおりである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること、
（変換ｄ）Ｘが請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ１が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）のアミンを用いて、（変換ｂ）に定義されるように処理することによって、Ｒ１がＮＲ’Ｒ”で置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【化７】
0005997143.tif 000064
〔式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子（臭素を除く）、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。〕；
（変換ｅ）Ｘが請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ１が、−ＣＯＯＰｇで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Ｐｇが、適切な保護基である式（Ｉ）の化合物を、酸性条件によって、Ｒ１が、−ＣＯＯＨで置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【化８】
0005997143.tif 000065
〔式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。〕、
（変換ｆ）Ｘが請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ１が、−ＣＯＯＨで置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）のアミンを用いて、適切な縮合剤存在下で、（変換ｂ）に定義されるように処理することによって、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”が上に定義されるとおりである。）で置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【化９】
0005997143.tif 000066
〔式中、ＲａおよびＲｂは、（変換ｅ）に定義されるとおりである。〕、
（変換ｇ）Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ触媒またはＰｔ触媒存在下、脱水操作条件で、または、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用い、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること、
【化１０】
0005997143.tif 000067
の１つによって行われることを特徴とする、方法。
【請求項５】
タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法であって、タンパク質と、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩、または請求項６に記載のこの医薬組成物と、１種以上の化学療法剤とを、抗癌治療への同時使用、別個の使用または連続的な使用のための組み合わせ調製物として含む、製品またはキット。
【請求項９】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調整する置換イソオキサゾロ−キナゾリン化合物に関する。従って、本発明の化合物は、調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患を治療するのに有用である。また、本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用し、疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の多くに共通するのは、ＰＫをコードすることである。ＰＫの活性が上がることは、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎  糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄のような多くの悪性ではない疾患にも関与している。
【０００３】
ＰＫは、炎症状態や、ウイルスおよび寄生虫の繁殖にも関与している。ＰＫは、神経変性障害の発病および進行に対しても、大きな役割を果たすことがある。
【０００４】
ＰＫの機能不全または調節不全に関する一般的な参考文献としては、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１０９１を参照のこと。
【０００５】
癌治療に有糸分裂阻害因子を使用することは、広範囲にわたるヒトの癌を治療するために広く受け入れられた臨床的な戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、有糸分裂中の細胞の成長に壊滅的な結果をもたらしつつ、微小管を安定化または不安定化することによって機能する。これらの物質は、幾つかの腫瘍に対し最初に用いられる治療薬であり、シスプラチン難治性の卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌に２番目に用いられる治療薬である（タキサン）。しかし、細胞の移動、食作用、軸索内輸送のような手法で微小管の役割を果たすため、これらの薬剤には、末梢神経障害のような特定の毒性が頻繁に認められる。有糸分裂による成長は、全ての増殖する細胞にとって必須であり、従って、有糸分裂を標的とする癌治療であれば、一般的にさまざまな腫瘍に適用可能である。
【０００６】
ある種のタンパク質キナーゼは、細胞周期の制御に重要な役割を果たしており、役割の幾つかは、すでに、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含む癌治療において治療標的とされている。有糸分裂の忠実な制御は、重要性が最も高く、正常な細胞には、細胞周期の間に染色体の完全性を維持するために、幾つかの「チェックポイント」が存在する。紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）は、具体的には、細胞分割のときに２個の娘細胞に適切に染色体が別れることを必要としている。これにより、中期板に整列した姉妹染色分体が、有糸分裂紡錘体に全ての複製された染色体が両極から結合する前に分離しないようにする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，Ｍａｙ；８（５）：３７９−９３，２００７に総説されている。）。
【０００７】
１個の整列していない染色体でさえ、ＳＡＣシグナルの引き金となるのに十分であり、この経路は、厳しく制御された経路であり、最終的に、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）が介在するポリユビキチン化の阻害およびサイクリンＢ１およびセキュリンという２つの重要な有糸分裂構成要素の分解をもたらす。セキュリンは、具体的には、姉妹染色分体が分離し、後期移行のために必要であり、一方、サイクリンＢ１は、マスター有糸分裂においてキナーゼＣＤＫ１が促進する有糸分裂終了を不活性化する（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，Ｍａｙ；８（５）：３７９−９３，２００７に総説されている。）。
【０００８】
ＳＡＣ機能に何らかの役割を果たす多くのタンパク質がすでに特定されている。ヒトＭＰＳ１（単極の紡錘体１）キナーゼ、（ＴＴＫとしても知られる。）は、確実に大きな役割を有している。ＭＰＳ１は、酵母から哺乳動物にわたって高度に保存されているチロシンおよびセリン／スレオニン二重キナーゼである。ヒトゲノムは、たった１種のＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーしかコードしておらず、他のタンパク質キナーゼとの配列類似性は高くない。
【０００９】
ＭＰＳ１は、リン酸化すると、有糸分裂を上方修正し、活性化するような、細胞周期を制御する酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３，００２）。
【００１０】
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅでは、ＭＰＳ１は、紡錘体極体の複製を制御しており（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５，１９９１）、紡錘体極体の集合を制御しており（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０，２００５）、紡錘体極体集合のチェックポイントを制御している（Ｗｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｗｉｎｅｙ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１，１９９６）。もっと高度な真核生物になると、ＭＰＳ１キナーゼ活性は、主に、ＳＡＣの制御および機能に関与している（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １３２：２３３，２００８）。
【００１１】
ＭＰＳ１が存在しない状態でＲＮＡ干渉実験をすると、ＳＡＣ機能に以下のような障害がみられた。有糸分裂の長さが短くなり、中期板が整列せず、細胞分割が速くなり、最終的には、異常な異数性発現、有糸分裂の壊滅的な失敗がみられ、もはや細胞が生存することができない（Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １３２：２３３，２００８；Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８；Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５，２００８）。さらに、これらの結果を裏付けるために、低分子ＡＴＰ競合因子であるＭＰＳ１阻害剤が記載されているが、この選択性プロフィールは明らかにされておらず、主に腫瘍細胞株においてＳＡＣ機能を不活性化し、ノコダゾールおよびタキソールが介在する有糸分裂の停止を不活性化し、細胞死を促進することができたことが示されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ，６（９）：８６６，２００５）。
【００１２】
ほとんどの腫瘍は異数性であるが、ＭＰＳ１は、癌に変異しないことがわかっており、この代わりに、膀胱癌、未分化甲状腺癌、乳癌および前立腺癌のような由来が異なる多くの腫瘍において上方修正することがわかっている（Ｙｕａｎ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１２（４）：１１２１，２００６）。さらに、ＣＩＮおよび異数性腫瘍において過剰発現した上位２５遺伝子について、乳癌および肺癌、髄芽腫、神経膠腫、中皮腫およびリンパ腫（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３，２００６）の臨床的な転帰を予想する特徴が発見された。最後に、転移性腫瘍において非常に多く、ｐ５３が変異した乳癌において過剰発現することが発見された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０，２００７）。
【００１３】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢ１のような他のＳＡＣ要素が異なる腫瘍を上方修正するという事実（ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９，２００７）と合わせ、異数体が多い腫瘍細胞を分離可能に保つためにＳＡＣの機能が必要であり、必須であるようであり、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性は、特に、結腸、肺および乳房の上皮性悪性腫瘍のような異数体が多い腫瘍で認められる（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，５：７７３，２００５）。
【００１４】
最後に、腫瘍を引き起こしやすいマウスにおける腫瘍形成を減らすために、重度の異数性誘発およびＳＡＣ調節不全が示されており、このことは、ＳＡＣの阻害によって、腫瘍成長が阻害されるという仮説を裏付けている（Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５，２００７）。従って、これらの理由によって、ＭＰＳ１機能を薬理学的に弱めることは、幾つかの多様な癌の治療において治療利益を与える。
【００１５】
小胞体（ＥＲ）のホメオスタシスは、脂質およびステロイドの合成、炭水化物およびステロイドの代謝、カルシウム濃度の調節、薬物の解毒、分泌したタンパク質の折りたたみ、ジスルフィド結合の生成およびグリコシル化のような正常な細胞機能にとって必須である。例えば、低酸素状態、グルコース不足、変異タンパク質の発現など、多くのさまざまな条件がＥＲホメオスタシスを破壊することがある。ＥＲホメオスタシスが揺らぐと、タンパク質の折りたたみが不良となり、ＥＲの中に変性タンパク質が蓄積し、変性タンパク質応答（ＵＰＲ）と呼ばれる生存経路が活性化する。ＵＰＲが活性化すると、ＥＲを遮断するタンパク質合成におけるタンパク質量が減り、小胞体関連分解（ＥＲＡＤ）が増える。これに加え、抗酸化応答を指向する一連の転写因子の合成およびＥＲタンパク質の合成を誘発し、ＥＲホメオスタシスを再び確立する。広範囲の乳癌細胞株および腫瘍モデルにおいて、ＵＰＲが活性化していることが報告されており（Ｃｈｅｎ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ，２００２；Ｇａｚｉｔ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ，１９９９；Ｓｈｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，１９８７；Ｏｚａｗａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ，２００１）、腫瘍の成長と生存に寄与し、形質転換された細胞が不十分な腫瘍環境（例えば、低酸素症、大量の変性タンパク質の存在）から保護される。ＵＰＲは、キナーゼ−リボヌクレアーゼＩＲＥ  １、タンパク質キナーゼＰＥＲＫ（ｅｌＦ２αＫ３）および転写因子ＡＴＦ６といった３つの異なるエフェクターによって制御される。
【００１６】
膵臓小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ  ｅｌＦ２αＫ３）シグナル伝達は、Ｓｅｒ５１での翻訳開始因子ｅｌＦ２のα−サブユニットのリン酸化を経て、変性タンパク質応答中の細胞タンパク質の合成を弱めるのに重要な役割を果たすことが示されている（Ｒｏｎ  Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，３９７，２７１−２７４９）。リン酸化されたｅｌＦ２αは、全般的なタンパク質合成を中断し、抗酸化反応においてＡＴＦ４（アミノ酸代謝に関与する遺伝子の発現を制御する転写因子）のような幾つかの選択された遺伝子の翻訳を促進し、転写因子、ＤＮＡ損傷を誘発するタンパク質、ＧＡＤＤ１５３（ＣＨＯＰ）の発現を促進する。ＡＴＦ４は、ヒト固形腫瘍において過剰発現し、細胞株での枯渇は、明らかに腫瘍の成長を低下させる。
【００１７】
ｅｌＦ２αＫファミリーの異なるメンバーは、Ｓｅｒｉｎｅ  ５１でｅｌＦ２αをリン酸化することができ、異なるストレス条件に応答するタンパク質合成を遮断することができる。実際に、ＨＲＩ（ｅｌＦ２αＫ１）は、ヘム欠乏によって活性化され、ＰＫＲ（ｅｌＦ２αＫ２）は、ウイルス感染後に活性化され、ＧＣＮ２（ｅｌＦ２αＫ４）は、アミノ酸の枯渇中に活性化され、一方、ＰＥＲＫ（ｅｌＦ２αＫ３）は、ＥＲストレスに応答する。
【００１８】
最近の研究から、ＰＥＲＫの枯渇またはキナーゼが発現しないこと、またはｅｌＦ２ααのリン酸化部位の変異は、極端な低酸素状態で細胞の生存率を悪化させることが報告されている。これに加え、ＫＲａｓでトランスフェクトされたＰＥＲＫ（−／−）ＭＥＦ細胞に由来する腫瘍は、ＰＥＲＫ（＋／＋）ＭＥＦに由来する腫瘍と比較して、小さく、低酸素領域で高レベルのアポトーシスを示す（Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，２４，３４７０−３４８１）。これらの発見は、この経路が、抗腫瘍手順にとって魅力的な標的であることを示唆している。
【００１９】
タンパク質キナーゼ阻害剤として当該技術分野で知られている三環キナゾリン誘導体は、ＷＯ０５／０３７８４３に開示されている。タンパク質キナーゼ阻害剤として当該技術分野で知られているピラゾロ−キナゾリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．Ｐ．Ａの名前でＷＯ０４／１０４００７に開示されている。
【００２０】
これらの開発結果にもかかわらず、上述の疾患に有効な薬剤は依然として必要とされている。
【００２１】
本願発明者らは、以下に記載する式（Ｉ）の化合物が、キナーゼ阻害剤であり、従って、抗腫瘍剤として治療に有用であり、毒性および副作用がなく、現在入手可能な抗腫瘍薬に付随する上述の欠点がないことを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３７８４３号
【特許文献２】国際公開第２００４／１０４００７号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１０９１
【非特許文献３】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，Ｍａｙ；８（５）：３７９−９３，２００７
【非特許文献４】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３，００２
【非特許文献５】Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５，１９９１
【非特許文献６】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０，２００５
【非特許文献７】Ｗｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｗｉｎｅｙ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１，１９９６
【非特許文献８】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １３２：２３３，２００８
【非特許文献９】Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８
【非特許文献１０】Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５，２００８
【非特許文献１１】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ．，ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ，６（９）：８６６，２００５
【非特許文献１２】Ｙｕａｎ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１２（４）：１１２１，２００６
【非特許文献１３】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３，２００６
【非特許文献１４】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０，２００７
【非特許文献１５】ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９，２００７
【非特許文献１６】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，５：７７３，２００５
【非特許文献１７】Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５，２００７
【非特許文献１８】Ｒｏｎ  Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，３９７，２７１−２７４９
【非特許文献１９】Ｋｏｕｍｅｎｉｓ  Ｃ．Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，２４，３４７０−３４８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の置換イソオキサゾロ−キナゾリン
【００２５】
【化１】
0005997143.tif 000002
〔式中、
ＹがＯであり、ＺがＮであるか、またはＹがＮであり、ＺがＯであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＨであり；
Ｒ１は、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ’Ｒ”または−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であるか、または、これらが結合している窒素原子とともに、Ｒ’およびＲ”が、場合により置換された５から６員の、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し得；
Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価の基である。〕
およびこの医薬的に許容される塩を提供することである。
【００２６】
本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）によってあらわされる置換イソオキサゾロ−キナゾリン化合物、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドを合成する方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物に、上に定義される式（Ｉ）によってあらわされる置換ピラゾロ−キナゾリン化合物を有効量投与することを含む、調節不全のタンパク質キナーゼ活性、特に、ヒトＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＰＬＫファミリーメンバー、異なるイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆｌ、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、さらに具体的には、ヒトＭＰＳ１およびＰＥＲＫによって引き起こされる疾患および／またはこれらに関連する疾患を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択される調節不全のタンパク質キナーゼ活性によって引き起こされる疾患および／またはこれらに関連する疾患を治療する方法である。
【００２９】
本発明の別の好ましい方法は、限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の上皮性悪性腫瘍（小細胞肺癌を含む。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚の上皮性悪性腫瘍（扁平上皮細胞の上皮性悪性腫瘍を含む。）のような上皮性悪性腫瘍；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉に由来する腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、カポジ肉腫および中皮腫、異数体が多い腫瘍、および有糸分裂チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含むその他の腫瘍を含む特定の種類の癌を治療する方法である。
【００３０】
本発明の別の好ましい方法は、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄のような特定の細胞増殖性障害を治療する方法である。
【００３１】
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療する方法、特に、ＨＩＶに感染した個体においてＡＩＤＳの進行を予防することである。
【００３２】
これに加え、本発明の方法はまた、腫瘍血管形成および転移を阻害するだけではなく、臓器移植拒絶および宿主対移植片疾患を治療する。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物またはこれら医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００３４】
本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆ信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法による治療計画のような既知の抗癌治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、タンパク質キナーゼと、上に定義される有効量の式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害するインビトロ法を提供する。
【００３６】
さらに、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩、またはこの医薬組成物と、１種以上の化学療法剤とを抗癌治療への同時使用、別個の使用または連続的な使用のための組み合わせ調製物として含む、製品またはキットを提供する。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００３８】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００３９】
最後に、本発明は、癌を治療する方法で使用するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００４０】
特段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物自体およびこの任意の医薬組成物を指す場合、またはこれらを含む任意の治療的な処置を指す場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容される塩を全て含む。
【００４１】
言い換えると、上に定義される式（Ｉ）の化合物から簡単に得ることができる場合、これらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝物、プロドラッグ、担体およびＮ−オキシドも本発明の目的である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、例えば、治療が必要な哺乳動物に投与すると、式（Ｉ）の化合物がインビボで変換されるのと同じ化合物に変換される任意の化合物である。典型的には、限定する例をあらわすものではないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば、ヒドロキシル化誘導体のような、溶解性が高く、簡単に排泄される誘導体を含め、さまざまな化合物に変換されてもよい。従って、このようにして発生する代謝経路に依存して、これらのいずれかのヒドロキシル化誘導体は、式（Ｉ）の化合物の代謝物とみなされてもよい。
【００４３】
プロドラッグは、式（Ｉ）の活性な親薬物をインビボで放出するような、任意の共有結合した化合物である。
【００４４】
Ｎ−オキシドは、窒素と酸素が配位結合している式（Ｉ）の化合物である。本発明の化合物中に立体中心または別の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような１種以上の異性体のあらゆる形態が、本発明に包含されることが意図される。立体中心を含む化合物が、ラセミ混合物、エナンチオマーを豊富に含む混合物として使用されてもよく、または、ラセミ混合物を、よく知られている技術を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）異性体およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方が、本発明の範囲内にある。
【００４５】
化合物が互変異性体形態（例えば、ケト−エノール互変異性体）で存在し得る場合、それぞれの互変異性体形態が、平衡状態で存在するか、またはある形態が優先的に存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると考えられる。ＹがＯであり、ＺがＮである場合には、本発明の化合物は、一般式（Ｉａ）を有し、ＹがＮであり、ＺがＯである場合には、本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉｂ）を有し、
【００４６】
【化２】
0005997143.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＡは、上に定義されるとおりである。
【００４７】
アリールとの用語は、１から２個の環部分を有し、この環が、互いに単結合によって縮合しているか、または連結しており、環の少なくとも１つは芳香族である炭素環またはヘテロ環の炭化水素を含み、任意の芳香族ヘテロ環炭化水素が存在する場合、ヘテロ環炭化水素は、ヘテロアリール基とも呼ばれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員環を含む。
【００４８】
本発明のアリール基の非限定例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピローリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００４９】
「ヘテロシクリル」との用語（「ヘテロシクロアルキル」としても知られる。）を用いるとき、１個以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子に置き換わった、３から７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００５０】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語を用いるとき、他の意味が与えられていない限り、３から７員の全ての炭素の単環を意図しており、１個以上の二重結合を含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系は含まない。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
【００５１】
「直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル」という用語を用いるとき、この用語は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを包含する用語であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような任意の基を意図している。
【００５２】
「直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語を用いるとき、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどのような任意の基を意図している。
【００５３】
「直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキニル」という用語を用いるとき、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどのような任意の基を意図している。
【００５４】
本発明によれば、他の意味が与えられていない限り、上のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ’基およびＲ”基のいずれかが、自由な位置で、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから選択される１つ以上の基、例えば、１から６個の基によって場合により置換されていてもよい。
【００５５】
これらの場合に、適切な場合はいつでも、上のそれぞれの置換基が、上述の基の１つ以上でさらに置換されていてもよい。
【００５６】
この観点で、ハロゲン原子という用語を用いるとき、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意図している。
【００５７】
シアノという用語を用いるとき、−ＣＮ残基を意図している。
【００５８】
ニトロという用語を用いるとき、−ＮＯ２基を意図している。
【００５９】
アルケニルまたはアルキニルという用語を用いるとき、二重結合または三重結合をさらに含む、上述のいずれかの直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキル基を意図している。本発明のアルケニル基またはアルキニル基の非限定例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００６０】
ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシという用語を用いるとき、２個以上のフッ素原子によって置換された、上のいずれかの直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基またはアルコキシ基を意図しており、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどである。
【００６１】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびこれらの誘導体という用語を用いるとき、分子の残りに酸素原子（−Ｏ−）を介し接続した、上のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基を意図している。
【００６２】
上の全てから、名前が組み合わされた任意の基（例えば、アリールアミノ）は、誘導される部分によって通常どおり解釈されるべきであることが当業者には明らかであり、例えば、アリールによってさらに置換されたアミノ基であり、アリールは上に定義されるとおりである。
【００６３】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどのような任意の用語は、アルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分が上に定義されるとおりである基を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、無機酸または有機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸）との酸付加塩を含む。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩、非環状または環状のアミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの無機塩基または有機塩基との塩も含む。
【００６６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｒ１が、場合により置換されたヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ’Ｒ”または−ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される場合により置換された基であり、
Ｙ、ＺおよびＡは、上に定義されるとおりである
化合物である。
【００６７】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｒ１が、場合により置換されたアリールであり、
Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ２およびＡが、上に定義されるとおりである
化合物である。
【００６８】
式（Ｉ）の特に好ましい種類の化合物は、
Ｒ２がＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり、
Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１およびＡが、上に定義されるとおりである
化合物である。
【００６９】
式（Ｉ）の好ましい具体的な化合物は、以下に列挙された化合物である。
【００７０】
（１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２）８−｛［４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３）エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（４）８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６）エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（７）エチル  ８−アミノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル｝アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（１０）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
（１１）エチル  ８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（１２）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
（１３）エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（１４）４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸、
（１５）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（１６）８−アミノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（１９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２０）エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（２１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２３）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２４）８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２７）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２８）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（２９）エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３０）８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３１）メチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（３２）８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３３）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３４）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（３５）ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート、
（３６）ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート、
（３７）エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（３８）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸、
（３９）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４０）メチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（４１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４２）８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４４）４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸、
（４５）エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（４６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（４８）エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（４９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（５０）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５１）エチル  ５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（５２）エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（５３）８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５５）８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５６）エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（５７）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５８）Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（５９）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６０）Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６１）Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６２）５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６３）エチル  ８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（６４）エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（６５）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸、
（６６）エチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（６７）８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６８）８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（６９）８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］イソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（７０）エチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート、
（７１）８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（７２）８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（７３）８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（７４）８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
（７５）８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸、
（７６）５，５−ジメチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸、および
（７７）Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド。
【００７１】
本発明の式（Ｉ）の任意の具体的な化合物（場合により、医薬的に許容される塩の形態である。）についての言及は、実験の章と特許請求の範囲を参照されたい。
【００７２】
本発明はまた、以下に記載する反応経路および合成スキームを用い、当該技術分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発物質を使用することによる、上に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。本発明の特定の実施形態の調製は、以下の実施例に記載されているが、当業者は、記載されている調製を、本発明の他の実施形態を調製するために簡単に適応させ得ることを理解するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害となる基を適切に保護することによって、当該技術分野で既知の他の適切な試薬に変えることによって、または、反応条件の通常の改変を行うことによって、行われてもよい。または、本明細書で言及されているか、または技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用することができると認識される。
【００７３】
報告されているスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００７４】
【化３】
0005997143.tif 000004
上のスキームにおいて、Ｒ２は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−から選択される二価の基であり、Ｘは、上に定義されるとおりであるがＳＯ２以外であり、Ｒ１、ＹおよびＺは、上に定義されるとおりである。
【００７５】
当業者は全て、この方法に従って行われる任意の変換は、標準的な改変、例えば、妨害となる基の保護、当該技術分野で既知の他の適切な試薬への変更、または反応条件の通常の改変を必要とする場合があることを理解するであろう。
【００７６】
従って、本発明の方法は、
（工程Ａ１）式（ＩＩ）：
【００７７】
【化４】
0005997143.tif 000005
〔式中、Ｒ２は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−から選択される二価の基である。〕
の化合物と、ヒドロキシルアミンＨＯ−ＮＨ２・ＨＣｌとを、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール存在下で反応させ、得られた式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）：
【００７８】
【化５】
0005997143.tif 000006
〔式中、Ｒ２およびＡは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物を分離すること；または
（工程Ａ１／ａ）上に定義される式（ＩＩ）の化合物と、ヒドロキシルアミンＨＯ−ＮＨ２・Ｈ２Ｏとを、酢酸およびＣ１−Ｃ４アルキルアルコール中で反応させ、次いで、単独の化合物を分離し；
（工程Ａ１／ｂ）得られた式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：
【００７９】
【化６】
0005997143.tif 000007
〔式中、Ｒ２およびＡは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物を酸性条件で脱水し、上に定義される式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物を得ることと；
（工程Ａ２）工程Ａ１または工程Ａ１／ｂで得られた式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物と、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド誘導体とを反応させることと；
（工程Ａ３）得られた式（ＩＶ）：
【００８０】
【化７】
0005997143.tif 000008
〔式中、Ｒ２、Ａ、ＹおよびＺは、上に定義されるとおりである。〕
の化合物と、式（Ｖ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２  （Ｖ）
〔式中、Ｘは、上に定義されるとおりであるがＳＯ２以外であり、Ｒ１は、上に定義されるとおりである。〕
の化合物とを反応させ、式（Ｉ）：
【００８１】
【化８】
0005997143.tif 000009
〔式中、Ｒ１、ＹおよびＺは、上に定義されるとおりであり、Ｒ２は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ａは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−から選択される二価の基であり、Ｘは、上に定義されるとおりであるがＳＯ２以外である。〕
の化合物を得て、場合により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換し、所望の場合、式（Ｉ）の化合物を、この医薬的に許容される塩に変換するか、または遊離化合物（Ｉ）の塩に変換することとを含む。
【００８２】
本発明のこの方法の目的に従って調製される式（Ｉ）の化合物は、よく知られている合成条件に従って操作することによって、対応する式（Ｉ）の化合物に簡便に変換することができ、以下は、可能な変換の例である。
【００８３】
（変換ａ）Ｒ２が−ＯＣ１−Ｃ４である式（Ｉ）の化合物を、酸条件または塩基条件での加水分解によって、Ｒ２がヒドロキシル基である式（Ｉ）の対応する化合物、または対応する塩に変換すること；
（変換ｂ）Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物または対応する塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤存在下での式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）（Ｒ’およびＲ”は、上に定義されるとおりである。）のアミンとの反応によって、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’およびＲ”が上に定義されるとおりである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること；
（変換ｃ）Ｒ２が−ＯＣ１−Ｃ４である式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）のアミンを用いて上に定義されるように処理することによって、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’およびＲ”が上に定義されるとおりである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること、
（変換ｄ）Ｘが上に定義されるとおりであるが、ＳＯ２ではなく、Ｒ１が臭素で置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）（Ｒ’およびＲ”は、上に定義されるとおりである。）のアミンを用いて処理することによって、Ｒ１がＮＲ’Ｒ”で置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【００８４】
【化９】
0005997143.tif 000010
〔式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子（臭素を除く）、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。〕；
（変換ｅ）Ｘが式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ１が、−ＣＯＯＰｇで置換されたアリール、即ち、フェニルであり、Ｐｇが、適切な保護基である式（Ｉ）の化合物を、文献からよく知られている条件（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、ＰｅｒｅＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照）によって、Ｒ１が、−ＣＯＯＨで置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【００８５】
【化１０】
0005997143.tif 000011
〔式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートまたはアルキルホスホネートである。〕、
（変換ｆ）Ｘが式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ１が、−ＣＯＯＨで置換されたアリール、即ち、フェニルである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＶＩ）のアミンを用い、適切な縮合剤存在下での処理によって、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上に定義されるとおりである。）で置換されたアリール即ち、フェニルである式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【００８６】
【化１１】
0005997143.tif 000012
〔式中、ＲａおよびＲｂは、（変換ｅ）に定義されるとおりである。〕、
（変換ｇ）Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ触媒またはＰｔ触媒存在下、または、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）を用い、脱水操作条件で、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること
【００８７】
【化１２】
0005997143.tif 000013
（変換ｈ）Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ１が、アルキル（例えば、メチル）である式（Ｉ）の化合物を、酸化条件下、ＸがＳＯ２である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること、
【００８８】
【化１３】
0005997143.tif 000014
（変換ｊ）Ｒ２がＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である式（Ｉ）の化合物を、式ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４（ＶＩＩＩ）のアルコールと反応させることによって、Ｒ２が異なるＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること、
（変換ｋ）Ｒ１が例えばメチルであり、ＸがＳＯ２である式（Ｉ）の化合物を、スルホニル誘導体と式Ｒ１−ＯＨ（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることによって、Ｒ１が上に定義されるとおりであり、Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）の対応する化合物に変換すること。
【００８９】
【化１４】
0005997143.tif 000015
上の全ての方法は、上述の任意の１つの変形例において、よく知られている方法に従って、当該技術分野で知られている適切な条件で行うことができる類似の方法である。
【００９０】
この方法の工程（工程Ａ１）では、式（ＩＩ）の化合物をＨＯ−ＮＨ２・ＨＣｌと反応させる。好ましくは、上の反応は、室温から還流温度までの範囲の温度で、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物の混合物を得るように、エタノール中で行われる。単独の化合物（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）への分離は、従来の方法によって、例えば、分取ＨＰＬＣによって行われる。
【００９１】
工程（工程Ａ１／ａ）によれば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物の混合物を得るように、酢酸およびＣ１−Ｃ４アルキルアルコール（好ましくはエタノール）中、室温でＨＯ−ＮＨ２・Ｈ２Ｏと反応させ、これを従来の方法によって、例えば、分取ＨＰＬＣによって単独の化合物へと分離する。
【００９２】
工程（工程Ａ１／ｂ）によれば、単独の化合物（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）を、それぞれ化合物（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）を得るように、酸（例えば塩酸）と反応させる。好ましくは、上の反応は、室温から還流までの範囲の温度で、エタノール中で行われる。
【００９３】
この方法の工程（工程Ａ２）によれば、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエン）中、上に定義される式（ＩＶ）の化合物を得るように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールと反応させる。好ましくは、この反応は、室温から約１００℃までの範囲の温度で行われる。
【００９４】
この方法の工程（工程Ａ３）によれば、上に定義される式（ＩＶ）の化合物を、ピリミジン環形成を経て、上に定義される式（Ｉ）の化合物を得るように、上に定義される式（Ｖ）の化合物と反応させる。この反応は、８０℃から最終的には還流までの範囲の温度で、塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中またはエタノール中で行われる。
【００９５】
この方法の変換（変換ａ）によれば、Ｒ２が−ＯＣ１−Ｃ４である式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で広く知られている条件によって、Ｒ２がヒドロキシル基である対応する式（Ｉ）の化合物またはこの塩へ変換されてもよく、例えば、適切な溶媒（例えば、低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物）存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの反応を含んでいてもよく、好ましくは、この反応は、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で、水酸化ナトリウムを用いて行われる。
【００９６】
この方法の変換（変換ｂ）によれば、Ｒ２がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物またはこの塩を、当該技術分野で広く知られている条件によって、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”基である対応する式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。この反応は、塩基性条件下、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用い、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、適切な縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）存在下、式（ＶＩ）のアミン存在下で行われ、触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。
【００９７】
この方法の変換（変換ｃ）によれば、Ｒ２が−ＯＣ１−Ｃ４である式（Ｉ）の化合物が、当該技術分野でよく知られている方法に従って、Ｒ２が−ＮＲ’Ｒ”のアミノ基である対応する式（Ｉ）の化合物に変換され、カルボキエステル基（−ＣＯＯＲ’）がカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ’）およびＮ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換されてもよい。Ｒ’およびＲ”が水素である場合、好ましくは、この反応は、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中、約５０℃から約１００℃の範囲の温度で水酸化アンモニウムを用いて行われる。
【００９８】
Ｎ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製には、類似の操作条件が適用され、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに、適切な一級アミンまたは二級アミンが用いられる。
【００９９】
または、カルボキシエステル基は、塩基性条件下（例えば、ＴＨＦ中、１Ｎリチウムビス−トリメチルシリルアミド）、塩化アンモニウムまたは適切な一級アミンまたは二級アミンを用い、カルボキサミドまたはＮ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドに変換されてもよく、好ましくは、この反応は、２０℃から還流までの範囲の温度で、テトラヒドロフラン中で行われる。
【０１００】
この方法の変換（変換ｄ）によれば、臭素を−ＮＲ’Ｒ”部分に置き換えることは、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、好ましくは、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルおよび塩基、例えば、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２存在下、室温から還流までの範囲の温度で１から約２４時間、出発物質と、上に定義される式（ＶＩ）のアミンとを反応させることによって達成された。
【０１０１】
この方法の変換（変換ｅ）によれば、カルボキシル残基を脱保護して対応する酸にするのは、当該技術分野でよく知られている手順を用いて、例えば、塩酸またはトリフルオロ酸を用いた酸性条件下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、室温から６０℃までの範囲の温度で約１から約１２時間の反応によって達成することができる。
【０１０２】
この方法の変換（変換ｆ）によれば、酸残基を対応するアミド誘導体−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、上に定義されるとおりである。）に変換することは、塩基性条件下、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用い、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、適切な縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用い、室温から６０℃までの範囲の温度で約１から約２４時間、酸誘導体と、上に定義される式（ＶＩ）のアミンとの反応によって得ることができ、触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが必要な場合もある。
【０１０３】
この方法の変換（変換ｇ）によれば、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基である式（Ｉ）の化合物は、場合により担持されたパラジウム触媒または白金触媒の存在下、または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン存在下、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する芳香族誘導体を生じるように、脱水素を受けてもよい。
【０１０４】
この方法の変換（変換ｈ）によれば、アルキルチオ基がアルキルスルホニル基に変換されることは、適切な溶媒存在下（好ましくは、クロロメタン（ＤＣＭ））、室温で、ｍＣＰＢＡのような酸化剤との反応によって得ることができる。
【０１０５】
この方法の変換（変換ｊ）によれば、アルキルオキシ基が別の異なるアルキルオキシ基に変換されることは、還流温度での式Ｒ２−ＯＨのアルコール（ａｌｋｏｌ）との反応によって得ることができる。
【０１０６】
この方法の変換（変換ｋ）によれば、Ｒ１が上に定義されるとおりであり、Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を、スルホニル誘導体と式（ＶＩＩ）Ｒ１−ＯＨのフェノール誘導体とを反応させることによって簡単に得てもよい。この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなど）存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中で、室温から約１００℃までの範囲の温度で操作することによって行われてもよい。
【０１０７】
興味深いことに、この反応の間、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝ＣＨ−基である式（Ｉ）の望ましい生成物の混合物が得られる。次いで、これら２種類の誘導体を、従来の方法に従って、例えば、クロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって、反応混合物から分割する。
【０１０８】
言うまでもないが、所望の場合および必要な場合には、上に記載したいずれかの変換反応に類似した方法を行うことによって、上に記載した方法の任意の中間体を、異なる中間体に変換することができた。
【０１０９】
上の全てから、当該技術分野でよく知られている方法に従って作業することによって別の官能基にさらに誘導体化することが可能であり、これによって式（Ｉ）の他の化合物が導かれるような官能基を有する式（Ｉ）の任意の化合物も、本発明の範囲内に含まれることが意図されていることが、当業者には明らかである。
【０１１０】
また、必要な場合には、文献からよく知られている方法に従って保護され、その後、除去されてもよい反応性基（例えば、有機合成における保護基）も、当業者には明らかである。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の任意の改変例によれば、出発物質および任意の他の反応剤は、既知であり、または既知の方法に従って簡単に調製される。
【０１１２】
一例として、式（ＩＩ）の化合物の出発物質が市販されており、式（ＩＩ）の化合物は、一方、ＷＯ０４／１０４００７に従って調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、市販されており、またはＷＯ０４／１０４００７、ＷＯ０９／１５６３１５に記載されているように、または以下の実験の部に記載されているように調製することができる。
【０１１３】
式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、または、以下の実験の部に記載されているように調製することができる。
【０１１４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の方法によって、または以下の実験の部に記載されているように調製することができる。
【０１１５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または既知の方法によって調製することができる。
【０１１６】
上の全てから、上述の方法のいずれかの改変例に従って式（Ｉ）の化合物を調製するとき、出発物質またはこの中間体の任意の官能基から望ましくない副反応が生じることがあり、従来の技術に従って適切に保護することが必要であることは当業者には明らかである。同様に、保護された化合物を脱保護された遊離化合物に変換することは、既知の手順に従って行われてもよい。
【０１１７】
簡単に理解されるであろうが、上に記載された方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術を用い、式（Ｉ）の単独の異性体に分離することも本発明の範囲内である。
【０１１８】
ラセミ体分割の従来技術としては、例えば、ジアステレオマー塩誘導体の分割結晶化、または分取キラルＨＰＬＣが挙げられる。
【０１１９】
これに加え、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で広く知られているコンビナトリアル化学技術に従って、例えば、平行様式および／または連続様式で、固相合成（ＳＰＳ）条件で作業することによって、幾つかの中間体間の上述の反応を達成することによって、調製されてもよい。
【０１２０】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、従って、例えば、腫瘍細胞の調節不全の増殖を抑えるのに有用である。
【０１２１】
治療において、例えば、上に定義したようなさまざまな腫瘍の治療や、良性前立腺過形成、  家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄および再狭窄のような他の細胞増殖性障害の治療に用いられてもよい。
【０１２２】
推定ＭＰＳ１阻害剤および推定ＰＥＲＫ阻害剤の阻害活性および選択した化合物の効能は、以下に記載するアッセイによって決定された。
【０１２３】
本明細書で使用する短縮形および省略形は、以下の意味を有する。
【０１２４】
Ｃｉ  キュリー
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＫＤａ  キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ  マイクロキュリー
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ  マイクログラム
ｎｇ  ナノグラム
Ｌ  リットル
ｍＬ  ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル濃度
ｍＭ  ミリモル濃度
ｍｉｃｒｏＭ  マイクロモル濃度
ｎＭ  ナノモル濃度
Ｅｔ  エチル
【０１２５】
組換えＭＰＳ１全長タンパク質のクローニング、発現および精製
ＭＰＳ１全長（全長配列の２−８５７残基に対応する、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ寄託番号Ｐ３３９８１を参照）を、ｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１クローンとして自社に保有している全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲによって増幅させた。増幅は、以下の順方向オリゴヌクレオチド
５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｇａａｔｃｃｇａｇｇａｔｔｔａａｇｔｇｇｃａｇａｇ３’
と、逆方向オリゴヌクレオチド
５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｔｔｃｃｃｃｔｔｔｔｔｔｔｔｔｃａａａａｇｔｃｔｔｇｇａｇｇａｔｇａａｇ３’］
を用いて行った。
【０１２６】
両オリゴヌクレオチドは、２００９年１２月３０日に公開されたＷＯ２００９／１５６３１５に記載されている。
【０１２７】
クローニングのために、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるクローニングに適したａｔｔＢで切断したＰＣＲ産物を得るために、このオリゴヌクレオチドは、ａｔｔＢ部位を含んでいた。さらに、精製のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ開裂部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２０１プラスミドへとクローニングし、次いで、バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）を改変したものに移した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）のマニュアルに記載されているプロトコルに従って行った。
【０１２８】
ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用い、上の発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを用い、Ｓｆ９を同時トランスフェクションすることによって、バキュロウイルスを作成した。５日後にウイルスの上澄みを回収し、３回増幅させ、ウイルス価を高めた。Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることによって組換えタンパク質を産生させた。２１℃で感染させてから７２時間後に細胞を回収し、ペレット状にし、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解バッファー（ＰＢＳ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、グリセロール１０％、ＣＨＡＰＳ  ０．１％、ＤＴＴ  ２０ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤）に再懸濁させ、Ｇａｕｌｉｎによって溶解させた。溶解物を遠心分離によって透明にし、ＧＳＴアフィニティカラムに入れた。十分に洗浄した後、特定のプロテアーゼによって組換えタンパク質を開裂させ、インキュベーションによって溶出させた。
【０１２９】
完全に活性化した酵素を得るために、キナーゼバッファー（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）中、ＡＴＰ  １ｍＭ存在下、２５℃で２時間タンパク質を自己リン酸化させ、次いで、脱塩カラムを用いてＡＴＰを除去した。
【０１３０】
組換えＰＥＲＫ細胞質ドメインタンパク質のクローニング、発現および精製
ＰＥＲＫ細胞質ドメイン（残基５４０−１１１５に対応する；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ寄託番号Ｑ９ＮＺＪ５）を、以下の順方向オリゴヌクレオチド
５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｃｇｃａｇｇｃｔｔｔｔｃｃａｔｃｃｔｃａｔｃ３’［配列番号１］
と、以下の逆方向オリゴヌクレオチド
５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａａｔｔｇｃｔｔｇｇｃａａａｇｇｇｃｔａｔｇｇ３’（逆）［配列番号２］
とを用いてＰＣＲによって増幅させた。
【０１３１】
Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いるクローニングに適したａｔｔＢで切断したＰＣＲ産物を得るために、このオリゴヌクレオチドは、ａｔｔＢ部位を含んでいた。得られたＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２２１プラスミドへとクローニングし、次いで、大腸菌発現ベクターｐＧＥＸ  Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）を改変したものに移し、このベクターは、精製に有用なダブルアフィニティタグを有するように、ＧＳＴコード配列の５’を有するフレーム内に縮合したｈｉｓタグのコード領域を含んでいた。このタグを除去するために、プロテアーゼ開裂部位をコードする配列が含まれていた。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）のマニュアルに記載されているプロトコルに従って行った。
【０１３２】
自己誘導媒体中、２１℃で２４時間かけてＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ株内で組換えタンパク質を産生した（Ｆ．Ｗ．Ｓｔｕｄｉｅｒ，「Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｕｔｏ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｇｈ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｈａｋｉｎｇ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ」，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（２００５）ｖｏｌ．４１：２０７−２３４を参照）。遠心分離によって細胞を回収し、ペレットを−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解バッファー（トリス−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ  ７．６、ＮａＣｌ  ２５０ｍＭ、グリセロール  １０％、ＣＨＡＰＳ  ０．２％、イミダゾール  ５ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼの阻害剤）に再懸濁させ、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザーによって溶解させた。溶解物を遠心分離によって透明にし、Ｎｉ−ＮＴＡに入れ、溶出液をＧＳＴアフィニティカラムに入れた。十分に洗浄した後、特定のプロテアーゼによって組換えタンパク質を開裂させ、溶出させた。このプロトコルによって得られた組換えＰＥＲＫ細胞質ドメインは、クマシー染色したＳＤＳ−ＰＡＧＥによれば、純度が８５％より大きかった。
【０１３３】
ＭＰＳ１およびＰＥＲＫのキナーゼ活性の阻害剤についての生物化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害剤活性および選択した化合物の効能を、リン酸基転移アッセイを用いて決定した。
【０１３４】
３３Ｐ−γ−ＡＴＰを痕跡量含むＡＴＰ存在下、それぞれの最適バッファーまたは共因子が存在する状態で、特異的なｓｅｒ−ｔｈｒキナーゼまたはｔｙｒキナーゼによって、特定のペプチドまたはタンパク質の基質をリン酸基転移させる。
【０１３５】
リン酸化反応終了時に、過剰量のイオン交換ｄｏｗｅｘ樹脂によって、９８％を超える標識されていないＡＴＰと放射性ＡＴＰを捕捉し、次いで、この樹脂を重力によって反応プレートの底部に沈殿させる。その後、上澄みを抜き取り、計測プレートに移し、次いで、β−計測によって評価した。
【０１３６】
試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂調製物
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注の樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を秤量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）で２ｌになるまで希釈する。
この樹脂を沈殿させ（数時間）、次いで、上澄みを捨てる。
数日間にわたって上のように３回洗浄した後、樹脂を沈殿させ、２倍容積（樹脂容積に対する。）の１５０ｍＭギ酸ナトリウムバッファーを加える。
次いで、ｐＨを測定し、ｐＨは３．００付近でなければならない。
洗浄した樹脂は、１週間より長い間安定であり、ストック樹脂は、使用するまでは４℃で保存する。
【０１３７】
ｉｉ．キナーゼバッファー（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイのバッファーは、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  β−グリセロリン酸および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）で構成されていた。
ＰＥＲＫアッセイのバッファーは、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ（ｐＨ７．５）で構成されていた。
【０１３８】
ｉｉｉ．アッセイ条件
１５ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、１．５ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ存在下、ＭＰＳ１の最終濃度５ｎＭでアッセイを行い、基質は、Ｐ３８−βｔｉｄｅであり、２００ｍｉｃｒｏＭで使用した。
５２ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、２ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ存在下、ＰＥＲＫの最終濃度８ｎＭでアッセイを行い、基質は、ｅｌＦ２ａｌｆａ−ｔｉｄｅであり、３００ｍｉｃｒｏＭで使用した。
【０１３９】
自動化されたｄｏｗｅｘアッセイ
試験混合物は、以下からなるものであった。
【０１４０】
（１）３倍酵素混合物（キナーゼバッファー３倍中で混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
（２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰとともに、基質およびＡＴＰの３倍混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
（３）３倍試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％  ＤＭＳＯで希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照。
【０１４１】
化合物の希釈およびアッセイスキームは以下のように定める。
【０１４２】
ｉ．化合物の希釈
試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯの１ｍＭ溶液として受領し、９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレートに分注する。
【０１４３】
（ａ）阻害率試験（ＨＴＳ）のために、１ｍＭの個々の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動化ピペッティングプラットフォームを用い、ｄｄＨ２Ｏ（３％ＤＭＳＯ＝最終濃度）で３倍濃度（３０ｍｉｃｒｏＭ）に希釈する。希釈した元々のプレートを試験プレートに分注するのにも同じ装置を使用する。
【０１４４】
（ｂ）ＩＣ５０の決定のために（ＫＳＳプラットフォーム）、それぞれの化合物の１ｍＭ  １００％ＤＭＳＯ液１００μｌを、元々のプレートから別の９６ウェルプレートの第１列に移し（Ａ１からＧ１）、Ｈ１ウェルは、内部標準である阻害剤（通常はスタウロスポリン）のために空にしておく。
【０１４５】
Ａ１からＡ１０まで１００％  ＤＭＳＯで１：３希釈するために、段階希釈のための自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用い、７種類の化合物全てについて、列方向に並べる。さらに、５ｍｉｃｒｏＬの１００％  ＤＭＳＯ希釈プレートの第１のセットを３８４の深型ウィールプレートに再構築することによって４から５個のドータープレートを調製し、このドータープレートの１個の複製物は、試験化合物の段階希釈物を含み、これを実験当日に解凍し、水を用いて３倍濃度になるように再構築し、ＩＣ５０決定アッセイに使用する。標準的な実験では、全化合物の最大濃度（３倍）は３０ｍｉｃｒｏＭであり、一方、最少濃度は１．５ｎＭである。
【０１４６】
各３８４ウェルプレートは、バックグラウンド評価のためのＺ’およびシグナルに関する参照ウェルを含んでいる（全酵素活性対酵素活性がないもの）。
【０１４７】
ｉｉ．アッセイスキーム
５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈物（３倍）を含むＶ底の３８４ウェルプレート（試験プレート）を調製し、次いで、酵素混合物（３倍）のための１個の容器と、ＡＴＰ混合物（３倍）のための１個の容器とともに、ＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２自動化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；このロボットは、アッセイを開始するための１個の３８４チップによるピペッティングヘッドと、樹脂を分注するための１個の９６チップヘッドとを備えている。）に置く。
【０１４８】
操作開始時に、ロボットは、５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップの中に空隙を作り（２ｍｉｃｒｏＬ）、５ｍｉｃｒｏＬのＭＰＳ１混合物または５ｍｉｃｒｏＬのＰＥＲＫ混合物を吸引する。その後のプレートへの分注によって、ロボットによって混合が３サイクル繰り返されたときにキナーゼ反応が開始する。
【０１４９】
この時点で、全ての試薬について、正しい濃度に戻る。
【０１５０】
ロボットは、プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで、７０ｍｉｃｒｏＬのｄｏｗｅｘ樹脂懸濁物を反応混合物にピペッティングすることによって反応を停止させる。樹脂を加えたらすぐに３サイクルの混合を行う。
【０１５１】
樹脂懸濁物は非常に濃く、チップの詰まりを防ぐために、分注するために穴の開いたチップを使用する。
【０１５２】
全てのプレートを止めた後、今回は通常のチップを用いて別の混合サイクルを行い、次いで、ＡＴＰの捕捉が最大限になるように、プレートを約１時間休ませる。この時点で、２２ｍｉｃｒｏＬの上澄みを５０ｍｉｃｒｏＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を含む３８４−Ｏｐｔｉプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し、プレートをオービタルシェーカーで５分間撹拌し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射線計測器で読み取る。
【０１５３】
ｉｉｉ．データの分析
ＳＷ  ｐａｃｋａｇｅ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の国内特注品によってデータを分析し、一次アッセイの阻害率％、または二次アッセイ／ヒット確認の通常の作業におけるＩＣ５０決定について１０倍希釈曲線のＳ字フィッティングのいずれかを与える。
【０１５４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞およびＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（１２５０細胞／ウェル）を完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０またはＥＭＥＭに１０％ウシ胎児血清を加えたもの）の入った白色３８４ウェルプレートに播種し、播種してから２４時間後に、０．１％  ＤＭＳＯに溶解した化合物を用いて処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後に、プレートを、製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって処理した。
【０１５５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に活性な細胞の指標となる、存在するＡＴＰの定量に基づく均一法である。ＡＴＰは、光が発生するルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンに基づくシステムを用いて定量化される。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１５６】
簡単に言うと、２５μｌ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに加え、５分間撹拌した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ルミノメーターによってマイクロプレートを読み取った。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例していた。
【０１５７】
阻害活性は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用い、処理群のデータをコントロールデータと比較して評価した。Ｓ字内挿曲線を用いてＩＣ５０を計算した。
【０１５８】
上の阻害アッセイは、本発明の式（Ｉ）の化合物が、良好なＭＰＳ１阻害活性およびＰＥＲＫ阻害活性を有するという結果であり、典型的には、ＩＣ５０が０．００１から５ｍｉｃｒｏＭの範囲である。
【０１５９】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好な細胞増殖阻害活性を示し、典型的には、Ａ２７８０細胞におけるＩＣ５０が、０．０１０から１μＭの範囲である。
【０１６０】
以下の表Ａは、上述の具体的なインビトロキナーゼ活性において、ＭＰＳ１酵素およびＰＥＲＫ酵素について試験した本発明の式（Ｉ）の幾つかの代表的な化合物の実験データを報告している（ＩＣ５０  ｍｉｃｒｏＭ）。
【０１６１】
【表１】
0005997143.tif 000016
【０１６２】
本発明の化合物を単剤として、または、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆ信号変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせて、放射線療法または化学療法による治療計画のような既知の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。
【０１６３】
投薬量を固定して配合する場合、このような組み合わせ製品は、以下に記載する投薬範囲内にある本発明の化合物と、承認されている投薬範囲内にある他の医薬的に活性な薬剤とを利用する。組み合わせ製剤が適切ではないときに、式（Ｉ）の化合物を、既知の抗癌剤と連続して使用してもよい。
【０１６４】
哺乳動物（例えば、ヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物を通常の経路によって投与してもよく、投薬濃度は、患者の年齢、体重、状態および投薬経路によって変わる。
【０１６５】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に合わせた適切な投薬量は、投薬あたり約１０から約５００ｍｇを１日に１から５回であってもよい。本発明の化合物は、さまざまな剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液体または懸濁物の形態で経口で、坐剤の形態で直腸から、非経口（例えば、筋肉内）、または静脈および／またはくも膜下内、および／または髄腔注射もしくは注入によって投与されてもよい。
【０１６６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される賦形剤（担体であっても希釈剤であってもよい。）と会合した状態で含む医薬組成物を含む。
【０１６７】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は、従来法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体の経口形態は、活性化合物とともに、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムデンプングリコレート）、気泡性混合物、染料、甘味剤、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート）、および医薬製剤で使用される一般的に毒性がなく薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。これらの医薬調製物は、既知の様式で製造されてもよく、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティングなどの方法によって製造されてもよい。
【０１６８】
経口投与用の液体分散物は、例えば、シロップ、エマルションおよび懸濁物であってもよい。一例として、シロップは、担体として、サッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むサッカロースを含んでいてもよい。
【０１６９】
懸濁物およびエマルションは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注射のための懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）や、所望の場合、適切な量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。
【０１７０】
静脈注射または注入のための溶液は、担体として、滅菌水を含んでいてもよく、または、好ましくは、滅菌の等張性食塩水溶液であってもよく、または、担体としてプロピレングリコールを含んでいてもよい。坐剤は、活性化合物とともに、医薬的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでいてもよい。
【０１７１】
本発明をよりよく示す目的で、何ら限定することなく、以下の実施例を与える。
【実施例】
【０１７２】
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成による調製を以下の実施例に記載する。
【０１７３】
以下の実施例に従って調製される本発明の化合物は、１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳの分析データによっても特性決定され、ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、以下の方法１、２、３および４のいずれかに従って集めた。
【０１７４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用い、４５℃、流速０．８ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、アセトニトリルを含むギ酸０．１％（ｐＨ＝３．３）バッファー（９８：２）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、２分間でＢが５から９５％、次いで、０．１分間、Ｂ  ９５％に保つ。注入容積は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１７５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、Ｃ１８、３  ｍｉｃｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを用い、３０℃、流速１．０ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、アセトニトリルを含む酢酸アンモニウム５ｍＭ（ｐＨ＝５．２）バッファー（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、８分でＢが１０から９０％、次いで、１．０分でＢを１００％まで上げる。注入容積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１７６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロン  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用い、４５℃、流速０．８ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム０．０５％（ｐＨ＝１０）バッファー（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、２分でＢが５から９５％、次いで、０．１分間、Ｂ  ９５％に保つ。注入容積は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１７７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用い、２５℃、流速１ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム０．０５％（ｐＨ＝１０）バッファー（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、４分でＢが１０から９０％、次いで、１分間、Ｂ  ９０％に保つ。注入容積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は２．５Ｖに設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１７８】
以下の実施例に従って調製された本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７９】
操作条件を以下に定める。
【０１８０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０  ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用い、２５℃、流速２０ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、アセトニトリルを含む水酸化アンモニウム０．０５％（ｐＨ＝１０）バッファー（９５：５）であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、勾配は、１５分でＢが１０から９０％、次いで、３分間、Ｂを９０％に保つ。注入容積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０１８１】
質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は２．５ＫＶに設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１８２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器と、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ式ＺＱシングル四重極質量分析計を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムから構成されていた。装置の制御、データの収集およびデータの処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウエアによって与えられた。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０  ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用い、２５℃、流速２０ｍＬ／分で行われた。移動相Ａは、０．１％トリフルオロ酢酸の水／アセトニトリル溶液（９５：５）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであり、勾配は、１５分でＢが１０から９０％、次いで、３分間、Ｂを９０％に保つ。注入容積は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０１８３】
質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで操作され、キャピラリーの電圧は２．５ＫＶに設定し、イオン源の温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲を設定した。
【０１８４】
ＭＳ精密値
精密な質量データＥＳＩ（＋）は、すでに記載されているように、ミクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａによって得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。
【０１８５】
以下の例および出願全体で、以下の省略形は、以下に示す意味を有する。定義されていない場合、用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１８６】
【表２】
0005997143.tif 000017
【０１８７】
調製Ａ
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
工程Ａ１
【０１８８】
【化１５】
0005997143.tif 000018
エチル  （３−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）（オキソ）アセテート５．２ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  １００ｍＬ溶液に、１．５ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のＨＯＮＨ２・ＨＣｌを加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＤＣＭ）、表題化合物１．４７ｇ（収率３３％）を白色固体として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９０】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０１９１】
エチル  ５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，６Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
【０１９２】
調製Ｂ
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
および
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
工程Ａ１／ａ
エチル  ７−エトキシ−７ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
および
エチル  ７−エトキシ−３−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０１９３】
【化１６】
0005997143.tif 000019
エチル  （３−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）（オキソ）アセテート５．０ｇ（２０．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２０ｍＬおよびＡｃＯＨ  ５ｍＬに溶解し、この溶液に１．３ｍＬ（２０．７８ｍｍｏｌ）のＨＯＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：３／７）、白色固体としてエチル  ７−エトキシ−７ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．３５ｇ（収率２５％）を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．３２（ｍ，６Ｈ）１．８７−２．３７（ｍ，４Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．３６（ｍ，２Ｈ）４．８６−５．０８（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２５６．１１８０；ＭＳ実測値：２５６．１１７２。
と、白色固体としてエチル  ７−エトキシ−３−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート３．１８ｇ（収率６０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．２９（ｍ，６Ｈ）１．５５−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，５．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）５．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２５６．１１８０；ＭＳ実測値：２５６．１１７１。
【０１９５】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０１９６】
エチル  ５，５−ジメチル−７−エトキシ−７ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，３Ｈ）１．０４（ｓ，３Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２７０．１３３６；ＭＳ実測値：２７０．１３３４
【０１９７】
エチル  ５，５−ジメチル  ７−エトキシ−３−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｓ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４３，５．６１Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２７０．１３３６；ＭＳ実測値：２７０．１３２５
【０１９８】
エチル  ４，４−ジメチル−７−エトキシ−７ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２７０．１３３６；ＭＳ実測値：２７０．１３２０
【０１９９】
エチル  ４，４−ジメチル  ７−エトキシ−３−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５（ｓ，３Ｈ）１．０６（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９１，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９１，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｓ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ）５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２７０．１３３６；ＭＳ実測値：２７０．１３２９
【０２００】
工程Ａ１／ｂ
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０２０１】
【化１７】
0005997143.tif 000020
エチル  ７−エトキシ−７ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート３．１８ｇ（１２．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ３０ｍＬ溶液に、３ｍＬの３６％ＨＣｌを加えた。この混合物を還流状態で４８時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３／７）、表題化合物１．３ｇ（収率５０％）を白色固体として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０２０４】
エチル  ５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，６Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
エチル  ４，４−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
【０２０５】
工程Ａ１／ｂ
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０２０６】
【化１８】
0005997143.tif 000021
エチル  エチル  ７−エトキシ−３−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．３５ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  １０ｍＬ溶液に、１ｍＬの３６％ＨＣｌを加えた。この混合物を還流状態で２時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）、表題化合物０．３８０ｇ（収率３５％）を白色固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．６７−２．７３（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０８】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０２０９】
エチル  ５，５−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．６４（ｓ，２Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ計算値：２３８．１０７４；ＭＳ実測値：２３８．１０７１
【０２１０】
エチル  ４，４−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，６Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．７１−６．７８ｍ，２Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９
【０２１１】
調製Ｃ
エチル  ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
工程Ａ２
【０２１２】
【化１９】
0005997143.tif 000022
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．４７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液に、１．４５ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ、ｄ  ０．８５９）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えた。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ）、表題化合物１．４１ｇ（収率７６％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ  ２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ  ２Ｈ）３．１６（ｓ，６Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２６５．１１８３；ＭＳ実測値：２６５．１１８３。
【０２１４】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０２１５】
エチル  ５，５−ジメチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｓ，６Ｈ）２．８０（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｓ，６Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２９３．１４９６；ＭＳ実測値：２９３．１４９５
【０２１６】
調製Ｄ
エチル  ６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
工程Ａ２
【０２１７】
【化２０】
0005997143.tif 000023
エチル  ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．２０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ溶液に、１．４５ｍＬ（８．４４ｍｍｏｌ、ｄ  ０．８５９）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを加えた。この混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ）、表題化合物０．９０ｇ（収率６０％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．１８（ｓ，６Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２６５．１１８３；ＭＳ実測値：２６５．１１７７。
【０２１９】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な出発物質を使って以下の化合物を調製した。
【０２２０】
エチル  ５，５−ジメチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：２９３．１４９６；ＭＳ実測値：２９３．１４８８
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３
【０２２１】
調製Ｅ
１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）グアニジン
【０２２２】
【化２１】
0005997143.tif 000024
４−ブロモ−２−メトキシアニリン７．１ｇ（３５，１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ２５％ｍ／ｖ  ２０ｍＬ溶液に、シアンアミド２０．６ｇ（４９４．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた（３０分ごとに１．６ｇ）。この反応物を６０℃で６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ３５％（３０ｍＬ）を加え、１４を超えるｐＨにした。水相をＡｃＯＥｔで抽出し（５０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して表題化合物８．５ｇ（定量的な収率）を得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ）５．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２４４．００８０；ＭＳ実測値：２４４．００７７。
【０２２４】
調製Ｆ
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０２２５】
【化２２】
0005997143.tif 000025
アルゴンを流した丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、２８８ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（２６．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間還流させた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。有機相を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬ×１回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン２３ｇ（収率７０％）を淡褐色粉末として得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，４Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ）６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ計算値：２７６．１３１８；ＭＳ実測値：２７６．１３２０
【０２２７】
同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２２８】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｓ．，３Ｈ）３．０５−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｍ．，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）９．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＭＳ計算値：２２２．１６０１；ＭＳ実測値：２２２．１５９６。
【０２２９】
調製Ｇ
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−グアニジン
【０２３０】
【化２３】
0005997143.tif 000026
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）溶液に、シアンアミド（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。２Ｎ  ＮａＯＨを加え、ｐＨを１１より高くした。水相をＥｔ２Ｏで抽出し（１０ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、表題化合物（２４０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）５．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ）６．７５−６．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ計算値：３１８．１５３６；ＭＳ実測値：３１８．１５２６。
【０２３２】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２３３】
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−グアニジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．７７−５．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２６４．１８１９；ＭＳ実測値：２６４．１８１７
【０２３４】
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−２−メトキシ−フェニル］−グアニジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）５．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２６６．１４９９；ＭＳ実測値：２６６．１４９１
【０２３５】
［実施例１］
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
工程Ａ３
【０２３６】
【化２４】
0005997143.tif 000027
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート０．５ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）グアニジン０．６ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ８ｍＬ溶液を８０℃で４時間撹拌した。冷却した後、反応中に生成した黄色沈殿を濾過によって集め、冷ＥｔＯＨで洗浄して乾燥させ、表題化合物０．６０３ｇ（収率７１％）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．９３−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：４４５．０５０６；ＭＳ実測値：４４５．０５０４。
【０２３８】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２３９】
エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）３．００−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６７．１９２５；ＭＳ実測値：４６７．１９０２
【０２４０】
エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．８６−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１９．１９６２；ＭＳ実測値：５１９．１９６２
【０２４１】
エチル  ８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
エチル  ５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
ＭＳ計算値：４６３．２４５２；ＭＳ実測値：４６３．２４７２。
【０２４２】
エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．３０−２．４１（ｍ，５Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９３−３．９５（ｍ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）。）。
ＭＳ計算値：５３５．２６６４；ＭＳ実測値：５３５．２６６９
【０２４３】
［実施例２］
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｃ
【０２４４】
【化２５】
0005997143.tif 000028
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ）および２，６−ジエチルアニリン０．１４ｍＬ（０．８４３ｍｍｏｌ  ｄ  ０．９０６）の無水ＴＨＦ４ｍＬ溶液に、１．６８ｍＬのＮａＨＭＤＳ溶液（１，０Ｍ  ＴＨＦ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、表題化合物１９０ｍｇ（収率６２％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５４８．１２９２；ＭＳ実測値：５４８．１２９９。
【０２４６】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２４７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９１−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．１３−３．２０（ｍ，４Ｈ）６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２２．２７４８；ＭＳ実測値：６２２．２７５７。
【０２４８】
［実施例３］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｄ
【０２４９】
【化２６】
0005997143.tif 000029
アルゴンを流した丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３１．７ｍｇ（０．００１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル１．４ｍｇ（０．００３６ｍｍｏｌ）、８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］−３−カルボキサミド５０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミン−ピペリジン３５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、０．７３ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３）８５／１５／０．２）、表題化合物３１ｍｇ（収率５７％）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４３−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｓ，６Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９６．３３４４；ＭＳ実測値：５９６．３３３２。
【０２５１】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２５２】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．９０−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２２．３５；ＭＳ実測値：６２２．３４９９
【０２５３】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）２．５−２．６２（ｍ，８Ｈ）２．８７−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．０６−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９８．３１３７；ＭＳ実測値：５９８．３１２８
【０２５４】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−３．０１（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６８．３０３１；ＭＳ実測値：５６８．３０２７
【０２５５】
［実施例４］
４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
変換ｅ
【０２５６】
【化２７】
0005997143.tif 000030
エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４１１．１２９９；ＭＳ実測値：４１１．１３。
【０２５８】
［実施例５］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｆ
【０２５９】
【化２８】
0005997143.tif 000031
４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（３８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を４−ジメチルアミン−ピペリジン（０１４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を無水ＴＨＦ０．５ｍＬに溶解し、２，６−ジエチルアニリン０．０２１ｍＬ（０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＨＭＤＳ溶液０．２５ｍＬ（１，０Ｍ  ＴＨＦ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物２３ｍｇ（収率４０％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，６Ｈ）１．３０−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．５７（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，４Ｈ）２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．６９−３．８６（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２４．３２９３；ＭＳ実測値：６２４．３２８４
【０２６１】
［実施例６］
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｂ
【０２６２】
【化２９】
0005997143.tif 000032
ＭｅＯＨ中、エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート１５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ３溶液（０．５ｍＬ、７Ｎ  ＭｅＯＨ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．１４−３．２３（ｍ．，４Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９０．１８０９；ＭＳ実測値：４９０．１８１２
【０２６４】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２６５】
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．１３（ｍ，４Ｈ）６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０６．１９８６；ＭＳ実測値：４０６．１９８８
【０２６６】
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，６Ｈ）１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３８（ｍ，５Ｈ）２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５０６．２５１１；ＭＳ実測値：５０６．２５１６。
【０２６７】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．９１（ｓ，２Ｈ）３．０２−３．１０（ｍ，４Ｈ）６．８３−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：４３４．２２９９；ＭＳ実測値：４３４．２３０６。
【０２６８】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，４Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５１８．２１２２；ＭＳ実測値：５１８．２１１６。
【０２６９】
［実施例７］
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
変換ａ
【０２７０】
【化３０】
0005997143.tif 000033
エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で１．５Ｍ  ＫＯＨ溶液（２ｍＬ、３当量）を用い、１時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物をカリウム塩として得て、これを次の工程でこのまま使用した。
【０２７１】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２７２】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
【０２７３】
［実施例８］
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｂ
【０２７４】
【化３１】
0005997143.tif 000034
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸カリウム（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁物をＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物３０ｍｇ（収率３２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５
【０２７５】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２７６】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５
【０２７７】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｍ，４Ｈ）２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．５１（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５２８．２８３０；ＭＳ実測値：５２８．２８２７
【０２７８】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．５０−８．５５（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５２５．２７２１；ＭＳ実測値：５２５．２７２６
【０２７９】
［実施例９］
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
および
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０２８０】
【化３２】
0005997143.tif 000035
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３５％ヒドラジン水溶液（０．０７ｍＬ）を加え、この反応物を２４時間かけて７０℃まで加温した。この反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、未精製の固体を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２８１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，６Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｍ，３Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ）４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ，４Ｈ）７．４９−７−５６（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｍ，１Ｈ）９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２５５
と、
Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２５０
とを得た。
【０２８２】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２８３】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，６Ｈ）１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，２Ｈ）３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．９２−３．９６（ｍ，３Ｈ）４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２５１
【０２８４】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２４２
【０２８５】
［実施例１０］
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
工程Ａ３
【０２８６】
【化３３】
0005997143.tif 000036
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート０．４０ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−グアニジン０．４４ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  １０ｍＬ溶液を８０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応中に生成した黄色沈殿を濾過によって集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物０．３６０ｇ（収率５４％）を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４５．０５０６；ＭＳ実測値：４４５．０５１１
【０２８８】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０２８９】
エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５−８．４９（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６７．１９２５；ＭＳ実測値：４６７．１９１９
【０２９０】
エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５１９．１９６２；ＭＳ実測値：５１９．１９７５
【０２９１】
エチル  ８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４６５．２２４５；ＭＳ実測値：４６５．２２３５
【０２９２】
エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．１０（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）６．７５−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３５．２１３９；ＭＳ実測値：４３５．２１４６
【０２９３】
エチル  ８−アミノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８９−３．０６（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２６１．０９８２；ＭＳ実測値：２６１．０９７０
【０２９４】
エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，６Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）３．７１−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５３５．２６６４；ＭＳ実測値：５３５．２６５７
【０２９５】
エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １−３７（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｓ，６Ｈ）１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）３．６９−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ）８．６４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５３５．２６６４；ＭＳ実測値：５３５．２６５６。
【０２９６】
［実施例１１］
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｃ
【０２９７】
【化３４】
0005997143.tif 000037
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート３２０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）および２，６−ジエチルアニリン０．１７７ｍＬ（０．１．０８ｍｍｏｌ  ｄ  ０．９０６）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に、２．１６ｍＬのＮａＨＭＤＳ溶液（１，０Ｍ  ＴＨＦ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳＰ１  ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、表題化合物１２３ｍｇ（収率３１％）を得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５４８．１２９２；ＭＳ実測値：５４８．１２９５
【０２９９】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３００】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．１４−３．２６（ｍ，４Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２２．２７４８；ＭＳ実測値：６２２．２７５１
【０３０１】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ，６Ｈ）６．８６−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５３８．２９２５；ＭＳ実測値：５３８．２９２５
【０３０２】
［実施例１２］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｄ
【０３０３】
【化３５】
0005997143.tif 000038
アルゴンを流した丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  １．３ｍｇ（０．００１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル１．２ｍｇ（０．００２９ｍｍｏｌ）、８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド４０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）、２−ピペラジン−１−イル−エタノール２３ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを排気し、再びアルゴンで満たした。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、０．５８ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３）９０／５／０．５）、表題化合物２９ｍｇ（収率６６％）を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）２．５７−２．６４（ｍ，４Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９８．３１３７；ＭＳ実測値：５９８．３１４４
【０３０５】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３０６】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２２．３５；ＭＳ実測値：６２２．３５０３
【０３０７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．１−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５９６．３３４４；ＭＳ実測値：５９６．３３４８
【０３０８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５７０．３１８７；ＭＳ実測値：５７０．３１８１
【０３０９】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６８．３０３１；ＭＳ実測値：５６８．３０２
【０３１０】
［実施例１３］
４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
変換ｅ
【０３１１】
【化３６】
0005997143.tif 000039
８  エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４１１．１２９９；ＭＳ実測値：４１１．１３０３。
【０３１３】
［実施例１４］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｆ
【０３１４】
【化３７】
0005997143.tif 000040
４−｛［３−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（４７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を４−ジメチルアミン−ピペリジン（１５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を無水ＴＨＦ  ０．５ｍＬに溶解し、２，６−ジエチルアニリン０．０２４ｍＬ（０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＨＭＤＳ溶液０．３００ｍＬ（１，０Ｍ  ＴＨＦ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物１５ｍｇ（収率２５％）を得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．２９−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２４．３２９３；ＭＳ実測値：６２４．３３０７
【０３１６】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３１７】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１９（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５８４．２９８；ＭＳ実測値：５８４．２９９
【０３１８】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５５−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１７−４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５０．３４５；ＭＳ実測値：６５０．３４５１
【０３１９】
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．５４−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，４Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１６−４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６５０．３４５；ＭＳ実測値：６５０．３４６５
【０３２０】
［実施例１５］
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｃ
【０３２１】
【化３８】
0005997143.tif 000041
ＭｅＯＨ中、エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート１５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ３溶液０．５ｍＬ（７Ｎ  ＭｅＯＨ）を加えた。この反応物を２０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．２１（ｍ，４Ｈ）６．８２−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４９０．１８０９；ＭＳ実測値：４９０．１８１１
【０３２３】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３２４】
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３６．２０９２；ＭＳ実測値：４３６．２０７１
【０３２５】
８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．０９（ｍ，４Ｈ）６．７４−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０６．１９８６；ＭＳ実測値：４０６．１９８３
【０３２６】
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４４４．０６６６；ＭＳ実測値：４４４．０６６２
【０３２７】
８−アミノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２３２．０８２９；ＭＳ実測値：２３２．０８３７
【０３２８】
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，６Ｈ）１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，
Ｊ＝８．５４  ａｎｄ  １．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５０６．２５１１；ＭＳ実測値：５０６．２５２０
【０３２９】
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，６Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９４−３．９６（ｍ，３Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５０６．２５１１；ＭＳ実測値：５０６．２５２５
【０３３０】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．７６（ｍ，４Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：４３４．２２９９；ＭＳ実測値：４３４．２３０６
【０３３１】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４．３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，６Ｈ）２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ）２．９３（ｓ，２Ｈ）３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５１８．２１２２；ＭＳ実測値：５１８．２１２０
【０３３２】
［実施例１６］
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
変換ａ
【０３３３】
【化３９】
0005997143.tif 000042
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、１．５Ｍ  ＫＯＨ溶液（０．０７ｍＬ、０．１当量）を用い、室温で１時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解した。ＡｃＯＨで処理した後、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率７０％）。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４１７．０１９３；ＭＳ実測値：４１７．０１９３
【０３３５】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
【０３３６】
［実施例１７］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｂ
【０３３７】
【化４０】
0005997143.tif 000043
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸カリウム（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）懸濁物をＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ＥＤＣＩ）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を２，６−ジエチルアニリン（０．０４０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物１５ｍｇ（収率３０％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，４Ｈ）２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６８．３０３１；ＭＳ実測値：５６８．３０２
【０３３９】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，９Ｈ）１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｓ，２Ｈ）３．３５−３．４９（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：７２５．３７７；ＭＳ実測値：７２５．３７８
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．８０（ｓ，２Ｈ）２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．１３−５．２３（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．４２（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）９．４４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：７２５．３７７；ＭＳ実測値：７２５．３７７９。
【０３４２】
５，５−ジメチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）２．８２−２．９３（ｍ，５Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）３．０９−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．４７−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：５２５．２７２１；ＭＳ実測値：５２５．２７３０。
【０３４３】
［実施例１８］
メチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
変換ｊ
【０３４４】
【化４１】
0005997143.tif 000044
ＭｅＯＨ中、エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート４０ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、２０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３１．０３５；ＭＳ実測値：４３１．０３５５
【０３４６】
［実施例１９］
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
変換ａ
【０３４７】
【化４２】
0005997143.tif 000045
エチル  ８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２．０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、室温で０．５時間処理した。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解した。ＡｃＯＨで処理した後、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を得た（８５ｍｇ、収率９８％）。
Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７
【０３４８】
［実施例２０］
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｂ
【０３４９】
【化４３】
0005997143.tif 000046
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸カリウム（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）懸濁物をＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を２，６−ジエチルアニリン（０．０７８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿を濾過によって集めた。未精製の固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、表題化合物５０ｍｇ（収率４５％）を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５１（ｍ，４Ｈ）２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−３．０１（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：５６８．３０３１；ＭＳ実測値：５６８．３０２７
【０３５１】
［実施例２１］
メチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
変換ｊ
【０３５２】
【化４４】
0005997143.tif 000047
ＭｅＯＨ中、エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート１０ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、３０分撹拌し、次いで、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９７−３．００（ｍ，４Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４３１．０３５；ＭＳ実測値：４３１．０３５６
【０３５４】
［実施例２２］
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【０３５５】
【化４５】
0005997143.tif 000048
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−（｛［８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート１１０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物に、０．３７８ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ  ジオキサン溶液を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、沈殿を濾過によって集め、表題化合物を淡黄色固体として得た（９６ｍｇ；収率９１％）。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，６Ｈ）１．８１−２．０８（ｍ，４Ｈ）２．６９−２．８１（ｍ，３Ｈ）２．９７（ｓ，２Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ）５．２６−５．４６（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．５２（ｍ，５Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３６−８．３９（ｍ，１Ｈ）８．４０−８．４９（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２６２。
【０３５７】
この同じ方法論にしたがいつつ、適切な置換誘導体を使って以下の化合物を調製した。
【０３５８】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，３Ｈ）１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７６（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．１２（ｍ，１Ｈ）５．３１−５．４２（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．３５−８．４７（ｍ，３Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）９．６７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：６２５．３２４６；ＭＳ実測値：６２５．３２６２
【０３５９】
［実施例２３］
エチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
工程Ａ３
【０３６０】
【化４６】
0005997143.tif 000049
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート１．５３ｇ（５．８ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオウレアサルフェート１．７６ｇ（６．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１．２５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ３０ｍＬ溶液を８５℃で３時間撹拌した。
【０３６１】
冷却した後、反応物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔを用いて処理した。貯めておいた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて容積を減らした。未精製の物質をシリカ／フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３／２）によって精製し、透明な生成物を収率７４％で得た。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．１３（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２９２．０７５１；ＭＳ実測値：２９２．０７４１
【０３６３】
［実施例２４］
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｂ
【０３６４】
【化４７】
0005997143.tif 000050
エチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート６０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁物に、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（０．５ｍＬ）を加えた。密閉したバイアル中、この混合物を９０℃で２時間反応させ、次いで、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を定量的な収率で得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９２−３．０９（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：２６３．０５９７；ＭＳ実測値：２６３．０５９
【０３６６】
調製Ｈ
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール
【０３６７】
【化４８】
0005997143.tif 000051
４−（ピペラジン−１−イル）フェノール２ｇ（１１．２４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド４．５ｍＬ（３７％水溶液、５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＡｃＯＨ  ５／１混合物に懸濁させ、室温で撹拌しつつ放置した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．７ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を数時間放置し、蒸発させて容積を減らした。未精製物をＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／（ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３）８／２／０．２を用いたシリカゲルで精製し、桃色固体２．３ｇを遊離塩基として得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ，４Ｈ）６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ）６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：１９３．１３３６  ＭＳ実測値：１９３．１３２８
【０３６９】
［実施例２５］
８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｈ
【０３７０】
【化４９】
0005997143.tif 000052
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍＬに懸濁させ、ｍＣＰＢＡ  ０．２６ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を用いて３時間反応させた。Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、生成物を特性決定することなく、次の工程に進んだ。
【０３７１】
［実施例２６］
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
および
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］イソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
変換ｋ
【０３７２】
【化５０】
0005997143.tif 000053
８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．０７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール０．０５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ  ５ｍＬ中、Ｋ２ＣＯ３  ０．１ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）存在下、７０℃で２時間反応させた。冷却した後、反応物に１杯のシリカを加えて減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中、７Ｎ  ＮＨ３  ９／１／０．４％）によってすばやく溶出させ、２つの化合物の１：１混合物を得た。次いで、それぞれの生成物を分取ＨＰＬＣによって、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０３７３】
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ，４Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ計算値：４０７．１８２６；ＭＳ実測値：４０７．１８２３
および
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］イソオキサゾロ［４，５−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：４０５．１６７；ＭＳ実測値：４０５．１６６３
【０３７４】
［実施例２７］
エチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
工程Ａ３
【０３７５】
【化５１】
0005997143.tif 000054
エチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシレート０．５ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオウレアサルフェート０．５３ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム０．３７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １０ｍＬ溶液を８５℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで処理した。貯めておいた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて容積を減らした。未精製物質をシリカ／フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １／１）によって精製し、透明な生成物を収率８５％で得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２９２．０７５１；ＭＳ実測値：２９２．０７４６
【０３７７】
［実施例２８］
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｃ
【０３７８】
【化５２】
0005997143.tif 000055
密閉したバイアル中、０．４ｇのエチル  ８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートをＭｅＯＨ  ５ｍＬに懸濁させ、ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３  ３ｍＬを加えた。この混合物に１００℃でマイクロ波を３０分間照射した。蒸発させた後、表題化合物を定量的に得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ計算値：２６３．０５９７；ＭＳ実測値：２６３．０５８７
【０３８０】
［実施例２９］
８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｈ
【０３８１】
【化５３】
0005997143.tif 000056
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍＬに懸濁させ、ｍＣＰＢＡ  ０．２６ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を用いて３時間反応させた。Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで溶媒を蒸発させ、生成物を特性決定することなく次の工程に進んだ。
【０３８２】
［実施例３０］
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
変換ｋ
【０３８３】
【化５４】
0005997143.tif 000057
８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．１１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール０．８０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３  ０．１６ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）存在下、無水ＤＭＦ  ５ｍＬを用い、７０℃で２時間反応させた。冷却した後、この反応物を減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中、７Ｍ  ＮＨ３  ９／１／０．４）によって精製し、表題化合物を収率７０％で得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ計算値：４０７．１８２６；ＭＳ実測値：４０７．１８２６
【配列表】
0005997143000001.app