(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量：質量比にして1.5以上でユートマーに富む、下記式(I)：
【化１】
0006010846.tif 000109
（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、又はアリールであり；
R3、R4及びR5は、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、又はアルキルスルホニルオキシアルキルであり；
R6は、水素、又はアルキルであり；
R7は、無置換若しくは置換アリールであって、前記置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル又はSF5であってよく；
Zは、C(O)であり；
aは、1、2又は3である）
のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン化合物、又はその塩の立体異性体混合物。
【請求項２】
式中、
R5が、水素、又はアルキルであり；かつ
R7が置換されていてもよいアリールであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル又はSF5であってよい、
請求項1の立体異性体混合物。
【請求項３】
式中、
R3及びR4が水素であり；
R5が、水素、又はC1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、又はC1-C6-アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいアリールであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル又はSF5であってよく；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項４】
式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH又はアリールであり；
R3及びR4がそれぞれ独立にH、又はC1-C6-アルキルであり；
R5が、水素、又はC1-C6-アルキルであり；
R6が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル又はSF5であってよく；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項５】
式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH又はアリールであり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H又はC1-C6-アルキルであり；
R5が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R6が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、又は、SF5であってよく；
ZがC(O)であり；かつaが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項６】
式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH又はアリールであり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H又はC1-C6-アルキルでありR5が水素、C1-C6-アルキルであり；
R5が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R6が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、又は、SF5であってよく；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項７】
式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2、R8、R9、及びR10が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルカルボニルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH又はアリールであり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H又はC1-C6-アルキルであり；
R5が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R6が、水素又はC1-C6-アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、又は、SF5であってよく；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項８】
式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のSF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11が相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項９】
式中、
P及びQがNであり；
VがN又はC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のシアノ、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
請求項１の立体異性体混合物。
【請求項１０】
R7が置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基はそれぞれ独立にシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、又は、SF5であってよい、請求項１の立体異性体混合物。
【請求項１１】
(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、又は(-)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである、化合物。
【請求項１２】
(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、又は(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項の立体異性体混合物、又は、請求項１１若しくは１２の化合物またはその塩を含む殺寄生生物性組成物。
【請求項１４】
さらに1種以上の追加の活性因子を含む、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
追加の活性因子がエバーメクチン又はミルベマイシンである、請求項１３の組成物。
【請求項１６】
エバーメクチン又はミルベマイシンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
非ヒト動物における寄生生物感染若しくは侵襲を治療又は予防するための方法であって、非ヒト動物に有効量の請求項1〜１０のいずれか１項の立体異性体混合物、又は、請求項１１若しくは１２の化合物またはその塩を投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
寄生生物が、アナポセファラ(Anaplocephala)、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、チャベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストマム(Cyathostomum)、シリコシクラス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストマム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ヘモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルス(Nippostrongylus)、エソファゴストマム(Oesophagostumum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、テニア(Taenia)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリドントホラス(Triodontophorous)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、又はその組合せである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
寄生生物が、捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)又はその組合せである、請求項１７の方法。
【請求項２０】
寄生生物が、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、ハエ幼虫、シラミ、又はその組合せである、請求項１７の方法。
【請求項２１】
寄生生物が、ノミ又はマダニである、請求項１７の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか1項の立体異性体混合物、又は、請求項１１若しくは１２の化合物若しくはその塩を有効量のエバーメクチン又はミルベマイシン化合物と併用投与する、請求項１７の方法。
【請求項２３】
エバーメクチン又はミルベマイシン化合物が、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
治療又は予防がヘ モンクス・プラセイ(Haemonchus placei)およびネマトジルス・ヘルベチアヌス(Nematodirus helvetianus)に対して95%を超える効力を示す、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
質量：質量比にして２以上でユートマーに富む請求項１の立体異性体混合物。
【請求項２６】
質量：質量比にして５以上でユートマーに富む請求項１の立体異性体混合物。
【請求項２７】
捻転胃虫(Haemonchus contortus)の運動性またはエレガンス線虫(Caenorhabditis elegans)の運動性を抑制するための、請求項１〜１０のいずれか１項の立体異性体混合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ヒツジにおいて捻転胃虫(Haemonchus contortus)の幼虫の運動性またはエレガンス線虫(Caenorhabditis elegans)の運動性を抑制するための、請求項１〜１０のいずれか１項の立体異性体混合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
捻転胃虫(Haemonchus contortus)の運動性またはエレガンス線虫(Caenorhabditis elegans)の運動性の抑制について、ユートマーが、インビトロで他の対応するエナンチオマー（ディストマー）より１００倍を超えて強力である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の立体異性体混合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
ユートマーがイベルメクチン耐性株の捻転胃虫(Haemonchus contortus)、、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus columbriformis)に対して95%を超える効力を示す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の立体異性体混合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、両方とも2008年11月14日に出願された米国仮特許出願第61/114,665号及び第61/114,656号；並びに2009年5月7日に出願された米国仮特許出願第61/176,136号の優先権の利益を主張する。これらの出願の開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される。
（参照による援用）
2008年11月18日にUS2008/0312272として公開され、かつ2007年5月15日に出願された米国仮特許出願第60/930,485号の優先権を主張する2008年5月12日に出願された米国特許出願第12/119,150号を参照する。
前記出願及びそれらの中で引用され又はそれらの審査中に引用された全ての文献(「出願引用文献」)及びその出願引用文献で引用又は参照された全ての文献、並びに本明細書で引用又は参照された全ての文献（「本明細書引用文献」）、及びその本明細書引用文献で引用又は参照された全ての文献は、本明細書又は参照によって本明細書に援用されるいずれの文献で言及されたいずれの製品のいずれの製造業者の使用説明書、説明書、製品明細、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に援用され、かつそれらを本発明の実施で使用し得る。
（発明の分野）
本発明は、シアノ基とR5を有する炭素（記号アスタリスク(*)で特定される）にある立体中心を有する下記式(I)：
【０００２】
【化１】
0006010846.tif 000002
【０００３】
（式中、R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z、及びaは本明細書の定義どおり）、
の新規の殺寄生生物性(paraciticidal)アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、その組成物、それらの調製方法及びそれらの殺虫剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
国際特許公報WO 2002/049641、WO 2003/097036、WO 2003/097585、WO 2003/104187、WO 2004/000793、WO 2005/05802、WO 2005/121075、WO 2004/024704(米国特許第7,084,280号)、WO 2005/044784、WO 2005/121075及びWO 2006/043654並びにEP 953565(米国特許第6,239,077号)及びEP 1445251は、一般的に、シアノエチルアミノ基を有し得る活性剤を用いた寄生生物、特に内部寄生生物の防除に関する。
しかし、前記公報はどれも、特に動物の中又は上で内部寄生生物又は外部寄生生物を防除するための殺虫剤としての活性を有する式(I)の化合物、又はそのエナンチオマーについて記載していない。
この出願におけるいずれの文献の引用又は特定も該文献が本発明の先行技術として利用できると認めるものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、実質的に、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に富むアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノファミリーの新しい殺寄生生物性化合物と共にそれらの調製方法を提供することである。
本発明の第二の目的は、本発明の1種以上の化合物と、医薬的に許容できるか又は獣医学的に許容できる担体とを含む殺寄生生物性組成物、並びに特に哺乳類、魚類及び鳥類に有害な内部寄生生物及び外部寄生生物を防除するため、害虫防除の分野における殺寄生生物性アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の使用方法を提供することである。
本発明の別の目的は、1種以上の殺寄生生物的に活性な化合物と組み合わせて本発明の1種以上の化合物を含む組成物を提供することである。活性剤の組合せを含む組成物の使用方法をも提供する。
本発明の別の目的は、高活性のエナンチオマーに実質的に富み、かつ使用者及び環境に対する安全性が改善された化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、部分的に、式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体の一方のエナンチオマーに富む化合物は良好な毒性プロファイルで有意なin vitro及びin vivo活性を示すが(ユートマー(eutomer))、他方の対応するエナンチオマーに富む化合物は有意にずっと低いin vitro及びin vivo活性を示す(ディストマー(distomer))という予想外の結果に基づいている。
本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(I)：
【０００７】
【化２】
0006010846.tif 000003
【０００８】
（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、ハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合してる炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、ヘテロシクリル；無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）であり；
Zは、直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aは、1、2又は3であり；かつ
pは、0、1又は2である）
の新規アリーロ-アゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
【０００９】
本発明は、ラセミ形であるか又は1つのエナンチオマーに富む、下記式(IH)：
【００１０】
【化３】
0006010846.tif 000004
(IH)
【００１１】
（式中、
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaは、式(I)の前記定義どおりであり；かつR13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体をも提供する。
【００１２】
本発明の特に有利な実施形態では、本化合物は、(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)及び(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)である。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物、特定の立体異性体及び互変異性形を包含するように意図される。本発明の別の態様は、本発明の化合物の塩形である。
本発明の別の態様は、単結晶、ナノ結晶、共結晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体などの結晶形並びに非晶質ガラス及び非晶質アモルファス形などの非晶質形から成る本発明の化合物の固体形である。
【００１３】
さらに、本発明は、USPTO(35 U.S.C. 112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の明細書及び実施可能要件を満たすいずれの以前に開示された製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含することを意図しないので、出願人は、いずれの以前に記述された製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法の権利をも留保し、これを除外することに留意されたい。
この開示、特に請求項及び／又はパラグラフでは、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、「含んでいる(comprising)」等の用語は、米国特許法でそれに帰属される意味を有し得る。例えば、それらは「包含する(includes)」、「包含される(included)」、「包含している(including)」等を意味し得る。また、「本質的に〜から成っている」及び「本質的に〜から成る」等の用語は、米国特許法でそれらに帰属される意味を有する。例えば、それらは、明示的に列挙されない要素を斟酌するが、先行技術で見い出されるか又は本発明の基礎的若しくは新規の特徴に影響を与える要素を排除する。
以下の詳細な説明は、これら及び他の実施形態を開示し、又は明らかにし、かつ網羅する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ヒツジにおけるイベルメクチン耐性内部寄生生物に対する化合物3.024の効力％を示す。
【図２】ウシのさまざまな内部寄生生物に対する化合物3.024とイベルメクチンの併用の効力％を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の新規かつ独創的なアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物は、害虫、特に内部寄生生物及び外部寄生生物に対して優れた活性を有することが分かった。驚くべきことに、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の単一のエナンチオマーが、他のエナンチオマーよりin vitro及びin vivoで有意に活性であり、さらに良好な毒性プロファイルを示すことが分かった。従って、エナンチオマー的に富化されたアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物は、動物の寄生生物侵襲／感染を予防及び治療するのに有用であることが示された。本発明は、新規かつ独創的なアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び該化合物を含む組成物を提供する。さらに、本発明は、動物の寄生生物侵襲若しくは感染の予防及び／又は治療方法、並びに動物の寄生生物侵襲若しくは感染の治療における本化合物の使用又は動物の寄生生物侵襲若しくは感染の治療用薬物の製造における使用を提供する。
【００１６】
本発明の第一態様は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(I)：
【００１７】
【化４】
0006010846.tif 000005
【００１８】
（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立にハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、ヘテロシクリル；無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）であり；
Zは、直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aは、1、2又は3であり；かつ
pは、0、1又は2である）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、その医薬的又は獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００１９】
式(I)の一実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、かつV、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがNであり、かつV、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
別の実施形態では、P及びQがNであり、VがNであり、かつW、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及び上記式(I)の定義どおりである。式(I)さらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、VがNであり、かつW、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、WがNであり、かつV、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、WがNであり、かつV、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、XがNであり、かつV、W、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、XがNであり、かつV、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、YがNであり、かつV、W、X、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、YがNであり、かつV、W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、式中、R7が無置換若しくは置換フェニルであり、かつP、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである、式(I)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
一実施形態では、本発明の第一態様は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR5が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルフィニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキル；無置換若しくは置換C3-C7-シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、ハロゲン又はC1-C6-アルキルであってよい）；無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル及びナフチルなどの無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換キノリルなどの無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1、2又は3であり；かつ
pが0、1又は2である、
式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。
【００２１】
本発明の第一態様の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R8、R9、R10及びR11が、独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5が、メチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ- C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；
pが0又は1である、
化合物である。
【００２２】
本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ- C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキ
ルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２３】
本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであり）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２４】
本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルスルホニルオキシアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、SF5、フェニル、フェニルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、-C(O)OH、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、アルキル又はハロアルキルである）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２５】
本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、-C(O)OH、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２６】
本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、メチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、又はCH2OSO2CH3であり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、ブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、S
CF3、SOCF3、又はSO2CF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、F、Cl、Br、CF3、OCF3又はCNであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、無置換フェニル、又は1つ以上の置換基で置換されているフェニル（前記置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである）；又は無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-        アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
式(I)の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、又はジアルキルアミノアルコキシであり；R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ニトロ、アミノ、アミド、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、又はC1-C6-アルキルカルボニルアミノであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３０】
さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、OCF3、フェノキシ、SF5又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、-CO2CH3、又は-NHCOCH3であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5が、メチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３４】
さらに別の実施形態では、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物が提供される。
【００３５】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が、任意に1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3、SCF3若しくはCHFCF3で置換されていてもよいフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立にH、Cl、Br、I、メチル、CF3又はCNであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３６】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3、SCF3若しくはCHFCF3で置換されているフェニルであり；
R8がH、Cl、Br、F又はCNであり；
R9がH、Cl又はBr;であり；
R10がH、Cl、Br、I又はCF3であり；
R11がH、Cl、Br又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R9がHであり；
R10がCl、Br又はIであり；
R11がHであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり：
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００４１】
さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００４５】
さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、又はメトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9及びR10が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオアリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-アルキル、無置換若しくは置換アリール又は無置換若しくは置換フェノキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００４９】
さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IA)：
【００５１】
【化５】
0006010846.tif 000006
(IA)
【００５２】
（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bが、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００５３】
式(IA)の一実施形態では、PがNである。
式(IA)の別の実施形態では、QがNである。
式(IA)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IA)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IA)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、それぞれ独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
R3、R4及びR6がそれぞれ水素であり；
R5がメチルであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IA)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IA)の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IB)：
【００５６】
【化６】
0006010846.tif 000007
(IB)
【００５７】
（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；
R7は、無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は無置換若しくは置換ヘテロアリール基（前記置換ヘテロシクリル又は置換ヘテロアリール基は、独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノで置換されている）である）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００５８】
式(IB)の一実施形態では、PがNである。
式(IB)の別の実施形態では、QがNである。
式(IB)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IB)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10
であり、かつYがCR11である。
式(IB)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、無置換若しくは置換ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、又はテトラヒドロキノリニルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり； 
R7が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチエニルであり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IB)の化合物を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
R7が、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニル スルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、又はトリアゾリルであり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IB)の化合物を提供する。
【００６１】
さらに別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IC)：
【００６２】
【化７】
0006010846.tif 000008
(IC)
【００６３】
（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；かつ
Rは、無置換若しくは置換アルキル、無置換若しくは置換シクロアルキル、無置換若しくは置換アルケニル、無置換若しくは置換アルキニル、ハロアルキル、又はハロシクロアルキルである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００６４】
式(IC)の一実施形態では、PがNである。
式(IC)の別の実施形態では、QがNである。
式(IC)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IC)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IC)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、 無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
Rが、無置換若しくは置換C1-C6-アルキル、無置換若しくは置換C3-C7-シクロアルキル、無置換若しくは置換C2-C6-アルケニル、無置換若しくは置換C2-C6-アルキニル、ハロ-C1-C6-アルキル、又はハロ-C3-C8-シクロアルキルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
Rがメチル、エチル、プロピル、ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、又はC2F5であり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IC)の化合物を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(ID)：
【００６７】
【化８】
0006010846.tif 000009
(ID)
【００６８】
（式中、
Q、R9、R10及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００６９】
式(ID)の一実施形態では、QがNである。
式(ID)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(ID)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつ
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(ID)の化合物を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(ID)の化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IE)：
【００７３】
【化９】
0006010846.tif 000010
(IE)
【００７４】
（式中、
Q、R8、R10及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００７５】
式(IE)の一実施形態では、QがNである。
式(IE)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IE)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつ
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IE)の化合物を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bが独立に、水素又はハロゲンである、
式(IE)の化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IF)：
【００７９】
【化１０】
0006010846.tif 000011
(IF)
【００８０】
（式中、
Q、R8、R9及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、アミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００８１】
式(IF)の一実施形態では、QがNである。
式(IF)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IF)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、アミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり； 
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IF)の化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり； 
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bが独立に、水素又はハロゲンである、
式(IF)の化合物を提供する。
【００８４】
さらに別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IG)：
【００８５】
【化１１】
0006010846.tif 000012
(IG)
【００８６】
（式中、
Q、R8、R9及びR10は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
【００８７】
式(IG)の一実施形態では、QがNである。
式(IG)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IG)の別の実施形態では、式中、
R2、R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IG)の化合物を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IG)の化合物を提供する。
【００９０】
本発明の第二態様は、1つのエナンチオマーに富むか又はラセミ形の下記式(IH)：
【００９１】
【化１２】
0006010846.tif 000013
(IH)
【００９２】
（式中、
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；かつ
R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体を提供する。
【００９３】
式(IH)の一実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、かつV、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがNであり、かつV、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、VがNであり、かつW、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、VがNであり、かつW、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、WがNであり、かつV、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、WがNであり、かつV、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、XがNであり、かつV、W、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(IH)の別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、XがNであり、かつV、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、YがNであり、かつV、W、X、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(IH)の別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、YがNであり、かつV、W、X、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
【００９４】
式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００９５】
式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IH)の化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IH)の化合物を提供する。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、式中、R5が水素、C1-C3-アルキル、又は又はハロ-C1-C3アルキルである、式(IH)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、 C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。
【００９８】
さらに別の実施形態では、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)
アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、及びメチルチオアミノから成る群より選択される）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；かつ
aが1である、
式(IH)の化合物が提供される。
【００９９】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、及びメチルチオアミノから成る群より選択される）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１００】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ハロメチル又はメチルチオアミノであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
PがC-R1又はNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9又はNであり；
XがC-R10又はNであり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがC-R1又はNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9又はNであり；
XがC-R10又はNであり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがC-R1であり；
QがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルアミノであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。
【０１０５】
本発明の特に有利な実施形態では、本化合物が(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)及び(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)である。
本発明の目的は、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に実質的に富む、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノファミリーの新しい殺寄生生物性化合物と共にそれらの調製方法を提供することである。本化合物の1つのエナンチオマーが、非常に良好な毒性プロファイルを有しながら、ラセミ混合物の所望の生物学的活性を持つことは、驚くべきかつ予想外である。例えば、本発明のいくつかの化合物のユートマーは、捻転胃虫(Haemonchus contortus)の運動性の抑制において有意に強力であることが分かった(実施例の方法A参照)。化合物3.011のユートマー(化合物3.024)は、捻転胃虫の幼虫の運動性を抑制するときにディストマー(化合物3.025)より100倍強力であることが分かった。同様に、化合物3.024はエレガンス線虫(Caenorhabditis elegans)の運動性を抑制するときに化合物3.025より100倍強力であることも分かった。ユートマーのこの優れた生物学的活性は、in vivoでヒツジに拡張された。
「富む」という用語は、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約1.05以上である場合を意味する。
有利には、本発明の組成物は、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に実質的に富む。「実質的に富む」という用語は、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約1.5以上である場合を意味する。
本発明の別の実施形態では、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約2以上、有利には少なくとも5以上、最も有利には少なくとも10以上である。
【０１０６】
この出願の目的のため、本明細書で特に断らない限り、下記用語は、以下に挙げる用語法を有する。
(1)アルキルは、直鎖、分岐炭素鎖及び環式炭化水素基の両方を表し；個々のアルキル基への言及は直鎖専用である(例えばブチル=n-ブチル)。アルキルの一実施形態では、炭素原子数が1〜20である。アルキルさらに別の実施形態では、炭素原子数が1〜4個の炭素原子である。分子上のアルキル成分の位置によっては、他の範囲の炭素数も考えられ；
C1-C10アルキルの例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
アルキルに包含される環式アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ばれることがあり、単一又は複数の縮合環を有する、炭素原子数が3〜10のものが挙げられる。シクロアルキル基の非限定例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等がある。
本明細書で記述されるアルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しないいずれもの他の生存可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の成分で置換されていてもよい。これらの成分は、無保護であるか、又は当業者には周知なように、例えば、Greene、et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、Third Edition、1999（参照によって本明細書に援用される）に教示されているように、必要に応じて保護される。
【０１０７】
(2)アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐炭素鎖の両方を表す。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1である。アルケニルの一実施形態では、炭素原子数が2〜20であり、アルケニルの別の実施形態では、炭素原子数が2〜12、2〜10又は2〜8である、アルケニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数が2〜4である。分子上のアルケニル成分の位置によっては、他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素の数も考えられ；
「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に1つより多くの二重結合を含み得る。例として、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【０１０８】
(3)アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分岐炭素鎖の両方を表す。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数が1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数が1である。アルキニルの一実施形態では、炭素原子数が2〜20であり、アルキニルの他の実施形態では、炭素原子数が2〜12、2〜10又は2〜8である。アルキニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数が2〜4である。分子上のアルキニル成分の位置によっては、他の範囲の炭素-炭素三重結合及び炭素の数も考えられ；
例えば、本明細書で使用する場合、用語「C2-C10-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を表す。
【０１０９】
(4)アリールは、単環又は多縮合環を有するC6-C14芳香族炭素環式環構造を表す。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、及びナフチルが挙げられる。一部の実施形態では、アリールとしてテトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが含まれる。アリール基は、無置換又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)-アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、又はSF5から選択される1つ以上の成分で置換され得る。アリールの一実施形態では、該成分がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルであり；アリールの別の実施形態では、該成分がフェニルである。アリーロ(arylo)は、2つの隣接サイトで置換されているアリールを表す。
【０１１０】
(5)アルコキシは、-O-アルキルを表し、この場合のアルキルは(1)の定義どおりであり；(6)アルコキシカルボニルは、-C(=O)-O-アルキルを表し、この場合のアルコキシは(5)の定義どおりであり；
(7)プレフィックスとしてのシクロ(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル)は、環内に3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和環式環構造を表し、その範囲は上記アリールの定義とは別であることが意図され、かつ区別される。シクロの一実施形態では、環サイズの範囲は4〜7個の炭素原子であり；シクロの別の実施形態では、環サイズの範囲が3〜4である。分子上のシクロ成分の位置によっては、他の範囲の炭素数も考えられ；
(8)ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば用語ハロアルキルで示されるように)は、単置換からペルハロ置換までの全ての置換度を表し(例えばメチルではクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として示されるように)；
(9)ヘテロ環、ヘテロ環式又はヘテロシクロは、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、4〜7員単環式、7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を表す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又はイオウ原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有してよく、このとき窒素及びイオウヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合し得る。
【０１１１】
(10)ヘテロアリールは、環内に1個以上の酸素、窒素、及びイオウヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価の芳香族基を表す。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)を有することができ、或いは結合点がヘテロアリール環原子を介することを条件として多縮合環を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環は、無置換又は上記アリールについて述べた1つ以上の成分で置換され得る。
典型的な単環式ヘテロ環式基又はヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル等も挙げられる。
典型的な二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１１２】
別に具体的に注記するか又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「活性剤」又は「活性成分」又は「治療薬」は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を意味する。
本発明の別の態様は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む殺寄生生物性組成物の形成である。本発明の組成物は、種々の形態であってもよく、限定するものではないが、経口製剤、注射製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤が挙げられる。製剤は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類などの動物に投与するように意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラム、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼い慣らされた哺乳類が挙げられる。鳥類の例には、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼い慣らされた鳥類が含まれる。
本発明の組成物は、例えば、餌(例えば、米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ剤、ロゼンジ剤、咀嚼錠(chewable)、錠剤、硬又は軟カプセル剤、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ剤又はエリキシル剤、腸溶性製剤又はペーストとして、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造技術で既知のいずれの方法によっても調製され、該組成物は、医薬的に上品かつ美味な製剤を提供するため、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種以上の薬剤を含んでよい。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容できる賦形剤との混合剤中に活性成分を含んでよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよく、錠剤をコーティングしなくてもよく或いは既知技法で錠剤をコーティングして、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、長期間にわたって作用を持続させ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用し得る。米国特許第4,256,108号;第4,166,452号；及び第4,265,874号(参照によって本明細書に援用される)に記載の技法でそれらをコーティングして制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
経口使用の製剤が硬ゼラチンカプセル剤であってよく、この場合、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する。
カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分を水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール等、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。
本発明の組成物が水中油又は油中水エマルションであってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含んでもよい。
【０１１３】
製剤の一実施形態では、本発明の組成物はマイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは液体担体ビヒクルとしてよく適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤(cosurfactant)を含む四成分系である。それらは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中の微小滴の水相又は逆に水相中の微小滴の油相の安定した分散系で構成される。これらの微小滴の大きさは200nm未満である(エマルションでは1000〜100,000nm)。界面膜は、交互の表面活性(SA)分子及び共表面活性(co-surface-active)(Co-SA)分子で構成され、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発的に形成されるようになっている。
油相の一実施形態では、鉱油若しくは植物油から、又は不飽和ポリグリコシル化グリセリド若しくはトリグリセリドから、又は該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施形態では、油相がトリグリセリドを含み；油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施形態では、油相は、マイクロエマルションの約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vから成る群より選択される%v/v範囲を占めるであろう。
水相としては、例えば、水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びその混合物から成る群より選択される。一般的に、水相はマイクロエマルション中約1〜約4%v/vの比率を占めるであろう。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール分解した(polyglycolyzed)C8-C10グリセリド又はポリグリセリル-6-ジオレアートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤は、短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールを含む。
【０１１４】
上記3つの成分、すなわち水相、界面活性剤及び共界面活性剤にはいくつかの化合物が共通している。しかし、同じ製剤の各成分について異なる化合物を使用することは熟練家の十分に能力水準内である。界面活性剤／共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤の比は約1/7〜約1/2であろう。共界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中に約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの共界面活性剤が存在するであろう。
植物油、例えば、ラッカセイ(atachis)油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は液体パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって油性懸濁液を調合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤を加えて美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物にアスコルビン酸などの酸化防止剤、又は他の既知の保存剤を添加して保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合剤中に活性材料を含み得る。該賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤若しくは湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、例えば上述した当該薬剤のような1種以上の保存剤、例えば、エチル、n-プロピル、又はp-ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、並びに1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤をも含有し得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合剤中で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
香味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ剤及びエリキシル剤を調合することができる。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含んでもよい。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、組成物がペースト状であり得る。ペースト状の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照によって本明細書に援用される)に記載のものが挙げられる。本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物に加えて、ペーストはヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；必要に応じて、吸収剤；及び必要に応じて、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含むこともできる。
ペースト製剤の調製方法は以下の工程を含む。
(a)混合によってアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を担体中に溶解又は分散させる工程；
(b)溶解したアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが担体内で分散されるまで混合する工程；
(c)(b)で形成された中間体を、工程(b)中に取り込まれた空気が抜けるのに十分な時間沈降させる工程；及び
(d)混合しながら中間体に粘度調整剤を添加して均一ペーストを生成する工程。
上記工程は限定ではなく例示である。例えば、工程(a)が最終工程であってよい。
製剤の一実施形態では、製剤がアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストである。
ペーストは、限定するものではないが、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(POLYSORBATE 80又はTWEEN 80)、及びポリオキサマー(polyoxamers)(例えば、PLURONIC L 81)から成る群より選択される粘度調整剤；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体から成る群より選択される吸収剤；並びに二酸化チタン、酸化鉄、及び食用青色1号アルミニウムレーキ(FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE)から成る群より選択される着色剤を含んでもよい。
【０１１６】
本組成物は、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述した当該適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術に従って調合される。無菌注射製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許容性ビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールグリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を用いてもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用し得る。
さらに、無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として使用すると便利である。この目的では合成モノグリセリド又はジグリセリドといったいずれのブランドの固定油をも使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射液の製剤に用途がある。
【０１１７】
局所、経皮及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、散剤、シャンプー、滴下式製剤(pour-on formulation)、すぐに使える製剤、スポットオン(spot-on)溶液及び懸濁液が挙げられる。発明化合物又は中の活性剤のうち少なくとも1種の発明化合物を含む組成物、スポットオン又は滴下式組成物の局所適用は、皮膚を介して発明化合物が吸収されて全身レベルを達成し、皮脂腺を通じて又は皮膚の表面上に分布されてヘアコート(haircoat)全体にわたるレベルを達成することを可能にする。化合物が皮脂腺全体に分布されると、皮脂腺はレザバーとして作用し、それによって効果が長続きし得る(数カ月まで)。スポットオン製剤は典型的に、動物全体以外の領域を表す局所領域に適用される。局所領域の一実施形態では、その位置は両肩間である。局所領域の別の実施形態では、その位置は筋(stripe)、例えば動物の頭から尾までの筋である。
滴下式製剤は、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,010,710号に記載されている。滴下式製剤は、有利には油性であり、かつ一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
本発明で使用できる有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアルデヒド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(N-メチルピロリドンなど)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230としても知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカルボナート、ブチレンカルボナート、ジメチルスルホキシド、有機アミン(ジメチルホルムアルデヒド及びジメチルアセトアミド等)、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、製剤の医薬的若しくは獣医学的に許容できる担体は、C1-C10アルコール又はそのエステル(酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルが挙げられる)、C10-C18飽和脂肪酸又はそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸又はそのエステル、脂肪族二塩基酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリアセチン等のトリグリセリド)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はそのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウシード油、サンフラワー油等；鉱油、例えば、限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等：；脂肪族又は環式炭化水素或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。
【０１１９】
本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤を添加し得る。皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤の一実施形態は下記薬剤：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン(限定するものではないが、N-メチルピロリドンが挙げられる)、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含む当該油、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート；カルシウムステアラート、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキル硫酸塩(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油から誘導される当該脂肪酸)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオン等の強酸のアニオンである）（使用できるカチオン性界面活性剤にはセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある）、
(d)式N+R'R"R'"のアミン塩（式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）（使用できるカチオン性界面活性剤にはオクタデシルアミン塩酸塩がある）、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば任意にポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばPOLYSORBATE 80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2つの混合物
から成る群より選択される当該薬剤である。
【０１２０】
溶媒は、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解度に準じて使用されるだろう。可能な最も少ない体積となるよう試みるであろう。ビヒクルが100%への差異を埋め合わせる。
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、体積で0.1〜50%及び0.25〜5%の比率で皮膚軟化剤を使用する。
本発明の別の実施形態では、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,395,765号に記載されているように、組成物がすぐに使える溶液の形態であってよい。アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物に加えて、すぐに使える溶液は結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
結晶化抑制剤の量の一実施形態では、約1〜約30%(w/v)の比率で結晶化抑制剤が存在し得る。他の実施形態では、結晶化抑制剤は、約20%(w/v)及び約5〜約15%の比率で存在し得る。許容できる抑制剤は、製剤に添加すると、製剤が適用されたときに結晶の形成を抑制する当該薬剤である。一部の実施形態では、本明細書で列挙される薬剤以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を包含し得る。これらの実施形態では、結晶化抑制剤の適合性は、液体担体中10%(w/v)のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び10%の抑制剤を含む0.3mlの溶液を20℃でスライドグラス上に沈着させて24時間放置する試験によって決定される。次にスライドグラスを裸眼で観察する。許容できる抑制剤は、それらを添加すると結晶をほとんど(例えば10未満の結晶)又は全くもたらさない当該抑制剤である。
一実施形態では、有機溶媒は、約2〜約35、約10〜約35又は約20〜約30から成る群より選択される範囲の比誘電率を有する。他の実施形態では、有機溶媒は、約2〜約20、又は約2〜約10の比誘電率を有するであろう。この有機溶媒の組成物全体中の含量は、組成物の100%への補充に相当する。
上述したように、溶媒は有機溶媒と有機共溶媒の混合物などの溶媒混合物を含み得る。一実施形態では、有機共溶媒は、約300℃未満又は約250℃未満の沸点を有する。他の実施形態では、共溶媒は、約200℃未満、又は約130℃未満の沸点を有する。本発明のさらに別の実施形態では、有機共溶媒は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有する。さらに他の実施形態では、有機共溶媒は、約2〜約40、約10〜約40、又は典型的に約20〜約30から成る群より選択される範囲の比誘電率を有するであろう。本発明の一部の実施形態では、この共溶媒は、約1/15〜約1/2の有機共溶媒／有機溶媒の質量／質量(W/W)比の組成で存在し得る。一部の実施形態では、共溶媒は、乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、かつ水及び／又は有機溶媒と混和性である。
製剤は、空気中での酸化を抑制することを目的として酸化防止剤を含むこともでき、この薬剤は、約0.005〜約1%(w/v)及び約0.01〜約0.05%から成る範囲より選択される比率で存在する。
【０１２１】
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々グレードのポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン(限定するものではないが、N-メチルピロリドンが挙げられる)、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；結晶形成を抑制できる本明細書に記載の溶媒；アクリル誘導体、例えばアクリラート及びメタクリラート等又はアクリルモノマーから誘導される他のポリマー、その他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート)；カルシウムステアラート又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート（限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる）；ドデシルベンセンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、R基は同一又は異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンのような強酸のアニオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
(d)式N+R'R''R'"のアミン塩（式中、R基は同一又は異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用できるアミン塩の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの任意にポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばPOLYSORBATE 80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)上記(a)〜(f)の化合物の少なくとも2つの混合物。
【０１２２】
結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤対を使用するであろう。このような対としては、例えば、ポリマー型の膜形成剤と表面活性剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されるであろう。
膜形成剤の一実施形態では、該薬剤はポリマー型のものであり、限定するものではないが、種々グレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、該薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤製のものが挙げられる；表面活性剤の別の実施形態では、該薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、該薬剤として、種々グレードのPOLYSORBATE、例えばPOLYSORBATE 80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、本明細書のどこかで述べた結晶化抑制剤の総量の限界内で膜形成剤及び表面活性剤を同様又は同一量で組み入れることができる。
このようにして構成された対は、注目すべきやり方で、被膜上で結晶化しないという目的及び皮膚又は毛皮の美容上の外観の維持という目的を確保する。すなわち、高濃度の活性材料にもかかわらず、固着への傾向又は粘着性外観への傾向がない。
酸化防止剤の一実施形態では、該薬剤は技術上一般的なものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの多くて2種の混合物が挙げられる。
【０１２３】
上述した製剤アジュバントはこの技術の熟練家には周知であり、商業的又は既知技術を通じて得られる。これらの濃縮組成物は、一般的に上記構成成分の単純な混合によって調製され；有利には、開始点は主溶媒中で活性材料を混合することであり、次に他の成分及びアジュバントを加える。
適用体積は、投与する物質の量が安全かつ有効であると示される限り制限されない。典型的に、適用体積は、動物の大きさ及び体重並びに活性物質の濃度、寄生生物による侵襲の程度及び投与のタイプによって決まる。一部の実施形態では、適用体積は約0.3〜約5ml又は約0.3ml〜約1mlの水準であってよい。体積についての一実施形態では、体積は、動物の体重によって、ネコでは約0.5mlの水準、イヌでは約0.3〜約3mlの水準である。
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、哺乳類又は鳥類に溶液を適用する場合、持続性かつ広範囲の効力を提供することもできる。スポットオン製剤は、動物上、一般的に両肩間のスポットへの間欠適用のための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルション(スポットオン型溶液)を提供する。
スポットオン製剤のためには、担体は、米国特許第6,426,333号(参照によって本明細に援用される)に記載されている液体担体ビヒクルであってよく、スポットオン製剤の一実施形態では、溶媒及び共溶媒を含み、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230としても知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカルボナート、ブチレンカルボナート、ジメチルスルホキシド、有機アミド（ジメチルホルムアルデヒド及びジメチルアセトアミドなど）、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（N-メチルピロリドンなど）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル又はアジピン酸 ジイソブチル、並びにこれらの溶媒の少なくとも2つの混合物から成る群より選択され、共溶媒は、無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールから成る群より選択される。
【０１２４】
本発明の一実施形態では、製剤の医薬的若しくは獣医学的に許容できる担体は、C1-C10アルコール又はそのエステル(酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等が挙げられる)、C10-C18飽和脂肪酸又はそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸又はそのエステル、脂肪族二塩基酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリグリセリド、例えばトリアセチン)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はそのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
液体担体ビヒクルは、任意に、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、2-ピロリドン（N-メチルピロリドン(NMP)など）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の形成を抑制できる本明細書に記載の溶媒、並びにアクリル誘導体、例えばアクリラート又はメタクリラート及びアクリルモノマーから誘導される他のポリマーなどの結晶化抑制剤、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含むことができる。
スポットオン製剤は、活性成分を医薬的又は獣医学的に許容できるビヒクル中に溶解させることによって調製され得る。或いは、活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製して、動物の表面上に治療薬を残すことができる。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、感染の重症度とタイプ及び宿主の体重に応じて、該組合せ中の治療薬の質量に関して変化するだろう。
剤形は約0.5mg〜約5gの活性剤を含有し得る。剤形の一実施形態では、薬用量は約1mg〜約500mgの活性剤、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgである。
本発明の一実施形態では、活性剤は、製剤中に約0.05〜50%質量/体積の濃度で存在する。他の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.1%〜約30%、約0.5%〜約20(w/v)又は約1%〜約10%(w/v)の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.1〜2%質量/体積の濃度として存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度として存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性剤が製剤中に約1%質量/体積の濃度として存在する。
本発明の特に有利な実施形態では、発明化合物の用量が約0.1mg/kg〜約100mg/kgである。他の実施形態では、発明化合物の用量が約0.5mg/kg〜約70mg/kg、約0.5mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約30mg/kgである。他の好ましい実施形態では、用量が0.5mg/kg〜約30mg/kg、0.5mg/kg〜約20mg/kg又は0.5mg/kg〜約10mg/kgである。さらに典型的には、一部の実施形態では、活性化合物の用量が約0.1mg/kg〜5mg/kg、0.1mg/kg〜約3mg/kg、又は約0.1mg/kg〜1.5mg/kgである。本発明のさらに他の実施形態では、用量が0.1mg/kg(0.02mg/ml)、約0.2mg/kg(0.04mg/ml)、約0.3mg/kg(0.06mg/ml)、約0.4mg/kg(0.08mg/ml)、約0.5mg/kg(0.1mg/ml)、約0.6mg/kg(0.12mg/ml)、約0.7mg/kg(0.14mg/ml)、約0.8mg/kg(0.16mg/ml)、約0.9mg/kg(0.18mg/ml)、約1.0mg/kg(0.2mg/ml)ほど低くてよい。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、動物における内部寄生生物侵襲又は感染の治療方法であって、治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。本発明の化合物は、内部寄生生物、特に大環状ラクトン分類の活性剤に耐性の寄生生物に対して優れた効力があることが分かった。例えば、本発明の化合物は、ヒツジにおけるイベルメクチン耐性内部寄生生物に対して優れた効力があることが分かった。図2は、1.5mg/kg又は3mg/kgの薬用量で経口投与した本発明の化合物(化合物3.024)がイベルメクチン耐性株の捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus columbriformis)に対して95%を超える効力があったことを示す。対照的に、0.2mg/kgの用量で経口投与したイベルメクチンは、捻転胃虫に対してはほとんど完全に不活性であり、オステルタギア・シルクムシンクタに対しては30%未満の効力であり、トリコストロンギルス・コラブリフォルミスに対しては60%未満の効力だった。本発明の化合物は、内部寄生生物及び外部寄生生物に対して知られている最も強力な活性剤の1つであるイベルメクチンに耐性である内部寄生生物に対して優れた効力を有するのは驚くべきことである。
従って、別の実施形態では、本発明は、動物における内部寄生生物侵襲又は感染を治療するための方法であって、有効量の本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を、有効量の、無脊椎動物GABA受容体のアクチベーター、例えばエバーメクチン又はミルベマイシン(milbemycin)などと組み合わせて、治療が必要な動物に投与する工程を含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミルベマイシン化合物としては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
【０１２６】
一実施形態では、本発明の化合物及び組成物を蠕虫種による内部寄生生物感染又は侵襲を治療するために使用できる。蠕虫種としては限定するものではないが、アナポセファラ(Anaplocephala(Anoplocephala))、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、チャベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストマム(Cyathostomum)、シリコシクラス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストマム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ヘモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルス(Nippostrongylus)、エソファゴストマム(Oesophagostumum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、テニア(Taenia)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリドントホラス(Triodontophorous)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、又はその組合が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、蠕虫が捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)及びその組合せである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、外部寄生生物侵襲又は感染の治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、該治療が必要な動物の外部寄生生物侵襲又は感染を治療する方法に関する。
一実施形態では、侵襲又は感染は、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組合せによって起こる。
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の外部寄生生物侵襲又は感染の治療方法であって、該治療が必要な動物に有効量の本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を有効量のエバーメクチン又はミルベマイシン活性剤と併用投与する工程を含む方法を提供する。
式(I)又はそれらの塩をそのまま又は他の活性物質、例えば、殺昆虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺真菌剤、並びに毒性緩和剤(safener)、肥料及び／又は成長調節剤などとの組合せとしてそれらの製剤の形態、例えばプレミックス／レディミックスとして使用することができる。
【０１２８】
殺真菌剤の分類は技術上周知であり、FRAC(Fungicide Resistance Action Committee)による分類がある。任意に混合してよい殺真菌剤としては、限定するものではないが、メチルベンズイミダゾールカルバマート、例えばベンズイミダゾール及びチオファネート；ジカルボキシミド；脱メチル化インヒビター、例えばイミダゾール、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、及びトリアゾール；フェニルアミド、例えばアシルアラニン、オキサゾリジノン、及びブチロラクトン；アミン、例えばモルフォリン、ピペリジン、及びスピロケタラミン；ホスホロチオラート；ジチオラン；カルボキサミド；ヒドロキシ-(2-アミノ-)ピリミジン；アニリノ-ピリミジン；N-フェニルカルバマート；キノン外部インヒビター(quinone outside inhibitor)；フェニルピロール；キノリン；芳香族炭化水素；ヘテロ芳香族化合物；メラニン生合成インヒビター-レダクターゼ；メラニン生合成インヒビター-デヒドロゲナーゼ；ヒドロキシアニリン(SBIクラスIII)、例えばフェンヘキサミド(fenhexamid)；SBIクラスIV、例えばチオカルバマート及びアリルアミン；ポリオキシン；フェニル尿素；キノン内部インヒビター(quinone inside inhibitor)；ベンズアミド；エノピラヌロン酸抗生物質；ヘキソピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；シアノアセトアミドオキシム；カルバマート；酸化的リン酸化の脱共役剤；有機スズ化合物；カルボン酸；ヘテロ芳香族化合物；ホスホナート；フタルアミド酸；ベンゾトリアジン；ベンゼンスルホンアミド；ピリダジノン；カルボン酸アミド；テトラサイクリン抗生物質；チオカルバマート；ベンゾチアジアゾールBTH；ベンゾイソチアゾール；チアジアゾールカルボキサミド；チアゾールカルボキサミド；ベンズアミドキシム；キナゾリノン；ベンゾフェノン；アシルピコリド；無機化合物、例えば銅塩及びイオウ；ジチオカルバマート及び関連物質；フタルイミド；クロロニトリル；スルファミド；グアニジン；トリアジン；キノンが挙げられる。
任意に混合してよい他の殺真菌剤は、米国特許第7,001,903号及び第7,420,062号に記載の化合物の分類由来であってもよい。
【０１２９】
文献公知であり、HRAC(Herbicide Resistance Action Committee)によって分類され、かつ本発明の化合物と併用してよい除草剤は、例えば、アリールオキシフェノキシ-プロピオナート；シクロヘキサンジオン；フェニルピラゾリン；スルホニル尿素；イミダゾリノン、例えばイマザプ酸及びイマゼタピル；トリアゾロピリミジン；ピリミジニル(チオ)ベンゾアート；スルホニルアミノカルボニル-トリアゾリノン；トリアジン、例えばアトラジン；トリアジノン；トリアゾリノン；ウラシル；ピリダジノン；フェニル-カルバマート；尿素；アミド；ニトリル；ベンゾチアジアジノン；フェニル-ピリダジン；ビピリジリウム、例えばパラクアット；ジフェニルエーテル；フェニルピラゾール；N-フェニルフタルイミド；チアジアゾール；チアジアゾール；トリアゾリノン；オキサゾリジンジオン；ピリミジンジオン；ピリダジノン；ピリジンカルボキサミド；トリケトン；イソオキサゾール；ピラゾール；トリアゾール；イソオキサゾリジノン；尿素、例えばリヌロン；ジフェニルエーテル；グリシン、例えばグリホサート；ホスフィン酸、例えばグルホシナート-アンモニウム；カルバマート；ジニトロアニリン、例えばペンジメタリン；ホスホロアミダート；ピリジン；ベンズアミド；安息香酸；クロロアセトアミド；メトラクロル；アセトアミド；オキシアセトアミド；テトラゾリノン；ニトリル；ベンズアミド；トリアゾロカルボキサミド；キノリンカルボン酸；ジニトロフェノール；チオカルバマート；ホスホロジチオアート；ベンゾフラン；クロロ-炭酸；フェノキシ-カルボキシル酸、例えば2,4-D；安息香酸、例えばジカンバ；ピリジンカルボン酸、例えばクロピラリド、トリクロピル、フルロキシピル及びピクロラム；キノリン カルボン酸；フタルアマートセミカルバゾン；クリルアミノプロピオン酸；クリルアミノプロピオン酸；有機ヒ素化合物である。
任意に混合してよい他の除草剤は、米国特許第7,432,226号、第7,012,041号、及び第7,365,082号に記載の化合物である。
適切な除草剤毒性緩和剤としては、限定するものではないが、ベノキサコル、クロキントセト、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノナ、ジエトラート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェナート、ナフタル酸無水物及びオキサベトリニルが挙げられる。
【０１３０】
殺細菌剤としては、限定するものではないが、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバマート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及び他の銅製剤が挙げられる。
殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤には、当業者に既知の文献である米国特許第7,420,062号及び第7,001,903号、米国特許公開第2008/0234331号（それぞれ参照によって本明細書に援用される）に記載の当該化合物、並びにIRAC(Insecticide Resistance Action Committee)によって分類されている化合物が含まれる。殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤の例としては、限定するものではないが、カルバマート；トリアゼマート；オルガノホスファテス；シクロジエン有機塩素；フェニルピラゾール；DDT；メトキシクロル；ピレスロイド；ピレトリン；ネオニコチノイド；ニコチン；ベンスルタプ；カルタプ塩酸塩；ネレイストキシン類似体；スピノシン；エバーメクチン及びミルベマイシン；幼若ホルモン類似体；フェノキシカルブ；フェノキシカルブ;ハロゲン化アルキル；クロロピクリン；スルフリル フルオリド；クリオリット；ピメトロジン；フロニクアミド；クロフェンテジン；ヘキシチアゾキス；エトキサゾール；バシラス-スフェリカス(Bacillus sphaericus)；ジアフェンチウロン；有機スズ殺ダニ剤；プロパルギット；テトラジホン；クロルフェナピル；DNOC；ベンゾイル尿素；ブプロフェジン；シロマジン；ジアシルヒドラジン；アザジラクチン；アミトラズ；ヒドラメチルノン；アセキノシル；フルアクリピリム；METI殺ダニ剤；ロテノン；インドキサカルブ；メタフルミゾン；テトロン酸誘導体；アルミニウムホスフィド；シアニド；ホスフィン；ビフェナザート；フルオロアセタート；P450依存性モノオキシゲナーゼインヒビター；エステラーゼインヒビター；ジアミド；ベンゾオキシマート；キノメチオナト；ジコホール；ピリダリル；ホウ砂；吐酒石(tartar emetic)；燻蒸剤、例えば臭化メチル；ジテラ(ditera)；クランドサン(clandosan)；シンコシン(sincocin)が挙げられる。
【０１３１】
支配的な生物学的及び／又は物理化学的パラメーターに応じて、種々のやり方で式(I)の化合物を製剤化することができる。適切な可能な製剤例は、水和剤(wettable powder)(WP)、水溶剤(water-soluble powder)(SP)、水溶性濃縮製剤(water-soluble concentrate)、乳剤(emulsifiable concentrate)(EC)、水中油エマルション(EW)及び油中水エマルション等のエマルション、噴霧液、懸濁濃縮製剤(suspensin concentrate)(SC)、油若しくは水ベースの分散系、油と混和し得る溶液、カプセル懸濁液(CS)、ダスト(dust)(DP)、シード-ドレッシング(seed-dressing)製品、散布及び土壌処理用顆粒剤、微粒剤の形態の顆粒剤(GR)、噴霧顆粒剤、コーティング顆粒剤及び吸着顆粒剤、水分散性顆粒剤(water-dispersible granule)(WG)、水溶性顆粒剤(water-soluble granule)(SG)、ULV製剤、マイクロカプセル及びワックスである。
技術上周知の方法、例えば、Byrn et al., “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 2nd Edition, Oxford University Press, (1985)の方法で固体形態の式(I)の化合物を調製することができる。
それ自体既知の方法、例えば活性化合物を少なくとも1種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又は結合剤若しくは固定剤、撥水剤と混合し、必要に応じて1種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及び他の加工助剤と混合することによって、上記製剤を調製することができる。
これらの個々の製剤型は原則として知られており、例えば、Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londonに記載されている。
必要な製剤助剤、例えば不活性材料、界面活性剤、溶媒及び他の添加剤も知られており、例えば、Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986に記載されている。
【０１３２】
水和剤は、水に均一に分散する製剤であり、式(I)の化合物以外に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルファート、アルカンスルホナート又はアルキルベンゼンスルホナート、ナトリウムリグノスルホナート、ナトリウム2,2'-ジナフチルメタン-6,6'-ジスルホナート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホナート或いはナトリウムオレイルメチルタウリナートをも含む。水和剤を調製するため、式(I)の化合物を例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及びエアジェットミル等の通常の装置で微細に粉砕し、同時又は後で製剤助剤と混合する。
乳剤は、例えば、式(I)の化合物を、有機溶媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又は高沸点芳香族化合物若しくは炭化水素又はこれらの混合物に、1種以上のイオン性及び／又は非イオ性界面活性剤(乳化剤)を添加して溶解させることによって調製される。使用できる乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又は非イオン性乳化剤、例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキシド／エチレンオキシド濃縮物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
【０１３３】
ダストは、活性物質を微粉化固形物質、例えばタルク又は天然粘土、例えばカオリン、ベントナイト若しくはパイロフィライト、又は珪藻土と粉砕することによって得られる。
懸濁濃縮製剤は水性でも油性でもよい。例えば、市販のビーズミルを用いて、適切な場合は界面活性剤（例えば他の製剤型の場合に既に上述したような）を加えて、湿式粉砕することによって懸濁濃縮製剤を調製することができる。
エマルション、例えば水中油エマルション(EW)は、例えば、撹拌機、コロイドミル及び／又はスタティックミキサー(static mixture)を利用し、水性有機溶媒及び適切な場合は界面活性剤（例えば他の製剤型の場合に既に上述したような）を用いて調製される。
顆粒剤は、式(I)の化合物を吸着性の顆粒化された不活性材料上に噴霧するか或いは結合剤、例えばポリビニルアルコール、ナトリウムポリアクリラート又は代わりに鉱油を利用して、砂、カオリナイト等の担体又は顆粒化された不活性材料の表面上に活性物質の濃縮物を塗布することによって調製される。所望により、肥料顆粒剤の製造に慣習的な方法で、肥料との混合物中で適切な活性物質を顆粒化することもできる。
水分散性顆粒剤は、原則として、噴霧乾燥、流動層造粒、ディスク造粒、高速ミキサー内での混合及び固形不活性材料のない押出し等の慣例法によって調製される。ディスク、流動層、押出し及び噴霧顆粒剤を調製するためには、例えば、"Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, 147ページ以下参照；"Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8〜57のプロセスを参照されたい。一般に、農芸化学製剤は、約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%から成る群より選択される範囲の式(I)の化合物を含む。
【０１３４】
水和剤中の式(I)の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%への残りは慣例の製剤成分で構成される。乳剤の場合、式(I)の化合物の濃度は、約1質量%〜約90質量%及び約5質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲に相当し得る。ダストの形態の製剤は、通常は約1質量%〜約30質量%の式(I)の化合物及び約5質量%〜約20質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲を含む。噴霧溶液では、約0.05質量%〜約80質量%の式(I)の化合物及び約2質量%〜約50質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲を含む。水分散性顆粒剤の場合、式(I)の化合物の含量は、一部は式(I)の化合物が液体又は固体であるか、また造粒助剤、充填剤などを使用するかによって決まる。水分散性顆粒剤は、例えば、約1質量%〜約95質量%及び約10質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲を含む。
さらに、言及した式(I)の化合物の製剤は、適切な場合、それぞれ一般的な添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、保存剤、不凍剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含む。
追加の医薬的又は獣医学的に活性な成分を本発明の組成物に添加してもよい。一部の実施形態では、追加の活性因子は、殺ダニ剤、駆虫剤、エンデクトサイド(endectocide)及び殺昆虫剤などの1種以上の寄生生物駆除剤であってよい。抗寄生生物剤は、外部寄生生物駆除剤及び内部寄生生物駆除剤の両方を包含し得る。
本発明の組成物に含めてよい獣医薬剤は技術上周知であり(例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) or The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、アセプロマジンマレアート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロールスルファート、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシンスルファート、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタアミド、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトラズ、アミトリプチリン、アムロジピンベシラート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースのアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン、アプラマイシンスルファート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、アトラキュリウムベシラート、アトロピン スルファート、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアテス、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシンスルファート、ボルデノン ウンデシレナート、臭化物、ブロモクリプチンメシラート、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノールタルトラート、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフールナトリウム、セフチオフール、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリンス、セファピリン、木炭(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレアート、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマラート、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノール ナトリウム、クロラゼパート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスファート、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、���ントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、デフェロキサミンメシラート、デラコキシブ、デスロレリンアセタート、デスモプレッシンアセタート、デスオキシコルチコステロンピバラート、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトラート、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドホスファート、ドブタミン、ドクサート/DSS、ドラセトロンメシラート、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリラ/エナラプリラタ、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルファート、エピネフリン、エポエチン/エリトロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオール シピオナート、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミダート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/オメガ)、フェルバマート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセタート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカソンプロピオナート、フルボキサミンマレアート、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシンスルファート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/コンドロイチンスルファート、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(oxyglobin(登録商標))、ヘパリン、ヘタスタルク、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドンビタルトラート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシ亜鉛、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクタート、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソキスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロ���スチン(CCNU)、ルフェヌロン、リジン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾールアミド、メテナミンマンデラート/ヒップラート、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モルヒネスルファート、モキシデクチン、ナロキソン、マンドロロンデカノアート、ナプロキセン、麻薬(オピアート)アゴニスト鎮痛剤、ネオマイシンスルファート、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチドアセタート、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピアート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシブチニンクロリド、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、プアミドロナート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、パンクロニウムブロミド、パロモマイシンスルファート、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシラート、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモネス、パレンテラールホスファート、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、プラリドキシムクロリド、プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリンブロミド、アクネ菌(Propionibacterium acnes)注射、プロポホール、プロプラノロール、プロタミンスルファート、プソイドエフェドリン、プシルリウムヒドロフィル酸ムシロイド、ピリドスチグミンブロミド、ピリルアミンマレアート、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、食塩水/浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムポリスチレンスルホナート、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スッシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルファート、スフェンタニルシトラート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、テルブタリンスルファート、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレトアミン/ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシンスルファート、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンタルトラートw/プレドニゾロン、トリペレナアミン、タイロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、ベクロニウムブロミド、ベラパミル、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。
【０１３５】
本発明の一実施形態では、アリールピラゾール化合物、例えばフェニルピラゾール(例えばフィプロニル、ピリプロール)等が本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物との併用に適している。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号及び第6,998,131号（それぞれMerial, Ltd., Duluth, GA.に帰属される）に記載のものが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤及び殺昆虫剤の分類)を本発明の組成物に添加することができる。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療する。これらの化合物は、例えば、米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。本組成物は、上で引用した文献に記載されているもののような1種以上の技術上周知のノズリスポル酸誘導体（全ての立体異性体を含めて）を包含し得る。
別の実施形態では、駆虫性化合物のアミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物、例えばモネパンテル(monepantel)(ZOLVIX)などを本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
別の実施形態では、本発明の組成物は、有利には、イソキサゾリン分類の化合物の1種以上の化合物を含んでよい。これらの活性剤は、WO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている。
【０１３６】
本発明の組成物は、デルクアンテル(derquantel)(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)等のパラヘルクアミド(paraherquamide)化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生生物に対して活性のあるスピロジオキセピノインドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクホルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤で併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）で見つけられる。
別の実施形態では、本発明の組成物は、エモデプシド(emodepside)(Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)などのシクロ-デプシペプチド駆虫性化合物を併用してよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の抗線虫剤を含んでよく、抗線虫剤としては、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機リン酸系分類の化合物が挙げられる。一部の実施形態では、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートとそのo,o-ジメチル類似体などのベンズイミダゾールを本組成物に含めてよい。
【０１３７】
他の実施形態では、本組成物は、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールなどのイミダゾチアゾール化合物を含んでよい。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテルなどのテトラヒドロピリミジン活性剤を含んでよい。適切な有機リン酸系活性剤としては、限定するものではないが、クマホース、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボスが挙げられる。
他の実施形態では、本組成物は、抗線虫性化合物、天然化合物としてフェノチアジン、ピペラジン及び種々の塩形、ジエチルカルマバジン、フェノール、例えばジソフェノール、ヒ素化合物、例えばアルセナマイド、エタノールアミン、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリデン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン；イソイソチオシアナート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸などを含んでよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫(antitrematodal)剤を含んでよい。適切な抗吸虫剤として、限定するものではないが、ミラシル(miracil)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan)；プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々ビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラ等；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル等；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
有利には、抗条虫性化合物を本発明の組成物で使用してもよく、限定するものではないが、種々の塩形のアレコリン、ブンアミジン、ニクロスアミド、ニトロスカナート、パロモマイシン及びパロモマイシンIIが挙げられる。
【０１３８】
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生生物に対して有効な他の活性剤を含んでよい。適切な活性剤として、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホース、ブロモホース-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホース、クロルピリホース、クロトキシホース、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホース、マラチオン、ナレッド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホース、ロンネル、スチロホス、カルバリル、プロマシル、プロポキスル、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリンス、レスメトリン、アミトラズ、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトロプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセタート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート(deet)、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタト-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【０１３９】
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び殺昆虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に添加することができる。
大環状ラクトンには、限定するものではないが、エバーメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びミルベマイシン、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンも含まれる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。大環状ラクトンと他の活性剤の組合せの例は、米国特許第6,426,333号：第6,482,425号；第6,962,713号及び第6,998,131号（それぞれMerial, Ltd., Duluth, GAに帰属され、全て参照によって本明細書に援用される）に記載されている。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的又は技術上周知の合成手法によって得ることができる。広く利用可能な技術文献及び市販の文献を参照されたい。エバーメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., “Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy”, 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing or Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照し得る。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Mibermycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Mibermycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照し得る。
大環状ラクトンは天然物又はその半合成誘導体である。エバーメクチン及びミルベマイシンの構造は、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって密接に関連するが；ミルベマイシンはエバーメクチンのグリコシド成分を欠く。天然物エバーメクチンは、Albers-Schonbergらの米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は、Chabalaらの米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけKitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvryらの米国特許第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びAncare New Zealand特許第237 086号も挙げられる。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用されている種々の文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、米国特許第4,859,657号、米国特許第4,963,582号、米国特許第4,855,317号、米国特許第4,871,719号、米国特許第4,874,749号、米国特許第4,427,663号、米国特許第4,310,519号、米国特許第4,199,569号、米国特許第5,055,596号、米国特許第4,973,711号、米国特許第4,978,677号、米国特許第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
【０１４０】
本発明の化合物とエバーメクチン又はミルベマイシン化合物の組合せが特に好ましい。驚くべきことに、本発明の化合物とエバーメクチン又はミルベマイシン化合物の組合せが、イベルメクチン等の大環状ラクトンに耐性の寄生生物、又はこれらの強力な駆虫剤で十分に制御されない寄生生物に対して予想外に優れた効力をもたらすことを発見した。例えば、6mg/kgの用量の本発明の化合物(化合物3.024)と50μg/kg(0.05mg/kg)の用量のイベルメクチンの組合せを、イベルメクチン耐性株の (Haemonchus placei)及びイベルメクチンで十分に制御されない寄生生物であるネマトジルス・ヘルベチアヌス(Nematodirus helvetianus)に感染したウシに皮下投与すると、ハエモンクス・プラセイ及びネマトジルス・ヘルベチアヌスに対して95%を超える効力をもたらすことが分かった。それに比べて、0.2mg/kg(200μg/kg)の用量でイベルメクチンのみを皮下投与した治療は、ハエモンクス・プラセイに対して70%未満の効力、ネマトジルス・ヘルベチアヌスに対しては30%未満の効力であった。図2は、ウシにおける種々の内部寄生生物についての化合物3.024(6mg/kg皮下)とイベルメクチン(50μg/kg皮下)の組合せの効力％を示す。この組合せが、ウシにおいて、イベルメクチンのみでは十分に制御されない寄生生物及び最適以下の用量50μg/kgのイベルメクチンでは十分に制御し得ない寄生生物を含め、種々多様な内部寄生生物に対して95%を超える効力を果たすことは驚くべきことである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、昆虫成長制御剤(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺昆虫剤を本発明の組成物に添加することもできる。この群に属する化合物は熟練家には周知であり、広範な様々な化学分類に相当する。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第3,748,356号；米国特許第3,818,047号；米国特許第4,225,598号；米国特許第4,798,837号；米国特許第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(両方ともMerial Ltd., Duluth、GAに帰属する)に記載されている。使用に適したIGRの例としては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイドス、ホルムアミジン及び1-(2、6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺寄生生物剤は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってよく、限定するものではないが、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用し、結果として寄生生物の麻痺及び死をもたらすデプシペプチドが挙げられる。デプシペプチドの一部の実施形態では、デプシペプチドがエモデプシドである。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤は、スピノシン(spinosyn)(例えばスピノサド(spinosad))又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリド(imidacloprid)であってよい。この分類の薬剤は上述されており、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。特定の寄生生物感染／侵襲を治療するため発明製剤でどの個々の化合物を使用できるかを決定することは熟練家の十分に能力水準の範囲内であろう。外部寄生生物のためには、併用できる活性剤として、限定するものではないが、ピレスロイド(pyrethoid)、有機リン酸系化合物及びネオニコチノイド(neonicotinoid)、例えばイミダクロプリド(imidacloprid)、並びにメタフルミゾン、アミトラズ及びリアノジン受容体アンタゴニスト等の化合物も挙げられる。
【０１４２】
適切な場合には、農芸化学用途に適しているとして上述した群の化合物から駆虫剤、寄生生物駆除剤及び殺昆虫剤を選択してもよい。
一般に、追加の活性因子は約0.1μg〜約500mgの用量で含まれる。一部の実施形態では、追加の活性因子が約1mg〜約500mg、約1mg〜約300mg、又は約1mg〜約100mgの用量で存在してよい。他の実施形態では、追加の活性因子が約1mg〜約50mg又は約1mg〜約20mgの用量で存在してよい。本発明の他の実施形態では、追加の活性因子が約1μg〜約10mgの用量で含まれる。
本発明の別の実施形態では、追加の活性因子が約5μg/kg〜約50mg/kgの用量で含まれる。他の実施形態では、追加の活性因子が約5μg/kg〜約30mg/kg、約5μg/kg〜約20mg/kg又は約5μg/kg〜約10mg/kgの用量で含まれ得る。さらに他の実施形態では、追加の活性因子が約10μg/kg〜約1mg/kg又は約50μg/kg〜約500μg/kg(動物の体重)の用量で含まれ得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加の活性因子が約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量で含まれる。本発明のなお別の実施形態では、追加の活性因子が約0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と追加の活性因子の質量比は、例えば約5/1〜約10,000/1である。しかし、当業者は、その意図した宿主及び用途に適したアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と追加の活性因子の比を選択できるであろう。
【０１４３】
本発明の別の態様は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の製造方法である。
本明細書に記載のプロセスに従い、或いは既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって式(I)の化合物を調製し得る。
【０１４４】
【化１３】
0006010846.tif 000014
【０１４５】
例えば、式(I)の化合物は、化合物(II)が化合物(III)（式中、R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z、及びaは、式(I)の化合物についての上記定義どおりであり、かつTは、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等の脱離基である）と反応するプロセスによって得られる。
【０１４６】
【化１４】
0006010846.tif 000015
【０１４７】
反応は一般的に溶媒中、塩基の存在下で行なわれる。
この反応で使われる塩基としては、限定するものではないが、例えば、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等、又は求核置換反応に適した他の技術上周知の溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、反応時間は、通常0.5〜72時間の範囲である。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮する等の常法を利用して式(I)の化合物を単離することができる。仕上げ方法は技術上周知であり、反応混合物の固有の特徴によって仕上げ手順に変更又は修正を加えてよい。必要ならば、クロマトグラフィー、再結晶などの手法、又は精製手順の組合せによって、式(I)の単離された化合物を精製することができる。
アミド形成の既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって、下記式(Ia)の化合物を調製することができる。
【０１４８】
【化１５】
0006010846.tif 000016
【０１４９】
カップリング剤を用いて式(II)のα-アミノニトリル誘導体のようなアミド誘導体とカルボン酸の間にアミド結合を形成するために多くの手順が利用可能である。アミドカップリング剤としてカルボジイミド等の試薬を使用する手順が開発されている。これらのカルボジイミドとして、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)等が挙げられる。技術上周知の他のアミドカップリング剤、例えば1-エトキシカルボニル-2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、ホスホニウム(例えばホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)など)又はウロニウムベースの試薬(例えばTBTU、HATUなど)を用いてアミド結合を形成してもよい。さらに、無水物を利用して所望のアミド結合を形成することもできる。例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とその誘導体などの触媒も使用されている。該方法の要約は、“Comprehensive Organic Transformations”, R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972で見られる。該変換の概要は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434でも入手可能である。
アミドの調製の別の一般的反応は、ハロゲン化アシルのアミンによる処理である。該変換は当業者に周知であり、該変換の概要は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.1427-1429で入手可能である。
式(II)のα-アミノニトリル誘導体は、一般式R6-NH2のアミン、例えばアンモニア、メチルアミン等を用いて、一般的にアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウム等の存在下で、下記一般式(IV)のカルボニル化合物のシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等の適切なシアン化物源による処理の一工程で調製される。当業者は、この反応をストレッカー(Strecker)合成と認識するだろう(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1391ページ参照)。
【０１５０】
【化１６】
0006010846.tif 000017
【０１５１】
式(IV)のカルボニル化合物は、一般式(V)のNH-アリーロ-アゾールを一般式(VI)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、P、Q、V、W、X、Y、a、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりであり、かつTは、脱離基、例えばハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である）で処理して調製される。
【０１５２】
【化１７】
0006010846.tif 000018
【０１５３】
反応は一般的に溶媒中、塩基の存在下で行なわれる。
この反応で使われる塩基としては、限定するものではないが、例えば、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えば、アセトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。
反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、反応時間は通常0.5〜72時間の範囲である。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮する等の常法を利用して式(IV)の化合物を単離することができる。必要ならば、クロマトグラフィー、再結晶などの手法によって、式(IV)の単離された化合物を精製することができる。
式(Va)の2H-NH-アリーロ-アゾール(P=Nの場合の式(V))は、一般的にそれらの互変異性体構造1H-NH-アリーロ-アゾール(Vb)として表される。具体的には、式(Vc)の2H-ベンゾトリアゾール及び式(Ve)の2H-インダゾールは、一般的にそれぞれそれらの二者択一的互変異性形、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾール及び式(Vg)の1H-インダゾールとして表される。
ヘテロ環の互変異性に関する考察は“The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1”, eds. Jose Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky and Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976)で見つけらる。
【０１５４】
【化１８】
0006010846.tif 000019
【０１５５】
一般式(Va)の1H-NH-アリーロ-アゾールを一般式(VI)の化合物で処理して式(IVa)のカルボニル化合物を調製すると、通常、位置異性体である式(IVb)のカルボニル化合物も得られた。それらは、限定するものではないが、順相又は逆相シリカカラムを用いる液体クロマトグラフィー及び再結晶などの当業者に既知の標準的手法によって、式(IVa)の所望のカルボニル化合物から分離できるだろう。
【０１５６】
【化１９】
0006010846.tif 000020
【０１５７】
既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって、市販されていない一般式(Va)の当該1H-NH-アリーロ-アゾール化合物を調製することができる。
例えば、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールの一般的調製方法（式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりである）は、Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, p.106 (1955)及びJournal of Heterocyclic Chemistry, volume 22, (1985), pp. 1165-1167で見つけられる。文献に記載されている手順、例えばR. H. Wiley及びK. F. HussungによってJournal of the American Chemical Society, (1957), 4395〜4400ページに並びにK. Kopanska et al.によってBioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005), 3601ページ及びBioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), 2617〜2624ページに記載されている手順を適応することによって、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールのハロゲン化を達成することができる。
式(Vg)（式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりである）の1H-インダゾールの一般的調製方法はR. A. Bartsch及びIl-Woo YangによってJournal of Heterocyclic Chemistry, volume 21, (1984), pp. 1063-1164に報告され、最近、Valerie Collot及びSylvain RaultのチームによってBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11巻(2001), 1153〜1156ページ及び17巻 (2007), 3177〜3180ページに報告された。
本発明の一実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(IVa)のカルボニル化合物を下記式(VIIa)のアルコール化合物の酸化によって形成する。
【０１５８】
【化２０】
0006010846.tif 000021
【０１５９】
このような変換は、当業者に周知であり、該方法の概要は“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 604-614で見つかる。例えば、塩化オキサリルを低温でジメチルスルホキシドと反応させる等のジメチルスルホキシドベースの試薬を用いて該変換を実現することができ、当業者はこの変換をスワーン(Swern)酸化と認識するだろう。ニトロキシル基、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル遊離基(TEMPO)及び関連試薬によって、かついわゆるデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)試薬のような超原子価ヨウ素試薬を用いて該変換を実現することもできる(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1715-1728ページ「アルコールからアルデヒド及びケトンへの酸化又は脱水素」参照)。この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-78℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常約0.5〜72時間の範囲である。
本発明の別の実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(IVa)のカルボニル化合物を下記式(XVII)（式中、R17及びR18は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）のアルケン成分の酸化的開裂によって形成する。
【０１６０】
【化２１】
0006010846.tif 000022
【０１６１】
このような変換は、当業者に周知であり、例えばオゾン、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実現することができる。このプロセスは、必要に応じて塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム等の溶媒中、一般的に約-100〜約100℃の温度で行なわれる。該方法の概要は、“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596で見つかる。
本発明の別の実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(VIIa)の遊離アルコール化合物を対応する保護された下記式(VIIIa)（式中、R12はヒドロキシル保護基である）のアルコール化合物の保護基の切断によって形成する。この反応で使われるヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばパラ-メトキシベンジルエーテル、及びシリルエーテル、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられる(例えば“Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)”, eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の16〜299ページ「ヒドロキシル基の保護」参照)。
【０１６２】
【化２２】
0006010846.tif 000023
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、下記式(IXa)の化合物を式R13-OHのアルコール及び限定するものではないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することによって式(VIIIb)の化合物を形成する。
【０１６４】
【化２３】
0006010846.tif 000024
【０１６５】
3-アルコキシ-2-置換2H-インダゾールの合成は、Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 (A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin及びM. J. Kurthによる「N,N-結合形成ヘテロ環化：3-アルコキシ-2H-インダゾールの合成」)、並びにJournal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 (A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin及び M. J. Kurthによる「2-アルキル-3-アルキルオキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミドのライブラリーの合成」)などの化学文献に記載されている。しかし、前述の刊行物はいずれも式(VIIIb)の化合物の合成について記載していない。
本発明の別の実施形態では、下記式(XVIIIa)の化合物を式R13-OHのアルコール及び限定するものではないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することによって式(XVIIa)の化合物を形成する。
【０１６６】
【化２４】
0006010846.tif 000025
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、亜鉛などの還元剤で処理したときの下記式(IXa)の化合物のヘテロ環化によって式(VIIIc)の化合物を形成する。
【０１６８】
【化２５】
0006010846.tif 000026
【０１６９】
2-ニトロベンジルアミン誘導体からの2-置換2H-インダゾールの合成は、Synlett, 2007, 16, 2509-2512 (Da-Qing Shiらによる「2-ニトロベンジルアミンのSnCl2媒介環化による新規かつ効率的な2-アリール-2H-インダゾールの合成」)、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 (H. E. Foster及びJ. Hurstによる「ピラゾロピリジン. パートII. 3-置換2-アリール-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの調製. 2-アリールアミノ-メチル-3-ニトロピリジンの酸触媒環化」)、並びにTetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 (B.A. Frontana-Uribe及びC. Moinetによる「電解生成(Electrogenerated)オルト-ニトロソベンジルアミンからの2-置換インダゾール」)などの化学文献に記載されている。しかし、前述の刊行物はいずれも式(VIIIc)の化合物の合成について記載していない。
本発明の別の実施形態では、亜鉛などの還元剤で処理したときの下記式(XVIIIa)の化合物のヘテロ環化によって式(XVIIb)の化合物を形成する。
【０１７０】
【化２６】
0006010846.tif 000027
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤の存在下で下記式(Xa)のアルデヒドを式(XI)の化合物と反応させることによって式(VIIId)の化合物
を形成する。
【０１７２】
【化２７】
0006010846.tif 000028
【０１７３】
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは0℃〜120℃の範囲であり、反応時間は、通常約0.5〜72時間の範囲である。
本発明の別の実施形態では、限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤の存在下で下記式(Xa)のアルデヒドを式(XIX)のアミンと反応させることによって式(XVIIc)の化合物を同様に形成する。
【０１７４】
【化２８】
0006010846.tif 000029
【０１７５】
下記式(X)のアルデヒドを式(XI)の化合物及び限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤で処理することによって式(IXa)の化合物を調製することができる。
【０１７６】
【化２９】
0006010846.tif 000030
【０１７７】
このような変換は、当業者に周知であり、還元的アミノ化として知られ、該方法の概要は“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 421-425で見つかる。この反応で使われる溶媒として、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは0℃〜80℃の範囲であり、反応時間は、通常1〜72時間の範囲である。
同様に、下記式(X)のアルデヒドを式(XIX)の化合物及び限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤で処理することによって式(XVIIIa)の化合物を調製することができる。
【０１７８】
【化３０】
0006010846.tif 000031
【０１７９】
或いは、下記式(XI)の化合物を式(XII)（式中、Tは、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等の脱離基である）の化合物で処理することによって式(IXa)の化合物を調製することができる。
【０１８０】
【化３１】
0006010846.tif 000032
【０１８１】
商業的に入手できない場合、下記式(XIII)（式中、R14及びR15は、水素、アミノアルキル、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）の化合物のアルケン成分の酸化的開裂によって式(X)のアルデヒドを調製することができる。
【０１８２】
【化３２】
0006010846.tif 000033
【０１８３】
このような変換は当業者に周知であり、例えばオゾン、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実現することができる。このプロセスは、必要に応じて塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム等の溶媒中で、一般的に約-100〜約100℃の温度で行なわれる。該方法の概要は、“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596で見つかる。
下記式(XIV)（式中、R16は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である）の化合物と式(XV)（式中、Mは、トリアルキルスズ、ボロン酸又はボロン酸エステルである）の化合物とのカップリング反応によって式(XIII)（式中、R14及びR15は、水素、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）のアルケン化合物を調製することができる。
【０１８４】
【化３３】
0006010846.tif 000034
【０１８５】
Mがトリアルキルスズである式(XV)の化合物を使用する該変換は、当業者にはスティル(Stille)カップリングとして知られている。該方法の詳細は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 792-795で見つかる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン等、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜200℃の範囲、好ましくは20℃〜120℃の範囲であり、反応時間は、通常約0.5〜72時間の範囲である。
或いは、下記式(XIVb)の化合物とジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールの縮合によって式(XIIIa)（式中、R14及びR15は、水素、アミノアルキルから独立に選択される）のアルケン化合物を調製することができる。
【０１８６】
【化３４】
0006010846.tif 000035
【０１８７】
このような変換の例は、文献、例えばTetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 (M.G. Vetelino及びJ. W. Coeによる「エナミンの無触媒過ヨウ素酸分解による活性化アリールメチル基のカルボキサルデヒドへの変換の穏やかな方法」)で見つけられる。
下記式(XIV)（式中、R16は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である）の化合物と式(XX)の活性化メチレン化合物のカップリング反応後の式(XXI)の化合物の酸加水分解及び脱炭酸から式(XIVb)の化合物を調製することができる。
【０１８８】
【化３５】
0006010846.tif 000036
【０１８９】
式(XIVb)（式中、Vは窒素であり、XはC-Brであり、かつW及びYはCHである）の化合物を得るための該変換の例は、WO 2006/103449の106ページで見つけられる。
R16がハロゲン原子である式(XIVa)の化合物を商業的に入手できない場合、下記式(XV)の化合物から、対応するアニリンからのジアゾニウム塩の形成及びハロゲン化第一銅による処理によって調製することができる。
【０１９０】
【化３６】
0006010846.tif 000037
【０１９１】
このような変換は、当業者にはサンドマイヤー(Sandmyer)反応として知られている(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 984-985参照)。
式(Ii)（式中、Vは窒素又はC-R8であり、R10はハロゲンであり、かつR2及びR11は、一緒に又は相互独立に、ハロゲン又は水素である）の化合物は、技術上周知の求電子性ハロゲン化剤、例えば限定するものではないが、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、SELECTFLUOR(登録商標)[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス-(テトラフルオロボラート)]等を用いて、対応する下記式(Ih)の前駆化合物をハロゲン化することよって得られる。
【０１９２】
【化３７】
0006010846.tif 000038
【０１９３】
pが1又は2である式(Ig)の化合物は、技術上周知の通常の酸化剤を用いて、対応する下記式(If)の前駆化合物を酸化することによって得られる。
【０１９４】
【化３８】
0006010846.tif 000039
【０１９５】
当業者には当然のことながら、上記プロセスの態様内で、利用する合成工程の順序を変えてよく、該順序は、とりわけ、特定の基体に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用能及び採択される保護基戦略(もしあれば)などの因子によって決まるだろう(例えば“Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)”, eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007))参照)。明らかに、該因子は前記合成工程で使う試薬の選択にも影響するであろう。
本発明は、さらに本発明の全部又は一部においてエナンチオマーを分離すること又は本発明のエナンチオマー的に富化された化合物を合成することを企図する。当業者に知られているように、標準的方法、例えば光学的に活性な酸を用いる化学的分割によって、或いは実質的に光学活性な(又は「キラル」)固相を利用するカラムクロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて全部又は一部のエナンチオマーを分離することによって組成物を調製することができる。化合物の特定エナンチオマーの形成及び／又は単離は日常的ではなく、全ての化合物の特定エナンチオマーを得るために使用できる一般的方法はない。それぞれ特定の化合物について、化合物の特定エナンチオマーを得るために使用する方法及び条件を決定しなければならない。
エナンチオマー的に富化された前駆体から本発明のエナンチオマー的に富化された化合物を得ることもできる。例えば、エナンチオマー的に富化された下記式(IIa)のα-アミノニトリル化合物から、エナンチオマー的に富化された式(I)の化合物を得ることができる。
【０１９６】
【化３９】
0006010846.tif 000040
【０１９７】
ラセミアミノニトリルの分割の例は、米国特許第4,683,324号(「特定ラセミアミノニトリルの分割方法」及びJournal of Organic Chemistry, 2007, 72, 7469-7472 (J.T. Kuethe, D. R. Gauthier, Jr., G. L. Beutner及びN. Yasudaに「(S)-N-エトキシカルボニル-α-メチルバリンの簡潔合成」)などの文献で見つけられる。文献調査は、Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 (K. M. Jos Brands及びA. J. Daviesによる「結晶化-誘導ジアステレオマー変換」)なども利用可能である。
本発明の別の実施形態では、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を、式(II)の化合物を得るために用いたのと同様の処理、すなわち適切なシアン化物源、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等を用い、一般式R6-NH2のアミン、例えばアンモニア、メチルアミン等による、一般的に塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下での処理に委ねることによって、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を戻して式(II)のラセミ混合物に効率的にラセミ化することができる。
【０１９８】
【化４０】
0006010846.tif 000041
【０１９９】
反応温度は、通常0℃〜50℃の範囲、好ましくは10℃〜30℃の範囲であり、反応時間は、通常1〜72時間の範囲である。
式(II)のラセミ混合物を再び用いて、当業者に知られているように、標準的方法、例えば光学的に活性な酸を用いる化学的分割によって、或いは実質的に光学活性な(又は「キラル」)固相を利用するカラムクロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて全部又は一部のエナンチオマーを分離することによって、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を調製することができる。
ここで、以下の非限定例を通じて本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２００】
全ての温度を摂氏温度で示し；室温は20〜25℃を意味する。試薬は商業的供給源から購入したか又は文献手順に従って調製した。
DCM=ジクロロメタン
THF=テトラヒドロフラン
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EA=酢酸エチル 
DMF=ジメチルホルムアルデヒド
AcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
TEA=トリエチルアミン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
プロトン及びフッ素磁気共鳴(それぞれ1H NMR及び19F NMR)スペクトルはVarian INOVA NMR分光器[400MHz(1H)又は500MHz(1H)及び377MHz(19F)]で記録した。指定した溶媒中で全てのスペクトルを測定した。1H NMRではそれぞれの溶媒ピークの残存プロトンピークの基準となるテトラメチルシラン(TMS)の低磁場のppmで化学シフトを記録する。プロトン間の結合定数はヘルツ(Hz)で記録する。
Thermofinnigan AQATM質量分析計を使用し、Phenomenex AQUATM 5μmのC18 125A 50×4.60mmカラム及び3分間にわたって水中55%メタノール：1%アセトニトリル→100%メタノールの線形勾配を用いてLC-MSスペクトルを得た。100%メタノールを2分間維持した。さらに、エレクトロスプレーイオン化で作動する6130質量分析計を備えたAgilent 1200SL HPLCを用いてLCMSスペクトルを得；Shimadzu Shim-パックXR-ODS、3.0×30mm、2.2μmの粒径カラム及び15%メタノール→95%メタノールの水:メタノール勾配を利用してクロマトグラフデータを得；勾配の最後に0.8分間95%メタノールの維持を適用し；水とメタノールの両移動相は0.1%のギ酸を含有した。最後に、LCMS保持時間がRTとして記録される場合、エレクトロスプレーイオン化で作動するThermofinnigan AQATM質量分析計を備えたWaters ACQUITY UPLCTMを用いてLCMSスペクトルを得；Supelco(登録商標)Analytical Ascentis(登録商標)Express、2.1×50mm、2.7μm粒径カラム(C18)及び1.5mL/分の流量下0.8分で5%アセトニトリル→100%アセトニトリルの水:アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフデータを得；勾配の最後に0.05分間100%メタノールの維持を適用し；水の移動相を酢酸アンモニウム(10mmolar)及び0.1%v./v.酢酸で緩衝させた。
セミ分取用HPLCを行なって反応混合物を精製する場合、改変したGilson HPLCシステムを用いてオフライン再生と共に利用し；Varian PursuitTM XRS、21.4×50mm、10μm粒径カラム(C18)及び28mL/分の流量下5分で40%メタノール→100%メタノールの水:メタノール勾配を用いてクロマトグラフデータを得；水の移動相を酢酸アンモニウム(10mmolar)及び0.1%v./v.水酸化アンモニウムで緩衝させた。
以下の一般的反応スキームに従って実施例1〜10及び52〜58の化合物を調製した。
【０２０１】
【化４１】
0006010846.tif 000042
【０２０２】
（最終生成物）
V=C-R8；W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=メチル、ブチル又はCH2OH；R6=H
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R。
上記スキーム及び以下の他のスキームは、パラ置換されたフェニルアミド基を有する本発明の化合物の調製を示してあるが、当業者にとっては当然のことながら、対応する置換塩化ベンゾイルから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。例えば、オルト又はメタ置換されたフェニルアミドのある類似化合物は、対応する安息香酸から既知の方法で得られる適切に置換された酸塩化物を最後の工程で用いて作製され得る。さらに、複数の置換を有するフェニルアミド基のある化合物は、適切に置換された塩化ベンゾイル試薬による同プロセスを用いて調製され得る。種々の置換パターンを有する安息香酸は商業的に入手可能であり、或いは既知プロセスで作製され得る。
【０２０３】
実施例1.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.001)
TEA(0.27mL)と混合した乾燥DCM中の2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.3g)の溶液に4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.34g)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。生じた粗生成物をシリカゲルに装填してクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(0.3g,54%)。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=424。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F)。
出発原料、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを以下のように調製した：
a.  5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(8g)、クロロアセトン(6.5mL)、炭酸カリウム(9.5g)及びヨウ化カリウム(0.5g)の混合物をアセトン(90mL)中で室温にて48時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを清澄油として得た[1.8g,16%,Rf=0.6(1:1 EA/ヘプタン)]。2種の位置異性体1-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン[3.8g,35%,Rf=0.45(1:1 EA/ヘプタン)]及び1-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン[3.2g,29%,Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)]をも単離した。
b.  アンモニアをメタノール(50mL)中に-78℃で5分間充填した。溶液を室温に戻してからシアン化ナトリウム(0.7g)、塩化アンモニウム(0.9g)及び1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(2.25g)で処理した。反応混合物を室温で6日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを明黄色固体として得た(2.0g,79%)。Rf=0.25 (1:1 EA/ヘプタン)。
【０２０４】
実施例2.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.002)
4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,71%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=408。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び9.04 (s, 1H)。
実施例3.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.003)
4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1.4g,75%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=440。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び9.01 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例4.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.032)
4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(57mg,65%)。MS (ES): M/Z [M+H]=432。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,)及び8.74 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例5.  N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.004)
2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.1g,51%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=390。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H)及び8.93 (s, 1H)。
1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.9g,97%,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。
【０２０５】
実施例6.  N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.005)
実施例5で述べた2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用することを以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,59%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=406。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H)及び9.01 (s, 1H)。
実施例7.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.006)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用することを以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.09g,45%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=404。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H),  7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F)。
5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル[2.1g,92%,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。
実施例8.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.007)
実施例7で述べた2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,57%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=420。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F)。
実施例9.  N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.040)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(125mg,79%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F)。
6-クロロ-5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[2.1g,92%,Rf=0.2 (1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。
実施例10.  N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.041)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg,実施例9で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(152mg,93%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例11〜51、及び59〜67の化合物を調製した。
【０２０６】
【化４２】
0006010846.tif 000043
【０２０７】
（最終化合物）
V=C-R8；W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
上述したように、当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例11.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.008)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(65mg,26%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F)及び-57.09 (s, 3F)。
以下のように調製した5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル[1.2g,69%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した：
a.  メタノール中の2-ニトロ-4-トリフルオロメチルアニリン(12g)及び木炭上の活性化パラジウム(0.6g)の混合物を室温で撹拌しながら1気圧の水素で1時間水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。次にこれを酢酸(100mL)と水(15mL)に溶解させて0℃に冷却した後、塩酸(4mL)と、水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(4.4g)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌してから水で希釈した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た(8.0g,73%)。
【０２０８】
実施例12.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.009)
実施例11で述べた2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.16g,61%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H)及び8.25 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -63.01 (s, 3F)及び-42.23 (s, 3F)。
実施例13.  N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.010)
2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(72mg,28%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F)。
以下のように調製した5,6-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.35g,79%,Rf=0.25(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した：
a.  4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(4.8g)を酢酸(45mL)と水(15mL)に溶解させて0℃に冷却した後、塩酸(2mL)と、水(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.8g)の溶液を添加した。混合物を室温で30分間撹拌してから水で希釈した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。結果として生じた粗生成物を熱エタノールに溶解させた。いずれの残存固体をもろ別し、ろ液を冷ました。水を添加して生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて黄褐色固体を得た(2.8g,55%)。
実施例14.  N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.011)
実施例13で述べた2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg,34%)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F)。
実施例15.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.012)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(83mg,33%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H)及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F)。
5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.35g,63%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロアニリン(12g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(11g,99%)を調製した。
【０２０９】
実施例16.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.013)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(50mg,20%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=475。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H)及び8.95 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F)。
実施例17.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド(化合物番号1.046)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-ビフェニルカルボニルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(32mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=450。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H)及び8.83 (s, 1H)。
実施例18.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド(化合物番号1.053)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-tert-ブチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(80mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=430。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H)及び8.70 (br s, 1H)。
実施例19.  N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.014)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(0.66g,82%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H)及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F)及び-57.15 (s, 3F)。
7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.7g,89%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(4.6g,99%)を調製した。
実施例20.  N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.015)
実施例19で述べた2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.45g,90%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H)及び8.95 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F)及び-42.03 (s, 3F)。
【０２１０】
実施例21.  N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.016)
2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.25g,45%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=415。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H)及び8.93 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F)。
5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.85g,75%,Rf=0.15 (1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(10g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾール(5.7g,65%)を調製した。
実施例22.  N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.017)
実施例21で述べた2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.46g,81%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=431。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H)及び9.01 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例23.  N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.018)
2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.41g,88%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=526。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)及び8.98 (s, 1H。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F)及び-61.59 (s, 3F)。
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.5g,77%,Rf=0.3(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミン(5g)から出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾトリアゾール(5.2g,99%)を調製した。
実施例24.  N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.019)
実施例23で述べた2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(0.40g,83%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=542。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)及び8.97 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F)及び-42.10 (s, 3F)。
実施例25.  N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.020)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.36g,72%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F)。
5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.7g,93%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-ブロモ-l,2-ジアミノベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを調製した。
【０２１１】
実施例26.  N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.021)
実施例25で述べた2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.45g,87%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=484。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例27.  N-[-2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.033)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(192mg,55%)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H)及び8.84 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F)。
5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.4g,67%)を調製した。4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール(4.35g,97%)を調製した。
実施例28.  N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.034)
実施例27で述べた2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(233mg,64%)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F)。
実施例29.  N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.039)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(60mg,実施例27で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.067mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg,84%)。MS (ES): M/Z [M+H]=446。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H)及び8.68 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例30.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.035)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(140mg,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz)及び8.89 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F)及び-57.11 (s, 3F)。
5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.2g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.24g)を調製した。2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.4g,74%)を調製した。
【０２１２】
実施例31.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.036)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例30で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,83%)。MS (ES): M/Z [M+H]=490。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz)及び8.98 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -57.43 (s, 3F)及び-41.96 (s, 3F)。
実施例32.  N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(148mg,91%)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)及び8.85 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F)及び-57.16 (s, 3F)。
5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.82g)を調製した。2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g,55%)を調製した。
実施例33.  N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.038)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例32で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)及び8.93 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F)及び-61.51 (s, 3F)。
実施例34.  N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.042)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例32で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg,58%)。Rf=0.75 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=500。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d,  J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)及び8.69 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例35.  N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.043)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,80%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=424。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H)及び8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F)。
7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.3g)を調製した。3-クロロ-2-ニトロアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g,23%)を調製した。
【０２１３】
実施例36.  N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.044)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例35で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(130mg,70%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=440。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H)及び8.97 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F)。
実施例37.  N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.045)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例35で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(70mg,38%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=432。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d,  J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H)及び8.73 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイル クロリドを調製した。
実施例38.  N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.060)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.0g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1.5g,90%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H)及び8.88 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。以下のように調製した3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(7.6g,99%)を調製した：
a.  アセトニトリル(200mL)中の4-クロロ-2-ニトロアニリン(10g)とN-ブロモスクシンイミド(11.3g)の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮してから水中に注ぎ、室温で1時間撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。生じた粗生成物をシリカゲルに装填してクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリンを黄色固体として得た(11.5g,79%)。Rf=0.6(3:7 EA/ヘプタン)。
b.  エタノール(10mL)中の鉄粉(1.1g)の迅速に撹拌した懸濁液に濃塩酸(2.5ml)を添加し、混合物を65℃で加熱した。4時間後、塩化アンモニウムの25%水溶液を加えた(4mL)後、エタノール中の2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリン(1g)の溶液をゆっくり添加した。3時間後、混合物を室温に冷まし、混合物に直接Celite(登録商標)ろ過剤を加えた。懸濁液をCelite(登録商標)ろ過剤のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、Celite(登録商標)ろ過剤のプラグを通してろ過した。ろ過溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンをオフホワイトの固体として得た(0.86g,98%)。Rf=0.25 (3:7 EA/ヘプタン)。
【０２１４】
実施例39.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.064)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(150mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(210mg,87%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル[1.3g,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。以下のように調製した2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリン(6.1g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した：
a.  2,4,5-トリクロロアニリン(10g)を無水酢酸(50mL)に溶解させて室温で一晩撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、空気乾燥させてN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミドをオフホワイト固体として得た(12g,99%)。Rf=0.5(1:1 EA/ヘプタン)。
b.  0℃で濃硫酸(50mL)中N-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド(12g)の溶液に濃硝酸(8mL)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物をゆっくり室温に戻した。5時間後、混合物を氷水(200mL)中に注いだ。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、水とエタノールの混合物から結晶化させた。生じた固体をろ過し、乾燥させてN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)-アセトアミドを灰色固体として得た(12g,99%)。
c.  ジオキサン中のN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)アセトアミド(7g)と塩酸(70mL)の溶液を還流させながら一晩加熱してた。混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水(150mL)で希釈し、炭酸水素飽和溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリンを灰色固体として得た(6.1g,定量的)。Rf=0.6 (3:7 EA/ヘプタン)。
【０２１５】
実施例40.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.065)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(150mg,実施例39で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(200mg,80%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例41.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド(化合物番号1.069)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(35mg,実施例39で述べた)及び4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した(6.2mg,11%)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H)及び7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J=5.9 Hz, 3F)。
4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを以下のように調製した：
a.  THF(40mL)中の4-ホルミル安息香酸メチルエステル(4g)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF1モル濃度,2.4mL)を加えた後、(トリフルオロメチル)トリメチルシランの溶液(THF中2モル濃度,13.4mL)を添加した。水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(4.5g,78%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz,  2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F)。
b.  DCM(9mL)中4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(0.94g)の冷却溶液に(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド(1.2mL)を加えた。混合物を一晩でゆっくり室温に戻した。水を加えて混合物を追加のDCMで抽出した。有機相を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸メチルを得た(0.94g,99%)。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)。
c.  メタノールと水中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸メチル(190mg)と水酸化リチウム(19mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。6N塩酸溶液で混合物をわずかに酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸(86mg,48%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)。
d.  DCM(5mL)及びジメチルホルムアルデヒド(0.2mL)中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸(96mg)に塩化オキサリル(0.13mL)を加えた。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを得た。
【０２１６】
実施例42.  N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.070)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(87mg,88%)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H),  7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H)及び7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -58.5 (s, 3F)。
7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(0.8g)を調製した。パートaで4-メトキシ-2-ニトロアニリン(16.8g)及びN-クロロスクシンイミド(15g)から出発して、パートbで使う6-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン(2.9g,14%)を得ること以外は、実施例38、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼン(1.88g,75%)を調製した。
実施例43.  N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.071)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg,実施例42で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.04mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(45mg,51%)。MS (ES): M/Z [M+H]=470。1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H),  7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H)及び7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -42.8 (s, 3F)。
実施例44.  N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.072)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(150mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(190mg,70%)。Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=420。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H),  7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下のように調製した5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した：
a.  アセトニトリル(20mL)中の1,2-ジアミノ-4-メトキシベンゼン塩酸塩(2g)の溶液に亜硝酸tert-ブチル(1.35mL)を0℃で滴下添加した。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮して得た固形残留物を水に溶解させた。この水溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体として得た(1.2g,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=150。
【０２１７】
実施例45.  N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.073)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例44で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.16mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(150mg,66%)。Rf=0.3 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=436。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H),  7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H),  7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F)。
実施例46.  N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.090)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg,44%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=476。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H)及び8.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F)及び-57.1 (s, 3F)。
5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf =0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。2,4-ジクロロ-5-フルオロアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。
【０２１８】
実施例47.  N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.091)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg,実施例46で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.06mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg,62%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H)及び8.94 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F)及び-42.0 (s, 3F)。
実施例48.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.092)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(85mg,41%)。Rf=0.7(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H)及び8.78 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F)。
5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf =0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。4-クロロ-2,5-ジメチルアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。
実施例49.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.093)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例48で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(180mg,85%)。Rf=0.7(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H)及び8.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F)。
実施例50.  N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.094)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(130mg,68%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=500。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び8.82(s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F)及び-57.1 (s, 3F)。
5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。
【０２１９】
実施例51. N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.095)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例50で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(175mg,88%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=516。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F)。
実施例52.  N-[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.057)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(48mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(43mg,56%)。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H)及び8.88 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下のように調製した4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(213mg)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(48mg)を調製した：
a.  酢酸中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1g)と酢酸ナトリウム(1g)の溶液に臭素(2g)を加えた。室温で10日後、混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をセミ分取用液体クロマトグラフィーで精製して4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体として得た(213mg,14%)。MS (ES): M/Z [M+H]=232。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J =8.7 Hz, 2H)及び7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H)。
【０２２０】
実施例53.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.083)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(390mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(530mg,90%)。MS (ES): M/Z [M+H]=580。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
K. Kopanskaらによる文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻(2005) 3601ページ及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻(2004), 2617〜2624ページ）に記載の手順を適応させて以下のように調製した5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾール(4.2g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(440mg)を調製した：
a.  硫酸(100mL)中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(7.7g)と硫酸銀(19g)の溶液にゆっくり臭素(15mL)を加えた。室温で2日後、冷却混合物に水をゆっくり加えて混合物を室温で3日間撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルと摩砕した。有機ろ液を収集して亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Celite(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを固体として得た(11.2g,71%)。MS (ES): M/Z [M+H]=310。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H)。
【０２２１】
実施例54.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.085)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(44mg,実施例53で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(15mg,22%)。MS (ES): M/Z [M-H]=594。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例55.  N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.086)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(260mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=536。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例15で述べた5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用すること以外は実施例53で述べたのと同様の手順を用いて4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールと共に調製した4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
実施例56.  N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.087)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(110mg,実施例55で述べた)。MS (ES): M/Z [M+H]=552。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例57.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.088)
2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した白色固体(130mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=614。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H)及び8.82 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例15で述べた5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用すること以外は実施例53で述べたのと同様の手順を用いて実施例55で述べた4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールと共に調製した4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
【０２２２】
実施例58.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.089)
実施例57で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(100mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=630。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H)及び8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例59.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号1.104)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(105mg,実施例39で述べた)及び4-ペンタフルオロチオベンゾイルクロリド(126mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(210mg)。MS (ES): M/Z [M+Na]=556。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.89 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H)及び7.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F)及び-147.8 (quin, J=150.4 Hz, 1F)。
実施例60.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-シアノベンズアミド(化合物番号1.098)
THF中の4-シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液を、TEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.075mmole,実施例53で述べた)の溶液に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌してから45℃に6時間加熱した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。結果として生じた粗生成物をDMSOに溶解させてセミ分取用HPLCで精製した。所望フラクションを収集して減圧下でエバポレートした。固形残留物(10.8mg)として単離した表題化合物をさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=521, RT=0.66分。
【０２２３】
実施例61.  N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.099)  THF中の4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(5.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=612, RT=0.72分。
実施例62.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-ヨードベンズアミド(化合物番号1.100)
THF中の4-ヨードベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(3.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=534, RT=0.73分。
実施例63.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.101)
THF中の4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.72分。
実施例64.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-シアノベンズアミド(化合物番号1.102)
THF中の4-シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=433, RT=0.64分。
実施例65. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.103)
THF中の4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例169で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=524, RT=0.72分。
実施例66.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.146)
THF中の3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73分。
実施例67.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.143)
THF中の2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73分。
以下の一般的反応スキームに従って実施例68及び69の化合物を調製した。
【０２２４】
【化４３】
0006010846.tif 000044
【０２２５】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-CH=CH2；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例68.  N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.075)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(2.3g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(3.2g,80%)。Rf=0.45(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=450。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[2.3g,97%,Rf=0.3(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(4g,85%)は以下のように調製した：
a.  1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(3g)、トリブチルビニルスズ(3.5g)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0.5g)をトルエン(20mL)中で50℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを白色固体として得た(2.2g,90%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。実施例38、パートa及びbで述べた7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを調製した。
【０２２６】
実施例69.  N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.076)
上記実施例59で述べた2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.05mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg,73%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=466。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H)及び8.96 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例70〜76の実施例を調製した。
【０２２７】
【化４４】
0006010846.tif 000045
【０２２８】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-R11；
R11=CO2H、CO2Me、CH2N(CH3)2、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CHFCH2F
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-OCF3
実施例70.  N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.077)
THFと水の混合物(10対1)5mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.25g)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(0.24g,2.1当量)及び水中4%の四酸化オスミウム溶液(17mL, mole%)を加えた。室温で2時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物をジアステレオマーの白色固形混合物として得た(110mg,40%)。Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=484。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 5.43 - 5.51 (m, 1H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H)及び8.92 (d, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
【０２２９】
実施例71.  N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジフルオロエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.078)
DCM(3mL)中のN-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(50mg)の溶液にDeoxofluorTM[ビス(2-メトキシエチル)アミノイオウトリフルオリド](0.07mL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物をジアステレオマーの白色固形混合物として得た(35mg,69%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=488。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び7.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F)及び3.1 (br. s., 1F)。
実施例72.  N-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.079)
DCMとメタノールの3対1混合物35mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.29g)の溶液をオゾンガスで15分間処理した。-78℃で1時間撹拌した後、混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド、次にチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチしてからDCM(100mL)で希釈した。混合物を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(0.23g,79%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H)及び10.34 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
【０２３０】
実施例73.  N-[2-(6-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4- トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.080)
メタノール(3mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.18g)の溶液にジメチルアミンの2モル濃度のメタノール溶液(0.24mL)を加えた。室温での1時間の撹拌後、デカボランを加え(15mg)、混合物をもう1時間撹拌した後に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体(100mg,52%)として得た。Rf=0.2(3:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=481。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H)及び7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
実施例74.  N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.081)
氷浴で冷却したエタノール(2mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(150mg)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g)を加えた。室温で6時間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g)を加えて混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(100mg,67%)。Rf=0.4 (3:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H)及び7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
【０２３１】
実施例75.  6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(化合物番号1.082)
THF(25mL)、t-ブタノール(10mL)及び2-メチル-2-ブテンの混合物中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(1.5g)の溶液に、水(20mL)中の次亜塩素酸ナトリウム(0.9g)とリン酸二水素ナトリウム(1.15g)の溶液を滴下添加した。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈し、ノルマルHClで酸性にしてpHを2とした。白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た(1.35g,87%)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H)及び9.41 (br. s., 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例76.  6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}-アミノ)プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸メチル(化合物番号1.084)
THFとメタノールの10対1混合物(2mL)に溶かした6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(100mg)にトリメチルシリルジアゾメタンの2モル濃度のエーテル溶液を加えた。室温で一晩後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(42mg,40%)。MS (ES): M/Z [M+H]=482。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H)及び8.87 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸の調製は、上記実施例75に記載されている。
以下の反応スキームに従って実施例77の化合物を調製した。
【０２３２】
【化４５】
0006010846.tif 000046
【０２３３】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-CH2NH2；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例77.  N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.074)
DCM(2mL)中の{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg)の溶液にトリメチルシリルヨージド(0.05mL)を加えた。20分後、混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色固体として得た(70mg,87%)。Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=453。1H NMR: (500 MHz, CHLOROFORM-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H)及び7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
出発原料{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[0.25g,60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)]は、以下のように調製した[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.4g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて調製した[2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.28g)から出発すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて調製した：
a.  1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(3.5g)、シアン化亜鉛(2.8g)、亜鉛粉末(0.4g)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0.62g)を脱気ジメチルアセトアミド(60mL)中で60℃にて加熱した。2時間撹拌した後、混合物を水で希釈した。生じた固形残留物をろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルに取った。有機層をろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルを白色固体として得た(2g,70%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンは、実施例38、パートa及びbで述べた7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した。
b.  0℃のメタノール(160mL)中の6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルの溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート(7.6g)及び塩化ニッケル六水和物(0.4g)を添加した後、1.5時間かけて水素化ホウ素ナトリウム(5.2)をゆっくり加えた。さらに1時間撹拌した後、混合物をジエチレントリアミン(1.8mL)で処理し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取って炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た褐色残留物(5.6g)は[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び脱ハロゲノ類似体[2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを含有した。この残留物をさらに精製せずに直接次工程に利用した。
c.  DCM(20mL)中の塩化オキサリル(0.8mL)の溶液にDCM(10mL)中のDMSO(1.2mL)の溶液を窒素下-78℃で滴下添加した。10分撹拌した後、6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.45g)を含有する粗製残留物のDCM(5mL)中の溶液を窒素下で滴下添加した。30分撹拌した後、窒素下でTEA(5mL)を加えて混合物を室温に戻した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得た(0.4g,30%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H)及び7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例78〜83の化合物を調製した。
【０２３４】
【化４６】
0006010846.tif 000047
【０２３５】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-R9；X=C-H；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例78.  N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.054)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg,実施例19で述べた)、シアン化亜鉛(50mg)、亜鉛粉末(10mg)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル(40mg)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(34mg)を窒素下で脱気ジメチルアセトアミド(1mL)中100℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(62mg,63%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=483。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H)及び9.02 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F)及び-57.1 (s, 3F)。
実施例79. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.055)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(100mg,実施例20で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(52mg,53%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=499。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)及び9.01 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)及び-61.0 (s, 3F)。
実施例80.  N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.056)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg,実施例32で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(44mg,45%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=483。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)及び9.18 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F)及び-57.2 (s, 3F)。
実施例81. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(590mg,実施例33で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(320mg,55%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=499。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)及び9.18 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F)及び-61.7 (s, 3F)。
実施例82.  N-[2-(6-クロロ-4-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.067)
実施例38で述べたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg)及び追加ホスフィンリガンドなしでパラジウム触媒としてビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(20mg)を使用し、かつ反応混合物を60℃で1時間加熱すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(70mg,79%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=449。NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H)及び8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -58.5 (s, 3F)。
【０２３６】
実施例83.  N-{2-[6-クロロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.068)
実施例38で述べたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(120mg)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(20mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(20mg)、フッ化カリウム(42mg)及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(45mg)をTHF中で室温にて3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物と出発原料の1対1混合物を得た[110mg,Rf=0.3 (3:7 EA/ヘプタン)]。この混合物をセミ分取用液体クロマトグラフィー(メタノール/水)でさらに精製して表題化合物を純粋固体として得た(35mg,26%)。MS (ES): M/Z [M+H]=568。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H)及び8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F)及び-57.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例84〜95の化合物を調製した。
52
【０２３７】
（最終生成物）
W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=S(O)nCF3；n=0、1、又は2
実施例84.  N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.022)
3-クロロ過安息香酸(77%純粋,0.13g)を0℃でN-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(0.11g,実施例22で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈してから炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(60mg,53%)。MS (ES): M/Z [M+H]=447。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H)及び9.10 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F)。
実施例85.  N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.023)
実施例20で述べたN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミドを使用すること以外は、実施例84で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg,53%)。MS (ES): M/Z [M+H]=524。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H)及び9.02 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.27 (s, 3F)及び-61.08 (s, 3F)。
実施例86.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.024)
3-クロロ過安息香酸(77%純粋,0.57g)を0℃でN-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(0.3g,実施例16で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(100mg,32%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=490。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1H), 及び9.04 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F)。
【０２３８】
実施例87.  N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.025)
クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製した実施例86で述べた粗製残留物は、スルホン表題化合物をも白色固体として与えた(100mg,31%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=506。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.19 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F)。
実施例88.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.026)
3-クロロ過安息香酸(60mg)を0℃でN-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例11で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌してからさらに3-クロロ過安息香酸(60mg)を加えて反応混合物を室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(42mg,79%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=506。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H)及び8.26 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.33 (s, 3F)及び-63.04 (s, 3F)。
実施例89.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.027)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例22で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(35mg,65%)。Rf=0.4(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=463。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H)及び9.26 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。
【０２３９】
実施例90.  N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.028)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例20で述べた)及び6倍過剰の3-クロロ過安息香酸(77%純粋,130mg)を使用すること以外は、実施例86で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(35mg,66%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=540。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H)及び9.17 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F)及び-61.08 (s, 3F)。
実施例91.  N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.029)
過ヨウ素酸ナトリウム(200mg)及び塩化ルテニウム(10mg)をアセトニトリル-水(2:1)の混合物中のN-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(100mg,実施例6で述べた)の溶液に加えた。反応混合物を48時間撹拌したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機ろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(50mg,46%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.25 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F)。
実施例92.  N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.030)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例8で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(40mg,37%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.24 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。
実施例93.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例3で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(120mg,45%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H)及び9.25 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。
実施例94.  N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4- トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.032)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(25mg,実施例181に記載)を使用すること以外は、実施例91で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(6.9mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=472.  1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 8.49 - 8.53 (m, 1H)及び8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F)。
実施例95.  N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.033)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(17mg,実施例183に記載)を使用すること以外は、実施例91で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(7.4mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=516。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.81 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.42 - 8.51 (m, 2H)及び8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例96〜99の化合物を調製した。
【０２４０】
【化４７】
0006010846.tif 000048
【０２４１】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=OCF3又はSCF3
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
【０２４２】
実施例96.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.047)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを調製した：
a.  THF中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.53g)の溶液を0℃でTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2mL)、トリフェニルホスフィン(2.9g)及びアリルアルコール(1.4mL)の混合物に加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(1.02g,53%)を得た。1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールと1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物をも回収した(0.9g,47%)。或いは、3-ブロモプロペンを使用すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール[4.87g,25%,Rf=0.4 (1:3 EA/ヘプタン)]を得た。同様に、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールと1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物をも回収した[10.81g,56%,Rf=0.2 (1:3 EA/ヘプタン)]。
b.  DCMとメタノールの混合物に溶かした2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾールをオゾンガスで30分間処理した。-78℃で1時間撹拌した後、混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド、次にチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、DCM(100mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して定量的に2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノールを得た。
c.  THF中2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノール(300mg)の溶液に臭化エチルマグネシウムグリニャール試薬の2モル濃度溶液(1.6mL)を窒素下-78℃にて加え、混合物をゆっくり室温に戻した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液、次に硫酸マグネシウムでクエンチした。結果として生じた固体をろ別し、有機層を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールを得た(107mg)。Rf=0.7(2:1 EA/ヘプタン)。
d.  DCM中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールをデス・マーチン・ペルヨージナンと反応させた。室温で撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンを得た。
【０２４３】
実施例97.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.048)
実施例96で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H)及び7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F)。
実施例98.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.049)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=466。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H)及び7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを調製した。パートcでイソプロピル臭化マグネシウムグリニャール試薬を使用すること以外は、実施例96、パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
実施例99.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.050)
実施例98で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H)及び7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F)。
以下の反応スキームに従って実施例100及び101の化合物を調製した。
【０２４４】
【化４８】
0006010846.tif 000049
【０２４５】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=t-ブチル；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例100.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.051)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにビスアミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシ-N-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)-ベンズアミドを単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=654。引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=466。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)及び7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
パートaでクロロアセトンの代わりに1-クロロ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを使用すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを調製した。
実施例101.  N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.052)
実施例100で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにビスアミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオ-N-(4-トリフルオロメチルチオベンゾイル)-ベンズアミドを単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=686。引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。
MS (ES): M/Z [M+H]=482。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)及び7.85 - 7.91 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例102及び103の化合物を調製した。
【０２４６】
【化４９】
0006010846.tif 000050
【０２４７】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH2OH；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例102.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.058)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにエステル誘導体4-トリフルオロメトキシ安息香酸2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを単離した。このエステルをさらに4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドと反応させ、引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=440。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H)及び7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した(Strecker反応条件下でtert-ブチルジメチルシリル保護基を除去した)1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを調製した：
a.  THFと水の10対1混合物(45mL)中の実施例85パートaで述べた2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(5.2g)の溶液に、4-メチルモルフォリン-N-オキシドの水中50%溶液(7mL)、次に四酸化オスミウムの水中4%溶液(2mL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール(4.8g,79%)を得、さらに精製せずに次工程で直接使用した。
b.  DCM中の3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール(1.09g)の溶液に0℃でイミダゾール(0.65g)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.8g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オールを得た(1.5g,85%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。
c.  DCM(20mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オール(1.5g)をデス・マーチン・ペルヨージナン(2.1g)と反応させた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを得た(1.2g)。
実施例103.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.059)
実施例102で述べた2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにエステル誘導体4-トリフルオロメチル安息香酸2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを単離した。このエステルをさらに4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させ、引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=456。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87  (m, 3H)及び7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例104〜106の化合物を調製した。
【０２４８】
【化５０】
0006010846.tif 000051
【０２４９】
（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH2X’Me；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=OCF3又はSCF3
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例104.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.061)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H)及び7.79 - 7.94 (m, 5 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを調製した：
a.  DCM(50mL)中の実施例85パートaで述べた2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(5.0g)の溶液にメタ-クロロ過安息香酸(8.5g,55%純粋)を加えた。室温で24時間撹拌した後、混合物を塩基性アルミナのプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾールを得た(0.7g)。Rf=0.55 (2:1 EA/ヘプタン)。
b.  メタノール(5mL)中5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール(306mg)の溶液にナトリウムチオメトキシド(307mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールを得、次の酸化工程で直接使用した。
c.  DCM(5mL)中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールをデス・マーチン・ペルヨージナン(720mg)と反応させた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オンを得た(149mg,2工程で40%)。
【０２５０】
実施例105.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.062)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H)及び7.81 - 7.90 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを調製した。パートbでナトリウムメトキシドを使用すること以外は、実施例104、パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンを調製した。
実施例106.  N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.063)
DCMとTFAの混合物中のN-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(36mg)の溶液に3滴の過酸化水素(水中30質量%)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz,  H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H)及び8.29 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例107〜115の化合物を調製した。
【０２５１】
【化５１】
0006010846.tif 000052
【０２５２】
（最終生成物）
V=C−R8；W=C−R9；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例107.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.001)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(62mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(100mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=434。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，5.21 (q，J =13.7 Hz，2H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.81 (d，J =9.5 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.01 (dd，J =2.2 Hz，1H)，8.82 (s，1H)，8.94 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.99 (s，1H). 19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで市販の5−ニトロ−1H−インダゾール(7g)、2分の1モル当量の炭酸カリウム(3.1g)、1当量のヨウ化カリウム(9.2g)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて所望の1−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(890mg，9.5%)を1−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オンと共に単離すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(444mg)を調製した。
実施例108.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.002)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(62mg，実施例107で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，84%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=450。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，5.22 (q，2H)，7.81 (d，J =9.5 Hz，1H)，7.86−7.90 (m，2H)，7.92 − 7.97 (m，2H)，8.00−8.05 (m，1H)，8.83 (s，1H)，8.95 (d，J =1.9 Hz，1H)及び9.07 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
【０２５３】
実施例109.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.003)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，78%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.11 (d，1H)，5.23 (d，1H)，7.51 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.89 (d，J =1.6 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.53 (s，1H)，8.94 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5，7−ジクロロ−1H−インダゾール(3g)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて所望の1−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(1.7g，44%)を1−(5，7−ジクロロ−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オン(1.2g，30%)と共に単離したこと以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
6員環上で置換されたインダゾールの調製についての文献に記載された手順を適応させて以下のように5，7−ジクロロ−1H−インダゾールを調製した（例えば、R. A. Bartsch，et al. J. Heterocycl. Chem. 1984，21，1063及びP. Schumann et al，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11，1153を参照されたい）：
a.  塩酸(7.5mL)と水(7.5mL)の混合物中の2，4−ジクロロ−6−メチルアニリン(5g)の懸濁液に0℃で最小量の水中の亜硝酸ナトリウム(2g)の溶液をゆっくり加えた。全ての固形出発原料が消失して黄色混合物を得た後、水(10mL)中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム(4.4g)の溶液を加えた。0℃で45分撹拌した後、生じた固体をろ過し、冷却メタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて2，4−ジクロロ−6−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(5.7g)を得た。
b.  2，4−ジクロロ−6−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(5.5g)、18−クラウン−6(271mg)及び酢酸カリウム(4g)の混合物をクロロホルム(60mL)中で室温にて1.5時間撹拌した。結果として生じた粗製混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して5，7−ジクロロ−1H−インダゾールを淡褐色固体として得た(3g)。
【０２５４】
実施例110.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.005)
2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例109で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，76%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=473。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.11 (d，1H)，5.25 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7.84 − 7.91 (m，3H)，7.95 (d，2H)，8.54 (s，1H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例111.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.004)
2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例109で述べた)及び4−フェノキシベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg，87%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=465。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，5.12 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.04−7.13 (m，4H)，7.23 (t，J =7.4 Hz，1H)，7.41−7.51 (m，3H)，7.85−7.92 (m，3H)，8.52 (s，1H)及び8.80 (s，1H)。
実施例112.  N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.006)
2−アミノ−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(58mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(73mg，72%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=437。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，2.39 (s，3H)，5.05 (d，1H)，5.19 (d，J =13.7 Hz，1H)，7.03 (s，1H)，7.52 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.65 (d，J =0.8 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.36 (s，1H)及び8.89 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5−クロロ−7−メチル−1H−インダゾール(6.9g)から出発し、反応混合物をアセトン中で1.5日間還流させて1−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(1.9g)を得ること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
4−クロロ−2，6−ジメチルアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例109、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−7−メチル−1H−インダゾールを調製した。
実施例113.  N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.007)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(58mg，実施例101で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(77mg，73%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，2.38 (s，3H)，5.05 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.03 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.87 (d，2H)，7.94 (d，2H)，8.37 (s，1H)及び8.97 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例114.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.010)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，90%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=471。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.82 (s，3H)，2.73 (s，3H)，4.98 (d，1H)，5.08 (d，J =13.7 Hz，1H)，7.45 (dd，1H)，7.52 (d，2H)，7.91 (d，1H)，8.00− 8.04 (m，2H)及び9.09 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5，7−ジクロロ−3−メチル−1H−インダゾール(400mg)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて1−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(140mg)を得ること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
6−エチルアニリン(10g)をアセトニトリル(80mL)中のN−クロロスクシンイミド(22g)で塩素化して調製した2，4−ジクロロ−6−エチルアニリン(2.9g)から出発すること以外は、実施例109、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、5，7−ジクロロ−3−メチル−1H−インダゾールを調製した。
実施例115.  N−[2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.011)  2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(40mg，実施例114で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(64mg，92%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.83 (s，3H)，2.73 (s，3H)，5.00 (d，1H)，5.06 (d，1H)，7.45 (dd，J=1.6 Hz，1H)，7.87 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.91 (dd，J=1.6 Hz，1H)，8.00 (d，J=8.4 Hz，2H)及び9.16 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例116〜142の化合物を調製した。
【０２５５】
【化５２】
0006010846.tif 000053
【０２５６】
（最終生成物）
V=C−R8；W=C−R9；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N； 
R2=O−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−アルキル−O−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−NH−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−N(C1−C4−アルキル)2;
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例116.  N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.008)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，88%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)， 4.76 (d，1H)，4.88 (d，1H)，6.87 (dd，J=9.0，1.7 Hz，1H)，7.50 − 7.55 (m，3H)，7.89 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(462mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(475mg，93%)を調製した：
a.  ジオキサン(35mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(4g)の溶液に、メタノール(15mL)中の2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(6.1g，1.5当量)、次にメタノール(15mL)中の酢酸(1.9mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのTHF中の1モル濃度溶液(22mL)を加えた。30分後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(5.9g，77%)を得た。2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミンは、1−アミノプロパン−2−オールを2−tert−ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールとDCM中で室温にて2時間反応させた後、水性仕上げによって得た。
b.  メタノール(30mL)中[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(3g)の撹拌溶液に水酸化カリウム(0.72g)を加えた。60℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾールを得た(2.2g，87%)。
c.  THF(35mL)中2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール(1g)の溶液に、tert−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M，3mL)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して定量的に1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オールを固体として得た(0.85g)。
d.  DCM中のジメチルスルホキシド(1mL)の溶液を−78℃でDCM中の塩化オキサリル(0.6mL)の溶液に加えた。−78℃で30分撹拌した後、DCM中の1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール(0.85g)の溶液を加えた。−78℃で30分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL)を添加し、さらに30分後、反応混合物を1.5時間かけて室温に戻した後、減圧下で濃縮した。反応混合物残渣を酢酸エチルと食塩水の混合物に取った。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オンを固体として得た(0.46g，55%)。
或いは、パートaで述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミンを以下のように調製した：
e.  THF中の2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(9当量)の懸濁液に、THF中の4−クロロ−2−ニトロベンジルクロリドを激しく撹拌しながらゆっくり添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、ろ過した。エーテルフラクションを収集し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミンを得た。
【０２５７】
実施例117.  N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.009)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg，実施例116で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=469。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.20 (s，3H)， 4.76 (d，1H)，4.89 (d，1H)，6.87 (dd，J=9.0，1.7 Hz，1H)，7.51 (s，1H)，7.86 − 7.91 (m，3H)，7.97 (d，2H)及び9.01 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例118.  N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.012)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(57mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(84mg，86%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，4.18 (s，3H)， 4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，1.6 Hz，1H)，7.46 (d，J =9.2 Hz，1H)，7.52 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.94 (d，J =0.9 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(140mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(114mg，73%)を調製した。パートaで5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(2.2g，56%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例119.  N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.013)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(57mg，実施例118で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，95%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=469。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，7.16 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.46 (d，J=9.4 Hz，1H)，7.87 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.92−8.01 (m，3H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
【０２５８】
実施例120.  N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.014)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(85mg，97%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=467。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.27 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.71 (s，3H)，4.52 (q，J =6.9 Hz，2H)，4.78 (d，1H)，4.92 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，2.0 Hz，1H)，7.47 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.52 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.87 (d，J =1.5 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.91 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(131mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(104mg，72%)を調製した。パートaで5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)から出発し、かつパートbでメタノールの代わりにエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例121.  N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.015)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg，実施例120で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(83mg，93%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=483。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.26 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.71 (s，3H)，4.52 (q，J =7.0 Hz，2H)，4.78 (d，1H)，4.93 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，1.9 Hz，1H)，7.47 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.85−7.89 (m，3H)，7.96 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例122.  N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.016)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(140mg，77%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=419。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，6.88 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.19 (d，J=6.7 Hz，1H)，7.41 (d，J =8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.82 (d，J =8.6 Hz，1H)，8.00 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(138mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(130mg，83%)を調製した。パートaで2−ニトロベンズアルデヒド(2.5g)から出発すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例123.  N−{2−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.017)
2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(41mg，43%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，3.27 (s，3H)，3.61 (dd，J =5.2，3.7 Hz，2H)，4.58 (dd，J =4.9，3.9 Hz，2H)，4.79 (d，1H)，4.92 (d，1H)，6.90 (dd，J=9.0，1.8 Hz，1H)，7.53−7.55 (m，3H)，7.82 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.98 (d，2H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オン(90mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg，61%)を調製した。パートbでメタノールの代わりに2−メトキシエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オンを調製した。
【０２５９】
実施例124.  N−{2−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.018)
2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例１で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(44mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=510。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.90 (s，3H)，2.43 (s，6H)，2.85 (dd，J =5.8，4.8 Hz，1H)，2.95 (dd，J =6.9，4.8 Hz，1H)，4.52 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.69 (ddd，J=10.3，5.7，4.9 Hz，1H)，4.80 (ddd，J=10.2，6.9，4.7 Hz，1H)，4.90 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.32 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.47 (dd，J=1.6，0.6 Hz，1H)，7.64 (dd，J=9.0，0.6 Hz，1H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オン(150mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(127mg，78%)を調製した。パートbでメタノールの代わりに2−ジメチルアミノエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−[6−クロロ−3−(2− ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オンを調製した。
実施例125.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.020)  2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(196mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(147mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.42 (s，3H)， 4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.88 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，2H)，7.35 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.68 (d，J =1.7 Hz，1H)，8.01−8.10 (m，2H)及び9.13 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで3，5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2.1g)及びデカボラン(0.41g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(3，5−ジクロロ−2−ニトロベンジル)アミン(1.2g，32%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。3，5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2.2g，79%)は、硝酸(1.5mL)と硫酸(8mL)の混合物中0℃にて30分間の3，5−ジクロロベンズアルデヒド(2.2g)のニトロ化によって調製した。
実施例126.  N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.019)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(181mg，実施例125で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(161mg，51%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.42 (s，3H)， 4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.88 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.35 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.68 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.75 (d，J=8.2 Hz，2H)，8.02−8.09 (m，2H)及び9.21 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.4 (s，3F)。
【０２６０】
実施例127.  N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.021)  2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(30mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(45mg，92%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.75 (s，3H)，4.12 (s，3H)，4.94 (s，2H)，7.17 (d，J=1.3 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.63 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(170mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg，32%)を調製した。パートaで2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒド(1g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジクロロ−6−ニトロベンジル)アミン(0.6g，37%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒドは、以下のように調製した：
a.  THFとDMFの混合物(1：1.5，100mL)中の1，3−ジクロロ−5−ニトロベンゼン(7.7g)とクロロホルム(4mL)の溶液に−78℃でTHF中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)の1モル濃度溶液(7.7mL)をゆっくり加えた。30分間撹拌した後、反応を−78℃にて塩酸のメタノール溶液でクエンチし、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物は70%の1，5−ジクロロ−2−ジクロロメチル−3−ニトロベンゼンを含有した。
b.  ギ酸(85%)中の1，5−ジクロロ−2−ジクロロメチル−3−ニトロベンゼン(5.8g，70%純粋)と二塩化亜鉛の混合物を14時間還流させながら加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して得た残留物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒドを固体として得た(2.9g，87%純粋)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 7.76 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.93 (d，J=1.9 Hz，1H)及び10.32 (s，1H)。
【０２６１】
実施例128.  N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.022)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(30mg，実施例127で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(42mg，83%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.75 (s，3H)，4.12 (s，3H)，4.94 (d，J=6.5 Hz，2H)，7.17 (d，J=1.2 Hz，1H)，7.62 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.86−7.91 (m，2H)，7.93−7.99 (m，2H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例129.  N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.023)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(73mg，90%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.76 (d，1H)，4.88 (d，1H)，6.97 (dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.68 (d，J =0.8 Hz，1H)，7.83 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(5.1g)及びデカボラン(0.81g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミン(3.4g)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例130.  N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.024)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg，実施例129で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，96%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=513。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.89 (d，1H)，6.97 (dd，J=9.1，1.5 Hz，1H)，7.68 (d，J =0.9 Hz，1H)，7.83 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.86−7.91 (m，2H)，7.94−7.99 (m，2H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例131.  N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.025)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(62mg，77%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.23 (s，3H)，4.85 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.08 (dd，J=9.0，1.1 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.86 (s，1H)，7.99 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.09 (d，J =9.0 Hz，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −61.8 (s，3F)及び−57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン(0.6g，33%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
【０２６２】
実施例132.  N N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.026)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg，実施例131で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(66mg，78%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.24 (s，3H)，4.84 (d，J =13.8 Hz，1H)，4.96 (d，J =13.9 Hz，1H)，7.08 (dd，J=9.0，1.4Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.88 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.94−7.99 (m，2H)，8.09 (d，J =9.0 Hz，1H)及び8.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)及び−61.8 (s，3F)。
実施例133.  N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.027)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(113mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg，50%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=467。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.58 (t，J =7.1 Hz，3H)，1.91 (s，3H)，4.50 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.63−4.81 (m，2H)，4.83 (d，J =14.1 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (d，J =8.1 Hz，2H)，7.46 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.62 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.89−8.02 (m，2H)及び9.07 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(210mg)から出発こと以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(221mg，95%)を調製した。パートaで4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例134.  N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.028)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(108mg，実施例133で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，51%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=483。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.59 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.91 (s，3H)，4.50 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.63−4.81 (m，2H)，4.83 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.47 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.62 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.79 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.90−7.99 (m，2H)及び9.15 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例135.  N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.029)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(103mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(104mg，54%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=481。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.14 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.90 (s，3H)，1.92−2.03 (m，2H)，4.51 (d，J =14.1 Hz，1H)，4.55−4.69 (m，2H)，4.81 (d，J =14.1 Hz，1H)，6.91 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (dd，J =8.8，0.8 Hz，2H)，7.46 (dd，J =1.7，0.6 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.6 Hz，1H)，7.90−8.01 (m，2H)及び9.10 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)：−58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(205mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(207mg，92%)を調製した。パートaでクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにn−プロパノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−プロポキシ −2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例136.  N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.030)  2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(104mg，実施例135で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(88mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.14 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.90 (s，3H)，1.92−2.04 (m，2H)，4.51 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.56−4.70 (m，2H)，4.82 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.47 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.5 Hz，1H)，7.79 (dd，J =8.3 Hz，2H)，7.91−7.99 (m，2H)及び9.17 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例137.  N−[2−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.031)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，43%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=495。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.04 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.51−1.65 (m，2H)，1.89 (s，3H)，1.89−1.98 (m，2H)，4.51 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.57−4.73 (m，2H)，4.81 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.91 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.46 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.5 Hz，1H)，7.91−8.00 (m，2H)及び9.09 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)：−58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(79mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg)を調製した。パートaで4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにn−ブタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
【０２６３】
実施例138.  2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(化合物番号2.032)
2−(2−アミノ−2−シアノ−2−メチルエチル)−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(88mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(126mg，86%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=477。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，3.87 (s，3H)，4.21 (s，3H)，4.83 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.37(d，J=8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.93−8.03 (m，3H)，8.07 (s，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)：−57.1 (s，3F)。
3−メトキシ−2−(2−オキソ−プロピル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチルから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて2−(2−アミノ−2−シアノ−2−メチルエチル)−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチルを調製した。パートaで4−ホルミル−3−ニトロ安息香酸メチル(2g)を使用して4−{[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミノ]−メチル}−3−ニトロ安息香酸メチル(2.83g，77%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、3−メトキシ−2−(2−オキソ−プロピル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸1メチルを調製した。パートbの塩基性環化工程では、所望の2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−プロピル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(230mg)は、2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−3−ヒドロキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸(781mg)と共に単離された。
実施例139.  N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.033)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(63mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(84mg，79%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=464。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.73 (s，3H)，4.25 (s，3H)，4.88 (d，1H)，5.00 (d，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.61 (dd，J=9.3，1.9 Hz，1H)，7.99 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.12 (d，J =9.3 Hz，1H)，8.42 (d，J =1.6 Hz，1H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2，4−ジニトロベンズアルデヒド(2g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジニトロベンジル)アミン(2.6g，64%)を得ること以外は実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例140.  N−[2−(6−アミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.034)
実施例139で述べたN−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(30mg)とメタノール(2mL)中の木炭上パラジウムの混合物を水素下で室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(18mg，64%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=434。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.88 (s，3H)，4.38 (s，3H)，4.41 (d，1H)，4.72 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.48 (dd，J=9.0，1.8 Hz，1 H)，6.53 (d，J =1.2Hz，1H)，7.31 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.8 Hz，2H)及び9.43 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.0 (s，3F)。
実施例141.  N−[2−(6−アセチルアミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.035)
N−[2−(6−アミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(23mg，実施例140で述べた)及び塩化アセチルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(8mg，32%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=476。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，2.05 (s，3H)，4.16 (s，3H)，4.71 (d，1H)，4.82 (d，1H)，6.88 (dd，J=9.2，1.6 Hz，1H)，7.52 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.74 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，7.99 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.95 (s，1H)及び9.89 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
実施例142.  メチル2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボキサミド(化合物番号2.036)
メタノール(3mL)中の2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(50mg，実施例138で述べた)の溶液を水酸化アンモニウム(1.5mL)と共に室温で8日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(3mg)。MS (ES)： M/Z [M+H]=462。1H NMR： (400 MHz，メタノール−d4)： 1.81 (s，3H)，4.32 (s，3H)，4.82 (d，1H)，5.08 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.38(dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.42 (d，J =8.6 Hz，2H)，7.90 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.9 Hz，2H)及び7.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，メタノール−d4)： −59.8 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例143〜156の化合物を調製した。
【０２６４】
【化５３】
0006010846.tif 000054
【０２６５】
（最終生成物）
V=C−R8；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−H；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例143.  N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.037)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，93%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=423。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.81 (d，1H)，4.89 (d，1H)，7.11 (dd，J=8.9，1.7 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.65 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.90 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.17 (s，1 H)及び8.49 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(68mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(54mg，79%)を調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a.  [2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(4.6g，実施例116パートaで述べた)及びエタノール(95%，20mL)と1滴の酢酸中の亜鉛(2g)の混合物を60℃に24時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールを白色固体(0.9g，22%)として得、ともに出発原料(2.2g，48%)が回収された。
実施例144.  N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.038)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg，実施例143で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(37mg，98%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=439。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.81 (d，1H)，4.89 (d，1H)，7.12 (dd，J=9.0，1.6 Hz，1H)，7.65 (d，J=9.0，1H)，7.69 (s，1H)，7.78 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.89 (d，J =8.3 Hz，2H)，8.18 (s，1 H)及び8.58 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例145.  N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.040)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(31mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.92 (d，1H)，7.15 (d，J=1.3 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.60 (s，1H)，7.89 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.22 (s，2H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(146mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg，54%)を調製した。実施例127で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジクロロ−6−ニトロベンジル)アミンから出発すること以外は実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−4，6−ジクロロ−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
【０２６６】
実施例146.  N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.041)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg，実施例145で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，97%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=473。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.93 (d，1H)，7.15 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7.79 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8.22 (s，1H)及び8.32 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例147.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.048)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，35%)。Rf=0.65 (1：1 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3 H)，5.12 (d，1H)，5.24 (d，1H)，7.47 (s，1 H)，7.52 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.97 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.72 (s，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(0.25g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.16g，60%)を調製した。[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンジル)アミン(2.2g)から出発すること以外は実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール(1.4g，69%)から出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。以下のように調製した2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンズアルデヒド(3g)から出発すること以外は、実施例116パートaで述べたのと同様の手順を用いて、[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンジル)アミン(2.2g，44%)を調製した：
a.  実施例39パートa〜cで述べた2−ニトロ−3，4，6−トリクロロアニリン(57g)と臭化銅(II)(105g)のアセトニトリル(1L)中の混合物に亜硝酸tert−ブチル(90%，37mL)を添加して混合物を60℃に一晩加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、酢酸エチルですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−ブロモ−3−ニトロ−1，4，5−トリクロロベンゼン(53g，74%)を得た。Rf=0.8 (1：4 EA/ヘプタン)。
b.  2−ブロモ−3−ニトロ−1，4，5−トリクロロベンゼン(53g)、トリブチルビニルスズ(58mL，62g)及び[1，1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1：1)(14g)をトルエン(400mL)中100℃で24時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(1L)に取ってフッ化カリウム飽和溶液(300mL)で一晩処理した。混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して3−ニトロ−1，2，5−トリクロロ−4−ビニルベンゼンをオフホワイトの固体として得た(34g，78%)。Rf=0.75 (1：4 EA/ヘプタン)。
c.  DCMとメタノールの混合物(3：1，300mL)中の3−ニトロ−1，4，5−トリクロロ−2−ビニルベンゼン(27g)の溶液をオゾンガスで−78℃にて2時間処理した。混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド(2mL)で−78℃にてクエンチした。混合物を0℃に戻し、チオ硫酸ナトリウムの10%溶液(200mL)で処理してからさらにDCMで希釈した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンズアルデヒドを白色固体として得た(20g，74%)。Rf=0.5 (3：8 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 8.44 (s，1H)及び10.17 (s，1H)。
実施例148.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.049)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例147で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(40mg，40%)。Rf=0.65 (1：1 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)：  1.70 (s，3 H)，5.11 (d，1H)，5.25 (d，1H)，7.47 (s，1 H)，7.79−7.80 (m，4H)，8.73 (s，1H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
【０２６７】
実施例149.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号2.058)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(105mg，実施例147で述べた)及び4−ペンタフルオロチオベンゾイルクロリド(111mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(152mg，82%)。MS (ES)： M/Z [M+Na]=555。1H NMR (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 2.00 (s，3H)，4.86 (d，J=14.1 Hz，1H)，4.92 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.26 (s，1 H)，7.82 − 7.90 (m，2H)，8.05 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.31 (s，1H)及び8.80 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −167.8 (d，J=150.4 Hz，4F)及び−147.6 (quin，J=150.4 Hz，1F)。
実施例150.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−クロロベンズアミド(化合物番号2.061)
THF中の4−クロロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=441，RT=0.74分。
実施例151.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.062)
THF中の4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=475，RT=0.75分。
実施例152.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号2.063)
THF中の4−シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(10.5mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=432，RT=0.66分。
実施例153.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号2.066)
THF中の4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=523，RT=0.73分。
実施例154.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.067)
THF中の4−フェノキシベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=499，RT=0.79分。
【０２６８】
実施例155.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号2.068)
THF中の4−ヨードベンゾイルクロリド(0.16mmole)及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=533，RT=0.77分。
実施例156.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ニトロベンズアミド(化合物番号2.069)
THF中の4−ニトロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6.7mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=452，RT=0.69分。
実施例157.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.190)
THF中の3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=493，RT=0.76分。
実施例158.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.187)
THF中の2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=493，RT=0.75分。
実施例159.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(化合物番号2.227)
THF中の3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6.6mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=455，RT=0.69分。
実施例160.  2，4−ジクロロ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.230)
THF中の2，4−ジクロロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=475，RT=0.74分。
実施例161.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2，4−ジフルオロベンズアミド(化合物番号2.228)
THF中の2，4−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=443，RT=0.71分。
実施例162.  3−ブロモ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.229)
THF中の3−ブロモベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=485，RT=0.75分。
以下の一般的反応スキームに従って実施例163〜169の化合物を調製した。
【０２６９】
【化５４】
0006010846.tif 000055
【０２７０】
（最終生成物）
V=C−R8；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
実施例163.  N−[1−シアノ−1−メチル−2−(3，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.039)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(25mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(2mL)中N−クロロスクシンイミド(50mg)の混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して、30%の別の異性体と共に表題化合物(22mg，75%)を70%純度で得た。MS (ES)： M/Z [M+H]=491。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3 H)，4.81 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.06 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.25 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.32 (dd，J=8.1，0.9 Hz，2H)，7.51 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.05 (d，J=8.9 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例164.  N−[2−(3−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.042)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(25mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(1mL)中N−ブロモスクシンイミド(10mg)の混合物を60℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(12.5mg，42%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=501。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.90 (s，3 H)，4.82 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.05 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.14 (dd，J=9.0，1.6 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.50 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.63 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.93 (d，J=8.8 Hz，2H)及び8.71 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例165.  N−[2−(7−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.043)
実施例164で述べた同一反応混合物から表題化合物(5mg，17%)をも単離した。MS (ES)： M/Z [M+H]=501。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3 H)，4.87 (s，2H)，7.22 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.63 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.04 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.31 (s，1H)及び8.75 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例166.  N−[1−シアノ−2−(3，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.044)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(50mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(1mL)中N−クロロスクシンイミド(16mg)の混合物を60℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(46mg，85%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.92 (s，3 H)，4.80 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.03 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.15 (dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.35 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.57 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.93 (d，J=8.7 Hz，2H)及び8.65 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例167.  N−[1−シアノ−2−(6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.045)
実施例166で述べた同一反応混合物から表題化合物をも単離した(6mg，11%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3 H)，4.87 (s，2H)，7.22 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.59 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.02 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.26 (s，1H)及び8.81 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例168.  N−[1−シアノ−2−(3，7−ジブロモ−4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.046)
実施例145で述べたN−[2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミドと、アセトニトリル中過剰のN−ブロモスクシンイミドの混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(13mg)。MS (ES)： M/Z [M+H]=613。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3 H)，4.75 (br. s，1 H)，4.88 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.14 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.3 Hz，2H)，8.05 (d，J=8.8 Hz，2H)及び8.65 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例169.  N−[2−(7−ブロモ−6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.047)
実施例168で述べた同一反応混合物から表題化合物をも単離した(18mg)。MS (ES)： M/Z [M+Na]=557。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 2.00 (s，3 H)，4.84 − 4.93 (m，2H)，7.25 (s，1H)，7.31 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.02 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.35 (s，1H)及び8.57 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例170.  N−[2−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.050)
以下の一般的反応スキームに従って実施例170の化合物を調製した。
【０２７１】
【化５５】
0006010846.tif 000056
【０２７２】
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(31mg，52%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.98 (s，3H)，2.79 (s，3H)，4.69 (d，1H)，4.83 (d，1H)，7.05 (dd，J=8.9，1.6 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.60 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.96 (d，J =8.8 Hz，2H)及び9.19 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a.  THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.31mL)の溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6モル濃度，1.26ml)の溶液に−78℃で加えた。−78℃で30分撹拌した後、実施例143パートaで述べた2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾール(469g)のTHF(3mL)中の溶液を加えて混合物を1時間かけて−30℃に温めた。ヨウ化メチル(0.126mL)を−30℃で加え、混合物を室温に戻してから24時間50℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して所望の2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾールと出発原料2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールの混合物(1.3：1，408mg)を得た。
以下の一般的反応スキームに従って実施例171〜174の化合物を調製した。
【０２７３】
【化５６】
0006010846.tif 000057
【０２７４】
（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例171.  N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.001)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(15mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(24mg，82%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=454。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.91 (s，3H)，4.52 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.85 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.77 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.94 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.31 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.74 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(32mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(39mg)を定量的に調製した。パートaで5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.2g)及びデカボランを使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(0.4g，17%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。パートaで2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロピリジンから出発するか又はパートbで市販の2−ブロモ−5−クロロ−3−ニトロピリジンを使用すること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。或いは、パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，20mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(2mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.2g)を用いて酸化的開裂を行なって5−クロロ−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(1g)から5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.72g，72%)を得た。
【０２７５】
実施例172.  N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.002)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(15mg，実施例171で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(20mg，67%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=470。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.92 (s，3H)，4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.67 (s，3H)，4.86 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.77−7.82 (m，3H)，7.93 (d，J =8.2 Hz，2H)，8.31 (d，J =1.9 Hz，1H)及び8.82 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例173.  N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.007)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(21mg，66%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，2.57 (s，3H)，4.51 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.85 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.97 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.39 (s，1H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(117mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を調製した。パートaで5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(5.5g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(6g，67%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(58.6g)から出発し、かつパートaで臭化銅の代わりにヨウ素(64g)を使用して5−ブロモ−2−ヨード−4−メチル−3−ニトロピリジン(28.7g，33%)を得ること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，330mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(3mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(23.1g)を用いて酸化的開裂を行なって5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(18.8g)から5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(11.7g，59%)を得た。2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(101.5g)から出発すること以外は、実施例38パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(120.2g，85%)を調製した。
実施例174.  N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.008)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(26mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(17mg，38%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，2.56 (s，3H)，4.51 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.86 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.28 (s，1H)及び9.05 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(78mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(26mg)を調製した。パートaで5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.3g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.4g，57%)得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。パートaで2−アミノ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(32g)から出発して2−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(25.2g，59%)を得ること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−4−メチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，60mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(1.5mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(2.5g)を用いて酸化的開裂を行なって5−クロロ−4−メチル−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(2.3g)から5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.3g，56%)を得た。2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5g)から出発し、N−ブロモスクシンイミドの代わりにN−クロロスクシンイミド(5.8g)を使用すること以外は、実施例38パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(4.6g，75%)を調製した。
以下の一般的反応スキームに従って実施例175〜177の化合物を調製した。
【０２７６】
【化５７】
0006010846.tif 000058
【０２７７】
（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例175.  N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.009)
実施例1で述べた手順から適応させた手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(27mg)を使用して、表題化合物を白色固体として単離した(5mg，11%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=482。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.68 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.98 (d，1H)，7.32 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.93 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.41 (s，1H)及び8.61 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(27mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を調製した。2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。実施例173で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.9g)を使用すること以外は、実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.15g，9%)を1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.14g，12%)と共に単離した。
実施例176.  N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.023)
実施例1で述べた手順から適応させた手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(56.7mg，実施例175で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用して表題化合物を白色固体として単離した(26mg，27%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=498。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.67 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.77 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.92 (d，J =8.3 Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.54 (s，1H)及び8.61 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
【０２７８】
実施例177.  N−[2−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.010)
2−アミノ−3−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(32mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(4mg，9%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.67 (s，3H)，4.83 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.32 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.93 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.39 (s，1H)，8.44 (s，1H)及び8.51 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(35mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を調製した。2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。実施例174で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.1g)を使用すること以外は、実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.13mg，21%)と共に2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.13g，13%)を単離した。
以下の一般的反応スキームに従って実施例178〜179の化合物を調製した。
【０２７９】
【化５８】
0006010846.tif 000059
【０２８０】
（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例178.  N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.003)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(60mg，61%)。Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン). MS (ES)： M/Z [M−H]=481. 1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.76 (s，3H)，2.56 (s，3H)，5.41 (d，1H)，5.54 (d，1H)，7.52 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.92 (d，J =8.6 Hz，2H)及び8.85 (s，2H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(0.25g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.15g，55%)を調製した：
a.  THF(80mL)中の2−メチル−2−プロペン−1−オール(1.4mL)とトリフェニルホスフィン(3.7g)の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD，2.7mL)を滴下添加した。15分間撹拌した後、6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(2.3g)を加えて反応を室温で3時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して6−ブロモ−7−メチル−2−(2−メチル−アリル)−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジンを得た。実施例173で述べた2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5g)から出発すること以外は実施例38パートbで述べたのと同様の手順を用いて調製した5−ブロモ−4−メチルピリジン−2，3−ジアミン(3.5g，80%)から出発すること以外は、実施例13パートaで述べたのと同様の手順を用いて6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(2.4g，74%)を調製した。
b.  THFと水の混合物(8：1，18mL)中の6−ブロモ−7−メチル−2−(2−メチル−アリル)−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(0.9g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2g)及び水溶液中4%四酸化オスミウム溶液(2mL，5mole%)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを得た(0.3g，33%)。
実施例179.  N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.004)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(90mg，実施例178で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg，43%)。Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M−H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.76 (s，3H)，2.56 (s，3H)，5.40 (d，1H)，5.54 (d，1H)，7.82− 7.94 (m，4H)，8.86 (s，1H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例180〜198の化合物を調製した。
【０２８１】
【化５９】
0006010846.tif 000060
【０２８２】
（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−H；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、実施例199〜205の化合物の場合のように、対応する置換オルト−ニトロメチルピリジンで出発することによって、ピラゾロピリジン環上のピリジン窒素の位置が異なる修飾誘導体を作製することもできる。
実施例180.  N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.005)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(1.1g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1g，49%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=424。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.86 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.02 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.88 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.02 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.03 (s，1 H)，8.42 (d，J =0.8 Hz，1H)及び8.55 (d，J=2.1 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(1g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(1.1g，97%)を調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a.  実施例171で述べた5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1g)の1，2−ジクロロエタン(20mL)中の溶液に、4Å分子ふるい粉末及び実施例116パートaで述べた2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(1.22g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)及び酢酸(0.33mL)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を一晩65℃に加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンを得た(0.6g，37%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=326。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： −0.37 (s，3H)，−0.09 (s，3H)，0.79 (s，9H)，1.24 (d，J=6.1 Hz，3H)，4.21 − 4.31 (m，1H)，4.33 − 4.38  (m，1 H)，4.40 − 4.47 (m，1H)，8.00 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.22 (d，J=0.7 Hz，1H)及び8.48 (d，J=2.1 Hz，1H)。
実施例181.  N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.006)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(35mg，実施例180で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(13mg，20%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=440。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.86 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.01 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.71−7.83 (m，2H)，7.83−7.92 (m，2H)，8.02 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.12 (s，1 H)，8.43 (d，J=0.7 Hz，1H)及び8.56 (d，J=2.1 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例182.  N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.011)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(156mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(133mg，48%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468. 1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，4.84 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.00 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.82−7.90 (m，2H)，7.99 (s，1 H)，8.20 (dd，J=1.9，0.8 Hz，1H)，8.39 (s，1H)及び8.61 (d，J=2.0 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(471mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピ菣뺂菣宭貼銈嵢菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ㐨㘱杭볯㢌┰銂ꫨ붣臣龁胣㖂裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃苣떂菣螃菣覃㐨㈶杭讁苣몇駧馁苣鎁臣ꖻꓥ꾁껥붖뻤ㆋ〸臣낿臣龁臣ꢁ郥颧臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ鞁臣㊟裢宒銈琨牥銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣讃菣ꪂ苣랂鞃菣钃菣嶫裢㚒裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣⢳㠲洹貼㤳⤥臣覂蟥몙臣讂臣ꢁ믤隤臣膀껥붖뻤ㆋ㘱菣벃菣授迥뎁ꞁ뿨릁臣꺁臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣ㆁ裢⢒銈菣궃菣銈䠲裢钃菣뺂菣宭貼銈嵢菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫菣궃菣뎃裢㊒裢ꪂ菣銂ꫨ붣臣龁胣㊂裢ꊂ菣躃裢㖒裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃㔨朰讁苣몇駧鞁胣讁臣醃菣袃ꞁ蟨隌諩꺁믤辂苣ꮁ菣Ꚃ듧⢠摩摯湩⥥㘨⸹朹銂뷤ꢔ臣ꚁ銈菣궃菣銈銈菣벃菣銈銈菣袃菣钃菣뢂菣銂믩늉鯥鎽㈨⸷朴볯㎌┶ꢁ臣ꚁ뻥讂臣ꢁ믤隤臣膀껥붖뻤ㆋ㜴菣벃菣憈胣掜臣낿臣龁臣ꢁ郥颧臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀銈菣궃菣銈銈菣袃菣钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ菣궂苣ꮃ菣銃菣銂ꫨ붣臣龁胣醃菣袃ꞁ苣뺂菣蚈꟨꺁믤辂苣ꮁ껥붖뻤㞋ꞁ뿨릁臣꺁臣貐꟦꺁触蚠臣鎾臣ꚁ䡔ꢁ냦꺁럦袐觧⢩〱볯㆚볯㎌〹䱭궸臣鮛藩隌苣릂菣Ꚃ菣꺁냦궸┴뫦늶㐨䱭誏臣躁菣Ꚃ듧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠⸶朷銂铧蒁臣뢅賥蒚雩芣苣財臣ꎁ臣㖦裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃裢㊒裢鎃菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㘨⥧臣覂銈菣궃菣銈銈菣袃菣钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ菣궂苣ꮃ菣銃菣銂믩邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁㌨㠮貼㈶⤥胣뺁臣膀銈㘨裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ鞃菣醃菣銈銈苣뎃苣ꖻ룤꺁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣骼戼㹲 愠‮䐠䙍㈨〴䱭궸臣㖮裢隃菣ꊃ裢㊒裢ꆃ菣ꮃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃㈨㌴貼佗㈠〰⼶〱㐳㤴臣ㆮ㘰菣벃苣ꮁ꣨覼꺁뫦늶臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣뢂菣膃菣ꊂ苣뾂菣ꮃ㈨〴䱭膀迥뎁껥붖뻤ㆋ㘱菣벃菣憈臣낿臣龁銈琨牥銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣讃菣ꪂ苣랂鞃菣钃菣ꊂ菣뎃ㄨ㈮朲銂諥袁臣芀〱莄臣㖧駦鎖諥놆臣龁뻥膀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ臣벁껥辇髧ꮁ銈㔨裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢鎃菣ꮃ銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣꺁髦ꮴ觨议闧ꦉ苣鞾胣鎁苣銂곦ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†⹢†䡔ꢁ냦꺁럦袐觧⢩骼貼㔱洰⥌룤꺁銈㔨裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢鎃菣ꮃ銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⢳ㄱ朰꺁뫦늶臣膀뿥膦臣뒠郥꾁臣ꒁ臣节냦뒵苣ꢔ臣ꚁ��㊄莄臣랷郥ꦉ苣랆跥鞁臣貁苣醰臣骁臣躁菣Ꚃ듧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠㘲朰銂諥袁臣芀芙雩貾胣趏뿥銂뫤ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣ㆮ┰뫦늶㈨〵䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞾臣议闧ꦉ苣䖒ꮁ迥ꎁ臣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貼菣鞃苣뎃䔯⥁臣뺲ꏨ鞁臣㖦裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃苣떂菣螃菣覃苣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟㐷㤮貼〸⤥胣ㆂ⁈䵎骼⠠〴‰䡍貼䡃佌佒但䵒裢撒骼㠠㌮‸搨볯䪌ㄽ㤮䠠貼䠱貼⸹㌰⠠貼㵊⸱‹穈볯ㆌ⥈迥뎁〱㈮‱猨볯ㆌ⥈胣㲂牢ਾ†⹣†蓧뒰苣ꪂ苣떂菣⢳〲䱭궸臣㖮裢隃菣ꊃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃苣떂菣螃菣覃〨㔮⥧臣㒨蓢蚈귥떁苣蒁닧ꮜㄨ⥧臣뢇뿦늶臣㊫裢ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꊂ菣뎃〨㈮洳⥌苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣貾胣랂苣躃냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠⸰㜱⥧臣ꊅ藩⢸⸰洲⥌苣を蓢ꞁ諥袁臣芀莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂芙雩꒮룦ꮁ룦膂臣讁苣㖉駦鎖ㄱ莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂敃楬整뮙賩蚕꣦⦙臣鞃菣낂苣骀臣ꚁ苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貼菣鞃苣뎃䔯⥁臣뺲ꏨ鞁臣㚦裢隃菣ꊃ裢㊒裢⢒銈菣膃菣ꊂ菣ꮃ銈䠲裢钃菣뺂菣宭貼銈嵢菣ꪃ苣뎃苣鞾臣⢟⸰㌲貼㈴⤥胣ㆂ⁈䵎骼⠠〴‰䡍貼䡃佌佒但䵒裢撒骼ㄠ㜮‱猨볯㎌⥈볯㒌㤮‶戨⹲猠볯ㆌ⥈볯㒌㤮‸猨볯㊌⥈볯㖌〮‹戨⹲猠볯ㆌ⥈볯㢌㈮‰搨볯䪌〽㘮䠠貼䠱貼⸸㌲⠠摤볯䪌㈽〮볯ㆌ〮䠠貼䠱誏臣㢳㔮‸搨볯䪌㈽〮䠠貼䠱芀戼㹲 搠‮䐠䵃臣ꆃ苣躃菣ꮃㄨ볯㊚볯㎌㔱洰⥌臣랷郥ꦉ룤꺁銈菣궃菣銈銈㈨裢ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣⢳⸱朹꺁뫦늶苣ꪂ苣뎃苣릂臣㎧蚈雩銈㠷蓢ꮁ臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂藩ꂴ臣㊧蚈菣벃苣鞁臣讁苣뢂菣膃菣릂菣閃苣覃ㄨ洰⥌臣銈㠷蓢ꮁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧銂苣ꎁ臣誂껥ꦸ臣뮈臣ꚁ臣覂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵貼菣鞃苣뎃䔯⥁臣뺲ꏨ鞁臣ㆦ裢⢒銈菣궃菣銈䠲裢钃菣뺂菣宭貼銈嵢菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫菣궃菣뎃裢㊒裢ꪂ菣銂뻥龁ㄨ㌮朵볯㚌┹芀䠱丠前볯ₚ㐨〰䴠穈볯䒌卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾볯ₚ⸲ㄲ⠠貼䠳貼⸵㐵⠠貼䠲貼⸸㔴⠠摤볯䪌㈽ㄮ볯れ㤮䠠貼䠱貼⸸㘵⠠貼㵊⸲‰穈볯ㆌ⥈迥뎁⸸㔶⠠貼㵊⸰‷穈볯ㆌ⥈胣㲂牢ਾ†裦蒁臣膀銈㘨裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈��苣ꮃ鞃菣醃菣銈銈苣뎃苣ꖻ룤꺁苣蚁臣节ꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ†⹥†苣뾂菣벃菣⢫ㄱ洰⥌룤꺁觩⢄㌱⥧臣뢇뿦늶臣䢫汃ㄨ串볯ㆌ洰⥌苣꒮룦ꞁ諥袁臣芀럦袐觧銂㔶蓢ꞁ〳裥鎖諥놆臣龁뻥膀ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃꏩ貒냦뚺뛦⢲㔲貼㔳䱭膀곦ꮁ苣뾂菣벃菣궸臣㖮裢隃菣ꊃ裢㊒裢ꆃ菣ꮃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃ㄨ朰볯垌⁏〲㘰ㄯ㌰㐴ꮁ꣨覼꺁蟦膿뛦銂諥袁臣芀럦袐觧銂㔶蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣膀敃楬整뮙賩蚕꣦⦙臣鞃菣낂苣骀臣ꚁ苣躁臣膀菣ꦃ苣銂臣覂臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣馁臣蒁臣芀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞾臣议闧ꦉ苣䖒ꮁ迥ꎁ臣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ銈苣龃菣銈銈菣궃菣銈銈菣膃菣钃菣뢂菣⢳⸸朳銂뻥膀곦ꖷ꣧ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†⹦†苣궃菣鮃菣ꂃ㈨〰䱭궸臣㎮裢ꊂ菣躃裢㖒裢隃菣ꊃ裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃㠨㌮⥧臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠⸵朲꺁럦袐觧ꮁ蓧뒰藩뢅ㄨ⸶洷⥌苣꒮룦ꞁ諥袁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣讁苣閁苣ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁臣蒂뗦閁臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀뫤鶡藩ꒂ苣ꊂ菣ꮃㄨ⸱洹⥌臣ㆨ銈苣ꦃ苣뎃裢㚒裢ꢂ菣蚃菣⢫朱銂諥袁臣랷郥ꦉ苣㊒芙雩ꂊ蛧鞁臣蒂뗦閁臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁뻥膀럦袐觧銂敃楬整뮙賩蚕꣦⦙臣鞃菣낂苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂菣뾂菣벃菣⢫㔱洰⥌臣뒰ㄨ洰⥌臣랷郥ꦉ룤꺁苧뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ朰꺁蟦膿뛦ꞁ莄臣ꚁ芙雩ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂䅅臣붊蟥鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ뻥龁껦馕觧銂䍄ꢁ菣鞃苣뎃臣랷郥ꦉ臣ꦑꃧ鞁臣㚦裢隃菣ꊃ裢㆒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銂뻥龁㘨㠮朵볯ㆌ朰臣㖮裢隃菣ꊃ裢㊒裢ꆃ菣ꮃ裢㎒裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃臣覂臣ꢅ뷤蒚迥螎㔷⤥胣䶂⁓䔨⥓볯ₚ⽍⁚䵛䠫㵝㤱芀䠱丠前볯ₚ㐨〰䴠穈볯䒌卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾볯ₚ⸸㌳⠠牢‮貼䠲貼⸸㜵⠠貼㵊⸱‷穈볯ㆌ⥈볯ㆌ⸳㜴⠠牢‮貼䠱芀戼㹲 朠‮ꊂ苣袃菣궸臣㚮裢隃菣ꊃ裢㆒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣⢳⸱朶ꢁ苧뢅苣ꪃ苣ꂃ㘨㜳杭꺁럦袐觧ꮁ苣궃菣ꊂ苣袃菣銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㒒駦鎖諥놆臣ꚁ苩膵臣鮁臣貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣鞾臣议闧ꦉ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃匨佩猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯颃菣뾂菣⾳䅅ꞁ닧붣臣ꚁ銈㘨裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ鞃菣醃菣銈銈苣뎃〨㐮朳볯㊌┱銂銈㘨裢隃菣ꊃ裢㆒��銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ鞃菣醃菣銈銈苣뎃ㄨ㐮朶볯㞌┱ꢁ藥ꮁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ㆋ㌸‮丠裢宒銈㘨裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ銈銈苣ꊂ菣銈銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ銈銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣膃苣馃菣몂苣龃菣⢉賥袐觧ꪕ迥㎷〮㈱㰩牢ਾ†銈苣龃菣銈銈㘨裢隃菣ꊃ裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ銈銈菣膃菣鞃菣钃苣讃菣ꪃ菣⢫㈲洳貼껥붖뻤ㆋ㈸臣낿臣龁誏臣㒳裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣ꪂ菣뎃苣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ믤隤臣膀껥붖뻤ㆋ臣낿臣龁臣ꢁ郥颧臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣⢟㐱洵貼㠳⤥胣䶂⁓䔨⥓볯ₚ⽍⁚䵛䠫㵝㠴芀䠱丠前볯ₚ㐨〰䴠穈볯䎌䱈剏䙏剏銈⥤볯ₚ⸱㔹⠠貼䠳貼⸴㘸⠠貼㵊㐱〮䠠貼䠱貼⸵㄰⠠貼㵊㐱ㄮ䠠貼䠱貼⸷㠷⠠貼㵊⸸″穈볯㊌⥈볯㞌㠮銈⸷〹⠠貼䠲貼⸸ㄱ⠠貼‱⥈볯㢌㈮′搨貼㵊⸲貼⸱‰穈볯ㆌ⥈볯㢌㐮′搨볯䪌〽㠮䠠貼䠱誏臣㢳㘮‴搨볯䪌㈽〮䠠貼䠱芀㤱⁆䵎⁒㌨㘷䴠穈볯䎌䱈剏䙏剏銈⥤볯ₚ裢㒒⸲′猨볯㎌⥆胣㲂牢ਾ†껥붖뻤ㆋ㐸‮丠裢宒銈苣ꊂ菣銈銈㘨裢ꢃ菣覃裢㊒銈菣ꦃ苣궃㑛볯㎌裢抒钃菣뢂菣銈銈苣ꮃ銈銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ銈銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂菣뎃苣ꊂ菣覃隌郥ꦉ闧랏⸳㈰⤶戼㹲 ㈠裢ꊂ菣躃裢㎒裢⢒銈菣벃菣銈䠲裢钃菣뺂菣宭貼銈嵢菣ꪃ苣뎃裢㊒裢ꒂ菣⦫裢㊒裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ㈨洵⥧苣뾽铧馁苣鎁臣ꖻꓥ꾁胣龮雦设ꞁ뿨릁臣꺁臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁ㄨ洷貼㌴⤥胣䶂⁓䔨⥓볯ₚ⽍⁚䵛䠫㵝ㄵ芀䠱丠前볯ₚ㐨〰䴠穈볯䎌䱈剏䙏剏銈⥤볯ₚ⸱㐹⠠貼䠳貼⸴㔸⠠貼㵊㐱ㄮ䠠貼䠱貼⸵㌰⠠貼㵊㌱㤮䠠貼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