(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0006010128.tif 000191
［上式中、
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよい、
0006010128.tif 000192
、ブロモチエニル、チエニル、ピリジル、フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル；
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル；
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル；及び
メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［ここで、Ｘ１は、
0006010128.tif 000193
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［ここで、Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（ここで、ｎは、１、２又は３であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、ピリジル、チエニル、モルホリニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される］
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよい、
0006010128.tif 000194
、ブロモチエニル、チエニル、ピリジル、フェニルからなる群から選択され；
Ｒ２が、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル；
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル；
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル；及び
メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［ここで、Ｘ１は、
0006010128.tif 000195
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［ここで、Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（ここで、ｎは、１又は２であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［ここで、Ｘ１は、
0006010128.tif 000196
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［ここで、Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（ｎは、１又は２であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
0006010128.tif 000197
、ブロモチエニル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル；
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル；及び
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル
からなる群から選択される、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がニトロフェニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がジクロロフェニルである、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−ベンジルカルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリミジン−５−イル−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−安息香酸、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−安息香酸、
２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−５’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−カルバモイル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−クロロ−２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−クロロ−３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−アセチル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，５’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，３’，５’−トリクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，４’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，３’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、及び
４−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
からなる群から選択される、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療活性のある物質として使用するための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から９の何れか一項に記載の化合物と、治療不活性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトにおいて癌を治療又は予防する医薬を調製するための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトにおける癌の治療又は予防において使用するための、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｅＩＦ４Ｅを阻害する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの疾患状態は、細胞の増殖及び分化が制御されないことを特徴とする。こうした疾患状態は、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄など、様々な細胞型及び疾病を包含する。
【０００３】
癌という用語は、制御されない細胞増殖を主たる特徴とする、一部類の疾患を述べるのに使用される。癌は、現在、世界中で主要な死因の一つであり、今後数年で第１位の死因になると予測されている。２０３０年までに、１年につき２０００万を越える新たな癌が診断され、少なくとも１３００万が死に至ると予測されている。
【０００４】
多くの異なる形態の癌が存在し、そうしたタイプの多くに、異なる形態の治療が必要となる。現在の主な癌の治療形態には、手術、放射線療法、骨髄移植、免疫療法、抗血管新生療法、及び細胞傷害性薬物での治療（一般的には化学療法として知られている）が含まれる。クロロメチン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉｎｅ）やエストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどの含白金化合物；ダカルバジン、カペシタビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ペメトレキセドなどの代謝拮抗薬；トポテカンやイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；ビンブラスチンやビンクリスチンなどのチューブリン重合の阻害剤；及びパクリタキセルやドセタキセルなどのチューブリン脱重合の阻害剤を始めとして、ここ７０年にわたり、多数の細胞傷害性薬物が癌治療に使用されてきた。
【０００５】
多くの抗癌剤が知られており、様々な癌を治療するための治療薬として少なからず成功を収めてはいるが、応じられていない新たな癌療法への要望が、依然としてかなり存在する。
【０００６】
真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、ｍＲＮＡの翻訳の開始において重要な役割を果たす２４ｋＤａのタンパク質である。ｍＲＮＡ翻訳の開始時に、ｅＩＦ４Ｅは、ｍＲＮＡの５’末端にある７−メチルグアノシンキャップに結合し、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ及びヘリカーゼｅＩＦ４Ａと共に（ｅＩＦ４Ｆと呼ばれる）複合体を形成する。この複合体の形成は、キャップ依存的な翻訳の開始に必要なものであり、したがって、ｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Ｇへの結合は、この過程における肝要な事象である。
【０００７】
ｅＩＦ４Ｅは、これを悪性転換及び腫瘍形成と関連付けるいくつかのデータ断片から、腫瘍学の分野における有望なターゲットであることが確認されている。
【０００８】
ｅＩＦ４Ｅ−ｅＩＦ４Ｇ相互作用の２種の小分子阻害剤が、Ｇｅｒｈａｒｄ  Ｗａｇｎｅｒ及び同僚らによって開示されている（Ｍｏｅｒｋｅ，Ｎ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ  ２００７、１２８、２５７〜２６７）。これらの阻害剤は、式ｉ及びｉｉを有する。式ｉｉの化合物の厳密な類似体は、米国化学会の第２４０回ナショナルミーティング（２０１０年８月２２〜２６日）においてＷａｇｎｅｒグループによって開示された（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓにおいて、それぞれＡＮ２０１０：１０１１６３８、ＡＮ２０１０：１０１１６８７、ＡＮ２０１０：１０１１７０３、ＡＮ２０１０：１０１２０８３として要約されている、ＭＥＤＩ−２８、ＭＥＤＩ−７８、ＭＥＤＩ−９４、及びＭＥＤＩ−４７９を参照されたい）。式ｉｉの化合物の活性は、ｅＩＦ４Ｆ複合体の形成による不安強化のラットモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで実証されている（Ｈｏｅｆｆｅｒ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０１１、１０８、３３８３〜３３８８）。別の研究では、式ｉｉの化合物は、アポトーシス誘発性タンパク質ＴＲＡＩＬと組み合わさったとき、ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用を阻害し、またヒト肺癌細胞において増殖を阻害し、アポトーシスを誘発した。しかし、ｓｉＲＮＡを使用しての別の実験は、４ＥＧＩ−１によるＴＲＡＩＬ活性の増強が、キャップ依存的な翻訳と無関係であることを示唆している（Ｆａｎ，Ｓ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２０１０、１２、３４６〜３５６）。
0006010128.tif 000002
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、以下に示す式ＩのｅＩＦ４Ｅ阻害化合物
0006010128.tif 000003
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよい、
0006010128.tif 000004
、ブロモチエニル、チエニル、ピリジル、フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル、
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル、
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル、ならびに
メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［Ｘ１は、
0006010128.tif 000005
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（式中、ｎは、１、２又は３であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、ピリジル、チエニル、モルホリニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される］
及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式ＩのｅＩＦ４Ｅ阻害化合物
0006010128.tif 000006
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよい、
0006010128.tif 000007
、ブロモチエニル、チエニル、ピリジル、フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル、
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル、
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル、ならびに
メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［Ｘ１は、
0006010128.tif 000008
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（式中、ｎは、１、２又は３であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、ピリジル、チエニル、モルホリニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される］及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよい、
0006010128.tif 000009
、ブロモチエニル、チエニル、ピリジル、フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル、
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル、
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル、ならびに
メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［Ｘ１は、
0006010128.tif 000010
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（ｎは、１又は２であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００１２】
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１３】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びニトロからなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１４】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［Ｘ１は、
0006010128.tif 000011
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２［Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４（ｎは、１又は２であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである）からなる群から選択されるメンバーである］からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１５】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がジクロロフェニルであり、Ｒ２が、メチル、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１［式中、Ｘ１は、
0006010128.tif 000012
からなる群から選択されるメンバーである］、及び−ＮＨ−Ｘ２からなる群から選択される１〜３のメンバーで置換されていてもよいフェニルであり、Ｘ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ４からなる群から選択されるメンバーであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ４は、メチル、メトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル、及びフェニルからなる群から選択されるメンバーである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１６】
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、
0006010128.tif 000013
、ブロモチエニル、チエニル、及びピリジルからなる群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１７】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がジクロロフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１８】
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、３，４−ジクロロフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００１９】
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ｐ−トリル−、４−ピリジン−２−イル−、４−ピリジン−３−イル−、４−ピリジン−４−イル−、４−チオフェン−２−イル−、４−チオフェン−３−イル−、４−チオフェン−３−イル−、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は５−ブロモ−チオフェン−２−イルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、Ｒ２が、
メチル、アセチル、及びクロロからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいチエニル、
アミド、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される一又は二のメンバーで置換されていてもよいピリジル、ならびに
エトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、及びイソプロピルからなる群から選択されるメンバーで置換されていてもよいピリミジニル
からなる群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２がニトロフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００２２】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２が２−ニトロフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２が、２−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−フェニル、２−（２−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−、２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−、２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−、２−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−、２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−、２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−、２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−、２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−、２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−、２−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−、２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−、２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−、２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−、２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−、２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−、２’，３’，５’−トリクロロ−フェニル、２’，３’，５’−トリフルオロ−フェニル、２’，３’−ジクロロ−フェニル、２’，３’−ジフルオロ−フェニル、２’，４’−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２’，４’−ジクロロ−フェニル、２’，４’−ジフルオロ−フェニル、２’，５’−ジクロロ−フェニル、２’，５’−ジフルオロ−フェニル、２’−アセチル−フェニル、２’−カルバモイル−フェニル、２’−クロロ−２’−フルオロ−フェニル、２’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−フェニル、２’−クロロ−４’−エトキシ−フェニル、２’−クロロ−４’−フルオロ−フェニル、２’−クロロ−４’−メトキシ−フェニル、２’−クロロ−４’−メチル−フェニル、２’−クロロ−４’−トリフルオロメチル−フェニル、２’−クロロ−５’−シアノ−フェニル、２’−クロロ−５’−フルオロ−フェニル、２’−クロロ−５’−ヒドロキシ−フェニル、２’−クロロ−５’−メトキシ−フェニル、２’−クロロ−５’−メチル−フェニル、２’−クロロ−５’−トリフルオロメトキシ−フェニル、２’−クロロ−５’−トリフルオロメチル−フェニル、２’−シアノ−フェニル、２’−フルオロ−４’−カルボキシ−フェニル、２’−フルオロ−フェニル、２’−ホルミル−５’−メチル−フェニル、２’−ホルミル−フェニル、２’−メトキシ−６’−クロロ−フェニル、２’−メトキシ−フェニル、２’−メチル−４’−シアノ−フェニル、２’−メチル−フェニル、２’−ニトロ−５’−トリフルオロメチル−フェニル、２’−ニトロ−フェニル、２−ピリジン−３−イル−、２−ピリジン−４−イル−、２−ピリミジン−５−イル−、３’−アセチル−フェニル、３’−クロロ−４’−シアノ−フェニル、３’−シアノ−フェニル、３’−メトキシ−フェニル、３’−ニトロ−フェニル、４’−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル、４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル、４’−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニル、４’−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル、４’−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニル、４’−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−フェニル、４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル、４’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル、４’−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル、４’−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル、４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル、４’−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−フェニル、４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−フェニル、４’−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル、４’−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル、４’−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル、４’−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル、４’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル、４’−アセチル−フェニル、４’−ベンジルカルバモイル−フェニル、４’−カルバモイル−２’−メチル−フェニル、４’−カルボキシ−２’−メチル−フェニル、４’−クロロ−３’−シアノ−フェニル、４’−クロロ−フェニル、４’−シアノ−フェニル、４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−フェニル、４’−フルオロ−フェニル、４’−メトキシ−２’−ニトロ−フェニル、４’−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−フェニル、４’−ニトロ−フェニル、４’−フェネチルカルバモイル−フェニル、５’−アセチル−２’−クロロ−フェニル、５’−カルバモイル−２’−クロロ−フェニル、５’−クロロ−２’−シアノ−フェニル、６’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−フェニル、６’−クロロ−２’−フルオロ−フェニル、６’−フルオロ−３’−メチル−フェニル又はフェニルである、式Ｉの化合物を対象とする。
【００２４】
別の態様では、本発明は、
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸、
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−ベンジルカルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリミジン−５−イル−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−安息香酸、
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−安息香酸、
２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−５’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−カルバモイル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−クロロ−２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−クロロ−３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
３’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
５’−アセチル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
６’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸、
２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸、
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，５’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，３’，５’−トリクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，４’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’，３’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸、及び
４−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
からなる群から選択される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２５】
本明細書で使用する語法「ａ」又は「ａｎ」実体は、その実体の１つ又は複数を指し、たとえば、ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄは、１つ又は複数の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。そのため、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ（１つ又は複数）」、及び「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ（少なくとも１つ）」は、本明細書では、区別なく使用することができる。
【００２６】
移行句においてであろうと、請求項の本体においてであろうと、本明細書で使用するとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、制約のない意味を有すると解釈される。すなわち、この用語は、表現「ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ」又は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ」と同義に解釈される。工程の文脈で使用するとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、その工程が、列挙したステップを少なくとも含むが、追加のステップを含む場合もあることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用するとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、その化合物又は組成物が、列挙した特色又は構成要素を少なくとも含むが、追加の特色又は構成要素も含みうることを意味する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、そうでないと特に指摘しない限り、単語「ｏｒ」は、「いずれか／又は」の「排他的」な意味でなく、「及び／又は」の「包含的」な意味で使用する。
【００２８】
用語「独立して」は、本明細書では、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変動要素が存在するか存在しないかに関係なく、変動要素がいずれか１つの例に適用されることを示すのに使用する。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素である場合、両方のＲ”が窒素である場合、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素である場合がある。
【００２９】
本発明で用いる又は主張する化合物を表現し説明する任意の部分又は式において、任意の変動要素が２回以上出現するとき、各出現についてのその定義は、他のあらゆる出現時のその定義と無関係である。また、置換基及び／又は変動要素の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り、差し支えない。
【００３０】
（明瞭な頂点で接続しているのとは対照的に）環系へと引かれた結合は、結合が、適切な環原子のどれに結合していてもよいことを示す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「任意選択の」又は「〜されていてもよい」とは、引き続いて記載する事象又は状況が、必要ではないが、起こりうること、またその記載が、事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを包含することを意味する。たとえば、「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよい部分が、水素原子又は置換基を包含しうることを意味する。
【００３２】
表現「任意選択の結合」とは、結合が存在しても存在しなくてもよいこと、またその記載が、単結合、二重結合、三重結合、又は芳香族結合を包含することを意味する。置換基が「結合」又は「不在」であると示される場合、置換基につながる原子は、直接接続される。
【００３３】
用語「約」は、本明細書では、およそ、ほぼ、大体、又はくらいを意味するのに使用する。用語「約」は、数値範囲と共に使用するとき、記載された数値を上回る及び下回る境界を拡張することにより、その範囲を緩和する。
【００３４】
ある特定の式Ｉの化合物は、互変異性を示すことがある。互変異性体化合物は、２種以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトトロピー互変異性体は、共有結合した水素原子が２つの原子間を移動する結果として起こる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようと試みると、普通は、化学的及び物理的性質が、化合物の混合物と一致した混合物が生じる。平衡の位置は、分子内の化学的特色及び分子が曝される環境、たとえば、溶媒、温度、ｐＨなどに左右される。たとえば、アセトアルデヒドなどの、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトトロピー互変異性体として、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。ヘテロアリール及びヘテロ環では、後の２種が特に一般的であり、本発明は、化合物のすべての互変異性体形態を包含する。
【００３５】
本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、別段定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に知られている種々の方法及び材料に言及する。薬理学の一般原則を説明する標準の参考著作物としては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（２００１）が挙げられる。当業者に知られている適切などんな材料及び／又は方法も、本発明の実施において利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法を記載する。以下の記述及び実施例において言及する材料や試薬などは、別段指摘しない限り、市販品供給元から入手可能である。
【００３６】
本明細書に記載の定義は、後に付けられて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」など、化学的に関連性のある複合語をなすこともある。用語「アルキル」は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」でのように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、具体的に命名された他の基から選択される１個〜２個の置換基で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を指すものとする。したがって、たとえば、「フェニルアルキル」とは、１個〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル及びフェニルエチルを包含する。「アルキルアミノアルキル」とは、１個〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。これに応じて、本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシアルキル」を使用すると、上で定義したヘテロアルキル基の一部が定義される。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキル基又はアラルキル基のどちらかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールとは、アリール基又はヘテロアリール基のどちらかを指す。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アシル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義するとおりの低級アルキルである］の基を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルカルボニル」とは、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義するとおりのアルキルである］の基を意味する。用語Ｃ１〜６アシルとは、Ｒ基が６個までの炭素原子を含んでいる基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で使用する用語「アリールカルボニル」は、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、本明細書で使用する用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する用語「エステル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書で定義するとおりの低級アルキルである］の基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含んでいる非分枝又は分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１〜１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素で構成されたアルキルを指す。アルキル基の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチルを含めた低級アルキル基、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【００４０】
用語「アルキル」は、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」でのように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、具体的に命名された他の基から選択される１個〜２個の置換基で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基を指すものとする。したがって、たとえば、「フェニルアルキル」とは、ラジカルＲ’Ｒ”−［Ｒ’は、フェニルラジカルであり、Ｒ”は、本明細書で定義するとおりのアルキレンラジカルである］を意味し、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレンラジカル上になると理解される。アリールアルキルラジカルの例としては、限定はしないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」も、Ｒ’がアリールラジカルであることを除き、同様に解釈される。用語「（ｈｅｔ）アリールアルキル」又は「（ｈｅｔ）アラルキル」も、Ｒ’が、任意選択でアリール又はヘテロアリールラジカルであることを除き、同様に解釈される。
【００４１】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでおり、１個又は複数の炭素原子が、１個又は複数のハロゲン原子で置換されている、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を指す。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アルキレン」又は「アルキレニル」とは、別段指摘しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の線状飽和炭化水素ラジカル（たとえば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の二価の分枝状飽和炭化水素ラジカル（たとえば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。アルキレンラジカルの例としては、限定はしないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」とは、その異性体を含めて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、アルキルが上で定義したとおりである、−Ｏ−アルキル基を意味する。本明細書で使用する「低級アルコキシ」とは、「低級アルキル」基が以前に定義したとおりである、アルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１〜１０アルコキシ」とは、アルキルがＣ１〜１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００４４】
用語「アリール」とは、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式単環系又は二環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００４５】
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」とは、１個又は複数の炭素原子が、１個又は複数のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００４６】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」とは、異なる炭素原子上にある１個〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義するとおりのアルキルラジカルを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」とは、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義するとおりである］の基を指す。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」とは、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義するとおりである］の基を指す。
【００４９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含んでいる、飽和又は不飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを指す。本明細書で使用する「Ｃ３〜７シクロアルキル」又は「低級シクロアルキル」とは、炭素環における３〜７個の炭素で構成されたシクロアルキルを指す。
【００５０】
本明細書で使用する用語カルボキシ−アルキルとは、１個の水素原子が、カルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指し、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子を介すると理解される。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とは、Ｎ、Ｏ又はＳヘテロ原子のリストから引き抜かれる少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる少なくとも１つの芳香族環が存在する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。したがって、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、芳香族の特徴をある程度しか有する必要がない。ヘテロアリールは、任意選択で、すぐ後に定めるとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族ヘテロ環が含まれ、限定はしないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、及びアリールカルボニルアミノから選択される１個又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよいこともある。二環式部分の例としては、限定はしないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル、及びベンゾイソチアゾリルが挙げられる。二環式部分は、任意選択で、どちらかの環上で置換されていることもある。
【００５２】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ環」は、別段指摘しない限り、スピロ環系を含めて、環１個あたり３個〜８個の原子の、１個又は複数の環、好ましくは１個〜２個の環からなり、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０〜２から選択される）１個又は複数の環ヘテロ原子を包含し、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びこれらのイオン形態から選択される１個又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で任意選択で独立して置換されていることもある、一価の飽和又は不飽和環式ラジカルを意味する。ヘテロ環式ラジカルの例としては、限定はしないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニル、ならびにこれらのイオン形態が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、従来のいかなる手段によって調製することもできる。こうした化合物の合成に適する工程は、実施例で示す。一般に、式１の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができる。
0006010128.tif 000014
スキーム１
【００５４】
本発明の化合物を合成する一般的な一手法をスキーム１に示す。このスキームの出発材料である、式２を有する２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチルは、たとえば、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、１８４０  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｒｉｖｅ、Ｓｕｉｔｅ  ８２０、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ  ６００４８、ＵＳＡ及びＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＳＫ６  ２ＱＲ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍから市販品として入手できる。この化合物は、以下で実施例に記載するとおりに調製することもできる。
【００５５】
スキーム１に概略を示す方法によれば、鈴木反応やスティル反応などの、貴金属を触媒とするカップリング反応において、式２の化合物が、式３の化合物［Ｘは、脱離基として働きうる基を表す］との、遷移金属を触媒とする反応を経ると、式４のビアリールが得られる。次いで、式４の化合物のニトリルを、チオアミドに変換して、式５の化合物を得る。次いで、式５のチオアミドが、式６の化合物と反応することによるハンチチアゾール合成を経ると、式７の化合物が得られる。次いで、式７の化合物のエステル基を切断すると、所望の式１の化合物が得られる。
【００５６】
式４の化合物を得るための、式２の化合物の式３の化合物［Ｘは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、トリメチルスズ、又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］との反応は、当業者によく知られている鈴木又はスティルカップリング条件を使用して実施することができる。たとえば、反応は、極性非プロトン性溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル（たとえば、ジオキサン）、水などの好都合な不活性溶媒中、又は実際はこのような溶媒の混合物中にて、その場で還元されてパラジウム（０）を与えうる触媒量の化合物（たとえば、酢酸パラジウム（ＩＩ）やビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、任意選択でさらに、触媒量のホスフィン配位子、たとえば、トリ−ｏ−トリルホスフィンやトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの存在下で、又は別法として、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など、パラジウム（０）とホスフィン配位子の予め形成された錯体の存在下で、また無機塩基、たとえば、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、又はリン酸塩（たとえば、リン酸カリウムや炭酸ナトリウム）の存在下、ほぼ室温〜約１００度の間、好ましくはほぼ室温〜約５０度の間の温度で、式２の化合物を式３の化合物［Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２を表す］と反応させることにより、好都合に実施できる。鈴木反応は、有機合成の当業者によく知られており、特に、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３において、より最近では、Ａｌｏｎｓｏ，Ｆ．、Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ，Ｉ．Ｐ．、Ｙｕｓ，Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８、６４、３０４７〜３１０１において、何回か総説されている。鈴木カップリングに有用な詳細な条件の例は、Ｔｉｅｄｅ，Ｓ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄｎ．２０１０、４９、３９７２〜３９７５；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．及びＲａｈｉｍｉ，Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０、４６、２９９５〜２９９７；Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．ら、ＵＳ２０１０００６３２８１；ならびにＴｏｂｉｓｕ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、４８３５〜４８４０（補助的な情報）を始めとする文献において、多くの言及を見ることができる。スティルカップリングは、有機合成の分野の技術者によく知られており、鈴木カップリングの代替法として使用することができ、そのための条件の例は、上で示している。スティルカップリングは、Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．ら、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７、５０、１〜６５２などにおいて総説されている。スティルカップリングに使用されている詳細な条件の例は、文献、たとえば、Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、５３４３〜６３４８；Ａｌｂｅｒａｔｉ−Ｇｉａｎｉ，Ｄ．ら、ＵＳ７，４６２，６１７；及びＲｏｂｌ，Ｊ．Ａ．ＵＳ５，０７２，０２３において見ることができる。
【００５７】
式５のチオアミドを得るための式４のニトリルの反応は、有機化学の分野でよく知られている様々な反応を使用して実施することができる。たとえば、この反応は、エタノール、水、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約６０℃の間の温度で、硫化水素ナトリウムを使用して実施することができる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｇｕｏ，Ｘ−Ｚ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１６、１０３０１〜１０３１０；Ａｌｉ，Ａ．ら、ＵＳ２００９０１３７５４８；Ｋｉｍ，Ｇ．Ｔ．ら、ＷＯ２００５０４０１２７；ならびにＭａｎａｋａ，Ａ．及びＳａｔｏ，Ｍ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５、３５、７６１〜７６４において見ることができる。別法として、反応は、トリエチルアミンとピリジンの混合物や水とメタノールの混合物などの溶媒にて、約５０℃〜約１００℃の温度で、任意選択でマイクロ波を照射しながら、式４の化合物を硫化アンモニウムで処理することにより実施してもよい。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｃｒａｎｅ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４、６０、５３２５〜５３３０；又はＹａｏ，Ｗ．ら、ＵＳ７，７７６，８７４において見ることができる。別法として、反応は、ニトリルのトリエチルアミン溶液に、任意選択でさらに、ピリジンやジオキサンなどの追加の溶媒及び／又は塩基の存在下で、硫化水素ガスを加え、ほぼ室温〜約９０℃の間の温度で反応を進行させることにより実施してもよい。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ａｓｈ，Ｍ．Ｌ．ら、ＵＳ６，３２９，５２８；Ｊｉａｎ，Ｆ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００６、１２７、６３〜６７；Ｂｒｕｎｃｋ，Ｔ．Ｋ．ら、ＵＳ６，３４２，５０４；及びＨｕｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｒ．ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．２００９、１３、１１２５〜１１２９において見ることができる。反応は、ジクロロメタンもしくは塩化水素の酢酸エチル溶液などのほぼ室温の不活性溶媒中にて、又は約８０℃のテトラヒドロフランと水の混合物中にて、無希釈のジチオリン酸ジエチルを使用して実施することもできる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｃｈｏｉ，Ｉ．Ｙ．ら、ＷＯ２００６１３７６５８；Ｂｏｕｉｌｌｏｔ，Ａ．Ｍ．Ｊ．ら、ＷＯ２００９０７１５０４；Ｓｔｕｍｐ，Ｂ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００７、７２、２９３〜３２６；及びＳｏｈ，Ｃ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００６、８、４６４〜４６８において見ることができる。反応は、メタノールやエタノールなどの不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約８０℃の間の温度で、式４のニトリルを五硫化リンで処理することにより実施してもよい。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｚｈａｎｇ，Ｎ．ら、ＵＳ２００９０２７０３６３；Ｋａｂｏｕｄｉｎ，Ｂ．及びＥｌｈａｍｉｆａｒ，Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６、２２４〜２２６；ならびにＣｕｍｍｉｎｇｓ，Ｃ．Ｇ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９、１１、２５〜２８において見ることができる。
【００５８】
式５のチオアミドの式６のブロモメチルケトンとの反応は、従来のいかなる手段を使用して実施してもよい。たとえば、反応は、アルコール（たとえば、エタノール）やエーテル（たとえば、テトラヒドロフラン）などの不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約１００℃の間の温度で、式５のチオアミドを式６のブロモメチルケトンで処理することにより実施してもよい。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｏａｌｍａｎｎ，Ｃ．ら、ＷＯ２００９０５８３４８；Ｓａｈａ，Ａ．Ｋ．ら、ＵＳ７，２４１，８１２；Ｙｕ，Ｄ．Ｔ．ら、ＵＳ６，１５６，７７６；Ｄｕｍａｉｔｒｅ，Ｂ．及びＤｏｄｉｃ，Ｎ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１６３５〜１６４４；ならびにＷｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３８６５〜３８７７において見ることができる。
【００５９】
式１の本発明の化合物を得るための、式７の化合物の加水分解は、有機合成の分野でよく知られている条件を使用して実施することができ、その条件の多くは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９９１］において概略が述べられている。たとえば、反応は、式７の化合物を、テトラヒドロフランとメタノールと水の混合物などの適切な溶媒中にて、１又は複数当量のアルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで処理することにより、好都合に実施することができる。反応は、ほぼ室温〜約１００℃、好ましくはほぼ室温〜約６０℃の間の温度で実施することができる。
【００６０】
式７の化合物のＡｒ２基中にある、エステルやニトリルなど、任意の加水分解に不安定な基があれば、上で言及した加水分解反応の間に同様に切断されることは、有機合成の当業者には明白なところとなろう。これは、所望の化合物がカルボキシレート基又はカルボキサミド基を含んでいる場合などでは、所望の成果となりうる。当技術分野でよく知られているように、１当量だけの塩基の使用など、反応条件の賢明な選択による、又は反応温度を低く（たとえば、０℃ぐらい）保つことによる、より障害されたエステル、アミド、又はニトリルなどの他の基が切断されることのない、所望の式１の酸を得るためのメチルエステル基の切断。
0006010128.tif 000015
スキーム２
【００６１】
本発明の化合物を合成する第二の一般的な手法は、スキーム１において概略を示すステップの順序を変更した、スキーム２に示す。この工程によれば、式４の化合物の式５の化合物への変換について上で述べたのと類似の条件を使用して、式２の化合物を式８のチオアミドに変換する。次いで、式５の化合物の式７の化合物への変換について上述したのと類似した条件を使用して、式８のチオアミドを式９のチアゾールに変換することができる。次いで、式９の臭化アリールは、鈴木反応やスティル反応などの貴金属を触媒とするカップリング反応において、式３の化合物［Ｘは、脱離基として働きうる基を表す］との遷移金属を触媒とした反応を経て、式７のビアリールを与える。貴金属を触媒とするカップリング反応の条件は、式２の化合物の式４の化合物への変換について上述した条件と類似したものである。次いで、たとえば、上述の条件を使用して、式６の化合物のエステル基を切断すると、所望の式１の化合物が得られる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、式１０の化合物である。そのような化合物は、スキーム３において概略を示す工程を使用して生成することができる。
0006010128.tif 000016
スキーム３
【００６３】
この工程によれば、上述のとおりに調製することのできる式９の化合物は、式１１の化合物［Ｘは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、トリメチルスズ、又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］との遷移金属を触媒とする反応を経ると、式１５のビアリールを与える。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを選択的に切断すると、式１２のカルボン酸が得られる。次いで、酸を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンと結合させると、式１３のアミドが得られ、次いでメチルエステルを切断すると、式１０の本発明の化合物が得られる。
【００６４】
式１５の化合物を得るための、式９の臭化アリールの式１１の化合物［Ｘは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、トリメチルスズ、又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］との遷移金属を触媒とする反応は、従来のいかなる手段を使用して実施することもできる。たとえば、この変換は、式２の化合物の式４の化合物への変換について上述したのと類似した条件を使用して実施することができる。
【００６５】
式８のモノ−エステルを得るための、式７の化合物中に存在するｔｅｒｔ−ブチルエステルの切断は、従来の手段を使用して実施することができる。たとえば、ハロゲン化炭化水素（好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム）などの不活性溶媒中にて、式７の化合物を、ほぼ室温の温度で強有機酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）で処理することができる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｓ．ら、ＵＳ２０１０００２９７７２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｔ．及びＷｉｌｌｉｓ，Ｐ．、ＵＳ２００８０１４６６１２；Ｆｏｒｄ，Ｒ．ら、ＵＳ２００８０１５３８５０；ならびにＨｉｒａｓｈｉｍａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、４７２１〜４７３６において見ることができる。
【００６６】
スキーム３による、式１２のカルボン酸の構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（その入手可能性及び調製については本明細書に述べる）とのカップリングは、当業者によく知られている方法を使用して実現することができる。たとえば、変換は、式１２のカルボン酸、又は活性化エステルなどのその相応しい誘導体を、必要ならカップリング剤（ペプチド化学において多くの例がよく知られている）の存在下で、構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミン又は対応する酸付加塩（たとえば、塩酸塩）と反応させることにより実施できる。反応は、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの相応しい塩基、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＴＳＴＵ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下、任意選択でさらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾールや１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下、約０℃〜ほぼ室温の間の温度、好ましくは室温で、式１２のカルボン酸を構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの遊離塩基又は塩酸塩で処理することにより、好都合に実施される。
【００６７】
式３の化合物の供給元
ＸがＢ（ＯＨ）２を表す多くの式３の化合物は、市販品として入手可能であり、以下に例を示す。
ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（６０１  Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ  Ｂｌｖｄ．、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ  １９７１１、ＵＳＡ）から：２−アセチルフェニルボロン酸；フェニルボロン酸
Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ  ５３２３３、ＵＳＡ）から：２−アセチル−３−チエニルボロン酸；２−メチル−４−シアノフェニルボロン酸
Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ  ０１８３５、ＵＳＡ）から：４−（メタンスルフィニル）ベンゼンボロン酸
Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（９３５  Ｄｉｌｌｏｎ  Ｄｒｉｖｅ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ  ６０１９１、ＵＳＡ）から：４−メチルピリジン−２−ボロン酸
Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．（７９４９  Ｓｉｌｖｅｒｔｏｎ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｓｕｉｔｅ  ９１５、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ  ９２１２６、ＵＳＡ）から：２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸；２，３−ジクロロフェニルボロン酸；２，３−ジフルオロフェニルボロン酸；２，４，６−トリクロロフェニルボロン酸；２，４−ジクロロフェニルボロン酸；２，５−ジクロロフェニルボロン酸；２，５−ジフルオロフェニルボロン酸；２−アミノカルボニルフェニルボロン酸；２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸；２−クロロ−５−ヒドロキシベンゼンボロン酸；２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸；２−クロロフェニルボロン酸；２−クロロチオフェン−３−ボロン酸；２−シアノフェニルボロン酸；２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸；２−フルオロフェニルボロン酸；２−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物；２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸；２−メチルフェニルボロン酸；２−ピコリン−３−ボロン酸塩酸塩；３−アセチルフェニルボロン酸；３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸；３−クロロチオフェン−２−ボロン酸；３−シアノフェニルボロン酸；３−メトキシフェニルボロン酸；３−ピコリン−４−ボロン酸ｈｃｌ；４−アセチルフェニルボロン酸；４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸；４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸；４−クロロフェニルボロン酸；４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸；４−シアノフェニルボロン酸；４−イソプロピルピリミジン−５−ボロン酸；４−メチル−３−チオフェンボロン酸；４−ニトロフェニルボロン酸；５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸；５−クロロピリジン−３−ボロン酸；５−フルオロピリジン−２−ボロン酸；６−メトキシピリジン−２−ボロン酸；ピリジン−３−ボロン酸；ピリジン−４−ボロン酸；ピリミジン−５−ボロン酸
ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２２０、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４２−０２２０、ＵＳＡ）から：６−クロロピラジン−２−ボロン酸；６−シアノピリジン−２−ボロン酸
Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ３１、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ  ８４３２３−００３１、ＵＳＡ）から：２，４−ジフルオロフェニルボロン酸；２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸；２−ホルミル−５−メチルフェニルボロン酸；２−ホルミルフェニルボロン酸；２−メトキシフェニルボロン酸；３−ニトロフェニルボロン酸；４−フルオロフェニルボロン酸
Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２５０６７、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９２２４−５０６７、ＵＳＡ）から：２−シアノピリジン−３−ボロン酸
【００６８】
Ｘがトリアルキルスズを表すいくつかの式３の化合物は、市販品として入手可能であり、以下に例を示す。
Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ  ５３２３３、ＵＳＡ）から：トリメチル（フェニル）スズ；トリブチルフェニルスタナン；５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン；２−（トリブチルスタンニル）ピラジン
Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＳＫ６  ２ＱＲ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から：４−フルオロ−（トリブチルスタンニル）ベンゼン；トリブチル（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スタナン；５−フルオロ−２−メチル−（トリブチルスタンニル）ベンゼン；３−メトキシ（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ベンゼン；トリブチル（２−メトキシフェニル）スタナン；トリブチル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スタナン
Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２５０６７、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９２２４−５０６７、ＵＳＡ）から：４−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【００６９】
ＸがＢ（ＯＨ）２又はトリアルキルスズを表す、市販品として入手可能な式３の化合物を使用することに加えて、有機合成の当業者によく知られている手順によって、このような化合物を合成することもできる。たとえば、この種類の化合物は、式１４の化合物［Ｙは、臭素又はヨウ素を表す］から、エーテル（テトラヒドロフランやジエチルエーテルなど）などの適切な不活性溶媒中にて、反応に相応しい温度（たとえば、アルキルリチウムとの反応ではおよそ−７８℃、又はマグネシウムとの反応についてはおよそ室温）で、アルキルリチウム（たとえば、ｎ−ブチルリチウム）又は（グリニャール試薬を生成する）マグネシウムで処理した後、ホウ酸トリアルキル又は塩化トリアルキルスズで処理して、式３の化合物［Ｘは、それぞれＢ（ＯＨ）２又はトリアルキルスズを表す］を生成することにより、スキーム４に従って好都合に合成することができる。この手法が、反応において使用するアルキルリチウム又は有機マグネシウム試薬と適合性のない官能基を含んでいる式１４の化合物からの式３の化合物の調製にそぐわないことは、合成有機化学の当業者には明白なところとなろう。好都合な代替手法について、以下で概略を述べる。
0006010128.tif 000017
スキーム４
【００７０】
別法として、貴金属触媒作用のもとで反応を実施することもできる。この経路によれば、貴金属触媒（好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒）の存在下、任意選択でさらに、触媒量のホスフィン配位子、たとえば、トリ−ｏ−トリルホスフィンやトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの存在下で、式１４の化合物を、ヘキサ−アルキル−ジスタナン（ヘキサメチル−ジスタナンやヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スタナンなど）、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン、又は４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］と好都合に反応させる。ヘキサ−アルキル−ジスタナンと反応させる場合では、任意選択で、有機塩基、たとえば、第三級アミン（たとえば、トリエチルアミン）の存在下で反応を実施し、ジオキサボロランと反応させる場合では、無機塩基（たとえば、フッ化セシウムや酢酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下で反応を実施する。反応は、極性非プロトン性溶媒（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル）や芳香族炭化水素（たとえば、トルエン）などの相応しい不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約１００度の間、好ましくは、ほぼ室温〜約５０℃の間の温度で好都合に実施される。追加の例として、以下の刊行物において利用されている詳細な反応条件に従ってもよい。Ｂａｕｄｏｉｎ，Ｏ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、６５、９２６８〜９２７１；Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７、３８、３４４７〜３４５０；Ｈｙｌａｒｉｄｅｓ，Ｍ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３６７、２５９〜２６５；Ｒｅａｄ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、３２０１〜３２０４；Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５７、９８１３〜９８１６；Ｆｕｅｒｓｔｅｒ，Ａ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、５４１〜５４４
【００７１】
式６の化合物の供給元
多くの式６の化合物は、市販品として入手可能であり、以下に例を示す。
Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ  ５３２３３、ＵＳＡ．）から：３−クロロフェナシルブロミド；４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；４−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド；２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オン；２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン；２−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタン−１−オン；２−ブロモ−４’−ヨードアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン；２，３’−ジブロモ−４’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エタノン；３，４−ジクロロフェナシルブロミド；２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン；２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン；２，４’−ジブロモアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン；３’−メトキシフェナシルブロミド；２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン；４−シアノフェナシルブロミド；３−ブロモフェナシルブロミド；２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン；２−ブロモアセトフェノン；２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン；及び２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン
Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ  ０１８３５、ＵＳＡ）から：２−（２−ブロモアセチル）チオフェン；３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド及び１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチルケトン
Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＳＫ６  ２ＱＲ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から：２−ブロモ−１−（３−チエニル）−１−エタノン；３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル；２−ブロモフェナシルブロミド；２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン；２−ブロモ−１−（４−ペンチルフェニル）エタン−１−オン；３−エチルフェナシルブロミド；３，４−ジフルオロフェナシルブロミド；３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−２−ブロモアセトフェノン；４−（ジフルオロメトキシ）フェナシルブロミド；２−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−ブロモ−２’−フルオロアセトフェノン；４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−エタノン；２，５−ジフルオロフェナシルブロミド；３，５−ジフルオロフェナシルブロミド；２−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド；２−フルオロ−４−メトキシフェナシルブロミド；２−ブロモ−２’，３’−ジフルオロアセトフェノン；３−フルオロ−４−メトキシフェナシルブロミド；２−（ジフルオロメトキシ）フェナシルブロミド；３−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミド；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−ブロモ−４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン；３，４，５−トリフルオロフェナシルブロミド；２，４，５−トリフルオロフェナシルブロミド；３−フルオロ−４−メチルフェナシルブロミド；２−クロロ−４−フルオロフェナシルブロミド；２−クロロ−５−フルオロフェナシルブロミド；２−ブロモ−３’−（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン；２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；３，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン；２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド；及び２，３−ジフルオロ−４−メチルフェナシルブロミド
Ｃｈｏｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（９  Ｇｉｏｖａｎｎｉ  Ｄｒｉｖｅ、Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ、ＣＴ  ０６３８５、ＵＳＡ）から：２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン；２−ブロモ−２’，３’−ジクロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−２’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−５’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン；及び２−ブロモ−４’−フルオロ−３’−メトキシアセトフェノン
Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２５０６７、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９２２４−５０６７、ＵＳＡ）から：２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−エタノン；２−ブロモ−１−（３−ブロモ−２−チエニル）−１−エタノン；２−ブロモ−１−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エタノン；及び２−ブロモ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタノン
Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（１７４１  Ｏｌｄ  Ｄｕｎｂａｒ  Ｒｏａｄ、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９１７２、ＵＳＡ）から：２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン；２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エタノン；及び２−ブロモ−１−（２，６−ジメトキシフェニル）エタノン
ＴｉｍＴｅｃ  ＬＬＣ（Ｈａｒｍｏｎｙ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ  Ｂｌｄｇ  ３０１−Ａ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ  １９７１１、ＵＳＡ）から：２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−エタノン；２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エタン−１−オン；２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オン；２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノン；２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメチルフェニル）エタノン；及び２−ブロモ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン
0006010128.tif 000018
スキーム５
【００７２】
市販品として入手可能な式６の化合物を使用することに加えて、有機合成の当業者によく知られている手順によって、このような化合物を合成することもできる。たとえば、この種類の化合物は、その多くが市販品として入手可能であり、また有機合成の当業者によく知られている（たとえば、アレーンのフリーデル・クラフツアセチル化、又はハロ−アレーンのトリブチル（１−エトキシビニル）スズとのスティルカップリングに続いての加水分解による）合成手順を使用して生成することのできる、式１６のメチルケトンから、スキーム５に従って好都合に合成することができる。この手順によれば、反応は、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸、ジエチルエーテル、ベンゼンなどの不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約４０℃の間の温度で、式１６の化合物を臭素で処理することにより、好都合に実施できる。このような反応の詳細な条件の例は、文献、たとえば、Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、９２４７〜９２５４；Ｋｏｕｒｏｕｎａｋｉｓ，Ａ．Ｐ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、１８、７４０２〜７４１２；Ｌａｕｆｅｒ，Ｓ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８、２５３〜２６６；又はＰｅｒｒｏｎｅ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３０４５〜３０４９において見ることができる。有機化学の分野でよく知られているように、この反応を実施するのに臭素の代わりに使用することのできる、他の臭素化条件が存在する。そのような代替条件の例としては、メタノールとジクロロメタンの混合物などの不活性溶媒中にてほぼ室温の温度で臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、四塩化炭素中にてほぼ室温〜約８０℃の間の温度でＮ−ブロモスクシンイミド、及びクロロホルム中にて約６０℃で臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。このような反応の詳細な条件の例は、文献、たとえば、Ｍｏｌｉｎｏ，Ｂ．Ｆ．ら、ＵＳ２００６００５２３７８；Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９８７、６０、１１５９〜１１６０；Ｔｏｍｏｄａ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９９９、７２、１３２７〜１３３４；Ｄｕａｎ，Ｊ．ら、ＵＳ２００５０１７６７１６；又はＨｅｎｒｙ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、１７９６〜１８０１において見ることができる。
0006010128.tif 000019
スキーム６
【００７３】
式６のある特定の化合物は、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、二硫化炭素などの不活性溶媒中にて、塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下、温度約０℃で、式１７のアレーンを、式１８を有する臭化ブロモアセチルとのフリーデル・クラフツ反応にかけることにより生成してもよい。式６のこの反応の生成物におけるブロモアセチル基の結合位置は、式１７のアレーンのエレクトロニクス次第であり、そのためこの反応は、式６のある特定の化合物の調製には極めて有用であるが、すべての式６の化合物の合成には適用可能でないことが、有機化学の当業者にはよく知られている。この反応について、詳細には位置化学的成果に関してのこれ以上の情報は、文献、たとえば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．（２００１）、ニューヨーク：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、７１２頁以下参照）において見ることができる。この反応に有用な詳細な条件の例は、文献、たとえば、Ｙｅｋｉｎｉ，Ｉ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、１７、７８２３〜７８３０；Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｊ．ら、ＵＳ２００９０２７０４０２；Ｎｉｔｚ，Ｔ．Ｊ．ら、ＵＳ２００９０２１５７７８；及びＰｅｒｒｏｎｅ，Ｍ．Ｇ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１６、２４７３〜２４８８において見ることができる。
0006010128.tif 000020
スキーム７
【００７４】
式６の化合物の別の代替合成法をスキーム７に示す。この合成は、その多くの例が市販品として入手可能である式１９のアレーン−カルボン酸、又は既知の手順を使用して合成することのできる化合物から出発する。式１９の化合物を、選択した溶媒のほぼ室温〜ほぼ沸点の間の温度において、無希釈又はベンゼンやジクロロメタンなどの不活性溶媒のいずれかである塩素化剤、たとえば、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンで処理すると、式２０の酸塩化物を得ることができる。次いで、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合物などの不活性溶媒中にて、酸塩化物を、０℃ぐらいの温度で、ジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンで処理すると、式２１のジアゾケトンを得ることができる。次いで、この化合物を、単離せずに、３０％臭化水素酢酸溶液で処理すると、式６のブロモメチルケトンを得ることができる。この反応に有用な詳細な条件の例は、文献、たとえば、Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｒ．ら、ＵＳ６，２９１，５１４；Ｗａｇｅｒ，Ｔ．Ｔ．ら、ＷＯ２００８０２６０４６；Ｄｕｎｎ，Ｊ．Ｐ．ら、ＵＳ７，１６６，７３８；Ｍｅｌａｎｄｅｒ，Ｃ．ら、ＵＳ２００９０２７０４７５；及びＨｕｉｇｅｎｓ，Ｒ．Ｗ．ＩＩＩら、Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、１８、６６３〜６７４において見ることができる。
【００７５】
式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物の供給元
多くの式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物は、市販品として入手可能であり、以下に例を示す。
Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＢＶＢＡ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａａｎ  ３  Ａ、２４４０  Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）から：２，５−ジメチルピロリジン；ピペリジン；（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン；４−アミノメチルテトラヒドロピラン；４−フルオロベンジルアミン；３−メチルベンジルアミン；３，５−ジフルオロベンジルアミン；３−メトキシベンジルアミン；２，５−ジメチルベンジルアミン；２−フルオロ−５−メチルベンジルアミン；３−フルオロ−５−メチルベンジルアミン；３−フルオロ−２−メチルベンジルアミン；２−フルオロ−４−メチルベンジルアミン；４−フルオロ−２−メチルベンジルアミン；２−ブロモフェネチルアミン；３−ブロモフェネチルアミン；２−（３−クロロフェニル）エチルアミン；２−メチルフェネチルアミン；４−メチルフェネチルアミン；及び３−メチルフェネチルアミン
Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ  ５３２３３、ＵＳＡ．）から：ピロリジン；モルホリン；４−アミノテトラヒドロピラン；テトラヒドロフルフリルアミン；２−チオフェンメチルアミン；４−クロロベンジルアミン；ベンジルアミン；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；４−（２−アミノエチル）ピリジン；４−メトキシベンジルアミン；４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン；１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン；（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン；（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン；（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン；４−クロロ−α−メチルベンジルアミン；（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン；４−イソプロピルフェネチルアミンヒドロクロリド；２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン；２，３−ジメトキシフェネチルアミン；４−フルオロフェネチルアミンヒドロクロリド；３，４−ジフルオロ−ベンゼンエタンアミン；及び２，４−ジフルオロフェネチルアミン
Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ  ０１８３５、ＵＳＡ）から：２−メチルピロリジン；１−アセチル−ピペラジン；（３−メチル−２−チエニル）メチルアミン；２，４−ジフルオロベンジルアミン；２，６−ジフルオロベンジルアミン；３−クロロベンジルアミン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；及び２，３−ジフルオロベンジルアミン
Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｏａｄ、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ  ＳＫ６  ２ＱＲ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から：４−（２−アミンエチル）テトラヒドロピラン；（４−メチル−２−チエニル）メチルアミン；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン；及び１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ２５０６７、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９２２４−５０６７、ＵＳＡ）から：１−アセチルピペリジン−４−アミン；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−メタンアミン；１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン；２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチルアミン；２−テトラヒドロフラン−２−イルエタンアミン；（５−クロロチオフェン−２−イル）メタンアミン；３，５−ジメチルベンジルアミン；３−フルオロ−４−メチルベンジルアミン；４−シアノベンジルアミン；２，５−ジフルオロベンジルアミン；３−フルオロベンジルアミン；１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン；１−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミン；１−（３−メトキシフェニル）エタンアミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチルアミン；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタンアミン；及び１−（３−ブロモフェニル）エタンアミン
Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（１７４１  Ｏｌｄ  Ｄｕｎｂａｒ  Ｒｏａｄ、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ  ２９１７２、ＵＳＡ）から：（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン；テトラヒドロピラン−２−イルメチルアミン；（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミン；１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン；５−フルオロ−２−メチルベンジルアミン；３，４−ジメチルベンジルアミン；４−イソプロピルベンジルアミン；２，３−ジメチルベンジルアミン；４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン；１−ピリジン−３−イル−エチルアミン；４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン；（２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル）アミン；及び３−エトキシフェネチルアミン
ＴｉｍＴｅｃ  ＬＬＣ（Ｈａｒｍｏｎｙ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ  Ｂｌｄｇ  ３０１−Ａ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ  １９７１１、ＵＳＡ）から：３−アミノテトラヒドロフラン；２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エタンアミン；２−フルオロベンジルアミン；２−メトキシベンジルアミン；２，４−ジメチルベンジルアミン；４−エチルベンジルアミン；２，４，６−トリメチルベンジルアミン；２−（アミノメチル）ベンゾニトリル；４−プロピルベンジルアミン；２，６−ジメチルベンジルアミン；１−ピリジン−４−イル−エチルアミン；３−シアノベンジルアミン；１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）エチルアミン；及び１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミン
ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（９２１１  Ｎ．Ｈａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ  ９７２０３、ＵＳＡ）から：４−ヒドロキシピペリジン；３，４−ジフルオロベンジルアミン；２−クロロベンジルアミン；４−メチルベンジルアミン；２−（アミノメチル）ピリジン；３−（アミノメチル）ピリジン；４−（アミノメチル）ピリジン；３−（２−アミノエチル）ピリジン；２−（２−アミノエチル）ピリジン；ＤＬ−α−メチルベンジルアミン；２−メチルベンジルアミン；４−ブロモフェネチルアミン；２，６−ジクロロフェネチルアミン；３，４−ジクロロフェネチルアミン；２，４−ジクロロフェネチルアミン；２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン；及び２−（２−クロロフェニル）エチルアミン
【００７６】
多くの式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、有機合成の当業者に知られている様々な方法の１つを使用して調製することができる。こうした方法の多くは、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」［Ｍ．Ｓ．Ｇｉｂｓｏｎ、Ｓ．Ｐａｔａｉ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．、ロンドン、１９６８、３７〜７７］、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」［Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８５］の１１５３〜１１５４頁、及び「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」［Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８９］の１０６１〜１０６３頁に列挙されている。
【００７７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、環式ケトンから、どちらも任意選択で炭素に担持されていてもよいパラジウムやルテニウムなどの貴金属触媒の存在下、任意選択で、さらに塩化アンモニウムの存在下、温度約２００℃で、ケトンを水素及びアンモニアで処理することにより、生成することができる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｔ．Ｉｋｅｎａｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００５、６１、２１０５〜２１０９において見ることができる。
【００７８】
置換ピペリジン誘導体である式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、置換ピリジンの接触水素化によって生成することができる。反応は、エタノールと塩酸の混合物中、又は酢酸、酢酸エチル、もしくはメタノール中にて、白金担持炭、酸化白金、パラジウム担持炭素などの貴金属触媒の存在下、ほぼ室温〜約５０℃の間の温度において、ピリジン誘導体を、約１気圧〜約３０気圧の間の水素圧で水素ガス処理することにより、好都合に実施することができる。この反応を実施するのに使用することのできる厳密な条件の例は、文献、たとえば、Ｇｒａｆ，Ｃ．Ｄ．ら、ＵＳ２０１１００１５４００；Ｂｏｓｔｒｏｍ，Ｊ．ら、ＵＳ２０１００２６１７５５；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ａ．Ｊ．ら、ＷＯ２０１００１４５９３；又はＭｏｔｔｅｒｌｅ，Ｒ．ら、ＷＯ２０１０１００２１５において見ることができる。
【００７９】
置換モルホリン誘導体である式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、有機合成の技術分野で知られているいくつかの反応順序を使用して生成することができる。たとえば、置換モルホリン誘導体は、置換アリルオキシ−アルキルアジドから、アルケンを、アセトンと水の混合物中にて、ほぼ室温で、四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムによって、化学量論的に、又はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドなどの化学量論的な酸化剤を使用して処理し、続いてアセトンと水の混合物中にて、ほぼ室温で、過ヨウ素酸ナトリウムで処理し、続いて、メタノール中にて、パラジウム担持炭素などの貴金属触媒の存在下、ほぼ室温で水素化することにより、アルケンを酸化して生成することができる。この反応を実施するのに使用することのできる厳密な条件の例は、文献、たとえば、Ｓａｗａｎｔ，Ｒ．Ｔ．及びＷａｇｈｍｏｄｅ，Ｓ．Ｂ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０、６６、２０１０〜２０１４において見ることができる。
【００８０】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、シクロアルケンから、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にて、シクロアルケンを、ほぼ室温で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体で処理して、対応する有機ボランを生成し、次いで、この材料を、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、クロラミンで処理することにより生成できる。別法として、有機ボランをジグリム中にて約１００℃でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理して、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンを得ることもできる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７、４３、４０７１〜４０７８において見ることができる。
【００８１】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、式Ｒ２ＯＨのアルコールから、対応する式Ｒ２Ｎ３のアジドに変換し、引き続いてアジドを還元することにより生成できる。対応するアジド類似体を得るための式Ｒ２ＯＨのアルコールのヒドロキシル基の置換は、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中にて、無水条件下、式Ｒ２ＯＨのアルコールとアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）の混合物を、約０℃〜約１０℃の間の温度でおよそ１８時間、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理することにより実現できる。このような反応を実施する正確な条件は、文献、たとえば、Ｂｒｅｍｏｎｄ，Ｐ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９、２９０〜２９６；Ｗｙｒｅｂｅｋ，Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９、６５、１２６８〜１２７５；Ｒｙｕ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、５７〜６７；又はＩｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ｉ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６、６３、１４４０〜１４４７において見ることができる。Ｒ１が水素であり、Ｒ２がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、対応する式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンを得るための、上記アジド誘導体の水素化は、酢酸エチル、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中にて、５％パラジウム担持炭素の存在下、ほぼ大気圧〜約３５０ｐｓｉの間の水素圧で、室温にて１．５時間実施することができる。このような反応を実施する正確な条件は、文献、たとえば、Ｅｎｏｍｏｔｏ，Ｍ．及びＫｕｗａｒａｈａｒａ，Ｓ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄｎ．Ｅｎｇｌ．２００９、４８、１１４４〜１１４８；Ｏｏｉ，Ｔ．ら、ＵＳ２００９１３１７１６；Ｗａｎｇ，Ｘ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７、６３、６１４１〜６１４５；又はＣｉｌｉｂｅｒｔｉ，Ｎ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、３０６５〜３０８１において見ることができる。別法として、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンを得るためのアジド基の還元は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にて、水の存在下、ほぼ室温〜約６５℃の間の温度で、アジドをトリフェニルホスフィンで処理することにより実現できる。このような反応を実施する正確な条件は、文献、たとえば、Ｈａｎ，Ｂ．ら、ＷＯ２００８１４８６８９；Ｌｉｕ，Ｇ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９、１１、１１４３〜１１４６；Ｗａｎｇ，Ｘ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７、６３、６１４１〜６１４５；又はＳｈｉｍａｄａ，Ｉ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１６、１９６６〜１９８２において見ることができる。
【００８２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換されていてもよいベンジルである、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、ベンゾニトリルの接触水素化によって好都合に調製することができる。この工程によれば、アリール基Ａｒが、ベンジル基Ｒ２の芳香族部分を表す、式ＡｒＣＮのニトリルを、エタノールなどの不活性溶媒中にて、パラジウム、ニッケル、コバルトなどの貴金属触媒の存在下、ほぼ室温で水素処理する。このような反応を実施する正確な条件は、文献、たとえば、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．ら、Ａｐｐｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ．２００５、２９６、２０９〜２１５；又はＧｏｕｌｄ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０、２５、１６５８〜１６６０において見ることができる。別法として、アリール基Ａｒが、ベンジル基Ｒ２の芳香族部分を表す、式ＡｒＣＮのニトリルの還元は、Ｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｓ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８、１４、９４９１〜９４９４で開示されている条件と同様の条件を使用して、トルエン中にて、ビス（２−メチルアリル）−１，５−シクロオクタジエンルテニウム（ＩＩ）と１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物などの均一系触媒の存在下、約８０℃で、約５０ｂａｒなどの高めの水素圧で実施することができる。別の代替法として、アリール基Ａｒが、ベンジル基Ｒ２の芳香族部分を表す式ＡｒＣＮのニトリルの還元は、Ｈａｄｄｅｎｈａｍ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９、７４、１９６４〜１９７０で開示されている条件と同様の条件を使用して、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中にて、触媒量の水素化ホウ素リチウムの存在下、ほぼ室温の温度で、ニトリルをジイソプロピルアミノボランで処理することにより実施できる。
【００８３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換されていてもよいベンジルである式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの調製に使用することのできる、異なる方法の一例は、ハロゲン化ベンジルをベンジルアジドに変換した後、アジドを還元してベンジルアミンを得るものである。この工程によれば、Ｘが、ハロゲン化物（たとえば、臭素、塩素、ヨウ素）、アルキル又はアリールスルホン酸エステル（たとえば、メタンスルホネートやトルエンスルホネート）などの脱離基を表す、式Ｒ２Ｘのハロゲン化ベンジルを、ジメチルスルホキシドやエタノールなどの不活性溶媒中にて、ほぼ室温〜約８０℃の間で、アジ化ナトリウムなどのアルカリ金属アジ化物塩と反応させる。このような反応を実施する正確な条件は、文献、たとえば、Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１６、６３３３〜６３３７（補足材料）；Ｃｏｍｐａｉｎ−Ｂａｔｉｓｓｏｕ，Ｍ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００７、７１、２７〜３８；又はＴｅｇｔｍｅｉｅｒ，Ｆ．ら、ＵＳ２００８００４４３５４において見ることができる。得られるアジド基は、上述の条件と同様の条件を使用して還元することができる。
【００８４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換されていてもよいベンジルである式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの調製に使用することのできる方法の別の一例は、ベンズアルデヒド誘導体を、アンモニア又は、塩化アンモニウムや酢酸アンモニウムなどのアンモニアの酸付加塩と反応させ、得られるイミンを還元して式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物を得る、ベンズアルデヒド誘導体の還元アミノ化を含むものである。還元は、貴金属触媒作用のもとで水素化を使用して実施することもでき、又はイミンを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して実施することもできる。イミン生成及び還元は、２つの別のステップとして実施することもでき、又は単一ステップに一体化することもできる。１ステップ手法は、好都合であり、有機合成の当業者によく知られている。この反応に関する、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの還元剤としての使用に特に重点を置いた総説が、最近になって刊行されている（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．及びＭｅｈｒｍａｎ，Ｓ．Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００６、１０、９７１〜１０３１）。反応は、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタン）などの不活性溶媒中にて、任意選択でさらに、分子ふるいなどの、水を吸収する薬剤の存在下、ほぼ室温で、ベンズアルデヒド誘導体を酢酸アンモニウムで処理することにより、好都合に実施される。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤は、ベンズアルデヒド誘導体と酢酸アンモニウムを合わせるのと同時に、又は約１時間などの間隔を置いた後に加える。この反応に使用することのできる条件の例は、文献、たとえば、Ｓａｌｌｅｍ，Ｗ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、１４、７９９９〜８０１３；Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．ら、ＷＯ２００６０１４１３３；Ｂｏｇａｔｃｈｅｖａ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、３０４５〜３０４８；及びＢｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、６６６６〜６６６８において見ることができる。
【００８５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換されていてもよい２−フェニルエチルである、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、ヒドロケイ皮酸誘導体上でクルチウス転位を実施することによって好都合に調製でき、ヒドロケイ皮酸誘導体の多くの例は、市販品として入手可能であり、又は、たとえば、ベンズアルデヒドのマロン酸誘導体とのクネーフェナーゲル又は同類の反応を実施し、次いで、得られる中間体を水素化し、脱炭酸することにより、容易に調製できる。この手順によれば、ｔｅｒｔ−ブタノール中にて、温度約８０℃で、ヒドロケイ皮酸誘導体を、ジフェニルホスホリルアジド、及びトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で処理して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された２−フェニルエチルアミン誘導体を得る。この反応に使用することのできる厳密な条件の例は、文献、たとえば、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．ら、ＵＳ６，９１１，４６８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｉ．及びＳｕｚｕｋｉ，Ｓ．、ＵＳ７，２１７，７２３；Ｋｅｉｌ，Ｓ．ら、ＵＳ７，６５５，６７９；及びＴｓａｎｇ，Ｋ．Ｙ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、３９８８〜４００５において見ることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタン中にて、ほぼ室温で、中間体カルバメート化合物をトリフルオロ酢酸で処理して好都合に除去することもでき、又はアルコール溶媒（たとえば、メタノールやエタノール）、エーテル（たとえば、ジオキサン）、又は酢酸エチル中にて、同じくほぼ室温で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを塩酸で処理して除去することもできる。このような反応の正確な条件は、文献、たとえば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｓ．ら、ＵＳ２０１０００２９７７２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｔ．及びＷｉｌｌｉｓ，Ｐ．、ＵＳ２００８０１４６６１２；Ｆｏｒｄ，Ｒ．ら、ＵＳ２００８０１５３８５０；及びＨｉｒａｓｈｉｍａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、４７２１〜４７３６において見ることができる。
【００８６】
略語
以下の実験の欄では、次の略語を使用する。
ｂｒ            ブロード
ＣＤＣｌ３       重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ｃｍ            センチメートル
Ｃｏｎｃ        濃
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６   重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｇ              グラム
ｈ              時間
Ｈ２Ｏ           水
ＨＣｌ          塩酸
Ｈｉｓ          ヒスチジン
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｈｚ            ヘルツ
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ        水酸化リチウム
ＬＲＭＳ        低分解能質量スペクトル
Ｍ              モル濃度
ｍ／ｚ          電荷で割った質量
ｍＢａｒ        ミリバール
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム
ＭｇＳＯ４       硫酸マグネシウム
ＭＨｚ          メガヘルツ
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
ｍＭ            ミリモル濃度
ｍｍｏｌ        ミリモル
ｍｏｌ          モル
Ｎ２             窒素
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ        塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３     炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ｎｍ            ナノメートル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４           テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ          百万分率
ｑ              四重線
ｑｄ            二重線の四重線
ｑｕｉｎ        五重線
ｓ              一重線
ｓａｔ          飽和
ｓｐｅｃ        分光測定
ｔ              三重線
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＵＶ            紫外
μＬ            マイクロリットル
【００８７】
ＨＰＬＣ精製条件Ａ
化合物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ及びＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０２０質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用する質量指向の（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ／ＭＳ系を使用して精製した。サンプルをＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８（３×１０ｃｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）にかけ、（Ａ）０．０５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏと（Ｂ）０．０５％のＴＦＡ／アセトニトリルの線形勾配溶媒系を２０分かけて使用して溶離を行った。収集された画分をプールし、蒸発にかけ、凍結乾燥した。
【００８８】
ＨＰＬＣ精製条件Ｂ
化合物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  １５０  ＥＸ質量分析計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用する質量指向のＨＰＬＣ／ＭＳ系を使用して精製した。サンプルをＶａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ−１８（２×１０ｃｍ）カラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）にかけ、（Ａ）０．０５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏと（Ｂ）０．０５％のＴＦＡ／アセトニトリルの線形勾配溶媒系を２０分かけて使用して溶離を行った。収集された画分をプールし、蒸発にかけ、凍結乾燥した。
【００８９】
医薬組成物及び投与
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療活性のない担体、賦形剤、又は添加剤とを含有する医薬組成物又は医薬品、ならびにそのような組成物及び医薬品の調製に本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、本発明の化合物は、生理学的に許容される担体、すなわち、製剤学的投与形態に用いられる投与量及び濃度で、レシピエントに対して毒性でない担体と、周囲温度、適正なｐＨ、かつ所望の程度の純度で混合することにより製剤できる。製剤のｐＨは、主として、特定の使用及び化合物の濃度に応じて決まるが、どんな場合でも約３〜約８の範囲になることが好ましい。一例では、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中にｐＨ５で製剤される。別の実施形態では、本発明の化合物は、無菌である。化合物は、たとえば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として貯蔵することができる。
【００９０】
組成物は、良質な医療業務と調和した形で製剤、服用、及び投与される。これに関連した考慮すべき事項の要素としては、治療する特定の障害、治療を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤を送達する部位、投与方法、投与のスケジュール設定、及び医療従業者に知られている他の要素が挙げられる。
【００９１】
一例では、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの薬学的有効量は、１日約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲となり、化合物の典型的な初期使用範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、錠剤やカプセル剤などの経口単位剤形が、約１〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含める）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、鼻腔内、ならびに、局所治療について所望される場合、病巣内投与を含めて、適切ないかなる手段によって投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物は、好都合な任意の投与形態、たとえば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などにして投与することができる。このような組成物は、医薬調製において慣例的な成分、たとえば、賦形剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び別の活性薬剤を含有してもよい。
【００９４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加剤とを混合することにより調製する。適切な担体及び添加剤は、当業者によく知られており、たとえば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳述されている。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物もしくはその医薬組成物）の体裁を洗練されたものにし、又は薬学的薬製品（すなわち、医薬品）の製造の助けとなる、１種又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味剤、賦形剤、及び他の知られている添加物を含む場合もある。
【００９５】
したがって、一実施形態は、上述のとおりの本発明の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を包含する。別の一実施形態は、本発明の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は添加剤と共に含む医薬組成物を包含する。
【００９６】
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療において使用するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。別の実施形態は、癌の治療において使用するための、本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００９７】
化合物は、ｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Ｇへの結合を阻害する。したがって、本発明の化合物は、癌細胞において細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発するのに有用である。すなわち、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療に有用となりうる。
【００９８】
中間体の調製
中間体１
２−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル
0006010128.tif 000021
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）に溶かし撹拌した溶液に、シアン化銅（Ｉ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能、１０．７１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチレンジアミン水溶液（水：エチレンジアミン＝１：１、２５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけ、５〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製して、２−アミノ−５−シアノ安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ、７３％）を黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.05(d,J=1.9Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.9, 8.8Hz, 1H), 7.44(br s, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 1H),3.81(s, 3H).
【００９９】
中間体２
２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル
0006010128.tif 000022
臭化銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、２１．３２ｇ、０．１０ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１３．４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を５分間撹拌した。２−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（中間体１について記載したとおりに調製できる。１４．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその体積の半分に濃縮し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ２（おおよそ）に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.23(d,J=1.9Hz, 1H), 8.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.93(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
【０１００】
中間体３
４−シアノ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
0006010128.tif 000023
２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（中間体２について記載したとおりに調製できる。１７．４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１３．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２９．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、水（２６．５ｍＬ）とジオキサン（５３０ｍＬ）の混合物に混ぜた混合物を、３．５時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾燥させた。残渣をトルエンと共蒸発させ、次いで、２０〜３３％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−シアノ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１０．４ｇ、５１％）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.38(d,J=1.7Hz, 1H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 7.88-7.83(m, 1H), 7.71-7.57(m, 2H), 7.37(d,J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 3.71(s, 3H).
【０１０１】
中間体４
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
0006010128.tif 000024
化合物４−シアノ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体３について記載したとおりに調製できる。８．６２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９６ｍＬ）と水（２４ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ’−ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、６．８５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で４５時間撹拌し、次いで蒸発にかけて少ない体積にした。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、混合物を水（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけ、１７〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、５２％）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.50(d,J=2.1Hz, 1H), 8.18-8.15(m, 2H), 7.70-7.54(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.30(s, 1H),7.24(d, J=1.2Hz, 1H), 3.69(s, 3H).
【０１０２】
中間体５
２−ブロモ−５−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステル
0006010128.tif 000025
五硫化リン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、３．３３ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）を、室温で３０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチルエステル（中間体２について記載したとおりに調製できる。３６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を水で３回洗浄し、有機層から溶媒を蒸発させて、黄色の液体と固体の混合物を得た。固体を濾別して、２−ブロモ−５−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステル（３６．１３ｇ、８３％）を淡黄色の固体として得た。
【０１０３】
中間体６
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
0006010128.tif 000026
２−ブロモ−５−カルバモチオイル安息香酸メチルエステル（中間体５について記載したとおりに調製できる。１３．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１３．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に混ぜた混合物を、７０℃で終夜加熱した。固体を濾別して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（１８．１４ｇ、８２％）を得た。
【０１０４】
中間体７
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸４’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
0006010128.tif 000027
反応は、２回分にして実施した。反応混合物を合わせ、次いで一緒に精製した。
【０１０５】
第１回分：２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。６．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１．０５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、３１．３ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に混ぜた混合物に、２５分間アルゴンをバブルした。混合物を終夜９５〜１００℃に加熱した。追加分の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間加熱した。混合物を冷ました。
【０１０６】
第２回分：２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。２．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、２．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、１２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６２．７ｍＬ）に混ぜた混合物に、２５分間アルゴンをバブルした。混合物を終夜９５〜１００℃に加熱し、次いで冷ました。
【０１０７】
後処理及び精製：２つの反応混合物を合わせ、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、黄褐色の泡沫（１７．１ｇ）を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇカラム、３５分かけて０〜４０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発にかけて、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸４’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（７．６ｇ、７８％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δppm8.51(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.32(d, J=8.1Hz, 1H), 8.11(d, J=6.6Hz,1H), 8.00(d, J=8.1Hz, 2H), 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1Hz, 1H), 7.51(d,J=8.3Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 1.60(s, 9H).
【０１０８】
中間体８
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル
0006010128.tif 000028
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸４’−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体７について記載したとおりに調製できる。５．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（８．３ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。得られる溶液を窒素流中で濃縮し、次いで高真空中で乾燥させて、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（５．１ｇ、９８％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.08(br s, 1H), ppm 8.49(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30(d, J=8.0Hz,1H), 8.10(d, J=8.3Hz, 1H), 8.02(d, J=8.0Hz, 2H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.66(d,J=8.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 2H).
【０１０９】
一般手順
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａ
0006010128.tif 000029
３２の反応を次のとおりに並行方式で一度に進めた。各バイアルに、アリールボロン酸又はそのピナコールエステル（０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１４ｍｇ、２５μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を装入した。バイアルを高真空中で脱気し、次いでバイアルを２回Ｎ２で満たした。バイアルを振盪機において１００℃で２４時間加熱した。４８ウェルのフィルター及びプレートを使用して、反応混合物を、ＤＭＳＯで湿らせたＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＤＭＳＯ（４ｍＬ）で洗浄し、２枚のプレートにそれぞれ化合物が収集された。ＨＴ−１２  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．）を使用して、濾液を８ミリバール、４０℃で終夜濃縮して約半分の体積にし、同じ反応からのウェルの中身を合わせ、次いで完全真空にて４０℃で再び終夜蒸発にかけた。各バイアルに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでバイアルを振盪機に載せて６０℃で２４時間加熱した。各バイアルに、濃ＨＣｌ（２００μＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、中身をＬＣ−ＭＳによって分析した。Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．）を使用して、各バイアルの中身を完全真空にて４０℃で終夜蒸発にかけ、次いで、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  １５０  ＥＸ質量分析計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＬＥＡＰ  ＣＴＣインゼクター（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、及びＧｉｌｓｏｎ  ２１５コレクター（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用しての質量指向の分取ＨＰＬＣによって精製した。カラムは、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ−１８相（２×１０ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）とし、溶離は、（Ａ）０．０５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏと（Ｂ）０．０３５％のＴＦＡ／アセトニトリルの線形勾配溶媒系を２０ｍＬ／分で使用して実施した。収集された画分をＧｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．）で蒸発にかけ、凍結乾燥した。
【０１１０】
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂ
0006010128.tif 000030
７３の反応を次のとおりに並行方式で一度に進めた。各バイアルに、アリールボロン酸又はそのピナコールエステル（０．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１９ｍｇ、１６μｍｏｌ）、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（１３３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を装入した。バイアルをオービタルシェーカーに載せて１００℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却した。各バイアルに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでバイアルを振盪機に載せて６０℃で２４時間加熱した。各バイアルに水（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、水層を分離した。いくつかの場合において、どちらの層にも溶解しなかった固体が存在した。各反応について、水層に１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を加え、有機層と固体の組合せに１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。固体を濾別した。各反応について、３つの画分（水層、有機層、及び固体）を別々に蒸発にかけ、次いでＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、合わせた。ＤＭＳＯ溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＤＭＳＯ（１ｍＬ）で洗浄した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  １５０  ＥＸ質量分析計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＬＥＡＰ  ＣＴＣインゼクター（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、及びＧｉｌｓｏｎ  ２１５コレクター（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用しての質量指向の分取ＨＰＬＣによって、サンプルを精製した。カラムは、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｃ−１８相（２×１０ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）とし、溶離は、（Ａ）．０５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏと（Ｂ）．０３５％のＴＦＡ／アセトニトリルの線形勾配溶媒系を２０ｍＬ／分で使用して実施した。収集された画分を、Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．）において蒸発にかけ、凍結乾燥した。
【０１１１】
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃ
0006010128.tif 000031
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる）と炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる材料の１１１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、１セットの３１本のバイアルそれぞれに入れた。各バイアルに、アリールボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、２．８ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１４ｍｇ、２５μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを排気し、２回窒素で満たし、次いで１００℃で終夜加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）で洗浄した。各反応の程度をＬＣ−ＭＳによって確認し、ＤＭＳＯを蒸発させた。各バイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで冷却した。各バイアルに濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、中身を混合した。Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．）を使用して、混合物を終夜蒸発にかけ、次いでＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用する質量指向の分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１２】
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｄ
0006010128.tif 000032
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を遠心分離し、上清をデカントして固体アミド生成物から分離した。
【０１１３】
並行方式でのアミドカップリングと加水分解の一般手順Ｅ
0006010128.tif 000033
３１の反応を次のとおりに並行方式で一度に進めた。３１種の式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンのそれぞれおよそ０．６２ｍｍｏｌを、３１本の１５ｍＬバイアルに入れた（バイアル１本につき１種のアミン）。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、２．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えることにより、保存溶液を調製した。３１本のバイアルそれぞれに、この溶液１．１ｍＬを加えた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能、３．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６２ｍＬ）に溶解させることにより、保存溶液を調製した。混合物を加熱して固体を溶解させた。３１本のバイアルそれぞれに、この溶液２．１ｍＬを加えた。４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。４．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６２ｍＬ）に溶解させることにより、保存溶液を調製した。混合物を加熱して固体を溶解させた。３１本のバイアルそれぞれに、この溶液２．１ｍＬを加えた。
【０１１４】
反応バイアルをオービタルシェーカーに載せ、室温で週末にかけて振盪した。Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２を使用して溶媒を蒸発させ、残渣を精製せずに次のとおりに加水分解した。各バイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ水溶液（水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を水（１５．５ｍＬ）に溶解させて調製した溶液０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをシールし、６０℃で４時間加熱し、次いで室温で２日間撹拌した。各溶液に、必要なら、さらなる分の水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦを加えて、バイアル中のいかなる固体も溶解させた。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷まし、冷凍庫で週末にかけて貯蔵し、次いで、Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２を使用して、真空中で濃縮した。各バイアルに水（１ｍＬ）を加え、中身を混合し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。バイアルの中身を再び混合し、Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  ＨＴ−１２を使用して真空中にて４０℃で濃縮し、ＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、生成物を得た。
【実施例】
【０１１５】
本発明は、以下の実施例を参照することでより完全に理解される。しかし、実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【０１１６】
［実施例１］
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000034
ステップ１：４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる。５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、臭化４−フルオロフェナシル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能、３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して少ない体積にし、冷却した。沈殿を濾過によって収集して、４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０１１７】
ステップ２：４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を水（１ｍＬ）とジオキサン（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた懸濁液に、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濃ＨＣｌを加えて濾液をｐＨ３に酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（４５ｍｇ、２ステップで５８％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.21(br s, 1H), 8.65(s, 1H),8.17-8.33(m, 5H), 7.86(t, J=7.6Hz, 1H), 7.73(t, J=7.8Hz, 1H), 7.52(t, J=8.5Hz,2H), 7.40(t, J=8.6Hz, 2H).
【０１１８】
［実施例２]
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000035
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化４−（トリフルオロメトキシ）フェナシル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１９０ｍｇ、６２％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.17(s,1H), 8.58(d, J=2.0Hz, 1H), 8.13-8.28(m, 4H), 7.63-7.82(m, 2H), 7.41-7.51(m,4H).
【０１１９】
［実施例３]
４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000036
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化４−（ジフルオロメトキシ）フェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、６１％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.15(s, 1H), 8.57(d, J=1.9Hz,1H), 8.11-8.27(m, 5H), 7.63-7.81(m, 2H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.30(d, J=9.2Hz,1H).
【０１２０】
［実施例４]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000037
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３１ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.48(s,1H), 8.55(d, J=1.7Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.29-8.37(m, 2H), 8.24(d, J=8.3Hz, 1H),8.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz,1H), 7.67(d, J=8.1Hz, 1H).
【０１２１】
［実施例５]
２’−ニトロ−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000038
２’−ニトロ−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（５６ｍｇ、１９％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化２−（トリフルオロメチル）フェナシル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.06(brs, 1H), 8.52(d, J=1.6Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H),7.96(s, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.80(m, 4H), 7.40-7.46(m, 2H).
【０１２２】
［実施例６]
２’−ニトロ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000039
２’−ニトロ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（５３ｍｇ、１８％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３−（トリフルオロメチル）フェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.13(brs, 1H), 8.53-8.58(m, 2H), 8.38(s, 2H), 8.27-8.31(m, 1H), 8.13-8.18(m, 1H),7.63-7.82(m, 4H), 7.41-7.49(m, 2H).
【０１２３】
［実施例７]
２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000040
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化４−（トリフルオロメトキシ）フェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、４０％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.16(s,1H), 8.59(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.27-8.31(m, 3H), 8.15(d, J=8.1Hz, 1H),7.77-7.87(m, 3H), 7.66(t, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 2H).
【０１２４】
［実施例８]
４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000041
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−２−ブロモアセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、３２％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.20(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.72(s,2H), 8.55(s, 1H), 8.32(d, J=8.1Hz, 1H), 8.12-8.17(m, 2H), 7.79(t, J=7.6Hz, 1H),7.66(t, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.50(m, 2H).
【０１２５】
［実施例９]
４−［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000042
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、６３％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.55(d, J=1.9Hz, 1H), 8.23-8.28(m,2H), 8.13(d, J=7.9Hz, 1H), 8.05(d, J=1.6Hz, 1H), 7.91(dd, J=10.1Hz, 1H),7.78(t, J=7.5Hz, 1H), 7.65(t, J=7.5Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 2.42(s, 3H).
【０１２６】
［実施例１０]
４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000043
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（２４ｍｇ、８％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.16(s, 1H), 8.55(d, J=1.4Hz,1H), 8.29(s, 1H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H), 8.14(d, J=7.9Hz, 1H), 8.05(d, J=8.4Hz,1H), 7.57-7.78(m, 4H), 7.43(t, J=8.3Hz, 2H).
【０１２７】
［実施例１１]
４−［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000044
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化２−クロロフェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１１６ｍｇ、４４％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.55(d, J=1.7Hz, 1H), 8.21-8.27(m,2H), 8.14(d, J=8.1Hz, 1H), 7.99(dd, J=7.4, 1.9Hz, 1H), 7.78(t, J=7.4Hz, 1H),7.60-7.67(m, 2H), 7.41-7.52(m, 4H).
【０１２８】
［実施例１２]
４−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000045
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、４４％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.50(d, J=1.5Hz, 1H), 8.33(s, 1H),8.05-8.19(m, 3H), 7.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.66(m, 3H), 7.37(d, J=7.8Hz, 2H).
【０１２９】
［実施例１３]
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000046
４−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（５９ｍｇ、２１％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.12(brs, 1H), 8.57(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.26(d, J=8.8Hz, 1H), 8.09-8.16(m, 3H), 7.41-7.79(m,6H).
【０１３０】
［実施例１４]
５’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000047
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる）と５−クロロ−２−ニトロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）から、並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａを使用して、５’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸を（２ステップでの）収率７％で調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.29(brs, 1H), 8.60(d, J=1.9Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.29-8.37(m, 2H), 8.20(d, J=8.9Hz,2H), 8.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.60(d, J=2.3Hz, 1H),7.53(d, J=7.9Hz, 1H).
【０１３１】
［実施例１５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000048
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１０９ｍｇ、３７％）を調製した。実施例１５の化合物は、実施例１６の化合物と同じ式を有する。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.18(s,1H), 8.56(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.26-8.32(m, 2H), 8.15(d, J=8.2Hz, 1H), 8.07(d,J=8.4Hz, 1H), 8.03(d, J=8.6Hz, 1H), 7.41-7.81(m, 5H).
【０１３２】
［実施例１６]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000049
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。６０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液で処理し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。２−ニトロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、１０７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４．６ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波装置に入れて１５０℃で３０分間照射した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発にかけた。反応混合物を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用する８０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（６０ｍｇ）を得た。テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨを約３にし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、蒸発にかけた。粗生成物を、まず（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用する）シリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１８ｍｇ、３％）を淡黄色の固体として得た。実施例１６の化合物は、実施例１５の化合物と同じ式を有する。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.11(brs, 1H), 8.51(d, J=1.8Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.28(d, J=1.8Hz, 1H), 8.24(dd,J=8.0, 1.7Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H),7.68-7.77(m, 2H), 7.56-7.65(m, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.37(d, J=7.5Hz, 1H).
【０１３３】
［実施例１７]
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000050
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（８２ｍｇ、３０％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３−クロロフェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.12(brs, 1H), 8.56(d, J=1.7Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.28(dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H),8.12-8.16(m, 2H), 8.03-8.07(m, 1H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.62-7.68(m, 1H),7.41-7.55(m, 4H).
【０１３４】
［実施例１８]
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000051
ステップ１：４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−３’−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、８０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をエタノール（５ｍＬ）と共に撹拌した。沈殿を濾過によって収集し（１００ｍｇ）、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０１３５】
ステップ２：４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）を水（２ｍＬ）とジオキサン（４ｍＬ）の混合物に懸濁させた懸濁液に、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。追加の分の水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濃ＨＣｌを加えて濾液をｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（６０ｍｇ、２ステップで４１％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.18(br s, 1H), 8.56(s, 1H),8.39(s, 1H), 8.27(d, J=8.3Hz, 1H), 8.08-8.16(m, 2H), 7.79(t, J=7.4Hz, 1H),7.66(t, J=7.9Hz, 1H), 7.41-7.58(m, 3H).
【０１３６】
［実施例１９]
４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000052
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）から、実施例１８の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（６６ｍｇ、２３％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.57(d, J=1.4Hz, 2H), 8.10-8.35(m,4H), 7.21-7.33(m, 3H), 7.77(t, J=7.5Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7Hz, 1H), 7.23-7.50(m,4H).
【０１３７】
［実施例２０]
４−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000053
４−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（４５ｍｇ、１６％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.45(d,J=1.9Hz, 1H), 7.94-8.04(m, 3H), 7.50-7.70(m, 3H), 7.19-7.32(m, 4H).
【０１３８】
［実施例２１]
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000054
４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（４６ｍｇ、１８％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化２−フルオロフェナシル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.57(d,J=1.8Hz, 1H), 8.12-8.30(m, 4H), 7.61-7.80(m, 2H), 7.34-7.50(m, 5H).
【０１３９】
［実施例２２]
４−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000055
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３，５−ジフルオロフェナシル（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１８の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（３８ｍｇ、１４％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.41-8.50(m, 2H), 8.03(d, J=8.1Hz,2H), 7.79(d, J=7.2Hz, 2H), 7.50-7.68(m, 2H), 7.21-7.33(m, 3H).
【０１４０】
［実施例２３]
４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000056
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３，４−ジフルオロフェナシル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）から、実施例１８の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１１４ｍｇ、４１％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.56(d, J=1.7Hz, 1H), 8.36(s, 1H),8.10-8.24(m, 3H), 7.95-7.99(m, 1H), 7.75-7.80(m, 1H), 7.53-7.67(m, 2H),7.40-7.43(m, 2H).
【０１４１】
［実施例２４]
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000057
４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、５７％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３−フルオロフェナシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(brs, 1H), 8.58(d, J=1.8Hz, 1H), 8.25-8.28(m, 2H), 8.10-8.17(m, 3H), 7.63-7.82(m,2H), 7.30-7.48(m, 4H).
【０１４２】
［実施例２５]
４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000058
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、３３％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.16(s, 1H), 8.50(d, J=1.8Hz,1H), 8.13-8.22(m, 3H), 7.52(d, J=3.9Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.28(d, J=3.9Hz,1H).
【０１４３】
［実施例２６]
４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000059
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３−ブロモフェナシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１０６ｍｇ、３４％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.17(s, 1H), 8.56(d, J=1.8Hz,1H), 8.43(s, 1H), 8.08-8.29(m, 4H), 7.41-7.82(m, 6H).
【０１４４】
［実施例２７]
４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000060
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２，４’−ジブロモアセトフェノン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（２０５ｍｇ、６８％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.15(s, 1H), 8.57(d, J=1.9Hz,1H), 8.34(s, J=8.3, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.1, 1.1Hz,1H), 8.03(d, J=8.6Hz, 1H), 7.62-7.81(m, 4H), 7.40-7.47(m, 2H).
【０１４５】
［実施例２８]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000061
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる）と２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）から、並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａを使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸を（２ステップでの）収率１％で調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.55(s,1H), 8.49(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.31-8.36(m, 1H), 8.27(d, J=7.9Hz, 1H),8.03-8.13(m, 1H), 7.73-7.80(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.37(d,J=4.5Hz, 1H), 3.92(s, 3H).
【０１４６】
［実施例２９]
４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000062
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化２−フルオロ−４−メトキシフェナシル（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（２５３ｍｇ、８９％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.54(d, J=1.8Hz, 1H), 8.10-8.21(m,3H), 7.94(d, J=2.4Hz, 1H), 7.59-7.78(m, 2H), 7.39(d, J=8.0Hz, 2H), 6.93-7.02(m,2H), 3.83(s, 3H).
【０１４７】
［実施例３０]
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000063
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１８３ｍｇ、６７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.13(s, 1H), 8.57(d, J=1.9Hz,1H), 8.13-8.31(m, 4H), 7.63-7.81(m, 2H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.18(d, J=8.3Hz,1H), 7.10(t, J=7.6Hz, 1H).
【０１４８】
［実施例３１]
４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000064
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化３’−メトキシフェナシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、５４％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.56(d, J=1.9Hz, 1H), 8.30(s, 1H),8.27(dd, J=6.0, 2.0Hz, 1H), 8.15(dd, J=8.1, 1.1Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H),7.61-7.69(m, 3H), 7.38-7.48(m, 3H), 6.97(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H).
【０１４９】
［実施例３２]
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000065
ステップ１：４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる。２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能、１４４．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４０℃で１６時間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し（１８７ｍｇ）、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０１５０】
ステップ２：４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１８７ｍｇ）を水（８ｍＬ）とジオキサン（８ｍＬ）の混合物に懸濁させた懸濁液に、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させ、水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濃ＨＣｌを加えて濾液をｐＨ３〜４に酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１００ｍｇ、２ステップで３７％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.17(brs, 1H), 8.56(d, J=1.8Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 8.11-8.16(m, 2H),8.01(d, J=8.8Hz, 2H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.41-7.47(m, 2H),7.05(d, J=8.8Hz, 2H), 3.82(s, 3H).
【０１５１】
［実施例３３]
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000066
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−エタノン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（３３ｍｇ、１１％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.57(d, J=8.3Hz, 2H), 8.27-8.35(m,3H), 8.14(d, J=7.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.1Hz, 1H), 7.79(t, J=8.4Hz, 1H), 7.65(t,J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 3.26(s, 3H).
【０１５２】
［実施例３４]
４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000067
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタン−１−オン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（２０５ｍｇ、７１％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.53(d, J=1.8Hz, 2H), 8.24(dd,J=8.0, 1.9Hz, 1H), 8.11-8.16(m, 2H), 7.78(t, J=7.8Hz, 1H), 7.52-7.68(m, 3H),7.43(t, J=8.0Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 4.29(s, 4H).
【０１５３】
［実施例３５]
４−［４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000068
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（３−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、５６％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.17(s, 1H), 8.59(d, J=1.6Hz,1H), 8.54(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.44(d, J=7.7Hz, 1H), 8.31(dd, J=8.0, 1.6Hz,1H), 8.16(d, J=7.5Hz, 1H), 7.64-7.88(m, 4H), 7.43-7.49(m, 2H).
【０１５４】
［実施例３６]
４−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000069
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と臭化４−シアノフェナシル（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１００ｍｇ、３７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.44-8.47(m, 2H), 8.27(d, J=8.5Hz,2H), 7.94-8.00(m, 4H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.28(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H), 7.20(d, J=7.9Hz, 1H).
【０１５５】
［実施例３７]
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000070
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（２００ｍｇ、７９％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.67(d,J=4.9Hz, 1H), 8.60(d, J=1.9Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.26-8.30(m, 2H), 8.15(d,J=7.5Hz, 2H), 8.00-8.05(m, 1H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.62-7.68(m, 1H),7.41-7.49(m, 3H).
【０１５６】
［実施例３８]
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000071
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と３−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.32(d,J=1.9Hz, 1H), 8.64(dd, J=4.8, 1.4Hz, 1H), 8.55-8.58(m, 2H), 8.50(s, 1H),8.29(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.76-7.81(m, 1H),7.62-7.68(m, 2H), 7.41-7.49(m, 1H).
【０１５７】
［実施例３９]
２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000072
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と４−（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１９５ｍｇ、７７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(s,1H), 8.68(d, J=5.2Hz, 2H), 8.61(s, 1H), 8.58(d, J=1.1Hz, 1H), 8.28(dd, J=7.9,0.9Hz, 1H), 8.14(d, J=8.2Hz, 1H), 8.02(d, J=5.4Hz, 2H), 7.78(t, J=7.5Hz, 1H),7.65(t, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.49(m, 2H).
【０１５８】
［実施例４０]
４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000073
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタン−１−オン（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、４−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１２６ｍｇ、４７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.52(d, J=1.8Hz, 1H), 8.10-8.18(m,2H), 7.85(s, 1H), 7.76(t, J=7.7Hz, 1H), 7.11-7.40(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.34(s,3H).
【０１５９】
［実施例４１]
２’−ニトロ−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000074
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能）から、実施例３９の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８５ｍｇ、３２％）を調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.15(brs, 1H), 8.57(d, J=1.9Hz, 2H), 8.26(dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(dd,J=8.1, 0.9Hz, 1H), 7.97(d, J=8.1Hz, 2H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.63-7.69(m, 1H),7.42-7.48(m, 2H), 7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 2.36(s, 3H).
【０１６０】
［実施例４２]
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000075
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモ−１−（３−チエニル）−１−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−３−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（５０ｍｇ、１９％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.13(s,1H), 8.54(d, J=1.7Hz, 1H), 8.23(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 8.04-8.15(m, 3H),7.78(t, J=6.8Hz, 1H), 7.62-7.69(m, 3H), 7.44(t, J=8.1Hz, 2H).
【０１６１】
［実施例４３]
２’−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000076
２’−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１００ｍｇ、３９％）は、２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−ブロモアセトフェノン（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．から入手可能）から、加水分解ステップの始めに、２回に分けて加えるのでなく、４ｍＬ全部の水を加えたことを除き、実施例１８の調製について記載する手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.16(brs, 1H), 8.58(d, J=1.9Hz, 1H), 8.06-8.28(m, 5H), 7.36-7.82(m, 7H).
【０１６２】
［実施例４４]
２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000077
２’−ニトロ−４−チオカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（中間体４について記載したとおりに調製できる）と２−（２−ブロモアセチル）チオフェン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手可能）から、実施例１の調製について記載した手順を使用して、２’−ニトロ−４−（４−チオフェン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.51(d,J=1.7Hz, 1H), 8.10-8.20(m, 3H), 7.71(t, J=8.1Hz, 1H), 7.57-7.67(m, 3H), 7.41(t,J=8.3Hz, 2H), 7.15(t, J=4.6Hz, 2H).
【０１６３】
［実施例４５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000078
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１７ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.35(br s, 3H), 8.50(s, 1H)8.47(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.27-8.32(m, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=6.8Hz,1H), 7.68(d, J=7.0Hz, 2H), 7.61(d, J=6.5Hz, 1H).
【０１６４】
［実施例４６]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000079
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−ニトロフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボン酸（３６ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.46-8.51(m, 2H), 8.18-8.39(m,4H), 8.06-8.15(m, 1H), 7.87(d, J=7.0Hz, 1H), 7.73-7.79(m, 2H), 7.63-7.68(m,1H).
【０１６５】
［実施例４７]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000080
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１０４ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.63(br s, 1H), 9.48(br s, 1H), 1H NMR(400MHz, DMF), d ppm 9.14(t, J=5.6Hz,1H), 8.92(s, 1H), 8.83(d, J=1.8Hz, 1H), 8.77(d, J=2.0Hz, 1H), 8.68(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H), 8.52(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 8.34(d, J=8.3Hz, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz,1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 3.77-3.84(m, 2H), 3.51-3.63(m,6H), 2.28-2.38(m, 2H), 1.62(t, J=7.2Hz, 6H).
【０１６６】
［実施例４８]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000081
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｄの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させて、未精製アミド生成物を得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌することにより、未精製アミドを加水分解した。水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで別の分の水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を真空中にて４０℃で濃縮乾燥した。１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、濃縮乾燥し、ＨＰＬＣ精製条件Ａを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１０２ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.16(br s, 1H), 8.68(t, J=5.6Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.92(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 2.79-2.82(m, 6H),1.86-1.95(m, 2H).
【０１６７】
［実施例４９]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000082
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８１ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm8.73(t, J=5.4Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.41(d, J=2.0Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H),8.25(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.93(d, J=8.3Hz, 2H),7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=8.3Hz, 2H), 3.63(q,J=5.8Hz, 2H), 3.22-3.27(m, 2H), 2.84(s, 6H).
【０１６８】
［実施例５０]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000083
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１００ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.23(br s, 1H), 9.07(t, J=5.6Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.38(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H),7.94(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 7.32(d, J=1.8Hz, 1H), 6.19(d, J=1.5Hz, 1H), 4.55(d, J=5.5Hz, 2H),3.84(s, 3H).
【０１６９】
［実施例５１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000084
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、１１６％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.20(br s, 1H), 8.55(d, J=7.5Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.40(d, J=1.8Hz, 1H),8.35(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H),7.92(d, J=8.3Hz, 2H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 4.01-4.10(m, 1H), 3.45-3.51(m, 2H), 3.05-3.18(m, 2H),2.78-2.81(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.02-2.10(m, 2H).
【０１７０】
［実施例５２]
４’−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000085
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−アセチルピペリジン−４−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４’−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（５ｍｇ、４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.19(br s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33(s, 3H), 8.19(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(d,J=8.5Hz, 1H), 7.90(d, J=8.0Hz, 2H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.55(d, J=8.0Hz, 1H),7.50(d, J=8.0Hz, 2H), 4.35(d, J=12.3Hz, 1H), 4.05(br s, 1H), 3.85(d, J=13.3Hz,1H), 3.16(t, J=11.8Hz, 1H), 2.69(d, J=13.3Hz, 1H), 2.02(s, 3H), 1.78-1.93(m,1H), 1.18-1.58(m, 4H).
【０１７１】
［実施例５３]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000086
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８６ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.20(br s, 1H), 9.97(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d,J=8.3Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H),7.48-7.57(m, 4H), 3.25-3.44(m, 8H), 2.81(br s, 3H).
【０１７２】
［実施例５４]
４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000087
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−アセチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（８１ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.24(br s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.37(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H),8.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H),7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 4H), 3.46-3.59(br s, 6H), 3.32-3.36(s, 6H),2.03(s, 3H).
【０１７３】
［実施例５５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000088
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｄの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、未精製アミド生成物を得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌することにより、未精製アミドを加水分解した。反応混合物を真空中にて４０℃で濃縮乾燥した。１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、濃縮乾燥し、ＨＰＬＣ精製条件Ａを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸（４８ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.18(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.37(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H),8.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H),7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.49(m, 4H), 3.73-3.79(m, 1H), 3.36-3.52(m, 2H + 水のピーク), 3.15-3.27(m, 2H), 1.70-1.82(m, 2H), 1.32-1.47(m, 2H).
【０１７４】
［実施例５６]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000089
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸（７６ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.24(d, J=8.0Hz, 1H),8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.51(m,4H), 3.60-3.67(m, 4H), 3.26-3.30(m, 4H).
【０１７５】
［実施例５７]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000090
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、４４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸（５８ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.35(dd, J=11.7, 1.9Hz, 2H), 8.23(dd, J=8.2,1.9Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.3,2.3Hz, 3H), 7.46(d, J=8.0Hz, 2H), 3.40-3.54(m, 4H), 1.73-2.01(m, 4H).
【０１７６】
［実施例５８]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000091
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８０ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.13(br s, 1H), 9.60(br s, 1H), 8.67(br t, 1H), 8.47(s, 1H), 8.40(s, 1H),8.34(s, 1H), 8.25(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 2H),7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 6H), 3.60-4.00(m,4H), 3.34-3.42(m, 3H), 2.93-3.21(m, 4H), 1.87-1.97(m, 2H).
【０１７７】
［実施例５９]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000092
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノエチル）モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８２ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.16(br s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.41(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H),8.25(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.94(d, J=8.3Hz, 2H),7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 2H), 3.90-4.10(m,2H), 3.50-3.72(m, 4H), 3.27-3.44(m, 4H), 3.08-3.23(m, 2H).
【０１７８】
［実施例６０]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000093
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（８１ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.22(br s, 1H), 8.58(t, J=5.8Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.38(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.91(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(d,J=8.3Hz, 2H), 3.86(dd, J=11.2, 2.6Hz, 2H), 3.27(t, J=10.9Hz, 2H), 3.19(t,J=6.4Hz, 2H), 1.77-1.87(m, 1H), 1.61(d, J=11.3Hz, 2H), 1.15-1.27(m, 2H).
【０１７９】
［実施例６１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000094
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−アミノメチルテトラヒドロフラン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＢＶＢＡから入手可能、６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（４３ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm8.58(br. t., 1H), 8.46(s, 1H), 8.35(d, J=15.6Hz, 2H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H),8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.92(d, J=7.8Hz, 2H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.58(d,J=7.8Hz, 1H), 7.48(d, J=7.8Hz, 2H), 4.01(t, J=5.9Hz, 1H), 3.64(q, J=7.1Hz, 1H),3.35(d, J=5.5Hz, 2H), 1.77-1.99(m, 3H), 1.63(d, J=10.0Hz, 1H).
【０１８０】
［実施例６２]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000095
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−アミノテトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、１２１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.20(br s, 1H), 8.62(d, J=6.5Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.39(d, J=2.0Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.93(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(d,J=8.3Hz, 2H), 4.43-4.54(m, 1H), 3.84-3.92(m, 2H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.61(dd,J=8.9, 4.4Hz, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H).
【０１８１】
［実施例６３]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000096
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−アミノテトラヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（３２ｍｇ、２８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.08(br s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25-8.33(m, 3H), 8.17(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H),8.02(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.85(d, J=8.3Hz, 2H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51(d,J=8.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.3Hz, 2H), 3.91-4.03(m, 1H), 3.83(d, J=9.8Hz, 2H),3.30-3.38(m, 2H), 1.68-1.76(m, 2H), 1.54(qd, J=11.9, 4.3Hz, 2H).
【０１８２】
［実施例６４]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000097
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８５ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.20(br s, 1H), 9.08(t, J=5.9Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.38(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.95(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(d,J=8.3Hz, 2H), 7.27(d, J=8.5Hz, 2H), 6.90(d, J=8.5Hz, 2H), 4.44(d, J=6.0Hz, 2H),3.73(s, 11H).
【０１８３】
［実施例６５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000098
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−メトキシベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（９４ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.18(br s, 1H), 9.08(t, J=5.6Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(s, 1H),8.24(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H), 7.96(d, J=7.8Hz, 2H), 7.76(d,J=8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=7.8Hz, 2H), 7.26(t, J=7.9Hz, 1H),6.89-6.94(m, 2H), 6.83(d, J=8.3Hz, 1H), 4.49(d, J=5.8Hz, 2H), 3.75(s, 3H).
【０１８４】
［実施例６６]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000099
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（２−アミノエチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（１２９ｍｇ、１０９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.14(br s, 1H), 8.63(t, J=5.5Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.51(d, J=4.3Hz, 1H),8.47(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 2.0Hz,1H), 8.09(dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.83-7.90(m, 3H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H),7.58(d, J=8.3Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 3H), 3.58(q, J=6.6Hz, 2H), 2.95(t, J=6.9Hz,7H).
【０１８５】
［実施例６７]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000100
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−フェニルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸（７４ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 8.62(t, J=5.4Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(s, 1H),8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H), 7.88(d, J=8.0Hz, 2H), 7.76(d,J=8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 2H), 7.18-7.35(m, 5H),3.52(q, J=6.7Hz, 2H), 2.88(t, J=7.4Hz, 8H).
【０１８６】
［実施例６８]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000101
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（アミノメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（８５ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.16(br s, 1H), 9.19(t, J=5.9Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.55(d, J=3.5Hz, 1H),8.47(s, 1H), 8.40(d, J=1.8Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz,1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.90-8.01(m, 3H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H),7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 3H), 4.57(d, J=5.8Hz, 2H).
【０１８７】
［実施例６９]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000102
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（７８ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.16(br s, 1H), 9.25(t, J=5.8Hz, 1H), 8.60(d, J=6.0Hz, 2H), 8.47(s, 1H),8.40(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H),8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.99(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.60(d,J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.55(m, 4H), 4.60(d, J=5.8Hz, 7H).
【０１８８】
［実施例７０]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000103
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−メチルベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（４６ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.18(br s, 1H), 9.07(t, J=5.9Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.38(d, J=1.8Hz, 1H),8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.97(d, J=8.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.07(d, J=7.3Hz, 1H), 4.48(d,J=5.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H).
【０１８９】
［実施例７１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000104
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（５３ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 9.20(t, J=6.0Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H),8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.2, 1.9Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H),7.97(d, J=8.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.72(m, 5H), 7.51(d, J=8.3Hz,2H), 4.60(d, J=5.8Hz, 2H).
【０１９０】
［実施例７２]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000105
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−フルオロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８８ｍｇ、８４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 9.11(t, J=5.8Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33(s, 1H),8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.96(d, J=8.0Hz, 2H), 7.76(d,J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 2H), 7.35-7.41(m, 2H),7.16(t, J=8.7Hz, 2H), 4.50(d, J=5.8Hz, 8H).
【０１９１】
［実施例７３]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000106
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（８９ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.17(br s, 1H), 9.14(t, J=6.0Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H),8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.97(d, J=8.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(d,J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.43(m, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.04-7.11(m, 1H), 4.53(d,J=6.0Hz, 8H).
【０１９２】
［実施例７４]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000107
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｄの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、未精製アミド生成物を得た。ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１２．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌することにより、未精製アミドを加水分解した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えて固体を溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで別の分の水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を真空中にて４０℃で濃縮乾燥した。１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、濃縮乾燥し、ＨＰＬＣ精製条件Ａを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（７５ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.18(br s, 1H), 9.10(t, J=5.8Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H),8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.97(d, J=8.3Hz, 2H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 7.40(t, J=7.7Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.16-7.23(m, 2H), 4.56(d,J=5.8Hz, 2H).
【０１９３】
［実施例７５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000108
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−チオフェンメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−［（チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸（４７ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.24(br s, 1H), 9.24(t, J=5.9Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.36(dd, J=16.8, 2.0Hz,2H), 8.24(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.94(d, J=8.3Hz,2H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.3Hz, 1H), 7.50(d, J=8.3Hz, 2H), 7.40(dd,J=5.1, 1.1Hz, 1H), 7.04(d, J=2.5Hz, 1H), 6.98(dd, J=5.0, 3.5Hz, 1H), 4.67(d,J=5.8Hz, 2H).
【０１９４】
［実施例７６]
４’−ベンジルカルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000109
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４’−ベンジルカルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（７３ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.23(br s, 1H), 9.15(t, J=6.0Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.39(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.97(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d,J=8.3Hz, 2H), 7.34(d, J=4.3Hz, 4H), 7.21-7.29(m, 1H), 4.52(d, J=6.0Hz, 2H).
【０１９５】
［実施例７７]
２−（２−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000110
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−シアノピリジン−３−ボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（２−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（７ｍｇ、６％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.32(brs, 1H), 9.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.77(d, J=4.0Hz, 1H), 8.66(br s, 1H), 8.40(s,1H), 8.28-8.35(m, 2H), 8.23(d, J=7.8Hz, 1H), 8.04-8.14(m, 2H), 7.69-7.79(m,2H), 6.53(s, 1H).
【０１９６】
［実施例７８及び７９]
４’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸及び４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸
0006010128.tif 000111
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して、４’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例７８、２４ｍｇ、２０％）{1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.99(br s, 1H)8.50(d, J=1.8Hz, 1H) 8.48(s, 1H) 8.34(d, J=2.0Hz, 1H) 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz,1H) 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H) 7.98(br s, 1H) 7.75-7.81(m, 2H) 7.72(d, J=7.8Hz,1H) 7.41(d, J=7.8Hz, 1H) 7.35(br s, 1H) 7.17(d, J=7.8Hz, 1H) 2.10(s, 3H)}及び４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸（実施例７９、５５、４６％）{1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.52(s, 1H), 8.48(s,1H), 8.34(s, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H), 8.10(d, J=8.3Hz, 1H), 7.85(s, 1H),7.75-7.83(m, 2H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(d, J=7.8Hz, 1H), 2.11(s, 3H)}を得た。
【０１９７】
［実施例８０]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000112
並行方式でのアミドカップリングの一般手順Ｅの条件を使用して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸２−メチルエステル（中間体８について記載したとおりに調製できる。１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＬ−α−メチルベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸をＨＰＬＣ精製条件Ｂを使用して精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸（６９ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.22(br s, 1H), 8.90(d, J=8.0Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.38(d, J=1.8Hz, 1H),8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H),7.96(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.49(d,J=8.3Hz, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 7.34(t, J=7.7Hz, 2H), 7.18-7.28(m, 1H),5.20(quin, J=7.3Hz, 1H), 1.50(d, J=7.0Hz, 3H).
【０１９８】
［実施例８１]
２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000113
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−アミノカルボニルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１５ｍｇ、８％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.07(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 8.36(d, J=14.1Hz, 2H), 8.04-8.18(m, 2H), 7.77(d, J=8.5Hz,1H), 7.58(d, J=7.2Hz, 2H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.12-7.34(m, 3H).実施例８１の化合物は、実施例１１３の化合物と同じ式を有する。
【０１９９】
［実施例８２]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000114
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（３ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約６９％であったことが示された。LRMS m/z 471.8(M+H+).
【０２００】
［実施例８３]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000115
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（０．９ｍｇ、１％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約１００％であったことが示された。LRMS m/z 457.8及び459.8(M+H+).
【０２０１】
［実施例８４]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000116
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（８５ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.40(brs, 1H), 8.42-8.62(m, 2H), 8.20-8.38(m, 2H), 8.04-8.14(m, 1H), 7.76(d, J=8.3Hz,2H), 7.61(d, J=7.5Hz, 1H).
【０２０２】
［実施例８５]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000117
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、６−メトキシピリジン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２３ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.95(br s, 3H), 8.48(s, 1H), 8.34(d,J=2.0Hz, 1H), 8.21(dd, J=4.3, 2.3Hz, 2H), 8.10(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H),7.73-7.94(m, 3H), 7.39(d, J=7.3Hz, 1H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 3.88(s, 3H),2.54(s, 9H).
【０２０３】
［実施例８６]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000118
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（１１ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.94(brs, 1H), 8.47(s, 1H), 8.41(d, J=1.9Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1Hz, 1H), 8.25(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.18(dd, J=5.0, 1.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H),7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.52(d, J=7.9Hz, 1H),7.10(dd, J=7.2, 5.1Hz, 1H), 3.78(s, 3H).
【０２０４】
［実施例８７]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000119
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（８ｍｇ、６％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.97(brs, 1H), 8.54(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.23(d, J=7.5Hz, 1H), 8.09(d,J=8.7Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41(d, J=7.9Hz, 1H), 7.26(s, 3H), 3.88(s,3H).
【０２０５】
［実施例８８]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000120
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（１.３ｍｇ、１％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約１００％であったことが示された。
【０２０６】
［実施例８９]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000121
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−エトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（３ｍｇ、２％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.02(brs, 1H), 8.48(s, 2H), 8.33(d, J=1.9Hz, 1H), 8.24(d, J=7.9Hz, 1H), 8.09(dd,J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz,1H), 7.08(d, J=2.4Hz, 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 4.10(q, J=7.0Hz, 2H), 1.36(t,J=6.9Hz, 3H).
【０２０７】
［実施例９０]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000122
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（５ｍｇ、４％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6),δ12.87(brs, 1H), 8.53(d, J=1.7Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.25(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H),7.32-7.41(m, 2H), 7.10(dd, J=18.2, 8.0Hz, 2H), 3.67(s, 3H).
【０２０８】
［実施例９１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000123
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（６５ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.15(br s, 1H), 8.46(s, 1H),8.28-8.39(m, 2H), 8.20(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.76(d,J=8.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(t, J=7.8Hz, 1H), 6.86-7.06(m, 3H),3.80(s, 3H).
【０２０９】
［実施例９２]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000124
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（３６ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.75(br s, 1H), 8.45(s, 1H),8.31-8.37(m, 2H), 8.21(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz,1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(t, J=7.8Hz, 1H), 7.27(d, J=7.5Hz, 1H), 7.04(d,J=7.3Hz, 2H), 3.69(s, 3H).
【０２１０】
［実施例９３]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000125
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（２９ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.04(brs, 1H), 8.45-8.58(m, 2H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H),8.09(dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d,J=8.8Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.8, 3.0Hz, 1H), 6.92(d, J=3.0Hz, 1H), 3.79(m, 3H).
【０２１１】
［実施例９４]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000126
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（６ｍｇ、５％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.00(brs, 1H), 8.46-8.51(m, 2H), 8.33(d, J=2.1Hz, 1H), 8.24(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H),8.09(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27(d,J=8.5Hz, 1H), 7.10(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H).
【０２１２】
［実施例９５]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000127
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ヒドロキシベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（７１ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.01(brs, 1H), 9.76(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 1.8Hz,1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H),7.27(d, J=8.5Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8Hz, 1H).
【０２１３】
［実施例９６]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000128
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−イソプロピルピリミジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−安息香酸（１４ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.30(brs, 1H), 9.14(s, 1H), 8.62(d, J=1.7Hz, 1H), 8.50(d, J=2.4Hz, 2H), 8.29-8.36(m,2H), 8.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.55(d, J=8.1Hz, 5H),2.75-2.85(m, 1H), 1.03-1.19(m, 6H).
【０２１４】
［実施例９７]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリミジン−５−イル−安息香酸
0006010128.tif 000129
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピリミジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリミジン−５−イル−安息香酸（１３ｍｇ、１６％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.42(brs, 1H), 9.21(s, 1H), 8.86(s, 2H), 8.58(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.29-8.37(m, 2H),8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.67(d, J=7.9Hz, 1H).
【０２１５】
［実施例９８]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000130
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−ピコリン−３−ボロン酸塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸（６５ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.56(d,J=1.8Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.30(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H),8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H),7.21-7.30(m, 1H), 2.08(s, 3H).
【０２１６】
［実施例９９]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000131
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３−ピコリン−４−ボロン酸塩酸塩（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−安息香酸（４６ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.30(brs, 1H), 8.59-8.66(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.30-8.38(m, 2H), 8.10(dd, J=8.5, 1.9Hz,1H), 7.88-7.94(m, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz,1H), 2.34(s, 3H).
【０２１７】
［実施例１００]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000132
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロピリジン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸（４ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約１００％であったことが示された。LRMS m/z 444.8(M+H+).
【０２１８】
［実施例１０１]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−安息香酸
0006010128.tif 000133
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−安息香酸（１２ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6),δ13.27(brs, 1H), 8.56-8.63(m, 2H), 8.45-8.51(m, 2H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.28(dd,J=7.9, 1.9Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.7, 5.1Hz, 1H).
【０２１９】
［実施例１０２]
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000134
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（８ｍｇ、８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.38(brs, 1H), 8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.47-8.55(m, 3H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.29(dd,J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 8.02(t, J=2.0Hz, 1H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.64(d, J=7.8Hz, 1H).
【０２２０】
［実施例１０３]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−安息香酸
0006010128.tif 000135
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン−４−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−安息香酸（７ｍｇ、８％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6),δ13.35(brs, 1H), 8.69(d, J=6.0Hz, 2H), 8.50(s, 1H), 8.48(d, J=1.7Hz, 1H), 8.34(d,J=1.9Hz, 1H), 8.30(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.61(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54(d, J=5.8Hz, 2H).
【０２２１】
［実施例１０４]
２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000136
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、６−シアノピリジン−２−ボロン酸（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｉｎｃ．から入手可能、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（１４ｍｇ、１６％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(brs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.24-8.32(m, 1H), 8.00-8.16(m,3H), 7.73-7.88(m, 3H).
【０２２２】
［実施例１０５]
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000137
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−シアノフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１３ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.14(brs, 1H), 8.54(d, J=2.0Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.28(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.71(d,J=7.8Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H).
【０２２３】
［実施例１０６]
４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000138
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.31(brs, 1H), 8.49(s, 1H), 8.43(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.92(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.64(m, 3H).
【０２２４】
［実施例１０７]
３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000139
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１９ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.30(brs, 1H), 8.48(s, 1H), 8.45(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(dd,J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 7.71-7.81(m,2H), 7.57-7.69(m, 2H).
【０２２５】
［実施例１０８及び１０９]
２’−クロロ−５’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び５’−カルバモイル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000140
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能、７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−５’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例１０８、２７ｍｇ、２８％）{1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.12(br s, 1H),8.57(d, J=1.8Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.26-8.39(m, 2H), 8.04-8.15(m, 2H),7.85-7.96(m, 2H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.61(d, J=8.3Hz, 1H), 7.50(d, J=8.3Hz,2H)}及び５’−カルバモイル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例１０９、１４ｍｇ、１４％）{1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.57(d, J=2.0Hz, 1H),8.50(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.10(dd,J=8.3, 2.0Hz, 1H), 8.06(br s, 1H), 7.95(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.83(d, J=2.3Hz,1H), 7.78(d, J=8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51(d, J=7.7Hz, 1H)}を得た。
【０２２６】
［実施例１１０]
５’−クロロ−２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000141
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５’−クロロ−２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１２ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.38(brs, 1H), 8.63(d, J=2.0Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.31-8.37(m, 2H), 8.10(dd, J=8.5,2.0Hz, 1H), 7.97(d, J=8.3Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.65-7.73(m, 2H),7.59(d, J=8.0Hz, 1H).
【０２２７】
［実施例１１１]
２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000142
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−シアノフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２ｍｇ、１％）を得た。実施例１１１の化合物は、実施例１１２の化合物と同じ式を有する。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約９４％であったことが示された。LRMS m/z 450.8(M+H+).
【０２２８】
［実施例１１２及び１１３]
２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000143
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−シアノフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能、７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、加水分解生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して、２’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例１１２、４８ｍｇ、４３％）{1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.25(br s, 1H),8.60(d, J=1.7Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.30-8.37(m, 2H), 8.10(dd, J=8.4, 2.0Hz,1H), 7.91(d, J=7.5Hz, 1H), 7.73-7.81(m, 2H), 7.47-7.63(m, 3H)}及び２’−カルバモイル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例１１３、１６ｍｇ、１４％）{1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.10(br s, 1H),8.46(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13-8.19(m, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H),7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 2H), 7.46(t, J=5.7Hz, 2H), 7.26-7.35(m, 2H),7.19(d, J=6.2Hz, 1H)}を得た。実施例１１２の化合物は、実施例１１１の化合物と同じ式を有する。実施例１１３の化合物は、実施例８１の化合物と同じ式を有する。
【０２２９】
［実施例１１４]
３’−クロロ−４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000144
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、３’−クロロ−４’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（４２ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.40(brs, 1H) 8.44-8.55(m, 2H), 8.34(d, J=1.8Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H),8.07-8.13(m, 1H), 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(d, J=1.3Hz, 1H), 7.77(d, J=8.1Hz,1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H).
【０２３０】
［実施例１１５]
４’−クロロ−３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000145
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−クロロ−３’−シアノ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１８ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.35(brs, 1H), 8.44-8.51(m, 2H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.28(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H),8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 8.06(d, J=2.3Hz, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 1H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H).
【０２３１】
［実施例１１６]
３’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000146
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、３−アセチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、３’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２１ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.48(s,1H), 8.40(d, J=1.8Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H),8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 8.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz,1H), 7.55-7.71(m, 3H), 2.63(s, 3H).
【０２３２】
［実施例１１７]
２’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000147
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−アセチルフェニルボロン酸（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１４ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.97(brs, 1H), 8.44-8.50(m, 2H), 8.34(d, J=1.8Hz, 1H), 8.20(dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H),8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.81-7.88(m, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H),7.55-7.64(m, 1H), 7.45-7.54(m, 1H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 1H),6.52(s, 1H), 2.32(s, 3H).
【０２３３】
［実施例１１８]
５’−アセチル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000148
２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる）と５−アセチル−２−クロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）から、並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａを使用して、５’−アセチル−２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸を（２ステップでの）収率７％で調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(s,1H), 8.58(d, J=1.9Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.30-8.38(m, 2H), 8.10(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 7.90(d, J=2.1Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz,1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 2.62(s, 3H).
【０２３４】
［実施例１１９]
２−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000149
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−アセチル−３−チエニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（２−アセチル−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（１９ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.12(brs, 1H), 8.52(d, J=1.8Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.25(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.94(d, J=5.0Hz, 1H), 7.77(d,J=8.3Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0Hz, 1H), 7.10(d, J=5.0Hz, 1H), 2.08(s, 3H).
【０２３５】
［実施例１２０]
４’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000150
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−アセチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−アセチル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２８ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm13.23(br s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(d, J=1.5Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H),8.25(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.3Hz, 2H),7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.3Hz, 2H), 2.63(s, 3H).
【０２３６】
［実施例１２１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸
0006010128.tif 000151
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２，４’−ジカルボン酸（４９ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.27(brs, 1H), 8.53(d, J=1.8Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.30-8.36(m, 2H), 8.10(dd, J=8.3,2.0Hz, 1H), 7.87(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=10.4,1.4Hz, 1H), 7.55-7.62(m, 2H).
【０２３７】
［実施例１２２]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000152
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−ホルミル−５−メチルフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１８ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.10(brs, 1H), 9.72(s, 1H), 8.52(d, J=1.8Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H),8.26(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.83(d, J=8.0Hz, 1H),7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.17(s, 1H),2.43(s, 3H).
【０２３８】
［実施例１２３]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000153
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−ホルミルフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−ホルミル−ビフェニル−２−カルボン酸（４５ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.11(br s, 1H), 9.80(br s, 1H), 8.54(s,1H), 8.49(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.27(d, J=7.8Hz, 1H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H),7.93(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(t, J=7.2Hz, 1H), 7.61(t,J=7.3Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.36(d, J=7.5Hz, 1H).
【０２３９】
［実施例１２４]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000154
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４ｍｇ、３％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(brs, 1H), 8.58(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.26(d, J=6.6Hz, 1H),8.10(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(d, J=9.4Hz, 1H), 7.57(d,J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.3Hz, 1H).
【０２４０】
［実施例１２５]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000155
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（７ｍｇ、５％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.17(brs, 1H), 8.62(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27-8.37(m, 2H), 8.05-8.15(m, 3H), 7.77(d,J=8.3Hz, 1H), 7.64(d, J=7.9Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H).
【０２４１】
［実施例１２６]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000156
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３ｍｇ、２％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.22(brs, 1H), 8.58(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 8.27-8.36(m, 2H), 8.10(d, J=7.3Hz, 1H),7.87-7.93(m, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.61-7.70(m, 2H), 7.47-7.53(m, 1H).
【０２４２】
［実施例１２７]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000157
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度約１００％であったことが示された。
【０２４３】
［実施例１２８]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000158
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５ｍｇ、４％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.19(brs, 1H), 8.59(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.28-8.36(m, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H),7.71-7.82(m, 4H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H).
【０２４４】
［実施例１２９]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000159
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（６３ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.18(br s, 1H), 8.46(s, 1H),8.35(d, J=8.5Hz, 2H), 8.22(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.73-7.81(m,1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.24-7.34(m, 2H).
【０２４５】
［実施例１３０]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000160
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１２ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(brs, 1H), 8.55(d, J=1.7Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.29(dd,J=8.1, 1.9Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56(dd,J=8.6, 5.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(d, J=8.7Hz, 2H).
【０２４６】
［実施例１３１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000161
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（７１ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.22(brs, 1H), 8.48-8.52(m, 2H), 8.34(s, 1H), 8.29(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz,1H), 7.75-7.79(m, 1H), 7.59(d, J=6.8Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 3H).
【０２４７】
［実施例１３２]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000162
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．から入手可能、７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（１９ｍｇ、１７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.17(brs, 1H), 8.46-8.52(m, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26-8.31(m, 1H), 8.09(dd,J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.55(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44-7.52(m,1H), 7.27-7.36(m, 1H), 7.15-7.24(m, 1H).
【０２４８】
［実施例１３３]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000163
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（２３ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.36(brs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.28-8.39(m, 2H), 8.10(d, J=8.3Hz, 1H),7.77(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.54-7.66(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H).
【０２４９】
［実施例１３４]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000164
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（８ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって、２１４ｎｍのＵＶで測定したとき、材料が純度９３％であったことが示された。LRMS m/z 479.7(M+H+).
【０２５０】
［実施例１３５]
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000165
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（０．６ｍｇ、０．３％）を得た。２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる。１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させたとき、並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用しても、同じ化合物が調製された。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（６３．６ｍｇ、５３％）を得た。第二のサンプルは、1H NMR:(300MHz, DMSO-d6)δ13.22(brs, 1H), 8.50(d, J=4.9Hz, 2H), 8.26-8.37(m, 2H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d,J=8.5Hz, 1H), 7.37-7.60(m, 4H)を特徴とするものであった。
【０２５１】
［実施例１３６]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000166
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（３ｍｇ、３％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.18(brs, 1H), 8.61(d, J=1.9Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.28-8.38(m, 2H), 8.10(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.39-7.57(m, 3H), 7.33(d, J=9.2Hz, 1H).
【０２５２】
［実施例１３７]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000167
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（３０ｍｇ、３４％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.11(br s, 1H), 8.48(s, 2H),8.34(s, 1H), 8.28(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d, J=6.5Hz, 1H),7.56(d, J=6.5Hz, 1H), 7.39-7.48(m, 2H), 7.20-7.35(m, 2H).
【０２５３】
［実施例１３８]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000168
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸（６４ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.26(brs, 1H), 8.52(s, 1H), 8.50(d, J=1.5Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.31(d, J=8.0Hz, 1H),8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.74-7.81(m, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.53(m, 1H),7.19-7.36(m, 2H).
【０２５４】
［実施例１３９]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000169
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（４ｍｇ、３％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.14(br s, 1H), 8.60(s, 1H),8.50(s, 1H), 8.28-8.36(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H),7.37-7.53(m, 2H), 7.16-7.27(m, 1H), 2.36(s, 3H).
【０２５５】
［実施例１４０]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000170
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−６’−フルオロ−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（３ｍｇ、２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.18(br s, 1H), 8.60(d, J=2.0Hz,1H), 8.48-8.56(m, 1H), 8.26-8.37(m, 2H), 8.10(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.78(d,J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 2H), 2.54(s, 8H).
【０２５６】
［実施例１４１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000171
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（６３ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.92(br s, 1H), 8.46(d, J=4.8Hz,2H), 8.34(s, 1H), 8.22(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz,1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.17-7.32(m, 3H), 7.09(d, J=7.0Hz, 1H), 2.08(s, 3H).
【０２５７】
［実施例１４２]
５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸
0006010128.tif 000172
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−チオフェンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸（４９ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.04(brs, 1H), 8.47(s, 1H), 8.41(d, J=1.8Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.20(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.45(d,J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=3.3Hz, 1H), 7.13-7.26(m, 1H), 2.54(s, 3H).
【０２５８】
［実施例１４３]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000173
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（６ｍｇ、５％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.99(brs, 1H), 8.49(d, J=7.7Hz, 2H), 8.33(s, 1H), 8.26(d, J=8.3Hz, 1H), 8.09(d,J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.23(s,2H), 2.37(s, 3H).
【０２５９】
［実施例１４４]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000174
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−５’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸（５９ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.00(brs, 3H), 8.51(d, J=2.0Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.27(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d,J=8.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.18(s, 1H), 2.34(s, 3H).
【０２６０】
［実施例１４５]
２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000175
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロチオフェン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（４２ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.18(brs, 1H), 8.44-8.56(m, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H),8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.45-7.61(m, 2H), 7.08(d,J=5.5Hz, 1H)
【０２６１】
［実施例１４６]
２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
0006010128.tif 000176
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｃの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３−クロロチオフェン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（１４ｍｇ、１２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.23(brs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.47(d, J=2.0Hz, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 8.27(dd,J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.60(d,J=8.0Hz, 1H), 7.15(d, J=5.3Hz, 1H), 7.15(d, J=5.3Hz, 3H).
【０２６２】
［実施例１４７]
４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000177
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４−クロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、４’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２７ｍｇ、２９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.47(s,1H), 8.37(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.22(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.5Hz, 1H),7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51(d, J=6.8Hz, 2H), 7.42(d,J=6.8Hz, 2H).
【０２６３】
［実施例１４８]
２’，５’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000178
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’，５’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（３２ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.18(brs, 1H), 8.56(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.29(d, J=8.0Hz, 1H), 8.10(d,J=8.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.3Hz, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.47(s, 2H).
【０２６４】
［実施例１４９]
２’，３’，５’−トリクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000179
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２，３，５−トリクロロフェニルボロン酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能、１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’，３’，５’−トリクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２．５ｍｇ、２％）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.27(brs, 1H), 8.58(d, J=1.9Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.34(d, J=2.1Hz, 1H), 8.30(d,J=7.9Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.00(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(d,J=2.4Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.64(d, J=2.4Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 1H).
【０２６５】
［実施例１５０]
２’，４’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000180
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’，４’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（６５ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.15(brs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.29(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(d,J=8.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(d,J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.43(m, 1H).
【０２６６】
［実施例１５１]
４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000181
メチル２−ブロモ−５−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ベンゾエート（１７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけた。ジオキサン（２ｍＬ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２６７μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（ＡＳＤＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能、９７．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と共に加えた。バイアルを排気し、窒素で満たし、次いで混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を、０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムで精製した。生成物に関して均質な画分を蒸発にかけ、得られる材料をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）水溶液を加え、混合物を６０℃で終夜加熱した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨをおよそ２とし、混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけ、並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ａにおいて概略を述べた条件を使用しての分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（３３ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm8.45(s, 1H), 8.32(d, J=1.6Hz, 2H), 8.20(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.2,2.0Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6Hz, 1H), 7.55(d, J=8.2Hz, 1H), 7.35-7.48(m, 5H).
【０２６７】
［実施例１５２]
２’，３’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000182
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’，３’−ジクロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（１９ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.13(brs, 1H), 8.56(d, J=1.8Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.29(dd,J=7.9, 1.9Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.5Hz, 1H), 7.66(dd,J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0Hz, 1H), 7.43(t, J=7.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=7.7,1.4Hz, 1H).
【０２６８】
［実施例１５３]
２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸
0006010128.tif 000183
並行方式での鈴木カップリングと加水分解の一般手順Ｂの条件を使用して、２−ブロモ−５−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体６について記載したとおりに調製できる；８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から入手可能、６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させた。得られるエステルを加水分解し、酸を精製して、２’−クロロ−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸（２３ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.04(brs, 1H), 8.53(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.28(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d,J=8.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.33-7.56(m, 5H).
【０２６９】
［実施例１５４]
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験：ヒトｅＩＦ４Ｅ／４Ｇ結合アッセイ
Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するヒトｅＩＦ４Ｅ（ａａ２８〜２１７）（ＨＨ−ｅＩＦ４Ｅ）を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において封入体に発現させた。タンパク質を８Ｍ尿素で可溶化し、ニッケルを装入したＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して変性条件下で精製した。６Ｍ尿素、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．５Ｍアルギニン・ＨＣｌでおよそ０．２５ｍｇ／ｍＬに希釈し、次いで、尿素を含まない同じ緩衝液に対して終夜透析することにより、タンパク質を再び折り畳んだ。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ６．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び１ｍＭ  ＤＴＴに対してさらに透析し、濾過し、次いでＨｉｔｒａｐ  ＳＰセファロースＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して濃縮した。タンパク質を２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、及び１０％グリセロールに対して透析し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。試験化合物（１．６ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液）をＤＭＳＯに段階的に３倍希釈した。化合物溶液を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．５ｍｇ／ｍＬのγ−グロブリン）に４倍希釈した。１ウェルあたり６マイクロリットルの化合物溶液及び１ウェルあたり１２マイクロリットルの１８７．５ｎＭ  ＨＨ−ｅＩＦ４Ｅアッセイ緩衝液溶液を、３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．）に加えた。１ウェルあたり１２マイクロリットルの１８７．５ｎＭビオチン標識４Ｇ２ペプチド（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ａｈａ−Ｂｉｏ）−ＮＨ２  １：２ＴＦＡ）アッセイ緩衝液溶液を加えた。サンプルを室温で２０分間インキュベートした。次いで、１ウェルあたり６マイクロリットルの４．８ｎＭ  Ｅｕ−ストレプトアビジン（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び４８ｎＭアロフィコシアニン抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）アッセイ緩衝液（ＤＴＴなし）溶液を加え、サンプルを室温で３０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において６６５ｎｍでの発光蛍光を読むことにより、アッセイシグナルをモニターした。Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ  ＡＧ）を使用してＩＣ５０値を算出した。
【０２７０】
本発明の化合物のｅＩＦ４Ｅアンタゴニストとしての活性についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の結果を以下の表に示す。
0006010128.tif 000184
0006010128.tif 000185
0006010128.tif 000186
0006010128.tif 000187
0006010128.tif 000188
0006010128.tif 000189
0006010128.tif 000190