(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び親水性滑沢剤を含有してなり、前記親水性滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される一種又は二種以上であり、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の配合量が経口投与用錠剤に対して、３０〜６０重量％であり、親水性滑沢剤の配合量が経口投与用錠剤に対して、１〜１０重量％である、経口投与用錠剤。
【請求項２】
親水性滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１に記載の経口投与用錠剤。
【請求項３】
さらに、親水性物質を含有してなる、請求項１又は２に記載の経口投与用錠剤。
【請求項４】
親水性物質が、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、及びキシリトールからなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項３に記載の経口投与用錠剤。
【請求項５】
親水性物質がＤ−マンニトールである、請求項４に記載の経口投与用錠剤。
【請求項６】
経口投与用錠剤が造粒品を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項７】
造粒品が崩壊剤を含む、請求項６に記載の経口投与用錠剤。
【請求項８】
経口投与用錠剤の崩壊時間が、日本薬局方崩壊試験法において、約３０分以内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項９】
経口投与用錠剤の崩壊時間が、日本薬局方崩壊試験法において、約１０分以内である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１０】
経口投与用錠剤がフィルムコーティング錠である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与用錠剤。
【請求項１１】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び親水性滑沢剤を含有してなり、前記親水性滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される一種又は二種以上であり、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の配合量が経口投与用錠剤に対して、３０〜６０重量％であり、親水性滑沢剤の配合量が経口投与用錠剤に対して、１〜１０重量％である、経口投与用錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる経口投与用医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び親水性滑沢剤を含有し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有する経口投与用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（以下、化合物Ａと略すことがある）は、優れたＪａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３（以下、ＪＡＫ３という）阻害活性を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患（例えば、生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、リウマチ、乾癬）、または、サイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患（例えば、癌、白血病）の治療剤及び／又は予防剤の有効成分として有用であるという報告がある（特許文献１）。
また、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の優れた固体状態での安定性を有する結晶が報告されている（特許文献２）。【０００３】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩が疾病の治療又は予防のための医薬品として提供される際の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定されることになるが、経口投与の場合、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の１日の投与量によっては、製剤が大型化することも予想される（特許文献１）。
一方、化合物がその薬理効果を発現するために、医薬組成物（製剤）は、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を製剤に付与することが求められ、さらに将来の服用コンプライアンスを考慮すれば、製剤のコンパクト化（小型化）が望ましい。
特定薬物としてカナグリフロジンを高含量で含有し、良好な服薬コンプライアンスをもたらす製剤が知られている（特許文献３）。しかし、高含量の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する開示はない。
したがって、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有し、かつコンパクトな経口投与用医薬組成物の提供には、更に検討の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７７９４９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１６２３００号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１１／１４２４７８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物Ａを有効成分とする製剤の提供にあたり、まず本発明者らは、従前の低含量の化合物Ａを含有する製剤の処方検討において速やかな崩壊特性が確認されている錠剤と同一の医薬品添加物を選択し、化合物Ａとして１５０ｍｇを含有する錠剤を調製した（後述の比較例１）。得られた錠剤は、高含量の化合物Ａを含有するため、錠剤サイズが大きく（錠剤重量６９５．６ｍｇ）、服薬コンプライアンスの点からさらに改善の余地があった。さらに精製水を用いて錠剤の崩壊試験を実施したところ、開放条件で保存した後、錠剤の崩壊時間の遅延が認められた。次に、後述の比較例１と同一の医薬品添加物を用い、錠剤サイズを小型化した錠剤を調製した（後述の比較例２）。得られた錠剤について、精製水を用いて崩壊試験を実施したところ、錠剤の崩壊時間の遅延が認められた。このため、錠剤の崩壊時間の遅延により、薬物溶出速度が遅延する結果、化合物Ａの生体内における生物学的利用率の低下を招く虞があった。【０００６】
化合物Ａは、酸性ｐＨ領域と中性ｐＨ領域において、その溶解性に大きな差がある。すなわち、化合物Ａの溶解度は酸性ｐＨ領域（日本薬局方溶出試験液第１液（ＪＰ１（ｐＨ１．２）））では約８，６００μｇ／ｍＬであるのに対し、中性ｐＨ領域の溶解度（日本薬局方溶出試験液第２液（ＪＰ２（ｐＨ６．８））では約８μｇ／ｍＬ、米国薬局方（ＵＳＰ）ｐＨ６．８リン酸緩衝液では約１１μｇ／ｍＬ）と、約１０００倍の差異があることが分かった（水において約１２，５００μｇ／ｍＬ）。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有する、コンパクトな医薬組成物の開発にあたっては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩のｐＨ依存的な溶解特性を考慮する必要がある。【０００７】
したがって、本発明の課題は、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有する経口投与用医薬組成物を提供することにある。
また、本発明の他の課題は、高含量の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、小型化され、良好な服薬コンプライアンスが期待できる経口投与用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者らは、特に、錠剤の崩壊時間の遅延の改善に着目して鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
［１］４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び親水性滑沢剤を含有してなる、経口投与用医薬組成物、
［２］親水性滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される一種又は二種以上である、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］親水性滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］さらに、親水性物質を含有してなる、［１］〜［３］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［５］親水性物質が、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、及びキシリトールからなる群から選択される一種又は二種以上である、［４］の経口投与用医薬組成物、
［６］親水性物質がＤ−マンニトールである、［５］の経口投与用医薬組成物、
［７］親水性滑沢剤の配合量が経口投与用医薬組成物に対して、約０．１〜２０重量％である、［１］〜［６］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［８］経口投与用医薬組成物が造粒品を含む、［１］〜［７］のいずれかの経口投与用医薬組成物。
［９］造粒品が崩壊剤を含む、［８］の経口投与用医薬組成物。
［１０］経口投与用医薬組成物が錠剤である、［１］〜［９］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１１］経口投与用医薬組成物の崩壊時間が、日本薬局方崩壊試験法において、約３０分以内である、［１］〜［１０］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１２］経口投与用医薬組成物の崩壊時間が、日本薬局方崩壊試験法において、約１０分以内である、［１］〜［１１］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１３］経口投与用医薬組成物がフィルムコーティング錠である、［１］〜［１２］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１４］４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及び親水性滑沢剤を含有してなる、経口投与用医薬組成物の製造方法、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有する経口投与用医薬組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、高含量の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、小型化され、良好な服薬コンプライアンスが期待できる経口投与用医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において、「速やかな崩壊特性」とは、ある態様として、日本薬局方崩壊試験において３０分以内に崩壊すること、他の態様としては１５分以内に崩壊すること、別の態様としては１０分以内に崩壊すること、さらに別の態様としては５分以内に崩壊することを意味する。また、別のある態様として、日本薬局方溶出試験において３０分以内に崩壊すること、他の態様としては１５分以内に崩壊すること、別の態様としては１０分以内に崩壊することを意味する。
【００１１】
日本薬局方崩壊試験の手順として、具体的には、例えば、試験液を水とし、ガラス管内にそれぞれ錠剤が１錠入った試験器を受軸に取り付け、ビーカー中に入れ、１分間２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動を行うように調節する。試験器が最も下がった時、下の網面がビーカーの底から２５ｍｍになるようにし、ビーカーに入れる試験液量は、試験器が最も下がった時、試験器の上面が試験液の表面に一致するようにする。試験液の温度は、３７±２℃に保ち、錠剤が崩壊するまでの時間を測定する。すべての錠剤が崩壊するのに要する時間を崩壊時間とする。ここで、崩壊するまでの時間とは、試料の残留物を試験器のガラス管内に全く認めないか、又は認めても明らかに原形をとどめない軟質の物質であるとき、あるいは不溶性の剤皮である状態となるまでの時間を意味する。
【００１２】
日本薬局方溶出試験の手順として、具体的には、ある態様として、試験液を３７±０．５℃とした後、溶出試験器のベッセルに錠剤を投入し、パドルを５０ｒｐｍで回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定する。ここで、崩壊するまでの時間とは、試料の残留物をベッセル内に全く認めないか、又は認めても明らかに原形をとどめない軟質の物質であるとき、あるいは不溶性の剤皮である状態となるまでの時間を意味する。
【００１３】
本明細書において、「速やかな溶出特性」とは、ある態様として、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）において、０．１Ｍ塩酸９００ｍＬを用いてパドル５０ｒｐｍの条件で溶出試験を実施した時の、試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が８５％以上、他の態様として試験開始１５分後の化合物Ａの溶出率が８５％以上であることを意味する。また別の態様として、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）において、化合物Ａの溶解度が極めて低い中性ｐＨ領域の米国薬局方（ＵＳＰ）ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍLを用いてパドル５０ｒｐｍの条件で溶出試験を実施した時の、試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が１０％以上、別の態様として試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が２０％以上、他の態様として試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が３０％以上、別の態様として試験開始後１０分の化合物Ａの溶出率が１０％以上、更に別の態様として試験開始１０分後の化合物Ａの溶出率が２０％以上、また他の態様として試験開始後１０分の化合物Ａの溶出率が３０％以上であることを意味する。
【００１４】
本明細書において、「造粒品」とは、単一又は多成分からなる粉末原料を、結合剤などを用いて原料より大きな粒状に加工したものを意味する。より具体的には、少なくとも化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及び所望により更に親水性物質を、結合剤を用いて原料より大きな粒状に加工したものを意味する。また、造粒品中にさらに崩壊剤を含んでいてもよい。
造粒品の粒度分布としては、ロータップ式篩振盪機、標準篩を用いて、造粒品１〜１０ｇを３〜１０分間篩分することにより測定した造粒品の粒度分布により表すことができる。
造粒品の平均粒子径としては、ロータップ式篩振盪機、標準篩を用いて、造粒品１〜１０ｇを３〜１０分間篩分することにより測定した造粒品の粒度分布より算出される積算重量５０％粒径（Ｄ５０）により表すことができる。
【００１５】
本明細書において、化合物Ａとは、
式（Ｉ）：
【化１】
0005900702.tif 000002
で示される、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドである。
本明細書において、「化合物Ａ臭化水素酸塩」とは、４−｛［（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの臭化水素酸塩を示す。
化合物Ａ、又は化合物Ａ臭化水素酸塩は、特許文献１又は２に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
【００１６】
化合物Ａは、酸との付加塩を形成する場合がある。かかる塩は、製薬学的に許容される塩であればよく、具体的には、ある態様として無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）又は有機酸（例えば、コハク酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸、メシル酸、トシル酸）との酸付加塩を挙げることができる。他の態様としては、臭化水素酸塩であり、別の態様としてはコハク酸塩であり、さらに他の態様としては、塩酸塩である。
【００１７】
さらに、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形でもよい。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００１８】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ３に対する阻害活性を有しており、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患（例えば、生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、リウマチ、乾癬）、またはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患（例えば、癌、白血病）の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用である。
【００１９】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。経口投与の場合、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の１日の投与量は、体重当たり、ある態様として約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、他の態様として約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、別の態様として約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回、あるいは、例えば２回〜４回などの複数回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。
【００２０】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合量は、本発明医薬組成物単位あたり、ある態様として約１０〜約５００ｍｇ、他の態様として約１５〜約２００ｍｇである。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、単位製剤あたり、約５〜約８０重量％、ある態様として約５〜約７０重量％、他の態様として約２０〜約５０重量％、別の態様として約２０〜約８０重量％、また他の態様として約３０〜約６０重量％である。
【００２１】
本発明に用いられる「親水性滑沢剤」としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として、２５℃±５℃において、１００ｍＬの水に０．５ｍｇ以上溶解するものである。このような親水性滑沢剤としては、例えば、他の態様として、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：例えば、商品名ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（日本油脂社製））、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。別の態様として、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムであり、また別の態様としては、フマル酸ステアリルナトリウムである。
親水性滑沢剤は、１種又は２種以上組合せて用いることができる。
【００２２】
親水性滑沢剤の配合量としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与する量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として医薬組成物中に約０．１〜約２０重量％、他の態様として約１〜約１０重量％、別の態様として約１〜約７重量％であり、また、他の態様として約１〜５重量％、また別の態様として約２〜５重量％である。
医薬組成物中における親水性滑沢剤の状態としては、ある態様として、均一に分散している状態であり、他の態様として、一様に存在している状態である。親水性滑沢剤が医薬組成物中に均一に分散あるいは一様に存在することにより、溶液が医薬組成物に浸透し易くなり、医薬組成物に速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、さらに親水性物質を含有してもよい。
本発明に用いられる「親水性物質」としては、製薬学的に許容され、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：例えば、商品名ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（日本油脂社製））、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：例えば、商品名ＰＶＰ  Ｋ３０  ＢＡＳＦ社製）のような水溶性の高い高分子や、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖アルコール類、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖などの糖類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（ＨＣＯ：例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０  （ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製））、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニックＦ６８（旭電化社製）など）又はポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）：例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学社製））などの界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどの塩類あるいはクエン酸、酒石酸などの有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジンなどのアミノ酸類、メグルミンなどのアミノ糖類である。他の態様としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトールであり、別の態様としては、Ｄ−マンニトールである。
親水性物質は、１種又は２種以上組合せて用いることができる。
【００２４】
親水性物質の配合量としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与する量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として医薬組成物中に約０．１〜約９９重量％、他の態様として約１０〜約７０重量％、さらに別の態様として約３０〜約５０重量％である。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、ある態様として造粒品からなる態様を、他の態様として造粒品にさらに医薬品添加物を配合した態様を取り得る。
さらに本発明の医薬組成物は、ある態様として造粒品を圧縮成形して錠剤とした態様を、他の態様として造粒品にさらに医薬品添加物を配合し、圧縮成形して錠剤とする態様を取り得る。
造粒品は少なくとも化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及び所望により更に親水性物質を、結合剤を用いて造粒したものを意味する。また、造粒品中にさらに崩壊剤を含んでいてもよい。
【００２６】
造粒品の粒度分布としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与する粒度分布であれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として、造粒品中の７５μｍ以下の粒子径の造粒品の割合が３０重量％以下、他の態様として、造粒品中の７５μｍ以下の粒子径の造粒品の割合が２０重量％以下である。
造粒品の平均粒子径（積算重量５０％粒径（Ｄ５０））としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を付与する平均粒子径であれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様として、約１００〜３００μｍ、他の態様として、約１５０〜３００μｍ、別の態様として、約２００〜３００μｍである。
【００２７】
本発明の造粒品中に含まれる「崩壊剤」としては、製薬学的に許容され、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな溶出特性を付与するものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ある態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムである。他の態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、別の態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
崩壊剤は、１種又は２種以上組合せて用いることができる。
【００２８】
造粒品中に含まれる崩壊剤の配合量としては、製薬学的に許容され、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に対し、速やかな溶出特性を付与する量であれば特に制限されない。具体的には、例えばある態様として、造粒品中に約１〜５０重量％、他の態様としては、約５〜３０重量％、別の態様としては、約５〜２０重量％である。
【００２９】
本発明の医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤などが使用される。崩壊剤は本発明の所望の効果が達成される範囲で造粒品とともに配合されていてもよい。なお、後述の崩壊剤以外の医薬品添加物は本発明の所望の効果が達成される範囲で造粒品中に配合されていてもよいし、造粒品とともに配合されてもよい。
【００３０】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
造粒品とともに配合される崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、ある態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。造粒品とともに配合される崩壊剤の配合量としては、例えば、医薬組成物中に約１〜１０重量％である。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
流動化剤としては軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００３１】
医薬品添加物は、１種又は２種以上組合わせて添加することができる。
医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することができる。
【００３２】
本発明の医薬組成物の剤形としては、例えば、ある態様として錠剤であり、他の態様として素錠又はフィルムコーティング錠であり、別の態様として素錠であり、さらに別の態様としてフィルムコーティング錠である。
【００３３】
本発明の医薬組成物の重量としては、例えば、ある態様として約９０〜約６９０ｍｇであり、他の態様として約９０〜約６００ｍｇ、別の態様として約９０〜約５５０ｍｇである。
【００３４】
以下に本発明の医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、成形（打錠）、フィルムコーティングなどの自体公知の方法により製造可能である。
【００３６】
粉砕工程
粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００３７】
混合工程
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。混合装置としては、例えばＶ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などが挙げられる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００３８】
造粒工程
造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。造粒装置としては、例えば、ある態様として、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機などが挙げられる。他の態様として高速攪拌造粒機である。造粒方法として、例えば、ある態様として、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として高速攪拌造粒法である。
【００３９】
結合剤液は、水、エタノール、メタノールなどの溶媒に溶解又は分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
結合剤液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００４０】
造粒後に乾燥することもできる。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されないが、例えば、通風乾燥や減圧乾燥が挙げられる。乾燥後に一定以上の大きさの粗大粒子を取り除く整粒を行ってもよい。
【００４１】
成形工程
成形工程では、造粒品、又は造粒品に各種医薬品添加物を混合した混合品を、回転式打錠機を用いて圧縮成形し、錠剤とすることができる。
圧縮工程としては、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置・手段とも特に制限されない。例えば、薬物と適当な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、造粒品にさらに滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えば回転式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどが挙げられる。打錠圧などの打錠条件としては、錠剤を成形でき、製造工程中に錠剤が破損しない打錠圧であれば特に制限されない。
【００４２】
フィルムコーティング工程
適宜打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
【００４３】
フィルムコーティング基剤としては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチンなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄（赤色、黄色）、黒色酸化鉄、酸化チタンなどが挙げられる。
フィルムコーティング基剤、可塑剤、着色剤は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
フィルムコーティング率は、錠剤にフィルムを形成する割合であれば特に制限されない。
【００４４】
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例、比較例、及び試験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。化合物Ａ臭化水素酸塩は国際公開第２００７／０７７９４９号パンフレット及び国際公開第２０１１／１６２３００号パンフレットに記載の方法に準じて製造したものを用いた。
また、便宜上、濃度ｍｏｌ／ＬをＭと表記する。例えば、１Ｍ塩酸は１ｍｏｌ／Ｌの塩酸であることを意味する。【００４６】
《実施例１》
表１の処方表に従い、化合物Ａ臭化水素酸塩４．００６ｋｇ、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、以下特に断りが無い場合は同様）４．２８９ｋｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製、以下特に断りが無い場合は同様）０．２８８９ｋｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製、以下特に断りが無い場合は同様）０．５２６４ｋｇ、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製、以下特に断りが無い場合は同様）０．５２６４ｋｇを高速攪拌造粒機（ＰＭＡ  ６５  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、ＧＥＡ社製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて混合した。混合後、水を適量加え造粒を行った後、流動層造粒機（Ｎｉｒｏ  Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｄｒｙｅｒ  Ｓ−２、Ｎｉｒｏ社製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて乾燥し、造粒品を得た。なお、乾燥の前後で、整粒機（Ｑｕａｄｒｏ  ｍｉｌｌ  １９７Ｓ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社製）を用いて、整粒を行った。【００４７】
得られた造粒品９．６３７ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１、信越化学工業株式会社製）０．５２６４ｋｇ、軽質無水ケイ酸０．０５１４ｋｇ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００、Ｅｖｏｎｉｋ社製、以下特に断りが無い場合は同様）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社製、以下特に断りが無い場合は同様）０．３１４６ｋｇを加えた後、混合機（３２  ｑｔ．  Ｖ−ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ、Ｏ’Ｈａｒａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。
得られた打錠粒をロータリー式打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、ＲＩＶＡ社製、以下特に断りが無い場合は同様）で打錠し、本発明の錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠にフィルムコーティング機（Ｌａｂｃｏａｔ−Ｉ、Ｏ’Ｈａｒａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、以下特に断りが無い場合は同様）を用いて、フィルムコーティングを行い、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００４８】
《実施例２》
表１の処方表に従い、化合物Ａ臭化水素酸塩４．００６ｋｇ、Ｄ−マンニトール４．２８３ｋｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２８８ｋｇ、結晶セルロース０．５１４ｋｇ、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．５１４ｋｇを高速攪拌造粒機を用いて混合した。混合後、水を適量加え造粒を行った後、流動層造粒機を用いて乾燥し、造粒品を得た。なお、乾燥の前後で、整粒機を用いて、整粒を行った。
得られた造粒品９．６０５ｋｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１、信越化学工業株式会社製）０．５１４ｋｇ、軽質無水ケイ酸０．０５１４ｋｇ、フマル酸ステアリルナトリウム０．５１４ｋｇを加えた後、混合機を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。
得られた打錠粒をロータリー式打錠機で打錠し、本発明の錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠にフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングを行い、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００４９】
《比較例１》
表１の処方表に従い、１６０００錠スケールで実施例１の製造方法と同様の方法で比較例の錠剤を得た。なお、乳糖はＰｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ（ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ社製、以下特に断りが無い場合は同様）、ステアリン酸マグネシウムは植物性ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社製、以下特に断りが無い場合は同様）をそれぞれ用いた。【００５０】
《比較例２》
表１の処方表に従い、２５８００錠スケールで実施例１の製造方法と同様の方法で比較例の錠剤を得た。【００５１】
《実施例３〜５》
実施例１で得られた造粒品に、表２の処方表に従い、医薬品添加物を加えた後、ポリ袋を用いて混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の錠剤（素錠）を得た。
ここで、ラウリル硫酸ナトリウムはＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＳＬＳ  Ｆｉｎｅを、ポリエチレングリコールはクラリアント社製のＰｏｌｙｇｌｙｋｏｌ ８０００を用いた。【００５２】
《実施例６》
表２の処方表に従い、化合物Ａ臭化水素酸塩、エリスリトール（エリスリトール１００Ｍ、物産フードサイエンス社製）、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乳棒乳鉢を用いて混合した後、精製水を添加して造粒した。得られた造粒品を乾燥し、篩過した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合し、得られた混合品をオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形し、本発明の錠剤（素錠）を得た。【００５３】
《実施例７》
表２の処方表に従い、実施例６の製造方法と同様の方法で本発明の錠剤（素錠）を得た。
ここで、キシリトールは関東化学社製のものを用いた。【００５４】
《実施例８》
表３の処方表に従い、実施例６の製造方法と同様の方法で本発明の錠剤（素錠）を得た。【００５５】
【表１】
0005900702.tif 000003
【００５６】
【表２】
0005900702.tif 000004
【００５７】
【表３】
0005900702.tif 000005
【００５８】
《試験例１》
実施例１、及び実施例２で得られた錠剤（フィルムコーティング錠）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、以下の条件で行った。結果を表４に示す。
・パドル法  ５０ｒｐｍ
・試験液：０．１Ｍ塩酸（ｐＨ１．２）  ９００ｍＬ
・試験液温度：３７±０．５℃
・サンプリングタイム：１５分、３０分【００５９】
【表４】
0005900702.tif 000006
【００６０】
その結果、実施例１、及び実施例２の錠剤は、試験開始１５分後には、化合物Ａとしてほぼ１００％が溶出し、速やかな溶出特性を示した。また、溶出試験中に、錠剤は１０分以内に崩壊し、速やかな崩壊特性を示した。【００６１】
《試験例２》
実施例１及び実施例２で得られた錠剤（フィルムコーティング錠）を、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ、容器材：ポリ塩化ビニル製、蓋材：アルミニウム箔製）包装体にそれぞれ包装し、温度４０℃、相対湿度７５％開放下で１カ月間、保存した。保存後の錠剤について、試験例１と同じ試験方法で溶出試験を実施した。結果を表５に示す。【００６２】
【表５】
0005900702.tif 000007
【００６３】
その結果、実施例１、及び実施例２の錠剤は、試験開始１５分後には、化合物Ａとしてほぼ１００％が溶出し、速やかな溶出特性を示した。また、溶出試験中に、錠剤は１０分以内に崩壊し、速やかな崩壊特性を示した。【００６４】
《試験例３》
実施例１〜８、比較例１、及び比較例２で得られた錠剤（素錠及び／又はフィルムコーティング錠）を日本薬局方の崩壊試験に従い、崩壊時間の測定を行った。なお、崩壊試験液は精製水を用いた。結果を表６及び７に示す。【００６５】
【表６】
0005900702.tif 000008
【００６６】
【表７】
0005900702.tif 000009
【００６７】
実施例１〜８で得られた錠剤（素錠及びフィルムコーティング錠）は、いずれも１５分以内に崩壊し、速やかな崩壊特性を示した。一方、比較例２の錠剤は崩壊時間が３０分以上となり、速やかな崩壊特性を示さなかった。【００６８】
《試験例４》
実施例１及び比較例１で得られた錠剤（フィルムコーティング錠）をＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ、容器材：ポリ塩化ビニル製、蓋材：アルミニウム箔製）包装体にそれぞれ包装し、４０℃、相対湿度７５％開放条件下で１カ月保存した。保存後の錠剤を、日本薬局方の崩壊試験に従い、崩壊時間の測定を行った。なお、崩壊試験液は精製水を用いた。結果を表８に示す。【００６９】
【表８】
0005900702.tif 000010
【００７０】
実施例１の錠剤は、保存後にも、速やかな崩壊特性を示した。一方、比較例１の錠剤は保存前には、１０分以内に崩壊したものの、保存後には、崩壊時間が３０分以上となり、速やかな崩壊特性を示さなかった。【００７１】
《試験例５》
実施例１（フィルムコーティング錠）及び実施例８（素錠）で得られた錠剤の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い、以下の条件で行った。結果を表９に示す。
・パドル法  ５０ｒｐｍ
・試験液：ＵＳＰ  ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ
・試験液温度：３７±０．５℃
・サンプリングタイム：５分、１０分、２０分、３０分【００７２】
【表９】
0005900702.tif 000011
【００７３】
実施例１及び実施例８はいずれも、化合物ＡのＵＳＰ ｐＨ６．８リン酸緩衝液に対する溶解度（約１１μｇ／ｍＬ）を超える速やかで、高い溶出率を示した。試験例３の崩壊試験法の試験液をＵＳＰ ｐＨ６．８リン酸緩衝液に替えて崩壊試験をしたところ、実施例１のフィルムコーティング錠は３．６分実施例８の素錠は４．８分といずれも速やかな崩壊特性を示した。よって、化合物Ａの生体内における高い生物学的利用率を達成できると考えられる。【００７４】
《試験例６》
実施例１及び実施例２で得られた造粒品の粒度分布及び平均粒子径を振動篩（Ｓｏｎｉｃ  ｓｉｆｔｅｒ）を用いて測定（サンプル量：１０ｇ、振動時間：５分）した。結果を表１０に示す。７５μｍの篩を通過した造粒品はいずれも２０重量％以下であった。【００７５】
【表１０】
0005900702.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明によれば、優れたＪＡＫ３阻害活性を有する化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とし、速やかな崩壊特性、及び速やかな溶出特性を有し、良好な服薬コンプライアンスが期待できる経口投与用医薬組成物を提供できる。