(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005916975.tif 000388
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−4アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２（ここで、ｑ１は１〜４から選択される整数であり、ｑ２は２〜６から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（ここで、ｒ１は１〜４から選択される整数であり、ｒ２は１〜４から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（ここで、ｓ１およびｓ２はそれぞれ独立に２〜４から選択される）、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２（ここで、ｙ１は１〜４から選択される整数であり、ｙ２は１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；  
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３９は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり、ここで該アルキルはヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキル、基−ＮＲ５５Ｒ５６により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７（ここで、ｖ１は０〜２から選択される整数であり、ｖ２は１〜３から選択される整数である）、−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｗは１〜４から選択される整数である）、−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｘ１は０〜２から選択される整数であり、ｘ２は１〜３から選択される整数である）、３〜６員オキサシクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９（ここで、ｔ１及びｔ２はそれぞれ独立に１〜３から選択される）であり；
Ｒ４１は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり：
Ｒ４３は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４４は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；または、
Ｒ４３とＲ４４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ４５は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４６は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４７は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４８は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４９は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５０は−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６０Ｒ６１であり、ここでｚは１〜４から選択される整数であり、Ｒ６０は水素原子またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６１は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ６０とＲ６１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ５１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択され；
Ｒ５３およびＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５５は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５６は、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルであり；
Ｒ５７は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５８は、水素原子、又はＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５９は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１０が、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリニル、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されているＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該シクロアルキルは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ（該モルホリノは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、および４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、請求項１、２または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ（該モルホリノはオキソ、およびＣ１−３アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、請求項１、２、４、または６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、請求項１、２、４、６、または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３が、ベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、請求項１、２、４、９および１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである、請求項１、２、４および９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｋが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されているＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、ＯまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３アルキル））アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル（該モルホリノは1以上のオキソにより置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該シクロアルキルは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または３〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−３アルキルにより置換されている）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、請求項１１または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）により表されるか化合物において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物：
（１）Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５は水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４は既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
のいずれかに定義されるとおりである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が水素原子、またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１が、水素原子、または直鎖状のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１２が、それぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０がそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、請求項１、３〜５、または９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｂは、ハロゲン原子であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、ハロゲン原子、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立にハロゲン原子であり；
Ｒｋは、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、または４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘキサ−５−イン酸；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ヘキソキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド； 
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド； 
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド； 
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸；
５−［２，３−［ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ペンタン酸；
６−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘキサン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ブタン二酸；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸；
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［４−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]−４−オキソブトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；および
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸；
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疾患が高リン血症および慢性腎臓病から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
高リン血症が慢性腎臓病患者における高リン血症である、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
慢性腎臓病がＧＦＲにより区分されたステージ２〜４の慢性腎臓病である、請求項２５〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
異所性石灰化の予防または抑制において使用される、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターの阻害において使用される、請求項１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与され、トランスポーターを阻害する物質が、請求項１〜２４のいずれかに１項に記載された式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項３２】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、異所性石灰化の予防または抑制において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与され、トランスポーターを阻害する物質が、請求項１〜２４のいずれかに１項に記載された式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物がＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤を含んでなる配合剤である、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
リン吸着剤が別の医薬組成物として投与される、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が同時に投与される、請求項３１、３２および３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が順次に投与される、請求項３１、３２および３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与される、請求項３１、３２、３４および３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与され、トランスポーターを阻害する物質が、請求項１〜２４のいずれかに１項に記載された式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。
【請求項３９】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与され、トランスポーターを阻害する物質が、請求項１〜２４のいずれかに１項に記載された式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、異所性石灰化の予防または抑制において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。
【請求項４０】
トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
リン吸着剤が、非金属製のポリマー吸着剤、カルシウム塩製剤、または金属塩製剤である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
リン吸着剤が、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウム、炭酸ランタン、水酸化アルミニウム、鉄製剤（クエン酸第二鉄水和物、多核鉄ＩＩＩ酸化水酸化物）から選択されるいずれかの薬剤である、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリダジン−３，５−ジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療方法、ならびに、異所性石灰化の予防または抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンはあらゆる細胞に存在し、体重の１％を占める元素であり、細胞のエネルギー代謝など生命維持に必須の役割を果たしている。血液中のリン濃度は、消化管からの吸収と腎臓からの排泄に加えて骨形成および骨吸収により規定されており、一定の濃度に調節されている。消化管におけるリン吸収は、主にナトリウム依存的なリン酸トランスポーターであるＮａＰｉ−ＩＩｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）により行われている（非特許文献１および２）。血液中のリンは腎臓の糸球体において濾過され、尿細管において主にＮａＰｉ−ＩＩａ（ＳＬＣ３４Ａ１）およびＮａＰｉ−ＩＩｃ（ＳＬＣ３４Ａ３）により必要量が再吸収される（非特許文献１および３）。生体内のリン調節において腎臓は非常に重要な役割を担っており、腎臓機能が低下した末期腎不全患者および透析患者においては、体内にリンが蓄積し、血液中リン濃度の上昇すなわち高リン血症が引き起こされる。【０００３】
高リン血症は軟部組織の石灰化をもたらすが、特に血管の石灰化は心臓機能障害の原因となり、患者の死亡につながると考えられている。また高リン血症は、副甲状腺ホルモンの分泌過多、すなわち二次性副甲状腺機能亢進症をもたらし、骨病変を引き起こす。このように高リン血症は、末期腎不全患者および透析患者の予後およびＱＯＬを悪化させる因子として問題視されている。【０００４】
現在の高リン血症の治療には、消化管におけるリン吸収を抑制することを目的としたリン吸着剤が用いられている。リン吸着剤として、炭酸セベラマー及び塩酸セベラマーに代表される非金属性のポリマー吸着剤、沈降炭酸カルシウムに代表されるカルシウム塩製剤、炭酸ランタンに代表される金属性の吸着剤が用いられているが、これらはそれぞれ、便秘や下痢といった胃腸管障害、血清カルシウム濃度の上昇による高カルシウム血症、生体内への金属蓄積などの副作用が報告されており、また１日あたり数グラムの服用を必要とするため服薬コンプライアンスが悪いことが問題となっている。よって、リン吸着剤のこれらの問題点を改善した新たな高リン血症治療法の開発が強く望まれている。【０００５】
消化管におけるリン吸収に大きな役割を果たしているＮａＰｉ−ＩＩｂを阻害することにより、リン吸着剤と同様に消化管におけるリン吸収抑制をもたらし、血液中のリン濃度を低下させることが可能と考えられる（非特許文献２および４）。また、ＮａＰｉ−ＩＩｂと同じくナトリウム依存的なリン酸トランスポーターであるＰｉＴ−１（ＳＬＣ２０Ａ１）およびＰｉＴ−２（ＳＬＣ２０Ａ２）も消化管におけるリン吸収の一部の役割を担っている（非特許文献１および６）。すなわちＮａＰｉ−ＩＩｂのみに対する阻害剤と比べて、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２を阻害する化合物は、さらに強いリン吸収阻害効果をもたらし、血液中リン濃度を低下させることが期待できる。一方、これらのナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害によるリン吸収の抑制は、現在用いられているリン吸着剤とは異なる作用機序に基づくものである。すなわちナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤は、これまでのリン吸着剤に代わる新たな高リン血症の予防剤または治療剤となることが期待できる。さらに、ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤は、血液中リン濃度の低下させることにより、二次性副甲状腺機能亢進症および慢性腎臓病の予防効果または治療効果を発揮することが期待されている（非特許文献５）。慢性腎臓病（ＣＫＤ：Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）とは、腎臓の障害（蛋白尿など）、もしくは腎機能低下（ＧＦＲ（糸球体濾過量）の低下）が持続する疾患である。２０１２年の日本における患者数は１，３３０万人に達しており（非特許文献７）、慢性腎臓病を予防または治療する新たな薬剤の開発が望まれている。【０００６】
これまでに、ＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤として、ＮＴＸ１９４２（特許文献１）や特許文献２、特許文献４に記載の化合物が報告されている。また、ピリダジン骨格を有する化合物が特許文献３にて報告されており、当該化合物のＨＩＦヒドロキシラーゼの阻害活性による貧血、虚血、低酸素症の治療が言及されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／００６４７５
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１３６２６９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０４８６１１
【特許文献４】ＷＯ２０１３／０６２０６５
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０１１  Ｓｅｐ；１００（９）：３７１９−３０．
【非特許文献２】Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００９  Ｎｏｖ；２０（１１）：２３４８−５８．
【非特許文献３】Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００４  Ｆｅｂ；４４７（５）：７６３−７．
【非特許文献４】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１  Ｎｏｖ；３０１（５）：Ｆ１１０５−１３．
【非特許文献５】Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ２００３  Ｎｏｖ；６４（５）：１６５３−６１．
【非特許文献６】Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２０１３  Ａｐｒ−Ｊｕｎ；３４（２−３）：３８６−９５
【非特許文献７】日腎会誌  ２０１２；５４（８）；１０３１−１１８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
既存のリン吸着剤のこれらの問題点を改善した、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症の予防法または治療法、ならびに異所性石灰化の予防法または抑制法の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、公知のＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害剤とは化学構造が大きく異なる下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＮａＰｉ−ＩＩｂ阻害作用、ＰｉＴ−１阻害作用またはＰｉＴ−２阻害作用を有し、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症の予防または治療、ならびに異所性石灰化の予防または抑制に有用であり、かつこれらの疾患に対し優れた薬効を有することを初めて見出した。【００１１】
また、本発明者らは、ＰｉＴ−１、ＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害することにより、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病および血管石灰化を伴う動脈硬化症（以下、高リン血症等）の予防または治療、ならびに異所性石灰化の予防または抑制において優れた効果が得られることを初めて見出した。【００１２】
さらに、本発明者らは、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、ＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質をリン吸着剤と組み合わせて使用することにより、高リン血症等の予防または治療、ならびに異所性石灰化の予防または抑制において優れた効果が得られることを見出し、本願発明を完成した。【００１３】
本発明の１つの側面により、以下の医薬組成物（１−１）〜（１−６０）が提供される。【００１４】
（１−１）式（Ｉ）：
【化１】
0005916975.tif 000002
（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりであり：【００１５】
（１）Ｒ１は、水素原子、またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素原子、１以上のＲｆにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、（Ｃ１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ６−１０アリール）カルボニル、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３−７シクロアルキル、または５〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい；
Ｒ３は、１以上のＲｈにより置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、またはＲｅにより置換されているＣ１−4アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−５アルキル、およびハロゲン原子から選択され；および／または
前記５〜８員飽和ヘテロ環を置換する２以上のＲ２は、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成してもよく；
Ｒｈはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ａ）ｂ−Ｃ１−４アルコキシ（ここでａは２〜４から選択される整数であり、ｂは１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒｅは、１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｆはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシから選択され、該アルキル、アルキニル、およびアルコキシは、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２（ここで、ｑ１は１〜４から選択される整数であり、ｑ２は２〜６から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（ここで、ｒ１は１〜４から選択される整数であり、ｒ２は１〜４から選択される整数である）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（ここで、ｓ１およびｓ２はそれぞれ独立に２〜４から選択される）、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２（ここで、ｙ１は１〜４から選択される整数であり、ｙ２は１〜４から選択される整数である）から選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、基−ＳＦ５、シアノ、ヒドロキシ、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、ニトロ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、基−ＮＲ２７Ｒ２８、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキルチオ、および５〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され；  
Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に、水素原子、および（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３９は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり、ここで該アルキルはヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい；
Ｒ４０は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキル、基−ＮＲ５５Ｒ５６により置換されたＣ１−４アルキル、基−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７（ここで、ｖ１は０〜２から選択される整数であり、ｖ２は１〜３から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｗは１〜４から選択される整数である）、基−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈ（ここで、ｘ１は０〜２から選択される整数であり、ｘ２は１〜３から選択される整数である）、３〜６員オキサシクロアルキル、または基−（ＣＨ２）ｔ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｒ５９（ここで、ｔ１及びｔ２はそれぞれ独立に１〜３から選択される整数である）であり；
Ｒ４１は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキル、または（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり：
Ｒ４３は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４４は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルであり；
または、Ｒ４３とＲ４４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ４５は、水素原子またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４６は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４７は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４８は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４９は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５０は−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６０Ｒ６１であり、ここでｚは１〜４から選択される整数であり、Ｒ６０は水素原子またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ６１は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルであり、またはＲ６０とＲ６１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成してもよく；
Ｒ５１は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５２は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される
Ｒ５３およびＲ５４はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５５は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５６は、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルであり；
Ｒ５７は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５８は、水素原子、又はＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５９は、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−８アルキルから選択される］
により表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。【００１６】
（１−２）上記式（Ｉ）より表される化合物において、Ｒｂが、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、またはハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または基−ＳＦ５であり；
Ｒｄが、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、上記（１−１）に記載の医薬組成物。【００１７】
（１−３）上記式（Ｉ）より表される化合物において、Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ（ここで、ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される、上記（１−１）または（１−２）に記載の医薬組成物。【００１８】
（１−４）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａの定義における３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシが、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５の定義における３〜１０員ヘテロシクロアルキルが、３〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５の定義における５〜１０員ヘテロアリールが、５〜６員ヘテロアリールである、（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１９】
（１−５）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１０が、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリニル、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、上記（１−１）、（１−２）、および（１−４）のいずれかに記載の組成物。【００２０】
（１−６）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオから選択され；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、カルボキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（１−１）〜（１−５）のいずれかに記載の組成物。【００２１】
（１−７）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該シクロアルキルは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ（該モルホリノは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１）、（１−２）、（１−４）、および（１−５）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２２】
（１−８）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ（該モルホリノはオキソ、およびＣ１−３アルキルから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい）、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−３アルキルにより置換されていてもよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、上記（１−１）、（１−２）、（１−４）、（１−５）および（１−７）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２３】
（１−９）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、および（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルから選択される、上記（１−１）〜（１−８）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２４】
（１−１０）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているメチルである、上記（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２５】
（１−１１）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ３が、ベンゼン環上を１以上のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（１−１）〜（１−１０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２６】
（１−１２）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ３が、ベンゼン環上を１〜３個のＲａにより置換されていてもよいベンジルである、上記（１−１）〜（１−１１）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２７】
（１−１３）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、上記（１−１）〜（１−６）、および（１−１０）〜（１−１２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００２８】
（１−１４）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシ部分は、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、および１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２であり；
Ｒ１０が、それぞれ独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、モルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨであり；
Ｒ１１が、それぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、または１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
Ｒ１２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、１個の窒素原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、または基−ＮＲ３９Ｒ４０であり；
ここで、該３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリニル、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３が、モルホリニルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選択される整数である、上記（１−１３）に記載の医薬組成物。【００２９】
（１−１５）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｊはハロゲン原子、ニトロ、またはシアノであり；
Ｒｋは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１５により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである、上記（１−１）〜（１−６）および（１−１０）〜（１−１３）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３０】
（１−１６）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、または１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオであり；
Ｒ１０がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨから選択され；
Ｒ１１がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のオキソにより置換されていてもよいモルホリニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨ、および１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、ピリジニル、ピロリル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ１３が、モルホリニルであり；
ｏおよびｐはそれぞれ独立に２〜４から選ばれる整数である、上記（１−１４）または（１−１５）に記載の医薬組成物。【００３１】
（１−１７）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルコキシ、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分はＯまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３アルキル））アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル（該モルホリノは１以上のオキソにより置換されていてもよい）、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該シクロアルキルは１以上のヒドロキシで置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または３〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該含窒素ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１３）または（１−１４）に記載の医薬組成物。【００３２】
（１−１８）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシで置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ（該ピロリジニル部分は（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−３アルキルにより置換されている）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（オキセタニル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、上記（１−１３）、（１−１４）または（１−１７）に記載の医薬組成物。【００３３】
（１−１９）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋが、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、（カルボキシ）Ｃ２−８アルキニル、（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル（該アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されている）、または（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルである、上記（１−１３）〜（１−１８）のいずれかに記載の医薬組成物。  【００３４】
（１−２０）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が以下の（１）〜（３）のいずれかに定義されるとおりである、上記（１−１）〜（１−１９）のいずれかに記載の医薬組成物：
（１）Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５は水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４は既に定義したとおりである；
（３）Ｒ１は、水素原子、または直鎖状のＣ１−６アルキルであり；および
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい。【００３５】
（１−２１）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が水素原子、またはＣ１−４アルキルである、上記（１−１）〜（１−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３６】
（１−２２）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１が、水素原子、または直鎖状のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は１以上のＲ２により置換されていてもよい、上記（１−１）〜（１−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３７】
（１−２３）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルである、上記（１−１）〜（１−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００３８】
（１−２４）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；および
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；および
Ｒ４が、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、および１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、ピロリル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、および基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；ここで、前記３〜６員ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５３Ｒ５４から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ１が、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−４）、（１−１０）〜（１−１２）、および（１−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。  【００３９】
（１−２５）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルは１個のオキソにより置換されていてもよい）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または、４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１）〜（１−７）、（１−１０）〜（１−１２）、（１−２０）および（１−２４）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４０】
（１−２６）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが１〜３個のＲａにより置換されたフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子であり；
Ｒｊはハロゲン原子であり；
Ｒｋはハロゲン原子、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい）、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、基−ＮＲ４９Ｒ５０、または基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２である、上記（１−１）〜（１−４）、（１−１０）〜（１−１３）、（１−２０）〜（１−２５）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４１】
（１−２７）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１１がモルホリノであり；
Ｒ１２が、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ、または基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択される、上記（１−２４）または（１−２６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４２】
（１−２８）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋが、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ（該Ｃ１−４アルコキシは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ、（カルボキシ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ（該ヘテロシクロアルキル部分はＯまたはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル（ここで該アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル（ここで、該アルコキシ部分は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルチオ、モルホリノ、（Ｃ１−３アルキル）スルホニル、および（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニルから選択される１または２個の置換基により置換されていてよい）、基−ＮＨ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７により置換されたＣ１−４アルコキシ、［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈにより置換されたＣ１−４アルコキシ、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ１）ｓ２−ＮＲ４５−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ピリジニル、基−ＮＲ４９Ｒ５０、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｙ１）ｙ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル（該ヘテロシクロアルキルはＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、１個のオキソにより置換されていてもよい）、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル、３〜６員オキサシクロアルキルオキシ、または４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ（該ヘテロシクロアルキル部分は、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルから選択される１個の置換基により置換されていてもよい）である、上記（１−１３）、（１−１４）、（１−１７）または（１−２６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４３】
（１−２９）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は以下の（１）または（２）に定義されるとおりであり：
（１）Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５が、水素原子、またはＣ１−４アルキルである；
（２）Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４は、既に定義したとおりである；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４がそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、基−ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ３６（ここで、Ｒ３５およびＲ３６がそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキルから選択される）、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−８）、（１−１０）〜（１−１２）、（１−２０）、および（１−２４）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４４】
（１−３０）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、および１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択される、上記（１−１）〜（１−２９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４５】
（１−３１）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、および基−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ４が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフェニルであり；
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、該フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルであり、ここで該フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは１以上のＲ１４により置換されていてもよい、上記（１−１）〜（１−１２）、（１−２０）〜（１−２４）、（１−２９）および（１−３０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４６】
（１−３２）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが１〜３個のＲａにより置換されたフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
Ｒｉはハロゲン原子であり；
Ｒｊはハロゲン原子であり；
Ｒｋはヒドロキシ、Ｒ１１により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、またはＲ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、上記（１−１）〜（１−４）、（１−１０）〜（１−１６）、（１−２０）〜（１−２４）、（１−２６）、および（１−２９）〜（１−３１）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４７】
（１−３３）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］、および［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］から選択される、上記（１−２９）〜（１−３２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４８】
（１−３４）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、モルホリニル、［Ｎ−（（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］、から選択される、上記（１−２９）〜（１−３３）のいずれかに記載の医薬組成物。【００４９】
（１−３５）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１とＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成し；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｒｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが、１以上のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒａが、それぞれ独立に、ハロゲン原子、およびＲ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１２が、それぞれ独立に、５〜６員ヘテロシクロアルキル、および−ＮＲ３９Ｒ４０から選択され；
Ｒ３９およびＲ４０がそれぞれ独立に、水素原子、およびＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択され；
Ａｒ１が、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルチオから選択される、上記（１−１）、（１−３）〜（１−６）、（１−１０）〜（１−１２）、（１−２０）、（１−２３）、（１−２４）および（１−２９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５０】
（１−３６）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｂは、ハロゲン原子であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、ハロゲン原子、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、上記（１−１）〜（１−３５）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５１】
（１−３７）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒａがハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、または［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシである、上記（１−１）〜（１−１２）、（１−２０）〜（１−２５）、（１−２９）〜（１−３１）、（１−３５）または（１−３６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５２】
（１−３８）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｅが、１〜３個のＲａにより置換されていてもよいフェニルであり；
１〜３個のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基であり；
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立にハロゲン原子であり；
Ｒｋは、Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである、上記（１−１）〜（１−５）、（１−１０）〜（１−１６）、（１−２０）〜（１−２３）、（１−２６）、（１−２９）、（１−３２）、（１−３５）および（１−３６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５３】
（１−３９）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｋがハロゲン原子、（モルホリノ）Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシである、上記（１−１３）〜（１−１８）、（１−２０）〜（１−２３）、（１−２６）〜（１−２８）、（１−３２）、（１−３３）、（１−３４）および（１−３８）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５４】
（１−４０）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒｂが、ハロゲン原子であり；
Ｒｃが、ハロゲン原子、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒｄが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、１〜３個のＲ１４により置換されていてもよいフェニル、または１〜３個のＲ１４により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、上記（１−１）〜（１−３９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５５】
（１−４１）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニル、およびジメチルアミノスルホニルから選択される、上記（１−１）〜（１−４０）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５６】
（１−４２）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ１４がそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、塩素原子、およびメチルチオから選択される、上記（１−１）〜（１−４１）のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。【００５７】
（１−４３）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ａｒ１が、フェニル、またはＯ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３個の置換基により置換されている、上記（１−１）〜（１−４２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５８】
（１−４４）上記式（Ｉ）により表される化合物が式（Ｉ−ｃ）：
【化２】
0005916975.tif 000003
（Ｉ−ｃ）
（式中、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ２は０以上の整数であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、（１−１）〜（１−１１）、（１−２０）〜（１−２５）、（１−２９）〜（１−３１）、（１−３３）〜（１−３７）および（１−４０）〜（１−４３）のいずれかに記載のとおりである）
により表わされる化合物である、上記（１−１）〜（１−１１）、（１−２０）〜（１−２５）、（１−２９）〜（１−３１）、（１−３３）〜（１−３７）、および（１−４０）〜（１−４３）のいずれかに記載の医薬組成物。【００５９】
（１−４５）上記式（Ｉ−ｃ）により表される化合物において、ｎ１が１であり、ｎ２が３である、上記（１−４４）に記載の医薬組成物。【００６０】
（１−４６）上記式（Ｉ）により表される化合物が式（Ｉ−ｄ）：
【化３】
0005916975.tif 000004
（Ｉ−ｄ）
（式中、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ３、ｎ４、およびｎ５はそれぞれ独立に０または１から選択される整数であり、ただし、ｎ３、ｎ４、およびｎ５のうち少なくとも１つは１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋは、（１−１３）〜（１−２３）、（１−２６）〜（１−２８）、（１−３０）、（１−３２）〜（１−３４）、（１−３６）、および（１−３８）〜（１−４３）のいずれかに記載のとおりである）
により表わされる化合物である、上記（１−１３）〜（１−２３）、（１−２６）〜（１−２８）、（１−３０）、（１−３２）〜（１−３４）、（１−３６）および（１−３８）〜（１−４３）のいずれかに記載の医薬組成物。【００６１】
（１−４７）上記式（Ｉ−ｄ）により表される化合物においてｎ１が１である上記（１−４６）に記載の医薬組成物。【００６２】
（１−４８）上記式（Ｉ）により表される化合物において、Ａｒ１が、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−メチルチオピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル、４−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル、４−クロロ−２−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）フェニル、または４−クロロ−２−（２−シアノピリジン−４−イル）フェニルである、上記（１−１）〜（１−４７）のいずれかに記載の医薬組成物。【００６３】
（１−４９）（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
６−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘキサ−５−イン酸；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［４−［６−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ヘキソキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸；
５−［２，３−［ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ペンタン酸；
６−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘキサン酸；
７−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ヘプタン酸；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ブタン二酸；
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸；
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［４−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]−４−オキソブトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド；および
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸；
から選択される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、上記（１−１）に記載の医薬組成物。【００６４】
（１−５０）高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される、上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００６５】
（１−５１）高リン血症および慢性腎臓病から選択される疾患の予防または治療において使用される、上記（１−１）〜（１−５０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１−５２）高リン血症が慢性腎臓病患者における高リン血症である、上記（１−５０）または（１−５１）に記載の医薬組成物。【００６６】
（１−５３）慢性腎臓病がＧＦＲにより区分されステージ２〜４の慢性腎臓病である、上記（１−５０）または（１−５１）に記載の医薬組成物。【００６７】
（１−５４）異所性石灰化の予防または抑制において使用される、上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００６８】
（１−５５）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターの阻害において使用される、上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００６９】
（１−５６）ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される医薬組成物。【００７０】
（１−５７）ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、異所性石灰化の予防または抑制において使用される医薬組成物。【００７１】
（１−５８）前記物質が、ＮａＰｉ−ＩＩｂを更に阻害する物質である、上記（１−５６）または（１−５７）に記載の医薬組成物。【００７２】
（１−５９）前記物質が、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２をいずれも阻害する物質である、上記（１−５６）〜（１−５８）のいずれかに記載の医薬組成物。【００７３】
（１−６０）前記物質が低分子化合物である、上記（１−５６）〜（１−５９）のいずれかに記載の医薬組成物。【００７４】
本発明の一つの側面により、以下の医薬組成物（２−１）〜（２−２４）が提供される。【００７５】
（２−１）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与される、前記医薬組成物。【００７６】
（２−２）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質を含有する、異所性石灰化予防または抑制において使用される医薬組成物であって、リン吸着剤と組み合わせて投与される、前記医薬組成物。【００７７】
（２−３）前記医薬組成物がＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤を含んでなる配合剤である、上記（２−１）または（２−２）に記載の医薬組成物。【００７８】
（２−４）リン吸着剤が別の医薬組成物として投与される、上記（２−１）または（２−２）のいずれかに記載の医薬組成物。【００７９】
（２−５）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が同時に投与される、上記（２−１）、（２−２）および（２−４）のいずれかに記載の医薬組成物。【００８０】
（２−６）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が順次に投与される、上記（２−１）、（２−２）および（２−４）のいずれかに記載の医薬組成物。【００８１】
（２−７）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与される、上記（２−１）、（２−２）、（２−４）および（２−６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００８２】
（２−８）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。【００８３】
（２−９）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、異所性石灰化の予防または抑制において使用するための、リン吸着剤を含有する医薬組成物。【００８４】
（２−１０）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤と同時に投与されることを特徴とする、上記（２−８）または（２−９）に記載の医薬組成物。【００８５】
（２−１１）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、上記（２−８）または（２−９）に記載の医薬組成物。【００８６】
（２−１２）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質が、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質である、上記（２−１）〜（２−１１）のいずれかに記載の医薬組成物。【００８７】
（２−１３）前記物質が更にＮａＰi−ＩＩｂを阻害する、上記（２−１）〜（２−１２）に記載の医薬組成物。【００８８】
（２−１４）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤を包含する医薬組成物。【００８９】
（２−１５）高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用するための、（２−１４）に記載の医薬組成物。【００９０】
（２−１６）異所性石灰化の予防または抑制において使用するための、（２−１４）に記載の医薬組成物。【００９１】
（２−１７）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質が、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質である、上記（２−１）〜（２−１６）のいずれかに記載の医薬組成物。【００９２】
（２−１８）前記物質が更にＮａＰi−ＩＩｂを阻害する、上記（２−１）〜（２−１６）に記載の医薬組成物。【００９３】
（２−１９）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質が、上記（１−１）〜（１−４９）のいずれかに記載された化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、上記（２−１）〜（２−１８）のいずれかに記載の医薬組成物。【００９４】
（２−２０）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質が、以下の式（１）〜（５）：【００９５】
【化４−１】
0005916975.tif 000005
【００９６】
により示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、上記（２−１）〜（２−１９）のいずれかに記載の医薬組成物。  【００９７】
（２−２１）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質が、以下の式（４）【００９８】
【化４−２】
0005916975.tif 000006
（４）
により示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物である、上記（２−１）〜（２−２０）のいずれかに記載の医薬組成物。  【００９９】
（２−２２）リン吸着剤が、非金属製のポリマー吸着剤、カルシウム塩製剤、または金属塩製剤である、上記（２−１）〜（２−２１）のいずれかに記載の医薬組成物。【０１００】
（２−２３）リン吸着剤が、ビキサロマー、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウム、炭酸ランタン、水酸化アルミニウム、スクロフェリックオキシハイドロキシド、フェルマゲートおよびクエン酸第二鉄水和物から選択されるいずれかの薬剤である、上記（２−１）〜（２−２２）のいずれかに記載の医薬組成物。【０１０１】
（２−２４）リン吸着剤が、炭酸セベラマーである、上記（２−１）〜（２−２３）のいずれかに記載の医薬組成物。【０１０２】
本発明の一つの側面により、以下の方法（３−１）〜（３−６）が提供される。【０１０３】
（３−１）高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患を予防または治療する方法であって、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する有効量の物質と有効量のリン吸着剤を組み合せて被験者に投与することを含む方法。【０１０４】
（３−２）異所性石灰化予防または抑制する方法であって、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する有効量の物質と有効量のリン吸着剤と組み合わせて被験者に投与することを含む方法。【０１０５】
（３−３）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が、配合剤として投与される（３−１）または（３−２）に記載の方法。【０１０６】
（３−４）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が別の医薬組成物として投与されることを特徴とする、上記（３−１）または（３−２）に記載の方法。【０１０７】
（３−５）トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が同時に投与される、上記（３−１）、（３−２）および（３−４）のいずれかに記載の方法。【０１０８】
（３−６）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に投与される、上記（３−１）、（３−２）および（３−４）のいずれかに記載の方法。【０１０９】
本発明の一つの側面により、以下の使用（４−１）〜（４−１０）が提供される。【０１１０】
（４−１）リン吸着剤と組み合せて高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患を予防または治療するための、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質の使用。【０１１１】
（４−２）リン吸着剤と組み合せて異所性石灰化を予防または抑制するための、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質の使用。【０１１２】
（４−３）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤とは別の医薬組成物として被験者に投与される、上記（４−１）または（４−２）に記載の使用。【０１１３】
（４−４）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤と同時に被験者に投与される、上記（４−１）〜（４−３）のいずれかに記載の使用。【０１１４】
（４−５）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤の投与前または投与後に被験者に投与される、上記（４−１）〜（４−３）のいずれかに記載の使用。【０１１５】
（４−６）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において使用するための、リン吸着剤の使用。【０１１６】
（４−７）ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質と併用して投与される、異所性石灰化の予防または抑制において使用するための、リン吸着剤の使用。【０１１７】
（４−８）トランスポーターを阻害する物質がリン吸着剤とは別の医薬組成物として被験者に投与される、上記（４−６）または（４−７）に記載の使用。【０１１８】
（４−９）リン吸着剤がトランスポーターを阻害する物質と同時に被験者に投与されることを特徴とする、上記（４−６）〜（４−８）のいずれかに記載の使用。【０１１９】
（４−１０）リン吸着剤がトランスポーターを阻害する物質の投与前または投与後に被験者に投与されることを特徴とする、上記（４−６）〜（４−８）のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【０１２０】
本発明に係る医薬組成物は高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病および血管石灰化から選択される疾患の予防剤および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
以下、本発明の医薬組成物について説明する。
【０１２２】
定義
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリール、ヘテロアリールなどの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル、またはアルキルをその一部に含む基（アルコキシ、アルケニル、アルキルチオなど）の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【０１２３】
本発明において「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数１〜３の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明において「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および１−メチルプロピルなどが挙げられる。
【０１２５】
本発明において「Ｃ１−５アルキル」とは、炭素数１〜５の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１−エチルプロピルなどが挙げられる。
【０１２６】
本発明において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、および２−エチルブチルなどが挙げられる。
【０１２７】
本発明において「Ｃ１−８アルキル」とは、炭素数１〜８の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、前記にて「Ｃ１−６アルキル」の定義において挙げた基の他、ｎ−ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、ｎ−オクチル、５−メチルヘプチル、２，３−ジメチルヘキシル、１−メチル−１−プロピルブチル、および２，２−ジエチルブチルなどが挙げられる。
【０１２８】
本発明において「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、前記にて「Ｃ１−８アルキル」の定義において挙げた基の他、７−メチルオクチル、５−エチルヘプチル、ｎ−デシル、８−メチルノニル、５，５−ジメチルオクチル、および４−エチル−６−メチルヘプチルなどが挙げられる。
【０１２９】
本発明において「直鎖状のＣ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを意味する。
【０１３０】
本発明において「直鎖状のＣ１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを意味する。
【０１３１】
本発明において「モルホリノ」とは、モルホリン−４−イルを意味する。
【０１３２】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−６アルキル」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、「Ｃ１−６アルキル」は前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノ−ｎ−プロピル、モルホリノイソプロピル、モルホリノ−ｎ−ブチル、モルホリノイソブチル、モルホリノ−ｓｅｃ−ブチル、モルホリノ−ｔ−ブチル、モルホリノ−１−メチルプロピル、モルホリノ−ｎ−ペンチル、モルホリノイソペンチル、モルホリノ−２−メチルブチル、モルホリノ−１，１−ジメチルプロピル、モルホリノ−１−エチルプロピル、モルホリノヘキシル、モルホリノ−４−メチルペンチル、およびモルホリノ−２−エチルブチルなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノメチルが挙げられる。
【０１３３】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−４アルキル基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノ−ｎ−プロピル、モルホリノイソプロピル、モルホリノ−ｎ−ブチル、モルホリノイソブチル、モルホリノ−ｓｅｃ−ブチル、モルホリノ−ｔ−ブチル、モルホリノ−１−メチルプロピルなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノメチルが挙げられる。
【０１３４】
本発明において「（オキセタニル）Ｃ１−４アルキル」とは、オキセタニルにより置換されたＣ１−４アルキル基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。具体的には、オキセタニルメチル、オキセタニルエチル、オキセタニル−ｎ−プロピル、オキセタニルイソプロピル、オキセタニル−ｎ−ブチル、オキセタニルイソブチル、オキセタニル−ｓｅｃ−ブチル、オキセタニル−ｔ−ブチル、オキセタニル−１−メチルプロピルなどが挙げられ、好ましくは、オキセタニルメチルが挙げられる。
【０１３５】
本発明において「（４〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」とは、４〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−４アルキル」は前記のとおりである。「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。「（４〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」には、「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキル」および「（オキセタニル）Ｃ１−４アルキル」が含まれる。
【０１３６】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ１−８アルキル」とは、カルボキシにより置換されたＣ１−８アルキルを意味し、「Ｃ１−８アルキル」は前記のとおりである。具体的には、カルボキシ−ｎ−ヘキシル、カルボキシ−ｎ−ヘプチル、カルボキシ−５−メチルヘキシル、カルボキシ−１−プロピルブチル、カルボキシ−２−エチル−２−メチルブチル、カルボキシ−ｎ−オクチル、カルボキシ−５−メチルヘプチル、カルボキシ−２，３−ジメチルヘキシル、カルボキシ−１−メチル−１−プロピルブチル、およびカルボキシ−２，２−ジエチルブチルなどが挙げられ、好ましくは、カルボキシ−ｎ−ヘキシル、カルボキシ−ｎ−ヘプチル、カルボキシ−ｎ−オクチルが挙げられる。
【０１３７】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルキル」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−８アルキルを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−８アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、エトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ヘプトキシプロピル、ｎ−プロポキシ−ｎ−ヘキシル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘキシル、ｎ−プロポキシ−ｎ−ヘプチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘプチル、などが挙げられ、好ましくは、ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。
【０１３８】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」とは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−３アルコキシ」および「Ｃ１−４アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシ−ｎ−プロピル、エトキシ−ｎ−プロピル、メトキシ−ｎ−ブチル、エトキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。  
【０１３９】
本発明において「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」とは、Ｃ１−４アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」および「Ｃ１−４アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」にて挙げたものの他、ｎ−ブトキシメチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−プロピル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。
【０１４０】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−６アルキル」とは、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−６アルキルを意味し、「Ｃ１−３アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキル」は前記及び下記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」及び「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」に記載のものなどがあげられ、好ましくはメトキシ−ｎ−プロピルが挙げられる。
【０１４１】
本発明において「［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ１−６アルキル」とは、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨにより置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは先に記載のとおりである。その具体例としては、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）３］プロピル等があげられる。
【０１４２】
本発明において「Ｃ１−５アルキレン」とは炭素数１〜５の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基である。「Ｃ１−５アルキレン」には、「Ｃ１−３アルキレン」が含まれる。その具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−などが挙げられ、−ＣＨ２−が好ましい。
【０１４３】
本発明において、５〜８員飽和へテロ環を置換する２以上のＲ２が、一緒になって、それらが結合する環原子を連結するＣ１−５アルキレンを形成する場合、飽和へテロ環はビシクロ環、トリシクロ環等を形成することとなる。
【０１４４】
本発明において「Ｃ２−１０アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する炭素数２〜１０の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体例として、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、およびオクタジイニルなどが挙げられる。
【０１４５】
本発明において「置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル」とは、無置換の前記Ｃ２−１０アルキニル、またはアルキニル上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたＣ２−１０アルキニルを意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。１つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
本発明において「Ｃ２−６アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体例として、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、および１−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１４７】
本発明において「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」とは、無置換の前記Ｃ２−６アルキニル、またはアルキニル上の１以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたＣ２−６アルキニルを意味する。２以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。１つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ２−６アルキニル」とは、カルボキシにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、カルボキシエチニル、カルボキシ−１−プロピニル、カルボキシ−２−プロピニル、カルボキシ−１−ブチニル、カルボキシ−２−ブチニル、カルボキシ−３−ブチニル、カルボキシ−１−メチル−２−プロピニル、カルボキシ−１−ペンチニル、カルボキシ−２−ペンチニル、カルボキシ−３−ペンチニル、カルボキシ−４−ペンチニル、カルボキシ−１−メチル−２−ブチニル、カルボキシ−１−メチル−３−ブチニル、カルボキシ−２−メチル−３−ブチニル、カルボキシ−３−メチル−１−ブチニル、カルボキシ−１，１−ジメチル−２−プロピニル、およびカルボキシ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはカルボキシ−１−ペンチニル、カルボキシ−１−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１４９】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ２−８アルキニル」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ２−８アルキニルを意味し、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ２−８アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、エトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−プロピニル、ブトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−ブチニル、プロポキシ−１−ヘキシニル、ブトキシ−１−ヘキシニル、プロポキシ−１−ヘプチニル、ブトキシ−１−ヘプチニルなどが挙げられ、好ましくは、エトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−プロピニル、ブトキシ−１−プロピニル、プロポキシ−１−ブチニル、プロポキシ−１−ヘキシニル、ブトキシ−１−ヘプチニルなどが挙げられる。
【０１５０】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル」とは、モルホリノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、モルホリノエチニル、モルホリノ−１−プロピニル、モルホリノ−２−プロピニル、モルホリノ−１−ブチニル、モルホリノ−２−ブチニル、モルホリノ−３−ブチニル、モルホリノ−１−ペンチニル、モルホリノ−２−ペンチニル、モルホリノ−３−ペンチニル、モルホリノ−４−ペンチニル、およびモルホリノ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはモルホリノ−１−プロピニル、モルホリノ−１−ブチニル、モルホリノ−１−ヘプチニルが挙げられる。
【０１５１】
本発明において「オキソ基により置換された（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニル」の例としては、１または２個のオキソ基により置換された（モルホリノ）Ｃ２−６アルキニルが挙げられる。好ましくは、３−（３−オキソモルホリン−４−イル）−１−プロピニル、（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−プロピニルが挙げられる。
【０１５２】
本発明において「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル」とは、３〜６員オキサシクロアルキルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、３〜６員オキサシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニルは本願明細書にて定義するとおりである。
【０１５３】
本発明において「（オキセタニル）Ｃ２−６アルキニル」とは、オキセタニルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例として、例えばオキセタニルエチニル、オキセタニル−１−プロピニル、オキセタニル−２−プロピニル、オキセタニル−１−ブチニル、オキセタニル−２−ブチニル、オキセタニル−３−ブチニル、オキセタニル−１−ペンチニル、オキセタニル−２−ペンチニル、オキセタニル−３−ペンチニル、オキセタニル−４−ペンチニル、およびオキセタニル−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくは、オキセタニル−１−プロピニル、オキセタニル−１−ブチニル、オキセタニル−１−ペンチニルが挙げられる。
【０１５４】
本発明において「（ピロリジノ）Ｃ２−６アルキニル」とは、ピロリジノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、ピロリジノエチニル、ピロリジノ−１−プロピニル、ピロリジノ−２−プロピニル、ピロリジノ−１−ブチニル、ピロリジノ−２−ブチニル、ピロリジノ−３−ブチニル、ピロリジノ−１−ペンチニル、ピロリジノ−２−ペンチニル、ピロリジノ−３−ペンチニル、ピロリジノ−４−ペンチニル、およびピロリジノ−１−ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはピロリジノ−１−プロピニルが挙げられる。
【０１５５】
本発明において「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ２−６アルキニル」とは、Ｃ３−６シクロアルキルにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味し、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ２−６アルキニルは前記のとおりである。具体例として、例えば、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、シクロプロピル−１−プロピニル、シクロブチル−１−プロピニル、シクロペンチル−１−プロピニル、シクロヘキシル−１−プロピニル、シクロプロピル−１−ブチニル、シクロブチル−１−ブチニル、シクロペンチル−１−ブチニル、シクロヘキシル−１−ブチニルなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロプロピル−１−プロピニル、シクロブチル−１−プロピニル、シクロペンチル−１−プロピニルが挙げられる。
【０１５６】
本発明において「［ＨＯ−（（ＣＨ２）ｏＯ）ｐ］Ｃ２−８アルキニル」とは、基−（Ｏ（ＣＨ２）ｏ）ｐ−ＯＨにより置換されたＣ２−８アルキニルを意味し、Ｃ２−８アルキニルは前記のとおりである。その具体例には、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）３］プロピニル、［ＨＯ−（（ＣＨ２）２Ｏ）２］プロピニルなどが挙げられる。
【０１５７】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ２−６アルキニル」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ２−６アルキニルを意味する。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」およびＣ２−６アルキニルは本願明細書にて定義したとおりである。具体例には、［Ｎ−（２−（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニル、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニル、［Ｎ−（２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エチニルなどが挙げられる。
【０１５８】
本発明において「Ｃ１−３アルコキシ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、および２−プロポキシなどが含まれる。
【０１５９】
本発明において「Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０１６０】
本発明において「Ｃ１−５アルコキシ」とは、Ｃ１−５アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−５アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および１−ペンチルオキシなどが含まれる。
【０１６１】
本発明において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、および１−へキシルオキシなどが含まれる。
【０１６２】
本発明において「Ｃ１−８アルコキシ」とは、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−基を意味する。具体例には、「Ｃ１−６アルコキシ」の定義にて挙げた基の他、１−ヘプチルオキシ、および１−オクチルオキシなどが含まれる。
【０１６３】
本発明において「（カルボキシ）Ｃ１−８アルコキシ」とは、１のカルボキシにより置換されたＣ１−８アルコキシを意味し、「Ｃ１−８アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、カルボキシ−ｎ−プロポキシ、カルボキシ−ｎ−ブトキシ、カルボキシ−ｎ−ペントキシ、カルボキシ−ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【０１６４】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ」とは、モルホリノにより置換されたＣ1−６アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、
モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ−１−プロポキシ、モルホリノ−２−プロポキシ、モルホリノ−ｎ−ブトキシ、モルホリノ−ｉ−ブトキシ、モルホリノ−ｓｅｃ−ブトキシ、モルホリノ−ｔ−ブトキシ、モルホリノ−１−ペンチルオキシ、およびモルホリノ−１−へキシルオキシなどが挙げられ、好ましくは、モルホリノエトキシが挙げられる。
【０１６５】
本発明において「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、３〜６員オキサシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。３〜６員オキサシクロアルキルとは、１〜２個（好ましくは１個）の酸素原子を含有する３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。「（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ」には、（オキシラニル）Ｃ１−４アルコキシ、（オキセタニル）Ｃ１−４アルコキシ、（オキソラニル）Ｃ１−４アルコキシが含まれる。具体例としては、オキシラニルメトキシ、オキシラニルエトキシ、オキシラニル−１−プロポシ、オキシラニル−ｎ−ブトキシ、オキセタニルメトキシ、オキセタニルエトキシ、オキセタニル−１−プロポキシ、オキセタニル−ｎ−ブトキシ、オキソラニルメトキシ、オキソラニルエトキシ、オキソラニル−１−プロポキシ、オキソラニル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、オキソラニルメトキシ、オキシラニルメトキシ、オキセタニルメトキシが挙げられる。
【０１６６】
本発明において「３〜６員オキサシクロアルキルオキシ」とは、３〜６員オキサシクロアルキル−Ｏ−を意味し、「３〜６員オキサシクロアルキル」は前記のとおりである。具体的には、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、オキソラニルオキシ、オキサニルオキシが挙げられ、オキセタニルオキシ、オキソラニルオキシ、オキサニルオキシが好ましい。
【０１６７】
本発明において「４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキル−Ｏ−を意味する。４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルは、１または２個の窒素原子を含有する４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、ピロリジニルオキシ、アゼチジニルオキシがあげられる。
【０１６８】
本発明において「（ピリジニル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、ピリジニルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、ピリジニル−１−プロポキシ、ピリジニル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、ピリジニルメトキシが挙げられる。
【０１６９】
本発明において「（ピリミジニル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、ピリミジニルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、ピリミジニルメトキシ、ピリミジニルエトキシ、ピリミジニル−１−プロポキシ、ピリミジニル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、ピリミジニルメトキシが挙げられる。
【０１７０】
本発明において「（１，２，４−トリアゾリル）Ｃ１−４アルコキシ」とは、１，２，４−トリアゾリルにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、１，２，４−トリアゾリルメトキシ、１，２，４−トリアゾリルエトキシ、１，２，４−トリアゾリル−１−プロポキシ、１，２，４−トリアゾリル−ｎ−ブトキシなどが挙げられ、好ましくは、１，２，４−トリアゾリルエトキシが挙げられる。
【０１７１】
本発明において「（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ」とは、３〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味し、Ｃ１−６アルコキシは本願明細書にて定義したとおりである。３〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味し、Ｃ１−６アルコキシは前記のとおりである。「（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−６アルコキシ」には、（モルホリノ）Ｃ１−６アルコキシ、（３〜６員オキサシクロアルキル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピロリジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（アゼチジニル）Ｃ１−４アルコキシ、（ピペリジニル）Ｃ１−４アルコキシ等が含まれる。具体的には、モルホリノメトキシ、モルホリノエトキシ、モルホリノ−１，１−ジメチル−エトキシ（モルホリノ−ｔ−ブトキシ）、モルホリノ−１−メチル−エトキシ（モルホリノ−２−プロポキシ）、テトラヒドロフラニルメトキシ、ピロリジニルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、アゼチジニルメトキシ、アゼチジニルエトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペリジニルエトキシ、ピペラジニルメトキシ、ピペラジニルエトキシなどが挙げられる。
【０１７２】
本発明において、「（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−４アルコキシ」とは、５〜６員ヘテロアリールにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−４アルコキシは本願明細書にて定義したとおりである。具体的には、１，２，４−トリアゾリルエトキシ等が挙げられる。
【０１７３】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」は前記のとおりである。「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」には、「（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）」などが含まれる。具体的には、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ、プロポキシブトキシ、ブトキシメトキシ、ブトキシエトキシ、ブトキシプロポキシ、ブトキシブトキシ、メトキシペントキシ、エトキシペントキシ、プロポキシペントキシ、ブトキシペントキシ、ペントキシメトキシ、ペントキシエトキシ、ペントキシプロポキシ、ペントキシブトキシ、ペントキシペントキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシヘキソキシ、プロポキシヘキソキシ、ブトキシヘキソキシ、ペントキシヘキソキシ、ヘキソキシメトキシ、ヘキソキシエトキシ、ヘキソキシプロポキシ、ヘキソキシブトキシ、ヘキソキシペントキシ、ヘキソキシヘキソキシなどが挙げられ、好ましくは、プロポキシブトキシ、プロポキシペントキシ、プロポキシヘキソキシなどが挙げられる。
【０１７４】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−８アルコキシ」」とは、Ｃ１−６アルコキシにより置換されたＣ１−８アルコキシを意味し、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−８アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、「（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルコキシ」の定義にて挙げたものの他、ヘキソキシヘプチルオキシ、ヘキソキシオクチルオキシなどが挙げられる。
【０１７５】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））Ｃ１−４アルコキシ」とは、（Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））により置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ））」はＣ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」および「Ｃ１−３アルコキシ」は前記のとおりである。具体的には、メトキシエトキシエトキシ、エトキシエトキシエトキシ、メトキシエトキシメトキシ等が挙げられる。
【０１７６】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルが置換したアミノを意味し、（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルは前記のとおりである。「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」の具体例には、［Ｎ−（メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、などが挙げられる。更なる具体例としては、［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、などが挙げられる。
【０１７７】
本発明において「［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。ここで、「［Ｎ−（３〜６員オキサシクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は（３〜６員オキサシクロアルキル及びＣ１−３アルキルが置換したアミノ意味し、３〜６員オキサシクロアルキルは本願明細書に定義されたとおりである。具体例には、［Ｎ−テトラヒドロフラニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−テトラフドロピラニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−オキセタニル−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１７８】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「［Ｎ，Ｎ−ジ（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）−アミノ］」は２つの（（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル）により置換されたアミノを意味し、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキルは１のヒドロキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味する。具体的には、［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１７９】
本発明において「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］は、（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、「（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルキル」は（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されたＣ１−３アルキルを意味する。具体例には、［Ｎ−（（メトキシ）カルボニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１８０】
本発明において「［Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味する。「Ｎ−（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」は、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、「（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル」は１のヒドロキシにより置換されたＣ１−４アルキルを意味する。具体例には、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１８１】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。「Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）アミノ」は２つの（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキルにより置換されたアミノを意味し、
「（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル」は既に定義したとおりである。具体例には、［Ｎ，Ｎ−ジ（（メトキシ）エトキシ）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１８２】
本発明において「［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−６アルコキシ」とは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−６アルコキシを意味する。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、２つのＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、３−［Ｎ，Ｎ−ジ（メチル）アミノ］−２，２−ジメチル−プロポキシなどが挙げられる。
【０１８３】
本発明において「［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、Ｃ１−４アルコキシは既に定義したとおりである。「Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−３アルキルは既に定義したとおりである。「［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルキル」とは、
Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］により置換されたＣ１−４アルキルを意味する。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、（Ｃ１−４アルキル）カルボニルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味する。具体的には、２−［Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（メチル）アミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１８４】
本発明において「［Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノにより置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、Ｃ１−４アルコキシは既に定義したとおりである。「Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキルとＣ１−３アルキルにより置換されたアミノを意味し、Ｃ１−３アルキルは既に定義したとおりである。「［Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ］Ｃ１−４アルキル」とは１個のＮ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノにより置換されたＣ１−４アルキルを意味し、Ｃ１−４アルキルは既に定義したとおりである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルボニル−アミノ」とは、１つの（Ｃ１−４アルキル）カルボニルにより置換されたアミノである。具体的には、２−［Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシなどが挙げられる。
【０１８５】
本発明において「Ｃ１−３アルキルチオ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびｉ−プロピルチオなどが含まれる。
【０１８６】
本発明において「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなどが含まれる。
【０１８７】
本発明において「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ」とは、モルホリノにより置換されたＣ１−４アルキルチオを意味し、Ｃ１−４アルキルチオは前記のとおりである。具体的には、モルホリノメチルチオ、モルホリノエチルチオ、モルホリノ−ｎ−プロピルチオ、モルホリノ−ｉ−プロピルチオ、モルホリノ−ｎ−ブチルチオ、モルホリノ−ｉ−ブチルチオ、モルホリノ−ｔ−ブチルチオなどが挙げられ、好ましくは、２−モルホリノエチルチオが挙げられる。
【０１８８】
本発明において「（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキルチオ」とは、５〜６員ヘテロシクロアルキルにより置換されたＣ１−４アルキルチオを意味し、５〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオは本願明細書にて定義するとおりである。「（５〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−４アルキルチオ」には、「（モルホリノ）Ｃ１−４アルキルチオ」が含まれる。好ましくは、２−モルホリノエチルチオが挙げられる。
【０１８９】
本発明において「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルは既に定義したとおりである。「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」には、「（Ｃ１−４アルキル）カルボニル」が含まれる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、１，１−ジメチルプロピルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、４−メチルペンチルカルボニル、および２−エチルブチルカルボニルなどが含まれる。
【０１９０】
本発明において「（ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ）カルボニル」とは、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノが置換したカルボニルを意味する。「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ」とは、２つのＣ１−３アルキルが置換したアミノを意味する。具体的には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルなどが含まれる。
【０１９１】
本発明において「（Ｃ１−３アルキル）スルホニル」とは、Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルなどが挙げられ、好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
【０１９２】
本発明において「（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、後述の「（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル」の定義に記載されたもの、ならびに、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、１−エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペンチルオキシカルボニル、および２−エチルブトキシカルボニルなどが含まれる。
【０１９３】
本発明において「（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブチトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、および１−メチルプロポキシカルボニルなどが含まれる。
【０１９４】
本発明において「（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、およびｉ−プロポキシカルボニルが含まれる。
【０１９５】
本発明において「（（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−６アルキル」とは、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルが置換したＣ１−６アルキルを意味し、ここで（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル及びＣ１−６アルキルは既に定義したとおりである。具体的には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ｎ−プロポキシカルボニルメチル、およびｉ−プロポキシカルボニルメチルなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルが挙げられる。
【０１９６】
本発明において「（（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル）Ｃ１−３アルコキシ」とは、（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル基が置換したＣ１−３アルコキシを意味し、ここで「（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニル」及びＣ１−３アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、およびｉ−プロポキシカルボニルメトキシなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシが挙げられる。
【０１９７】
本発明において「Ｃ６−１０アリール」とは、１価の芳香族炭化水素環基を意味する。Ｃ６−１０アリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルなどが挙げられる。
【０１９８】
本発明において「（Ｃ６−１０アリ−ル）カルボニル」とは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここでＣ６−１０アリールは既に定義したとおりである。具体的には、フェニルカルボニル、１−ナフチルカルボニル、および２−ナフチルカルボニルが含まれる。
【０１９９】
本発明において「５〜１０員ヘテロアリール」とは、環構成原子５〜１０個中に１または複数個（例えば１〜５個、好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する芳香族環基を意味する。環は単環または２環式の環であってもよい。「５〜１０員ヘテロアリール」の例として、「５〜６員ヘテロアリール」が挙げられる。「５〜１０員ヘテロアリール」の具体例には、例えば、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、フリル、チオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキソピリミジニル、ナフチル、ベンゾジオキシニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。
【０２００】
本発明において「５〜６員ヘテロアリール」とは、環を構成する原子５または６個中に１または複数個（例えば１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する芳香族環基を意味する。具体的には、例えば、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チオキサゾリル、およびトリアゾリルなどが挙げられる。
【０２０１】
本発明において「Ｃ３−６飽和炭素環」とは、環を構成する炭素原子が３〜６個であるシクロアルカン環であり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが含まれる。式（Ｉ）においてＲ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、Ｃ３−６飽和炭素環はスピロ環を形成する。式（Ｉ）においてＲ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、該飽和炭素環はシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが好ましく、シクロブタン、シクロペンタンが特に好ましい。
【０２０２】
本発明において「５〜８員飽和ヘテロ環」とは、１個のＮをヘテロ原子として含有し、５〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、などが挙げられ、特に、ピロリジン、ピペリジンが挙げられる。
【０２０３】
本発明において、ｎは１〜３が好ましく、１または２が特に好ましい。
【０２０４】
本発明において、Ｒｅが１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該Ｃ６−１０アリールとしてはフェニルが好ましく、当該５〜１０員ヘテロアリールとしてはインドリルが好ましい。特に、Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ｒｅとしてはフェニルが好ましい。
【０２０５】
本発明において、Ａｒ１（またはＡｒ１０１）としては、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルが好ましい。これらの基は、Ｒｂ（またはＲｚ１）、Ｒｃ（またはＲｚ２）およびＲｄ（またはＲｚ３）から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−８員飽和ヘテロ環を形成する場合、または式（ＩＩ）により表される化合物において、Ａｒ１（またはＡｒ１０１）としては、フェニル、フリル、ピリジニル、およびピリミジニルが更に好ましい。
【０２０６】
Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ａｒ１としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルが好ましい。
【０２０７】
本発明において、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、フリル、チアジアゾリル、チオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキソピリミジニル、ナフチル、ベンゾジオキシニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソピロリジニル、ジオキソピペリジニル、ジオキソテトラヒドロピリミジニル、オキソイミダゾリジニル、およびジオキソイミダゾリジニルが好ましい。これらの基は１以上のＲ１４により置換されていてもよい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５〜８員飽和ヘテロ環を形成する場合、または式（ＩＩ）により表される化合物において、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルが好ましく、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、およびピペリジニルが更に好ましい。Ｒ４とＲ５が、それぞれが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって５−８員飽和ヘテロ環を形成しない場合、Ｒｄ（またはＲｚ３）としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルが好ましく、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルが更に好ましい。
【０２０８】
本発明において「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数が３〜６の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが挙げられる。
【０２０９】
本発明において「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素数が３〜７の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０２１０】
本発明において「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、後述の「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の定義に記載のもの、ならびにオキシラニルなどが挙げられる。
【０２１１】
本発明において「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、４〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜８員ヘテロシクロアルキル」、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」、「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、後述の「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の定義に記載のもの、ならびに、オキセタニル、アゼチジニルおよび３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルが挙げられる。
【０２１２】
本発明において「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、５〜１０個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」および「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
【０２１３】
本発明において「４〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、４〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。該ヘテロシクロアルキルは、単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。具体的には、後述の「５〜８員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものが挙げられる。
【０２１４】
本発明において「５〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、５〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは、単環、または２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。「５〜８員ヘテロシクロアルキル」の例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」および「５〜６員ヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。「５〜８員ヘテロシクロアルキル」の具体例としては、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」の具体例として挙げられているものが挙げられる。
【０２１５】
本発明において「６〜８員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、６〜８個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルは単環、もしくは２環もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであってもよい。具体的には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられ、特に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが挙げられる。
【０２１６】
本発明において「３〜６員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、後述の「５〜６員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものの他、オキセタニルなどが挙げられる。
【０２１７】
本発明において「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、４〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、後述の「５〜６員ヘテロシクロアルキル」にて挙げられたものがあげられる。
【０２１８】
本発明において「５〜６員ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有し、５または６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。当該ヘテロシクロアルキルとしては、具体的には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０２１９】
本発明において「３〜６員オキサシクロアルキル」とは、１または２個の酸素原子を含有し、３〜６個の環構成原子からなる飽和複素環基を意味する。具体的には、オキセタニル、テトラフドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【０２２０】
本発明において「３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで３〜１０員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。具体的には、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシなどが挙げられ、テトラヒドロピラニルオキシが好ましい。
【０２２１】
本発明において「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、５〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで５〜１０員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」としては、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシが好ましく、テトラヒドロピラニルオキシが特に好ましい。
【０２２２】
本発明において「４〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、４〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで４〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２２３】
本発明において「５〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで５〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２２４】
本発明において「３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで３〜６員ヘテロシクロアルキルは既に定義したとおりである。
【０２２５】
本発明において、「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜１０員ヘテロシクロアルキル」、「５〜８員ヘテロシクロアルキル」、「６〜８員ヘテロシクロアルキル」、「４〜８員ヘテロシクロアルキル」、「３〜６員ヘテロシクロアルキル」、「５〜６員ヘテロシクロアルキル」、「５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ」、「３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」、「５〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ」、または「４〜６員含窒素ヘテロシクロアルキルオキシ」が所定の置換基により置換される場合、当該置換基は当該ヘテロシクロアルキルまたは当該ヘテロシクロアルキルオキシの環を構成する炭素原子またはヘテロ原子を介してこれらの基に置換する。
【０２２６】
Ｒｅが１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば１〜３個の窒素原子を含有する。
【０２２７】
Ｒａが５〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ、３〜６員ヘテロシクロアルキルオキシ、または４〜６員ヘテロシクロアルキルオキシの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば１〜３個の酸素原子または１個の窒素原子を含有する。該ヘテロシクロアルキルオキシとしては、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピペリジニルオキシなどが挙げられる。
【０２２８】
Ｒ１０が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ｒ１０が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルが好ましく、モルホリニルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２２９】
Ｒ１１が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２３０】
Ｒ１１がＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、シクロペンチル、モルホリニル、ピロリジニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルが好ましく、シクロペンチル、モルホリニル、ピロリジニルが更に好ましい。これらの基は、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２３１】
Ｒ１２が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２３２】
Ｒ１２が５〜１０員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、更に好ましくはヘテロ原子として１個の窒素原子を含有する。
【０２３３】
Ｒ１２が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラフドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリルが好ましく、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロアリールの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２３４】
Ｒ１３が３〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルのの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子、好ましくは、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２３５】
Ｒ１３が４〜１０員ヘテロシクロアルキル５〜１０員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルが好ましく、モルホリニルが更に好ましい。これらの基は、前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された置換基により置換されていてもよい。
【０２３６】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５が、１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、（当該ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル（ここでＣ１−４アルキルは１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、などの前記ヘテロシクロアルキルの置換基として記載された１以上の置換基により置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリールである場合、当該シクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル（これらの基は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）が、当該ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ホモモルホニル、チオモルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル（これらの基は上記の１以上の置換基により置換されていてもよい）が、当該ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアゾリルが好ましい。さらに、当該シクロアルキルはシクロペンチル（当該基は１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい）、当該ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル（これらの基は上記の１以上の置換基により置換されていてもよい）が、当該ヘテロアリールはピリジニルが好ましい。
【０２３７】
Ａｒ１が５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ａｒ１は、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく、すなわち、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄにより；ＲｂとＲｃ、ＲｃとＲｄ、もしくはＲｂとＲｄにより；または、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄにより置換されていてもよい。
【０２３８】
Ｒｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２３９】
Ｒｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリールの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。
【０２４０】
Ｒ１４が５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、環の構成原子として、例えば、窒素原子および酸素原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する。Ｒ１４が５〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、当該基は、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが好ましく、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルが特に好ましい。
【０２４１】
Ｒｅが１以上のＲａにより置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例えばフェニル）、１以上のＲａにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールの場合、当該基は、例えば、１〜４個のＲａにより置換されており、１〜３個のＲａにより置換されるのが好ましい。
【０２４２】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである場合、当該基は、例えば、１〜５個のヒドロキシにより置換されており、１〜４個のヒドロキシにより置換されるのが好ましい。
【０２４３】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が１以上のオキソにより置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルである場合、当該基は、例えば、１〜３個のオキソにより置換されており、１または２個のオキソにより置換されているのが好ましい。
【０２４４】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が１以上のヒドロキシにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである場合、当該基は、例えば、１〜３個のヒドロキシにより置換されており、１または２個のヒドロキシにより置換されるのが好ましい。
【０２４５】
Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである場合、当該基は、例えば、１〜４個のＲ１４により置換されており、１〜３個のＲ１４により置換されるのが好ましい。
【０２４６】
Ｒ４が１以上のＲｇにより置換されていてもよいＣ６−１０アリールの場合、当該Ｃ６−１０アリールはフェニルが好ましい。
【０２４７】
基−ＮＲ３９Ｒ４０において、Ｒ３９は水素原子またはＣ１−３アルキルが好ましく、メチルが更に好ましい。Ｒ４０は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシにより置換されたＣ１−４アルキル、基−ＣＨ（（ＣＨ２）ｖ１ＣＯＯＲ５７）−（ＣＨ２）ｖ２−ＣＯＯＲ５７、４〜６員ヘテロシクロアルキル、基−（ＣＨ２）ｗ−ＳＯ３Ｈ、基−（ＣＨ２）ｘ１−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｘ２−ＳＯ３Ｈが好ましく、メトキシエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル、基−Ｃ２Ｈ３−（ＣＯＯＨ）２、基−Ｃ３Ｈ５−（ＣＯＯＨ）２、オキセタニル、メチル、基−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ３Ｈ、および基−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＳＯ３Ｈが更に好ましい。基−ＮＲ３９Ｒ４０の例としては、Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノが挙げられる。ここで、「［Ｎ−（（Ｃ１−３アルコキシ）Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ］」は前記のとおりである。基−ＮＲ３９Ｒ４０としては、Ｎ−（２−（メトキシ）エチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、［Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、［Ｎ−（２−メトキシ−２，２−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］エトキシ、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２（ＣＯＯＨ）、基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ−オキセタニル−Ｎ−メチルアミノ、ジメチルアミノ、基−ＮＨ−Ｃ２Ｈ４−ＳＯ３Ｈ、および基−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＳＯ３Ｈが好ましい。
【０２４８】
基−（Ｏ（ＣＨ２）ｑ１）ｑ２−ＮＲ４１Ｒ４２において、ｑ１は２が好ましく、ｑ２は２〜５が好ましい。Ｒ４１は水素原子またはメチルが好ましく、Ｒ４２は１〜５のヒドロキシ（好ましくは５のヒドロキシ）により置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはｎ−ヘキシル）、またはメトキシエチルが好ましい。
【０２４９】
基−（Ｏ（ＣＨ２）ｒ１）ｒ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４において、ｒ１は２または３が好ましく、ｒ２は１が好ましい。Ｒ４３はメチルが好ましい。Ｒ４４は１〜５のヒドロキシ（好ましくは５のヒドロキシ）により置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはｎ−ヘキシル）が好ましい。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環を形成する場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）により表すことができる。
【０２５１】
【化５】
0005916975.tif 000007
【０２５２】
基−（ＣＨ２）ｑ−においてｑが０の場合、該基は単結合を意味する。
【０２５３】
本発明において、Ｒ３がＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ｃ）により表すことができる。また、本発明において、Ｒ３がＲｅにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒｅが１〜３のＲａにより置換され、１〜３のＲａが、Ｒｉ、Ｒｊ、およびＲｋから選択される１個の置換基；ＲｉおよびＲｊ、ＲｉおよびＲｋ、ならびにＲｊおよびＲｋの組合せから選択される２個の置換基；またはＲｉ、ＲｊおよびＲｋである３個の置換基である場合、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ｄ）により表すことができる。
【０２５４】
【化６】
0005916975.tif 000008
（式（Ｉ−ｃ）において、ｎ１は１〜４から選択される整数であり、ｎ２は０以上の整数であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは（１−１）〜（１−４８）、（２−１）〜（２−２５）、（３−１）〜（３−１２）、（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）、（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載のとおりである。式（Ｉ−ｄ）において、ｎ３、ｎ４、およびｎ５はそれぞれ独立に０または１から選択される整数であり、ただしｎ３、ｎ４およびｎ５のうち少なくとも１つは１であり、ｎ１は先に述べたとおりであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、ＲｊおよびＲｋは（１−１）〜（１−４８）、（２−１）〜（２−２５）、（３−１）〜（３−１２）、（４−１）〜（４−１２）、（５−１）〜（５−１２）、（６−１）〜（６−１０）のいずれかに記載のとおりである。）。  
【０２５５】
本発明において、ｎ２は１〜４から選択される整数が好ましく、１〜３から選択される整数が更に好ましい。
【０２５６】
本発明において、「により置換されていてもよい」、「により置換された」とは、置換基の数が明記（例：「１以上の」、「１〜３個の」、「１または２個の」、「２個の」、「１個の」）されていない場合、それぞれ「１個の置換基により置換されていてもよい」、「１個の置換基により置換された」ことを意味する。例えば、「Ａにより置換されていてもよいＢ」、「Ａにより置換されたＢ」は、それぞれ、「１個のＡにより置換されていてもよいＢ」、「１個のＡにより置換されたＢ」を意味する。
【０２５７】
本発明において、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物の塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩など；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；および酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、グルクロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、および馬尿酸塩などのカルボン酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、リシン塩、アルギニン塩、グリシン塩、バリン塩、トレオニン塩、セリン塩、プロリン塩およびアラニン塩などのアミノ酸塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
【０２５８】
本発明において式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物またはその塩は、無水和物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和物」とは、化合物分子と溶媒分子とが複合体を形成した固体のことをいい、例えば溶媒が水であれば水和物という。水和物以外の溶媒和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを含む固体が含まれる。
【０２５９】
また式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物およびその塩には、いくつかの互変異性体、例えばケト体及びエノール体、イミン体及びエナミン体、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【０２６０】
本発明には、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明の化合物には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【０２６１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
【０２６２】
また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【０２６３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物を構成する元素はいかなる同位体であってもよく、本発明は同位元素を含む式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物を包含する。当該化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の医薬に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の医薬の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【０２６４】
また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物は、プロドラッグの形でもよく、本発明には式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物のプロドラッグも含まれる。ここで、本発明の「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物に変換されて存在するものである。
【０２６５】
例えば、プロドラッグは、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル基は、これらに限定されないが、例えば、式−ＣＯＯＲｘで表される基であって、ＲｘはＣ１−４アルキル、Ｃ２−７アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ４−９アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ５−１０アルカノイルオキシ）−エチル、（Ｃ３−６アルコキシ）カルボニルオキシメチル、１−［（Ｃ４−７アルコキシ）カルボニルオキシ］エチル、１−メチル−１−［（Ｃ５−８アルコキシ）カルボニルオキシ］エチル、Ｎ−［（Ｃ３−９アルコキシ）カルボニル］アミノメチル、１−（Ｎ−［（Ｃ４−１０アルコキシ）カルボニル］アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］Ｃ２−３アルキル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）、（カルバモイル）Ｃ１−２アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２アルキル）カルバモイル］Ｃ１−２アルキル、（ピペリジノ）Ｃ２−３アルキル、（ピロリジノ）Ｃ２−３アルキル、又は（モルホリノ）Ｃ２−３アルキルから選択される。
【０２６６】
本発明の医薬組成物 
本発明において「医薬組成物」とは、所定の量又は割合の特定の成分を含む混合物を意味する。
【０２６７】
本発明の医薬組成物は、活性成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）により表される化合物）に加えて、薬学的に許容される担体を含んでいてよい。本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、有効性、安全性などの観点から医薬として使用可能であることを意味する。
【０２６８】
薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；TWEENのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤(tableting agent)；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；及びリン酸緩衝液などがあげられる。
【０２６９】
本発明の医薬組成物を使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、または局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
【０２７０】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２７１】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【０２７２】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
【０２７３】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
【０２７４】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
【０２７５】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
【０２７６】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【０２７７】
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
【０２７８】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
【０２７９】
本発明の医薬組成物を使用する場合、その使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは６０〜１２００ｍｇの範囲にある。
【０２８０】
本発明の医薬組成物は、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において、あるいは異所石灰化の予防または抑制において使用され得る。
【０２８１】
慢性腎臓病は、基本的に、ＧＦＲ（糸球体濾過量）によってステージ１〜５に分類される。ＧＦＲ値が９０以上はステージ１に、ＧＦＲ値が６０以上９０未満はステージ２に、ＧＦＲ値が３０以上６０未満の場合はステージ３に、ＧＦＲ値が１５以上３０未満の場合はステージ４に、ＧＦＲ値が１５未満の場合はステージ５に分類される（「ＣＫＤ診療ガイド２０１２」、日腎会誌  ２０１２；５４（８）；１０３１−１１８９）。
【０２８２】
本発明の一態様として、本発明の医薬組成物は、ＧＦＲによって分類したステージ２〜４の慢性腎臓病を予防または治療するために使用される。
【０２８３】
本発明者らは、高リン血症および慢性腎臓病のモデル動物において、消化管におけるＮａＰｉ−ＩＩｂの発現量が低下する一方で、ＰｉＴ−１及びＰｉＴ−２の発現量は変化せず、その結果、消化管におけるリン酸吸収量全体に対するＰｉＴ−１及びＰｉＴ−２によるリン酸吸収量の割合が相対的に高くなることを見出した。これらの知見から、本発明者らは、ＰｉＴ−１またはＰｉＴ−２を阻害することにより、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療において、あるいは異所石灰化の予防または抑制において、優れた効果が得られることを見出した。また、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２の全てのトランスポーターを阻害することにより、ＮａＰｉ−ＩＩｂのみを阻害する場合と比較して、高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を伴う動脈硬化症から選択される疾患の予防または治療、あるいは異所石灰化の予防または抑制において、優れた効果が得られることを見出した。
【０２８４】
本発明の医薬組成物において、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質、およびリン吸着剤を投与して高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を予防または治療し、あるいは異所性石灰化を予防または抑制する場合、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質（以下、トランスポーターを阻害する物質）、およびリン吸着剤を同時に、または別々に投与することができる。本発明の医薬組成物は、トランスポーターを阻害する物質およびリン吸着剤が共に含有される配合剤の形で提供することができる。また、トランスポーターを阻害する物質を含有する薬剤とリン吸着剤を含有する薬剤とが別々に提供され、これらの薬剤が、同時に、または順次に使用されてもよい。さらに、トランスポーターを阻害する物質を含有する薬剤とリン吸着剤を含有する薬剤から構成されるキットとして提供してもよい。
【０２８５】
上記の医薬組成物において、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤とが別々の薬剤に含有されて提供される場合には、これらの薬剤の剤型は、同じ剤型であっても異なる剤型であってもよい。例えば、双方が非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤のうちの一つであって互いに異なる剤型であってもよく、双方が非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤のうちの一つであって同種の剤型であってもよい。また、上記の医薬組成物に、さらに異なる一種以上の製剤を組み合わせてもよい。
【０２８６】
別の観点においては、本発明は、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質（以下、トランスポーターを阻害する物質）を有効成分として含む、リン吸着剤と併用して高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を予防または治療し、あるいは異所性石灰化を予防または抑制するための医薬組成物を提供する。前記トランスポーターを阻害する物質を有効成分として含む本発明の医薬組成物がリン吸着剤と併用される際には、リン吸着剤と同時に投与され得るし、リン吸着剤の投与前または投与後に投与され得る。リン吸着剤の投与後にトランスポーターを阻害する物質が投与される場合には、被験者におけるリン吸着剤の残留濃度を測定することにより、その投与時期が最適化され得る。当該濃度は、被験者から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法に基づいて決定され得る。
【０２８７】
別の観点においては、本発明は、リン吸着剤を有効成分として含む、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーター（以下、トランスポーターを阻害する物質）を阻害する物質と併用して高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、および血管石灰化を予防または治療し、あるいは異所性石灰化を予防または抑制するための医薬組成物を提供する。リン吸着剤を有効成分として含む医薬組成物が前記トランスポーターを阻害する物質と併用される際には、トランスポーターを阻害する物質と同時に投与され得るし、トランスポーターを阻害する物質の投与前または投与後に投与され得る。
【０２８８】
トランスポーターを阻害する物質の投与前にリン吸着剤が投与される場合には、被験者における当該リン吸着剤の残留濃度を測定することにより、その投与時期が最適化され得る。当該濃度は、被験者から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法に基づいて決定され得る。
【０２８９】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質
本発明において、「ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質」には、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のナトリウム依存性リン酸トランスポーターによる消化管におけるリンの吸収を阻害するいかなる物質（化合物、抗体、抗体断片等）をも含まれる。用語「ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質」には、「ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質」が含まれる。「ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質」としては、ＮａＰｉ−ＩＩｂを阻害する物質、ＰｉＴ−１を阻害する物質、ＰｉＴ−２を阻害する物質、ＮａＰｉ−ＩＩｂおよびＰｉＴ−１を阻害する物質、ＮａＰｉ−ＩＩｂおよびＰｉＴ−２を阻害する物質、ＰｉＴ−１およびＰｉＴ−２を阻害する物質、ならびにＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２を阻害する物質、が挙げられる。
【０２９０】
「ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する低分子化合物」の具体例としては、前記（１−１）〜（１−４９）の医薬組成物の成分として記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物があげられ、その他の具体例としてＷＯ２０１２／００６４７５、ＷＯ２０１１／１３６２６９、ＷＯ２０１３／０６２０６５、ＷＯ２０１３／０８２７５６、ＷＯ２０１３／０８２７５１及びＷＯ２０１３／１２９４３５に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物などが挙げられる。
【０２９１】
更なる具体例としては、以下の式（１）〜（５）から選択される式により示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物があげられる。
【０２９２】
【化７】
0005916975.tif 000009
【０２９３】
ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質の投与経路は、経口または非経口のいずれでも好適に使用されるが、好ましくは経口投与が好適に使用される。経口投与のために使用される剤型としては、例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤等の任意の剤型から適宜選択され得る。こうした剤型は当業者に公知の方法で製剤化される。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などは活性成分と適宜組み合わされ、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和された後に、凍結乾燥、打錠成型等の製剤化作業によって製剤化される。
【０２９４】
リン吸着剤
本発明において、「リン吸着剤」には、リンを吸着させることにより消化管におけるリン吸収を抑制することが知られている、又は示唆されている、いずれの吸着剤も含まれる。「リン吸着剤」には、ビキサロマー、炭酸セベラマー及び塩酸セベラマーに代表される非金属性のポリマー吸着剤、沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウムに代表されるカルシウム塩製剤、炭酸ランタン、水酸化アルミニウム、鉄製剤（スクロフェリックオキシハイドロキシド（Sucroferric oxyhydroxide、多核鉄ＩＩＩ酸化水酸化物）、フェルマゲート（Magnesium iron hydroxycarbonate）、クエン酸第二鉄水和物など）に代表される金属性の吸着剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９５】
本発明で使用されるリン吸着剤の投与経路は、経口または非経口のいずれでも好適に使用されるが、好ましくは経口投与が好適に使用される。経口投与のために使用される剤型としては、例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤等の任意の剤型から適宜選択され得る。こうした剤型を有するリン吸着剤は当業者に公知の方法で製剤化される。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わされ、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和された後に、凍結乾燥、打錠成型等の製剤化作業によって製剤化される。
【０２９６】
本発明における、ＮａＰｉ−ＩＩｂ、ＰｉＴ−１、およびＰｉＴ−２から選択される１以上のトランスポーターを阻害する物質（以下、トランスポーターを阻害する物質）とリン吸着剤との併用とは、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤とが共に投与または使用（以下、単に「投与」と指称される。）されることを意味するものであって、投与の順番や投与間隔等が限定されて解釈されるものでない。また、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤とが組み合わされたキットとしても使用され得る。さらに、本発明にしたがって、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤が併用される場合には、いずれか一方が単独で用いられる投与量よりも、所望により各々が少ない投与量で投与され得る。
【０２９７】
トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤がそれぞれ投与される場合には、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤の投与間隔は特に限定されず、投与経路や剤型等の要因が考慮されて設定され得る。例えば、０時間〜１６８時間であり、好ましくは０時間〜７２時間であり、また好ましくは０〜２４時間であり、さらに好ましくは０時間〜１２時間である。また、投与経路や剤型等の要因のほか、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤の被験者におけるそれぞれの残留濃度も参酌され得る。すなわち、トランスポーターを阻害する物質の投与前にリン吸着剤が投与される場合には、リン吸着剤による所望の効果が得られるような、被験者におけるリン吸着剤の残留濃度が検出される時点で、トランスポーターを阻害する物質が投与され得る。当該濃度は、被験者から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法で分析した結果に基づいて決定され得る。
【０２９８】
これとは逆に、リン吸着剤の投与前にトランスポーターを阻害する物質が投与される場合には、リン吸着剤による所望の効果が得られるような、被験者における当該トランスポーターを阻害する物質の残留濃度が検出される時点で、リン吸着剤が投与され得る。当該濃度は、被験者から採取された試料をクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法で分析した結果に基づいて決定され得る。
【０２９９】
本発明の医薬組成物が、トランスポーターを阻害する物質およびリン吸着剤が共に含有される配合剤の形で提供される場合、トランスポーターを阻害する物質とリン吸着剤の含有率は特に限定されない。該配合剤は、経口または非経口のいずれでも好適に使用されるが、好ましくは経口投与が好適に使用される。経口投与のために使用される剤型としては、例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤等の任意の剤型から適宜選択され得る。こうした剤型を有するリン吸着剤は当業者に公知の方法で製剤化される。
【０３００】
以下に、式（Ｉ）により表される化合物の一般的製造方法及び実施例を示す。
【０３０１】
一般的合成法
式（Ｉ）により表される化合物は様々な方法により合成することが出来るが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応及び条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されているが、これらはスキーム開示の制限を意図するものではない。本発明の代表化合物は、適切な中間体、公知の化合物、及び、試薬を用いて合成することができる。下記一般的合成法中の式においてＲ１、Ｒ２などで表される可変基およびｎなどで表される変数は、本明細書で定義される一般式で表される化合物においてＲ１、Ｒ２などで表される可変基およびｎなどで表される変数と同意義である。
【０３０２】
本発明の化合物は以下に示す製造法によって合成することができる。
【０３０３】
スキーム１（方法Ａ）
【化８】
0005916975.tif 000010
（式中、Ｒ２１はＣ１−３アルキルであり、Ｒ２２はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３＝Ｏ（２）はＲ３で表されるアルキルの連結位置の炭素原子がカルボニルに変換されて形成されるアルデヒドまたはケトンを表す。）
【０３０４】
ステップ１は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で式（１）の化合物をアルデヒドまたはケトン（２）と反応させることにより合成できる。反応温度は、例えば０℃〜室温で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたヒドラゾン誘導体（３）は一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３０５】
スキーム１に示されるヒドラジン（１）の合成法について、数多くの適応可能な方法が報告されている（本反応は、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０，６５４−６６０；２０１０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（３），７２５−７３１；１９８７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（６），４２３−４２４；１９７９を参考に行うことができる）。
【０３０６】
ステップ２は、ヒドラゾン（３）をメタノールや酢酸などの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボランピリジン等の還元剤存在下、還元し、ヒドラジン（４）を得る方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜６０時間である。得られたヒドラジン（４）は一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してしてもよい。
【０３０７】
ステップ３は、ヒドラジン（４）をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物  ｎ−水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏｐ）または１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）などの縮合剤により、ハーフエステル（５）と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られたエステル体（６）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３０８】
スキーム１に示されるハーフエステル（５）はメルドラム酸とアルコールから合成することができる（本反応は、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（３），４６３−４６５；２００５を参考に行うことができる）。
【０３０９】
ステップ４は、エステル体（６）をメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基により環化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜１１０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られた環化体（７）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３１０】
ステップ５は、環化体（７）をベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、各種アミン（８）を反応させる方法である。反応温度は、例えば５０℃〜１２０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたアミド体（式Ｉ）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３１１】
Ｒ２１としてはメチルが好ましく、Ｒ２２としてはメチルまたはｉ−ブチルが好ましい。
【０３１２】
式Ｉの化合物はスキーム２（方法Ｂ）のようなケト体（９）とイソシアネートとの反応によっても合成することができる。
【０３１３】
スキーム２（方法Ｂ）
【化９】
0005916975.tif 000011
（式中、Ｒ２２はスキーム１にて述べたとおりである。）
【０３１４】
ステップ１における生成物ケト体（９）はエステル体（７）を脱炭酸させることで合成できる（本反応は例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１５），２４８７−２４９１；２００９を参考に行うことができる）。
【０３１５】
ステップ２は、ケト体（９）を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、イソシアネートを反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたアミド体（式Ｉ）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３１６】
式Ｉの化合物はスキーム３（方法Ｃ）のようなアミド体の環化によっても合成することができる。
【０３１７】
スキーム３（方法Ｃ）
【化１０】
0005916975.tif 000012
（式中、Ｒ２１はスキーム１において述べたとおりである）。
【０３１８】
ステップ１は、ヒドラジン（４）をジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  塩化物  ｎ−水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏｐ）または１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）などの縮合剤存在下、ハーフアミド（１０）を反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られたアミド体（１１）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３１９】
スキーム３に示されるハーフアミド（１０）はメルドラム酸とアミンから合成することができる（本反応は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（１３），３６３２−３６３６；２００９などを参考に行うことができる）。
【０３２０】
ステップ２は、アミド体（１１）をメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基により環化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜１１０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜２４時間である。得られた式Ｉは一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３２１】
式Ｉの化合物はスキーム４（方法Ｄ）のようなアルキル化によっても合成することができる。
【０３２２】
スキーム４（方法Ｄ）
【化１１】
0005916975.tif 000013
【０３２３】
ステップ１について、３つの方法例を以下に示す。
【０３２４】
方法１は、水素雰囲気下、化合物（１２）をパラジウム（０）カーボンまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）カーボンなどのパラジウム触媒や酸化白金（ＰｔＯ２）などの白金触媒を用い、メタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で脱ベンジル化する方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば１時間〜２４時間である。方法２は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンまたはヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウムなどの酸化剤存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば１時間〜６０時間である。方法３は、トリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸存在下、ジクロロメタンやメタノールなどの適切な溶媒中で反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたＮＨ体（１３）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３２５】
ステップ２は、ＮＨ体（１３）を水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはカリウムペントキシドなどの適切な塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られた式Ｉは、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３２６】
スキーム中に示される−ＯＳＯ２Ｒ２３について、Ｒ２３は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、またはアリールであり、該アリールは１以上のハロゲン原子またはアルキルにより置換されていてもよい。Ｒ２３の具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニルなどが挙げられる。
【０３２７】
式Ｉの化合物は、同様にスキーム５（方法Ｅ）のようなアルキル化によっても合成することができる。
【０３２８】
スキーム５（方法Ｅ）
【化１２】
0005916975.tif 000014
（式中、Ｒ２２はスキーム１において述べたとおりである。）
【０３２９】
スキーム５（方法Ｅ）ステップ１の反応は、スキーム４（方法Ｄ）のステップ１と同様の方法により進めることができる。
【０３３０】
スキーム５（方法Ｅ）ステップ２の反応は、スキーム４（方法Ｄ）のステップ２と同様の方法により進めることができる。得られたエステル体（７）からスキーム１のステップ５と同様の方法により式Ｉの化合物を得ることができる。
【０３３１】
側鎖導入法
スキーム６（方法Ｆ）
【０３３２】
【化１３】
0005916975.tif 000015
（式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ２４は１以上のＲ１２により置換されていてもよいＣ１−８アルコキシである。）
【０３３３】
スキーム６（方法Ｆ）は、フェノール誘導体（１６）を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔ−ブトキシドまたはカリウムペントキシドなどの適切な塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−アセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの適切な溶媒中で、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から１２時間である。得られた式ＩＩＩで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム６で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３３４】
スキーム７（方法Ｇ）
【化１４】
0005916975.tif 000016
（式中、ｎおよびＲ２４はスキーム６にて述べたとおりである。）
【０３３５】
スキーム７（方法Ｇ）は、フェノール誘導体（１６）をジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）などの適切な光延試薬とトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどの適切な三価有機リン試薬共存下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはベンゼンなどの適切な溶媒中で、種々のアルコールと反応させる方法である。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られた式ＩＩＩで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム７で得られた化合物は必要に応じ各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３３６】
スキーム８（方法Ｈ）
【化１５】
0005916975.tif 000017
（式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ２５は、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１以上のＲ１１により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオである。）
【０３３７】
スキーム８（方法Ｈ）は、ブロモまたはヨードベンゼン誘導体（１７）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２）などのパラジウム触媒に、必要に応じ、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ｔＢｕ３Ｐ）またはトリ−ｏ−トリルホスフィン（（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ）などのホスフィンリガンド、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒および炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの適切な塩基を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、１．４−ジオキサン、エタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、硫黄、アルカン、アルキン、またはアルコキシカルボニルなどを導入する反応である。Ｒ２５が（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルの場合、反応試薬として例えば一酸化炭素とＣ１−４アルコ−ルなどを用いることができる。Ｒ２５が１以上のＲ１０により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルキニルの場合、反応試薬として、例えばアセチレン、または（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ≡ＣＨなどを用いることができる。Ｒ２５が１以上のＲ１３により置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオの場合、反応試薬として、例えばＣ１−４アルキルメルカプタンなどを用いることができる。反応温度は、例えば０℃〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から６０時間である。得られた式ＩＶで表される化合物は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。スキーム８で得られた化合物は、必要に応じ二重結合及び三重結合の水素添加反応、硫黄原子の酸化反応またはアルキル化、各種保護基の脱保護反応等を行って誘導体を合成することができる。
【０３３８】
スキーム９（方法Ｉ）
【化１６】
0005916975.tif 000018
（式中、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は、スキーム１およびスキーム８において述べたとおりである。）
【０３３９】
スキーム９（方法Ｉ）の反応は、化合物（１８）を出発原料とし、スキーム８と同様の方法により進めることができる。得られたエステル体（１９）からスキーム１のステップ５と同様の方法により式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０３４０】
スキーム１０（方法Ｊ）
【化１７】
0005916975.tif 000019
（式中、Ａｒ１は、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり；
当該基はＲｂおよび／またはＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｄは１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、および１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールから選択される。）
【０３４１】
上記式中の−Ｂ（ｐｉｎ）としては以下の構造が挙げられる：
【化１８】
0005916975.tif 000020
【０３４２】
スキーム１０（方法Ｊ）は、窒素雰囲気下、アリールハライド誘導体（２０）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム触媒に、必要に応じ、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ｔＢｕ３Ｐ）またはトリ−ｏ−トリルホスフィン（（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ）などのホスフィンリガンドおよび炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの適切な塩基を加え、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または１，４−ジオキサンなど適切な溶媒中、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、ヘテロシクロアルキルボロン酸、アリールボロン酸エステル、ヘテロアリールボロン酸エステル、ヘテロシクロアルキルボロン酸エステル、アリールトリアルキルスズ、ヘテロアリールトリアルキルスズ、ヘテロシクロアルキルトリアルキルスズなどと反応させアリール基を導入する方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から１２時間である。得られたビスアリール体（式Ｖ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４３】
スキーム１１（方法Ｋ）
【化１９】
0005916975.tif 000021
（式中、Ｒ２３は既に定義したとおりであり；
Ａｒ１およびＲｄはスキーム１０において述べたとおりであり；
Ｒ１４は、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に（Ｃ１−３アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される）から選択される。）
【０３４４】
スキーム１１（方法Ｋ）は、ヘテロアリールハライドまたはスルホン酸ヘテロアリールエステル（２１）を、必要に応じ水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなど適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤と反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（式ＶＩ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４５】
スキーム１２（方法Ｌ）
【化２０】
0005916975.tif 000022
（式中、Ｒ２３はスキーム１１において述べたとおりであり；
Ｒｄは５〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｙは、シアノ、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＮＲ２７Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立に（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである）から選択される。）
【０３４６】
スキーム１２（方法Ｌ）は、電子求引性置換基（ＥＷＧ）を有するヘテロアリールハライド、スルホン酸ヘテロアリールエステルまたはニトロへテロアリール（２２）を必要に応じ、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはアルコール系などの適切な溶媒中、アミン、ニトリルまたはアルコールなどの求核剤を反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（式ＶＩＩ）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４７】
原料合成
スキーム１３（方法Ｍ）
【化２１】
0005916975.tif 000023
（式中、Ａｒ１およびＲｄは、スキーム１０において述べたとおりである。）
【０３４８】
スキーム１３（方法Ｍ）は、スキーム１のステップ５の反応に用いるアリールアミン（８）（Ｒｄが１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキル、１以上のＲ１４により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、１以上のＲ１４により置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである場合）の合成である。アリールハライド（２３）または（２６）を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下、必要に応じトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、水、トルエン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなど適切な溶媒中、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールトリアルキルスズなどを反応させる方法である。反応温度は、例えば室温〜溶媒の沸点で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。得られたビスアリール体（２５）および（２８）は、一般的技術により単離し、必要ならば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【０３４９】
スキーム１４（方法Ｎ）
【化２２】
0005916975.tif 000024
（式中、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５およびＲ２１は先に述べたとおりである。）
【０３５０】
スキーム１４（方法Ｎ）は、スキーム１のステップ１の反応に用いるヒドラジンを合成する方法である。化合物（１）は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（２００３）２４１３−２４１８などを参考に合成することができる。
【０３５１】
スキーム１５（方法Ｏ）
【化２３】
0005916975.tif 000025
（式中、Ｒ２６はベンジル、メチル、ｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は先に述べたとおりである。）
【０３５２】
スキーム１５は、スキーム１のステップ１の反応に用いるヒドラジン（１）を合成するためのアミン（３４）の合成方法である。
【０３５３】
ステップ１は、アミノ酸カルバメート保護体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキル存在下、水素化ナトリウム、炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な塩基試薬または酸化銀（Ｉ）などの銀塩を用い、Ｎ−アルキル化する方法である。反応温度は、例えば０℃〜８０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間〜５時間である。得られたＮ−アルキル体（３３）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製しても良い。
【０３５４】
ステップ２は、カルバメート（３３）を、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸またはパラジウムなどの触媒存在下、接触水素還元にて脱保護する方法である。反応温度は、例えば０℃〜５０℃で行い、反応時間は、例えば０．５時間から２４時間である。反応溶媒は、酸条件であれば、例えばジクロロメタンやアセトニトリル等の適切な溶媒が用いられ、接触水素還元であれば、例えば酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはメタノールなど溶媒が用いられる。得られたＮ−アルキル体（３４）は一般的技術によって単離し、必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。アミン（３４）からスキーム１に示されるヒドラジン（１）の合成は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４０，６５４−６６０；２０１０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（３），７２５−７３１；１９８７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（６），４２３−４２４；１９７９を参考に行うことができる。
【０３５５】
スキーム１６（方法Ｐ）
【化２４】
0005916975.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２６は先に述べたとおりである。）
【０３５６】
スキーム１６は、スキーム１５のステップ１の反応に用いる化合物（３３）を合成するためのアミノ酸カルバメート保護体（３６）を合成する方法である。化合物３６は、カルボン酸（３５）に対しＣｕｒｔｉｕｓ転位を用いて合成することができる（本反応は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（２６），８２１５−８２１９などを参考に合成することができる）。化合物３３は、スキーム１５のステップ１と同様の方法により合成することができる。
【０３５７】
以下に、本発明を参考例及び実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０３５８】
実施例
本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。化合物のＨＰＬＣ精製時にはＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは内部標準物質としてＭｅ４Ｓｉを使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ４００−ＭＲ（アジレント・テクノロジー製）またはＡＶＡＮＣＥ３  Ｃｒｙｏ−ＴＣＩ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した（s＝シングレット、ｂｒｓ=ブロードシングレッド、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｍ＝マルチプレット）。質量分析は質量分析装置、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ製）、２０２０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）、２０１０ＥＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製）を用いて測定した。ＬＣＭＳは以下の装置および分析条件により保持時間の測定と質量分析を行った。
【０３５９】
【表１】
0005916975.tif 000027
【０３６０】
なお、ヒドラゾン構造式中のＣ＝Ｎ結合が下式：
【０３６１】
【化２５】
0005916975.tif 000028
のように表される化合物については、シス体、トランス体、またはそれらの混合物であるかを特に確認せずに次の反応に使用した。
【０３６２】
＜実施例１＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル
【０３６３】
【化２６】
0005916975.tif 000029
【０３６４】
Ｌ−プロリン  メチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０．４ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６．０３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（６０．４ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（２．１９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸（３０．２ｍＬ）と水（３０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜鉛（１９．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で重曹を加えた後、メタノール（６０．４ｍＬ）と３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．２０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．６８ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０３６５】
第二工程
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオン
【０３６６】
【化２７】
0005916975.tif 000030
【０３６７】
（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（５．６８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２２．７ｍＬ）とメタノール（２２．７ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧濃縮して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２２．７ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（９．６４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）とクロロカルボニル−酢酸  メチルエステル（２．６７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．７ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２２．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で９時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をアセトニトリル（２２７ｍＬ）に溶解させ、水（０．４１ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４．０１ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０３６８】
第三工程
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０３６９】
【化２８】
0005916975.tif 000031
【０３７０】
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−２，４−ジオン（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、３−イソシアナト−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン（１．２０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５０％重量、ミネラルオイル分散、０．３３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．６２ｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０３７１】
＜実施例２＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、Ｄ−プロリン  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３７２】
【表２】
0005916975.tif 000032
【０３７３】
＜実施例３＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，７−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩
【０３７４】
【化２９】
0005916975.tif 000033
【０３７５】
（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０３７６】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｓ）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３７７】
【表３】
0005916975.tif 000034
【０３７８】
＜実施例４＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０３７９】
【化３０】
0005916975.tif 000035
【０３８０】
（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０６ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１５４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０３８１】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｓ）−５，５−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３８２】
【表４】
0005916975.tif 000036
【０３８３】
＜実施例５＞
（４ａＳ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−６，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，７−ジヒドロ−４ａＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−メチル  １−ｔｅｒｔ−ブチルジエステルを出発原料とし、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを試薬として用い、実施例３と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
【０３８４】
【表５】
0005916975.tif 000037
【０３８５】
＜実施例６＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０３８６】
【化３１】
0005916975.tif 000038
【０３８７】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２０ｍＬ）と水（０．６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）と二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。実施例４第一工程と同様に、得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルより標題化合物を粗生成物として得た。
【０３８８】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３８９】
【表６】
0005916975.tif 000039
【０３９０】
＜実施例７＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、実施例６第一工程で得られた（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３９１】
【表７】
0005916975.tif 000040
【０３９２】
＜実施例８＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０３９３】
【化３２】
0005916975.tif 000041
【０３９４】
実施例６第一工程と同様に、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸より標題化合物を粗生成物として得た。
【０３９５】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、第一工程で得られた（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０３９６】
【表８】
0005916975.tif 000042
【０３９７】
＜実施例９＞
（４ａＲ）−４ａ−エチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−２−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０３９８】
【表９】
0005916975.tif 000043
【０３９９】
＜実施例１０＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４ａ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−エチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と２、３−ジフルオロベンズアルデヒドより実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４００】
【表１０】
0005916975.tif 000044
【０４０１】
＜実施例１１＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と３−フルオロベンズアルデヒドより、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４０２】
【表１１】
0005916975.tif 000045
【０４０３】
＜実施例１２＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−４ａ−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
（Ｒ）−２−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル塩酸塩と２、３−ジフルオロベンズアルデヒドより、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０４０４】
【表１２】
0005916975.tif 000046
【０４０５】
＜実施例１３＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
第一工程
２，３−ジフルオロ−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンゼン
【０４０６】
【化３３】
0005916975.tif 000047
【０４０７】
２，３−ジフルオロ−１−［２−クロロエトキシ］ベンゼン（４．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２．９ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（４．３５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７．７７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、水（４７．０ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（４７．０ｍＬ）によって抽出した。有機層に１Ｎ塩酸（４７．０ｍＬ）を加え抽出し、得られた水溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．１ｍＬ）を加え塩基性にし、酢酸イソプロピル（４７．０ｍＬ）によって抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物を得た（５．１５ｇ、９５％）。
【０４０８】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―Ｄ６）δ：７．１６―７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０６―７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９９―６．９６（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈz），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０４０９】
第二工程
２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド
【０４１０】
【化３４】
0005916975.tif 000048
【０４１１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．９２ｍＬ）をテトラヒドロフラン(６２．６ｍＬ)に溶解させ、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、２６．２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を−２０℃にて滴下した。３０分間−２０℃にて撹拌後、−５０℃に冷却し、２，３−ジフルオロ−１−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンゼン（５．１５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１．０ｍＬ）溶液を滴下した。−４０℃で２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(４．９４ｍＬ)を加え３０分撹拌した。反応溶液を−１５℃まで昇温後、酢酸（７．３１ｍＬ）の水（２６．１ｍＬ）溶液とトルエン（１５．７ｍＬ）を加え液−液抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）で精製し、標題化合物（２．９０ｇ、５０％）を得た。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．０４（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２７―７．２４（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）。
【０４１３】
第三工程
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル
【０４１４】
【化３５】
0005916975.tif 000049
【０４１５】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチルパラトルエンスルホン酸塩（１．７５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）（参考例８６参照）を酢酸（１．６０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）と水（９．０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を水（１．００ｍＬ）に溶解させた溶液を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（３．５０ｍＬ）および塩化ナトリウム（１．００ｇ）を加え、液−液抽出後の有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の有機層にメタノール（１０．０ｍＬ）を加え１２Ｎ塩酸（３．６０ｍＬ）を−１０℃で加えた。反応混合物に亜鉛末（０．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（３．６６ｍＬ）を加え２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７５ｍＬ）溶液を０℃で加え３０分撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルおよび１５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え液−液抽出後、有機層を１５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．０７ｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４１６】
第四工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル
【０４１７】
【化３６】
0005916975.tif 000050
【０４１８】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．１ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．１８ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ素酸（０．７２ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．８１ｍＬ）を０℃で加えた後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．４４ｍＬ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２５％リン酸三カリウム水溶液を加え液−液抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０４１９】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２）（１．０５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．００ｍＬ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、２．８５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、液−液抽出した。有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．９０ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４２０】
第五工程
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンジル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【０４２１】
【化３７】
0005916975.tif 000051
【０４２２】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２．０６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２８．８ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｍ塩酸（２．６０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％リン酸二水素カリウム水溶液および１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．７２ｇ、８７％）を得た。
【０４２３】
標題の化合物には互変異性体が存在するが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば主互変異性体（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（ＳＱＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５７（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．２，１．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．３Ｈｚ），５．０８−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ）。
【０４２５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８６．１（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．８（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．４，１０．５Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ），１４１．１（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．０，１５．０Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．６Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７１．８Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．９（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝１１．８Ｈｚ），１１５．９（ＣＨ），１０９．２（ＣＨ，ｓ），９２．３（ｑＣ），７０．５（ＣＨ２），６８．１（ＣＨ２），６４．１（ｑＣ），５８．９（ＣＨ３），５７．４（ＣＨ２），５６．３（ＣＨ２），４３．４（ＣＨ３），４１．５（ＣＨ２），３５．０（ＣＨ３），３２．４（ＣＨ２），２４．４（ＣＨ２），１３．４  （ＣＨ２）。
【０４２６】
＜実施例１４＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
第一工程
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
【０４２７】
【化３８】
0005916975.tif 000052
【０４２８】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチルパラトルエンスルホン酸塩（３．６０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（参考例８８参照）を酢酸（３．１０ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）と水（１８．０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（０．９１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）に溶解させた溶液を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（７．００ｍＬ）および塩化ナトリウム（２．００ｇ）を加え、液−液抽出後の有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。洗浄後の有機層にメタノール（２０．０ｍＬ）を加え１２Ｎ塩酸（７．３０ｍＬ）を−１０℃で加えた。反応混合物に亜鉛末（１．４４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（７．３０ｍＬ）を加え２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）（実施例１３第二工程）の酢酸エチル（５．４０ｍＬ）溶液を０℃で加え３０分撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルおよび１５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え液−液抽出後、有機層を１５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２．８２ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４２９】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル
【０４３０】
【化３９】
0005916975.tif 000053
【０４３１】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．１４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ素酸（０．７０ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（１．００ｍＬ）を０℃で加えた後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２５％リン酸三カリウム水溶液を加え液−液抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０４３２】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．００ｍＬ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、２．７５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液を加え、液−液抽出した。有機層を１５％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．８２ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４３３】
第三工程
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【０４３４】
【化４０】
0005916975.tif 000054
【０４３５】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（７．００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｍ塩酸（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％リン酸二水素カリウム水溶液および１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４３２ｍｇ、９０％）を得た。
【０４３６】
標題の化合物には互変異性体が存在するが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば主互変異性体（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５５（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０４３８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．８（ｑＣ），１６９．９（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６３．１（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．６，１０．６Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ），１４１．１（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．３，１４．７Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．４Ｈｚ），１２５．５（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７２．１Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ），１０９．３（ＣＨ），９３．１（ｑＣ），７１．４（ｑＣ），７０．４（ＣＨ２），６８．０（ＣＨ２），５８．９（ＣＨ３），５７．３（ＣＨ２），５６．３（ＣＨ２），４３．３（ＣＨ３），４１．６（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３６．８（ＣＨ３），３１．４（ＣＨ２），２４．８（ＣＨ２），２３．３（ＣＨ２）。
【０４３９】
＜実施例１５＞
（４ａＲ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４４０】
【化４１】
0005916975.tif 000055
【０４４１】
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６４ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．５０８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０４４２】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４４３】
【表１３】
0005916975.tif 000056
【０４４４】
＜実施例１６＞
（４ａＳ）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４４５】
【表１４】
0005916975.tif 000057
【０４４６】
＜実施例１７＞
（４ａＳ）−１−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ａＨ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４４７】
【表１５】
0005916975.tif 000058
【０４４８】
＜実施例１８＞
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
２−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４４９】
【化４２】
0005916975.tif 000059
【０４５０】
実施例４第一工程と同様に、２−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルより標題化合物を粗生成物として得た。
【０４５１】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた２−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４５２】
【表１６】
0005916975.tif 000060
【０４５３】
＜実施例１９＞
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４ａ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４５４】
【化４３】
0005916975.tif 000061
【０４５５】
実施例６第一工程と同様に、２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩より標題化合物を粗生成物として得た。
【０４５６】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた２−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４５７】
【表１７】
0005916975.tif 000062
【０４５８】
＜実施例２０＞
（４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ）−１−（３−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）−２−オキソ−２，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−５，８−メタノピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
第一工程
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩
【０４５９】
【化４４】
0005916975.tif 000063
【０４６０】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０７ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１５５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸  ２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸して標題化合物を粗生成物として得た。
【０４６１】
第二工程
実施例１第一工程〜第三工程と同様に、得られた（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−フルオロ−ベンズアルデヒドより下表の化合物を合成した。
【０４６２】
【表１８】
0005916975.tif 000064
【０４６３】
＜参考例１−１＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０４６４】
【化４５】
0005916975.tif 000065
【０４６５】
第一工程
【化４６】
0005916975.tif 000066
【０４６６】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．３１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）および酢酸（４．６ｍｌ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。飽和重層水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、(Ｒ)−１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（１．３４ｇ、１０２％）を得た。
【０４６７】
第二工程  
【化４７】
0005916975.tif 000067
【０４６８】
(Ｒ)−１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３．２４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）および３−ブチルオキシ−３−プロピオン酸（２．１９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７．７ｍｌ）に溶解させ、ブロモトリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．９ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３７ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸を加え、室温にて１０分間撹拌した。有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（４．５８ｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４６９】
第三工程  
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３０．４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４２ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６９．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２５．３３ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０４７０】
＜参考例１−２＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０４７１】
【化４８】
0005916975.tif 000068
【０４７２】
ノルマル−ペンチルアルデヒド（０．９５９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を試薬として用い、参考例１−１第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（ペンチルアミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．７３ｇ）を粗生成物として得た。得られたヒドラジン誘導体をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（６．４１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−オキソプロパン酸メチル（１．６２ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（３−メトキシ−３−オキソ−Ｎ−ペンチルプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．８４ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。得られたアミド体（１．８４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４７３】
＜参考例２＞  
（Ｒ）−２，５，５−トリメチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４７４】
【化４９】
0005916975.tif 000069
【０４７５】
第一工程
【化５０】
0005916975.tif 000070
【０４７６】
２−アミノプロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（０．６６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．３ｍＬ）懸濁液に４−クロロベンズアルデヒド（０．７３６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をろ過して得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ）を粗生成物として得た。
【０４７７】
第二工程
【化５１】
0005916975.tif 000071
【０４７８】
第一工程で得られた２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ））と（Ｓ）−４，４−ジブチル−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［７，６，１，２−ｃｄｅ］アゼピニウム臭化物（９１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）に溶解させ、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（１．７１ｍＬ，１４．６１ｍｍｏｌ）と水酸化セシウム（９．１３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。
【０４７９】
第三工程
【化５２】
0005916975.tif 000072
【０４８０】
第二工程で得られた（Ｒ）−２−（（４−クロロベンジリデン）アミノ）−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（９７ｍＬ）に１Ｎ塩酸（９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を室温で４時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層をｐＨ９に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２−アミノ−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。
【０４８１】
第四工程
【化５３】
0005916975.tif 000073
【０４８２】
第三工程で得られた（Ｒ）−２−アミノ−２，５−ジメチルヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．７ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５．９０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４８３】
第五工程
【化５４】
0005916975.tif 000074
【０４８４】
第四工程で得られた（Ｒ）−２，５−ジメチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ヘキサ−４−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１６．０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷やした。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（０．１４ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をあわせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸を粗生成物とした。
【０４８５】
第六工程
【化５５】
0005916975.tif 000075
【０４８６】
第五工程で得られた（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸（１．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．０ｍＬ）の懸濁溶液にヨードメタン（２．９９ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．２４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４８７】
第七工程
第六工程で得られた（Ｒ）−２，５，５−トリメチル−１−トシルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３８．１ｍＬ）に溶解させ、マグネシウム（１．８５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２８時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層をｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（６１１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ）。
【０４８９】
＜参考例３＞  
２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド
【０４９０】
【化５６】
0005916975.tif 000076
【０４９１】
第一工程
【化５７】
0005916975.tif 000077
【０４９２】
２，３−ジフルオロフェノール（３．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４６．１ｍＬ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（４．７２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８．８ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５１１ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−（２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（５．６０ｇ、９９％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４９３】
第二工程
４−（２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．６２ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．１４ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応溶液をゆっくりと−１０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（７５８ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４９４】
＜参考例４＞
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０４９５】
【化５８】
0005916975.tif 000078
【０４９６】
第一工程
【化５９】
0005916975.tif 000079
【０４９７】
２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチル塩酸塩を用いて、実施例１第一工程〜第三工程と同様な操作を行い、（２Ｒ）−１−［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０４９８】
第二工程
【化６０】
0005916975.tif 000080
【０４９９】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、参考例１−１の第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５００】
第三工程
【化６１】
0005916975.tif 000081
【０５０１】
（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルと３−ブチルオキシ−３−プロピオン酸を用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５０２】
第四工程
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５０３】
対応するアルデヒド試薬およびプロリン誘導体を用い、参考例１−１もしくは参考例１−２と同様な操作により、下表に示すエステル中間体を合成した。
【０５０４】
【表１９】
0005916975.tif 000082
【０５０５】
＜参考例１３＞  
４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アニリン
【０５０６】
【化６２】
0005916975.tif 000083
【０５０７】
窒素雰囲気下、２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６０．００ｇ，２０９ｍｍｏｌ），５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．８０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２９．０ｇ，９３０ｍｍｏｌ）にトルエン（９００ｍｌ）、エタノール（２２６ｍｌ）および水（４５０ｍｌ）を加え、１１０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０００ｍｌ）を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物（６３ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０５０８】
＜参考例１４＞  
２−ヨード−５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０５０９】
【化６３】
0005916975.tif 000084
【０５１０】
第一工程
【化６４】
0005916975.tif 000085
【０５１１】
窒素雰囲気下、２−メトキシエタノール（０．０９７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％重量、ミネラルオイル分散、３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した後、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１１８ｍｌ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３１．２ｍｇ、９４％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ５０）。
ＴＬＣ（シリカゲルプレート）Ｒｆ値：０．３７（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０５１２】
第二工程
【化６５】
0005916975.tif 000086
【０５１３】
４−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３１．２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．２ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１９２．５ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０５１４】
第三工程
【化６６】
0005916975.tif 000087
【０５１５】
（３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２．５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３．９ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテル／ヘキサン（１／３）を加えて析出した固体をろ取し、真空乾燥し、３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１２８．１ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０５１６】
第四工程
３−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（５５．９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０３ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５０．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間２０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６９．２ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５１７】
＜参考例１５＞
２’，３’−ジメトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン
【０５１８】
【化６７】
0005916975.tif 000088
【０５１９】
２−ヨード−５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６９．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（２，３−ジメトキシフェニル）ボロン酸（３４．９ｍｇ、０，１９２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．９ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）にトルエン（２．７ｍｌ）およびエタノール（１．１ｍｌ）を加え、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３８ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４１．１ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５２０】
下表に示すボロン酸誘導体およびハロゲン化物を用いて、参考例１３もしくは参考例１５と同様な操作により、下表に示すアニリン中間体を合成した。
【０５２１】
【表２０−１】
0005916975.tif 000089
【０５２２】
【表２０−２】
0005916975.tif 000090
【０５２３】
【表２０−３】
0005916975.tif 000091
【０５２４】
【表２０−４】
0005916975.tif 000092
【０５２５】
【表２０−５】
0005916975.tif 000093
【０５２６】
【表２０−６】
0005916975.tif 000094
【０５２７】
＜参考例６３＞
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０５２８】
【化６８】
0005916975.tif 000095
【０５２９】
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２４６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解させ、０℃にてシアン化カリウム（０．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（４０−１００％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（３６５．６ｍｇ、３８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５３０】
＜参考例６４＞  
５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル
【０５３１】
【化６９】
0005916975.tif 000096
【０５３２】
２−（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（８９ｍｇ，０．２９３ｍｍｏＬ），亜鉛ジシアニド（２０．６５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ），１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．０７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・クロロホルム付加体（３０．３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて１時間加熱撹拌した。さらに、反応混合物を１１０℃にて９時間加熱撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水，０．０３％ギ酸）にて精製し、５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（５７ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５３３】
＜参考例６５＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−クロロピリミジン−４−カルボニトリル
【０５３４】
【化７０】
0005916975.tif 000097
【０５３５】
２−（５，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５３６】
＜参考例６６＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシピリミジン−４−カルボニトリル
【０５３７】
【化７１】
0005916975.tif 000098
【０５３８】
２−（６−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５３９】
＜参考例６７＞  
６−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
【０５４０】
【化７２】
0005916975.tif 000099
【０５４１】
２−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７８分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５４２】
＜参考例６８＞
５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【０５４３】
【化７３】
0005916975.tif 000100
【０５４４】
２−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２７．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ），亜鉛ジシアニド（６．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて１８時間加熱撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水，０．０３％ギ酸）にて精製し、５−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０５４５】
＜参考例６９＞
２−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０５４６】
【化７４】
0005916975.tif 000101
【０５４７】
２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５１．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０５３ｍｌ、０．３７９ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１６１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．９５ｍｌ）に溶解させ、９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２７．４ｍｇ、５７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０５４８】
＜参考例７０＞  
２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン
【０５４９】
【化７５】
0005916975.tif 000102
【０５５０】
第一工程
【化７６】
0005916975.tif 000103
【０５５１】
４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル及び（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を用い、参考例１３と同様な操作を行い、２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５５２】
第二工程
【化７７】
0005916975.tif 000104
【０５５３】
第一工程で得られた２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を粗生成物（３０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５５４】
第三工程
第二工程で得られた２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、２４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１．５ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２６ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５５５】
＜参考例７１＞
４−ブロモ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン
【０５５６】
【化７８】
0005916975.tif 000105
【０５５７】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンを試薬および出発原料として用い、参考例１３と同様な操作を行い、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリンを得た。２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（８９ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）の酢酸（０．９４ｍＬ）／水（０．００６７ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６６．２ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、トルエンと３回共沸させた。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（６０ｍｇ、５０％）を黄色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５５８】
＜実施例２１＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０５５９】
【化７９】
0005916975.tif 000106
【０５６０】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（２０ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０、１８ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．２ｍｌ）に溶解させ、９０℃にて３．５時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し標題化合物（３６ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。 
【０５６１】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４７（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，３．２Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．７，８．７Ｈｚ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。   
【０５６２】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．２２（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２９−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０５６３】
参考例１３、および１５〜７１の適切なアニリン試薬および参考例１−１および１−２ならびに参考例４〜１２の適切なエステル中間体を用いて、実施例２１と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。なお、実施例５９、６０ではトルエンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として用いた。
【０５６４】
【表２１−１】
0005916975.tif 000107
【０５６５】
【表２１−２】
0005916975.tif 000108
【０５６６】
【表２１−３】
0005916975.tif 000109
【０５６７】
【表２１−４】
0005916975.tif 000110
【０５６８】
【表２１−５】
0005916975.tif 000111
【０５６９】
【表２１−６】
0005916975.tif 000112
【０５７０】
【表２１−７】
0005916975.tif 000113
【０５７１】
【表２１−８】
0005916975.tif 000114
【０５７２】
【表２１−９】
0005916975.tif 000115
【０５７３】
【表２１−１０】
0005916975.tif 000116
【０５７４】
表中の化合物には互変異性体が存在するが、例えば実施例２２、および５２の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０５７５】
＜実施例２２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１２（１Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７，３．０Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０５７６】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９３（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２４−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．５５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ）．
【０５７７】
＜実施例５２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．１３（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．０Ｈｚ），２．８５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０５７８】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．２７−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），２．７４−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５０−２．４６（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．４２（１Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０５７９】
＜実施例１０９＞
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０５８０】
【化８０】
0005916975.tif 000117
【０５８１】
(４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６８）を出発原料として用い、参考例６９と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５８２】
＜実施例１１０＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０５８３】
【化８１】
0005916975.tif 000118
【０５８４】
第一工程
【化８２】
0005916975.tif 000119
【０５８５】
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリンと（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸を試薬および出発原料として用い、参考例１３と同様な操作を行い、４−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５８６】
第二工程
【化８３】
0005916975.tif 000120
【０５８７】
第一工程で得られたアニリン誘導体（０．７３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２１．２ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、４−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、９１％）を粗生成物として得た。
【０５８８】
第三工程
【化８４】
0005916975.tif 000121
【０５８９】
第二工程で得られたアニリン誘導体と参考例１−１に記載の化合物を試薬および出発原料として用い、実施例２１と同様な操作を行い、４−［２−［［（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９０】
第四工程
【化８５】
0005916975.tif 000122
【０５９１】
第三工程で得られたアミド誘導体（０．８１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−ピペリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩（７７６ｍｇ）を黄色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９２】
第五工程
第四工程で得られた塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（０．００５４ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（２４ｍｇ、７１％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９３】
＜実施例１１１＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−［５−シアノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０５９４】
【化８６】
0005916975.tif 000123
【０５９５】
窒素雰囲気下、（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例６８）（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．３２ｍｌ）に溶解させ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  オキサラート（２４．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌し、６０℃にて２日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液とジクロロメタンを加えて激しく撹拌した後、フェーズセパレーターにて水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９５％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（１９．７ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０５９６】
＜実施例１１２＞  
２−［［５−［２−［［（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シアノピリジン−２−イル］−メチルアミノ］酢酸メチル
【０５９７】
【化８７】
0005916975.tif 000124
【０５９８】
Ｎ−メチルグリシン  メチルエステルを試薬として用い、実施例１１１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６５分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０５９９】
＜実施例１１３＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６００】
【化８８】
0005916975.tif 000125
【０６０１】
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例９９）（２６．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムチオメトキシド（２．９１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸））で精製し、標題化合物（１７．７ｍｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０６０２】
＜実施例１１４＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［２−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６０３】
【化８９】
0005916975.tif 000126
【０６０４】
ナトリウムメトキシドを試薬として用い、実施例１１３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６０５】
＜参考例７２＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０６０６】
【化９０】
0005916975.tif 000127
【０６０７】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（２５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ヘプト−６−イン酸（０．１８２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３３．７ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９６１ｍＬ）懸濁液を窒素気流下、室温にて２．５時間撹拌した。同時に別容器にて全く同じ反応を同スケールで行い、両者を合わせてＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２８ｍｇ、６６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６０８】
＜参考例７３＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０６０９】
【化９１】
0005916975.tif 000128
【０６１０】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）（３５８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、約５０％水湿潤，１４５ｍｇ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（７ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。さらに、水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、約５０％水湿潤，１４５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過した後、濾液を濃縮し、標題化合物（３６１ｍｇ、１００％）を淡茶色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０６１１】
＜実施例１１５＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０６１２】
【化９２】
0005916975.tif 000129
【０６１３】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸（参考例７３）と２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６１４】
＜実施例１１６＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−３−［［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸
【０６１５】
【化９３】
0005916975.tif 000130
【０６１６】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタン酸（参考例７３）と４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６１７】
＜実施例１１７＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０６１８】
【化９４】
0005916975.tif 000131
【０６１９】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）を出発原料、２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを試薬として用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６２０】
＜実施例１１８＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−［［２−（２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０６２１】
【化９５】
0005916975.tif 000132
【０６２２】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）と２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６２３】
＜実施例１１９＞  
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸
【０６２４】
【化９６】
0005916975.tif 000133
【０６２５】
７−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３−（２−メチルプロポキシカルボニル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェニル］ヘプタ−６−イン酸（参考例７２）と４−（トリフルオロメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６２６】
＜参考例７４＞  
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０６２７】
【化９７】
0005916975.tif 000134
【０６２８】
第一工程
【化９８】
0005916975.tif 000135
【０６２９】
４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を試薬および出発原料として用い、実施例１第１工程および参考例１−１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０６３０】
第二工程
【化９９】
0005916975.tif 000136
【０６３１】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（１．５６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（１０ｗｔ％、１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（１．０２ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６３２】
第三工程
【化１００】
0005916975.tif 000137
【０６３３】
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン（５．４２ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に６０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２５７ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、終夜室温で激しく撹拌した。水を加えた後、水層をヘキサン／ジエチルエーテル（１：４）で４回抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−４−（（４−ブロモブトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．５４ｇ、６３％）を無色油状物として得た。
【０６３４】
第四工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−（（４−ブロモブトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３７４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．２０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．３７Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（４１４ｍｇ、５７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６３５】
＜実施例１２０＞  
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−Ｎ−［２−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６３６】
【化１０１】
0005916975.tif 000138
【０６３７】
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例７４）（１０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２−（６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍｌ）に溶解させ、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加えて得られた白濁液をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０−９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）／水（０．１％トリフルオロ酢酸））で精製し、標題化合物（６．３ｍｇ、４６％）を淡茶色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６３８】
＜実施例１２１＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１−［［４−［４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６３９】
【化１０２】
0005916975.tif 000139
【０６４０】
（４ａＲ）−１−［［４−［４−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］ブトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例７４）と４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを用いて、実施例１２０と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６４１】
＜実施例１２２＞  
（４ａＲ）−Ｎ−［４−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６４２】
【化１０３】
0005916975.tif 000140
【０６４３】
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３３１）（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（０．２ｍＬ）、エチレングリコール（０．２ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を直接ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−Ａ  ２０ｘ１００ｍｍ  ０．００５ｍｍ、０．１％ギ酸  アセトニトリル／０．１％ギ酸  水）で精製し、標題化合物（４．８ｍｇ、４０％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０６４４】
＜参考例７５＞
（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ヘプト−６−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール
【０６４５】
【化１０４】
0005916975.tif 000141
【０６４６】
（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジメタノール（１３３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％重量、ミネラルオイル分散、３６ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、メタンスルホン酸ヘプト−６−イン−１−イル（１０５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（ヘプト−６−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（９９．６ｍｇ、７１％）を得た。
【０６４７】
＜参考例７６＞
（Ｒ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０６４８】
【化１０５】
0005916975.tif 000142
【０６４９】
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（６１５ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）６−ブロモ−１−ヘキシン５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０重量％、ミネラルオイル分散、１８６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−４−（（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３９０ｍｇ、５９％）を透明な液体として得た。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ），３．５４−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ），２．２０（４Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ），１．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０６５１】
＜参考例７７＞
４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリン−３−オン
【０６５２】
【化１０６】
0005916975.tif 000143
【０６５３】
モルホリン−３−オン（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、ミネラルオイル分散、１８７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で１０分撹拌したところに、３−ブロモプロパ−１−イン（６０７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で薄め、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３１２ｍｇ、５３％）を透明な油状物質として得た。
【０６５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ）。
【０６５５】
＜実施例１２３＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）プロパ−１−イニル］フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６５６】
【化１０７】
0005916975.tif 000144
【０６５７】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２１）（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２．８３ｍｇ，０．０４０４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．５４ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ブタン−１−オール（１５．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応溶液にギ酸を加え、そのままＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１５ｍｇ、５０％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６５８】
＜実施例１２４＞  
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプタ−１−イニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化１０８】
0005916975.tif 000145
【０６６０】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３．２７ｍｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．７７ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジメタノール（２３．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液にトリフルオロ酢酸／水（１：１，１．４ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２ｍｇ、８２％）をオレンジ色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【０６６１】
＜実施例１２５＞  
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプチル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６６２】
【化１０９】
0005916975.tif 000146
【０６６３】
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジフルオロ−４−［７−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブトキシ］ヘプタ−１−イニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例１２４）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム−炭素（２０ｗｔ％、３．３４ｍｇ、０．００４７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１１．５ｍｇ、５７％）を無色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６６４】
＜実施例１２６＞  
（４ａＲ）−１−［（４−エチニル−２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６６５】
【化１１０】
0005916975.tif 000147
【０６６６】
トリイソプロピルシリルアセチレンを試薬として用い、実施例１２３の第一工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−トリ（プロパン−２−イル）シリルエチニル］フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを粗生成物として得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２２ｍｇ、８４％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０６６７】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２３と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０６６８】
【表２２−１】
0005916975.tif 000148
【０６６９】
【表２２−２】
0005916975.tif 000149
【０６７０】
表中の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば実施例１２９（重ジメチルスルホキシド）、実施例１４０（重クロロホルム）の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０６７１】
＜実施例１２９＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．５６（１Ｈ，ｂｒｍ），８．４８−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４７−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．８４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０６７２】
＜実施例１４０＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１５−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８５−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），２．８３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５８（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ）。
【０６７３】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９６−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．７９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．５８（３Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｓ）。 
【０６７４】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２３及び実施例１２５と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０６７５】
【表２３】
0005916975.tif 000150
【０６７６】
実施例３１９〜３２３の適切なヨード体および参考例７６を含む適切な末端アルキン試薬を用い、実施例１２４と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【０６７７】
【表２４】
0005916975.tif 000151
【０６７８】
＜実施例１４６＞   
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジクロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０６７９】
【化１１１】
0005916975.tif 000152
【０６８０】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２８）（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１２．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１．２ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で３時間撹拌した。反応混合物にジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）を０℃で加え５分間撹拌した後、直接Ｃ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ、８８％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６８１】
＜実施例１４７＞
（４ａＲ）−１−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６８２】
【化１１２】
0005916975.tif 000153
【０６８３】
第一工程
【化１１３】
0005916975.tif 000154
【０６８４】
１、３−ジブロモプロパン（９．１７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ），硫酸水素テトラ  ｎ−ブチルアンモニウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に水１０ｍｌと水酸化ナトリウム（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｓ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（６４０ｍｇ、２２％）を透明な液体として得た。
【０６８５】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２４）（１．０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−４−（（３−ブロモプロポキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．４７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解させ、炭酸セシウム（０．８６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（１０ｍｌ）を加えた後、０℃で濃塩酸（２ｍｌ）を滴下し、２時間室温で撹拌した。反応混合物に対して、１時間窒素で吹き込みを行い、過剰量の塩化水素を除去した後、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加え、メタノールを減圧除去することで得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（１．２ｇ、９５％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４９分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６８６】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．２１（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．７３−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。
【０６８７】
副互変異異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７．９７（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８９−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３７（１Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０６８８】
＜参考例７８＞
（Ｓ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０６８９】
【化１１４】
0005916975.tif 000155
【０６９０】
１、５−ジブロモペンタンと（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、実施例１４７の第一工程と同様な操作を行い、（Ｓ）−４−（（ヘキサ−５−イン−１−イルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを透明な液体として得た。
【０６９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ），３．５３−３．３７（６Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ），１．６４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０６９２】
＜参考例７９＞
（Ｒ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
【０６９３】
【化１１５】
0005916975.tif 000156
【０６９４】
１、５−ジブロモペンタンと（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて、実施例１４７の第一工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得た。
【０６９５】
＜実施例１４８＞
（４ａＲ）−１−［［２，６−ジクロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０６９６】
【化１１６】
0005916975.tif 000157
【０６９７】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２９）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０６９８】
＜実施例１４９＞
（４ａＲ）−１−［［３−クロロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０６９９】
【化１１７】
0005916975.tif 000158
【０７００】
第一工程
【化１１８】
0005916975.tif 000159
【０７０１】
４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒドと（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を用い、参考例４と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０７０２】
第二工程
【化１１９】
0005916975.tif 000160
【０７０３】
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−フェニルメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを用い、参考例７４第二工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
【０７０４】
第三工程
【化１２０】
0005916975.tif 000161
【０７０５】
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例１３）を用い、実施例２１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
【０７０６】
第四工程
（４ａＲ）−１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドと４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７０７】
＜実施例１５０＞
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸メチル
【０７０８】
【化１２１】
0005916975.tif 000162
【０７０９】
第一工程
【化１２２】
0005916975.tif 000163
【０７１０】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２４）とブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１４６と同様の操作により、２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７１１】
第二工程
【化１２３】
0005916975.tif 000164
【０７１２】
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．０７５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を室温下加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸、アセトニトリル／水）で精製し２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸（１２．３ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７１３】
第三工程
２−［４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−２，３−ジフルオロフェノキシ］酢酸（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のベンゼン（０．１３ｍｌ）−メタノール（０．０８ｍｌ）溶液に（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．０１２５ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温下加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にギ酸（０．００５ｍｌ）を加えた後減圧濃縮し、得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸、アセトニトリル／水）で精製し標題化合物（８．３ｍｇ、９０％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７１４】
＜実施例１５１＞
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７１５】
【化１２４】
0005916975.tif 000165
【０７１６】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２５）と４−(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩を用い、実施例１４６と同様の操作により、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７１７】
実施例３２６、３２７、および３３０のフェノール誘導体及び参考例７８および７９を含んだ臭化アルキル試薬を用い、実施例１４７第二工程と同様の操作により、下表に示す実施例化合物を合成した。
【０７１８】
【表２５】
0005916975.tif 000166
【０７１９】
表中の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば実施例１５２（重クロロホルム），１５６（重ジメチルスルホキシド）の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０７２０】
＜実施例１５２＞
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４３（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，８．５Ｈｚ），２．５５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｓ）。
【０７２１】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．１６（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１９．０，６．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．５Ｈｚ），２．６３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．４７（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０７２２】
＜実施例１５６＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９９−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２４（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７９−１．４８（８Ｈ，ｍ），１．４７−１．３１（４Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０７２３】
＜実施例１５７＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７２４】
【化１２５】
0005916975.tif 000167
【０７２５】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２７）（１０．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１７．２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．０３ｍｌ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を（８．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）白色固体として得た。この固体は１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲの測定から２種の互変異性体を含んでいることが確認されている。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３０分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７２６】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４４（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，２．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，３．５Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，８．９Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ）。
【０７２７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．４（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．５（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ＪＣＦ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４７．９，１４．６Ｈｚ），１３８．７（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．０（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２７．０（ｑＣ，ＪＣＦ＝３３．５Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．８（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．４（ｑＣ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．５（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），９３．６（ｑＣ），６８．０（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），５１．９（ＣＨ２），４３．２（ＣＨ２），３１．９（ＣＨ２），２２．４（ＣＨ３），１９．１（ＣＨ２）。
【０７２８】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８．１７（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，２．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，８．９Ｈｚ），２．６１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４７（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０７２９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１９１．８（ｑＣ），１７０．２（ｑＣ），１６８．１（ｑＣ），１６５．５（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ＪＣＦ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ＪＣＦ＝２４７．９，１４．６Ｈｚ），１３８．７（ｑＣ），１２８．２（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２８．２（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ），１２７．０（ｑＣ，ＪＣＦ＝３３．５Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２５．４（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．４（ｑＣ，ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．５（ＣＨ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），８４．３（ｑＣ），６８．０（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），５０．７（ＣＨ２），４４．０（ＣＨ２），３１．１（ＣＨ２），２１．８（ＣＨ３），１８．６（ＣＨ２）。
【０７３０】
実施例３２４、３２５、および３２７の適切なフェノール中間体および適切なアルコール試薬を用い、実施例１５６と同様の操作により、下表に示す実施例化合物を合成した。
【０７３１】
【表２６】
0005916975.tif 000168
【０７３２】
＜実施例１６３＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエチルスルファニル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０７３３】
【化１２６】
0005916975.tif 000169
【０７３４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２０）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（９．８７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．３９９ｍｌ）に炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間４５分撹拌した。その後、更に酢酸パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（９．８７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。
【０７３５】
反応混合物を室温まで冷却後、この反応溶液に対し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で数時間加熱後、室温に冷却した。この反応溶液をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物に対して４Ｎ塩化水素  １，４−ジオキサン溶液を加え、この溶液を濃縮、乾燥後に標題化合物（１７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７３６】
＜実施例１６４＞  
（４ａＲ）−１−［［２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０７３７】
【化１２７】
0005916975.tif 000170
【０７３８】
第一工程
【化１２８】
0005916975.tif 000171
【０７３９】
（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４５．７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６９．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍｌ）を８０℃で１時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄後、この溶液を乾燥してトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウム（６８ｍｇ、６６％）を粗生成物として得た。
【０７４０】
第二工程
第一工程で得られたトリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウム（２８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２０）（４１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジオキサンと水の混合溶液（０．４９５ｍｌと０．０４９５ｍｌ）に、酢酸パラジウム（２．４５ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１０．３９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を２度にわたり加え、８０℃で一晩加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、この反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をエタノールに溶解させ、続いて４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、この溶液を乾燥後に標題化合物（２８ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７４１】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．６０（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．３７−４．２２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．７Ｈｚ），２．６０−２．５１（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ）。
【０７４２】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９１（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４８−４．３８（４Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０７４３】
＜実施例１６５＞  
４−［［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］メチル］−３，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【０７４４】
【化１２９】
0005916975.tif 000172
【０７４５】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）（４０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にモリブデン  ヘキサカルボニル（７０．２ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１ジクロロメタンコンプレックス）（４．４ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．００２４ｍＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し淡褐色油状の標題化合物（２９．３ｍｇ，８１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７４６】
＜参考例８０＞   
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７４７】
【化１３０】
0005916975.tif 000173
【０７４８】
第一工程
【化１３１】
0005916975.tif 000174
【０７４９】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）とメルドラム酸（２．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷やした後、析出物をろ取した。得られた固形物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／アセトニトリル）で精製し、３−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２．００ｇ、７１％）を白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７５０】
第二工程
【化１３２】
0005916975.tif 000175
【０７５１】
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩および３−（（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を用い、参考例１−１と同様な操作を行い、（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６４分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７５２】
第三工程
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシラン（０．６８ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を氷冷水５０ｍｌに加え炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（５９０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７５３】
＜参考例８１＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７５４】
【化１３３】
0005916975.tif 000176
【０７５５】
第一工程
【化１３４】
0005916975.tif 000177
【０７５６】
４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（４．１６ｇ）を加え、室温にて３分間撹拌した。３−クロロ−３−オキソプロパン酸メチル（１．４０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え分液、有機層は１２％食塩水にて洗浄、減圧下濃縮し、プロパン二酸  ３−Ｏ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］  １−Ｏ−メチルを粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７５７】
第二工程
【化１３５】
0005916975.tif 000178
【０７５８】
第一工程で得られたプロパン二酸  ３−Ｏ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］  １−Ｏ−メチルにメタノール（２０ｍＬ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９６ｍＬ）を加え、室温下１０時間撹拌した。６Ｎ塩酸を加えｐＨを３とし、酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧留去した。得られた残渣はヘキサン（９０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え撹拌した後ろ過、得られた固体は乾燥し、３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸（２．３４ｇ、２工程９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．２９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０７５９】
第三工程
【化１３６】
0005916975.tif 000179
【０７６０】
（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩（８．４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９．３４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸（２００ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素気流下、０℃で亜鉛粉末（２９．４ｇ、４５０１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物にメタノール１００ｍｌを加え、セライト濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。同様の操作を２回繰り返した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製した。得られたフラクションに４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮を行い、（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩（６．４ｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．３３分  マスクロマトグラム（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７６１】
第四工程
【化１３７】
0005916975.tif 000180
【０７６２】
（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルと（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を試薬及び出発原料として用い、参考例１−１の第二工程と同様の操作を行い、（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７６３】
第五工程
（Ｒ）−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）プロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを用い、参考例１−１第三工程と同様な操作をおこない、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７６４】
＜参考例８２＞  
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７６５】
【化１３８】
0005916975.tif 000181
【０７６６】
第一工程
【化１３９】
0005916975.tif 000182
【０７６７】
４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）とメルドラム酸を用い、参考例８０の第二工程と同様な操作を行い、３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸を合成した。
【０７６８】
第二工程
（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパン酸を用い、参考例８１第四および第五工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７６９】
＜実施例１６６＞  
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７７０】
【化１４０】
0005916975.tif 000183
【０７７１】
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（参考例８０）（２０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２４９ｍｌ）溶液に４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１４．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とカリウム  ２，２−ジメチルプロパン−１−オラートの１．７Ｎトルエン溶液（０．０６４４ｍｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液を直接Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（６．０ｍｇ、２０％）を灰白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０７７２】
参考例８０〜８２の適切なピリダジノン中間体及び適切なハロゲン化ベンジル試薬を用い、実施例１６６と同様な操作を行い、下表の実施例化合物を合成した。
【０７７３】
【表２７−１】
0005916975.tif 000184
【０７７４】
【表２７−２】
0005916975.tif 000185
【０７７５】
【表２７−３】
0005916975.tif 000186
【０７７６】
【表２７−４】
0005916975.tif 000187
【０７７７】
【表２７−５】
0005916975.tif 000188
【０７７８】
【表２７−６】
0005916975.tif 000189
【０７７９】
【表２７−７】
0005916975.tif 000190
【０７８０】
【表２７−８】
0005916975.tif 000191
【０７８１】
表中化合物もそれぞれ互変異性体を含んでいるが、例えば実施例１９６の１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０７８２】
主互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．４０（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．３７−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０７８３】
副互変異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６．４０（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．３２−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｓ）。
【０７８４】
＜実施例２３４＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７８５】
【化１４１】
0005916975.tif 000192
【０７８６】
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタンを用い、参考例８０の第三工程、実施例１６６および実施例２１と同様な操作を連続的に行うことにより、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７８７】
＜実施例２３５＞
７−［（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−３−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−１−イル］ヘプタン酸エチル
【０７８８】
【化１４２】
0005916975.tif 000193
【０７８９】
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）、７−ブロモヘプタン酸エチルを用い、実施例２３４と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７９０】
＜実施例２３６＞
（４ａＲ）−４−ヒドロキシ−１−［８−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］オクチル］−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０７９１】
【化１４３】
0005916975.tif 000194
【０７９２】
第一工程
【化１４４】
0005916975.tif 000195
【０７９３】
１−ブロモ−８−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）オクタン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液にヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液をチオ硫酸ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、１−ヨード−８−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）オクタン（１．０５ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
【０７９４】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（参考例１２）および第一工程で得られたヨード体を用い、実施例２３４と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０７９５】
＜実施例２３７＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド
第一工程
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ブタン酸  メチル
【０７９６】
【化１４５】
0005916975.tif 000196
【０７９７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１１．３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１４ｍＬ）に溶解させ、酸化銀（３４．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１８．３ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１２．７ｇ、１００％）を得た。
【０７９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（１Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
【０７９９】
第二工程
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【０８００】
【化１４６】
0005916975.tif 000197
【０８０１】
（（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ブタン酸  メチル（１２．６９ｇ）に塩酸（ジオキサン溶液、１２２ｍＬ、４８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物（９．５８ｇ、１００％）を得た。
【０８０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ）。
【０８０３】
第三工程
（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチリデンアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル
【０８０４】
【化１４７】
0005916975.tif 000198
【０８０５】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を酢酸（３．５８ｍｍｏｌ、２０５μＬ）と水（７１６μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（３３．４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１９．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（３．５８ｍＬ）と２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（３９．１μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４４．２ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）。
【０８０６】
第四工程
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【０８０７】
【化１４８】
0005916975.tif 000199
【０８０８】
（（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチリデンアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル（４４．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を塩酸（メタノール溶液、４４２μＬ）に溶解させ、ボラン−ピリジン（２９．９μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチルを粗生成物として得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（７５０μＬ）に溶解させ、３−イソブトキシ−３−オキソプロパン酸（０．０２６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５．８μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル溶液、１７４μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−［［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル−［３−（２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチルを粗生成物として得た。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０μＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（４８．１ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）
【０８０９】
第五工程
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボキサミド
【０８１０】
【化１４９】
0005916975.tif 000200
【０８１１】
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−３Ｈ−ピリダジン−５−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（６．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００μＬ）に溶解させ、４−クロロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５３）（４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（８．０ｍｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８１２】
＜参考例８３＞
（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩
第一工程
（２Ｓ）−２−［ベンジル（エチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル
【０８１３】
【化１５０】
0005916975.tif 000201
【０８１４】
（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩（５．２７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ベンズアルデヒド（２．９３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１２．３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。反応混合物に０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸  メチルエステル（６．８２ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物の一部（２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２．５ｍＬ）に溶解させ、アセトアルデヒド（２．３９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３．６０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．６５ｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８１５】
第二工程
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【０８１６】
【化１５１】
0005916975.tif 000202
【０８１７】
（２Ｓ）−２−［ベンジル（エチル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸  メチル（１．６４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６．２３ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム‐炭素（２０ｗｔ％、３２８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、塩酸（ジオキサン溶液、４．６７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮して標題化合物（９２２ｍｇ、７１％）を得た。
【０８１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（９Ｈ，ｓ）。
【０８１９】
＜参考例８４＞
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン酸  メチル
【０８２０】
【化１５２】
0005916975.tif 000203
【０８２１】
（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸  メチル塩酸塩（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（１．５９ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．７９ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、濃塩酸を加え、減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物をアセトニトリル／水の溶液として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８２２】
＜参考例８５＞
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩
第一工程
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル
【０８２３】
【化１５３】
0005916975.tif 000204
【０８２４】
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２９ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５５％、０．６１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．４５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、１０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．１３ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤ−ＡＡ０５）
【０８２５】
第二工程
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩
【０８２６】
【化１５４】
0005916975.tif 000205
【０８２７】
実施例２３７第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸  メチルより標題化合物を合成した。
【０８２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．０３（２Ｈ，ｍ）。
【０８２９】
＜参考例８６＞
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
【０８３０】
【化１５５】
0005916975.tif 000206
【０８３１】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩（１．３９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、４-トルエンスルホン酸一水和物（１．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え標題化合物（１．９６ｇ、８０％）を濾過して得た。
【０８３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ)，２．５６―２．３１（７Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０５―１．９９（２Ｈ，ｍ）。
【０８３３】
＜参考例８７＞
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩
【０８３４】
【化１５６】
0005916975.tif 000207
【０８３５】
参考例８５第一工程〜第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸より標題化合物を合成した。
【０８３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０８３７】
＜参考例８８＞
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
【０８３８】
【化１５７】
0005916975.tif 000208
【０８３９】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩（１．５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、４-トルエンスルホン酸一水和物（１．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え減圧濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え標題化合物（２．００ｇ、７８％）を濾過して得た。
【０８４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝７．９Ｈｚ)，７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ), ２．５７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．２４―２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９９―１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８６―１．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０８４１】
＜参考例８９＞
１−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸  メチル塩酸塩
【０８４２】
【化１５８】
0005916975.tif 000209
【０８４３】
参考例８５第一工程〜第二工程と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸より標題化合物を合成した。
【０８４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：９．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．５２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８４５】
＜参考例９０＞
２−エチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
第一工程
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチルエステル
【０８４６】
【化１５９】
0005916975.tif 000210
【０８４７】
２−エチル−２−（メトキシカルボニル）ブタン酸（３０７．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（１１．７ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２９５μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４５８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、９５℃で０．５時間撹拌した。ベンジルアルコール（１．１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルにて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４８８．１ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８４８】
第二工程
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル
【０８４９】
【化１６０】
0005916975.tif 000211
【０８５０】
水素化ナトリウム（８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に、２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル（４８１．３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、ヨウ化メチル（２６９μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４３８．５ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８５１】
第三工程
２−エチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸  メチル塩酸塩
【０８５２】
【化１６１】
0005916975.tif 000212
【０８５３】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルブタン酸  メチル（４３４．５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４ｍＬ）溶液にパラジウム−炭素（１０ｗｔ％、１５．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩酸−メタノール溶液（０．５Ｍ、１４．８ｍＬ）を加えてろ過し、減圧濃縮し、標題化合物（２８１．９ｍｇ、９７％）を得た。
【０８５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．０４（４Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｔ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８５５】
＜参考例９１＞
４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
第一工程
５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０８５６】
【化１６２】
0005916975.tif 000213
【０８５７】
４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（１２２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。ナトリウムエトキシド（１７２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１５８ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８５８】
第二工程
４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０８５９】
【化１６３】
0005916975.tif 000214
【０８６０】
５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．０６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題化合物を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８６１】
＜参考例９２＞
４，５−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
第一工程
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０８６２】
【化１６４】
0005916975.tif 000215
【０８６３】
６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で９時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル、０．１％ギ酸）で精製し、標題化合物（３６８．５ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８６４】
第二工程
４，５−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０８６５】
【化１６５】
0005916975.tif 000216
【０８６６】
５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題化合物（１２１．５ｍｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８６７】
＜参考例９３＞
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリン
【０８６８】
【化１６６】
0005916975.tif 000217
【０８６９】
２−アミノ−４−クロロ−フェニルボロン酸ピナコールエステル（６０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリジン（８９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２．０３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）にジオキサン（９．６ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３４９．６ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０８７０】
下表に示すボロン酸誘導体およびハロゲン化物を用いて、参考例９３と同様な操作により、下表に示すアニリン中間体を合成した。
【０８７１】
【表２８】
0005916975.tif 000218
【０８７２】
＜参考例９９＞
６−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−カルボニトリル
【０８７３】
【化１６７】
0005916975.tif 000219
【０８７４】
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【０８７５】
＜参考例１００＞
６−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
【０８７６】
【化１６８】
0005916975.tif 000220
【０８７７】
４−クロロ−２−（６−クロロピリミジン−４−イル）アニリンを用い、参考例６３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８７８】
＜実施例２３８〜３００＞
表３０の参考例９４〜１００の適切なアニリン試薬、参考例３および文献既知または市販されている適切なベンズアルデヒド誘導体、および参考例８５〜９０および文献既知または市販の適切なアミンを用いて、実施例２３７第三工程〜第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：  
ＭｅＣＮ／水（添加物なし）、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、ＭｅＣＮ／水（０．１％  ＮＥｔ３）、またはＣＨＣｌ３
カラム：  
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−Ａ（１００ｘ２０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＪＡＩ  ＪＡＩＧＥＬ−Ｈ（６００ｘ２０ｍｍｌ．Ｄ．，ＧＰＣ）
【０８７９】
【表２９−１】
0005916975.tif 000221
【０８８０】
【表２９−２】
0005916975.tif 000222
【０８８１】
【表２９−３】
0005916975.tif 000223
【０８８２】
【表２９−４】
0005916975.tif 000224
【０８８３】
【表２９−５】
0005916975.tif 000225
【０８８４】
【表２９−６】
0005916975.tif 000226
【０８８５】
【表２９−７】
0005916975.tif 000227
【０８８６】
＜参考例１０１＞
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  メチル
【０８８７】
第一工程
【化１６９】
0005916975.tif 000228
【０８８８】
フェニルヒドラジン（０．７６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル（１．９３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却しろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物にメタノール（６ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．７７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、２−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−フェニルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチル（０．５１ｇ、２１％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８８９】
第二工程
【化１７０】
0005916975.tif 000229
【０８９０】
第一工程で得られた２−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−フェニルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを用いて、参考例１−２と同様な操作を行い、標題化合物（０．３８ｇ、６５％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８９１】
＜参考例１０２＞
６−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボン酸  メチル  第一工程
【０８９２】
【化１７１】
0005916975.tif 000230
【０８９３】
メチルヒドラジン（０．１０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と１−ブロモシクロブタンカルボン酸  エチル（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却しろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を反応混合物にメタノール（２ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、１−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）シクロブタンカルボン酸  エチル（３６ｍｇ、１１％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８９４】
第二工程
【化１７２】
0005916975.tif 000231
【０８９５】
第一工程で得られた１−（２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）シクロブタンカルボン酸  エチルを用いて、参考例１０１の第二工程と同様な操作を行い、標題化合物（５０ｍｇ、７８％）を赤色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８９６】
＜参考例１０３＞
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  メチル
【０８９７】
第一工程
【化１７３】
0005916975.tif 000232
【０８９８】
メチルヒドラジン（０．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル（１．０７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で６６時間加熱撹拌した。室温まで反応混合物を冷却した後、反応混合物にメタノール（６０ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し、２−［２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル］−２−メチルプロピオン酸  エチル（０．８ｇ、５６％）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０８９９】
第二工程
【化１７４】
0005916975.tif 000233
【０９００】
第一工程で得られた２−［２−（２，３−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル］−２−メチルプロピオン酸  エチルを用いて、参考例１０１の第二工程と同様な操作を行い、標題化合物（６５０ｍｇ、６８％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９０１】
適切なアニリン試薬および参考例１０１〜１０３の適切なエステル中間体を用いて、実施例２３７の第五工程と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
【０９０２】
【表３０−１】
0005916975.tif 000234
【０９０３】
【表３０−２】
0005916975.tif 000235
【０９０４】
＜実施例３１３＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
【０９０５】
第一工程
【化１７５】
0005916975.tif 000236
【０９０６】
メチルヒドラジンと２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸  エチル、および参考例３で合成したアルデヒド試薬を用いて、参考例１０３の第一工程と同様な操作を行い、２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９０７】
第二工程
【化１７６】
0005916975.tif 000237
【０９０８】
第一工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジリデン）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１０％塩酸−メタノール溶液（１．８ｍｌ）に溶解させ、ボラン−ピリジン（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃にて加え１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９０９】
第三工程
【化１７７】
0005916975.tif 000238
【０９１０】
第二工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルの粗生成物を酢酸エチル（８００μＬ）に溶解させ、参考例８２の第一工程で合成したカルボン酸試薬、ピリジン（２０μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル溶液、９２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチル−２−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９１１】
第四工程
【化１７８】
0005916975.tif 000239
【０９１２】
第三工程で得た２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチル−２−（３−オキソ−３−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルを用いて、参考例１−１の第三工程と同様な操作を行い、標題化合物（３５．１ｍｇ、三工程収率３９％）を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９１３】
＜実施例３１４＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
【０９１４】
【化１７９】
0005916975.tif 000240
【０９１５】
実施例３１３の第二工程で合成した２−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−メチルヒドラジニル）−２−メチルプロパン酸  エチルと参考例８１の第一工程で合成したカルボン酸試薬を用いて、実施例３１３と同様な操作を行い、標題化合物（３６．６ｍｇ、三工程収率４１％）を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９１６】
＜実施例３１５＞
２−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
第一工程
【０９１７】
【化１８０】
0005916975.tif 000241
【０９１８】
２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒドと３−イソブチルオキシ−３−オキソプロピオン酸を用い、参考例１０３第一工程から第二工程と同様な操作を行い、２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  イソブチルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９１９】
第二工程
【化１８１】
0005916975.tif 000242
【０９２０】
第一工程で合成した（２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸  イソブチルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）を用い、実施例２３７第五工程と同様な操作を行い、２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９２１】
第三工程
【化１８２】
0005916975.tif 000243
【０９２２】
第二工程で合成したヨード体および４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリンを用い、実施例１２３と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９２３】
＜実施例３１６＞
Ｎ−［４−クロロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−［［２，３−ジフルオロ−４−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イニル）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−１，６，６−トリメチル−３−オキソピリダジン−４−カルボキサミド
【０９２４】
【化１８３】
0005916975.tif 000244
【０９２５】
参考例５３で合成したアニリン試薬を用い、実施例３１５と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９２６】
＜実施例３１７＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
第一工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル
【０９２７】
【化１８４】
0005916975.tif 000245
【０９２８】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩（参考例８５）（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を酢酸（１６．７ｍｍｏｌ、９５６μＬ）と水（９５６μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１．０９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（９．５６ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（３２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４０２ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９２９】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸  メチル
【０９３０】
【化１８５】
0005916975.tif 000246
【０９３１】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（２７．５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５８ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、１５８ｍＬ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ酸（１９．９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１１５ｍＬ）とリン酸カリウム水溶液（１Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチルアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０９３２】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２、第一工程）（２７．６ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２７９ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３９ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５．４０ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、７９．０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物（１．１５ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５）。
【０９３３】
第三工程
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【０９３４】
【化１８６】
0005916975.tif 000247
【０９３５】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．１４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（７．２７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２７ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６０２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸と水を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製し、標題化合物（８４０ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９３６】
標題の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば重クロロホルム中の主互変異性体の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０９３７】
＜実施例３１７：主互変異性体＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５８（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，ＪＣＦ＝７．２，１．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，ＪＣＦ＝７．２，１．６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ）。  
【０９３８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８６．１（ｑＣ），１６９．８（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６２．８（ｑＣ），１５９．３（ｑＣ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，Ｊ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．８（ｑＣ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ｄｄ，Ｊ＝２４８．１，１４．６Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１２７．７（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ），１２７．０（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１２５．１（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝２７１．８Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，Ｊ＝２７５．４Ｈｚ），１１８．２（ｑＣ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１１５．９（ＣＨ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０９．６（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９２．３（ｑＣ），６７．９（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），６４．２（ｑＣ），５７．５（ＣＨ２），５４．１（ＣＨ２ｘ２），４１．６（ＣＨ２），３５．１（ＣＨ３），３２．４（ＣＨ２），２４．５（ＣＨ２），１３．４（ＣＨ２）。
【０９３９】
＜実施例３１８＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
第一工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸  メチル
【０９４０】
【化１８７】
0005916975.tif 000248
【０９４１】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５．５ｍｍｏｌ、８８７μＬ）と水（８８７μＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物に亜鉛（１．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、メタノール（８．８７ｍＬ）と２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３７５ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９４２】
第二工程
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸
【０９４３】
【化１８８】
0005916975.tif 000249
【０９４４】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（２９．８ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１７２ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、１７２ｍＬ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物に（５−エチル−２−メチルピリジン−１−イウム−１−イル）トリヒドロホウ酸（２０．９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１２５ｍＬ）とリン酸カリウム水溶液（１Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍリン酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して1-[[[2,3-ジフルオロ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]メチルアミノ]-メチルアミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０９４５】
得られた粗生成物と３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパン酸（参考例８２、第一工程）（２９．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２９３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４６ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５．６７ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（１．７Ｍ酢酸エチル溶液、８３．０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物（３９．４ｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５）
【０９４６】
第三工程
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【０９４７】
【化１８９】
0005916975.tif 000250
【０９４８】
１−［［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］メチル−［３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリノ］プロパノイル］アミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸（１５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をメタノール（９４．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．７６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸と水を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製し、標題化合物（１３．３ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【０９４９】
標題の化合物には互変異性体が存在する化合物があるが、測定溶媒により異性体が観測される場合とされない場合が存在する。例えば重クロロホルム中の主互変異性体の１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは以下の通りである。
【０９５０】
＜実施例３１８：主互変異性体＞
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．５５（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０９５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１８７．７（ｑＣ），１６９．９（ｑＣ），１６５．７（ｑＣ），１６３．２（ｑＣ），１５９．３（ＣＨ），１５６．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３６．３Ｈｚ），１５０．４（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．７，１０．５Ｈｚ），１４７．９（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝５．８Ｈｚ），１４１．３（ｑＣ，ｄｄ，ＪＣＦ＝２４８．３，１４．７Ｈｚ），１３８．８（ｑＣ），１２８．３（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ），１２７．８（ｑＣ），１２７．１（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ），１２６．９（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝３３．４Ｈｚ），１２５．５（ＣＨ），１２４．７（ＣＨ），１２３．６（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７２．１Ｈｚ），１２０．５（ｑＣ，ｑ，ＪＣＦ＝２７５．４Ｈｚ），１１７．８（ｑＣ，ｄ，ＪＣＦ＝１２．９Ｈｚ），１１６．０（ＣＨ，ｑ，ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ），１０９．７（ＣＨ），９３．１（ｑＣ），７１．４（ｑＣ），６８．１（ＣＨ２），６６．９（ＣＨ２ｘ２），５７．５（ＣＨ２），５４．２（ＣＨ２ｘ２），４１．７（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３６．８（ＣＨ２），３１．４（ＣＨ２），２４．８（ＣＨ２），２３．３（ＣＨ２）。
【０９５２】
＜実施例３１９＞  
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９５３】
【化１９０】
0005916975.tif 000251
【０９５４】
第一工程
【化１９１】
0005916975.tif 000252
【０９５５】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様な操作から得た（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（２．２４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（５．０ｍＬ）とメタノール（５．５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧濃縮して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｒ）−１−（（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
【０９５６】
第二工程
【化１９２】
0005916975.tif 000253
【０９５７】
第一工程で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸三カリウム（２．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とクロロカルボニル−酢酸  メチルエステル（１．００ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して（Ｓ）−１−［（３−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。
【０９５８】
第三工程
【化１９３】
0005916975.tif 000254
【０９５９】
得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルを粗生成物として得た。
【０９６０】
第四工程
第三工程で得られた粗生成物（３２８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１４５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３．４ｍｌ）に溶解させ、１１０℃にて１時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標題化合物（４０２ｍｇ、９２％）を灰白色固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９６１】
＜実施例３２０＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９６２】
【化１９４】
0005916975.tif 000255
【０９６３】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）（７３．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をトルエン（０．９６ｍｌ）に溶解させ、１００℃にて４０分間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（１２０ｍｇ、８３％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０９６４】
＜実施例３２１＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９６５】
【化１９５】
0005916975.tif 000256
【０９６６】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）と２’，３’−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（参考例１６）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９６７】
＜実施例３２２＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９６８】
【化１９６】
0005916975.tif 000257
【０９６９】
第一工程
【化１９７】
0005916975.tif 000258
【０９７０】
２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒドを用い、実施例３１９第一工程から第三工程と同様な操作を行い、 （４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９７１】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（参考例４２）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７６分（分析条件  ＱＣ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９７２】
＜実施例３２３＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９７３】
【化１９８】
0005916975.tif 000259
【０９７４】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）と４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アニリン（参考例５０）を用い、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【０９７５】
＜実施例３２４＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９７６】
【化１９９】
0005916975.tif 000260
【０９７７】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例５）（１．０８６ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）、よう化銅（３１．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、および２−メチル−８−キノリノール（５２．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解させ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（４．２４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および水（１．５６ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。放冷後、反応混合物に１Ｎ塩酸（５．１ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、およびＮ−アセチル−Ｌ−システイン適量を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（８３４ｍｇ、９０％）を淡黄色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９７８】
＜実施例３２５＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９７９】
【化２００】
0005916975.tif 000261
【０９８０】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２１）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９８１】
＜実施例３２６＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９８２】
【化２０１】
0005916975.tif 000262
【０９８３】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２２）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９８４】
＜実施例３２７＞  
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９８５】
【化２０２】
0005916975.tif 000263
【０９８６】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２３）を用い、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【０９８７】
＜実施例３２８＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９８８】
【化２０３】
0005916975.tif 000264
【０９８９】
第一工程
【化２０４】
0005916975.tif 000265
【０９９０】
（Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル塩酸塩（２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え共沸した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム（１１．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを粗生成物として得た。得られた粗生成物（３６２ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、９℃で亜鉛（７２５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（１．０ｍＬ）と２,４-ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た。得られた生成物（５．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（３．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジリデン）アミノ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルの粗成生物を白色固体として得た。得られた粗生成物を用い、参考例１−１の第一工程及び第二工程と同様な操作を行い、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：４．７３分（分析条件  Ｐｈ−ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９９１】
第二工程
【化２０５】
0005916975.tif 000266
【０９９２】
（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル（７．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチルを得た（５．０ｇ、９１％）。得られた（Ｒ）−１−（Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−イソブトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸  メチル（５．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１−１の第三工程と同様の操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９９３】
第三工程
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン（参考例７０）を用い、実施例２１と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９９４】
＜実施例３２９＞  
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９９５】
【化２０６】
0005916975.tif 000267
【０９９６】
（４ａＲ）−１−［（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（実施例３２８、第二工程）と６，６’−ビス（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−３−アミン（参考例４４）を用い、実施例３２８第三工程と同様な操作を行い、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【０９９７】
＜実施例３３０＞
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０９９８】
【化２０７】
0005916975.tif 000268
【０９９９】
第一工程
【化２０８】
0005916975.tif 000269
【１０００】
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチル（実施例３１９、第３工程）と２−（トリフルオロメチル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−アミン（参考例７０）を用いて、実施例３１９第四工程と同様な操作を行い、（（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ５０）。
【１００１】
第二工程
第一工程で得られたヨード体を用いて、実施例３２４と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１００２】
＜実施例３３１＞
（４ａＲ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヨードフェニル）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【１００３】
【化２０９】
0005916975.tif 000270
【１００４】
第一工程
【化２１０】
0005916975.tif 000271
【１００５】
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩と２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例３１９の第一工程から第３工程と同様な操作を行い、（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルを合成した。
【１００６】
第二工程
（４ａＲ）−１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−４ａ−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルと４−ブロモ−２−ヨードアニリンを試薬として用い、実施例２１と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１００７】
＜参考例１０４＞
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
【１００８】
【化２１１】
0005916975.tif 000272
【１００９】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（実施例１３、第三工程）（３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１．５０ｍＬ）に溶解させピリジン塩酸塩（８４．０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にヘプタン（１．５０ｍＬ）、種晶（１．００ｍｇ、０．００２２２ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（３．００ｍＬ）を加え１６時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２７１ｍｇ、８８％）を得た。
融点：１０８℃
【１０１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ）。
【１０１１】
参考例１０４にて使用される種晶は以下の方法により得た。
【１０１２】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル（７５．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．３１７ｍＬ）に溶解させ２Ｍ塩酸（９３．０μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。調製した溶液（１５．０μＬ）を凍結乾燥し、得られた粉末に２−ブタノン（１５．０μＬ）、ヘプタン（１５．０μＬ）を２５℃で加え、４日間撹拌し析出物を得た。
【１０１３】
＜参考例１０５＞
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
【１０１４】
【化２１２】
0005916975.tif 000273
【１０１５】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（実施例１４、第一工程）（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（３．００ｍＬ）に溶解させピリジン塩酸塩（８１．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にヘプタン（１．００ｍＬ）、種晶（１．００ｍｇ、０．００２１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物にヘプタン（２．００ｍＬ）を加え２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、標題化合物（２２５ｍｇ、６９％）を得た。
融点：９７℃
【１０１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ）２．８７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７０（４Ｈ，ｍ）。
【１０１７】
参考例１０５にて使用される種晶は以下の方法により得た。
【１０１８】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（０．５００ｍＬ）に溶解させピリジン塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物にヘプタン（０．５００ｍＬ）、１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロブタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１．００ｍｇ、０．００２２２ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、析出物（３６．６ｍｇ）を得た。
【１０１９】
＜実施例３３２＞
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸
【１０２０】
【化２１３】
0005916975.tif 000274
【１０２１】
第一工程
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【１０２２】
【化２１４】
0005916975.tif 000275
【１０２３】
２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル塩酸塩（参考例８７）を用い、参考例１−１と同様の方法で標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０２４】
第二工程
【化２１５】
0005916975.tif 000276
【１０２５】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリン（参考例５０）を用い、実施例２１を参考に７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミドを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．５７分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０２６】
第三工程
【化２１６】
0005916975.tif 000277
【１０２７】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（２４．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と４−ブロモ酪酸メチル（２４．４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２０．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ−塩酸水溶液（０．０６３ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製することにより４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸メチル（１０．６ｍｇ、３７％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分（ＳＭＤ−ＦＡ０５）。
【１０２８】
第四工程
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸メチル（１０．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に、カリウム  トリメチルシラノラート（５．３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物を（６．２ｍｇ、６０％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．６０分（ＳＭＤ−ＦＡ０５）。
【１０２９】
実施例３３３〜３３５は、適切なアルキルブロミドを用い、実施例３３２と同様な操作を行うことで下表の化合物を合成した。
【１０３０】
【表３１】
0005916975.tif 000278
【１０３１】
＜参考例１０６＞
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【１０３２】
【化２１７】
0005916975.tif 000279
【１０３３】
１−（メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸  メチル塩酸塩（参考例８５）を出発原料として用い、実施例３３２と同様の方法により標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０３４】
＜参考例１０７＞
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０３５】
【化２１８】
0005916975.tif 000280
【１０３６】
１−（メチルアミノ）シクロブタン−１−カルボン酸  メチル塩酸塩を出発原料として用い、実施例３３２と同様の方法により標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．４８分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０３７】
＜実施例３３６＞
８−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−モルホリノ−２−オキソ−エトキシ）フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−９−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−８，９−ジアザスピロ［３．５］ノナ−５−エン−６−カルボキサミド
【１０３８】
【化２１９】
0005916975.tif 000281
【１０３９】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミドおよび２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（Ｋａｐａｎｄａ，Ｃｏｃｏ  Ｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２（２２），７３１０−７３１４；２００９）より、実施例３２２工程３と同様な方法で標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０４０】
＜実施例３３７＞
８−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−（２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル］メチル］−５−ヒドロキシ−９−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−８，９−ジアザスピロ［３．５］ノナ−５−エン−６−カルボキサミド
【１０４１】
【化２２０】
0005916975.tif 000282
【１０４２】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミドおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−オン（Ｋｈｒｏｍｏｖ−Ｂｏｒｉｓｏｖ，Ｎ．Ｖ．ａｎｄ  Ｒｅｍｉｚｏｖ，Ａ．Ｌ．、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，２３，５９８−６０５；１９５３）より実施例４０７と同様な操作を行い標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．３８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０４３】
＜参考例１０８＞
６−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０４４】
【化２２１】
0005916975.tif 000283
【１０４５】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）（３．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をアセトン（２３．３ｍＬ）に溶解し、１，２−ジブロモエタン（６．８５ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（３．１９ｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．５８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０４６】
＜参考例１０９＞
７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１０４７】
【化２２２】
0005916975.tif 000284
【１０４８】
参考例１０６と同様に、７−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（実施例３３２）より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０４９】
＜実施例３３８＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［メチル（オキソラン−３−イル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０５０】
【化２２３】
0005916975.tif 000285
【１０５１】
６−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）とＮ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミン（２．７０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．６μＬ、２７．０μｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｇ、１．３３μｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（８．０ｍｇ、７８％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０５２】
＜実施例３３９〜３８０＞
文献既知または市販されている各種アミンを用いて、実施例３３８と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。なおアミンが塩酸塩の場合、直接反応に用いず、ヨウ化水素酸（５７ｗｔ％、２当量）を作用させて対応するヨウ化水素酸塩とした後に反応に用いた。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、）。
【１０５３】
【表３２−１】
0005916975.tif 000286
【１０５４】
【表３２−２】
0005916975.tif 000287
【１０５５】
【表３２−３】
0005916975.tif 000288
【１０５６】
【表３２−４】
0005916975.tif 000289
【１０５７】
【表３２−５】
0005916975.tif 000290
【１０５８】
＜実施例３８１＞
（２Ｓ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ブタン二酸
【１０５９】
【化２２４】
0005916975.tif 000291
【１０６０】
Ｌ−アスパラギン酸  ジメチルエステル塩酸塩（１４２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化水素酸（５７ｗｔ％、９５．０μＬ）を加えて１分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、メタノールとトルエンで共沸し、Ｌ−アスパラギン酸  ジメチルエステルヨウ化水素酸塩を組成生物として得た。得られたアミンのヨウ化水素酸塩と７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）(参考例１０９)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８０μＬ）に溶解し、リン酸カリウム（９２．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．３ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（４８０μＬ）で希釈した後、カリウム  トリメチルシラノラート（９２．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈し、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（７１．５ｍｇ、６１％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０６１】
＜実施例３８２＞
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸
【１０６２】
【化２２５】
0005916975.tif 000292
【１０６３】
第一工程
【化２２６】
0005916975.tif 000293
【１０６４】
７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド(参考例１０９)と３−アミノペンタン二酸ジエチルを試薬として用い、実施例３３７と同様な操作を行い、３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸ジエチルを合成した。
【１０６５】
第二工程
３−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］ペンタン二酸ジエチル（４８．０ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００μＬ）に溶解し、カリウム  トリメチルシラノラート（３４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈し、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（３２．４ｍｇ、７２％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０６６】
＜実施例３８３＞
６−［［４−［３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］プロポキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０６７】
【化２２７】
0005916975.tif 000294
【１０６８】
第一工程
【化２２８】
0005916975.tif 000295
【１０６９】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（参考例１０６）と４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アニリン（参考例１３）を試薬として用い、実施例１４９第三工程と同様な操作を行い、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミドを合成した。
【１０７０】
第二工程
【化２２９】
0005916975.tif 000296
【１０７１】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．８８ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎリン酸水素二カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、メタンスルホン酸  ３−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］プロピル（３１６ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０７２】
第三工程
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）とメタンスルホン酸  ３−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］プロピル（８．７７ｍｇ、３３．０μｍｏｌ）をアセトニトリル（１１７μＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２２．８ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を加え、７５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に塩酸水溶液（６Ｎ、３８．９μＬ、２３３μｍｏｌ）とメタノール（３８．９μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ろ過し、濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（１１．９ｍｇ、６６％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．４０分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０７３】
＜実施例３８４〜４００＞
文献既知または市販されているアルコール（２−（オキサン−２−イルオキシ）エタノール、３−（オキサン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール）とジブロマイド（１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン）を用いて実施例１４７第一工程と同様の方法で合成したブロマイド（２−［２−（３−ブロモプロポキシ）エトキシ］オキサン、２−［２−（４−ブロモブトキシ）エトキシ］オキサン、２−［２−（５−ブロモペントキシ）エトキシ］オキサン、２−［３−（３−ブロモプロポキシ）プロポキシ］オキサン、２−［３−（４−ブロモブトキシ）プロポキシ］オキサン、２−［３−（５−ブロモペントキシ）プロポキシ］オキサン）およびメタンスルホン酸  ３−［［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］プロピル（実施例３８３）、（Ｓ）−４−（（４−ブロモブトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（参考例７４）、（Ｓ）−４−（（（５−ブロモペンチル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（参考例７８）と、７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル（実施例３３２）と４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アニリン（参考例１３）を用いて実施例３８３第一工程と同様の方法で合成した７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（実施例３８３）、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）、または７−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（実施例３３２）を用いて実施例３８３と同様な操作により、下表に示す化合物を合成した。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ、１００ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
【１０７４】
【表３３−１】
0005916975.tif 000297
【１０７５】
【表３３−２】
0005916975.tif 000298
【１０７６】
＜実施例４０１＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０７７】
【化２３０】
0005916975.tif 000299
【１０７８】
参考例３８３第三工程と同様に、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）と１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンより標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６６分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０７９】
＜実施例４０２＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０８０】
第一工程
【化２３１】
0005916975.tif 000300
【１０８１】
６−（４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（１０．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）（参考例１０８）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１００μＬ）に溶解し、２．０Ｍ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（４００μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６μＬ、０．０２７ｍｍｏＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨ−ジド（０．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、０．５Ｍ  塩酸−メタノ−ル溶液（８０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、ノルマルブタノ−ルとトルエンで共沸し、６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド  塩酸塩を粗生成物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０８２】
第二工程
【化２３２】
0005916975.tif 000301
【１０８３】
６−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド  塩酸塩の粗生成物を１、２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）に溶解し、オキセタン−３−オン（６．２５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。さらにオキセタン−３−オン（６．２５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈した後、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３．８ｍｇ、二工程収率３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０８４】
＜実施例４０３＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０８５】
【化２３３】
0005916975.tif 000302
【１０８６】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）をアセトニトリル（２００μＬ）に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸オキセタン−３−イル（１４．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水で希釈した後、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１４．１ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０８７】
＜実施例４０４＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［［（２Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０８８】
【化２３４】
0005916975.tif 000303
【１０８９】
第一工程
【化２３５】
0005916975.tif 000304
【１０９０】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６２．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１１μＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（５３．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、（２Ｓ）−２−［［２，３−ジフルオロ−４−［［９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−８−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−６−イル］メチル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１０９１】
第二工程
【化２３６】
0005916975.tif 000305
【１０９２】
（２Ｓ）−２−［［２，３−ジフルオロ−４−［［９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−８−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−６−イル］メチル］フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に塩酸（ジオキサン溶液、４Ｎ、１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンで共沸し（Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド  塩酸塩（９６ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０９３】
第三工程
（Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロ−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド  塩酸塩（１０．０ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）と１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．６４ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．９μＬ、３９．０μｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｇ、１．３１μｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（３．２ｍｇ、３１％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０９４】
＜実施例４０５＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０９５】
【化２３７】
0005916975.tif 000306
【１０９６】
実施例４０４第一〜三工程と同様に、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）と３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルより標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３０分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１０９７】
＜実施例４０６＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１０９８】
【化２３８】
0005916975.tif 000307
【１０９９】
実施例４０４第一〜三工程と同様に、６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（参考例１０７）と３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルより標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１１００】
＜実施例４０７＞
６−［［２，３−ジフルオロ−４−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルプロパン−２−イル）オキシフェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド
【１１０１】
【化２３９】
0005916975.tif 000308
【１１０２】
６−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−５，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−８−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−モルホリノプロパン−１−オール  （１７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１８．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を６０℃に加熱した状態で、トリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（０．１０９ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を３０秒かけて加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、窒素ガスを吹き付け溶媒を除いた。残渣をジメチルホルムアミドとギ酸に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製して標題化合物（４．３ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．３０分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１０３】
＜実施例４０８〜４１１＞
適切なアルキルアルコールを用いて、実施例４０７と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
【１１０４】
【表３４】
0005916975.tif 000309
【１１０５】
＜実施例４１２＞
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１０６】
第一工程
【化２４０】
0005916975.tif 000310
【１１０７】
７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（参考例１０９）を用いて、実施例４０２第一工程と同様な操作を行い、７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド  塩酸塩の粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１０８】
第二工程
【化２４１】
0005916975.tif 000311
【１１０９】
７−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド  塩酸塩を用いて、実施例４０２第二工程と同様な操作を行い、標題化合物（１１．３ｍｇ、二工程収率５６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１２．７２（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ）。
【１１１１】
＜実施例４１３＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１１２】
【化２４２】
0005916975.tif 000312
【１１１３】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミドと２−（クロロメチル）テトラヒドロフランより標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１１１４】
＜実施例４１４＞
７−（４−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１１５】
【化２４３】
0005916975.tif 000313
【１１１６】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミドと３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールより実施例４０７と同様な方法で標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．４７（１Ｈ，ｓ），１２．８７（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３６（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．３２（１０Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｓ）。
【１１１８】
＜実施例４１５＞
１−（２−（２，３−ジフルオロ−４−（（１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−（（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）カルバモイル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル）メチル）フェノキシ）エチル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イウム  ギ酸塩
【１１１９】
【化２４４】
0005916975.tif 000314
【１１２０】
第一工程
【化２４５】
0005916975.tif 000315
【１１２１】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アニリン（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０１ｍＬ）溶液を６０℃で１８時間加熱した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとギ酸に溶解し、反応混合物をＣ−１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製し７−（４−（２−クロロエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（９１ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．６９７分（ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２２】
第二工程
７−（４−（２−クロロエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド  （９３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（３．１６ｍＬ）溶液を６０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、窒素ガスの吹き付けにより溶媒を除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとギ酸に溶解し、ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸  水／０．１％ギ酸  アセトニトリル）で精製することで標題化合物を（７８ｍｇ、７３％）で得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７９６［Ｍ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１２３】
＜実施例４１６＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−［２−［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１２４】
【化２４６】
0005916975.tif 000316
【１１２５】
第一工程
【化２４７】
0005916975.tif 000317
【１１２６】
実施例２３７第四工程と同様に、１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（参考例１０５）より７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルを合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２７】
第二工程
実施例２３７第五工程と同様に、７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと２−（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（参考例９６）より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１２８】
＜実施例４１７＞
７−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１２９】
【化２４８】
0005916975.tif 000318
【１１３０】
第一工程
【化２４９】
0005916975.tif 000319
【１１３１】
２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒドと１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩を用いて、実施例１３の第三工程から第五工程と同様な操作を行い、表題化合物（２．６９ｇ、三工程収率６９％）を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ５０）。
【１１３２】
第二工程
【化２５０】
0005916975.tif 000320
【１１３３】
７−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（２０５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８４ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（７０．６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（１．０７ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、酢酸エチルにて抽出した。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２１０ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．８３分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１３４】
＜実施例４１８＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［４−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]−４−オキソブトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１３５】
【化２５１】
0005916975.tif 000321
【１１３６】
４−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］ブタン酸（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）（実施例３３２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（３１．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．８６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水（０．２ｍｌ）を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３２ｍｇ、６５％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１３７】
＜実施例４１９＞
７−［［４−［２−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ］エトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５]デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１３８】
【化２５２】
0005916975.tif 000322
【１１３９】
第一工程
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−［２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシエトキシ］エチル
【１１４０】
【化２５３】
0005916975.tif 000323
【１１４１】
２，２’−オキシジエタノール（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５７２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロルメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トシルクロリド（８９８ｍｇ、４．７ｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、７９％）を白色板状結晶として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１４２】
第二工程
４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル
【１１４３】
【化２５４】
0005916975.tif 000324
【１１４４】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、第一工程で得られた、オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルフォネート）（２５２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え５０℃で４時間撹拌した。反応混合物はＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、８４％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１４５】
第三工程
第二工程で得られた、４−メチルベンゼンスルホン酸 ２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９．１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物はＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、６６％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．８２分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１４６】
＜実施例４２０＞  
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１４７】
【化２５５】
0005916975.tif 000325
【１１４８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールを原料として用い、実施例４１９と同様の操作を行うことで合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１４９】
＜実施例４２１＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−［メチル−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１５０】
【化２５６】
0005916975.tif 000326
【１１５１】
２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノールを原料として用い実施例４１９と同様の操作を行うことで合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １０５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１５２】
＜実施例４２２＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［３−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］−３−オキソプロポキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１５３】
【化２５７】
0005916975.tif 000327
【１１５４】
第一工程
３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５５】
【化２５８】
0005916975.tif 000328
【１１５６】
２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１０分間撹拌した後、プロパ−２−エン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し表題の目的化合物（４８８ｍｇ、４５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６８−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１０Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
【１１５７】
第二工程
３−［２−［２−［２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５８】
【化２５９】
0005916975.tif 000329
【１１５９】
３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４８８ｍｇ，１．７５ｍｍoｌ）、トリエチルアミン（５３２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、トシルクロリド（４３５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し標題化合物（５５０ｍｇ、７３％）を無色透明油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１６０】
第三工程
３−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【１１６１】
【化２６０】
0005916975.tif 000330
【１１６２】
３−［２−［２−［２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した後、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、１．３６ｍｏｌ）を加え７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（０．１ｍｌ）を加えた後、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、６６％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１６３】
第四工程
３−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−[６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]フェニル]カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸
【１１６４】
【化２６１】
0005916975.tif 000331
【１１６５】
３−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−[６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]フェニル]カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、室温でＴＦＡ（０．５４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮しＴＦＡを留去した。得られた残渣はそのまま次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１６６】
第五工程
３−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９ｍｇ、０．１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７．２ｍｇ、０．１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解しジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水（０．１ｍｌ）を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、４１％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１６７】
＜実施例４２３および４２４＞
出発原料に２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール を用い、実施例４２２と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
【１１６８】
【表３５】
0005916975.tif 000332
【１１６９】
＜実施例４２５および４２６＞
出発原料に２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エタノールを用い、実施例４２２と同様の工程によって以下表の化合物の合成を実施した。
【１１７０】
【表３６】
0005916975.tif 000333
【１１７１】
＜実施例４２７＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１７２】
【化２６２】
0005916975.tif 000334
【１１７３】
第一工程
Ｎ−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−[６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]フェニル]カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【１１７４】
【化２６３】
0005916975.tif 000335
【１１７５】
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（１５．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した後、トリブチルホスフィン（１８．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５時間撹拌した後、濃縮し残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２８ｍｇ、７４％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１７６】
第二工程
７−［［４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１７７】
【化２６４】
0005916975.tif 000336
【１１７８】
Ｎ−［２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−[６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イル]フェニル]カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍoｌ）を酢酸エチル（０．３ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ酢酸エチルを（１ｍｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し得られた残渣を精製することなく次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１７９】
第三工程
７−［［４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）オキサン−２−オン（１９．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し封管中、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水（０．１ｍｌ）を加えＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３０ｍｇ、６１％）を白色無定形固形物として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１８０】
＜実施例４２８＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１８１】
【化２６５】
0005916975.tif 000337
【１１８２】
出発原料にＮ−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例４２７と同様の工程によって合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １０１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１１８３】
＜実施例４２９＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１１８４】
【化２６６】
0005916975.tif 000338
【１１８５】
第一工程
【化２６７】
0005916975.tif 000339
【１１８６】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（実施例３３２  第二工程）（３１．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−［２−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシエトキシ］エチル（７９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５．６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をギ酸で中和し、反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル（３５．９ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９００［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１８７】
第二工程
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エトキシ］エチル（３５．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０４３ｍＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２２．３ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（分析条件  ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１８８】
＜実施例４３０〜４３４＞
適切なアルキル化剤と市販アミンを用いて、実施例４２９と同様な操作を行い下表の化合物を合成した。
【１１８９】
【表３７】
0005916975.tif 000340
【１１９０】
＜実施例４３５＞
２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］エタンスルホン酸
【１１９１】
【化２６８】
0005916975.tif 000341
【１１９２】
７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（２０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）(参考例１０９)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、リン酸カリウム（２７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｇ、２．６μｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈しろ過した後、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（８．０ｍｇ、３８％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１９３】
＜実施例４３６＞
（２Ｒ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−スルホプロパン酸
【１１９４】
【化２６９】
0005916975.tif 000342
【１１９５】
第一工程
（２Ｒ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【１１９６】
【化２７０】
0005916975.tif 000343
【１１９７】
実施例３８１と同様に、７−［［４−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド(参考例１０９)と（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸  塩酸塩より（２Ｒ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１９８】
第二工程
参考例３８１と同様に、（２Ｒ）−２−［２−［２，３−ジフルオロ−４−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］フェノキシ］エチルアミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルホン酸より標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１１９９】
＜参考例１１０＞
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン  塩酸塩
【１２００】
【化２７１】
0005916975.tif 000344
【１２０１】
第一工程
２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（１７．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をトルエン（３８１ｍＬ）に溶解し、２−ブロモエタノール（１３．６ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．６ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタノール（１６．５ｇ）を組成生物として得た。
【１２０２】
第二工程
２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エタノール（１６．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２４ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１３．４ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して標題化合物を（２０．５ｇ、８８％）得た。
【１２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５１−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）。
【１２０４】
＜実施例４３７＞
７−［［２，３−ジフルオロ−５−ヨード−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１２０５】
【化２７２】
0005916975.tif 000345
【１２０６】
第一工程
【化２７３】
0005916975.tif 000346
【１２０７】
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（５６９ｍｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１２０８】
第二工程
７−［（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（３４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン  塩酸塩（８２．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．１ｍｇ、４４．０μｍｏｌ）、メタノール（１７．７μＬ）をアセトニトリル（４．３５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（３４１ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４６分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１２０９】
＜実施例４３８＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］−５−［３−メトキシプロピル（メチル）カルバモイル］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１２１０】
【化２７４】
0005916975.tif 000347
【１２１１】
第一工程
【化２７５】
0005916975.tif 000348
【１２１２】
７−［［２，３−ジフルオロ−５−ヨード−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（１４０ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム  クロロホルム錯体（１６．１ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）、キサントホス（９．０ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）、塩化リチウム（３９．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ギ酸リチウム（４０．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、カリウム  トリメチルシラノラート（６０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０４ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（５８．５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールを加え、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、３，４−ジフルオロ−５−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］−２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］安息香酸（９８．４ｍｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１２１３】
第二工程
３，４−ジフルオロ−５−［［１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−９−［［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−７−イル］メチル］−２−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］安息香酸（１５．０ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）、３−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（３．７９ｍｇ、３７．０μｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（１０．５ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９．６μＬ、５５．０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物にギ酸水溶液を加え、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（８．０ｍｇ、３８％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ９０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５）
【１２１４】
＜参考例１１１＞
５−（２−メトキシエトキシ）−２−［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【１２１５】
【化２７６】
0005916975.tif 000349
【１２１６】
第一工程
【化２７７】
0005916975.tif 000350
【１２１７】
２−ヨード−５−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）（参考例１３）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、ろ過し、減圧下濃縮した後、得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、５−（２−メトキシエトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１８３ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２１８】
第二工程
５−（２−メトキシエトキシ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（参考例９１）（１９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（４１．７ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｏｌ）をジオキサン（２．９４ｍＬ）と水（０．４４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層を分離し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２１９】
＜参考例１１２＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステル
【１２２０】
【化２７８】
0005916975.tif 000351
【１２２１】
１−［［（Ｅ）−［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチリデンアミノ］−メチルアミノ］シクロペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（参考例１０５）を用い、実施例２３７第四工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）。
【１２２２】
＜実施例４３９＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１２２３】
【化２７９】
0005916975.tif 000352
【１２２４】
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボン酸  ２−メチルプロピルエステルと５−（２−メトキシエトキシ）−２−［５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）アニリンを用い、実施例２３７第五工程と同様な操作を行い、標題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．４０分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１２２５】
＜実施例４４０＞
９−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］−５−（３−ピリジル）フェニル］メチル］−６−ヒドロキシ−１０−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−９，１０−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボキサミド
【１２２６】
【化２８０】
0005916975.tif 000353
【１２２７】
７−［［２，３−ジフルオロ−５−ヨード−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド（１０ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）（実施例４３７）を１，２−ジメトキシエタン（８０μＬ）、エタノール（８０μＬ）、および水（８０μＬ）に溶解し、３−ピリジルボロン酸（２．１ｍｇ、１７．０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．９ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９ｍｇ、３３μｍｏｌｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をギ酸と水で希釈しろ過した後、ＨＰＬＣで精製して標題化合物を（２．３ｍｇ、２４％）で得た。
精製条件：ＨＰＬＣ
移動相：ＭｅＣＮ／水（０．１％  ギ酸）、
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（５０ｘ３０ｍｍｌ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５）
【１２２８】
＜実施例４４１＞
７−［［２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−［２−［２−［２−［メチル−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ］−２−オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］メチル］−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミド
【１２２９】
【化２８１】
0005916975.tif 000354
【１２３０】
出発原料に２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノールおよび、２−ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例４２２と同様の工程、操作によって合成した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １０６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ保持時間：１．００分（分析条件  ＳＱＤ−ＦＡ０５）。
【１２３１】
＜実施例４４２〜４４５＞
実施例４１７のアニリン化合物および適切なアルデヒドもしくはケトンを用い、以下の操作を行い、下表の化合物を合成した。
【１２３２】
７−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）ベンジル）−１０−ヒドロキシ−６−メチル−８−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−９−カルボキサミドと対応するアルデヒドもしくはケトンをテトラヒドロフランに溶解させ、テトラヒドロフランの５分の１量の１８Ｍ硫酸を０℃で加えた。続いてテトラヒドロホウ酸ナトリウムを３回に分けて加え、０℃もしくは室温で３時間以上撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン、水とジメチルスルホキシドを加え、この溶液をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、下表に示す実施例化合物を合成した。
【１２３３】
【表３８】
0005916975.tif 000355
【１２３４】
＜実施例４４６および４４７＞
実施例４１７の適切なヨード体３−モルホリノプロパン−１−アミンならびに２−モルホリノエタンアミンを用い、実施例４１７と同様な操作を行い、下表の化合物を合成した。
【１２３５】
【表３９】
0005916975.tif 000356
【１２３６】
＜参考例１１３＞
１−（（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
第一工程
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル
【１２３７】
【化２８２】
0005916975.tif 000357
【１２３８】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．３２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水（６.００ｍL）およびトリエチルアミン（７．５５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２４．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。水層を分離し、有機層にテトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
【１２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【１２４０】
第二工程
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル
【１２４１】
【化２８３】
0005916975.tif 000358
【１２４２】
第一工程で得られた１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチルを１−メチル  ２−ピロリジノン（２４．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．３８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。この反応溶液に室温で水（３０．０ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（１５．０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）および１０％塩化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、標題化合物（５．８８ｇ、８３％）を得た。
【１２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．６０（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【１２４４】
第三工程
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸  メチル  ４−トルエンスルホン酸塩
【１２４５】
【化２８４】
0005916975.tif 000359
【１２４６】
参考例８７および参考例８８と同様に、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸より標題化合物を合成した。
【１２４７】
＜参考例１１４＞
２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド  塩酸塩
【１２４８】
【化２８５】
0005916975.tif 000360
【１２４９】
２，３−ジフルオロ−４−［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメトキシエタンに溶解させる。ピリジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え撹拌する。生成した結晶をろ過し、減圧乾燥させることで、表題化合物（６８ｍｇ、３０％）を得た。
【１２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３０―３．７４（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。  
【１２５１】
薬理学的試験
試験例１：ラット小腸刷子縁膜画分小胞への３３ＰＯ４取り込み阻害作用  
Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット（４−５週齢）の小腸上部を用いて、刷子縁膜画分小胞（ｂｒｕｓｈ  ｂｏｒｄｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ：ＢＢＭＶｓ）を調製した。ＢＢＭＶｓ調製はＭｕｒｅｒらの方法（Ｍｕｒｅｒ  Ｈ，Ｈｏｐｆｅｒ  Ｕ，Ｋｉｎｎｅ  Ｒ．Ｓｏｄｉｕｍ／ｐｒｏｔｏｎ  ａｎｔｉｐｏｒｔ  ｉｎｂｒｕｓｈ−ｂｏｒｄｅｒ−ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ．１９７６．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９８  Ｊａｎ；９（１）：１４３−５０．）に従った。小腸ＢＢＭＶｓの３３ＰＯ４輸送活性は迅速濾過法により測定した。３４０ｋＢｑ／ｍＬの３３ＰＯ４を含むバッファーＡ（１１０ｍＭ  ＮａＣｌ，６０ｍＭマンニトール，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５））に、終濃度１被験μＭとなるよう化合物を添加した溶液、もしくは３４０ｋＢｑ／ｍＬの３３ＰＯ４を含むバッファーＢ（１１０ｍＭ  ＫＣｌ，６０ｍＭマンニトール，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５））にＤＭＳＯを添加した溶液を、ＢＢＭＶｓサンプルにそれぞれ加えて６０秒反応させた。その後、氷冷したバッファーＣ（１１０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５））を加え、直ちにミリポアフィルターで吸引濾過した。フィルターをバッファーＣで洗浄した後、液体シンチレーターにて溶解させ、液体シンチレーションカウンターを用いてＢＢＭＶｓの３３ＰＯ４取り込み量を測定した。阻害率を以下の式により求めた。
阻害率（％）＝（１−（被験化合物添加バッファーＡ処理ＢＢＭＶｓの３３Ｐ取り込み量−ＤＭＳＯ添加バッファーＢ処理ＢＢＭＶｓの３３Ｐ取り込み量）／（ＤＭＳＯ添加バッファーＡ処理ＢＢＭＶｓの３３Ｐ取り込み量−ＤＭＳＯ添加バッファーＢ処理ＢＢＭＶｓの３３Ｐ取り込み量））×１００
【１２５２】
被験化合物１μＭのラット小腸刷子縁膜画分小胞への３３ＰＯ４取り込み阻害率（取り込み阻害率）を表４０−１〜表４０−８に示す。
【１２５３】
【表４０−１】
0005916975.tif 000361
【１２５４】
【表４０−２】
0005916975.tif 000362
【１２５５】
【表４０−３】
0005916975.tif 000363
【１２５６】
【表４０−４】
0005916975.tif 000364
【１２５７】
【表４０−５】
0005916975.tif 000365
【１２５８】
【表４０−６】
0005916975.tif 000366
【１２５９】
【表４０−７】
0005916975.tif 000367
【１２６０】
【表４０−８】
0005916975.tif 000368
【１２６１】
試験例２：ヒトＮａＰｉ−ＩＩｂ発現細胞への３３ＰＯ４取り込み阻害作用
ヒトＮａＰｉ−ＩＩｂ発現プラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、Ｇ４１８を用いてヒトＮａＰｉ−ＩＩｂ安定発現細胞株を取得した。ヒトＮａＰｉ−ＩＩｂ発現細胞を９６ウェルプレートに播き、ＣＯ２インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーＡ（１４５ｍＭ塩化コリン，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））に置換後、終濃度１，３，１０，３０μＭとなるよう被験化合物を添加したバッファーＢ（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））、もしくはＤＭＳＯを添加したバッファーＡで置換した。一定時間後３３ＰＯ４を含むバッファーＡを１／２０量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーＡで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて３３ＰＯ４取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝（１−（被験化合物添加バッファーＢ処理ウェルの３３ＰＯ４取り込み量−ＤＭＳＯ添加バッファーＡ処理ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）／（ＤＭＳＯ添加バッファーＢ処理ウェルの３３ＰＯ４取り込み量−ＤＭＳＯ添加バッファーＡ処理ウェルの３３ＰＯ４取り込み量））×１００
【１２６２】
ＩＣ５０値（μＭ）は、５０％阻害率を挟む２点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトＮａＰｉ−ＩＩｂ発現細胞における３３ＰＯ４取り込みのＩＣ５０値を表４１−１〜表４１−７に示す。
【１２６３】
【表４１−１】
0005916975.tif 000369
【１２６４】
【表４１−２】
0005916975.tif 000370
【１２６５】
【表４１−３】
0005916975.tif 000371
【１２６６】
【表４１−４】
0005916975.tif 000372
【１２６７】
【表４１−５】
0005916975.tif 000373
【１２６８】
【表４１−６】
0005916975.tif 000374
【１２６９】
【表４１−７】
0005916975.tif 000375
【１２７０】
試験例３：ヒトＰｉＴ−１発現細胞への３３ＰＯ４取り込み阻害作用
ヒトＰｉＴ−１発現プラスミドもしくは空ベクターをＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、ヒトＰｉＴ−１発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトＰｉＴ−１発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を９６ウェルプレートに播き、ＣＯ２インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーＡ（１４５ｍＭ塩化コリン，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））に置換後、終濃度０．２４，１．２，６，３０μＭとなるよう化合物を添加したバッファーＢ（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））、もしくはＤＭＳＯを添加したバッファーＢで置換した。一定時間後３３ＰＯ４を含むバッファーＡを１／２０量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーＡで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて３３ＰＯ４取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝（１−［（化合物添加ヒトＰｉＴ−１発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）−（化合物添加空ベクター発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）］／［（ＤＭＳＯ添加ヒトＰｉＴ−１発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）−（ＤＭＳＯ添加空ベクター発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）］）×１００
【１２７１】
ＩＣ５０値（μＭ）は、５０％阻害率を挟む２点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトＰｉＴ−１発現細胞における３３ＰＯ４取り込みのＩＣ５０値を表４２に示す。
【１２７２】
【表４２】
0005916975.tif 000376
【１２７３】
試験例４：ヒトＰｉＴ−２発現細胞への３３ＰＯ４取り込み阻害作用
ヒトＰｉＴ−２発現プラスミドもしくは空ベクターをＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、ヒトＰｉＴ−２発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を作製した。ヒトＰｉＴ−２発現細胞ならびに空ベクター発現細胞を９６ウェルプレートに播き、ＣＯ２インキュベーターにてオーバーナイトインキュベーションした。培地をバッファーＡ（１４５ｍＭ塩化コリン，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））に置換後、終濃度０．２４，１．２，６，３０μＭとなるよう化合物を添加したバッファーＢ（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭグルコース，５ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ６．５））、もしくはＤＭＳＯを添加したバッファーＢで置換した。一定時間後３３ＰＯ４を含むバッファーＡを１／２０量添加し、室温にて反応させた。氷冷したバッファーＡで洗浄後、液体シンチレーターを添加しトップカウントにて３３ＰＯ４取り込み量を測定した。阻害率は以下の式にて求めた。
阻害率（％）＝（１−［（化合物添加ヒトＰｉＴ−２発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）−（化合物添加空ベクター発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量）］／（ＤＭＳＯ添加ヒトＰｉＴ−２発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量−ＤＭＳＯ添加空ベクター発現細胞ウェルの３３ＰＯ４取り込み量））×１００
【１２７４】
ＩＣ５０値（μＭ）は、５０％阻害率を挟む２点を結んだ直線から算出した。いくつかの化合物について、ヒトＰｉＴ−２発現細胞における３３ＰＯ４取り込みのＩＣ５０値を表４３に示す。
【１２７５】
【表４３】
0005916975.tif 000377
【１２７６】
試験例５：アデニン腎障害ラットの血清リン濃度上昇抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７−８週齢）にアデニンを強制経口投与して腎機能を低下させ、高リン血症モデルを作製した（Ｋａｔｓｕｍａｔａ  Ｋ，Ｋｕｓａｎｏ  Ｋ，Ｈｉｒａｔａ  Ｍ，Ｔｓｕｎｅｍｉ  Ｋ，Ｎａｇａｎｏ  Ｎ，Ｂｕｒｋｅ  ＳＫ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｎ．Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｓ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００３  Ａｕｇ；６４（２）：４４１−５０．）。被験化合物を重量濃度０．１％の割合で餌に混ぜ、一定量を３日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始３日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率（％）＝（１−［（被験化合物処理病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］／［（標準病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］）×１００
【１２７７】
その結果、被験化合物が血清リン濃度上昇抑制作用を有することを確認した。表４４に被験化合物の血清リン濃度上昇抑制率（％）を示す。
【１２７８】
【表４４−１】
0005916975.tif 000378
【１２７９】
【表４４−２】
0005916975.tif 000379
【１２８０】
【表４４−３】
0005916975.tif 000380
【１２８１】
【表４４−４】
0005916975.tif 000381
【１２８２】
【表４４−５】
0005916975.tif 000382
【１２８３】
試験例６：アデニン腎障害ラットの血清リン濃度上昇抑制作用
試験例５と同様にアデニン腎不全ラットを作成し、被験化合物を重量濃度０．０５％の割合で餌に混ぜ、一定量を８日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始８日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率（％）＝（１−［（被験化合物処理病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］／［（標準病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］）×１００
【１２８４】
その結果、被験化合物が血清リン濃度上昇抑制作用を有することを確認した。表４５に被験化合物の血清リン濃度上昇抑制率（％）を示す。
【１２８５】
【表４５】
0005916975.tif 000383
【１２８６】
試験例７：慢性腎臓病モデルラットの血清クレアチニン濃度上昇抑制作用
Ｆｉｓｃｈｅｒ系雄性ラット（６−７週齢）の片側の腎臓を摘出した後、抗Ｔｈｙ１．１抗体を静脈内投与して、腎機能が持続的に低下する慢性腎臓病モデルを作製した（Ｋｕｓａｎｏ  Ｋ，Ｓａｉｔｏ  Ｈ，Ｓｅｇａｗａ  Ｈ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｎ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ  Ｋ．Ｍｕｔａｎｔ  ＦＧＦ２３  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｔ  ａｇｇｒａｖａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ｕｒｅｍｉｃ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｓｃｉ  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ（Ｔｏｋｙｏ）．２００９  Ａｐｒ；５５（２）：９９−１０５．）。被験化合物を重量濃度０．１％もしくは０．３％の割合で餌に混ぜ、動物に１４週間給餌した。標準病態群として被験化合物を添加しない餌を与えた群を、正常群として腎臓摘出ならびに抗体投与を行なわず被験化合物を添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始１４週間後に腹大動脈より採血して血清を採取した。腎臓障害の指標として、血清クレアチニン濃度を酵素法（クレアチナーゼ‐ザルコシンオキシダーゼ‐ＰＯＤ法）にて測定した。血清クレアチニン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清クレアチニン濃度上昇抑制率（％）＝（１−［（被験化合物処理病態群血清クレアチニン濃度）−（正常群血清クレアチニン濃度）］／［（標準病態群血清クレアチニン濃度）−（正常群血清クレアチニン濃度）］）×１００
【１２８７】
その結果、被験化合物が血清クレアチニン濃度上昇抑制作用を有すること、すなわち腎臓障害に対する抑制作用を有することを確認した。表４６に被験化合物の血清クレアチニン濃度上昇抑制率（％）を示す。
【１２８８】
【表４６】
0005916975.tif 000384
【１２８９】
試験例８：慢性腎臓病モデルラットの血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制作用
試験例７と同一の動物より被験化合物投与開始１４週間後に採取した血清を用いて、血清副甲状腺ホルモン濃度をＥＬＩＳＡ法にて測定した。血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制率（％）＝（１−［（被験化合物処理病態群血清副甲状腺ホルモン濃度）−（正常群血清副甲状腺ホルモン濃度）］／［（標準病態群血清副甲状腺ホルモン濃度）−（正常群血清副甲状腺ホルモン濃度）］）×１００
【１２９０】
その結果、被験化合物が血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制作用を有すること、すなわち二次性副甲状腺機能亢進症に対する抑制作用を有することを確認した。表４７に被験化合物の血清副甲状腺ホルモン濃度上昇抑制率（％）を示す。
【１２９１】
【表４７】
0005916975.tif 000385
【１２９２】
試験例９：慢性腎臓病モデルラットの血管へのカルシウム沈着抑制作用
試験例７と同一の動物より、被験化合物投与開始１４週間後に胸部大動脈を採取し、その乾燥重量を測定した。重量測定した乾燥胸部大動脈を灰化して一定量の塩酸に溶解し、溶液中のカルシウム濃度をＯＣＰＣ法にて測定して、胸部大動脈の乾燥重量１ｇあたりのカルシウム量を求めた（Ｋａｔｓｕｍａｔａ  Ｋ，Ｋｕｓａｎｏ  Ｋ，Ｈｉｒａｔａ  Ｍ，Ｔｓｕｎｅｍｉ  Ｋ，Ｎａｇａｎｏ  Ｎ，Ｂｕｒｋｅ  ＳＫ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｎ．Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｓ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００３  Ａｕｇ；６４（２）：４４１−４５０．）。血管へのカルシウム沈着抑制率は、以下の式にて求めた。
血管へのカルシウム沈着抑制率（％）＝（１−［（被験化合物処理病態群の乾燥血管１ｇあたりのカルシウム量）−（正常群の乾燥血管１ｇあたりのカルシウム量）］／［（標準病態群の乾燥血管１ｇあたりのカルシウム量）−（正常群の乾燥血管１ｇあたりのカルシウム量）］）×１００
【１２９３】
その結果、被験化合物が血管へのカルシウム沈着抑制作用を有すること、すなわち血管石灰化に対する抑制作用を有することを確認した。表４８に被験化合物の血管へのカルシウム沈着抑制率（％）を示す。
【１２９４】
【表４８】
0005916975.tif 000386
【１２９５】
試験例１０：炭酸セベラマーとの血清リン濃度上昇抑制の併用作用
試験例５と同様にアデニン腎不全ラットを作成した。被験化合物を重量濃度０．０５％ないしは０．１％の割合で混合した餌、炭酸セベラマーを重量濃度０．５％ないしは１．０％の割合で混合した餌、もしくは被験化合物を重量濃度０．０５％および炭酸セベラマーを重量濃度０．５％の割合で併せて混合した餌、のいずれかの一定量の餌を１４日間動物に給餌した。標準病態群として被験化合物ならびに炭酸セベラマーを添加しない餌を与えた群を、正常群としてアデニンを投与せず被験化合物ならびに炭酸セベラマーを添加しない餌を与えた群を設けた。被験化合物投与開始１４日後に頚静脈より採血して血清を採取し、血清リン濃度をフィスケ・サバロー法にて測定した。血清リン濃度上昇抑制率は、以下の式にて求めた。
血清リン濃度上昇抑制率（％）＝（１−［（化合物処理病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］／［（標準病態群血清リン濃度）−（正常群血清リン濃度）］）×１００
【１２９６】
その結果、被験化合物と炭酸セベラマーの併用は相加的な血清リン濃度上昇抑制作用を有することを確認した。表４９に被験化合物、炭酸セベラマー、ならびに被験化合物と炭酸セベラマー併用の血清リン濃度上昇抑制率（％）を示す。
【１２９７】
【表４９】
0005916975.tif 000387
【要約】
本発明により、ジヒドロピリダジン−３，５−ジオン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。