(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005855109.tif 000168
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、制限フェニルは、任意で置換されたベンゼン環であり、それは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される最大３個の基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、およびＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成するものである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記置換基は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
0005855109.tif 000169
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、制限フェニルは、任意で置換されたベンゼン環であり、それは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される最大３個の基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、およびＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成するものである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘは、結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、メチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ハロゲンは、ＦまたはＣｌである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）の化合物
【化３】
0005855109.tif 000170
（Ｉａ）
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、制限フェニルは、任意で置換されたベンゼン環であり、それは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される最大３個の基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、およびＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成するものである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙは、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、メチルである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ハロゲンは、ＦまたはＣｌである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は、ピリミジニルであり、これは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は、ピリミジニルメチル−であり、これは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、（制限フェニル）メチル−であり、これは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
【表１−１】
0005855109.tif 000171
【表１−２】
0005855109.tif 000172
【表１−３】
0005855109.tif 000173
【表１−４】
0005855109.tif 000174
【表１−５】
0005855109.tif 000175
【表１−６】
0005855109.tif 000176
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
(-)-2-((3,4-トランス)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
(+)-2-((3,4-トランス)-4-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
ＰＤＥ９関連疾患または障害を治療するための、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＰＤＥ９関連疾患または障害は、ＣＮＳまたは神経変性障害である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記障害は、アルツハイマー病である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＤＥ９を阻害するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１０年９月２０日出願の米国仮出願第６１／３８４，６９４号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内環状ヌクレオチドシグナル伝達（すなわち、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ））を制御する２１個の遺伝子によってコードされる１１のメンバーを有する酵素のスーパーファミリーである。ＰＤＥは、可変Ｎ末端調節ドメインおよび高度に保存されたＣ末端触媒ドメインを含有し、それらの基質特異性、発現、および、ＣＮＳを含む細胞および組織コンパートメントにおける局在性の点で異なる。神経細胞において、これらの環状ヌクレオチドは、Ｇタンパク質共役受容体のシグナル伝達カスケードにおける第２のメッセンジャーとしての機能を果たし、キナーゼの活性化をもたらし、次いで、シナプス伝達および恒常性の制御に関与するタンパク質をリン酸化する。
【０００３】
ＰＤＥ９酵素は、ｃＡＭＰよりもｃＧＭＰを選択的に加水分解し、あらゆるＰＤＥの中でｃＧＭＰに対して最も高い親和性、Ｋｍ約１７０ｎＭを有する（Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８，２７３（２５），１５５５９−１５５６４）。ＰＤＥ９は、前立腺、結腸、小腸、脾臓、腎臓、脳、および骨格筋を含む様々なヒト組織に存在していることが見出されている。具体的には、ＰＤＥ９  ｍＲＮＡは、海馬体において見出されており、学習および記憶における役割をさらに示唆している。研究は、ｃＧＭＰ経路をシナプス可塑性にも関連付けている。ＰＤＥ９ノックアウトマウスにおいて、長期増強（ＬＴＰ）が強化され、ＰＤＥ９阻害が学習および記憶を向上させ得ることを示唆している。実際には、選択的ＰＤＥ９阻害物質は、学習および記憶に関与することが知られている海馬の領域であるシェーファー側枝／ＣＡｌシナプスでＬＴＰを強化することが示された（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｔａａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，５５（５），９０８−９１８、Ｈｕｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，６１（４），６６５−６７６）。複数の研究では、選択的ＰＤＥ９阻害物質は、受動回避、新規物体認識、社会認識、およびＴ迷路挙動アッセイにおいて観察された欠陥を軽減するのに効果的であった（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｔａａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，５５（５），９０８−９１８）。さらに、２つの研究において、シナプス可塑性の尺度である神経突起伸長がＰＤＥ９阻害後に増大した（Ｈｕｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，６１（４），６６５−６７６、Ｍｅｎｉｔｔｉ，ＩＣＡＤ，２００９）。全体的に、データは、ＰＤＥ９の阻害を介する神経細胞ｃＧＭＰの調節が学習および記憶を含むシナプスプロセスを変化させることができることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、例えば、学習、記憶に関与するシナプス可塑性およびシナプスプロセスの増加、ならびにｃＧＭＰレベルの調節に関連したＣＮＳ疾患または障害に用いる新規のＰＤＥ９阻害物質の必要性が依然として大いに存在する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、ホスホジエステラーゼ９の阻害物質であるイミダゾトリアジノン化合物を提供する。本発明はさらに、ヒト（複数を含む）を含む哺乳動物のＰＤＥ９関連疾患または障害の治療における本化合物のプロセス、薬学的組成物、薬学的調製物、および薬学的用途を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルの調節に関連した中枢神経系（ＣＮＳ）疾患および障害、ならびにＣＮＳ機能に影響を及ぼし得る他の障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、学習および記憶を含むシナプス可塑性およびシナプスプロセスの増加から恩恵を受ける疾患または障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005855109.tif 000002
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０００７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0005855109.tif 000003
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化３】
0005855109.tif 000004
（Ｉａ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｙは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明は、
【表１】
0005855109.tif 000005
【表２】
0005855109.tif 000006
【表３】
0005855109.tif 000007
【表４】
0005855109.tif 000008
【表５】
0005855109.tif 000009
【表６】
0005855109.tif 000010
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ９関連疾患または障害を治療するための方法を提供し、ＰＤＥ９関連疾患または障害が治療されるように、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、対象におけるＰＤＥ９を阻害する方法を提供し、対象におけるＰＤＥ９が阻害されるように、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ホスホジエステラーゼ９の阻害物質であるイミダゾトリアジノン化合物を提供する。本発明はさらに、ヒト（複数を含む）を含む哺乳動物のＰＤＥ９関連疾患または障害の治療における本化合物のプロセス、薬学的組成物、薬学的調製物、および薬学的用途を提供する。化合物、方法、および薬学的組成物を含む本発明は、便宜上、以下で説明される次の定義に準拠して記載される。別途明記されない限り、本明細書で使用される以下の用語は、次のように定義される。
【００１４】
Ｉ．定義
本明細書で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書で別途示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害」という言い回しは、異常なＰＤＥ９活性または異常なレベルのｃＧＭＰに関連した障害の種類を説明する。ある特定の実施形態において、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患もしくは障害、神経変性障害、またはＣＮＳ機能に影響を及ぼし得る障害であり、これらの疾患もしくは障害はそれぞれ、ｃＧＭＰレベルの調節に関連している。ある特定の実施形態において、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、例えば、学習または記憶において見られるようなシナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少によって引き起こされる疾患もしくは障害である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるように作用することによってこれらの障害を治療する役目を果たし、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるという言い回しは、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの誘導を含む。
【００１６】
例示的なＣＮＳ障害には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症（軽度認識障害）、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルシェフスキー病（進行性核上麻痺）、血管性認知症、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。例示的な神経変性障害には、脳への外傷性損傷（閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷）または非外傷性損傷（発作、動脈瘤、低酸素症）のいずれかが含まれる。ある特定の実施形態において、異常なレベルのｃＧＭＰを特徴とするＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、例えば、全身性、限局性、区域性、性的、中等度、急性ジストニア反応、および遺伝性／原発性ジストニアを含むジストニア、ならびに例えば、急性、薬理学的、慢性／遅発性、および非運動性ジスキネジアを含むジスキネジアも含み得る。ある特定の実施形態において、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少を特徴とするＰＤＥ９関連疾患もしくは障害には、例えば、強迫性障害、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトル障害、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット症候群、および小児期崩壊性障害が含まれる。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「調節」という用語は、特定の細胞の指標、例えば、ｃＧＭＰのレベルの相対的増加または減少を指す。この点において、本明細書に記載の疾患／障害は、比較的減少したレベルのｃＧＭＰレベルを特徴とし、本発明の化合物は、ＰＤＥ９の阻害を介してｃＧＭＰのレベルを増加させるのに役立つ。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基および酸から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、アンモニア、第１級（例えば、トロメタミン）、第２級、および第３級アミン、ならびにアミノ酸（例えば、リジン）が含まれるが、これらに限定されない。無機酸から得られる塩には、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸から得られる塩には、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、パラトルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩の詳細なリストについては、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８）を参照されたい。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患もしくは障害の根絶または改善、あるいはその疾患もしくは障害に関連した１つ以上の症状の根絶または改善を指す。ある特定の実施形態において、本用語は、そのような疾患もしくは障害を有する患者への本発明の化合物の投与に起因する疾患もしくは障害の進行または悪化を最小限に抑えることを指す。一部の実施形態では、本用語は、この特定の疾患の症状が発現した後に、他のさらなる活性剤を伴って、または伴わずに、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。「治療すること」、「治療」、または同等の用語は、本明細書で使用されるとき、対象、例えば、哺乳動物の病状の治療を網羅し、（ｉ）病状を阻害すること、すなわち、その進行を部分的または完全に食い止めること、（ｉｉ）病状を軽減すること、すなわち、病状の症状の退行を引き起こすか、または疾患の症状を改善すること、および（ｉｉｉ）病状の逆転または退行、好ましくは、疾患の除去または治癒のうちの少なくとも１つを含む。特定の実施形態において、「治療すること」、「治療」、または同等の用語は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトの病状の治療を網羅し、上の（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つを含む。当技術分野で既知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、薬物相互作用、および状態の重症度の調整が必要な場合もあり、当業者であれば通例の実験を用いて解明可能である。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「対象」および「患者」という用語は、同義に使用される。「対象」および「患者」という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、もしくはシチメンチョウ等の鳥類）または非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、テンジクネズミ、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）ならびに霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含む哺乳動物を指す。特定の実施形態において、対象は、ヒトである。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発現、再発、または蔓延の予防を指す。ある特定の実施形態において、本用語は、症状が発現する前に、対象に、具体的には、本明細書に提供される疾患もしくは障害の危険性のある患者に、他のさらなる活性化合物を伴って、または伴わずに、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。本用語は、その特定の疾患の症状の阻害または軽減を包含する。特に、疾患の家族歴を有する対象は、ある特定の実施形態において、予防レジメンの候補者である。加えて、再発症状歴を有する対象も、予防の有力な候補者である。この点に関して、「予防」という用語を、「予防的治療」という用語と同義に使用してもよい。ある特定の実施形態において、予防は、予防的に有効な量の本発明の化合物の投与によって実現される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、化合物の「治療的に有効な量」とは、疾患もしくは障害の治療または管理において治療的利益を提供するか、あるいは疾患もしくは障害に関連した１つ以上の症状を遅延させるか、または最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、疾患もしくは障害の治療または管理において治療的利益を提供する治療薬の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体の治療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状を軽減するか、疾患もしくは障害の原因を回避するか、または別の治療薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害物質、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、および／もしくはメマンチンの治療効果を高める量を包含し得る。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、「管理する」、「管理すること」、および「管理」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の進行、蔓延、もしくは悪化の予防または遅延を指す。多くの場合、対象が予防薬および／または治療薬から得る薬効は、疾患もしくは障害の治癒をもたらさない。この点に関して、「管理すること」という用語は、疾患の再発を予防するか、または最小限に抑えるために、その特定の疾患に罹患した対象を治療することを包含する。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、かつ別途明記されない限り、化合物の「予防的に有効な量」とは、疾患もしくは障害を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量とは、単独で、または他の作用物質と組み合わせて、疾患の予防において予防的利益を提供する治療薬の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体の予防法を改善するか、または別の予防薬の予防効果を高める量を包含し得る。
【００２５】
アルキルは、他の数の炭素原子が特定されない限り、線状または分岐飽和または不飽和脂肪族Ｃ１−Ｃ８炭化水素を示すよう意図されている。炭素−炭素二重または三重結合の形態の不飽和は、内部にあるか、または末端に位置付けられてもよく、二重結合の場合、シス異性体およびトランス異性体の両方が含まれる。任意で置換されたアルキルは独立して、Ｆ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス−およびトランス−２−ブテニル、イソブテニル、ならびにプロパルギルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、合計最大４個の炭素原子に限定されるアルキルのサブセットである。他の事例では、任意で置換されたアルキルは独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたアルキルは独立して、最大３個のフッ素で置換されてもよい。
【００２６】
環または鎖内の原子の数の寸法範囲が開示されるいずれの場合にも、すべてのサブセットが開示される。したがって、Ｃｘ−Ｃｙは、すべてのサブセットを含み、例えば、Ｃ１−Ｃ４は、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、およびＣ１−Ｃ３、ならびにＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４を含む。
【００２７】
アシルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基であり、アルキルは、上で定義されるものである。アシル基の例として、アセチルおよびプロプリオニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
アルコキシは、アルキル−Ｏ−基であり、アルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、アルキル−Ｏ−のサブセットであり、アルキルのサブセットは、合計最大４個の炭素原子に限定される。アルコキシ基の例として、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、およびプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
アルコキシアルキルは、アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基であり、アルキルは、上で定義されるものである。アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
アルコキシアルキルオキシは、アルコキシ−アルキル−Ｏ−基であり、アルコキシおよびアルキルは、上で定義されるものである。アルコキシアルキルオキシ基の例として、メトキシメチルオキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−）基およびメトキシエチルオキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
アルキルチオは、アルキル−Ｓ−基であり、アルキルは、上で定義されるものである。Ｃ１−Ｃ４アルキルチオは、アルキル−Ｓ−のサブセットであり、アルキルのサブセットは、合計最大４個の炭素原子に限定される。
【００３２】
アルキルスルホニルは、アルキル−ＳＯ２−であり、アルキルは、上で定義されるものである。アルキルスルホニル基の例として、メタンスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
アルキルアミノは、アルキル−ＮＨ−であり、アルキルは、上で定義されるものである。
【００３４】
ジアルキルアミノは、（アルキル）２−Ｎ−であり、アルキルは、上で定義されるものである。
【００３５】
アミドは、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である。
【００３６】
アルキルアミドは、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、アルキルは、上で定義されるものである。
【００３７】
ジアルキルアミドは、（アルキル）２−ＮＣ（Ｏ）−であり、アルキルは、上で定義されるものである。
【００３８】
芳香族は、ヘテロアリールまたはアリールであり、ヘテロアリールおよびアリールは、以下で定義されるものである。
【００３９】
アリールは、フェニル基またはナフチル基である。任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、ＲａおよびＲｂは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたアリールは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００４０】
アリールアルキルは、アリール−アルキル−基であり、アリールおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００４１】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−基であり、アリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００４２】
アリールアルコキシは、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基であり、アリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００４３】
カルボキシは、ＣＯ２Ｈ基またはＣＯ２Ｒｄ基であり、Ｒｄは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびアルコキシアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００４４】
シクロアルキルは、一重二重結合を含有し得るＣ３−Ｃ１０環状非芳香族炭化水素、例えば、Ｃ３−Ｃ７環状非芳香族炭化水素である。任意で置換されたシクロアルキルは独立して、Ｆ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、Ｆ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。さらなる事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から選択される１個の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたシクロアルキルは独立して、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシから選択される１個の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
シクロアルキルオキシは、シクロアルキル−Ｏ−基であり、シクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシは、シクロアルキル−Ｏ−のサブセットであり、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する。
【００４７】
シクロアルキルチオは、シクロアルキル−Ｓ−基であり、シクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、およびシクロペンチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基であり、シクロアルキルおよびアルキルは、上で定義され、任意の置換を含む。例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
シクロアルキルアルコキシは、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基であり、シクロアルキルおよびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。シクロアルキルアルコキシ基の例として、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、およびシクロヘキシルメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
シクロアルキルアルキルチオは、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−基であり、シクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものである。シクロアルキルアルキルチオ基の例として、シクロプロピルメタンチオ、シクロブチルメタンチオ、およびシクロペンチルメタンチオが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。特定の実施形態において、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである。特定の実施形態において、ハロゲンは、Ｆである。
【００５２】
ヘテロアリール基は、（ａ）テトラゾール、（ｂ）１，２，３，４−オキサトリアゾール、（ｃ）１，２，３，５−オキサトリアゾール、または（ｄ）単環式もしくは二環式芳香族環系であってもよいか、あるいはＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される５〜１０個の環原子を有する１個の芳香族環を有するヘテロ二環式環系であってもよいが、但し、任意の単一環内の３個以下の環原子が、Ｃ以外であることを条件とする。ヘテロアリール基の例として、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンズチアジアゾロリル、ベンズオキサジアゾリル、およびベンズイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲンＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、ＲａおよびＲｂは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたヘテロアリールは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基であり、ヘテロアリールおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロアリールアルキル基の例として、４−ピリジニルメチルおよび４−ピリジニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール−Ｏ基であり、ヘテロアリールは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００５５】
ヘテロアリールアルコキシは、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基であり、ヘテロアリールおよびアルコキシは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。ヘテロアリールアルキル基の例として、４−ピリジニルメトキシおよび４−ピリジニルエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
ヘテロ二環式環系は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される８〜１０個の原子を有する二環式環系であるが、但し、任意の単一環内の３個以下の環原子が炭素以外であり、かつ、それらの環のうちの少なくとも１つが芳香族であることを条件とする。任意で置換されたヘテロ二環式環系は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、およびシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。他の事例では、任意で置換されたヘテロ二環式環系は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、およびシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。８〜１０員のヘテロ二環式環系の例として、１，５−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジル、１，６−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジル、１，７−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル、２，６−ナフチリジル、２，７−ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジル、ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジル、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、ピリド［３，２−ｂ］ピラジル、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジル、ピリド［３，４−ｃ］ピリダジル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジル、ピリド［４，３−ｂ］ピラジル、ピリド［４，３−ｃ］ピリダジル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジル、キナゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾイル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、１Ｈ−インダゾイル、１Ｈ−インドイル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾイル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾイル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾイル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾイル、ベンゾ［ｄ］チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−インダゾイル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］イソチアジル、ベンゾ［ｃ］イソオキサジル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジイル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジイル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある場合には、任意で置換されたヘテロ二環式系は独立して、炭素上で、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００５７】
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される５〜１０個の環原子を含む、非芳香族、単環式、または二環式の飽和または部分的に不飽和の環系であるが、但し、任意の単一環内の２個以下の環原子がＣ以外であることを条件とする。任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、炭素原子上で、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基ならびに最大２個のオキソ基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が窒素を含有する事例において、任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、該窒素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基が窒素を含有する他の事例では、任意で置換されたヘテロシクロアルキルは独立して、該窒素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素環原子または窒素環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合され得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−３−オン、チオモルホリニル、チオモルホリン−３−オン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、およびオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンが挙げられる。
【００５８】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基であり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００５９】
ヘテロシクロアルキルオキシは、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基であり、ヘテロシクロアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００６０】
ヘテロシクロアルキルアルコキシは、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基であり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。
【００６１】
オキソは、−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００６２】
フェニルは、ベンゼン環である。任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成する。他の事例では、任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲンＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、ＲａおよびＲｂは、上記のように定義される。さらなる事例では、任意で置換されたフェニルは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６３】
制限フェニルは、任意で置換されたベンゼン環であり、それは独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯＲａ、およびＲｃから選択される最大３個の基で置換されてもよく、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびヘテロ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、これらはそれぞれ任意で、かつ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＳＭｅから選択される最大３個の基で置換され、これらはそれぞれ、炭素−炭素もしくは炭素−窒素もしくは炭素−酸素一重結合を介して付着され、これらのいずれも置換されないか、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着される原子（複数を含む）と一緒になって５〜６員環を形成する。
【００６４】
制限フェニルアルキルは、制限フェニル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基であり、制限フェニルおよびアルキルは、上で定義されるものであり、任意の置換を含む。制限フェニルアルキル基の例として、４−シアノ−フェニルメチルおよび３−クロロ−フェニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
以下の実施例および調製において使用される省略形には、以下のものが含まれる。
【表７】
0005855109.tif 000011
【表８】
0005855109.tif 000012
【表９】
0005855109.tif 000013
【表１０】
0005855109.tif 000014
【００６６】
ＩＩ．本発明の化合物
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化４】
0005855109.tif 000015
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、置換基は、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、メチルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらは任意で、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、Ｘは、結合である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリミジニルメチル−であり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の代替実施形態において、Ｒ３は、（制限フェニル）メチル−であり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化５】
0005855109.tif 000016
（Ｉ）
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、制限フェニル、および制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択され、これらはすべて任意で置換されてもよい。さらなる実施形態では、化合物は、その薬学的に許容される塩であってもよい。
【００６８】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化６】
0005855109.tif 000017
（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、メチルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００６９】
式（Ｉ）のさらなる実施形態は、以下で表されてもよいか、
【化７】
0005855109.tif 000018
（Ｉａ）
またはその薬学的に許容される塩であってもよく、
式中、
Ｙは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、メチルであり、
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、例えば、アダマンチル、および制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ピリミジニルであり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。ある特定の代替実施形態では、Ｒ３は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００７０】
Ｒ１がＨである本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランス（−）立体異性体である。
【００７１】
Ｒ１がＨである本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、トランス（＋）立体異性体である。
【００７２】
Ａ．本発明のさらなる実施形態
一実施形態において、アルキル基は、単独で存在しているか、または別の基（例えば、アルキルアミノ）の一部として存在しているかにかかわらず、完全に飽和している。
【００７３】
ある特定の実施形態において、置換基は、さらに置換されない。
【００７４】
様々な実施形態において、任意で置換されたと定義される任意の基は、独立して、単独または複数で、任意で置換されてもよい。
【００７５】
一実施形態において、本発明の化合物は、１〜３個のフッ素原子で置換される１個のアルキル基を含有する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、二重結合を含有する１個のアルキル基を含有する。
【００７７】
一実施形態において、本発明の化合物は、１〜３個のフッ素原子で置換される２個のアルキル基を含有する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、三重結合を含有する１個のアルキル基を含有する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、オキソ基で置換される１個のアルキル基を含有する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒドロキシル基で置換される１個のアルキル基を含有する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換される１個のアルキル基を含有する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基で置換される１個のアルキル基を含有する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、１〜３個のフッ素原子で置換される１個のアルコキシ基を含有する。
【００８４】
一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、炭素上で、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される最大２個の基で置換される。
【００８５】
一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、窒素上で、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｓ（Ｏ）２エチル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される基で置換される。
【００８６】
一実施形態において、飽和単環式ヘテロシクロアルキル基は、窒素上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル−から選択される基で置換される。
【００８７】
一実施形態において、ヘテロアリール基は、炭素上で、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択される１〜３個の基で置換される。
【００８８】
一実施形態において、制限フェニル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択される１〜３個の基で置換される。
【００８９】
様々な実施形態において、ヘテロアリールは、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピリミジニル、およびピラジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、ピリミジニルである。
【００９０】
他の実施形態では、ヘテロアリールは、１，５−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジル、１，６−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジル、１，７−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル、２，６−ナフチリジル、２，７−ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリル、およびテトラヒドロキノキサリニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。
【００９１】
さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジル、ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジル、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、ピリド［３，２−ｂ］ピラジル、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジル、ピリド［３，４−ｃ］ピリダジル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジル、ピリド［４，３−ｂ］ピラジル、ピリド［４，３−ｃ］ピリダジル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジル、キナゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾイル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、１Ｈ−インダゾイル、１Ｈ−インドイル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾイル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。
【００９２】
さらに他の実施形態では、ヘテロアリールは、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾイル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾイル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾイル、ベンゾ［ｄ］チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−インダゾイル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、および３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。
【００９３】
さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、ベンゾ［ｃ］イソチアジル、ベンゾ［ｃ］イソオキサジル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジイル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジイル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルと定義されてもよく、これらはすべて任意で置換されてもよい。
【００９４】
一実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｏ）である。
【００９６】
さらなる実施形態では、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。
【００９７】
別の実施形態では、Ｘは、結合である。
【００９８】
別の実施形態では、Ｙは、Ｈである。
【００９９】
別の実施形態では、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシから選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。
【０１０４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される。
【０１０５】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０１１０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１１１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【０１１２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１１３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシである。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシである。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１１９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、６個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ１は、５個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ１は、以下に示される式Ｂ１〜Ｂ１６から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、
【化８】
0005855109.tif 000019
式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキルから選択される。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルオキシである。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１２５】
一実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および制限フェニルからなる群から選択される。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１２８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、制限フェニル、制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１２９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および制限フェニルから選択される。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１３３】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１３４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のフルオロで置換される（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１３６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。
【０１３７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のフルオロで置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。
【０１３８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。
【０１３９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１４０】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１４２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、６個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例として、４−ピペリジニル、３−テトラヒドロピラニルおよび４−テトラヒドロピラニルが挙げられ、それらは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、５個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｒ２は、以下に示される式Ｂ１〜Ｂ１６から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、
【化９】
0005855109.tif 000020
式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキルから選択される。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１４６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１４７】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ヘテロ二環式環系である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される５〜６個の原子を有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１４９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される５個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１５０】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ＣおよびＮから選択される６個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１５１】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１５２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、制限フェニルである。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｒ２は、制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および制限フェニルから選択される。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１５７】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１５８】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１６１】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
【０１６２】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。
【０１６３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１６４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【０１６５】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１６６】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、６個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｍｅ−ピペラジニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
別の実施形態では、Ｒ３は、５個のみの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。例として、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
別の実施形態では、Ｒ３は、以下に示される式Ｂｌ〜Ｂ１６から選択されるヘテロシクロアルキル基であり、
【化１０】
0005855109.tif 000021
式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアルキルから選択される。
【０１６９】
別の実施形態では、Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリールおよび制限フェニルからなる群から選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｒ３は、ピリミジニルメチル−であり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０１７１】
別の実施形態では、Ｒ３は、（制限フェニル）メチル−であり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１７３】
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、例えば、単環式または二環式ヘテロアリールである。
【０１７４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ヘテロ二環式環系である。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される５〜６個の原子を有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１７６】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される５個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１７７】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ＣおよびＮから選択される６個の原子を含有する単環式芳香族環であるが、但し、３個以下の環原子がＣではないことを条件とし、該環は任意で、かつ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、−ＯＭｅ、ＣＦ３、カルボキシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、例えば、Ｆ、シアノ、およびニトロから選択される最大２個の基で置換されてもよい。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｒ３は、単環式または二環式ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【０１７９】
別の実施形態では、Ｒ３は、ピリミジニルであり、これらは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０１８０】
別の実施形態では、Ｒ３は、制限フェニルであり、これは任意で、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０１８１】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１８２】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール−ＣＨ２−である。
【０１８３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、制限フェニルである。
【０１８４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、制限フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１８５】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、制限フェニル−ＣＨ２−である。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、置換基は、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、それぞれが別個の実施形態であるよう意図されており、かつ単に便宜上、表／リスト形式で提供される、以下の個別の化合物のリストのうちの１つから選択されるか、
【表１１】
0005855109.tif 000022
【表１２】
0005855109.tif 000023
【表１３】
0005855109.tif 000024
【表１４】
0005855109.tif 000025
【表１５】
0005855109.tif 000026
【表１６】
0005855109.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９１】
式（Ｉ）のさらなる実施形態では、本開示の化合物は、それぞれが別個の実施形態であるよう意図されており、かつ単に便宜上、表／形式で提供される、以下の表に列記される例によって具現される。
【化１１】
0005855109.tif 000028
【化１２】
0005855109.tif 000029
【化１３】
0005855109.tif 000030
【０１９２】
本発明は、本明細書に記載の任意の新規の化合物または組成物、例えば、薬学的組成物を含むよう意図されている。加えて、本発明のある特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のすべての活性代謝物、例えば、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体を含む。
【０１９３】
本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。「薬学的に許容される」という語句は、無機および有機塩基ならびに無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基および酸から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、アンモニア、第１級（例えば、トロメタミン）、第２級、および第３級アミン、ならびにアミノ酸（例えば、リジン）が含まれるが、これらに限定されない。無機酸から得られる塩には、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸から得られる塩には、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸、およびクエン酸、ならびにアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、パラトルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩の詳細なリストについては、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８）を参照されたい。
【０１９４】
本明細書において言及されるように、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体も含む。鏡像異性体は、相互に重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１の混合物が、ラセミ混合物である。「鏡像異性体」という用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。ジアステレオ異性体は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学を、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−Ｓシステムに従って特定することができる。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学を、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。分解された化合物を、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）に指定することができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生み出すことができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含むすべてのそのような可能性のある異性体を含むよう意図されている。光学的に活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技法を用いて分解することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。
【０１９５】
加えて、本発明における化合物は、相互に平衡状態にあり得る互変異性形態で存在してもよい。式（Ｉ）のすべての互変異性形態が、本発明に包含される。
【０１９６】
異性体の任意の結果として得られる混合物を、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、構成物の物理化学的相違に基づいて、純粋もしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１９７】
最終生成物または中間体の任意の結果として得られるラセミ体を、既知の方法、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩の分離によって、かつ光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分解することができる。具体的には、塩基性部分を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶により、本発明の化合物を採用して、それらの光学対掌体に分解することができる。ラセミ生成物を、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解することもできる。
【０１９８】
本明細書で使用されるとき、「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配列および配置の点で相違する異なる化合物を指す。同様に、本明細書で使用されるとき、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物のために存在し、かつ幾何異性体を含み得る様々な立体異性配置のうちのいずれかを指す。
【０１９９】
本明細書に提供される任意の式は、標識されていない形態、ならびに同位体で標識された形態の化合物を表すことも目的としている。同位体で標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。例えば、重水素（２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、好ましくあり、かつ哺乳動物またはヒトにおけるより長い生体内半減期または用量減少につながり得るより高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点を提供し得る。本発明は、本明細書で定義される様々な同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈを用いて）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の検出または撮像技法において、または患者の放射性治療においても有用であり得る。具体的には、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましくあり得る。概して、本発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグを、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いて、以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【０２００】
さらに、より重い同位体、具体的には、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加もしくは必要投与量の減少、または治療指数の改善をもたらし得る。この文脈において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度を、同位体濃縮係数によって定義することができる。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用されるとき、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を有すると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（それぞれの指定された重水素原子において５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）のそれぞれの指定された重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
【０２０１】
概して、同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を、以前に採用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いて、当業者に既知の従来の技法によって、または添付の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【０２０２】
本開示の化合物は、異なる結晶形態で存在し得る。結晶形態は、単一成分結晶形態および複数成分結晶形態を含み、多形体、溶媒和物、水和物、および／または他の分子錯体を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、結晶性形態は、実質的に純粋であり、１つの結晶性形態で単離もしくは濃縮され、かつ／または非晶質形態および／もしくは他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２０３】
さらに、ある特定の実施形態において、化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物、すなわち、一定の重量割合で２つ以上の要素または成分の化学結合によって形成される物質の形態であってもよい。ある特定の実施形態において、これは、式（Ｉ）の化合物が溶媒分子を結晶格子に組み込む様式で結晶化するときに生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水（水和物）、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、およびアセトンがある。式（Ｉ）は、示される化合物のすべての溶媒和物を網羅する。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒を同位体、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯで置換することができるものも含む。
【０２０４】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためにドナーおよび／またはアクセプターとして働くことができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる場合もある。これらの共結晶を、既知の共結晶形成手順を用いて、式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または結晶化条件下での式（Ｉ）の溶液化合物における共結晶形成剤との接触、および共結晶の単離が含まれ、それによって、形成される。好適な共結晶形成剤には、第ＷＯ２００４／０７８１６３号に記載のものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０２０５】
本発明の化合物は、その塩またはそのプロドラッグ誘導体のいずれかとして、遊離形態で得られる。
【０２０６】
塩基性基および酸性基がともに同一の分子内に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、例えば、両性イオン分子を形成することもできる。
【０２０７】
本発明は、生体内で本発明の化合物に変わる本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後に、加水分解、代謝等の生体内生理学的作用を介して化学修飾されて、本発明の化合物になる化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する適合性および技法は、当業者には周知である。プロドラッグを、２つの非排他的なカテゴリー、すなわち、生物前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類することができる。Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ，２００１）を参照されたい。概して、生物前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１つ以上の保護基を含有し、かつ代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される対応する活性薬物化合物と比較して、低い活性を有する化合物である。活性薬物形態および任意の放出される代謝産物はともに、許容できる程度の低い毒性を有するはずである。
【０２０８】
担体プロドラッグは、輸送部分を含有する、例えば、取り込みおよび／または作用部位（複数を含む）への局所送達を改善する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、または薬物化合物よりも低い活性を示し、任意の放出される輸送部分は、許容できる程度の非毒性である。輸送部分が取り込みを強化することを目的としているプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速に起こるべきである。他の事例では、持続放出を提供する部分、例えば、ある特定のポリマーまたはシクロデキストリン等の他の部分を利用することが望ましい。例えば、担体プロドラッグを用いて、以下の特性：親油性の増加、薬理効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および拒絶反応の減少、ならびに／または薬物製剤における改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能特性または生理化学的特性の抑制）のうちの１つ以上を改善することができる。例えば、親油性を、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸性基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば、脂肪族アルコール）とのエステル化によって増加させることができる。
【０２０９】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルおよびチオールのＳ−アシル誘導体のエステル、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体のエステルであり、アシルは、本明細書で定義される意義を有する。好適なプロドラッグは、多くの場合、生理学的条件下での加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ低級もしくはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、当技術分野において従来方式で使用されるピバロイルオキシメチルエステル等である。加えて、アミンは、生体内でエステラーゼによって切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。さらに、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされており（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））、ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示する。
【０２１０】
当技術分野の熟練者であれば、ある特定の求電子性ケトンが、水和形態で存在し得ることを認識する。本開示の範囲は、すべてのそのような水和形態を含むものとする。例えば、トリフルオロメチルケトンは、カルボニル基への水の添加を介して、水和形態で存在し得る。これは、以下の図で示される。本例は、水和形態の範囲を制限することを意図しない。
【化１４】
0005855109.tif 000031
【０２１１】
他の治療薬を、本発明の化合物と同時に、本発明の化合物の投与前、または本発明の化合物の投与後のいずれかの時点で投与することができる。他の作用物質（複数を含む）と同一の薬学的組成物中の本発明の化合物を、別々に、同一もしくは異なる投与経路で、またはともに投与することができる。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、治療における同時使用、別々の使用、または逐次使用のために、複合調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、ＰＤＥ９またはｃＧＭＰレベルによって媒介される疾患もしくは状態の治療である。複合調製物として提供される製品は、同一の薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物および他の治療薬（複数を含む）を一緒に含むか、または別個の形態、例えば、キットの形態で式（Ｉ）の化合物および他の治療薬（複数を含む）を含む組成物を含む。
【０２１３】
本開示の化合物を、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含む従来の認識力強化または神経保護的薬物とともに、哺乳動物およびヒトにおいて使用することもできる。さらなる薬物は、さらなるコリンエステラーゼ阻害物質、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ニコチン作動薬（α７作動薬を含む）、ムスカリン性作動薬（Ｍ１作動薬を含む）、および５−ＨＴ６拮抗薬を含み得る。式（Ｉ）の化合物と必要量以下の用量の前述の従来の認識力強化剤または神経保護的薬物との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬要件の軽減を含むある特定の治療利益をもたらし得る。
【０２１４】
ＩＩＩ．本発明の方法
本開示の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびに化合物の代謝物を用いて、ＰＤＥ９関連疾患または障害、例えば、ＣＮＳ障害および状態、泌尿生殖器障害、ならびに心血管障害を治療することもできる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）のイミダゾトリアジノン化合物は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ９の阻害物質として有用である。さらに、特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ９Ａを選択的に阻害する。
【０２１５】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ９関連疾患または障害を治療するための方法を提供し、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２１６】
別の態様では、本発明は、対象におけるＰＤＥ９を阻害する方法を提供し、本方法は、対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２１７】
Ａ．使用方法
本発明の別の実施形態は、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害を治療する方法を提供し、対象におけるＰＤＥ９が阻害されるように、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物を用いて治療することができるＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、異常なＰＤＥ９活性、または異常なレベルのｃＧＭＰに関連した障害もしくは疾患である。ある特定の実施形態において、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患もしくは障害、神経変性障害、またはＣＮＳ機能に影響を及ぼし得る障害であり、これらの疾患もしくは障害はそれぞれ、ｃＧＭＰレベルの調節に関連している。ある特定の実施形態において、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害は、例えば、学習または記憶において見られるような、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少によって引き起こされる疾患もしくは障害である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスを増加させるように作用することによってこれらの障害を治療する役目を果たす。
【０２１８】
例示的なＣＮＳ障害には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症（軽度認識障害）、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルシェフスキー病（進行性核上麻痺）、血管性認知症、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。例示的な神経変性障害には、脳への外傷性損傷（閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷）または非外傷損傷性（発作、動脈瘤、低酸素症）のいずれかが含まれる。ある特定の実施形態において、異常なレベルのｃＧＭＰを特徴とするＰＤＥ９関連疾患または障害は、例えば、全身性、限局性、区域性、性的、中等度、急性ジストニア反応、および遺伝性／原発性ジストニアを含むジストニア、ならびにジスキネジア、例えば、急性、慢性／遅発性、および非運動性ジスキネジアを含むジスキネジアも含み得る。ある特定の実施形態において、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的減少を特徴とするＰＤＥ９関連疾患または障害には、例えば、強迫性障害、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症を含む自閉症スペクトル障害、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット症候群、および小児期崩壊性障害が含まれる。
【０２１９】
一実施形態において、本開示の化合物を用いたＰＤＥ９関連疾患または障害の治療は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ビンスワンガー認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、双極性障害、ダウン症候群、前頭側頭葉性変性または認知症、緑内障、ハンチントン病（舞踏病）、ＨＩＶ関連、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症（軽度認識障害）、統合失調症、脊髄小脳失調症、スティール−リチャードソン−オルシェフスキー病（進行性核上麻痺）、血管性認知症、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含み得る。
【０２２０】
別の実施形態では、本開示の化合物を用いたＣＮＳ障害および状態の治療は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、双極性障害、前頭側頭認知症、多系統萎縮症、パーキンソン病、初老期認知症（軽度認識障害）、および血管性認知症を含み得る。
【０２２１】
別の実施形態では、本開示の化合物を、脳への外傷性損傷（閉鎖性もしくは開放性貫通性頭部外傷）または非外傷性損傷（発作、動脈瘤、低酸素症）のいずれかによって引き起こされる神経変性障害の治療のために使用することができる。本発明は、脳損傷または神経変性障害に起因する認識機能障害もしくは機能不全の治療にも有用であり得る。
【０２２２】
本発明の別の実施形態では、ＰＤＥ９関連疾患または障害を治療する方法を提供し、対象に、例えば、本発明の薬学的組成物中の有効な量の本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物の治療有効性の改善および治療用量の減少を含む単回投与の利点を提供するのに好適な第２の治療薬と組み合わせて投与することを含む。特定の実施形態において、本発明の方法は、第２の治療薬を投与するさらなるステップを含み得る。本開示の化合物を、例えば、哺乳動物およびヒトにおいて、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含む従来の認知強化または神経保護的薬物とともに使用することもできる。さらなる薬物は、さらなるコリンエステラーゼ阻害物質、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ニコチン作動薬（α７作動薬を含む）、ムスカリン性作動薬（Ｍ１作動薬を含む）、および５−ＨＴ６拮抗薬を含み得る。式（Ｉ）の化合物と必要量以下の用量の前述の従来の認識力強化剤または神経保護的薬物との組み合わせは、副作用プロファイルの改善および投薬要件の軽減を含むある特定の治療利点をもたらし得る。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、対象は、アルツハイマー病またはプレアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、軽度から中等度のアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、中等度から重度のアルツハイマー病と診断されている。ある特定の実施形態において、対象は、統合失調症または統合失調性感情障害と診断されている。
【０２２４】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて、方法は、学習、遅延記憶、注意、作業記憶、視覚学習、処理速度、警戒、言語学習、視覚運動機能、社会的認知、長期記憶、または実行機能から選択されるが、これらに限定されない、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病に関連した認知機能障害の１つ以上の様相を改善することができる。
【０２２５】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法を用いて、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）とも呼ばれるアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）、アルツハイマー型老年性認知症、アルツハイマー型一次変性認知症、または認知症の最も一般的な臨床型である単なるアルツハイマーを治療することができる。これは、６５歳を超える対象において最もよく診断される変性疾患である。理論によって束縛されることを望むことなく、アルツハイマーの初期の症状は、多くの場合、加齢およびストレスに関連するものと誤解される。初期症状は、自力で食べること、入浴、着替え、身づくろい、仕事、家事、余暇活動、および物忘れを含むほとんどの日常生活活動に影響を及ぼし得る。このプレ認知症期間は、軽度のアルツハイマー（当技術分野において周知の用語）、または軽度の認識障害とも呼ばれており、注意を払うこと、計画すること、柔軟性、および抽象的思考の実行機能、ならびに意味記憶の機能障害といった捕らえにくい問題を含む。中等度のＡＤ（同様に、当技術分野において周知の用語）は、言語障害、読み書き能力の機能障害、および協調性の低下につながり、転ぶ危険性を次第に高くする複雑な運動シーケンスを特徴とする。中等度のＡＤの期間、記憶障害が悪化し、対象は、近親者を認識できない場合もある。長期記憶も低下する。中等度のＡＤは、多くの場合、進行したＡＤまたは重度のＡＤ（両方の用語ともに当技術分野において周知である）につながり、対象は、介護人に完全に依存する。言語は、簡単な語句またはさらには単語にまで減少し、最終的には、完全な言語喪失につながる。口話能力の喪失にもかかわらず、対象は、多くの場合、感情の合図を理解し、それを返すことができる。攻撃性が依然として存在し得るが、極度の無感情および疲労状態が、はるかに一般的な結果である。対象は、最終的に、援助なしでは最も単純な作業すら行うことができなくなる。筋肉量および可動性は、対象が寝たきりになるまで劣化し、対象は、自力で食べることができなくなる。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明は、対象におけるＰＤＥ９を阻害する方法を提供し、本方法は、対象におけるＰＤＥ９が阻害されるように、対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０２２７】
さらなる実施形態において、本発明の化合物を使用して、ｃＧＭＰレベルの調節を介して、例えば、記憶および認知に関連したＰＤＥ９関連機能を改善または強化することができる。
【０２２８】
Ｂ．調製方法
ある特定の本発明の化合物は、例証の項のスキームおよび記述において本明細書に示される本発明の新規の方法を用いて調製された。そのような方法は、本発明に含まれるよう意図されており、当業者によって理解され、かつ必要以上の実験を伴わないわずかな変形、例えば、一般的な反応温度制御、反応時間、および出発物質の相対量におけるわずかな修正、ならびに任意の精製、分離、または単離技法へのわずかな修正を含む。
【０２２９】
ＩＶ．本発明の薬学的組成物
本発明は、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害を有する対象を治療するための薬学的組成物も提供する。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤を含む、ＰＤＥ９関連疾患もしくは障害を治療するための薬学的組成物を提供する。
【０２３１】
本薬学的組成物を、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、経鼻剤形、坐薬、ロゼンジ、トローチ、口腔、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内投与溶液、懸濁液、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、様々な剤形で投与することができる。剤形は、制御放出剤形である経口剤形であってもよい。経口剤形は、錠剤またはカプレット剤であってもよい。本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣内、ならびに局所（口腔および舌下を含む）投与を含む、経口または非経口経路によって投与することができる。一実施形態において、本化合物または本化合物を含む薬学的組成物は、シャントを介する連続注入によって、脳等の所望の部位に送達される。
【０２３２】
別の実施形態では、本化合物を、静脈内（ｉ．ｖ．）投与等の非経口投与することができる。投与のための製剤は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解される式（Ｉ）の化合物の溶液を含む。採用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、およびリンガー溶液、（等張食塩水の一つ）がある。加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として従来方式で採用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸を、注入物質の調製において同様に使用することができる。これらの溶液は滅菌であり、概して、望ましくない物体を含まない。これらの製剤を、周知の従来の滅菌技法によって滅菌することができる。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調製剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等の生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質を含有し得る。これらの製剤中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、大きく異なる場合もあり、選択される特定の投与モードおよび患者の要求に従って、主に、液量、粘度、体重等に基づいて選択される。静脈内投与の場合、製剤は、注入可能な水性または油性の滅菌懸濁液等の注入可能な滅菌調製物であってもよい。この懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物はまた、１，３−ブタンジオール溶液等の非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。
【０２３３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、対象の中枢神経系、例えば、対象の脳脊髄液への導入によって投与することができる。投与のための製剤は、一般に、薬学的に許容される担体中に溶解される式（Ｉ）の化合物の溶液を含む。ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、髄腔内、例えば、脳室、腰部、または大槽に導入される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、眼内に導入され、したがって、網膜神経節細胞に接触する。
【０２３４】
薬学的に許容される製剤を、容易に水性ビヒクル中に懸濁させ、従来の皮下注射針を介して、または注入ポンプを用いて導入することができる。導入前に、好ましくは、ガンマ線または電子ビーム滅菌を用いて、製剤を滅菌することができる。
【０２３５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、対象に髄腔内投与される。本明細書で使用されるとき、「髄腔内投与」という用語は、穿頭孔を通しての側脳室内注入を含む技法、または後頭下穿刺もしくは腰椎穿刺等を用いて、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を対象の脳脊髄液に直接送達することを含むよう意図されている（Ｌａｚｏｒｔｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，１４３−１９２およびＯｍａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１：１６９−１７９に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。「腰部」という用語は、第三腰椎と第四腰椎（腰背部）との間の領域を含むよう意図されている。「大槽」という用語は、頭部の後部で頭蓋骨が終わり、脊髄が始まる領域を含むよう意図されている。「脳室」という用語は、脊髄中心管に続く脳内の空洞を含むよう意図されている。式（Ｉ）の化合物を上述の部位のうちのいずれかに投与することは、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の直接注入によって、または注入ポンプを用いて達成され得る。注入の場合、本薬学的組成物を、液体溶液、好ましくは、ハンクス溶液またはリンガー溶液等の生理学的に相溶性の緩衝液中で製剤化することができる。加えて、本薬学的組成物を、固体形態に製剤化し、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥形態も含まれる。注入は、例えば、薬学的組成物のボーラス注入または持続注入（例えば、注入ポンプを用いて）の形態であってもよい。
【０２３６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、側脳室内注入によって、対象の脳に投与される。注入を、例えば、対象の頭蓋骨に作成された穿頭孔を通して行うことができる。別の実施形態では、カプセル化された治療薬は、外科的に挿入されたシャントを通って、対象の脳室に投与される。例えば、より小さい第三および第四脳室への注入を行うこともできるが、より大きい側脳室への注入を行うこともできる。
【０２３７】
さらに別の実施形態では、本薬学的組成物は、対象の大槽または腰部への注入によって投与される。
【０２３８】
経口投与の場合、化合物は、概して、患者が摂取するのに好適な、錠剤、丸剤、糖衣錠、ロゼンジ、もしくはカプセルの単位剤形で、粉末または顆粒として、または水溶液、懸濁液、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー等として提供される。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤等の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含んでもよい。好適な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトースが含まれるが、これらに限定されず、一方で、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含んでもよいが、これらに限定されず、一方で、平滑剤は、存在する場合、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望の場合、消化管内での吸収を遅延するために、錠剤を、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングしてもよい。
【０２３９】
さらなる好適な化合物を添加した後に、経口使用のための薬学的調製物を、式（Ｉ）の化合物と固体賦形剤を組み合わせて、結果として得られる混合物を任意で粉砕し、顆粒の混合物を加工して得ることができ、所望の場合、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。前述のものに加えて、好適な固体賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、もしくは他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース；アラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびにゼラチンおよびコラーゲン等のタンパク質が含まれるが、これらに限定されない炭水化物またはタンパク質充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０２４０】
経口使用のためのカプセルは、活性成分が固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、および活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の油と混合される軟ゼラチンカプセルを含む。
【０２４１】
糖衣錠コアは、好適なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、ならびに／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意で含有し得る濃縮糖溶液を使用してもよい。染料または色素を、識別するために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０２４２】
経粘膜投与（例えば、口腔、直腸、経鼻、眼内等）の場合、浸透される障壁に対して適切な浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は、概して、当技術分野で知られている。
【０２４３】
直腸投与のための製剤を、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐薬として提示してもよい。膣内投与に好適な製剤を、活性成分に加えて、当技術分野において適切であるとして知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、または噴霧製剤として提示してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内での使用の場合、本化合物は、概して、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液または懸濁液で提供される。好適な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張食塩水が含まれる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、およびトラガカントガム等の懸濁剤、ならびにレシチン等の湿潤剤を含んでもよい。水性懸濁液に好適な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含まれる。
【０２４４】
薬物の直腸投与のための坐薬を、常温では固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２４５】
塗布用スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、またはエアロゾルとして製剤化される本化合物を、局所経路によって経皮送達することができる。
【０２４６】
本化合物を、水性またはリポソーム製剤として提示することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して、式（Ｉ）の化合物を含有することができる。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁剤、ならびに自然発生フォスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）等の分散剤もしくは湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロース、アスパルテーム、もしくはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有することもできる。製剤をオスモル濃度で調整することができる。
【０２４７】
油懸濁液を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱油、またはこれらの混合物中に式（Ｉ）の化合物を懸濁することによって製剤化することができる。油懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有することができる。甘味剤を添加して、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース等の口当たりのいい経口調製物を提供することができる。これらの製剤を、アスコルビン酸等の抗酸化物質の添加によって保存することができる。注入可能な油ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照されたい。医薬製剤は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、上述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤には、自然発生ガム、例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム、自然発生フォスファチド、例えば、大豆レシチン、脂肪酸から得られるエステルまたは部分エステル脂肪酸、およびヘキシトール無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが含まれる。エマルジョンは、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤において見られるような甘味剤および香味剤も含有し得る。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、または着色剤も含有し得る。
【０２４８】
上述の製剤に加えて、本化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤を、埋め込みもしくは経皮送達（例えば、皮下もしくは筋肉内）、筋肉内注入、または経皮パッチによって投与してもよい。したがって、例えば、本化合物を、好適なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。
【０２４９】
本薬学的組成物は、好適な固相もしくはゲル相担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
吸入による投与の場合、本化合物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位を、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入器または吹送器用のゼラチン等のカプセルおよびカートリッジを製剤化することができ、本化合物およびラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤の粉末混合を含有する。
【０２５１】
概して、好適な用量は、１日につきレシピエントの体重１キログラム当たり０．００１〜１５０ｍｇの範囲、例えば、１日につきレシピエントの体重１キログラム当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲、例えば、１日につき体重１キログラム当たり０．２〜１０ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、所望の用量は、１日１回提供されるが、１日を通して適切な間隔で投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上の下位用量で投与されてもよい。
【０２５２】
神経障害の治療において有益となるように、本化合物を、単独活性剤として、または他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。任意の事象において、投与する医師は、治療される障害の１つ以上の症状（例えば、標準の臨床スケールまたは評価によって測定される運動もしくは認知機能）の観察結果に基づいて薬物投与の量およびタイミングを調整することによって、予防的または治療的な治療方法を提供することができる。
【０２５３】
製剤化および投与の技法についての詳細は、科学および特許文献において十分に説明されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓの最新版を参照されたい。薬学的組成物が許容される担体中で製剤化された後、示された状態の治療のために、それを適切な容器内に設置し、ラベルを付けてもよい。式（Ｉ）の化合物の投与について、そのようなラベリングは、例えば、投与の量、頻度、および方法に関する指示を含むであろう。
【実施例】
【０２５４】
例証
本発明は、以下の実施例によって説明されており、決して限定することを目的としていない。
【０２５５】
Ｉ．生物学的アッセイ
実施例１
ホスホジエステラーゼ酵素スクリーニングアッセイ
本発明の化合物を、ホスホジエステラーゼ酵素のＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ５Ａ１、ＰＤＥ６Ｃ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ８Ａ１、ＰＤＥ９Ａ２、ＰＤＥ１０Ａ２、およびＰＤＥ１１Ａアイソフォームに対してスクリーニングし、比較分析を通して活性および全体の選択性を決定した。本アッセイは、概して、本発明の化合物を１０個の濃度で試験することから成る。本アッセイにおいて、８−メトキシ−ＩＢＭＸおよびザプリナストを参照阻害物質として使用した。
【０２５６】
物質および方法：
ホスホジエステラーゼ酵素アイソフォームを、瞬時のスクリーニングアッセイで用いるために、小売業者（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）から入手した。
【０２５７】
分析をＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００および１２シッパーＬａｂＣｈｉｐを用いて完了させた。ＬａｂＣｈｉｐアッセイは、分離に基づき、つまり、生成物および基質が電気泳動的に分離され、それによって、干渉を最小限に抑え、任意のスクリーニングプラットホーム上で得られる最高のデータ品質をもたらすことを意味する。ＥＺ  ＲｅａｄｅｒおよびＬＣ３０００酵素アッセイのＺ’因子はともに、常に０．８〜０．９の範囲である。高いＺ’値、わずかの誤検出、わずかの検出漏れ、および分析品質の再現性が、ＬａｂＣｈｉｐアッセイへの依存増大の理由である。
【０２５８】
オフチップインキュベーション移動度シフトホスホジエステラーゼアッセイは、蛍光性環状ＡＭＰ基質の５’−ＡＭＰ生成物への変換、または環状ＧＭＰ基質の５’−ＧＭＰ生成物への変換を測定するために、マイクロ流体チップを用いる。マイクロタイタープレートウェルからの反応混合物は、キャピラリーシッパーを通ってチップ上に導入され、そこで、蛍光基質および生成物が電気泳動によって分離され、レーザー誘起蛍光を介して検出される。蛍光シグナルのサインは、時間経過とともに、反応の程度を明らかにする。マイクロ流体の精度は、研究者が薬物候補物および治療標的との間のわずかな相互作用を検出することを可能にする。本技術は、強い阻害物質と弱い阻害物質の両方を高い精度で検出することができ、従来の技法が見逃す薬物候補物を常に同定することができる。
【０２５９】
実験：
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｌｍＭのＤＴＴ、０．００３％のＢｒｉｊ、４．０μＭのｃＧＭＰ基質中で反応を行った。ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰを添加して反応を開始し、室温で１時間インキュベートした。ｌ００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、５％のＤＭＳＯを含有する停止緩衝液を添加して反応を終了した。環状ＡＭＰ／ＧＭＰ基質および５’−ＡＭＰ／５’−ＧＭＰ生成物を、電気泳動移動度シフトを用いて、電荷によって分離した。生じた生成物を対照ウェルと比較して、酵素活性の阻害または強化を決定した。
【０２６０】
８−メトキシ−ＩＢＭＸ、ザプリナスト、トレキンシン、ペントキシフィリン、ロリプラム、ならびにビンポセチン、ジピリダモール、およびＢＲＬ−５０４８１から選択されるホスホジエステラーゼアイソフォームに依存する１つ以上の参照化合物をクライアント試料と一緒に走らせて、データ品質を確保した。結果として得られるＩＣ５０は、過去の平均に対して比較され、この平均の３倍以内であるはずである。
【０２６１】
データ点は、４重ウェルの平均であり、エラーバーは、それぞれの点の標準誤差を表した。ＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５．０１を用いて決定し、対数（阻害物質）対応答可変勾配曲線は適合した。以下の表に示される選択性値は、様々なアイソフォームに対するＩＣ５０値の比較によってもたらされ、例えば、ＰＤＥ９Ａ２のＩＣ５０対ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１ＢのＩＣ５０の比率として計算されたものであり、１より大きい値は、ＰＤＥ９Ａ２に対してより大きい選択性を示す。
【表１７】
0005855109.tif 000032
【表１８】
0005855109.tif 000033
【表１９】
0005855109.tif 000034
【表２０】
0005855109.tif 000035
【表２１】
0005855109.tif 000036
Ａ：１μＭ未満
Ｂ：１μＭ〜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ超
Ｎ／Ａ：該当なし
【０２６２】
ＩＩ．本発明の化合物の合成調製
Ａ．ビルディングブロックの合成：
ｉ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート：
【化１５】
0005855109.tif 000037
【０２６３】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの合成：
【化１６】
0005855109.tif 000038
【０２６４】
典型的な実験手順：ＴＨＦ（４３０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（１１．２８ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１０．９７ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．１６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＣ（１９．６７ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、冷凍庫内で冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２×１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体（２４．５０ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン−ＥＴＯＡｃのみ）が、白色の固体として、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１７．２４ｇ、８４％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．５６〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．８７（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６９．４、１６８．９、６６．５、３７．６、２８．３、２５．６。
【０２６５】
ｉｉ．２−（クロロメチル）ピリミジン：
【化１７】
0005855109.tif 000039
【０２６６】
ピリミジン−２−カルボニトリルの合成：
【化１８】
0005855109.tif 000040
【０２６７】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（２０．０ｇ、１７４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＤＡＢＣＯ（３．７２ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１２．４８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を滴加した。結果として得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質を消費した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をヘキサンで粉砕して、暗茶色の固体として、ピリミジン−２−カルボニトリル（１２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．０４（ｓ、２Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．４１％；１０７．６（Ｍ＋２）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で１．１４分間、０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ水溶液；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。
【０２６８】
ピリミジン−２−カルボン酸メチルの合成：
【化１９】
0005855109.tif 000041
【０２６９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のピリミジン−２−カルボニトリル（１２．０ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（１８０ｍＬ）を０℃で添加し、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質が完了した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をヘキサンで粉砕して、黄色の固体として、ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９４．３２％；１３９（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８、（１００×４．６ｍｍ）；室温で２．８５分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。
【０２７０】
ピリミジン−２−イルメタノールの合成：
【化２０】
0005855109.tif 000042
【０２７１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のピリミジン−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＮａＢＨ４（３．８５ｇ、１０１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質が完了した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の半固体として、ピリミジン−２−イルメタノール（４．５ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９４．１２％；１１１（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８、（１００×４．６ｍｍ）；室温で２．２４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１００％のＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）。
【０２７２】
２−（クロロメチル）ピリミジンの合成：
【化２１】
0005855109.tif 000043
【０２７３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のピリミジン−２−イルメタノール（４．５ｇ、４０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の液体として、２−（クロロメチル）ピリミジン（９６０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８４（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：１２８．５［Ｍ＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．０９％；１２９（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８、（１００×４．６ｍｍ）；室温で３．８６分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
【０２７４】
ｉｖ．２−（クロロメチル）ピリミジン：
【化２２】
0005855109.tif 000044
ピリダジン−３−アミンの合成：
【化２３】
0005855109.tif 000045
【０２７５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１０ｇ、７７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２．５ｇ）、ジエチルアミン（１６．０ｍＬ、１５４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を真空内で乾燥させて、粗製物として、ピリダジン−３−アミン（７．３ｇ）を得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．４１〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：７８．４３％；９５．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で０．６８分間、５ｍＭの水中ＡＡ：ＡＣＮ；０．５ｍl／分）；ＴＬＣ：１００％のＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）。
【０２７６】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成：
【化２４】
0005855109.tif 000046
【０２７７】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のピリダジン−３−アミン（７．３ｇ、７７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１９．７ｇ、１５５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色の固体として、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５ｇ、１２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．５７〜８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．１６％；１６８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．０２分間、５ｍＭの水中ＡＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１００％のＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．６）。
【０２７８】
ｖ．６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
【化２５】
0005855109.tif 000047
【０２７９】
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成：
【化２６】
0005855109.tif 000048
【０２８０】
２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４５．６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４８％のＨＢｒ水溶液（９ｍＬ）の混合物を最高１２０℃になるまで加熱し、不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、１１９．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（５．０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高８０℃になるまで加熱し、撹拌をさらに２時間続けた。ＴＬＣによって出発物質を消費した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．５９％；１５４．０（Ｍ＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６０分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
【０２８１】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチルの合成：
【化２７】
0005855109.tif 000049
【０２８２】
ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、１：１）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素通気雰囲気下で、ＢＩＮＡＰ（８１８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）２Ｃｌ２（３４１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．６０ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を鋼製ボンベ内に添加した。結果として生じた反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下（１５０ｐｓｉ）で、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質を完全に消費した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（１．３ｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９１．１４％；１７８（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．２８分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）。
【０２８３】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノールの合成：
【化２８】
0005855109.tif 000050
【０２８４】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４５ｍＬ、１：２）中のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（３．５ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．７２ｇ、４５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加し、２時間撹拌した。ＴＬＣによって出発物質を完全に消費した後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、粗イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（２．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８５．８０％；１４９．６（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で０．７２分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１００％のＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）。
【０２８５】
６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成：
【化２９】
0005855109.tif 000051
【０２８６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（２．５ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ４で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．４ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８３．９３％；１６７．６（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．２９分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９２．５４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ）；室温で２．９３分間、０．０２５％のＴＦＡ：ＡＣＮ水溶液；０．３ｍl／分；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
【０２８７】
ｖｉ．６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
【化３０】
0005855109.tif 000052
【０２８８】
６−メトキシピコリノニトリルの合成：
【化３１】
0005855109.tif 000053
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシピリジン（５．０ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（７．１４ｇ、７９．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、６−メトキシピコリノニトリル（１．４ｇ、３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．１４％；１３５．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．３１分間、０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ水溶液；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）。
【０２８９】
６−メトキシピコリン酸メチルの合成：
【化３２】
0005855109.tif 000054
【０２９０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６−メトキシピコリノニトリル（１．４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水および飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物として、６−メトキシピコリン酸メチル（１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：７９．０２％；１６７．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．３９分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．５０ｍl／分）；ＴＬＣ：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。
【０２９１】
（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールの合成：
【化３３】
0005855109.tif 000055
【０２９２】
エタノール（３０ｍＬ）中の６−メトキシピコリン酸メチル（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（４０９ｍｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加し、室温で３時間撹拌した。反応の経過をＴＬＣによって監視した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２．４８％；１３９．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．５５分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．５０ｍl／分）；ＴＬＣ：２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．２）。
【０２９３】
２−（クロロメチル）−６−メトキシピリジンの合成：
【化３４】
0005855109.tif 000056
【０２９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水および飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、液体として、２−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン（１８０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．６２％；１５８．０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で４．１２分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．５０ｍl／分）；ＴＬＣ：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
【０２９５】
ｖｉｉ．（Ｒ）（１−クロロエチル）ベンゼン：
【化３５】
0005855109.tif 000057
【０２９６】
（Ｒ）−（１−クロロエチル）ベンゼンの合成：
【化３６】
0005855109.tif 000058
【０２９７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルエタノール（０．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（１．４８ｍＬ、２０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、２時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色の液体として、（Ｒ）−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．４ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．３８〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、３Ｈ）；ＴＬＣ：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０２９８】
ｖｉｉｉ．（Ｓ）−（１−クロロエチル）ベンゼン：
【化３７】
0005855109.tif 000059
【０２９９】
（Ｓ）−（１−クロロエチル）ベンゼンの合成：
【化３８】
0005855109.tif 000060
【０３００】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（２．４３８ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、淡黄色の液体として、（Ｓ）−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．３８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．４８〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．３６〜５．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、３Ｈ）；ＴＬＣ：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）。
【０３０１】
ｉｘ．ピラジン−２−カルボン酸メチル：
【化３９】
0005855109.tif 000061
【０３０２】
ピラジン−２−カルボン酸メチルの合成：
【化４０】
0005855109.tif 000062
【０３０３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（５ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を滴加し、還流下で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ約８．５になるように塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として、ピラジン−２−カルボン酸メチル（３．５ｇ、６３．６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；ＴＬＣ：５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）。
【０３０４】
ピラジン−２−イルメタノールの合成：
【化４１】
0005855109.tif 000063
【０３０５】
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６８５ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加し、反応混合物を室温になるまで加温させ、不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。これに、飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、撹拌を室温でさらに１時間続けた。反応の経過をＴＬＣによって監視し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗ピラジン−２−イルメタノール（０．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：９９．９１％；１１１．９（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で０．７２分間、０．１％の水中ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１００％のＥｔＯＡｃ（Ｒｆ：０．２）。
【０３０６】
２−（クロロメチル）ピラジンの合成：
【化４２】
0005855109.tif 000064
【０３０７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピラジン−２−イルメタノール（０．３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を最高５０℃になるまで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、液体として、２−（クロロメチル）ピラジン（１１０ｍｇ、２０．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８〜８．５６（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．８６％；１２９（Ｍ＋＋１）（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）；室温で４．８３分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＴＬＣ：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）。
【０３０８】
ｘ．（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアダマンタン−１−カルボキシレート：
【化４３】
0005855109.tif 000065
【０３０９】
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアダマンタン−１−カルボキシレートの合成：
【化４４】
0005855109.tif 000066
【０３１０】
乾燥したＴＨＦ（４０ｍＬ）中のアダマンティン−１−カルボン酸（１．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＣＣ（２．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で緩徐に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として粗生成物（３．１９ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％のＥＴＯＡｃ／ヘプタン）が、白色の固体（２．１２ｇ、収率７７％）として、（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアダマンタン−１−カルボキシレートをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８２（ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．１、１６９．１、４０．４、３８．４、３６．２、２７．６、２５．７。
【０３１１】
ｘ．５−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド：
【化４５】
0005855109.tif 000067
【０３１２】
５−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリドの合成：
【化４６】
0005855109.tif 000068
【０３１３】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−安息香酸（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間加熱還流した。この時間後、混合物を室温に冷却し、乾燥するまで蒸発させた。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を乾燥するまで再蒸発させて、茶色の油として、５−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（１．７３ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．４、１３９．４、１３３．９、１３３．６、１３３．１、１３２．０、２１．５。
【０３１４】
ｘｉ．４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド：
【化４７】
0005855109.tif 000069
【０３１５】
４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリドの合成：
【化４８】
0005855109.tif 000070
【０３１６】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間加熱還流した。この時間後、混合物を室温に冷却した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）を用いて２回回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐ）させて、茶色の油として、１．７４ｇ、粗６（トルエンと６のモル比３：１、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６５．６（ｄ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１４５．２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１３７．１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、１２８．５、１１８．８（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、１１３．５（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、２２．４。
【０３１７】
ｘｉｉ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート：
【化４９】
0005855109.tif 000071
【０３１８】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートの合成：
【化５０】
0005855109.tif 000072
【０３１９】
ＤＣＣ（１．３８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１〜１：０）によって精製して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（１．５ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ２．８１（ｓ、４Ｈ）、２．２〜１．８（ｍ、８Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）。
【０３２０】
ｘｉｉｉ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イルフラン３−カルボキシレート：
【化５１】
0005855109.tif 000073
【０３２１】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルフラン３−カルボキシレートの合成：
【化５２】
0005855109.tif 000074
【０３２２】
ＤＣＣ（６．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のフラン−３−カルボン酸（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１）によって精製して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルフラン３−カルボキシレート（２．７ｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０３２３】
ｘｉｖ．１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸：
【化５３】
0005855109.tif 000075
【０３２４】
１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成：
【化５４】
0005855109.tif 000076
【０３２５】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（Ｆｍｏｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、３．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中のイソニペコチン酸（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．１５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として得られた白色の懸濁液を室温で１９時間撹拌した。この時間後、混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×９０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝２にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過、濃縮、および高真空上での乾燥が、白色の固体として、１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．９０ｇ、収率９５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０９〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７９．６、１５５．０、１４３．８、１４１．２、１２７．６、１２６．９、１２４．８、１１９．９、６７．３、４７．４、４３．２、４０．６、２７．６。
【０３２６】
ｘｖ．（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
【化５５】
0005855109.tif 000077
【０３２７】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化５６】
0005855109.tif 000078
【０３２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（２．８０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物は５分後に透明の溶液になり、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧で濃縮して、薄黄色の油性ワックスとして、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２９】
ｘｖｉ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート：
【化５７】
0005855109.tif 000079
【０３３０】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエートの合成：
【化５８】
0005855109.tif 000080
【０３３１】
水素化ナトリウム（２．６４ｇ、油中６０％、６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（３．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１０．０３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で反応停止処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムによって精製して、ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート（３．６ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．３９〜７．２９（ｍ、１０Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。
【０３３２】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン酸の合成：
【化５９】
0005855109.tif 000081
【０３３３】
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ水溶液（２．０ｇ、４０／４０／４０ｍＬ）中で１時間還流した。反応混合物をＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残渣をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）中に溶解した。この水溶液をクロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出した。水溶液をＨＣｌで再度酸性化してｐＨ＝２にし、クロロホルムで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、ベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２．４ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．４５〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。
【０３３４】
ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエートの合成：
【化６０】
0005855109.tif 000082
【０３３５】
ＤＣＣ（２．７９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のベンジル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン酸（２．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．５６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１）によって精製して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート（２．２ｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．４２〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、４Ｈ）、１．６７（６Ｈ）。
【０３３６】
ｘｖｉｉ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート：
【化６１】
0005855109.tif 000083
【０３３７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸の合成：
【化６２】
0005855109.tif 000084
【０３３８】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，４７，ｐ．１１７１に記載されるように調製した。塩化オキサリル（７．２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度になるまで緩徐に加温し、撹拌を１時間続けた。過剰な塩化オキサリルを真空内で、３０℃で蒸発させた。その後、混合物を１２０℃になるまで０．５時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注いだ。アルカリ溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸（５．１ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１１．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３３９】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の合成：
【化６３】
0005855109.tif 000085
【０３４０】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、室温で２日間、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３０％、５００ｍｇ）下で、水素を用いて水素化した。この溶液を濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（４．５ｇ）を精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１１．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．５９（ｍ、３Ｈ）。
【０３４１】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の合成：
【化６４】
0005855109.tif 000086
【０３４２】
ＤＣＣ（７．８５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（４．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）中のＴＨＦ（１００ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４．７８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１〜１：０）によって精製して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（６．５ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ４．１４〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、４Ｈ）、２２．２〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ、３Ｈ）。
【０３４３】
Ｂ．最終生成物の合成：
ｉ．２−（（３Ｓ．，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの不斉合成：
【化６５】
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【０３４４】
（Ｒ，Ｅ）−３−ブト−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化６６】
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【０３４５】
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．３０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（２．４８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．３０ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、その後、氷水浴で冷却した。ＤＭＡＰ（０．６３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｅ）−ブト−２−エノイルクロリド（６．１１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた黄色の懸濁液を０℃で０．５時間、その後、室温で１６時間撹拌した。水（１６０ｍＬ）を添加して反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油性ワックスとして粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、薄黄色のワックス（８．０ｇ、６８％）として、（Ｒ，Ｅ）−３−ブト−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．５０〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１８〜７．００（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ）、４．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ）、１．９３（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７、１．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１６４．２、１５３．５、１４６．９、１３８．９、１２８．９、１２８．３、１２５．７、１２１．５、６９．８、５７．６、１８．５。
【０３４６】
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化６７】
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【０３４７】
乾燥したトルエン（１５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−ブト−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．０４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで洗い流した。この溶液に、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（９．９２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られた溶液をこの温度で０．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｍ、３．５ｍＬ）中のＴＦＡ溶液を０℃で１０分間にわたって滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で０．５時間、その後、アルゴン下で、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油性ワックスとして粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって分離して、（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．１０ｇ、６４％）および（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．１０ｇ、１７％）を得た。
（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：薄黄色の油性ワックス；［α］Ｄ２２〜６９．７（ｃ＝０．９、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．６０〜７．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ）、４．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ）、３．７６〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．８３〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ）、２．２５〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１７３．４、１５３．２、１３８．８、１２９．０、１２８．４、１２８．３、１２７．９、１２６．６、１２５．５、６９．７、６１．６、５９．７、５７．７、５７．２、５０．２、３４．４、１９．０。
【０３４８】
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：薄黄色の油性ワックス；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．４０〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．９Ｈｚ）、４．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、３．９Ｈｚ）、３．８６〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．８８〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１７３．７、１５３．３、１３８．９、１３８．８、１２８．９、１２８．４、１２７．９、１２６．６、１２５．５、６９．６、６１．４、５９．８、５７．８、５７．０、４９．６、３６．２、１８．８。
【０３４９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸の合成：
【化６８】
0005855109.tif 000090
【０３５０】
水（３５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．３２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３５％、４．２６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、結果として得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）で希釈した。亜硫酸ナトリウム（５．７７ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相をｐＨ４．６になるようにＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１０．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）および１０％のＨＣｌで調整し、その後、ＮａＣｌで飽和した。この溶液をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、５×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、吸湿性の高い黄色がかったワックスとして、粗（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（４．３３ｇ、９０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ７．５５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３、７．２Ｈｚ）、３．６１〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５、８．７Ｈｚ）、２．６７〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）：δ１７４．６、１３１．６、１３１．３、１３１．０、１３０．３、６１．１、５９．９、５６．７、５０．３、３８．０、１７．２。
【０３５１】
（３Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートの合成：
【化６９】
0005855109.tif 000091
【０３５２】
無水メタノール（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（４．３０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を室温で添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油として粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（０．１／６／９４〜０．５／１５／８５のＥｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、薄黄色の油として、（３Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（３．５１ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．３８〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９１〜２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、６．６Ｈｚ）、１．１３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１７４．８、１３８．６、１２８．５、１２８．０、１２６．７、６１．５、６０．０、５６．６、５１．７、５０．４、３６．７、１９．７。
【０３５３】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩の合成：
【化７０】
0005855109.tif 000092
【０３５４】
塩化アンモニウム（４．０１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（９０ｍＬ）中に懸濁し、その後、混合物をアルゴン下で０℃に冷却した。ヘプタン（３７．５ｍＬ、２．０Ｍ、７．５ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴加し、結果として得られた混合物をガス発生が観察されなくなるまで（約２時間）室温で撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（３．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、結果として得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（７５ｍＬ）の緩徐添加によって反応停止処理し、その後、室温で１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン／メタノール（１：１、５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色のワックス（４．１０ｇ、９４％）として、粗（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩を得た。この化合物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４６〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．４、１３５．８、１３０．８、１２９．９、１２９．７、６１．３、６０．１、５７．３、５０．０、４０．３、１８．１。
【０３５５】
の合成（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩：
【化７１】
0005855109.tif 000093
【０３５６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．６９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５８ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩（３．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で緩徐に添加した。結果として得られた薄黄色の懸濁液を２時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄ピンク色のワックスを得た。この物質を最小限のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、この粘着溶液に、エーテル（１８ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを撹拌しながら室温で滴加した。その後、無水エーテル（２０ｍＬ）を添加した。結果として得られた黄色の懸濁液を、アルゴン下で、室温で０．５時間撹拌した。この固体を濾過し、エーテルですすぎ、高真空上で乾燥させて、粗（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩（４．２０ｇ、１００％）を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３５７】
２−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化７２】
0005855109.tif 000094
【０３５８】
無水エタノール（４５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩（４．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびメチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソプロパノエート（３．２４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流およびアルゴン下で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ値が８になるように飽和ＮａＨＣＯ３で調整した。有機相を水相から分離し、後者をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．５／７．５／９２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の固体として、２−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１４ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３、３．１Ｈｚ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．４０〜３．００（ｍ、４Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１６７．８、１６５．０、１６２．６、１４８．７、１３３．７、１３２．２、１２９．３、１２８．７、１２８．５、１２３．１、６０．２、５９．３、５６．５、５０．３、３８．５、３７．６、１７．６。
【０３５９】
６−（アミノメチル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンの合成：
【化７３】
0005855109.tif 000095
【０３６０】
ジクロロメタン／エタノール（１：１、８０ｍＬ）中の２−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン一水和物（０．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン／エタノール（１：１、６０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（０．５／７．５／９２〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色のワックスとして、６−（アミノメチル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．１９ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．２０〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＴＭＳ）δ１７０．０、１６６．５、１５０．３、１３８．０、１３０．６、１２９．５、１２８．８、６２．５、６１．３、６０．２、５３．３、４１．４、３９．９、１８．８。
【０３６１】
Ｎ−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの合成：
【化７４】
0005855109.tif 000096
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の６−（アミノメチル）−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．１０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．３０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、黄色の固体として、Ｎ−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０８〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２２〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．３、１６５．３、１６２．７、１５０．７、１３４．２、１２９．２、１２８．７、１２８．４、６７．２、６０．４、５９．６、５６．６、５０．３、４２．０、３９．７、３８．６、２９．２、１８．３。
【０３６３】
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化７５】
0005855109.tif 000097
【０３６４】
アセトニトリル（６５ｍＬ）中のＮ−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（２．１８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１×９０ｍＬ、２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．３／４．５／９５．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色のワックスとして、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．７２ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δδ８．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．１３〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．６５〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．８３〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、６．３Ｈｚ）、２．５２〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．２５、１５３．５３、１４８．３２、１３７．１６、１２８．４９、１２８．４４、１２７．３４、１２７．２２、１１８．６７、６７．４２、６７．３８、６０．９５、５９．１５、５５．９３、４７．７８、３８．１５、３２．４７、３０．２３、２９．９７、１９．９７。
【０３６５】
ｉｉ．（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンのラセミ合成：
【化７６】
0005855109.tif 000098
【０３６６】
（＋／−）−（３，４−トランス）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートの合成：
【化７７】
0005855109.tif 000099
【０３６７】
ベンジルメトキシメチル−トリメチルシラニルメチルアミン（１１８．７１ｇ、５００ｍｍｏｌｅ）を、乾燥した酢酸エチル（１０００ｍＬ）中のトランス−２−ペンテン酸メチル（５０．００ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、温度を５０℃未満に維持する比率で滴加した。添加が完了した後、反応混合物をアルゴン下で、室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機相を水相から分離し、後者をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油として粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（１／２０／７９〜１／３０／６９のＥｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、薄黄色の油（８７％）として、１０１．３７ｇの＋／−）−（３（３，４−トランス）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．３５〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．９５〜２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１７４．９、１３８．８、１２８．５、１２８．１、１２６．８、６１．６、６０．１、５６．６、５１．７、５０．５、３６．８、１９．８。
【０３６８】
（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩の合成：
【化７８】
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【０３６９】
塩化アンモニウム（２６．７５ｇ、５００ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（６００ｍＬ）中に懸濁し、その後、混合物を０℃に冷却した。ヘキサン（２５０ｍＬ、２．０Ｍ、５００ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴加し、結果として得られた混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで（約３時間）室温で撹拌した。（＋／−）−（３（３，４−トランス）−メチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（２３．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を８０℃で２４時間で加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物をメタノール（５００ｍＬ）の緩徐添加によって反応停止処理し、その後、室温で１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン／メタノール（１：１、３００ｍＬ）で粉砕した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色のワックス（２８．００ｇ、９６％）として、（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩を得た。この化合物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４６〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．２、１３５．７、１３０．８、１２９．９、１２９．７、６１．２、６０．０、５７．２、５０．０、４０．３、１８．０。
【０３７０】
（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩の合成：
【化７９】
0005855109.tif 000101
【０３７１】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（２．６２ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２００ｍＬ）中の（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミダミド塩酸塩（１５．２１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。結果として得られた白色の懸濁液を２時間還流撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄ピンク色のワックスを得た。この物質を最小限のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、この粘着溶液に、エーテル（７０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを撹拌しながら室温で滴加した。その後、無水エーテル（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた黄色の懸濁液をアルゴン下で、室温で０．５時間撹拌した。この固体を濾過し、エーテルですすぎ、高真空上で乾燥させて、粗塩（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩（１６．５０ｇ、１０３％）を得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３７２】
（＋／−）−２−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化８０】
0005855109.tif 000102
【０３７３】
無水エタノール（２５ｍＬ）中の（＋／−）−（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシミドヒドラジド塩酸塩（２．６９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびメチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−オキソプロパノエート（２．１８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流およびアルゴン下で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で粉砕して、黄色の固体を得た。この固体をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中に懸濁し、ｐＨ値が８になるように飽和ＮａＨＣＯ３で調整した。有機相を水相から分離し、後者をＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．６／９／９０．４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、薄黄色の固体として、（＋／−）−２−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．４６ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ７．９２〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８１〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．４０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ１６８．３、１６５．７、１６３．７、１４８．６、１３４．３、１３４．０、１３２．２、１２９．６、１２８．９、１２８．７、１２３．４、６０．６、５９．６、５７．４、５０．３、３８．８、３７．７、１７．６。
【０３７４】
（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンの合成：
【化８１】
0005855109.tif 000103
【０３７５】
ジクロロメタン／エタノール（１：１、８０ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．１９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン一水和物（０．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を撹拌し、５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン／エタノール（１：１、８０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（０．５／７．５／９２〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、オフホワイトのワックスとして、（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．２５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．２０〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．６３〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１７０．０、１６６．５、１５０．１、１３７．８、１３０．６、１２９．６、１２８．９、６２．４、６１．３、６０．１、５３．２、４１．３、３９．９、１８．８。
【０３７６】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの合成：
【化８２】
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【０３７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨＣｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、黄色の固体として、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、７．３６〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０４〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４６〜３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０４〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．２、１６５．８、１６２．３、１５１．０、１３４．８、１２９．０、１２８．８、１２８．２、６７．３、６０．５、５９．６、５６．４、５０．０、４２．２、３９．９、３８．８、２９．２、１９．５。
【０３７８】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８３】
0005855109.tif 000105
【０３７９】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（１０４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．５／７．５／９２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色のワックスとして、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、７９％）を得た。
ラセミ（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３ｙｌ）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（１００ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：ＩＰＡ（９０：１０））によって精製して、（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９８〜２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．６４〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋＋１］；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．４２分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．３４％、Ｒｔ＝１７．２１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２７：−２２．７２（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋＋１］；ＵＰＬＣ（純度）：９９．７３％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．４２分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．５５％、Ｒｔ＝２１．３７分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２７：＋２２．２２（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
【０３８０】
ｉｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ｜［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８４】
0005855109.tif 000106
【０３８１】
（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８５】
0005855109.tif 000107
【０３８２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３０４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．５７％；３０４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で１．７７分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．４３％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３，２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．８３分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；旋光度［α］Ｄ２７：−６９（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）。
【０３８３】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８６】
0005855109.tif 000108
【０３８４】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（４６．４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（３３．２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９６．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．７３％；３９６．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．９１分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．７５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝２６．４８分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋１１５．８８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）。
【０３８５】
ｉｖ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８７】
0005855109.tif 000109
【０３８６】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８８】
0005855109.tif 000110
【０３８７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をｎ−ペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９６〜３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．３４％；３０４．８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８ｅ、（１００×４．６ｍｍ）；室温で３．４７分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．８１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．７７分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．２）；旋光度［α］Ｄ２７：＋６１（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）。
【０３８８】
（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化８９】
0005855109.tif 000111
【０３８９】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ペンタンでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、４．１８〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．６７％；３９６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．８０％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．９４分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．３５％、Ｒｔ＝４１．２０分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−１１６．０１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。
【０３９０】
ｖ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂｌ］ピリダジン−２−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化９０】
0005855109.tif 000112
【０３９１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０．６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（３３．２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、５１．９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ、５Ｈ）、３．０８〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９３．２２％；４３５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６２分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９９．９１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．２１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．１４％、Ｒｔ＝２２．１８分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：４０：６０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋４８．７６（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。
【０３９２】
ｖｉ．（−）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化９１】
0005855109.tif 000113
【０３９３】
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ｎ−ペンタンでさらに粉砕して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７８ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．９６〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．００％；４３５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．５４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．７９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．２０分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．３２％、Ｒｔ＝３６．６９分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：４０：６０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−４５．２１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。
【０３９４】
ｖ．（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ｆイミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン−６−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５．，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９２】
0005855109.tif 000114
【０３９５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（３３．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、２０％のＤＣＭ／エーテルでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９４〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．７２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３５．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．６７％；４３５．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．５４分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９５．０２％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．８６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝３５．９５分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：２５：７５）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−１０１．２２（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。
【０３９６】
ｖｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９３】
0005855109.tif 000115
【０３９７】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０．６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（３３．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、２０％のＤＣＭ／エーテルでさらに洗浄して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、３．９２〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３５．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９４．７５％；４３５．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．０４分間、５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．４５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で２．８９分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．９８％、Ｒｔ＝５３．８９分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：２５：７５）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋１１８．００（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５４）。
【０３９８】
ｖｉｉ．スキームＸ：（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９４】
0005855109.tif 000116
【０３９９】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）−６−メトキシピリジン（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡緑色の固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４２５．４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．８５％；４２５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．０５分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．１０％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；室温で１．３５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９５．１１％、Ｒｔ＝１２．０４分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋７．２８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。
ｖｉｉｉ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９５】
0005855109.tif 000117
【０４００】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、（Ｒ）−（１−クロロエチル）ベンゼン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として所望の生成物を得て、キラル分取ＨＰＬＣ精製時に、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４０６［Ｍ−−１］；ＬＣ−ＭＳ：８６．１１％；４０８．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６９分間、０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ水溶液；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：８７．５７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．４３分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝８．８２分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−８５．６６（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。
【０４０１】
ｉｘ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９６】
0005855109.tif 000118
【０４０２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、（Ｓ）−（１−クロロエチル）ベンゼン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として所望の生成物を得て、キラル分取ＨＰＬＣ精製時に、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４２〜３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．７５〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４０８［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：８６．８８％；４０８．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６７分間、０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮ水溶液；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：８７．１１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．４２分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．４４％、Ｒｔ＝１１．０１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋９６．９０（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。
【０４０３】
ｘ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９７】
0005855109.tif 000119
【０４０４】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピラジン（３４．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５８〜８．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．３９％；３９６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．４４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．６１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３（２．１×１００ｍｍ、１．７μ）；室温で２．８９分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．９０％、Ｒｔ＝３８．９３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−６７．２４（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４６）。
【０４０５】
ｘｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９８】
0005855109.tif 000120
【０４０６】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピラジン（３４．８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４２ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９４〜３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９４．２２％；３９６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）；室温で５．３５分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９５．６６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．１１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝２５．２５分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２６：＋６０．５２（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４６）。
【０４０７】
ｘｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化９９】
0005855109.tif 000121
【０４０８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ４（３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに６時間続けた。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（２−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．９９〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１２．４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．９７％；４１２．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×４．６ｍｍ、５．０μ）；室温で２．５５分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．９２％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；室温で１．３７分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２５：＋１４．８３（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）。
【０４０９】
ｘｉｉｉ．（−）−２−（（３，４−トランス）−１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１００】
0005855109.tif 000122
【０４１０】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（３７．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（１６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、１２時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、粘着性固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−１−（３−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ、３Ｈ）、３．９２〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．８１〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１２．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９４．１０％；４１２．４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．８７分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．８１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．４１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２５：−１．２１６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。
【０４１１】
ｘｉｖ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０１】
0005855109.tif 000123
【０４１２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（２２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ４（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに６時間続けた。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ｎ−ペンタンで粉砕して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．９５〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９４．３３％；４１２．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．７１分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９５．９５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．５１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２４：＋１６．４４（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．８）。
【０４１３】
ｘｖ．（＋）−２−（（（３−，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ｄｉヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル：
【化１０２】
0005855109.tif 000124
【０４１４】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５３．３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、でＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（（３，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１９．４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．９３％；４１９．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）；室温で７．２１分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．３２％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．４１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２５：＋７．２８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。
【０４１５】
ｘｖｉ．（＋）−３−（（（３，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル：
【化１０３】
0005855109.tif 000125
【０４１６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−ホルミルベンゾニトリル（２３．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ４（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに６時間続けた。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−３−（（（３，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７８〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．１０％；４１９．７（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×４．６ｍｍ、５μ）；室温で２．４９分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．８１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．４４分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２３：＋５．１１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．８）。
【０４１７】
ｘｖｉｉ．（−）−４−（（（３，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル：
【化１０４】
0005855109.tif 000126
【０４１８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ホルミルベンゾニトリル（２３．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。これに、ＮａＣＮＢＨ４（３１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに６時間続けた。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を氷冷水で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−４−（（（３，４−トランス）−３−メチル−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、４．９５〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６８〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１９．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．５９％；４１９．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．４６分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．５６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．４３分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２３：−５．３６８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）。
【０４１９】
ｘｖｉｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０５】
0005855109.tif 000127
【０４２０】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリジン（４４．４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３９５．３［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．６０％；３９５．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．１６分間、０．１％の水中ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．５０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．７９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；室温で１．２３分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２５：＋１１．２４（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。
【０４２１】
ｘｉｘ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キナゾリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０６】
0005855109.tif 000128
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の化合物（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）キナゾリン（４８．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃になるまで加熱し、６時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キナゾリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０９〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０１〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、１Ｈ）、２．８１（ｑ、１Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、４Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．８３％；４４７．１（Ｍ＋＋１）；（カラム；ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；室温で５．０４分間、０．１％の水中ＴＦＡ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．４２分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：ＤＭＳＯ；０．５０ｍl／分；ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９６．４９％、Ｒｔ＝４３．７６分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−１２８．７７（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４２２】
ｘｘ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キナゾリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ｜［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０７】
0005855109.tif 000129
【０４２３】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）キナゾリン（４８．４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４．９０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キナゾリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４０．２ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．０７〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２４〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４６．３［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．１３％；４４６．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５μ）；室温で６．８４分間、５．０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．５２％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．４６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２５：＋１３０．８９（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）。
【０４２４】
ｘｘｉ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キノリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０８】
0005855109.tif 000130
【０４２５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）キノリン（５８．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃になるまで加熱し、６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キノリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、４．０１〜３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、１Ｈ）、２．７１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９３．６２％；４４５．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で５．３９分間、０．１％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．６３％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．５９分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．１２％、Ｒｔ＝２０．８３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−８７．９９（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４２６】
ｘｘｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キノリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１０９】
0005855109.tif 000131
【０４２７】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）キノリン（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質が完了した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固体として、（＋）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（キノリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．０７〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４５．７［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９４．５８％；４４５．２（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．２１分間、０．１％の水中ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９４．２８％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；室温で１．５６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；旋光度［α］Ｄ２１：＋７８．４２（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．６）。
【０４２８】
ｘｘｉｉｉ．（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１０】
0005855109.tif 000132
【０４２９】
（＋／−）−（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）アダマンタン−１−カルボキサミドの合成：
【化１１１】
0005855109.tif 000133
【０４３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．０５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアダマンタン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）が、黄色の固体として、（＋／−）−（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）アダマンタン−１−カルボキサミド（１．１９ｇ、収率７４％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４５〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７８．０、１６５．１、１６２．８、１５０．７、１３４．３、１３１．９、１２９．２、１２８．６、１２８．３、６０．３、５９．５、５６．８、５０．１、４０．７、３９．７、３９．１、３８．５、３６．４、２８．０、１８．３。
【０４３１】
（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１１２】
0005855109.tif 000134
【０４３２】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の（＋／−）−（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）アダマンタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（３７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．３／４．５／９５．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の発泡体として、（＋／−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、収率６２％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．１％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ９．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．６１、１５２．１５、１５１．７９、１３７．２９、１２８．５３、１２８．５０、１２７．４０、１２６．８９、１１９．３５、６１．１２、５９．３２、５６．１０、４８．１５、３９．０９、３８．２４、３６．７１、３６．０６、２８．２５、２０．１４；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ２（ＭＨ＋）に対する計算値４４４．２７５８；実測値４４４．２７６８。
ラセミ（＋／−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（８０ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。キャラクタリゼーションの詳細は以下の通りである：
（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．０９〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．８６％；４４４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で４．４４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．５１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で２．００分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．７３％、Ｒｔ＝９．７０分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋１６．１５（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。１６８７４
（−）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．０７〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．７４％；４４４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で４．４３分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．１７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．９９分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．９８％、Ｒｔ＝１２．３２分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−２０．７８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。１６８７５
【０４３３】
ｘｘｉｖ．（＋）−７−（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１３】
0005855109.tif 000135
【０４３４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ、触媒性）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄し（２回）、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として、７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、３．０２〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｑ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９２．０３％；３５５．５［（Ｍ＋＋２）］；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢＣ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；室温で５．３５分間、０．１％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．６１分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）。ＡＣＮ（５ｍＬ）中の７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣによる）、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−７−（（１ｓ，３Ｒ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、１Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ）、２．６２〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｔ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、���．７５（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４４６［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：９７．２７％；４４６［（Ｍ＋＋１）］；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅＣ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．９１分間、５ｍＭ  ＮＨ４０Ａｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．７８％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．６３分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．２８％、Ｒｔ＝１０．９２分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋９８．４（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４３５】
ｘｘｖ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１４】
0005855109.tif 000136
【０４３６】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルベンズアミドの合成：
【化１１５】
0005855109.tif 000137
【０４３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（０．９７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。結果として得られた溶液を室温で２２時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と混合した。有機相を水相から分離し、後者をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮によって、黄色の発泡体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）が、黄色の固体として、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルベンズアミド（１．１０ｇ、収率７１％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３８〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、２．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．４８〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．３、１６５．８、１６０．７、１５１．０、１１３７．３、１３５．９、１３４．６、１３２．２、１３１．３、１２９．８、１２８．８、１２８．７、１２８．０、１２６．９、６０．６、５９．５、５６．３、４９．８、４０．１、３８．９、１９．８、１９．４。
【０４３８】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１１６】
0005855109.tif 000138
【０４３９】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−５−クロロ−２−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．０５／０．７５／９９．２〜０．３／４．５／９５．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の発泡体として、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６８ｍｇ、収率６４％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．２％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４２〜７．２１（ｍ、７Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．５１、１５４．２５、１４３．１８、１３７．１７、１３６．８６、１３１．７３、１３０．９２、１３０．６６、１２９．６８、１２９．４９、１２８．７０、１２８．６７、１２８．４９、１２７．６５、１１９．３０、６１．１０、５９．３２、５５．９６、４７．７５、３８．５０、２０．２５、２０．００；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ（ＭＨ＋）に対する計算値４３４．１７４２；実測値４３４．１７４２。
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（１６０ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９５：０５））によって精製して、純画分１（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：
（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．９１％；４３４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．７１分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．９５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．６５％、Ｒｔ＝１０．６４分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−２８．５２（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７７７（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．１５％；４３４（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．７１分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．１４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．９５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．９４％、Ｒｔ＝１８．３３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋２３．４２（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４４０】
ｘｘｖｉ．（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（ｏ−トリル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１７】
0005855109.tif 000139
【０４４１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄して（２回）、固体として、２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ｏ−トリル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｑ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ）、２．６１〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９１．３８％；３１０（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）；室温で５．３０分間、５ｍＭ  ＮＨ４０ａｃ：ＡＣＮ；１．０ｍl／分）；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）。
【０４４２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ｏ−トリル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２９．３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣによる）、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、オフホワイトの固体として、（−）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−７−（ｏ−トリル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（４２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４０２［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：９７．８７％；４０３．７［（Ｍ＋＋２）］；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６６分間、０．１％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．４１分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝３３．０分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−８６．７８（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．５）。
【０４４３】
ｘｘｖｉｉ．（−）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１８】
0005855109.tif 000140
【０４４４】
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（２４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（３６ｍｇ）、その後、Ｈ２ＳＯ４（３６ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をＰｈＣＨ３（２×２０ｍｌ）と共蒸留して、固体として、７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、粗製物）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。質量（ＥＳＩ）：３４４［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：３４．６６％；３４４．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．９４分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：３７．４１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で１．６３分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．２）。
【０４４５】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（２４．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣによる）、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、オフホワイトの固体として、（−）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、１Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３６［Ｍ＋］；ＬＣ−ＭＳ：８７．８５％；４３６（Ｍ＋）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．６８分間、５ｍＭ  ＮＨ４０Ａｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：８７．４１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μ；室温で１．６６分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．３％、Ｒｔ＝２３．５７分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：４０：６０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−６４．５３（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．３５）。
【０４４６】
ｘｘｖｉｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１１９】
0005855109.tif 000141
【０４４７】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルベンズアミドの合成：
【化１２０】
0005855109.tif 000142
【０４４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．０２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド（０．８８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。結果として得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾過物を濃縮して、黄色の固体を得た。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．８／１２／８７．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）が、黄色の固体として、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド（１．１７ｇ、収率７９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ）、７．４０〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．４８〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．９、１６５．５、１６３．１（ｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１５０．８、１３９．４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１３１．８、１２９．０、１２８．７、１２８．３、１１７．６（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、１１２．４（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、６０．４、５９．５、５６．４、４９．９、４０．２、３８．７、２０．２、１９．０。
【０４４９】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１２１】
0005855109.tif 000143
【０４５０】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルベンズアミド（１．１７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（２．３１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．０５／０．７５／９９．２〜０．３／４．５／９５．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の発泡体として、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．７２ｇ、収率６４％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．９％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．０６〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１６３．１２（ｄ、Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１５４．２２、１４３．７３、１４１．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１３７．１３、１３２．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２８．６２、１２８．５８、１２８．３３、１２７．５５、１２４．４１、１１９．１２、１１７．１０（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、１１２．３９（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ）、６１．０７、５９．２７、５５．９４、４７．８４、３８．４４、２０．４７、２０．１１；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ（ＭＨ＋）に対する計算値４１８．２０３８；実測値４１８．２０４３。
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（１３５ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１８［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．１７％；４１８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．４４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．０１％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．８３分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝２７．３３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：９５：０５）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋１１．６１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４１８［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．４２％；４１８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．４４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．３０％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．８３分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝３４．３１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：９５：０５）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−１９．１６（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４５１】
ｘｘｉｘ．（−）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２２】
0005855109.tif 000144
【０４５２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥したＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、ベッドをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄して（２回）、オフホワイトの固体として、化合物７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、２Ｈ）、３．３１〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６７〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９３．２５％；３２８［（Ｍ＋＋１）］；（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、５．０μ）；室温で２．３６分間、５ｍＭ  ＮＨ４０ａｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．０５）。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（３２．２９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣによる）、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８３（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、１Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４２０［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：９７．７４％；４２０［（Ｍ＋＋１）］；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．２４分間、５．０ｍＭ  ＮＨ４０Ａｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．５１分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．８７％、Ｒｔ＝１７．７１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−７０．９３（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．５５）。
【０４５３】
ｘｘｘ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２３】
0005855109.tif 000145
【０４５４】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドの合成：
【化１２４】
0005855109.tif 000146
【０４５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム（４×１００ｍl）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．５％）によって精製して、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（６７０ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５６】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１２５】
0005855109.tif 000147
【０４５７】
オキシ臭化リン（１．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）に室温で滴加した。反応混合物を最高７０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１％）によって精製して、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、収率５９％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９７．２％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜１．８１（ｍ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１５４．６、１５４．２、１４８．３、１３７．５、１２８．９、１２７．９、１２７．７、１２３．１（ｔ、Ｊ＝２４１．Ｈｚ）、１１９．２、６１．４、５９．６、５６．３、４８．２、３８．７、３３．８、３３．５、３３．１、２７．０（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２０．５；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ−９３．１０（ｄ、Ｊ＝２３６Ｈｚ）、１０１．１（ｄ、Ｊ＝２３６Ｈｚ）。
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（４５ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４２８［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．４３％；４２８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．４０分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．７６％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．８１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝２４．６９分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋２０．１９（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４２８［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．１６％；４２８（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．４２分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．５８％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．８１分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．９４％、Ｒｔ＝２８．８１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−２４．９１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４５８】
ｘｘｘｉ．（＋）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２６】
0005855109.tif 000148
【０４５９】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ（ＯＨ）２（３８ｍｇ、触媒性）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、ベッドをＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、揮発物を真空内で乾燥させた。得られた残渣をｎ−ペンタンで洗浄し（２回）、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（９５ｍｇ、９７％）として、７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：７７．８８％；３３８［（Ｍ＋＋１）］；（カラム；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．３８分間、５ｍＭ  ＮＨ４Ｏａｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．８４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．３５分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．１）。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（３１．３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。出発物質を消費した後（ＴＬＣによる）、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−７−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、１Ｈ）、３．０２〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、１Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、２．２１〜１．９８（ｍ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３０［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：９９．０５％；４３０．９［（Ｍ＋＋１）］；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．６７分間、０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μ；室温で１．５６分間、０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝９．０４分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：４０：６０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋１０３．４（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．５）。
【０４６０】
ｘｘｘｉｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１２７】
0005855109.tif 000149
【０４６１】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）フラン−３−カルボキサミドの合成：
【化１２８】
0005855109.tif 000150
【０４６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびフラン−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルフラン３−カルボキシレート（１．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．５％）によって精製して、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）フラン−３−カルボキサミド（１．０５ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６３】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１２９】
0005855109.tif 000151
【０４６４】
オキシ臭化リン（２．３１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ中に溶解し、この溶液を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）フラン−３−カルボキサミド（１．０５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）に室温で滴加した。反応混合物を最高７０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３０：１：１％）によって精製して、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＨＰＬＣによる純度：９７．３％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１５４．４、１５４．０、１４２．８、１４２．６、１３８．７、１３７．０、１２８．８、１２８．６、１２７．５、１１９．２、１１５．４、１０９．２、６０．９、５９．２、５５．９、４８．１、３８．４、２０．２。
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（２０ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（７０：３０））によって精製して、純画分１（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。
両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、４Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、１Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７３〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．０９％；３７６．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．４３分間、ＡＣＮ：５ｍＭの水中ＮＨ４ＯＡｃ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．６２分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．９９％、Ｒｔ＝８．１８分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋２８．１２（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（フラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．７２〜１０．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、４Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、２Ｈ）、２．９９〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７１〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｔ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．４７％；３７６．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で５．１９分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．９４％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．６０分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．２９％、Ｒｔ＝１０．３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：７０：３０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：−３６．５１（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
【０４６５】
ｘｘｘｉｉｉ．（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５．，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３０】
0005855109.tif 000152
【０４６６】
（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１３１】
0005855109.tif 000153
【０４６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．８０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。結果として得られた溶液をこの温度で３時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮およびクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製が、黄色の固体として、（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０６ｇ、収率５４％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３〜７．２４（ｍ、９Ｈ）、６．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５５〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．２８〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜３．７０（ｍ、２Ｈ、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．１、１６５．３、１６２．６、１５４．８、１５０．５、１４３．７、１４１．０、１３４．３、１２９．２、１２８．７、１２８．３、１２７．４、１２６．８、１２４．７、１１９．７、６７．２、６０．３、５９．５、５６．６、５０．２、４７．２、４３．３、４２．８、３９．７、３８．５、２８．４、１８．４。
【０４６８】
（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１３２】
0005855109.tif 000154
【０４６９】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（７０ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（２．９１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、結果として得られた懸濁液を７０℃になるまで３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間激しく撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１５０ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上での勾配フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の発泡体として、（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ９．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．２２（ｍ、９Ｈ）、４．５２〜４．１６（ｍ、５Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．８、１５４．１、１５３．７、１４８．０、１４３．８、１４１．０、１３７．１、１２８．５、１２７．４、１２７．３、１２６．８、１２４．７、１１９．７、１１８．８、６７．２、６０．９、５９．１、５５．８、４７．７、４７．２、４３．６、３８．２、３３．１、２９．４、２９．１、２０．１。
【０４７０】
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１３３】
0005855109.tif 000155
【０４７１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（＋／−）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル４−（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（５．５３ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰なピペリジンを減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜１／１５／８４のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、オフホワイトの発泡体として、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ、収率７０％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．４２〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．８７〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５８〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．３５、１５３．５５、１４９．１１、１３７．１４、１２８．５４、１２７．４７、１２７．４２、１１８．５７、６１．０７、５９．２５、５５．９５、４７．８０、４６．１７、３８．２７、３３．７２、３０．８９、３０．６３、２０．１１；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ（ＭＨ＋）に対する計算値３９３．２３９７；実測値：３９３．２４１０。
【０４７２】
（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１３４】
0005855109.tif 000156
【０４７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．４／６．０／９３．６のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、無色のワックスとして、（＋／−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．２９ｇ、収率８７％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９９．３％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ８．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．５０〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．９０〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１６８．５４、１５４．１６、１５３．８０、１４７．８３、１３７．１５、１２８．４９、１２７．４０、１２７．２９、１１８．７８、６０．９７、５９．１７、５５．９２、４７．７５、４６．１１、４１．１６、３８．１９、３３．１１、２９．８８、２９．５９、２９．４８、２９．２３、２１．４０、２０．０９。
（＋／−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（３０ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．７２〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９３．１５％；４３５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．８６分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：１００％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．３６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝３８．９２分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−２５．７２（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９１．２５％；４３５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．８５分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．３５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．３５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝４５．１０分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋２６．３８（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
【０４７４】
ｘｘｘｉｖ．（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３５】
0005855109.tif 000157
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（６ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、粗製物を得た。粗物質をｎ−ペンタンで洗浄して、オフホワイトの固体として、７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、粗製物）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ）、４．４１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３４５［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：４８．８３％；３４５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で１．６９分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．１）。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（１４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃で加熱し、３時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．３９〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、２Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３７．６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．４３％；４３７．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．７３分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．６７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１００×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で２．９５分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．３ｍl／分；ＴＬＣ：１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．５）。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．４４％、Ｒｔ＝１４．６１分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＢＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２３：−２９．９２（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
【０４７５】
ｘｘｘｖ．（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３６】
0005855109.tif 000158
【０４７６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、粗製物）を得た。質量（ＥＳＩ）：３４５［（Ｍ＋＋１）］；ＬＣ−ＭＳ：８７．０６％；３４５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で１．８２分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ：０．１）。
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（＋）−７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．３９〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、１Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４３７．６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９５．８６％；４３７．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．７８分間、０．１％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．５５％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ；室温で７．４２分間、ＡＣＮ：５ｍＭ  ＮＨ４０ＡＣ：ＡＣＮ：水；１．０ｍl／分；ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．６７％、Ｒｔ＝１１．２４分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＢＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２３：＋１４０．６４（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
【０４７７】
ｘｘｘｖｉ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３７】
0005855109.tif 000159
【０４７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エタンスルホニル（０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．１／１．５／９８．４〜０．３／４．５／９５．２のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製が、白色の発泡体として、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．３３ｇ、収率８６％）をもたらした。ＨＰＬＣ：９８．０％（ｒｔ＝１１．０９分間）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．００〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．８２〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１５４．１２、１５３．９４、１４７．５５、１３７．０７、１２８．５７、１２７．５２、１２７．４１、１１８．９２、６１．０２、５９．２０、５５．８６、４７．７７、４５．３４、４５．３１、４４．５４、３８．３１、３２．６０、２９．４９、２９．２０、２０．１６、７．９８。（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（４０ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（５０：５０））によって精製して、純画分１（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９７．９７％；４８５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．３４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．８５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．５６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝１３．３１分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋１８．３２（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９４．３８％；４８５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で３．２８分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９９．０５％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．５８分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．６７％、Ｒｔ＝２０．８４分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：５０：５０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−２１．９８（ｃ＝０．２５、ＤＣＭ）。
【０４７９】
ｘｘｘｖｉｉ、（＋）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３８】
0005855109.tif 000160
【０４８０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：８８．３１％；３９５．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．１６分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．１）。
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、２−（クロロメチル）ピリミジン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を７０℃で加熱し、４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取によってさらに精製して、半固体として、（＋）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、１Ｈ）、２．６７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、２Ｈ）、１．３４〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４８７．６［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．３１％；４８７．９（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．４５分間、０．１％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９６．８９％；（カラム；Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．３４分間、ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液：ＡＣＮ：水；０．５ｍl／分；ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）。キラルＵＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．６３％、Ｒｔ＝１２．１５分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＢＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２４：＋５３．１２（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
【０４８１】
ｘｘｘｖｉｉｉ、−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１３９】
0005855109.tif 000161
【０４８２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下で、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通過させ、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体として、粗７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７．３２％；３９５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で２．０４分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ０．１）。
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（クロロメチル）ピリミジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、鉄トリフラート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を最高７０℃になるまで加熱し、４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、（−）−７−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（３，４−トランス）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２２ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．１９（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｑ、１Ｈ）、２．６７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：４８７［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９６．２１％；４８７．６（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５ｕｍ）；室温で３．２２分間、５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ：ＡＣＮ；０．８ｍl／分）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．５３％；（カラム；Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８、１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；室温で８．２９分間、ＡＣＮ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡＣ：ＡＣＮ：水；１．０ｍl／分；ＴＬＣ：５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４５）。キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９９．１２％、Ｒｔ＝１６．９３分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＤＢＡ（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：６０：４０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２６：−８３．３（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
【０４８３】
ｘｘｘｉｘ．（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１４０】
0005855109.tif 000162
【０４８４】
（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドの合成：
【化１４１】
0005855109.tif 000163
【０４８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパノエート（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水で洗浄した。この水溶液をクロロホルム（４×１００ｍl）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．５％）によって精製して、（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（２．０ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ８．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２２（ｍ、１０Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４４〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０４８６】
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１４２】
0005855109.tif 000164
【０４８７】
オキシ臭化リン（３．６５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）−２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）に室温で滴加した。反応混合物を７０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷濃縮ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。この有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３０：１：０．５％）によって精製して、（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、収率９％）を得た。純度（ＨＰＬＣ）：９６．６％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１５３．９、１４９．４、１３６．９、１２８．６、１２８．５、１２７．５、１２６．８、１１９．４、７０．４、６０．９、５９．１、５５．８、５３．３、４７．８、３８．４、２８．５、２８．３、２０．１。
（＋／−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（１５ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）および純画分２（（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）を得た。両画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：（−）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、１Ｈ）、２．８５〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｔ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３６８．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．０１％；３６８．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．８１分間、ＡＣＮ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９８．２９％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．３６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝１４．７２分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２１：−１２．６４（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
（＋）−２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）、５．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、１Ｈ）、２．８５〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）；質量（ＥＳＩ）：３６８．５［Ｍ＋＋１］；ＬＣ−ＭＳ：９８．８１％；３６８．５（Ｍ＋＋１）；（カラム；Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ−１８、（５０×３．０ｍｍ、３．５μ）；室温で２．８２分間、ＡＣＮ：５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；０．８ｍl／分）；ＵＰＬＣ（純度）：９７．１７％；（カラム；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μ；室温で１．３６分間、０．０２５％ＴＦＡ（水溶液）：ＡＣＮ：水；０．５０ｍl／分；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９６．７４％、Ｒｔ＝１６．７４分間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２１：２１．４４（ｃ＝０．１２５、ＤＣＭ）。
【０４８８】
ｘｘｘｘ．２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：
【化１４３】
0005855109.tif 000165
【０４８９】
Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドの合成：
【化１４４】
0005855109.tif 000166
【０４９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（＋／−）−６−（アミノメチル）−３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（０．９９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製した。得られた生成物（１．６３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をクロロホルム（４×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液およびクロロホルム抽出物を合わせ、溶媒を蒸発させて、Ｎ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（７５０ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．４２〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９１】
２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成：
【化１４５】
0005855109.tif 000167
【０４９２】
オキシ臭化リン（１．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のＮ−（（３−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）に室温で滴加した。反応混合物を最高７０℃になるまで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷濃縮ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。この有機物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１％）によって精製して、無色のガラス（３３０ｍｇ、収率４６％）として、２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＨＰＬＣによる純度：９５．９％；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７７〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：δ１４８．９、１４８．４、１４０．９、１４０．８、１３１．８、１２３．２、１２３．１、１２２．１、１１３．４、６４．８、６４．７、６２．８、５５．７、５３．９、５０．６、４２．５、３２．９、２８．７、２８．６、２２．２、２１．９、２０．１、１４．７（４個の立体異性体の混合物）。
【０４９３】
２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ（３５ｍｇ装填；移動相としてｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ：エタノール（９０：１０））によって精製して、純画分１（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分１）、純画分２（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分２）、および画分３（２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分３）を得た。すべての画分のキャラクタリゼーションの詳細は、以下の通りである：２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分１：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、４Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ）、２．５２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｑ、１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、１Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率１００％、Ｒｔ＝２１．１５分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：＋１９．７１（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分２：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、４Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、ＩＨ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｔ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ）、２．５２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｑ、１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、１Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９８．４４％、Ｒｔ＝２２．７９分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−１５．４６（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
２−（（３，４−トランス）−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン画分３：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、４Ｈ）、７．２９〜２．５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．６１〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ）、２．５２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｑ、１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、１Ｈ）、１．８７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）、０．０１（ｓ、２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率９６．６９％、Ｒｔ＝２４．９５分間（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％ＴＥＡ（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：８０：２０）；流量：１．００ｍＬ／分）；旋光度［α］Ｄ２５：−１７．６５（ｃ＝０．５、ＤＣＭ）。
【０４９４】
参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、および他の参考文献の全内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【０４９５】
等価物
当業者であれば、単なる通例の実験を用いて、本明細書に記載の特定の手順に対する多数の等価物を認識するか、または解明することができる。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると見なされており、以下の特許請求の範囲によって網羅される。さらに、本明細書に提供される任意の数値またはアルファベット範囲は、これらの範囲の上限値および下限値の両方を含むよう意図されている。加えて、任意のリスト化またはグループ化は、少なくとも一実施形態において、独立した実施形態を列記する簡単または便利な様式を表すよう意図されており、したがって、リスト内のそれぞれの数は、別個の実施形態とみなされるべきである。