(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドと、オルト酢酸トリメチルとを反応させ、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシドを製造する方法において、
上記反応で副生するメタノールを、反応系から除去しながら反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド１質量部に対して、オルト酢酸トリメチル０．３６質量部以上０．４４質量部以下を使用する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシドを得た後、該（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシドと、塩化スルホニルとを、塩基の存在下に反応させ、次いで、アミンを加えて反応させることを特徴とする、（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２，ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド  １，１−ジオキシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障治療薬として有用なブリンゾラミド（化学名：（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド）の反応中間体として用いられる（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
0005901365.tif 000002
で示されるブリンゾラミドは緑内障治療薬として用いられ、下記式（２）
【０００４】
【化２】
0005901365.tif 000003
で示される（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（以下、スルホンアミド体とも言う。）より、下記式（３）
【０００５】
【化３】
0005901365.tif 000004
で示される（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシド（以下、イミダート体とも言う。）を経て、製造される。
【０００６】
即ち、スルホンアミド体の、上記式（２）における６位の炭素原子（以下、Ｃ６位とも言う。）に結合したスルホンアミド基を保護してイミダート体とし（段階１）、イミダート体の、上記式（２）における４位の炭素原子（以下、Ｃ４位とも言う。）の水酸基を活性化した後（段階２）、活性化したＣ４位の水酸基をアミンでの置換、及びＣ６位のスルホンアミド官能基から保護基を除去してブリンゾラミドを得る（段階３）、という方法が一般的に知られている（特許文献１および非特許文献１）。具体的には、段階１は、スルホンアミド体及び過剰のオルト酢酸トリメチル等のオルト酢酸低級アルキルのアセトニトリル溶液を１２〜４８時間還流することによって達成される。段階２では、溶媒を除去した後、溶媒をテトラヒドロフランに置き換え、段階１で得られたイミダート体をピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下に無水メタンスルホン酸または塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモトルエンスルホニル若しくは塩化ｐ−ニトロトルエンスルホニル等の塩化スルホニルと反応させることによって、達成されるものであり、好ましくは、−１０〜１５℃の温度で１〜４時間、２．０〜２．５当量の塩化ｐ−トルエンスルホニル及びトリエチルアミンを用いて行われる。段階３は、１０〜４０当量の適切なアミンを冷溶液に添加することによって達成され、８〜６０時間後、生成物を酸−塩基処理することによってブリンゾラミドを単離していた。
【０００７】
しかしながら、上記の方法では、副生成物が生成するため、得られるイミダート体の純度が低くなってしまい、反応収率が低下するという問題があった。また、従来の方法では、オルト酢酸トリメチルを過剰量（特許文献１の実施例では２．３当量）必要とし、１２〜４８時間もの長時間の反応時間を要するものであり、この点においても改善の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許２８５４７９８
【特許文献２】特許２５６２３９４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （１９９９），  ３（２），  １１４−１２０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（スルホンアミド体）のＣ６位のスルホンアミド基をイミダート保護する方法において、上記のような副生成物の生成を抑制し、短時間且つ高収率で効率よく、高純度の（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシド（イミダート体）を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、前記課題を解決するために、まず副生成物の生成機構を次のように推定した。すなわち、上記段階１のスルホンアミド体のＣ６位のスルホンアミド基をイミダート体とする反応において、オルト酢酸トリメチルを過剰量使用していることから、生成したイミダート体とオルト酢酸トリメチルが、長時間の加熱の間にイミダート体のＣ４位のヒドロキシル基とさらに反応し、下記式（４）
【００１２】
【化４】
0005901365.tif 000005
で示される副反応によって、下記式（５）
【００１３】
【化５】
0005901365.tif 000006
に示される化合物（以下、副生成物１とも言う。）が副生されるのではないかと考えた。そして、副生成物１はさらに反応し、特定されていないが、下記式（６）
【００１４】
【化６】
0005901365.tif 000007
に示されるような化合物（以下、副生成物２とも言う。）へと転化していることが予想された。
【００１５】
そこで、本発明者は、スルホンアミド体からイミダート体を得る反応において、上記のような副生成物を生成しない条件を鋭意検討した。その結果、上記段階１の反応において、オルト酢酸トリメチルの使用量を減少することによって、上記式（６）のような副反応を抑制することが可能であることを見出した。
【００１６】
しかしながら、オルト酢酸トリメチルの使用量を減少することによって、反応速度が遅くなり、また、反応転化率が低くなって原料が残存し、純度や収率が低下してしまうため、副生成物の生成を抑制しても高純度のイミダート体が得られないことが新たな課題として明らかとなった。そこで、該反応についてさらに検討したところ、反応系にアルコールが存在していることによって、該反応の進行が阻害されていることを見出した。すなわち、上記段階１の反応においては、下記式（７）
【００１７】
【化７】
0005901365.tif 000008
に従ってアルコールが副生しており、これによって反応の進行が阻害されていた。そこで、該反応においてアルコールを除去することを検討したところ、アルコールを除去することによって、反応が促進され、反応転化率を高くすることができ、反応時間を短縮することができることを見出した。さらには、アルコールを除去することによって、オルト酢酸トリメチルをある程度過剰に使用しても、上記副生成物の生成を抑制できることを見出した。
【００１８】
即ち、第一の本発明は、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（スルホンアミド体）と、オルト酢酸トリメチルとを反応させることによって、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシド（イミダート体）を製造する方法において、副生するメタノールを、反応系から除去しながら反応を行うことを特徴とする方法である。また、上記発明においては、スルホンアミド体１質量部に対して、オルト酢酸トリメチル０．３６〜０．４４質量部を使用することが好ましい。
【００１９】
第二の本発明は、第一の本発明の方法により（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシド（イミダート体）を得た後、該イミダート体と、塩化スルホニルとを、塩基の存在下に反応させ、次いで、アミンを加えて反応させることを特徴とする、（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２，ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド  １，１−ジオキシド（ブリンゾラミド）の製造方法である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（スルホンアミド体）と、オルト酢酸トリメチルとを反応させて、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシド（イミダート体）を製造する方法において、副生するメタノールを反応系から除去しながら反応を行うことにより、反応添加率が向上し、副生成物の生成が抑制されて、高純度のイミダート体を得ることができる。また、オルト酢酸トリメチルを特定の量使用することによって、より副生成物の生成を抑制することができ、さらに高純度のイミダート体を得ることができる。
また、このようにして得られた高純度のイミダート体から高純度のブリンゾラミドを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本図は、実施例１〜２９で得られた反応液における、イミダート体の純度並びにスルホンアミド体および副生成物の含有量と使用したオルト酢酸トリメチルの量の相関を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
第一の本発明は、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドと、オルト酢酸トリメチルとを反応させることによって、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−メトキシメチルスルホンイミダート１，１−ジオキシドを製造する方法において、副生するメタノールを、反応系から除去しながら反応を行うことを特徴とする方法である。
以下順を追って説明する。
【００２３】
（スルホンアミド体）
本発明で使用するスルホンアミド体は、特に制限されるものではなく、既知の方法、例えば特許文献１あるいは特許文献２に記載の方法で製造することができる。スルホンアミド体を単離する場合は、後述する反応溶媒に溶解できればよく、結晶、またはアモルファスであっても、粉末または塊状物であってもよく、これらの混合物であってもよい。
【００２４】
（オルト酢酸トリメチル）
本発明で使用するオルト酢酸トリメチルは、特に制限されない。本発明で使用するオルト酢酸トリメチルの量は特に制限されるものではないが、操作性および反応収量を考慮すると、スルホンアミド体１質量部に対して、オルト酢酸トリメチルを０．３６質量部以上０．４４質量部以下とすることが好ましく、さらには０．３７質量部以上０．４０質量部以下とすることがより好ましい。オルト酢酸トリメチルの使用量が０．４４質量部以下では、副生成物の生成をより抑制することができて好適である。
【００２５】
（反応溶媒）
本発明において反応溶媒の使用は必須ではないが、反応制御が容易になることから、溶媒を使用することが好ましい。本発明で使用する反応溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されるものではないが、副生するメタノールと共沸混合物となり得るアセトニトリル等の有機溶媒を使用することが好ましい。
本発明において、上記反応溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、操作性を考慮すると、スルホンアミド体１質量部に対して、反応溶媒を０質量部以上４質量部以下とすることが好ましく、さらには０．４質量部以上１．６質量部以下とすることが好ましい。なお、反応後に続いてブリンゾラミドを製造する場合は、溶媒を除去することになるが、溶媒量が上記反応中間体１質量部に対して、１．６質量部以下の場合は溶媒除去操作を省略することが可能である。
【００２６】
（反応条件）
本発明において、副生するメタノールを反応系から除去しながら反応を行う方法は特に限定されない。例えば、反応系を加熱し、溶媒を還流させずに気化したメタノールの大部分を反応系外に排出させる方法が好適に用いられる。具体的には、排気装置内にて開放系でおこなう方法や、反応容器に取り付けた反応管などを通じてメタノールを別容器に冷却回収する方法などが挙げられる。
反応温度は、反応速度、副生成物の生成抑制、およびメタノール除去の観点から、８０〜８５℃がより好ましく、８２〜８４℃が特に好ましい。反応時間は、反応温度に依存するものの、通常１時間以上４時間以下である。
こうして生成したイミダート体は濃縮操作によって溶媒が除去される。これにより、純度９３％以上のイミダート体が得られる。
【００２７】
こうして得られたイミダート体は第二の本発明によって、ブリンゾラミドへと導くことができる。イミダート体からブリンゾラミドの製造方法を例示すれば、第一の本発明で得られたイミダート体を含有する反応液を濃縮後、０．５〜４倍容量のテトラヒドロフランを加え、０〜１５℃で１．３〜１．５当量のトリエチルアミンおよび１．１〜１．３当量のパラトルエンスルホン酸クロライドを加え、２〜５時間攪拌して、Ｃ４位のヒドロキシル基をトシル化し、次いで、２２〜４０当量の適切なアミンを冷溶液に添加してＣ４位のアミノ化をし、１２〜８０時間後、生成物を定法に従い酸−塩基処理によって単離する事によってブリンゾラミドを得ることができる。本発明に記載された方法によれば、高純度のブリンゾラミドを高収率で得ることができる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例、比較例で得られたスルホンアミド体、イミダート体、及びブリンゾラミドの純度測定は、以下のように行った。
【００２９】
＜ブリンゾラミドなどの純度の測定方法＞
装置：ＷＡＴＥＲＳ社製  Ａｌｌｉａｎｃｅ  型式ｅ２６９５−２４８９
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ジーエルサイエンス株式会社製  商品名  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＣＮ−３、粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ、
カラム温度：４０℃  一定温度
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流量：１．０ｍｌ／分
測定時間：４５分
上記条件において、スルホンアミド体は約２９分に、イミダート体は約９．４分に、副生成物１は約５．８分に、副生成物２は約８．１分に、トシル化合物は約８．２分に、ブリンゾラミドは約１９分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、スルホンアミド体、イミダート体、ブリンゾラミド、副生成物１及び副生成物２の純度または含有量は、上記条件で測定したとき、検出される全ピークの面積値の合計に対する化合物のピークの面積値の割合（百分率）示すものとする。
先ず、Ｃ６位のスルホンアミド基をイミダート保護する方法における例を示す。
【００３０】
実施例１
スルホンアミド体５００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリメチル１８２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶かし、８４℃で２時間加熱して溶媒を還流させずに副生するメタノールを系外に除去しながら反応した。得られた反応液について、各化合物の純度を測定したところ、イミダート体の純度が９１．３％、スルホンアミド体の含有量が４．４９％、副生成物１と副生成物２の含有量の合計が３．３０％であった。
【００３１】
実施例２〜２９
表１に示す量のオルト酢酸トリメチルを使用し、それ以外は実施例１と同様にして、得られた反応液について、各化合物純度を測定した結果を表１に示した。
【００３２】
【表１】
0005901365.tif 000009
【００３３】
比較例１（特許文献１の方法によるイミダート体の合成）
スルホンアミド体５００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリメチル３８８ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４．５ｍＬに溶かし、８４℃で２時間還流しながら（メタノールを除去せずに）反応した。得られた反応液について、各化合物の純度を測定した結果を表１に示した。
【００３４】
実施例１〜２９で得られた反応液における、イミダート体の純度並びにスルホンアミド体および副生成物の含有量と使用したオルト酢酸トリメチルの量の相関を図１に示した。図１において、縦軸は各化合物の純度または含有量（％）であり、横軸はオルト酢酸トリメチルの使用量（スルホンアミド体の量に対するモル当量、以下同じ。）である。
表１のとおり、実施例１〜２９（メタノール除去しながら反応）で得られた反応液はいずれも、比較例１（メタノール除去せずに反応）で得られた反応液よりもイミダート体の純度が高かった。特に、スルホンアミド体の残存量が少なく反応転化率が向上した。
また、オルト酢酸トリメチルの使用量について、図１によれば、１．０８〜１．３０モル当量、すなわち、スルホンアミド体１質量部に対して０．３６〜０．４４質量部のときは、反応転化率が高く、副生成物の生成が抑制されることから、特に高純度のイミダート体が得られる。
【００３５】
実施例３０（ブリンゾラミドの製造）
スルホンアミド体５００ｇ（１．４０ｍｏｌ）をアセトニトリル２Ｌに溶解した液にオルト酢酸トリメチル１８９ｇ（１．５７ｍｏｌ，１．１２モル当量）を加え、８４℃で２時間加熱して溶媒留去しながら反応し、得られた反応液を濃縮してイミダート体５８８ｇを得た。これをテトラヒドロフラン１．５Ｌに溶解し、０℃に冷却して、トリエチルアミン２１３ｇ（２．１０ｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロライド３２１ｇ（１．６８ｍｏｌ）を加え、２時間反応した。これに、７０％モノエチルアミン水溶液２．５０Ｌ（３１．６ｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した後、室温で１９時間攪拌した。続いて反応液を０℃に冷却し、１２Ｍの塩酸２．５Ｌを５０℃以下で加えた。この反応液をｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、濃縮残渣にイソプロパノールを加えて再結晶すると３５５ｇ（収率６６％）のブリンゾラミドが得られた。得られたブリンゾラミドの純度は９８．２％であり、光学純度は９９％ｅｅ．以上であった。
【００３６】
実施例３１（ブリンゾラミドの製造）
スルホンアミド体５００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル０．５ｍＬに溶解した液にオルト酢酸トリメチル１８９ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ，１．１２モル当量）を加え、８４℃で２時間加熱して溶媒留去しながら反応した。得られた反応液を濃縮せず、テトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶解し、０℃に冷却して、トリエチルアミン２１３ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロライド３２１ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応した。これに、７０％モノエチルアミン水溶液２．５ｍＬ（３１．６ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した後、室温で１９時間攪拌した。続いて反応液を０℃に冷却し、１２Ｍの塩酸２．５ｍＬを５０℃以下で加えた。この反応液をｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、濃縮残渣にイソプロパノールを加えて再結晶させると３６０ｍｇ（収率６６％）のブリンゾラミドが得られた。得られたブリンゾラミドの純度は９８．８％であり、光学純度は９９％ｅｅ．以上であった。
【００３７】
比較例２（非特許文献１の方法によるブリンゾラミドの製造）
スルホンアミド体４．３８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍＬに溶解した液にオルト酢酸トリメチル６．３０ｍＬ（２８．３ｍｍｏｌ、２．３０モル当量）を加え、８５℃で１５時間還流した。得られた反応液を３０℃に冷却した後、反応液を濃縮してイミダート体５．６３ｇを得た。これをテトラヒドロフラン２２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下にて、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン３．７７ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロライド４．６９ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応した。これに、７０％モノエチルアミン水溶液３０．０ｍＬ（３７０ｍｍｏｌ）を１１℃以下で滴下した後、室温で１５時間攪拌した。続いて反応液を−５℃に冷却し、１２Ｍ塩酸３０ｍＬを５０℃以下で加えた。この反応液を室温（２５℃）とし、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、１Ｍ塩酸２ｍＬで再抽出してから、ｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮後、濃縮残渣にイソプロパノールを加えて再結晶すると２．８６ｇ（収率６１％）のブリンゾラミドが得られた。得られたブリンゾラミドの純度は９７．４％であり、光学純度は９９％ｅｅ．以上であった。
【図１】
0005901365.tif 000010