(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させて下記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造するステップと、
（ｂ）下記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを有機溶媒中で一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させて下記一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを製造するステップと、
を含むソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【化１】
0005891334.tif 000024
【化２】
0005891334.tif 000025
【化３】
0005891334.tif 000026
【化４】
0005891334.tif 000027
【化５】
0005891334.tif 000028
【請求項２】
（ｃ）下記一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを下記一般式（Ｉ）のソリフェナシンコハク酸塩に転換するステップ
をさらに含む請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【化６】
0005891334.tif 000029
【化７】
0005891334.tif 000030
【請求項３】
前記ステップ（ａ）において、一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールと一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートとの当量比は、１：１〜１：３である請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項４】
前記ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）における反応は、１０℃〜３０℃の温度範囲で行われる請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項５】
前記ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）は、それぞれ２〜１２時間行われる請求項４に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項６】
前記ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）は、塩基なしに行われる請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（ａ）又はステップ（ｂ）の前記有機溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの混合物よりなる群から選ばれたものである請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｂ）は、前記ステップ（ａ）において製造された前記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを単離することなく、前記一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを滴加するインサイチュ(in-situ)反応により行われる請求項１に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｃ）は、脂肪族アルコール、ケトン、エステル、芳香族炭化水素、極性脂肪族炭化水素又はこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒中で行われる請求項２に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｃ）の有機溶媒は、トルエン、アセトン又はこれらの混合物である請求項９に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
【請求項１１】
ソリフェナシンの製造に中間体として用いられる下記一般式（ＩＶ）の化合物。
【化８】
0005891334.tif 000031
【請求項１２】
下記一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールを有機溶媒中で下記一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させる下記一般式（ＩＶ）の化合物を製造する方法。
【化９】
0005891334.tif 000032
【化１０】
0005891334.tif 000033
【化１１】
0005891334.tif 000034
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に係り、さらに詳しくは、本発明は、新規なソリフェナシン中間体を製造し、これを用いてソリフェナシン又はその塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ｉ）のソリフェナシンコハク酸塩（（１Ｓ）−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートコハク酸塩）は、競争的且つ選択的なＭ３ムスカリン受容体拮抗剤であり、主として、切迫性尿失禁（Urge urinary incontinence）、尿意切迫（Urgency）、頻尿（Urinary frequency）などの過活動膀胱症状（Overactive bladder symptoms）の治療剤として用いられる化合物であることが知られている。
【０００３】
【化１】
0005891334.tif 000002
【０００４】
ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を製造する方法に関する従来の技術として、例えば、下記の特許文献１から３に開示されているものが挙げられる。
【０００５】
下記の特許文献１には、ソリフェナシンを製造する２種類の合成経路として、下記反応式１の合成経路Ａと合成経路Ｂが開示されている。
【０００６】
反応式１
【０００７】
【化２】
0005891334.tif 000003
【０００８】
前記合成経路Ａでは、ラセミ混合物である１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンエチルエステルとキヌクリジノールとのトランスエステル化反応を水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下でトルエン懸濁液中で行い、得られた混合物を還流攪拌した。このときに生成される部分立体異性体混合物は、キラル高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により光学分割された。
【０００９】
前記合成経路Ｂでは、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下でキヌクリジニルクロロホルメート一塩酸塩を（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させてソリフェナシンを合成することができる。
【００１０】
しかしながら、前記合成経路Ａ及び合成経路Ｂの製造方法は、多大なコストを伴い、後続処理により効率が高くなく、しかも、工業的に規模を拡大して生産するのに不向きであるという欠点がある。
【００１１】
のみならず、合成経路Ａにおいて用いられたエチルカルボキシレートは、トランスエステル化反応の副産物としてエタノールを生成するが、エタノールは塩基の存在下でソリフェナシンに対して親核性攻撃を開始するため、反応を続けるためには必ず反応系においてトルエンとの共沸混合物（azeotrope）又はこれと同じ方法を採択してエタノールを脱離せねばならないなど工業的に非常に煩雑であるという欠点がある。なお、前記合成経路Ａの方法は、ソリフェナシンがラセミ化されて光学純度の高いソリフェナシンを得ることが困難であるという欠点もある。
【００１２】
また、前記合成経路Ａ及び合成経路Ｂでは、ソリフェナシンの合成工程において反応を促すために混合物を還流加熱し、両経路ともに水素化ナトリウム（ＮａＨ）など非常に強い塩基を用いるため反応工程が調節し難く、しかも、工業的な規模に拡大して適用するには難点があるという問題点がある。
【００１３】
さらに、下記の特許文献２は、下記反応式２に示すように、ソリフェナシンとソリフェナシンコハク酸塩を合成する別の合成経路を開示している。
【００１４】
反応式２
【００１５】
【化３】
0005891334.tif 000004
【００１６】
しかしながら、前記反応式２の合成経路もまた、上述した特許文献１と同様に、エチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で反応を行い、第２ステップにおいて副産物であるエタノールを生成するために、前記特許文献１と同じ問題点が発生する。
【００１７】
下記の特許文献３は、下記反応式３のソリフェナシン合成経路を開示している。
【００１８】
反応式３
【００１９】
【化４】
0005891334.tif 000005
【００２０】
前記反応式３に示すように、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ、３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−ニウム−１−イル又はクロリドなどの離脱基（Ｌｖ）と中間体を形成した後、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下でトルエンとジメチルスルホキシドの混合溶媒又はトルエン単独溶媒中で（Ｒ）−キヌクリジノールと還流攪拌による縮合反応を行ってソリフェナシンを製造することができる。
【００２１】
しかしながら、前記合成経路もまた、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの強塩基を用いてクロマトグラフィにより精製せねばならず、水分に敏感な離脱基を用いるため反応工程が調節し難いという問題点がある。
【００２２】
したがって、本発明者らは、前記従来の技術における問題点を解消するために、ソリフェナシン又はその塩を、塩基を用いることなく、室温下で行い得る簡単且つ経済的な製造工程により高い歩留まり且つ高純度にて製造し、これを産業的にも適用し得る方法を発明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国登録特許第６，０１７，９２７号
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ第２００５０７５４７４号
【特許文献３】国際公開特許ＷＯ第２００５１０５７９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、高純度のソリフェナシン又はその塩を高い歩留まりにて製造する方法を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、簡単な工程により量産し易いソリフェナシン又はその塩を製造する方法を提供することである。
【００２６】
本発明のさらに他の目的は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に用いられる新規な中間体及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
上記の目的を達成するために、本発明の一態様は、（ａ）下記一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させて下記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造するステップと、（ｂ）下記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを有機溶媒中で一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させて下記一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを製造するステップと、を含むソリフェナシン又はその塩の製造方法を提供する。
【００２８】
【化５】
0005891334.tif 000006
【００２９】
【化６】
0005891334.tif 000007
【００３０】
【化７】
0005891334.tif 000008
【００３１】
【化８】
0005891334.tif 000009
【００３２】
【化９】
0005891334.tif 000010
【００３３】
上記の目的を達成するために、本発明の他の一態様は、ソリフェナシンの製造に中間体として用いられる下記一般式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００３４】
【化１０】
0005891334.tif 000011
【００３５】
上記の目的を達成するために、本発明のさらに他の一態様は、下記一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールを有機溶媒中で下記一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させる下記一般式（ＩＶ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００３６】
【化１１】
0005891334.tif 000012
【００３７】
【化１２】
0005891334.tif 000013
【００３８】
【化１３】
0005891334.tif 000014
【発明の効果】
【００３９】
本発明は、高純度のソリフェナシン又はその塩を高い歩留まりにて製造する方法を提供することができる。
【００４０】
また、本発明は、簡単な工程により量産し易いソリフェナシン又はその塩を製造する方法を提供することができる。
【００４１】
さらに、本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に用いられる新規な中間体及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
ソリフェナシン又はその塩の製造方法
本発明は、ソリフェナシン又はその塩を製造する下記反応式４の新規な合成経路を提供する。
【００４３】
反応式４
【００４４】
【化１４】
0005891334.tif 000015
【００４５】
前記反応式４に示すように、本発明のソリフェナシン又はその塩の製造方法は、（ａ）ソリフェナシン中間体を製造するステップと、（ｂ）前記中間体を用いてソリフェナシンを製造するステップと、（ｃ）ソリフェナシンをソリフェナシン塩に転換するステップと、を含んでいてもよい。
【００４６】
以下、各ステップについて詳細に説明する。
【００４７】
ステップ（ａ）：ソリフェナシン中間体の製造ステップ
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に中間体として用いられる下記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造する方法を提供する。
【００４８】
【化１５】
0005891334.tif 000016
【００４９】
前記ソリフェナシン中間体は、下記反応式５に示すように、一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートと反応させることにより製造することができる。
【００５０】
【化１６】
0005891334.tif 000017
【００５１】
【化１７】
0005891334.tif 000018
【００５２】
反応式５
【００５３】
【化１８】
0005891334.tif 000019
【００５４】
前記一般式（ＶＩＩ）のビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートは、一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノール１モル当量に対して、１〜３モル当量、好ましくは、１〜１．５モル当量の割合で用いてもよい。
【００５５】
前記有機溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの任意の混合物よりなる群から選択して用いてもよく、一般式（ＶＩ）の（Ｒ）−キヌクリジノール１ｇ重量に対して２〜２０ｍｌ、好ましくは、５〜１５ｍｌの割合で用いてもよい。
【００５６】
前記反応式５の反応は、−４０〜１００℃で行ってもよく、好ましくは、１０〜３０℃で行ってもよい。特に、前記反応式５の反応は、室温で行ってもよく、これにより、加熱又は冷却などの別途の工程を経ることなく穏やかな条件下で行うことができる。
【００５７】
前記反応式５の反応は、前記温度範囲で２〜１２時間行うことが好ましい。
【００５８】
また、前記反応式５の反応は、上記の穏やかな条件下でいかなる塩基又は触媒を用いることなく行ってもよい。
【００５９】
さらに、前記反応式５の反応により穏やかな反応条件下で一般式（ＩＶ）のソリフェナシン中間体を８７％以上の高い歩留まりにて得ることができる。
【００６０】
ステップ（ｂ）：ソリフェナシンの製造ステップ
本発明は、下記反応式６の経路のように、前記ステップ（ａ）において製造された一般式（ＩＶ）のソリフェナシン中間体を有機溶媒中で下記一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させてソリフェナシンを製造する方法を提供する。
【００６１】
【化１９】
0005891334.tif 000020
【００６２】
反応式６
【００６３】
【化２０】
0005891334.tif 000021
【００６４】
前記反応式６の反応は、ステップ（ａ）において得られた前記一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを単離することなく、前記一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを滴加して混合した後、インサイチュ(in-situ)にて行ってもよい。
【００６５】
前記一般式（Ｖ）の（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、一般式（ＩＶ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネート１モル当量に対して１〜３モル当量、好ましくは、１〜１．５モル当量の割合で用いてもよい。
【００６６】
前記有機溶媒は、ステップ（ａ）と同様に、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの任意の混合物よりなる群から選択して用いてもよく、ステップ（ａ）において用いられた有機溶媒と同じものを用いてもよい。
【００６７】
前記反応式６の反応は、−４０〜１００℃で行ってもよく、好ましくは、１０〜３０℃で行ってもよい。特に、前記反応式６の反応は、室温で行ってもよく、これにより、加熱又は冷却などの別途の工程を経ることなく穏やかな条件下で行うことができる。
【００６８】
前記反応式６の反応は、前記温度範囲で２〜１２時間行うことが好ましい。
【００６９】
また、前記反応式６の反応は、上記の穏やかな条件下でいかなる塩基又は触媒を用いることなく行ってもよい。
【００７０】
前記反応式６の反応が終わると、下記の簡単な精製過程により前記一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを得ることができる。具体的に、前記反応式６の反応が終わった溶液に水を加え、塩酸などの強酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した後に有機層を分離して反応中に生成されたペンタフルオロフェノールを除去し、さらにアンモニア水などの塩基によりｐＨを９〜１０に調節してトルエンで抽出した後に濃縮すれば、オイル相のソリフェナシンを得ることができる。
【００７１】
また、前記反応式６の反応により穏やかな反応条件下で一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを８７％以上の高い歩留まりにて得ることができる。
【００７２】
ステップ（ｃ）：ソリフェナシンの塩の製造ステップ
本発明は、前記ステップ（ｂ）において製造された一般式（ＩＩ）のソリフェナシンをソリフェナシンの塩に転換する方法を提供する。
【００７３】
前記ソリフェナシンの塩は、前記ステップ（ｂ）において製造された一般式（ＩＩ）のソリフェナシンを有機溶媒中で無機酸又は有機酸と反応させて製造される酸付加塩であってもよい。
【００７４】
前記無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、前記有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸などが挙げられ、好ましくは、コハク酸であってもよい。
【００７５】
前記ソリフェナシン酸付加塩のうち、一般式（Ｉ）のソリフェナシンコハク酸塩の製造経路は、下記反応式７の通りである。
【００７６】
反応式７
【００７７】
【化２１】
0005891334.tif 000022
【００７８】
前記反応式７において使用可能な有機溶媒としては、エタノール、１−ブタノール、イソプロパノールなどの脂肪族アルコール類と、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類と、エチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、エチルプロピオネートなどのエステル類と、トルエンなどの芳香族炭化水素と、ｎ−ヘキサン、ヘプタンなどの極性脂肪族炭化水素が挙げられる。中でも、好ましくは、アセトンとトルエン又はこれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
前記反応式７の反応は、５０〜６５℃で２０分〜１時間攪拌し、１０〜１５℃で１〜３時間攪拌して行ってもよい。
【００８０】
前記反応が終わると、生成されたソリフェナシンをろ過して洗浄した後、乾燥することによりソリフェナシンコハク酸塩を得ることができる。
【００８１】
上記の工程を経て得られたソリフェナシンコハク酸塩は、結晶型であってもよく、前記ソリフェナシンコハク酸塩の結晶型は、１４６〜１４８℃の融点を示す。
【００８２】
また、前記反応式７の反応により一般式（Ｉ）のソリフェナシンコハク酸塩を７８％以上の高い歩留まりにて得ることができる。
【００８３】
新規なソリフェナシン中間体及びこの製造方法
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に用いられる下記一般式（ＩＶ）の新規な中間体及びこの製造方法を提供する。
【００８４】
【化２２】
0005891334.tif 000023
【００８５】
前記ソリフェナシン中間体を製造する方法は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法のうちステップ（ａ）と同様である。
【００８６】
前記ソリフェナシン中間体は、ステップ（ａ）により室温で塩基なしに簡単且つ経済的に製造可能な物質である。また、前記ソリフェナシン中間体は、ステップ（ｂ）において反応物質として用いられ、室温で塩基なしにソリフェナシンを簡単に製造可能にする。
【００８７】
前記ソリフェナシン中間体を経たソリフェナシン又はその塩の製造方法は、簡単な工程にも拘わらず、高純度且つ高い歩留まりにてソリフェナシン又はその塩を製造することができるというメリットがある。
【００８８】
したがって、前記一般式（ＩＶ）のソリフェナシン中間体は、ソリフェナシン又はその塩を量産するのに使用可能である。
【００８９】
以下、本発明の好適な方法を実施例を挙げて具体的に説明する。これらの実施例は本発明を説明するための一つの例示に過ぎず、本発明の権利範囲がこれらの実施例に制限されることはない。
【００９０】
実施例１：ソリフェナシン中間体の製造
トルエン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて１０〜１５℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０〜１５℃で７〜８時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した。有機層を分離して水１２７０ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３０４．９ｇ（９０．４％）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：  １．７９−１．８９（ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ２），  １．９７−２．１２（ｍ，  ２Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ２），  ２．３０−２．４０（ｍ，  １Ｈ，  −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ），  ３．１８−３．３０（ｍ，  ６Ｈ，  Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），  ３．５９−３．７５（ｍ，  １Ｈ，  −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ２）
【００９２】
Ｃ１４Ｈ１２Ｆ５ＮＯ３に関する元素分析
理論値：Ｃ：４９．８、Ｈ：３．６、Ｎ：４．１
実験値：Ｃ：４９．１、Ｈ：４．４、Ｎ：３．８
【００９３】
実施例２：ソリフェナシン中間体の製造
ジクロロメタン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した。有機層を分離して水１２７０ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３００．８ｇ（８９．２％）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
【００９４】
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例１と同様である。
【００９５】
実施例３：ソリフェナシン中間体の製造
エチルアセテート１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した。有機層を分離して水１２７０ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して２９８．１ｇ（８８．４％）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
【００９６】
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例１と同様である。
【００９７】
実施例４：ソリフェナシン中間体の製造
イソプロパノール１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて１０〜１５℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０〜１５℃で１０〜１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した。有機層を分離して水１２７０ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して２９５．４ｇ（８７．６％）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
【００９８】
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例１と同様である。
【００９９】
実施例５：ソリフェナシンの製造
実施例１において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのトルエンに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃で９〜１０時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３２９．８ｇ（９１．０％）のソリフェナシンを得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：  １．８９−２．２１（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ２，−ＣＨ−ＣＨ２），  ２．３４（ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２），  ２．７５−３．１０（ｍ，  ３Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ３．１７−３．４０（ｍ，  ５Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），  ３．６０−３．６３（ｍ，  ２Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ３．９３（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ５．０３（ｍ，  １Ｈ，  −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ），  ６．２２−６．３５（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ），  ７．０８−７．２８（ｍ，  ９Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）
【０１０１】
実施例６：ソリフェナシンの製造
実施例２において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのトルエンに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌する。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３２０．４ｇ（８８．４％）のソリフェナシンを得た。
【０１０２】
ここで、スペクトルデータは実施例５と同様である。
【０１０３】
実施例７：ソリフェナシンの製造
実施例１において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのジクロロメタンに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌する。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３１８．２ｇ（８７．８％）のソリフェナシンを得た。
【０１０４】
ここで、スペクトルデータは実施例５と同様である。
【０１０５】
実施例８：ソリフェナシンの製造
実施例１において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのアセトンに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３２０．４ｇ（８８．４％）のソリフェナシンを得た。
【０１０６】
ここで、スペクトルデータは実施例５と同様である。
【０１０７】
実施例９：ソリフェナシンの製造
実施例１において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのイソプロパノールに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃で９〜１１時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して３２６．９ｇ（９０．２％）のソリフェナシンを得た。
【０１０８】
ここで、スペクトルデータは実施例５と同様である。
【０１０９】
実施例１０：ソリフェナシンの製造
実施例１において製造した３３７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを３３７ｍｌのエチルアセテートに溶解した。（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１４００ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１４００ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１４００ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。有機層を分離して水１４００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して２２０．４ｇ（８８．４％）のソリフェナシンを得た。
【０１１０】
ここで、スペクトルデータは実施例５と同様である。
【０１１１】
実施例１１：ソリフェナシンコハク酸塩の製造
トルエン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン１２７０ｍＬ及びコハク酸１１８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で３０分間攪拌し、１０〜１５℃で２時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン６４０ｍＬとアセトン６４０ｍＬで洗浄した後に４０℃で真空乾燥して３９０．２ｇ（８１．２％）のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
【０１１２】
ＨＰＬＣの含量：９９．９％、光学純度：９９．９５％
【０１１３】
融点：１４６〜１４８℃
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  ：  １．８９−２．２１（ｍ，  ４Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ２，−ＣＨ−ＣＨ２），  ２．３４（ｍ，  １Ｈ，  −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２），  ２．４９（ｓ，  ４Ｈ，  −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−），  ２．７５−３．１０（ｍ，  ３Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ３．１７−３．４０（ｍ，  ５Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２），  ３．６０−３．６３（ｍ，  ２Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ３．９３（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ），  ５．０３（ｍ，  １Ｈ，  −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ），  ６．２２−６．３５（ｍ，  １Ｈ，  −Ｎ−ＣＨ−ＣＨ），  ７．０８−７．２８（ｍ，  ９Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈ）
【０１１５】
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ６に関する元素分析
理論値：Ｃ：６７．４、Ｈ：６．７、Ｎ：５．８
実験値：Ｃ：６６．７、Ｈ：６．７、Ｎ：５．８
【０１１６】
実施例１２：ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン１２７０ｍＬ及びコハク酸１１８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で３０分間攪拌し、１０〜１５℃で２時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン６４０ｍＬとアセトン６４０ｍＬで洗浄した後に４０℃で真空乾燥して３８１．５ｇ（７９．４％）のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
【０１１７】
ＨＰＬＣの含量：９９．９％、
光学純度：９９．９５％
【０１１８】
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例１１と同様である。
【０１１９】
実施例１３：ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。アセトン１２７０ｍＬを加えて得られたオイル相を溶解した後、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン１２７０ｍＬ及びコハク酸１１８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で３０分間攪拌し、１０〜１５℃で２時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン６４０ｍＬとアセトン６４０ｍＬで洗浄した後に４０℃で真空乾燥して３７７．２ｇ（７８．５％）のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
【０１２０】
ＨＰＬＣの含量：９９．９％、
【０１２１】
光学純度：９９．９５％
【０１２２】
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例１１と同様である。
【０１２３】
実施例１４：ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。イソプロパノール１２７０ｍＬを加えて得られたオイル相を溶解した後、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン１２７０ｍＬ及びコハク酸１１８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で３０分間攪拌し、１０〜１５℃で２時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン６４０ｍＬとアセトン６４０ｍＬで洗浄した後に４０℃で真空乾燥して３８６．４ｇ（８０．４％）のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
【０１２４】
ＨＰＬＣの含量：９９．９％、
【０１２５】
光学純度：９９．９５％
【０１２６】
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例１１と同様である。
【０１２７】
実施例１５：ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン１２７０ｍＬに（Ｒ）−キヌクリジノール１２７．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて２５〜３０℃で２０分間攪拌した。反応液にビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート４７２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２５〜３０℃で３〜４時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。エチルアセテート１２７０ｍＬを加えて得られたオイル相を溶解した後、（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９．３ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、２５〜３０℃で４〜５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、濃塩酸を滴加してｐＨを１〜２に調節した。トルエン１２７０ｍＬで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン１２７０ｍＬで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水１２７０ｍＬを加え、アンモニア水でｐＨを９〜１０に調節した後、トルエン１２７０ｍＬで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン１２７０ｍＬ及びコハク酸１１８．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で３０分間攪拌し、１０〜１５℃で２時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン６４０ｍＬとアセトン６４０ｍＬで洗浄した後に４０℃で真空乾燥して３８４．９ｇ（８０．１％）のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
【０１２８】
ＨＰＬＣの含量：９９．９％
【０１２９】
光学純度：９９．９５％
【０１３０】
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例１１と同様である。
【０１３１】
以上、本発明の好適な態様を例示の目的で開示したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示されている発明の範囲及び思想を逸脱することなく種々の修正、付加及び置換が可能であるということが理解できる筈である。