(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005898767.tif 000013
またはその互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）もしくはイオン形態、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005898767.tif 000014
またはその互変異性体もしくはイオン形態、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体もしくはイオン形態、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬における使用のための、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、イオン形態または塩。
【請求項５】
オピオイド受容体作動薬を用いた処置の必要が示される疾患または病気の処置における使用のための、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、イオン形態または塩。
【請求項６】
オピオイド受容体作動薬を用いた処置の必要が示される疾患または病気を処置するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医学的処置における使用のための請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物、互変異性体、イオン形態もしくは塩、または請求項３もしくは６に記載の組成物であって、該医学的処置がさらなる薬物の使用も含む、前記化合物、互変異性体、イオン形態もしくは塩、または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で記述される発明は、ペプチド類似体化合物およびそのような化合物の薬学的に許容可能な塩類に関する。本発明は、その化合物の調製のためのプロセス、その化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物および塩類のオピオイド活性と関係する疾患または病気の処置における使用にも関する。より具体的には、本発明はオピオイド作動薬として有用な化合物およびそれらの塩類に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−、δ−およびκ−受容体からなるオピオイド受容体ファミリーは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリー中のロドプシンサブファミリーのメンバーである。これらの受容体は広範囲にわたる構造および配列の相同性（約６０％のアミノ酸同一性）を共有しているが、外来性のオピエート類、内在性のペプチドならびに合成のペプチド性お   よび非ペプチド性リガンドを含む構造的に多様なリガンドを認識する(Waldhoer et al., Annu. Rev. Biochem (2004) 73: 953-990)。それらのμ−オピオイド受容体における活性を通して作用するオピエート類、例えばモルヒネおよび合成オピオイド類、例えばフェンタニールは、中程度の〜激しい痛みの状態に関する最も強力な鎮痛薬の一部である。しかし、慢性の痛みの状態に関して、それらの広範な使用は、便秘、呼吸抑制、悪心、鎮痛、身体依存および習慣性の可能性のような副作用により限定される。オピオイド受容体はヒトが含まれる多くの種の中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢において広く発現している。オピオイド受容体は動物およびヒトにおいて感覚ニューロンの末梢プロセスに局在してきた(Stein et al., 2003)。ほとんどのオピエート類およびオピオイド類は、それらの鎮痛作用を末梢、脊髄および上脊髄性受容体を介して成立させる。しかし、局所投与またはそれらの作用を末梢に制限する特別な物理化学的および／または薬物動態学的特性を有する化合物のどちらか用いた最近の前臨床および臨床研究は、鎮痛が末梢μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）のみを介して達成され得ることを示唆している(Bileviciute-Ljungar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 317: 220-227; Gordon et al., Drug disc. Today: Ther. Strat. (2009) （印刷中）; He et al., J. Pain (2009) 10: 369-379; Koppert et al., Anesth Analg (1999) 88: 117-122; Oeltjenbruns and Schafer, Curr. Pain Headache Reports 2005; 9: 36-44; Stein et al., Nat. Med. (2003) 9: 1003-1008; Stein and Lang, Curr. Opin. Pharmacol. (2009) 9: 1-6; Wenk et al., J. Neurophysiol. (2006) 95: 2083-2097)。一般に、有効性は進行中の炎症の条件下で達成される。これは、炎症性の痛みのモデルにおける増大した一次求心性ＭＯＲの観察と、および炎症に誘引される免疫細胞上のＭＯＲの発現と一致している。合成μ−オピオイド受容体作動薬であるフラケファミド（Ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）は、歯痛の研究(Becktor et al., 2002年国際疼痛学会からの要約)において、呼吸抑制を誘発しない用量で有効性を実証した(Oesterlund Modalen et al., 2002年国際疼痛学会からの要約; Oesterlund Modalen et al., 2005; Anesth Analg, 100: 713-717)。末梢μ−オピオイド受容体を通して特異的に作用する合成化合物は、モルヒネのような薬物の中枢に媒介される有害な作用なしで有効に痛みを管理する可能性を提供する（例えばCurrent Pharmaceutical Design, 2004 (10), 743-757; Ther Clin Risk Manag. 2005 December; 1(4): 279-297）。
【０００３】
チロシンのジメチルチロシンによる置換がBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2043-2046、European Journal of Pharmacology, Volume 302, Issues 1-3, 29 April 1996, Pages 37-42において記述されている。
【０００４】
オピオイド活性を有するいくつかが含まれる生物学的活性を有する様々なペプチドおよびそれらの類似体が以下の文献において開示されている：
Schiler et al in Eur.J.Med.Chem 35 (2000) 895-901;
Szeto et al, JPET 298:57-61, 2001;
Bajusz et al, FEBS Letters January 1980, 110(1), 85-87
Ogawa et al, Peptide Science 2001, 101-104;
Konopinska, Polish J. Chem (1994), 68(7) 1437-9;
Fancioulli et al, Eur J Endocrinology (1996) 134: 73-76;
Giusti et al, Acta Endocrinologica (1992) 127: 205-209;
Howlett et al, Horm.Metab.Res. 23 (1991) 341-343;
Konopinska, Int.J.Peptide Protein Res. 35, 1990, 12-16;
Delitala et al, J.Clin.Endocrinology and Metabolism (1989), 69(2), 356-358;
Borges et al, J.Endocr. (1988) 116, 313-317;
Marastoni et al, Il Farmaco - Ed.Sc. vol 42 fasc 2, 125-131;
Pastore et al, Peptides - Structures and Function, Proceedings of the 9th American Peptide Symposium 529-532;
Salvadori et al, Peptides, 6(補遺3), 1985, 127-129;
Cervinin et al, Peptides, vol 6, 1985, 433-437;
Marton et al, Neurohumoral Mech (1983) meeting date 1982, 303-307;
Salvadori et al, Hoppe-Seyler’s Z.Physiol.Chem. Bd 365, S.1199-1206, October 1984;
Castiglione, Highlights in Receptor Chemistry 1984 (Elsevier出版), 149-168;
Salvadori et al, Eur J Med Chem Chim Ther 1983-18, no. 6, 489-493;
Sarto et al, Farmaco Ed. Sc. (1983) 647-652;
Tomatis et al, Peptides 1982, 495-499;
Salvadori et al, Il Farmaco - Ed.Sc. 37(fasc 8) 514-518;
Hermann et al, Adv.Physiol.Sci, vol 14. Endocrinology, Neuroendocrinology, Neuropeptides - II, 333-337;
Ronai et al, Eur.J.Pharmacology 69(1981) 263-271;
Okayama et al, Peptide Science 2002, Japanese Peptide Society, 69-72;
Salvadori et al, J.Med.Chem, 1986, 29, 889-894;
Marastoni et al, J.Med.Chem, 1987, 30, 1538-1542;
Castiglione-Morelli et al, J.Med.Chem, 1987, 30, 2067-2073;
Hardy et al, J.Med.Chem., 1988, 31, 960-966;
Hardy et al, J.Med.Chem, 1989, 32, 1108-1118;
Kharkevich et al, FEBS Letters 351 (1994) 308-301;
Salvino et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4) 357-362 (1995);
Dankwardt et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7(14) 1921-1926 (1997);
Ogawa et al, Chem Pharm Bull 50(6) 771-780 (2002);
Ogawa et al, J.Med.Chem., 2002, 45, 5081-5089;
Genco et al, Int.J.Antimicrobial Agents 21 (2003) 75-78;
Deguchi et al, JPET 310:177-184 (2004);
Wolin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (2004) 4477-4492;
Liu et al, JPET 319:308-316 (2006);
Suhs et al, Chem.Eur.J. 2006, 12, 8150-8157;
Mizoguchi et al, Eur,J.Pharmacology 560 (2007) 150-159;
Liu et al, Peptides 29 (2008) 1048-1056;
Velu et al, J.Med.Chem. 2007, 50, 2612-2621;
Hansen et al、欧州特許出願第０，１５４，２３４号;
およびChamberland et al、米国特許第６，１１４，３１０号。
【０００５】
２０１１年２月１１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５０５８０号は、オピオイド作動薬としてのグアニジン基を組み込んだペプチド類似体に言及している。
【０００６】
優れた薬物候補である新規のオピオイド受容体作動薬を提供する必要性が存在する。特に、化合物は好ましくはμ−オピオイド受容体に強力に結合する一方で他の受容体への親和性をほとんど示さず、且つμ−オピオイド受容体作動薬としての機能活性を示すべきである。それらは好ましくは局所投与の後に活性であり、および／または胃腸管から十分に吸収され、および／または血流、筋肉中に、もしくは皮下に直接注射することができ、および／または代謝的に安定であり、好都合な薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系中の受容体に対して標的化された場合、それらは血液脳関門を自由に越えるべきであり、末梢神経系中の受容体に対して選択的に標的化された場合、それらは血液脳関門を越えるべきではない。それらは非毒性であり、副作用をほとんど示さないべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性かつ容易に配合される物理的形態で存在するであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】Chamberland et al、米国特許第６，１１４，３１０号
【特許文献２】Hansen et al、欧州特許出願第０，１５４，２３４号
【特許文献３】国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５０５８０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Waldhoer et al., Annu. Rev. Biochem (2004) 73: 953-990
【非特許文献２】Bileviciute-Ljungar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 317: 220-227
【非特許文献３】Gordon et al., Drug disc. Today: Ther. Strat. (2009) （印刷中）
【非特許文献４】He et al., J. Pain (2009) 10: 369-379
【非特許文献５】Koppert et al., Anesth Analg (1999) 88: 117-122
【非特許文献６】Oeltjenbruns and Schafer, Curr. Pain Headache Reports 2005; 9: 36-44
【非特許文献７】Stein et al., Nat. Med. (2003) 9: 1003-1008
【非特許文献８】Stein and Lang, Curr. Opin. Pharmacol. (2009) 9: 1-6
【非特許文献９】Wenk et al., J. Neurophysiol. (2006) 95: 2083-2097
【非特許文献１０】Becktor et al., 2002年国際疼痛学会からの要約
【非特許文献１１】Oesterlund Modalen et al., 2002年国際疼痛学会からの要約
【非特許文献１２】Oesterlund Modalen et al., 2005; Anesth Analg, 100: 713-717
【非特許文献１３】Current Pharmaceutical Design, 2004 (10), 743-757
【非特許文献１４】Ther Clin Risk Manag. 2005 December; 1(4): 279-297
【非特許文献１５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2043-2046
【非特許文献１６】European Journal of Pharmacology, Volume 302, Issues 1-3, 29 April 1996, Pages 37-42
【非特許文献１７】Schiler et al in Eur.J.Med.Chem 35 (2000) 895-901
【非特許文献１８】Szeto et al, JPET 298:57-61, 2001
【非特許文献１９】Bajusz et al, FEBS Letters January 1980, 110(1), 85-87
【非特許文献２０】Ogawa et al, Peptide Science 2001, 101-104
【非特許文献２１】Konopinska, Polish J. Chem (1994), 68(7) 1437-9
【非特許文献２２】Fancioulli et al, Eur J Endocrinology (1996) 134: 73-76
【非特許文献２３】Giusti et al, Acta Endocrinologica (1992) 127: 205-209
【非特許文献２４】Howlett et al, Horm.Metab.Res. 23 (1991) 341-343
【非特許文献２５】Konopinska, Int.J.Peptide Protein Res. 35, 1990, 12-16
【非特許文献２６】Delitala et al, J.Clin.Endocrinology and Metabolism (1989), 69(2), 356-358
【非特許文献２７】Borges et al, J.Endocr. (1988) 116, 313-317
【非特許文献２８】Marastoni et al, Il Farmaco - Ed.Sc. vol 42 fasc 2, 125-131
【非特許文献２９】Pastore et al, Peptides - Structures and Function, Proceedings of the 9th American Peptide Symposium 529-532
【非特許文献３０】Salvadori et al, Peptides, 6(補遺3), 1985, 127-129
【非特許文献３１】Cervinin et al, Peptides, vol 6, 1985, 433-437
【非特許文献３２】Marton et al, Neurohumoral Mech (1983) meeting date 1982, 303-307
【非特許文献３３】Salvadori et al, Hoppe-Seyler’s Z.Physiol.Chem. Bd 365, S.1199-1206, October 1984
【非特許文献３４】Castiglione, Highlights in Receptor Chemistry 1984 (Elsevier出版), 149-168
【非特許文献３５】Salvadori et al, Eur J Med Chem Chim Ther 1983-18, no. 6, 489-493
【非特許文献３６】Sarto et al, Farmaco Ed. Sc. (1983) 647-652
【非特許文献３７】Tomatis et al, Peptides 1982, 495-499
【非特許文献３８】Salvadori et al, Il Farmaco - Ed.Sc. 37(fasc 8) 514-518
【非特許文献３９】Hermann et al, Adv.Physiol.Sci, vol 14. Endocrinology, Neuroendocrinology, Neuropeptides - II, 333-337
【非特許文献４０】Ronai et al, Eur.J.Pharmacology 69(1981) 263-271
【非特許文献４１】Okayama et al, Peptide Science 2002, Japanese Peptide Society, 69-72
【非特許文献４２】Salvadori et al, J.Med.Chem, 1986, 29, 889-894
【非特許文献４３】Marastoni et al, J.Med.Chem, 1987, 30, 1538-1542
【非特許文献４４】Castiglione-Morelli et al, J.Med.Chem, 1987, 30, 2067-2073
【非特許文献４５】Hardy et al, J.Med.Chem., 1988, 31, 960-966
【非特許文献４６】Hardy et al, J.Med.Chem, 1989, 32, 1108-1118
【非特許文献４７】Kharkevich et al, FEBS Letters 351 (1994) 308-301
【非特許文献４８】Salvino et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4) 357-362 (1995)
【非特許文献４９】Dankwardt et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7(14) 1921-1926 (1997)
【非特許文献５０】Ogawa et al, Chem Pharm Bull 50(6) 771-780 (2002)
【非特許文献５１】Ogawa et al, J.Med.Chem., 2002, 45, 5081-5089
【非特許文献５２】Genco et al, Int.J.Antimicrobial Agents 21 (2003) 75-78
【非特許文献５３】Deguchi et al, JPET 310:177-184 (2004)
【非特許文献５４】Wolin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (2004) 4477-4492
【非特許文献５５】Liu et al, JPET 319:308-316 (2006)
【非特許文献５６】Suhs et al, Chem.Eur.J. 2006, 12, 8150-8157
【非特許文献５７】Mizoguchi et al, Eur,J.Pharmacology 560 (2007) 150-159
【非特許文献５８】Liu et al, Peptides 29 (2008) 1048-1056
【非特許文献５９】Velu et al, J.Med.Chem. 2007, 50, 2612-2621
【発明の概要】
【０００９】
本発明は式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
0005898767.tif 000002
【００１１】
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１２】
本発明は、療法上有効量の本明細書における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、並びに薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物にも向けられている。
【００１３】
本発明はさらに、対象においてオピオイド受容体作動薬、特にμ−オピオイド受容体作動薬を用いた処置の必要が示される疾患または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の１種類以上の本明細書における化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる、前記方法にも向けられている。
【００１４】
本発明の他の観点は、残りの記述および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００１５】
好ましくは、本発明の化合物はμ−オピオイド受容体における強力な作動薬であり、１日１回の投与を可能にする適切なＰＫプロフィールを有する。特に好ましくは、本発明の化合物はＣＮＳ中への浸透を最小限にする物理的特性を有する。様々な参考文献は、ＣＮＳ浸透は適切な物理化学的特性、例えば親油性、Ｈ−結合供与体の数、極性表面積、荷電中心の数により制限され得ることを示唆している(例えばK. M. M. Doan THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 2002, Vol. 303 (3) 1029-1037およびL. Di, Expert Opinion on Drug Discovery June 2008, Vol. 3, No. 6: 677-687を参照)。
【００１６】
本発明の化合物は、オピオイド作動薬の必要が示されるある範囲の障害、特に痛みの適応症の処置において有用である可能性がある。その患者の疾患および病気に応じて、用語“処置”には、本明細書で用いられる際、治療的、苦痛緩和的（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）姑息的および予防的処置の１種類以上が含まれてよい。
【００１７】
本発明によれば、本発明の化合物はあらゆる生理的な痛み、例えば炎症性の痛み、侵害受容性の痛み、神経障害性の痛み、急性の痛み、慢性の痛み、筋骨格の痛み、進行中の痛み、中枢性の痛み、心臓および血管の痛み、頭痛、口腔顔面の痛みを処置するために用いることができる。処置することができる他の痛みの状態には、病態生理的プロセスにより駆動される痛みの経路と同じ痛みの経路を含み、それゆえに保護機構を提供することを止めて代わりに広い範囲の疾患状態と関係する衰弱させる症状に寄与し得る強い急性の痛みおよび慢性の痛みの状態が含まれる。
【００１８】
痛みは多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷により体組織への実質的な傷害が起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、これはその損傷の部位における、および近くの正常な組織における過敏性につながる。急性の痛みでは、一度その傷害が治癒したら感受性は正常に戻る。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それは通常は求心性線維の不適応による神経系の傷害によるものである(Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768)。臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で特徴となっている場合に存在する。いくつかの典型的な痛みの亜型が存在する：１）鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛；２）侵害刺激に対する痛みの応答が大げさである（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）（痛覚過敏）；３）痛みが通常は無害な刺激によりもたらされる（異痛症）（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。痛みは異なる病態生理のためにいくつかの異なる領域に分けることができ、これらには取り分け侵害受容性、炎症性、神経障害性の痛みが含まれる。いくつかのタイプの痛みは多数の病因を有し、従って１つ以上の領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛、癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。
【００１９】
侵害受容性の痛み
侵害受容性の痛みは、組織の傷害により、または傷害を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性（ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）は、傷害の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄をそれらの終結のレベルで感作する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される(Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44)。侵害受容体の活性化は２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたＡ−デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないＣ線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の〜激しい急性の侵害受容性の痛みは、挫傷／捻挫、術後痛（あらゆるタイプの外科手術の後の痛み）、外傷後の痛み、火傷、心筋梗塞、急性膵臓炎、および腎疝痛からの痛みの顕著な特徴であるが、それらに限定されない。また、癌関連急性痛症候群は、一般に療法的相互作用、例えば化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法によるものである。中程度の〜激しい急性の侵害受容性の痛みは、腫瘍と関連する痛み（例えば骨の痛み、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌療法と関係する痛み（例えば化学療法後症候群（ｐｏｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、慢性術後痛症候群、放射線照射後症候群（ｐｏｓｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ））であり得る癌性疼痛、椎間板（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ  ｄｉｓｃｓ）のヘルニアもしくは破裂または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものであり得る背部痛の顕著な特徴であるが、それらに限定されない。
【００２０】
神経障害性の痛み
本発明によれば、本発明の化合物は、痛覚過敏、異痛症および進行中の痛みが含まれる神経障害性の痛みおよび神経障害性の痛みの症状を処置するために用いることができる可能性がある。神経障害性の痛みは、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている（ＩＡＳＰの定義）。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが保護的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい(Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964)。それらには、持続性であり得る自発痛、または発作性且つ異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏（有害な刺激に対する増大した感受性）および異痛症（通常なら無害な刺激に対する感受性）が含まれる。
【００２１】
強い急性の痛みおよび慢性の痛み
強い急性の痛みおよび慢性の痛みは、病態生理的プロセスにより駆動される経路と同じ経路を含み、それゆえに保護機構を提供することを止めて代わりに広い範囲の疾患状態と関係する衰弱させる症状に寄与し得る。痛みは多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷により体組織への実質的な損傷が起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化する。局所的にその傷害の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これは損傷の部位における、および近くの正常な組織における過敏性につながる。急性の痛みではこれらの機構は有用であり得て、修復プロセスが起こることおよび一度その傷害が治癒したらその過敏性が正常に戻ることを可能にし得る。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それは通常は神経系の傷害によるものである。この傷害はしばしば求心性線維の不適応につながる（Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768）。臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で特徴となっている場合に存在する。
患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。いくつかの典型的な痛みの亜型が存在する：１）鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛；２）侵害刺激に対する大げさな痛みの応答（痛覚過敏）；３）通常は無害な刺激により痛みがもたらされる（異痛症）（Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44）。背部痛、関節炎の痛み、ＣＮＳの外傷、または神経障害性の痛みを有する患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なっており、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。
【００２２】
慢性の痛み
慢性の痛みは、慢性の侵害受容性の痛み、慢性の神経障害性の痛み、慢性の炎症性の痛み、突破痛、持続性の痛み、痛覚過敏、異痛症、中枢感作、末梢感作、脱抑制および増強された促通（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）の１種類以上を含む。
【００２３】
慢性の痛みには、癌性疼痛、例えば悪性腫瘍、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、化学療法、結腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫（ホジキン病）、リンパ腫（非ホジキン）、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫癌（ｓａｒｃｏｍａｓ  ｃａｎｃｅｒ）、骨組織の癌、造血細胞の癌、骨髄の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器（ｈｏｌｌｏｗ  ｖｉｓｃｕｓ）に浸潤している腫瘍、神経構造付近の腫瘍から生じる癌性疼痛が含まれる。癌性疼痛は、内臓痛、例えば膵臓癌および／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、たとえば骨癌、骨における転移、術後痛、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、骨髄の造血細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌の１種類以上による体性痛も含む。
【００２４】
炎症性の痛み
炎症性の状態には、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、ならびに急性および慢性炎症の組み合わせが含まれる。
【００２５】
炎症性の痛みには、急性炎症性の痛みおよび／または慢性炎症性の痛みが含まれ、ここで慢性炎症性の痛みは末梢および中枢両方の感作を含む痛みおよび／または炎症性の痛みおよび神経障害性の痛みもしくは侵害受容性の痛みの構成要素の両方を含む混合型の病因の痛みであり得る。炎症性の痛みは、痛覚過敏、例えば原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または代わりに、炎症性の痛みには異痛症が含まれ得る。炎症性の痛みは、基礎となる障害もしくは炎症性の状態の消散または傷害の治癒を過ぎても持続する痛みも含む。
【００２６】
炎症性の痛みは、例えば外傷による急性組織傷害、疾患、例えば炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質または感染性粒子、例えば微生物の存在に反応した炎症性の状態の結果としてもたらされる痛みである。炎症性の状態は、急性または慢性の炎症のどちらかまたは両方であり得る。
【００２７】
炎症性の痛みは、炎症性疾患、例えば炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋疾患、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、ページェット病、関節周囲障害、例えば滑液包炎、リウマチ様疾患、リウマチ性関節炎および骨関節炎、リウマチ性関節炎または骨関節炎による炎症性の状態の結果として生じ得る。特にリウマチ性関節炎は、激しい痛みを伴う進行中の炎症の典型である。関節炎性の痛みは炎症性の痛みの１形態であり、関節における炎症から生じ、それは末梢感作および中枢感作の両方を引き起こす。炎症性の状態の下では、通常は無害であり痛みのない機械的刺激により侵害受容系が活性化される。加えて、関節が静止している際に痛みが存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激に対する増大された痛みの反応および通常は痛みのない刺激に対する痛み）として現れる。末梢組織における炎症プロセスは脊髄における中枢感作をもたらし、それは典型的には炎症性の痛みを伴う痛覚過敏および異痛症の一因となる。他のタイプの炎症性の痛みには、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。
【００２８】
他のタイプの痛み
他のタイプの痛みには以下のものが含まれるが、それらに限定されない：
−筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎が含まれるがそれらに限定されない筋骨格障害；
−中枢性卒中後痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんが含まれるがそれらに限定されない神経系の病変または機能不全により引き起こされる痛みにより定義されるような中枢痛または‘視床痛’；
−狭心症、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｃａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、強皮症、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、骨格筋虚血が含まれるがそれらに限定されない心臓および血管の痛み；
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は腹腔の臓器を包含する。これらの臓器には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれる、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが定期的に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みが含まれる；
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛が含まれるがそれらに限定されない頭痛。歯痛、側頭下顎筋膜痛、耳鳴、顔面潮紅、下肢静止不能症候群および乱用潜在性の発現阻止が含まれるがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる痛みの状態には、背部痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛症または顔面筋痛（ｍｙｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）、月経痛、片頭痛、神経障害性の痛み（有痛性糖尿病性神経障害が含まれる）、帯状疱疹後神経痛と関係する痛み、術後痛、関連痛、三叉神経痛、眼の痛み、耳の痛み、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳが含まれる）、ならびにＡＩＤＳ、異痛症、火傷、癌、痛覚過敏、過感作（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）、脊髄外傷および／または脊髄変性、ならびに卒中と関係する痛みが含まれ得る。
【００２９】
本発明の化合物により処置することができる他の病気には、尿性器の適応症および他の適応症、例えば尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、鬱病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳傷害、胃腸障害、高血圧、心血管疾患が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００３１】
【化２】
0005898767.tif 000003
【００３２】
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３３】
本発明は、療法上有効量の本明細書における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物にも向けられている。
【００３４】
本発明は、対象においてオピオイド受容体作動薬、特にμ−オピオイド受容体作動薬を用いた処置の必要が示される疾患または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の１種類以上の本明細書における化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することにより、前記方法にも向けられている。
【００３５】
本発明の他の観点は、残りの記述および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００３６】
本発明の別の観点は、下記の１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄから選択される化合物：
【００３７】
【化３】
0005898767.tif 000004
【００３８】
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００３９】
最も好ましい式Ｉの化合物は、下記の実施例において具体的に言及される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００４０】
式Ｉの化合物の“薬学的に許容可能な塩”には、その酸付加および塩基付加塩（二塩（ｄｉｓａｌｔｓ）、ヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）等が含まれる）が含まれる。
【００４１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００４２】
適切な塩基付加塩は、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。
【００４３】
適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH,ドイツ、ヴァインハイム、2002)を参照。
【００４４】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物および上記で定義されたようなその塩類、多形、および以下で定義されるようなその異性体（光学、幾何および互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒ）が含まれる）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は全て１個以上の官能基において互変異性的挙動を示し得ることを理解することは重要である。そのような基が明記される場合、各互変異性形態（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）も含まれることは、本明細書における定義から理解されるべきである。
【００４６】
別途明記しない限り、１個以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は２種類以上の立体異性体として存在することができる。
【００４７】
それは、単一の化合物が１タイプより多くの異性を示し得るということである。
【００４８】
特許請求される本発明の化合物の範囲内には、１タイプより多くの異性を示す化合物を含め、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、互変異性およびイオン（例えば双性イオン）形態、ならびにそれらの１種類以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性、例えばＤ−ラクテートもしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えばＤＬ−タルタレートもしくはＤＬ−アルギニンである酸付加または塩基付加塩も含まれる。
【００４９】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５０】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性な化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合では酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンのような酸もしくは塩基と反応させることができる。結果として得られるジアステレオ異性体混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換することができる。
【００５１】
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、不斉固定相を用いる、ならびに０から５０％までの、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて鏡像異性体を富化した（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると富化された混合物が得られる。
【００５２】
立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる[例えば、E L Elielによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley、ニューヨーク、1994)を参照]。
【００５３】
本発明には、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容可能な同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが含まれる。
【００５５】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みが容易であり、検出の手段が手近にあることを考慮すると、この目的に特に有用である。
【００５６】
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として得られる特定の療法的利点、例えば増大した生体内半減期または低減した投与必要量をもたらす可能性があり、従って一部の状況において好ましい可能性がある。
【００５７】
陽電子を放射する同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
【００５８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以前に用いられていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて、当業者に既知の一般に用いられる技法により、または添付の実施例および調製例において記述されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００５９】
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩を調製することができるいくつかの方法が存在し、それは当業者にはあきらかであると考えられ、下記の調製例および実施例において例示されている。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および所望の酸または塩基を適切な方法で一緒に混合することにより容易に調製することができる。その塩は溶液から沈殿して濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化した状態からほとんどイオン化していない状態まで様々であり得る。
【００６１】
薬学的使用を意図された本発明の化合物は、単独で、または１種類以上の本発明の他の化合物との組み合わせで、または１種類以上の他の薬剤との組み合わせで（またはそれらのあらゆる組み合わせとして）投与することができる。一般に、それらは１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物および塩以外のあらゆる生物学的に不活性な成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。例えば、式Ｉの化合物または上記で定義されたようなその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、１種類以上の他の薬剤との組み合わせで同時に（例えば固定された用量の組み合わせとして）、順次、または別々に投与されてよい。
【００６２】
典型的な追加の薬剤は、以下の薬剤の１種類以上から選択することができるであろう：
・Ｎａｖ１．７チャンネル調節物質、例えば国際公開第２００９／０１２２４２号または国際公開第２０１０／０７９４４３号において開示されている化合物；
・代替的ナトリウムチャンネル調節物質、例えばＮａｖ１．３調節物質（例えば国際公開第２００８／１１８７５８号において開示されているようなもの）；またはＮａｖ１．８調節物質（例えば国際公開第２００８／１３５８２６号において開示されているようなもの、より具体的にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）；
・神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば：ＮＧＦに結合してＮＧＦの生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達により媒介される下流の経路（単数または複数）を阻害する薬剤（例えばタネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬；
・内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害活性を有する化合物、特に国際公開第２００８／０４７２２９号において開示されている化合物（例えばＮ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド（N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}benzylidene)piperidene-1-carboxamide））；
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）；
・バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ピロロキノリン、キニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）であり、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えばイフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンが含まれる；
・アルファ−アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・３環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）およびイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；
・神経弛緩薬、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン（ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、ラクロプリド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
・バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体作動薬（例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えばカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ））；
・ベータ−アドレナリン作用薬、例えばプロプラノロール；
・局部麻酔薬、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えばエレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、例えばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・５−ＨＴ３拮抗薬、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）
・コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、例えばイスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、例えば５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ））、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、3-メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・代謝型グルタミン酸亜型１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（フルキオセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（ｄ，ｌ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害薬、たとえばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）およびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）；
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、例えばＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）；
・プロスタグランジンＥ２亜型４（ＥＰ４）拮抗薬、例えばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；例えば１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０；
５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
【００６３】
本発明の化合物および塩類の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)において見つけることができる。
【００６４】
薬学的使用に関して意図される本発明の化合物および塩類は、結晶もしくは非晶質の製品として調製および投与することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ（ｐｌｕｇｓ）、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｒｙｉｎｇ）をこの目的のために用いることができる。
【００６５】
非経口投与
本発明の化合物および塩類は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含む）、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。
【００６６】
非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および（好ましくは３から９までのｐＨへの）緩衝剤を含有することができる水溶液であるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形態としてより適切に配合されてよい。
【００６７】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を用いて容易に成し遂げることができる。
【００６８】
非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物および塩類の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。
【００６９】
非経口投与のための配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。従って、本発明の化合物および塩類は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントが含まれる。
【００７０】
局所投与
本発明の化合物および塩類は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる[例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (October 1999)を参照]。
【００７１】
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および顕微針注射または針無し注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）による送達が含まれる。
【００７２】
吸入／鼻内投与
本発明の化合物および塩類は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで）、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを用いて、もしくは用いずに投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【００７３】
加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物（単数または複数）または塩（単数または複数）の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有していてよい。
【００７４】
乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。
【００７５】
吸入器または注入器における使用のためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから作られたカプセル）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または塩の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形態であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【００７６】
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物または塩を含有してよく、その動作量は１μｌから１００μｌまで様々であってよい。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７７】
適切な香味、例えばメントールおよびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与が意図される本発明の配合物に添加することができる。
【００７８】
吸入／鼻内投与のための配合物は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて即時および／または調節放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）であるように配合されてよい。調節放出配合物には、遅延性の、持続性の、パルス状の、制御された、標的化された（ｔａｒｇｅｔｅｄ）およびプログラムされた（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ）放出が含まれる。
【００７９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、予め充填されたカプセル、ブリスター、もしくはポケットにより、または重量測定により供給される投与チャンバーを利用する系により決定される。本発明に従う単位は典型的には１から５０００μｇまでの化合物または塩を含有する計量された用量または“一吹き（ｐｕｆｆ）”を投与するように整えられる。全体的な１日量は、典型的には１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、それは１回量で、またはより普通にはその日を通して分割量として投与されてよい。
【００８０】
直腸／膣内投与
本発明の化合物および塩類は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な周知の代替物を適宜用いてよい。
【００８１】
眼および耳への投与
本発明の化合物および塩類は、眼または耳に、典型的には等張のｐＨを調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）またはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸；セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）を保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。
【００８２】
他の技術
本発明の化合物および塩類は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。
【００８３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第ＷＯ  ９１／１１１７２号、第ＷＯ  ９４／０２５１８号、および第ＷＯ  ９８／５５１４８号において見つけることができる。
【００８４】
投与量
ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物および塩類の総１日量は、典型的には、当然投与方式に依存して、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。その総１日量は１回量または分割量で投与されてよい。
【００８５】
これらの投与量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。
【００８６】
上記で言及した療法的使用に関して、投与される投与量は、当然、用いられる化合物または塩、投与方式、所望の処置および適応症となる障害により様々であろう。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の１日の総投与量は、一般に１ｍｇから１グラムまで、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇまで、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲であろう。その総１日量は１回量または分割量で投与されてよい。本発明は持続放出組成物も包含する。
【００８７】
医薬組成物は、例えば非経口注射に適した無菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとしての形態、局所投与に適した軟膏もしくはクリームとしての形態、または直腸投与に適した坐剤としての形態であってよい。その医薬組成物は、正確な投与量の単独投与に適した単位剤形であってよい。その医薬組成物には、一般に用いられる医薬用キャリヤーまたは賦形剤および有効成分としての本発明に従う化合物が含まれるであろう。加えて、それには他の薬用または医薬用の薬剤、キャリヤー、補助剤等が含まれてよい。
【００８８】
典型的な非経口投与形態には、有効化合物の無菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中における溶液または懸濁液が含まれる。そのような剤形は、所望であれば適切に緩衝剤処理することができる。
【００８９】
適切な医薬用キャリヤーには、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。その医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してよい。従って、経口投与に関して、クエン酸のような様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケート類のような様々な崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば打錠目的のために有用である。類似のタイプの固体組成物を軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。それに関する好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。経口投与に関して水性懸濁液またはエリキシルが所望される場合、その中の有効化合物は、様々な甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【００９０】
投与計画は、最適な所望の反応を提供するために調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与してよく、いくつかに分割した用量を時間をかけて投与してよく、またはその用量を療法状況の緊急性により示されるように比例的に低減もしくは増大させてよい。投与を容易にし、投与量を一律にするために、非経口組成物を投与量単位形態で配合することが特に好都合である。投与量単位形態は、本明細書で用いられる際、処置されるべき哺乳類の対象に関する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は所望の療法作用がもたらされるように計算された予め決められた量の有効化合物を必要とされる医薬用キャリヤーと合わせて含有する。本発明の投与量単位形態の明細は、（ａ）化学療法剤の独特の特徴および達成されるべき特定の処置または予防作用、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのそのような有効化合物の調合の技術分野に固有の制限に左右され、それらに直接依存する。
【００９１】
従って、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて、用量および投与計画が療法の技術分野において周知の方法に従って調整されることを理解しているであろう。すなわち、最大耐用量は容易に確立することができ、患者に検出可能な療法的利益をもたらす有効量も決定することができ、それぞれの薬剤を投与して検出可能な療法的利益を患者に提供するための時間的要件も決定することができる。従って、本明細書において特定の用量および投与計画が例示されるが、これらの例は本発明の実施において患者に提供することができる用量および投与計画を一切限定しない。
【００９２】
投与量の値は緩和すべき状態のタイプおよび重症度により様々であってよく、それには１回量または複数回用量が含まれてよいことは特筆すべきである。さらに、あらゆる個々の対象に関して、具体的な投与計画は個々の要求およびその組成物を投与する、またはその投与を監督する人の専門的な判断に従って時間の経過に伴って調整されるべきであること、ならびに本明細書で述べる投与量範囲は典型的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲または実用を制限することを意図していないことは理解されるべきである。例えば、用量は薬物動態学的または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、それには毒性作用および／または臨床検査値のような臨床作用が含まれ得る。従って、本発明は当業者により決定されるような患者内の用量の段階的増大を包含する。化学療法剤の投与に関する適切な投与量および計画の決定は関連する技術分野において周知であり、当業者は一度本明細書で開示される教示を提供されればそれが包含されることを理解するであろう。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、大量に調製、包装、または販売することができる。本明細書で用いられる際、“単位用量”は予め決められた量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。その有効成分の量は一般に、対象に投与されるであろう有効成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な小部分、例えばそのような投与量の２分の１または３分の１に等しい。
【００９４】
非経口投与量に関して、これは好都合には溶液として、または薬剤師、医師もしくは患者による溶解を必要とする乾燥粉末として調製することができる。それはボトルまたは無菌シリンジ中で提供されてよい。例えば、それは（長期の安定性および貯蔵を助けるために）乾燥粉末および溶媒が投与の直前に混合されることを可能にする多区画シリンジ中で粉末として提供されてよい。単一の装置から複数回用量が投与されることを可能にするシリンジを用いることもできるであろう。
【００９５】
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能なキャリヤー、およびあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象の個性、大きさ、および状態に応じて、そしてさらにその組成物が投与される予定の経路に応じて様々であろう。例として、その組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでいてよい。
【００９６】
有効成分に加えて、本発明の医薬組成物はさらに１種類以上の追加の薬学的に有効な薬剤を含んでいてよい。本発明の医薬組成物の制御放出または持続放出配合物は、従来の技術を用いて作ることができる。
【００９７】
本明細書で用いられる際、医薬組成物の“非経口投与”には、対象の組織の物理的な突破（ｂｒｅａｃｈｉｎｇ）およびその組織中の突破口を通した医薬組成物の投与を特徴とするあらゆる投与経路が含まれる。従って、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開部を通した組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷を通した組成物の適用等による医薬組成物の投与が含まれるが、それらに限定されない。特に、非経口投与には、それらに限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技法が含まれることを意図している。
【００９８】
非経口投与に適した医薬組成物の配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、薬学的に許容可能なキャリヤー、例えば滅菌水または無菌の等張生理食塩水と組み合わせた有効成分を含む。そのような配合物は、ボーラス投与に、または継続投与に適した形態で調製、包装、または販売することができる。注射用配合物は、単位剤形で、例えばアンプル中で、または保存剤を含有する多用量容器中で調製、包装、または販売することができる。
【００９９】
非経口投与のための配合物には、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、エマルジョン、ペースト、および下記で論じるような埋込型の持続放出または生分解性配合物が含まれるが、それらに限定されない。そのような配合物はさらに懸濁化剤、安定剤、または分散剤が含まれるがそれらに限定されない１種類以上の追加の成分を含んでいてよい。非経口投与のための配合物の１態様において、有効成分は適切なビヒクル（例えば無菌の発熱物質を含まない水）で再構成した後再構成された組成物を非経口投与するための乾燥（すなわち粉末または顆粒）形態で提供される。
【０１００】
本発明の組成物は、当該技術で既知の様々な方法により投与することができる。投与の経路および／または方式は、所望される結果に応じて様々である。有効化合物は、植込錠、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）送達系が含まれる制御放出配合物のように、急速な放出に対して化合物を保護するキャリヤーを用いて調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、およびポリ乳酸を用いることができる。そのような配合物の調製のための多くの方法が、例えばSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, （編者）, Marcel Dekker, Inc., ニューヨーク, (1978)により記述されている。医薬組成物は好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。
【０１０１】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液または溶液の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁液または溶液は既知の技術に従って配合することができ、有効成分に加えて追加の成分、例えば本明細書で記述される分散剤、湿潤剤、懸濁化剤を含んでいてよい。そのような無菌の注射用配合物は、例えば水または１，３-ブタンジオールのような非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒を用いて調製することができる。他の許容可能な希釈剤および溶媒には、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、および固定油、例えば合成モノ−またはジ−グリセリドが含まれるが、それらに限定されない。有用である他の非経口的に投与可能な配合物には、有効成分を微結晶性の形態で、リポソーム製剤中に、または生分解性ポリマー系の構成要素として含む配合物が含まれる。持続放出または移植のための組成物は、薬学的に許容可能なポリマー性または疎水性材料、例えばエマルジョン、イオン交換樹脂、わずかに（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ）可溶性のポリマー、またはわずかに可溶性の塩類を含んでいてよい。
【０１０２】
各有効成分の投与される正確な投与量は、処置される動物のタイプおよび疾患状態のタイプ、動物の年齢、ならびに投与経路（単数または複数）が含まれるがそれらに限定されないあらゆる数の要因に応じて変動するであろう。
【０１０３】
以下の限定的でない調製例および実施例は、本発明の化合物および塩類の調製を説明する。
【実施例】
【０１０４】
一般実験事項
以下の調製例および実施例は本発明を説明するが、本発明を限定することは決してない。全ての出発物質は商業的に入手可能であり、または文献において記述されている。全ての温度は℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上で実施した。“Ｒｆ”は、ＴＬＣプレート上で化合物が進んだ距離を溶媒先端が進んだ距離で割ったものを表す。融点はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を用いて決定され、未補正である。ＮＭＲはＶａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて実施した。質量分析はＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単一四重極エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を用いて実施した。
【０１０５】
化合物をより前の調製例または実施例に関して記述した方法で調製したことが述べられている場合、当業者は、反応時間、試薬の当量数および反応温度をそれぞれの具体的な反応に関して修正してよいこと、ならびにそれでもやはり異なる仕上げまたは精製条件を用いることが必要または望ましい可能性があることを理解しているであろう。
【０１０６】
生物学的活性
ベータ−アレスチンアッセイ
ベータ−アレスチンのμオピオイド受容体への動員（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）を引き起こす作動薬の能力を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術を用いて測定した。ｐｒｏ−ｌｉｎｋタグを付けたμオピオイド受容体およびＥＡタグを付けたベータ−アレスチンをＵ２ＯＳ細胞中で発現させ、ベータ−アレスチンの動員をMcGuinness et al., 2009 (J Biomol Screen 14:49-58, Characterizing cannabinoid CB2 receptor ligands using DiscoverRx PathHunter beta-arrestin assay - McGuinness D., Malikzay A., Visconti R., Lin K., Bayne M., Monsma F., Lunn CA.)における方法論に従って測定した。
【０１０７】
フォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ
μオピオイド受容体作動薬のフォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰ生成を阻害する能力を、組み換えによりμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ細胞において、Nickolls et al., 2005において記述されているようなアルファスクリーン（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術を用いて、追加で５０ｕＭのフォルスコリンをアッセイ緩衝液中に含めて測定した(J Pharmacol Exp Ther 313; 1281-88, Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and non-peptide agonists: Evidence for ligand specific conformational states. Nickolls SA., Fleck B., Hoare S., Maki R.)。
【０１０８】
機能的μオピオイド活性（ＧＰＩ）
μオピオイド受容体における機能活性を、電気刺激されたモルモットの分離された筋層間神経叢調製物を用いて、Hughes, J.; Kosterlitz, H. W. and Leslie, F. M. Br. J. Pharmacol. 1975, 53, 371の方法論に従って決定した。
【０１０９】
代謝安定性
基質代謝のインビトロ測定は、ミクロソーム性シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系を用いて決定することができる。これは、インビボでの評価の前の（シトクロムＰ４５０が含まれる）第Ｉ相代謝によるいくつかの化合物のクリアランスの順位付けにおいて有用な適用である。これらの方法を用いた固有クリアランスの測定は、薬物動態パラメーターの前臨床研究から臨床研究への変換を助けるために種の違いの比較を行うことも可能にする。
【０１１０】
ラットおよびヒトの肝ミクロソーム安定性アッセイ（それぞれＲＬＭおよびＨＬＭ）
ヒトおよびラットの肝ミクロソームアッセイを、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｕｐｐｌｙ（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標））からのプールしたミクロソームを用いて実施した。化学試薬は商業的な供給源（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入し、薬物はＰｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにおいて合成された。保温混合物は５０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭイソクエン酸および１単位／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含有していた。ミクロソームを室温で解凍し、０．５ｎｍｏｌシトクロムＰ４５０／ｍｌの終濃度を与えるために十分な量を添加した。１μＭの基質の添加後、その保温物（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）を３７℃で５分間前保温した。次いで１ｍＭ  ＮＡＤＰの添加により反応を開始し、１時間の時間経過にわたって保温物の分割量（ａｌｉｑｕｏｔｓ）を採取した。続いてその反応を氷上で冷却したアセトニトリルの添加により停止した。次いでその保温混合物を遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系への注入のために上清を分離した。基質濃度がＫｍ未満である限り、代謝は一次であり、時間の経過に対する基質消失の対数線形プロットを与えるはずである。この直線の傾きが一次速度定数（ｋ）であり、タンパク質濃度を計算に入れた（ｆａｃｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ）際にこれを変換して基質の固有クリアランスを推定することができる。
【０１１１】
ラットまたはヒトの肝ミクロソームにおける固有クリアランスは以下の式から計算される：
Ｃｌｉｎｔ（ｕｌ／分／ｍｇタンパク質）＝ｋ×保温体積
タンパク質濃度
ここで、ｋ＝−Ｌｎ濃度対時間の傾き（分−１）
親油性（ＬｏｇＤ）
ＬｏｇＤオクタノール（ｐＨ７．４）は親油性の尺度であり、それは所与の基質の疎水性および水素結合相互作用の両方を説明する。このアッセイは、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−オクタノール系中で完全に自動化された様式で実施される振盪フラスコ方法論に基づいている。３種類の陽性対照（プロプラノロール（ｌｏｇＤ＝１．１±０．２）、ミダゾラム（ｌｏｇＤ＝３．３±０．２）、およびアミトリプチリン（ｌｏｇＤ＝２．７±０．２）をそれぞれのアッセイと共に運転した（ｒｕｎ）。
【０１１２】
ＤＭＳＯストック溶液中の試験物質のその混合物への添加および強い撹拌、続いて遠心分離によるオクタノールおよび緩衝液層の分離の後、２通りの（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）試料をそれぞれの層から採取し、希釈した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。ピーク面積を希釈に関して補正し、以下の等式を用いてＬｏｇＤ（ｐＨ７．４）を計算した：
平均ＬｏｇＤ＝平均Ｌｏｇ１０（オクタノール試料に関する補正されたピーク面積）
（緩衝液試料に関する補正されたピーク面積）
その２通りのｌｏｇＤ値は互いの０．４ｌｏｇ単位を有していなければならず、陽性対照は既知のｌｏｇＤ値の０．２ｌｏｇ単位以内でなければならない。
【０１１３】
本発明は以下の限定的でない実施例により説明され、ここで以下の略語および定義が用いられる：
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化質量スペクトル
Ａｒｂｏｃｅｌ  濾過剤（ｆｉｌｔｅｒ  ａｇｅｎｔ）
ｂｒ  広い
ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
δ  化学シフト
ｄ  二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ｄｄ  二重の二重線
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ  高圧流体クロマトグラフィー
ｈｒｓ  時間
ＩＢＣＦ  イソブチルクロロホルメート
ＬＲＭＳ  低分解能質量スペクトル
ｍ  多重線
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍ／ｚ  質量スペクトルピーク
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＮＭＭ  ４−メチルモルホリン
ｐｓｉ  平方インチあたりのポンド
ｑ  四重線
ＲＭ  反応混合物
ｒｔ  室温（周囲温度）
Ｒｔ  保持時間
ｓ  一重線
ＳＭ  出発物質
ｓｏｌｎ．  溶液
ｔ  三重線
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔｌｃ  薄層クロマトグラフィー
疑義を避けるため、本明細書で用いられる命名された化合物はＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１（商標）を用いて命名されている。
【０１１４】
化合物がＨＰＬＣにより精製される場合、以下に示す２つの方法が用いられた。
【０１１５】
【表１】
0005898767.tif 000005
【０１１６】
実施例、調製例、生物学的活性
調製例１．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド
【０１１７】
【化４】
0005898767.tif 000006
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル−［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−ベンジルエチル］カルバメート（ＰＣ３３９０３Ａの調製例３６において記述されている；３．４３ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（BioOrg. Med. Chem. Letts, 2003, p599において記述されている；２．９２ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２．２９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．５７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０１ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中における撹拌溶液に室温で窒素雰囲気下で順次添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２８０ｍＬのクエン酸の１０％水溶液、２８０ｍＬの水、２８０ｍＬの重炭酸ナトリウムの３％水溶液、そして最後に２００ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると６．２ｇ（９２％）の表題化合物の白色の泡状物質が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１１９】
NMR (CD3OD) 1.10 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 2.60-2.88 (m, 5H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 5H)。
【０１２０】
実施例１．２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド
【０１２１】
【化５】
0005898767.tif 000007
【０１２２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド（６．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンおよび２５ｍＬのＴＦＡ中で溶解させ、室温で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させると黄色のゴム状物質が得られた。そのゴム状物質を２０ｍＬのメタノール中で溶解させ、４つの等しい部分に分けた。それぞれをメタノールで予め湿らせた別々の１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ上に装填した。それぞれのカートリッジを５０ｍＬのメタノールでフラッシュして（ｆｌｕｓｈｅｄ）非塩基性不純物を除去し、次いで８０ｍＬのメタノール中２Ｎアンモニア溶液でフラッシュして所望の生成物を溶離した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮すると、淡黄色のゴム状物質が得られた。これをホットエアガンで加熱し、真空（１５ｍｍ  Ｈｇ）下に一夜置いて、３．７ｇ（１００％）の表題化合物が硬い白色の泡状物質として得られた。
【０１２３】
NMR (CD3OD) 1.12 (d, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.18-7.33 (m, 5H)
LRMS m/z (AP+): 413 [MH+]
ＬｏｇＤ  ０．０５，ｃＬｏｇＰ  １．７
ＰＳＡ  １３０
ドフェチリド結合のＩＣ５０＞２２μＭ
ＨＬＭ  Ｃｌｉｎｔ  ８．４μＬ／分／ｍｇ
ＭＤＲ  Ｐａｐｐ  ０．７ｘ１０−６ｃｍ／秒
μオピオイド受容体作動薬のＩＣ５０  ９．８ｎＭ
調製例２．ベンジル  ［（１Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート
【０１２４】
【化６】
0005898767.tif 000008
【０１２５】
ベンジル−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］カルバメート（J. Med. Chem., 2010, p106において記述されている；２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニン（１３４ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１６３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。１６時間後、その混合物を８ｍＬの酢酸エチルで処理し（懸濁液を作成する）、１２ｍＬの１０％クエン酸水溶液、１２ｍＬの水、１２ｍＬの重炭酸ナトリウムの３％水溶液、そしてさらに１０ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると３３８ｍｇ（９３％）の表題化合物の白色の泡状物質が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１２６】
NMR (CD3OD) 1.32 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.12-7.30 (m, 10H)。
【０１２７】
調製例３．ベンジル−［（１Ｒ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−ベンジルエチル］カルバメート
【０１２８】
【化７】
0005898767.tif 000009
【０１２９】
ベンジル  ［（１Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（３３５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン中で溶解させ、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、５ｍＬ，２０ｎｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンのメタノール中における９：１混合物で溶離して精製すると、１５０ｍｇ（６３％）の表題化合物がろう様の白色固体として得られた。
【０１３０】
NMR (CD3OD) 1.22 (d, 3H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.60-3.82 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.07-7.31 (m, 10H)。
【０１３１】
LRMS m/z (APCI): 356 [MH+]。
【０１３２】
調製例４．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド
【０１３３】
【化８】
0005898767.tif 000010
【０１３４】
ベンジル−［（１Ｒ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−ベンジルエチル］カルバメート（１４５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（BioOrg. Med. Chem. Letts, 2003, p599において記述されている；１２９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、室温において窒素雰囲気下で組み合わせた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬのクエン酸の１０％水溶液、１０ｍＬの水、１０ｍＬの重炭酸ナトリウムの３％水溶液、そして最後に１０ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると２４３ｍｇ（９２％）の表題化合物の白色の泡状物質が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３５】
調製例５．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド
【０１３６】
【化９】
0005898767.tif 000011
【０１３７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド（３１４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解させ、アルゴンガスを通して数分間泡立てることにより脱気した。木炭上パラジウム（１０％  ｗ／ｗ，５ｍｇ）を添加し、その懸濁液を室温において１気圧の水素圧下で１６時間撹拌した。その混合物を短いセライトのパッドを通して濾過し、５ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で蒸発させた。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が透明な油として得られた（２０３ｍｇ，８２％）。
【０１３８】
NMR (d6-DMSO) 0.98 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 2.60-2.88 (m, 5H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 5H)。
【０１３９】
LRMS m/z (APCI): 513 [MH+]。
【０１４０】
実施例２．２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド
【０１４１】
【化１０】
0005898767.tif 000012
【０１４２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル｝−Ｄ−アラニンアミド（２０３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジオキサン中で溶解させ、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ溶液、１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させると、表題化合物（８３ｍｇ，５６％）が白色固体として得られた。
【０１４３】
NMR (d6-DMSO) 0.96 (d, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.40-2.53 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.10-3.31 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.16 (q, 1H), 6.39 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H)
LRMS m/z (APCI): 413 [MH+]。
【０１４４】
ＬｏｇＤ  −０．２，ｃＬｏｇＰ  １．７
ＰＳＡ  １３０
ドフェチリド結合のＩＣ５０＞２２μＭ
ＨＬＭ  Ｃｌｉｎｔ＜８μＬ／分／ｍｇ
ＭＤＲ  Ｐａｐｐ  ０．６ｘ１０−６ｃｍ／秒
μオピオイド受容体作動薬のＩＣ５０  ６ｎＭ
この出願において引用された全ての刊行物は、それぞれ参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１４５】
本発明は上記で開示された態様への参照により記述されてきたが、当業者は詳細に述べられた具体的な実験は本発明を説明するものでしかないことをすぐに理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正を行うことができることは理解されるべきである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。