(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
0005898193.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ハロゲンであり、
Ｒ３は、−Ｈまたは−ハロゲンであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキルであり、
−Ｑ１−Ｑ２−は、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する）
で表わされるの化合物。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｈ、および／またはＲ３が−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が、両方とも−Ｈであるか、または両方とも−ＯＣＨ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、下記化合物からなる群：
（Ｅ）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−６’−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン；
および
（Ｅ）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
から選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
薬剤成分としての、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
生理学的に許容し得る担体および請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
固体、液状またはペースト状であり、および／または
請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物を、組成物の総重量に対し０．００１〜９９重量％の量で含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の医薬組成物を含有する医薬剤形。
【請求項９】
１日に最大１回投与するように製剤化されている、請求項８に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
全身的投与用に製剤化されている、請求項８または９に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
経口投与用に製剤化されている、請求項１０に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を、遊離塩基の分子量（ｇ／ｍｏｌ）に対して１．０μｇ〜１０ｍｇの範囲の用量で含む、請求項８〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
神経障害性疼痛および／または慢性疼痛の治療において使用するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
使用が１日に最大１回行われる、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノシセプチン／ＯＲＬ−１受容体系ならびにμ−オピオイド受容体系に作用し、特に、同時に急性侵害受容性疼痛においては明瞭な有効性を示すことはなく、慢性疼痛（特に、炎症性疼痛、内臓痛、腫瘍疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛）の治療における選択的有効性に優れている化合物に関する。本発明による化合物は、ｃｉｓ−テトラヒドロスピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール）−４−アミン誘導体である。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、２つの大きなグループに分類できる。病態生理学的侵害受容器疼痛は、組織外傷後に、障害のない侵害受容器の興奮により引き起こされる。特に、慢性炎症性疼痛がこれに属する。これに対し、機械的、代謝性あるいは炎症性の神経自身の傷害により生ずる疼痛は、神経障害性疼痛と呼ばれる。慢性疼痛の治療は、医学的に非常に難しい課題であるが、それというのも、現在市場にみられる薬剤は一部は急性疼痛には非常に有効であるが、慢性特に神経障害性疼痛においては多くの場合満足すべき疼痛治療につながらないからである。
【０００３】
疼痛発生の機序として炎症過程が非常に重要である。典型的な炎症性疼痛は、組織の酸性化および浸出液による侵害受容器への圧力を伴う、ブラジキニン、ヒスタミン、およびプロスタグランジンの放出により生じる。この結果、しばしば中枢神経系に増感現象が生じ、神経細胞の自発的活性の増加、および中枢神経細胞刺激応答の強化を示す（Ｃｏｄｅｒｒｅら、Ｐａｉｎ、１９９３年、５２、２５９〜２８５頁（非特許文献１））。中枢神経細胞の応答挙動におけるこれらの変化が、炎症組織に典型的な自発痛および痛覚過敏（侵害性刺激に対する増進した痛覚）に寄与する（Ｙａｋｓｈら、ＰＮＡＳ、１９９９年、９６、７６８０〜７６８６頁（非特許文献２））。
【０００４】
炎症性疼痛の治療に対して、特に、鎮痛作用の他に抗炎症性成分を有する非ステロイド系消炎薬（ＮＳＡＩＤｓ）が適することが認められている（Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ  Ａ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ−Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２０００）、２４６、４７〜５４頁（非特許文献３））。しかしながら、その、慢性疼痛の長期間療法における適用は、胃腸潰瘍あるいは毒性腎臓傷害といった場合により著しく望ましくない作用により限定される。激しい、ないしは非常に激しい炎症性疼痛（例えば、慢性膵臓炎に関連して）において、ＮＳＡＩＤｓは疼痛をほんの少ししか弱めないかもしれないが、出血危険が増すことにより、リスクを非常に高めてしまう。次の処置は、一般にμオピオイドを用いての治療であるが、このとき該当者の間で麻酔薬依存性が広く行き渡っている（Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ、１９９４年、４５、９９〜１０５頁（非特許文献４））。したがって、炎症性疼痛に非常に有効で、依存性の可能性の低い化合物が切に望まれている。
【０００５】
神経障害性疼痛は、末梢神経が、機械的な、代謝性の、または炎症性の方法で傷つくことで生じる。その場合に現れる疼痛像は、多くは自発痛、痛覚過敏および異痛症（疼痛が、すでに非侵害性刺激により引き起こされる）の発生に特徴づけられている。（Ｂａｒｏｎ、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ、２０００年、１６（補遺２）、１２〜２０頁（非特許文献５）参照）。神経障害性疼痛の原因、様相、したがって治療の要件も多様である。該疼痛は、脳、脊髄あるいは末梢神経の損傷あるいは疾患の結果生じる。原因としては、手術（例えば切除後の幻想痛）、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、アルコールあるいは薬物乱用あるいはさらなる毒物、がん疾患、さらには代謝疾患、例えば糖尿病、痛風、腎不全や肝硬変、ならびに、感染性疾患（とりわけ、帯状疱疹、パイファー腺熱、エーリキア症、チフス、ジフテリア、ＨＩＶ、梅毒あるいはボレリア症）がありうる。疼痛経験の徴候や症状は非常に多様で（例えば、ちくちくする、ひりひりする、刺すような、電撃的な、あるいは放散する疼痛）、頻度や強度が時間とともに変わりうる。
【０００６】
神経障害性疼痛の薬理学的基礎療法には、三環系抗うつ薬および抗けいれん薬が含まれ、単剤療法としてあるいはオピオイドと組み合わせて使用される。これらの医薬品は多くの場合ある程度の疼痛緩和のみを可能とし、多くの場合無痛とまではならない。しばしば生じる副作用が、十分な疼痛緩和を実現するために、薬剤の投与量を増加させることをしばしば邪魔する。実際、神経障害性疼痛の満足できる治療のためには、しばしば、急性疼痛の治療のためよりも高いμオピオイド投与量が必要とされ、このため副作用がさらに大きな意味を持つことになる。このため、神経障害性疼痛の治療は現在でも難しい。該疼痛は、第３種オピオイドの大量投与によってさえも部分的に緩和されるのみである（Ｓａｕｄｉ  Ｐｈａｒｍ．  Ｊ．、２００２年、１０（３）、７３〜８５頁（非特許文献６））。
【０００７】
神経障害性疼痛の治療に用いられるオピオイドは、通常、同時に急性疼痛に対しても作用する。神経障害性疼痛の治療と、急性疼痛の治療とを峻別することはこれまで可能でなかった。オピオイドの投与量によって、したがって患者のすべての疼痛知覚が抑制され、これは間違いなく欠点となりうる。つまり、急性疼痛は、身体の保護機能を満たすが、急性疼痛の知覚が損なわれるか、あるいは抑制されると、これが失われてしまう。したがって、一般的な疼痛知覚を維持すると同時に、神経障害性疼痛を制圧することが求められている。
【０００８】
ノシセプチン／ＯＲＬ−１受容体系およびμオピオイド受容体系に作用するスピロ環状シクロヘキサン誘導体が、従来技術として知られている。これらの化合物は、特に、非常に広範な構造多様性により特徴づけられ、特に、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の治療に適している。これに関連しては、例えば、包括的に国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）、国際公開第２００５／０６３７６９号（特許文献２）、国際公開第２００５／０６６１８３号（特許文献３）、および国際公開第２００６／１０８５６５号（特許文献４）を参照できる。
【０００９】
慢性、特に神経障害性の疼痛の治療に有効であって、同時に急性疼痛の知覚にできるだけ影響しない薬剤が求められている。そうした薬剤は、できるだけ少ない作用物質投与量を含有して満足できる疼痛治療が得られ、許容できない副作用が生じないものでありたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４３９６７号
【特許文献２】国際公開第２００５／０６３７６９号
【特許文献３】国際公開第２００５／０６６１８３号
【特許文献４】国際公開第２００６／１０８５６５号
【特許文献５】国際公開第２００６／０１８１８４号
【特許文献６】国際公開第２００７／１２４９０３号
【特許文献７】国際公開第２００８／００９４１６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｏｄｅｒｒｅら、Ｐａｉｎ、１９９３年、５２、２５９〜２８５頁
【非特許文献２】Ｙａｋｓｈら、ＰＮＡＳ、１９９９年、９６、７６８０〜７６８６頁
【非特許文献３】Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ  Ａ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ−Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２０００）、２４６、４７〜５４頁
【非特許文献４】Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ、１９９４年、４５、９９〜１０５頁
【非特許文献５】Ｂａｒｏｎ、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ、２０００年、１６（補遺２）、１２〜２０頁
【非特許文献６】Ｓａｕｄｉ  Ｐｈａｒｍ．  Ｊ．、２００２年、１０  （３）、７３〜８５頁
【非特許文献７】Ｂ．Ｓ．  Ｇａｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、４８、３３２〜８頁
【非特許文献８】Ｓ．Ｈ．  Ｋｉｍ、Ｊ．Ｍ．  Ｃｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ．  １９９２年、５０（３）、３５５〜６３頁
【非特許文献９】Ｇ．Ｊ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｙ．Ｋ．  Ｘｉｅ、Ｐａｉｎ．  １９８８年、３３（１）、８７〜１０７頁
【非特許文献１０】Ｅ．Ｋ．  Ｊｏｓｅｐｈ、Ｊ．Ｄ．  Ｌｅｖｉｎｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１２０（４）、９０７〜１３頁
【非特許文献１１】Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、１９４１年、７４〜９頁
【非特許文献１２】Ｈａｎｓｓｏｎ  Ｐ、Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ、Ｂｏｕｈａｓｓｉｒａ  Ｄ．  （２００７）「Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ」、Ｐａｉｎ、１２９（３）：  ２５６〜９頁
【非特許文献１３】Ｐｏｓｎｅｒ  Ｊ、Ｔｅｌｅｋｅｓ  Ａ、Ｃｒｏｗｌｅｙ  Ｄ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ  Ｒ、Ｐｅｃｋ  ＡＷ．  （１９８５）「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｐｉａｔｅ  ｏｎ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｐａｉｎ、２３（１）：  ３〜８２頁
【非特許文献１４】Ｋｕｒｉｂａｒａ  Ｈ．、Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｙ．、Ｔａｄｏｋｏｒｏ  Ｓ．（１９７７）「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｏｎ  Ｒｏｔａ−Ｒｏｄ  ａｎｄ  ｔｒａｃｔｉｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊａｐａｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７、１１７〜１２６頁
【非特許文献１５】Ｓａｅｌｅｎｓ  Ｊ．Ｋ．、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１９０：  ２１３〜２１８頁、１９７１年
【非特許文献１６】Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  Ｔ．Ｍ．、Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ  Ｗ．およびＦｒｉｄｅｒｉｃｈｓ  Ｆ．（２００２）「Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｌａｃｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｉｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｌｏｗ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｒａｍａｄｏｌ．」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２９、２５〜２８頁
【非特許文献１７】Ｍｅｒｓｋｅｙ  Ｈ．、Ｂｏｇｄｕｋ  Ｎ．「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｓｅａｔｔｌｅ：  ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年
【非特許文献１８】Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｇ．Ｊ．、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００３年、９７、６１９〜２０頁
【非特許文献１９】Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ．Ｍ．、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００３年、９７、７８５〜９０頁
【非特許文献２０】Ａｒｄａｔｉら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１、１９９７年、８１６〜８２４頁
【非特許文献２１】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、６６〜６９頁
【非特許文献２２】Ｌａｙｅｒ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、１９６３年、８、４８９〜５１０頁
【非特許文献２３】Ｍａｄｄｏｘら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９６５年、８、２３０〜２３５頁
【非特許文献２４】Ｋｕｄｚｍａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２、２５３４〜２５４２頁
【非特許文献２５】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１２９５〜１２９８頁
【非特許文献２６】Ｐｒａｓｈａｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００５年、４６、５４５５〜５４５８頁
【非特許文献２７】Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙら、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．、１２、１９７５年、９３７〜９４０頁
【非特許文献２８】Ｂｅｃｋら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ、１、１９９２年、８１３〜８２２頁
【非特許文献２９】Ｓｈｉｎａｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、１９９６、７０９９〜７１０２頁
【非特許文献３０】Ｇａｒｄｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５８、２００２年、８３９９〜８４１２頁
【非特許文献３１】Ｌｅｄｎｉｃｅｒら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２３、１９８０年、４２４〜４３０頁
【非特許文献３２】Ｂａｎｄｉｎｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６７、１５、２００２年、５３８６〜５３８９頁
【非特許文献３３】Ｄａｖｉｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３５、１、１９９２年、１７７〜１８４頁
【非特許文献３４】Ｙａｍａｇｉｓｈｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３５、１１、１９９２年、２０８５〜２０９４頁
【非特許文献３５】Ｇｌｅａｖｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、８、１０、１９９８年、１２３１〜１２３６頁
【非特許文献３６】Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ、２、１９１９年、２３９頁
【非特許文献３７】Ｋａｔｚら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３１、６、１９８８年、１２４４〜１２５０頁
【非特許文献３８】Ｂａｃら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８８年、２９、２８１９頁
【非特許文献３９】Ｍａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６、４５２５頁
【非特許文献４０】Ｋａｔｏら、Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．、９９、１、１９９９年、５〜８頁
【非特許文献４１】Ｈ．  Ｐ．  Ｆｉｅｄｌｅｒ、「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｆｆ
【非特許文献４２】Ｒａｎｄａｌｌ  Ｌ．Ｏ．、Ｓｅｌｉｔｔｏ  Ｊ．Ｊ．、「Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ」、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒａｍｃｏｄｙｎ．、１９５７年、１１１、４０９〜１９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、医薬物質として適し、従来技術と比べて有利である新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題は、特許請求項の対象により解決される。
【００１４】
本発明は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
0005898193.tif 000002
【００１６】
（式中、
Ｒ１は、−ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ハロゲンであり、
Ｒ３は、−Ｈまたは−ハロゲンであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキルであり、
−Ｑ１−Ｑ２−は、−ＣＨ２−基または−ＣＲ６＝ＣＨ−基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ともに同時に−Ｈであるか、あるいは一緒になって−Ｓ−橋かけにより五員環を形成する）に関する。
【００１７】
驚くべきことに、本発明による化合物は、ノシセプチン／ＯＲＬ−１受容体系およびμ−オピオイド受容体系に作用し、慢性疼痛、特に神経障害性疼痛の治療においてとりわけ有効であり、同時に急性疼痛に対する知覚を抑制しないことが見いだされた。さらに、これらの化合物は、驚くべきことに、鎮痛に有効な投与量範囲において、オピオイドに特有な副作用を、例えあったとしても、ごくわずかしか示さない。
【００１８】
本発明による化合物は、慢性疼痛、特に、好ましくは多発性または単神経障害疾患の結果による神経障害性疼痛の治療において非常に高い鎮痛有効性を示す。
【００１９】
驚くべきことに、前記化合物は、単神経障害モデルあるいは多発性神経障害モデルでの神経障害性疼痛を実質的に完全に終結させる投与量において、健康な動物においては、あるいは単神経障害の動物の健康な組織においては、正常な痛覚に対して何の効果もないことが見いだされた。このことは、前記化合物は、病的状態（異痛症あるいは痛覚過敏）は終結させるが、同時に、正常の疼痛知覚は、たとえそうだとしてもせいぜいほんのわずかしか損なわないことを意味する。前記化合物の、急性疼痛における抗侵害受容性作用はしたがって無視できる。
【００２０】
これにより、本発明による化合物は、慢性疼痛に対する、好ましくは神経障害性疼痛に対する、より好ましくは単神経障害の／神経痛性の、または多発性神経障害性の疼痛に対する、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛、または糖尿病の多発性神経障害における疼痛に対する、選択的有効性を可能にし、好ましくは急性疼痛における抗侵害受容性有効性は取るに足らない。本発明による化合物のこの稀有な特性が、疼痛治療全体に対して基本的な意義をもつ。
【００２１】
本発明の第１の態様は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化２】
0005898193.tif 000003
【００２３】
（式中、
Ｒ１は、−ＨまたはＣＨ３、好ましくは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈまたは−ハロゲン、好ましくは−Ｈまたは−Ｆ；特に好ましくは−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈまたは−ハロゲン、好ましくは−ハロゲン；特に好ましくは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキル、好ましくは−Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３−アルキル、好ましくは−Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、
−Ｑ１−Ｑ２−は、−ＣＨ２−基または−ＣＲ６＝ＣＨ−基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ともに同時に−Ｈであるか、あるいは一緒になって−Ｓ−橋かけにより五員環を形成する）に関する。
【００２４】
−Ｑ１−Ｑ２−が、−ＣＨ２−基を形成する場合は、一般式（Ｉ）の化合物は、フェニル酢酸アミド誘導体である。
【００２５】
−Ｑ１−Ｑ２−が、−ＣＲ６＝ＣＨ−基を形成する場合は、残基Ｒ６が結合している前記基の炭素原子は、一般式（Ｉ）の化合物のカルボニル基の炭素原子に結合している。この場合、Ｒ６は、Ｈであっても、または−Ｈでなくてもよい。Ｒ６が、−Ｈの場合は、Ｒ７も同じく−Ｈである。Ｒ６が、−Ｈでない場合、Ｒ６およびＲ７は一緒になって−Ｓ−橋かけにより五員環を形成するため、一般式（Ｉ）の化合物は、そのときベンゾチオフェン誘導体である。
【００２６】
本発明による化合物は、国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）、国際公開第２００５／０６６１８３号（特許文献３）、および国際公開第２００６／１０８５６５号（特許文献４）に開示される化合物からの選択である。驚くべきことに、シクロヘキサン環において両方の窒素に関してｃｉｓ配置を取る本発明のスピロアミン（ｃｉｓ−テトラヒドロスピロ（シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール）−４−アミン誘導体）が、他のヘテロ環に対して有利であるということを見出した。
【００２７】
本発明によるｃｉｓ−スピロアミドは、国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）、国際公開第２００５／０６６１８３号（特許文献３）、および国際公開第２００６／１０８５６５号（特許文献４）による他の化合物と相違して、動物モデルにおいて、慢性、好ましくは神経障害性の疼痛、さらに好ましくは糖尿病の多発性神経障害における疼痛に対して優れた作用を示すが、そのとき必要な治療のための投与量において急性疼痛に対して有意な作用を示すことがない。従来の鎮痛剤の多くの副作用は、急性疼痛に対する作用機序と関係があるので、本発明によるスピロ環型のシス置換したシクロヘキサン誘導体は、特にオピオイドに特有な副作用の観点で、特に有利な副作用プロファイルにより特徴づけられる。
【００２８】
本発明による化合物は、好ましくはアキラルであり、一般式（Ｉ）の基体は対掌性要素（中心、軸、平面）を含まない。
【００２９】
本発明による化合物は、スピロシクロヘキサン環系についての（インドールについてでなく）置換配置形状が、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、Ｚ／Ｅまたはｓｙｎ／ａｎｔｉとも表現できる、スピロ環系に関しての異性体である。「ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体」とは、立体異性体（立体配置異性体）の下位区分である。
【００３０】
本発明による化合物においてスピロアミンの両方の窒素原子は、互いにｓｙｎあるいはｃｉｓあるいはＺの位置にある。
【００３１】
【化３】
0005898193.tif 000004
【００３２】
好ましい実施形態において、上記の表現でのｃｉｓ異性体の過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは、少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは、少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは、少なくとも９５％ｄｅ、またとりわけ、少なくとも９９％ｄｅである。
【００３３】
異性体（ジアステレオマー）を分離するのに適当な方法は当業者に公知である。例として、カラムクロマトグラフ法、分取ＨＰＬＣ、および結晶化法が挙げられる。特定の１つの異性体を過剰に生成させる的を絞った合成法も当業者に基本的に知られている。
【００３４】
前記のｃｉｓ異性体の利点はさらに、構造的に似通ったスピロエーテルにおいては、ｃｉｓ異性体でなくｔｒａｎｓ異性体が、薬理学的に見て有利な特性（本発明によるｃｉｓ−スピロアミンの利点とは場合により異なる性格ではあるが）を示すことから、特に驚くべきことである。
【００３５】
【化４】
0005898193.tif 000005
【００３６】
ある好ましい実施形態においては、本発明による化合物は、遊離塩基の形態にある。
【００３７】
他の好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、生理学的に許容し得る塩の形態にある。
【００３８】
本明細書において、「塩」とは、その化合物がイオンの形をとるかあるいは荷電されており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか溶液中に存在している、化合物のあらゆる形態を意味する。化合物の他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン相互作用により会合している錯体とも理解される。好ましい塩は、生理学的に適合性で、特にアニオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩、あるいはまた生理学的に適合性の酸と形成される塩である。
【００３９】
アニオンまたは酸との生理学的に許容し得る塩とは、それぞれの化合物と、特にヒトおよび／または哺乳動物において使用したとき生理学的に適合性の無機または有機の酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸の塩がある。特に好ましくは、塩酸塩、クエン酸塩およびヘミクエン酸塩である。
【００４０】
好ましい一実施形態において、本発明による化合物は、遊離した化合物の形、または生理学的に許容し得る塩として存在するが、好ましくはベンゼンスルホン酸の塩としても、塩酸の塩としても、クエン酸の塩としても存在しない。
【００４１】
本明細書において、「−ハロゲン」は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、より好ましくは−Ｆまたは−Ｃｌ、特に−Ｆを意味する。
【００４２】
本明細書において、「Ｃ１〜３−アルキル」は、それぞれ独立して直鎖または分岐、飽和または単価もしくは多価不飽和である。したがって「Ｃ１〜３−アルキル」は、分岐または直鎖であってよい非環式の飽和または不飽和炭化水素残基、すなわちＣ１〜３−アルカニル、Ｃ１〜３−アルケニル、およびＣ１〜３−アルキニルを含む。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物である：
【００４４】
【化５】
0005898193.tif 000006
【００４５】
好ましくは、Ｒ２は、−Ｈ、および／またはＲ３は−Ｆである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、両方とも−Ｈであるか、または両方とも−ＯＣＨ３である。
【００４７】
特に好ましい一実施形態において、本発明は、遊離塩基または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物
【００４８】
【化６】
0005898193.tif 000007
【００４９】
からなる群から選択される化合物に関する。
【００５０】
一般式（Ｖ）の化合物の遊離塩基は、系統的に２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（３，４−ジメトキシベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（ｃｉｓ−ジアステレオマー）、あるいは２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）エタノンとも表される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。
【００５１】
一般式（ＶＩ）の化合物の遊離塩基は、系統的に（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（ｃｉｓ−ジアステレオマー）、あるいは（Ｅ）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オンとも記される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。
【００５２】
一般式（ＶＩＩ）の化合物の遊離塩基は、系統的に２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（３，４−ジメトキシベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（ｃｉｓ−ジアステレオマー）、あるいはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２’（９’Ｈ）−イル）メタノンとも記される。好ましくは、この化合物は遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として存在する。
【００５３】
本発明による特に好ましい化合物は、以下からなる群、
【００５４】
【表１】
0005898193.tif 000008
【００５５】
およびそれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、特に遊離塩基、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩から選択される。
【００５６】
本発明のさらなる一態様は、医薬物質としての本発明による化合物に関する。
【００５７】
本発明のさらなる一態様は、神経障害性および／または慢性疼痛の治療に使用するための本発明による化合物であって、前記使用が、好ましくは１日に２回、１日に１回、またはそれより低頻度で行われ、特に好ましくは、１日に最大１回行われる、化合物に関する。
【００５８】
本発明のさらなる一対象は、慢性疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。好ましくは、前記慢性疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、腫瘍疼痛、および神経障害性疼痛からなる群から選択される。前記神経障害性疼痛は、単神経障害性／神経痛性または多発性神経障害性に由来するものであってよい。
【００５９】
本発明のさらなる一対象は、糖尿病による多発性神経障害の疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。
【００６０】
本発明のさらなる一対象は、帯状疱疹後の神経痛による疼痛の治療に使用するための本発明による化合物に関する。
【００６１】
本発明による化合物は、神経障害性疼痛の治療に、好ましくは単神経障害／神経痛性の、または多発性神経障害の疼痛の治療に適している。好ましくは、疼痛は、末梢多発性神経障害の疼痛、または中枢多発性神経障害の疼痛である。
【００６２】
好ましくは、前記多発性神経障害、ないし多発性神経障害の疼痛は、急性（４週まで）、亜急性（４〜８週）、または慢性（８週を上回る）のものである。
【００６３】
好ましくは、前記多発性神経障害は、運動の、感覚の、自律性の、感覚運動の、または中枢の神経系に関係している。好ましくは、症状は、対称的または非対称的に分布している。疼痛は、軽度、中程度、やや強度、強度、またはきわめて強度でありうる。尺度としては神経障害性疼痛スケール（ＮＰＳ）が使用できる（Ｂ．Ｓ．  Ｇａｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、４８、３３２〜８頁（非特許文献７）参照）。
【００６４】
末梢神経障害性疼痛の原因の例には、糖尿病による多発性神経障害、帯状疱疹後の神経痛、神経根障害、外傷後神経痛、化学物質により、例えば化学療法により誘発される多発性神経障害、四肢に対する幻想痛、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ誘発感覚性多発性神経障害およびアルコール性多発性神経障害がある。中枢性多発性神経障害疼痛の原因の例には、収縮による脊柱管狭窄症に起因する圧迫性骨髄障害、外傷後脊髄疼痛、脳卒中疼痛、虚血後骨髄障害、放射線誘発骨髄障害、多発性硬化症で誘発された骨髄障害、およびＨＩＶ−誘発性骨髄障害がある。
【００６５】
好ましい一実施形態において、神経障害性疼痛を引き起こす神経障害は、真性糖尿病、血管炎、尿毒症、甲状腺機能低下症、アルコール乱用、帯状疱疹後の神経痛、特発性神経障害、慢性炎症性脱髄性神経障害、多巣性運動神経性神経障害、遺伝性多発性神経障害、ギラン・バレー症候群、中毒症（例えば、アルコール、重金属［特にＰｂ、Ｈｇ、Ａｓ］、炭化水素による、細胞増殖抑制剤を用いた化学療法による）、ポルフィリン症、感染症、がん疾患（例えば、骨髄腫、アミロイド、白血病、リンパ腫）、悪性貧血症、ビタミンＥ不足、レフサム病、バッセン・コルンツヴァイク症候群、ファブリー病、血管炎およびアミロイド症からなる群から選択される疾患と関連している。糖尿病による多発性神経障害および帯状疱疹後神経痛がとりわけ好ましい。感染症の場合は、好ましくは、単核球症、エーリキア症、チフス、ジフテリア、レプラ、ＨＩＶ、梅毒およびボレリア症からなる群から選択される。
【００６６】
好ましくは、多発性神経障害性疼痛は、ＩＣＤ−１０（疾病および関連保健問題の国際統計分類、ＷＨＯ出版、好ましくは２００８年版）の意味での多発性神経障害を原因としている。
【００６７】
本発明のさらなる一対象は、不安神経症、ストレスおよびストレスと関連する症候群、うつ、てんかん、アルツハイマー病、老人性認知症、一般的認知機能障害、学習および記憶異常（向知性薬として）、禁断症候群、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬品乱用ならびに／または依存、性機能障害、心血管性疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、そう痒症、片頭痛、難聴、腸運動性不足、栄養摂取障害、摂食障害、肥満症、運動器官異常、下痢、悪液質、尿失禁の治療に使用するための、あるいは筋弛緩剤、抗けいれん薬または麻酔薬としての、あるいはオピオイド鎮痛薬または麻酔薬を用いた治療において同時投与するための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、身体活動性を変調させるための、神経伝達物質放出の変調およびこれに関係した神経変性疾患を治療するための、禁断症候群を治療するための、および／またはオピオイドの依存症の可能性を低減するための、本発明による化合物に関する。
【００６８】
本発明のさらなる一対象は、特に前述の適応症の１つにおける、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛、さらに好ましくは糖尿病による多発性神経障害疼痛、または帯状疱疹後の神経痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物、またはヒトの、個々の治療に必要な、本発明による化合物あるいは本発明による剤形の１日投与量の投与による治療の方法であって、好ましくは、同時に、急性侵害受容器疼痛の知覚は顕著に抑制されず、および／またはオピオイドに特有な副作用は有意に生じず、とりわけ実質的に呼吸抑制および／または便秘症および／または尿閉および／または吐き気および／または嘔吐および／または低血圧症および／または徐脈および／または中毒および／または依存性および／または多幸症および／またはうつおよび／または鎮静および／またはめまいは起きない、方法に関する。
【００６９】
本発明のさらなる一対象は、特に前述の適応症の１つにおける、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛、さらに好ましくは糖尿病による多発性神経障害疼痛、または帯状疱疹後の神経痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳動物、またはヒトの、本発明による化合物あるいは本発明による剤形の１日投与量Ｘの投与による治療の方法であって、好ましくは、急性侵害受容器疼痛の知覚は同時に顕著に抑制されず、および／またはオピオイドに特有な副作用は有意に生じず、とりわけ実質的に呼吸抑制および／または便秘症および／または尿閉および／または吐き気および／または嘔吐および／または低血圧症および／または徐脈および／または中毒および／または依存性および／または多幸症および／またはうつおよび／または鎮静および／またはめまいは起こらず、前記１日投与量Ｘが、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｍｇからなる群から選択される、方法に関する。
【００７０】
本発明のさらなる一対象は、μオピオイド受容体およびＯＲＬ−１受容体に対する親和性を有する本発明による化合物に関するが、ここに前記化合物が、
−好ましくはラットでの、さらに好ましくはチャン（Ｃｈｕｎｇ）によるモデルでの単神経障害性疼痛としての神経障害性疼痛の治療において、有意に有効で、このとき５０％有効用量ＥＤ５０ｎにより特徴づけられ、かつ
−好ましくはラットでの、さらに好ましくはテイル・フリック試験での急性疼痛の治療において、ＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量でも、実質的に有意に有効ではない。
【００７１】
したがって、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する化合物の有効性に関して定義されている前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎで投与したとき、さらにはＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、急性疼痛において、好ましくはラットにおいて、さらに好ましくはテイル・フリック試験において、たとえそうだとしても、せいぜい取るに足らない抗侵害受容性作用しか示さない。
【００７２】
好ましい一実施形態において、神経障害性疼痛は、単神経障害性または神経痛性疼痛、好ましくは帯状疱疹後神経痛による疼痛である。他の好ましい一実施形態においては、疼痛は、多発性神経障害性疼痛、好ましくは糖尿病性多発性神経障害での疼痛である。
【００７３】
好ましくは、本発明による化合物は、５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００、３００、４００または５００倍だけ、最も好ましくは６００、７００、８００または９００倍だけ、特に１０００倍だけ高い投与量においてさえも、急性あるいは侵害受容性疼痛の治療において実質的に有意に有効ではない。
【００７４】
５０％有効用量ＥＤ５０ｎは、当業者に公知である。５０％有効用量ＥＤ５０ｎは、好ましくは、神経障害性疼痛の治療に関連して、最大治療効果の５０％が得られる投与量として定義される。同様に、５０％有効用量ＥＤ５０ａは、急性疼痛の治療に関連して、最大治療効果の５０％が得られる投与量として定義される。しかしながら、本発明による化合物は、ＥＤ５０ａではなく、ＥＤ５０ｎにより定義されている。
【００７５】
神経障害性疼痛の治療における、作用物質の有効性を試験する適切な方法、および神経障害性疼痛の治療における５０％有効用量ＥＤ５０ｎの算出は、当業者に公知である。このことは、急性疼痛に対する作用物質の有効性の試験についても当てはまる。
【００７６】
例えば、測定は動物モデル（例えば、マウスまたはラット）で行えるが、ここに
−チャン（Ｓ．Ｈ．  Ｋｉｍ、Ｊ．Ｍ．  Ｃｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ．、１９９２年、５０（３）、３５５〜６３頁（非特許文献８））またはベネット（Ｇ．Ｊ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｙ．Ｋ．  Ｘｉｅ、Ｐａｉｎ．、１９８８年、３３（１）、８７〜１０７頁（非特許文献９））、によって単神経障害性疼痛、
−ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病（Ｅ．Ｋ．  Ｊｏｓｅｐｈ、Ｊ．Ｄ．  Ｌｅｖｉｎｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１２０（４）、９０７〜１３頁（非特許文献１０））による糖尿病性多発性神経障害での疼痛、および、
−いわゆるテイル・フリック試験（Ｄ’ＡｍｏｕｒとＳｍｉｔｈ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、１９４１年、７４〜９頁（非特許文献１１））における急性疼痛、
を試験することができる。
【００７７】
好ましくは、前記測定は動物モデルで、すなわち、神経障害性疼痛に対する有効性については単神経障害性疼痛に対する有効性としてチャンのモデルでのラットで、また急性疼痛に対する有効性についてはラットでテイル・フリック試験により、好ましくは実験の部にそれぞれ記載されるように行う。
【００７８】
したがって、本発明による化合物は、好ましくはμオピオイド受容体およびＯＲＬ−１受容体に対する親和性を示し、この化合物は、ラットにおいて、
−チャンによるモデルでの単神経障害性疼痛の治療において有意に有効で、またその際、５０％有効用量ＥＤ５０ｎにより特徴づけられ、かつ
−テイル・フリック試験での急性疼痛の治療において、ＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量で、有意に有効ではない。
【００７９】
実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、反復測定を伴う分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）による事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５とされる。前記群の大きさは通常ｎ＝１０である。
【００８０】
基本的には、神経障害性疼痛および急性侵害受容性疼痛に対する鎮痛有効性の比較測定はヒトにおいても実施可能であるが、特に倫理的考慮からあまり好ましくはない。神経障害性疼痛に対する、すなわち神経障害性疼痛に悩む患者においての有効性の試験は、Ｈａｎｓｓｏｎ  Ｐ、Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ、Ｂｏｕｈａｓｓｉｒａ  Ｄ．（２００７）「Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ」、Ｐａｉｎ、１２９（３）：  ２５６〜９頁（非特許文献１２）により実施できる。急性疼痛に対する有効性の試験は、Ｐｏｓｎｅｒ  Ｊ、Ｔｅｌｅｋｅｓ  Ａ、Ｃｒｏｗｌｅｙ  Ｄ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ  Ｒ、Ｐｅｃｋ  ＡＷ．（１９８５）「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｐｉａｔｅ  ｏｎ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｐａｉｎ、２３（１）：  ７３〜８２頁（非特許文献１３）により実施できる。
【００８１】
驚くべきことに、本発明による化合物は、通常の第３種オピオイドと比較して非常に有利な副作用プロファイルを示すことが見いだされた。つまり、特に神経障害性疼痛の治療のために必要な治療上有効な投与量を投与しても、例えば呼吸抑制、便秘症、尿閉、吐き気、嘔吐、低血圧症、徐脈、中毒、依存性、多幸症、うつ、鎮静、およびめまいといったオピオイド特有の副作用が全く、あるいはせいぜいほんの僅かしか観察されなかった。これまでのところ、呼吸抑制、便秘症、低血圧症、徐脈、（中枢神経の副作用の尺度としての）運動協調能力の異常、肉体的ならびに精神的依存性といったオピオイド特有の副作用の発現の激しい低下が、動物モデルにおいて実験的に示された。
【００８２】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくは、ＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはラットにおいて、より好ましくは血液ガス分析モデルにおいて、副作用として有意な呼吸抑制を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な呼吸抑制を示さない。
【００８３】
作用物質誘発呼吸抑制を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験はラットの血液ガス分析モデルでの動脈中Ｏ２およびＣＯ２分圧の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）による事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝６である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００８４】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくは、ＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくは炭末輸送試験において、副作用として有意な便秘症を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００、３００、４００または５００倍だけ、最も好ましくは６００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な便秘症を示さない。
【００８５】
作用物質誘発便秘症を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験はマウスの炭末輸送モデルでの胃腸管系の輸送速度の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝１０である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００８６】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくは、ＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくは覚醒しているカイウサギにおいて、より好ましくは覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルにおいて、副作用として有意な低血圧症を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な低血圧症を示さない。
【００８７】
作用物質誘発低血圧症を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルでの動脈中血圧（収縮期、拡張期および平均値）の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝６である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００８８】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくはＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくは覚醒しているカイウサギにおいて、より好ましくは覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルにおいて、副作用として有意な徐脈を示さない。好ましくは、本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な徐脈を示さない。
【００８９】
作用物質誘発徐脈を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、覚醒して、遠隔測定されているカイウサギの循環系モデルでの心拍数の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝６である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００９０】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくはＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくはロータロッド（Ｒｏｔａ−Ｒｏｄ）試験において、副作用として有意な（中枢神経副作用に対する尺度としての）運動協調性異常を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００、３００、４００または５００倍だけ、最も好ましくは６００、７００、８００または９００倍だけ、またとりわけ１０００倍だけ高い投与量においてすら、副作用として有意な（中枢神経副作用に対する尺度としての）運動協調性異常を示さない。
【００９１】
作用物質誘発運動協調性異常を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、マウスのロータロッド・モデル（Ｋｕｒｉｂａｒａ  Ｈ．、Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｙ．、Ｔａｄｏｋｏｒｏ  Ｓ．（１９７７）「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｏｎ  Ｒｏｔａ−Ｒｏｄ  ａｎｄ  ｔｒａｃｔｉｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊａｐａｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７、１１７〜１２６頁（非特許文献１４））で、回転する棒上を走る能力の変化として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、その際、好ましくは一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、ならびにダンネットによる事後解析を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝１０である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００９２】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくはＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはマウスにおいて、より好ましくはジャンピング（Ｊｕｍｐｉｎｇ）試験において、副作用として有意な肉体的依存性あるいは禁断症状を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００、３００、４００または５００倍だけ、最も好ましくは６００、７００、８００または９００倍だけ、またとりわけ１０００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な肉体的依存性あるいは禁断症状を示さない。
【００９３】
作用物質誘発肉体的依存性を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、マウスのジャンピング・モデル（Ｓａｅｌｅｎｓ  Ｊ．Ｋ．、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、１９０：  ２１３〜２１８頁、１９７１年（非特許文献１５）と同様）で、ナロキソン誘導禁断として行われる。実験的所見の、それぞれの投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくはパラメータ「禁断症状を示す動物の数」に対してフィッシャーの正確検定（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔ  Ｔｅｓｔ）を用いて、ならびにパラメータ「跳躍頻度」に対してクラスカル・ウォリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  Ｔｅｓｔ）を用いて、好ましくは実験の部に記載されるように行われる。このとき、有意水準はそれぞれｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝１２である。この動物モデルのさらなる詳細については、さらに実験の部を参照されたい。
【００９４】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対する前記化合物の有効性に対して決められている５０％有効用量ＥＤ５０ｎでの投与において、また好ましくはＥＤ５０ｎより５倍だけ高い投与量においてさえも、好ましくはラットにおいて、より好ましくは条件付け場所し好性において、副作用として有意な精神的依存性あるいは中毒を示さない。好ましくは本発明による化合物は、前記５０％有効用量ＥＤ５０ｎより１０、２０、３０、４０または５０倍だけ、より好ましくは７５、１００、１２５、１５０または１７５倍だけ、さらに好ましくは２００、３００、４００または５００倍だけ、最も好ましくは６００、７００、８００または９００倍だけ、またとりわけ１０００倍だけ高い投与量においてすら副作用として有意な精神的依存性あるいは中毒を示さない。
【００９５】
作用物質誘発精神的依存性あるいは中毒を試験する適切な方法は当業者に公知である。好ましくは、前記試験は、好ましくはＴｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  Ｔ．Ｍ．、Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ  Ｗ．およびＦｒｉｄｅｒｉｃｈｓ  Ｆ．  （２００２）、「Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｌａｃｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｉｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｌｏｗ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｒａｍａｄｏｌ．」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２９、２５〜２８頁（非特許文献１６）に記載されるようなラットにおける条件付け場所し好性により行われる。実験的所見の、作用物質ないしビヒクルに対する動物のし好性における統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、対応のあるｔ−検定を用いて行われる。このとき、有意水準はそれぞれｐ＜０．０５に固定される。群の大きさは通常ｎ＝８である。この動物モデルの詳細については、Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  Ｔ．Ｍ．、Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ  Ｗ．、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ  Ｆ．（２００２）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２９、２５〜２８頁（非特許文献１６）の方法の記載を参照されたい。
【００９６】
本発明による化合物は、慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛の、より好ましくは単神経障害性／神経痛性または多発性神経障害性疼痛に対する、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛におけるまたは糖尿病性多発性神経障害における疼痛に対する、治療に適している。
【００９７】
慢性疼痛の異なる様式の定義が当業者に知られている。これに関しては例えばＭｅｒｓｋｅｙ  Ｈ．、Ｂｏｇｄｕｋ  Ｎ．、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｓｅａｔｔｌｅ：  ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  １９９４年（非特許文献１７）；Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｇ．Ｊ．、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００３年、９７、６１９〜２０頁（非特許文献１８）；ならびに、Ｂａｃｋｏｎｊａ  Ｍ．Ｍ．、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．、２００３年、９７、７８５〜９０頁（非特許文献１９）を参照されたい。
【００９８】
本明細書において、慢性疼痛とは、好ましくは、通常の治癒時間を超えて継続する、かなり長期間（通常、少なくとも３、４、５または６か月）存続する疼痛症状として定義される。好ましくは、神経障害性疼痛は、中枢または末梢神経系の病変、疾患または機能障害により引き起こされる疼痛あるいは知覚現象と定義される。本明細書において、急性疼痛は、好ましくは、急性または潜在的な組織傷害とともに生じるか、またはそうした障害の形態で表わされる、不快な知覚的および感情的な経験と定義される（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（登録商標）（ＩＡＳＰ）の定義参照）。
【００９９】
本発明による化合物は、好ましくは、μオピオイド受容体でのＫｉ値が、最大１０００ｎＭ、より好ましくは、最大５００ｎＭ、さらに好ましくは１００ｎＭ、最も好ましくは、最大５０ｎＭ、および特に、最大２５ｎＭである。
【０１００】
μオピオイド受容体でのＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくは、前記測定は、マイクロタイタープレート中の均一混合試料において行う。このためには、好ましくは、各試験物質の系列希釈物を、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、ベルギー）ならびに１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（コムギ胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）の存在下に、ヒトμオピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（１５−４０μｇタンパク質／２５０μｌ培養試料；ＮＥＮ社のＲＢ−ＨＯＭ受容体膜試料、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、ベルギー）とともに全体積２５０μｌで９０分間室温でインキュベートする。インキュベーション用緩衝液としては、好ましくは、０．０５重量％アジ化ナトリウムおよび０．０６重量％ウシ血清アルブミンを補足した５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌを使用する。非特異性結合を測定するために、好ましくはさらに２５μｍｏｌ／ｌのナロキソンを加える。９０分のインキュベーション時間後、前記マイクロタイタープレートを、好ましくは２０分間、１０００ｇで遠心分離し、放射能をβカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）により測定する。ヒトμオピエート受容体に結合している放射性リガンドの排除百分率を、好ましくは１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定し、特異的結合の阻害百分率（％阻害率）として示す。試験される化合物の種々の濃度での排除百分率から、放射性リガンドを５０％排除するＩＣ５０阻害濃度が計算できる。これから、チェン・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の関係式を用いた換算により試験物質のＫｉ値が計算できる。
【０１０１】
本発明による化合物のＯＲＬ１受容体でのＫｉ値は、好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、最も好ましくは最大５０ｎＭ、さらに、特に最大１０ｎＭである。
【０１０２】
ＯＲＬ１受容体でのＫｉ値の測定方法は当業者に公知である。好ましくは、３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いる、組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜との受容体結合アッセイにより測定する。この試験系は、好ましくはＡｒｄａｔｉら（Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１、１９９７年、８１６〜８２４頁（非特許文献２０））に提示された方法により行う。この試験での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度は、好ましくは０．５ｎＭである。結合アッセイは、好ましくは２００μｌの試料ごとに２０μｇずつの膜タンパク質を用い、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡ中で行う。ＯＲＬ１−受容体への結合は、好ましくは、１ｍｇずつのＷＧＡ−ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）を用い、試料を室温で１時間インキュベートし、つづいてシンチレーション・カウンターのＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ社、フィンランド）で測定して求める。
【０１０３】
本発明のさらなる一対象は、本発明による化合物を製造する方法に関する。本発明による化合物の適切な合成方法は、基本的に当業者に公知である。
【０１０４】
以下に好ましい合成経路を示す。
ケトン成分Ｅの合成
【０１０５】
【化７】
0005898193.tif 000009
【０１０６】
ステップ１（Ｂ経由）
式Ｂの構造は、ケトンＡと、アミンおよび酸性反応体Ｚ−Ｈとの反応により製造できる。適した反応体Ｚ−Ｈには、例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールがある。構造Ｂの化合物への特に好ましい一経路は、酸の存在下に、好ましくはアルコール中で−４０〜６０℃の温度におき、ケトンを金属シアン化物および対応のアミンと反応させることで、とりわけ室温、メタノール中でのアルカリ金属シアン化物との反応である。構造Ｂの化合物への、さらなる特に好ましい一経路は、脱水条件下で、好ましくは脱水剤を高温におき不活性溶媒中で使用しながら、あるいはモレキュラーシーブまたは他の乾燥剤を使用しながら、ケトンを１，２，３−トリアゾールおよび存在する対応のアミンと反応させることである。同様にトリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基またはピラゾール基を有するＢ類似構造が導入できる。
【０１０７】
ステップ１（Ｑ経由）
一般式Ｑのイミンの、ケトンＡからの製造は、一般的な従来技術による。
【０１０８】
ステップ２（Ｂ経由）
一般にＣのアセタールは、式Ｂの構造の適当な脱離基Ｚの置換により得ることができる。適当な脱離基は、好ましくはシアノ基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基である。さらなる適当な脱離基は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル基、およびピラゾール−１−イル基（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、６６〜６９頁（非特許文献２１））である。特に好ましい、構造Ｃの化合物への一経路は、Ｂのアミノニトリル（Ｚ＝ＣＮ）の、対応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物との、好ましくはエーテル中での、好ましくは室温での反応である。前記有機金属化合物は購入可能であるか、あるいは一般的な従来技術により製造を行うことができる。さらなる特に好ましい、構造Ｃの化合物への一経路は、Ｂのアミノトリアゾール（Ｚ＝トリアゾール）の、対応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物との、好ましくはエーテル中での、好ましくは室温での反応である。前記有機金属化合物は購入可能であるか、あるいは一般的な従来技術により製造を行うことができる。
【０１０９】
ステップ２（Ｑ経由）
窒素原子に最大限１つの置換基を有する、Ｃのアミノアセタールは、当業者に原則的に公知の方法により、炭素・求核試薬の、イミンＱへの付加で得られるが、好ましくは不活性溶媒中の有機金属化合物、特に好ましくはグリニャール試薬または有機リチウム化合物を用いて、好ましくはエーテル中で、好ましくは１００〜室温の温度で得られる。
【０１１０】
ステップ４／５：
【０１１１】
【化８】
0005898193.tif 000010
【０１１２】
式Ｅの化合物は、対応のアセタールＣ、またはその塩Ｄから、公知の従来技術により、酸による脱保護で遊離される。このとき、Ｘは、アルキル、アリールの付いたアルキル／アルキリデン、またはアルキル（飽和／不飽和）置換アルキリデンの群から選ばれる。
【０１１３】
Ｃａ（Ｒ１＝−Ｈ）からのＣ（Ｒ１≠−Ｈ）の製造
【０１１４】
【化９】
0005898193.tif 000011
【０１１５】
窒素原子に最大で１つの置換基を有するアミノアセタールＣａは、当業者に原理的に公知の方法、例えば、還元的アミノ化により、対応の、１つまたは２つのさらなる置換基を窒素に有するアミノアセタールＣに転換できる。
【０１１６】
アミノニトリル経路、イミン経路、およびトリアゾール経路
必要とされるケトン中間体Ｅは、例えば、次の３つの異なる経路で製造できる：（１）アミノニトリル経路、（２）イミン経路、および（３）トリアゾール−経路。
【０１１７】
（１）アミノニトリル経路：
アミノニトリル経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体ＡからアミノニトリルＢａを合成し、後者は、求核試薬ＭＲ３を使用して成分Ｃ、あるいはＤそしてさらにＥに転換される。この合成路はすでに国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）に記載され応用されている。
【０１１８】
【化１０】
0005898193.tif 000012
【０１１９】
（２）イミン経路：
イミン経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体ＡからイミンＱを合成し、後者は、求核試薬ＭＲ３を使用して成分Ｃ、あるいはＤそしてさらにＥに転換される。必要とされるイミン成分Ｑは、当業者に公知の方法で製造できる（Ｌａｙｅｒ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、１９６３年、８、４８９〜５１０頁（非特許文献２２））。有機金属種ＭＲ３の、イミンＱへの付加には、文献で知られた方法（例えば、Ｍａｄｄｏｘら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９６５年、８、２３０〜２３５頁（非特許文献２３）；Ｋｕｄｚｍａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２、２５３４〜２５４２頁（非特許文献２４））を用いた。ステップ３、４および５は、アミノニトリル経路と同様に行う。
【０１２０】
【化１１】
0005898193.tif 000013
【０１２１】
（３）トリアゾール経路：
トリアゾール経路では、以下の反応式に示されているように、ケトン前駆体ＡからトリアゾールＢｂを合成し、後者は、求核試薬ＭＲ３を使用して成分Ｃ、あるいはＤそしてさらにＥに転換される。条件は、示した引用から借用できる：（ａ）Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１２９５〜１２９８頁（非特許文献２５）、（ｂ）Ｐｒａｓｈａｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００５年、４６、５４５５〜５４５８頁（非特許文献２６）。
【０１２２】
【化１２】
0005898193.tif 000014
【０１２３】
スピロアミン（ＡＭＮ）の合成
【０１２４】
【化１３】
0005898193.tif 000015
【０１２５】
タイプＨのトリプタミンは、ピクテ・スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応型の反応で、酸、酸無水物、エステル、弱酸性で反応する塩、またはルイス酸からなる群からの少なくとも１種の試薬を添加することで、式ＡＭＮの生成物を生成しながらケトンＥと反応させることができる。
【０１２６】
ここに好ましくは、カルボン酸、リン酸もしくはスルホン酸、またはそれぞれの酸無水物、カルボン酸トリアルキルシリルエステル、酸性反応性塩、鉱酸、または三フッ化ホウ素、塩化インジウム（ＩＩＩ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）からなる群から選択されるルイス酸からなる群からの試薬が、あるいは少なくとも遷移金属塩を添加して、好ましくは少なくとも１種の遷移金属トリフラート（遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩）を添加し、特に好ましくは、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩、およびインジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩を添加し、場合によりセライトを添加して、固相結合した反応体または試薬を用いて、高温または低温で、マイクロ波照射有りまたは無しで、場合により、例えば塩素化されたまたは塩素化されていない、適当な溶媒または溶媒混合物中、好ましくは芳香族の炭化水素、アセトニトリル中で、エーテル系溶媒、好ましくはジエチルエーテルあるいはＴＨＦ中で、またはニトロメタン中で、ふさわしい場合には、アルコールまたは水中でも、使用される。このとき、特に好ましくは、ピリジニウム−ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、セライト存在下での五酸化リン、三フッ化ホウ素エーテラート、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸とともにオルトチタン酸テトライソプロピルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸ＨＣｌガス、酢酸緩衝液とともに硫酸、四塩化スズを使用する。
【０１２７】
同様に好ましく、以下の例において列挙される条件が適用される。
【０１２８】
一般式ＨおよびＥの化合物は、市販で入手可能であるか、あるいはその製造が従来技術から公知であるか、あるいは当業者に明白な方法で従来技術から導出することができる。これには以下の引用が特に関係している：Ｊｉｒｋｏｖｓｋｙら、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．、１２、１９７５年、９３７〜９４０頁（非特許文献２７）；Ｂｅｃｋら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ、１、１９９２年、８１３〜８２２頁（非特許文献２８）；Ｓｈｉｎａｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、１９９６年、７０９９〜７１０２頁（非特許文献２９）；Ｇａｒｄｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５８、２００２年、８３９９〜８４１２頁（非特許文献３０）；Ｌｅｄｎｉｃｅｒら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２３、１９８０年、４２４〜４３０頁（非特許文献３１）；Ｂａｎｄｉｎｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６７、１５、２００２年、５３８６〜５３８９頁（非特許文献３２）；Ｄａｖｉｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３５、１、１９９２年、１７７〜１８４頁（非特許文献３３）；Ｙａｍａｇｉｓｈｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３５、１１、１９９２年、２０８５〜２０９４頁（非特許文献３４）；Ｇｌｅａｖｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、８、１０、１９９８年、１２３１〜１２３６頁（非特許文献３５）；Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ、２、１９１９年、２３９頁（非特許文献３６）；Ｋａｔｚら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３１、６、１９８８年、１２４４〜１２５０頁（非特許文献３７）；Ｂａｃら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８８年、２９、２８１９頁（非特許文献３８）；Ｍａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６、４５２５頁（非特許文献３９）；Ｋａｔｏら、Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．、９９、１、１９９９年、５〜８頁（非特許文献４０）。
スピロアミド（ＡＭＤ）の合成
【０１２９】
【化１４】
0005898193.tif 000016
【０１３０】
一般式ＡＭＮの化合物は、カルボン酸と、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬を添加して、場合によっては、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下で、および場合によっては、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、好ましくは２５℃〜１５０℃の温度で、場合によってはマイクロ波照射を行い、一般式ＡＭＤの化合物に変換できる。
【０１３１】
一般式ＡＭＮの化合物は、酸無水物およびカルボン酸塩化物と、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、場合により、好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基、もしくは好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下で、場合により、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、好ましくは２５℃〜１５０℃の温度で、場合によりマイクロ波照射を照射して、一般式ＡＭＤの化合物に変換できる。
【０１３２】
本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関して、とりわけ、適した原料成分の合成については、さらに、包括的に国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）、国際公開第２００５／０６３７６９号（特許文献２）、国際公開第２００５／０６６１８３号（特許文献３）、国際公開第２００６／０１８１８４号（特許文献５）、国際公開第２００６／１０８５６５号（特許文献４）、国際公開第２００７／１２４９０３号（特許文献６）、および国際公開第２００８／００９４１６号（特許文献７）を参照されたい。本発明による化合物の合成に適当な原料成分が、これらの刊行物に開示された反応式および例示的実施形態と同様にして製造できることを当業者は承知している。
【０１３３】
本発明による化合物は、例えば、多様な疾患との関連で重要なＯＲＬ１受容体およびμオピオイド受容体に作用するので、医薬組成物中の作用物質（医薬物質）として適している。
【０１３４】
さらなる本発明の一対象は、生理学的に適合性の担体および少なくとも１つの本発明による化合物を含む一医薬組成物に関する。
【０１３５】
好ましくは本発明による組成物は、
−固体、液状またはペースト状であり；および／または
−本発明による化合物を、組成物総重量に対し０．００１〜９９重量％、好ましくは１．０〜７０重量％の量で含有する。
【０１３６】
本発明による医薬組成物は、場合により適当な添加剤、および／またはアジュバント、および／または場合によりさらなる作用物質を含有してよい。
【０１３７】
適した、生理学的に適合性の担体、添加剤および／またはアジュバントの例には、充填剤、溶媒、賦形剤、着色剤および／または結合剤がある。これらの物質は当業者に公知である（Ｈ．  Ｐ．  Ｆｉｅｄｌｅｒ、「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｆｆ（非特許文献４１）参照）。
【０１３８】
好ましくは本発明による組成物は、本発明による化合物を、組成物総重量に対し、０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらに好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜７０重量％、および特に２．５〜６０重量％の量で含む。
【０１３９】
好ましくは本発明による組成物は、全身的、局所的または局部的投与用に、とりわけ経口投与用に製剤化されている。
【０１４０】
さらなる本発明の一対象は、本発明による医薬組成物を含有する一医薬剤形に関する。
【０１４１】
好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、１日に２回の投与、１日に１回の投与、または１日に１回より少ない投与、好ましくは１日に最大１回の投与用に製剤化される。
【０１４２】
このとき、好ましくは全身的、特に経口投与である。
【０１４３】
好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、急性疼痛の治療の場合に有意に有効でない程度の少量で含む。好ましくは、この投与量は、遊離塩基の分子量（Ｍｏｌｅｋｕｌａｒｇｅｗｉｃｈｔ）に対し、１．０μｇ〜１０ｍｇの範囲にある。
【０１４４】
投与量は、遊離塩基の分子量に対して、好ましくは、０．００１ｍｇ±５０％、０．００２ｍｇ±５０％、０．００３ｍｇ±５０％、０．００４ｍｇ±５０％、０．００５ｍｇ±５０％、０．００６ｍｇ±５０％、０．００７ｍｇ±５０％、０．００８ｍｇ±５０％、０．００９ｍｇ±５０％、０．０１ｍｇ±５０％、０．０２ｍｇ±５０％、０．０３ｍｇ±５０％、０．０４ｍｇ±５０％、０．０５ｍｇ±５０％、０．０６ｍｇ±５０％、０．０７ｍｇ±５０％、０．０８ｍｇ±５０％、０．０９ｍｇ±５０％、０．１ｍｇ±５０％、０．１５ｍｇ±５０％、０．２ｍｇ±５０％、０．２５ｍｇ±５０％、０．３ｍｇ±５０％、０．３５ｍｇ±５０％、０．４ｍｇ±５０％、０．４５ｍｇ±５０％、０．５ｍｇ±５０％、０．５５ｍｇ±５０％、０．６ｍｇ±５０％、０．６５ｍｇ±５０％、０．７ｍｇ±５０％、０．７５ｍｇ±５０％、０．８ｍｇ±５０％、０．８５ｍｇ±５０％、０．９ｍｇ±５０％、０．９５ｍｇ±５０％、１ｍｇ±５０％、１．５ｍｇ±５０％、２ｍｇ±５０％、２．５ｍｇ±５０％、３ｍｇ±５０％、３．５ｍｇ±５０％、４ｍｇ±５０％、４．５ｍｇ±５０％、５ｍｇ±５０％、５．５ｍｇ±５０％、６ｍｇ±５０％、６．５ｍｇ±５０％、７ｍｇ±５０％、７．５ｍｇ±５０％、８ｍｇ±５０％、８．５ｍｇ±５０％、９ｍｇ±５０％、９．５ｍｇ±５０％または１０ｍｇ±５０％である。
【０１４５】
投与量は、遊離塩基の分子量に対して、好ましくは、０．００１ｍｇ±２５％、０．００２ｍｇ±２５％、０．００３ｍｇ±２５％、０．００４ｍｇ±２５％、０．００５ｍｇ±２５％、０．００６ｍｇ±２５％、０．００７ｍｇ±２５％、０．００８ｍｇ±２５％、０．００９ｍｇ±２５％、０．０１ｍｇ±２５％、０．０２ｍｇ±２５％、０．０３ｍｇ±２５％、０．０４ｍｇ±２５％、０．０５ｍｇ±２５％、０．０６ｍｇ±２５％、０．０７ｍｇ±２５％、０．０８ｍｇ±２５％、０．０９ｍｇ±２５％、０．１ｍｇ±２５％、０．１５ｍｇ±２５％、０．２ｍｇ±２５％、０．２５ｍｇ±２５％、０．３ｍｇ±２５％、０．３５ｍｇ±２５％、０．４ｍｇ±２５％、０．４５ｍｇ±２５％、０．５ｍｇ±２５％、０．５５ｍｇ±２５％、０．６ｍｇ±２５％、０．６５ｍｇ±２５％、０．７ｍｇ±２５％、０．７５ｍｇ±２５％、０．８ｍｇ±２５％、０．８５ｍｇ±２５％、０．９ｍｇ±２５％、０．９５ｍｇ±２５％、１ｍｇ±２５％、１．５ｍｇ±２５％、２ｍｇ±２５％、２．５ｍｇ±２５％、３ｍｇ±２５％、３．５ｍｇ±２５％、４ｍｇ±２５％、４．５ｍｇ±２５％、５ｍｇ±２５％、５．５ｍｇ±２５％、６ｍｇ±２５％、６．５ｍｇ±２５％、７ｍｇ±２５％、７．５ｍｇ±２５％、８ｍｇ±２５％、８．５ｍｇ±２５％、９ｍｇ±２５％、９．５ｍｇ±２５％または１０ｍｇ±２５％である。
【０１４６】
投与量は、遊離塩基の分子量に対して、特に好ましくは、０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００３ｍｇ、０．００４ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．００６ｍｇ、０．００７ｍｇ、０．００８ｍｇ、０．００９ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇまたは１０ｍｇである。
【０１４７】
好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、１０μｇ±９０％、より好ましくは１０μｇ±７５％、さらに好ましくは１０μｇ±５０％、最も好ましくは１０μｇ±２５％、特に１０μｇ±１０％の量で含む。
【０１４８】
別の好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、１００μｇ±９０％、より好ましくは１００μｇ±７５％、さらに好ましくは１００μｇ±５０％、最も好ましくは１００μｇ±２５％、特に１００μｇ±１０％の量で含む。
【０１４９】
さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、２５０μｇ±９０％、より好ましくは２５０μｇ±７５％、さらに好ましくは２５０μｇ±５０％、最も好ましくは２５０μｇ±２５％、特に２５０μｇ±１０％の量で含む。
【０１５０】
さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、５００μｇ±９０％、より好ましくは５００μｇ±７５％、さらに好ましくは５００μｇ±５０％、最も好ましくは５００μｇ±２５％、特に５００μｇ±１０％の量で含む。
【０１５１】
別の好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、７５０μｇ±９０％、より好ましくは７５０μｇ±７５％、さらに好ましくは７５０μｇ±５０％、最も好ましくは７５０μｇ±２５％、特に７５０μｇ±１０％の量で含む。
【０１５２】
さらなる好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、本発明による化合物を、遊離塩基の分子量に対して、１０００μｇ±９０％、より好ましくは１０００μｇ±７５％、さらに好ましくは１０００μｇ±５０％、最も好ましくは１０００μｇ±２５％、特に１０００μｇ±１０％の量で含む。
【０１５３】
本発明による剤形は、例えば、注射溶液剤、ドロップ剤、または液体剤の形態の液体剤形、あるいは顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤／スプレープラスター剤またはエアゾール剤の形態の半固体剤形で投与できる。アジュバント等の選択、およびその使用量は、該剤形を、経口（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔内頬側、直腸または局所的、例えば皮膚上、粘膜上または眼内に適用するものであるかどうかに依存する。
【０１５４】
経口適用には、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤、液体剤およびシロップ剤の、非経口、局所および吸入適用には、溶液剤、懸濁剤、簡単に再構成できる乾燥調合物ならびにスプレー剤の形態の剤形が適している。デポ剤、溶解形態、またはプラスター剤での本発明による化合物は、場合によって皮膚浸透促進剤を添加することで、経皮的な投与用調合物に適している。
【０１５５】
経口または経皮的に適用可能な剤形は、本発明による化合物を徐放できる。本発明による化合物は、例えば、インプラントや埋め込み式ポンプといった非経口の長期デポ形式でも適用できる。原理的には、本発明による剤形には、当業者に公知のさらなる別の作用物質を加えることができる。
【０１５６】
好ましい一実施形態では、本発明による化合物は剤形から即時放出される（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ、ＩＲ）、すなわち、好ましくはインビトロ条件下では、好ましくは欧州薬局方に従い、２０分後にはもともと含有される作用物質の少なくとも８０％が放出される。
【０１５７】
驚くべきことに、本発明による化合物は、非常に長い半減期（ｔ１／２）ないしは薬力学的有効期間で特徴づけられるため、比較的長く持続する薬理学的有効性およびこれにより疼痛の緩和を得るために、比較的少ない回数の投与で十分であることが見いだされた。
【０１５８】
このためには、本発明による化合物の徐放性剤形は必須でなく、即時放出性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ、ＩＲ）であっても、長い半減期ゆえに持続的作用が達成できる。そうした剤形の前記ＩＲ特性のため、持続的有効性にも拘らず作用物質の迅速な充満（ｒａｐｉｄ  ｏｎｓｅｔ）、およびそれによる、最初の投与後の迅速な薬理学的有効性の発現、が得られるという追加的利点がある。これによりＩＲ剤形の特性に、ＰＲ剤形（ＰＲ、ｐｒｏｌｏｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ、遅延放出）の特性が一体化される。
【０１５９】
好ましい一実施形態において、本発明による剤形は、好ましくは一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の本発明による化合物を遊離塩基または生理学的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸塩、クエン酸塩またはヘミクエン酸塩として含有する、作用物質即時放出性（ＩＲ）の剤形であり、１日に最大１回、好ましくは正確に１日に１回、好ましくは経口投与用に製剤化される。この関連で、「作用物質即時放出性」とは、インビトロ条件下で、好ましくは欧州薬局方に基づき、２０分後にはもともと含有される作用物質の少なくとも８０％が放出されるということを意味する。
【０１６０】
本発明による化合物の、患者に投与すべき量は、患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重さに依存して変わる。通常、少なくとも１種の本発明による化合物を、０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０μｇ／ｋｇ投与する。
【０１６１】
本発明による剤形の前述のすべての実施において、前記剤形が、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、さらにもう１つの作用物質を含むことが特に好ましい。
【０１６２】
ＯＲＬ１受容体およびμオピオイド受容体は、とりわけ疼痛の発生と関連付けられる。したがって、本発明による化合物は、慢性疼痛の、好ましくは神経障害性疼痛の、より好ましくは単神経障害／神経痛性のまたは多発性神経障害の疼痛の、さらに好ましくは帯状疱疹後神経痛における、または糖尿病性多発性神経障害における疼痛を治療するための医薬品の製造に使用できる。
【０１６３】
下記の例により本発明を説明するが、限定的に解釈されるものではない。
【０１６４】
例化合物の立体化学についての下記の命名法において、「（Ｅ）」の表現は二重結合、例えばケイ皮酸誘導体における置換に関し、「ｃｉｓ」あるいは「ｔｒａｎｓ」という命名はシクロヘキシル環における置換に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１６５】
インドール成分（Ｈ）の合成
成分Ｈ−１：
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（Ｈ−１）
合成時にはＡｌｄｒｉｃｈ社より市販で入手可能。
【０１６６】
成分Ｈ−２：
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（Ｈ−２）
合成時にはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ社より市販で入手可能。
【０１６７】
ケトン成分（Ｅ）の合成
成分Ｅ−１：
ジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン−塩酸塩（Ｄ−１）
【０１６８】
ＴＨＦ（１０９ｍｌ、０．１９８ｍｏｌ）中の１．８２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液に、アルゴンおよび氷冷下で１５分以内に、ＴＨＦ（２１０ｍｌ）に溶解したアミノニトリルＢ−１（２１ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）とともに振とうし、濃縮した。黄色の油（２５．２ｇ）が残った。この粗生成物をエチルメチルケトン（２８０ｍｌ）中に溶解し、氷冷下に、ＣｌＳｉＭｅ３（１８．８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を混合した。６時間の反応時間後、塩酸塩Ｄ−１が３５％の収率（１０．５ｇ）で白色固体として単離できた。
【０１６９】
４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（Ｅ−１）
前記塩酸塩Ｄ−１（１０．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を７．５Ｎ塩酸（３６ｍｌ）に溶解し、室温で９６時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。水相を氷冷下に５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し（３ｘ５０ｍｌ）、濃縮した。ケトン６が、融点１０４〜１０８℃の黄色固体として収率９７％（７．４ｇ）で単離できた。
【０１７０】
成分Ｅ−２：
変形形態１：
［８−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］ジメチルアミン塩酸塩（Ｄ−２）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリルＢ−１（１９．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンおよび氷冷下で１５分以内に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ臭化３−フルオロフェニルマグネシウム溶液（３、７５０ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）を添加してから、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）とともに振とうし、濃縮した。茶色の油（２６．５ｇ）が残り、この油は、フェニル化合物４以外にケタール２を含有していた。この粗生成物をエチルメチルケトン（１５６ｍｌ）中に溶解し、氷冷下に、ＣｌＳｉＭｅ３（１７．８ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を混合した。６時間の反応時間後、塩酸塩Ｄ−２が５５％の収率（１６．３ｇ）で融点２７５〜２７８℃の白色固体として単離できた。
【０１７１】
変形形態２：
［８−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン塩酸塩（Ｄ−２）
無水エーテル（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン溶液（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（１０ｍＬ）中のマグネシウム懸濁液（６９４ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）に滴下し、エーテルを沸騰させた。添加終了後、室温でさらに１０分間撹拌したところ、マグネシウムは完全に溶解した。反応溶液を氷浴で冷却し、１０℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアミノニトリルＢ−１（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この試料を室温で一晩撹拌し、反応混合物に氷冷下で２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を混合し、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）つづいて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物をエチルメチルケトン（１２５ｍＬ）中に溶解し、氷冷下に、ＣｌＳｉＭｅ３（３．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で５時間撹拌した。生成した沈殿をろ別し、真空中で乾燥した。
【０１７２】
Ｄ−２の収率：２．８ｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９１（８Ｈ，ｍ）；２．５４（６Ｈ，ｓ）；３．９１（４Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｍ）；７．６１（３Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
変形形態１：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｅ−２）
塩酸塩Ｄ−２（７．２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を水（９．６ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１４ｍｌ、４５５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、水相を氷冷下５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にしたところ、生成物が沈殿した。ケトンＥ−２が、融点８３〜８８℃の黄色固体として収率５０％（６．０５ｇ）で単離できた。
【０１７４】
変形形態２：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｅ−２）
塩酸塩Ｄ−２（２．８０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を水（３．７ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５．５ｍＬ）を混合し、室温で４日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をエーテルで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、水溶液を氷冷下５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にし、反応混合物をジクロロメタンで抽出（３ｘ５０ｍＬ）し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフ法により、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて精製した。
【０１７５】
Ｅ−２の収率：６７６ｍｇ（３２％）、無色固体
融点：６２〜６７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（６Ｈ，ｓ）；２．１２（５Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｍ）；７．２４（３Ｈ，ｍ）；７．４３（１Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
成分Ｅ−３：
［８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］ジメチルアミン塩酸塩（Ｄ−３）
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のアミノニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴンおよび氷冷下で１５分以内に、ＴＨＦ中の１Ｍ臭化フルオロフェニルマグネシウム溶液（３、１２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を添加してから、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を処理するために、氷冷下、飽和塩化アンモニウム溶液（３７ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）とともに振とうし、濃縮した。茶色の油（１２．５５ｇ）が残り、この油は、フェニル化合物Ｃ−３以外にさらにケタールＢ−１を含有していた。この粗生成物をエチルメチルケトン（７５ｍｌ）中に溶解し、氷冷下に、ＣｌＳｉＭｅ３（９．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を混合した。６時間の反応時間後、塩酸塩Ｄ−３が４７％の収率（７．４８ｇ）で白色固体として単離できた。
【０１７７】
４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｅ−３）
塩酸塩Ｄ−３（７．２ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を水（９．６ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１４ｍｌ、４５５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４日間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、水相を氷冷下５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出（３ｘ５０ｍｌ）し、濃縮した。ケトンＥ−３が、融点１２８〜１３３℃の黄色固体として収率７６％（４．０５ｇ）で単離できた。
【０１７８】
成分Ｅ−４：
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン塩酸塩（Ｄ−４）
アルゴン中で、２−ヨードチオフェン（１、２２．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解し、０℃、３０分以内に、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（２、３５．７ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を混合した。３〜５℃で１時間の反応時間後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したアミノニトリルＢ−１（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出することにより前記試料を処理した。有機相を水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）とともに振とうし、濃縮した。目的のケタールの他、アミノニトリルＢ−１および２−ヨードチオフェンを含む暗褐色の油（２１．３ｇ）が得られた。この粗生成物をエチルメチルケトン（１４０ｍｌ）中に溶解し、ＣｌＳｉＭｅ３（９．１ｍｌ、７１．４ｍｍｏｌ）を混合した。６時間の反応時間後、塩酸塩Ｄ−４が白色結晶性化合物として６０％の収率（８．７４ｇ）で単離できた。
【０１７９】
４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキサノン（Ｅ−４）
塩酸塩Ｄ−４（８．６８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を７．５Ｎ塩酸（２９ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出（２ｘ５０ｍｌ）した。水相を氷冷下５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出（３ｘ５０ｍｌ）し、濃縮した。ケトンＥ−４が、融点１０８〜１１０℃の黄色固体として収率８９％（５．６６ｇ）で得られた。
【０１８０】
成分Ｅ−５：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（Ｄ−５）
アルゴン中で、３−ヨードチオフェン（１．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、０℃で８分以内に、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（２、７．８ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を混合した。３〜５℃で１時間の反応時間後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したアミノニトリルＢ−１（２．１６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。つづいて室温で２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出することにより前記試料を処理した。有機相を水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）とともに振とうし、濃縮した。淡褐色の油（３．９５ｇ）が得られた。この粗生成物をエチルメチルケトン（４０ｍｌ）中に溶解し、ＣｌＳｉＭｅ３（１．９５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を混合した。３時間の反応時間後、目的の塩酸塩が融点２５０〜２５１℃の白色結晶性化合物として６０％の収率（１．８６ｇ）で単離できた。
【０１８１】
４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサノン（Ｅ−５）
塩酸塩Ｄ−５（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を７．５Ｎ塩酸（７ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。加水分解終了後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出（２ｘ３０ｍｌ）し、水相を氷冷下５Ｎ苛性ソーダでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出（３ｘ３０ｍｌ）し、濃縮した。ケトンＥ−５が、融点１４７〜１５０℃の黄色固体として収率９８％（１．２７ｇ）で単離できた。
【０１８２】
スピロアミン成分（ＡＭＮｃｉｓ／ＡＭＮｔｒａｎｓ）の合成
例ＡＭＮ−１ｃｉｓ：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０１８３】
【化１５】
0005898193.tif 000017
【０１８４】
注：この処方では主としてｃｉｓ品ＡＭＮ−１ｃｉｓが得られる。ｔｒａｎｓ−品ＡＭＮ−１ｔｒａｎｓは、副産物あるいは不純物としてのみ生じる。
【０１８５】
ケトンＥ−１（３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリプタミンＨ−１（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、酸素排除下に乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した。この混合物に硫酸ナトリウム（３ｇ）を加えた。１７時間の反応時間後、溶媒を回転蒸発機で蒸散させ、残留物を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に取り込んだ。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を混合し、室温で１時間撹拌した。反応の経過はＤＣにより追跡した。処理のため試料にＨ２Ｏ（４０ｍｌ）を混合し、ＮａＯＨ（５ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ１１に調整した。このとき析出した白色固体をガラスフィルターで吸引ろ過した。この固体をＨ２Ｏ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄後乾燥した。これにより、ｃｉｓ品ＡＭＮ−１ｃｉｓが融点２１４〜２１８℃の白色固体として収率４ｇ（７４％）で得られた。母液（水相）を１，２−ジクロロエタンで抽出（３ｘ２５ｍｌ）した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。固体褐色残留物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で再結晶したところ、ｃｉｓ−ＡＭＮ−１ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−ＡＭＮ−１ｔｒａｎｓスピロアミン（１：１）混合物が得られた。前記混合物は、白色固体として収率９４０ｍｇ（１７％）で得られた。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｓ，６Ｈ）２．１２（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｍ，４Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）
【０１８７】
例ＡＭＮ−２ｃｉｓ：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０１８８】
【化１６】
0005898193.tif 000018
【０１８９】
ケトンＥ−２（４．７１ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリプタミンＨ−１（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解した。２４時間の反応時間後、ＭｅＯＨを分留し、黄色油状残留物を１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応の経過はＤＣにより追跡した。処理のため試料をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（５ｍｏｌ／ｌ）でｐＨ１１に調整した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。この固体をＨ２Ｏ（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、ｃｉｓ−ジアステレオマーＡＭＮ−２ｃｉｓが、融点２２０〜２２５℃の白色固体として収率５．５ｇ（７３％）で得られた。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｓ，６Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．３８（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｍ，１Ｈ）１０．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１９１】
例ＡＭＮ−２ｔｒａｎｓ：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）
【０１９２】
【化１７】
0005898193.tif 000019
【０１９３】
トリプタミンＨ−１（２．０３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびケトン（Ｅ−２、３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をつづいて濃縮した。残留物を無水１，２−ジクロロエタン（１３０ｍｌ）中に溶解し、迅速にトリフルオロ酢酸（１２．７ｍｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。氷冷下に、水（１２０ｍｌ）および５Ｎ苛性ソーダ（４０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。このとき生成した無色の固体をろ別し、１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）および水（４ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。ｃｉｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｃｉｓが収率７７％（３．７ｇ）で、微量のｔｒａｎｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｔｒａｎｓを伴って得られた。ろ液の相を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、メタノール（３ｍｌ）を混合し、１時間室温で撹拌した。このとき析出する白色固体をろ別し、メタノール（４ｘ３ｍｌ）で洗浄した。このとき、ｔｒａｎｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｔｒａｎｓが５％（２５０ｍｇ）の収率で、微量のｃｉｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｃｉｓを伴って得られた。クロマトグラフによる精製［シリカゲル６０（２０ｇ）；メタノール（２００ｍｌ）］により、融点２９６〜２９９℃のｔｒａｎｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｔｒａｎｓ（１７０ｍｇ）が得られた。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）
【０１９５】
例ＡＭＮ−３ｃｉｓ：
６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０１９６】
【化１８】
0005898193.tif 000020
【０１９７】
ケトンＥ−２（９．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびフルオロトリプタミンＨ−２（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、１２時間還流するように加熱した。つづいてエタノールを分留し、粗生成物を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）を混合し、室温で１２時間撹拌した。反応の経過はＤＣにより追跡した。処理のため試料を０℃で１ＮＮａＯＨ溶液５００ｍｌにより塩基性に調整し、つづいて３回酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。統合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール（１００ｍｌ）を加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。固体をメタノール（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、ｃｉｓ−ジアステレオマーＡＭＮ−３ｃｉｓが、白色固体として収率３．６ｇ（２２％）で得られた。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．４８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｄ，２Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，６Ｈ）、１．５１〜１．６７（ｍ，５Ｈ）
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３９６．４；純度（ＨＰＬＣ）：９５．０３％
【０１９９】
例ＡＭＮ−４ｃｉｓ：
６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２００】
【化１９】
0005898193.tif 000021
【０２０１】
ケトンＥ−１（８．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびフルオロトリプタミンＨ−２（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、１２時間還流するように加熱した。つづいてエタノールを分留し、粗生成物を１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を混合し、室温で１２時間撹拌した。反応の経過はＤＣにより追跡した。処理のため試料を０℃で１ＮＮａＯＨ溶液により塩基性に調整し、つづいて３回酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。統合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール（１００ｍｌ）を加えた後撹拌すると白色固体が析出し、これをガラスフィルターで吸引ろ過した。固体をメタノール（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、つづいて乾燥した。これにより、ｃｉｓ−ジアステレオマーＡＭＮ−４ｃｉｓが、白色固体として収率４ｇ（２８％）で得られた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｔ，４Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．４０〜２．３７（ｄ，２Ｈ）、２．１３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，６Ｈ）、１．８８（ｓ，１Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
例ＡＭＮ−５ｃｉｓ：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２０４】
【化２０】
0005898193.tif 000022
【０２０５】
ケトンＥ−３（２８００ｍｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）およびトリプタミン（Ｈ−１、１９１０ｍｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥メタノール（１１９ｍｌ）中に溶解し、１８時間撹拌した。つづいてメタノールを真空中で分留し、残留物を１，２−ジクロロエタン（１１９ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１１．９ｍｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。つぎに、反応混合物を１，２−ジクロロエタン（１１９ｍｌ）で希釈し、氷冷下１Ｎナトリウム水酸化溶液でｐＨ１１に調整した。淡色の沈殿が生じた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を吸引ろ過し、水で洗浄後に真空中で乾燥した。ｃｉｓ−ジアステレオマーＡＭＮ−５ｃｉｓ（融点２４９〜２５０℃、一部は２２５〜２３０℃ですでに）が、収率８０％（３６１０ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）で単離できた。相を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で揮発性成分を除去した。淡色の残留物（ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体ＡＭＮ−５ｔｒａｎｓ）をメタノール（５ｍｌ）に取り込み、４８時間撹拌した。沈殿をろ別し真空中で乾燥した。ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体ＡＭＮ−５ｔｒａｎｓ（２６８〜２７１℃）が収率６％（２７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で単離できた。
【０２０６】
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．８（１Ｃ）、２７．３（２Ｃ）、３２．６（２Ｃ）、３７．８（２Ｃ）、３８．６（１Ｃ）、５１．２（１Ｃ）、６０．５（１Ｃ）、１０６．７（１Ｃ）、１１０．８（１Ｃ）、１１４．２（２Ｃ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１７．２（１Ｃ）、１１７．９（１Ｃ）、１２０．０（１Ｃ）、１２６．９（１Ｃ）、１２９．７（２Ｃ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１３２．８（１Ｃ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、１３５．４（１Ｃ）、１４１．４（１Ｃ）、１６０．７（１Ｃ，ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ）
【０２０７】
ｃｉｓスピロアミド例（ＡＭＤｃｉｓ）の合成
例ＡＭＤ−１ｃｉｓ：
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−２’−（２−フェニルビニル）カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・メタンスルホン酸塩：（１：１）（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２０８】
【化２１】
0005898193.tif 000023
【０２０９】
ＡＭＮ−１ｃｉｓをＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。つぎに塩化ケイ皮酸（２５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後固体をろ別し、ろ液に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を混合した。水相を３回それぞれ酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。つづいて、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフにより精製した［シリカゲル６０；ＤＣＭ／メタノール（１９：１、５７０ｍｌ）］。生成物が収率１７４ｍｇ（２６％）で得られた。メタンスルホン酸塩を製造するために、たった今得られたスピロアミド（１７４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に懸濁し、室温でメタンスルホン酸（２３．７μｌ、０．３５５ｍｍｏｌ）を混合した。つづいてアセトン（０．８ｍｌ）を加え、またジエチルエーテルを、生じる濁りが振とうすると消える程度に加えた。さらに３０分間撹拌後生成した固体をつづいて空気排除下に吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、油真空ポンプを用い５０℃で３時間乾燥した。生成物ＡＭＤ−１ｃｉｓが、収率１５９ｍｇ（７６％）で得られた。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６５（ｔ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｔ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．５１（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，９Ｈ）２．８７〜３．１６（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，５Ｈ）７．５６〜７．６９（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）９．６２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
例ＡＭＤ−２ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（４−クロロベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２１２】
【化２２】
0005898193.tif 000024
【０２１３】
スピロアミン（ＡＭＮ−２ｃｉｓ；３９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を電子レンジに適した容器中のＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁し、２−（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（３９７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を混合した。反応試料を１２０℃で１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で照射した。反応終了後（ＤＣ制御）、反応試料をまずろ過し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を混合し、あらためてろ過した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（８ｍｌ）を混合した。相を分離した後、水相を、いま一度ＤＣＭで洗浄した。統合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフにより精製した［シリカゲル６０；ＤＣＭ／メタノール（１９：１）］。生成物ＡＭＤ−２ｃｉｓが収率９１ｍｇ（１６％）で得られた。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５５（ｔ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．９２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７３〜２．８７（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．８９〜４．０１（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．３０（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｑ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，４Ｈ）７．４６（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）
【０２１５】
例ＡＭＤ−３ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２１６】
【化２３】
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【０２１７】
スピロアミン（ＡＭＮ−２ｃｉｓ２６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を電子レンジに適した容器中のＤＣＭ（７ｍｌ）に懸濁し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（２３９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を混合した。反応試料を１００℃で１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で照射した。反応終了後（ＤＣ制御）、反応試料をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、ろ過した。母液に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（８ｍｌ）を混合した。相の分離後、水相を、さらに２回ＤＣＭで洗浄した。統合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフにより精製した［シリカゲル６０；ＤＣＭ／メタノール（１９：１）］。生成物ＡＭＤ−３ｃｉｓが収率１２５ｍｇ（３３％）で得られた。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．６３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．７８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）４．０８〜４．２２（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．３６（ｍ，３Ｈ）７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）
【０２１９】
例ＡＭＤ−４ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（４−フルオロベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・メタンスルホン酸塩：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２２０】
【化２４】
0005898193.tif 000026
【０２２１】
スピロアミン（ＡＭＮ−２ｃｉｓ；６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を電子レンジに適した容器中のＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁し、２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（５４８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を混合した。反応試料を１３０℃で１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で照射した。反応終了後（ＤＣ制御）、反応試料をまずろ過し、母液をＤＣＭ（４５ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ）を混合した。相の分離後、有機相を、あらためて飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。前記有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフにより精製した［シリカゲル６０；ＤＣＭ／メタノール（４：１）］。生成物が収率１５０ｍｇ（１８％）で得られた。メタンスルホン酸塩を製造するために、スピロアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、室温でメタンスルホン酸（１８．９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を混合した。撹拌可能な混合物となるようにジエチルエーテルで希釈した。固体を空気排除下に吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で油ポンプによる真空中で乾燥した。生成物ＡＭＤ−４ｃｉｓが収率１４８ｍｇ（８３％）で得られた。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．５３〜２．５８（ｍ，６Ｈ）２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８３〜３．０３（ｍ，４Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）３．９９〜４．０６（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８〜７．７５（ｍ，３Ｈ）９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２３】
例ＡＭＤ−５ｃｉｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２２４】
【化２５】
0005898193.tif 000027
【０２２５】
スピロアミン（ＡＭＮ−２ｃｉｓ；３７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥非プロトン性溶媒（６ｍｌ）に溶解し、塩化シンナモイル（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。反応終了後（ＤＣ制御）溶媒を除去し、残留物を水で処理し、ハロゲン化溶媒で抽出した。統合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフで精製した。濃縮中に固体が析出し、これをろ別し、つづいて乾燥した。生成物が収率２２０ｍｇ（４３％）で得られた。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．６３（ｔ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ）１．９１（ｓ，６Ｈ）２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．８２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）４．００〜４．２２（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３５〜７．５４（ｍ，５Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
例ＡＭＤ−６ｃｉｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・クエン酸塩：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２２８】
【化２６】
0005898193.tif 000028
【０２２９】
塩を製造するために、アミドＡＭＤ−５ｃｉｓ（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を乾燥非プロトン性溶媒（１．５ｍｌ）に溶解し、できるだけ少量のプロトン性溶媒に溶かしたクエン酸（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を混合した。生成物を析出させるために非極性の溶媒を滴下して加えた。つづいて固体を空気排除下に吸引ろ過し、５０℃で油真空ポンプを用いて乾燥した。生成物ＡＭＤ−６ｃｉｓが収率１００ｍｇ（３３％）で得られた。
【０２３０】
例ＡＭＤ−７ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（３，４−ジメトキシベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２３１】
【化２７】
0005898193.tif 000029
【０２３２】
スピロアミン（ＡＭＮ−２ｃｉｓ；２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を電子レンジに適した容器中のハロゲン化溶媒（５ｍｌ）に懸濁し、２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチルクロリド（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合した。反応試料を１２０℃で１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で照射した。反応終了後（ＤＣ制御）、まずろ過し、つづいて母液にＮａＯＨ溶液（５Ｎ、１０ｍｌ）を混合した。相の分離後、水相を極性非プロトン性溶媒で３回（各５ｍｌ）抽出した。統合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフにより精製した。生成物ＡＭＤ−７ｃｉｓが収率１４０ｍｇ（４７％）で得られた。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．５４（ｔ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝１３．２２Ｈｚ，２Ｈ）１．８５〜１．９６（ｍ，６Ｈ）２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６２〜２．７２（ｍ，２Ｈ）２．７３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３〜６．９３（ｍ，４Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．４１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）
【０２３４】
例ＡＭＤ−８ｃｉｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−フルオロ４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２３５】
【化２８】
0005898193.tif 000030
【０２３６】
電子レンジ用容器に、無水ＤＣＭ１５ｍｌ中のスピロアミンＡＭＮ−３ｃｉｓ（０．１９７ｇ；０．５ｍｍｏｌ；１当量）懸濁液を仕込んだ。この懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン（０．１２９ｇ；１ｍｍｏｌ；２当量）および塩化ケイ皮酸（０．１６６ｇ；１ｍｍｏｌ；２当量）を順番に加えた。電子レンジ用容器を閉じ、１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で１２０℃に加熱した。処理するために反応混合物に水４ｍｌおよび１Ｎ苛性ソーダ４ｍｌを混合した。この混合物を室温で２時間撹拌した。その後相を分離し、水相を３回ＤＣＭで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフ（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン１：２→１：０）により精製した。０．０８７ｇの生成物ＡＭＤ−８ｃｉｓ（３３％）が得られた。
【０２３７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析：Ｒｔ＝４．２分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９７％；ｍ／ｚ＝５２６．１
【０２３８】
例ＡＭＤ−９ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−フルオロ４−（３−フルオロフェニル）−２’−（ベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２３９】
【化２９】
0005898193.tif 000031
【０２４０】
電子レンジ用容器に、無水ＤＣＭ１９ｍｌ中のスピロアミンＡＭＮ−３ｃｉｓ（０．２５ｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１当量）の懸濁液を仕込んだ。この懸濁液に、エチルジイソプロピルアミン（０．１６３ｇ；１．２６ｍｍｏｌ；２当量）および２−フェニルアセチルクロリド（０．１９５ｇ；１．２６ｍｍｏｌ；２当量）を順番に加えた。電子レンジ用容器を閉じ、１０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で１２０℃に加熱した。処理のため反応混合物に水５ｍｌおよび１Ｎ苛性ソーダ５ｍｌを混合した。この混合物を室温で２時間撹拌した。つづいて相を分離し、水相を３回ＤＣＭで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフ（シリカゲル；酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール９：１）により精製した。０．１４５ｇの生成物ＡＭＤ−９ｃｉｓ（４５％）が得られた。
【０２４１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析：Ｒｔ＝３．９分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９８％；ｍ／ｚ＝５１４．１
【０２４２】
例ＡＭＤ−１０ｃｉｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−フルオロ４−フェニル−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２４３】
【化３０】
0005898193.tif 000032
【０２４４】
無水ＴＨＦ４．５ｍｌ中の塩化ケイ皮酸（０．１９８ｇ；１．１９２ｍｍｏｌ；３当量）溶液に、窒素中、室温で無水ＴＨＦ９ｍｌ中のスピロアミンＡＭＮ−４ｃｉｓ（０．１５ｇ；０．３９７ｍｍｏｌ；１当量）溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、濁った反応溶液にまず水３ｍｌを、つぎに氷冷下に１Ｎ苛性ソーダ３ｍｌを混合した。１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、析出した固体をろ別し、水で洗浄した。粗生成物をカラム・クロマトグラフ（シリカゲル；酢酸エチル）で精製した。０．０４３ｇの生成物ＡＭＤ−１０ｃｉｓ（２１％）が得られた。
【０２４５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析：Ｒｔ＝４．２分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）９８％；ｍ／ｚ＝５０８．２
【０２４６】
例ＡＭＤ−１１ｃｉｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−ベンジルカルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２４７】
【化３１】
0005898193.tif 000033
【０２４８】
スピロアミンＡＭＮ−２ｃｉｓ（１．２９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、酸素排除下に無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１．１６７ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２−フェニルアセチルクロリド（９００μｌ、６．８ｍｍｏｌ）を混合した。３０分の反応時間後、試料に５Ｎ苛性ソーダ（１００ｍｌ）を混合し、２時間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。統合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、つづいて濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフ［シリカゲル６０（１００ｇ）；ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）］で分離し、単離した。ｃｉｓ−アミドＡＭＤ−１１ｃｉｓが、融点９５〜１００℃の無色の固体として収率８２０ｍｇ（４９％）で得られた。
【０２４９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．１、２９．１、３３．０、３８．０、４０．８、４３．１、６０．０、６０．３、１０５．５、１１１．１、１１３．７、１１３．２、１１４．５、１１４．７、１１７．３、１１８．４、１２０．５、１２３．８、１２６．２、１２６．５、１２８．２、１２９．０、１２９．２、１２９．３、１３５．３、１３６．５、１３９．５、１４０．６、１６１．１、１６３．５、１７３．４
【０２５０】
例ＡＭＤ−１２ｃｉｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２５１】
【化３２】
0005898193.tif 000034
【０２５２】
無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のｃｉｓ−スピロアミンＡＭＮ−５ｃｉｓ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で１０分以内にヒューニッヒ塩基（０．４５ｍｌ、３４２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解した塩化ケイ皮酸（４４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を順次滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、つづいて水（３０ｍｌ）ならびに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を混合し、１．５時間撹拌した。その後ジクロロメタンを真空中で除去した。これにより淡色の固体が析出したのでこれをろ別し、水（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフ［シリカゲル６０（７０ｇ）、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１（５００ｍｌ）、酢酸エチル（１０００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１０：１（３３０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール４：１（８００ｍｌ）、メタノール（３００ｍｌ）］で精製した。粗生成物をカラムにアプライするために、この粗生成物を、テトラヒドロフランを少量含む酢酸エチル／シクロヘキサン１：１に溶解させた。ｃｉｓ−アミドＡＭＤ−１２ｃｉｓ（融点１４５〜１５５℃）が無色の固体として収率３１％（２０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で得られた。
【０２５３】
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．５（１Ｃ）、２９．３（２Ｃ）、３２．６（２Ｃ）、３７．８（２Ｃ）、４１．３（１Ｃ）、５９．５（１Ｃ）、６０．３（１Ｃ，ｂｒ）、１０５．４（１Ｃ）、１１１．１（１Ｃ）、１１４．３（２Ｃ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、１１７．３（１Ｃ）、１１８．４（１Ｃ）、１２０．５（１Ｃ）、１２３．１（１Ｃ）、１２６．６（１Ｃ）、１２７．９（２Ｃ）、１２８．７（２Ｃ）、１２９．３（２Ｃ）、１２９．８（２Ｃ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１３２．４（１Ｃ，ｂｒ）、１３５．１（１Ｃ）、１３５．４（１Ｃ）、１３９．４（１Ｃ）、１４０．４（１Ｃ）、１６０．９（１Ｃ，ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ）、１７０．３（１Ｃ）
【０２５４】
ｔｒａｎｓ−スピロアミド比較例（ＡＭＤｔｒａｎｓ）の合成
例ＡＭＤ−３ｔｒａｎｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・クエン酸塩（１：１）：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）
【０２５５】
【化３３】
0005898193.tif 000035
【０２５６】
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸クロリド（７２８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かしたｔｒａｎｓ−スピロアミンＡＭＮ−２ｔｒａｎｓ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で７５分間以内に混合した。そのとき少量の沈殿が生じた。反応時間２時間後、反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、氷冷下、１Ｎ苛性ソーダ（１５ｍｌ）を混合し２．５時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した。その際析出する固体ろ別し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物（５８７ｍｇ）を、クロマトグラフ［シリカゲル６０（８０ｇ）；酢酸エチル／シクロヘキサン１：１（１ｌ）、酢酸エチル／メタノール４：１（５００ｍｌ）］で分離した。ｔｒａｎｓ−アミドが、融点２１９〜２２１℃の無色固体として収率１２％（８２ｍｇ）で得られた。
【０２５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２２．４、３０．０、３０．９、３８．２、４６．４、５８．３、５９．５、１０６．２、１１１．０、１１３．５、１１３．７、１１４．４、１１４．７、１１８．０、１１９．１、１２１．４、１２２．５、１２３．１、１２４．７、１２５．５、１２５．８、１２６．４、１２８．７、１３６．０、１３８．７、１４０．１、１４０．４、１４１．１、１４２．１、１６１．２、１６３．７、１６７．１
【０２５８】
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・クエン酸塩（１：１）：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー；ＡＭＤ−３ｔｒａｎｓ）
【０２５９】
そのようにして製造されたｔｒａｎｓ−アミド（８２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、８０℃でエタノール（８ｍｌ）中に懸濁し、クエン酸（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）を混合した。清澄な溶液を室温まで冷却すると、固体が析出した。１．５時間後には混合物が、２ｍｌに濃縮され、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を混合し２０分間撹拌した。ろ過により無色固体を分離しジエチルエーテル（２ｘ３ｍｌ）で洗浄した（６４ｍｇ）。３日後には室温でろ液からさらに固体が析出したので、吸引ろ過しジエチルエーテル（２ｘ２ｍｌ）で洗浄した（３５ｍｇ）。両方の画分を統合した。こうして、融点１７５〜１８５℃のｔｒａｎｓ−クエン酸塩ＡＭＤ−３ｔｒａｎｓが収率８１％（８９ｍｇ）で得られた。
【０２６０】
例ＡＭＤ−６ｔｒａｎｓ
（Ｅ）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・クエン酸塩（１：１）：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）
【０２６１】
【化３４】
0005898193.tif 000036
【０２６２】
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）
塩化ケイ皮酸（１．３２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解した不純スピロアミンＡＭＮ−２ｃｉｓ（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、約１０％のｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体ＡＭＮ−２ｔｒａｎｓを含む）を室温で４０分間以内に混合した。１時間の反応時間後濁った反応溶液に水（２０ｍｌ）を、および氷冷下で１Ｎ苛性ソーダ（２０ｍｌ）を混合し、１．５時間撹拌した。真空中でテトラヒドロフランを除去した。このとき析出した固体をろ別し、水（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。粗生成物（１．１６ｇ）を、クロマトグラフ［シリカゲル６０（２００ｇ）；酢酸エチル／シクロヘキサン１：１（１．３ｌ）、酢酸エチル（１．６ｌ）］で分離した。ｃｉｓ−アミドが、融点１５５〜１５８℃の無色固体として収率４０％（５４０ｍｇ）で得られた。融点１５１〜１５５℃のｔｒａｎｓ−アミドが、収率７％（９３ｍｇ）で単離された。
【０２６３】
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（２−フェニルビニル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン・クエン酸塩（１：１）：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー；ＡＭＤ−６ｔｒａｎｓ）
【０２６４】
たった今得られたｔｒａｎｓ−アミド（１８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）を混合した。２時間室温で撹拌すると、次第に結晶化が始まった。混合物を１．５時間５℃に保ち、無色の固体をろ別し、ジエチルエーテル（３ｘ３ｍｌ）で洗浄した（１４６ｍｇ）。ろ液を濃縮し、エタノール（１ｍｌ）中に取り込み、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を混合した。１６時間後さらなる無色の塩を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ２ｍｌ）で洗浄した（３６ｍｇ）。両方の画分を統合し、融点１６１〜１６４℃のｔｒａｎｓ−クエン酸塩ＡＭＤ−６ｔｒａｎｓが収率７１％（１８２ｍｇ）で得られた。
【０２６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：（トランス−ジアステレオマー）２２．４、２９．２、３０．７、３７．９、４１．５、４３．１、５８．５、５９．６、７２．０、１０５．５、１１１．３、１１３．２、１１３．４、１１３．５、１１３．８、１１７．３、１１８．４、１２０．５、１２２．８、１２３．１、１２６．５、１２７．７、１２８．６、１２９．１、１２９．２、１３５．０、１３５．６、１３９．８、１４０．１、１６０．７、１６３．１、１６９．９、１７１．２、１７５．２
【０２６６】
例ＡＭＤ−７ｔｒａｎｓ
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−２’−（３，４−ジメトキシベンジル）カルボニルスピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン：（ｔｒａｎｓ−ジアステレオマー）
【０２６７】
【化３５】
0005898193.tif 000037
【０２６８】
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を無水トルエン２５ｍｌに懸濁し、塩化チオニル（０．８４ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を混合する。還流しながら２時間加熱し、つづいて溶媒を除去する。残留物を無水トルエンと共蒸留（３ｘ５０ｍｌ）し、粗生成物をジクロロメタン（３７ｍｌ）中に溶解し電子レンジ用容器中に移した。スピロアミンＡＭＮ−２ｔｒａｎｓ（０．８７５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７８ｍｌ、５８０ｍｍｏｌ、２５０当量）を加え、電子レンジ用容器を閉じ、２０分間電子レンジ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｅｉｇｈｔ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中で１２０℃に加熱する。処理のため反応混合物に水１７ｍｌおよび１Ｎ苛性ソーダ１７ｍｌを混合した。この混合物を２時間室温で撹拌した。つづいて相を分離し、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。統合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフ（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン２：１）で精製した。０．２３６ｇの生成物ＡＭＤ−７ｔｒａｎｓ（１８％）が得られた。
【０２６９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析：Ｒｔ＝５．４５分；純度（ＵＶ２００〜４００ｎｍ）＞９９％；ｍ／ｚ＝５５５．８
【０２７０】
ｃｉｓ−スピロエーテル比較例（エーテルｃｉｓ）の合成
例エーテル−１ｃｉｓ
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−チエニル）−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、メタンスルホン酸塩（２：５）：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２７１】
【化３６】
0005898193.tif 000038
【０２７２】
ケトンＥ−５（４４６．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロトリプトホール（２、３９４．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とともに、無水１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中に溶解した。続いて混合物にメタンスルホン酸（０．１３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を混合し、このとき反応溶液の色が赤褐色から暗灰色に急変した。５分後、淡灰色の固体が析出し始めた。試料を２０時間室温で撹拌した。次に、ｃｉｓ−スピロエーテルのメタンスルホン酸塩を吸引ろ過し、１，２−ジクロロエタン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。融点１４３〜１４５℃で淡灰色の固体が収率７６％（７３３ｍｇ）で得られた（エーテル−１ｃｉｓ）。つづいて、ろ液に１ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。このとき、ｔｒａｎｓ−スピロエーテルが、無色固体として析出し、ろ過により収率８％（５８．５ｍｇ）で得られた。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，８Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．５０／８．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）９．６７（ｍ，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）
【０２７４】
例エーテル−２ｃｉｓ
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−チエニル）−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、メタンスルホン酸塩：（１：２）：（ｃｉｓ−ジアステレオマー）
【０２７５】
【化３７】
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【０２７６】
ケトンＥ−４（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトリプトホール（２、１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とともに、無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中に仕込んだ。つづいてメタンスルホン酸（０．０７１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。試料を室温で１６時間撹拌し、このときスピロエーテルのメタンスルホン酸塩が沈殿した。淡灰色の固体（エーテル−２ｃｉｓ）を吸引ろ過し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄すると、融点１３２℃、収率２５％（１１７ｍｇ）で得られた。ろ液に１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）を混合し、室温で１６時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を統合し、乾燥し、濃縮した。これにより、物質混合体（２７４ｍｇ）が得られ、クロマトグラフで分離された［シリカゲルＧ（２０ｇ）；酢酸エチル／メタノール８：１］。このときｔｒａｎｓ−スピロエーテルが収率５４％（１９６ｍｇ、凝固点２３５〜２３８℃）で、ｃｉｓ−スピロエーテルが収率１０％（３８ｍｇ）で、得られた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
１．８２（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ）６．９４（ｍ，１Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．７４／５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．７８（ｍ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）
【０２７８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置および方法
ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ９９６使用のＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：ＺＱ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ検知器；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（商標）ｄＣ１８、３μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：純水＋０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸；勾配：０％Ｂから１００％Ｂまで８．８分内に、１００％Ｂで０．４分間、１００％Ｂから０％Ｂへ０．０１分間内に、０％Ｂで０．８分間；流量：１．０ｍＬ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メイクアップ（Ｍａｋｅ  ｕｐ）：１００μＬ／分、７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２７９】
例化合物の薬理学的特性の試験
Ａ）急性疼痛モデル（テイル・フリック試験、ラット／マウス）および単神経障害疼痛モデル（チャン（Ｃｈｕｎｇ）、ラット；ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）、ラット）あるいは、多発性神経障害疼痛モデル（ＳＴＺ多発性神経障害、ラット）における鎮痛有効性（特定の試験投与量におけるＥＤ５０、あるいは％ＭＰＥ）の比較。
【０２８０】
本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を記述するために、まずラットにおけるチャンの単神経障害疼痛モデルでの結果およびラットでのテイル・フリック急性疼痛モデルでの結果を相互に比較する。このとき、本発明による化合物は、チャン・モデルで鎮痛に有意に有効な投与量（例えばＥＤ５０ｎ）の何倍もの量であっても、ラットのテイル・フリック・モデルでは有意な抗侵害受容性作用を示さないことが示されうる。ラットでのベネット・モデルあるいはラットでのＳＴＺ多発性神経障害といった、神経障害疼痛のさらなるモデルでの所見は、前記化合物の、神経障害性疼痛の異なる形態においての一般的に非常に良好な有効性を裏付けるものである。
【０２８１】
ラットでのテイル・フリック試験における鎮痛試験
実験動物：メスのスプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）非近交系；ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）；体重：１３０〜１９０ｇ；該動物は、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０２８２】
方法の記述：試験化合物の鎮痛有効性は、Ｄ’ＡｍｏｕｒとＳｍｉｔｈの方法（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、７４〜７９頁、１９４１年（非特許文献１１））による、ラットに対する集束光線（テイル・フリック）試験により調べた。前記動物は、１匹ずつ特別な試験用ケージに入れられ、尾の付け根をランプ（テイル・フリック５０／０８／１．ｂｃ型、Ｌａｂｔｅｃ、Ｄｒ．Ｈｅｓｓ社）の焦点を合わせた熱線に曝した。このランプの強度は、ランプのスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間（退避潜伏期）が未処理の動物の場合に２．５〜５秒となるように調整した。試験化合物を与える前に動物を３０分以内に２回予備試験し、これらの測定値の平均値を試験前平均値として求めた。疼痛測定は通常、試験化合物またはそのビヒクルの静脈内投与から５、２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分後に行った。抗侵害受容性作用を、次式による、退避潜伏期時間の増加度として求めた：（％ＭＰＥ）＝［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］ｘ１００。式中、Ｔ０：物質投与前の対照潜伏期時間、Ｔ１：物質投与後の潜伏期時間、Ｔ２：集束光線の最長露光時間（１２秒）、ＭＰＥ：最大可能効果（ｍａｘｉｍａｌ  ｍｏｅｇｌｉｃｈｅｒ  Ｅｆｆｅｋｔ）である。
【０２８３】
抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、３〜５の対数的に増加する投与量を与えた。９５％信頼水準での５０％有効用量（ＥＤ５０）を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。
【０２８４】
統計的評価：群の大きさは通常ｎ＝１０とした。反復測定による分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ）ならびにボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）に倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、％ＭＰＥデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。
【０２８５】
ラットに対する、低い集束光線強度でのテイル・フリック試験
実験動物：オスのスプラーグ・ドーリー・ラット（ブリーダー：Ｊａｎｖｉｅｒ社、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．  Ｉｓｌｅ、フランス）；体重：２００〜２５０ｇ；該動物は、標準ケージ（ＭａｋｒｏｌｏｎｅＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多５匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０２８６】
方法の記述：試験物質の、急性侵害性熱刺激に対する調節作用を、ダムール（Ｄ’Ａｍｏｕｒ）とスミス（Ｓｍｉｔｈ）の方法（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、７４〜７９頁、１９４１年（非特許文献１１））による、ラットに対する集束光線（テイル・フリック）試験により調べた。これに使用される動物を、１匹ずつ特別な試験区画に入れ、尾の付け根を鎮痛測定器（モデル２０１１、Ｒｈｅｍａ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ社、Ｈｏｆｈｅｉｍ、ドイツ）の集束光線に曝した。この集束光線強度は、集束光線のスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間（退避潜伏期）が、未処理の動物の場合に約１２〜１３秒となるように調整した。本発明による物質を与える前に５分間隔で２回退避潜伏期を測定し、その平均値を対照潜伏期時間と定義した。尾の退避潜伏期の測定は、試験化合物またはそのビヒクルを静脈内投与してから１０分後に初めて実施した。抗侵害受容性作用が減衰してから（２〜４時間後）３０分間隔で最長は物質投与後６．５時間まで測定を行った。抗あるいは親受容性作用は、次式による、退避潜伏期時間の増加あるいは減少で求めた：（％ＭＰＥ）＝［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］ｘ１００。式中、Ｔ０：物質投与前の対照潜伏期時間、Ｔ１：物質投与後の潜伏期時間、Ｔ２：集束光線の最長露光時間（３０秒）、ＭＰＥ：最大可能効果である。抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、３〜５の対数的に増加する投与量を与えた。９５％信頼水準での５０％有効用量（ＥＤ５０）を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。
【０２８７】
統計的評価：群の大きさは通常ｎ＝１０とした。反復測定による分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ）ならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、％ＭＰＥデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。
【０２８８】
マウスに対するテイル・フリック試験での鎮痛試験
実験動物：オスのＮＭＲＩマウス（ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）；体重：２０〜２５ｇ；該動物は、標準ケージ（ＭａｋｒｏｌｏｎｅＩＩＩ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多６匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０２８９】
方法の記述：試験化合物の鎮痛有効性は、ダムールとスミスの方法（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、７４〜７９頁、１９４１年（非特許文献１１））による、マウスに対する集束光線（テイル・フリック）試験により調べた。前記動物は、１匹ずつ特別な試験用ケージに入れられ、尾の付け根を電気ランプ（テイル・フリック５５／１２／１０．ｆｌ型、Ｌａｂｔｅｃ、Ｄｒ．Ｈｅｓｓ社）の焦点を合わせた熱線に曝した。このランプの強さは、ランプのスイッチを入れてから尾の突然退避までの時間（退避潜伏期）が未処理の動物の場合に２．５〜５秒となるように調整した。試験化合物を与える前に動物を３０分以内に２回予備試験し、これらの測定値の平均値を試験前平均値として求めた。疼痛測定は通常、試験化合物またはそのビヒクルの静脈内投与から５、２０、４０、および６０分後に行った。抗侵害受容性作用を、次式による、退避潜伏期時間の増加度として求めた：（％ＭＰＥ）＝［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］ｘ１００。式中、Ｔ０：物質投与前の対照潜伏期時間、Ｔ１：物質投与後の潜伏期時間、Ｔ２：集束光線の最長露光時間（１２秒）、ＭＰＥ：最大可能効果である。抗侵害受容性効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、３〜５の対数的に増加する投与量を与えた。９５％信頼水準での５０％有効用量（ＥＤ５０）を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。
【０２９０】
統計的評価：群の大きさは通常ｎ＝１０とした。反復測定による分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ）ならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、％ＭＰＥデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。
【０２９１】
チャン（Ｃｈｕｎｇ）モデル：脊髄神経結紮による単神経障害疼痛
実験動物：体重１４０〜１６０ｇのオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（ＲｊＨａｎ：ＳＤ非近交系；ブリーダー：Ｊａｎｖｉｅｒ社、Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．  Ｉｓｌｅ、フランス）が、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育された。該動物の供給から手術まで１週間の間を置いた。該動物は、手術後４〜５週間にわたり何度も試験されたが、このとき少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を取った。
【０２９２】
モデルの記述：ペントバルビタール麻酔（ナルコレン（Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標））、腹腔内６０ｍｇ／ｋｇ、Ｍｅｒｉａｌ社、Ｈａｌｌｂｅｒｇｍｏｏｓ、ドイツ）下に、脊椎傍の筋肉の一部と、Ｌ５腰椎部椎体の左棘突起の一部とを除去して、Ｌ５、Ｌ６の左脊髄神経を露出させた。前記脊髄神経Ｌ５およびＬ６を注意深く単離し、固く結紮した（ＮＣ−ｓｉｌｋ  ｂｌａｃｋ、ＵＳＰ５／０、ｍｅｔｒｉｃ  １、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ）（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、１９９２年（非特許文献８））。結紮後、筋肉および隣り合う組織は縫い合わされ、傷を金属クランプで閉じた。１週間の回復期間後、機械的異痛症を測定するために、針金の床部を備えたケージ内に前記動物を置いた。同側および／または対側の後足について退避閾値を、フォンフライ式（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）電子フィラメント（Ｓｏｍｅｄｉｃ社、Ｍａｌｍｏｅ、スウェーデン）で測定した。５回の刺激の中央値をデータポイントとした。動物は、試験物質またはビヒクル溶液の投与３０分前、および投与後のさまざまな時点で試験した。データは、各動物の投与前試験（＝０％ＭＰＥ）および独立の偽・対照群（＝１００％ＭＰＥ）の試験値を用いて、最大可能効果（％ＭＰＥ）として求められた。これに代わっては、退避閾値をグラムで表した。鎮痛効果のある試験化合物の用量依存性を測定するために、それぞれにつき有効用量閾値と最大有効用量を含む、３〜５の対数的に増加する投与量を与えた。９５％信頼水準での５０％有効用量（ＥＤ５０）を、最大有効時点での片対数回帰分析により決定した。
【０２９３】
統計的評価：群の大きさは通常ｎ＝１０とした。反復測定による分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ）ならびにボンフェローニに倣った事後解析により、各投与群とビヒクル対照群との間での、％ＭＰＥデータの統計的有意差を検定した。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。
【０２９４】
参照：Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、「Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｐａｉｎ、５０  （１９９２）、  ３５５〜３６３頁（非特許文献８）。
【０２９５】
ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）モデル：ラットでの単神経障害疼痛
実験動物：体重１４０〜１６０ｇのオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（ＲｊＨａｎ：ＳＤ非近交系；ブリーダー：Ｊａｎｖｉｅｒ社、Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．  Ｉｓｌｅ、フランス）が、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水し飼育された。該動物の供給から手術まで１週間の間を置いた。該動物は、手術後４週間にわたり何度も試験されたが、このとき少なくとも１週間のウォッシュ・アウト期間を取った。
【０２９６】
方法の記述：神経障害性疼痛に対する有効性をベネット・モデル（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、「Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ」、１９８８年、Ｐａｉｎ、３３、８７〜１０７頁（非特許文献９）で調べた。ラットに、ナルコレン麻酔のもとで、右坐骨神経に４つの緩い結紮を行う。前記動物は、損傷された神経で刺激される足に過敏症を発症し、この過敏症を、１週間の回復期の後で約４週間にわたり、４℃の冷たい金属板を用いて数値化する（寒冷異痛症）。前記動物を前記板上で２分間観察し、損傷された足の退避反応の数を測定する。
【０２９７】
評価および統計：
物質の投与前の値に対して、物質作用を１時間にわたり４時点（例えば、投与後１５、３０、４５、６０分）で測定し、生じた曲線下の面積（ＡＵＣ）、ならびに各測定点における寒冷異痛症の抑制率を、ビヒクル対照（ＡＵＣ）あるいは基準値（各測定点）に対して作用の百分率で表す。群の大きさはｎ＝１０であり、抗アロディニア作用の有意性（ｐ＜０．０５）は、反復測定による分散分析、およびボンフェローニによる事後解析で決定する。
【０２９８】
ＳＴＺ−モデル：  ラットでの多発性神経障害疼痛
実験動物：オスのスプラーグ・ドーリー・ラット（ブリーダー：Ｊａｎｖｉｅｒ社、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．  Ｉｓｌｅ、フランス）；体重：１４０〜１６０ｇ；該動物は、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０２９９】
方法の記述：糖尿病を誘導するために、オスのスプラーグ・ドーリー・ラットの腹腔内にストレプトゾトシン（ＳＴＺ、７５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＳＴＺ注射から１週間後に糖尿病のラットの血糖値は少なくとも１７ｍＭを示した。対照動物には、ビヒクル溶液を注射した。機械的侵害受容性刺激閾値の測定（単位グラム）は、疼痛計により、ランダル・セライト（Ｒａｎｄａｌｌ＆Ｓｅｌｉｔｔｏ）（１９５７年）（非特許文献４２）による足部圧力（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）試験で実施した。このとき後足の背部表面に加える圧力刺激を次第に高め、ついに足の反射的退避あるいは発声を起こす圧力を記録した。試験は、糖尿病の誘導から３週間後に行った。機械的侵害受容性刺激閾値は、糖尿病の動物および対照動物において物質を投与する前、ならびに物質投与から１５、３０、４５および６０分後に測定した。
【０３００】
参照：Ｒａｎｄａｌｌ  Ｌ．Ｏ．、Ｓｅｌｉｔｔｏ  Ｊ．Ｊ．、「Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ」、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒａｍｃｏｄｙｎ．、１９５７年、１１１、４０９〜１９頁（非特許文献４２）
【０３０１】
Ｂ）単神経障害疼痛モデル（チャン、ラット）における鎮痛有効用量範囲とオピオイドに特有の副作用が認められる投与量範囲との比較
本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を記述するために、まずラットにおけるチャン・モデルでの結果（神経障害疼痛に対する鎮痛作用の例として）、およびラットにおける血液ガス分析・モデル（非常に深刻だが良好に定量化できる、オピオイド特有の副作用としての呼吸抑制の例として）での結果を相互に比較する。このとき、本発明による化合物は、チャン・モデルにおいて鎮痛に有意に有効な投与量（例えばＥＤ５０ｎ）の何倍もの量であっても、ラットにおいて有意な呼吸抑制は起こさないことを示すことができる。カイウサギでの循環パラメータ、マウスでの胃腸管系炭末輸送、マウスでのロータロッド（ＲｏｔａＲｏｄ）試験、マウスでのジャンピング試験、ならびに、ラットでの条件付け場所し好性といった、オピオイド特有の副作用に関するさらなるモデルでの所見は、本発明による化合物には、一般にオピオイド特有の副作用が無いか、非常に少ないことを裏付けている。
【０３０２】
血液ガス分析：ラットでの動脈ｐＣＯ２およびｐＯ２の測定方法
ｉ．ｖ．投与後に、試験物質の呼吸抑制作用を、器具を装着し覚醒したラットを用いて調べる。試験パラメータは、物質を投与した後の動脈血中の二酸化炭素分圧（ｐＣＯ２）および酸素分圧（ｐＯ２）の変化である。
【０３０３】
実験動物：オスのスプラーグ・ドーリー・ラット（ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）非近交系；ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）；重量：２５０〜２７５ｇ；該動物は、１匹ずつ標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＩ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）に入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０３０４】
方法の記述：試験物質を投与する少なくとも６日前にラットに、ペントバルビタール麻酔下でそれぞれ１本のＰＰカテーテルを大腿動脈および頚静脈中に挿入する。カテーテルをヘパリン溶液（４０００Ｉ．Ｅ．）で充たし、ピンで閉じる。試験物質あるいはビヒクルの投与は、静脈カテーテルにより実施する。物質あるいはビヒクルの投与前、および物質あるいはビヒクルの投与後の定められた時点でそれぞれ動脈カテーテルを開き、約５００μｌのヘパリン溶液で洗浄する。次に、約１００μｌの血液をカテーテルから採取し、ヘパリン処置したガラス毛細管に取り込む。カテーテルを再度ヘパリン溶液で洗浄し、再び閉じる。血液ガス分析装置（ＡＢＬ  ５、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ社、Ｗｉｌｌｉｃｈ、ドイツ）を用いて直ちに動脈血を測定する。１週間の最短ウォッシュ・アウト期間経過後、前記動物は改めて実験に供することができる。
【０３０５】
実験評価および統計：血液ガス分析装置は、自動的に、血液のｐＣＯ２およびｐＯ２の値をｍｍＨｇ単位で与える。分圧に対する物質の効果は、物質あるいはビヒクルを与えていない事前値に対する変化の百分率として計算される。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）ならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。群の大きさは通常ｎ＝６とする。
【０３０６】
心血管パラメータ：覚醒したカイウサギにおける血圧および心拍数の測定方法
ｉ．ｖ．投与後に、試験物質の心臓循環系への作用を、遠隔測定可能とし覚醒したカイウサギで調べる。試験パラメータは、物質投与後の、心拍数および動脈血圧の変化である。
【０３０７】
実験動物：メスのカイウサギ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｓ；ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｋｉｓｓｌｅｇｇ、ドイツ）；体重：３〜５．５ｋｇ；該動物は、特別なカイウサギ用ケージ（幅ｘ奥行ｘ高さ＝８８５ｘ７７５ｘ６００ｍｍ；Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）中の個別飼育で、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水して飼育する。
【０３０８】
実験準備：実験を開始する少なくとも２１日前に、動物に、全身麻酔（イソフルラン２−３％）下で、血圧および心電図（ＥＣＧ）測定用の遠隔測定ユニット（ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ、ＤＳＩ社、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、ＵＳＡ）を埋め込む。このとき遠隔測定ユニットの圧力カテーテルは大腿動脈に挿入し、２つの生体電位電極を胸骨域および左上胸壁部の皮下に固定する。送信ユニットは、動物の左脇腹の皮膚ポケット中に縫い付ける。遠隔信号の受信は、ＲＭＣ−１型受信機（ＤＳＩ社）にて行う。データ取得、データ保存およびデータ処理にソフトウェアパッケージＰｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ（ＤＳＩ社）を使用する。
【０３０９】
実験経過：物質あるいはビヒクルの投与は、静脈カテーテル（耳介静脈）をとおして行う。物質あるいはビヒクル投与前、および物質あるいはビヒクル投与後の定められた時点に、心拍数および動脈血圧（収縮期、拡張期および平均の値）を、較正した遠隔測定系で直接測定し、電子的に保存する。１週間の最短ウォッシュ・アウト期間経過後、前記動物は改めて実験に供することができる。
【０３１０】
実験評価および統計：特定の時点での血圧（ｍｍＨｇ）および心拍数（毎分の拍数）の測定値から、それぞれ１０回の連続する心拍の平均値をもとめる。試験パラメータに対する物質の効果は、物質あるいはビヒクルを与えていない事前値に対する変化の百分率として計算される。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）ならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。群の大きさは通常ｎ＝６とする。
【０３１１】
炭末輸送試験：マウスでの胃腸管系の輸送速度の測定方法
実験動物：オスのＮＭＲＩマウス（ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）、体重：３０〜３５ｇ；該動物は、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多１８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０３１２】
実験の記述：実験前に動物を２０〜２４時間針金格子のケージ敷きの上で空腹状態に置く。腸管輸送長さの標識物質として活性炭懸濁液（０．５％ＣＭＣ溶液中の１０％活性炭；投与量：０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を経口投与した。その後、それぞれの試験物質またはビヒクル溶液を静脈内に投与する。活性炭懸濁液の投与から２時間後に、該動物をＣＯ２ガス処理により屠殺する。つづいて腸管を胃から盲腸にいたるまで取り出し、０．９％ＮａＣｌ溶液で濡らしておいたガラス板の上に拡げる。その後、直ちに幽門〜盲腸の距離と、炭末懸濁液輸送長さ（最遠点）を測定する。
【０３１３】
実験評価：胃腸管系輸送の相対的抑制度を決定するために、炭末懸濁液輸送長さ（ｃｍ単位）と幽門〜盲腸距離（ｃｍ単位）の商を求め、この値を抑制百分率で与える。統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）ならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。群の大きさは通常ｎ＝１０とする。
【０３１４】
ロータ・ロッド（Ｒｏｔａ−Ｒｏｄ）試験：マウスでの運動協調性の試験方法
実験動物：オスのＣＤ−１マウス（ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）；体重：１８〜２５ｇ；該動物は、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＶ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多１８匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０３１５】
方法の記述：方法の記述については：Ｋｕｒｉｂａｒａ  Ｈ．、Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｙ．、Ｔａｄｏｋｏｒｏ  Ｓ．  （１９７７）、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｏｎ  Ｒｏｔａ−Ｒｏｄ  ａｎｄ  ｔｒａｃｔｉｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊａｐａｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２７、１１７〜１２６頁（非特許文献１４）を参照。
【０３１６】
統計的評価：統計的評価のために、物質投与後の測定値と、ビヒクル投与後の同じ時間での測定値とを一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）ならびにダンネットに倣った事後解析により比較する。有意水準は、ｐ＜０．０５に置いた。群の大きさは通常ｎ＝１０とする。
【０３１７】
ジャンピング試験：マウスでの肉体的依存可能性試験方法
実験動物：オスのＮＭＲＩマウス（ブリーダー：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）；体重：２０〜２４ｇ；該動物は、標準ケージ（Ｍａｋｒｏｌｏｎｅ  ＩＩＩ型ケージ、Ｅｂｅｃｏ社、Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）にそれぞれ最多６匹入れられ、１２：１２時間明暗リズム下で不断に給餌、給水され飼育される。
【０３１８】
方法の記述：試験物質は、２日にわたり合計７回腹腔内に投与する。投与は、第１日目に５回、９：００、１０：００、１１：００、１３：００および１５：００時に行い、第２日目に９：００および１１：００時に行う。最初の３回の投与は、投与量を増加させながら行い（投与量模式図）、以降は３回目の投与量で行う。物質を最後に投与してから２時間後に、禁断を３０ｍｇ／ｋｇのナロキソン（腹腔内）で誘発する。その後、直ちに動物を１匹ずつ透明な観察箱（高さ４０ｃｍ、直径１５ｃｍ）に入れ、１５分間にわたり、各５分間の跳躍反応を計数する。モルヒネを、投与において比較／標準として用いる。禁断の定量化は、ナロキソン投与から０〜１０分後の跳躍数により行う。群ごとの、１０分間の跳躍数が１０超の動物の数を調べ、「陽性動物百分率」として記録する。加えて、群における平均跳躍頻度を計算する。
【０３１９】
統計的評価：実験的所見の、各投与群とビヒクル対照群との間の統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、「陽性動物百分率」パラメータに関してはフィッシャーの正確検定（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔ  ｔｅｓｔ）、ならびに「跳躍頻度」パラメータに関してはクラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定により、好ましくは実験の部に記載されるように行う。有意水準は、それぞれｐ＜０．０５に置く。群の大きさは通常ｎ＝１２とする。
【０３２０】
参照：Ｓａｅｌｅｎｓ  Ｊ．Ｋ．、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１９０：  ２１３〜２１８頁、１９７１年（非特許文献１５）。
【０３２１】
条件付け場所し好性：ラットでの、起こりうる精神的依存性／中毒の誘発の試験方法
方法の記述：場所し好性の試験については、Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ  Ｔ．Ｍ．、Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ  Ｗ．およびＦｒｉｄｅｒｉｃｈｓ  Ｆ．  （２００２）「Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｌａｃｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｉｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｌｏｗ  ａｂｕｓｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｔｒａｍａｄｏｌ．」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３２９、２５〜２８頁（非特許文献１６）を参照。
【０３２２】
統計的評価：実験的所見の、作用物質またはビヒクルに対する動物のし好性における統計的に有意な差についての評価は、好ましくは、対応のあるｔ−検定により行う。このとき、有意水準は、ｐ＜０．０５に置く。群の大きさは通常ｎ＝８とする。
【０３２３】
【表２】
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【０３２４】
【表３】
0005898193.tif 000041
【０３２５】
結論：本発明による化合物の驚くべき薬理学的特性を具体的に示すために例ＡＭＤ−６ｃｉｓおよびＡＭＤ−７ｃｉｓを選んだ。これらは、ＯＲＬ１受容体およびμオピオイド受容体への高親和性のリガンドで、ＯＲＬ１受容体親和性とμオピオイド受容体親和性の比がそれぞれ約５と約６である。例ＡＭＤ−６ｃｉｓおよびＡＭＤ−７ｃｉｓは、本発明による化合物が、神経障害性疼痛に対して非常に高い有効性を有する（ここではＥＤ５０ｎが１〜１０μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．と８８μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）ことを裏付けている。これに対し急性疼痛モデルにおいては、神経障害モデルにおいて有効な投与量より１００〜１０００倍も多い投与量であってさえ、有意な抗侵害受容性作用が見られない。同様に、副作用を調べる動物モデルでは、１１〜３０００倍超の投与量において、有意なオピオイド特有の副作用（例えば、呼吸抑制、血圧および心拍数の減少、血圧および心拍数、便秘症、中枢神経作用、肉体的依存性、精神的依存性／中毒）が見られない。
【０３２６】
【表４】
0005898193.tif 000042
【０３２７】
結論：本発明による化合物は、神経障害性疼痛に対して非常に高い有効性を示す。驚くべきことに、これに対し急性疼痛モデルにおいては、神経障害モデルにおいて有効な投与量より約１０倍〜１００倍超の投与量であってさえ、有意な抗侵害受容性作用が見られなかった。同様に、驚くべきことに副作用動物モデル（例えば、血液ガス分析、胃腸管系炭末輸送、およびロータロッド試験）では、１０倍〜３００倍超の投与量において、有意なオピオイド特有の副作用が見られなかった。
【０３２８】
【表５】
0005898193.tif 000043
【０３２９】
結論：驚くべきことに、本発明によるｃｉｓ−スピロアミン（ここでは、例ＡＭＤ−６ｃｉｓおよび例ＡＭＮ−２ｃｉｓ）だけが、神経障害性疼痛に対しては高い有効性を示し、同時に急性疼痛に対する抗侵害受容性作用は欠いている。同様に、副作用動物モデル（例えばここでは血液ガス分析）では、何倍も高い投与量において、有意なオピオイド特有な副作用が見られない。これに対しそれぞれのｔｒａｎｓ−スピロアミン（ここでは比較例ＡＭＤ−６ｔｒａｎｓおよび比較例ＡＭＮ−２ｔｒａｎｓ）は、神経障害性疼痛に対して有効な投与量と急性疼痛に対して有効な投与量との間に懸隔が見られない。同様に、オピオイド特有な副作用の出現が見られる投与量に対しても懸隔が見られない（例えばここでは血液ガス分析）。ここに、ＡＭＤ−５ｃｉｓあるいはＡＭＤ−６ｃｉｓが、総合比較において、最大限に可能な鎮痛作用において最大の懸隔を示す。
【０３３０】
【表６】
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【０３３１】
結論：驚くべきことに、本発明によるｃｉｓ−スピロアミン（ここでは、例ＡＭＮ−２ｃｉｓ）だけが、神経障害性疼痛に対しては高い有効性を示し、同時に急性疼痛に対する抗侵害受容性作用は欠いている。同様に、副作用動物モデル（例えばここでは血液ガス分析）では、何倍も高い投与量において、オピオイド特有な副作用が見られない。これに対しｃｉｓ−スピロエーテル（ここでは比較例エーテル−２ｃｉｓおよび比較例エーテル−１ｃｉｓ）は、神経障害性疼痛に対して有効な投与量と急性疼痛に対して有効な投与量との間で明瞭な懸隔を示さない。
【０３３２】
【表７】
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【０３３３】
結論：ＡＭＤ−５ｃｉｓ（遊離塩基）とＡＭＤ−６ｃｉｓ（クエン酸塩）の比較では、塩基と塩では薬理学的特性において重要な差はなかった。
【０３３４】
【表８】
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