(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴ（コルチコステロン）の分泌を抑制する抑制剤。
【請求項２】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答を緩和するストレス応答緩和剤。
【請求項３】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する高血圧の発症及び症状を緩和する緩和剤。
【請求項４】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する糖尿病の発症及び症状を緩和する緩和剤。
【請求項５】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する肥満抑制剤。
【請求項６】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する免疫力低下抑制剤。
【請求項７】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因するコルチゾールによる脳の海馬損傷を抑制する抑制剤。
【請求項８】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因するうつ病の発症及び症状を緩和する緩和剤。
【請求項９】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する睡眠障害の発症及び症状を緩和する緩和剤。
【請求項１０】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する学習機能、記憶機能低下抑制剤。
【請求項１１】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．１〜０．２重量％含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．１〜０．２重量％含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、請求項１０に記載の抑制剤。
【請求項１２】
バニリン又はエチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン又はエチルバニリンを０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
並びに、バニリン、エチルバニリン、及び薬理学的に許容される担体からなり、バニリン及びエチルバニリンを合計で０．０５重量％より多く０．５重量％未満含有する組成物、
からなる群より選ばれた１種の組成物からなる、ＣＯＲＴの分泌を伴うストレス応答に起因する痴呆症の発症及び症状を緩和する緩和剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の抑制剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項１４】
請求項２に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【請求項１５】
請求項３に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【請求項１６】
請求項４に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【請求項１７】
請求項５に記載の抑制剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項１８】
請求項６に記載の抑制剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項１９】
請求項７に記載の抑制剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２０】
請求項８に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【請求項２１】
請求項９に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【請求項２２】
請求項１０又は１１に記載の抑制剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２３】
前記担持媒体が、マフラー、マスク、帽子、枕、枕カバー、ナイトキャップ、ヘアバンド、及びアイマスクからなる群より選ばれた１種以上からなる請求項２２に記載の抑制剤担持物。
【請求項２４】
請求項１０又は１１に記載の抑制剤が、飲食物からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２５】
請求項１０又は１１に記載の抑制剤が、嗜好品からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２６】
請求項１０又は１１に記載の抑制剤が、化粧品からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２７】
請求項１０又は１１に記載の抑制剤が、トイレタリー用品からなる担持媒体に担持されてなる抑制剤担持物。
【請求項２８】
請求項１２に記載の緩和剤が、衣料品、及び寝装用品からなる群より選ばれた１種以上からなる担持媒体に担持されてなる緩和剤担持物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嗅ぐことにより、内分泌系（ＨＰＡ軸）に作用するストレス応答及び内分泌系に作用するストレス応答に起因する諸症状を緩和あるいは抑制する緩和剤あるいは抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会においては、家庭や地域社会の中での人間関係が希薄化するとともに、長期間にわたって厳しい経済情勢が続く中で、企業における雇用管理も大きく変化してきている。このような環境の下で、人々は精神的なストレスを蓄積しやすくなっていると考えられ、ストレスが発病に大きく影響するといわれている心の病が広がってきている。また、心の病は成人のみならず、青少年にとっても大きな問題となっており、例えば摂食障害等の増加という形でも現れている。心の健康の重要性はあらゆる年齢層で高まっている。また、ストレスは心のだけの問題ではなく、いわゆる生活習慣病といわれる諸疾患やストレス起因による腰痛などを発現させる事が明らかとなっている。現代社会では、大抵の人が、何らかのストレスにさらされており、日常的にストレスを軽減する必要を感じている。特許文献１のように、ストレスの緩和に有効な成分を薬として摂取することも考えられる。特許文献１では、ローズオイルを抗ストレス剤として経口摂取するものが示されている。
【０００３】
しかしながら、ストレスを感ずることは誰しも経験するごく日常的なことなので、抗ストレス薬を薬剤として飲用摂取するのではなく、手軽にストレスを解消し、また、安眠を得ることができるものが求められている。
【０００４】
一方、ストレス応答には自律神経系に作用してノルアドレナリンやアドレナリンの分泌を促進させる経路と、内分泌系に作用して副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）や、コルチゾールの分泌を促進させる経路とがあり、後者に関しては、手軽で有効な対策が見つからないのが現状である。
【０００５】
例えば、コルチゾールの過剰な分泌は高血圧、糖尿病、肥満をもたらしたり、海馬の縮小によるうつ病、睡眠障害、学習機能低下、記憶機能低下、ひいては痴呆症をもたらしたりするものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−６８９６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記観点に鑑みなされたもので、内分泌系に作用するストレス応答によるＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をブロックして、このＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をもたらす、内分泌系に作用するストレス応答による、高血圧、糖尿病、肥満、免疫力低下、脳の海馬損傷、うつ病、睡眠障害の発症及び症状、学習機能、記憶機能低下、痴呆症の発症及び症状、などの諸症状やこれらの諸症状をもたらす、内分泌系に作用するストレス応答を手軽に緩和あるいは抑制し、これにより、その諸症状を未然に防ぐ、緩和剤あるいは抑制剤を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、下垂体前葉におけるＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌を抑制する抑制剤であることにある。
【０００９】
また、本発明の要旨とするところは、視床下部室傍核における、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１０】
また、本発明の要旨とするところは、扁桃体内側核における、視床下部室傍核へのＧＡＢＡ性神経活動を増加させ、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１１】
また、本発明の要旨とするところは、前頭前皮質おける神経活動を抑制し、その情報が視床下部室傍核に伝達することで、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１２】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答を緩和するストレス応答緩和剤であることにある。
【００１３】
また、本発明の要旨とするところは、視床下部室傍核における、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１４】
また、本発明の要旨とするところは、扁桃体内側核における、視床下部室傍核へのＧＡＢＡ性神経活動を増加させ、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１５】
また、本発明の要旨とするところは、前頭前皮質おける神経活動を抑制し、その情報が視床下部室傍核に伝達することで、ストレス応答を抑制させる前記抑制剤であることにある。
【００１６】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する高血圧の発症及び症状を緩和する緩和剤であることにある。
【００１７】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する糖尿病の発症及び症状を緩和する緩和剤であることにある。
【００１８】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する肥満抑制剤であることにある。
【００１９】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する免疫力低下抑制剤であることにある。
【００２０】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するコルチゾールによる脳の海馬損傷を抑制する抑制剤であることにある。
【００２１】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するうつ病の発症及び症状を緩和する緩和剤であることにある。
【００２２】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する睡眠障害の発症及び症状を緩和する緩和剤であることにある。
【００２３】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する学習機能、記憶機能低下抑制剤であることにある。
【００２４】
また、本発明の要旨とするところは、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、
バニリン、エチルバニリンのいずれかまたは両方、及び薬理学的に許容される担体からなる組成物、
から選択されてなるいずれか一つからなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する痴呆症の発症及び症状を緩和する緩和剤であることにある。
【００２５】
また、本発明の要旨とするところは、
前記副腎皮質におけるＡＣＴＨの分泌を抑制する抑制剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、下垂体前葉におけるＡＣＴＨの分泌を抑制する抑制剤担持物であることにある。
【００２６】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答を緩和するストレス応答緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答を緩和するストレス応答緩和剤担持物であることにある。
【００２７】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する高血圧の発症及び症状を緩和する緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する高血圧の発症及び症状を緩和する緩和剤担持物であることにある。
【００２８】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する糖尿病の発症及び症状を緩和する緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する糖尿病の発症及び症状を緩和する緩和剤担持物であることにある。
【００２９】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する肥満抑制剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する肥満抑制剤担持物であることにある。
【００３０】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する免疫力低下抑制剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する免疫力低下抑制剤担持物であることにある。
【００３１】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するコルチゾールによる脳の海馬損傷を抑制する抑制剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するコルチゾールによる脳の海馬損傷を抑制する抑制剤担持物であることにある。
【００３２】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するうつ病の発症及び症状を緩和する緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するうつ病の発症及び症状を緩和する緩和剤担持物であることにある。
【００３３】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する睡眠障害の発症及び症状を緩和する緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する睡眠障害の発症及び症状を緩和する緩和剤担持物であることにある。
【００３４】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する学習機能、記憶機能低下抑制剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する学習機能、記憶機能低下抑制剤担持物であることにある。
【００３５】
また、本発明の要旨とするところは、
前記ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する痴呆症の発症及び症状を緩和する緩和剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、ペット用品、から選択される用品、
ペットフード、
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する痴呆症の発症及び症状を緩和する緩和剤担持物であることにある。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によると、内分泌系に作用するストレス応答によるＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をブロックして、このＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をもたらす、内分泌系に作用するストレス応答による、高血圧、糖尿病、肥満、免疫力低下、脳の海馬損傷、うつ病の発症及び症状、睡眠障害の発症及び症状、学習機能、記憶機能低下、痴呆症の発症及び症状、などの諸症状を手軽に緩和し、これにより、その諸症状を未然に防ぐ、緩和剤あるいは抑制剤あるいはそれらを担持した担持物が提供される。
【００３７】
また、これらの諸症状をもたらす、内分泌系に作用するストレス応答を手軽に緩和し、これにより、その諸症状を未然に防ぐ、緩和剤あるいは抑制剤あるいはそれらを担持した担持物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ラットに各種のミルクの香り成分を嗅がせたときの血液中の血漿ＡＣＨＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図２（ａ）】ラットに各種のミルクの香り成分を嗅がせたときの血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図２（ｂ）】ラットに各種のミルクの香り成分を嗅がせたときの血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図２（ｃ）】ラットに各種のミルクの香り成分を嗅がせたときの血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図３】ラットにミルク香料の各種の成分を嗅がせたときの、血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図４】ラットにバニリンを濃度を変えて嗅がせたときの、血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図５】ラットにエチルバニリンを濃度を変えて嗅がせたときの、血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図６】ラットに天然バニラエキストラクトを濃度を変えて嗅がせたときの、血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示すグラフである。
【図７】モリス水迷路に用いられるプールの構成を説明する上面模式図である。
【図８】プール中のラットの動きの軌跡を説明する説明図である。
【図９】トライアルテストにおける逃避潜時の推移を示すグラフである。
【図１０】ラットにストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたときの、モリス水迷路におけるプールのＮＥ領域での述べ滞在時間とＳＷ領域での述べ滞在時間を示すグラフである。
【図１１】ラットにストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたときの、視床下部室傍核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示す写真である。
【図１２】図１１に対応する、視床下部室傍核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示すグラフである。
【図１３】ラットにストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたときの、扁桃体中心核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示す写真である。
【図１４】図１３に対応する、扁桃体中心核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示すグラフである。
【図１５】ラットにストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたときの、扁桃体内側核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示す写真である。
【図１６】図１５に対応する、扁桃体内側核におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示すグラフである。
【図１７】ラットにストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたときの、前頭前皮質におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示す写真である。
【図１８】図１７に対応する、前頭前皮質におけるＦｏｓ陽性神経細胞数の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ヒトがある種のストレスを受けると、副腎皮質に作用し、下垂体前葉からのＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌が促進される。このストレスを受けているあいだはＡＣＴＨの発生量が増大する。ＡＣＴＨは、副腎皮質に作用し、糖質コルチコイド（グルココルチコイド）などの副腎皮質ホルモンの分泌を促進する。グルココルチコイドとしては、コルチゾールやコルチコレステロン（ＣＯＲＴ）が知られている。
【００４０】
コルチゾールは、糖質コルチコイドの活性の約９５％を占め、分泌される量によっては、血圧や血糖レベルを高め、免疫機能の低下や不妊をもたらすことが知られている。また、このホルモンは過剰な、内分泌系に作用するストレス応答により多量に分泌された場合、脳の海馬を萎縮させることが知られている。
【００４１】
コルチコレステロンは、ストレス負荷時に分泌量が増加することが知られている。
【００４２】
本発明は、内分泌系に作用するストレス応答（以下内分泌系に作用するストレス応答あるいは単にストレス応答と称する）によるＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をブロックして、このＡＣＴＨやコルチゾールの分泌をもたらすストレス応答による、高血圧、糖尿病、肥満、免疫力低下、脳の海馬損傷、うつ病の発症及び症状、睡眠障害、学習機能、記憶機能低下、痴呆症の発症及び症状、などの諸症状（以下ストレス応答による諸症状とも称する）を手軽に緩和あるいは抑制し、これにより、その諸症状を未然に防ぐ緩和剤あるいは抑制剤（以下「剤」とも称する）に関するものである。
【００４３】
また、本発明は、これらの諸症状をもたらすストレス応答を手軽に緩和あるいは抑制し、これにより、その諸症状を未然に防ぐ緩和剤あるいは抑制剤（以下「剤」とも称する）に関するものである。
【００４４】
すなわち、本発明の剤は、
下垂体前葉におけるＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌を抑制する抑制剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答を緩和するストレス応答緩和剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する高血圧の発症及び症状を緩和する緩和剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する糖尿病の発症及び症状を緩和する緩和剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する肥満抑制剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する免疫力低下抑制剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するコルチゾールによる脳の海馬損傷を抑制する抑制剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因するうつ病の発症及び症状を緩和する緩和剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する睡眠障害の発症及び症状を緩和する緩和剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する学習機能、記憶機能低下抑制剤、
ＡＣＴＨの分泌を伴うストレス応答に起因する痴呆症の発症及び症状を緩和する緩和剤、
の総称である。
【００４５】
本発明の剤は嗅ぐことにより前記ストレス応答の緩和やストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和の効果が得られるものであり、バニリン（3-メトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド）あるいはエチルバニリン（3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド）からなるものである。
【００４６】
本発明の剤はバニリンとエチルバニリンが任意の割合で混合されたものを有効成分とするものであってもよい。
【００４７】
バニリンやエチルバニリンは、合成物であってもよいが、天然バニラから得られる天然バニラエキストラクトから精製されたものであってもよい。また天然バニラエキストラクトからストレス応答緩和効果を阻害するバニリンの他の揮発性成分を除去したものであってもよい。
【００４８】
本発明の剤は補助的な機能を付与するための助剤が添加されて用いられてもよい。また、バニリン、エチルバニリンあるいは両者の混合物の他に希釈剤や溶剤等の薬理学的に許容される担体を含んでなるものであってもよい。溶剤としてはエタノールが例示される。
【００４９】
本発明の剤は有効成分が担体と混合又は希釈されたり、カプセル、あるいは他の容器状に形成された担体内に揮発可能に封入されて担体を含む組成物として用いられてもよい。担体が希釈剤として作用する場合、それは有効成分の賦形剤、補形剤、又は媒質として作用するような固体、半固体、または液体物質であっても良い。すなわち、この組成物は、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟質及び硬質ゼラチンカプセルなどの形態であってもよい。
【００５０】
担体としては、脱脂綿やガーゼや不織布のような、バニリン、エチルバニリンあるいは両者の混合物、またはこれらの溶液を含ませるものであってもよい。
【００５１】
担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、珪酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、メチルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、水、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、デキストリンのような包接材、が例示される。
【００５２】
このように、担体としては、溶剤のようにバニリン、エチルバニリンあるいは両者の混合物とともに嗅がれる成分からなるものもあるが、脱脂綿やガーゼや不織布や包接材のように単にバニリン、エチルバニリンあるいは両者の混合物を担持する機能のみを有するものもある。
【００５３】
また、この組成物は付加的に増量剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、防腐剤などを有することができる。これらの付加物は、ストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果を薬理学的に阻害しない成分であることが必要である。
【００５４】
本発明の剤は、連続的にあるいは間欠的に所定時間意識的あるいは無意識に嗅ぐことにより、前記ストレス応答に起因するＡＣＴＨやコルチゾールの分泌がブロックされる。
【００５５】
すなわち、本発明の剤を嗅ぐことにより、その成分であるバニリンあるいはエチルバニリンが嗅覚細胞から脳に作用してコルチゾールの分泌がブロックされる。これにより、このようなストレス応答が緩和される。
【００５６】
詳しくは、例えば、生体がストレスを受けると扇桃体、内側前頭前皮質、などの領域から視床下部室傍核へ情報が送られ、室傍核の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ) 含有神経の活動が上昇し、下垂体前葉から副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が血液中へ放出され、その結果副腎からコルチコイドが分泌され、全身のストレスが発現するとされている。本発明のストレス応答緩和剤はこのようなストレス応答を軽減し、このストレス応答が引き起こす諸症状の抑制あるいは緩和するものである。
【００５７】
この嗅ぐ時間は、５分以上であることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえで好ましい。２〜１０時間であることが効果及び実行の容易さのうえでさらに好ましい。間欠的に嗅ぐ場合は実際に嗅ぐ時間の累計が５分以上であることが好ましい。嗅ぐ時間の累計が２〜１０時間であることがさらに好ましい。
【００５８】
本発明の剤は上記成分からなるものであってもよいが、上記成分がエタノール等の溶媒に溶解されてなる溶液であってもよい。上記成分が吸着性の基材物質に吸着されてなる錠剤であってもよい。上記成分がデキストリンのような包接物質に包接されてなるものであってもよい。
【００５９】
本発明の剤はじかに鼻を近づけて嗅いでもよいが、担体に担持させたものを鼻の近くに位置させることにより上記成分の香気を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだしてもよい。
【００６０】
さらには、例えば、飲食物を担体として、その飲食物に本発明の剤を攪拌混合等により混合し、その飲食物を喫食あるいは飲用する過程で上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。
【００６１】
本発明の剤を含有させた飲食物は、天然のバニリン含有植物から溶剤に溶解する成分を溶解させることにより抽出する抽出法で抽出された、天然バニラエキストラクトあるいは天然のバニラなどの抽出物、が含有されているものであってはならない。このような抽出物は数百種類の化合物から成る非常に複雑な混合物であり、薬理学的に、内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を阻害するバニリンの他の揮発性成分が、おそらくは内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を高める揮発性成分とともに、存在すると推定され、天然のバニリン含有植物から溶剤に溶解する成分を溶解させることにより抽出する抽出法で抽出された、天然バニラエキストラクトあるいは天然のバニラなどの抽出物、が含有されている飲食物は内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られない。
【００６２】
なお、本明細書においては、「天然バニラ」とは、ラン目ラン科バニラ属の果実であるバニラビーンズそのもの、もしくはバニラビーンズに物理的、化学的、生物学的加工（キュアリングも含む）を単回行ったもの、又は各工程を組み合わせたもの、又は各工程を単独で、もしくは組み合わせて複数回行ったもの、またバニラビーンズそのもの及びバニラビーンズを前述の方法で加工したものに対し、抽出加工を行い、その結果出てくる残渣物、さらには得られた抽出物を再加工した結果出てくる残渣物をいう。また、「天然バニラエキストラクト」は、キュアリング処理を施したバニラビーンズに、各種溶剤を抽出溶媒として作用させ、抽出した抽出液あるいはキュアリング処理を施したバニラビーンズから圧搾抽出した抽出液をいう。
【００６３】
本発明の剤を含有させる飲食物としてはとくに限定されないが、パン類、ハム、ソーセージ類、カップ麺などのインスタント食品、レトルト食品、固形食品、粉状食品、菓子類、飲料、冷菓、デザート、酒類等が例示される。
【００６４】
この菓子類としては、特に限定されないが、和菓子、洋菓子、中華菓子、ガム類、氷菓子、冷菓子、が例示される。和菓子としては、代表的なものとしては、餅使用の菓子、餡類使用の菓子、求肥使用の菓子、団子類、桜餅、柏餅、おはぎ類、水無月、ういろう、饅頭、最中、せんべい・おかき類、かりんとう、揚げ物、包み・挟み系の菓子、きんつば類、今川焼きやたい焼き類、松風・村雨、わらびもち等のゲル感触系の菓子、餡蜜、寒天菓子、ゼリー類、干菓子、羊羹、ぜんざい・しるこ類、麩まんじゅう、洲濱・きな粉・類似のものの菓子 、豆菓子、昆布菓子、飴・砂糖菓子、おこし・奉天・五家宝類、カステラ、菓子パン類、駄菓子類などが例示される。洋菓子としては、アップルパイ、ウエハース、エクレア、乾パン、キャラメル、クラッカー、クリスマスケーキ、クレープ、コロンビエ、サバラン、サントノーレ、シュークリーム、シュツルーテル、ショートケーキ、ゼリー、タルト、デコレーションケーキ、デニッシュペーストリー、トルテ、ドロップ、ヌガー、バウムクーヘン、パウンドケーキ、バターケーキ、ババ、ババロア、パルフェグラッセ、パンケーキ、ビスケット、プリン、フラン、フルーツケーキ、ブレッツエル、ボンボン、ミルフィーユ、ムース、ロールケーキ、ワッフル、ドーナツ、ピザパイ、スポンジケーキ、ミートパイ、バターケーキ、発酵菓子類、チーズケーキ、砂糖漬け類、チョコレート類、スナック類（ポテト系、コーン系、小麦粉系など）、が例示される。
【００６５】
この飲料としては、缶コーヒー、リキッドコーヒー、ＰＥＴボトルコーヒー、紅茶、ウーロン茶、麦茶、日本茶、ブレンドティ、その他ティドリンク、機能型ティドリンク、ココアドリンク、冬期型飲料（スープ・甘酒・おしるこ）等の嗜好飲料；果汁飲料、果汁入清涼飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料、果肉飲料、野菜系飲料（トマト飲料・野菜飲料・野菜入混合果汁飲料）等の果実・野菜飲料；コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、果実着色炭酸飲料、乳類入炭酸飲料、ジンジャーエール、果汁含有炭酸飲料（果汁入炭酸飲料・低果汁入炭酸飲料）等の炭酸飲料；飲用牛乳、乳飲料（白物乳飲料・コーヒー系乳飲料・色物乳飲料・カップ乳飲料）、乳製品乳酸菌飲料、乳酸菌飲料、乳類入清涼飲料、殺菌乳製品乳酸菌飲料（ストレート）、ドリンクヨーグルト等の乳性飲料； ミネラルウォーター、酸素強化水等のミネラルウォーター類； 食系ドリンク、健康サポート飲料、機能性清涼飲料、スポーツドリンク等の機能性飲料； 乳類・大豆飲料（豆乳類・大豆飲料）、ビネガードリンク等の飲料、が例示される。 
【００６６】
飲食物に本発明の剤を含有させる場合、飲食物に対して上記成分が０．０００５〜１０重量％含有されることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえで好ましい。上記成分が０．０００５重量％以上であれば内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られるが０．０００５重量％未満であると、このストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が顕著には得られない。上記成分が１０重量％を超えると、飲食物に違和感を生ずる場合がある。
【００６７】
また、飲食物に本発明の剤を含有させる場合、飲食物に対して上記成分が０．０１〜１０重量％含有されることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえでさらに好ましい。
【００６８】
本発明の本発明の剤を含有させた飲食物は、少なくとも１００ｇを少なくとも１週間毎日喫食あるいは飲用することによりこのストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。あるいは、１か月（３０日）のあいだに少なくとも２週間喫食あるいは飲用することによりこのストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。
【００６９】
さらには、例えば、茶葉のような嗜好品を担体として、その嗜好品に本発明の剤を攪拌混合等により混合し、例えば茶葉であれば本発明の剤が混合されたその茶葉を煎じて飲用するなどして服用する過程で上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。茶葉としては、紅茶，緑茶，ウーロン茶、麦茶、ハト麦茶、ジャスミン茶、プアール茶、ルイボス茶、ハーブ茶、甜茶葉、エゾウコギ茶、蕎麦茶、明日葉茶、グァバ茶、ユーカリ茶、枇杷の葉茶、アロエ茶、ゲンノショウコ、センブリ、ウコン、スギナ茶、河原決明、ウラジロガシ茶、ドクダミ茶、ハブ茶、菊花茶、シソ茶、アマチャズル茶、オオバコ、桜、甘茶、柿の葉茶、カモミール、しょうが、紅花、サフラン、コンフリー茶、しいたけ茶、杜仲茶、ギムネマ茶、ヨモギ茶、銀杏葉茶、玄米茶、麦茶、ウラジロガシ茶、カキオドシ茶、カミツレ茶、カリン茶、桑の葉茶、ゴボウ茶、セキショウ茶、タラノキ茶、タンポポの根茶、ナタマメ茶、ニワトコ茶、ネズミモチ茶、メグスリノキ茶、羅漢果茶、鉄観音茶、野草茶、各種漢方茶、人参茶、などが例示される。
【００７０】
この嗜好品としては、茶葉のほかに、コーヒー（豆、粉）、昆布茶の粉、ココアの粉、その他の嗜好性飲料の粉、のり、等が例示される。
【００７１】
嗜好品に剤を含有させる場合、嗜好品に対して上記成分が０．０００５〜１０重量％含有されることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえで好ましい。上記成分が０．０００５重量％以上であればこのストレス応答の緩和やこのストレス応答に起因する諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られるが０．０００５重量％未満であると、このストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が顕著には得られない。上記成分が１０重量％を超えると、嗜好品に違和感を生ずる場合がある。
【００７２】
嗜好品に剤を含有させる場合、嗜好品に対して上記成分が０．０１〜１０重量％含有されることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえでさらに好ましい。
【００７３】
本発明の剤は揮発性があるので、飲食物や嗜好品へ本発明の剤を混合あるいは含有させる手段として、成分を例えばシクロデキストリン等の包接材に包接させて粉末形態として飲食物や嗜好品やその原材料に加えてもよい。
【００７４】
また、本発明の剤は、化粧品を担体として、その化粧品に本発明の剤を混合し、この剤が混合されたその化粧品の使用時に上記の成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。
【００７５】
化粧品としては、フレグランス製品、基礎化粧品、仕上げ化粧品、頭髪化粧品、日焼け化粧品、薬用化粧品などが例示される。フレグランス製品としては、香水、オードパルファム、オードトワレ、オーデコロン、など；基礎化粧品としては、洗顔クリーム、バニシングクリーム、クレンジングクリーム、コールドクリーム、マッサージクリーム、乳液、化粧水、美容液、など；仕上げ化粧品としては、ファンデーション、粉おしろい、固形おしろい、タルカムパウダー、口紅、リップクリーム、頬紅、など；頭髪化粧品としては、ポマード、ブリランチン、セットローション、ヘアーステック、ヘアーソリッド、ヘアーオイル、ヘアートリートメント、ヘアークリーム、ヘアートニック、ヘアーリキッド、ヘアースプレー、バンドリン、養毛剤、染毛剤、など；日焼け化粧品としては、サンタン製品、サンスクリーン製品、など；薬用化粧品としては、制汗剤、アフターシェービングローション及びジェル、パーマネントウェーブ剤、薬用皮膚化粧料、浴用剤などを挙げることができる。
【００７６】
化粧品を担体とする場合、化粧品総量に対する上記成分の含有割合が０．０００５〜５０重量％であることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえで好ましい。香気成分が０．０００５重量％以上であればこのストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られるが、０．００３重量％未満であると、このストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果は、香気成分が０．００３〜５０重量％の場合に比べて顕著ではない。上記成分が５０重量％を超えると、化粧品としての本来の香りに違和感を生ずる場合がある。
【００７７】
化粧品を担体とする場合、化粧品総量に対する上記成分の含有割合が０．０１〜５０重量％であることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえでさらに好ましい。
【００７８】
さらに、本発明の剤は、イヤリングやネッカチーフやバンダナやブローチや、胸元のハンカチや帽子やヘッドバンドやハンドバッグや匂い袋のようなアクセサリーや衣料品を担体として、そのアクセサリーや衣料品に本発明の剤を担持させ、この剤が担持されたそのアクセサリーや衣料品を使用することにより上記成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。このアクセサリーや衣料品は顔（鼻）に近い位置に装着されるものであることが好ましい。
【００７９】
この衣料品としては、肌着、セーター、ジャケット、浴衣、白衣、スラックス、マフラー、靴下、手袋、ストッキング、エプロン、マスク、サポーター、帽子、などが例示されるが身に付けたり着るものであればとくに限定されない。
【００８０】
またさらに、本発明の剤は、寝装用品に担持されて就寝時に上記成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。寝装用品としては、枕、枕カバー、掛け布団、敷き布団、布団カバー、毛布、シーツ、ベッド、ベッドカバー等のほか、浴衣、パジャマ、肌着等就寝用に使用する衣料、及びナイトキャップ、ヘアバンド、マスク、アイマスク、タオル等就寝用に使用する小物、さらには寝所に配置するソファー類やそのカバーが挙げられる。また、就寝用に身辺またはその近傍に配されて使用するものであればこれらに限定されない。
【００８１】
本発明の剤は鼻から約２０ｃｍ以内の距離に位置されて所定の時間嗅がれることが内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果のうえで好ましい。
【００８２】
あるいは、本発明の剤を用いて、風や空気の自然対流やファン等で積極的に室内にその香気成分を拡散させて上記成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態が作りだされてもよい。
【００８３】
さらに、本発明の剤は、トイレタリー用品に担持されてトイレ使用時に上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレスの緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。トイレタリー用品としては、スリッパ、ペーパーホルダーカバー、フタカバー、トイレマット、ペーパーホルダー、置物、が挙げられる。また、トイレまたはその近傍に配されて使用するものであればこれらに限定されない。
【００８４】
さらに、本発明の剤は、家電用品（家電製品）に担持されてその用品の使用時またはその用品の近傍に居るときに上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。家電用品としては、エアコン、エアコンカバー、エアコンのフィルター、テレビ、テレビ台、冷蔵庫、洗濯機、パーソナルコンピュータ、ＡＶ機器、電子レンジ、フードプロセッサー、オーブン、電気コンロ、調理用ヒーター、食器洗浄器、暖房用ヒーター、扇風機、身体揉み器、空気清浄機、炊飯器、等が挙げられるが、電気を利用する家庭用器機であればこれらに限定されない。
【００８５】
また、本発明の剤は、家庭用品やインテリア用品に担持されてその用品の使用時またはその用品の近傍に居るときに上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果が得られる。
【００８６】
インテリア用品としては、椅子、机、キャビネット、鏡台、カーテン、障子、襖、壁紙、テーブルクロス、スリッパ、間仕切り、等の家具類や、絵画、置物、縫いぐるみ、造花、鉢植えもの、タペストリー、クラフト製品、等の装飾品、絨緞等の敷物類、クッション、床材、壁材、天井材、扉などの内装材、玩具、が例示されるが室に用いられるものであればこれらに限定されない。
【００８７】
家庭用品としては、芳香剤、消臭スプレー、殺虫剤、虫忌避剤などが例示される。
【００８８】
これら、アクセサリー、衣料品、家庭用品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、から選択される用品に本発明の剤を担持させる手段としては、例えば、香気成分をコロイド状にして単独に又はバインダーと共に用品を構成する繊維や樹脂へ練り込むことが考えられる。或いは、上記成分を徐放性のマイクロカプセルに封入し、マイクロカプセルをバインダーにより用品の構成部材にスプレーで噴霧するなどして付着させてもよい。あるいは用品の一部分に本発明の剤を収納する収納部を設けてその収納部に本発明の剤を収納してもよい。
【００８９】
また、本発明の剤は、ペットフードに混合して犬、猫のようなペットに与えると、喫食時にペットが上記の香気成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、ペットの内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和する効果が得られる。ペットフードに本発明のストレス応答緩和剤を含有させてなるペットフードは、上記成分がペットフードに対して０．０００５〜１０重量％含まれていることが好ましい。上記成分が０．０００５重量％以上であれば内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和する効果が得られるが０．０００５重量％未満であると、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和する効果が顕著には得られない。上記成分が１０重量％を超えると、喫食量が減少する場合がある。
【００９０】
さらに、本発明のストレス応答緩和剤は、ペット用品に担持されてペットが使用時にペット用品の近傍に居るときにペットが上記の成分を意識的あるいは無意識に嗅ぐ状態を作りだすことにより、ペットの内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和する効果が得られる。ペット用品としては、レインコート、首輪、胴輪、犬舎、ペット用各種玩具、ボーン、デンタルケア、食器、つめみがき等が例示される。
【００９１】
このように、本発明の剤が、
飲食物、
嗜好品、
化粧品、
アクセサリー、衣料品、トイレタリー用品、家電用品、インテリア用品、家庭用品、寝装用品、から選択される用品、ペット用品、ペットフード
から選択されてなるいずれか一つからなる担持媒体に担持されてなる、担持物を用いることにより、本発明の剤の効果、すなわち、内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和効果を有効かつ手軽に発揮させることができる。
【００９２】
本発明の剤は、マイクロカプセルやシクロデキストリンのような包接剤に包接されて上記各種の担体に担持されてもよい。マイクロカプセルに包まれて上記各種の担体に担持されてもよい。
【００９３】
本発明の剤は内分泌系に作用するストレス応答の緩和やこのストレス応答による諸症状の抑制あるいは緩和を目的とする薬剤としても使用できる。
【００９４】
本発明の効果は以下の実験例により確認される。なお、以下の実験例において、濃度や割合に関する％表示はことわりのない限り重量％である。また以下の実験に用いたラットはことわりのない限り７〜９週齢のｗｉｓｔｅｒ系ラット（オス）である。
【００９５】
一般にストレス負荷時に血液中のＡＣＴＨ濃度やコルチコステロン（corticosterone（ＣＯＲＴ））濃度量が増加することが知られている。そこで実験例１〜８では、ラットにストレス負荷をかけると同時に、試薬溶液を含ませた脱脂綿サンプルをラットの鼻先に一定時間提示し、しばらく後にそのラットの血液中のＡＣＴＨ濃度あるいはＣＯＲＴ濃度を測定することで、内分泌系に作用するストレス応答がどの程度緩和されるのかを見積もった。
【００９６】
［実験例１］
まず、各種のミルクの香り成分を用いてそれぞれの、内分泌系に作用するストレス応答抑制効果を検証した。
ストレス負荷：拘束負荷
試薬（ミルクの香り成分）：
１．牛乳エッセンス（サンアロマ社製）；（図中ｍｉｌｋと表示）
２．アルデヒド・ケトンエッセンス（サンアロマ社製）；（図中ａｌｄｅｈｙｄｅ（／）          ｋｅｔｏｎｅと表示）
３．ラクトンエッセンス（サンアロマ社製）；（図中ｌａｃｔｏｎｅと表示）
脱脂綿サンプルの調整：各試薬をエタノールで１０００倍希釈（０．１％）し、これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。
実験対象群（ｎ＝４） :
１．ストレス負荷を与えるが脱脂綿サンプルの提示は行わないラット群 ・・・ＩＭ（図1中ｃｏｎｔ（ＩＭ）のみ）と表示）
２．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
６０ｍｉｎ（１１：００）：脱脂綿サンプル提示開始
９０ｍｉｎ（１１：３０）：脱脂綿サンプル提示終了 
１２０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【００９７】
表１〜表３に実験例１で使用された試薬（ミルクの香り成分）の組成と試薬中の香気成分の成分比率を示す。
【００９８】
【表１−１】
0005916370.tif 000002
【００９９】
【表１−２】
0005916370.tif 000003
【０１００】
【表２−１】
0005916370.tif 000004
【０１０１】
【表２−２】
0005916370.tif 000005
【０１０２】
【表３−１】
0005916370.tif 000006
【０１０３】
【表３−２】
0005916370.tif 000007
【０１０４】
［実験例１の結果］
図１に採血された血液中の血漿ＡＣＴＨ濃度の測定結果を示す。図１より、脱脂綿サンプルを提示したＰＲ群において、アルデヒド・ケトンエッセンスを含有している脱脂綿サンプルはＩＭと比較して有意にＡＣＴＨ濃度が低くなっていた。このように、アルデヒド・ケトンエッセンスにおいて内分泌系に作用するストレス応答緩和効果が認められた。
【０１０５】
［実験例２］
実験例１と同様の３種のミルクの香り成分を、異なる３種類のタイムスケジュールでストレス下にあるラットに与えてそれぞれの、内分泌系に作用するストレス応答抑制効果を調べた。
ストレス負荷：拘束負荷
脱脂綿サンプルの調整：各試薬をエタノールで１０００倍希釈（０．１％）し、これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。
実験対象群（ｎ＝４） :
１．ストレス負荷を与えるが脱脂綿サンプルの提示は行わないラット群 ・・・ＩＭ
２．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）
の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
実験タイムスケジュール：
タイムスケジュール−１
０〜６０ｍｉｎ（９：００〜１０：００）：通常飼育（負荷なし）
０〜３０ｍｉｎ（９：００〜９：３０）：脱脂綿サンプル提示
６０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
タイムスケジュール−２
０〜６０ｍｉｎ（９：００〜１０：００）：通常飼育（負荷なし）
６０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
６０〜９０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
タイムスケジュール−３
０〜６０ｍｉｎ（９：００〜１０：００）：通常飼育（負荷なし）
６０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
１２０〜１５０ｍｉｎ（１１：００）〜１１：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１０６】
［実験例２の結果］
図２に、各タイムスケジュールにつき、採血された血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示す。図２においてグラフの上方に表示の時間帯は脱脂綿サンプル提示の時間帯である。図２より、脱脂綿サンプルを提示したＰＲ 群において、アルデヒド・ケトンエッセンスを含有している脱脂綿サンプルが、ラットにストレスの負荷をかけると同時に脱脂綿サンプル提示を行うと血漿ＣＯＲＴ濃度が減少した結果が得られ、内分泌系に作用するストレス応答が最も緩和されることが認められた。
【０１０７】
［実験例３］
実験例１、実験例２で用いたアルデヒド・ケトンエッセンスの揮発成分をそれぞれ単独で用い、どの成分が内分泌系に作用するストレス応答の緩和に寄与しているかを調べた。
ストレス負荷：拘束負荷
実験対象群（ｎ＝４） :
１．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行わないラット群 ・・・ＮＳ
２．ストレス負荷を与えるが脱脂綿サンプルの提示は行わないラット群 ・・・ＩＭ
３．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）
の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
試薬：
バニリン
エチルバニリン
エチルマルトール
メチルノニケトン
アセトイン
インドール
脱脂綿サンプルの調整：各試薬をエタノールで１０００倍希釈（０．１％）し、これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
０〜３０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１０８】
［実験例３の結果］
図３に、ミルク香料の各成分を嗅がせたときの、採血された血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示す。図３より脱脂綿サンプルを提示したPR 群において、血漿ＣＯＲＴ濃度が減少した結果が得られ、バニリンとエチルバニリンに内分泌系に作用するストレス応答緩和効果があることがわかった。
［実験例４］
バニリン、エチルバニリンの等重量部混合液につき内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を調べた。
ストレス負荷：拘束負荷
脱脂綿サンプルの調整：バニリン、エチルバニリンの等重量部混合液を９９％エタノールで希釈溶解し、０．１％濃度にした。これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。
実験対象群（ｎ＝６） :
１．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行わないラット群 ・・・ＮＳ
２．ストレス負荷を与えるが脱脂綿サンプルの提示は行わないラット群 ・・・ＩＭ
３．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
０〜３０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１０９】
［実験例４の結果］
脱脂綿サンプルを提示したＰＲ 群において、実験例３におけるバニリンあるいはエチルバニリンにおけると同程度の、内分泌系に作用するストレス応答緩和効果があることがわかった。
【０１１０】
［実験例５］
実験例３で内分泌系に作用するストレス応答緩和効果があるとされたバニリンにつき内分泌系に作用するストレス応答緩和効果が最大になる濃度を調べた。
ストレス負荷：拘束負荷
脱脂綿サンプルの調整：バニリンを９９％エタノールで希釈溶解し、０％（９９％エタノールのみ）（ｖｅｈｉｃｌｅ）、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１．０％濃度にした。これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。すなわち、濃度毎（８グループ）に分けて実験対象群を設定した。
実験対象群（ｎ＝６） :
１．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行わないラット群 ・・・ＮＳ
２．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
(但し、脱脂綿サンプルの提示濃度毎に８グループに分かれる）
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
０〜３０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１１１】
［実験例５の結果］
図４に、各条件での、採血された血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示す。図４より脱脂綿サンプルを提示したPR 群において、内分泌系に作用するストレス応答を緩和、軽減するバニリンの最適濃度は０．１〜０．２％であることがわかった。
【０１１２】
［実験例６］
実験例３で内分泌系に作用するストレス応答緩和効果があるとされたエチルバニリンにつき内分泌系に作用するストレス応答緩和効果が最大になる濃度を調べた。
ストレス負荷：拘束負荷
脱脂綿サンプルの調整：エチルバニリンを９９％エタノールで希釈溶解し、０％（９９％エタノールのみ）（ｖｅｈｉｃｌｅ）、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１．０％濃度にした。これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。すなわち、濃度毎（６グループ）に分けて実験対象群を設定した。
実験対象群（ｎ＝６） :
１．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行わないラット群 ・・・ＮＳ（ｃｏｎｔ）
２．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示（脱脂綿サンプルをラットの鼻先２ｃｍに提示）の両方を行うラット群１・・・ＰＲ
(但し、脱脂綿サンプルの提示濃度毎に６グループに分かれる）
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
０〜３０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１１３】
［実験例６の結果］
図５に、各条件での、採血された血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示す。図５より脱脂綿サンプルを提示したPR 群において、内分泌系に作用するストレス応答を緩和、軽減するエチルバニリンの最適濃度は約０．１％であることがわかった。エチルバニリンはバニリンと似たような化学構造を有していることから、ほぼ同程度の、内分泌系に作用するストレス応答緩和効果が期待できると推測される。
【０１１４】
［実験例７］
天然バニラエキストラクトにつき内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を調べた。今回実験に供した天然バニラエキストラクトはバニラビーンズをエタノールまたは含水エタノールで香味成分を抽出した液状の製剤である。天然のバニラエキストラクトは数百種類の化合物から成る非常に複雑な混合物である。
ストレス負荷：拘束負荷
脱脂綿サンプルの調整：天然バニラエキストラクトを９９％エタノールで希釈溶解し、０％（９９％エタノールのみ）（ｖｅｈｉｃｌｅ）、天然バニラエキストラクトに含有されているバニリン含有量が０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１．０％濃度になるように濃度調整した。これを５００μＬ脱脂綿に含ませ実験に供した。
実験対象群（ｎ＝６） :
１．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行わないラット群 ・・・ＮＳ（ｃｏｎｔ）
２．ストレス負荷及び脱脂綿サンプル提示の両方を行うラット群・・・ＰＲ
実験タイムスケジュール：
０ｍｉｎ（１０：００）：拘束負荷開始
０〜３０ｍｉｎ（１０：００〜１０：３０）：脱脂綿サンプル提示
１８０ｍｉｎ（１２：００）：拘束負荷終了及び採血
【０１１５】
［実験例７の結果］
図６に、各条件での、採血された血液中の血漿ＣＯＲＴ濃度の測定結果を示す。図６より、バニリンの場合と同様に、天然バニラエキストラクトに含有されているバニリンの濃度が濃度０．１％付近で、内分泌系に作用するストレス応答緩和効果のカーブが最大になるという傾向が得られたが、コントロール（濃度０％）とあまりかわらないＣＯＲＴ濃度であったことから、天然バニラエキストラクトにはバニリンの含有は確認されているが、ストレス応答緩和効果は確認できなかった。その理由は、天然バニラエキストラクトには薬理学的に、内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を阻害するバニリンの他の揮発性成分が、おそらくは内分泌系に作用するストレス応答緩和効果を高める揮発性成分とともに、存在することが疑われることである。その阻害成分を天然バニラエキストラクトから取り除いてやることで、嗜好性が高く内分泌系に作用するストレス応答緩和効果のある天然バニラエキストラクトが得られる可能性があると思われる。
【０１１６】
［実験例８］
モリス水迷路による学習・記憶能力低下抑制の確認
本発明の学習機能、記憶機能低下抑制剤を嗅ぐことにより、その成分であるバニリンあるいはエチルバニリンが嗅覚細胞から脳に作用してコルチゾールの分泌がブロックされ内分泌系に作用するストレス応答が緩和される。前述のように、生体がストレスを受けると扇桃体、内側前頭前皮質、などの領域から視床下部室傍核へ情報が送られ、室傍核の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ) 含有神経の活動が上昇し、下垂体前葉から副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が血液中へ放出され、その結果副腎からコルチコイドが分泌され、全身のストレスが発現するとされている。本発明の学習機能、記憶機能低下抑制剤がこのような、内分泌系に作用するストレス応答が引き起こす学習機能低下、記憶機能低下を抑制する効果をモリス水迷路による実験で確認する。
【０１１７】
モリス水迷路とは、空間認識の記憶学習を測定することが可能な実験装置であり、円形プールに水を満たし、避難場所として水面下に隠れた台を置いたものである。マウスをモリス水迷路に入れると、最初は、水槽の中を泳ぎ回った結果、台を見つける。これを何回も繰り返すと、ラットは台のある場所を覚え、台に到着するまでの時間が短縮する。ラットの水泳パターン（台付近に滞在する時間）や台に到着するまでの時間を測定することにより学習能力を知ることができる。
【０１１８】
実験材料：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ（７週齢のオス）
実験装置：モリス水迷路
実験グループ：
ａ．ストレス負荷を与えないで脱脂綿サンプルも嗅がせないグループ（ｃｏｎｔｒｏｌ）
ｂ．ストレッサーにより３０分間の拘束によるストレス負荷を与え、９９％エタノールを５００μＬ脱脂綿に含ませた脱脂綿サンプルを嗅がせるグループ（ｖｅｈｉｃｌｅ）
ｃ．ストレッサーにより３０分間の拘束によるストレス負荷を与え、バニリンを９９％エタノールで希釈溶解し０．１％濃度にしたものを５００μＬ脱脂綿に含ませた脱脂綿サンプルを嗅がせるグループ（ｖａｎｉｌｉｎ（０．１％））
ｄ．ストレス負荷を与えないで、バニリンを９９％エタノールで希釈溶解し０．１％濃度にしたものを５００μＬ脱脂綿に含ませた脱脂綿サンプルを嗅がせるグループ
ストレッサー：
拘束によりストレス負荷を与える機器。脱脂綿サンプルはこの拘束中に嗅がせる。
トレーニング：
水泳能力の確認とテスト時に受ける新規ストレス応答の軽減のため、直径１ｍの円形プール中を自由に３０分間泳がせる。
トライアルテスト：
空間的学習能力の評価を目的とし、プール中のランダムな位置からラットを放し、プラットホーム（ＰＦ：隠れた踏み台）に上がるまでの時間を測定する。３０秒間のインターバルを挟んで、合計６回のトライアルを行う。
ストレス：
Ｉｍｍｏｂｉｒｉｚａｔｉｏｎ（拘束）を３０分行う。この間、脱脂綿サンプルを含ませた脱脂綿を鼻先２ｃｍの位置に固定しておく。
プローブテスト：
空間的想起能力の評価を目的とし、プラットホームを取り除き、プール中でラットを３０秒間泳がせる。そのとき、トライアルテスト時にプラットホームのあった領域をＮＥ領域、その反対側の領域をＳＷ領域とし、各領域に滞在した時間を測定する。
【０１１９】
図７にプール２の上面図とＮＥ領域、ＳＷ領域を示す。図８にプール２中のラットの動きの軌跡４を示す。図８における（ａ）はトライアルテスト中にＮＥ領域に長く滞在した場合の軌跡の一例であり、（ｂ）はトライアルテスト中にＮＥ領域に滞在した述べ時間と、ＳＷ領域に滞在した述べ時間とに有意の差がなかった場合の軌跡の一例である。
【０１２０】
図８における（ａ´）は、図８における（ａ）に対応した、ラットがトライアルテスト中に各領域に滞在した述べ時間であり、（ｂ´）は（ｂ）に対応した、ラットがトライアルテスト中に各領域に滞在した述べ時間である。各グラフの左がＮＥ領域に滞在した述べ時間、右がＳＷ領域に滞在した述べ時間である。
タイムスケジュール：
第１日目・・・９：３０〜１１：３０の間、トレーニングを行わせる。
第２日目・・・９：３０〜１１：３０の間、トライアルテストを行う。
第３日目・・・９：３０〜１１：３０の間、トライアルテストを行い、その後、グループｂ、ｃについては１１：３０〜１２：００の間ストレス負荷を与え脱脂綿サンプルを嗅がせる。
第４日目・・・１２：００〜１２：３０の間、プローブテストを行う。
【０１２１】
［実験例８の結果］
トライアルテスト
図９より、トライアルテスト（第２日目、第３日目）における、ａ〜ｃの各グループの逃避潜時（ＳＷ領域に滞在した述べ時間）に有意差がなかった。また、この各グループとも、第２日目（Ｄａｙ２）のトライアルと第３日目（Ｄａｙ３）のトライアルとでは逃避潜時に有意差（ｐ＜０．００１）があった。グループとトライアルの相互作用に有意差はなかった。なお、図９の横軸は、第２日目の６回のトライアルと第３日目の６回のトライアルを通しての、トライアルのはじめからの順番を表す付番である。
プローブテスト
図１０より、ｂ．ストレッサーにより３０分間の拘束によるストレス負荷を与えバニリンを嗅がせないグループ（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、ＮＥ領域での述べ滞在時間とＳＷ領域での述べ滞在時間との間に有意差が認められず、想起能力が低下したことがわかる。これに対して、ストレス負荷を与えないグループ（ｃｏｎｔｒｏｌ）と、ストレス負荷を与えバニリンを嗅がせたグループ（ｖａｎｉｌｉｎ（０．１％））は、ＮＥ領域での述べ滞在時間がＳＷ領域での述べ滞在時間より有意に大（ｐ＜０．０５）であり、バニリンを嗅がせることにより想起能力の低下が抑制されたことがわかる。なお、図１０における＊印を付したかけ橋ラインは有意差の比較対象となる値の組を示す。
【０１２２】
さらに、本発明の効果は実験例９によっても確認される。また実験例９の実験に用いたラットはことわりのない限り７〜９週齢のｗｉｓｔｅｒ系ラット（オス）である。
【０１２３】
実験例９では、バニリンによるストレス応答軽減の脳内機構を解明する目的で、脳内部位の神経活動を、ｃ−Ｆｏｓ発現を指標に解析した。
【０１２４】
［実験例９］
【０１２５】
［方法］ 
観察した脳内部位
・ 扁桃体（扁桃体中心核（ＣｏA）、 扁桃体内側核（ MｅＡ )
・ 視床下部室傍核（ＰＶＮ）
・ 前頭前皮質（ＰＦＣ )
【０１２６】
実験タイムスケジュール：
（９：００）： 実験開始
０〜１時間目（９：００〜１０：００）拘束負荷なし
１時間目（１０：００）ｃｏｎｔを除いて拘束負荷開始
１〜１．５時間目（１０：００〜１０：３０）拘束負荷に加え、バニリンによる喚覚刺激も同時に与える
１〜３時間目（１０：００〜１２；００）拘束負荷
３時間目（１２；００）脳摘出
【０１２７】
実験水準
Ｌ−１  ｎｏｎ  ｓｔｒｅｓｓ（ストレス（拘束負荷）なし：ｃｏｎｔ）
Ｌ−２  ｓｔｒｅｓｓ＋ｖｅｈｉｃｌｅ
（拘束負荷を与えた状態で９９％エタノール５００μｌを脱脂綿に吸わせ、拘束中のラットの鼻先３ｃｍに置く。拘束負荷は3時間目まで継続するが、エタノールの提示は１〜１．５時間目までで終了する。）
Ｌ−３  ｓｔｒｅｓｓ＋ｖａｎｉｌｌｎ（拘束負荷開始時にバニリンによる喚覚刺激を開始する。拘束負荷は3時間目まで継続するが、バニリンの提示は１〜１．５時間目までで終了する。）
【０１２８】
ストレスの与え方
ラットの四肢をプレート上にテープで貼りつけた。
バニリンの与え方
０．１％バニリン溶液、及びその溶媒（９９％エタノール）５００μｌを脱脂綿に吸わせ、拘束中のラットの鼻先３ｃｍに置くことにより喚覚刺激とした。
【０１２９】
免疫組織化学
＜切片作成＞
１．３時間目（拘束負荷終了直後）、速やかに脳を摘出。
２．４％ＰＦＡで［４８時間、４℃ ］の条件下にて固定。
３． 冷ＰＢＳで洗浄後、ＰＢＳに溶かした３０％スクロース溶液で［４８時間、４℃ ］の条件下でスクロース置換
４．スクロースを取り除き、Ｏ．Ｃ．Ｔ．ｃｏｍｐｏｕｎｄに埋め込む。
５．１５〜２０分間凍結後、クライオスタット（−１７℃）で６０分間放置。
６．切片を切り、ＰＢＳの入った２４ｗｅｌｌプレートに溶かし込む。
【０１３０】
免疫組織化学法
１．０．１％Ｈ２Ｏ２で２０分間処理し、ＰＢＳで洗浄。
２．２０ｍＭ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ＰＢＳで２０分間処理し、ＰＢＳで洗浄。
３．０．３％Ｔ−ＰＢＳで希釈した１％ＮＧＳを用い、室温で６０分間ブロッキング。
４．１％ＮＧＳを含む０．３％Ｔ−ＰＢＳで希釈した１次抗体中（１：２０００）に［４８時間、４℃ ］置く。
５．Ｔ−ＰＢＳで余分な１次抗体を洗浄。
６．０．３％Ｔ−ＰＢＳで２００倍に希釈したビオチン化抗ウサギIｇＧ抗体で室温にて２時間処理。
７．Ｔ−ＰＢＳ洗浄し、ＡＢＣ反応。（２時間）
８．ＰＢＳ洗浄後続けて５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄。
９．ＤＡＢ基質とのインキュベーション。（５〜１０分間）
１０．ＤＡＢ基質、Ｈ２Ｏ２との反応。
１１．発色度合いを観察しながら反応を停止。反応液を抜き、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに置き換える。
１２．プレパラートを作成し、撮影。
【０１３１】
結果と考察
ＰＨＡａｘｉｓの制御機構には２種類のメカニズムが存在する。１つ目はＣＯＲＴによるネガティブフィードバック系である。ＰＶＮ、ＡＣＴＨ分泌細胞、海馬にはＣＯＲＴ受容体が豊富に存在しており、これらの受容体にＣＯＲＴが作用することによりＣＲＴとＡＣＴＨの分泌を抑制する。
【０１３２】
２つ目は、抑制性神経伝達物質であるγ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＡＢＡ）による制御である。ＰＶＮニューロンの半数近くが辺縁系などからＧＡＢＡ性神経入力を受けており、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アンタゴニストであるムシモールを、ストレス前にＰＶＮへ投与すると、ストレスによる血漿ＣＯＲＴ上昇が抑制されることから、ＰＶＮニューロンは、扁桃体などの辺縁系からＧＡＢＡ性入力を受け、神経活動を低下させ、その結果ＰＨＡａｘｉｓのストレス応答が抑制される。
【０１３３】
１．視床下部室傍核（ＰＶＮ）の観察結果
視床下部室傍核（ＰＶＮ）はＰＨＡａｘｉｓの起始核であり、ストレス応答の中心となる核である。ストレスを負荷したラットのＰＶＮはコントロールグループと比較して、Ｆｏｓ陽性神経細胞数が有意に増加し、ストレスにより、ＰＶＮの神経活動が上昇していることを示している（図１１、図１２ ）。また、ストレス負荷直後にバニリンを提示したグループ は溶媒を提示したグループと比較して、ストレスによるＦｏｓ陽性神経細胞数の増加が有意に減少した。この結果は、バニリンのストレス応答緩和作用を中枢レベルで証明するものである。ストレスによるＦｏｓ陽性神経細胞数の増加が有意に減少した結果、ＡＣＴＨの分泌が抑制されたと考えられる。
【０１３４】
２．扁桃体（扁桃体中心核（ＣeＡ）、扁桃体内側核（ＭｅＡ））
扁挑体は情動刺激に対する応答の中心的な役割を担う。これまでの研究により、扁桃体中心核（ＣｅＡ）は広範囲の視床下部、中脳、延髄といった恐怖反応に関係する部位に出力しており、扁桃体内側核（ＭｅＡ）はＰＶＮに出力していることが知られている。ＣeＡでは、ストレスによりＦｏｓ陽性神経細胞数が有意に増加しているが、バニリンを提示してもＦｏｓ陽性神経細胞数に有意差が見られなかったが（図１３、図１４）、ＭｅＡでは、バニリンを提示することで溶媒を提示したグループと比較して、Ｆｏｓ陽性神経細胞数が有意に増加した（図１５、図１６）。ＭｅＡにはＧＡＢＡ性神経細胞が豊富に存在し、ＰＶＮへ投射している。よって、バニリンはＭｅＡからＰＶＮへのＧＡＢＡ性神経活動を増加させることにより、ＰＶＮの神経活動やＰＨＡａｘｉｓによるストレス応答を抑制していることが考えられる。
【０１３５】
３．前頭前皮質（ＰＦＣ）
ＰＦＣは認知、情動に関した情報処理に重要な役割を果たしており、ストレス刺激の種類により異なる反応を示すとされている。本願発明で、ストレスを負荷したグループのＰＦＣはコントロールグループと比較して、Ｆｏｓ陽性神経細胞数が有意に増加した（図１７、図１８)。つまり、拘束ストレスによるＰＦＣの神経活動上昇がＰＨＡａｘｉｓにおけるストレス応答活性化に関与していることが示唆された。バニリンは有意差は見られなかったが、ストレス負荷によるＰＦＣの神経活動を抑制する傾向が見られた。ＰＦＣからＭｅＡ への強い抑制性の投射は報告されていないので、ＰＦＣからＰＶＮへは扁挑体を経由せずに情報が送られていると考えられる。
【符号の説明】
【０１３６】
２：プール
４：ラットの動きの軌跡
【図１】
0005916370.tif 000008
【図２（ａ）】
0005916370.tif 000009
【図２（ｂ）】
0005916370.tif 000010
【図２（ｃ）】
0005916370.tif 000011
【図３】
0005916370.tif 000012
【図４】
0005916370.tif 000013
【図５】
0005916370.tif 000014
【図６】
0005916370.tif 000015
【図７】
0005916370.tif 000016
【図８】
0005916370.tif 000017
【図９】
0005916370.tif 000018
【図１０】
0005916370.tif 000019
【図１１】
0005916370.tif 000020
【図１２】
0005916370.tif 000021
【図１３】
0005916370.tif 000022
【図１４】
0005916370.tif 000023
【図１５】
0005916370.tif 000024
【図１６】
0005916370.tif 000025
【図１７】
0005916370.tif 000026
【図１８】
0005916370.tif 000027