(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0005891249.tif 000077
式中、
Ｒは、
インダゾール−３−、−４−または−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−または−５−イル、シンノリン−４−、−５−または−８−イル、イソキノリン−１−、−４−、−５−または−６−イル、１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−または−７−イル、２，６−ナフチリジン−１−または−４−イル、２，７−ナフチリジン−４−イル、ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−７−または−８−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＲ５により一もしくは二置換されており；
アミノキノリン−４−、−５−または−８−イルを示し；
非置換のまたは７位においてＲ５により一置換された１，８−ナフチリジン−４−イル、あるいは２位においてアルキル、ＯＨ、アルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２により置換されていてもよい１，８−ナフチリジン−４−イルを示し、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ピラゾリル（アルキルで置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５は、アルキル、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−ピラゾリル、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ａｒまたは＝Ｏを示し、
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるかあるいはＨａｌ、アルキルにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、ベンジルまたはアルキルを示す、
請求項１に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
Ａｒが、非置換のあるいはアルキルにより一または二置換されているフェニルを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
Ｒが、インダゾール−３−、−４−または−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−または−５−イル、シンノリン−４−、−５−または−８−イル、イソキノリン−１−、−４−、−５−または−６−イル、１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−または−７−イル、２，６−ナフチリジン−１−または−４−イル、２，７−ナフチリジン−４−イル、ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−７−または−８−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＲ５により一もしくは二置換されており；
アミノキノリン−４−、−５−または−８−イルを示し；
非置換のまたは７位においてＲ５により一置換された１，８−ナフチリジン−４−イル、あるいは２位においてアルキル、ＯＨ、アルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２により置換されていてもよい１，８−ナフチリジン−４−イルを示し、
Ｒ１が、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ２が、Ｈ、ベンジルまたはアルキルを示し、
Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはピラゾリル（アルキルで置換されていてもよい）を示し、
Ｒ５が、アルキル、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−ピラゾリル、ＯＲ６、Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ａｒまたは＝Ｏを示し、
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルを示し、
Ａｒが、非置換であるかあるいはアルキルにより一または二置換されたフェニルを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
以下の群
【表１】
0005891249.tif 000078
【表２】
0005891249.tif 000079
【表３】
0005891249.tif 000080
から選択される、請求項１に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の調製方法であって、式ＩＩ
【化２】
0005891249.tif 000081
式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、Ｒ２は、アザインドール保護基を示す、
で表される化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと、増田反応において反応させ、中間体として生成したピナコリルボロナートを、
式ＩＩＩ
Ｘ−Ｒ          ＩＩＩ、
式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、
鈴木反応においてで
反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする前記方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項８】
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療的有効量の式Ｉで表される化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療的有効量の式Ｉで表される化合物を、放射線療法および、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
【化１】
0005891249.tif 000002
【０００２】
式中、
Ｒは、
インダゾール−３−、−４−または−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−または−５−イル、シンノリン−４−、−５−または−８−イル、イソキノリン−１−、−４−、−５−または−６−イル、１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−または−７−イル、２，６−ナフチリジン−１−または−４−イル、２，７−ナフチリジン−４−イル、ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−７−または−８−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＲ５により一もしくは二置換されており；
アミノキノリン−４−、−５−または−８−イルを示し；
非置換のまたは７位においてＲ５により一置換された１，８−ナフチリジン−４−イル、あるいは２位においてＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ２Ａｒにより置換されていてもよい１，８−ナフチリジン−４−イルを示し、
【０００３】
Ｒ１は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ’または−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ６またはＮ（Ｒ６）２を示し、
Ｒ５は、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＣｙｃ、ＯＨｅｔ’、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒまたは＝Ｏを示し、
Ｒ６は、ＨまたはＡ’を示し、
【０００４】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、１または２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳ原子によりあるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはＣｙｃを示し、
【０００５】
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるかあるいはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一または二置換された、１〜４個のＯ、Ｎおよび／またはＳ原子を有する一もしくは二環式飽和、不飽和もしくは芳香族複素環を示し、
【０００６】
Ｈｅｔ’は、非置換であるかあるいはＡおよび／または＝Ｏにより一または二置換された、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【背景技術】
【０００７】
本発明は、特に、医薬の調製に使用することができるものである、価値ある特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいた。
【０００８】
式Ｉで表される化合物ならびに、その塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物が、良好な耐容性を示す一方、極めて価値ある薬理学的特性を有することが見出された。
【０００９】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして細胞増殖／細胞活力(vitality)阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍成長および／または腫瘍転移の対処および／または処置に使用することができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／活力アッセイにより試験することができる。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、例えば上皮性悪性腫瘍（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸）などの固形癌を含む癌、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）の処置のために投与する。
【００１１】
腫瘍には、さらに、肺腺癌および小細胞肺癌、膵臓および/または乳癌を含む、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌が含まれる。
化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス１型）により誘発される免疫不全の処置に有用である。
【００１２】
癌様過剰増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、白血病、慢性白血病および急性白血病であると見なされる。特に、癌のような細胞成長は、本発明の標的を代表する疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における、医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物に、前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用に、ならびに本発明の１種または２種以上の化合物を、投与が必要な患者に投与することを含む、該疾患の処置のためのプロセスに関する。
【００１３】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与し、例えば、腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減し、組織損傷による移植片拒絶反応または神経損傷を阻害する、などをする。本発明の化合物は、予防または治療目的に好適である。本明細書において使用するように、用語「処置」を使用して、疾患の防止および先行する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の防止を、本発明の化合物の投与により、例えば腫瘍成長を防止するために、顕著な疾患の発症の前に達成する。代替的に、化合物を、患者の臨床症状を安定化させることまたは改善することにより進行中の疾患の処置に使用する。
【００１４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属し得、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む、げっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、である。動物モデルは、実験的調査として関心の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、種々の濃度で、活性剤に細胞死を誘発させるかまたは細胞増殖、細胞活力もしくは遊走を阻害させるのに十分な一定期間、通常１時間〜１週間の間、細胞の培養物を本発明の化合物と共にインキュベートする。in vitro試験を、生検標本からの培養細胞を使用して実施することができる。処置後に残存する細胞量を、次に決定する。
【００１６】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、典型的には、標的組織における所望されない細胞集団を大幅に低減させるために十分であり、一方患者の生存能力は維持される。処置を通常、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷が少なくとも５０％低減するまで継続し、所望されない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
細胞増殖の脱制御および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患がある。関心の対象である状態には、これに限定されないが、以下のものが含まれる。本発明の化合物は、種々の状態の処置に好適であり、ここで、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管内膜層への増殖および／または遊走があり、例えば、新生内膜閉鎖性病変(neointimal occlusive lesion)の場合に、その血管を通る血流の制限をもたらす。関心の対象である閉鎖性移植片血管疾患(occlusive graft vascular disease)には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管疾患後、静脈グラフト狭窄、吻合部人工再狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物は、特に、セリン／スレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤としても作用し、それには、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）が含まれる。本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の阻害において特定の作用を示す。
【００１９】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣイソフォームを含む、ＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化させ、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、例えば、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。よって、ＰＤＫ１は、多様な代謝、増殖および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００２０】
本発明の化合物はまた、ＴＧＦβ受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す。
数多くの疾患が、ＴＧＦ−β１過剰産生と関連してきた。細胞内ＴＧＦ−βシグナル経路の阻害剤は、線維増殖性疾患に好適な処置である。具体的には、線維増殖性疾患には、糸球体腎炎（ＧＮ）、メサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮおよび半月性（crescentic）ＧＮなどを含む、非制御（unregulated）ＴＧＦ−β活性および過剰線維症に関連した腎疾患が含まれる。他の腎性状態には、糖尿病性腎症、腎間質性線維症、シクロスポリンを服用している移植患者における腎線維症およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。
【００２１】
コラーゲン血管疾患には、プログレッシブ全身性硬化症、ポリ筋炎、硬化性皮膚炎、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症またはレイノー症候群の発生に関連するものが含まれる。過剰ＴＧＦ−β活性に起因する肺線維症には、しばしば自己免疫疾患と、全身性エリテマトーデスおよび硬化性皮膚炎、化学的接触またはアレルギーなどと関連する、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症および間質性肺線維症が含まれる。線維増殖性特性と関連する他の自己免疫疾患は、関節リウマチである。
【００２２】
線維増殖性状態と関連する眼疾患には、網膜の再付着手術中に発生する増殖性硝子体網膜症、眼内レンズの移植での水晶体摘出、およびポスト緑内障ドレナージ手術が含まれ、ＴＧＦ−β１過剰産生に関連する。
【００２３】
WO 2005/095400 A1には、プロテインキナーゼ阻害剤としての他のアザインドール誘導体が記載されている。
WO 2008/079988 A2には、癌に対処するためのＰＤＫ１阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対処するためのＰＤＫ１阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
【００２４】
ピリジノニル誘導体は、癌に対処するためのＰＤＫ１阻害剤としてWO 2008/005457から既知である。
癌に対処するためのピロロピリジンキナーゼ調節剤が、WO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対処するためのＰＤＫ１阻害剤としての他のヘテロ環式化合物が記載されている。
WO 2009/054941 A1には、癌に対処するためのＰＤＫ１阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
【００２５】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いにおよび他のＩｋＢキナーゼに対して高度に相同的である、セリン／スレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、自然免疫系において重要な役割を果たす。二本鎖ＲＮＡウイルスは、トール様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５により認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナルカスケードの活性化をもたらし、これによりタイプＩインターフェロン応答をもたらす。
【００２６】
２００７年に、Boehmらにより、新規な乳癌の癌遺伝子として、ＩＫＫεが記載された[J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]。３５４種のキナーゼが、のＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性化形態と共にＲａｓ転換表現型を反復するためのそれらの能力について調査された。ＩＫＫεは、ここで、協同（cooperative）癌遺伝子として同定された。
さらに、著者らは、ＩＫＢＫＥが増幅され、膨大な数の乳癌細胞株および腫瘍サンプルにおいて過剰発現することを示すことができた。乳癌細胞株におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の減少により、アポトーシス誘発され、その増殖が損なわれる。Eddyらは、２００５年に同様の知見を得て、これは、乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を明確に示す[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。
【００２７】
ＴＢＫ１の腫瘍化促進（protumorigenic）効果が、２００６年に初めて報告された。２５１，０００  ｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherrらは、血管新生促進（proangiogenic）因子として先天的免疫防御に典型的に関与する、ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３の３種の遺伝子を正確に同定した[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。２００６年に、Chienら[Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が、Ｒａｓ媒介形質転換におけるＴＢＫ１の関与を示唆する、癌遺伝子Ｒａｓを使用して限られた範囲のみで形質転換され得ることを発表した。さらに、それらは、ＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞における、ＴＢＫ１トリガーアポトーシスのＲＮＡｉ媒介ノックダウンを示すことができた。Barbieらは、近年、ＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍において治療上重要であり得ることを示唆する、変異Ｋ−Ｒａｓを伴う膨大な数の癌細胞株において、ＴＢＫ１が本質的に重要であることを発表した[D.A.Barbie et al., Nature Letters 1 5, 2009]。
【００２８】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、該プロテインキナーゼの特異な活性または亢進により特徴付けられる。特異な活性は：（１）通常これらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）例えば、癌などの所望されない細胞増殖をもたらす、キナーゼ発現の増加；（３）例えば、癌などの所望されない細胞増殖および／または対応するキナーゼの亢進をもたらす、キナーゼ活性の増加、のいずれかに関する。亢進は、特定のプロテインキナーゼについてコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関性があり得る（すなわち、細胞増殖性疾患の１つまたは２つ以上の症状の重症度はキナーゼレベルの増加に伴い増加する）活性レベルの発生のいずれかに関する。プロテインキナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの一連の結合タンパクの存在または不在に影響され得る。
【００２９】
本発明の化合物を使用して処置することができる、最も重要なタイプの癌には、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥNが変異したタイプの癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が含まれる。
【００３０】
さらに、本発明の化合物を、特定の既存の癌の化学療法または放射線療法における癌相加または相乗効果を達成するために、および／または特定の既存の癌の化学療法または放射線療法の有効性を回復させるために使用することができる。
【００３１】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解される。
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。当該化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。当該溶媒和物には、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートが含まれる。
【００３２】
本発明は当然また、本発明の化合物の塩の溶媒和物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
【００３３】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Ｉで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成した前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００３４】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により模索されるかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じる、医薬または薬学的活性成分の量を示す。
【００３５】
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果：
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
【００３６】
本発明はまた、例えば、２種のジアステレオマーの混合物で、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比である、式Ｉで表される化合物の混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００３７】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩に関し、ならびに式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、式ＩＩ
【化２】
0005891249.tif 000003
【００３８】
式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、Ｒ２は、アザインドール保護基を示す、
で表される化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと、増田反応において反応させ、中間体として生成したピナコリルボロナートを、
【００３９】
式ＩＩＩ
Ｘ−Ｒ          ＩＩＩ、
式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｒは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、鈴木反応において反応させること、
および／または式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする。
【００４０】
本明細書において、ラジカルＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００４１】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチルを、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００４２】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ中の１または２個のＣＨおよび／またはＣＨ２基はまた、Ｎ、ＯまたはＳ原子によりあるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよい。よって、Ａは、例えば、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを示す。
【００４３】
Ａは、さらに好ましくは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよい。
【００４４】
Ａ’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００４５】
Ｒは、好ましくは、インダゾール−３−、−４−または−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−または−５−イル、シンノリン−４−、−５−または−８−イル、イソキノリン−１−、−４−、−５−または−６−イル、１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−または−７−イル、２，６−ナフチリジン−１−または−４−イル、２，７−ナフチリジン−４−イル、ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−７−または−８−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＲ５により一置換されており；
アミノキノリン−４−、−５−または−８−イルを示し；
非置換のまたは７位においてＲ５により一置換された１，８−ナフチリジン−４−イル、あるいは２位においてＡ、ＯＲ６またはＮ（Ｒ６）により置換されていてもよい１，８−ナフチリジン−４−イルを示す。
【００４６】
Ｒ１は、特に好ましくは、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルを示す。
Ｒ２は、特に好ましくは、Ｈ、ベンジル、メチル、エチルまたはプロピルを示す。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔを示す。
Ｒ３は、特に好ましくは、Ｈ、メチルまたは１−メチルピラゾール−４−イルを示す。
【００４７】
Ｒ５は、好ましくは、Ａ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、ＯＲ６、ＯＣｙｃ、ＯＨｅｔ’、Ｎ（Ｒ６）２、＝ＯまたはＳＯ２Ａｒを示す。
Ｒ５は、極めて特に好ましくは、メチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェニルスルホニルを示す。
【００４８】
Ｒ６は、好ましくは、Ｈまたはメチルを、特に好ましくは、Ｈを示す。
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００４９】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００５０】
ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルあるいは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
Ａｒは、好ましくは、非置換のまたはＡにより一もしくは二置換されたフェニルを示す。
【００５１】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、
【００５２】
１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルあるいは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００５３】
複素環ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
よって、非置換のＨｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、３−、４−または５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、
【００５４】
１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェンル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまた２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。
【００５５】
Ｈｅｔは、さらに好ましくは、非置換のあるいはＡにより一または二置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡにより一もしくは二置換されている。
【００５６】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニルまたはモルホリニルを示し、その各々は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示すが、またＩを示し、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを示す。
【００５７】
本発明の全体を通して、１回より多く出現する全てのラジカルは、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、種々の立体異性形態として出現してもよい。式Ｉには、これらの全ての形態が包含される。
【００５８】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示される好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉに対して示される意味を有するが、ここで、
【００５９】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ｈ、ベンジルまたはＡを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔを示し；
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換のあるいはＡにより一または二置換されているフェニルを示し；
【００６０】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、非置換のあるいはＡにより一または二置換された、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を示し；
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡにより一もしくは二置換されており；
【００６１】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ’は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニルまたはモルホリニルを示し、その各々は、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく；
【００６２】
Ｉｈにおいて、
Ｒは、インダゾール−３−、−４−または−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−または−５−イル、シンノリン−４−、−５−または−８−イル、イソキノリン−１−、−４−、−５−または−６−イル、１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−、−４−または−７−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−または−７−イル、２，６−ナフチリジン−１−または−４−イル、２，７−ナフチリジン−４−イル、ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−７−または−８−イルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＲ５により一もしくは二置換されており；
アミノキノリン−４−、−５−または−８−イルを示し；
非置換のまたは７位においてＲ５により一置換された１，８−ナフチリジン−４−イル、あるいは２位においてＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＡまたはＳＯ２Ａｒにより置換されていてもよい１，８−ナフチリジン−４−イルを示し、
【００６３】
Ｒ１は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジルまたはＡ’を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔを示し、
Ｒ５は、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｎ−Ｈｅｔ、ＯＲ６、ＯＣｙｃ、ＯＨｅｔ’、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒまたは＝Ｏを示し、
【００６４】
Ｒ６は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルあるいはＣｙｃを示し、
Ａｒは、非置換であるかあるいはＡにより一または二置換されたフェニルを示し、
【００６５】
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＡにより一または二置換された、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ’は、非置換であるかあるいはＡおよび／または＝Ｏにより一または二置換された、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す；
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物である。
【００６６】
式Ｉで表される化合物およびまたその調製のための出発物質を、さらに文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な文献におけるもの）に記載されている自体公知の方法により、より詳細には、既知で該反応に好適な反応条件下で調製する。使用もまた、ここでは詳細に述べない自体公知の変法で、ここで行うことができる。
【００６７】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、逐次的増田／鈴木反応中で、式ＩＩで表される化合物を、式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｘは、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。式ＩＩで表される化合物の式ＩＩＩで表される化合物との反応において、アザインドール保護基Ｒ２を、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を、また切断する。
【００６８】
反応を、鈴木カップリング条件下で行う。
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常は、０°〜１１０°、特に好ましくは、７０°〜１００°である。
【００６９】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；
【００７０】
アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、ジメトキシエタン、メタノールおよび／またはジオキサンである。
【００７１】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の１種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。
【００７２】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に含まれる。式Ｉで表される特定の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容可能な有機および無機酸で処理することにより形成することができ、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素化ハロゲン化物、硫化物、硝酸塩またはリン酸塩などの他の無機酸およびそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩などである。
【００７３】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩(alginate)、アルギン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸（粘液酸からのもの）塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、
【００７４】
グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これにより限定するものではない。
【００７５】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。上述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。
【００７６】
薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、天然の置換アミン、環状アミンも含む、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などが含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００７７】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびに、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬品を使用して第四級化することができる。本発明の水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【００７８】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００７９】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離塩基を、慣用の方法で、塩形態を塩基に接触させて遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００８０】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離酸を、慣用の方法で、塩形態を酸に接触させて遊離酸を単離することにより、再生させることができる。遊離酸形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【００８２】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容可能な塩を形成することができる１つより多い基を含有する場合には、本発明は、多重塩を包含する。代表的な多重塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これにより限定を意図するものではない。
【００８３】
上述のものに関し、ここでの関係における表現「薬学的に許容可能な塩」は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物速度論的特性を付与する場合には、その塩の１種の形態における式Ｉで表される化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、最初にこの活性成分に、以前は有しておらず、体内におけるその治療有効性に関し、この活性成分の薬力学に対して良い影響を有することさえできる所望の薬物速度論的特性を提供することができる。
【００８４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００８５】
医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する状態、投与の方法、年齢、体重および患者の状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇの、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位処方物は、上記に示したように、活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学の分野において一般的に既知のプロセスを使用して調製することができる。
【００８６】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法を介した投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる処方物を、薬学の分野において既知のあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製できる。
【００８７】
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。
【００８８】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にされた、例えばスターチまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００８９】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えることができる。
【００９０】
さらに、所望または必要である場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００９１】
崩壊剤には、これらに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、上記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。
【００９２】
粉末混合物を、それを例えばシロップ、スターチペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕けて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【００９３】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００９４】
経口投与のための用量単位処方物を、所望される場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【００９５】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、互変異性体および立体異性体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００９６】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合したモノクロナール抗体を独立した担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【００９７】
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立したプラスターとして、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、プラスターからイオン泳動により、送達することができる。
【００９８】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方できる。
【００９９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
【０１００】
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１０１】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【０１０２】
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
【０１０３】
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０４】
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方物を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０５】
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、例えば大腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１０７】
よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６回など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置に好適であることを推測することができる。
【０１０８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０９】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１１０】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１１１】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。
本発明はさらに、腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に使用するための、式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１２】
本発明はさらに、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化の処置に、および／または創傷治癒に使用するための、式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１３】
本発明には、癌の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体の使用が包含される。処置に対して好ましい癌は、脳腫瘍、泌尿生殖器管癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、大腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。
【０１１４】
哺乳動物における腫瘍誘発疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体の使用がまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変化し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
【０１１５】
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで、疾患は、固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１１６】
固形腫瘍は、さらに、好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１７】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１１８】
本発明は、さらに、骨の病態の処置のための本発明の化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群から生じる。
【０１１９】
式Ｉで表される化合物をまた、処置される状態に対してそれらが特に有用であることにより選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤には、以下のもの：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線療法と同時の投与に特に好適である。
【０１２１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１２２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【０１２３】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１２４】
「細胞毒性剤」は、主として細胞機能に対する直接的な作用を通して細胞死をもたらすかあるいは細胞の有糸分裂を阻害するかまたは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１２５】
細胞毒性剤の例には、これらに限定されないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスフアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレトアミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、
【０１２６】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（WO 00/50032参照）。
【０１２７】
微小管阻害剤の例には、これらに限定されないが、パクリタキセル、ビンデシンスルファート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン(cemadotin)、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１２８】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、
【０１２９】
ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１３０】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、
【０１３１】
４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が含まれる。「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として挙げられるもの以外の成長因子へのモノクロナール抗体および組み換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１３２】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．０  背景
本実験説明において、活性成分による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート（９６ウェル型）に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに４日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力を決定することができる。
【０１３３】
２．０  実験手法
２．１  細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏３７°および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１３４】
２．２  細胞の播種
１８０μｌの体積の培養液中で、培養／ウェル毎に規定の細胞数（例えば、２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６細胞培養プレート）に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２）で培養する。
【０１３５】
２．３  試験物質の添加
試験物質を、例えば、ＤＭＳＯ中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度（所望の場合には、一連の希釈度で）で用いる。希釈ステップを、活性成分の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的を達成するために、各場合において、予備希釈（predilution）プレートからの２０μｌの物質溶液を、培養物／ウェルに添加する。細胞をさらに４日間、摂氏３７°および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１３６】
２．４  呈色反応の測定
各場合において、２０μｌのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに７日間、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２において）でインキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
【０１３７】
３．  評価
コントロール培地（medium control）（細胞および試験物質が使用されていないもの）の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール（試験物質のない細胞）を、１００パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする（例えば、コントロールの％において）：
計算：
【数１】
0005891249.tif 000004
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計プログラムを利用して決定する。
【０１３８】
４．０  ＰＤＫ１の阻害に対する試験
実験的バッチを、３８４ウェル／微量滴定プレートを有するフラッシュプレート(flashplate)システムにおいて行う。
各場合において、ウェルあたり５０μｌの慣用の実験溶液中のＰＤＫ１試料Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（□１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基板ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、３０℃で６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度において（所望により希釈系列において）使用する。当該対照を、試験物質なしで行う。当該反応を、標準的な方法を使用して停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、合併した放射能によってトップカウント(top count)において測定する。非特異性キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験的バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在において行う。
【０１３９】
５．０  評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在において試験物質の使用なし）の放射能（毎分の分解）を、すべての他の放射能値から減ずる。当該対照（試験物質を有しないキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値（ブランク値を減じた後）を、それに関連して設定して表す（例えば対照の％において）。
【０１４０】
計算：
１００*（試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１の補助によって決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１４１】
【表１】
0005891249.tif 000005
本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１４２】
ＩＫＫε−キナーゼ試験（ＩＫＫエプシロン）
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、３μＭのＥＭＤ  １１２６３５２（ＢＸ−７９５）を使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。
【０１４３】
ＴＢＫ１−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引しながら濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、１００ｎＭのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能を、Topcountにおいて測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。
【０１４４】
ＴＧＦ−ベータ媒介効果の阻害の阻害剤の効果を決定するためのIn-vitro（酵素）アッセイ
例として、ＴＧＦ−ベータ媒介成長阻害を排除する阻害剤の能力を試験する。肺上皮細胞株Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート中に規定の細胞密度で播種し、標準条件下で一晩培養する。次の日に、培地を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−ベータを含む培地に交換し、試験物質を、一般には、５倍ステップの希釈系列の形態での、既定の濃度で添加する。溶媒ＤＭＳＯの濃度は、一定の０．５％である。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を行う。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後、５５０ｎｍにおける吸光度を分光高度法により測定する。それを、存在する付着細胞（adherent cell）の定量的測定、およびこれによる培養中の細胞増殖の定量的測定として使用することができる。
【０１４５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流量：２．４ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分光法（電子スプレーイオン化）
ＭＳ（ＥＩ）：質量分光法（電子衝突イオン化）
【０１４６】
中間体の調製
例１
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製
【化３】
0005891249.tif 000006
【０１４７】
１．１  ２．８０ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）の固体水酸化カリウムを、６０ｍｌのＤＭＦ中の４．００ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジンの溶液に添加し、次いで、４０ｍｌのＤＭＦ中の５．１０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）のヨウ素溶液を、ゆっくりと撹拌しながら滴加する。水および３００ｍｇの二亜硫酸ナトリウムを、反応混合物に添加し、それを、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：黄色がかった結晶としての３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８９分、［Ｍ＋Ｈ］３２５。
【０１４８】
１．２  ７．５ｍｌ（５４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、１００ｍｌのジクロロメタン中の５．８５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの懸濁液に添加する。５０ｍｌのジクロロメタン中の４．６ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートを、次いで、ゆっくりと滴加する。反応混合物を、室温で４時間撹拌した後、水およびジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる：無色結晶としてのｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］４２５。
【０１４９】
以下の化合物を同様に調製する：
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メトキシピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メトキシ−２−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２，６−ジメチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート。
【０１５０】
例２
５−クロロ−２−フェニル−１，８−ナフチリジンの調製
【化４】
0005891249.tif 000007
【０１５１】
１９．７ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、２．８ｍｌのＤＭＦおよび１．４ｍｌの水中の２７９ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロ−１，８−ナフチリジン、１７１ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のベンゼンボロン酸および１４１ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの懸濁液に添加し、混合物を、８０℃まで窒素下で加熱する。反応混合物を、この温度で２３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテルを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：無色固体としての５−クロロ−２−フェニル−１，８−ナフチリジン；
【数２】
0005891249.tif 000008
以下の化合物を同様に調製する：５−クロロ−２−（４−トリフロオロメチルフェニル）１，８−ナフチリジン。ＭＳ（ＥＩ）３０９［Ｍ］＋。
【０１５２】
例３
５−ブロモイソキノリン−１−イルアミンの調製
【化５】
0005891249.tif 000009
【０１５３】
３．１  １２０ｍｌの２−プロパノール中の６．２４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソキノリンおよび１７．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のマグネシウムモノペルオキシフタラート六水和物（８５％）を、室温で５０時間撹拌する。反応混合物を、真空中で蒸発させ、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを添加する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で何度も洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで撹拌し、無色結晶として５−ブロモイソキノリン２−オキシドを得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ  １．５１分、［Ｍ＋Ｈ］２２４／２２６。
【０１５４】
３．２  ４７μｌ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、氷冷しながら、０．４８ｍｌのピリジン中の１１２．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソキノリン２−オキシドの懸濁液に滴加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌する。６８５μｌのエタノールアミンを、次いで、氷冷しながら滴加し、混合物を、室温でさらに４時間撹拌する。反応混合物を、氷水中に注ぎ、３０分間撹拌する。生成した沈殿物を、吸引ろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥する：黄色結晶としての５−ブロモイソキノリン−１−イルアミン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．２６分、［Ｍ＋Ｈ］２２３／２２５。
【０１５５】
式Ｉで表される化合物の調製
例４
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノリン−２−イルアミンの（「Ａ１」）の調製
【化６】
0005891249.tif 000010
【０１５６】
０．４２ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．２２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを、アルゴン下を保持しながら、５ｍｌのジオキサン中の３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３４４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの溶液に連続的に添加し、混合物を、８０℃で３時間、アルゴン下で撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し；５ｍｌのメタノール、２２３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモキノリン−２−アミンおよび８２３ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、連続的に添加する。
【０１５７】
反応混合物を、１００℃で１８時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、珪藻土上に吸収させ、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノール／希釈アンモニア水を溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：淡ピンク色結晶としての４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）キノリン−２−イルアミン（「Ａ１」）；ｍ．ｐ．２４４℃；
【数３】
0005891249.tif 000011
【０１５８】
以下の化合物を同様に調製する：
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（「Ａ２」）（３−ヨード−１Ｈ−インダゾールを使用）
【化７】
0005891249.tif 000012
【０１５９】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（「Ａ３」）（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを使用し、これは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンとＮ−ヨードスクシンイミドとの反応により得られる）
【化８】
0005891249.tif 000013
【０１６０】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シンノリン（「Ａ４」）（４−クロロシンノリンを使用）
【化９】
0005891249.tif 000014
【０１６１】
例５
２−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（「Ａ５」）の調製
【化１０】
0005891249.tif 000015
【０１６２】
シュレンク管を、窒素下で、連続的に１８９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート、９．５ｍｇ（８．２μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、２．３ｍｌのジオキサン、０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８０μｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで充填する。反応混合物を、８０℃で３時間、窒素下で撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却する；１ｍｌの水、１７５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２２ｍｇ（１９μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１３２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フェニル−１，８−ナフチリジンおよび４．６ｍｌの１，２−ジメトキシエタンを、窒素雰囲気下で添加する。反応混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。
【０１６３】
反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上でメタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：黄色がかった結晶としての２−フェニル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（「Ａ５」）；
【数４】
0005891249.tif 000016
【０１６４】
以下の化合物を同様に調製する：
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチリジン（５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，８−ナフチリジンを使用）（「Ａ６」）
【化１１】
0005891249.tif 000017
【０１６５】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（５−ブロモイソキノリンを使用）（「Ａ７」）
【化１２】
0005891249.tif 000018
【０１６６】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（４−クロロ−１，８−ナフチリジンを使用）（「Ａ８」）
【化１３】
0005891249.tif 000019
【０１６７】
２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，８−ナフチリジン（４−クロロ−２−メトキシ−１，８−ナフチリジンを使用、WO2000/071524に記載された合成）（「Ａ９」）
【化１４】
0005891249.tif 000020
【０１６８】
１−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを使用；WO2006/052568に記載された合成）（「Ａ１０」）
【化１５】
0005891249.tif 000021
【０１６９】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン−１−イルアミン（５−ブロモ−イソキノリン−１−イルアミンを使用）（「Ａ１１」）
【化１６】
0005891249.tif 000022
【０１７０】
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（３−ブロモフロ−［２，３−ｃ］ピリジンを使用； S. Shiotani et al. J. Heterocycl. Chem. 21, 725 [1984]に記載された合成)（「Ａ１２」）
【化１７】
0005891249.tif 000023
【０１７１】
５−（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−６−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートからのもの）（「Ａ１３」）
【化１８】
0005891249.tif 000024
【０１７２】
１−ベンゼンスルホニル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートおよび１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンからのもの）（「Ａ１４」）
【化１９】
0005891249.tif 000025
【０１７３】
５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートからのもの）（「Ａ１５」）
【化２０】
0005891249.tif 000026
【０１７４】
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン（１−クロロ−２，６−ナフチリジンを使用、H. J. W. van den Haak et al., J. Heterocycl. Chem. 18, 1349, [1981] に記載された合成）（「Ａ１６」）
【化２１】
0005891249.tif 000027
【０１７５】
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，７−ナフチリジン−１−イルアミン（「Ａ２４」）
【化２２】
0005891249.tif 000028
【０１７６】
１−ベンゼンスルホニル−３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ２７」）
【化２３】
0005891249.tif 000029
【０１７７】
１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン（「Ａ２８」）
【化２４】
0005891249.tif 000030
【０１７８】
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（「Ａ３７」）
【化２５】
0005891249.tif 000031
【０１７９】
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ３８」）
【化２６】
0005891249.tif 000032
【０１８０】
例６
５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（「Ａ１７」）の調製
【化２７】
0005891249.tif 000033
【０１８１】
５３ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）の５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリンを、アルゴン雰囲気下を保持しながら、１ｍｌのＤＭＦ中の２６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム懸濁液（パラフィン油中の６０％懸濁液）に添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌する。１８μｌ（０．６５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、次いで添加し、反応混合物を、室温でさらに１７時間撹拌する。０．５ｍｌのメタノールを、次いで添加し、反応混合物を、続いて真空中で蒸発させる。
【０１８２】
残渣を、シリカゲルカラム上でメタノール／ジクロロメタンを溶離剤としてクロマトグラフィーにかけ、無色固体として５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリンを得る；
【数５】
0005891249.tif 000034
【０１８３】
例７
３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ１８」）および１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ１９」）の調製
【化２８】
0005891249.tif 000035
【０１８４】
１ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのＴＨＦ中の９２ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）の１−ベンゼンスルホニル−３−（１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび２６１ｍｇ（０．７３８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を、６５℃で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかけ、以下を得る；
【０１８５】
無色結晶として３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
【数６】
0005891249.tif 000036
無色結晶として１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【数７】
0005891249.tif 000037
【０１８６】
「Ａ１４」の同様の反応により、化合物３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ２０」）を得る。
【化２９】
0005891249.tif 000038
【０１８７】
例８
２−フェニル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（「Ａ２１」）の調製
【０１８８】
例２と同様の、中間体７−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化３０】
0005891249.tif 000039
【０１８９】
例５と同様の、最終化合物の調製；
【数８】
0005891249.tif 000040
【０１９０】
以下の化合物を同様に得る
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（「Ａ２２」）
【化３１】
0005891249.tif 000041
【０１９１】
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（「Ａ２３」）
【化３２】
0005891249.tif 000042
【０１９２】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（「Ａ３６」）
【化３３】
0005891249.tif 000043
【０１９３】
例９
５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（「Ａ１５」）の調製［代替的調製法］
【化３４】
0005891249.tif 000044
【０１９４】
５ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌの水を、アルゴン下を保持しながら、１７９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート、８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のイソキノリン−５−ボロン酸、１５９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび５７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［１，１’ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン付加物の混合物に添加する。
【０１９５】
混合物を、１００℃で、密閉容器中で２６時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：無色固体としての５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン。
【数９】
0005891249.tif 000045
【０１９６】
同様の反応により、５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソキノリン（「Ａ２５」）を得る。
【化３５】
0005891249.tif 000046
【０１９７】
例１０
３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ２０」）の調製［代替的調製法］
【化３６】
0005891249.tif 000047
【０１９８】
１ｍｌのトリフルオロエタノールおよび２ｍｌのＴＨＦ中の１１２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１−ベンゼンスルホニル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ１４」）および２６１ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの懸濁液を、６５℃で１８時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：無色固体としての３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。
【数１０】
0005891249.tif 000048
【０１９９】
同様の反応により、３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ２６」）を得る。
【化３７】
0005891249.tif 000049
無色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
例１１
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ２９」）の調製
【化３８】
0005891249.tif 000050
【０２０１】
３．５８ｇ（１１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１．５６ｇ（１１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、連続的に８ｍｌのアセトニトリル中の２．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液に添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、ろ過する。ろ過物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかけ、２種の異性体を得る：無色結晶としての３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
【数１１】
0005891249.tif 000051
【０２０２】
例５と同様にして、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンと反応させ、１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得る。
【０２０３】
例１０と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンに変換する：無色結晶；
【数１２】
0005891249.tif 000052
【０２０４】
例１２
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ３０」）の調製
【化３９】
0005891249.tif 000053
【０２０５】
６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン（「Ａ１８」）を、アルゴン下を保持しながら、１ｍｌのＤＭＦ中の２０ｍｇ（０．５  ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）の懸濁液に添加する。室温で１時間撹拌した後、２５μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加し、混合物を、室温で１９時間撹拌する。メタノールを反応混合物に添加し、それを続いて蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：無色固体としての３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
【数１３】
0005891249.tif 000054
【０２０６】
例１３
５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イルアミン（「Ａ３１」）の調製
【化４０】
0005891249.tif 000055
【０２０７】
２０５ｍｌ（１．２ｍｏｌ）の過酢酸（酢酸中約３９％）を、撹拌しながら、５００ｍｌの酢酸エチル中の９８．８ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の１クロロ−２，６−ナフチリジンの懸濁液に滴加する。反応混合物を、室温で１９時間撹拌する。ワークアップ（work-up）のために、水および酢酸エチルを添加する。二亜硫酸ナトリウムを、分割して撹拌しながら、過酸化物試験がネガティブになるまで添加する。次いで、３５％水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨ  ８にセットする。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、イソプロパノールから再結晶化させる：黄色がかった結晶としての１−クロロ−２，６−ナフチリジン６−オキシド；ＭＳ（ＥＳＩ）：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋；
【数１４】
0005891249.tif 000056
【０２０８】
２．７９ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、６０ｍｌのピリジン中の５．４２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−クロロ−２，６−ナフチリジン６−オキシドの溶液に、ゆっくりと滴加し、混合物を、室温で１．５時間撹拌する。１２．３ｍｌのプロピルアミンを、次いで添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を、水およびジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかける：黄色結晶としての５−クロロ−２，６−ナフチリジン−１−イルアミン；
【数１５】
0005891249.tif 000057
【０２０９】
例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを、５−クロロ−２，６−ナフチリジン−１−イルアミンと反応させる：わずかに黄色がかった結晶としての５−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イルアミン；
【数１６】
0005891249.tif 000058
【０２１０】
同様の反応により、５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イルアミン（「Ａ３２」）を得る。
【化４１】
0005891249.tif 000059
【０２１１】
以下の化合物を同様に得る：
５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（「Ａ４１」）
【化４２】
0005891249.tif 000060
【０２１２】
５−（６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（「Ａ４２」）
【化４３】
0005891249.tif 000061
【０２１３】
５−（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（「Ａ４３」）
【化４４】
0005891249.tif 000062
【０２１４】
５−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（「Ａ４４」）
【化４５】
0005891249.tif 000063
【０２１５】
５−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−１−アミン（「Ａ４５」）
【化４６】
0005891249.tif 000064
【０２１６】
例１４
１−メチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（「Ａ３３」）の調製
【化４７】
0005891249.tif 000065
【０２１７】
７．１７ｇ（２２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび３．１２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、４５ｍｌのアセトニトリル中の４．８８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの溶液に、連続的に添加する。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、続いてろ過する。ろ過物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてクロマトグラフィーにかけ、２種の異性体を得る：無色結晶としての３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
【数１７】
0005891249.tif 000066
褐色固体としての３−ヨード−６−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
【数１８】
0005891249.tif 000067
【０２１８】
例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンと反応させる：無色固体としての１−メチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
【数１９】
0005891249.tif 000068
【０２１９】
例１５
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）イソキノリン（「Ａ３４」）の調製
【化４８】
0005891249.tif 000069
【０２２０】
５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）イソキノリン；無色結晶；
【数２０】
0005891249.tif 000070
【０２２１】
同様の反応により
５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）イソキノリン（「Ａ３５」）
【化４９】
0005891249.tif 000071
を得る。
【０２２２】
例１６
８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（「Ａ３９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う
【化５０】
0005891249.tif 000072
８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンが得られる；黄褐色結晶；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
例１７
２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン（「Ａ４０」）の調製
【化５１】
0005891249.tif 000073
【０２２４】
２．４０ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、外部を冷却しながら、３０ｍｌのＴＨＦおよび２．４ｍｌ（７７ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−ジオール中の２．１１ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン（調製については、A. Zhang et al, J. Comb. Chem. 9, page 916, 2007を参照）および３．０８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの懸濁液に添加する。得られた溶液を３日間室温にて撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する：無色固体としての２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン；
【数２１】
0005891249.tif 000074
【０２２５】
例５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを、２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オンと反応させ、無色固体としての２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オンを得る；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ＰＤＫ１、ＩＫＫエプシロン、ＴＢＫ１、ＴＧＦ−ベータの阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表２】
0005891249.tif 000075
【０２２７】
活力アッセイ／本発明の化合物のＩＣ５０
【表３】
0005891249.tif 000076
【０２２８】
以下の例は、医薬に関する。
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２２９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２３０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２３１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。