(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基体（９）の表面に薄膜（１０）を形成する工程と、
該基体（９）を第一位置から第二位置へ移動させる工程と、
該基体（９）が前記第一位置から前記第二位置へ移動する際に該基体（９）を引き伸ばして該薄膜（１０）を粒子構造（１３）に破砕する工程と
を含むことを特徴とする粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項２】
前記基体（９）が第一の軸に沿ってのみ引き伸ばされる請求項１に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項３】
前記基体（９）が第一の軸に沿って引き伸ばされると共に、同時に又は連続して、該第一の軸を横断する第二の軸に沿って引き伸ばされる請求項１に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項４】
前記第一の軸が前記基体（９）の移動方向に平行である請求項２または３に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項５】
前記基体（９）を引き伸ばす工程が、該基体（９）の移動を、前記第一位置における第一速度から前記第二位置における、該第一速度より速い第二速度へと加速させることを含む請求項１〜４の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項６】
前記第一位置において、速度を制限するために前記基体（９）を締め付ける請求項５に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項７】
前記薄膜（１０）が薬剤と少なくとも１つの添加剤を含んでいる請求項１〜６の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項８】
前記薄膜（１０）が異なる製剤を含む複数の層から成る請求項１〜７の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造方法。
【請求項９】
基体（９）と、
該基体（９）の表面に薄膜（１０）を付着させる付着手段（３，４）と、
該基体（９）を、該付着手段（３，４）を通過して第一位置から第二位置へ移動させる手段（５Ａ，５Ｂ，８）と、
該基体（９）が該第一位置から該第二位置へ移動する際に該基体（９）を引き伸ばして該薄膜（１０）を粒子構造（１３）に破砕する伸長手段と
を備えたことを特徴とする粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１０】
前記伸長手段が、前記基体（９）を前記第一位置において第一速度で移動するよう駆動する第一ローラ（５Ｂ）と、該基体（９）を前記第二位置において該第一速度より速い第二速度で移動するよう駆動する第二ローラ（８）を含んで構成されている請求項９に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１１】
前記伸長手段が、前記第一ローラ（５Ｂ）に対して前記基体（９）を圧縮する圧縮手段（６）を更に含んで構成されている請求項１０に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１２】
前記基体（９）が前記付着手段（３，４）から前記第一位置へ移動する際に該基体（９）を支持するコンベア（１４）を更に含んで構成されている請求項９〜１１の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１３】
前記基体（９）が、隆起パターン（１２）を有する表面を含んでいる請求項９〜１２の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１４】
前記隆起パターン（１２）が、隆起した長手状の帯体を含んでいる請求項１３に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１５】
前記基体（９）が、シリコーンポリマーで形成されている請求項９〜１４の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【請求項１６】
前記基体（９）が、１００Ｎ／ｍｍ２より大きい引張強度を有している請求項９〜１５の何れか１項に記載の粒子構造（１３）の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は患者の体内への投薬分野に適用される粒子構造の調製に係り、特に、患者の皮膚に直接挿入する等、薬剤投与に用いられる、不規則で角張った微細構造の調製方法に関するものである。但し、本発明は、複合体の添加物の調製や食品への応用といった他の幅広い分野において、適切な製剤を用いた粒子構造の調製にも適用可能である。
【０００２】
本明細書においては、表現を簡潔にするため、患者の体内に導入されて治療効果又は美容効果をもたらす化学的あるいは生物学的活性物質の総称として「薬剤」という用語を用いるものとする。患者とは人間または動物である。
【背景技術】
【０００３】
患者の皮膚を通してあてがう目的で基体に取り付けられる微小針を製造するために、多くの方法が用いられている。微小針は均一の、規則的な構造を有しており、各種の成形技術によって製造される。微小針そのものを薬剤の製剤から製造する方法も提案されている。患者の皮膚にあてがう際には、針は細分化して皮膚内に留まり、そこで製剤が溶解して活性物質が血流に吸収される。
【０００４】
公開文献において良く知られているように、小板状及びその他の形状の粒子もリソグラフ成形やマイクロ成形、マイクロレプリケーション技術やインプリント技術のような各種技術によって製造され、例えば優れた溶解性のために規定された（しばしば大きな）表面積を有する粒子が製造される。そしてその後、蓄積注射や経口液剤に混合されたり、錠剤に圧縮されたり、カプセルに充填されたりする。
【０００５】
皮膚を通じて薬剤を投与する際に主な障壁となるのは、角質層である。角質層は、死んだ皮膚細胞からなる硬い外層である。患者の体内に薬剤を投与する経路として、特に眼疾患を治療する目的で、眼の角膜表面を通るものがある。本明細書においては、そのような経路も「経皮」という用語に含まれている。
【０００６】
従来の打錠においては、顆粒は精巧な工程によって製造される。即ち、湿った又は乾燥した薬剤の塊及び添加剤を製造後、主として機械的手段によって粉砕したものに、噴霧乾燥、凍結乾燥あるいは必要に応じて粒子をコーティングする等の更なる工程を施す。そして、粒状（溶解性を高めるため）あるいは錠剤に圧縮されて保存される（顆粒は、錠剤への加工に際して正確なかさ密度と圧縮特性を有するからである）。
【０００７】
薬剤の粒子に関しては国際公開第ＷＯ２０１２／０２０２６１号にも記載されている。当該文献は更に、薬剤の薄膜を形成し、乾燥させて何らかの粉砕技術を用いて粉砕することにより上述の角張った粒子を製造する方法について記載している。製剤の粒子は、ＷＯ２０１２／０２０２６１号公報に記載されているように、それぞれ独立した個体として製造されても良い。製造された粒子は患者の皮膚又は角膜に直接挿入されても良いし、薬剤の表面積を増大させひいては溶解性を高めるための手段として用いられても良い。薄膜を形成し、乾燥及び粉砕させてそのような粒子を調製する方法では、粒子の大きさ／長さに大きなばらつきが生じることになる。粒子は、より狭い粒子寸法の外形内で歩留まりを向上させる工程によって狭い寸法の外形内に収まるように製造されることが好ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、薬剤の製剤の粒子構造を調製する装置及び方法を提供する。
【０００９】
すなわち、本発明は、基体の表面に薄膜を形成する工程と、基体を引き伸ばして該薄膜を粒子構造に破砕する工程から成る粒子構造の製造方法を、特徴とする。
【００１０】
本発明はまた、基体と、該基体の表面に薄膜を付着させる付着手段と、該基体を、該付着手段を通過して第一位置から第二位置へ移動させる手段と、該基体が該第一位置から該第二位置へ移動する際に該基体を引き伸ばして該薄膜を粒子構造に破砕する伸長手段とを備えた粒子構造の製造装置も、特徴とする。
【００１１】
本発明に従って形成された粒子構造は体内において可溶性又は生分解性を有していても良い。また、粒子構造は患者の皮膚又は角膜を貫通できるように、硬質であっても良く、形状は規則的又は不規則的で、角張っていても良い。
【００１２】
「不規則的」とは、例えばマイクロ成形、マイクロレプリケーションやマイクロ／ナノインプリントのように全平面／表面的特徴／物理的形状において一貫した幾何学的形状を有するようには形成されていない構造を意味する。粒子は規定されたアスペクト比で精密設計される必要はなく、狭い寸法範囲内で生産することができる。粒子の大きさの範囲にばらつきがないことで歩留まりが向上し、大量生産の観点から見て採算に見合った工程となる。
【００１３】
「角張った」とは、粒子構造が、皮膚の表面における小孔や割れ目に留まることができるような鋭い縁部及び／又は角部を有していることを意味する。圧力が及ぼされると、角張った粒子は皮膚の角質層（又は角膜表面）に押し込まれて体内へのより深い吸収に利用できるようになる。角質層は数十マイクロメートルの厚さであるため、薬剤を含んだ粒子は、例えば４０マイクロメートルの障壁を突破しさえすればよいことになる。「角張った」の好ましい定義によれば、粒子の少なくとも５０％が少なくとも１つの鋭い角部を有している。鋭い角部とは、粒子において角部を成すあらゆる一対の面について、それらが成す角度が９０°以下であることを特徴とする。従って、角部は少なくとも立方体の角部と同程度に鋭い。角部の鋭さの別の態様は曲率半径である。曲率半径は、好適には粒子の外形寸法よりもはるかに小さく、一般に数マイクロメートル以下でありどんな場合でも数十マイクロメートル未満である。粒子が皮膚へ直接挿入されることを目的としていれば、より小さい半径又は曲率であることが好ましい。一方、粒子構造がカプセル、錠剤又は液体等の他の媒介物に混合されることを目的としていれば、より大きい半径であることが適している。それによって、粒子の寸法的特徴が粒子構造からの薬剤の溶解、ひいては薬剤の生物学的利用能を促進し得る。
【００１４】
調製物は、治療効果又は美容効果を有する生物学的活性物質を含んでいることが好ましい。調製物は、純粋に薬剤／活性物質そのもので構成された製剤を含んでいても良いし、活性物質と少なくとも１つの添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、必要な物理的及び化学的特性を粒子に付与するために選択される。添加剤の例としては、炭水化物、生分解性ポリマー、及び医薬的剤形で用いられる、技術水準において公知の標準的な添加剤が挙げられる。
【００１５】
また、調製物は、生物学的に不活性な（それでも生体適合性の及び生分解性の）物質であっても良い。その目的は、患者の角質層を破断し、その後の患者の体内への活性物質の経皮投与を向上させたり、投与製剤の調製における中間体として機能したりすることである。投与製剤は例えば、錠剤又は、カプセルに充填される、効力を有する薬剤の薬剤担持粒子である。
【００１６】
本発明に従って、患者の皮膚の角質層に押し込まれるのに十分に角張った粒子又は規定された寸法範囲内の不規則な微細構造を、形成された薄膜から、制御された断片化によって生産しても良い。一般に、１つ以上の添加剤及び結合剤と混合された活性成分の製剤はまず、基体の表面に成形される凝集体の薄膜として製造される。その後、公知の膜製造方法と同様にトンネル乾燥機を通過させても良い。薄膜はわずか１０マイクロメートル未満の膜厚とすることができる。そして、薄膜が形成された基体は徐々に引き伸ばされ、薄膜が自然な脆弱平面に沿って破砕されて、最大直径が数ナノメートル〜数百マイクロメートルの範囲内の微細構造（粒子）が製造される。この工程は、薄膜の機械的性質により、薄膜の両面間に亘って延びる断片だけでなく、薄膜の膜厚内にも断片を形成しても良い。それにより、最大直径が薄膜の膜厚よりも小さな粒子が生成される。
【００１７】
粒子の平均寸法は、１００ｎｍ〜１ｍｍであっても良く、好適には１μｍ〜１００μｍである。これらの範囲の下端においては、粒子は、それらの体内への吸収を促進する製造可能な種類の微小針よりも更に小さな微細構造である。粒子寸法に適した尺度は先端部の半径と最大直径である。但し、後述するように、工程のパラメータを適宜調節することにより、他に応用する場合は１ｍｍを超えて１〜５ｍｍの長さを有する、より大きな粒子を製造することも可能である。他の応用の１つとして、打錠に用いられる顆粒の性能を再現することが挙げられる。
【００１８】
粒子を調製する工程は一般に、４つの主要な工程を伴う。湿式混合物の製造、混合物の乾燥、粉砕、そして所望の粒子寸法範囲に応じた寸法分離である。乾燥は、混合物／薬剤の熱感受性に応じて熱風、乾燥器、外気乾燥又は真空乾燥により行われても良い。調製においては、活性成分を含有する微小針を製造するため、科学文献や特許文献で既に報告されている製剤を使用しても良い。製剤は、薬剤が適当な溶剤を用いて湿らされ、乾燥されて所望の粒子寸法範囲に破砕された際に適切な機械的性質を有していれば、単一の成分、即ち単に薬剤そのもので構成されていても良いが、このように処理された際に薬剤単体では適切な性質を有さない、より一般的な事例においては、薬剤はそのような機械的性質を付与する１つ以上の添加剤と混合されても良い。目的の１つは、皮膚を通過し、間質液に接触すると溶解する、丈夫で鋭い微細構造を製造することである。しかしながら、別の用途においては、規定の寸法範囲の破砕粒子が所期の目的に適している場合もある。破砕することにより、不規則な形状及び表面を有する、比較的均一の構造とされ、薬剤の微細構造からの溶解性が向上し又は制御されることとなる。これは、表面積が増加すること、及び粒子密度特性によるものである。
【００１９】
薬剤に所望の機械的及び化学的性質を付与するために混合され得る添加剤は多数の主要な機能を有している。そのような機能の１つは薬剤の粒子の結合を強化することであり、これにより、強固な凝集結合が存在することとなり製造後及び保存に際して粒子が浸食されるのを防止する。即ち、粒子のもろさを低減することである。この種類の物質は結合剤として分類される。結合剤としては、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、圧縮糖、エチルセルロースゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、そして糊化澱粉などが特に挙げられる。混合物に導入されるそれらの物質の量は、最初は錠剤の製剤において、後に顆粒の製造において数十年に亘り使用されてきた中で十分に確立され、文書化されている。
【００２０】
任意の添加剤のもう１つの主要な機能は、粒子を硬化させることである。硬化剤としては、例えば、水素化植物油、ステアリン酸、そしてシリコーンが挙げられる。これらの物質及びその組成物の使用についても、特に錠剤やカプレットに硬化したシェルやコーティングを施し放出を制御したり、薬剤の味をマスキングしたりするために、文献において十分に確立されている。
【００２１】
そのようなシステムに導入してもよい第三の重要な種類の添加剤は増量剤である。増量剤は複数の機能を果たす場合もあり、ある種の結合特性や硬化特性を付与しても良い。これらは主にマルトース、デキストロース、フルクトース、グルコース、トレハロース、澱粉およびセルロース等の炭水化物である。また、特にヒドロゲル等の生分解性ポリマーを使用しても良い。
【００２２】
更なる添加剤としては、溶剤、粉体の流動を促進する潤滑剤、粘度調整剤、分散剤、可溶化剤、薬剤の放出や吸収特性を調整するポリマー、及び防腐剤等が挙げられる。
【００２３】
スクロースは、本発明に係る適切な形状の粒子の形成に特に有効な添加剤であることが、実験的に見出されている。スクロースは、結合剤として十分な水と共に、イブプロフェンやジクロフェナク等の活性成分と混合され、上述の薄膜製造方法に従って調製された。スクロース：薬剤の比率を６０：４０より大きくすると、非常に角張った粒子が製造された。粒子は保存の間も硬いままで、湿気を吸収する傾向がほとんど見られなかった。必要以上に添加剤を用いないことが明らかに望ましいため、最大比率は２０：１と想定される。
【００２４】
本発明において、薄膜形成に使用される基体は重要な役割を果たしている。基体は以下のような特性を有していても良い。即ち、表面の質感は粗くても、滑らかであっても良い。基体の表面はパターン化されていても良く、それによって破砕平面が導く粒子構造は、その全長に亘って所望の幾何学的様式及び／又は幾何学的制御を有することとなる。一方、形成された薄膜と基体間の相対的な接着性に関連する破砕歪みや、下の基体の伸長度によって破砕構造の幅が規定される。構造の材質は、基体が少なくとも伸び率によって、好ましくは断面積に亘って均一に伸長可能なものとされ、それによって下の薄膜が破砕可能となる。伸び率が高いほど、破砕構造は小さくなる。
【００２５】
破砕構造の大きさは、形成された薄膜の乾燥度によっても規定される。それによって、薄膜に含まれる水分／溶剤の比率が低く、伸長度が極めて高い（１００％歪みに到達する程度またはそれ以上）場合の組合せが最も小さく、最も精細な（アスペクト比が最も高い）構造となる。形成された薄膜の基体への接着性と、基体の薄膜から離隔して伸長する力とのバランスも存在する。従って、堅固な薄膜とは、薄膜の破砕前に完全に乾燥し得る又は部分的に乾燥し得る堅固な薄膜を含む。形成された薄膜の基体への接着力は、薄膜を所定の大きさの構造に破砕するのに必要な引張歪みよりも大きくなければならない。より具体的には、薄膜が完全に乾燥している場合、薄膜と薄膜が形成された基体との接着強度は、基体の反対側の面が堅固で伸長不可能な物質に接着されていれば、薄膜が基体の表面からはがれることができないほどの大きさであろう。薄膜が部分的に乾燥している場合、接着力は薄膜が完全に乾燥している場合ほど高い必要はないが、形成された薄膜と基体との間の摩擦力は、基体に低い伸長率で及ぼされる歪力より大きくなければならない。それにより、単に薄膜が基体上を滑るのではなく、より小さい寸法範囲の粒子構造を生み出す破砕平面となる。
【００２６】
基体に用いられた物質の例としては、数百パーセント以上で考え得る引張歪みを有する、高い弾性を持ったシリコーン膜のシートが挙げられる。他に本願で使用されている、実質的に弾性がゼロ又は非常に低い、高い塑性を持った物質としてはプラスチック膜であるＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）がある。更に、ポリエステル製の裏打ち膜であるＨｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）ＲＮ２３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｆｉｌｍ社製）も使用された。後者はほとんど弾性を持たず、塑性降伏が非常に小さい。破断荷重は非常に高く、＞１００Ｎ／ｍｍ2である。
【００２７】
他に制御すべき主要な要素は、基体の伸長率と伸長度である。言うまでもなく、基体は順次又は同時に１つ以上の方向に伸長しても良く、伸長度は形成された薄膜の軸毎に、又は長さによって変化しても良い。
【００２８】
また、本発明の主題は上述の分野に応用するための粒子の調製に係るものであるが、その方法は、複合体の添加物の調製や食品への応用といった他の幅広い分野において、適切な製剤を用いた粒子構造の調製にも適用可能であることは言うまでもない。
【００２９】
更にまた、上述の薄膜形成は１枚の薄膜について言及しているが、異なる製剤を含む１つ以上の複数の層を製造することも好適であることは言うまでもない。それらは、薄膜の破砕前に、層の持つ化学的特性によって接合されても良いし、光学的放射や超音波エネルギー等の物理的接合手段を用いたり、化学接着剤等の化学的手段を用いたりして接合されても良い。これは、例えば薬剤が２枚の層に挟まれて、その２枚の層が、最終的に形成された粒子からの薬剤の溶解や放出を制御可能にする比率制御面として機能することを目的としている場合や、２つ以上の成分が配合禁忌あるいは１枚の薄膜に混合されると安定性の問題を引き起こす場合に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明に従う製造方法を実施するための製造ラインの概略図。
【図２】図１に示された製造ラインの断面図。
【図３】本発明に従う製造方法の用途に適した基体の平面図。
【図４】図３に示された基体が本発明に従う製造方法に使用された際の伸び方を説明する平面図。
【図５】本発明に従う製造方法により調製された製剤の第一の例を示す画像。
【図６】本発明に従う製造方法により調製された製剤の第二の例を示す画像。
【図７】図５および図６に示された粒子構造を並べて示す画像。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
図１は、混合物３が基体９にコーティングされて薄膜１０を形成するコーティングラインを概略的に示している。薄膜１０は、製剤の堅固な凝集体であっても良い（製剤は、目的とする適用方法に応じて体内で可溶性であっても生分解性であっても良い）。活性剤や添加剤が適切な媒体に溶解されており、媒体は混合物３を液体、ペーストあるいは溶液として製造する賦形剤として定義される。混合物３は、同種のあるいは異種混合の各種成分の混合物であり、少なくとも活性剤と可溶化溶媒又は分散媒で構成される。媒体は自然界において有機的でも非有機的であっても良く、脱イオン水、緩衝液（例えばリン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤等）、エタノール、酢酸エチルあるいはその他の有機溶剤を含むがそれに限定されない。
【００３２】
混合物３は薄肉の薄膜１０として成形され、それによって薄膜は、成形された混合物が付着手段としての部材４により数マイクロメートル〜数ミリメートルの厚さで表面又は基体上に広げられた量の混合物として規定される。賦形剤が部分的にあるいは完全に蒸発すると堅固な塊が残り、最初に成形された混合物よりも小さな厚さで基体上に広がった薄膜となる。成形工程は、例えば経皮薬パッチ（ニコチンパッチ等）の製造における標準的な工程として用いられる、単純なロール式ナイフ成形とされていても良い。あるいは、薄膜１０は、基体９に広がる薄膜を形成するために堅固な塊として押し出されても良い。薄膜の塊は乾燥しても最小限にしか変化しないため、最終的な薄膜は押し出された塊と同等の厚さとされる。あるいはまた、薄膜１０は、混合物を制御された方法で適切な基体９に直接噴霧することで成形しても良く、成形された薄膜は所望の膜厚外形とされ、その後、乾燥される。
【００３３】
基体９はロール１から繰り出され、引張ロッド２によって引っ張られてローラ５Ａ，５Ｂに駆動されるコンベア１４に沿って移動する。そしてそこで、外気乾燥、熱乾燥、押込空気乾燥、赤外線乾燥、マイクロ波乾燥、あるいはそれらの組合せを含むがそれに限定されない１つ以上の乾燥手段１５を用いて乾燥される。基体９は、ローラ５Ｂ上方の圧縮ブロック６により、コンベア１４の速度で移動するよう強制され、その後、ローラ８を、薄膜１０がコンベア１４に沿って搬送されるよりも速い速度で回転させることにより、基体９がローラ５Ｂからローラ８へと前方へ引き伸ばされる。これにより、基体９はコンベアシステムを出てローラ５Ｂとローラ８の間で加速する間に伸長し、それによって形成された薄膜１０が破砕して粒子構造となる。その後、基体９から粒子構造をこすって／ブラシをかけて／空気噴射ではがし、収集槽１１に収集するために手段７が設けられている。
【００３４】
薄膜１０を成形する基体９は堅固な物質であっても、やや堅固な物質であっても良い。本発明においては更に、薄膜は１つ以上の軸に沿って伸長可能な基体の表面上で成形されるべきである。基体に求められる歪み量は１％より小さくても良いし、数パーセントまでであっても良いし、用途によっては、原寸の数倍まで伸長可能であっても良い。薄膜形成用混合物がこの基体９の表面上で成形され、適切に乾燥されて堅固な薄膜１０となり、続いて基体９が１つ以上の軸に沿って引き伸ばされると、そこに付着した薄膜が自然な破砕平面に沿って破砕する。歪みの程度により、薄膜１０が全体にわたって均一に破砕したことが確実となる。
【００３５】
図２は、コーティングされた基体９がローラ５Ｂと圧縮ブロック６の間で把持された部位の断面図である。最終ローラ８の速度を調節することによって、この把持点と最後のローラ８との間の基体９が伸長可能となり形成された薄膜１０が破砕する。言うまでもなく、薄膜１０は移動方向に直交する方向にも伸長可能であっても良いし、（図示はされていないが）同時に両方向に伸長可能であっても良い。また、圧縮手段は空気圧式、ばね式、ソリッド式や他のタイプであっても良く、伸長度は一定であっても、可変であっても良い。また、伸長は平面に限定される必要はない。基体９が最終ローラ８を通過するにつれて、その上面に形成された薄膜１０はローラ８の曲率や基体９の厚さによって規定される伸長度に応じて伸長する。ローラ８はまた、部分的な球面型あるいは樽型の表面（図示せず）を有するように横方向に湾曲しても良く、それによって基体９や薄膜１０は移動方向を横断する方向にさらに伸長する。
【００３６】
図３は、薄膜１０でコーティングされた基体９の平面図であり、基体９は隆起パターン１２（本件では隆起した帯体）あるいは薄膜１０が所望のパターンで形成されるように基体内の部位を分離する手段を含んでいる。それにより、下の基体９が伸長する際に所望の粒子構造を形成することができる。
【００３７】
図４は、図３に示された基体９を、コンベアの移動方向、ひいては薄膜１０とその下の基体９の移動方向を表すブロック矢印とともに図示したものである。図４はまた、薄膜１０が伸長するにつれて隆起パターン１２も長くなってあるいは伸びて、薄膜１０が徐々に破砕し粒子構造１３が形成される様子も示している。本件においては、基体９上の隆起パターン１２間の距離によって、粒子構造１３の長さが制御されて規定される。隆起パターン１２は、基体９と同一の物質で形成されて（場合によっては基体９の連続した部分とされて）いても良いし、別の、プラスチック、ゴム又はその他の種類の、下の基体９と共に同程度あるいはある程度の差を持って伸長できるような物質で形成されていても良い。基体９と隆起パターン１２の伸長度に差があることによって、粒子構造１３を形成後に基体９から外れやすくするための一助となり得る。基体９上のこれらの隆起パターン１２は薄膜１０の目的とするコーティング高さと同じ高さとなるように設計されていても良く、数十マイクロメートルから数ミリメートルの形状寸法を有していても良い。なお、ここでは長手状の帯体が示されているが、これらはあくまでも例示であり、異なる幾何学的形状の粒子構造を形成するために、異なる方向に伸長する異なるパターンが使用されても良いことは言うまでもない。
【００３８】
図５は上述の技術を使用して調製された、スクロースとジクロフェナクナトリウムを含む製剤の画像である。調製には高度に伸長可能な基体（シリコーンポリマー膜）を使用している。ボールペンの先端部は大きさの目安として併せ示した。
【００３９】
図６は図３に示したものと同一の製剤の画像である。調製には引張強度が１００Ｎ／ｍｍ2より大きい基体（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ  ＲＮ２３裏打ち膜）を使用している。
【００４０】
図７は、図５及び図６でそれぞれ調製された粒子構造を並べて示したものである。これにより、所定の薬剤膜の製剤において、基体９の歪み率が低いほど、結果として生じる断片構造は大きくなることがわかる。伸長し易い基体は、塑性的あるいは弾性的性質を発揮し、直径１０μｍ未満の粒子構造を形成可能であることが示された。伸長し易い基体９によって、形成された薄膜１０は極めて小さな間隔で破砕することが可能となる。それは、下の基体の伸長度が高いほど、形成された薄膜が破砕できる部位が多くなるからである。さらに、形成された薄膜が完全には乾燥されておらず多少の水分／溶剤が残存している場合、薄膜は、より高い均一性をもって破砕することが認められた。それによって粒子構造のより均一な断片が製造されることとなり、その後、さらに乾燥されることで適正な／所望の機械的強度が付与される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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