(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８２】
0005973576.tif 000085
［式中、
Ｘ及びＸ１は、独立にＣＲ４又はＮであり；
Ｙ及びＹ１は、独立にＣ又はＮであり；
Ｚ及びＺ１は、独立にＣＲ６、ＮＲ７、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ７は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｗは、エチレン、エテニレン（両方とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択されるか、又はＷは、−Ｎ＝ＣＨ−である］で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ及びＸ１が、独立にＣＲ４又はＮであり；
Ｙ及びＹ１が、独立にＣ又はＮであり；
Ｚ及びＺ１が、独立にＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５が、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ７が、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｗが、エチレン、エテニレン（両方とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択されるか、又はＷが、−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、Ｃ１−Ｃ７アルキルで場合により置換されているエチレンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、窒素であり、そしてＸ１が、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、窒素であり、そしてＸ１が、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、メチル又はハロゲンであり、そしてＸ１が、窒素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、メチル又はハロゲンであり、そしてＸ１が、窒素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｃであり、そしてＹ１が、Ｃ又はＮである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、Ｃである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、Ｃであり、そしてＺ１が、Ｎであるか、又はＺが、Ｎであり、そしてＺ１が、ＣもしくはＯである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１が、Ｃであり、Ｚが、ＣＲ６又はＮＲ７であり、ここで、Ｒ５及びＲ６又はＲ５及びＲ７が、それらが結合しているＹ１及びＺと一緒になって、イミダゾピリジニル及びベンゾイミダゾリル（両方とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）より選択されるヘテロアリールを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｂ）：
【化８３】
0005973576.tif 000086
［式中、Ｒ８は、以下：
【化８４】
0005973576.tif 000087
からなる群より選択される］を有する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、以下：
【化８５】
0005973576.tif 000088
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル及びヘテロアリールより選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、ハロゲン又はＣ１−Ｃ７アルコキシで場合により置換されているフェニル、ピリジニルより選択される、請求項１〜１０及び１２〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロペンチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロブチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロブチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、式（ＩＩ）：
【化８６】
0005973576.tif 000089
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８７】
0005973576.tif 000090
で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｚ及びＺ１は、先に定義したとおりである］を含む、方法。
【請求項２０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005973576.tif 000002
［式中、
Ｘ及びＸ１は、独立にＣＲ４又はＮであり；
Ｙ及びＹ１は、独立にＣ又はＮであり；
Ｚ及びＺ１は、独立にＣＲ６、ＮＲ７、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ７は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｗは、エチレン、エテニレン（両方とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択されるか、又はＷは、−Ｎ＝ＣＨ−である］で示される新規な化合物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
発明の概要
統合失調症は、突発性陽性症状（妄想、幻覚、思考障害及び精神病など）及び持続性陰性症状（平坦化情動、注意障害及び社会的引きこもりなど）及び認知障害によって特徴付けられる進行性及び壊滅的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することを除いて、機能的転帰の最良の予測因子である陰性及び認知症状への取り組みが不十分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999）。加えて、現在の抗精神病処置は、体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝への影響（それらの非特異的薬理に関係する）のような有害作用を伴う。
【０００４】
結論として、改善された有効性及び安全性プロファイルを有する新しい抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在する。統合失調症の補完モデルが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健常ボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発精神異常作用は、認知機能障害だけでなく陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
【０００５】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンを含む様々な細胞外シグナルの生物学的反応を仲介することに関与している遍在性二次メッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、後にシナプス伝達、ニューロン分化及び生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化するｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化させることによって、特に中枢神経系のニューロンにおける様々な細胞内プロセスを調節する。
【０００６】
細胞内環状ヌクレオチドレベルを制御するための決定的な機構、したがって環状ヌクレオチドシグナル伝達は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトでは２１個の異なる遺伝子によってコードされる、広範に発現される酵素の一ファミリーであり、各遺伝子は、幾つかのスプライスバリアントをコードする（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
【０００７】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対するそれらの基質特異性、それらの調節の機構、及びインヒビターに対するそれらの感受性の点で異なる。さらに、それらは、生物体内、器官の細胞間、そして細胞内部でさえ、局在が異なる。これらの相違は、様々な生理機能におけるＰＤＥファミリーの異なった関与をもたらす。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａは、３つの別々の研究グループにより１９９９年に報告されたように、単一遺伝子によってコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰへの親和性、及び特異的かつ一般的なインヒビターによるＰＤＥ活性への影響に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーに対して独特のものである。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、脳内、特に側坐核及び尾状核被殻内で主に発現される任意のＰＤＥファミリーの中で最も制限された分布の１つを有する。加えて、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａ発現を示す。これら脳領域の全ては、統合失調症及び精神病の病態生理に関与することが示唆されており、この壊滅的な精神疾病におけるＰＤＥ１０Ａの中心的役割を示唆している。中枢神経系以外では、ＰＤＥ１０Ａ転写物発現は、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣のような末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節（enteric ganglia）、精巣及び精巣上体精子においてのみ観察されている（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
【００１０】
線条体において、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方は、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロンにおいてのみ発現され、それにより中枢神経系の疾患の処置のための興味深い標的となっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体の中型有棘ニューロンは、哺乳類の脳の基底核回路における情報統合のための主要入力部位及び第一部位である。基底核は、広範囲にわたる皮質入力をドーパミン作動性シグナル伝達と統合して、関連する運動及び認知パターンを計画及び実行し、同時に望まない又は無関係のパターンを抑制する、一連の相互連結された皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)。
【００１１】
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａインヒビターであるパパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスが、この酵素の生理学及びＰＤＥ１０Ａ阻害の可能性のある治療的有用性を探索するために使用されている。この酵素の薬理学的又は遺伝子破壊を通じた阻害は、活性の低下及び精神運動刺激薬に対する反応の低減を引き起こす。阻害はまた臨床的抗精神病活性を予測する行動反応である条件回避反応、を低減させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
【００１２】
加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症に関連する陰性及び認知症状を改善する可能性を有する。実際、パパベリンは、ＮＭＤＡレセプター機能低下の動物パラダイムである、ＰＣＰを用いた亜慢性処置によってラットにおいて誘発された次元外移行学習（extra-dimensional shift learning）の欠如を弱めることが示されている（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。加えて、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおける社会的相互作用の増加が、観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
【００１３】
ＰＤＥ１０Ａインヒビターで処置され得る疾患は、基底核、中枢神経系の他の部分、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全により部分的に介在されると考えられる疾患を非限定的に含む。特に、疾患は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果を有することができる場合に、処置され得る。
【００１４】
これらの疾患は、ある特定の精神障害（統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害又は物質誘発精神障害など）、不安障害（パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害など）、強迫性障害、薬物嗜癖、運動障害（パーキンソン病又は下肢静止不能症候群など）、認知欠損障害（アルツハイマー病又は多発梗塞性認知症など）、気分障害（うつ病又は双極性障害など）、又は神経精神症状（精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連注意障害など）を非限定的に含む。
【００１５】
本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することによる糖尿病及び関連障害（肥満など）の処置に適する。
【００１６】
ＰＤＥ１０Ａインヒビターはまた、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることによってニューロンがアポトーシスを起こすことを防ぐのに有用である可能性があり、したがって抗炎症特性を有する可能性がある。ＰＤＥ１０Ａインヒビターを用いて処置可能な神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中又は脊髄損傷を非限定的に含む。
【００１７】
癌細胞の成長は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることによって、ＰＤＥ１０Ａインヒビターはまた、異なる固形腫瘍及び血液悪性腫瘍（腎細胞癌又は乳癌など）の処置のために使用され得る。
【００１８】
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、以下の定義が、本明細書において発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために規定されている。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が他の事を特に明確に示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００２０】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基での１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００２１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そしてより特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを含む。
【００２２】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜７個の炭素原子の二価分岐鎖飽和二価炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の直鎖二価炭化水素鎖又は３〜７個の炭素原子の分岐鎖二価炭化水素鎖を示す。例示的アルケニレンは、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン及びペンテニレンを含む。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００２５】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。例示的アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２６】
用語「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである）で示される基を示す。代替的に、Ｒ’及びＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「第一級アミノ」は、Ｒ’及びＲ”の両方が水素である、基を示す。用語「第二級アミノ」は、Ｒ’が水素であり、そしてＲ”が水素でない、基を示す。用語「第三級アミノ」は、Ｒ’及びＲ”の両方が水素でない、基を示す。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和の単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より具体的にはフッ素、塩素及び臭素に言及する。
【００２９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。
【００３０】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。
【００３１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００３２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００３３】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基に言及するとき、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。それにより、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わるか、又は単に硫黄に結合して、それにより硫黄が酸化型で、すなわち１又は２個の酸素を有して存在するかのいずれかであってよい。
【００３４】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価芳香族炭素環式の単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。
【００３６】
用語「二環式環系」は、共通の単結合又は二重結合を介するか（環付加した二環式環系）、一連の３個以上の共通原子を介するか（架橋した二環式環系）又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合した２個の環を示す。二環式環系は、飽和、部分的に不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００３７】
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを示す。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的に適合しうる鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸など）との塩である。
【００３９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩に言及する。例えば、ＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）で示される化合物はさらに、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩にも言及する。特定の塩は、酸の添加によって得られるものである。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている本発明の化合物の誘導体を示し、ここで、カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−及びピバロイルオキシメチルエステルが、そのような適切なエステルの例である。用語「薬学的に許容しうるエステル」はさらに、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸（硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸など）との対応するエステルに変換されており、かつ生体に対して非毒性である、本発明の化合物の誘導体を包含する。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0005973576.tif 000003
［式中、
Ｘ及びＸ１は、独立にＣＲ４又はＮであり；
Ｙ及びＹ１は、独立にＣ又はＮであり；
Ｚ及びＺ１は、独立にＣＲ６、ＮＲ７、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールもしくはヘテロアリールで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択されるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる、二環式環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、アセチル、シアノ、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で場合により置換されているアミノで場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ７は、それらが結合しているＹ１及びＺ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール（両基とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルで場合により置換されている）を形成し；
Ｗは、エチレン、エテニレン（両方とも、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はハロゲンで場合により置換されている）より選択されるか、又はＷは、−Ｎ＝ＣＨ−である］で示される新規な化合物に関する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｗが、Ｃ１−Ｃ７アルキルで場合により置換されているエチレンである、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される２個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員ヘテロシクロアルキル、好ましくはアゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、窒素であり、そしてＸ１が、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、水素である、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される２個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員ヘテロシクロアルキル、好ましくはアゼチジニル又はモルホリニルを形成し、
Ｒ３が、水素又はメチルであり、そして
Ｘが、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、メチル又はハロゲンであり、そしてＸ１が、窒素である、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、Ｃであり、そしてＹ１が、Ｃ又はＮである、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、Ｃである、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４７】
本発明のさらに別の特定の実施態様は、Ｚが、Ｃであり、そしてＺ１が、Ｎであるか、又はＺが、Ｎであり、そしてＺ１が、ＣもしくはＯである、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｙ１が、Ｃであり、Ｚが、ＣＲ６又はＮＲ７であり、Ｒ５及びＲ６又はＲ５及びＲ７が、それらが結合しているＹ１及びＺと一緒になって、場合により置換されているイミダゾピリジニル及び場合により置換されているベンゾイミダゾリルより選択されるヘテロアリールを形成する、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４９】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ５が、ハロゲンで場合により置換されているフェニル、ピリジニル、又はＣ１−Ｃ７アルコキシより選択される、先に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５０】
本発明のさらに別の特定の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化３】
0005973576.tif 000004
［式中、Ｒ８は、以下：
【化４】
0005973576.tif 000005
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ８が、以下：
【化５】
0005973576.tif 000006
からなる群より選択される、式（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル及びヘテロアリールより選択される、式（Ｉ）及び（Ｉｂ）で示される化合物に関する。
【００５３】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、Ｒ７が、水素、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで場合により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルより選択される、式（Ｉ）及び（Ｉｂ）で示される化合物に関する。１２．Ｒ５が、ハロゲン又はＣ１−Ｃ７アルコキシで場合により置換されているフェニル、ピリジニルより選択される、請求項１〜１１記載の化合物。
【００５４】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロペンチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロブチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
からなる群より選択されるものである。
【００５５】
式（Ｉ）で示されるさらに特定の化合物は、以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロブチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
からなる群より選択されるものである。
【００５６】
本発明はさらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関し、この方法は、式（ＩＩ）：
【化６】
0005973576.tif 000007
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】
0005973576.tif 000008
で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｚ及びＺ１は、先に定義したとおりである］を含む。
【００５７】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、実施例に記載するとおりの条件下、又は当業者に周知の条件下で行われ得る。例えば、反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のような溶媒中、例えば−１０〜１２０℃の範囲の温度であるが、典型的には０℃〜室温で、大気圧又は高圧で、実施され得る。反応は、一工程又は数工程で行われ得る。反応が、一工程で行われる場合、変換は、通常、カップリング試薬（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムへキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、プロピルホスホン酸無水物等など）（多数の化学的に多様なカップリング試薬が、文献に記載されている）を用いて達成される。反応が、数工程で行われる場合、酸（ＩＩ）は、通常、例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化ホスホロキシ（phosphoroxychloride）、塩化オキサリル等と、溶媒（ジクロロメタンなど）を用いるか又は用いずに、添加剤（ＤＭＦなど）を用いるか又は用いずに反応することによって、反応種（酸塩化物又は酸無水物など）に変換される。次に、この反応種は、別の工程で、アミン（ＩＩＩ）の添加によって生成物（Ｉ）に変換される。第二工程は、典型的には、溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等など）中、例えば−１０〜１２０℃の範囲の温度であるが、典型的には０℃〜室温で、大気圧又は高圧で、行われる。塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）を反応混合物に加えることが、しばしば好都合である。
【００５８】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、当技術分野において知られているか、又は以下に記載するとおりか、又はそれらに類似の方法によって、調製され得る。特に断りのない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｚ及びＺ１は、先に定義したとおりである。
【００５９】
一般合成手順
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従って、構成単位（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から調製することができる。アミドカップリングとして一般に知られている変換は、幾つかの方法で達成することができる。一方法では、酸（ＩＩ）を、カップリング試薬（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）など）で活性化し、そしてアミン（ＩＩＩ）の添加によって所望の生成物（Ｉ）に変換する。別の方法では、酸（ＩＩ）を、酸塩化物への変換によって、例えば、塩化チオニルとの反応によって、活性化する。次に、その酸塩化物を、アミン（ＩＩＩ）の添加により所望の生成物（Ｉ）に変換する。通常、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、遊離したＨＣｌと結合させるために、加える。
【化８】
0005973576.tif 000009
【００６０】
ピラゾールジカルボキシラートコアを有する式（Ｉ）（Ｘ＝Ｎ、Ｘ１＝ＣＲ４）で示される化合物は、既知の手順と非常に類似している以下の変換によるスキーム２に従って調製することができる。
【化９】
0005973576.tif 000010
【００６１】
工程１：式（ＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、又は例えば、US2011/0071128に従って調製することができる。式（ＩＶ）で示される化合物は、適切な生化学的条件（Ｖａのため）又は化学的条件（Ｖｂのため）によってモノエステル（Ｖａ）又は（Ｖｂ）のいずれかに選択的にモノけん化することができる。例えば、適切なエステラーゼ及び無機塩基の水溶液を使用した（ＩＶ）の酵素的切断により、（Ｖａ）を得るのに対し、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）中、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用した（ＩＶ）の古典的なけん化により、（Ｖｂ）を得る。
【００６２】
工程２：式（Ｖａ）の中間体は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中、アミンＲ１−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を用いた遊離カルボキシラートのアミド結合形成によって式（ＶＩａ）で示される化合物に変換することができる。
【００６３】
工程３：式（Ｉ）で示される化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中、アミン（ＩＩＩ）：
【化１０】
0005973576.tif 000011
及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又は塩化ジメチルアルミニウム）を用いたエステル基の直接アミノリシスによるか、又は（Ｖｂ）に関して先に記載したような（ＶＩａ）のけん化及びそれに続く先に記載したとおりのアミン（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005973576.tif 000012
を用いた遊離カルボキシラートのアミド結合形成によるかのいずれかによって、得ることができる。式（Ｉ）で示される化合物は、従来方法によって、単離及び精製することができる。
【００６４】
工程４：式（Ｖｂ）で示される中間体は、先に記載したとおりのアミン（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005973576.tif 000013
を使用した遊離カルボキシラートのアミド結合形成によって、式（ＶＩｂ）で示される化合物に変換することができる。
【００６５】
工程５：式（Ｉ）で示される化合物は、先に記載したとおりのアミンＲ１−ＮＨ−Ｒ２を用いた（ＶＩｂ）のエステル基の直接アミノリシスによるか、又は（Ｖｂ）に関して先に記載したとおりの（ＶＩｂ）のけん化及びそれに続く先に記載したとおりのアミンＲ１−ＮＨ−Ｒ２を用いた遊離カルボキシラートのアミド結合形成によるかのいずれかによって、得ることができる。式（Ｉ）で示される化合物は、従来方法によって、単離及び精製することができる。
【００６６】
トリアゾールジカルボキシラートコアを有する式（Ｉ）（Ｘ及びＸ１＝Ｎ）で示される化合物は、既知の手順と非常に類似している以下の変換によるスキーム３に従って調製することができる。
【化１３】
0005973576.tif 000014
【００６７】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、又は例えば、Chem. Lett. 1983, 1131又はJ. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 889に従って調製することができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から出発する変換に関して先に記載したのと同様の手順（工程１〜工程５）によって、式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００６８】
イミダゾールジカルボキシラートコアを有する式（Ｉ）（Ｘ＝ＣＲ４、Ｘ１＝Ｎ）で示される化合物は、既知の手順と非常に類似している以下の変換によるスキーム４に従って調製することができる。
【化１４】
0005973576.tif 000015
【００６９】
式（Ｘ）で示される化合物は、市販されているか、又は市販されている前駆物質（イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート）から、もしくは例えば、J. Med. Chem. 1989, 32, 119（２−メチル−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート）に従って調製することができる。式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から出発する変換に関して先に記載したのと同様の手順（工程１〜工程５）によって、式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。
【００７０】
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、及びアルゴン又は窒素の雰囲気下で、実施される。
【００７１】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の治療活性物質としての使用に関する。
【００７２】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００７３】
先に記載したように、本発明の新規な化合物は、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独か又は他の薬剤との組み合わせのいずれかで、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のために、使用され得る。
【００７４】
さらに、別の実施態様では、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明はまた、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための先に記載したとおりの化合物に関する。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがって鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体及びそれらの混合物を含む。
【００７７】
式（Ｉ）で示される特定の化合物が、実施例において、個々の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうるエステルとして記載されている。さらに、以下に記載する具体的な実施例において見出される置換基は、個々に、本発明の特定の実施態様を構成するものである。
【００７８】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、そして所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、混合することにより製剤化してよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲に及ぶ。一例において、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化する。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００７９】
組成物は、適正な医療行為に一致する方法で、処方、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。投与されるべき化合物の「有効量」は、そのような考慮事項に左右されるであろうし、かつＰＤＥ１０を阻害し、そしてｃＡＭＰシグナル伝達経路を制御するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量より少ないかもしれない。
【００８０】
一例において、用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり約０．０１〜１００mg／患者体重kg、代替的に約０．１〜２０mg／患者体重kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日であろう。別の実施態様においては、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【００８１】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【００８３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製する。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）のエレガントな体裁を提供するためか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでよい。
【００８４】
適切な経口剤形の例は、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgステアリン酸マグネシウムを配合した、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望な場合、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物及び混入物質を除去してよい。
【００８５】
したがって、一実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
【００８６】
以下の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために行った。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性を、以前に記載されている方法と同様のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を使用して決定した（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707）。
【００８７】
ヒトＰＤＥ１０Ａ完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート内で実施した。５０μLの反応混合物は、特定の試験化合物を含むか又は含まずに、２０mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg／mL ＢＳＡ（Sigma cat. # A-7906）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma, cat. # G6129）及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A.  １３．２Ｃｉ／mmol）、３．７５ng／ウェル ＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含有した。ある範囲の濃度の可能性のあるインヒビターを使用して、５０％の効果を生じるインヒビターの濃度（例えばＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合物質の濃度）を計算するためのデータを生成した。非特異的な活性を、酵素なしで試験した。反応を、基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）の添加によって開始し、そして室温で２０分間進行させた。反応を、１８mM 硫酸亜鉛溶液中のＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）（停止試薬） ２５μLを加えることによって終了させた。振盪下で１時間後、このプレートを、１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈降させた。その後、放射能カウントを、Perkin Elmer TopCountシンチレーションプレートリーダーで測定した。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物は、１０μM未満、より具体的には５μM未満、さらにより具体的には１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表１は、幾つかの実施例のデータを示す。
【００８９】
【表１】
0005973576.tif 000016
0005973576.tif 000017
【００９０】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲を何ら限定する意図はない。
【００９１】
実験手順
上記スキームにおいて、そして以下の調製例において、以下の略語が使用されている：h−時間、min−分、RT−室温。
【００９２】
中間体
中間体Ａ−１：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１５】
0005973576.tif 000018
中間体Ａ−１を、US2011/0071128、実施例７４、工程１〜３に記載されているようにして調製した。
【００９３】
中間体Ａ−２：２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１６】
0005973576.tif 000019
中間体Ａ−２を、US2011/0071128、実施例７４、工程１〜３に従い、工程２においてアゼチジンの代わりにモルホリンを使用して調製した。
【００９４】
実施例
実施例１：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化１７】
0005973576.tif 000020
ＴＨＦ（１．５mL）中の中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（４６．７mg、１９９μmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；６４．１mg、１６９μmol）及びＮ−メチルモルホリン（８４．３μL、７６７μmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）に注ぎ、そして水（２×１５mL）で抽出した。有機相を、ブライン（１５mL）で洗浄し、そして水層を、酢酸エチル（１×５０mL）で逆抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）により精製して、標記化合物（１８mg、５１．１μmol、３３．３％）を無色の固体として得た。MS: M = 353.2 (M+H)+
【００９５】
実施例２：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化１８】
0005973576.tif 000021
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（３４．９mg、１９９μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、無色の固体（１９．４mg、５２．９μmol、３４．５％）として得た。MS: M = 367.2 (M+H)+
【００９６】
実施例３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【化１９】
0005973576.tif 000022
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（３７．７mg、１９９μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、無色の固体（２６mg、６８．３μmol、４４．６％）として得た。MS: M = 381.3 (M+H)+
【００９７】
実施例４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化２０】
0005973576.tif 000023
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（５５．０mg、１９９μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、酢酸エチルを用いた粗生成物の粉砕後、明褐色の固体（１７mg、４４．７μmol、２９．１％）として得た。MS: M = 381.3 (M+H)+
【００９８】
実施例５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【化２１】
0005973576.tif 000024
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（３４．９mg、１９９μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、明黄色の固体（１５mg、２６．７％）として得た。MS: M = 367.4 (M+H)+
【００９９】
実施例６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−エチル｝−アミド
【化２２】
0005973576.tif 000025
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）、２−（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（４４．６mg、１９９μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、無色の固体（９mg、２１．７μmol、１４．１％）として得た。MS: M = 415.3 (M+H)+
【０１００】
実施例７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化２３】
0005973576.tif 000026
【０１０１】
工程１：２−オキソ−２−フェニルエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
ＥｔＯＨ（２０mL）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１ｇ、５．２９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８６１mg、２．６４mmol）を加え、そして反応混合物を、２０℃で１時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして残留物を、ＤＭＦ（２０．０mL）に溶解した。２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．０５ｇ、５．２９mmol）を加え、そして反応混合物を、２０℃で４時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして粗生成物を、酢酸エチル（２０mL）に溶解した。臭化セシウムを濾別し、そして酢酸エチル（１０mL）で２回洗浄した。濾液を蒸発させ、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の半固体物質（２．０２ｇ、５．２６mmol、９９．４％）として得た。MS: M = 208.1 (M-Boc+H)+
【０１０２】
工程２：tert−ブチル２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
キシレン（１５mL）中の２−オキソ−２−フェニルエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパノアート（１．９５４ｇ、５．０９mmol）の溶液に、酢酸アンモニウム（７．８４ｇ、１０２mmol）を加えた。反応混合物を、１４０℃に加熱し（激しい気泡発生）、そして１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ（２０mL、ガス発生、ｐＨ＝７）、そして酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL、ガス発生、ｐＨ＝８〜９）及びブライン（１０mL）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、生成物を黄色の泡状物（１．２３３ｇ、４．２９mmol、８４．４％）として得た。MS: M = 288.1 (M+H)+
【０１０３】
工程３：tert−ブチル２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチル２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（１．０７１ｇ、３．７３mmol）及び炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．２mmol）の懸濁液を、２０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そしてヨードメタン（２８０μL、４．４７mmol）を加え、そして得られた混合物を、３０分間撹拌した。氷浴の取り外し後、反応混合物を、２０℃で６時間撹拌し、水（１０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、生成物を明黄色の固体（８３５mg、２．７７mmol、７４．３％）として得た。
MS: M = 302.2 (M+H)+
【０１０４】
工程４：２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩
ジオキサン（５mL）中のtert−ブチル２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（８３１mg、２．７６mmol）の懸濁液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４M、６．８９mL、２７．６mmol）を滴下した。反応混合物を、２０℃で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮した。ヘプタンを加え、そして懸濁液を、３０分間撹拌し、そして真空下で蒸発させて、生成物を白色の固体（７６０mg、２．７２mmol、９８．５％）として得た。MS: M = 202.3 (M-2HCl+H)+
【０１０５】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
ＴＨＦ（１mL）中の中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（５７．７mg、２１０μmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、２８７μL、４７８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６７μL、１．５３mmol）を加えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。粗生成物を、全ての揮発物の除去後、アセトニトリル／水勾配を使用した分取ＨＰＬＣにより、白色の固体（３１mg、７９．０μmol、４１．３％）として精製した。MS: M = 393.2 (M+H)+
【０１０６】
実施例８：２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化２４】
0005973576.tif 000027
【０１０７】
工程１：１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
ＤＭＦ（２０mL）中のジメチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（２ｇ、１０．１mmol、J. Med. Chem. 1989, 32, 119に従って調製した）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、カリウムtert−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を、１５分間撹拌し、そしてヨードメタン（６９４μL、１１．１mmol）を加えた。反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を、水（７５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機相を、水（３×５０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ７２０mgを得た。合わせた水相を、ジクロロメタン（４×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、さらに粗生成物 １．４ｇを得た。合わせた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配を使用した）により精製して、生成物を無色の油状物（１．８９ｇ、８．９１mmol、８８．３％）として得た。MS: M = 213.1 (M+H)+
【０１０８】
工程２：１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル
ＴＨＦ（３５mL）及びＭｅＯＨ（１５mL）中のジメチル１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（１．８９ｇ、８．９１mmol）の溶液に、０〜５℃でＬｉＯＨ（１M；９．３５mL、９．３５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で７時間撹拌し、そして溶媒を、真空下で蒸発させた。残留物を、水（２０mL）及び酢酸エチル（３０mL）に注いだ。酢酸エチル相を、水（１０mL）で洗浄した。合わせた水相を、塩酸（１M、１０mL）で酸性化し、そしてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５、８×６０mL）で抽出した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を無色の固体（１．２９ｇ、６．５１mmol、７３．１％）として得た。MS: M = 199.1 (M+H)+
【０１０９】
工程３：１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
当該生成物を、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル（２００mg、１．０１mmol）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（１９５mg、１．１１mmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）による精製後、明赤色のガム状物（９８mg、２７６μmol、２７．３％）として得た。MS: M = 356.1 (M+H)+
【０１１０】
工程４：１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中のメチル１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（９８mg、２７６μmol）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１M、１．１mL、１．１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、塩酸（１M、１．５mL）で酸性化し、全ての揮発物を、真空下で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５）に懸濁し、そして濾過した。液体を蒸発させ、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の無定形物質（９５mg、２６４μmol、９５．９％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 340.2 (M-H)- 
【０１１１】
工程５：２，３−ジメチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５１mg、１４９μmol）及びモルホリン（３９．０μL、４４８μmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、明褐色のロウ状の固体（１７．３mg、４２．１μmol、２８．２％）として得た。MS: M = 411.3 (M+H)+
【０１１２】
実施例９：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチル）−アミド
【化２５】
0005973576.tif 000028
当該生成物を、中間体Ａ−１（３８mg、１８２μmol、当量：１．００）及び２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタンアミン（３５mg、１９６μmol、当量：１．０８）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、白色の固体（２６mg、７０．４μmol、３８．７％）として得た。MS: M = 370.1 (M+H)+
【０１１３】
実施例１０：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化２６】
0005973576.tif 000029
【０１１４】
工程１：ジメチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート
当該生成物を、ジメチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（２ｇ、１０．９mmol）から出発し、実施例８、工程１に記載の方法に従って、無色の油状物（１．７６ｇ、８．８８mmol、８１．８％）として得た。MS: M = 167.2 (M+H-CH3OH)+
【０１１５】
工程２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル
当該生成物を、ジメチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（１．７６ｇ、８．８８mmol）から出発し、実施例８、工程２に記載の方法に従って、白色の固体（８５０mg、４．６２mmol、５２．０％）として得た。MS: M = 185.1 (M+H)+
【０１１６】
工程３：１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
当該生成物を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル（２００mg、１．０９mmol）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（２９６mg、１．１９mmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、桃色の泡状物（１５６mg、４５７μmol、４２．１％）として得た。MS: M = 342.1 (M+H)+
【０１１７】
工程４：１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
当該生成物を、メチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１５１mg、４４２μmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、紫色の固体（２３１mg、４２３μmol、９５．７％）として得た。MS: M = 326.2 (M-H)- 
【０１１８】
工程５：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８０mg、１４７μmol）及びアゼチジン（２９．７μL、４４０μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）による精製後、白色の固体（２２mg、６０．０μmol、４０．９％）として得た。MS: M = 367.2 (M+H)+
【０１１９】
実施例１１：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化２７】
0005973576.tif 000030
当該生成物を、中間体Ａ−１（３８mg、１８４μmol、当量：１．００）及び２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（６２．７mg、２３９μmol、当量：１．３）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、８当量のＮ−メチルモルホリンを使用し、２２時間の撹拌後、そしてアセトニトリル／水（０．１％トリエチルアミン含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、無色の固体（３０．８mg、８１．０μmol、４４．０％）として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
【０１２０】
実施例１２：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化２８】
0005973576.tif 000031
当該生成物を、中間体Ａ−１（３８mg、１８４μmol）及び２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（５３．５mg、２３９μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、無色の固体（３１mg、８１．９μmol、４４．５％）として得た。MS: M = 379.3 (M+H)+
【０１２１】
実施例１３：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化２９】
0005973576.tif 000032
【０１２２】
工程１：ジメチル２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート
ＤＭＦ（５．００mL）中のジメチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（５００mg、２．４２mmol、当量：１．００）の無色の溶液に、窒素雰囲気下で、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４８７mg、２．４２mmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、そして２時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。有機層を、ブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、生成物を無色の油状物（４１５mg、１．７８mmol、７３．７％）として得た。MS: M = 233.0 (M+H)+
【０１２３】
工程２：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル
当該生成物を、ジメチル２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（４４９mg、１．９３mmol）から出発し、実施例８、工程２に記載の方法に従って、白色の固体（３３６mg、１．５４mmol、７９．６％）として得た。MS: M = 219.0 (M+H)+
【０１２４】
工程３：２−クロロ−１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
当該生成物を、２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（１２５mg、５０４μmol）及び２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル（１７２mg、７８７μmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、紫色の固体（７７mg、２０５μmol、４０．７％）として得た。MS: M = 376.3 (M+H)+
【０１２５】
工程４：２−クロロ−１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
当該生成物を、メチル２−クロロ−１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（７３mg、１９４μmol）から出発し、実施例８、工程４に記載の方法に従って、酸相からの沈殿後、白色の固体（６０mg、１６６μmol、８５．４％）として得た。MS: M = 360.2 (M-H)- 
【０１２６】
工程５：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、２−クロロ−１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０mg、８２．９μmol）及びアゼチジン（１４．２mg、１６．９μL、２４９μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、白色のロウ状の固体（１７．５mg、４１．５μmol、５０．０％）として得た。MS: M = 401.2 (M+H)+
【０１２７】
実施例１４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化３０】
0005973576.tif 000033
当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（５２．３mg、１９９μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、シリカゲルアミン相を使用した精製及びそれに続く酢酸エチルを用いた粉砕後、白色の固体（１４．７mg、３８．６μmol、２５．２％）として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
【０１２８】
実施例１５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化３１】
0005973576.tif 000034
【０１２９】
工程１：５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール
ジクロロエタン（５mL）中の２−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（４００mg、１．５３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９３mg、６６６μL、３．８１mmol）及びＤＭＡＰ（９．３２mg、７６．３μmol）を窒素雰囲気下で、室温で加えた。ジクロロエタン（５mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（０．９９９ｇ、１．０６mL、４．５８mmol）の溶液を、室温で５分かけて滴下し、そして撹拌を同じ温度で２時間続けた。反応混合物を、硫酸水素カリウム水溶液（１０％、２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×２５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配、３０mL／分間、２５４nmを使用した）により精製して、生成物を明黄色の油状物（３８２mg、９８１μmol、６４．３％）として得た。MS: M = 390.3 (M+H)+
【０１３０】
工程２：５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール
当該生成物を、５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール（３８２mg、９８１μmol）から出発し、実施例８、工程１に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の油状物（１３３mg、３３０μmol、３３．７％）として得た。MS: M = 404.2 (M+H)+
【０１３１】
工程３：２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩
５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−メチル−３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール（１３３mg、３３０μmol）を、塩酸（ジオキサン中４M溶液、２mL、８．００mmol）に懸濁し、そして混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして乾燥させて、生成物を無色の固体（１１８mg、３４２μmol、１０４％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 204.2 (M+H)+
【０１３２】
工程４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３８mg、１８４μmol）及び２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩（８２．６mg、２３９μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、分取ＨＰＬＣ精製（アセトニトリル／水（０．１％トリエチルアミン含有）勾配を使用した）及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）を実施して、無色の無定形物質（６．２mg、１４．９μmol、８．１２％）として得た。MS: M = 395.2 (M+H)+
【０１３３】
実施例１６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化３２】
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当該生成物を、中間体Ａ−１（３２mg、１５３μmol）及び２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（４９．１mg、１９９μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、アセトニトリル／水（０．１％トリエチルアミン含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、無色の固体（３０mg、７４．８μmol、収率４８．８％）として得た。MS: M = 401.2 (M+H)+
【０１３４】
実施例１７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化３３】
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【０１３５】
工程１：３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオプロピオンアミド
水（４mL）中の３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−プロピオニトリル（２ｇ、９．９９mmol）及びジチオリン酸Ｏ，Ｏ’−ジエチルエステル（２．０５ｇ、１．７４mL、１１．０mmol）の懸濁液を、８０℃で１０分間照射した。得た懸濁液を、水（５mL）で希釈し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を明黄色の固体（２．１３ｇ、９．０９mmol、９１．０％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。MS: M = 235.1 (M+H)+
【０１３６】
工程２：３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオプロピオンイミド酸メチルエステルヨウ化水素酸塩
アセトン（３０mL）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオプロピオンアミド（２．１３ｇ、９．０９mmol）の懸濁液に、ヨードメタン（３．８７ｇ、１．７１mL、２７．３mmol）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、そして得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を明黄色の固体（２．３ｇ、６．１１mmol、６７．２％）として得た。MS: M = 249.1 (M+H)+
【０１３７】
工程３：２−（２−（５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−プロパノール（１６mL）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−チオプロピオンイミド酸メチルエステルヨウ化水素酸塩（８８０mg、２．３４mmol）の懸濁液に、イソニコチノヒドラジド（３３７mg、２．４６mmol）及び炭酸ナトリウム（２４８mg、２．３４mmol）を加えた。反応混合物を、８５℃で１時間撹拌した。酢酸（３２mL）を加え、そして反応混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、全ての揮発物を蒸発させた。残留物を、酢酸（３０mL）に溶解し、そして反応混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンに懸濁し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を褐色の固体（４８０mg（純度約８０％）、０．９６mmol、４１％）として得た。濾液を蒸発させ、そして純粋な生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明褐色の固体（１８０mg、５６２μmol、２４．０％）として得た。MS: M = 321.1 (M+H)+
【０１３８】
工程４：２−（２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
当該生成物を、２−（２−（５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００mg、７５２μmol）から出発し、実施例８、工程１に記載の方法に従って、１６時間の反応時間で１．３当量のカリウムtert−ブトキシド及びヨードメタンを使用して、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）による精製後、白色の固体（１１４．９mg、３４５μmol、４５．９％）として得た。MS: M = 334.1 (M+H)+
【０１３９】
工程５：２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
２−（２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１４．９mg、３４５μmol）を、ＥｔＯＨ中のメチルアミン溶液（３．０７mL、２２．５mmol）に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、明褐色の固体を得た。固体を、ＥｔＯＨ中のメチルアミン溶液（３．０７mL、２２．５mmol）に再び溶解し、そして混合物を、５０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして残留物を、ジクロロメタン（１．５mL）に懸濁し、そして濾過した。濾液を蒸発させて、生成物を明黄色の固体（８１．３mg（純度８０％）、２５６μmol、７４．２％）として得て、これを、精製せずに次の工程に使用した。MS: M = 204.2 (M+H)+
【０１４０】
工程６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（５０mg、２３９μmol）及び２−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（７７．９mg、３０７μmol）から出発し、実施例１に記載した方法に従って、明黄色の固体（４２．２mg、１０７μmol、収率４４．８％）として得た。MS: M = 395.2 (M+H)+
【０１４１】
実施例１８：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化３４】
0005973576.tif 000037
【０１４２】
工程１：３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＥｔＯＨ（１０．０mL）中のエチルベンズイミダート塩酸塩（２ｇ、１０．８mmol）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、４．０２mL、１０．８mmol）を加えた。沈殿した塩化ナトリウムを濾別し、ＥｔＯＨ（１４．０mL）で洗浄し、そしてホルモヒドラジド（７１２mg、１１．９mmol）を加えた。反応混合物を、２０℃で９２時間撹拌し、そして溶媒を、真空下で除去した。水酸化ナトリウム（１M、５０mL）を加え、そして得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、そして固体二酸化炭素を加えて、ｐＨを約１０に調整した。得られた懸濁液を濾過し、そして液体相を蒸発させた。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１）を加え、反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の半固体物質（１．４８ｇ、９．１８mmol、８５．２％）として得た。MS: M = 146.1 (M+H)+
【０１４３】
工程２：３−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピオン酸
水（３mL）中の３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．４６ｇ、９．０５mmol）、３−クロロプロピオン酸（１．０８ｇ、９．９６mmol）及び水酸化ナトリウム（２M、９．０５mL、１８．１mmol）の混合物を、１１５℃に加熱し、そして６６時間撹拌した。さらに各々０．５当量の３−クロロプロパン酸及び水酸化ナトリウムを加え（ｐＨが約１１に上昇）、そして撹拌を、さらに２４時間続けた。塩酸（２M、１０mL）を加え、懸濁液を濾過し、そしてジクロロメタンで抽出した。生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーによる精製後、明褐色の固体（２３６mg、１．０９mmol、１２．０％）として得た。MS: M = 218.1 (M+H)+
【０１４４】
工程３：tert−ブチル２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバマート
ter−ブタノール（３３mL）中の３−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピオン酸（１９５mg、８６２μmol）、アジドリン酸ジフェニル（２４２μL、１．１２mmol）、トリエチルアミン（２４０μL、１．７２mmol）の混合物を、５０℃で５時間加熱した。撹拌を、９０℃でさらに１２時間続け、そして全ての揮発物を、真空下で除去した。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を無色の油状物（３７mg、１２２μmol、１４．１％）として得た。MS: M = 289.1 (M+H)+
【０１４５】
工程４：２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミン二塩酸塩
ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバマート（３４mg、１１８μmol）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４M、５９０μL、２．３６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして生成物を乾燥させて、白色の固体（３８mg、１１６μmol、９８．７％）を得て、これを、更に精製せずに使用した。MS: = 189.3 M+H)+
【０１４６】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（２０mg、９５．６μmol）及び２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミン二塩酸塩（３４mg、１０４μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、白色の固体（２６mg、６８．５μmol、７１．７％）として得た。MS: M = 380.2 (M+H)+
【０１４７】
実施例１９：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化３５】
0005973576.tif 000038
当該生成物を、中間体Ａ−１（５０mg、２３９μmol）及び２−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタンアミン（４９．５mg、２６３μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、白色の固体（６９mg、１８２μmol、７６．１％）として得た。MS: M = 380.3 (M+H)+
【０１４８】
実施例２０：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化３６】
0005973576.tif 000039
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンアミン（４７mg、２３２μmol）から出発し、実施例３に記載した方法及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製により、無色の固体（７．２mg、１８．３μmol、９．５７％）として得た。MS: M = 394.2 (M+H)+
【０１４９】
実施例２１：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化３７】
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当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（５１．８mg、２２９μmol）から出発し、実施例２０に記載の方法に従って、白色の固体（４６．６mg、１２３μmol、６４．１％）として得た。MS: M = 381.2 (M+H)+
【０１５０】
実施例２２：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化３８】
0005973576.tif 000041
【０１５１】
工程１：５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール
当該生成物を、２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン三塩酸塩（５００mg、１．６８mmol）から出発し、実施例１５、工程１に記載の方法に従って、無色の油状物（６６３mg、１．６７mmol、９９．６％）として得た。MS: M = 389.3 (M+H)+
【０１５２】
工程２：５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール
当該生成物を、５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（６６３mg、１．６７mmol）から出発し、実施例１５、工程２に記載の方法に従って、無色の油状物（２５１mg、０．６２mmol、３７．３％）として得た。MS: M = 403.2 (M+H)+
【０１５３】
工程３：２−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
当該生成物を、５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（２４７．５mg、６１５μmol）から出発し、実施例１５、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（１４３mg、５９９μmol、９７．４％）として得た。MS: M = 203.2 (M+H)+
【０１５４】
工程４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５９．３mg、２４９μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、無色の油状物（５１．１mg、１３０μmol、６７．９％）として得た。MS: M = 394.2 (M+H)+
【０１５５】
実施例２３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化３９】
0005973576.tif 000042
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−メチル−１−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（３６．３mg、１５８μmol；WO2003/037327、実施例６０に従って調製した）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、無色の粘性油状物（４６．１mg、１０９μmol、７６．３％）として得た。MS: M = 422.2 (M+H)+
【０１５６】
実施例２４：２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化４０】
0005973576.tif 000043
当該生成物を、中間体Ａ−２（５０mg、２０９μmol）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（６３．０mg、２３０μmol；実施例７、工程１〜４）から出発し、実施例８、工程５に記載の方法に従って、白色の固体（４４mg、１０４μmol、４９．８％）として得た。MS: M = 423.2 (M+H)+
【０１５７】
実施例２５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【化４１】
0005973576.tif 000044
【０１５８】
工程１：tert−ブチル２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イルカルバマート
ＤＭＦ（２０．０mL）中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．７５ｇ、１２．７mmol）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；２．０５ｇ、１２．７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１．７２ｇ、１２．７mmol）を加え、そして反応混合物を、１００℃に加熱し、そして１５時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に注ぎ、そして水（３×１００mL）で抽出した。合わせた水層を、酢酸エチル（１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、生成物を白色の固体（２．７２ｇ、８．５７mmol、６７．５％）として得た。MS: M = 318.1 (M+H)+
【０１５９】
工程２：２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
tert−ブチル２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イルカルバマート（２．７２ｇ、８．５７mmol）及びＨＣｌ（ジオキサン中４M；２１．４mL、８５．７mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で希釈し、そして１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして沈殿物を、真空下で乾燥させて、生成物を白色の固体（２．０１ｇ、７．９２mmol、９２．４％）として得た。MS: M = 218.1 (M+H-HCl)+
【０１６０】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−メチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（４０．０mg、１５８μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、白色の固体（５０mg、１２２μmol、８５．４％）として得た。MS: M = 409.3 (M+H)+
【０１６１】
実施例２６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化４２】
0005973576.tif 000045
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（４０．０mg、１４３μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、褐色のロウ状の固体（３２．５mg、８１．８μmol、５７．０％）として得た。MS: M = 398.2 (M+H)+
【０１６２】
実施例２７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化４３】
0005973576.tif 000046
【０１６３】
工程１：２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
当該生成物を、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１ｇ、５．２９mmol）及び２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸（１．４８ｇ、５．２９mmol）から出発し、実施例７、工程１に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（１．２５５ｇ、４．０７mmol、７７．０％）として得た。MS: M = 309.2 (M+H)+
【０１６４】
工程２：tert−ブチル２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１．２５２ｇ、４．０６mmol）から出発し、実施例７、工程２に記載の方法に従って、明黄色の泡状物（７４４mg、２．５８mmol、６３．５％）として得た。MS: M = 189.3(M-Boc+H)+
【０１６５】
工程３：ヨウ化３−（２−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウム
当該生成物を、tert−ブチル２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（７３２mg、２．５４mmol）から出発し、実施例７、工程３に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）による精製後、褐色の泡状物（８１９mg、２．０６mmol、８１．３％）として得た。MS: M = 317.2 (M-I +H)+
【０１６６】
工程４：tert−ブチル２−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
１−メチルイミダゾール（２mL、２５．１mmol）中のヨウ化３−（２−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウム（６５５mg、２．０６mmol）の溶液を、１６０℃に加熱し、そして９時間撹拌した。反応混合物を、水（５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、明黄色の液体 １．０４ｇを得た。残留１−メチルイミダゾールを、「Kugelrohr」（ボールチューブ）真空蒸留装置内、１００〜１２０℃、約０．２mbarで蒸留して、生成物を明黄色の油状物（１０２mg、３３７μmol、１６．３％）として得た。MS: M = 303.1 (M+H)+
【０１６７】
工程５：２−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン三塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（１００mg、３３１μmol）から出発し、実施例７、工程４に記載の方法に従って、白色の固体（１１０mg、３１８μmol、９６．１％）として得た。MS: M = 203.2 (M+H)+
【０１６８】
工程６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン三塩酸塩（６６．２mg、１９１μmol）から出発し、実施例１０、工程５に記載の方法に従って、白色の固体（３５mg、８９．０μmol、４６．５％）として得た。MS: M=394.1(M+H)+
【０１６９】
実施例２８：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化４４】
0005973576.tif 000047
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（２６．９mg、１４３μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、無色の固体（２１mg、５５．５μmol、３８．７％）として得た。MS: M = 379.3 (M+H)+
【０１７０】
実施例２９：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化４５】
0005973576.tif 000048
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン（２９．３mg、１４３μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、明黄色の固体（２３mg、５８．２μmol、４０．６％）として得た。MS: M = 396.2 (M+H)+
【０１７１】
実施例３０：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
【化４６】
0005973576.tif 000049
【０１７２】
工程１：２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
当該生成物を、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４００mg、２．１１mmol）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（４８４mg、２．１１mmol）から出発し、実施例７、工程１に記載の方法に従って、黄色の油状物（７５９mg、２．１１mmol、１００％）として得た。MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
【０１７３】
工程２：tert−ブチル２−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（７５５mg、２．１mmol）から出発し、実施例７、工程２に記載の方法に従って、黄色の泡状物（５３３mg、１．６８mmol、７９．８％）として得た。MS: M = 318.3 (M +H)+
【０１７４】
工程３：tert−ブチル２−（４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、tert−ブチル２−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（５２８mg、１．６６mmol）から出発し、実施例７、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（３５０mg、１．０６mmol、６３．５％）として得た。MS: M = 332.2 (M+H)+
【０１７５】
工程４：２−（４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（３４４mg、１．０４mmol）から出発し、実施例７、工程４に記載の方法に従って、白色の固体（３２１mg、１．０３mmol、９９．６％）として得た。MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
【０１７６】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（６４．０mg、２１０μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、白色の泡状物（４９mg、１１６μmol、６０．７％）として得た。MS: M = 423.3 (M+H)+
【０１７７】
実施例３１：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
【化４７】
0005973576.tif 000050
【０１７８】
工程１：２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート
当該生成物を、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４００mg、２．１１mmol）及び２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタノン（４８４mg、２．１１mmol）から出発し、実施例７、工程１に記載の方法に従って、黒色の油状物（７８６mg、２．１mmol、９９．２％）として得た。MS: M = 238.2 (M-Boc+H)+
【０１７９】
工程２：tert−ブチル２−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（７８４mg、２．０９mmol）から出発し、実施例７、工程２に記載の方法に従って、黄色の泡状物（５０１mg、１．５８mmol、７５．５％）として得た。MS: M = 218.3 (M-Boc+H)+
【０１８０】
工程３：tert−ブチル２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、tert−ブチル２−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（４９９mg、１．５７mmol）から出発し、実施例７、工程３に記載の方法に従って、褐色の固体（３０３mg、９１４μmol、５８．２％）として得た。MS: M = 332.2 (M+H)+
【０１８１】
工程４：２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（２９３mg、８８４μmol）から出発し、実施例７、工程４に記載の方法に従って、明褐色の固体（２７１mg、８７３μmol、９８．７％）として得た。MS: M = 232.1 (M-2HCl+H)+
【０１８２】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（６４．０mg、２１０μmol）から出発し、実施例３０、工程５に記載した方法に従って、明褐色の固体（４８mg、１１４μmol、５９．４％）として得た。MS: M = 423.2 (M+H)+
【０１８３】
実施例３２：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
【化４８】
0005973576.tif 000051
【０１８４】
工程１：tert−ブチル２−（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
ＤＭＦ（４mL）中のtert−ブチル２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（４００mg、１．３９mmol、実施例７、工程１〜２に従って調製した）及び炭酸カリウム（４２３mg、３．０６mmol）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。０〜５℃に冷却後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５７μL、１．６７mmol）を加えた。氷浴を、５分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。さらに２当量の炭酸カリウム（６１８mg、４．４５mmol）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（２６２μL、２．７８mmol）の両方を、室温で加え、そして反応混合物を、６０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）に注ぎ、そして有機相を、水（３×２０mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５０mL）で逆抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の固体（３５９mg、１．０４mmol、７４．７％）として得た。MS: M = 346.2 (M+H)+
【０１８５】
工程２：２−（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（３５９mg、１．０４mmol）から出発し、実施例７、工程４に記載の方法に従って、明黄色の固体（２７３mg、９６９μmol、９３．２％）として得た。MS: M = 246.2 (M-HCl+H)+
【０１８６】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（５６．５mg、２０１μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、８当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルアミン相及びＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を使用した）による第２精製を実施して、無色の半固体物質（２０．３mg、４６．５μmol、３２．４％）として得た。MS: M = 437.3 (M+H)+
【０１８７】
実施例３３：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化４９】
0005973576.tif 000052
【０１８８】
工程１：１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
当該生成物を、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルエステル（１００mg、５０５μmol；実施例８、工程１〜２）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（１５２mg、５５５μmol；実施例７、工程１〜４）から出発し、実施例１０、工程５に記載の方法に従って、７０℃で１６時間の撹拌、水後処理及び精製の後、明黄色の油状物（１１１mg、２９１μmol、５７．７％）として得た。MS: M = 382.4 (M+H)+
【０１８９】
工程２：１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
当該生成物を、１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、２８８μmol）から出発し、実施例８、工程４に記載の方法に従って、無色の泡状物（６０mg、１６３μmol、５６．６％）として得た。MS: M = 368.2 (M+H)+
【０１９０】
工程３：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の１，２−ジメチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０mg、８１．７μmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０〜５℃で（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムへキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ；３８．５mg、８９．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．３μL、８１．７μmol）を加えた。５分間の撹拌後、アゼチジン（６．１８μL、８９．８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．３μL、８１．７μmol）を加え、氷浴を、さらに１０分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で２時間撹拌した。生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、無色のロウ状の固体（１．９mg、４．６７μmol、５．７２％）を得た。MS: M = 407.4 (M+H)+
【０１９１】
実施例３４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
【化５０】
0005973576.tif 000053
【０１９２】
工程１：tert−ブチル２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート
５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（９６mg、２４７μmol；実施例２２、工程１）及び炭酸カリウム（８５．４mg、６１８μmol）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせ、そして混合物を、室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（３４．３mg、２３．２μL、２４７μmol）を加え、そして混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、第２部分の１−ブロモ−２−メトキシエタン（３４．３mg、２３．２μL、２４７μmol）及び炭酸カリウム（３４．２mg、２４７μmol）を加え、そして混合物を、６０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２５mL）に注ぎ、そして有機相を、水（３×１０mL）及びブライン（１×１５mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１×２５mL）で逆抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 １２０mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の油状物（２９mg、８３．７μmol、３３．９％）として得た。
MS: M = 347.2 (M+H)+
【０１９３】
工程２：２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（２９mg、８３．７μmol）から出発し、実施例１５、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（２７．２mg、８１．８μmol、９７．７％）として得た。
MS: M = 247.2 (M-HCl+H)+
【０１９４】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（１２．６mg、６０．２μmol）及び２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（２６．０mg、７８．３μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、無色の油状物（１５．２mg、３４．７μmol、５７．７％）として得た。
MS: M = 438.3 (M+H)+
【０１９５】
実施例３５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化５１】
0005973576.tif 000054
【０１９６】
工程１：tert−ブチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート
当該生成物を、５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（２５０mg、６４４μmol、実施例２２、工程１）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１０４mg、７３．９μL、７７２μmol）から出発し、実施例３４、工程１に記載した方法に従って、無色の油状物（６９mg、２０１μmol、３１．３％）として得た。
MS: M = 343.3 (M+H)+
【０１９７】
工程２：２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（６７mg、１９６μmol）から出発し、実施例１５、工程３に記載の方法に従って、無色の固体（５９mg、１９０μmol、９７．３％）として得た。
MS: M = 243.4 (M-HCl+H)+
【０１９８】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５３．３mg、１７２μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、明褐色の固体（３４mg、７８．４μmol、５４．７％）として得た。
MS: M = 434.3 (M+H)+
【０１９９】
実施例３６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化５２】
0005973576.tif 000055
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン三塩酸塩（５３．９mg、１７２μmol）から出発し、実施例３に記載した方法に従って、明褐色の固体（２９mg、７６．４μmol、５３．３％）として得た。
MS: M = 380.3 (M+H)+
【０２００】
実施例３７：２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５３】
0005973576.tif 000056
【０２０１】
工程１：エチル１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１２．５mL）中の４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５００mg、２．５２mmol、US2011/0071128に記載されているように調製した）の懸濁液に、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（６０２mg、２．５２mmol）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（４．０１ｇ、３．７５mL、６．３１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｇ、３．５３mL、２０．２mmol）を室温で加えた。混合物を、７０℃で２時間撹拌し、ＫＨＳＯ４（１０％水溶液、５０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。有機相を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ７３５mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（４１０mg、１．０７mmol、４２．５％）として得た。
MS: M = 383.2 (M+H)+
【０２０２】
工程２：１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３．００mL）及びエタノール（１．５mL）中のエチル１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４０７mg、１．０６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１M水溶液、２．１３mL、２．１３mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そしてＨＣｌ（１M、２．１５mL）に注いだ。得られた濃い懸濁液を濾過し、そして濾液を、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、オフホワイトの固体 ３４１mg（９０．４％）を粗生成物として得て、これを、いかなる更なる精製もせずに使用した。
MS: M = 355.2 (M+H)+
【０２０３】
工程３：２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（１mL）中の１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）の懸濁液に、ＣＯＭＵ（５８．０mg、１３５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．６mg、１９．７μL、１１３μmol）を０〜５℃で加えた。１０分後、懸濁液は、清澄な溶液となり、そしてその後、モルホリン（１１．８mg、１３５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．６mg、１９．７μL、１１３μmol）を加えた。氷浴を、１０分後に取り外し、そして混合物を、室温で３時間撹拌した。生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイトのロウ状の固体（３１mg、７３．２μmol、６４．９％）として得た。
MS: M = 424.2 (M+H)+
【０２０４】
実施例３８：２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５４】
0005973576.tif 000057
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）及びピロリジン（８．０３mg、９．３４μL、１１３μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、オフホワイトの固体（２２．１mg、５４．２μmol、４８．０％）として得た。
MS: M = 408.4 (M+H)+
【０２０５】
実施例３９：４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５５】
0005973576.tif 000058
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１５．１mg、１３５μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、白色の固体（３９mg、９４．８μmol、８４．０％）として得た。
MS: M = 412.2 (M+H)+
【０２０６】
実施例４０：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝
【化５６】
0005973576.tif 000059
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン（９．６３mg、１３５μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、無色の油状物（３５．５mg、８７．１μmol、７７．２％）として得た。
MS: M = 408.4 (M+H)+
【０２０７】
実施例４１：２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５７】
0005973576.tif 000060
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（３２．５mg、１１２．９μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の固体（２４．６mg、５０％）として得た。
MS: M = 436.2 (M+H)+
【０２０８】
実施例４２：２−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５８】
0005973576.tif 000061
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、１１３μmol）及びチオモルホリン（１４．４mg、１４．３μL、１３５μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、無色の油状物（４１．７mg、９４．９μmol、８４．０％）として得た。
MS: M = 440.3 (M+H)+
【０２０９】
実施例４３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化５９】
0005973576.tif 000062
【０２１０】
工程１：４−（２−アジドエチル）−５−メチル−２−フェニルチアゾール
ＤＭＦ（２．５mL）中の２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート（２００mg、６７３μmol；WO2001/021602に従って調製した）の褐色の溶液に、アジ化ナトリウム（５２．５mg、８０７μmol）を室温で加えた。混合物を、６０℃に加熱し、そして３時間撹拌し、そして次に、室温にゆっくりと冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）に注ぎ、そして有機相を、水（３×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 １７４mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の油状物（１０７mg、４３８μmol、６５．１％）として得た。
MS: M = 245.2 (M+H)+
【０２１１】
工程２：２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン
４−（２−アジドエチル）−５−メチル−２−フェニルチアゾール（１０４mg、４２６μmol）を、トリフェニルホスフィン（１２３mg、４６８μmol）及び水（１滴、４μL、２２２μmol）と室温で合わせた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そして溶媒を、真空下で除去して、明褐色の残留物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びメタノール中１M アンモニア／ジクロロメタン勾配を使用した）による精製後、無色の半固体（７２．３mg、３３１μmol、７７．８％）として得た。
MS: M = 219.2 (M+H)+
【０２１２】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン（３１．３mg、１４３μmol）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、白色の固体（３６mg、８７．９μmol、６１．３％）として得た。
MS: M = 410.2 (M+H)+
【０２１３】
実施例４４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化６０】
0005973576.tif 000063
【０２１４】
工程１：５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＥｔＯＨ（１０mL）中のエチルベンズイミダート塩酸塩（２．０ｇ、１０．８mmol）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（３．４９ｇ、４mL、１０．８mmol）を室温で加えた。沈殿したＮａＣｌを、濾別し、そしてＥｔＯＨ（１４mL）で洗浄した。濾液に、アセトヒドラジド（８８０mg、１１．９mmol）を入れ、そして室温で６日間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＮａＯＨ（１M水溶液、５０mL）に懸濁し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。有機層を、水（５０mL）で洗浄し、そして水層を、tert−ブチルメチルエーテル（５０mL）で逆抽出した。ドライアイスを加えてｐＨを約７に調整した後、有機層は、ほぼ生成物を含有していないように見え、そして廃棄した。水層を、ＨＣｌ（２５％水溶液）の添加によって、ｐＨ＝７に調整し、そしてジクロロメタン（６×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（１５４mg、９％）として得た。
MS: M = 160.1 (M+H)+
【０２１５】
工程２：tert−ブチル２−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバマート
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２０mg、７５４μmol）を、ＤＭＦ（２．４mL）に溶解し、そして炭酸カリウム（２０８mg、１．５１mmol）を加えた。２０分後、tert−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（１８６mg、８２９μmol）を、０〜５℃で加え、そして反応混合物を、室温で２５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０mL）で抽出し、そして水（３×５０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（２０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（２３７mg、７８４μmol、８３．２％）として得た。
MS: M = 303.2 (M+H)+
【０２１６】
工程３：２−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩
tert−ブチル２−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルカルバマート（２３５mg、７７７μmol）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、２．５mL、１０．０mmol）に懸濁し、そして室温で２時間撹拌した。懸濁液を、ジエチルエーテル（３mL）に注ぎ、そして濾過した。得た結晶を、ジエチルエーテル（２mL）で洗浄し、そして乾燥させた。白色の結晶（１９３mg、７７７μmol、１００％）を、いかなる更なる精製もせずに次の工程に使用した。
MS: M = 203.2 (M-HCl+H)+
【０２１７】
工程４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミン塩酸塩（５０．２mg、２１０μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／メタノール勾配を使用した）による追加の精製により、明黄色の半固体（２７．１mg、３６％）として得た。
MS: M = 394.2 (M+H)+
【０２１８】
実施例４５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化６１】
0005973576.tif 000064
【０２１９】
工程１：５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−ベンジル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール及びtert−ブチル２−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート
ＤＭＦ（２．８３mL）中の５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（２３２mg、５９７μmol；実施例２２、工程１）の溶液に、水素化ナトリウム（５５％、２５mg、５７４μmol）を０〜５℃で加えた。得られた懸濁液を、３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（１０２mg、７１μL、５９７μmol）を、０〜５℃で加え、そして４５分後、氷浴を取り外し、そして撹拌を、１時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（４０mL）で抽出し、そして水（３×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（４０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−ベンジル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（１１５mg、２４０μmol、７３．２％、MS: M = 479.3 (M+H)+）及びtert−ブチル２−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（４３mg、１１４μmol、３４．６％、MS:M=379.4(M+H)+）を両方とも無色の油状物として得て、これらを次の工程のために合わせた。
【０２２０】
工程２：２−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４M、３mL、１２．０mmol）中の５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−１−ベンジル−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（１０３mg、２１５μmol）及びtert−ブチル２−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（３８．５mg、１０２μmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた固体を、ジエチルエーテル（２．５mL）に注ぎ、濾別し、そしてわずかなジエチルエーテルで洗浄した。得た白色の結晶を乾燥させ（７４mg、７４％）、そして更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 279.3 (M+H)+
【０２２１】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ベンジル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（６６．２mg、２１０μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、無色の固体（４０mg、８５．２μmol、４４．６％）として得た。
MS: M = 470.4 (M+H)+
【０２２２】
実施例４６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化６２】
0005973576.tif 000065
【０２２３】
工程１：２−（５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート
ジクロロメタン（３mL）中の２−（５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）エタノール（２００mg、８５７μmol）の黄色の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６mg、２２５μL、１．２９mmol）を室温で加えた。塩化メタンスルホニル（１１３mg、７６．８μL、９８６μmol）を、０〜５℃で加え、そして撹拌を、０℃で４時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（２５mL）に注ぎ、そしてＫＨＳＯ４（１０％水溶液、１５mL）で抽出した。有機相を、水（２×１５mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１×２５mL）で逆抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の油状物 ２８０mg（９９％）を得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 312.2 (M+H)+
【０２２４】
工程２：４−（２−アジドエチル）−５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール
当該生成物を、２−（５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート（２７１mg、８２７μmol）から出発し、実施例４３、工程１に記載の方法に従って、無色の油状物（１６３mg、６３１μmol、７６．３％）として得た。
MS: M = 259.1 (M+H)+
【０２２５】
工程３：２−（５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）エタンアミン
４−（２−アジドエチル）−５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール（１６０mg、６１９μmol）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（triphenylphosphine polymer bound）（２７０mg、８０３μmol）及び水（２滴、８μL、４４４μmol）を、室温で合わせて、褐色の懸濁液を得た。混合物を、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして液体を蒸発させて、生成物を明黄色の油状物（１５１mg、６１７μmol、９９．７％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 233.2 (M+H)+
【０２２６】
工程４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（５−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）エタンアミン（３５．１mg、１４３μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（４１mg、９６．８μmol、６７．５％）として得た。
MS: M = 424.3 (M+H)+
【０２２７】
実施例４７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化６３】
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【０２２８】
工程１：（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン
−１０℃に冷却したジクロロメタン（１５mL）中の塩化２，２，２−トリクロロアセチル（１０．６ｇ、６．５２mL、５８．１mmol）の溶液に、１５分かけて（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（５ｇ、６．４３mL、５８．１mmol）及びピリジン（４．５９ｇ、４．７mL、５８．１mmol）の混合物を加えた。添加が完了した後、混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、そして高真空下、４０℃で乾燥させて、生成物を褐色の半固体（純度８０％で１６．１ｇ、９５．８％）として得た。粗物質を、いかなる更なる精製もせずに次の工程で直接使用した。
【０２２９】
工程２：エチル４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
エタノール（７０mL）中の（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン（純度８０％で１６．１ｇ、５５．６mmol）及びフェニルヒドラジン（８．０９ｇ、７．３６mL、７１．０mmol）の混合物を、４時間還流した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５０mL）に注ぎ、そしてＨＣｌ（１M、１×７５mL）で抽出した。有機相を、水（１×７５mL）で洗浄し、そして水層を、ジクロロメタン（１×１５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 １１．９４ｇを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、褐色の油状物（１．５１ｇ、６．５６mmol、１１．１％）として得た。
MS: M = 231.2 (M+H)+
【０２３０】
工程３：（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
−７８℃に冷却したトルエン（１mL）中のエチル４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、４３４μmol）の溶液に、温度を−６８℃未満に保ちながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１M溶液、８６８μL、８６８μmol）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で３０分間、そして−１５℃で１時間撹拌した。この温度で、ＫＨＳＯ４（１０％水溶液、１０mL）を滴下し、そして得られた反応混合物を、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機相を、水（１×３０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗物質 １１２mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、黄色の粘性油状物（５２mg、２７６μmol、６３．６％）として得た。
MS: M = 189.3 (M+H)+
【０２３１】
工程４：３−（ブロモメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
ジクロロメタン（４．５mL）中の（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（１５８mg、０．８４mmol）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（４２２mg、１．２６mmol）の溶液に、四臭化炭素（４１６mg、１．２６mmol）を０〜５℃で加えた。氷浴を、１５分後に取り外し、そして混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、粗物質 ４２６mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の油状物（１１５mg、４５８μmol、３８．３％）として得た。
MS: M = 251.2 (M+H)+
【０２３２】
工程５：２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−（ブロモメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１１２mg、４４６μmol）及びシアン化カリウム（３３．３mg、４９１μmol）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機相を、水（３×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗物質 ９９．６mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の油状物（５８mg、２９４μmol、６５．９％）として得た。
MS: M = 198.3 (M+H)+
【０２３３】
工程６：２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２M溶液、６２９μL、１．２６mmol）に、トリメチルクロロシラン（２７３mg、３２１μL、２．５１mmol）を０〜５℃で５分かけて滴下した。その温度で、ＴＨＦ（０．５mL）中の２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（６２mg、３１４μmol）の溶液を滴下した。混合物を、７０℃で１．５時間撹拌した。０〜５℃に冷却後、ＭｅＯＨ（０．５mL）を滴下した。１０分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温に放温した。反応混合物を、ＮａＯＨ（１M、１０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明黄色の半固体（４６mg、２０６μmol、６５．４％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 202.9 (M+H)+
【０２３４】
工程７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４３．０mg、２０６μmol）及び２−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（４６mg、２０６μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、無色の泡状物（２０．５mg、５２．２μmol、２５．４％）として得た。
MS: M = 393.2 (M+H)+
【０２３５】
実施例４８：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチル｝−アミド
【化６４】
0005973576.tif 000067
【０２３６】
工程１：２−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート
当該生成物を、２−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタノール（２００mg、８０５μmol、WO2003/037327に記載されているようにして調製した）及び塩化メタンスルホニル（１１１mg、７５．３μL、９６６μmol）から出発し、実施例４６、工程１に記載の方法に従って、黄色の油状物（２２６mg、６９２μmol、８６％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 327.1 (M+H)+
【０２３７】
工程２：４−（２−アジドエチル）−２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール
当該生成物を、２−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホナート（２２６mg、６９２μmol）及びアジ化ナトリウム（６３．０mg、９６９μmol）から出発し、実施例４６、工程２に記載の方法に従って、明黄色の油状物（１３８mg、５０５μmol、７２．９％）として得た。
MS: M = 274.1 (M+H)+
【０２３８】
工程３：２−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタンアミン
当該生成物を、４−（２−アジドエチル）−２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール（１３４mg、４９０μmol）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（２４８mg、７３５μmol）から出発し、実施例４６、工程３に記載の方法に従って、黄色の油状物（１１７mg、４７３μmol、９６．５％）として得た。
MS: M = 248.3 (M+H)+
【０２３９】
工程４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（２−（２−エチルピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エタンアミン（３５．５mg、１４３μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、無色の半固体（３５mg、７９．８μmol、５５．７％）として得た。
MS: M = 439.3 (M+H)+
【０２４０】
実施例４９：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
【化６５】
0005973576.tif 000068
【０２４１】
工程１：tert−ブチル２−（３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート
５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（２００mg、５１５μmol；実施例２２、工程１）を、ＤＭＦ（３．５７mL）に溶解し、そして炭酸カリウム（１５７mg、１．１４mmol）を、室温で加えた。混合物を、２０分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１６５mg、７１０μmol）を加え、そして撹拌を、室温で一晩続けた。反応混合物を、酢酸エチル（４０mL）で抽出し、そして水（３×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（４０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（１４０mg、３７８μmol、７３．４％）として得た。
MS: M = 371.2 (M+H)+
【０２４２】
工程２：２−（３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
当該生成物を、tert−ブチル２−（３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（１３３mg、３５９μmol）から出発し、実施例４５、工程２に記載の方法に従って、白色の固体（１０８mg、３５２μmol、９８％）として得た。
MS: M = 271.3 (M-HCl+H)+
【０２４３】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（４０mg、１９１μmol）及び２−（３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（６５mg、２１２μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（４３mg、９３．２μmol、４７．５％）として得た。
MS: M = 462.2 (M+H)+
【０２４４】
実施例５０：２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化６６】
0005973576.tif 000069
当該生成物を、中間体Ａ−２（４０mg、１６７μmol）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（４９．８mg、２０１μmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明赤色の固体（２２mg、５５．５μmol、３３．２％）として得た。
MS: M = 397.4 (M+H)+
【０２４５】
実施例５１：２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化６７】
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【０２４６】
工程１：エチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
当該生成物を、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０mg、７５７μmol、US2011/0071128に記載されているようにして調製した）及び２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（２２５mg、９０８μmol）から出発し、実施例８、工程３に記載の方法に従って、赤色の粘性油状物（８０mg、２２５μmol、２９．７％）として得た。
MS: M = 356.2 (M+H)+
【０２４７】
工程２：１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．９mL）及びエタノール（０．３mL）中のエチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（７６mg、２１４μmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１M水溶液、４２８μL、４２８μmol）を０〜５℃で加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１M水溶液、０．４３mL、０．４３mmol）を加え、そして沈殿している生成物を濾過し、ＴＨＦ／水  ４：１で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体（５２mg、１５９μmol、７４．３％）として得た。
MS: M = 328.3 (M+H)+
【０２４８】
工程３：２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５mg、７６．４μmol）及びピロリジン（６．５２mg、７．５８μL、９１．６μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、明赤色の固体（１５mg、３９．４μmol、５１．６％）として得た。
MS: M = 381.4 (M+H)+
【０２４９】
実施例５２：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化６８】
0005973576.tif 000071
【０２５０】
工程１：１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
ベンゼン（２００mL）中のアジドメチル−トリメチル−シラン（５．０ｇ、３８．６９mmol）及びアセチレンジカルボン酸ジメチル（４．７４mL、３８．６９mmol）の溶液を、２時間還流した。溶媒を、真空下で除去し、そして得られた粗物質を、水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した）による精製後、無色の液体（１０ｇ、３６．９mmol、９５．２％）として得た。
MS: M = 272.0 (M+H)+
【０２５１】
工程２：１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
メタノール（１００mL）中の１−トリメチルシラニルメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０ｇ、３６．９mmol）の溶液に、フッ化カリウム（１１．０７ｇ、１８４．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。真空下での溶媒除去後、粗物質を、水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用した）による精製後、白色の固体（４．３ｇ、２１．６mmol、５８．５％）として得た。
MS: M = 200.2 (M+H)+
【０２５２】
工程３：リチウム４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）及びエタノール（５mL）中の１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１ｇ、５．０２５mmol）の溶液に、水（５mL）中の水酸化リチウム一水和物（１６９mg、４．０２mmol）の溶液を、０℃で１０分かけて加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０mL）で洗浄した。水層を、減圧下で蒸発させ、そしてこのようにして得た粗物質を、トルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させて、生成物を白色の固体（０．６ｇ、３．２４mmol、６４．５％）として得た。
【０２５３】
工程４：メチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
当該生成物を、リチウム４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシラート（１５０mg、７８５μmol）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（２２６mg、８２４μmol、実施例７、工程４）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の固体（７９mg、２１４μmol、２７．３％）として得た。
MS: M = 369.2 (M+H)+
【０２５４】
工程５：１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．９mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）中のメチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（７７mg、２０９μmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１M水溶液、４１８μL、４１８μmol）を０〜５℃で加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１M水溶液、０．４２mL、０．４２mmol）を加え、そして溶液を、ジクロロメタン（４０mL）に注いで、懸濁液を生じさせた。固体沈殿物を、濾過し、ＴＨＦ／水  ４：１で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体（５２mg、１４７μmol、７０．２％）として得た。
MS: M = 355.2 (M+H)+
【０２５５】
工程６：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３０mg、８４．７μmol）及びアゼチジン（６．８mg、８μL、１１９μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、無色の固体（１１mg、２８μmol、３３％）として得た。
MS: M = 394.2 (M+H)+
【０２５６】
実施例５３：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
【化６９】
0005973576.tif 000072
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５mg、７６．４μmol、実施例５１、工程２）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（１０．４mg、９１．６μmol）から出発し、実施例３７、工程３に記載した方法に従って、アセトニトリル／水（０．１％トリエチルアミン含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、無色の泡状物（１６．６mg、４３．６μmol、５７．１％）として得た。
MS: M = 381.3 (M+H)+
【０２５７】
実施例５４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化７０】
0005973576.tif 000073
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（４５．９mg、１５８μmol）から出発し、実施例４３、工程３に記載の方法に従って、明黄色のロウ状の固体（３１．６mg、７７．２μmol、５３．８％）として得た。
MS: M = 410.3 (M+H)+
【０２５８】
実施例５５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化７１】
0005973576.tif 000074
【０２５９】
工程１：２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−オン
アセトニトリル（４０mL）中のベンゾイルイソシアナート（２ｇ、１２．２mmol）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中２M溶液、７．３４mL、１４．７mmol）を０〜５℃で迅速に加え、それにより、温度は１５℃に上昇した（気泡発生）。混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。溶媒蒸発に続いて、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、黄色の固体（純度９０％で１．８４ｇ、１０．３mmol、８４．０％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 162.3 (M+H)+
【０２６０】
工程２：（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール
エタノール（１０mL）中の２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−オン（６００mg、３．３５mmol）及びフェニルヒドラジン（４２０mg、３８２μL、３．６９mmol）の混合物を、２時間還流した。反応混合物を、真空下で濃縮した。得た懸濁液を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、明黄色の固体 ５１３mgを得て、これが本生成物であることが証明された。濾液を蒸発させて、黄色の固体 ４３０mgを得て、これも、かなりの量の生成物を含有していた。したがって、本生成物を、蒸発させた濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ジクロロメタン勾配を使用した）により精製し、そして沈殿した生成物と合わせることによって、明黄色の固体（７１１mg、２．８３mmol、８４．４％）として得た。
MS: M = 252.2 (M+H)+
【０２６１】
工程３：５−（ブロモメチル）−１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ジクロロメタン（６mL）中の（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（３５０mg、１．３９mmol）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（６７９mg、２．０２mmol）の懸濁液に、０〜５℃で四臭化炭素（６７０mg、２．０２mmol）を加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして蒸発させて、黄色の油状物 ８４４mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の固体（２６７mg、８５０μmol、６１．０％）として得た。
MS: M = 316.0 (M+H)+
【０２６２】
工程４：２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５mL）中の５−（ブロモメチル）−１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２６５mg、８４３μmol）及びシアン化カリウム（６２．３mg、９２８μmol）の混合物を、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機相を、水（２×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ２５１mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色のロウ状の固体（１２０mg、４６１μmol、５４．７％）として得た。
MS: M = 261.2 (M+H)+
【０２６３】
工程５：２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２M溶液、８９９μL、１．８mmol）に、トリメチルクロロシラン（３９１mg、４６０μL、３．６mmol）を０〜５℃で５分かけて滴下し、続いてＴＨＦ（１．５mL）中の２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（１１７mg、４４９μmol）の溶液を滴下した。氷浴を、１０分後に取り外し、そして混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ １mLをゆっくりと加えた（気泡発生！）。１０分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温に放温した。混合物を、ＮａＯＨ（１M水溶液、１５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物（純度９０％で１１８mg、４０２μmol、８９．４％）を黄色の粘性油状物として得て、これを、更に精製しないで使用した。
MS: M = 265.2 (M+H)+
【０２６４】
工程６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（５０．５mg、１７２μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介し、実施例１に記載した方法及びアセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる直接精製により、無色の固体（３６mg、７９．０μmol、５５．１％）として得た。
MS: M = 456.5 (M+H)+
【０２６５】
実施例５６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化７２】
0005973576.tif 000075
【０２６６】
工程１：tert−ブチル２−（１−シクロプロピル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート
ジクロロエタン（４mL）中の５−［２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾール（２１８mg、５６１μmol、実施例２２、工程１）、シクロプロピルボロン酸（１９２．８mg、２．２４mmol）及び炭酸ナトリウム（１１９mg、１．１２mmol）の懸濁液を排気し、そしてアルゴンで逆充填した。ジクロロエタン（１．５mL）中の酢酸銅（ＩＩ）（１０２mg、５６１μmol）及び２，２’−ビピリジン（８７．６mg、５６１μmol）の熱い懸濁液を加え、そして反応混合物を、８５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水（２×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、緑色の油状物 ２８５mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の粘性油状物（１０５mg、３２０μmol、５７．０％）として得た。
MS: M = 329.3 (M+H)+
【０２６７】
工程２：２−（１−シクロプロピル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩
tert−ブチル２−（１−シクロプロピル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチルカルバマート（１０５mg、３２０μmol）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、２mL、８．００mmol）に溶解した。混合物を、室温で２時間撹拌した。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体（７５．５mg、２８５μmol、８９．２％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 229.4 (M+H)+
【０２６８】
工程３：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（１−シクロプロピル−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（４５．６mg、１７２μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、無色の固体（３４mg、８１．１μmol、５６．５％）として得た。
MS: M = 420.3 (M+H)+
【０２６９】
実施例５７：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化７３】
0005973576.tif 000076
【０２７０】
工程１：（Ｚ）−エチルＮ−２−クロロアセチルベンズイミダート
ジクロロエタン（２５mL）中のエチルベンズイミダート塩酸塩（５００mg、２．６９mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（８７２mg、１．２mL、８．６２mmol）を加えた。撹拌した反応混合物を、０℃に冷却し、そして塩化クロロアセチル（６０８mg、４３１μL、５．３９mmol）を加えた。３０分後、冷却浴を取り外し、そして撹拌を、室温で４時間続けた。濾過後、有機相を、ＫＨＳＯ４（１０％水溶液）で抽出し、乾燥させ、そして蒸発させて、生成物を明褐色の半固体（純度８０％で７４０mg、２．６２mmol、９７％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 226.1 (M+H)+
【０２７１】
工程２：２−（５−（クロロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
ＴＨＦ（５mL）中の（Ｚ）−エチルＮ−２−クロロアセチルベンズイミダート（１６０mg、７０９μmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．５mL）中の２−ヒドラジニルピリジン（１３９．２mg、１．２８mmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。得られた赤褐色の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、そして生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（１３０mg、４８０μmol、６７．７％）として得た。
MS: M = 271.3 (M+H)+
【０２７２】
工程３：２−（３−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３．５mL）中の２−（５−（クロロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（１３０mg、４８０μmol）及びシアン化カリウム（４３．８mg、６７２μmol）の混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 １１０mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の固体（３０mg、１１４μmol、２３．７％）として得た。
MS: M = 262.1 (M+H)+
【０２７３】
工程４：２−（３−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
ＴＨＦ（１．５mL）中の２−（３−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（２８mg、９６．４μmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０〜５℃に冷却した。トリメチルクロロシラン（８３．８mg、９８．６μL、７７２μmol）及び水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２M溶液、１９３μL、３８６μmol）を、非常にゆっくりと連続的に加えた。氷浴を、１０分後に取り外し、そして混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（１mL）を、ゆっくり加えた（気泡発生！）。温度を室温に調整した後、混合物を、ＮａＯＨ（１M水溶液、１５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×２５mL）及び酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を黄色のロウ状の固体（１８mg、６７．８μmol、７０％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 266.3 (M+H)+
【０２７４】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（２５．５mg、１２１．４μmol）及び２−（３−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（１８mg、６７．８μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリング（２当量のカップリング試薬を使用した）を介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、白色の半固体（９．５mg、２０．８ mol、３０．７％）として得た。
MS: M = 457.4 (M+H)+
【０２７５】
実施例５８：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化７４】
0005973576.tif 000077
【０２７６】
工程１：４−メチル−２，５−ジフェニルオキサゾール３−オキシド
ＨＣｌ（ジオキサン中４M、１０mL）中のベンズアルデヒド（３２５mg、３１１μL、３．０６mmol）の溶液に、（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（５００mg、３．０６mmol）を０〜５℃で加えた。氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で２４時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、そして残留物を、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、１０mL）に溶解した。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、そして濃縮した。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体（３９８mg、１．５８mmol、５１．７％）として得た。
MS: M = 252.3 (M+H)+
【０２７７】
工程２：４−（クロロメチル）−２，５−ジフェニルオキサゾール
クロロホルム（２mL）中の４−メチル−２，５−ジフェニルオキサゾール３−オキシド（３９５mg、１．５７mmol）の溶液に、クロロホルム（２．００mL）中のオキシ塩化リン（２６５mg、１６１μL、１．７３mmol）の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を、６５℃で４時間撹拌し、そして０〜５℃に冷却した。その温度で、ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液、１０mL）を滴下し、そして混合物を、ジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びジクロロメタン／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、無色の固体（２４９mg、９２３μmol、５８．７％）として得た。
MS: M = 270.3 (M+H)+
【０２７８】
工程３：２−（２，５−ジフェニルオキサゾール−４−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２mL）中のシアン化カリウム（６７．１mg、０．９９９mmol）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（３mL）中の４−（クロロメチル）−２，５−ジフェニルオキサゾール（２４５mg、９０８μmol）の溶液を室温で５分かけて滴下した。反応混合物を、室温で２時間、そして４５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。有機相を、水（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ２４５mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の固体（１８９mg、７２６μmol、７９．９％）として得た。
MS: M = 261.2 (M+H)+
【０２７９】
工程４：２−（２，５−ジフェニルオキサゾール−４−イル）エタンアミン
当該生成物を、２−（２，５−ジフェニルオキサゾール−４−イル）アセトニトリル（１８５mg、７１１μmol）から出発し、実施例５５、工程５に記載の方法に従って、黄色の泡状物（２０２mg、５３５μmol、７５．３％）として得た。
MS: M = 265.2 (M+H)+
【０２８０】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（２，５−ジフェニルオキサゾール−４−イル）エタンアミン（６５．０mg、１７２μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、無色の固体（３１mg、６８．１μmol、４７．５％）として得た。
MS: M = 456.2 (M+H)+
【０２８１】
実施例５９：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【化７５】
0005973576.tif 000078
【０２８２】
工程１：（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール
エタノール（７mL）中の３−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩（３３６mg、１．８４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７６mg、６４４μL、３．６９mmol）の溶液に、２−フェニルオキサゾール−４（５Ｈ）−オン（３００mg、１．６８mmol、実施例５５、工程１）を加え、そして反応混合物を、２時間還流した。全ての揮発物を、真空下で除去し、そして生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びメタノール／酢酸エチル勾配を使用した）による精製後、明黄色の固体（３９０mg、１．５４６mmol、９２．３％）として得た。
MS: M = 253.1 (M+H)+
【０２８３】
工程２：３−（５−（ブロモメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン
当該生成物を、（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（３９０mg、１．５５mmol）から出発し、実施例５５、工程３に記載の方法に従って、無色の固体（１３０mg、４１２μmol、２６．７％）として得た。
MS: M = 317.0 (M+H)+
【０２８４】
工程３：２−（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３mL）中のシアン化カリウム（３０．７mg、４７２μmol）及び３−（５−（ブロモメチル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン（１２４mg、３９３μmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明褐色の固体（純度８０％で４７mg、１８０μmol、３６．６％）として得た。
MS: M = 262.5 (M+H)+
【０２８５】
工程４：２−（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
当該生成物を、２−（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（４７mg、１４４μmol）から出発し、実施例５５、工程５に記載の方法に従って、黄色の半固体（純度８０％で２８mg、８４μmol、５８．７％）として得た。
MS: M = 266.5 (M+H)+
【０２８６】
工程５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（１５mg、７１．７μmol）及び２−（３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（２８．５mg、８６．０μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、無色のロウ状の固体（７．７mg、１６．９μmol、２３．５％）として得た。
MS: M = 457.5 (M+H)+
【０２８７】
実施例６０：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
【化７６】
0005973576.tif 000079
【０２８８】
工程１：エチル３−フルオロベンズイミダート塩酸塩
エタノール（１２mL）中の３−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、８．２６mmol）の溶液を、０〜５℃に冷却した。ＨＣｌ（ガス）を、混合物に飽和するまでバブリングし、そして混合物を、室温で１６時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、そして残留物に、ジエチルエーテル（２０mL）を加えた。得た懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物を無色の固体（１．５７ｇ、７．７１mmol、収率９３．４％）として得た。
MS: M = 168.2 (M-HCl+H)+
【０２８９】
工程２：（Ｚ）−エチルＮ−２−クロロアセチル−３−フルオロベンズイミダート
ジクロロメタン（１５mL）中のエチル３−フルオロベンズイミダート塩酸塩（４００mg、１．９６mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（４９７mg、６８４μL、４．９１mmol）を室温で加えた。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そして塩化２−クロロアセチル（３３３mg、２３４μL、２．９５mmol）を、５分かけて滴下した。２０分後、氷浴を取り外し、そして混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＫＨＳＯ４（１０％水溶液、２５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明褐色の油状物（５３７mg、１．９８mmol、１０１％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 244.3 (M+H)+
【０２９０】
工程３：５−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
当該生成物を、（Ｚ）−エチルＮ−２−クロロアセチル−３−フルオロベンズイミダート（５３５mg、１．９８mmol）及びフェニルヒドラジン（２７０mg、２４６μL、２．３７mmol）から出発し、実施例５７、工程２に記載の方法に従って、橙色の固体（４４８mg、１．５６mmol、７８．８％）として得た。
MS: M = 288.1 (M+H)+
【０２９１】
工程４：２−（３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
当該生成物を、５−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４４５mg、１．５５mmol）から出発し、実施例５８、工程３に記載の方法に従って、褐色の粘性油状物（１０３mg、３７０μmol、２３．９％）として得た。
MS: M = 279.2 (M+H)+
【０２９２】
工程５：２−（３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
当該生成物を、２−（３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル（１００mg、３５９μmol）から出発し、実施例５５、工程５に記載の方法に従って、黄色の油状物（純度８０％で１０５mg、２９８μmol、８２．８％）として得た。
MS: M = 283.2 (M+H)+
【０２９３】
工程６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（２０mg、９５．６μmol）及び２−（３−（３−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（４０．５mg、１１５μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、無色の固体（２１mg、４４．４μmol、４６．４％）として得た。
MS: M = 474.3 (M+H)+
【０２９４】
実施例６１：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロペンチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
【化７７】
0005973576.tif 000080
【０２９５】
工程１：エチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
当該生成物を、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２００mg、１．０１mmol、US2011/0071128に記載されているようにして調製した）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（２８８mg、１．２１mmol、実施例７、工程４）から出発し、実施例３７、工程１に記載した方法に従って、明黄色の固体（２５２mg、６６１μmol、６５．５％）として得た。
MS: M = 382.3 (M+H)+
【０２９６】
工程２：１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
当該生成物を、エチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２５０mg、６５５μmol）から出発し、実施例３７、工程２に記載した方法に従って、無色の固体（２２４mg、６３４μmol、９６．７％）として得た。
MS: M = 354.5 (M+H)+
【０２９７】
工程３：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロペンチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０mg、８４．９μmol）及びＮ−メチルシクロペンタンアミン（１０．１mg、１０２μmol）から出発し、一晩のＣＯＭＵカップリングを介し、実施例３７、工程３に記載した方法に従い、そしてアセトニトリル／水（０．１％トリエチルアミン含有）勾配を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後、明赤色の固体（２７mg、６２．１μmol、７３．２％）として得た。
MS: M = 435.4 (M+H)+
【０２９８】
実施例６２：２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロブチル−メチル−アミド）３−｛［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド｝
【化７８】
0005973576.tif 000081
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０mg、８４．９μmol、実施例６１、工程２）及びＮ−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（１３．０mg、１０２μmol）から出発し、実施例６１、工程３に記載の方法に従って、無色の固体（２５mg、５９．５μmol、７０．０％）として得た。
MS: M = 421.3 (M+H)+
【０２９９】
実施例６３：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
【化７９】
0005973576.tif 000082
【０３００】
工程１：２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
Ｈ２ＳＯ４（５５．２ｇ、３０mL、５３５mmol）中の２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、過酸化水素（３５％溶液、１０．４ｇ、９．４１mL、１０７mmol）を０〜５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、１２０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、氷浴冷却下で水（８０mL）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、生成物を無色の固体（１．９８ｇ、８．８４mmol、８２．２％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 225.4 (M+H)+
【０３０１】
工程２：ジメチル１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート
２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（１．９８ｇ、８．８４mmol）及び１，１，１−トリメトキシエタン（１４．９ｇ、１５．５mL、１２４mmol）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。全ての揮発物を除去し、明褐色の油状物 ２．５８ｇを得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）により精製して、生成物を明黄色の油状物（１．９４ｇ、７．２９mmol、８２．５％）として得た。
MS: M = 267.4 (M+H)+
【０３０２】
工程３：４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
当該生成物を、ジメチル１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシラート（５００mg、１．８８mmol）から出発し、実施例３７、工程２に記載した方法に従って、無色の固体（４６０mg、１．８２mmol、９７．１％）として得た。
MS: M = 253.4 (M+H)+
【０３０３】
工程４：メチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
当該生成物を、４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２００mg、７９３μmol）及び２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩（２２６mg、９５２μmol、実施例７、工程４）から出発し、実施例７、工程５に記載の方法に従って、水後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、白色の泡状物（１２８mg、２９４μmol、３７．１％）として得た。
MS: M = 436.5 (M+H)+
【０３０４】
工程５：１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
当該生成物を、メチル１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１２５mg、２８７μmol）から出発し、実施例３７、工程２に記載した方法に従って、白色の固体（１１８mg、２８０μmol、９７．５％）として得た。
MS: M = 422.2 (M+H)+
【０３０５】
工程６：５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、１−メチル−５−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３０mg、７１．２μmol）及びアゼチジン（４．９８mg、５．８８μL、８５．４μmol）から出発し、ＣＯＭＵカップリングを介して、実施例６１、工程３に記載の方法に従って、白色の固体（２０．５mg、４４．５μmol、６２．５％）として得た。
MS: M = 461.5 (M+H)+
【０３０６】
実施例６４：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化８０】
0005973576.tif 000083
【０３０７】
工程１：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
アルゴン雰囲気下、（Ｚ）−エチルＮ−メシチルスルホニルオキシアセトイミダート（１５ｇ、５２．６mmol）を、ＴＨＦ（１３mL）に０℃で溶解した。次に、過塩素酸（７０％水溶液、２２．６ｇ、１３．６mL、１５８mmol）を、０〜５℃で５０分かけて滴下した。１０分後、沈殿が始まり、そしてＴＨＦ（３mL）を加えた。０℃で３０分間の撹拌後、混合物を、激しい撹拌下、氷水（２００mL）に注ぎ、白色の懸濁液を得た。１５分間の更なる撹拌後、懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、氷水で洗浄した。白色の固体を、ジエチルエーテル（１５０mL）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして加熱せずにフラスコを冷却しながら室温で蒸発させて（当該化合物は、２５℃で分解する可能性があるので、非常に重要！）、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンを白色の固体（９．２ｇ、４２．７mmol、８１．３％）として得た。Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンは２５℃で不安定になるので、粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０３０８】
工程２：１，２−ジアミノピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（１１０mL）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（９．２ｇ、４２．７mmol）の懸濁液に、ピリジン−２−アミン（４．０２ｇ、４２．７mmol）を４回に分けて０〜５℃で加えて、黄色の溶液を得た。５分後、黄色の溶液は、明黄色の懸濁液に変化した。氷浴を、１０分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。懸濁液を、ジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物（１０．９ｇ、３５．２mmol、８２．４％）を明赤色の固体として得て、これを、更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３０９】
工程３：エチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
ピリジン（５０mL）中の１，２−ジアミノピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（１０．９ｇ、３５．２mmol）の明赤色の溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセタート（９．６２ｇ、７．８４mL、７０．５mmol）を室温で加えた（発熱反応！）。明赤色の溶液は、暗赤色の溶液に変化した。混合物を、１００℃に加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして黒色の残留物を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００mL）で３０分間トリチュレートした。反応混合物を、ジクロロメタン（４×２５０mL）で抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ６．６４ｇを得た。粗生成物を、ジエチルエーテル（３０mL）に懸濁し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。得た沈殿物を、真空下で乾燥させて、生成物を明褐色の固体（６．１ｇ、３１．９mmol、９０．６％）として得た。
MS: M = 192.2 (M+H)+
【０３１０】
工程４：［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール
アルゴン雰囲気下、エチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１ｇ、５．２３mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）と室温で合わせて、褐色の懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、３１．４mmol）を、４回に分けて加えた。混合物を、６５℃に１５分間加熱した。室温に冷却した後、エタノール（１０mL）を１５分かけて滴下した。混合物を、６５℃で４時間撹拌した。混合物を、０〜５℃に冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０mL）を、１０分かけて滴下した（発泡！）。水（２０mL）を加え、そして黄色の懸濁液を、ジクロロメタン（１００mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（４×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明黄色の固体（７２０mg、４．７６mmol、９１％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 150.1 (M+H)+
【０３１１】
工程５：２−（ブロモメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ジクロロメタン（１８mL）中の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメタノール（８７０mg、５．８３mmol）及びポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．９４ｇ、８．７５mmol）の褐色の懸濁液に、四臭化炭素（２．９ｇ、８．７５mmol）を０〜５℃でゆっくりと加えた。氷浴を、５分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、褐色の残留物を、酢酸エチル（１００mL）に懸濁し、そして有機相を、水（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１×１００mL）で逆抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を無色のロウ状の固体（純度９０％で１．３５ｇ、５．７mmol、９８．２％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 214.0 (M+H)+
【０３１２】
工程６：２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトニトリル
当該生成物を、２−（ブロモメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３５ｇ、５．７３mmol）から出発し、実施例４７、工程５に記載の方法に従って、無色の固体（２４０mg、１．５２mmol、２６．５％）として得た。
MS: M = 159.1 (M+H)+
【０３１３】
工程７：２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン
当該生成物を、２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトニトリル（２３５mg、１．４９mmol）から出発し、実施例５５、工程５に記載の方法に従って、黄色の油状物（１０３mg、０．６３５mmol、４２．７％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 163.3 (M+H)+
【０３１４】
工程８：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（２７．９mg、１７２μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法に従って、白色の固体（１２．８mg、３６．２μmol、２５．３％）として得た。
MS: M = 354.4 (M+H)+
【０３１５】
実施例６５：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化８１】
0005973576.tif 000084
【０３１６】
工程１：メチル２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート
酢酸エチル（２００mL）中のメチル３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノアート（４ｇ、２２．３mmol）の溶液に、室温でヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．６５ｇ、４．４６mmol）、ベンジルアミン（４．７８ｇ、４．８７mL、４４．６mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５M溶液、１６．２mL、８９．３mmol）を加えた。反応混合物を、４０℃で１９時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（１０％水溶液、２００mL）を、室温で加え、そして反応混合物を、１０分間撹拌した（陰性過酸化物試験（negative peroxide test）まで）。水相を分離し、有機相を、水（２×１００mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。水相を、酢酸エチル（１×１００mL）で逆抽出し、そして合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、黄色の半固体 １１．１８ｇを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、黄色の固体（１．３３ｇ、４．７５mmol、収率２１．３％）として得た。
MS: M = 281.2 (M+H)+
【０３１７】
工程２：（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール
ＴＨＦ（２５mL）中のメチル２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート（１．３３ｇ、４．７５mmol）の溶液に、０〜５℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１M溶液、４．７５mL、４．７５mmol）を１５分かけて滴下した。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。水（２０mL）を、１０分かけて滴下した。反応混合物を、ＫＨＳＯ４（１０％水溶液、７５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機相を、水（２×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 ４９０mgを得た。合わせた水相を、ＮａＯＨ（１M溶液）を用いてｐＨ８に調整し、そしてジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。ジクロロメタン相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、褐色の泡状物 ４８０mgを得た。生成物を、合わせた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明褐色の固体（２１０mg、８３２μmol、１７．５％）として得た。
MS: M = 253.1 (M+H)+
【０３１８】
工程３：４−（クロロメチル）−２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール
ジクロロメタン（４mL）中の（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノール（２１０mg、８３２μmol）及びトリエチルアミン（２５３mg、３４８μL、２．５mmol）の溶液に、０〜５℃で塩化メタンスルホニル（１９１mg、１３０μL、１．６６mmol）を加えた。氷浴を、１０分後に取り外し、そして反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、生成物を明褐色の固体（１９７mg、７２８μmol、８７．４％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 271.1 (M+H)+
【０３１９】
工程４：２−（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（４mL）中の４−（クロロメチル）−２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール（１９７mg、７２８μmol）の溶液に、室温でシアン化カリウム（５６．９mg、８７３μmol）を加えた。撹拌を、１時間続け、そして反応混合物を、水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機相を、水（２×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物 １６８mgを得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用した）による精製後、明黄色の固体（８０mg、３０６μmol、４２．１％）として得た。
MS: M = 262.2 (M+H)+
【０３２０】
工程５：２−（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン
当該生成物を、２−（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル（９５mg、３６４μmol）から出発し、実施例５５、工程５に記載の方法に従って、明黄色の粘性油状物（４７mg、１７７μmol、４８．７％）として得て、これを、更に精製しないで次の工程に使用した。
MS: M = 266.2 (M+H)+
【０３２１】
工程６：４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フェニル−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミド
当該生成物を、中間体Ａ−１（３０mg、１４３μmol）及び２−（２−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン（４７mg、１７７μmol）から出発し、ＨＡＴＵカップリングを介して、実施例５５、工程６に記載の方法及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル及びメタノール／酢酸エチル勾配を使用した）による連続精製により、明黄色の粘性油状物（５．２mg、１１．４μmol、８．０％）として得た。
MS: M = 457.5 (M+H)+