(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005891234.tif 000050
【表２】
0005891234.tif 000051
【表３】
0005891234.tif 000052
【表４】
0005891234.tif 000053
【表５】
0005891234.tif 000054
【表６】
0005891234.tif 000055
【表７】
0005891234.tif 000056
【表８】
0005891234.tif 000057
【表９】
0005891234.tif 000058
【表１０】
0005891234.tif 000059
【表１１】
0005891234.tif 000060
【表１２】
0005891234.tif 000061
【表１３】
0005891234.tif 000062
【表１４】
0005891234.tif 000063
【表１５】
0005891234.tif 000064
から選択される化合物、あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項３】
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置への使用のための、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、大腸癌、膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置への使用のための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、放射線療法および、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置への使用のための、請求項２〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の群
【表１】
0005891234.tif 000002
【０００２】
【表２】
0005891234.tif 000003
【０００３】
【表３】
0005891234.tif 000004
【０００４】
【表４】
0005891234.tif 000005
【０００５】
【表５】
0005891234.tif 000006
【０００６】
【表６】
0005891234.tif 000007
【０００７】
【表７】
0005891234.tif 000008
【０００８】
【表８】
0005891234.tif 000009
【０００９】
【表９】
0005891234.tif 000010
【００１０】
【表１０】
0005891234.tif 000011
【００１１】
【表１１】
0005891234.tif 000012
【００１２】
【表１２】
0005891234.tif 000013
【００１３】
【表１３】
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【００１４】
【表１４】
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【００１５】
【表１５】
0005891234.tif 000016
から選択される化合物、ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００１６】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製に使用することができる化合物を見出すという目的に基づいた。
【背景技術】
【００１７】
他の複素環式化合物、例えばピリミジニル−２−アミン誘導体などは、WO 2010/000364またはWO 2008/155000に記載されている。
本発明による化合物の重要な利点は、これらがアキラルな化合物であるという事実である。WO 2010/000364に記載の化合物と比較すると、本発明による化合物の場合において、高価なおよび複雑なラセミ分割は不要である。また、本発明による化合物は、WO 2010/000364からの化合物と比較して、表１に示した利点を有する。
【００１８】
４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、P.M. Fresneda et al.による、Tetrahedron 57, 2355-2363 (2001)に記載されている。
４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、A. Karpovによる彼の論文、University of Heidelberg, April 2005に記載されている。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルラジカルを担持したアミノピリジン誘導体は、炎症性および自己免疫疾患の治療のためにWO 2004/089913に記載されている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の化合物、ならびに、その塩および／または溶媒和物は、良好な耐容性を示しながら、極めて価値のある薬理学的特性を有することが見出された。
【００２０】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして細胞増殖／細胞活力(vitality)阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍成長および／または腫瘍転移の対処および／または処置に使用することができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／活力アッセイにより試験することができる。
【００２１】
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、例えば上皮性悪性腫瘍（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸）などの固形癌を含む癌、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）の処置のために投与する。
【００２２】
腫瘍には、さらに、肺腺癌および小細胞肺癌、膵臓および/または乳癌を含む、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌が含まれる。
化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス１型）により誘発される免疫不全の処置に有用である。
【００２３】
癌様過剰増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、白血病、慢性白血病および急性白血病であると見なされる。特に、癌のような細胞成長は、本発明の標的を代表する疾患である。
【００２４】
したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における、医薬および／または医薬活性化合物としての本発明の化合物に、前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用に、ならびに本発明の１種または２種以上の化合物を、投与が必要な患者に投与することを含む、該疾患の処置のためのプロセスに関する。
【００２５】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与し、例えば、腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減し、組織損傷による移植片拒絶反応または神経損傷を阻害する、などをする。本発明の化合物は、予防または治療目的に好適である。
【００２６】
本明細書において使用するように、用語「処置」を使用して、疾患の防止および先行する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の防止を、本発明の化合物の投与により、例えば腫瘍成長を防止するために、顕著な疾患の発症の前に達成する。代替的に、化合物を、患者の臨床症状を安定化させることまたは改善することにより進行中の疾患の処置に使用する。
【００２７】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属し得、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む、げっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、である。動物モデルは、実験的調査として関心の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００２８】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、種々の濃度で、活性剤に細胞死を誘発させるかまたは細胞増殖、細胞活力もしくは遊走を阻害させるのに十分な一定期間、通常１時間〜１週間の間、細胞の培養物を本発明の化合物と共にインキュベートする。in vitro試験を、生検標本からの培養細胞を使用して実施することができる。処置後に残存する細胞量を、次に決定する。
【００２９】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、典型的には、標的組織における所望されない細胞集団を大幅に低減させるために十分であり、一方患者の生存能力は維持される。処置を通常、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷が少なくとも５０％低減するまで継続し、所望されない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００３０】
細胞増殖の脱制御および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患がある。関心の対象である状態には、これに限定されないが、以下のものが含まれる。本発明の化合物は、種々の状態の処置に好適であり、ここで、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管内膜層への増殖および／または遊走があり、例えば、新生内膜閉鎖性病変(neointimal occlusive lesion)の場合に、その血管を通る血流の制限をもたらす。関心の対象である閉鎖性移植片血管疾患(occlusive graft vascular disease)には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管疾患後、静脈グラフト狭窄、吻合部人工再狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、特に、セリン／スレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤としても作用し、それには、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）が含まれる。本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において特定の作用を示す。
【００３２】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣイソフォームを含む、ＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化させ、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、例えば、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。よって、ＰＤＫ１は、多様な代謝、増殖および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００３３】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、該プロテインキナーゼの特異な活性または亢進により特徴付けられる。特異な活性は：（１）通常これらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）例えば、癌などの所望されない細胞増殖をもたらす、キナーゼ発現の増加；（３）例えば、癌などの所望されない細胞増殖および／または対応するキナーゼの亢進をもたらす、キナーゼ活性の増加、のいずれかに関する。
【００３４】
亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関性があり得る（すなわち、細胞増殖性疾患の１つまたは２つ以上の症状の重症度はキナーゼレベルの増加に伴い増加する）活性レベルの発生のいずれかに関し、プロテインキナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの一連の結合タンパクの存在または不在に影響され得る。
【００３５】
本発明の化合物を使用して処置することができる、最も重要なタイプの癌には、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが変異したタイプの癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が含まれる。
【００３６】
さらに、本発明の化合物を、特定の既存の癌の化学療法または放射線療法における癌相加または相乗効果を達成するために、および／または特定の既存の癌の化学療法または放射線療法の有効性を回復させるために使用することができる。
【００３７】
本発明はまた、光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。溶媒和物には、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートが含まれる。
本発明はまた、当然本発明の化合物の塩の溶媒和物にも関する。
【００３８】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Ｉで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００３９】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により模索されるかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じる、医薬または薬学的活性化合物の量を示す。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果：
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
【００４０】
本発明はまた、例えば、２種のジアステレオマーの混合物で、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比である、本発明の化合物の混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００４１】
本発明の化合物およびまたその調製のための出発物質を、さらに文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な文献におけるもの）に記載されている自体公知の方法により、より詳細には、既知で該反応に好適な反応条件下で調製する。使用もまた、ここでは詳細に述べない自体公知の変法で、ここで行うことができる。
【００４２】
本発明の化合物は、好ましくは７−アザインドール誘導体およびヨードピリミジン誘導体から鈴木反応で調製される。使用される条件に応じて、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃の間、特に約６０℃〜９０℃である。
【００４３】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；
【００４４】
アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、メタノール、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。
【００４５】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。
【００４６】
化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の１種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩が、同様に含まれる。
【００４７】
本発明の特定の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容可能な有機および無機酸で処理することにより形成することができ、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素化ハロゲン化物、硫化物、硝酸塩またはリン酸塩などの他の無機酸およびそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩などである。
【００４８】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩(alginate)、アルギン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸（粘液酸からのもの）塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、
【００４９】
グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これにより限定するものではない。
【００５０】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。上述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。
【００５１】
薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、天然の置換アミン、環状アミンも含む、第一、第二および第三アミン、置換アミンの塩ならびに例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
【００５２】
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００５３】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびに、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬品を使用して第四級化することができる。本発明の水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【００５４】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００５５】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離塩基を、慣用の方法で、塩形態を塩基に接触させて遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００５６】
述べたように、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００５７】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離酸を、慣用の方法で、塩形態を酸に接触させて遊離酸を単離することにより、再生させることができる。遊離酸形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【００５８】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容可能な塩を形成することができる１つより多い基を含有する場合には、本発明は、多重塩を包含する。代表的な多重塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これにより限定を意図するものではない。
【００５９】
上述のものに関し、ここでの関係における表現「薬学的に許容可能な塩」は、特に、この塩形態が、活性化合物の遊離形態または以前に使用された活性化合物の任意の他の塩形態と比較して、活性化合物に改善された薬物速度論的特性を付与する場合には、その塩の１種の形態における本発明の化合物を含む活性化合物を意味するものと解される。活性化合物の薬学的に許容可能な塩形態はまた、最初にこの活性化合物に、以前は有しておらず、体内におけるその治療有効性に関し、この活性化合物の約力学に対して良い影響を有することさえできる所望の薬物速度論的特性を提供することができる。
【００６０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００６１】
医薬処方物を、用量単位毎の活性化合物の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する状態、投与の方法、年齢、体重および患者の状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇの、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、用量単位毎の活性化合物の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位処方物は、上記に示したように、活性化合物の１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学の分野において一般的に既知のプロセスを使用して調製することができる。
【００６２】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法を介した投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる処方物を、薬学の分野において既知のあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性化合物に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製できる。
【００６３】
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。
【００６４】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にされた、例えばスターチまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００６５】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えることができる。
【００６６】
さらに、所望または必要である場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００６７】
崩壊剤には、これらに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、上記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。
【００６８】
粉末混合物を、それを例えばシロップ、スターチペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕けて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。
【００６９】
潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【００７０】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００７１】
経口投与のための用量単位処方物を、所望される場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物ならびにその生理学的機能性塩および溶媒和物をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００７３】
本発明の化合物ならびにその生理学的機能性塩および溶媒和物をまた、化合物分子が結合したモノクロナール抗体を独立した担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。
【００７４】
化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【００７５】
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立したプラスターとして、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために投与することができる。よって、例えば、活性化合物を、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 ff. (1986)に記載されるように、プラスターからイオン泳動により、送達することができる。
【００７６】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方できる。
【００７７】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性化合物を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性化合物を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
【００７８】
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性化合物が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
【００７９】
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【００８０】
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
【００８１】
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【００８２】
処方物を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８３】
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【００８４】
本発明の化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。
【００８５】
しかしながら、例えば大腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。
【００８６】
塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の画分として決定することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置に好適であることを推測することができる。
【００８７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む医薬に関する。
【００８８】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）他の医薬活性化合物の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【００８９】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。
【００９０】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬化合物として好適である。
【００９１】
本発明には、癌の処置または予防のための使用のための、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物が包含される。処置に対して好ましい癌は、脳腫瘍、泌尿生殖器管癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、大腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。
【００９２】
本発明はまた、癌を患う患者の治療方法に関し、本発明の式Ｉで表される化合物および/またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の有効量を投与する。
【００９３】
本発明には、癌の処置または予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用が包含される。
【００９４】
哺乳動物における腫瘍誘発疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用がまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変化し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
【００９５】
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで、疾患は、固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【００９６】
固形腫瘍は、さらに、好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【００９７】
本発明は、さらに、骨の病態の処置のための本発明の化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群から生じる。
【００９８】
本発明の化合物をまた、処置される状態に対してそれらが特に有用であることにより選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤には、以下のもの：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、放射線療法と同時の投与に特に好適である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１００】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【０１０１】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１０２】
「細胞毒性剤」は、主として細胞機能に対する直接的な作用を通して細胞死をもたらすかあるいは細胞の有糸分裂を阻害するかまたは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１０３】
細胞毒性剤の例には、これらに限定されないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスフアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレトアミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、
【０１０４】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる(WO 00/50032参照)。
【０１０５】
微小管阻害剤の例には、これらに限定されないが、パクリタキセル、ビンデシンスルファート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン(cemadotin)、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０６】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、
【０１０７】
２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、
【０１０８】
５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１０９】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、
【０１１０】
２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が含まれる。
【０１１１】
「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として挙げられるもの以外の成長因子へのモノクロナール抗体および組み換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１１２】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．背景
本実験説明において、活性化合物による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート（９６ウェル型）に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに4日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力を決定することができる。
【０１１３】
２．実験手法
２．１．細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏３７°および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１１４】
２．２．細胞の播種
１８０μｌの体積の培養液中で、培養／ウェル毎に規定の細胞数（例えば、２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６細胞培養プレート）に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２）で培養する。
【０１１５】
２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えば、ＤＭＳＯ中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度（所望の場合には、一連の希釈度で）で用いる。希釈ステップを、活性化合物の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。
【０１１６】
試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的を達成するために、各場合において、予備希釈（predilution）プレートからの２０μｌの物質溶液を、培養物／ウェルに添加する。細胞をさらに４日間、摂氏３７度および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１１７】
２．４．呈色反応の測定
各場合において、２０μｌのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに７日間、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２において）でインキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
【０１１８】
３．評価
コントロール培地（medium control）（細胞および試験物質が使用されていないもの）の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール（試験物質のない細胞）を、１００パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする（例えば、コントロールの％において）：
【０１１９】
計算：
【数１】
0005891234.tif 000017
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計プログラムを利用して決定する。
本発明の化合物についてのＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１２０】
４．ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレート系において行う。
各場合において、ウェル毎に５０μｌの慣用の実験溶液中の、ＰＤＫ１サンプルであるＨｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質であるビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を３０℃で６０分間インキュベートする。
【０１２１】
試験物質を、対応する濃度（所望の場合には、一連の希釈度で）で用いる。コントロールを、試験物質なしで行う。反応を、標準方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、組み込まれた放射能を介してトップカウントで測定する。非特異的キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１２２】
５．評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下で試験物質を使用しないもの）の放射能（毎分の分解）を、全ての他の放射能値から差し引く。コントロール（試験物質のないキナーゼ活性）を、１００パーセントにセットし、全ての他の放射能値（ブランク値を差し引いた後のもの）を、それに関連してセットする（例えば、コントロールの％において）。
【０１２３】
計算：
【数２】
0005891234.tif 000018
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計プログラムを利用して決定する。
本発明の化合物についてのＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１２４】
【表１６】
0005891234.tif 000019
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
ＰＣ３細胞中のＰＤＫ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法
ＰＤＫ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、９６ウェル型においてルミネックスアッセイとして行う。ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のハムＦ１２／１０％のＦＣＳ）中でウェル毎に２０，０００細胞で播種し、血清を含まない条件下で、次の日に３０分間、一連の濃度（７種の濃度）の試験物質でインキュベートする。細胞を、続いてウェル毎に９０μｌの溶解バッファー（２０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ）を使用して溶解させ、溶解物を、不溶性細胞構成成分から遠心分離により９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通して分離する。
【０１２６】
溶解物を、抗ＰＫＢ total抗体が結合したルミネックスビーズで振とうしながら４℃で一晩インキュベートする。検出を、次の日にホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種特異的ペルオキシターゼ標識二次抗体の添加により行う。ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢの検出を、ルミネックス１００装置中で、６０秒の測定時間におけるキャビティー(cavity)毎１００事象の測定により行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンで処理された細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから差し引く。Ｔ３０８に対するＰＫＢの最大ホスホリル化に使用されるコントロール値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）で処理されたのみの細胞からのシグナルである。試験物質で処理されたバッチの値を、そこからコントロールのパーセントとして計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１により決定する。
【０１２７】
分取ＨＰＬＣ法の説明：
カラムタイプ：Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出：ＵＶ  ２３０ｎＭ
溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
流速：３０ｍｌ／分
勾配：０分  ９９％の水、１０分  １％の水
【０１２８】
分取ＨＰＬＣ法の説明：
カラムタイプ：Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出：ＵＶ  ２３０ｎＭ
溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
流速：３０ｍｌ／分
勾配：０分  ９９％の水、１０分  １％の水
【０１２９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法の説明：
装置:
Agilent 1200 シリーズ
カラム：
Chromolith（登録商標）SpeedRod RP18e 50-4.6
溶離液：
Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
方法：極性
流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ
Ｍａｘ  ｐｒｅｓｓ．：１５０
グラジエント: 
０分：４％のＢ、２．８分：１００％のＢ；３．３分  １００％のＢ；３．４分  ４％のＢ
測定波長：
２２０  ｎｍ
Ｙ：％のＢ
Ｘ：時間
【０１３０】
例
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ〕ピリジンの合成
【化１】
0005891234.tif 000020
【０１３１】
WO2008155000に従って調製した３−ヨード−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−７−アザインドール（３４ｇ）をジクロロメタン３５０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン４３．５ｍｌおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン２．６ｇを添加する。ジクロロメタン１５０ｍｌであらかじめ希釈したベンゼンスルホニルクロリド１７．５ｍｌをこの混合物に添加する。２時間後、反応が完了する。有機相を水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルに取りだし、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、生成物を空気中で乾燥し、ベージュ色の結晶４４ｇ（９０％）を得る；（Ｒｔ：２．４６７分；Ｍ＋Ｈ＋：４６４．９）。
【０１３２】
以下の誘導体もこの経路によって製造される：
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８９％；Ｒｔ：２．６２０分；Ｍ＋Ｈ＋：４９３．０）；
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８８％；Ｒｔ：２．７３０分；Ｍ＋Ｈ＋：５０７．０）；
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０％；Ｒｔ：２．５６０分；Ｍ＋Ｈ＋：５０１．０）；
１−［４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−３−メトキシプロパン−２−オール（６０％；Ｒｔ：２．２８９分；Ｍ＋Ｈ＋：５３９．０）；
１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５％；Ｒｔ：２．６１４分；Ｍ＋Ｈ＋：５７９．０）；
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９３％；Ｒｔ：２．７５７分；Ｍ＋Ｈ＋：４６２．８０＋４６４．８０）。
【０１３３】
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【化２】
0005891234.tif 000021
【０１３４】
ビス（ピナコラト）ジボロン８ｇおよび酢酸カリウム６．４ｇをＤＭＦ１６０ｍｌ中、１−ベンゼンスルホニル−３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１０ｇの溶液に添加する。この混合物を真空下で脱気し、最後にジクロロメタンとの複合体の１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．８ｇを添加する。バッチを１２時間の間８０°Ｃで撹拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、不溶成分を珪藻土を通して吸引濾過し、残留溶液を相に分離する。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ベージュ色の結晶４．５ｇの（４５％）を得る。
【０１３５】
以下の誘導体もこの経路によって製造される：
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９２％；Ｒｔ：２．７５２分；Ｍ＋Ｈ＋：４９３．２０）；
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６％；Ｒｔ：２．７８５分；Ｍ＋Ｈ＋：５０７．２０）；
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６％；Ｒｔ：２．７０１分；Ｍ＋Ｈ＋：５０１．１０）；
１−｛４−［１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝−３−メトキシプロパン−２−オール（５％；Ｒｔ：２．６１５分；Ｍ＋Ｈ＋：５３９．４２）；
１−ベンゼンスルホニル−５−｛１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７％；Ｒｔ：２．７３１分；Ｍ＋Ｈ＋：５７９．２０）。
【０１３６】
Ｎ４−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化３】
0005891234.tif 000022
【０１３７】
４，６−ジヨードピリミジン−２−イルアミン１ｇおよび（３−フルオロフェニル）メチルアミン３８０ｍｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸０．７ｍｌを添加する。この混合物に３０分間１４０℃でマイクロ波を照射する。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨ１２に設定する。有機相を抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理により精製し、褐色結晶８００ｍｇ（８１％）を得る；（Ｒｔ：２．０１０分；Ｍ＋Ｈ＋：３４５．００）。
４，６−ジクロロピリミジン−２−イルアミンの使用は、Ｎ４−（３−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの対応する調製を可能にする（５２％；Ｒｔ：２．１５９分；Ｍ＋Ｈ＋：２５３．００）。
【０１３８】
以下の化合物が対応して調製される：
３−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール（２７％；Ｒｔ：１．６２６ｍｉｎ．；Ｍ＋Ｈ＋：４１７．００）；
２−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）フェニルアミノ］エタノール（４１％；Ｒｔ：１．６５２分；Ｍ＋Ｈ＋：３５７．００）；
Ｎ４−（２−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（５６％；Ｒｔ：２．１３３分；Ｍ＋Ｈ＋：３６０．９０）；
Ｎ４−（２−ブロモフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２７％；Ｒｔ：２．１２６分；Ｍ＋Ｈ＋：４０４．９０＋４０６．９０）；
Ｎ４−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（４１％；Ｒｔ：２．２６１分；Ｍ＋Ｈ＋：３６０．９０）；
Ｎ４−（２−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３２％；Ｒｔ：２．０４６分；Ｍ＋Ｈ＋：３４４．９５）；
Ｎ４−エチル−６−ヨード−Ｎ４−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（４３％；Ｒｔ：２．０４８分；Ｍ＋Ｈ＋：３４１．００）；
【０１３９】
Ｎ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−エチル−６−ヨードピリミジン−２，４−ジアミン（４３％；Ｒｔ：２．４０５分；Ｍ＋Ｈ＋：３７５．９５）；
２−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２−クロロフェニル）アミノ］エタノール（４９％；Ｒｔ：１．１９１分；Ｍ＋Ｈ＋：３９１．００）
２−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］エタノール（５％；Ｒｔ：１．９０１分；Ｍ＋Ｈ＋：３９３．００）；
４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−ヨードピリミジン−２−イルアミン（６２％；Ｒｔ：２．２０４分；Ｍ＋Ｈ＋：３５７．００）；
３−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（４６％；Ｒｔ：１．６４６分；Ｍ＋Ｈ＋：４１２．００）
３−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２−クロロフェニル）アミノ］プロピオン酸（７５％；Ｒｔ：１．９２７分；Ｍ＋Ｈ＋：４１８．９０）；
【０１４０】
Ｎ４−（３−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５５％；Ｒｔ：１．６０１分；Ｍ＋Ｈ＋：４４４．０５）；
２−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］エタノール（２０％；Ｒｔ：１．９０４分；Ｍ＋Ｈ＋：３９３．００）；
２−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２−フルオロフェニル）アミノ］エタノール（１６％；Ｒｔ：１．８０８分；Ｍ＋Ｈ＋：３７５．００）；
４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジン−４−イル）−６−ヨードピリミジン−２−イルアミン（６９％；Ｒｔ：２．２２８分；Ｍ＋Ｈ＋：３５５．００）；
エチル［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（４−クロロフェニル）アミノ］アセタート（６４％；Ｒｔ：２．４２９分；Ｍ＋Ｈ＋：４３３．００）；
４−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−クロロベンゾニトリル（２４％；Ｒｔ：１．８９５分；Ｍ＋Ｈ＋：４１５．９０）；
【０１４１】
Ｎ４−（２−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２％；Ｒｔ：２．１９１分；Ｍ＋Ｈ＋：４０５．００）；
３−［（２−アミノ−６−ヨードピリミジン−４−イル）−（２−クロロフェニル）アミノ］プロピオニトリル（３７％；Ｒｔ：２．１７３分；Ｍ＋Ｈ＋：３９９．９０）；
６−クロロ−Ｎ４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（６５％；Ｒｔ：２．１６２分；Ｍ＋Ｈ＋：２５３．００）；
１−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニルアミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（１９％；Ｒｔ：１．９７１分；Ｍ＋Ｈ＋：３０９．１０）；
６−クロロ−Ｎ４−ピリミジン−５−イルピリミジン−２，４−ジアミン（１６％；Ｒｔ：１．６８７分；Ｍ＋Ｈ＋：２２３．００）；
６−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（４９％；Ｒｔ：２．２１０分；Ｍ＋Ｈ＋：３１１．００）；
６−クロロ−Ｎ４−エチル−Ｎ４−１，３，４−チアジアゾール−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン（３６％；Ｒｔ：１．７７８分；Ｍ＋Ｈ＋：３５７．００）；
Ｎ４−ベンジル−Ｎ４−エチル−６−ヨードピリミジン−２，４−ジアミン（５２％；Ｒｔ：１．９４２分；Ｍ＋Ｈ＋：３５５．００）。
【０１４２】
４−クロロ−６−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］ピリミジン−２−イルアミンの合成
【化４】
0005891234.tif 000023
【０１４３】
２−アミノ−６−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］ピリミジン−４−オール３６０ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８ｍｌを窒素下で添加する。その後、塩化ホスホリル０．５ｍｌを、徐々に添加する。反応を完了させるためにバッチを８時間還流下で沸騰させる。全ての揮発性成分を、その後真空下で除去し、バッチを氷水およびジクロロメタンに添加する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に用いる。（ＲＴ：２．６９４分、Ｍ＋Ｈ＋：３０８．２＋３１０．２）。
【０１４４】
以下の化合物が対応して調製される：
４−クロロ−６−（１−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２−イルアミン（Ｒｔ：２．６７４分；Ｍ＋Ｈ＋：２７４．１０）；
４−クロロ−６−（１−フェニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イルアミン（Ｒｔ：２．４６８分；Ｍ＋Ｈ＋：２４８．１０）；
４−クロロ−６−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（Ｒｔ：２．８４３分；Ｍ＋Ｈ＋：２４８．１０）。
【０１４５】
３−［｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−（２−クロロフェニル）アミノ］プロピオニトリル（“Ａ３０”）の合成
【化５】
0005891234.tif 000024
【０１４６】
１−ベンゼンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３８０ｍｇおよびＮ４−（２−クロロフェニル）−６−ヨード−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン３００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム７８０ｍｇを添加する。この混合物を真空下、窒素を使用して脱気する。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９５ｍｇを続いて添加し、混合物を３時間密閉容器内で１００°Ｃで撹拌する。反応が完了したら、バッチを水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。精製は分取ＨＰＬＣを介して行う。生成物画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物２０ｍｇ（５％）を得る；Ｒｔ：１．７５９分；Ｍ＋Ｈ＋：４７０．１０。
【０１４７】
化合物は、酵素ＰＤＫ１阻害アッセイにおける標的タンパク質を９．１ｎＭのＩＣ５０で、およびＰＣ３細胞におけるＴｈｒ  ３０８でのＰＫＢリン酸化を５３ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１４８】
以下の化合物が同様に得られる。
【０１４９】
【表１７】
0005891234.tif 000025
【０１５０】
【表１８】
0005891234.tif 000026
【０１５１】
【表１９】
0005891234.tif 000027
【０１５２】
【表２０】
0005891234.tif 000028
【０１５３】
【表２１】
0005891234.tif 000029
【０１５４】
【表２２】
0005891234.tif 000030
【０１５５】
【表２３】
0005891234.tif 000031
【０１５６】
【表２４】
0005891234.tif 000032
【０１５７】
【表２５】
0005891234.tif 000033
【０１５８】
【表２６】
0005891234.tif 000034
【０１５９】
【表２７】
0005891234.tif 000035
【０１６０】
【表２８】
0005891234.tif 000036
【０１６１】
【表２９】
0005891234.tif 000037
【０１６２】
【表３０】
0005891234.tif 000038
【０１６３】
【表３１】
0005891234.tif 000039
【０１６４】
【表３２】
0005891234.tif 000040
【０１６５】
【表３３】
0005891234.tif 000041
【０１６６】
【表３４】
0005891234.tif 000042
【０１６７】
【表３５】
0005891234.tif 000043
【０１６８】
【表３６】
0005891234.tif 000044
【０１６９】
【表３７】
0005891234.tif 000045
【０１７０】
表I
WO 2010/000364からの化合物と本発明の化合物＊との比較
【表３８】
0005891234.tif 000046
【０１７１】
【表３９】
0005891234.tif 000047
【０１７２】
【表４０】
0005891234.tif 000048
【０１７３】
【表４１】
0005891234.tif 000049
【０１７４】
以下の例は、医薬に関する。
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０１７５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０１７６】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１７７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１７８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１７９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１８０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０１８１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。