(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリアシルグリセロールからヒドラジドを製造する方法であって、
（ｉ）混合物を形成する反応器において植物油を有機溶媒と混合するステップと、
（ｉｉ）ｐＨが１２であるヒドラジン一水和物を混合物に添加するステップと、
（ｉｉｉ）混合物を３０℃〜５０℃の温度で１８時間〜２２時間撹拌するステップと、
（ｉｖ）触媒としてリパーゼを３％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗの付加量で混合物に添加するステップと、
（ｖ）混合物を３５０ｒｐｍ〜４５０ｒｐｍの速度で撹拌して、ヒドラジドを形成するステップと、
（ｖｉ）混合物からヒドラジドを分離するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
植物油が、パーム油、カノーラ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ヒマワリ油、若しくはナタネ油、又はステップ（ｉ）から得られるそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｉ）の有機溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉ）の混合物が、油１ｍｍｏｌとヒドラジン一水和物１５ｍｍｏｌの比である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
比が、油１ｍｍｏｌとヒドラジン一水和物１１ｍｍｏｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｉｉｉ）が、４０℃で２０時間実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉｖ）において、触媒付加量が、５％ｗ／ｗである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｖ）が、４００ｒｐｍの速度で実施される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ヒドラジドを製造する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
ヒドラジドは、工業的に有益な有機化合物、即ち、医薬品製造における生物活性な合成中間体、化学用途における界面活性剤又は重合剤として知られている有機化合物である。
【０００３】
ヒドラジドを調製するために、様々な方法、即ち、複数ステップ、高い温度及び圧力を必要とし、副生成物が生成される化学合成による方法が開発されている。ヒドラジド調製に最も広く使用される方法の１つは、エステルをヒドラジン一水和物で処理するものであり、この反応は、塩基性条件で数時間還流することを通常必要とする非反応性エステルを要する。しかし、この方法は、エネルギー大量消費型反応なので危険であり、所望生成物の分解を引き起こす可能性がある。
【０００４】
このような有用なヒドラジド及びその置換誘導体を調製するための過去の他の取り組みが、米国特許第４，３１０，６９６号、第４，４３５，６００号、及び第４，９５４，６５５号に記載されていた。しかし、これらの方法は、高価で、時間がかかり、労働集約的であることが分かっている。
【０００５】
近年、酵素法がヒドラジド製造の好ましい代替法となっている。これは主として、高操作温度又は高圧力条件を必要とせず、化学触媒に依るプロセスほどエネルギーを要しない酵素反応の利点によるものである。酵素はまた、基質に対する高特異性及び高選択性を有する。これにより反応中の望ましくない副生成物の生成が阻止され、したがって、酵素法は望ましくない副生成物を生じさせず、それほど危険ではなく、環境に優しい。
【０００６】
したがって、従来技術に記載されるような欠点の解決策を示し、酵素経路を使用してヒドラジドを製造する方法が必要とされている。
【０００７】
［発明の概要］
したがって、本発明は、トリアシルグリセロールからヒドラジドを製造する方法に関するものであり、その方法は、混合物を形成する反応器において植物油を有機溶媒と混合するステップと、ヒドラジン一水和物を混合物に添加するステップと、混合物を３０℃〜５０℃の温度で１８時間〜２２時間撹拌するステップと、触媒Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭを３％〜７％の付加量で混合物に添加するステップと、混合物を３５０ｒｐｍ〜４５０ｒｐｍの速度で撹拌して、ヒドラジドを形成するステップと、混合物からヒドラジドを分離するステップと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の例示的又は好ましい実施形態を含んでおり、その実施形態は様々な形態で実施することができる。しかし、開示する好ましい実施形態が、本発明の単なる例示にすぎないことを理解されたい。したがって、本明細書に開示する図は、限定するものではなく、単なる特許請求の範囲及び本発明の当業者への教示の基礎にすぎないと解釈すべきである。
【０００９】
【図１】酵素経路によってヒドラジドを製造する方法を説明する図である。
【図２】ＲＢＤパーム油から製造させたヒドラジドのＧＣクロマトグラムを示す図である。
【図３】ダイズ油から製造させたヒドラジドのＧＣクロマトグラムを示す図である。
【００１０】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
本発明の好ましい実施形態の詳細な説明を本明細書に開示する。しかし、これらの実施形態が、本発明の単なる例示にすぎず、様々な形態で実施することができることを理解されたい。したがって、本明細書に開示する詳細は、限定するものではなく、単なる特許請求の範囲及び本発明の当業者への教示の基礎にすぎないと解釈すべきである。
【００１１】
詳細には、本発明は、ヒドラジドを製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、触媒としてＬｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭリパーゼを使用して、酵素経路によってトリアシルグリセロールからヒドラジドを直接製造する方法を提供する。プロセスで使用する植物油として、パーム油、カノーラ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ヒマワリ油、及びナタネ油が挙げられるが、それらだけに限らない。
【００１２】
ワンポット反応によるリパーゼＬｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭを使用したトリアシルグリセロールからのヒドラジドの直接製造を、溶媒媒体、特にｎ−ヘキサンにおいて、最適の反応条件、即ち、油とヒドラジン一水和物のモル比として油１ｍｍｏｌとヒドラジン水和物１５ｍｍｏｌ、好ましくは油１ｍｍｏｌとヒドラジン一水和物１１ｍｍｏｌ、反応温度３０〜５０℃、好ましくは４０℃、反応時間１８〜２２時間、好ましくは２０時間、撹拌速度３５０〜４５０ｒｐｍ、好ましくは４００ｒｐｍ、及び３〜７％の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）パーセンテージ、好ましくは５％（ｗ／ｗ）で、反応器において実施した。
【００１３】
特に、ワンポット方法によるトリアシルグリセロールからのヒドラジドの直接製造は、ヒドラジン一水和物をｐＨ１２で使用する状態で実施した。
【００１４】
６０〜８０℃の温度でｎ−ヘキサン中のヒドラジドをＬｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭから分離するために、分離プロセスでエタノールを使用する。分離された熱いヒドラジドを２８℃の大気温度（ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で少なくとも３時間放置冷却し、その後、ろ過プロセスを継続した。従来法と異なり、本発明ではヒドラジドの再結晶は必要ない。
【００１５】
以下の実施例をさらに説明するが、本発明の範囲を決して制限するものではない。
【００１６】
実施例１：ＲＢＤパームオレイン
精製、漂白、及び脱臭を施したパームオレイン１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）へ送り出した。それに応じて、ｐＨ１２のヒドラジン一水和物１２２．５ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、乳白色のペーストが反応器から送り出された（ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ）。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を２８℃の大気温度で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、白色ペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬを白色ペースト生成物に添加した。乾燥後、白色固体ヒドラジドを得る。脂肪酸の脂肪族ヒドラジドへの転化率は９９％である。
【００１７】
実施例２：ダイズ油
ダイズ油１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）に入れた。それに応じて、ヒドラジン一水和物１１２．３ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、乳白色のペーストが反応器から送り出された。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を大気温度（２８℃）で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、白色ペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬを白色ペースト生成物に添加した。乾燥後、白色固体ヒドラジドを得る。脂肪酸の脂肪族ヒドラジドへの転化率は９７％である。
【００１８】
実施例３：トリオレイン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）
トリオレイン酸グリセリル１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）に入れた。次いで、ヒドラジン一水和物約１１２．３ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、乳白色のペーストガ反応器から送り出された。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を大気温度（２８℃）で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、白色ペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬを白色ペースト生成物に添加した。乾燥後、白色固体ヒドラジドを得る。脂肪酸の脂肪族ヒドラジドへの転化率は９６％である。
【００１９】
実施例４：トリステアリン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｔｒｉｓｔｅａｒａｔｅ）
トリステアリン酸グリセリル１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）に入れた。それに応じて、ヒドラジン一水和物１１２．３ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、乳白色のペーストが反応器から送り出された。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を大気温度（２８℃）で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、白色ペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬを白色ペースト生成物に添加した。乾燥後、白色固体ヒドラジドを得る。脂肪酸の脂肪族ヒドラジドへの転化率は７９％である。
【００２０】
実施例５：様々なｐＨ
ヒドラジド製造に対するｐＨの効果に関して、ヒドラジン一水和物のｐＨを、様々な、即ち、６、７、８、１０、及び１２（ヒドラジン一水和物の当初のｐＨ）に変えた。所望のｐＨのヒドラジン一水和物を得るために、ｐＨ１２を除いて、所望のｐＨに達するまで３７％のＨＣｌを滴加した（ｐＨ紙を使用して観測）。
【００２１】
精製、漂白、及び脱臭を施したパームオレイン１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）に入れた。それに応じて、（異なるｐＨの）ヒドラジン一水和物１２２．５ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、（使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて）ピンクがかったオレンジ色の低粘度ペーストから乳白色の非流動性ペーストまでが反応器から送り出された。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を大気温度（２８℃）で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、（使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて）ピンクがかったオレンジ色又は白色のペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬをピンクがかったオレンジ色又は白色のペースト生成物に添加した。乾燥後、ピンクがかったオレンジ色又は白色の固体ヒドラジドを得る。得られた乾燥生成物の量は、下記の表に示すように、使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて変わる。
【００２２】
【表１】
0005983967.tif 000002
【００２３】
実施例６：異なるパーセンテージの酵素
ヒドラジドの収率に対する酵素付加量の効果を研究するために、即ち、５％及び６％の酵素を使用して、２セットの実験を実施した。
【００２４】
精製、漂白、及び脱臭を施したパームオレイン１００ｇを、ｎ−ヘキサン４００ｍＬが入っている２Ｌ容のジャケット式ガラス反応器（温度を制御するための循環水浴、溶媒蒸発を阻止するための冷却器及び凝縮器、並びに反応の温度を観測するための熱電対を装備した反応器）に入れた。それに応じて、（異なるｐＨの）ヒドラジン一水和物１２２．５ｇを反応器に添加した。混合物の温度を４０℃に設定した。混合物の温度が設定温度に達したら、所望量の、即ち５又は６％の酵素（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＲＭＩＭ）を反応混合物に添加した。撹拌速度を４００ｒｐｍに設定し、反応を２０時間実施した。２０時間の反応後、（使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて）ピンクがかったオレンジ色の低粘度ペーストから乳白色の非流動性ペーストまでが反応器から送り出された。この送り出された生成物を入れた１Ｌ容のビーカーをエタノールの存在下で６０〜８０℃で加熱して、生成物を酵素から分離した。結晶化プロセスのために、熱い液体混合物を大気温度（２８℃）で少なくとも３時間放置冷却した。最後に、（使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて）ピンクがかったオレンジ色又は白色のペースト生成物が形成された。真空乾燥する前に、ろ過プロセスを容易にするためにエタノール約３００〜４００ｍＬをピンクがかったオレンジ色又は白色のペースト生成物に添加した。乾燥後、ピンクがかったオレンジ色又は白色の固体ヒドラジドを得る。得られた乾燥生成物の量は、下記の表に示すように、使用されたヒドラジン一水和物のｐＨに応じて変わる。
【００２５】
【表２】
0005983967.tif 000003
【００２６】
得られたヒドラジド全てを、同定手段としてＦＴＩＲを使用して、特性決定し、非対称及び対称なＮ−Ｈに起因して３３１６及び３２９０ｃｍ−１の領域で伸縮する第一級アミンの存在から、パーム脂肪族ヒドラジドの形成が確認された。３２００ｃｍ−１のバンドは、水素結合したＮＨ２基の対称伸縮モード間のフェルミ共鳴バンドに起因するものであった。一方、アミドカルボニル基の伸縮及び第一級アミンのＮ−Ｈ変角が、１６２８ｃｍ−１及び１５３４ｃｍ−１の振動数でそれぞれ観察された。異なるｐＨでは、前述のピークの強度は、得られた生成物の純度に応じて異なる。ｐＨ１２のヒドラジン一水和物がヒドラジドの合成に最良のｐＨを示し、その後にｐＨ１０及び８のヒドラジン一水和物が続く。これは、ｐＨ１２のヒドラジン一水和物を使用して得られたヒドラジドにさらなる精製又は再結晶プロセスが必要ないからである。生成物の外観は、白色で非常に微細で飛散性（ｆｌｕｆｆｙ）の粉末である。他のｐＨで得られたヒドラジド、とりわけ、ｐＨ７、８、及び１０で調製したヒドラジドは、さらなる精製が必要である。
【００２７】
本発明の実施形態及び実施例を説明し記載してきたが、これらの実施形態及び実施例が本発明の可能なあらゆる形態を説明し記載することを意図するものではない。むしろ、明細書で使用する用語は、限定ではなく説明のための用語であり、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができる。
【図１】
0005983967.tif 000004
【図２】
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【図３】
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