(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005936608.tif 000433
（式中、
Ａは、
【化２】
0005936608.tif 000434
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮ又はＣＨであり、
ＪがＮである場合にはＱはＣ−Ｒ５であり、ＪがＣＨである場合にはＱはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２、３，６ージヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化３】
0005936608.tif 000435
又は未置換若しくは置換Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ（２〜４）アルケニル、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＨＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＲｂＲｂｂ、ＯＣ（１〜２）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、Ｃ（２）アルキルニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（１〜３）アルキル、Ｎ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＮからなる群から選択され、前記Ｃ（１〜６）アルキルの第二の置換基はＯＨであり、前記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＣＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＳＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＯ２、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ２はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（１〜４）アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、
Ｒ５はＨ又は重水素であり、
ＲａはＨ又はＣＨ３であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ（１〜４）アルキル又はＣＦ３であり、
Ｒｂｂは、Ｈ、Ｃ（１〜４）アルキル又はＣＦ３である）、またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ａが
【化４】
0005936608.tif 000436
であり、
ＪがＮであり、
ＱがＣ−Ｒ５である、
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化５】
0005936608.tif 000437
又は未置換若しくは置換Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、Ｃ（２〜４）アルケニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＨＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＲｂＲｂｂ、ＯＣ（１〜２）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、Ｃ（２）アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（１〜３）アルキル、Ｎ３、ＳＣＨ３及びＳ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、前記Ｃ（１〜６）アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＣＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＳＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化６】
0005936608.tif 000438
又は未置換若しくは置換Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ（３〜６）シクロアルキル、Ｃ（２〜４）アルケニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＨＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＲｂＲｂｂ、ＯＣ（１〜２）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、Ｃ（２）アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（１〜３）アルキル、Ｎ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、前記Ｃ（１〜６）アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ（１〜４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＯＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＣＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＳＣ（１〜４）アルキル、ＳＯＣ（１〜４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ（１〜４）アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
請求項３に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化７】
0005936608.tif 000439
又は未置換若しくは置換Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ（３〜５）シクロアルキル、Ｃ（２）アルケニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜４）アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＨＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＲｂＲｂｂ、ＯＣ（１〜２）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１〜４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、ＣＯ２Ｃ（１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂｂ、Ｃ（２）アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（１〜３）アルキル、Ｎ３、ＳＣＨ３及びＳ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、前記Ｃ（１〜６）アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、及びＣ（１〜４）アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
請求項４に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（Ｃ（１〜３）アルキル）ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化８】
0005936608.tif 000440
又は未置換若しくは置換Ｃ（１〜５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ（２）アルケニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、ＮＨＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＲｂＲｂｂ、ＯＣ（１〜２）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（２）アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＯＣ（１〜３）アルキル、Ｎ３、ＳＣＨ３及びＳ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され、前記Ｃ（１〜５）アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記フェニルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ及びＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記ピリジルは、場合により、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＣＨ３からなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記チアゾリルは、場合により、イソプロピル及びメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３である、
請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
【化１５】
0005936608.tif 000441
0005936608.tif 000442
0005936608.tif 000443
0005936608.tif 000444
0005936608.tif 000445
0005936608.tif 000446
0005936608.tif 000447
0005936608.tif 000448
0005936608.tif 000449
0005936608.tif 000450
0005936608.tif 000451
0005936608.tif 000452
0005936608.tif 000453
0005936608.tif 000454
0005936608.tif 000455
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式ＩＶの化合物
【化９】
0005936608.tif 000456
を式ＶＩの化合物
【化１０】
0005936608.tif 000457
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式ＩＸの化合物
【化１１】
0005936608.tif 000458
を式ＶＩの化合物
【化１２】
0005936608.tif 000459
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
【化１３】
0005936608.tif 000460
を式ＶＩの化合物
【化１４】
0005936608.tif 000461
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための医薬組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、医薬組成物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の式Ｉの化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための医薬組成物であって、ここで、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学誘引サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換アゼチジン化合物、医薬組成物、及び使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するのに有用な、置換シクロヘキシルアゼチジニル化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、受容体が全て既知であるＧＰＣＲファミリー受容体のメンバーであり、単核細胞とメモリーＴ細胞により発現される。ＣＣＲ２シグナルカスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
化学誘引サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは、隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを介在する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバーであり、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基を意味する）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
動物モデルの慢性炎症性疾患の研究は、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合をアンタゴニストにより阻害することで炎症反応が抑制されることを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾患の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
【０００７】
単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンにより誘導されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）による処置時に、投与レベルに相関してＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数が減少するなど症状が改善する。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロにおいて好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが判明しており、このような患者における正のフィードバック・ループに関し存在するものと示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるＣＣＲ２介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び軽減するにあたり、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストは未だに必要とされている。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
0005936608.tif 000002
（式中、
Ａは、
【００１３】
【化２】
0005936608.tif 000003
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮ又はＣＨであり、
ＪがＮである場合にはＱはＣ−Ｒ5であり、ＪがＣＨである場合にはＱはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＲbＳＯ2Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００１４】
【化３】
0005936608.tif 000004
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(2〜4)アルケニル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3及び−ＣＮからなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＯ2、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になってカルボニルを形成してもよく（すなわち、Ｒ1とＲ2は
【００１５】
【化４】
0005936608.tif 000005
であってもよく）、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である）、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１７】
【化５】
0005936608.tif 000006
（式中、可変要素Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｊ及びＱは、上記に定義された通りである）に関する。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、
Ａは
【００１９】
【化６】
0005936608.tif 000007
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮであり、
ＱはＣ−Ｒ5であり、
Ｒ1は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＲbＳＯ2Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００２０】
【化７】
0005936608.tif 000008
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(2〜4)アルケニル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、及び−ＣＮからなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＯ2、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になってカルボニルを形成してもよく（すなわち、Ｒ1とＲ2は
【００２１】
【化８】
0005936608.tif 000009
であってもよく）、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、
Ａは
【００２３】
【化９】
0005936608.tif 000010
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮであり、
ＱはＣ−Ｒ5であり、
Ｒ1は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００２４】
【化１０】
0005936608.tif 000011
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜4)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、
Ａは
【００２６】
【化１１】
0005936608.tif 000012
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮであり、
ＱはＣ−Ｒ5であり、
Ｒ1は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００２７】
【化１２】
0005936608.tif 000013
あるいは未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜4)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3及びＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、
Ａは
【００２９】
【化１３】
0005936608.tif 000014
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮであり、
ＱはＣ−Ｒ5であり、
Ｒ1は、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００３０】
【化１４】
0005936608.tif 000015
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜5)シクロアルキル、Ｃ(2)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、
Ａは
【００３２】
【化１５】
0005936608.tif 000016
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮであり、
ＱはＣ−Ｒ5であり、
Ｒ1は、Ｈ、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【００３３】
【化１６】
0005936608.tif 000017
又は、未置換若しくは置換Ｃ(1〜5)アルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、（存在する場合には）１つの置換基は、ＯＨ、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ(2)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ(2)アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、（存在する場合には）このＣ(1〜5)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、上記フェニルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換され、上記ピリジルは、場合により、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3及びＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基で置換され、上記チアゾリルは、場合により、イソプロピル及びメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、−ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ3）2、又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書の実施例に開示される化合物のいずれかから選択される式Ｉの化合物及びその製薬上許容され得る塩である。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、以下のものからなる群から選択される化合物：
【００３６】
【化１７】
0005936608.tif 000018
【００３７】
【化１８】
0005936608.tif 000019
【００３８】
【化１９】
0005936608.tif 000020
【００３９】
【化２０】
0005936608.tif 000021
【００４０】
【化２１】
0005936608.tif 000022
【００４１】
【化２２】
0005936608.tif 000023
【００４２】
【化２３】
0005936608.tif 000024
【００４３】
【化２４】
0005936608.tif 000025
【００４４】
【化２５】
0005936608.tif 000026
【００４５】
【化２６】
0005936608.tif 000027
【００４６】
【化２７】
0005936608.tif 000028
【００４７】
【化２８】
0005936608.tif 000029
【００４８】
【化２９】
0005936608.tif 000030
【００４９】
【化３０】
0005936608.tif 000031
【００５０】
【化３１】
0005936608.tif 000032
及びその製薬上許容され得る塩である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と製薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物に関する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と製薬上許容され得る担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するための方法に関する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式ＩＶの化合物
【００５５】
【化３２】
0005936608.tif 000033
を式ＶＩの化合物
【００５６】
【化３３】
0005936608.tif 000034
と反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式ＩＸの化合物
【００５８】
【化３４】
0005936608.tif 000035
を式ＶＩの化合物
【００５９】
【化３５】
0005936608.tif 000036
と反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物
【００６１】
【化３６】
0005936608.tif 000037
を式ＶＩの化合物
【００６２】
【化３７】
0005936608.tif 000038
と反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、上記方法のいずれかにより製造される生成物に関する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満症、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法に関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、実施例１〜１７０のいずれかから選択される式Ｉの化合物及びその製薬上許容され得る塩に関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、実施例＃１〜１７０のいずれかに記載の、式Ｉの化合物の極性がより低い異性体に関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例１７０のいずれかに記載の実施例に関する方法により製造された生成物に関する。
【００７２】
定義
用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「Ｃ(a-b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００７５】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。
【００７７】
医薬品での使用を目的として、本発明の化合物の塩は、無毒な「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡ認可された製薬上許容され得る塩形態（参考：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）は、製薬上許容され得る酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。
【００７８】
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。
【００７９】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【００８０】
【表１】
0005936608.tif 000039
【００８１】
製薬上許容され得る酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
使用方法
本発明は、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を目的とする。
【００８４】
式Ｉの化合物が有用なＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
【００８５】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、処置又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００８６】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【００８７】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は軽減することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００８８】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて臨床的に明確なサブタイプに分類することができる（百分率は、これらの分類に適合することが既知の患者に対応するものである）：前方（５１％）、中間部（１３％）、後方（２０％）又は全ブドウ膜炎（１６％）、並びに、疾患の進行に従って急性（１６％）、再発（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【００８９】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【００９０】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。
【００９１】
式Ｉの化合物は、任意の既知の製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物へと処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００９２】
式Ｉの化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００９４】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００９５】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【００９６】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための実施例又は式Ｉに記載の化合物に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Ｉの実施例に記載の化合物を使用することに関する。
【００９９】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１００】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【０１０１】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してよい。
【０１０２】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【０１０３】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成される。式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法により調製される。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を限定するものであることは全く意味しない。
【０１０４】
ＸとＺがどちらも窒素である式Ｉの化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製され得る。
【０１０５】
【化３８】
0005936608.tif 000040
【０１０６】
ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、市販の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸を市販のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートと反応させて、置換アゼチジンを得る。５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒し、置換アゼチジンを、３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスにより処理し、対応するアミンＩＩを生成する。ＴＥＡ又はＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下、イソプロパノールなどの有機溶媒中で、還流温度にてアミンＩＩをクロロキナゾリンＶと反応させて、アゼチジンＩＩＩを生成する。アゼチジンＩＩＩを、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩ＩＶを生成する。ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、アミン塩ＩＶを、好適に置換されたケトンＶＩと反応させて、ＸとＺがどちらも窒素である対応する式Ｉの化合物を生成する。
【０１０７】
Ｘが窒素であり、ＺがＣ−Ｈである式Ｉの化合物は、スキーム２に概説される方法に従って調製され得る。
【０１０８】
【化３９】
0005936608.tif 000041
【０１０９】
ＤＩＥＡ又はＴＥＡなどの有機塩基の存在下、ジオキサン中で４０〜６０℃の温度範囲にて２時間にわたって市販のキノリノールＶＩＩをＰｙＢｒｏＰで処理し、アゼチジンＩＩで処理し、この混合物を周囲温度にて一晩撹拌して、アゼチジンＶＩＩＩを得る。アゼチジンＶＩＩＩを、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩ＩＸを生成する。ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、アミン塩ＩＸを、好適に置換されたケトンＶＩと反応させて、Ｘが窒素であり、ＺがＣ−Ｈである対応する式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉａの化合物）を生成する。
【０１１０】
あるいは、Ｘが窒素であり、ＺがＣ−Ｈである式Ｉの化合物は、スキーム３に概説される方法に従って調製され得る。
【０１１１】
【化４０】
0005936608.tif 000042
【０１１２】
ショッテン・バウマン条件下、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルのような有機溶媒との二相混合物中で、ベンジルクロロホルメートを用いて、周囲温度にて又はその周辺にて、市販の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミンＸを反応させて、カルバメートＸＩを得る。Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯなどの有機溶媒中でＸＩをメチルブロモアセテートと反応させて、化合物ＸＩＩを得る。ＴＨＦ又はメタノールなどの有機溶媒と水の混合物中で、周囲温度又はその周辺にて、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨで処理することにより、化合物ＸＩＩを加水分解して、酸１３を生成する。ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、酸１３をｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートとカップリングさせて、アゼチジンＸＩＶを得る。５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒し、アゼチジンＸＩＶを、３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアゼチジンＸＶを生成する。アゼチジンＸＶを、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩ＸＶＩを生成する。ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、アミン塩ＸＶＩをケトンＶＩと反応させて、対応する式Ｉａの化合物を生成する。
【０１１３】
あるいは、ＸがＣ−Ｈであり、Ｚが窒素である式Ｉの化合物は、スキーム４に概説される方法に従って調製され得る。
【０１１４】
【化４１】
0005936608.tif 000043
【０１１５】
市販の７−ブロモイソキノリン−１−オールをＰＯＣｌ3と反応させて、化合物ＸＶＩＩＩを得る。ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−７８℃〜約０℃の範囲の温度にて、化合物ＸＶＩＩＩを反応させて、ヨウ化物ＸＩＸを生成する。銅金属の存在下、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの有機溶媒中で、７０〜９０℃の温度範囲にて、ヨウ化物ＸＩＸをメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと反応させて、メトキシキノリンＸＸを得る。メトキシキノリンを１４０〜１６０℃の温度範囲にてＰＯＣｌ3と反応させて、クロロキノリンＸＸＩを得る。水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、１００〜１１０℃の温度範囲にて、クロロキノリンＸＸＩをフェノールと反応させて、化合物ＸＸＩＩを得る。１４０〜１６０℃の温度範囲にて、化合物ＸＸＩＩを酢酸アンモニウムと反応させて、アミノキノリンＸＸＩＩＩを生成する。ショッテン・バウマンプロトコールを介して、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルのような有機溶媒との二相混合物中で、周囲温度又はその周辺にてベンジルクロロホルメートを用いてＸＸＩＩＩを保護し、カルバメートＸＸＩＶを得る。Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯなどの有機溶媒中でＸＸＩＶをメチルブロモアセテートと反応させて、化合物ＸＸＶを得る。ＴＨＦ又はメタノールなどの有機溶媒と水との混合物中で、周囲温度又はその周辺にて、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨで処理することにより、化合物ＸＸＶを加水分解して、酸ＸＸＶＩを生成する。ＥＤＣＩ、ＤＩＣ、ＰｙＢｒＯＰ、ＰｙＢＯＰなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、酸ＸＸＶＩをｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートと反応させて、アゼチジンＸＸＶＩＩを得る。アゼチジンＸＸＶＩＩを、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸などの酸で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて処理して、アミン塩ＸＸＶＩＩＩを生成する。ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲の温度にてアミン塩ＸＸＶＩＩＩをケトンＶＩと反応させ、続いて、５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒し、３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応する化合物Ｉを生成する。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、キナゾリン５から誘導され得る。５の調製は、スキーム５に概説される。
【０１１７】
【化４２】
0005936608.tif 000044
【０１１８】
酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンなどの有機溶媒中で、周囲温度〜６０℃の温度にて、市販の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を適切ないずれかの水素化物と反応させて、化合物ＸＸＩＸを得る。ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような有機溶媒中で、プロモーターとしてのＤＭＦと共に、化合物ＸＸＩＸを塩化オキサリルと反応させて、化合物Ｖを得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、ケトンＶＩから誘導され得る。ＶＩの調製は、スキーム６に概説される。
【０１２０】
【化４３】
0005936608.tif 000045
【０１２１】
市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1ＬＶ*（式中、Ｒ1は式Ｉに定義された通りであり、Ｌｖ*はＨ又はハロゲンである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲の温度にて、市販の１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オンと反応させて、対応するケタールＸＸＸを生成する。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、ケタールＸＸＸを１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4などの酸で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１２２】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム７に概説される方法に従って調製され得る。
【０１２３】
【化４４】
0005936608.tif 000046
【０１２４】
エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、ケタールＸＸＸをバージェス試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケンＸＸＸＩを生成する。５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒し、３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で、アルケンＸＸＸＩを水素ガスで処理して、対応するアルカンＸＸＸＩＩを生成する。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、アルカンＸＸＸＩＩを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１２５】
あるいは、化合物ＸＸＸＩは、スキーム８に概説される方法に従って調製され得る。
【０１２６】
【化４５】
0005936608.tif 000047
【０１２７】
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約８０℃〜約１２０℃の温度にて、市販のアリールボロン酸（式中、Ｒ1は、式Ｉにおいて定義した通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２の手順に従って調製されたビニルトリフレートで処理して、対応するアルケンＸＸＸＩＶを生成する。
【０１２８】
あるいは、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2又はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ1ＬＶ*を、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．の国際公開第２００６０６４１８９号に従って調製されたビニルボロン酸エステルＸＸＸＶと反応させて、対応するアルケンＸＸＸＩを生成する。
【０１２９】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム９に概説される方法に従って調製され得る。
【０１３０】
【化４６】
0005936608.tif 000048
【０１３１】
Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製された１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドを、ＴＨＦ、ジオキサン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、ウィッティヒ試薬と反応させて、アルケンＸＸＸＶＩを得る。ジクロロメタンなどの有機溶媒中でアルケンＸＸＸＶＩをｍＣＰＢＡの作用を介してエポキシ化して、エポキシドＸＸＸＶＩＩを得る。メタノール、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの有機溶媒中で、エポキシドＸＸＸＶＩＩをＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ及びＮａＮ3などの様々な求核物質により開環して、カルビノールＸＸＸＶＩＩＩを生成する。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、カルビノールＸＸＸＶＩＩＩを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１３２】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム１０に概説される方法に従って調製され得る。
【０１３３】
【化４７】
0005936608.tif 000049
【０１３４】
Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製された１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドを、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、Ｔｉ（ＯＥｔ）4、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4又は無水硫酸銅（ＩＩ）などの脱水ルイス酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィアミドと反応させて、スルフィンイミンＸＸＸＩＸを得る。ＴＨＦ又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−２０℃〜周囲温度の温度にて、スルフィンイミンＸＸＸＩＸをビニル又はアリルグリニャール試薬と反応させて、スルフィンアミドＸＬを得る。約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、希釈メタノール塩酸溶液で処理することにより、スルフィンアミドＸＬを脱保護して、対応するアミン塩酸塩ＸＬＩを生成する。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−１０℃〜０℃の温度にて、アミンＸＬＩを塩化アクリロイルでアシル化して、アミドＸＬＩＩを得る。ジクロロメタン、ジクロロエタン又はベンゼンなどの有機溶媒中で、４０℃〜６０℃の温度範囲にて、閉環メタセシス触媒でアミドＸＬＩＩを処理して、不飽和ラクタムＸＬＩＩＩを得る。５〜１０％  Ｐｄ／Ｃにより触媒い、不飽和ラクタムＸＬＩＩＩを、９６．５〜３４４．７ｋＰａ（１４〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、約２５℃〜約５０℃の範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応する飽和ラクタムＸＬＩＶを生成する。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、ラクタムＸＬＩＶを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１３５】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム１１に概説される方法に従って調製され得る。
【０１３６】
【化４８】
0005936608.tif 000050
【０１３７】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、市販の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンをアミンと反応させて、アミンＸＬＶを得る。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、アミンＸＬＶを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１３８】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム１２に概説される方法に従って調製され得る。
【０１３９】
【化４９】
0005936608.tif 000051
【０１４０】
塩化メシル及びＮＥｔ３などの適切な塩基を用いて、対応するアルコールから１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネートを生成する。ＮａＨ又はＫＨなどの塩基の存在下、ＴＨＦ又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、０℃〜周囲温度の温度にて、ラクタム又はイミドと反応させることにより、化合物ＸＬＶＩを得る。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、化合物ＸＬＶＩを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１４１】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム１３に概説される方法に従って調製され得る。
【０１４２】
【化５０】
0005936608.tif 000052
【０１４３】
ＴＨＦ又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、−７８℃〜−１０℃の温度にて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）をグリニャール試薬と反応させて、カルビノールＸＬＶＩＩを得る。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、カルビノールＸＬＶＩＩを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【０１４４】
あるいは、化合物ＶＩは、スキーム１４に概説される方法に従って調製され得る。
【０１４５】
【化５１】
0005936608.tif 000053
【０１４６】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、アミンＸＬＩをＢｏｃ−無水物と反応させて、カルバメートＸＬＶＩＩＩを得る。メチル中で、−７８℃の温度にて、３０〜９０分にわたってカルバメートＸＬＶＩＩＩをオゾンと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又は硫化ジメチルでクエンチすることにより、アルデヒドＸＬＩＸを生成させることができる。メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの有機溶媒中でアルデヒドＸＬＩＸを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、アルコールＬを生成する。ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどの溶媒中で室温にてＮａＯtＢｕ又はＮａＯtＢｕなどの塩基と反応させることにより、アルコールＬをカルバメートＬＩに環化する。アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、カルバメートＬＩを１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ2ＳＯ4で処理して、対応するケトンＶＩを生成する。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：Ｎ−（１−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール
【０１４８】
【化５２】
0005936608.tif 000054
【０１４９】
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン（国際公開第２００６０６４１８９号に記載のように調製、０．２９２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１７７ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で２４時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンにより３回抽出し、水層をｐＨ約７に酸性化し、ジクロロメタンで２回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，０Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５〜６．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ15ＮＯ3についての計算値：２３３；実測値：２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
工程Ｂ：２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール
【０１５２】
【化５３】
0005936608.tif 000055
【０１５３】
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−ピリジン−３−オール（１．３ｇ、５．５７３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液をアルゴン下でＰａｒｒボトル内の水酸化パラジウム（ＩＩ）（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、排気し、水素を充填し、その後、ガスを３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）下で周囲温度にて２４時間にわたって振盪した。圧力除去及びアルゴンによるバブリングの後、反応混合物をセライト５２１で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。
【０１５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２〜１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3についての計算値：２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｃ：４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０１５６】
【化５４】
0005936608.tif 000056
【０１５７】
先の工程で調製された２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−オール（１．３０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、１ＮのＨＣｌ（約１６ｍＬ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液で室温にて４時間にわたって処理した。反応物をＮａＨＣＯ3飽和溶液で中和し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ3）δ  ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ13ＮＯ2についての計算値：１９１；実測値：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１６０】
【化５５】
0005936608.tif 000057
【０１６１】
市販の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（６．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（８．４２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ中で１５分にわたって撹拌し、その後、市販のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（５．０２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４．４５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、一水和物）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。
【０１６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５（ｓ，５Ｈ），５．６４〜６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４３〜４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６〜３．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１６４】
【化５６】
0005936608.tif 000058
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（９．２６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）と撹拌棒の入ったフラスコに、１０％のＰｄ／Ｃ（１．３５６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール（１００ｍＬ）を注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で２日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、セライト５２１上での濾過により触媒を除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０１６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ＝７．７２〜８．０６（ｍ，１Ｈ），４．５３〜４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ19Ｎ3Ｏ3についての計算値：２２９．２８；実測値：２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１６８】
【化５７】
0005936608.tif 000059
【０１６９】
先の工程で調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０７３ｇ、４．６８２ｍｍｏｌ）と市販の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（９９０ｍｇ、４．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ｉＰｒＯＨ及びトリエチルアミン中でアルゴン下９０℃にて１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。
【０１７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，１０Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，５．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７〜４．３６（ｍ，４Ｈ）４．６３〜４．７６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９〜７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）Ｃ19Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４２５．４１；実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｇ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドＴＦＡ塩
【０１７２】
【化５８】
0005936608.tif 000060
【０１７３】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（先の工程で調製されたもの、８．３５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＴＦＡ（１７ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰ＴＦＡを含有するＴＦＡ塩（無色発泡体）を得た。ＴＦＡの量は、実験毎に変化し、アリールＣＦ3とＴＦＡ由来のＣＦ3の19Ｆ  ＮＭＲシグナルを組み込むことにより判定された。
【０１７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．５１（ｍ，９Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ）８．９０〜９．１６（ｍ，２Ｈ）９．４４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）］，ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：３２５．２９；実測値：３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｈ：Ｎ−（１−（４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０１７６】
【化５９】
0005936608.tif 000061
【０１７７】
４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（工程Ｃで調製されたもの、１当量）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、トリスＴＦＡ塩、１当量）のＤＣＭ中懸濁液にＴＥＡ（３当量）を添加した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を得、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の７ＮのＮＨ3−ＭｅＯＨ／エチルアセテート）により精製し、異性体の混合物である固体として生成物を得た。
【０１７８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５００．５２；実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド及びＮ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オール
【０１８０】
【化６０】
0005936608.tif 000062
【０１８１】
アルゴン下で−７８℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（６２７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０１８２】
工程Ｂ：１  ８−（１−（アリルオキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１８３】
【化６１】
0005936608.tif 000063
【０１８４】
先の工程で調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オール（４３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、９５％）の懸濁液にアルゴン下で０℃にて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、１時間撹拌した。臭化アリル（０．３５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷ＮａＨＣＯ3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０１８５】
工程Ｃ：８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０１８６】
【化６２】
0005936608.tif 000064
【０１８７】
先の工程で調製された８−（１−（アリルオキシ）ブタ−３−エン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４５４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を脱気し、アルゴン下で４時間にわたって４０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により精製し、生成物を得た。
【０１８８】
工程Ｄ：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキサノン
【０１８９】
【化６３】
0005936608.tif 000065
【０１９０】
先の工程で調製された８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１９５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０１９１】
工程Ｅ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド及びＮ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０１９２】
【化６４】
0005936608.tif 000066
【０１９３】
先の工程で調製された４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキサノン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１６３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。
【０１９４】
シス異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４８９．２４；実測値：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
トランス異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４８９．２４；実測値：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：シクロプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
【０１９７】
【化６５】
0005936608.tif 000067
【０１９８】
アルゴン下で−７８℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（１．１３５ｇ、６．６６８ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４０  ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、生成物を得た。
【０１９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９７（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８４〜１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５６〜０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４４〜０．５６（ｍ，１Ｈ），０．１９〜０．３６（ｍ，２Ｈ）
【０２００】
工程Ｂ：４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサノン
【０２０１】
【化６６】
0005936608.tif 000068
【０２０２】
先の工程で調製されたシクロプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（９２２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０２０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７〜２．５１（ｍ，６Ｈ），１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９４〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．６１〜０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４９〜０．５９（ｍ，１Ｈ），０．２１〜０．３６（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０２０５】
【化６７】
0005936608.tif 000069
【０２０６】
先の工程で調製されたシクロプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（１１７ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。
【０２０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．９４〜９．０７（ｍ，１Ｈ），８．７２〜８．８５（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０〜８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０１〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．２４（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．５６（ｍ，９Ｈ），０．６４〜０．８２（ｍ，１Ｈ），０．３３〜０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２５〜０．３３（ｍ，１Ｈ），０．１５（なし，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７７．２４；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例４：（＋）と（−）のＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）中に溶解させたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド溶液を、移動相として１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）を用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（５×５０ｃｍ）上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは（＋）ローテーションを有し、第二ピークは（−）ローテーションを有した。
【０２０９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての測定値：４７７．２４；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）１−ジュウテロシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０２１１】
【化６８】
0005936608.tif 000070
【０２１２】
実施例３の工程Ｂに記載のように調製されたシクロプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３９０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＮＭＭ（０．１５０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＤ（ＯＡｃ）3（５７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。
【０２１３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29ＤＦ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７８．２４；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例６：（＋）と（−）のＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）１−ジュウテロシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例５で調製されたように、ラセミＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）１−ジューテロシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドの１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）溶液を、移動相として１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）を用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（５×５０ｃｍ）上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは（＋）ローテーションを有し、第二ピークは（−）ローテーションを有した。
【０２１５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29ＤＦ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７８．２４；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：２−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール
【０２１７】
【化６９】
0005936608.tif 000071
【０２１８】
アルゴン下で−７８℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（６９３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ＤＣＭ）により精製したところ、生成物を得た。
【０２１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝３．９７（ｓ，４Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），１．７３〜１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３３〜１．６９（ｍ，７Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ）
【０２２０】
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサノン
【０２２１】
【化７０】
0005936608.tif 000072
【０２２２】
先の工程で調製された２−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール（９２２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０２２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．０５〜３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７〜２．４８（ｍ，５Ｈ），１．７５〜１．９９（ｍ，３Ｈ），１．４５〜１．７４（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２４】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０２２５】
【化７１】
0005936608.tif 000073
【０２２６】
先の工程で調製された４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサノン（１１７ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７９．２５；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例８：（＋）と（−）のＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）中に溶解させたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド溶液を、移動相として１５％  ＥｔＯＨ／１５％  ＩＰＡ／７０％ヘキサン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔからの９５％  ｎ−ヘキサン）を用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（５×５０ｃｍ）上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークは（＋）ローテーションを有し、第二ピークは（−）ローテーションを有した。
【０２２９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７９．２５；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例９：２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ビニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド及び２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ビニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
工程Ａ：８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０２３１】
【化７２】
0005936608.tif 000074
【０２３２】
トリフェニルホスホニウムブロミド−ソーダアミド錯体（２０．０４ｇ、４８．１０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコにＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。室温にて１時間にわたって撹拌した後、溶液は明黄色であった（一部沈殿）。反応混合物を０℃に冷却し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（６９３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を介して滴加した。添加完了後、反応混合物は薄桃色に変色し、これを撹拌し、一晩にわたって室温に加温した。反応を０℃にてＮａＨＣＯ3飽和水溶液で慎重にクエンチし、そのまま室温に加温し、その後、水を加え、エーテルで抽出した。濃縮された有機層をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル、ステインＰＡＡ）により精製した。ロータリーエバポレーターで一部の物質が失われるのを防止するために（揮発性と思われる）、浴槽温度を３５℃よりも低く維持した。
【０２３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．６５〜５．８６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），１．９２〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．５１（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
工程Ｂ：４−ビニルシクロヘキサノン
【０２３５】
【化７３】
0005936608.tif 000075
【０２３６】
先の工程で調製された８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０２３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４〜５．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５６（ｍ，５Ｈ），２．０３〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）
【０２３８】
工程Ｃ：２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ビニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド及び２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ビニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０２３９】
【化７４】
0005936608.tif 000076
【０２４０】
先の工程で調製された４−（ビニル）シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（５９８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．３８０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６２２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。ｓｙｎ異性体が先に溶出した。
【０２４１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４３３．２１；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例１０：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド及びＮ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オール
【０２４３】
【化７５】
0005936608.tif 000077
【０２４４】
アルゴン下で−７８℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（８６０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０２４５】
工程Ｂ：８−（１−（アリルオキシ）アリル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０２４６】
【化７６】
0005936608.tif 000078
【０２４７】
先の工程で調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４１４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、９５％）の懸濁液にアルゴン下で０℃にて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、１時間にわたって撹拌した。臭化アリル（０．３５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷ＮａＨＣＯ3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０２４８】
工程Ｃ：８−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０２４９】
【化７７】
0005936608.tif 000079
【０２５０】
先の工程で調製された８−（１−（アリルオキシ）アリル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を脱気し、アルゴン下で４時間にわたって４０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により精製し、生成物を得た。
【０２５１】
工程Ｄ：４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキサノン
【０２５２】
【化７８】
0005936608.tif 000080
【０２５３】
先の工程で調製された８−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０２５４】
工程Ｅ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド及びＮ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０２５５】
【化７９】
0005936608.tif 000081
【０２５６】
先の工程で調製された４−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキサノン（１２７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３２３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
【０２５７】
シス異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７５．２２；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
トランス異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７５．２２；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
実施例１１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２６０】
【化８０】
0005936608.tif 000082
【０２６１】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（６．６８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）の溶液に、ラセミ２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、工業等級チタン（ＩＶ）エトキシド（１４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を溶解させ、アルゴン雰囲気下に配置し、周囲温度にて１６時間にわたって撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、急速に撹拌した氷冷ブラインに注いだ。大量の白色沈殿をセライトでの濾過により除去し、有機層を除去した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０２６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１〜２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．８６（ｍ，７Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）
【０２６３】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２６４】
【化８１】
0005936608.tif 000083
【０２６５】
先の工程で調製された（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に、アルゴン下周囲温度にてアリルマグネシウムブロミドの溶液（１０．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）を滴下して処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより０℃にてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
【０２６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．５６〜５．９３（ｍ，１Ｈ），５．１６〜５．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５４〜３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．２５（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．８４（ｍ，５Ｈ），１．２９〜１．６２（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）
【０２６７】
工程Ｃ：１−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−アミン
【０２６８】
【化８２】
0005936608.tif 000084
【０２６９】
先の工程で調製されたＮ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８２８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（４．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０２７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．６６〜５．９９（ｍ，１Ｈ），５．０４〜５．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９１〜２．１１（ｍ，３Ｈ），１．５１〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１５〜１．５１（ｍ，１１Ｈ）
【０２７１】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−イル）アクリルアミド
【０２７２】
【化８３】
0005936608.tif 000085
【０２７３】
先の工程で調製された１−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−アミンのＨＣｌ塩（５１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、トリエチルアミン、その後、塩化アクリロイル（０．２２０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０２７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９〜６．１５（ｍ，１Ｈ），５．６８〜５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１０〜３．１５（ｍ，３Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４〜２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１７〜１．３７（ｍ，５Ｈ）
【０２７５】
工程Ｅ：６−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７６】
【化８４】
0005936608.tif 000086
【０２７７】
先の工程で調製されたＮ−（１−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）ブタ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（５１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液を脱気し、アルゴン下で５０℃に２時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−＞０〜５％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０２７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５１〜６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１４〜１．４０（ｍ，５Ｈ）
【０２７９】
工程Ｆ：６−（４−オキソシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２８０】
【化８５】
0005936608.tif 000087
【０２８１】
先の工程で調製された６−（４，４−ジメトキシシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０２８２】
工程Ｇ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０２８３】
【化８６】
0005936608.tif 000088
【０２８４】
先の工程で調製された６−（４−オキソシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
【０２８５】
シス異性体：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），６．５６〜６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６９〜５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４０〜３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．４１（ｍ，３Ｈ），１．３１〜１．７３（ｍ，９Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５０２．２３；実測値：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
実施例１２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２８７】
【化８７】
0005936608.tif 000089
【０２８８】
アルゴン下、周囲温度にてビニルマグネシウムクロリドの溶液（１０．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｎ）を滴下して、実施例１１の工程Ａで調製された（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液を処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより０℃にてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
【０２８９】
工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパ−２−エン−１−アミン
【０２９０】
【化８８】
0005936608.tif 000090
【０２９１】
先の工程で調製されたＮ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０２９２】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）アクリルアミド
【０２９３】
【化８９】
0005936608.tif 000091
【０２９４】
先の工程で調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパ−２−エン−１−アミンのＨＣｌ塩（９６６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、その後、塩化アクリロイル（０．３５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０２９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．２５〜６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０３〜６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７２〜５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４２〜５．５９（ｍ，１Ｈ），５．０５〜５．３０（ｍ，２Ｈ），４．４４〜４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），１．６６〜１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４６〜１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】
工程Ｄ：５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
【０２９７】
【化９０】
0005936608.tif 000092
【０２９８】
先の工程で調製されたＮ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）アクリルアミド（５６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液を脱気し、アルゴン下で２時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−＞０〜５％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０２９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１〜４．０１（ｍ，４Ｈ），１．６７〜１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３１〜１．６５（ｍ，５Ｈ）
【０３００】
工程Ｅ：５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【０３０１】
【化９１】
0005936608.tif 000093
【０３０２】
先の工程で調製された５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（２９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）に、注意深くメタノール（３０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０３０３】
工程Ｆ：５−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン
【０３０４】
【化９２】
0005936608.tif 000094
【０３０５】
先の工程で調製された５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン（３１９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０３０６】
工程Ｇ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３０７】
【化９３】
0005936608.tif 000095
【０３０８】
先の工程で調製された６−（４−オキソシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
【０３０９】
シス異性体：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９〜２．３８（ｍ，３Ｈ），１．７２〜１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，８Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４９０．２３；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例１３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（６−オキソピペリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３１１】
【化９４】
0005936608.tif 000096
【０３１２】
実施例１１で調製されたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（２９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）の溶液に注意深くメタノール（３０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０３１３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５０４．２５；実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例１４：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０３１５】
【化９５】
0005936608.tif 000097
【０３１６】
実施例２の工程Ｃで調製された８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１９０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）の混合物に注意深くメタノール（２４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０３１７】
工程Ｂ：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキサノン
【０３１８】
【化９６】
0005936608.tif 000098
【０３１９】
先の工程で調製された８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０３２０】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３２１】
【化９７】
0005936608.tif 000099
【０３２２】
先の工程で調製された４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキサノン（１１６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液をＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１３２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｇで調製されたもの）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例１の工程Ｈに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。
【０３２３】
シス異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４９１．２５；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例１５：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３２５】
【化９８】
0005936608.tif 000100
【０３２６】
実施例１０で調製されたＮ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１２６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（８４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）の溶液に注意深くメタノール（５０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０３２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての測定値：４７７．２４；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例１６：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）カルバメート
【０３２９】
【化９９】
0005936608.tif 000101
【０３３０】
実施例１２の工程Ｂに記載のように調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（２．１２ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（３．８３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（２．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を介して精製し、生成物を得た。
【０３３１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）カルバメート
【０３３２】
【化１００】
0005936608.tif 000102
【０３３３】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、先の工程で調製されたｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）カルバメート（５．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とメタノール（１９８ｍＬ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、オゾンにより溶液を３Ｌ／分の速度にて１時間にわたってバブリングした。３０分後、混合物は薄青色に変色した。１時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を３０分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に４回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で６時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。
【０３３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．８９〜３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６１〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．５４（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．８４（ｍ，４Ｈ），及び１．３２〜１．６４（ｍ，１３Ｈ）。
【０３３５】
工程Ｃ：４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキサゾリジン−２−オン
【０３３６】
【化１０１】
0005936608.tif 000103
【０３３７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、先の工程で調製されたｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）カルバメート（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。
【０３３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．４４〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６０〜３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０１〜２．０８（ｍ，１Ｈ），及び１．１５〜１．８５（ｍ，８Ｈ）。
【０３３９】
工程Ｄ：４−（４−オキソシクロヘキシル）オキサゾリジン−２−オン
【０３４０】
【化１０２】
0005936608.tif 000104
【０３４１】
先の工程で調製された４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）オキサゾリジン−２−オン（８８０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（６５ｍＬ）の溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０３４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．４７〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４〜３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜２．０４（ｍ，４Ｈ），及び１．４０〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０３４３】
工程Ｅ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３４４】
【化１０３】
0005936608.tif 000105
【０３４５】
先の工程で調製された４−（４−オキソシクロヘキシル）オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と実施例１の工程Ｇで調製されたＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。
【０３４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８３〜８．９４（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８〜４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．５９（ｍ，５Ｈ），４．１０〜４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７５〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．３３（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５１〜１．６８（ｍ，３Ｈ），及び１．１９〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：４９２．２１；実測値：４９３（ＭＨ＋）
【０３４７】
実施例１７：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）カルバメート
【０３４８】
【化１０４】
0005936608.tif 000106
【０３４９】
実施例１１の工程Ｃに記載のように調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（４．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（１２６ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（７．９１ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（４．７０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、生成物を得た。
【０３５０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）カルバメート
【０３５１】
【化１０５】
0005936608.tif 000107
【０３５２】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アリル）カルバメート（５．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）とメタノール（２０７ｍＬ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、オゾンにより溶液を３Ｌ／分の速度にて１時間にわたってバブリングした。３０分後、混合物は薄青色に変色した。１時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を３０分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム（２．８２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に４回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で６時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油としてｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）カルバメート（５．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．８９〜４．１０（ｍ，４Ｈ），３．５３〜３．７８（ｍ，３Ｈ），１．９４〜２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．９１（ｍ，６Ｈ），及び１．２６〜１．６１（ｍ，１３Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｃ：４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３５５】
【化１０６】
0005936608.tif 000108
【０３５６】
２５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）カルバメート（２．１１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１３４ｍＬ）を充填した。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９００ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．３９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【０３５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．２８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９〜４．０１（ｍ，４Ｈ），３．２６〜３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．８８（ｍ，４Ｈ），及び１．３１〜１．５８（ｍ，５Ｈ）。
【０３５８】
工程Ｄ：４−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３５９】
【化１０７】
0005936608.tif 000109
【０３６０】
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．３９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（９６ｍＬ）を充填した。濃ＨＣｌ（６．４ｍＬ）水（１９ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。重炭酸アンモニウム飽和溶液をｐＨ＞７になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として目的物質を得た。
【０３６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．３１〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７４〜２．２１（ｍ，６Ｈ），及び１．４０〜１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０３６２】
工程Ｅ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３６３】
【化１０８】
0005936608.tif 000110
【０３６４】
先の工程で調製された４−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と実施例１の工程Ｇで調製されたＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。
【０３６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８４〜８．９３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０〜４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．５９（ｍ，４Ｈ），４．１６〜４．３０（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９〜３．３４（ｍ，１Ｈ），及び１．０９〜２．０１（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：５０６．２３；実測値：５０７（ＭＨ＋）。
【０３６６】
実施例１８：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−（オキシラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０３６７】
【化１０９】
0005936608.tif 000111
【０３６８】
０℃に冷却した実施例９の工程Ａに記載のように調製された８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（５３２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、７７％）を添加した。混合物を室温に加温しながら１時間かけて撹拌し、その後、加熱することなく減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のエーテル／ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０３６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９５（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）
【０３７０】
工程Ｂ：２−（メチルチオ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール
【０３７１】
【化１１０】
0005936608.tif 000112
【０３７２】
先の工程で調製された８−（オキシラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解させ、メタンエチオールナトリウム塩（２９７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩８０℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のエーテル）により精製し、生成物を得た。
【０３７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９５（ｓ，４Ｈ），３．３８〜３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．３０〜１．６２（ｍ，５Ｈ）
【０３７４】
工程Ｃ：４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキサノン
【０３７５】
【化１１１】
0005936608.tif 000113
【０３７６】
先の工程で調製された２−（メチルチオ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノールを実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０３７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．４７〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４〜３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４〜２．０４（ｍ，４Ｈ），及び１．４０〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０３７８】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３７９】
【化１１２】
0005936608.tif 000114
【０３８０】
上記のように調製された４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキサノンと、実施例１の工程Ｇに記載のように調製されたＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドを、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
【０３８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．４２〜８．６１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５０〜３．７０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３０〜１．６８（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：４９７．２１；実測値：４９８（ＭＨ＋）。
【０３８２】
実施例１９：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：２−アジド−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール
【０３８３】
【化１１３】
0005936608.tif 000115
【０３８４】
先の工程で調製された８−（オキシラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３６１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１１９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩８０℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により精製し、生成物を得た。
【０３８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．８７〜４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５１〜３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．６０（ｍ，５Ｈ）
【０３８６】
工程Ｂ：４−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノン
【０３８７】
【化１１４】
0005936608.tif 000116
【０３８８】
先の工程で調製された２−アジド−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノールを実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０３８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８６〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３９０】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０３９１】
【化１１５】
0005936608.tif 000117
【０３９２】
上記のように調製された４−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノンと、実施例１の工程Ｇに記載のように調製されたＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドを、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
【０３９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．９０（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．１４〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７〜２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．６４（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ27Ｆ3Ｎ8Ｏ2についての計算値：４９２．２２；実測値：４９３（ＭＨ＋）。
【０３９４】
実施例２０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：２−メトキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール
【０３９５】
【化１１６】
0005936608.tif 000118
【０３９６】
先の工程で調製された８−（オキシラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド溶液（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）に溶解させた。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩加熱して還流させ、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のエーテル）により精製し、生成物を得た。
【０３９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９５（ｓ，４Ｈ），３．３８〜３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．３０〜１．６２（ｍ，５Ｈ）
【０３９８】
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）シクロヘキサノン
【０３９９】
【化１１７】
0005936608.tif 000119
【０４００】
先の工程で調製された２−メトキシ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノールを実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０４０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．６１〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．４４（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８３〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０２】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４０３】
【化１１８】
0005936608.tif 000120
【０４０４】
上記のように調製された４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）シクロヘキサノンと、実施例１の工程Ｇに記載のように調製されたＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドを、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を生成した。
【０４０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５９〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７９〜７．９３（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５０〜３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４１〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８４〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４８１．２３；実測値：４８２（ＭＨ＋）。
【０４０６】
実施例２１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルスルフィニル）エチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４０７】
【化１１９】
0005936608.tif 000121
【０４０８】
実施例１８で調製したＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）エチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１０４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温に加温し、一晩撹拌した後、反応混合物を加熱することなく減圧下で濃縮し、残渣を分取プレートクロマトグラフィー（２５％  ７Ｎ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０４０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８０〜７．８９（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．７６〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２９〜２．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．７０（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４８１．２３；実測値：４８２（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例２２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４１１】
【化１２０】
0005936608.tif 000122
【０４１２】
実施例１９で調製されたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アジド−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１５２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（３７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）の溶液に注意深くメタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０４１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２４〜１．６９（ｍ，１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４６６．２３；実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４１５】
【化１２１】
0005936608.tif 000123
【０４１６】
上記工程Ａで調製されたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（５３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９７）で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０４１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５４〜３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２７〜１．７２（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：４９２．２１；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例２３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４１９】
【化１２２】
0005936608.tif 000124
【０４２０】
実施例２２の工程Ａで調製されたＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をホルムアルデヒド（２０ｍｇ、０．２４６、水中３７％（重量／重量））及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０４２１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：４９４．２６；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例２４：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
工程Ａ：８−チアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４２３】
【化１２３】
0005936608.tif 000125
【０４２４】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけてゆっくりチアゾール（５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を更に２０分にわたって−７８℃にて撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（９．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応液にゆっくりと滴下した。添加後、反応液を−７８℃にて更に２時間にわたって撹拌した。反応液を次に水溶液でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０４２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン
【０４２７】
【化１２４】
0005936608.tif 000126
【０４２８】
表題化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した同様の手順を使用して、８−チアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４３１】
【化１２５】
0005936608.tif 000127
【０４３２】
市販の２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）と、続いてＰｙＢｒＯＰ（５８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下で室温にて１時間撹拌した後、実施例１の工程Ｅに記載のように調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５２、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液を導入し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０４３３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ22Ｆ6Ｎ4Ｏ3についての計算値：４９２．１１；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
工程Ｄ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４３５】
【化１２６】
0005936608.tif 000128
【０４３６】
上記工程Ｃで調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、実施例に記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０４３７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ14Ｆ3Ｎ4Ｏについての計算値：３９２．１１；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
工程Ｅ：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０４３９】
【化１２７】
0005936608.tif 000129
【０４４０】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（工程Ｃで調製されたもの、１当量）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、ビスＴＦＡ塩、１当量）のＤＣＭ中懸濁液にＴＥＡ（２当量）を添加した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の７ＮのＮＨ3−ＭｅＯＨ／エチルアセテート）により精製し、固体として生成物を得た。
【０４４１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５７３．１６；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
実施例２５：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール
【０４４３】
【化１２８】
0005936608.tif 000130
【０４４４】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）を実施例２の工程Ａに記載のようにエチルマグネシウムブロミドと反応させ、表題化合物を生成した。
【０４４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９４（ｓ，４Ｈ），３．２５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），１．２７〜１．９２（ｍ，１２Ｈ），０．９４〜１．００（ｍ，３Ｈ）
【０４４６】
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン
【０４４７】
【化１２９】
0005936608.tif 000131
【０４４８】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール（工程Ａに記載のように調製）を実施例１の工程Ｃの手順により脱保護し、生成物を得た。
【０４４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．３７〜３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．７３（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）
【０４５０】
工程Ｃ：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０４５１】
【化１３０】
0005936608.tif 000132
【０４５２】
４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（工程Ｂで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下でＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例２４の工程Ｄで調製されたもの）と反応させ、生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ30Ｆ6Ｎ4Ｏ2についての計算値：５３２．２３；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例２６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４５４】
【化１３１】
0005936608.tif 000133
【０４５５】
表題化合物は、実施例２４の工程Ａに記載した同様の手順を使用して、２−トリメチルシラニル−チアゾールと１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０４５６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ23ＮＯ3ＳＳｉについての計算値３１３；実測値：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
工程Ｂ：８−チアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４５８】
【化１３２】
0005936608.tif 000134
【０４５９】
表題化合物は、８−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから白色固体として調製し、続いてＴＢＡＦにより反応を完了した。
【０４６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６１】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノン
【０４６２】
【化１３３】
0005936608.tif 000135
【０４６３】
表題化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した同様の手順を使用して、８−チアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
工程Ｄ：ベンジル（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）カルバメート
【０４６６】
【化１３４】
0005936608.tif 000136
【０４６７】
酢酸エチルと市販の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（５５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（１．１０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により残渣を精製し、生成物を生成した。
【０４６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９〜８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７〜７．５４（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）。
【０４６９】
工程Ｅ：エチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート
【０４７０】
【化１３５】
0005936608.tif 000137
【０４７１】
ベンジル（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、工程Ｄで調製）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間にわたって撹拌した。エチルブロモアセテート（０．１５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を得た。
【０４７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
工程Ｆ：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）酢酸
【０４７４】
【化１３６】
0005936608.tif 000138
【０４７５】
エチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート（４０４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、工程Ｅで調製）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をＬｉＯＨ（１１２ｍｇ、４．６７ｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液で処理した。室温にて２０時間にわたって撹拌した後、水性ＨＣｌの添加によりｐＨを約５に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を生じた。
【０４７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４７７】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４７８】
【化１３７】
0005936608.tif 000139
【０４７９】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）酢酸（３０６ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、工程Ｆで調製）とＥＤＣＩ（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を透明な溶液が得られるまで撹拌した。この溶液をｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１１６ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、続いて、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製し、生成物を得た。
【０４８０】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４８１】
【化１３８】
0005936608.tif 000140
【０４８２】
工程Ｇで調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（９８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、５％、「Ｄｅｇｕｓｓａ，ｗｅｔ」）の入ったフラスコに注意深くメタノール（４０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０４８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ3）δ：８．５１〜８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４〜６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０１〜４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
工程Ｉ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４８５】
【化１３９】
0005936608.tif 000141
【０４８６】
工程Ｈで調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを実施例１の工程Ｇに記載のものと同様の手順を使用して脱保護することにより、表題化合物を調製した。
【０４８７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ15Ｎ４Ｏについての計算値：３２４．１２；実測値：３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
工程Ｊ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４８９】
【化１４０】
0005936608.tif 000142
【０４９０】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノン（工程Ｃで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下でＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（工程Ｉで調製されたもの）と反応させ、生成物を得た。
【０４９１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０５．１８；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例２７：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０４９３】
【化１４１】
0005936608.tif 000143
【０４９４】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ｂで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下でＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例２６の工程Ｉで調製されたもの）と反応させ、生成物を得た。
【０４９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．６６〜８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４０〜８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９２〜８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５８（ｍ，１Ｈ），６．３２〜６．４３（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．２６（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０５．１８；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例２８：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オール
【０４９７】
【化１４２】
0005936608.tif 000144
【０４９８】
アルゴン下で−７８℃に冷却したエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．１２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０４９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．８０〜５．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６〜５．２２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．２８〜２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３５〜１．５９（ｍ，６Ｈ）
【０５００】
工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンタ−３−エノール
【０５０１】
【化１４３】
0005936608.tif 000145
【０５０２】
先の工程で調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オール（８４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（１８５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を脱気し、アルゴン下で４時間にわたって４０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により精製し、生成物を得た。
【０５０３】
工程Ｃ：４−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）シクロヘキサノン
【０５０４】
【化１４４】
0005936608.tif 000146
【０５０５】
先の工程で調製された８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５０６】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンタ−３−エン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５０７】
【化１４５】
0005936608.tif 000147
【０５０８】
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５０９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：４８８．２４；実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例２９：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−オール
【０５１１】
【化１４６】
0005936608.tif 000148
【０５１２】
アルゴン下で−７８℃に冷却したエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．６４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロリド（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴加した。滴下完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０５１３】
工程Ｂ：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサノン
【０５１４】
【化１４７】
0005936608.tif 000149
【０５１５】
先の工程で調製された２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５１６】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５１７】
【化１４８】
0005936608.tif 000150
【０５１８】
４−（４−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５１９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：４６４．２４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
実施例３０：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ペンタン−３−オール
【０５２１】
【化１４９】
0005936608.tif 000151
【０５２２】
アルゴン下で−７８℃に冷却したエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．７５４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、エチルマグネシウムクロリド（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０５２３】
工程Ｂ：４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）シクロヘキサノン
【０５２４】
【化１５０】
0005936608.tif 000152
【０５２５】
先の工程で調製された２  ３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ペンタン−３−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５２６】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５２７】
【化１５１】
0005936608.tif 000153
【０５２８】
４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５２９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：４９２．２７；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例３１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：４−（４−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）シクロヘキサノン
【０５３１】
【化１５２】
0005936608.tif 000154
【０５３２】
実施例２８の工程Ａで調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５３３】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５３４】
【化１５３】
0005936608.tif 000155
【０５３５】
４−（４−ヒドロキシヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５３６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：５１６．２７；実測値：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
実施例３２：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシヘプタン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ヘプタン−４−オール
【０５３８】
【化１５４】
0005936608.tif 000156
【０５３９】
実施例２８の工程Ａで調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−３−エン−１−オール（３９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（２４４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、５％）の入ったフラスコに注意深くメタノール（２５ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０５４０】
工程Ｂ：４−（４−ヒドロキシヘプタン−４−イル）シクロヘキサノン
【０５４１】
【化１５５】
0005936608.tif 000157
【０５４２】
実施例２８の工程Ａで調製された４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ヘプタン−４−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５４３】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシヘプタン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５４４】
【化１５６】
0005936608.tif 000158
【０５４５】
４−（４−ヒドロキシヘプタン−４−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５４６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ39Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：５２０．３０；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例３３：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−シクロペンチルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−シクロペンチル−１，４−ジオサスピロ［４．５］デカン
【０５４８】
【化１５７】
0005936608.tif 000159
【０５４９】
実施例２８の工程Ｂで調製された１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンタ−３−エノール（２１８ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１５７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに注意深くメタノール（２４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０５５０】
工程Ｂ：４−シクロペンチルシクロヘキサノン
【０５５１】
【化１５８】
0005936608.tif 000160
【０５５２】
先の工程で調製された８−シクロペンチル−１，４−ジオサスピロ［４．５］デカンの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５５３】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−シクロペンチルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５５４】
【化１５９】
0005936608.tif 000161
【０５５５】
４−シクロペンチルシクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５５６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏについての計算値：４７４．２６；実測値：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
実施例３４：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：トリメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ）シラン
【０５５８】
【化１６０】
0005936608.tif 000162
【０５５９】
アルゴン下で０℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（１．４６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．０５当量）、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．８０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０５６０】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノール
【０５６１】
【化１６１】
0005936608.tif 000163
【０５６２】
トリメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エトキシ）シラン（７９２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、先の工程で調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に２時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、生成物を得た。
【０５６３】
工程Ｃ：４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノン
【０５６４】
【化１６２】
0005936608.tif 000164
【０５６５】
先の工程で調製された２，２，２−トリフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５６６】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５６７】
【化１６３】
0005936608.tif 000165
【０５６８】
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５６９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏについての計算値：５０５．１９；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
実施例３５：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブトキシ）トリメチルシラン
【０５７１】
【化１６４】
0005936608.tif 000166
【０５７２】
アルゴン下で０℃に冷却した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、Ｐｅａｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２（１６），５２８４〜５２９２に記載のように調製）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．０５当量）、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．４５ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０５７３】
工程Ｂ：２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−１−オール
【０５７４】
【化１６５】
0005936608.tif 000167
【０５７５】
トリメチル（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブトキシ）トリメチルシラン（２６５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、先の工程で調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に２時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、生成物を得た。
【０５７６】
工程Ｃ：４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキシブチル）シクロヘキサノン
【０５７７】
【化１６６】
0005936608.tif 000168
【０５７８】
先の工程で調製された２  ２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−１−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５７９】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５８０】
【化１６７】
0005936608.tif 000169
【０５８１】
４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ヒドロキシブチル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５８２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏについての計算値：６０５．１８；実測値：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
実施例３６：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０５８４】
【化１６８】
0005936608.tif 000170
【０５８５】
アルゴン下で０℃に冷却した２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−オール（１６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、実施例２９の工程Ａで調製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にバージェス試薬（２１４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。滴加完了後、反応混合物を室温に１時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。
【０５８６】
工程Ｂ：４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキサノン
【０５８７】
【化１６９】
0005936608.tif 000171
【０５８８】
先の工程で調製された２  ８−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５８９】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０５９０】
【化１７０】
0005936608.tif 000172
【０５９１】
４−（プロパ−１−エン−２−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０５９２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４４７．２２；実測値：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
実施例３７：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−イソプロピル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５９４】
【化１７１】
0005936608.tif 000173
【０５９５】
アルゴン下で−７８℃に冷却した市販の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、−７８℃に再冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のエーテル／ヘキサン）により精製し、生成物を得た。
【０５９６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキサノン
【０５９７】
【化１７２】
0005936608.tif 000174
【０５９８】
先の工程で調製された８−イソプロピル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０５９９】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６００】
【化１７３】
0005936608.tif 000175
【０６０１】
４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０６０２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ2についての計算値：４６４．２４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
実施例３８：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン
【０６０４】
【化１７４】
0005936608.tif 000176
【０６０５】
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン（国際公開第２００６０６４１８９号に記載のように調製、１．５７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、市販の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．２３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３０２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａ2ＣＯ3（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で２４時間にわたって１００℃に加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で（３０ｍＬ）希釈し、ジクロロメタンにより３回抽出し、水層をｐＨ約７に酸性化し、ジクロロメタンで２回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を無色の結晶質固体として得た。
【０６０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６８〜５．７３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７９〜３．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８〜２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６０７】
工程Ｂ：８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【０６０８】
【化１７５】
0005936608.tif 000177
【０６０９】
実施例２８の工程Ｂで調製された８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（２１８ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１５７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに注意深くメタノール（２４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０６１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．９１〜４．０５（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７０〜１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４６〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２１〜１．４４（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６１１】
工程Ｃ：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン
【０６１２】
【化１７６】
0005936608.tif 000178
【０６１３】
先の工程で調製された８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０６１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１〜３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．７１（ｍ，８Ｈ）
【０６１５】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６１６】
【化１７７】
0005936608.tif 000179
【０６１７】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０６１８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４９１．２５；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例３９：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【０６２０】
【化１７８】
0005936608.tif 000180
【０６２１】
アルゴン下で水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９５％）のＴＨＦ中懸濁液に５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、実施例１２の工程Ｅで調製）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製した。
【０６２２】
工程Ｂ：５−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン
【０６２３】
【化１７９】
0005936608.tif 000181
【０６２４】
先の工程で調製された１−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オンの溶液を実施例１の工程Ｃに記載のように脱保護し、生成物を得た。
【０６２５】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（５−オキソピロリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６２６】
【化１８０】
0005936608.tif 000182
【０６２７】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０６２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．４５〜８．６２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４６〜３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．４７（ｍ，３Ｈ），１．９０〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．１９〜１．５４（ｍ，５Ｈ），０．９９〜１．１４（ｍ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５０４．２５；実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例４０：Ｎ−（１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６３０】
【化１８１】
0005936608.tif 000183
【０６３１】
工程Ａ：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート
【０６３２】
【化１８２】
0005936608.tif 000184
【０６３３】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに取り、メタンスルホン酸クロリド（０．７３ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたって撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、予想された生成物を得た。更なる精製なしに使用した。
【０６３４】
工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン
【０６３５】
【化１８３】
0005936608.tif 000185
【０６３６】
ピロリジン−２−オン（７２０ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＮａＨ（２０３ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。混合物を３０分にわたって撹拌した。上記工程Ａからの１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を混合物に添加し、１３０℃にて３時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。シリカ分取ＴＬＣにより精製し、５５ｍｇ（１１．５％）の１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オンを生じた。
【０６３７】
工程Ｃ：１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン
【０６３８】
【化１８４】
0005936608.tif 000186
【０６３９】
上記工程Ｂからの１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−オン（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、１１５ｍｇの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンを生じた。
【０６４０】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と上記工程Ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン（４０．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて２４時間にわたって撹拌した。混合物をＭｅＯＨで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ｎＢｕＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液４：１）及び逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９０．２３；実測値：４９１．２３（Ｍ＋１）。
【０６４１】
実施例４１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６４２】
【化１８５】
0005936608.tif 000187
【０６４３】
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（４７．４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  ＡＭＥＲＩＣＡ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物をＭｅＯＨで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ｎＢｕＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液４：１）と逆相ＨＰＬＣ（２５分かけて０％〜３０％のＣＨ3ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６４．２１；実測値：４６５．２１（Ｍ＋１）。
【０６４４】
実施例４２：ベンジルメチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０６４５】
【化１８６】
0005936608.tif 000188
【０６４６】
工程Ａ：ベンジルメチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート
【０６４７】
【化１８７】
0005936608.tif 000189
【０６４８】
ベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温にてリチウムヘキサメチルジシラジド（２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を３０分にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０６４９】
工程Ｂ：ベンジルメチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．７  ＴＦＡ塩（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と工程ＡからのＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（１４３．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５７０．２６；実測値：５７１．２６（Ｍ＋１）。
【０６５０】
実施例４３：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）イソブチルアミド
【０６５１】
【化１８８】
0005936608.tif 000190
【０６５２】
工程Ａ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６５３】
【化１８９】
0005936608.tif 000191
【０６５４】
実施例３の工程Ｂからのベンジルメチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、５％のＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）で処理した。この溶液をＨ2雰囲気（Ｈ２バルーン）において１８時間にわたって撹拌した。濾過により触媒を除去し、真空下で溶媒を除去したところ、表題化合物を油として得た。
【０６５５】
工程Ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）イソブチルアミド
上記工程ＡからのＮ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃に冷却した。この溶液にイソブチリルクロリド（９．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０６．２６；実測値：５０７．２６（Ｍ＋１）。
【０６５６】
実施例４４：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０６５７】
【化１９０】
0005936608.tif 000192
【０６５８】
実施例４の工程ＡからのＮ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７８．２３；実測値：４７９．２３（Ｍ＋１）。
【０６５９】
実施例４５：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピオンアミド
【０６６０】
【化１９１】
0005936608.tif 000193
【０６６１】
実施例４の工程ＡからのＮ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃に冷却した。この溶液にプロピルクロリド（８．８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９２．２５；実測値：４９３．２５（Ｍ＋１）。
【０６６２】
実施例４６：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）ブチルアミド
【０６６３】
【化１９２】
0005936608.tif 000194
【０６６４】
実施例４の工程ＡからのＮ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃に冷却した。この溶液にブチリルクロリド（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０６．２６；実測値：５０７．２６（Ｍ＋１）。
【０６６５】
実施例４７：ベンジルエチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０６６６】
【化１９３】
0005936608.tif 000195
【０６６７】
工程Ａ：Ｎ−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０６６８】
【化１９４】
0005936608.tif 000196
【０６６９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とエチルアミン（６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｇ、３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０６７０】
工程Ｂ：ベンジルエチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバメート
【０６７１】
【化１９５】
0005936608.tif 000197
【０６７２】
上記工程からのＮ−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（１．４、９．９ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０６７３】
工程Ｃ：ベンジルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート
【０６７４】
【化１９６】
0005936608.tif 000198
【０６７５】
ベンジルエチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０６７６】
工程Ｄ：ベンジルエチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．７  ＴＦＡ塩（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と工程Ｃからのベンジルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１５０．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５８４．２７；実測値：５８５．２７（Ｍ＋１）。
【０６７７】
実施例４８：ベンジルプロピル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【０６７８】
【化１９７】
0005936608.tif 000199
【０６７９】
工程Ａ：Ｎ−プロピル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
【０６８０】
【化１９８】
0005936608.tif 000200
【０６８１】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（１．０５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｇ、３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０６８２】
工程Ｂ：ベンジルプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバメート
【０６８３】
【化１９９】
0005936608.tif 000201
【０６８４】
上記工程ＡからのＮ−プロピル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．９７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（２．１、１４．９ｍｍｏｌ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（２．１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０６８５】
工程Ｃ：ベンジル（４−オキソシクロヘキシル）（プロピル）カルバメート
【０６８６】
【化２００】
0005936608.tif 000202
【０６８７】
ベンジルプロピル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０６８８】
工程Ｄ：ベンジルプロピル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．７  ＴＦＡ塩（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と工程Ｃからのベンジル（４−オキソシクロヘキシル）（プロピル）カルバメート（１５８．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５９８．２９；実測値：５９９．２９（Ｍ＋１）。
【０６８９】
実施例４９：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６９０】
【化２０１】
0005936608.tif 000203
【０６９１】
実施例４の工程ＡからのＮ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃に冷却した。この溶液にメタンスルホン酸クロリド（６．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：５１４．２０；実測値：５１５．２０（Ｍ＋１）。
【０６９２】
実施例５０：Ｎ−エチル−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０６９３】
【化２０２】
0005936608.tif 000204
【０６９４】
Ｎ−（１−（（１ｓ，４）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をピリジン（１１．４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、−１０℃に冷却した。この溶液に無水酢酸（１３．４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させておき、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９２．２５；実測値：４９３．２５（Ｍ＋１）。
【０６９５】
実施例５１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（Ｎ−プロピルホルムアミド）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６９６】
【化２０３】
0005936608.tif 000205
【０６９７】
無水酢酸（３０．５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にギ酸（１２．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）とピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。これに、Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加し、得られた溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭを真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９２．２５；実測値：４９３．２５（Ｍ＋１）。
【０６９８】
実施例５２：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１，２−オキサジナン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０６９９】
【化２０４】
0005936608.tif 000206
【０７００】
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２−オキサジナン
【０７０１】
【化２０５】
0005936608.tif 000207
【０７０２】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３５８．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と１，２−オキサジナン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７０３】
工程Ｂ：４−（１，２−オキサジナン−２−イル）シクロヘキサノン
【０７０４】
【化２０６】
0005936608.tif 000208
【０７０５】
上記工程Ａからの２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１，２−オキサジナン（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０７０６】
工程Ｃ：ベンジルエチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と工程Ｂからの４−（１，２−オキサジナン−２−イル）シクロヘキサノン（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９２．２５；実測値：４９３．２５（Ｍ＋１）。
【０７０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．５４（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５〜１．２０（ｍ，９Ｈ）
【０７０８】
実施例５３：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（イソオキサゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７０９】
【化２０７】
0005936608.tif 000209
【０７１０】
工程Ａ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾリジン
【０７１１】
【化２０８】
0005936608.tif 000210
【０７１２】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３５８．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とイソオキサゾリジン（１６８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７１３】
工程Ｂ：４−（イソオキサゾリジン−２−イル）シクロヘキサノン
【０７１４】
【化２０９】
0005936608.tif 000211
【０７１５】
上記工程Ａからの２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソオキサゾリジン（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０７１６】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（イソオキサゾリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と工程Ｂからの４−（イソオキサゾリジン−２−イル）シクロヘキサノン（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７８．２３；実測値：４７９．２３（Ｍ＋１）。
【０７１７】
実施例５４：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７１８】
【化２１０】
0005936608.tif 000212
【０７１９】
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と１−（４−オキソシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−２−オン（３０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５１８．２６；実測値：５１９．２６（Ｍ＋１）。
【０７２０】
実施例５５：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７２１】
【化２１１】
0005936608.tif 000213
【０７２２】
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２３】
【化２１２】
0005936608.tif 000214
【０７２４】
実施例１の工程Ａからの４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（４９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をＣｓ2ＣＯ3（１ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて１８時間にわたって加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７２５】
工程Ｂ：１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２６】
【化２１３】
0005936608.tif 000215
【０７２７】
上記工程Ａからの１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０７２８】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と工程Ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５００．２１；実測値：５０１．２１（Ｍ＋１）。
【０７２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８３〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５２〜１．６７（ｍ，４Ｈ）
【０７３０】
実施例５６：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７３１】
【化２１４】
0005936608.tif 000216
【０７３２】
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０４．２５；実測値：５０５．２５（Ｍ＋１）。
【０７３３】
実施例５７：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７３４】
【化２１５】
0005936608.tif 000217
【０７３５】
工程Ａ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０７３６】
【化２１６】
0005936608.tif 000218
【０７３７】
ピロリジン−２，５−ジオン（２１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．５当量）で処理し、３０分にわたって撹拌し、実施例１の工程Ａからの４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて１８時間にわたって加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７３８】
工程Ｂ：１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０７３９】
【化２１７】
0005936608.tif 000219
【０７４０】
上記工程Ａからの１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、６ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理してｐＨ  ６にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で処理し、４：１のＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（ｘ４）で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０７４１】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
実施例１の工程ＧからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と工程Ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピロリジン−２，５−ジオン（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０４．２１；実測値：５０５．２１（Ｍ＋１）。
【０７４２】
実施例５８：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７４３】
【化２１８】
0005936608.tif 000220
【０７４４】
実施例２６の工程ＩからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と実施例１６の工程ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４９９．２２；実測値：５００．２２（Ｍ＋１）。
【０７４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５〜８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．５１（ｍ，１Ｈ），６．４７〜６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９〜４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．６６（ｍ，４Ｈ）
【０７４６】
実施例５９：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０７４７】
【化２１９】
0005936608.tif 000221
【０７４８】
実施例２４の工程ＤからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と実施例１６の工程ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値：５６７．２１；実測値：５６８．２１（Ｍ＋１）。
【０７４９】
実施例６０：２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０７５０】
【化２２０】
0005936608.tif 000222
【０７５１】
工程Ａ：エチル４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート
【０７５２】
【化２２１】
0005936608.tif 000223
【０７５３】
エチル４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（５０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３３ｍｌ、２４５ｍｍоｌ）のアセトニトリル溶液をＣｓ2ＣＯ3（８０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて１８時間にわたって加熱した。塩を濾過により除去し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水と飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶化させ、表題化合物を得た。
【０７５４】
工程Ｂ：４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０７５５】
【化２２２】
0005936608.tif 000224
【０７５６】
上記工程Ａからのエチル４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキシレート（５３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を氷浴で冷却し、アンモニア中でバブリングしてアンモニアで飽和させた。フラスコに栓をし、室温にて２０時間にわたって撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により回収し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０７５７】
工程Ｃ：４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０７５８】
【化２２３】
0005936608.tif 000225
【０７５９】
上記工程Ｂからの４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてトリフルオロ酢酸無水物（４．３５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって撹拌した（ＬＣＭＳにより反応の完了をモニターした）。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘからの再結晶化により精製し、表題化合物を得た。
【０７６０】
工程Ｄ：４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル
【０７６１】
【化２２４】
0005936608.tif 000226
【０７６２】
上記工程Ｃからの４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）とＴＦＡ（４５ｍＬ）の溶液を２時間にわたって撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエンから二回蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させた。得られた黄色固体を温トルエンと共に粉砕し、エーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。
【０７６３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７６４】
【化２２５】
0005936608.tif 000227
【０７６５】
上記工程Ｄからの４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン溶液にＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）とＰｙＢｒｏＰ（４．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて２時間にわたって撹拌した。この溶液に、実施例１の工程Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて４８時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、表題化合物を得た。
【０７６６】
工程Ｆ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０７６７】
【化２２６】
0005936608.tif 000228
【０７６８】
上記工程Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．３５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をチオアニソール（０．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿が生じた。この混合物を冷蔵庫で冷却し、溶媒をデカントした（固体がフラスコに固着）。固体を高真空下で乾燥させ、ｉＰｒＯＨから再結晶化させ、表題化合物を得た。
【０７６９】
工程Ｇ：２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
上記工程ＦからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（２２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と実施例１６の工程ｂからの１−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５２４．２１；実測値：５２５．２１（Ｍ＋１）。
【０７７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２〜６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４７〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
【０７７１】
実施例６１：２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミドクエン酸塩
【０７７２】
【化２２７】
0005936608.tif 000229
【０７７３】
実施例２１の工程ＦからのＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド２．０  ＴＦＡ塩（２２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と実施例２６の工程Ｃからの４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに取り、室温にて１８時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で四回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取ＴＬＣにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に取り、０．４５マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。これをＭｅＯＨに溶解させ、１当量のクエン酸（０．５Ｍクエン酸溶液）で処理し、蒸発させ、クエン酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５３０．１７；実測値：５３１．１７（Ｍ＋１）。
【０７７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９２〜８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０１〜４．１７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０７７５】
実施例６２：４−（（２−（（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０７７６】
【化２２８】
0005936608.tif 000230
【０７７７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート
【０７７８】
【化２２９】
0005936608.tif 000231
【０７７９】
実施例２１の工程Ｄからの４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン溶液にＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）とＰｙＢｒｏＰ（４．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて２時間にわたって撹拌した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（１．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃にて２４時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、表題化合物を得た。
【０７８０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−カルバモイル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート
【０７８１】
【化２３０】
0005936608.tif 000232
【０７８２】
上記工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート（３２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（６００ｕＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ハイブリッド（ジメチルホスフィン酸−ｋｐ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋｐ）］白金（ｉｉ）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃にて３時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、生じた白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７８３】
工程Ｃ：２−（（２−カルバモイル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）酢酸
【０７８４】
【化２３１】
0005936608.tif 000233
【０７８５】
上記工程Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−カルバモイル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）アセテート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をチオアニソール（０．０５ｍＬ）で処理し、１０分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて２．５時間にわたって撹拌し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿が生じた。固体を高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０７８６】
工程Ｄ：４−（（２−（（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボキサミド
上記工程Ｃからの２−（（２−カルバモイル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）酢酸（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を氷浴で冷却し、（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温に加温し、２４時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：５４８．１８；実測値：５４９．１８（Ｍ＋１）。
【０７８７】
実施例６３：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【０７８８】
【化２３２】
0005936608.tif 000234
【０７８９】
工程Ａ：１−クロロ−７−ヨードイソキノリン
【０７９０】
【化２３３】
0005936608.tif 000235
【０７９１】
−７８℃にて７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５分にわたって撹拌し、Ｉ2（３１．４ｍｇ、１２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと注射器により５分間かけて添加した。次に、溶液が室温に達するように置いておき、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液で処理した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。抽出した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７９２】
工程Ｂ：１−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン
【０７９３】
【化２３４】
0005936608.tif 000236
【０７９４】
上記工程Ａからの１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（９．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＨＦ溶液に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（８．６ｍｇ、６６ｍｍｏｌ）とＣｕ（２．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて４８時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、これをＤＭＦ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃのｈｅｘ溶液）により精製し、表題化合物を得た。
【０７９５】
工程Ｃ：１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン
【０７９６】
【化２３５】
0005936608.tif 000237
【０７９７】
上記工程Ｂからの１−メトキシ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１ｍＬ）溶液を１５０℃にて１８時間にわたって加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０７９８】
工程Ｄ：１−フェノキシ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン
【０７９９】
【化２３６】
0005936608.tif 000238
【０８００】
上記工程Ｃからの１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とフェノール（６．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて７２時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏに取り、４ＮのＮａＯＨで抽出した（ｘ３）。有機画分を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０８０１】
工程Ｅ：７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−アミン
【０８０２】
【化２３７】
0005936608.tif 000239
【０８０３】
上記工程Ｄからの１−フェノキシ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン（６７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃にて４時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水に溶解させた。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ４）。組み合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
【０８０４】
工程Ｆ：ベンジル（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）カルバメート
【０８０５】
【化２３８】
0005936608.tif 000240
【０８０６】
上記工程Ｅからの７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−アミン（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とベンジルクロロホルメート（０．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液をＮ−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０８０７】
工程Ｇ：メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセテート
【０８０８】
【化２３９】
0005936608.tif 000241
【０８０９】
上記工程Ｆからのベンジル（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）カルバメート（２１２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３０分にわたって撹拌し、メチルブロモアセテート（６４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１８時間かけて撹拌し、室温に加温した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０８１０】
工程Ｈ：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）酢酸
【０８１１】
【化２４０】
0005936608.tif 000242
【０８１２】
上記工程Ｇからのメチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセテート（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を氷浴で冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２．８８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。溶液を４時間にわたって撹拌し（完了についてＴＬＣでモニターする）、真空下（非加熱）でＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を１ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。
【０８１３】
工程Ｉ：ベンジル（２−（（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）カルバメート
【０８１４】
【化２４１】
0005936608.tif 000243
【０８１５】
上記工程Ｈからの２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）酢酸（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を氷浴で冷却し、（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温に加温し、２４時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（４：１）で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。
【０８１６】
工程Ｊ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
上記工程Ｉからのベンジル（２−（（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を５％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、混合物をＨ2雰囲気下で１８時間にわたって撹拌した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５０５．１８；実測値：５０６．１８（Ｍ＋１）。
【０８１７】
実施例６４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（メチル（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：エチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセテート
【０８１８】
【化２４２】
0005936608.tif 000244
【０８１９】
酢酸エチルと市販の２エチル２−（メチルアミノ）アセテート（１．９１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（４．１０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により残渣を精製し、生成物を得た。
【０８２０】
工程Ｂ：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸
【０８２１】
【化２４３】
0005936608.tif 000245
【０８２２】
エチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセテート（２．６６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、先の工程で調製）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をＬｉＯＨ（１２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、水中４．５２Ｍ）の溶液で処理した。室温にて３時間にわたって撹拌した後、水性ＨＣｌの添加によりｐＨを約５に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０８２３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０８２４】
【化２４４】
0005936608.tif 000246
【０８２５】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセテート（２．１２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、先の工程で調製）とＥＤＣＩ（１．９９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で１５分にわたって撹拌し、その後、市販のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。
【０８２６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０８２７】
【化２４５】
0005936608.tif 000247
【０８２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、先の工程で調製）と撹拌棒の入ったフラスコに１０％のＰｄ／Ｃ（１３６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール（１００ｍＬ）を注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で２日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、触媒をセライト５２１上での濾過により除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０８２９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０８３０】
【化２４６】
0005936608.tif 000248
【０８３１】
先の工程で調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と市販の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（３２７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を無水ｉＰｒＯＨ及びトリエチルアミン中でアルゴン下９０℃にて１時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。
【０８３２】
Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４３９．１８；実測値：４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
工程Ｆ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（メチル（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドＴＦＡ塩
【０８３４】
【化２４７】
0005936608.tif 000249
【０８３５】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（先の工程で調製されたもの、８．３５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＴＦＡ（１７ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰ＴＦＡを含有するＴＦＡ塩（無色発泡体）を得た。ＴＦＡの量は、実験毎に変化し、アリールＣＦ3とＴＦＡ由来のＣＦ3の19Ｆ  ＮＭＲシグナルを組み込むことにより判定された。
【０８３６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：３３９．１９；実測値：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
工程Ｇ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（メチル（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８３８】
【化２４８】
0005936608.tif 000250
【０８３９】
４−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン（工程Ｃで調製されたもの、１当量）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（メチル（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、トリスＴＦＡ塩、３当量）のＤＣＭ中懸濁液にＴＥＡ（３当量）を添加した。室温にて３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の７ＮのＮＨ3−ＭｅＯＨ／エチルアセテート）により精製し、固体として生成物を得た。
【０８４０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５２０．１９；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４１】
実施例６５：Ｎ−（１−（４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８４２】
【化２４９】
0005936608.tif 000251
【０８４３】
４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて３−ブロモピリジンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８〜１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４９〜１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏについての計算値：４８４．２２；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
実施例６６：Ｎ−（１−（４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８４６】
【化２５０】
0005936608.tif 000252
【０８４７】
４−（ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて２−ブロモピリジンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５７〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｍ，Ｊ＝１４．７，１４．７Ｈｚ，４Ｈ）］）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏについての計算値：４８４．２２；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
実施例６７：Ｎ−（１−（４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８５０】
【化２５１】
0005936608.tif 000253
【０８５１】
４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２〜４．２７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６〜２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．９０（ｍ，７Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５００．２１；実測値：５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例６８：Ｎ−（１−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８５４】
【化２５２】
0005936608.tif 000254
【０８５５】
４−（３−メトキシピリジン−４−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて４−ブロモ−３−メトキシピリジンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０９〜８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８６〜７．９６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８６〜３．９６（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８〜１．４７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５１４．２３；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
実施例６９：Ｎ−（１−（４−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８５８】
【化２５３】
0005936608.tif 000255
【０８５９】
４−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて２−ヨードフェノ−ルと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２７〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４９９．２２；実測値：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
実施例７０：Ｎ−（１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８６２】
【化２５４】
0005936608.tif 000256
【０８６３】
４−（５−アミノピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて６−ブロモピリジン−３−アミンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．５１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ7Ｏについての計算値：４９９．２３；実測値：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
実施例７１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−アミノピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８６６】
【化２５５】
0005936608.tif 000257
【０８６７】
４−（３−アミノピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて２−ブロモピリジン−３−アミンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２〜３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ28Ｆ3Ｎ7Ｏについての計算値：４９９．２３；実測値：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
実施例７２：Ｎ−（１−（４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８７０】
【化２５６】
0005936608.tif 000258
【０８７１】
２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて２−ブロモベンゾニトリルと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７０〜１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４５〜１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏについての計算値：５０８．２２；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７３】
実施例７３：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８７４】
【化２５７】
0005936608.tif 000259
【０８７５】
２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて２−ブロモベンゾニトリルと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７〜７．１６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６５〜２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７〜１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ２についての計算値：５１３．２４；実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
実施例７４：Ｎ−（１−（４−（３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８７８】
【化２５８】
0005936608.tif 000260
【０８７９】
４−（３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）シクロヘキサノン（実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の順序を用いて４−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンと８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エンの反応により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。
【０８８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．５１〜８．６２（ｍ，３Ｈ），７．９４〜８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８４〜７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），４．１３〜４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，０Ｈ），３．７２〜３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ30Ｆ3Ｎ7Ｏについての計算値：５１３．２５；実測値：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８１】
実施例７５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８８２】
【化２５９】
0005936608.tif 000261
【０８８３】
４−ヒドロキシ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて５−ブロモ−２−メチルピリジンと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０８８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０〜８．５９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０９〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５１４．２３；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
実施例７６：Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８８６】
【化２６０】
0005936608.tif 000262
【０８８７】
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて５−ブロモ−２−メトキシピリジンと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０８８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０〜８．５９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０９〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５１４．２３；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８９】
実施例７７：Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８９０】
【化２６１】
0005936608.tif 000263
【０８９１】
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて２−ブロモ−６−メトキシピリジンと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０８９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．６７（ｍ，２Ｈ），６．９４〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８〜６．６７（ｍ，２Ｈ），４．５６〜４．６４（ｍ，０Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０〜３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５〜２．０１（ｍ，３０Ｈ［ほとんどケトンｓ．ｍ．］），１．２６〜１．６１（ｍ，３０Ｈ［ほとんどケトンｓ．ｍ．］）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５１４．２３；実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９３】
実施例７８：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８９４】
【化２６２】
0005936608.tif 000264
【０８９５】
４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いてフェニルマグネシウムブロミドと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０８９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，３Ｈ），４．５２〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１〜２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５２〜１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４９９．２２；実測値：５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
実施例７９：Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０８９８】
【化２６３】
0005936608.tif 000265
【０８９９】
４−ヒドロキシ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて５−ブロモ−２−メチルチアゾールと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９００】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８〜７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６〜１．９２（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５２０．１９；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０１】
実施例８０：Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９０２】
【化２６４】
0005936608.tif 000266
【０９０３】
４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて５−ブロモ−２−イソプロピルチアゾールと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５９〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３９〜８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．４２〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．３０〜１．４０（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５４８．２２；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
実施例８１：Ｎ−（１−（４−ヒドロキシ−４−（イソチアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９０６】
【化２６５】
0005936608.tif 000267
【０９０７】
４−ヒドロキシ−４−（イソチアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて５−ブロモイソチアゾールと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５〜８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１〜４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７〜４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０５〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５０６．１７；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
実施例８２：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０９１０】
【化２６６】
0005936608.tif 000268
【０９１１】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．３４（ｓ，５Ｈ）１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８２〜２．０１（ｍ，１１Ｈ）２．１８〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｓ，１Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．９３〜８．０３（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５７３．１６；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１３】
実施例８３：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９１４】
【化２６７】
0005936608.tif 000269
【０９１５】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ｂに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３〜３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０６．１７；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１７】
実施例８４：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ジュウテロ−４−（チアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９１８】
【化２６８】
0005936608.tif 000270
【０９１９】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（実施例２４の工程Ｂに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＤ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３〜３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９〜１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ24ＤＦ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０７．１８；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２１】
実施例８５：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９２２】
【化２６９】
0005936608.tif 000271
【０９２３】
４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．５７〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，３．５４Ｈｚ，４Ｈ）１．８５〜１．９１（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，３．７９Ｈｚ，３Ｈ）３．３２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９１〜４．０１（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．９７（ｍ，２Ｈ）７．９７〜８．０３（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ25Ｆ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０６．１７；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２５】
実施例８６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ジュウテロ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９２６】
【化２７０】
0005936608.tif 000272
【０９２７】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＤ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７８〜７．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６７〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３２（なし，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ24ＤＦ6Ｎ5Ｏ2Ｓについての計算値：５０７．１８；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２９】
実施例８７：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
工程Ａ：２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール
【０９３０】
【化２７１】
0005936608.tif 000273
【０９３１】
トリフルオロ酢酸無水物（０．８８２ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物をヘプタン（４０ｍＬ）中で懸濁し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で１１０℃にて１８時間にわたって加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で１５ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸で処理し、再び３０ｍＬの合計体積まで濃縮し、酢酸アンモニウム（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日にわたって加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でゆっくりクエンチした。得られた沈殿を濾過により回収し、水とヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、金色の固体として生成物を得た。
【０９３２】
1Ｈ  ＮＭＲ［（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ4Ｆ6Ｎ2Ｏについての計算値：２８０．０２；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３３】
工程Ｂ：４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン
【０９３４】
【化２７２】
0005936608.tif 000274
【０９３５】
２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、先の工程で調製）とＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン下で塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴加し処理した。撹拌後、反応混合物を４時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却後、反応物を、リン酸カリウム二塩基性溶液（２０％（重量／重量））を慎重に添加することにより、クエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮したところ、白色固体として生成物を得た。
【０９３６】
1Ｈ  ＮＭＲ［（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０９３７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０９３８】
【化２７３】
0005936608.tif 000275
【０９３９】
４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、先の工程で調製）とｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｅで調製）とＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下で加熱して１８時間にわたって還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。
【０９４０】
1Ｈ  ＮＭＲ［（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２１〜４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ21Ｆ6Ｎ5Ｏ3についての計算値：４９３．１５；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
工程Ｄ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９４２】
【化２７４】
0005936608.tif 000276
【０９４３】
実施例１の工程Ｇで概略を示した方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、先の工程で調製）の溶液を脱保護し、表題化合物を得た。
【０９４４】
1Ｈ  ＮＭＲ［（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，２Ｈ）２．１８（ｓ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，６．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｄｄ，２Ｈ）４．６６〜４．７７（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，１Ｈ）８．０５（ｄ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ21Ｆ6Ｎ5Ｏ3についての計算値：３９３．１５；実測値：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
工程Ｅ：２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【０９４６】
【化２７５】
0005936608.tif 000277
【０９４７】
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２，６−ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１９７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、先の工程で調製）と４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９４８】
1Ｈ  ＮＭＲ［（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，３．４１Ｈｚ，２Ｈ）１．５４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５１，３．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．４８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．４２〜４．５０（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５〜８．０１（ｍ，１Ｈ）８．０１〜８．０７（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ24Ｆ6Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５７４．１４；実測値：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４９】
実施例８８：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９５０】
【化２７６】
0005936608.tif 000278
【０９５１】
４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例８７の工程Ａ〜Ｄに記載の順序を用いて２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸とイソブチル無水物を反応させることにより調製）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．２９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５３〜２．７１（ｍ，７Ｈ）２．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．８９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．３５〜４．５０（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）８．９４〜９．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５４８．２２；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５３】
実施例８９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９５４】
【化２７７】
0005936608.tif 000279
【０９５５】
４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例８７の工程Ａ〜Ｄに記載の順序を用いて２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸と無水酢酸を反応させることにより調製）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ８）δ：１．３６〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８，３．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５２０．１９；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例９０：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９５８】
【化２７８】
0005936608.tif 000280
【０９５９】
４−（１−ヒドロキシブチル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとプロピルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９６０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７９．２５；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
実施例９１：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９６２】
【化２７９】
0005936608.tif 000281
【０９６３】
４−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとアリルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９６４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての測定値：４７７．２４；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
実施例９２：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシアリル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９６６】
【化２８０】
0005936608.tif 000282
【０９６７】
４−（１−ヒドロキシアリル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとビニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９６８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４６３．２２；実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
実施例９３：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９７０】
【化２８１】
0005936608.tif 000283
【０９７１】
４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとエチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．１８〜２．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６〜１．６７（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４６５．２４；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７３】
実施例９４：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９７４】
【化２８２】
0005936608.tif 000284
【０９７５】
４−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとシクロペンチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９７６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：５０５．２７；実測値：５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７７】
実施例９５：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロパ−２−イン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９７８】
【化２８３】
0005936608.tif 000285
【０９７９】
４−（１−ヒドロキプロパ−２−イン−１−イル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとエチニルマグネシウムブロミドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９８０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４６１．２０；実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８１】
実施例９６：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９８２】
【化２８４】
0005936608.tif 000286
【０９８３】
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとイソプロペニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９８４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての測定値：４７７．２４；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８５】
実施例９７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９８６】
【化２８５】
0005936608.tif 000287
【０９８７】
４−（１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとメチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９８８】
Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４５１．２２；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８９】
実施例９８：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９９０】
【化２８６】
0005936608.tif 000288
【０９９１】
４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドとｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．６６（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１０Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４９３．２７；実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９３】
実施例９９：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（ヒドロキシ（チアゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【０９９４】
【化２８７】
0005936608.tif 000289
【０９９５】
４−（ヒドロキシ（チアゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の順序を用いて１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドと（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）リチウムを反応させることにより調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【０９９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９６〜８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１９〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2Ｓについての計算値：５２０．１９；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９７】
実施例１００：１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピルアセテート
【０９９８】
【化２８８】
0005936608.tif 000290
【０９９９】
１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピルアセテートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０００】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．５８〜８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５〜４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５６〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８７〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０２〜２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ．，１２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：５０７．２５；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【１００１】
実施例１０１：Ｎ−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１００２】
【化２８９】
0005936608.tif 000291
【１００３】
シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１００４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４０７．１９；実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【１００５】
実施例１０２：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−４−イル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１００６】
【化２９０】
0005936608.tif 000292
【１００７】
シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１００８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４８９．２７；実測値：４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【１００９】
実施例１０３：Ｎ−（１−４−オキソシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０１０】
【化２９１】
0005936608.tif 000293
【１０１１】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、その後、ケタールの酸脱保護を行い、生成物を得た。
【１０１２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４２１．１７；実測値：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１３】
実施例１０４：メチル（−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）カルバメート
工程Ａ：Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【１０１４】
【化２９２】
0005936608.tif 000294
【１０１５】
（Ｅ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１１の工程Ａで調製されたもの、３．６６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下に置き、エチルマグネシウムクロリドを滴加し処理した。周囲温度にて２時間にわたって撹拌した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。水で希釈し、エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、表題化合物を固体として得た。
【１０１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．８０〜４．００（ｍ，４Ｈ），２．８５〜３．１５（ｍの連なり，２Ｈ），１．７１（ｍの連なり，１１Ｈ），１．２０〜１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【１０１７】
工程Ｂ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−アミンＨＣｌ塩
【１０１８】
【化２９３】
0005936608.tif 000295
【１０１９】
Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（先の工程で調製されたもの、２．５５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）を室温にて添加した。周囲温度にて一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルと共に粉砕し、その後、上清をデカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物を得た。
【１０２０】
ＭＳ：２００（ＭＨ+）
【１０２１】
工程Ｃ：メチルＮ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）カルバメート
【１０２２】
【化２９４】
0005936608.tif 000296
【１０２３】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（先の工程で調製されたもの、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とＴＥＡ（４２．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながらクロロぎ酸メチル（２３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に２０ｍＬの水を添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１０２４】
工程Ｄ：メチル１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピルカルバメート
【１０２５】
【化２９５】
0005936608.tif 000297
【１０２６】
メチルＮ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）カルバメート（先の工程で調製されたもの、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１０２７】
工程Ｅ：メチル（−１−（（１ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）カルバメート
【１０２８】
【化２９６】
0005936608.tif 000298
【１０２９】
メチル（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）カルバメート（先の工程で調製されたもの）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０３０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：５２２．２６；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３１】
実施例１０５：Ｎ−（１−（４−（エトキシメチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０３２】
【化２９７】
0005936608.tif 000299
【１０３３】
４−（エトキシメチル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：０．７９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０２〜１．１６（ｍ，５Ｈ）１．２２〜１．３９（ｍ，８Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，４Ｈ）１．６６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．１４〜３．２１（ｍ，３Ｈ）３．３０〜３．４４（ｍ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．２３〜４．３９（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３３〜７．４７（ｍ，１Ｈ）７．８５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４６５．２４；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３５】
実施例１０６：（１ｓ，４ｓ）−エチル−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【１０３６】
【化２９８】
0005936608.tif 000300
【１０３７】
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｍ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｍ，Ｊ＝８．６，４．５，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２〜１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４７９．２１；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３９】
実施例１０７：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−フェニルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０４０】
【化２９９】
0005936608.tif 000301
【１０４１】
４−フェニルシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭＥＯＤ）δ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５０〜２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４８３．２２；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４３】
実施例１０８：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０４４】
【化３００】
0005936608.tif 000302
【１０４５】
４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７〜１．３５（ｍ，８Ｈ）１．３５〜１．４８（ｍ，３Ｈ）２．１６（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３８〜３．５０（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１８〜４．３４（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４５１．２２；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４７】
実施例１０９：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０４８】
【化３０１】
0005936608.tif 000303
【１０４９】
４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９２〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，Ｊ＝１４．７，７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２１〜１．５３（ｍ，５Ｈ），１．０７〜１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８０〜１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４３７．２０；実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５１】
実施例１１０：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０５２】
【化３０２】
0005936608.tif 000304
【１０５３】
４−ヒドロキシシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：０．８８〜１．０６（ｍ，１Ｈ）１．０６〜１．２１（ｍ，１Ｈ）１．３２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）１．５２〜１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）１．７７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）１．９９〜２．２６（ｍ，１Ｈ）３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９４，８．３４，６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．３５〜３．７４（ｍ，３Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４２３．１９；実測値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５５】
実施例１１１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０５６】
【化３０３】
0005936608.tif 000305
【１０５７】
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）メチル）アセトアミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．３５〜１．７５（ｍ，９Ｈ）１．８４（ｓ，３Ｈ）２．９９〜３．１０（ｍ，２Ｈ）３．１４〜３．２２（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２２（ｓ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４７８．２３；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５９】
実施例１１２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
【１０６０】
【化３０４】
0005936608.tif 000306
【１０６１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）メチルアセトアミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．４０〜１．６９（ｍ，８Ｈ）１．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０６〜３．２５（ｍ，３Ｈ）４．０４（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，４Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９〜７．９１（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｆ6Ｎ6Ｏ2についての計算値：５３２．２０；実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６３】
実施例１１３：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【１０６４】
【化３０５】
0005936608.tif 000307
【１０６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−オキソシクロヘキシル）メチルカルバメートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．２７〜７．３３（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４６〜１．７０（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ26Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５３６．２７；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６７】
実施例１１４：Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）イソブチルアミド
【１０６８】
【化３０６】
0005936608.tif 000308
【１０６９】
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）メチル）イソブチルアミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．３４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝１８．００Ｈｚ，３Ｈ）２．２８〜２．３５（ｍ，２Ｈ）２．９０〜３．０２（ｍ，３Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９４〜８．０４（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５０６．２６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７１】
実施例１１５：Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アセトアミド
【１０７２】
【化３０７】
0005936608.tif 000309
【１０７３】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）アセトアミド（イソプロピルアミンと１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒドから逐次、還元的アミノ化、アシル化及び脱保護により調製）とＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６〜８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ35Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５２０．２８；実測値：５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７５】
実施例１１６：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０７６】
【化３０８】
0005936608.tif 000310
【１０７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）カルバメートとＴＦＡのＤＣＭ溶液を実施例１の工程Ｇに記載のように反応させ、生成物を得た。
【１０７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６〜８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏについての計算値：４３６．２２；実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７９】
実施例１１７：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−イソプロピルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０８０】
【化３０９】
0005936608.tif 000311
【１０８１】
４−イソプロピルシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６〜１．５５（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４４９．２４；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８３】
実施例１１８：Ｎ−（１−ジュウテロ−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−イソプロピルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０８４】
【化３１０】
0005936608.tif 000312
【１０８５】
４−イソプロピルシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＤ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）０．９１〜１．０４（ｍ，１Ｈ）１．１５〜１．３３（ｍ，６Ｈ）１．３８（ｄｑ，Ｊ＝１３．３６，６．６６Ｈｚ，１Ｈ）１．４４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ29ＤＦ3Ｎ5Ｏについての計算値：４５０．２５；実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８７】
実施例１１９：Ｎ−（１−（４−メチルシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０８８】
【化３１１】
0005936608.tif 000313
【１０８９】
４−メチルシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．８２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４９〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７〜１．４９（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏについての計算値：４２１．２１；実測値：４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９１】
実施例１２０：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−メトキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０９２】
【化３１２】
0005936608.tif 000314
【１０９３】
４−（１−メトキシプロピル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．２７〜１．４６（ｍ，５Ｈ）１．５１〜１．６５（ｍ，３Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９０〜３．０４（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．４８〜４．６３（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３〜７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４７９．２５；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９５】
実施例１２１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシエチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１０９６】
【化３１３】
0005936608.tif 000315
【１０９７】
４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１０９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７〜１．４８（ｍ，１１Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１７〜４．２９（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ2についての計算値：４６５．２４；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９９】
実施例１２２：エチル２−（４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピルアセテート
【１１００】
【化３１４】
0005936608.tif 000316
【１１０１】
エチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１０２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．７６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ3についての計算値：４９３．２３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０３】
実施例１２３：Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１０４】
【化３１５】
0005936608.tif 000317
【１１０５】
エチル４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１０６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１〜７．８１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９〜４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．７８（ｍ，５Ｈ），１．２８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ23Ｆ6Ｎ5Ｏについての計算値：４７５．１８；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０７】
実施例１２４：（（１ｓ，４ｓ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）メチルジメチルカルバメート
【１１０８】
【化３１６】
0005936608.tif 000318
【１１０９】
エチル（４−オキソシクロヘキシル）メチルジメチルカルバーメートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１．２１〜１．３９（ｍ，６Ｈ）１．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．３９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：５０８．２４；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１１】
実施例１２５：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
【１１１２】
【化３１７】
0005936608.tif 000319
【１１１３】
エチルｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメートとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１．１２〜１．２９（ｍ，１２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．４０〜１．６２（ｍ，６Ｈ）１．６２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．５５〜４．６８（ｍ，１Ｈ）４．７４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ3についての計算値：５２２．２６；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１５】
実施例１２６：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１１１６】
【化３１８】
0005936608.tif 000320
【１１１７】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン下でトリメチルアルミニウム（０．２００ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて３０分撹拌した後、（１ｓ，４ｓ）−エチル−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を添加し、反応液を２０分にわたって１１０℃に加熱した。室温に冷却後、反応液にロッシェル塩飽和水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、その後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、７％  ７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけ、生成物を得た。
【１１１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９〜７．９２（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３１〜４．４２（ｍ，３Ｈ），３．５６〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８１〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３８〜１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【１１１９】
実施例１２７：Ｎ−エチル−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１１２０】
【化３１９】
0005936608.tif 000321
【１１２１】
Ｎ−エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，５Ｈ）１．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｍ，Ｊ＝７．０７，５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．１７〜４．３０（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４７８．２３；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２３】
実施例１２８：（１ｓ，４ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１１２４】
【化３２０】
0005936608.tif 000322
【１１２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，６Ｈ）１．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）９．００（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４７８．２３；実測値：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２７】
実施例１２９：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１１２８】
【化３２１】
0005936608.tif 000323
【１１２９】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１３０】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．２３〜１．４６（ｍ，４Ｈ）１．４９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．８１（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）２．７２〜２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．７３〜３．７８（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．２８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ35Ｆ3Ｎ6Ｏ4についての計算値：６００．２７；実測値：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３１】
実施例１３０：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１３２】
【化３２２】
0005936608.tif 000324
【１１３３】
４−（ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１３４】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．３９〜１．６７（ｍ，３Ｈ）１．７２〜１．８２（ｍ，４Ｈ）１．８６〜１．９１（ｍ，０Ｈ）２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７０〜３．８４（ｍ，１Ｈ）４．０１〜４．１６（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６〜８．０４（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：５０４．２５；実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３５】
実施例１３１：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１３６】
【化３２３】
0005936608.tif 000325
【１１３７】
４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１３８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：１．２９〜１．４７（ｍ，６Ｈ）１．５６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）２．０４〜２．２６（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．７７〜２．８５（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｓ，１Ｈ）２．８９（ｓ，１Ｈ）３．４４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）４．３５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ29Ｆ5Ｎ6Ｏについての計算値：５１２．２３；実測値：５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１３９】
実施例１３２：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１４０】
【化３２４】
0005936608.tif 000326
【１１４１】
４−モルホリノシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１４２】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．２２〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｍ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．４５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）２．０７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．３７〜２．４６（ｍ，４Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５２〜３．６４（ｍ，４Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４〜７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９４〜８．０４（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2についての計算値：４９２．２５；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４３】
実施例１３３：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−チオモルホリノシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１４４】
【化３２５】
0005936608.tif 000327
【１１４５】
４−チオモルホリノシクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．１６〜１．３８（ｍ，４Ｈ）１．５０〜１．６８（ｍ，３Ｈ）２．２４（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．４９〜２．６０（ｍ，４Ｈ）２．６４〜２．８０（ｍ，６Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５４（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．２４〜４．３７（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜７．９５（ｍ，１Ｈ）７．９５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ6ＯＳについての計算値：５０８．２２；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１４７】
実施例１３４：Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１４８】
【化３２６】
0005936608.tif 000328
【１１４９】
４−（４−オキソシクロヘキシル）チオモルホリン４−オキシド１，１−ジオキシドとＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）を、実施例１の工程Ｈに記載のようにＴＥＡ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で反応させ、生成物を得た。
【１１５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：１．２１〜１．４３（ｍ，４Ｈ）１．５１〜１．６５（ｍ，４Ｈ）２．１１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，Ｊ＝１０．６１，７．１４，３．３８，３．３８Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６〜３．０４（ｍ，９Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３〜７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９３〜８．００（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ24Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ3Ｓについての計算値：５４０．２１；実測値：５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５１】
実施例１３５：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【１１５２】
【化３２７】
0005936608.tif 000329
【１１５３】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（８５．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら、２，２，２−トリフルオロアセチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固体として８９ｍｇ（粗）のＮ−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
【１１５４】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
【１１５５】
【化３２８】
0005936608.tif 000330
【１１５６】
Ｎ−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１５７】
工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
【１１５８】
【化３２９】
0005936608.tif 000331
【１１５９】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）アセトアミド（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（１２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１１６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６１［Ｍ＋Ｈ］+
【１１６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１１Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【１１６２】
実施例１３６：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１６３】
【化３３０】
0005936608.tif 000332
【１１６４】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−４−［３−（２−［６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］アミノアセトアミド）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシルプロピル）アセトアミド（実施例１３５で調製されたもの、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）と水性炭酸カリウム（２Ｍ、１０ｍＬ）の溶液を７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これにより、白色固体として１７．７ｍｇ（４９％）のＮ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミドを得た。
【１１６５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］+
【１１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【１１６７】
実施例１３７：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
工程Ａ：（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）ジメチルアミン
【１１６８】
【化３３１】
0005936608.tif 000333
【１１６９】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液と、ＨＣＨＯ（３０％、１０６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）と、ＡｃＯＨ（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）のを入れた。得られた溶液を室温にて３時間にわたって撹拌し、その後、１０ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１７０】
工程Ｂ：４−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）シクロヘキサノン
【１１７１】
【化３３２】
0005936608.tif 000334
【１１７２】
（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）ジメチルアミン（先の工程で調製されたもの、８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１７３】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【１１７４】
【化３３３】
0005936608.tif 000335
【１１７５】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、４−（１−（ジメチルアミノ）プロピル）シクロヘキサノン（先の工程で調製されたもの、６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3．Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。
【１１７６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【１１７８】
実施例１３８：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アセトアミドプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸
【１１７９】
【化３３４】
0005936608.tif 000336
【１１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｆに記載のように調製）（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と、ＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％、１ｍＬ）の溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
【１１８１】
工程Ｂ：Ｎ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）アセトアミド
【１１８２】
【化３３５】
0005936608.tif 000337
【１１８３】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（４２．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら塩化アセチル（１９．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１８４】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）アセトアミド
【１１８５】
【化３３６】
0005936608.tif 000338
【１１８６】
Ｎ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）と、ＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）の溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１８７】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アセトアミドプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１８８】
【化３３７】
0005936608.tif 000339
【１１８９】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（工程Ａに記載のように調製、７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3・Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１１９０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６０（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｄ，Ｊ＝４０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，３Ｈ）。
【１１９２】
実施例１３９：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
【１１９３】
【化３３８】
0005936608.tif 000340
【１１９４】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（４２．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながらメタンスルホン酸クロリド（２９．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１９５】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）メタンスルホンアミド
【１１９６】
【化３３９】
0005936608.tif 000341
【１１９７】
Ｎ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）メタンスルホンアミド（先の工程で調製されたもの、３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１１９８】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（メチルスルホンアミド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１１９９】
【化３４０】
0005936608.tif 000342
【１２００】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）メタンスルホンアミド（先の工程で調製されたもの、２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のを入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて２時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ（２５％のＣＨ3ＣＮから６５％までは８分、１００％までは０．１分、１００％で１．９分にわたって維持、そこから２５％まで０．１分、２５％で０．９分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２０１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．４３（ｍ，１１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【１２０３】
実施例１４０：２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
【１２０４】
【化３４１】
0005936608.tif 000343
【１２０５】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（４２．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１２０６】
工程Ｂ：トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）メタンスルホンアミド
【１２０７】
【化３４２】
0005936608.tif 000344
【１２０８】
Ｎ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（先の工程で調製されたもの、４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）と、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１２０９】
工程Ｃ：２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【１２１０】
【化３４３】
0005936608.tif 000345
【１２１１】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）メタンスルホンアミド（先の工程で調製されたもの、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（５０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ（２５％のＣＨ3ＣＮから４５％までは８分、１００％までは０．１分、１００％で１．９分にわたって維持、そこから２５％まで０．１分、２５％で０．９分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２１２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２１４．２５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．３０（ｍ，１１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
【１２１４】
実施例１４１：１−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）尿素
工程Ａ：（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）尿素
【１２１５】
【化３４４】
0005936608.tif 000346
【１２１６】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の、水（３ｍＬ）溶液と、ＫＯＣＮ（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を７０℃にて一晩撹拌した。得られた溶液を冷却し、３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、白色油として表題化合物を得た。
【１２１７】
工程Ｂ：１−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素
【１２１８】
【化３４５】
0005936608.tif 000347
【１２１９】
（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）尿素（先の工程で調製されたもの、８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１２２０】
工程Ｃ：２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ウレイドプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
【１２２１】
【化３４６】
0005936608.tif 000348
【１２２２】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素（先の工程で調製されたもの、６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（１５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２２３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４−０．９２（ｍ，３Ｈ）。
【１２２５】
実施例１４２：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３−メチルウレイド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：４−（ヒドロキシニトロソ）フェニルＮ−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）カルバメート
【１２２６】
【化３４７】
0005936608.tif 000349
【１２２７】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（５３．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（５３．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。その後、反応液に１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（１Ｍ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１２２８】
工程Ｂ：１−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−３−メチル尿素
【１２２９】
【化３４８】
0005936608.tif 000350
【１２３０】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、４−（ヒドロキシニトロソ）フェニルＮ−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）カルバメート（先の工程で調製されたもの、８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液と、メタンアミン塩酸塩（３２．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）と、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。その後、反応液に１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（１Ｍ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１２３１】
工程Ｃ：１−メチル−３−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素
【１２３２】
【化３４９】
0005936608.tif 000351
【１２３３】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）−３−メチル尿素（先の工程で調製されたもの、４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）溶液と、塩化水素（水溶液、２Ｍ）（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。炭酸カリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１２３４】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３−メチルウレイド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１２３５】
【化３５０】
0005936608.tif 000352
【１２３６】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−メチル−３−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素（先の工程で調製されたもの、３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温にて更に２時間にわたって反応させておいた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル５μｍ、１９×１５０ｍｍ  Ｐｒｅｐ  Ｃ０１２（Ｔ）；移動相、Ａ相：０．０３％のＮＨ3・Ｈ2Ｏを有する水、Ｂ相：ＣＨ3ＣＮ；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２３７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+５２３
【１２３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．６４−１．３０（ｍ，１１Ｈ）。
【１２３９】
実施例１４３：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−（１−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝プロピル）−３，３−ジメチル尿素
【１２４０】
【化３５１】
0005936608.tif 000353
【１２４１】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロパン−１−アミン塩酸塩（実施例１０４の工程Ｂで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、ＴＥＡ（４２．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながらジメチルカルバミド酸クロリド（２７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１２４２】
工程Ｂ：１，１−ジメチル−３−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素
【１２４３】
【化３５２】
0005936608.tif 000354
【１２４４】
１−（１−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルプロピル）−３，３−ジメチル尿素（先の工程で調製されたもの、３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）と、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１２４５】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１２４６】
【化３５３】
0005936608.tif 000355
【１２４７】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１，１−ジメチル−３−（１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル）尿素（先の工程で調製されたもの、２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（５９．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから５０％までは８分、１００％までは０．１分、１００％で１．９分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で０．９分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２４８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｓ，８Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３３（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【１２５０】
実施例１４４：メチル（（Ｓ）−１−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（３−（２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）プロピル）カルバメート
【１２５１】
【化３５４】
0005936608.tif 000356
【１２５２】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、メチル１−（４−オキソシクロヘキシル）プロピルカルバメート（実施例１０４の工程Ｄで調製されたもの）（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１の工程Ｇで調製されたもの）（７０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて３０分にわたって撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。得られた溶液を室温にて更に２時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０３％のＮＨ3Ｈ2Ｏ）及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから６０％までは８分、１００％までは０．１分、１００％で１．９分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で０．９分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１２５３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．１９（ｍ，１１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
【１２５５】
実施例１４５及び１４６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【１２５６】
【化３５５】
0005936608.tif 000357
【１２５７】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（５ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、１，００当量）の、ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．７６ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、トリエチルアミン（５．４５ｇ、５３．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、その後、２×３０ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５０−１：１０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１２５８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【１２５９】
【化３５６】
0005936608.tif 000358
【１２６０】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（先の工程で精製されたもの、３．８４ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．００当量）の、ＣＣｌ4／ＣＨ3ＣＮ＝１０／１（６６ｍＬ）溶液と、過ヨウ素酸ナトリウム（８．１３５ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）の水（２０ｍＬ）溶液と、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．９９２ｇ、０．３０当量）を入れた。得られた溶液を室温にて１２時間にわたって撹拌し、その後、混合物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０−１：１０）を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１２６１】
工程Ｃ：３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【１２６２】
【化３５７】
0005936608.tif 000359
【１２６３】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（先の工程で調製されたもの、２．７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｇ）溶液と、ＣＦ3ＣＯＯＨ（４ｇ）を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムで溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１２６４】
工程Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【１２６５】
【化３５８】
0005936608.tif 000360
【１２６６】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（先の工程で調製されたもの、１．７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液と、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．６８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を２０ｍＬの重炭酸ナトリウムに溶解させた。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：２）を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を明黄色固体として得た。
【１２６７】
工程Ｅ：５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン
【１２６８】
【化３５９】
0005936608.tif 000361
【１２６９】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（先の工程で調製されたもの、１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液と、三塩化ホスホリル（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴中で９０℃にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１２７０】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２７１】
【化３６０】
0005936608.tif 000362
【１２７２】
１０ｍＬ丸底フラスコの中に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン（先の工程で調製されたもの、２３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジグリム（３ｍＬ）溶液、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｅに記載のように調製）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を、１２０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を灰色固体として得た。
【１２７３】
工程Ｇ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド（ＴＦＡの塩）
【１２７４】
【化３６１】
0005936608.tif 000363
【１２７５】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（先の工程で調製されたもの、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液と、ＣＦ3ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１２７６】
工程Ｈ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
【１２７７】
【化３６２】
0005936608.tif 000364
【１２７８】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）（１９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−ＰｒｅＰ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３５μｍ、１９×１５０ｍｍ  ＨＰｒｅｐＣ−０１４（Ｔ）１８６００３６９８  ０１１２３８２０４１１３  ０５；移動相、Ａ相：５０ｍＬのＮＨ4ＣＯ3を有する水Ｂ相：勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を明黄色固体として単離した。
【１２７９】
Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１２８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６２−９．０６８（ｍ，１Ｈ），８．９０２（ｓ，１Ｈ），８．２２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２２（ｓ，１Ｈ），７．１７５−７．１９７（ｍ，１Ｈ），４．４４５−４．４９２（ｍ，１Ｈ），４．２１５（ｓ，２Ｈ），３．６１１−３．６６３（ｍ，２Ｈ），２．９６２−３．０１２（ｍ，２Ｈ），２．３３０（ｓ，１Ｈ），２．１８１−２．２５３（ｍ，２Ｈ），１．７２１−１．８８６（ｍ，４Ｈ），１．３０６−１．３５１（ｍ，２Ｈ）。
【１２８１】
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋１］+
【１２８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１６１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０７４５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８６０（ｓ，１Ｈ），８．２３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３０（ｓ，１Ｈ），７．１９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７８−４．５２５（ｍ，１Ｈ），４．２２６（ｓ，２Ｈ），３．６６４−３．７１６（ｍ，２Ｈ），３．０７８−３．１０２（ｍ，２Ｈ），１．５１８−１．６０９（ｍ，２Ｈ），２．２３１（ｍ，１Ｈ），２．０３５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６３−１．８０２（ｍ，２Ｈ），１．６８０−１．７１３（ｍ，２Ｈ）。
【１２８３】
実施例１４７：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）エタノン
【１２８４】
【化３６３】
0005936608.tif 000365
【１２８５】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−（２−アミノフェニル）エタノン（１１ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら、ＩＣｌ（１４．５ｇ、８９．５１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、室温で２時間にわたって、水／氷浴中で撹拌した。固体を濾過により回収し、その後、２００ｍＬの酢酸エチル：ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。
【１２８６】
工程Ｂ：６−ヨードシンノリン−４−オール
【１２８７】
【化３６４】
0005936608.tif 000366
【１２８８】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−（２−アミノ−５−ヨードフェニル）エタノン（先の工程で調製されたもの、６．５ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液と、１ＮのＨＣｌ（４９ｍＬ、２．００当量）と、ＮａＮＯ2（２．３ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。反応混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、その後、２時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、氷水で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。
【１２８９】
工程Ｃ：４−（ベンジルオキシ）−６−ヨードシンノリン
【１２９０】
【化３６５】
0005936608.tif 000367
【１２９１】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、６−ヨードシンノリン−４−オール（先の工程で調製されたもの、６．５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液と、１−（ブロモメチル）ベンゼン（４．４ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、Ｃｓ2ＣＯ3（５．４７ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、０．７０当量）を入れた。反応混合物を油浴中で６０℃にて３時間にわたって撹拌した。次に反応物を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を２×１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１２９２】
工程Ｄ：４−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）シンノリン
【１２９３】
【化３６６】
0005936608.tif 000368
【１２９４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持された５００ｍＬ三口丸底フラスコの中に、ＣｕＩ（６．４ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＫＦ（１．９７ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の１−メチルピロリジン−２−オン（２５０ｍＬ）溶液と、ＴＭＳ−ＣＦ3（４．８２８ｇ、３４．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）４−（ベンジルオキシ）−６−ヨードシンノリン（先の工程で調製されたもの、１０．２ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。反応混合物を油浴中で５０℃にて２４時間にわたって撹拌した。次に反応物に３０ｍＬのアンモニアと３００ｍＬのＨ2Ｏを添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×３００ｍＬのエーテルで抽出し、組み合わせたエーテル部分を２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を茶色固体として得た。
【１２９５】
工程Ｅ：６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−オール
【１２９６】
【化３６７】
0005936608.tif 000369
【１２９７】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、４−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）シンノリン（先の工程で調製されたもの、１８．１ｇ、５９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール／酢酸エチル（８０／４０ｍＬ）溶液と、１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ）を入れた。水素を上記混合物の中に導入した。Ｈ2雰囲気下で、反応混合物を油浴中で５０℃にて一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、Ｈ2０：ＣＨ3ＣＮ＝１００％、５０分以内にＨ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ＝６０％に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。５ｇの生成物を得た。表題化合物を白色固体として得た。
【１２９８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２１５［Ｍ＋Ｈ］+
【１２９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．７９０（ｓ，１Ｈ），８．２８７（ｓ，１Ｈ），８．０６８−８．１０４（ｍ，１Ｈ），７．８８３（ｓ，１Ｈ），７．７８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【１３００】
工程Ｆ：４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）シンノリン
【１３０１】
【化３６８】
0005936608.tif 000370
【１３０２】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−オール（先の工程で調製されたもの、１．８ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液と、三塩化ホスホリル（１２．７８ｇ、８４．０８ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０−１：１０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３０３】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセテート
【１３０４】
【化３６９】
0005936608.tif 000371
【１３０５】
８ｍＬバイアル瓶の中に、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）シンノリン（先の工程で調製されたもの、２６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の２−メトキシエチルエーテル（２ｍＬ）溶液と、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート（１８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、トリエチルアミン（３３９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて一晩撹拌した。次に反応物を４ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３０６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２８［Ｍ＋Ｈ］+
【１３０７】
工程Ｈ：２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）酢酸
【１３０８】
【化３７０】
0005936608.tif 000372
【１３０９】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（トリフルオロメチル）−シンノリン−４−イルアミノ）アセトテート（先の工程で調製されたもの、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、ＣＦ3ＣＯＯＨ（０．２ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３１０】
工程Ｉ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１３１１】
【化３７１】
0005936608.tif 000373
【１３１２】
８ｍＬ丸底フラスコの中に、２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）酢酸（先の工程で調製されたもの、７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液と、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、トリエチルアミン（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）と、１−（３−アミノシクロブチル）−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（実施例１６２の工程Ｆで調製されたもの）（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を油浴中で４０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水とＣＨ3ＣＮ；Ａ相：０．０５％のＴＦＡを有する水、Ｂ相：ＣＨ3ＣＮ勾配；検出器。１６ｍｇの生成物を得た。表題化合物を明黄色固体として得た。
【１３１３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１３１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９１２（ｓ，１Ｈ），８．６９０（ｓ，１Ｈ），８．６０９（ｓ，１Ｈ），８．３００〜８．３３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２３〜８．０５８（ｍ，１Ｈ），７．８３９（ｓ，１Ｈ），４．５８６（ｓ，１Ｈ），４．４８１〜４．５２８（ｍ，１Ｈ），４．２４０（ｓ，２Ｈ），３．７４９〜３．７９９（ｍ，２Ｈ），３．１９９（ｍ，２Ｈ），２．５０８（ｓ，１Ｈ），２．２１３〜２．２７４（ｍ，２Ｈ），１．７５５〜１．９４４（ｍ，４Ｈ），１．３０４〜１．３８７（ｍ，２Ｈ）。
【１３１５】
実施例１４８及び１４９：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：６−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
２０００ｍＬ三口丸底フラスコの中に、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１３０ｇ、９７０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の硫酸（２００ｍＬ）溶液を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら、硝酸カリウム（１９６ｇ、１．９４ｍｏｌ、１．３９当量）の硫酸（６００ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、５×８００ｍＬのＨ2Ｏで洗浄した。これにより、白色固体として１３６ｇ（粗）の６−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【１３１６】
工程Ｂ：６−アミノイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【１３１７】
【化３７２】
0005936608.tif 000374
【１３１８】
２０００ｍＬ三口丸底フラスコの中に、６−ニトロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（先の工程に記載のように調製、１３６ｇ、７５９．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（５０ｍＬ）溶液と、Ｆｅ（１２６．４ｇと）、酢酸エチル（５００ｍＬ）と、酢酸（１８０ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴中で６０℃にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物に重炭酸ナトリウム５００ｍＬを添加した。得られた溶液を５×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３１９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）１５０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３２０】
工程Ｃ：６−ヨードイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【１３２１】
【化３７３】
0005936608.tif 000375
【１３２２】
２０００ｍＬ三口丸底フラスコの中に、６−アミノイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（先の工程に記載のように調製、５６ｇ、３７５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ2Ｏ／ＨＣｌ（６００ｍＬ）溶液を入れ、ＮａＮＯ2（３１．１ｇ、４５０．７２ｍｍｏｌ、１．７０当量）の水（２００ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、ＫＩ（１２４．８ｇ、７５１．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）とＣｕＩ（１７．８５ｇ、９３．９５ｍｍｏｌ、０．２０当量）の水（２００ｍＬ）溶液を２０℃未満で添加した。この反応混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／石油エーテル（５０：１−５：１）を用い、残渣シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１３２３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２６１［Ｍ＋Ｈ］+
【１３２４】
工程Ｄ：６−（トリフルオロメチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【１３２５】
【化３７４】
0005936608.tif 000376
【１３２６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持された２５０ｍＬ三口丸底フラスコの中に、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｇ、１５７．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３０ｇ、１４４．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液と、６−ヨードイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（先の工程に記載のように調製、２０ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて一晩撹拌した。反応の進行をＧＣＭＳによりモニターした。次に１５ｍＬのアンモニアを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３２７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２０３［Ｍ＋Ｈ］+
【１３２８】
工程Ｅ：３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【１３２９】
【化３７５】
0005936608.tif 000377
【１３３０】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、６−（トリフルオロメチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（先の工程に記載のように調製、５．５ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ4（１０ｍＬ）溶液と、ＮＢＳ（５．８ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＡｌＢＮ（０．４５ｇ、０．１０当量）を入れた。反応混合物を油浴中で６５℃にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、６０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１３３１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２８１［Ｍ＋Ｈ］+
【１３３２】
工程Ｆ：１−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）フタラジン
【１３３３】
【化３７６】
0005936608.tif 000378
【１３３４】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（先の工程に記載のように調製、８．５ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（３０ｍＬ）溶液と、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（６ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を油浴中で６０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（１−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）フタラジン）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として１．２ｇ（１８％）の１−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）フタラジンを得た。
【１３３５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２１５［Ｍ＋Ｈ］+
【１３３６】
工程Ｇ：１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）フタラジン
【１３３７】
【化３７７】
0005936608.tif 000379
【１３３８】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−オール（先の工程に記載のように調製、１．６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＰＯＣｌ3（１２ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３×５ｍＬのＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０：４）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１３３９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２３３［Ｍ＋Ｈ］+
【１３４０】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（トリフルオロメチル）フタラジン−５−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１３４１】
【化３７８】
0005936608.tif 000380
【１３４２】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）フタラジン（先の工程に記載のように調製、１．５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２−メトキシエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｅに記載のように調製）（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．２２当量）と、トリエチルアミン（１．９５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、２．９９当量）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３：１）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１３４３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４１５［Ｍ＋Ｈ］+
【１３４４】
工程Ｉ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イルアミノ）アセトアミド
【１３４５】
【化３７９】
0005936608.tif 000381
【１３４６】
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（先の工程に記載のように調製、１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を入れた。この後、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１３４７】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２５［Ｍ＋Ｈ］+
【１３４８】
工程Ｊ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１３４９】
【化３８０】
0005936608.tif 000382
【１３５０】
８ｍＬバイアル瓶の中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル］アミノ］アセトアミド（先の工程に記載のように調製、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）と、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−オン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２１当量）と、ＮａＢ（ＯＡｃ）3（３９１ｍｇ）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝１０、１２分以内にＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝７０に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として単離した。
【１３５１】
Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１３５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）１．２７９〜１．３５３（２Ｈ，ｍ），１．７２６〜１．８８９（４Ｈ，ｍ），２．１８５〜２．２６９（２Ｈ，ｍ），２．２３１〜２．３４４（１Ｈ，ｍ），２．９７０〜３．０２１（２Ｈ，ｍ），３．６１２〜３．６６４（２Ｈ，ｍ），４．２７５（２Ｈ，ｓ），４．４４９〜４．４９６（１Ｈ，ｍ），４．５９６（１Ｈ，ｓ），７．８２４（１Ｈ，ｓ），８．１３５〜８．１９８（２Ｈ，ｍ），８．６９３（１Ｈ，ｓ），８．９０９（１Ｈ，ｓ），９．０１９（１Ｈ，ｓ）。
【１３５３】
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１３５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０２８（ｓ，１Ｈ），８．８６１（ｓ，１Ｈ），８．７０３（ｓ，１Ｈ），８．１６９〜８．１７３（ｍ，２Ｈ），７．７３６（ｓ，１Ｈ），４．２８６（ｓ，２Ｈ），４．５０６（ｍ，１Ｈ），３．６６９〜３．７２１（ｍ，２Ｈ），３．０６０〜３．１１２（ｍ，２Ｈ），２．０４０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５２〜１．６８６（ｍ，４Ｈ），１．５２５（ｍ，２Ｈ）。
【１３５５】
実施例１５０及び１５１：
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
【１３５６】
【化３８１】
0005936608.tif 000383
【１３５７】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド（実施例１４６の工程Ｇに記載のように調製）（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１，００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（実施例２５の工程Ｂで調製されたもの）（１７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−ＰｒｅＰ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３５μｍ、１９×１５０ｍｍ  ＨＰｒｅｐＣ−０１４（Ｔ）１８６００３６９８  ０１１２３８２０４１１３  ０５；移動相、Ａ相：５０ｍＬのＮＨ4ＣＯ3を有する水Ｂ相：ＣＨ3ＣＮ勾配；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として単離した。
【１３５８】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+
【１３５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０４５（ｓ，１Ｈ），８．９５５（ｓ，１Ｈ），８．１１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６０〜４．３９４（ｍ，１Ｈ），４．１０７（ｓ，２Ｈ），３．５６２（ｓ，２Ｈ），２．２３２（ｓ，１Ｈ），１．１７７〜１．４９２（ｍ，１２Ｈ），０．８４２〜０．８６０（ｍ，３Ｈ）。
【１３６０】
Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+
【１３６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．１５９５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０６４〜９．０７１（ｍ，１Ｈ），８．２２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７８〜７．２０１（ｍ，１Ｈ），４．４７９〜４．５２６（ｍ，１Ｈ），４．２２０（ｓ，２Ｈ），３．７３〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１１５〜３．２０１（ｍ，３Ｈ），２．１４７（ｍ，１Ｈ），１．８４９〜１．９５２（ｍ，３Ｈ），１．８６４〜１．８７８（ｍ，１Ｈ），１．３５６〜１．５２５（ｍ，４Ｈ），１．０６２〜１．１６４（ｍ，６Ｈ）。
【１３６２】
実施例１５２：Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１３６３】
【化３８２】
0005936608.tif 000384
【１３６４】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）シンノリン（実施例１４７の工程Ｆに記載のように調製）（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液と、実施例１の工程Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（６８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（９０９ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、１２０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０〜４０％）を用い、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【１３６５】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド
【１３６６】
【化３８３】
0005936608.tif 000385
【１３６７】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とＣＦ3ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。
【１３６８】
工程Ｃ：Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミドの合成
【１３６９】
【化３８４】
0005936608.tif 000386
【１３７０】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド（先の工程で調製されたもの、４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（実施例２５の工程Ｂに記載されたもの）（２１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８７７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）と、トリエチルアミン（４１８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから４０％までは１３分、１００％までは０．１分、１００％で２分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で１．４分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を明黄色固体として得た。
【１３７１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+
【１３７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）δ  ８．６９１（ｓ，１Ｈ），８．６０１（ｓ，１Ｈ），８．３０２〜８．３３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２６〜８．０５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７６〜４．５２２（ｍ，１Ｈ），４．２３２（ｓ，２Ｈ），３．６３５〜３．６８４（ｍ，２Ｈ），２．９３７〜２．９８４（ｍ，２Ｈ），２．３０１（ｓ，１Ｈ），１．２８７〜１．６５６（ｍ，１１Ｈ），０．９４０〜０．９８９（ｍ，３Ｈ）。
【１３７３】
実施例１５３及び１５４：
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１３７４】
【化３８５】
0005936608.tif 000387
【１３７５】
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル］アミノ］アセトアミド（実施例１４８の工程Ｉで調製されたもの）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）と、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オン（実施例２５の工程Ｂに記載されたもの）（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．４０当量）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ）と、ＴＥＡ（７３ｍｇ）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝１０、９分以内にＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝１００に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。化合物Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドを明黄色固体として単離し、Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドを白色固体としてとして単離した。
【１３７６】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+
【１３７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）０．９３０〜０．９８０（３Ｈ，ｍ），１．３７３〜１．５０８（１１Ｈ，ｍ），２．３００（１Ｈ，ｍ），２．９６２（２Ｈ，ｍ），３．３３６（１Ｈ，ｍ），３．６４４（２Ｈ，ｍ），４．２７７（２Ｈ，ｓ），４．４８９（１Ｈ，ｍ），８．１６４（２Ｈ，ｄ），８．６９７（１Ｈ，ｓ），９．０２１（１Ｈ，ｓ）。
【１３７８】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］+
【１３７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．０２１（ｓ，１Ｈ），８．６９７（ｓ，１Ｈ），８．１６４（２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ｄ），４．４８９（ｍ，１Ｈ），４．２７７（ｓ，２Ｈ），３．６４４（ｍ，２Ｈ），３．３３６（ｍ，１Ｈ），２．９６２（ｍ，２Ｈ），２．３００（ｍ，１Ｈ），１．３７３〜１．５０８（ｍ，１１Ｈ），０．９３０〜０．９８０（ｍ，３Ｈ）。
【１３８０】
実施例１５５及び実施例１５６：
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミド
【１３８１】
【化３８６】
0005936608.tif 000388
【１３８２】
１０ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミド（実施例１４６の工程Ｇで調製されたもの）（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１，００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサノン（実施例７の工程Ｂで調製されたもの）（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから４０％までは１３分、１００％までは０．１分、１００％で２分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で１．４分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。化合物Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミドを明黄色固体として単離し、Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イルアミノ）アセトアミドを緑色固体として単離した。
【１３８３】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ  ９．１５７〜９．１６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７１（ｓ，１Ｈ），８．２２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６７〜４．４９０（ｍ，１Ｈ），４．２１９（ｓ，２Ｈ），３．６４０〜３．６８８（ｍ，２Ｈ），３．２０８〜３．２３０（ｍ，１Ｈ），２．９９６（ｓ，２Ｈ），２．３２４（ｓ，１Ｈ），１．７６７〜１．７９０（ｍ，１Ｈ），１．３３７〜１．５４８（ｍ，９Ｈ），０．９４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３８５】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ  ９．１６６（１Ｈ，ｓ），９．０７３（１Ｈ，ｓ），８．２３４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７４〜４．５０９（ｍ，１Ｈ），４．２２１（ｓ，２Ｈ），３．６６７〜３．９３０（ｍ，２Ｈ），２．９４７〜３．１５４（ｍ，３Ｈ），１．６１１〜２．０６５（ｍ，６Ｈ），１．３６８（ｓ，１Ｈ），１．１５３〜１．１８５（ｍ，４Ｈ），１．０６８（ｓ，６Ｈ）。
【１３８７】
実施例１５７及び１５８：
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１３８８】
【化３８７】
0005936608.tif 000389
【１３８９】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イルアミノ）アセトアミド（実施例１５２の工程Ｂに記載のように調製）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサノン（実施例７の工程Ｂで調製されたもの）（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１３５ｍｇと、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）と、トリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０８当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから４０％までは１３分、１００％までは０．１分、１００％で２分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で１．４分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を明黄色固体として単離した。
【１３９０】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ  ８．６８４（ｓ，１Ｈ），８．６０２（ｓ，１Ｈ），８．３１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５６〜４．５９１（ｍ，２Ｈ），４．２３４（ｓ，２Ｈ），３．７２１〜３．７４６（ｍ，２Ｈ），３．１１〜３．２０７（ｍ，３Ｈ），２．４３９（ｓ，１Ｈ），１．３１１〜１．８１５（ｍ，１１Ｈ），０．８４７〜０．９６３（ｍ，６Ｈ）。
【１３９２】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）シンノリン−４−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ８．６９３（ｓ，１Ｈ），８．６０８（ｓ，１Ｈ），８．３１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２５〜８．０６１（ｍ，１Ｈ），４．５０１〜４．５４９（ｍ，１Ｈ），４．２３８（ｓ，２Ｈ），３．７７３〜３．８０２（ｍ，２Ｈ），３．１９５〜３．３３６（ｍ，２Ｈ），２．９４８〜２．９８７（ｍ，１Ｈ），２．２０１〜２．２１５（ｍ，１Ｈ），１．１７２〜１．９５２（ｍ，１１Ｈ），１．００６〜１．０９６（ｍ，６Ｈ）。
【１３９４】
実施例１５９及び１６０：
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１３９５】
【化３８８】
0005936608.tif 000390
【１３９６】
８ｍＬバイアル瓶の中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル］アミノ］アセトアミド（実施例１４８の工程Ｉで調製されたもの）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジクロロメタン（５ｍＬと）、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１−オン（実施例７の工程Ｂで調製されたもの）（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２７当量、９８．２％）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）と、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を１ｍＬのＨ2Ｏでクエンチし、真空下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝１０、１２分以内にＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＝７０に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として単離した。
【１３９７】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１３９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．８４３〜０．８５７（３Ｈ，ｍ），０．９３９〜０．９６２（３Ｈ，ｍ），１．３３９（１Ｈ，ｍ），１．４３４〜１．６１２４（９Ｈ，ｍ），１．７８１〜１．８１６（１Ｈ，ｍ），２．３０９（１Ｈ，ｍ），２．９８２（２Ｈ，ｓ），３．１９６〜３．２３４（１Ｈ，ｍ），３．６３４〜３．６５８（２Ｈ，ｍ），４．２７８（２Ｈ，ｓ），４．４６９〜４．８６９（１Ｈ，ｍ），８．１６８〜８．１７３（２Ｈ，ｄ），８．７００（１Ｈ，ｓ），９．０２４（１Ｈ，ｓ）。
【１３９９】
Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）フタラジン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］+
【１４００】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０２５（ｓ，１Ｈ），８．６９８（ｓ，１Ｈ），８．１７３（ｓ，２Ｈ），４．４７５〜４．５２３（ｍ，１Ｈ），４．２７７（ｓ，２Ｈ），３．６６０〜３．７１９（ｍ，２Ｈ），３．０５９〜３．０９６（ｍ，２Ｈ），２．９３９〜２．９７８（ｍ，１Ｈ），１．１５０〜２．０７７（ｍ，１１Ｈ），０．９２０〜１．０７７（ｍ，３Ｈ），０．８８９〜０．９１１（ｍ，３Ｈ）。
【１４０１】
実施例１６１及び１６２：Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：３−アミノシクロブタノン
【１４０２】
【化３８９】
0005936608.tif 000391
【１４０３】
２５０ｍＬ丸底フラスコの中に、３−オキソシクロブタンカルボン酸（４．２８ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（４０ｍＬ）溶液と塩化チオニル（１２ｇ）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。この後、０℃にて１分撹拌しながら、ＮａＮ3（４．６ｇ、７０．７７ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（４０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を７０℃にて３時間にわたって撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×５０ｍＬの重炭酸ナトリウム／Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で濃縮した。これにより、黄色油として８００ｍｇ（２５％）の３−アミノシクロブタノンを得た。
【１４０４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバメート
【１４０５】
【化３９０】
0005936608.tif 000392
【１４０６】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、３−アミノシクロブタノン（先の工程で調製されたもの）（２５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ溶液）と、トリエチルアミン（３５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）と、（Ｂｏｃ）2Ｏ（６９７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０９当量）を入れた。この反応混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。次に１０ｍＬのＨ2Ｏを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を３×１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１４０７】
工程Ｃ：ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１４０８】
【化３９１】
0005936608.tif 000393
【１４０９】
１００ｍＬ三口丸底フラスコの中に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール（１．５８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を入れた。この後、−７８℃にて撹拌しながら、１時間、ｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ、１．２０当量）を滴加した。３０分後、−７８℃にて０．５時間撹拌しながら、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．８５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。反応混合物を液体窒素浴中で−７８℃にて２時間にわたって撹拌した。次に反応物を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：１）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、２ｇ（５８％）のベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。
【１４１０】
工程Ｄ：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【１４１１】
【化３９２】
0005936608.tif 000394
【１４１２】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ベンジル４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（先の工程で調製されたもの）（３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール溶液（２０ｍＬ）とパラジウム炭素（０．３ｇ）を入れた。水素を上記混合物の中に導入した。Ｈ2雰囲気下で、得られた溶液を油浴中で５０℃にて一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
【１４１３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロブチルカルバメート
【１４１４】
【化３９３】
0005936608.tif 000395
【１４１５】
８ｍＬバイアル瓶の中に、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（先の工程で調製されたもの）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液と、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロブチルカルバメート（工程Ｂで調製されたもの、１２８．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。次に４ｍＬのＨ2Ｏを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を２×５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１４１６】
工程Ｆ：１−（３−アミノシクロブチル）−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【１４１７】
【化３９４】
0005936608.tif 000396
【１４１８】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロカルバメート（先の工程で調製されたもの）（９５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とＣＦ3ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１４１９】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート
【１４２０】
【化３９５】
0005936608.tif 000397
【１４２１】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸（８９９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液と、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、ＨＯＢｔ（７５６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）と、１−（３−アミノシクロブチル）−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（先の工程で調製されたもの）（１．３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１〜１：１０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１４２２】
工程Ｈ：２−アミノ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）
【１４２３】
【化３９６】
0005936608.tif 000398
【１４２４】
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液とＣＦ3ＣＯＯＨ（４ｍＬ）を入れた。この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。
【１４２５】
工程Ｉ：Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミド
【１４２６】
【化３９７】
0005936608.tif 000399
【１４２７】
２５ｍＬバイアル瓶の中に、２−アミノ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド（先の工程に記載のように調製、３９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２−メトキシエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液と、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン（２９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリエチルアミン（３８５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。反応混合物を１２０℃にて２．５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから４０％までは１３分、１００％までは０．１分、１００％で２分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で１．４分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を黄色固体として単離した。
【１４２８】
Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１４２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ  ８．６３９（ｓ，１Ｈ），８．５８１（ｓ，１Ｈ），８．０３０〜８．０６６（ｍ，１Ｈ），７．８９８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８９（ｓ，１Ｈ），４．２８１〜４．３２２（ｍ，３Ｈ），３．０４３〜３．１３９（ｍ，１Ｈ），２．７５２〜２．８５１（ｍ，２Ｈ），２．３４０〜２．４３５（ｍ，４Ｈ），１．９８８〜２．２３０（ｍ，６Ｈ）。
【１４３０】
Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］+
【１４３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９０６（ｓ，１Ｈ），８．６４３（ｓ，１Ｈ），８．５７８（ｓ，１Ｈ），８．０３３〜８．０６８（１Ｈ，ｓ），７．９００５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８１〜７．７８３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８１（ｓ，２Ｈ），４．０７２〜４．１２２（ｍ，１Ｈ），２．４２８〜２．７６９（ｍ，７Ｈ），１．８３２〜２．１４９（ｍ，６Ｈ）。
【１４３２】
実施例１６３及び１６４：２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド
及び
２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）アセテート
【１４３３】
【化３９８】
0005936608.tif 000400
【１４３４】
２５ｍＬバイアル瓶の中に、４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボニトリル（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液と、ＰｙＢｒＯＰ（２１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、トリエチルアミン（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）と、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセテート塩酸塩（２１７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に２５ｍＬの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１〜１：１０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。
【１４３５】
工程Ｂ：２−（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）酢酸
【１４３６】
【化３９９】
0005936608.tif 000401
【１４３７】
２５ｍＬバイアル瓶の中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）アセトテート（先の工程で調製されたもの、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とＣＦ3ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
【１４３８】
工程Ｃ：２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド
及び
２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド
【１４３９】
【化４００】
0005936608.tif 000402
【１４４０】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、２−（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルアミノ）酢酸（先の工程で調製されたもの、２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液と、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１２当量）と、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１２当量）と、トリエチルアミン（３０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．８２当量）と、１−（３−アミノシクロブチル）−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール（実施例１６２の工程Ｆで調製されたもの）（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ（３０％のＣＨ3ＣＮから４０％までは１３分、１００％までは０．１分、１００％で２分にわたって維持、そこから３０％まで０．１分、３０％で１．４分にわたって維持）；検出器、ＵＶ  ２２０及び２５４ｎｍ。表題化合物を黄色固体として得た。
【１４４１】
２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３１［Ｍ＋Ｈ］+
【１４４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９１６（ｓ，１Ｈ），８．６５７（ｓ，１Ｈ），７．９５８〜８．０６１（ｍ，２Ｈ），７．７９１（ｓ，１Ｈ），６．８３４（ｓ，１Ｈ），４．０９７〜４．１４６（ｍ，３Ｈ），２．７５１〜２．８３７（ｍ，３Ｈ），２．５０８〜２．６５３（ｍ，４Ｈ），１．９１５〜２．１６１（ｍ，６Ｈ）。
【１４４３】
２−（（２−シアノ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３１［Ｍ＋Ｈ］+
【１４４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９１６（ｓ，１Ｈ），８．６５７（ｓ，１Ｈ），７．９５８〜８．０６１（ｍ，２Ｈ），７．７９１（ｓ，１Ｈ），６．８３４（ｓ，１Ｈ），４．０９７〜４．１４６（ｍ，３Ｈ），２．７５１〜２．８３７（ｍ，３Ｈ），２．５０８〜２．６５３（ｍ，４Ｈ），１．９１５〜２．１６１（ｍ，６Ｈ）。
【１４４５】
実施例１６５及び１６６：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：７−ブロモ−１−クロロイソキノリン
【１４４６】
【化４０１】
0005936608.tif 000403
【１４４７】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、７−ブロモイソキノリン−１−オール（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ3（５ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を油浴中で８０℃にて６０分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、３×１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を明黄色固体として得た。
【１４４８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４４９】
工程Ｂ：１−クロロ−７−ヨードイソキノリン
【１４５０】
【化４０２】
0005936608.tif 000404
【１４５１】
５０ｍＬ丸底フラスコの中に、７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（先の工程で調製されたもの、５２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。この後、−７８℃にて２分撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、１．２５当量）を滴加した。得られた溶液を、撹拌しながら、−８０℃にて更に４０分にわたって反応させておいた。これに、−７８℃にて１分撹拌しながらＩ2（５４１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２５当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を撹拌しながら２５℃にて一晩反応させておいた。次に１ｍＬの水を添加し、反応物をクエンチした。残渣を４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×１５ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１４５２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４５３】
工程Ｃ：１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン
【１４５４】
【化４０３】
0005936608.tif 000405
【１４５５】
シールをした８ｍＬの試験管の中に、フッ化カリウム（３００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、６．００当量、１００％）と、ヨウ化銅（Ｉ）（９００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、５．５０当量、１００％）と、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７２０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、５．００当量、１００％）と、ＮＭＰ（３ｍＬ、１００％）と、１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（先の工程で調製されたもの、２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を入れた。反応混合物を油浴中で１２０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１０ｍＬのＫＩ飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：５０）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。
【１４５６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４５７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１４５８】
【化４０４】
0005936608.tif 000406
【１４５９】
シールした８ｍＬの試験管の中に、１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン（先の工程で調製されたもの、４３３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｅに記載のように調製）（４６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．１８当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）と、Ｃｓ2ＣＯ3（１５００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．７７当量）と、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０４当量）と、トルエン（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を油浴中で１００℃にて１２時間にわたって撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【１４６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４６１】
工程Ｅ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イルアミノ）アセトアミド
【１４６２】
【化４０５】
0005936608.tif 000407
【１４６３】
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イルアミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（先の工程で調製されたもの、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を入れた。この後、０℃にて５分間トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にて６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。
【１４６４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２５［Ｍ＋Ｈ］
工程Ｆ：Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１４６５】
【化４０６】
0005936608.tif 000408
【１４６６】
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド（先の工程で調製されたもの、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液と、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−オン（実施例２６の工程Ｃに記載のように調製）（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．８５当量）と、ＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４．７３当量）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、４．５２当量）を入れた。反応混合物を２５℃にて１２０分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（０．１ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃Ｗａｔｅｒｓ  ２７６１〜１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ中の水（３０％のＣＨ3ＣＮから７３％までは８分、１００％までは２分、そこから３０％まで２分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１４６７】
Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０〜７．９５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【１４６９】
Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８６１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，），３．００〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９７〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５〜１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【１４７１】
実施例１６７及び１６８：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
及び
Ｎ−（１−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１４７２】
【化４０７】
0005936608.tif 000409
【１４７３】
シールした８ｍＬの試験管の中に、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オン（実施例２５の工程Ｂで調製されたもの）（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液と、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド（実施例１６６の工程Ｅで調製されたもの）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．３４当量）と、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５８当量）を入れた。反応混合物を２５℃にて１２時間にわたって撹拌した。次に１０ｍＬの水を添加し反応物をクエンチした。得られた混合物を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物（０．１ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃ｗａｔｅｒｓ  ２７６１−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μＭ、１９×１００ｍｍ；移動相、０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ中の水（３０％のＣＨ3ＣＮから４７％までは１４分、１００％までは２分、そこから３０％まで２分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。０．０１ｇの生成物を得た。化合物Ｎ−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドをオフホワイトの固体として単離し、Ｎ−（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドを明黄色固体として単離した。
【１４７４】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．６３（ｂ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５３〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），１．３０〜１．９２（ｍ，１２Ｈ），０．９０〜１．０１（ｍ，３Ｈ）。
【１４７６】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミドについて：
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４６５［Ｍ＋Ｈ］+
【１４７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．８２〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７９〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．３６（ｍ，１Ｈ），１８１〜１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６５〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４５〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３２〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９０〜１．１０（ｍ，７Ｈ）。
【１４７８】
実施例１６９：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１４７９】
【化４０８】
0005936608.tif 000410
【１４８０】
８ｍＬ丸底フラスコの中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−１−イルアミノ）アセトアミド（実施例１６６の工程Ｅで調製されたもの）（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）シクロヘキサノン（実施例７の工程Ｂに記載されたもの）（１１５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．９９当量）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、４．５８当量）と、ＴＥＡ（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４．８１当量）を入れた。反応混合物を２５℃にて１２時間にわたって撹拌した。次に１０ｍＬの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物（０．２ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ中の水（３０％のＣＨ3ＣＮから７３％までは８分、１００％までは２分、そこから３０％まで２分）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１４８１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４７９［Ｍ＋１］+，５０２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【１４８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜７．９６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６２〜４．８７５（ｍ，２Ｈ），４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０４〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．７０〜１．８０（ｓ，１Ｈ），１．３０〜１．６５（ｍ，１０Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【１４８３】
実施例１７０：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（ペルフルオロエチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
工程Ａ：１−クロロ−７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン
【１４８４】
【化４０９】
0005936608.tif 000411
【１４８５】
シールした８ｍＬの試験管の中に、ＣｕＩ（９００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、５．４７当量）と、ＫＦ（０．３ｇ）と、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７２０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、５．８６当量）と、ＮＭＰ（４ｍＬ）と、１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量、３０％）を入れた。反応混合物を１２０℃にて１２時間にわたって撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×５ｍＬのＫＩ飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。エチルアセテート／ヘキサン（１：１０）を用い、残渣をシリカゲル上に適用した。これにより、０．１４２ｇ（５０％）の１−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イソキノリンを黄色固体として、０．１４２ｇ（１８％）の１−クロロ−７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリンを黄色固体として得た。
【１４８６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１４８７】
【化４１０】
0005936608.tif 000412
【１４８８】
シールした８ｍＬの試験管の中に、１−クロロ−７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン（先の工程で調製されたもの、２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１の工程Ｅに記載のように調製）（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０９当量）と、Ｃｓ2ＣＯ3（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．０６当量）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０４当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０４当量）とトルエン（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を、１２０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、０．１２ｇ（２５％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートを茶色固体として得た。
【１４８９】
工程Ｃ：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド
【１４９０】
【化４１１】
0005936608.tif 000413
【１４９１】
シールした８ｍＬの試験管の中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（先の工程で調製されたもの、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液、ＴＦＡ（５ｇ）を入れた。得られた溶液を０℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を３×５ｍＬのエーテルで洗浄した。これにより、白色固体として０．１２ｇ（粗）のＮ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミドを得た。
【１４９２】
工程Ｄ：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（７−（ペルフルオロエチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）アセトアミド
【１４９３】
【化４１２】
0005936608.tif 000414
【１４９４】
シールした８ｍＬの試験管の中に、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−［［７−（ペンタフルオロエチル）イソキノリン−１−イル］アミノ］アセトアミド（先の工程で調製されたもの、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液と、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オン（実施例２５の工程Ｂで記載されたもの）（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．８０当量）と、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、５．５５当量）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．３０当量）を入れた。反応混合物を２５℃にて２時間にわたって撹拌した。次に１０ｍＬの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物（０．１ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃Ｗａｔｅｒｓ  ２７６１−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、０．０５％のＮＨ4ＨＣＯ3及びＣＨ3ＣＮ中の水（３０％のＣＨ3ＣＮから７３％までは８分、１００％までは２分、そこから３０％まで２分）；検出器、２５４／２２０ｎｍ。表題化合物を白色固体として得た。
【１４９５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１４９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．２０〜１．７０（ｍ，１２Ｈ），０．９０〜１．００（ｍ，３Ｈ）。
【１４９７】
実施例１７１：インビトロ生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。
【１４９８】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【１４９９】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【１５００】
９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を、０．５ｎＭの125Ｉで標識したＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。＆次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加えた。プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。
【１５０１】
表１は、本発明の試験化合物に関し得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ＩＣ50値が特定の化合物について得られなかったところでは、２５μＭの試験濃度において阻害パーセントが提供される。
【１５０２】
【表２−１】
0005936608.tif 000415
【１５０３】
【表２−２】
0005936608.tif 000416
【１５０４】
【表２−３】
0005936608.tif 000417
【１５０５】
【表２−４】
0005936608.tif 000418
【１５０６】
実施例１７２：動物。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作製する。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、ホモ接合ｈＣＣＲノックインマウスの脾臓及び血液の総ＲＮＡにおいて行われる、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認される。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝子背景への戻し交雑は、８世代継続される。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できた。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
【１５０７】
実施例１７３：マウスインビボ細胞移動アッセイ。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄにて経口投与する。動物に麻酔をかけ、開腹を行う。湿らせた滅菌ガーゼ上に小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにて、化合物は、ビヒクル−処置動物と比較して、細胞移動の阻害が３０％に達した場合、有効であると見なされる。
【１５０８】
実施例１７４：マウスにおいてチオリコレートにより誘導される腹膜炎。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞の識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
【１５０９】
実施例１７５：ＭＣＰ−１により誘導されるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に４μｇのＭＣＰ−１／無菌生理食塩を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）を腹腔内注射しマウスを安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率（％）が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【１５１０】
実施例１７６：マウスにおいて高脂肪飼料により誘導された肥満及びインスリン抵抗性。
７週齢時から１０〜２４週間にわたって、およそ６０％のカロリーが脂質（Ｄ−１２４９２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。７週齢前には、動物には５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｐо  ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量（Body mass）をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定する。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
【１５１１】
実施例１７７：アレルギー性ぜんそくのマウスモデル。
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳを腹腔内投与する。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはＰＢＳを用い同様に免疫応答を誘発させる。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害率（％）が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【１５１２】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式Ｉの化合物
【化１】
0005936608.tif 000419
（式中、
Ａは、
【化２】
0005936608.tif 000420
であり、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、但し、ＸとＺは両方がＣＨとはならず、
ＪはＮ又はＣＨであり、
ＪがＮである場合にはＱはＣ−Ｒ5であり、ＪがＣＨである場合にはＱはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＲbＳＯ2Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６ージヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化３】
0005936608.tif 000421
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(2〜4)アルケニル、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキルニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3及び−ＣＮからなる群から選択され、前記Ｃ(1〜6)アルキルの第二の置換基はＯＨであり、前記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＯ2、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ2はＨ又はＯＨであり、
あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒になってカルボニルを形成してもよく、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＮ、ＣＨＦ2又はＣＦ3であり、
Ｒ4はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ5はＨ又は重水素であり、
ＲaはＨ又はＣＨ3であり、
Ｒbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3であり、
Ｒbbは、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル又はＣＦ3である）、及びその製薬上許容され得る塩。
［２］
Ａが
【化４】
0005936608.tif 000422
であり、
ＪがＮであり、
ＱがＣ−Ｒ5である、
［１］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［３］
Ｒ1が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化５】
0005936608.tif 000423
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜4)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、前記Ｃ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
［２］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［４］
Ｒ1が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化６】
0005936608.tif 000424
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(2〜4)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3及びＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択され、前記Ｃ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
［３］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［５］
Ｒ1が、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化７】
0005936608.tif 000425
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜6)アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、Ｃ(3〜5)シクロアルキル、Ｃ(2)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲbb、ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲbb、Ｃ(2)アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、オキサゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、前記Ｃ(1〜6)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、
［４］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［６］
Ｒ1が、Ｈ、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）ＣＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ（ＯＣＨ3）2、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）2、３，６−ジヒドロピラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘプタニル、
【化８】
0005936608.tif 000426
又は未置換若しくは置換Ｃ(1〜5)アルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で２個の置換基で置換されてもよく、１つの置換基は、ＯＨ、シクロプロピル、シクロペンチル、Ｃ(2)アルケニル、ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2Ｒb、ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒbb、ＮＨＣＯ2Ｒb、ＮＨＣＯＮＲbＲbb、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ(2)アルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＮＨＣＯＣ(1〜3)アルキル、Ｎ3、ＳＣＨ3及びＳ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択され、前記Ｃ(1〜5)アルキル上の第二の置換基はＯＨであり、前記フェニルは、場合により、ＯＨ、−ＣＮ及びＣＨ2ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記ピリジルは、場合により、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3及びＣＨ3からなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記チアゾリルは、場合により、イソプロピル及びメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、−ＣＮ、ＣＨ（ＣＨ3）2、又はＣＦ3である、
［５］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［７］
実施例１〜１７０のいずれかから選択される［１］に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。
［８］
［１］に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。
［９］
［１］に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
［１０］
［１］に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。
［１１］
［１］に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式ＩＶの化合物
【化９】
0005936608.tif 000427
を式ＶＩの化合物
【化１０】
0005936608.tif 000428
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
［１２］
［１０］に記載の方法により製造される生成物。
［１３］
［１］に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式ＩＸの化合物
【化１１】
0005936608.tif 000429
を式ＶＩの化合物
【化１２】
0005936608.tif 000430
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
［１４］
［１２］に記載の方法により製造される生成物。
［１５］
［１］に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
【化１３】
0005936608.tif 000431
を式ＶＩの化合物
【化１４】
0005936608.tif 000432
と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む、方法。
［１６］
［１４］の方法により製造される生成物。
［１７］
ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法。
［１８］
ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる必要がある患者に、有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
［１９］
症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される方法。
［２０］
症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、ここで、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される方法。
［２１］
２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法。