(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整する方法であって、
ａ）ポリサッカリド誘導体、および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得るステップ、
ｂ）該組成物を乾式粉砕操作に供して乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）該乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を剤形に組入れるステップ、
を含み、
ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での液体希釈剤の量を制御および調整することによって剤形からの活性含有成分の放出を制御および調整し、
該ポリサッカリド誘導体が水溶性セルロースエーテルである、方法。
【請求項２】
ステップａ）において液体希釈剤の量を乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．４〜５０質量部の液体希釈剤で制御および調整することによって剤形からの活性含有成分の放出を制御および調整する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準で液体希釈剤の第１の量によって第１の値に調整し、該既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準で液体希釈剤の第２の量によって第２の値に調整する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ａ）ポリサッカリド誘導体および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での異なる制御された量の液体希釈剤を各々含む少なくとも２つの組成物を得るステップ、
ｂ）各組成物を乾式粉砕操作に供して各組成物から乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）各乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を別個の剤形に組入れるステップ、
ｄ）該剤形からの活性含有成分の放出を評価するステップ、
ｅ）ｉ）各剤形からの活性含有成分の放出と、ｉｉ）ステップａ）の組成物における液体希釈剤およびポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での該ポリサッカリド誘導体の質量比と、の相関を規定するステップ、ならびに
ｆ）該規定された相関を用いて、ステップａ）の組成物中の液体希釈剤の量を、剤形からの活性含有成分の所望の放出に適合させるステップ
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
該セルロースエーテルが、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）において、回転式乾式粉砕装置において組成物を乾式粉砕操作に供する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を、これを剤形に組入れる前に造粒ステップに供する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整するための、ポリサッカリド誘導体を乾式粉砕するプロセスの前の、水溶性セルロースエーテルであるポリサッカリド誘導体、および乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．４〜５０質量部の範囲の液体希釈剤を含む組成物における液体希釈剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性含有成分を含む剤形からの該活性含有成分の放出を制御または調整する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
持続放出剤形は、種々の技術領域，例えばパーソナルケアまたは農業用途、水処理および特に医薬用途における幅広い使用が見出されている。持続放出剤形は、有限量の化合物を水性環境中に長期間に亘って放出するように設計されている。公知の持続放出医薬剤形は、薬剤またはビタミンを含有し、その放出速度はポリマーマトリクスによって制御される。持続放出医薬剤形は望ましい。これらは長く続く用量を単独適用で過剰投与なく送達する方法を与えるからである。米国特許第４，７３４，２８５号は、固形錠剤からの活性組成物の放出が、微粒子サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物の使用により引延ばせることを開示する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの粒子サイズは極めて小さいため、少なくとも９０質量パーセントのセルロースエーテル粒子が１００メッシュスクリーンを通過し、そして好ましくは少なくとも９７質量パーセントのセルロースエーテル粒子が１４０メッシュスクリーンを通過して、長い放出プロファイルを実現する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物の微細粒子サイズは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物を粉砕するためのボールミルを用いて実現できる。ボールミルされたヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを医薬剤形に組入れた場合、優れた持続放出プロファイルを実現するが、ボールミルを用いて持続薬物放出プロファイルを厳密に制御することは困難である。所望の持続放出プロファイルに合致しないヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルバッチは再処理するか、他の目的に使用しなければならない。
【０００３】
従って、剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整する別の方法を見出すことが所望される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要約
本発明の一側面は、活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整する方法であり、該方法は、
ａ）ポリサッカリド誘導体、および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得るステップ、
ｂ）該組成物を乾式粉砕操作に供して乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）該乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を剤形に組入れるステップ、
を含む。
【０００５】
本発明の別の側面は、活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整するための、ポリサッカリド誘導体を乾式粉砕するプロセスの前の、ポリサッカリド誘導体、および乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．４〜５０質量部の範囲の液体希釈剤を含む組成物における希釈剤制御の使用である。
【０００６】
ポリサッカリド誘導体および液体希釈剤を含む組成物における、ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での、液体希釈剤の量は、以下「希釈剤使用量」という。
【０００７】
驚くべきことに、乾式粉砕前のポリサッカリド誘導体の希釈剤使用量と、活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形から経時的に放出される活性含有成分のパーセントとの間に相関、典型的には線形相関、があることを見出した。驚くべきことに、乾式粉砕前のポリサッカリド誘導体のより高い希釈剤使用量が、活性含有成分の経時的なより速い放出を招来すること（およびその逆も同様）を見出した。この発見により、ポリサッカリド誘導体を製造し、剤形へこれらを組込んで、与えられた用途での経時的な活性含有成分の最適な放出を与えることが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明で用いるポリサッカリド誘導体、好ましくはセルロース誘導体は、溶媒（好ましくは水）中、一般的には可溶性、または少なくとも浸漬可能である。好ましいポリサッカリド誘導体はポリサッカリドエーテルおよびポリサッカリドエステルであり、より好ましくはセルロースエーテルおよびセルロースエステルであり、最も好ましくは水溶性セルロースエーテルである。これらは１つ以上の置換基、好ましくは以下の種類を有することができる：ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、スルホエチル、疎水性長鎖分岐および非分岐アルキル基、疎水性長鎖分岐および非分岐アルキルアリール基またはアリールアルキル基、カチオン性基、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、ナイトレートまたはスルフェート。これらの幾つかの基，例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシプロピルおよびラクテートはグラフトを形成できる。本発明に係るポリサッカリドの置換基はこれらの基に限定されない。典型的なポリサッカリド誘導体はグアー誘導体、スターチ誘導体、キチンまたはキトサンの誘導体、および好ましくはセルロース誘導体であり、しかし本発明に係るポリサッカリド誘導体はこれらに限定されない。
【０００９】
セルロース誘導体は産業的に重要なポリサッカリド誘導体の中でランク付けする。これらの調製、特性および用途は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６），Ｖｏｌｕｍｅ  Ａ５，第４６１−４８８頁，ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍまたは“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８７），Ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ２０，Ｍａｋｒｏｍｏｌｅｋｕｌａｒｅ  Ｓｔｏｆｆｅ，Ｐａｒｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３，第２０４８−２０７６頁，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔに記載されている。
【００１０】
セルロース誘導体の例は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、疎水変性ヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＥＣ）、疎水変性ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＨＰＣ）、疎水変性エチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＥＨＥＣ）、疎水変性カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＣＭＨＥＣ）、疎水変性ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＰＨＥＣ）、疎水変性メチルセルロース（ｈｍＭＣ）、疎水変性メチルヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＭＨＰＣ）、疎水変性メチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＭＨＥＣ）、疎水変性カルボキシメチルメチルセルロース（ｈｍＣＭＭＣ）、スルホエチルセルロース（ＳＥＣ）、ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＨＥＳＥＣ）、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＰＳＥＣ）、メチルヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＭＨＥＳＥＣ）、メチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＭＨＰＳＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＥＨＰＳＥＣ）、カルボキシメチルスルホエチルセルロース（ＣＭＳＥＣ）、疎水変性スルホエチルセルロース（ｈｍＳＥＣ）、疎水変性ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＳＥＣ）、疎水変性ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＰＳＥＣ）または疎水変性ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＨＰＳＥＣ）である。特に好ましいセルロース誘導体は、水中の熱凝集点を有するセルロースエーテル，例えばメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１１】
ポリサッカリド誘導体、好ましくはポリサッカリドエーテルおよびポリサッカリドエステルの製造は当該分野で公知である。典型的には、製造プロセスは、ポリサッカリド、例えばセルロースを活性化すること（例えばアルカリ金属水酸化物で処理することにより）、得られる処理されたポリサッカリドを誘導体化剤（例えばエーテル化剤またはエステル化剤）と反応させること、そしてポリサッカリド誘導体を洗浄して副生成物を除去すること、を含む。洗浄ステップの後、ポリサッカリド誘導体は一般的に水分量３０〜６０％、典型的には４５〜５５％（湿ったポリサッカリド誘導体の総質量基準）を有する。液体の好ましい洗浄はポリサッカリド誘導体の具体的な種類に左右される場合があるが、好ましい洗浄液体は一般的には水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、またはブラインである。より好ましい洗浄液体は一般的に水またはブラインである。セルロース誘導体は一般的に温度２０〜１２０℃、好ましくは６５〜９５℃で洗浄する。溶媒で湿った、好ましくは水で湿った、フィルターケークが、洗浄液体からポリサッカリド誘導体を洗浄および分離した後に得られる。湿ったポリサッカリド誘導体は、通常、湿った顆粒、湿ったランプ、および／または湿ったペーストの形状で得られる。
【００１２】
本発明の方法のステップａ）において、ポリサッカリド誘導体、および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得る。乾式粉砕前にポリサッカリド誘導体の希釈剤使用量を制御することが必須である。好ましくは、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での液体希釈剤の量を制御および調整することによって剤形からの活性含有成分の放出を制御および調整する。既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での液体希釈剤の第１の量によって第１の値に調整でき、該既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での液体希釈剤の第２の量によって第２の値に調整できる。希釈剤使用量は、固体ポリサッカリド誘導体の質量部（例えばｋｇ）当たり好ましくは少なくとも０．４質量部（例えばｋｇ）の液体希釈剤、より好ましくは、固体ポリサッカリド誘導体の質量部当たり少なくとも１．０質量部の液体希釈剤、および最も好ましくは固体ポリサッカリド誘導体の質量部当たり少なくとも１．２質量部の液体希釈剤（乾式粉砕前）である。希釈剤使用量は、好ましくは、固体ポリサッカリド誘導体の質量部当たり５０質量部以下の液体希釈剤、より好ましくは１０質量部以下、最も好ましくは４．０質量部以下、および特に２．５質量部以下の液体希釈剤である。希釈剤使用量は、液体希釈剤の質量流量および固体ポリサッカリドの質量流量を測定することによって評価できる。両者の質量流量は、典型的には、ｋｇ毎時で測定される。液体希釈剤の質量流量は、市販のＣｏｒｉｏｌｉｓ質量流量計（例えば、Ｅｎｄｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｈａｕｓｅｒ，Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ提供のもの）を用いて測定できる。固体ポリサッカリドの質量流量は、市販の重量損失フィーダー（例えばＢｒａｂｅｎｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  ＫＧ，Ｄｕｉｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ提供のもの）を用いて評価でき、単位時間当たりの固体分ｋｇ用量を測定する。
【００１３】
希釈剤は２３℃および大気圧で液体である。典型的に、ポリサッカリド誘導体は、ポリサッカリド誘導体を溶解させ、部分的に溶解させまたは浸漬させる希釈剤と接触させる。ポリサッカリド誘導体は、一般的に、希釈剤と温度０〜７５℃、好ましくは８〜７５℃、より好ましくは８〜６０℃、最も好ましくは１５〜４０℃で接触させる。好適な希釈剤は典型的には、分子が極性基（好ましくはへテロ原子の窒素、硫黄または酸素を含有するもの）を有する希釈剤である。しかし、炭化水素およびハロゲン化炭化水素もまた使用できる。好ましい希釈剤は水、アルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）またはエステル（例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチル）である。特に好ましい希釈剤は水である。本開示で用いる用語「希釈剤」は希釈剤の混合物も包含する。
【００１４】
本発明の一側面に従い、ステップａ）における、ポリサッカリド誘導体および制御された量の液体希釈剤を含む組成物は、ポリサッカリド誘導体を液体希釈剤中のその懸濁液から分離して、制御された量の液体希釈剤が残るようにすることによって得る。液体希釈剤中の粒子の懸濁液は上記のポリサッカリド誘導体の製造および洗浄によって得ることができる。懸濁液からのポリサッカリド誘導体の分離は公知の方法、例えば遠心分離によって行うことができる。
【００１５】
本発明の別の側面に従い、ステップａ）において、ポリサッカリド誘導体および制御された量の液体希釈剤を含む組成物は、乾燥ポリサッカリド誘導体と制御された量の液体希釈剤（例えば水）とを混合（典型的にはコンパウンダー内で）することによって得る。コンパウンダーは、好ましくは、ポリサッカリド誘導体の完全で強い混合ならびに水和を可能にする。有用なコンパウンダーは、例えば、造粒機、ニーダー、押出機、プレス機、またはローラーミルであり、ポリサッカリド誘導体と液体との混合物は、剪断力を適用すること、およびコンパウンド（例えば二軸コンパウンダーで）によって均質化される。共回転機、更に反回転機が好適である。いわゆるｄｉｖｉｄｅｄ  ｔｒｏｕｇｈニーダー（互いに深く係合されて相互ストリップ動作を与える２つの横配列撹拌ブレードを有するもの）（二軸コンパウンダーの場合でのように）が特に好適である。好適な単軸の連続ニーダーとしては、いわゆるＲｅｆｌｅｃｔｏｒ（登録商標）コンパウンダーが挙げられる。これはモジュール構成の高性能ミキサーであり、多部品の加熱可能および冷却可能な混合シリンダーならびに一方的にマウントされたブレードミキサー（製造元：Ｌｉｐｐ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）からなる。いわゆるピン付シリンダー押出機またはＳｔｉｆｔｃｏｎｖｅｒｔ（登録商標）押出機（製造元：Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）もまた好適である。筐体内に組込まれたピンは、コンパウンドされた物質が軸と一緒に回転するのを防止するための支台として働く。いわゆるダブルブレードシグマ撹拌器（製造元：Ｆｉｍａ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（横アセンブリで）を有するニーダーミキサーは特に好適である。ブレードは種々の速度で操作し、これらの回転方向は反転できる。コンパウンドされた物質が撹拌器軸と一緒に回転するのを防止するために、好適なフローバッフルを容器壁にマウントする場合、撹拌された容器（縦に配列されたミキサー軸を有する）もまた好適であり、この方法で、コンパウンドされた物質（製造元：Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）に強い混合動作が働く。遊星撹拌器およびインラインホモジナイザーを有する二重壁混合容器もまた好適である。
【００１６】
本発明の方法のステップｂ）において、ステップａ）の組成物を乾式粉砕動作に供して、乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得る。ステップａ）の組成物は、通常、湿った顆粒、湿ったランプおよび／または湿ったペーストの形状である。好ましくは、ステップａ）の組成物を、回転乾式粉砕装置内で乾式粉砕操作に供する。乾式粉砕装置の円周速度は、好ましくは３５〜１４０ｍ／ｓ、より好ましくは４５〜１２０ｍ／ｓ、最も好ましくは５５〜１１５ｍ／ｓの範囲で制御され、任意に変動または調整される。乾式粉砕は、一般的に、同時に１プロセスにて１ユニット操作で乾燥および粉砕をするものと当該分野で説明される。乾式粉砕は、公知の乾式粉砕装置内，例えばガス掃引インパクトミル、好ましくはエア掃引インパクトミルで行うことができ、ここでポリサッカリド誘導体を衝撃および／または剪断応力に供する。好適なミルは、例えば、ハンマーミル、スクリーン型ミル、ピンミル、ディスクミル、ジェットミル、または好ましくは分級ミルである。乾燥は、典型的には、高温ガスおよび機械エネルギーの組合せで実現する。高温エアは最も一般的に用いられるが、高温窒素ガスも使用できる。高温ガスおよび湿潤生成物流は、一般的に、別個の入口を介してミル内に供給する（典型的には底部から高温ガスおよび側入口で湿潤生成物（ミルに接続された供給スクリュー系を介して））。
【００１７】
代替として、溶媒の過熱蒸気，例えば過熱スチーム、またはスチーム／不活性ガス混合物またはスチーム／エア混合物を伝熱ガスおよび運搬ガスとして使用できる（欧州特許出願第ＥＰ０９５４５３６号（米国特許第６，３２０，０４３号と同等），第ＥＰ−Ａ１  １２７８９５号（第ＵＳ６５０９４６１号と同等）および第ＥＰ１１２７９１０号により詳細に記載されるように）。本発明の方法の乾式粉砕ステップｂ）において、乾式粉砕後のポリサッカリド誘導体の水分量は、典型的には、０．０１〜０．２５質量部、好ましくは０．０１〜０．１質量部、より好ましくは０．０１〜０．０５質量部の量の液体希釈剤（乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり）に低減する。
【００１８】
活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整する好ましい方法は、
ａ）ポリサッカリド誘導体および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での異なる制御された量の液体希釈剤を各々含む少なくとも２つの組成物、好ましくは少なくとも３つの組成物、より好ましくは少なくとも４つの組成物、最も好ましくは少なくとも８つの組成物を得るステップ、
ｂ）各組成物を乾式粉砕操作に供して各組成物から乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）各乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を別個の剤形に組入れるステップ、
ｄ）該剤形からの活性含有成分の放出を、典型的には所定時間間隔（例えば０．５時間，１時間，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３および／または２４時間後）で、評価するステップ、
ｅ）ｉ）各剤形からの活性含有成分の放出と、ｉｉ）ステップａ）の組成物におけるその乾燥質量基準での液体希釈剤およびポリサッカリド誘導体の間の質量比と、の相関を規定するステップ、ならびに
ｆ）該規定された相関を用いて、ステップａ）の組成物中の液体希釈剤の量を、剤形からの活性含有成分の所望の放出に適合させるステップ
を含む。
【００１９】
乾式粉砕後、ポリサッカリド誘導体は好ましくはメジアン粒子長さ少なくとも５０マイクロメートル、より好ましくは少なくとも６０マイクロメートル、および最も好ましくは少なくとも７０マイクロメートルを有する。ポリサッカリド誘導体は、好ましくは、メジアン粒子長さ２０００マイクロメートル以下、より好ましくは６００マイクロメートル以下、および最も好ましくは３５０マイクロメートル以下を有する。粒子の長さは、粒子輪郭内の粒子の対向側の端の最長直線距離として定義され、ＬＯＰ（Ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ）と表される。「直線（direct）」はループまたは分岐を有さないことを意味する。ＬＯＰは好ましくは、高速画像分析システム（これは粒子サイズと形状分析とを組合せる）を用いて測定される。この具体的な画像分析方法は、Ｗ．Ｗｉｔｔ，Ｕ．Ｋｏｈｌｅｒ，Ｊ．Ｌｉｓｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｌｉｍｉｔｓ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  ａｎｄ  Ｓｈａｐｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＡＲＴＥＣ  ２００７に記載されている。
【００２０】
ＬＯＰ（５０，３）はメジアン長さであり、以下のように定義する。全粒子サイズ分布，例えばＬＯＰは、数（０）、長さ（１）、面積（２）または体積（３）の分布として表示および適用できる。好ましくは、ＬＯＰの体積分布は、累積分布Ｑ3として算出する。粒子長さ値ＬＯＰ  ５０，３内での体積分布は、カンマの後の数３で表される。表示５０（メジアン値を反映する）は、粒子分布の長さの５０％が与えられる値（μｍ単位）より小さく、５０％がより大きいことを表す。５０％ＬＯＰ値は、画像分析器ソフトウエアによって算出する。高速画像分析システムは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ  Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから、動的画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMとして市販で入手可能である。システムは粒子の形状を分析し、粒子の潜在的なカーリネス（curliness）を考慮する。それはほかの方法よりも真の粒子サイズのより正確な測定を提供する。動的画像分析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMは、Ｗｉｔｔ，Ｗ．，Ｋｏｈｌｅｒ，Ｕ．，Ｌｉｓｔ，Ｊ．：Ｄｉｒｅｃｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｖｅｒｙ  ｆａｓｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｏｐｅｎｓ  ｔｈｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｗｅｒｆｕｌ（ｄｒｙ）  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｉｚｅ  ａｎｄ  Ｓｈａｐｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ＰＡＲＴＥＣ  ２００４，Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙにより詳細に記載されている。
【００２１】
本発明の方法のステップｃ）で、乾式粉砕されたポリサッカリド誘導体および活性含有成分を剤形に組入れる。乾式粉砕ポリサッカリド誘導体は、剤形用の賦形剤として、特に持続放出剤形用の賦形剤として有用である。これは、これが長期間に亘る剤形からの活性含有成分の放出を規制する機能を有することを意味する。用語「持続放出」は、本開示で、長期放出；延長放出；持続放出；デポ放出；時間放出；制御放出：調節放出または長期作用の用語と同義に用いる。「持続放出」は、活性化合物（例えば生物学的に活性な化合物）が設計の量および継続で利用可能になって意図した効果を実現するようなアプローチである。例えば、経口制御放出薬物送達システムは、所望の血漿プロファイルを実現するために、消化管内への薬物の放出を規制することによってその薬物の吸収量を制御する剤形である。これらの剤形は、長期間に亘る薬物の遅い継続的な放出によって変動を低減しながら、血漿中の一定またはほぼ一定の薬物レベルを付与するように設計する。本発明の持続放出剤形において、剤形から活性含有成分を放出するのに、一般的には０．７５〜３６時間、典型的には４〜３０時間、およびより典型的には８〜２４時間かかる。ポリサッカリド誘導体は剤形用、特に持続放出剤形用の賦形剤として種々の技術分野で、例えばパーソナルケア、ランドリーケア、または農業用途、水処理、および特に人間または動物のヘルスケア用途で、最も具体的には医薬用途であって生物学的活性含有成分を剤形中に組入れるもの、特別にはビタミン、ハーブおよびミネラルのサプリメントならびに薬物から選択されるもの、で有用である。
【００２２】
乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を剤形中に組入れる前に、これを造粒ステップ、好ましくは湿式造粒ステップに供することができる。ここで乾式粉砕ポリサッカリド誘導体粒子は結合液体によって凝集する。多くの湿式造粒プロセスが当該分野で公知であり、造粒される粉末床上にかける剪断力の大きさによってしばしば分類される。例えば、いわゆる「低剪断造粒」を、遊星ミキサーを用いて通常行い、この中で縦型混合ブレードは比較的低速で粉末を通って回転する。造粒装置（この中で粉末をシリンダーシェル内に閉じ込めて、造粒液体（これはバインダーを含有しても含有しなくてもよい）の存在下で、リボン型ブレードで粉末を撹拌する）において、幾らか大きい（すなわち「中」）剪断力を生成できる。「高剪断造粒」は、典型的には、主な撹拌器またはインペラが、「プラウシェア（plowshare）」型ブレードと、これらが動く比較的高回転速度との組合せで粉末に高剪断および圧縮力を適用する装置内で行う。加えて、装置は一般的には、より小さく独立に制御された高速チョッパー（これは造粒プロセス中に生成する大きなランプを壊すように設計されている）を備える。チョッパーはまた、造粒液体が、典型的にはスプレーノズル経由で、混合容器に導入されるに従ってこれを材料中により完全に組入れることを助ける。高剪断造粒機の具体的な種類は、最初の市販装置の名称をとって「Ｌｏｅｄｉｇｅ造粒機」という。Ｌｏｅｄｉｇｅ造粒機は、特別に設計されたプラウシェアブレードおよび高速チョッパーを備える。別の有用な湿式造粒プロセスは、流体床造粒であり、流動床造粒ともいう。このプロセスにおいて、結合液体を流動化粉末床の中または上にスプレーする。好ましくは、結合液体は、これを流動化粉末床の中または上にスプレーする前に、例えばバイナリーノゾルにおいて圧縮エアによって噴霧する。粉末は公知の様式，例えば加工容器の基部の分配板を縦に通って流れるガスで流動化する。湿式造粒ステップにおいて、結合液体は一般的には水、有機溶媒またはこれらの混合物であり、これは任意にバインダーまたは界面活性剤を含む。有用な有機液体は、アルコール、好ましくは単官能アルコール，例えばエタノール；アルケン、アルカン、ハロゲン化アルケン、ハロゲン化アルカン、エーテル、エステルまたは油、例えばパラフィン油、動物油または植物油である。最も好ましくは、結合液体は水である。有用なバインダーまたは界面活性剤は当該分野で公知である。これらの量（存在する場合）は、液体の質量基準で好ましくは０．５〜１０％、より好ましくは１〜５％である。バインダーを用いる場合、乾式粉砕ポリサッカリド誘導体と同種のポリサッカリド誘導体を用いることが特に好ましい。
【００２３】
剤形は、好ましくは剤形の総質量基準で、好ましくは、１０〜６０％、より好ましくは１５〜５０％、最も好ましくは２５〜４０％の乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を含む。剤形は、乾式粉砕ポリサッカリド誘導体に加えて、１種以上の賦形剤および／またはアジュバントを含むことができる。１種以上の乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および１種以上の活性含有成分を、１種以上の任意のアジュバントとブレンドして剤形を得ることができることを理解すべきである。好ましくは、ブレンドプロセスはほぼ室温で行う。
【００２４】
多様な活性含有成分が、剤形の意図される最終用途に応じて有用である。活性含有成分は当該分野で公知であり、中でもランドリーケア用途用の洗浄剤または界面活性剤；肥料；除草剤または殺虫剤（農業用途において活性含有成分を長期間に亘って放出するように設計された配合物における）が挙げられる。広範な生物学的に活性の含有成分，例えばビタミン、ハーブおよびミネラルのサプリメントならびに薬物、が有用である。生物学的に活性の含有成分としては、疎水性、親水性および両親媒性の化合物が挙げられる。生物学的に活性な含有成分は、適応症（例えば、これらに限定するものではないが、炎症、痛風、高コレステロール血症、細菌感染症、エイズ、結核、真菌感染症、アメーバ症、寄生虫感染症、癌、臓器拒絶反応、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、痛み、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作関連の障害、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧および避妊）を処置するために用いることができる。活性含有成分の量は、通常、剤形の総質量基準で、少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、最も好ましくは少なくとも１０％であり、剤形の総質量基準で、一般的に、７５％以下、好ましくは６５％以下、より好ましくは５５％以下、最も好ましくは４５％以下である。活性含有成分は一般的には固体である。
【００２５】
有用な任意のアジュバントは当該分野で公知であり、一般的には固体，例えば１種以上のフィラー、顔料、着色剤、香料、崩壊剤、バインダー、可塑剤、塩、酸および塩基のｐＨ調整剤、酸化防止剤ならびに／または潤滑剤である。そのようなアジュバントの例は、アカシア、コーンスターチ、グアーガム、ポテトスターチ、アルギン酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、糖、ミネラル、セルロース粉末またはセルロース繊維である。
【００２６】
乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分、ならびに所望の場合には１種以上の任意のアジュバント、のブレンド物を剤形に加工でき、好ましくはこれをタブレットに公知の様式でプレスできる。乾式粉砕ポリサッカリド誘導体は、好ましくは、剤形のマトリクスの少なくとも一部を形成する。
【００２７】
本発明の範囲の限定と解釈すべきでない以下の例によって、本発明を更に例示する。特記がない限り、全ての部および％は質量基準である。
【００２８】
例１〜１８
市販で入手可能な連続コンパウンダーを用いて、水を乾燥ＭＥＴＨＯＣＥＬTM  Ｋ１００Ｍセルロースエーテル（ＣＥ）（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販で入手可能）に添加した。コンパウンダージャケットに、−１．３から３℃の流体を供給した（表１に示す通り）。
【００２９】
メトキシル基の置換度１９〜２４％、およびヒドロキシプロポキシル基の置換度７〜１２％、粘度１００，０００ｍＰａ・ｓ（２％水性溶液として２０℃で測定したとき）、ならびに水分レベル４．６％を有するＭＥＴＨＯＣＥＬTM  Ｋ１００Ｍセルロースエーテルを、連続的に、表１に示す供給量でコンパウンダーに供給した。表１に示すように、温度０〜１０℃の水を、表１に列挙する量でコンパウンダーに連続的に添加して、０．９５０〜８．９００ｋｇの水使用量／固体セルロースエーテルｋｇ、を得た（表１に列挙する通り）。湿潤生成物を、運搬ベルトを介してミル供給ユニット（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ  Ｊａｅｃｋｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ，Ｈａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に連続的に運搬した。容器撹拌器のボトムブレードが、容器底部にマウントされた単独の前スクリュー内にペーストを押した。湿潤生成物を穿孔板に強制的に通してＵｌｔｒａｒｏｔｏｒ  ＩＩ“Ｓ”衝撃ミル（Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ  Ｊａｅｃｋｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ，Ｈａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の側部内に直接入れた（第１および第２の粉砕段階の間で）。ミルは７粉砕段階を備えた。下の３粉砕段階はスタンダード粉砕バーを備えた。ターボバーを上の４粉砕段階に組み込んだ。１２のブレードを有する共回転フィンガーシフターホイールを７番目の粉砕段階の上部に組み込んだ。ミルジャケットの内側は標準Ａｌｔｅｎｂｕｒｇｅｒ波型静止粉砕板を有した。
【００３０】
衝撃ミルのローターを円周速度１１４ｍ/ｓで操作した。高温ガス流（すなわち窒素）を９９４〜１４３５ｍ3／ｈでミルの底部ガス入り口に供給した。サイクロンを用いて窒素から乾燥生成物を分離した。最終生成物の水分は３質量％未満であった。
【００３１】
ケトプロフェン（「Ｋｅｔｏ」）剤形を用いた制御薬物放出性能を、３，６，１２および２０時間後に評価した。ケトプロフェン処方は、２０部のケトプロフェン（ＵＳＰ）、４９部の微細ラクトースおよび１５部のＭＥＴＨＯＣＥＬTM  Ｋ１００Ｍ（これは上記の手順に供したものである）を１０分間、Ｔｕｒｂｕｌａジャーブレンダー内でブレンドすることによって得た。追加の１部のステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで更に１分ブレンドした。得られる配合された系を、Ｍａｎｅｓｔｙ  ＢＥＴＡタブレットプレス（１３／３２ＦＦＢＥ工具を有する）内に供給し、５０００ｌｂｓ（２２．５ｋＮ）圧縮力下で圧縮して、４００ｍｇのタブレットを生成した。タブレットを２４時間リラックスさせた後試験した。ＵＳＰタイプＩＩ溶解装置を用いて薬物放出性能を評価した。パドル撹拌速度を５０ＲＰＭに設定し、溶解媒体（３７℃に維持）は０．０５Ｍのリン酸バッファー（ｐＨ５．８にて）であった。溶解したケトプロフェンの検出は、波長２６０ｎｍにて紫外吸収分光で実現した。結果を下記表１に列挙する。
【００３２】
【表１】
0005866358.tif 000002
【００３３】
表１の結果は、乾式粉砕前の粒子状ポリサッカリド誘導体の水使用量とケトプロフェンを用いた制御薬物放出性能（３，６，１２および２０時間後に評価したもの）との間の相関を示す。
【００３４】
ケトプロフェンを用いた３時間後の制御薬物放出性能は、下記式に従った水使用量に対する相関を示す：
【００３５】
３時間の放出されるケト％＝６．６９６２０５５＋１．５２１５０６７×乾式粉砕前の水使用量（ｋｇ水／ｋｇ  ＣＥ）
Ｒ2が０．８８８で正のスロープである。すなわち３時間後の放出されるケトプロフェン％は、乾式粉砕前の水使用量が増大するにつれて増大する。
【００３６】
６時間の放出されるケト％＝１２．３６６６１＋２．３６２３８３７×乾式粉砕前の水使用量（ｋｇ水／ｋｇ  ＣＥ）
Ｒ2が０．９０３で正のスロープである。すなわち６時間後の放出されるケトプロフェン％は、乾式粉砕前の水使用量が増大するにつれて増大する。
【００３７】
１２時間の放出されるケト％＝２４．７８８９８７＋３．４１８９７５２×乾式粉砕前の水使用量（ｋｇ水／ｋｇ  ＣＥ）
Ｒ2が０．９１３で正のスロープである。すなわち１２時間後の放出されるケトプロフェン％は、乾式粉砕前の水使用量が増大するにつれて増大する。
【００３８】
２０時間の放出されるケト％＝４１．０２５６８１＋３．７９１０５３２×乾式粉砕前の水使用量（ｋｇ水／ｋｇ  ＣＥ）
Ｒ2が０．８９６で正のスロープである。すなわち２０時間後の放出されるケトプロフェン％は、乾式粉砕前の水使用量が増大するにつれて増大する。
以下もまた開示される。
［１］  活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整する方法であって、
ａ）ポリサッカリド誘導体、および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得るステップ、
ｂ）該組成物を乾式粉砕操作に供して乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）該乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を剤形に組入れるステップ、
を含む、方法。
［２］  ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での液体希釈剤の量を制御および調整することによって剤形からの活性含有成分の放出を制御および調整する、上記［１］に記載の方法。
［３］  既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準で液体希釈剤の第１の量によって第１の値に調整し、該既定時間での剤形からの活性含有成分の放出を、ステップａ）におけるポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準で液体希釈剤の第２の量によって第２の値に調整する、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］  ａ）ポリサッカリド誘導体および該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での異なる制御された量の液体希釈剤を各々含む少なくとも２つの組成物を得るステップ、
ｂ）各組成物を乾式粉砕操作に供して各組成物から乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得るステップ、ならびに
ｃ）各乾式粉砕ポリサッカリド誘導体および活性含有成分を別個の剤形に組入れるステップ、
ｄ）該剤形からの活性含有成分の放出を評価するステップ、
ｅ）ｉ）各剤形からの活性含有成分の放出と、ｉｉ）ステップａ）の組成物における液体希釈剤およびポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での該ポリサッカリド誘導体の質量比と、の相関を規定するステップ、ならびに
ｆ）該規定された相関を用いて、ステップａ）の組成物中の液体希釈剤の量を、剤形からの活性含有成分の所望の放出に適合させるステップ
を含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  ポリサッカリド誘導体がセルロースエーテルである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  該セルロースエーテルが、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、上記［５］に記載の方法。
［７］  ポリサッカリド誘導体を液体希釈剤中のその懸濁液から分離して、制御された量の液体希釈剤が残るようにすることによって、ステップａ）における、ポリサッカリド誘導体および制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得る、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］  乾燥ポリサッカリド誘導体と該ポリサッカリド誘導体の乾燥質量基準での制御された量の液体希釈剤とを混合することによって、ステップａ）における、ポリサッカリド誘導体および制御された量の液体希釈剤を含む組成物を得る、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［９］  ステップａ）における組成物が、乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．４〜５０質量部の液体希釈剤を含むような量に、該液体希釈剤の量を制御し、該組成物をステップｂ）において乾式粉砕操作に供して、乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．０１〜０．２５質量部の液体希釈剤を含む乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を得る、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］  ステップｂ）において、回転式乾式粉砕装置において組成物を乾式粉砕操作に供する、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］  乾式粉砕ポリサッカリド誘導体を、これを剤形に組入れる前に造粒ステップに供する、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］  活性含有成分およびポリサッカリド誘導体を含む剤形からの活性含有成分の放出を制御または調整するための、ポリサッカリド誘導体を乾式粉砕するプロセスの前の、ポリサッカリド誘導体、および乾燥ポリサッカリド誘導体の質量部当たり０．４〜５０質量部の範囲の液体希釈剤を含む組成物における希釈剤制御の使用。