(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピル澱粉の置換度が０．１以上であるヒドロキシプロピル澱粉を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤。
【請求項２】
ＩｇＡ産生促進剤が、経口投与形態の剤形に調製されていることを特徴とする請求項１に記載のＩｇＡ産生促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシプロピル澱粉を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物のような生体は皮膚や粘膜により外界と接している。生体はこれらの外界との接触面において、病原性微生物や、寄生虫、或いは、病原性抗原、食物抗原等の多くの物質と接触し、該接触により、有害な異物の生体への進入の危険に曝される。生体はこれら異物の生体への進入を防止するために、免疫システムを形成し、免疫グロブリンの作用により生体を保護している。
【０００３】
免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）は、哺乳類に存在する免疫グロブリンの一種であり、２つの重鎖（α鎖）と２つの軽鎖（κ鎖およびλ鎖）から構成される。ＩｇＡ分子は２つの抗原結合部位を有しているが、気道や腸管などの外分泌液中ではＪ鎖と呼ばれるポリペプチドを介して結合することにより２量体を形成して存在しているため４箇所の抗原結合部位を持つ。２量体ＩｇＡ（分泌型ＩｇＡ）は粘膜免疫の主役であり、消化管や呼吸器における免疫機構の最前線として機能している。分泌型ＩｇＡは初乳中に含有され、新生児の消化管を細菌・ウイルス感染から守る働きを有している（母子免疫）。ヒトにおけるＩｇＡの産生量は各種免疫グロブリンの中でもＩｇＧに次いで２番目に多い。単量体の分子量は１６万である。
【０００４】
ＩｇＡは実効組織の粘膜固有層に存在するＩｇＡ産生形質細胞（プラズマ細胞）により二量体として産生され、分泌される。その後粘膜上皮細胞の基底膜側に発現している分泌成分と結合して上皮細胞内へ取り込まれ、管腔側へと分泌される。分泌成分はＩｇＡをタンパク質分解酵素による分解から保護する役割を有しており、分泌型ＩｇＡは、各種病原ウイルス、細菌に対する抗体活性を示すことに加えて、食餌性蛋白質、血液型物質、常在菌などに対する自然抗体としての作用もある。つまりＩｇＡはこれらの系を介して粘膜面への微生物の侵入を防ぎ、生体防御機構において重要な役割を果たしている。分泌型ＩｇＡは、酵素による分解に抵抗性が強く、腸管内でも分解されず、糞便中にも検出される。
【０００５】
要約するとＩｇＡは、病原性微生物やアレルゲン物質の小腸、鼻、気管支粘膜などからの侵入を防ぎ、生体の恒常性維持に有用なものである。特に、腸管に存在するＩｇＡは感染防御または異種蛋白質によるアレルギー発症の予防等に寄与することが知られている。また、分泌型ＩｇＡを含まない育児用粉乳で育てられた人工栄養児やＩｇＡ欠損症の患者では、食餌性抗原に対するＩｇＧが高頻度に出現し、アレルギー性の疾患や自己免疫疾患の発現進度が高いことが知られている。従って、ＩｇＡ産生の増大は、感染防御またはアレルギー発症の予防等に寄与すると考えられる。
【０００６】
従来より、生体内でＩｇＡの産生を促進することができる物質として各種のものが開示されている。ペプチドを有効成分とするＩｇＡ産生促進剤として、例えば、ラクトフェリン類を加水分解したペプチド混合物、このペプチド混合物から単離したペプチド、化学的に合成したペプチド、これらの薬理学的に許容される塩類、又は、これらの混合物からなる群より選択されたペプチド類からなるＩｇＡ産生促進剤（特開平６−３２７４３号公報）及び、乳由来の乳脂肪球皮膜又は乳κ−カゼイン由来のグリコマクロペプチドを有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開平５−３３９１６１号公報）が開示されている。
【０００７】
また、菌体を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベの菌体や、抗体誘導能の検索で得られた特定のビフィドバクテリウム属菌体を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開平１−２４２５３２号公報、特開平２−２８００５９号公報）、ビフィドバクテリウム属菌のプロトプラスト又は細胞質膜画分を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開平４−３４２５３３号公報）及び、ビフィドバクテリウム属菌の生菌体懸濁液をｐＨ６〜１２、４０〜５５℃で１時間以上保温することによって得られる菌体自己溶解物を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開平６−２３４６４７号公報）が開示されている。更に、エンテロコッカス属に属する菌体、死菌体若しくは化学・酵素処理又は物理的処理による溶菌物又は破砕物を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開平１１−９２３８９号公報）及び、ラクトバチルス・デルブッキー、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・サケイ、ラクトバチルス・クリアタスのような植物由来のラクトバチルス属に属する乳酸菌、或いは、ペディオコッカス・ペントサセウスのような植物由来のペディオコッカス属に属する乳酸菌を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２００７−３０８４１９号公報）が開示されている。また、スピルリナ等の藍藻類から抽出精製して得られるフィコシアニン蛋白質色素を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２００４−２５６４７８号公報）が開示されている。
【０００８】
キノコ類由来の成分を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤としては、例えばシイタケ菌糸体抽出物を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２００３−１５５２４９号公報）、ハナビラタケ子実体及び／又はその処理物、ハナビラタケ菌糸体及び／又はその処理物を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２００５−９７１３３号公報）及び、クロカワ、シシタケ、コウタケのような真菌門イボタケ科の子実体から抽出された平均分子量が５０００以上１００００以下である酸性の糖及び酸性のペプチドを有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２００５−７５７４０号公報）が開示されている。
【０００９】
植物由来の成分を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤としては、例えば、柑橘類又はその加工物、特に好ましくは温州ミカンの圧搾物又は果皮からなる成分を有効成分とするＩｇＡ産生恒常化剤（特開２００５−２５５５７４号公報）、柑橘類の果皮を原料とし、該柑橘類の原料から、エタノール、メタノール、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒を用いて抽出されるオーラプテンや、柑橘類の果肉等を原料とし、該柑橘類の原料から、エタノール、メタノール、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒を用いて抽出されるβ−クリプトキサンチンを有効成分とするＩｇＡ等の免疫グロブリン産生促進剤（特開２０１１−１１６７３５号公報）及び、ウイキョウゼリ、トウキンセンカ、セイヨウニワトコ、ビロードアオイ等の植物から抽出した成分を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤（特開２０１１−１８４３００号公報）が開示されている。
【００１０】
また、糖質関連の成分を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤としては、例えば、フラクトオリゴ糖を有効成分とするＩｇＡ等の産生を増強する粘膜免疫賦活組成物（特開２００３−２０１２３９号公報）、セルロース、アミロース、グリコーゲン、デンプン、デキストリン等のグルカン１分子あたり複数個のリン酸基が結合しているリン酸化糖を有効成分とする免疫増強剤（特開２００４−４３３２６号公報、特開２００５−８２４９４号公報）、キクイモや、チコリ等の根から得られる炭水化物の主成分であるイヌリンに、環状イヌロオリゴ糖生成酵素シクロイヌロオリゴサッカライド  フラクタノトランスフェラーゼを作用することにより得られる環状イヌロオリゴ糖シクロフラクタンを有効成分とする分泌型ＩｇＡ産生誘導剤（特開２００５−１７９１９５号公報）及び、茶を水或いは熱水にて抽出して得られ、ガラクチュロン酸、ガラクトース及びアラビノースを構成糖として含有する分子量１万以上の茶多糖類を有効成分とするＩｇＡ等の抗体産生を誘導する抗体産生誘導剤（特開２００５−２３９５７１号公報）が開示されている。
【００１１】
以上のとおり、生体内でＩｇＡの産生を促進する物質として各種のものが開示されている。しかしながら今までに、ヒドロキシプロピル澱粉のような加工澱粉がＩｇＡ産生促進作用を有することについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平１−２４２５３２号公報。
【特許文献２】特開平２−２８００５９号公報。
【特許文献３】特開平４−３４２５３３号公報。
【特許文献４】特開平５−３３９１６１号公報。
【特許文献５】特開平６−３２７４３号公報。
【特許文献６】特開平６−２３４６４７号公報。
【特許文献７】特開平１１−９２３８９号公報。
【特許文献８】特開２００３−１５５２４９号公報。
【特許文献９】特開２００３−２０１２３９号公報。
【特許文献１０】特開２００４−４３３２６号公報。
【特許文献１１】特開２００４−２５６４７８号公報。
【特許文献１２】特開２００５−７５７４０号公報。
【特許文献１３】特開２００５−８２４９４号公報。
【特許文献１４】特開２００５−９７１３３号公報。
【特許文献１５】特開２００５−１７９１９５号公報。
【特許文献１６】特開２００５−２５５５７４号公報。
【特許文献１７】特開２００５−２３９５７１号公報。
【特許文献１８】特開２００７−３０８４１９号公報。
【特許文献１９】特開２０１１−１１６７３５号公報。
【特許文献２０】特開２０１１−１８４３００号公報。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、経口等により、安全かつ継続的に容易に摂取することができ、病原性微生物の消化管粘膜への結合を阻害して感染を予防し、また、花粉やハウスダストなどアレルゲン物質などの消化管壁の通過を阻止してアレルギー反応を予防することができるＩｇＡ産生促進剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、経口等により、安全かつ継続的に容易に摂取することができ、かつ、病原性微生物の消化管粘膜への結合や、アレルゲン物質などの消化管壁の通過を阻止して、病原性微生物の感染や、アレルギー反応を予防することができるＩｇＡ産生促進剤を提供すべく、該作用物質について鋭意探索する中で、食品等に使用されているヒドロキシプロピル澱粉が、該ヒドロキシプロピル澱粉を含む飼料で飼育したラットの小腸で、ＩｇＡ産生・分泌を促進する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち本発明は、ヒドロキシプロピル澱粉の置換度が０．１以上であるヒドロキシプロピル澱粉を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤からなる。本発明のＩｇＡ産生促進剤において、有効成分であるヒドロキシプロピル澱粉は、ヒドロキシプロピル澱粉の置換度（ＤＳ）が０．１以上であることが好ましい。本発明のＩｇＡ産生促進剤は、経口投与形態の剤形に調製され、経口的に投与することができる。本発明のＩｇＡ産生促進剤は、有効成分が食品等に使用されているヒドロキシプロピル澱粉であるため、安全かつ継続的に摂取することができ、かつ、病原性微生物の消化管粘膜への結合を阻害して感染を予防し、また、花粉やハウスダストなどアレルゲン物質などの消化管壁の通過を阻止してアレルギー反応を予防することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、安全であり、経口摂取が可能でしかも継続的に摂取することができるＩｇＡ産生促進剤を提供する。本発明のＩｇＡ産生促進剤によれば、食品等に使用されているヒドロキシプロピル澱粉を有効成分として、安全かつ有効に、病原性微生物の消化管粘膜への結合を阻害して感染を予防することができ、また、アレルゲン物質などの消化管壁の通過を阻止してアレルギー反応を予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施例におけるラットを用いたヒドロキシプロピル澱粉のＩｇＡ産生促進効果についての実験において、小腸におけるＩｇＡ産生を測定するための、小腸内容物ＩｇＡの測定結果を示す図である。
【図２】本発明の実施例におけるラットを用いたヒドロキシプロピル澱粉のＩｇＡ産生促進効果についての実験において、小腸におけるＩｇＡ産生を測定するための、糞中ＩｇＡの測定結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、ヒドロキシプロピル澱粉の置換度が０．１以上であるヒドロキシプロピル澱粉を有効成分とするＩｇＡ産生促進剤からなる。本発明におけるＩｇＡ産生促進剤は、アルカリ条件下で澱粉に酸化プロピレンを反応させて製造されるヒドロキシプロピル化された澱粉を有効成分として含むことを特徴とする。本発明のＩｇＡ産生促進剤の有効成分はヒドロキシプロピル化反応時に、糊化を防ぐ目的でオキシ塩化リンやトリメタリン酸ナトリウムによる架橋反応を併用して得られるヒドロキシプロピル化リン酸架橋澱粉であってもよく、澱粉にヒドロキシプロピル基がエーテル結合していることを必須要件とする。
【００１９】
ＩｇＡ産生促進とは、ＩｇＡの産生を賦活化・活性化し、分泌物や排出物におけるＩｇＡの総量を相対的に増加させる機能をいう。例えば、本明細書の実施例の評価試験に記載の測定方法と同様の条件で測定した場合に、ＩｇＡ産生促進剤を摂取した場合、通常と比較してＩｇＡ量が多い状態であると評価されることを意味する。ＩｇＡ産生量の測定方法としてはIgA ELISA Quantitation Kit（コスモ・バイオ(株)）やSalivary EIA Kit（フナコシ(株)）等のキットが市販されており、これらを用いてＩｇＡ産生量を測定することができる。
【００２０】
本発明のヒドロキシプロピル澱粉の原料澱粉は特に限定されないが、例えば小麦、タピオカ、ハイアミロースコーン、馬鈴薯、コーン、サゴ、豆、ワキシーコーン、ワキシ馬鈴薯、米、糯米などより選ばれ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。特に好ましい澱粉としては、タピオカ澱粉及びワキシコーン澱粉が例示される。
【００２１】
本発明のヒドロキシプロピル澱粉は、上記原料澱粉を通常の方法によりヒドロキシプロピル化することにより得られる。この際、架橋処理、α化処理、酸処理、アルカリ処理、焙焼処理、酵素処理等のいずれか一つもしくは２つ以上の加工を併用しても差し支えない。ヒドロキシプロピル化の程度については、ＤＳが高いものの方が好ましく、ＤＳ０．１以上のものがより好ましい。
【００２２】
ヒドロキシプロピル澱粉の製造法は特に限定されず、常法に従って製造することができる。例えば澱粉に水を加えて３０〜４０重量％程度のスラリーとし、食塩、硫酸ソーダなどの澱粉膨潤抑制剤を加え、アルカリ（例えば、苛性ソーダ）を触媒にして３５〜４５℃でプロピレンオキサイドを反応させる。ＤＳはプロピレンオキサイドの添加量で調節される。また、本発明のヒドロキシプロピル澱粉は、実質的に前述のＤＳにヒドロキシプロピル化されているものであればよく、上記のように他の加工方法を組み合わせたものも使用できる。この際のα化処理、架橋処理、酸処理、アルカリ処理、焙焼処理、酵素処理等は全て常法にしたがって行うことができる。
【００２３】
本発明のＩｇＡ産生促進剤は、ヒドロキシプロピル澱粉を有効成分として含むことを特徴とし、ヒドロキシプロピル澱粉そのものであってもよいが、他の成分、例えば各種澱粉、加工澱粉、澱粉分解物、糖類、糖アルコール類、ダイズ多糖類等を配合してもよく、難消化性デキストリンやポリデキストロースなどの水溶性食物繊維素材、セルロース等の不溶性食物繊維素材、市販されている耐性澱粉（ＲＳ）素材等を併用しても差し支えない。また、甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、ガムベース、香辛料、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、グルテン、栄養強化目的の強化剤等を配合することができる。配合比率は、ＩｇＡ産生促進剤を摂取、あるいはＩｇＡ産生促進剤を配合して製造調理された食品を喫食する際の処方量、添加量、加えて摂取対象を考慮して設計されるべきであり、有効成分であるヒドロキシプロピル澱粉は少量の摂取でも効果を発現する可能性はあるが、標準的な成人であれば一日当たり、好ましくは５ｇ、より好ましくは１０ｇ摂取するように設計されるのが好ましい。
【００２４】
上記の方法で得られた本発明のＩｇＡ産生促進剤は、種々の剤形とすることができる。例えば、医薬品として経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができるが、これらに限定されない。また、製剤には薬剤的に許容できる種々の担体を加えることができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、コーティング剤を含むことができるが、これらに限定されない。本発明のＩｇＡ産生促進剤を持続性、徐放性のものとしてもよい。
【００２５】
本発明のＩｇＡ産生促進剤は、加工澱粉の適用が知られている飲食品に配合して摂取することができる。たとえば、ベーカリー食品、麺類、お好み焼きやたこ焼き、ホットケーキ等のスナック食品、和菓子、練り物、揚げ物のバッター、フリッター、ヨーグルト、プリン、ゼリー、マヨネーズやソース等を含めたドレッシング類、あんかけ類、アイスクリーム等の氷菓、畜肉製品、米飯類、人造米、粉末飲料、清涼飲料、炭酸飲料、ソフトヨーグルト、ゼリー飲料などの各種ドリンク等への配合が例示され、好ましくはベーカリー製品、麺類、ゼリー飲料への配合である。
【００２６】
一方、飼料として使用する際には、本発明のＩｇＡ産生促進剤を既知の家畜、ペット用飼料に配合して投与しても良いし、そのままの形で投与しても一向に差し支えない。また、プレミックスとして供給することも可能である。
【００２７】
以下、実施例により、本発明のＩｇＡ産生促進剤に関する効果を解説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
［実験例］
硫酸ナトリウムを含むタピオカ澱粉スラリーを４点調製し、アルカリ条件下で酸化プロピレンを適宜加え、２０時間反応させた。得られた液を水洗、乾燥、粉砕してＤＳの異なるヒドロキシプロピル澱粉４品を得た（表１）。
【００２９】
【表１】
0005936392.tif 000002
【００３０】
［実施例１］
＜試験方法＞
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（７週齢）をｎ＝６で５群に分け、タピオカ澱粉（ＴＳ）を対照として、実験例で調製したサンプルを含む飼料で４週間飼育を行った（表２：飼料配合）。試験期間中の３日間、それぞれの日に２４時間の糞を採取し、採取後は−８０℃で保存した。３日分をプールして糞サンプルとした。６時間絶食の後、解剖し、小腸内容物の回収を行った。体重変動、飼料摂取量、摂取エネルギー量の評価とともに、小腸内容物及び糞サンプルについてＩｇＡ量の測定を行った。ＩｇＡの測定には、Rat IgA ELISA Quantitation Set (Bethyl Laboratories, Inc., Montgomery, TX, USA)を用いた。 
【００３１】
＜結果＞
体重変動、飼料摂取量、摂取エネルギー量の評価は比較例、実施例とも有意な差は見られず、食欲や成長に於いて違いはみられなかった。一方小腸内容物のＩｇＡ量は実施例１、実施例２でそれぞれ使用したＨＰＴＳ３及びＨＰＴＳ４を含む飼料で飼育したラットで有意に増加した（図１）。また、糞中ＩｇＡも、実施例２で有意に増加していた（図２）。これらの結果は、ヒドロキシプロピル澱粉がＩｇＡ産生促進剤として有用であることを示している。すなわち、本発明のＩｇＡ産生促進剤は、食欲や成長を妨げることなく、ＩｇＡの産生・分泌を促進することができる。
【００３２】
【表２】
0005936392.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、安全であり、経口摂取が可能でしかも継続的に摂取することができるＩｇＡ産生促進剤を提供する。本発明のＩｇＡ産生促進剤によれば、食品等に使用されているヒドロキシプロピル澱粉を有効成分として、安全かつ有効に、病原性微生物の消化管粘膜への結合を阻害して感染を予防することができ、また、アレルゲン物質などの消化管壁の通過を阻止してアレルギー反応を予防することができる。
【図１】
0005936392.tif 000004
【図２】
0005936392.tif 000005