(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005916730.tif 000055
［式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、および置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルからなる群から選択されるが、前記置換基がそれぞれ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、およびシアノ基からなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から選択され；そして
Ａｒは、４−置換−６−置換−ピリダジン−３−イルであり、そして前記置換基がそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、アジル、アリール、アリールアルキル、およびアリールオキシからなる群より選択される。］
【請求項２】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０サイクリックアルキル、置換もしくは非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、または置換もしくは非置換の５〜１０員のヘテロサイクリックアリールであるが、前記置換基がそれぞれ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、およびシアノ基からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、４−フルオロフェニル、２，４−ビフルオロフェニル、ピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−４−イル、メチル、イソプロピル、またはシクロヘキシルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒが、４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピリミジルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピリジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−（４−フルオロピリミジル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピラジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（Ｎ−メチルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（Ｎ−イソプロピルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；または、
（Ｎ−シクロヘキシルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン。
【請求項７】
以下の反応を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための方法。
【化２】
0005916730.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒは、上記特許請求項に同じと定義され、Ｒ６は、水素またはアルキルであり、必要な場合は、式（Ｉ）を有する化合物が、その薬学的に許容される塩に転換される。］
【請求項８】
前記方法が、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−エチルカルボンイミドイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（ＥＤＣ）、または１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である、縮合剤の存在下に実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるキャリアならびに請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬品組成物。
【請求項１０】
小膠細胞のＩＬ−１βの分泌を抑制するための医薬品組成物の調製における請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
ＩＬ−１βによって媒介される神経炎症性疾患または病的状態を治療および予防するための医薬品組成物の調製における請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
前記疾患または病的状態が、老年痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、プリオン病脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄性筋萎縮症、散在性硬化症、てんかん、または神経因性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患または病的状態が老年痴呆（アルツハイマー病）である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、有機化学および製薬化学の分野、より詳しくはアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経炎症性疾患は主として、神経海綿体の異常（小膠細胞およびアストロサイト細胞）または慢性の活性化によって引き起こされる過程であるとされている。過活性化状態を有するこのタイプの神経海綿体が、高レベルの炎症性且つ酸化性のストレス応答分子の原因となり、神経細胞の損傷または死を引き起こす。神経細胞の損傷または死はさらに、神経海綿体の活性化を誘発し、局所的に有害な神経炎症のサイクル伝播を増強する可能性もある。従来技術からは、神経海綿体、特に小膠細胞を抑制することによって、神経炎症反応を効果的に抑制することができるということがわかっている。神経炎症性疾患としては、老年痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、プリオン病脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄性筋萎縮症、散在性硬化症、てんかん、神経因性疼痛などが挙げられる。
【０００３】
老年痴呆は、アルツハイマー病（ＡＤ）とも呼ばれていて、その罹患率は、すべてのタイプの神経変性疾患の中でも第一位である。ＡＤは、中枢神経系の変性疾患であって、主として進行性の認知障害および記憶能力障害の原因となる。この疾患の臨床症状は、近時記憶の機能不全であって、持続性の知能障害、判断および推論能力の喪失、失語症、およびジスキネジアなどに進む。病理学的特徴は、無数の老人斑（ＳＰ）および神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）である。
【０００４】
ピペラジン化合物は、膠細胞の活性化経路を選択的に抑制する機能を有している（特許文献１参照）。特許文献２には、神経炎症性疾患を治療するためのピペラジン化合物が開示されている。ウェンフイ・フー（Ｗｅｎｈｕｉ  Ｈｕ）らは、老年痴呆に対する活性を有するミノザック（ｍｉｎｏｚａｃ）および式（ＩＩ）で表される化合物（非特許文献１を参照）を開示している。
【０００５】
【化１】
0005916730.tif 000002
ミノザック
【化２】
0005916730.tif 000003
式（ＩＩ）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０１８５６３号パンフレット
【特許文献２】中国特許第１０１７５４７６２号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２００７），ｐｐ．４１４〜４１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
近年、神経炎症性疾患のいくつかの治療の過程で、小膠細胞の活性化を抑制する薬剤についての研究が、ますます注目されるようになっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一方では、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的な塩に関する：
【化３】
0005916730.tif 000004
式（Ｉ）
【００１０】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルの群から選択され；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）である。
【００１１】
他方では、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的な塩に関する：
【化４】
0005916730.tif 000005
式（Ｉ）
【００１２】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり、そしてそれらの置換基は、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、およびシアノ基の群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリックアルキルの群から選択され；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）であり、その置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、およびアリールオキシの群から選択される。
【００１３】
さらに、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的塩を調製するための方法に関し、その方法には以下のような反応が含まれる。
【化５】
0005916730.tif 000006
式（Ａ）              式（Ｂ）                              式（Ｉ）
【００１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒは、先に示したものと同じと定義され、Ｒ６は水素またはアルキルである。
【００１５】
さらに、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量およびそれらの薬学的に許容されるキャリアを含む医薬品組成物にも関する：
【化６】
0005916730.tif 000007
式（Ｉ）
【００１６】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）である。
【００１７】
さらには、本出願は、小膠細胞を式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と接触させることを含む、小膠細胞のＩＬ−１βの分泌を抑制するための方法にも関する：
【化７】
0005916730.tif 000008
式（Ｉ）
【００１８】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基（ベンズピロールは除く）である。
【００１９】
さらに、本出願は、ＩＬ−Ｉβによって媒介される神経炎症性疾患または病的状態を治療および予防するための方法にも関するが、それには、その方法を必要としている個人に、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することが含まれる：
【化８】
0005916730.tif 000009
式（Ｉ）
【００２０】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）である。
【００２１】
その他の態様においては、本出願は、老年痴呆（アルツハイマー病）を治療および予防するための方法にも関するが、それには、その方法を必要としている個人に、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することが含まれる。
【化９】
0005916730.tif 000010
式（Ｉ）
【００２２】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリールである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本出願においては、特に必要とされる場合を除き、明細書および特許請求項全体において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその派生語たとえば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの用語は、「オープン」な意味合いを有していると解釈するべきである、すなわち「含んでいるが、その範囲内に限定されることはない」という意味合いからなっている。
【００２４】
本明細書全体において，「一つの実施態様」または「実施態様」または「また別な実施態様において」または「いくつかの実施態様においては」という用語は、その実施態様に関連する、特定の構成要素、構造または特徴を含む一つの実施態様を意味している。したがって、本明細書全体において、異なった場所において示される「一つの実施態様において」または「実施態様の間に」または「また別な実施態様において」という文言は、一つの一回だけの実施態様を意味している訳ではない。さらに、相互に矛盾のない限りにおいて、一つの実施態様を構成するために記述された特定の構成要素、構造または特徴は、一つまたは二つ以上の実施態様において適切に組み合わせることができる。
【００２５】
本明細書および本出願の特許請求項において、単数の形態の冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」で記載した項目には、本出願において明白に必要とされる場合を除いて、複数の対象物も含まれると理解するべきである。したがって、たとえば、「薬学的に許容されるキャリア（ｐｈａｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」と表現されたものには、「１種の薬学的に許容されるキャリア」または「２種もしくは複数の薬学的に許容されるキャリア」も含まれる。さらには、「または（ｏｒ）」という用語は、本出願において明白に必要とされる場合を除いて、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という意味合いで通常使用されている。
【００２６】
［定義］
表示している化学基において、炭素原子の全個数の簡略化した記号（たとえばＣ４）は、本出願において名前が挙げられたいくつかの化学基を表している。たとえば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下において定義されるような７〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を表しており、Ｃ４〜Ｃ１２サイクリックアルキルは、以下において定義されるような４〜１２個の炭素原子を有するサイクリックアルキル基を表している。簡略化した記号の中の炭素原子の個数には、その化学基の置換基の中に存在する可能性がある炭素原子は含まれない。
【００２７】
したがって、本出願において逆の説明がない限りにおいて、以下において記述される、本明細書および特許請求項において使用される用語は、以下のような意味合いを有している。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指している。
【００２９】
「アルキル」という用語は、単結合によってその分子の他の部分と結合している、炭素および水素原子からなる、直鎖または分岐鎖の飽和の脂肪族アルキル基を指している。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の例としては、以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。アルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３０】
「ハロゲン化アルキル」という用語は、１個または２個以上の「ハロゲン」原子を用いて置換された「アルキル」基を指していて、モノ−ハロゲノアルキル、ビ−ハロゲノアルキル、トリ−ハロゲノアルキルおよびペルハロゲノアルキルなどが含まれ、ハロゲン化アルキルの例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロメチル、または２，２，２−トリ−フルオロエチルなどである。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指しており、アルコキシの例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、２−メチル−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどである。
【００３２】
「アミノ基」または「アジル」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２を指している。アルキル基の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１〜３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２などである。
【００３３】
「アリール」という用語は、完全共役π電子系を有する炭素単環基、または縮合多環芳香族環基を指している。いくつかの実施態様において、アリール基が６〜１４個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様において、アリール基が６〜１０個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様において、アリール基が６個の炭素原子を有している。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどが含まれるが、それらに限定される訳ではない。
【００３４】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を有する先に定義されたようなアリール基を指している。「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換された、先に定義されたようなアルキル基を指している。アリールアルキルの例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−（ＣＨ２）４−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルなどである。
【００３５】
「Ｃ７〜Ｃ２０アリールアルキル」という用語は、７〜２０個の炭素原子を有する、先に定義されたようなアリール基を指している。
【００３６】
「ヘテロサイクリックアリール」という用語は、５〜１０個の原子を有する単環式もしくは２環式の完全共役のπ電子系を有する芳香族環基（その中では、少なくとも１個がＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子であり、残りがＣである）を指している。ヘテロサイクリックアリール基の例としては、以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ピリダジン、キナゾリン、ピロール、チオフェン、インダゾール、パラゾール、キノリン、ピリジン、フラン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、イソキノリン、ベンゾチアゾール、またはナフチリジンなどである。ヘテロサイクリックアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３７】
「サイクリックアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和のサイクリックアルキル基を指している。サイクリックアルキル基の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどである。サイクリックアルキル基は、置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロサイクリックアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和サイクリックアルキル基（そのうちの一つの原子がＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子であって残りがＣである）を指している。いくつかの実施態様においては、ヘテロサイクリックアルキル基は３〜６個の原子を有している。ヘテロサイクリックアルキル基の例としては、イオキソラニル（ｉｏｘｏｌａｎｙｌ）が挙げられるが、これに限定される訳ではない。
【００３９】
「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」または「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、その基の１個または２個以上の水素原子が、独立して、同一または異なった置換基によって置き換えられているということを指している。最も一般的な置換基には以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、サイクリックアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルなどである。
【００４０】
「薬学的に許容されるキャリア」という用語には以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ＦＤＡによってヒトまたは動物に使用することが承認されているものであって、キャリアの各種の形態は、医薬品組成物には悪影響を与えない、各種のアジュバント、キャリア、賦形剤、潤滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、付香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤などである。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」には、「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容される塩基付加塩」とが含まれる。
【００４２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を維持している塩を指しており、酸付加塩は生物学的またはその他の側面で好適であり、無機酸または有機酸を用いて形成される。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸，硝酸，リン酸などが含まれるが、それらに限定される訳ではなく、また有機酸には以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファン酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、オクタン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソペンタン二酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸，ムチン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸，ピログルタミン酸，ピルビン酸，サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などである。
【００４３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を維持している塩を指しており、塩基付加塩は生物学的またはその他の側面で好適であり、遊離の酸に無機塩基または有機塩基を付加させることによって形成される。無機塩基から誘導される塩には以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛，銅，マンガン、アルミニウムの塩などである。無機塩が、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマンガンの塩であるのが好ましい。有機塩基から誘導される塩には以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：一級、二級および三級アミンの塩、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、シクラミン、ならびにアルカリ性イオン交換樹脂の塩、たとえば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、グリシンベタイン、ベンジルアミン、フェニルエチレンジアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタモル、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などである。好ましい有機塩は、イソプロパミド、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００４４】
「医薬品組成物」という用語は、本出願の化合物と、従来技術において容認されていてヒトのような哺乳動物に対する生物活性を該化合物に与えるような媒体とによって形成される調剤物を指している。それらの媒体には、薬学的に許容されるキャリアすべてが含まれる。
【００４５】
「治療有効量」という用語は、薬剤投与の際に哺乳動物、好ましくはヒトを効果的に治療する（後に定義する）ための投与量、好ましくは、ヒトにおいて、ＩＬ−Ｉβによって媒介される疾患または病的状態のための投与量を指している。化合物、病的状態およびその重症度、ならびにその治療を必要としている哺乳類の年齢に従って、本出願の化合物の治療有効量は変わるであろうし、またこの分野の専門家であれば、一般的な知識と本明細書の開示を用いて、本出願の化合物の投与量を決めるであろう。
【００４６】
本出願において「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔ）」という用語は、関連する疾患または症状を有する哺乳類、好ましくは関連する疾患または病的状態を有するヒトをカバーしていて、以下のことが含まれる：
（ｉ）哺乳類において起きる疾患または病的状態の予防、特にその哺乳類が、その病的状態に陥りそうになってはいるが、病的状態であるとはまだ診断されていないとき；
（ｉｉ）疾患または病的状態の抑制、すなわちその状態が起きるのを停止させること；または
（ｉｉｉ）疾患または病的状態の寛解、すなわち、疾患または病的状態の後退
【００４７】
本出願におけるような方法で使用するとき、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」および「病的状態（ｍｏｒｂｉｄ  ｓｔａｔｅ）」という用語は、相互に置き換えることが可能であるか、または異なっていてもよいが、その理由は、いくつかの特殊な疾患または病的状態は、その病原因子が不明であり（従って、それらは病因学では説明できない）、従ってそれらは、幾分かの予想されない病的状態または症状にありながらも、疾患とは考えられず、医師は多少の、一連の特殊な症状であると診断しているからである。
【００４８】
［好適な実施態様の詳細な説明］
一方では、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：
【化１０】
0005916730.tif 000011
式（Ｉ）
【００４９】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、およびヘテロサイクリックアルキルからなる群から選択され；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）である。
【００５０】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基が、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【００５１】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００５２】
他方では、薬学的に許容される塩：
【化１１】
0005916730.tif 000012
式（Ｉ）
【００５３】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであって、
その置換基が、それぞれ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、およびシアノ基からなる群より選択され；
【００５４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基（ベンズピロールは除く）であり、
ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００５５】
いくつかの実施態様においては、アルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００５６】
いくつかの実施態様においては、サイクリックアルキルが、Ｃ３〜Ｃ１０サイクリックアルキル基である。
【００５７】
いくつかの実施態様においては、アリールが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である。
【００５８】
いくつかの実施態様においては、ヘテロサイクリックアリールが、５〜１０個の原子を有するヘテロサイクリックアリール基である。
【００５９】
いくつかの実施態様においては、ヘテロサイクリックアルキルが、３〜１０個の原子、３〜８個の原子、または３〜６個の原子を有するヘテロサイクリックアルキルである。
【００６０】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０の置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニルであるが、ここで置換基が、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【００６１】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０サイクリックアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニルであるが、ここで置換基が、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【００６２】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０サイクリックアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニルであるが、ここで置換基が、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、またはトリフルオロメチルである。
【００６３】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ピリミド−２−イル、５−フルオロピリミド−２−イル、５−ブロモピリミド−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−メチルピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、または３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、メチル、イソプロピル、またはシクロヘキシルである。
【００６４】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、ピリミド−２−イル、ピリジン−２−イル、５−フルオロピリミド−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、メチル、イソプロピル、またはシクロヘキシルである。
【００６５】
いくつかの実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、またはフェニルアルキルから選択される。
【００６６】
いくつかの実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、水素から選択される。
【００６７】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のキナゾリニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、または置換もしくは非置換のピラゾリルである。
【００６８】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが置換もしくは非置換のピリダジニルであるが、ここで置換基は、メチル、メトキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、アジル、またはアリールである。
【００６９】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが置換もしくは非置換のピリダジニルであるが、ここで置換基は、メチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、アジル、または塩素である。
【００７０】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが、４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル、６−フェニルピリダジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イル、６−メトキシルピリダジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル、６−アミノピリダジン−３−イル、６−フルオロピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、２−フェニルキナゾリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−トリフルオロメチルキナゾリン−４−イル、７−メトキシルキナゾリン−４−イル、ピロル−２−イル、ピロル−３−イル、４−メチルピロル−２−イル、１−フェニルピロル−３−イル、２，４−ジメチルピロル−３−イル、３，５−ジメチルピロル−２−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、５−ニトリルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、４−メチルチエン−２−イル、４−クロロチエン−２−イル、３−ブロモチエン−２−イル、３−アミノチエン−２−イル、３−アミノ−４−メチルチエン−２−イル、４，５−ジメチル−４−メチルチエン−２−イル、インダゾル−３−イル、５−フルオロインダゾル−３−イル、５−クロロインダゾル−３−イル、４，７−ジクロロインダゾル−３−イル、６−メトキシインダゾル−３−イル、４−メトキシインダゾル−３−イル、５−メトキシインダゾル−３−イル、１−メチルインダゾル−３−イル、５−メチルインダゾル−３−イル、７−クロロインダゾル−３−イル、５−ニトリルインダゾル−３−イル、５，６−ジクロロインダゾル−３−イル、ピラゾル−３−イル、５−イソプロピルピラゾル−３−イル、３−アミノピラゾル−４−イル、１−メチル−４−クロロピラゾル−３−イル、５−ニトリル−１−メチルピラゾル−３−イル、または１−メチル−５−アミノ−ピラゾル−４−イルである。
【００７１】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが、４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル、２−フェニルキナゾリン−４−イル、ピロル−２−イル、ピロル−２−イル、インダゾル−３−イル、５−フルオロインダゾル−３−イル、４，７−ジフルオロインダゾル−３−イル、５−クロロインダゾル−３−イル、５−イソプロピルインダゾル−３−イルである。
【００７２】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであって、ここで置換基は、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が独立して、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒが、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のキナゾリニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリルであって、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００７３】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであって、ここで置換基は、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり；そして
Ａｒが、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のキナゾリニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリルであって、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００７４】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニルであって、ここで置換基は、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ水素であり；
Ａｒが、置換もしくは非置換のピリダジニルであって、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはアリールである。
【００７５】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピラジニルであって、ここで置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ、水素であり；Ａｒが置換もしくは非置換のピリダジニルであって、ここで置換基は、メチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、アジル、または塩素である。
【００７６】
いくつかの実施態様においては、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は以下のものである：
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピリミジルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピリジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−（５−フルオロピリミド−２−イル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−（２−ピリジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（ピロル−２−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（チエン−２−イル）ケトン；
（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジニル）（インダゾル−３−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（インダゾル−３−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−フルオロインダゾル−３−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（４，７−ジフルオロインダゾル−３−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−フルオロインダゾル−３−イル）ケトン；
（４−（２−ピリミジル）ピペラジニル）（５−イソプロピルピラゾル−３−イル）ケトン；
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−イソプロピルピラゾル−３−イル）ケトン；
（２−（４−フルオロピリミジル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（２−ピラジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（Ｎ−メチルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（Ｎ−イソプロピルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（Ｎ−シクロヘキシルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン；
（４−（４−ピリジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−（２−ピラジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−メチルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；
（４−イソプロピルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン；または
（シクロヘキシルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトンである。
【００７７】
他方では、本出願は、式（Ａ）によって表される化合物と式（Ｂ）によって表される化合物とを反応させることを含む、化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する：
【化１２】
0005916730.tif 000013
式（Ａ）              式（Ｂ）                            式（Ｉ）
【００７８】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール（ベンズピロールは除く）であり、そして
Ｒ６は、水素またはアルキルである。
【００７９】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基がそれぞれ、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基から選択される。
【００８０】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００８１】
いくつかの実施態様においては，その実施態様には以下のことが含まれる：有機溶媒中、縮合剤の存在下に、式（Ｉ）によって表される化合物およびその塩が、式（Ａ）によって表される化合物と式（Ｂ）によって表される化合物との反応により形成される。
【００８２】
縮合剤は、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（ＥＤＣ）、または１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である。有機溶媒は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
【００８３】
いくつかの実施態様においては、式（Ａ）によって表される化合物と式（Ｂ）によって表される化合物とを混合し、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを添加し、さらに縮合剤を添加し、次いでジクロロメタンを用いて抽出する。無水硫酸ナトリウムによってその有機相を乾燥させ、濃縮およびカラムクロマトグラフィにかけると、式（Ｉ）によって表される化合物が得られる。
【００８４】
いくつかの実施態様においては、Ａｒが置換もしくは非置換のピリダジニル基または置換もしくは非置換のキナゾリニル基であり、Ｒ６が水素である場合、
【化１３】
0005916730.tif 000014
は、以下のような方法で合成することができる：
【化１４】
0005916730.tif 000015
【００８５】
式中、Ｈａｌはハロゲン、たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などを表し、原料物質のＡｒ−Ｈａｌは市場で購入するか、または国際公開第２００８／０２３３５７号パンフレットまたは国際公開第２００７／１２７３７５号パンフレットの出願によって開示されている方法に従って調製することができる。
【００８６】
置換もしくは非置換のピリダジンまたは置換もしくは非置換のキナゾリンのハロゲン化物（Ａｒ−Ｈａｌ）をシアン化第一銅またはシアン化カリウムと混合して、その反応を実施する。
【００８７】
いくつかの実施態様においては、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、その混合物を６０℃〜１６０℃で２〜４８時間かけて反応させ、濾過してから、希塩酸を添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。無水硫酸ナトリウムによってその有機相を乾燥させ、濃縮させてから、その粗生成物を６〜１０Ｍの塩酸中で加熱し、３〜８時間還流させてから、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、次いで酢酸エチルを用いて抽出する。希塩酸を用いてその水層をｐＨ２に調節し、酢酸エチルを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させると、粗生成物が得られる。
【００８８】
いくつかの実施態様においては、置換もしくは非置換のピリダジンまたは置換もしくは非置換のキナゾリンのハロゲン化物のシアン化第一銅に対するモル比は、１：（１．０〜２．０）、好ましくは１：１．８、より好ましくは１：１．５であり、その反応時間は、２〜４８時間、好ましくは２４時間、より好ましくは２時間であり、反応温度は、６０〜１６０℃、好ましくは１３０℃、より好ましくは８０℃である。
【００８９】
さらに、本出願は、式（Ｉ）によって表される化合物の治療有効量を含む医薬品組成物にも関する。
【化１５】
0005916730.tif 000016
式（Ｉ）
【００９０】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基（ベンズピロールは除く）である。いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基が、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【００９１】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【００９２】
いくつかの実施態様においては、本出願の医薬品組成物は、液体状態、半液体状態、または固体状態とすることができる。
【００９３】
本出願の医薬品組成物の中に適用可能な薬学的に許容されるキャリアの例には、以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ＦＤＡによってヒトまたは動物に使用することが承認されているものであり、キャリアの各種の形態は、医薬品組成物には悪影響を与えない、各種のアジュバント、キャリア、賦形剤、潤滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、付香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤などである。
【００９４】
いくつかの実施態様においては、本出願の医薬品組成物は、錠剤、液剤、顆粒剤、パッチ、軟膏、カプセル剤、エアゾル剤、または坐剤として調剤され、非経口、経皮、経粘膜、経鼻、口腔、舌下、または経口投与を介して使用される。
【００９５】
経口医薬品組成物は、固体、ゲル、または液体などとすることができる。固体製剤の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、およびバルク散剤などである。これらの製剤には、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、甘味剤、矯正着香剤などが選択的に含まれていてよい。粘着剤の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ミクロクリスタリンセルロース、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、スクロース、およびデンプンペースト剤などである。滑沢剤の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などである。希釈剤の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、リン酸二カルシウムなどである。潤滑剤の例には二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定される訳ではない。崩壊剤の例としては以下のものが含まれるが、それらに限定される訳ではない：クロスカルメロースナトリウム、カルボキシエチルデンプンナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースなどである。
【００９６】
非経口投与による本出願の医薬品組成物は、主として、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射を含め、医療用注射剤を使用する。注射剤は、各種慣用される形態、たとえば、液剤または懸濁液溶液、固体の形態またはエマルションの形態（液体の中に溶解または再懸濁させてから注入することができる）で調製することができる。本出願の注射剤の中に適用することが可能な薬学的に許容されるキャリアの例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定される訳ではない：親水性キャリア、疎水性キャリア、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、キレート化剤、その他薬学的に許容される物質などである。親水性キャリアの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張グルコース注射液、滅菌水注射液、グルコースおよび乳酸化リンゲル注射液が含まれる。疎水性キャリアの例としては、植物からの固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、およびラッカセイ油が挙げられる。抗菌剤の例には、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。等張剤の例には、塩化ナトリウムおよびグルコースが含まれる。緩衝剤の例には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。
【００９７】
本出願の医薬品組成物は、無菌の凍結乾燥させた粉末注射剤として調製することができるが、それには、グルコースまたはその他適切な賦形剤も含むリン酸ナトリウム緩衝液の中にその化合物を溶解させ、次いで従来技術に関して一般的な技術知識を有する人が、公知の標準的な条件下で、濾過によってその溶液を滅菌し、次いで凍結乾燥させることによって、必要とされる製剤を得る。
【００９８】
さらには、本出願は、小膠細胞を式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と接触させることを含む、小膠細胞のＩＬ−１βの分泌を抑制する方法にも関する：
【化１６】
0005916730.tif 000017
式（Ｉ）
【００９９】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基（ベンズピロールは除く）である。
【０１００】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基が、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【０１０１】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【０１０２】
さらに、本出願は、ＩＬ−Ｉβによって媒介される神経炎症性疾患または病的状態を治療し、予防するための方法にも関し、それには、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をその方法を必要としている個人に投与することを含む：
【化１７】
0005916730.tif 000018
式（Ｉ）
【０１０３】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基（ベンズピロールは除く）である。
【０１０４】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基が、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【０１０５】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【０１０６】
いくつかの実施態様においては、その疾患または病的状態が、老年痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、プリオン病脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄性筋萎縮症、散在性硬化症、てんかん、および神経因性疼痛である。
【０１０７】
いくつかの実施態様においては、式（Ｉ）によって表される化合物または本出願の式（Ｉ）によって表される化合物を含む医薬品組成物は、以下の投与方法で投与することができる：経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、経皮剤投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、口腔、鼻孔内、リポソーム投与などである。
【０１０８】
その他の態様においては、本出願は、老年痴呆（アルツハイマー病）を治療および予防するための方法にも関するが、それには、その方法を必要としている個人に、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することが含まれる。
【化１８】
0005916730.tif 000019
式（Ｉ）
【０１０９】
式中、Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のサイクリックアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、アジル、ニトリル、シアノ基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックアリール、またはヘテロサイクリックアルキルであり；そして
Ａｒは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリックアリール基であるが、ベンズピロールは除く。
【０１１０】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１の置換基が、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、またはシアノ基である。
【０１１１】
いくつかの実施態様においては、Ａｒの置換基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アジル、アリール、アリールアルキル、またはアリールオキシである。
【実施例】
【０１１２】
従来技術において一般的な技術知識を有する人は誰でも、上述の開示に従って本出願の化合物を調製することが可能であるが、本明細書では、便宜のために、本発明の化合物を調製するためのより詳しい合成技術を提供する。さらに、公知の合成において、従来技術において一般的な技術知識を有する人によって使用されるすべての反応剤および反応条件は、通常のものから得ることができる。
【０１１３】
本出願の具体的な実施例における出発物質の３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジンは、国際出願の国際公開第２００７／１２７３７５号パンフレットの開示に従って合成することが可能であり、そして４−クロロ−２−フェニルキナゾリンは、国際出願の国際公開第２００８／０２３３５７号パンフレットの開示に従って合成することが可能であり、上述の特許出願の内容はすべて、資料として本出願に導入されたものとする。その他の出発物質または反応剤はすべて、特別な要件がない限り、市場で入手可能な製品である。
【０１１４】
本出願の実施例における核磁気共鳴スペクトロメータ（４００ＭＨｚ）ＡＶ４００は、ブルカー・カンパニー（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（スイス）により製作されたものである。
【０１１５】
＜実施例１＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物４）
【化１９】
0005916730.tif 000020
【０１１６】
（１）３−シアン−４−メチル−６−フェニルピリダジン（化合物２）
【化２０】
0005916730.tif 000021
【０１１７】
１．２５ｇ（６．１モル）の３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン、０．９９ｇ（１１．０モル）のシアン化第一銅、および２０ｍＬのピリジンを５０ｍＬの耐圧反応管の中に加え、その混合物を１３０℃で２４時間反応させ、次いで冷却し、濾過し、５０ｍＬの酢酸エチルを用いてそのケーキを３回洗浄し、そしてその有機相を、１００ｍＬの１ＮのＨＣｌを用いて２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させた後に、褐色の固体の化合物である、粗生成物２が得られるが、その粗生成物は、さらなる精製をすることなく次の工程の反応において直接使用することが可能である。ＭＳ：１９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
（２）３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジン（化合物３）
【化２１】
0005916730.tif 000022
【０１１９】
実施例１において調製した化合物２を、２０ｍＬの８ＮのＨＣｌ溶液に加え、４時間の間、加熱還流させ、冷却した後に、飽和重炭酸ナトリウムを添加してその溶液を中和させてナトリウム塩を得るが、さらに酢酸エチルを用いて２回抽出し、希塩酸を用いて水相をｐＨ２に調節し、さらに酢酸エチルを用いて３回抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させた後に、０．５９ｇの淡黄色の固体の化合物３が、収率５５％で得られる。ＭＳ：２１３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２０】
（３）目標化合物（化合物４）
【化２２】
0005916730.tif 000023
【０１２１】
０．４０ｇ（１．８７モル）の化合物３および２０ｍＬの脱水ジクロロメタンを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで０．３０ｇ（２．２４モル）のＨＯＢｔ、０．４３ｇ（２．２４モル）のＥＤＣ塩酸塩、０．２３ｇのトリエチルアミンおよび０．３４ｇ（１．８７モル）の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを添加する。その混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータを用いてジクロロメタンを除去し、得られた油状生成物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを用いて抽出し、その有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させると、濃縮およびカラムクロマトグラフィの後に０．４９ｇの白色の固体の化合物４が、収率６９％で得られる。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
＜実施例２＞
（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物４ａ）
【化２３】
0005916730.tif 000024
【０１２４】
出発物質として、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、化合物４ａを合成する。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）、４１７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２６】
＜実施例３＞
（２−ピリミジルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物５）
【化２４】
0005916730.tif 000025
【０１２７】
出発物質として、１−（２−ピリミジニル）ピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、化合物５を合成する。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）、３８３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２９】
＜実施例４＞
（２−ピリジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物６）
【化２５】
0005916730.tif 000026
【０１３０】
出発物質として、１−（２−ピリジル）ピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物６を収率６４％で合成する。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）：ＭＳ：ｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、３８２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３２】
＜参考例５＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物１１）
【化２６】
0005916730.tif 000027
【０１３３】
（１）４−シアン−２−フェニルキナゾリン（化合物９）
【化２７】
0005916730.tif 000028
【０１３４】
１．００ｇ（４．１５モル）の４−クロロ−２−フェニルキナゾリン、０．４０ｇ（６．２３モル）のシアン化カリウム、０．２７ｇ（１．３８モル）のｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、および２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを４８ｍＬの反応管に加え、その混合物を８０℃で２時間反応させ、冷却してから、５０ｍＬ添加して撹拌し、次いで１５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて抽出する。無水硫酸ナトリウムを用いてその有機相を乾燥させ、濃縮すると、褐色の固体の粗生成化合物９が得られる。ＭＳ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３５】
（２）２−フェニル−４−キナゾリン−カルボン酸
【化２８】
0005916730.tif 000029
【０１３６】
化合物９と、２０ｍＬの８モル／ＬのＨＣｌ溶液とを５０ｍＬの丸底フラスコに加え、４時間の間、加熱還流させ、冷却してから、飽和重炭酸ナトリウムを添加してその溶液を中和させてナトリウム塩を得てからさらに、酢酸エチルを用いて２回抽出し、希塩酸を用いて水相をｐＨ２に調節し、さらに酢酸エチルを用いて３回抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させると、濃縮後に０．７５ｇの淡黄色の固体の化合物１０が、収率７０％で得られる。ＭＳ：２４９．０（Ｍ−Ｈ−）。
【０１３７】
（３）目標化合物（化合物１１）
【化２９】
0005916730.tif 000030
【０１３８】
出発物質として、化合物１０および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物１１を収率２０％で合成する。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、４３５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４０】
＜参考例６＞
（４−（５−フルオロピリミド−２−イル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物１２）
【化３０】
0005916730.tif 000031
【０１４１】
出発物質として、化合物１０および４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物１２を収率８２％で合成する。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、４．０４〜４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）、４３７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４３】
＜参考例７＞
（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物１２ａ）
【化３１】
0005916730.tif 000032
【０１４４】
出発物質として、化合物１０および４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物１２を合成する。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜４．１２（ｍ，４Ｈ）：３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）、４１９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４６】
＜参考例８＞
（４−（２−ピリジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物１３）
【化３２】
0005916730.tif 000033
【０１４７】
出発物質として、化合物１０および４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物１３を収率８２％で合成する。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、６．６５〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、４１８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４９】
＜参考例９＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（ピロル−２−イル）ケトン（化合物１４）
【化３３】
0005916730.tif 000034
【０１５０】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよびピロール−２−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物１４を収率７５％で合成する。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１５（ｂｓ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．５６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４〜３．１９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
＜参考例１０＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（チエン−２−イル）ケトン（化合物１５）
【化３４】
0005916730.tif 000035
【０１５３】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよびチオフェン−２−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物１５を収率１５％で合成する。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
＜参考例１１＞
（４−（ピリミド−２−イル）ピペラジニル）（インダゾル−３−イル）ケトン（化合物１７）
【化３５】
0005916730.tif 000036
【０１５６】
出発物質として、４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンおよびインダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物１７を収率４０％で合成する。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８３〜３．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
＜参考例１２＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（インダゾル−３−イル）ケトン（化合物１８）
【化３６】
0005916730.tif 000037
【０１５９】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよびインダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物１８を収率７４％で合成する。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｂｓ，２Ｈ）、４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５３（ｂｓ，４Ｈ）；ＭＳ：３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
＜参考例１３＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−フルオロインダゾル−３−イル）ケトン（化合物１９）
【化３７】
0005916730.tif 000038
【０１６２】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよび５−フルオロインダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物１９を収率４５％で合成する。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｂｓ，２Ｈ）、４．３０（ｂｓ，２Ｈ）、３．２０（ｂｓ，４Ｈ）；ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
＜参考例１４＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（４，７−ジフルオロインダゾル−３−イル）ケトン（化合物２０）
【化３８】
0005916730.tif 000039
【０１６５】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよび４，７−ジフルオロインダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物２０を収率６６％で合成する。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ  ７．００〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｓ，２Ｈ）、３．７４（ｂｓ，２Ｈ）、３．２３（ｂｓ，２Ｈ）、３．１０（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
＜参考例１５＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−クロロインダゾル−３−イル）ケトン（化合物２１）
【化３９】
0005916730.tif 000040
【０１６８】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよび５−クロロインダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物２１を収率５１％で合成する。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．２９〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３５７．０／３５９．０（３／１）（Ｍ−Ｈ−）。
【０１７０】
＜参考例１６＞
（４−（２−ピリミジル）ピペラジニル）（５−イソプロピルピラゾル−３−イル）ケトン（化合物２２）
【化４０】
0005916730.tif 000041
【０１７１】
出発物質として、４−（２−ピリミジニル）ピペラジンおよび５−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物２２を収率２９％で合成する。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｂｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｓ，４Ｈ）、２．７４〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、ＭＳ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
＜参考例１７＞
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）（５−イソプロピルピラゾル−３−イル）ケトン（化合物２３）
【化４１】
0005916730.tif 000042
【０１７４】
出発物質として、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンおよび５−イソプロピルピラゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物２３を収率４５％で合成する。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９０（ｂｓ，６Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
＜実施例１８＞
（２−（４−フルオロピリミジル）ピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物２４）
【化４２】
0005916730.tif 000043
【０１７７】
出発物質として、１−（４−フルオロピリミジル）ピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物２４を収率７２％で合成する。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋４０１．１。
【０１７９】
＜実施例１９＞
（２−ピラジニルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物２５）
【化４３】
0005916730.tif 000044
【０１８０】
出発物質として、１−（２−ピラジニル）ピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物２５を収率８２％で合成する。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．１。
【０１８２】
＜実施例２０＞
（Ｎ−メチルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物２６）
【化４４】
0005916730.tif 000045
【０１８３】
出発物質として、１−メチルピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物２６を収率７５％で合成する。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．１、［Ｍ＋Ｎａ］＋３１９．１。
【０１８５】
＜実施例２１＞
（Ｎ−イソプロピルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物２７）
【化４５】
0005916730.tif 000046
【０１８６】
出発物質として、Ｎ−イソプロピルピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物２７を収率６０％で合成する。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１。
【０１８８】
＜実施例２２＞
（Ｎ−シクロヘキシルピペラジニル）（４−メチル−６−フェニルピリダジニル）ケトン（化合物２８）
【化４６】
0005916730.tif 000047
【０１８９】
出発物質として、Ｎ−シクロヘキシルピペラジンおよび３−カルボキシル−４−メチル−６−フェニルピリダジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物２８を収率８０％で合成する。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．２。
【０１９１】
＜参考例２３＞
（４−（４−ピリジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物３４）
【化４７】
0005916730.tif 000048
【０１９２】
出発物質として、化合物１０および４−ピリジニルピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物３４を収率７５％で合成する。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｂｓ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．０。
【０１９４】
＜参考例２４＞
（４−（２−ピラジニル）ピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物３５）
【化４８】
0005916730.tif 000049
【０１９５】
出発物質として、化合物１０および４−（２−ピラジニル）ピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、白色の固体の化合物３５を収率８１％で合成する。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２。
【０１９７】
＜参考例２５＞
（４−メチルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物３６）
【化４９】
0005916730.tif 000050
【０１９８】
出発物質として、化合物１０および４−メチルピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物３６を収率３５％で合成する。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｔ，Ｊ＝０．８、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝０．８、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．２。
【０２００】
＜参考例２６＞
（４−イソプロピルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物３７）
【化５０】
0005916730.tif 000051
【０２０１】
出発物質として、化合物１０および４−イソプロピルピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物３７を収率３５％で合成する。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｔ，Ｊ＝０．８、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝０．８、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．２。
【０２０３】
＜参考例２７＞
（シクロヘキシルピペラジニル）（２−フェニルキナゾリニル）ケトン（化合物３８）
【化５１】
0005916730.tif 000052
【０２０４】
出発物質として、化合物１０および４−シクロヘキシルピペラジンを使用し、実施例１における化合物４の合成方法に従って、黄色の固体の化合物３８を収率８８％で合成する。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．２、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．８、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．３。
【０２０６】
＜実施例２８＞
［インビトロ活性測定］
本出願の化合物の活性試験では、当分野において公知の方法を使用し、試験のための化合物は、先に実施例において記載された方法を使用して調製する。小膠細胞のＩＬ−Ｉβ分泌に対する候補化合物の比阻害効率（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）に従って、適用の可能性を評価する。
【０２０７】
その研究から、小膠細胞は、中枢神経系が損傷を受けたときに最初に応答するタイプの細胞であって、たとえば、外傷、脳卒中、炎症反応および神経変性疾患などの中枢神経系の各種の病的状態が小膠細胞を活性化することができるということが明らかになった。活性化された小膠細胞は、多くのタイプの病的状態に関与し、たとえば、活性化された小膠細胞は、フリーラジカルを発生することによって運動ニューロンに損傷をもたらす可能性がある。パーキンソン病の患者およびパーキンソン病の動物モデルでは、小膠細胞の大幅な増大があるが、ただし、黒質（ｂｌａｃｋ  ｍａｓｓｄｅｎｓｉｔｙ）のドーパミン作用性ニューロンの多くが壊死状態にあり、これらの活性化された小膠細胞が、大量のスーパーオキシドラジカルを産生する可能性があって、それらが、パーキンソン病の患者の脳内において、ドーパミン作用性ニューロンの壊死をもたらす主原因であると考えられる。パーキンソン病の患者の脳内の老人斑の領域の付近には、大量の活性化された小膠細胞が存在し、これらの小膠細胞が、サイトカインを放出することによって、ニューロンのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）およびアストロサイトの産生を誘発する。ＡＰＰの集合がＡＤの主原因である。多くのエビデンスから、神経細胞のアポトーシスが小膠細胞の活性化に密接に関係しており、βアミロイドタンパク質が、小膠細胞によって媒介された免疫炎症反応を活性化させ、それによって特異的な細胞のアポトーシスおよび認知障害がもたらされるということが証明されている。活性化された小膠細胞によって放出されるＴＮＦ−αのような炎症因子は、乏突起神経膠細胞およびミエリン鞘を損傷して、多発性硬化症（ＭＳ）を起こさせる可能性がある。
【０２０８】
さらに、小膠細胞の活性化は、神経因性疼痛の発生と持続に重要な役割を果たしている。疼痛刺激の下では小膠細胞が活性化されるが、カイユアン・フー（Ｋａｉｙｕａｎ  ＦＵ）がそのことを見出した（ＦＵ，Ｋａｉｙｕａｎ，「Ｓｐｉｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ」，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，８：１７９〜１８３）。末梢神経性の炎症性疼痛の発痛物質であるホルマリンの刺激の後では、小膠細胞の増大が活性化され、それが、永続性の慢性疼痛の原因の一つとなる可能性がある。小膠細胞の機能を抑制する、たとえばフルオロクエン酸塩のような薬剤は、顕著な刺激感受性減退を示すが、このことは、小膠細胞の活性化が、神経因性疼痛の発生と持続に密接に関係しているということを示している。
【０２０９】
近年の研究によって、てんかんを発症している子供たちでは免疫機能も低く、小膠細胞が中枢神経系のマクロファージであり、そして脳内における免疫炎症反応の開始、展開、予後の手順において重要な役割を果たしていることがわかっている。小膠細胞の活性化によって誘発されるアストロサイトの変性および壊死は、てんかんの重要な生理的な経路でありうる。
【０２１０】
近年、神経炎症性疾患のいくつかの治療の過程で、小膠細胞の活性化を抑制する薬剤についての研究が、ますます注目されるようになっている。中枢神経系において、ＩＬ−１βのレベルが、小膠細胞の選択状態から活性状態への転換において、重要な役割を果たしている。したがって、本願出願人は、小膠細胞のＩＬ−Ｉβ分泌に対する候補化合物の比阻害効率に従って、適用の可能性を評価する。
【０２１１】
［実験方法］
１．  ラットの小膠細胞ＢＶ２およびグリオーム細胞系Ｃ６を１０％ウシ胎仔血清を用いたＤＭＥＭ培地の中で培養すると、その第６〜１５世代の培養細胞が、化合物活性選択のために適用することが可能である。２４ウェルの細胞培養プレートの上に培養細胞を、５０，０００細胞／ウェルの濃度で接種し、１日間培養した後で、低血清培地（２％ウシ胎仔血清）に移して、さらに１６時間培養する。その培地に、３００ｎｇ／ｍＬ（ＢＶ２細胞の誘発のため）または１ｍｇ／ｍＬ（Ｃ６細胞の誘発のため）のＬＰＳ（サルモネラ・ティフィムチウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｉｐｈｉｍｕｔｉｕｍ））を添加して、培養細胞のＩＬ−１β分泌を誘発する。それと同時に、測定試料（ＤＭＳＯ≦０．１％）を２００ｐＭ、２０ｎＭ、２μＭ、および２００μＭの濃度で添加し、ブランクに溶媒対照として０．１％ＤＭＳＯを添加する。
【０２１２】
２．  ＬＰＳ誘発／薬剤処理の２４時間後に、培養液を採取し、ＩＬ−１βのレベルを定量的に測定する。培養液を４℃で８，０００Ｇで１０分間の遠心分離にかけ、浮上した粒子不純物を除去する。上澄み液を一度に希釈し、１５０μＬの試料を採取して、ＥＬＩＳＡ（バイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ））測定にかける。
【０２１３】
３．  培養細胞の処理とＥＬＩＳＡ測定は、二重盲験法を用いて実施する。
【０２１４】
４．  数式１に従って候補化合物の阻害効率を計算し、すべてのタイプの候補化合物のＩＣ５０を計算する。
【０２１５】
数式１：阻害効率（％）＝（［ＩＬ−１β］ＬＰＳ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−［ＩＬ−１β］ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／［ＩＬ−１β］ＬＰＳ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ×１００％
【０２１６】
５．  候補化合物の効率評価：化合物のＢＶ２のＩＬ−１β分泌に対する阻害率が正であることは、化合物が効率的であることの標準的な判定であり、化合物のＣ６のＩＬ−１β分泌に対する阻害率が負であることは、化合物が安全であることの標準的な判定である。
【０２１７】
［実験結果］
【表１】
0005916730.tif 000053
【０２１８】
【表２】
0005916730.tif 000054
【０２１９】
これらの実験結果から、本発明の化合物が、ＢＶ２のＩＬ−１β分泌を高い効率で阻害することが可能であり、ＩＣ５０をｎＭのレベルまで低くすることが可能であることがわかる。濃度が２０ｎＭの場合、本出願の化合物のＢＶ２のＩＬ−１β分泌に対する阻害率が、いずれも場合も、５０％を超えるかそれに近い。
【０２２０】
本明細書において言及された特許、特許出願公開、特許出願、および非特許公刊物のすべての内容を、資料として取り入れたものとする。