(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）延長放出形態のメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）アムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ）セルロースポリマー又はその誘導体、及びアクリル酸ポリマー又はその誘導体を含有し、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の上に２つの層を形成する、一種以上のポリマー律速賦形剤と、
を含む多剤混合薬を含み、
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の６％未満が１時間以内に放出されるような溶解プロフィールを示すことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９０％が２０時間後に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を２５ｍｇ〜２００ｍｇ、及びアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩を２．５ｍｇ〜８００ｍｇ、含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
アムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩の即時放出を示す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ａ）延長放出形態のメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）バルサルタン又はオルメサルタン若しくはこれらの薬学的に許容可能な塩と、
ｃ）セルロースポリマー又はその誘導体、及びアクリル酸ポリマー又はその誘導体を含有し、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の上に２つの層を形成する、一種以上のポリマー律速賦形剤と、
を含有する多剤混合薬を含み、
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の６％未満が１時間以内に放出されるような溶解プロフィールを示すことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項６】
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９０％が２０時間後に放出される、
請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を２５ｍｇ〜２００ｍｇ、バルサルタン、オルメサルタン及びこれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬を２０ｍｇ〜８００ｍｇ含む、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
バルサルタン、オルメサルタン及びこれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の即時放出を示す、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
ａ）延長放出形態のメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）リシノプリル、エナラプリル、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と、
ｃ）セルロースポリマー又はその誘導体、及びアクリル酸ポリマー又はその誘導体を含有し、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の上に２つの層を形成する、一種以上のポリマー律速賦形剤と、
を含有する多剤混合薬を含み、
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の６％未満が１時間以内に放出されるような溶解プロフィールを示すことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合に、メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９０％が２０時間後に放出される、
請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
メトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩を２５ｍｇ〜２００ｍｇ、リシノプリル、エナラプリル、及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるＡＣＥ阻害薬を１ｍｇ〜１００ｍｇ含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リシノプリル、エナラプリル、及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるＡＣＥ阻害薬の即時放出を示す、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一種以上の水膨潤性又は水不溶性の不活性コアーを含み、一種以上の律速賦形剤で被覆されている、請求項１、５又は９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水膨潤性コアーが微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、又はこれらの混合物を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
水不溶性不活性コアーが二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
セルロースポリマーがエチルセルロースであり、アクリル酸ポリマーが、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー又はその混合物である、請求項１、５、又は９記載の医薬組成物。
【請求項１７】
放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合にメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の６％未満が１時間以内に放出され、またメトプロロール又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９０％が２０時間後に放出されるような溶解プロフィールを示す、請求項１、５又は９記載の医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、錠剤中錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒又はペレット、２層錠剤、３層錠剤、又はインレー錠剤の形態である、請求項１、５又は９記載の医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、慢性心不全の一種以上から選ばれた疾患を治療するための、請求項１乃至１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の治療相乗的医薬剤形に関するものであり、その剤形は延長放出形態のメトプロロール及び一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害薬の多剤混合薬を含む。
【背景技術】
【０００２】
“心血管疾患又は障害”は鬱血性心不全、真性糖尿病と関連する合併症、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、炎症性心臓疾患、心臓弁膜症、再狭窄、高血圧（例えば、肺高血圧、不安定な高血圧、特発性高血圧、低レニン高血圧、塩感受性高血圧、低レニン、塩感受性高血圧、血栓塞栓性肺高血圧、妊娠誘発高血圧、腎血管性高血圧、高血圧依存性末期腎疾患、心血管の外科手術と関連する高血圧、左心室肥大による高血圧等）、拡張期の機能不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈硬化、じゅく腫形成、脳血管疾患、アンギーナ（慢性狭心症、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル）狭心症を含む）、動脈瘤、虚血性心臓疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板癒着、平滑筋細胞増殖、医療装置の使用と関連する血管又は非血管合併症、血管又は非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経腔冠状血管造影、血管移植、冠状動脈バイパス手術、血栓塞栓イベント後の新生内膜過形成、血管形成後の再狭窄、冠動脈プラーク炎症、塞栓症、卒中、ショック、不整脈、心房細動又は心房粗動、血栓性閉塞及び再閉塞性脳血管疾患等を含む、当業界で知られているあらゆる心血管疾患又は障害を意味することが意図されている。
多くの個体は梗塞（心臓発作）、心臓停止、鬱血性心不全、卒中、末梢血管疾患及び／又はは行を含む、重大から生命に脅威の心血管イベントを患うリスクが高い。リスク因子は多く、世界の人口にわたって広がっている。それらとして、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症（高血清コレステロール）、高血圧、アンギーナ、全身性エリテマトーデス、前心臓発作又は卒中、血液透析、高ホモシステインレベル、肥満、定住性生活、臓器移植を受けること、動脈硬化等が挙げられる。これらのリスク因子を有する個体で心血管イベントを誘発するリスクを有効に軽減する安全かつ好都合の医薬製剤についての要望がある。
【０００３】
心血管疾患について当業界で発見され、又は知られている治療及び薬物として、ベータ−遮断薬、例えば、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール；アルファ遮断薬、例えば、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン；混合アルファ及びベータ遮断薬、例えば、ブシンドロール、カルベジロール及びラベタロールが挙げられるが、これらに限定されない。
ベータ−遮断薬、例えば、メトプロロールは心臓のアドレナリン作用刺激を遮断することにより作用し、こうして心臓組織の酸素要求を低減する。明らかに、これは狭心症におけるそれらの有益な効果及び心筋梗塞における心臓保護作用を説明する。加えて、ベータ−遮断薬は動脈高血圧の患者の大部分で血圧を正常化し、これはおそらく血流に対する末梢の抵抗の制御についての付加的な作用のためである。
メトプロロール（式Ｉ）はベータ１−選択的（心臓選択的）アドレナリン受容体遮断薬である。それは２種の塩形態で商業上入手でき、それらの一つはロプレッサー（登録商標）錠剤として入手し得る酒石酸塩であり、他方はトプロール（登録商標）−ＸＬ錠剤として入手し得るコハク酸塩である。トプロール（登録商標）−ＸＬ錠剤はメトプロロール酒石酸塩（ＵＳＰ）２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇに夫々相当するメトプロロールコハク酸塩２３．７５ｍｇ、４７．５ｍｇ、９５ｍｇ及び１９０ｍｇを含む。メトプロロールは高血圧、心不全及び狭心症の治療に指示される。
【０００４】
利尿薬又はベータ−遮断薬による初期の治療が心血管疾患を治療するための通常の最初のアプローチであった。ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬及びアンギオテンシン受容体遮断薬がまた初回治療として有効である。それ故、医師は初期治療のための薬剤の上記クラスから選ぶことが必要とされる。
カルシウムチャンネル遮断薬は特別なイオンチャンネルにより心筋及び血管平滑筋の細胞への細胞外のカルシウムイオンの移動を調節することによりこれらの収縮プロセスに重要な役割を果たす。カルシウムチャンネル遮断薬は心筋及び血管中で電圧ゲートカルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）を遮断することにより働く。これは細胞内のカルシウムを減少して筋肉収縮の低減をもたらす。心臓中で、夫々の拍動に利用できるカルシウムの減少が心臓収縮の減少をもたらす。血管中で、カルシウムの減少が血管平滑筋の少ない収縮をもたらし、ひいては血管拡張と称される現象である動脈の直径の増大をもたらす（ＣＣＢは静脈平滑筋には働かない）。
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）（またアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＴ１−受容体アンタゴニスト又は“サルタン”として知られている）は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を変調する薬物のグループである。それらの主たる使用は高血圧、糖尿病性ネフロパシー（糖尿病による腎臓損傷）及び鬱血性心不全の治療にある。アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体の活性化を遮断する。ＡＴ１受容体の遮断は血管拡張を直接生じ、バソプレシンの分泌を低減し、その他の作用の中でも、アルドステロンの生成及び分泌を低減する。組み合わされた作用が血圧を下げる。
ＡＣＥ阻害薬即ちアンギオテンシン転化酵素阻害薬は主として高血圧及び鬱血性心不全の治療に使用される薬物のグループであるが、それらはまた心不全、糖尿病性ネフロパシー、腎臓疾患、全身性硬化症、左心室肥大及びその他の疾患に処方されてもよい。マムシの毒に見られる化合物から初期に合成された、それらは血圧調節レニン−アンギオテンシン系の成分である、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）を抑制する。
【０００５】
アンギオテンシン転化酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性を低下する。血圧を管理するための一つのメカニズムは腎臓（詳しくは、傍糸球体装置）中の細胞からのレニンと称されるタンパク質の放出である。これが別のタンパク質である、アンギオテンシン（これは副腎にシグナルを送ってアルドステロンを生成させる）を生成する。この系は血圧の低下（低血圧）だけでなく、生体中の塩−水バランス、例えば、腎臓の遠位の細管中の低下されたナトリウム濃度、低下された血液容積及び交感神経系による腎臓の刺激による問題のマーカーに応答して活性化される。このような状況では、腎臓がレニンを放出し、これが酵素として作用し、肝臓中でアンギオテンシノーゲン（肝臓中でつくられるタンパク質、これが血液中で循環する）の最初の１０アミノ酸残基以外の全てを切断する。これらの１０残基がその後にアンギオテンシンＩとして知られる。次いでアンギオテンシンＩがアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンＩＩに転化される。
アンギオテンシン転化酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）はアンギオテンシンＩＩへのアンギオテンシンＩの転化を遮断する。それ故、それらは細動脈抵抗を低下し、静脈能力を増大し、心拍出量、心指数、一回仕事量、及び一回拍出量を増大し、腎血管抵抗を低下し、増大されたナトリウム排泄増加（尿中のナトリウムの排泄）をもたらす。
症状及び診断に基づいて、医師は患者に２種以上の坑高血圧薬の組み合わせを処方する傾向がある。このような組み合わせは種々の心血管疾患について一層良好なコントロールを与えると予想される。前記組み合わせは同時に、又は異なるタイミングで別々に投与される２種の別々の薬物として与えられる。坑高血圧薬の幾つかの多剤混合薬が市場で入手し得る。可能な場合にはいつでも、多剤混合薬が投薬養生法を簡素化するために医師により使用される。市販の心血管多剤混合薬の幾つかとして、ロプレッサーＨＣＴ（登録商標）（メトプロロール及びヒドロクロロチアジド）、バルツルナ（登録商標）（アリスキレンヘミフマレート及びバルサルタン）、エクスフォーグＨＣＴ（登録商標）（アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジド）、エクスフォーグ（登録商標）（アムロジピンベシレート及びバルサルタン）、ジオバンＨＣＴ（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びバルサルタン）、ツワインスタ（登録商標）（アムロジピンベシレート及びテルミサルタン）、ミカルジスＨＣＴ（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタン）、ハイザールＨＣＴ（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びロサルタンカリウム）、アバリド（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びイルベサルタン）、アタカンドＨＣＴ（カンデサルタンシレキセチル及びヒドロクロロチアジド）、トリベンゾール（登録商標）（アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジド及びオルメサルタンメドキソミル）、アゾール（登録商標）（アムロジピンベシレート及びオルメサルタンメドキソミル）、ベニカールＨＣＴ（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びオルメサルタンメドキソミル）、バセレチック（登録商標）（エナラプリルマレエート及びヒドロクロロチアジド）、キナレチック（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びキナプリル塩酸塩）、アクレチック（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びキナプリル塩酸塩）、ゼストレチック（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びリシノプリル）、プリンジド（登録商標）（ヒドロクロロチアジド及びリシノプリル）、ロトレル（アムロジピンベシレート及びベナゼプリル塩酸塩）、ロテンシンＨＣＴ（登録商標）（ベナゼプリル塩酸塩及びヒドロクロロチアジド）、カポジド（登録商標）（カプトプリル及びヒドロクロロチアジド）、及びタルカ（登録商標）（トランドラプリル及びベラパミル塩酸塩）が挙げられる。しかしながら、これらの多剤混合薬は患者の要求に従ってこれらの多剤混合薬内の薬物の用量を変更する選択肢を医師に与えない。
【０００６】
これらの心血管混合薬はまた心臓保護薬、血小板凝集阻害薬、血液凝固阻止薬、坑精神病薬等の如きその他の薬物とともに処方される。この多剤投与、複雑な薬物養生法、及び頻繁な薬剤投与は患者のコンプライアンスを複雑にする。心血管疾患はしばしば慢性疾患であるので、幾つかの薬物を伴なう複雑な薬物養生法は患者の生活に悪影響を有して非コンプライアンスをもたらす。患者の殆どが薬物養生法を実にしばしば忘れる傾向がある。更に、医師が組み合わせて使用される場合に異なる薬物の適切な用量を処方することが困難になる。更に、薬物養生法の複雑さのために、薬剤師が治療される患者に治療養生法を説明することが困難になる。こうして、非コンプライアンスは全ての三つのレベル、即ち、医師、薬剤師及び患者のレベルで生じる。コンプライアンスを改善するために、適切なコンプライアンスパッケージの要望があり、これは適切な多剤混合薬を含んで患者に自己説明的である。
米国特許第４，５７２，９０９号はアムロジピンを開示し、米国特許第４，４４６，３２５号はアラニジピンを開示し、米国特許第４，７７２，５９６号はアゼルニジピンを開示し、米国特許第４，２２０，６４９号はバルニジピンを開示し、米国特許第４，４４８，９６４号はベニジピンを開示し、米国特許第５，８５６，３４６号はクレビジピンを開示し、米国特許第４，４６６，９７２号はイスラジピンを開示し、米国特許第４，８８５，２８４号はエフォニジピンを開示し、また米国特許第４，２６４，６１１号はフェロジピンを開示している。
【０００７】
米国特許第５，３９９，５７８号はバルサルタンを開示し、欧州特許第０５０２３１４号はテルミサルタンを開示し、米国特許第５，１３８，０６９号はロサルタンを開示し、米国特許第５，２７０，３１７号はイルベサルタンを開示し、米国特許第５，５８３，１４１号及び同第５，７３６，５５５号はアジルサルタンを開示し、米国特許第５，１９６，４４４号はカンデサルタンを開示し、米国特許第５，６１６，５９９号はオルメサルタンを開示し、また米国特許第５，１８５，３５１号はエプロサルタンを開示している。
米国特許第４，３７４，８２９号はエナラプリルを開示し、米国特許第４，５８７，２５８号はラミプリルを開示し、米国特許第４，３４４，９４９号はキナプリルを開示し、米国特許第４，５０８，７２９号はペリンドプリルを開示し、米国特許第４，３７４，８２９号はリシノプリルを開示し、米国特許第４，４１０，５２０号はベナゼプリルを開示し、米国特許第４，５０８，７２７号はイミダプリルを開示し、米国特許第４，３１６，９０６号はゾフェノプリルを開示し、米国特許第４，０４６，８８９号及び同第４，１０５，７７６号はカプトプリルを開示し、また米国特許第４，３３７，２０１号はフォシノプリルを開示している。
【０００８】
ベータ−アドレナリン作用遮断薬及び／又はカルシウムチャンネル遮断薬を含む医薬組成物が下記の特許及び非特許文献に開示されている。
中国特許出願第１０１２４９０８３号はアムロジピン及びメトプロロールを含む１日２回の徐放性マトリックス製剤を開示しており、その薬物の２５〜４５％が最初の１時間で放出され、４時間目に４５〜７５％が放出され、８時間目に７５％より多くが放出される。
ＰＣＴ特許出願第１９９９０１８９５７号はアムロジピンベシレートとのアテノロールの医薬組み合わせを開示している。
米国特許第４，９４２，０４０号はジヒドロピリジン、例えば、フェロジピンとβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、即ち、メトプロロールの両方の制御され、かつ延長された放出を与える医薬製剤を開示している。
Ｋｕｍａｒａｖｅｌｒａｊａｎ著Ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１），１０−５１は１２時間までニフェジピン（ＮＰ）及びメトプロロール（ＭＰ）を制御された様式で送出するための調節多孔性浸透圧ポンプ錠剤（ＣＰＯＰ）系を開示している。開発された浸透圧系は高血圧の多剤治療に有効であった。
Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒら著Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、（１９９５），９（２），Ｓ３７−４２はフェロジピン、５ｍｇ、及びメトプロロール、５０ｍｇを合わせる、延長放出（ＥＲ）製剤を開示している。
ＣＴＲＩ／２００８／０９１／０００１９０はメトプロロールＸＬ＋アムロジピンの多剤混合薬の効力及び安全性を混合薬の個々の成分と比較するランダム化、オープンラベル、平行グループ、多施設研究を開示している。
ＣＴＲＩ／２００９／０９１／０００２６９は本態性高血圧におけるメトプロロール及びアムロジピンの多剤混合薬の効力及び寛容性を分析する単一アーム試験を開示している。
【０００９】
ベータ−アドレナリン作用遮断薬及び／又はアンギオテンシンＩｉ受容体遮断薬を含む医薬組成物が下記の特許及び非特許文献に開示されている。
ＰＣＴ特許出願第２０１１２８０１６号はベータ−アドレナリン作用遮断薬ネビボロールを含む即時放出区画及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬ロサルタンを含む延長放出区画を含む製剤を開示している。
インド特許出願第２２０５／ＭＵＭ／２００７号はβ1受容体アンタゴニストネビボロール及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬テルミサルタンを含む医薬組み合わせを開示している。
インド特許出願第１３２４／ＭＵＭ／２００８号はモノリスマトリックス技術におけるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、例えば、ロサルタンカリウム及びベータ−選択的アオレナリン受容体遮断薬メトプロロールコハク酸塩の医薬組み合わせを開示している。
ＣＴＲＩ／２０１０／０９１／００１４３８号は心血管疾患を有する高血圧患者におけるオルメサルタン及びメトプロロールコハク酸塩ＥＲの多剤混合薬の安全性及び効力を評価するための単一アーム試験を開示している。
【００１０】
ベータ−アドレナリン作用遮断薬及び／又はＡＣＥ阻害薬を含む医薬組成物が下記の特許及び非特許文献に開示されている。
ＰＣＴ特許出願第２００７０１０５０１号（‘５０１）はベータ遮断薬及びＡＣＥ阻害薬を含む１日１回の医薬組成物を開示しており、そのベータ遮断薬は延長放出形態で存在し、またＡＣＥ阻害薬は即時放出形態で存在する。その組成物は１２−１３時間の期間にわたってメトプロロールの放出を示し得る。
米国特許出願第２００５００３２８７９号（‘８７９）は高血圧の治療のためのベータ遮断薬及びＡＣＥ阻害薬の組み合わせての使用を開示している。剤形からの薬物の放出は１２−１５時間の期間にわたって与えられてもよく、それ故、その組み合わせは適当な相乗効果を与えないかもしれない。
メトプロロールはＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ分類スキーム（ＢＣＳ）に従ってクラスＩ物質として分類されており、それが高度に可溶性かつ高度に透過性であることを意味する。その薬物は全腸道により直ぐに、かつ完全に吸収されるが、広範な第一通過代謝を受けて不完全な生物利用能（約５０％）をもたらす。カルシウムチャンネル遮断薬のクラスにおける代表例である、アムロジピンベシレートは水にわずかに可溶性であり、エタノールに難溶性である。アムロジピンはまた徹底的な第一通過代謝を受ける。こうして、延長放出メトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬及びＡＣＥ阻害薬に属する高度に水溶性の活性物質を含む多剤混合薬中の高度に水溶性のメトプロロールの１日１回の剤形を製剤化することは薬剤師にとって挑戦的な仕事である。
上記従来技術のいずれもが延長放出メトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬を含む１日１回の多剤混合製剤（これは安全であり、しかも既存の個々の薬物治療よりも高められた治療効果を有する）を提供していない。一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬と組み合わせてメトプロロールを含む医薬組成物を開示している従来技術は所望の相乗的治療効果を有する１日１回の剤形を提供していない。従来技術に開示された組み合わせはまた１日１回の剤形に製剤化された場合にメトプロロール、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬のいずれかの一様な放出特徴及び生物利用能関連特徴に取り組んでいない。本発明者らはカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬と組み合わせてβ1遮断薬の組み合わせを含むマトリックス剤形を開発した。マトリックス錠剤から得られた放出プロフィールは一定せず、バッチ間で変化した。メトプロロールの高度に可溶性かつ高度に透過性の性質のために、延長放出の１日１回の製剤をマトリックス剤形で製剤化し、得ることが困難であることがわかった。更に、単一単位剤形に合わされた場合にその組み合わせの所望の治療放出を得ることが困難であったので、延長放出メトプロロールを含む多剤混合薬を調製することはまた重大な挑戦であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それ故、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬とともに延長放出メトプロロールを含む新規剤形（これらは安全かつ有効である）の開発についての継続している要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一局面において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬との多剤混合薬を含む１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形を提供する。
別の局面において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬との多剤混合薬を含む１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形を提供する。
別の局面において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のＡＣＥ阻害薬との多剤混合薬を含む１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形を提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロール約２５ｍｇ〜２００ｍｇ及び一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬約２．５ｍｇ〜８００ｍｇの多剤混合薬を含む。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロール約２５ｍｇ〜２００ｍｇ及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬約２０ｍｇ〜約８００ｍｇの多剤混合薬を含む。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロール約２５ｍｇ〜２００ｍｇ及びＡＣＥ阻害薬約１ｍｇ〜約１００ｍｇの多剤混合薬を含む。
別の局面において、心血管疾患の治療のための１日１回の医薬剤形はカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬及びＡＣＥ阻害薬の即時放出を示す。
別の局面において、その剤形の延長放出メトプロロール成分は一種以上の律速賦形剤で被覆された水膨潤性又は水不溶性の不活性コアーを含む。
別の局面において、その水膨潤性コアーは微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉又はこれらの混合物を含む。
別の局面において、その水不溶性不活性コアーは二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含む。
別の局面において、その律速賦形剤は一種以上のポリマー律速賦形剤、非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの混合物を含む。
【００１４】
別の局面において、そのポリマー律速賦形剤は一種以上のセルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びこれらの誘導体；ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体；又はこれらのあらゆる組み合わせからなる群から選ばれ、非ポリマー律速賦形剤は脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコールもしくはそれらのエステル又はこれらのあらゆる組み合わせからなる群から選ばれる。
別の局面において、本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含み、前記組成物は放出速度が溶解媒体として３７℃±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置２（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合にメトプロロール又はその塩の６％未満が１時間以内に放出され、またメトプロロール又はその塩の２５％−５０％が６時間以内に放出され、またメトプロロールの少なくとも９０％が２０時間後に放出されるような溶解プロフィールを示すことを特徴とする。
別の局面において、医薬組成物は一種以上の希釈剤、バインダー、滑剤、可溶化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、懸濁剤、増粘剤又は味マスキング剤から選ばれた医薬上許される賦形剤を含む。
別の局面において、医薬剤形は錠剤、カプセル、顆粒、錠剤中錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒、経口崩壊剤、２層錠剤、３層錠剤、インレー錠剤、又は懸濁液の形態である。
別の局面において、本発明は高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、及び慢性心不全から選ばれた一種以上の疾患の治療方法を提供し、その方法は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含む１日１回の医薬剤形を前記治療を要する患者に投与することを含む。
医薬組成物の実施態様は下記の特徴の一つ以上を含んでもよい。例えば、医薬上許される賦形剤は当業界で使用されていることが知られている希釈剤、崩壊剤、バインダー、増量剤、接着防止剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、風味料、被覆剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、潤滑剤、滑剤、キレート剤等を単独で、又はこれらを組み合わせて含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明者らは延長放出メトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、又はＡＣＥ阻害薬との多剤混合薬を含む医薬組成物の開発について研究している間に、本発明の医薬組成物が約２４時間の期間にわたる活性成分の治療有効放出をもたらす予測可能かつ一様な溶解プロフィールを提示することを驚くことに見い出した。
本発明は延長放出メトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及びＡＣＥ阻害薬から選ばれた活性薬剤との１日１回の多剤混合医薬組成物を提供する。その組み合わせは心血管疾患の治療のための安全かつ有効な薬物であるだけでなく、高められた効力で相乗的であることがわかる。この増大された効力が心血管疾患の管理を簡素化する。
今、本発明者らは延長放出形態のメトプロロールと一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた薬剤とを含む安全かつ有効な１日１回の治療相乗的医薬組成物を開発した。予備の研究から、本発明者らはその組み合わせ治療が単一治療と較べた場合に個体の応答の少なくとも１０％の改善をもたらすことを驚くことに見い出した。
【００１６】
本明細書に使用される、“メトプロロール”という用語はメトプロロール塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩を表す。実施態様において、メトプロロール塩はコハク酸塩又は酒石酸塩である。
実施態様において、多剤混合剤形は夫々、メトプロロール酒石酸塩２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ又はメトプロロール塩基９．７５ｍｇ、１９．５ｍｇ、３９ｍｇ及び７８ｍｇに均等のメトプロロールコハク酸塩２３．７５ｍｇ、４７．５ｍｇ、９５ｍｇ及び１９０ｍｇを含む。
本明細書に使用される、“カルシウムチャンネル遮断薬”という用語は、カルシウムチャンネル遮断薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬”という用語は、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“アンギオテンシン転化酵素阻害薬”又は“ＡＣＥ阻害薬”という用語は、アンギオテンシン転化酵素阻害薬塩基、又はそのあらゆる医薬上許される塩もしくはエステルを表す。
本明細書に使用される、“塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩（例えば、酸塩又は塩基塩）を表し、これは対象への投与後に、本発明の化合物又はその活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる。当業者に知られているように、本発明の化合物の“塩”は無機又は有機の酸及び塩基から誘導し得る。酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体で医薬上許される許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。塩基の例として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４+（式中、ＷはＣ1-4アルキルである）の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書に使用される、“エステル”という用語は、対象への投与後に、本発明の化合物又はその活性代謝産物もしくは残渣を与え得る本発明の化合物のあらゆる医薬上許されるエステルを表す。エステルの代表例として、メドキソミル、シレキセチル等が挙げられる。
本発明の目的のために、“１日１回”は本発明の組成物が２４時間の期間にわたって１回だけ投与され、それにより活性薬剤の治療上有益な血液レベルを与えることを意味する。
本明細書に使用される、“多剤混合薬”という用語は、特定用量で、単一単位剤形中に合わされた、２種以上の別々の活性薬剤の組み合わせを表す。
“コンプライアンス”という用語は患者が治療の処方過程に正確に従う意志又は程度を記載する。
本明細書に使用される、“治療相乗的”という用語は、組み合わせ中に使用される同じ薬物と関連する単一治療により得られる最適効果を超える多剤混合薬治療により得られる治療効果を表す。例えば、Ｘが“Ａ”薬物により得られる治療効果であり、Ｙが投与時に“Ｂ”薬物により得られる治療効果であり、こうして“Ａ”薬物及び“Ｂ”薬物が一緒に与えられる場合に、予想される治療効果は“Ｘ＋Ｙ”であるが、多剤混合薬中の両方の薬物の同時投与により得られる治療効果は“Ｘ＋Ｙ”を超え、即ち、“（Ｘ＋Ｙ）＊Ｚ”（式中、Ｚは１より大きい）であり、その組み合わせは治療相乗的であると言われる。
【００１８】
本明細書に使用される“不活性コアー”という表現は、水不溶性かつ非膨潤性であるコアーを含む。
本明細書に使用される、“不溶性”という表現は、水に溶解しない不活性コアーを表す。
本明細書に使用される、“非膨潤性”という表現は、２４時間後に２０％以下の膨潤を有する不活性コアーを表す。
本明細書に使用される“インレー化錠剤”又は“インレー錠剤”という用語は被覆物により完全に囲まれているコアー錠剤の代わりに、その上表面が完全に暴露されている層状錠剤の型を表す。
“前記層中にインレーされる”という用語はメトプロロールの錠剤が前記層中のあらゆる位置に存在してもよいことを意味するために本明細書に使用される。
本明細書に使用される“生物利用可能”という用語は、一種以上の活性薬剤が投与後に作用の部位に利用できるようになる速度及び程度を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
“Ｃｍａｘ”という用語は投薬間隔内で得られる薬物の最高血漿濃度である。
“Ｔｍａｘ”という用語は活性薬剤の血漿濃度が投薬間隔内で最高血漿濃度に達する、剤形の投与後に経過する時間期間である。
本明細書に使用される“ＡＵＣ0-t”という用語は、薬物投与から時間ｔで最後に観察された濃度までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。
本明細書に使用される“ＡＵＣ0-α”という用語は無限時間まで外挿された血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。
“平均”という用語は、薬物動態学的値に先行する場合（例えば、平均Ｔｍａｘ）に、患者又は健康なボランティアの集団から採取された薬物動態学的値の平均値を表す。
本発明は心血管疾患の治療のための１日１回の治療相乗的医薬剤形を提供し、その剤形は延長放出メトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬及び一種以上のアンギオテンシン転化酵素阻害薬から選ばれた薬剤との多剤混合薬を含む。
カルシウムチャンネル遮断薬はアムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ペルヘキシリン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エフォニジピン、フェロジピン、プラニジピン、及びベラパミルの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
【００２０】
実施態様において、カルシウムチャンネル遮断薬はアムロジピンもしくはニフェジピン又はこれらの両方である。
カルシウムチャンネル遮断薬の好ましい塩として、アムロジピンベシレート、ベプリジル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩、及びベラパミル塩酸塩が挙げられる。
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬はバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
実施態様において、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬はバルサルタンもしくはオルメサルタンメドキソミル又はこれらの両方である。
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の好ましい塩又はエステルとして、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル及びエプロサルタンメシレートが挙げられる。
ＡＣＥ阻害薬はベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、レンチアプリル、ザビシプリル、スピラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリラット、トランドラプリル、ゾフェノプリル、及びキナプリルの一種以上から選ばれてもよいが、これらに限定されない。
実施態様において、ＡＣＥ阻害薬がリシノプリルもしくはエナラプリル又はこれらの両方である。
ＡＣＥ阻害薬の好ましい塩又はエステルとして、ベナゼプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル二水和物、ペリンドプリルエルブミン、及びキナプリル塩酸塩が挙げられる。
実施態様において、本発明の１日１回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとカルシウムチャンネル遮断薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬の量は夫々約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及び約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲である。
更なる実施態様において、１日１回の治療相乗的医薬剤形が下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びカルシウムチャンネル遮断薬を含む。
【００２１】
【表１】
0005898770.tif 000002
【００２２】
更に別の実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとアムロジピン２．５ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとアムロジピン５ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとアムロジピン５ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとアムロジピン１０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとアムロジピン５ｍｇ及び延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとアムロジピン１０ｍｇの多剤混合薬を含む１日１回の治療相乗的単位剤形を提供する。
別の実施態様において、本発明の１日１回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の量は夫々約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及び約４ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲である。
更なる実施態様において、１日１回の治療相乗的医薬剤形は下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬を含む。
【００２３】
【表２】
0005898770.tif 000003
【００２４】
更に別の実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとバルサルタン８０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとバルサルタン１６０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとバルサルタン１６０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとバルサルタン３２０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとバルサルタン１６０ｍｇ及び延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとバルサルタン３２０ｍｇの多剤混合薬を含む１日１回の治療相乗的単位剤形を提供する。
別の実施態様において、本発明の１日１回の治療相乗的医薬剤形が延長放出形態のメトプロロールとＡＣＥ阻害薬を含む場合、その剤形中のメトプロロール及びＡＣＥ阻害薬の量は夫々約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及び約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。
更なる実施態様において、１日１回の治療相乗的医薬剤形は下記の組み合わせで延長放出メトプロロール及びＡＣＥ阻害薬を含む。
【００２５】
【表３】
0005898770.tif 000004
【００２６】
更に別の実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとリシノプリル１０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール２５ｍｇとリシノプリル２０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとリシノプリル２０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール５０ｍｇとリシノプリル４０ｍｇ、延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとリシノプリル２０ｍｇ及び延長放出形態のメトプロロール１００ｍｇとリシノプリル４０ｍｇの多剤混合薬を含む１日１回の治療相乗的単位剤形を提供する。
本発明の更なる実施態様において、１日１回の治療相乗的単位剤形が延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた活性薬剤との多剤混合薬を含み、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬が単位剤形からの即時放出を示す。
更なる実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた活性薬剤との多剤混合薬を含む心血管疾患の治療のための１日１回の治療相乗的医薬剤形を提供する。その組成物は一種以上の律速賦形剤で被覆された不活性コアーを含む。このような不活性コアー組成物がＰＣＴ特許出願第２００７１１０７５３Ａに開示されており、参考のために本明細書に含まれる。
【００２７】
更なる実施態様において、本発明は延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、及び一種以上のＡＣＥ阻害薬から選ばれた活性薬剤との多剤混合薬を含む心血管疾患の治療のための１日１回の治療相乗的医薬剤形を提供し、その組成物は放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合にメトプロロールの６％未満が１時間以内に放出され、メトプロロールの２５％〜５０％が６時間以内に放出され、またメトプロロールの少なくとも９０％が２０時間後に放出されるような溶解プロフィールを示す。
本発明の幾つかの実施態様で記載されたように、律速賦形剤はポリマー律速賦形剤もしくは非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの組み合わせである。
好適なポリマー律速賦形剤はセルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びこれらの誘導体；ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体の一種以上；又はこれらのあらゆる組み合わせから選ばれるが、これらに限定されない。
【００２８】
セルロース誘導体として、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスルホエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
多価アルコールとして、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）もしくはポリプロピレングリコール、又はこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
サッカリド、ガム及びそれらの誘導体として、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、アミロース及びアミロペクチン、ＣＭＣ寒天；グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカント、カラゲナン、アカシアガム、アラビアガム又はゲランガム等；又はこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物として、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（８重量部）とポリビニルピロリドン（２重量部）の混合物（コリドンＳＲ）、ビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマーとして、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー（ポロキサマー）又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
マレイン酸コポリマーとして、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン酸コポリマー、ビニルブチルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、アクリロニトリル−メチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマー、ブチルアクリレート−スチレン−無水マレイン酸コポリマー等又はこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
アクリル酸ポリマーとして、あらゆる好適なポリアクリル酸ポリマー又はカルボキシビニルポリマー、例えば、銘柄名カルボポールとして入手し得るものが挙げられる。医薬上許されるアクリルポリマーとして、一種以上のアクリル酸コポリマー及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（無水メタクリル酸）、及びグリシジルメタクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な非ポリマー律速賦形剤として、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール又はそれらのエステル或いはこれらのあらゆる組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
ワックスは長鎖一価アルコールとの脂肪酸のエステルである。天然ワックスはしばしばこのようなエステルの混合物であり、また炭化水素を含んでもよい。本発明に使用されるワックスとして、天然ワックス、例えば、動物ワックス、植物ワックス、及び石油ワックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペテロラタムワックス、鉱物ワックス、並びに合成ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。特別な例として、鯨蝋、カルナウバワックス、日本ワックス、ベイベリイワックス、亜麻ワックス、蜜蝋、黄色ワックス、中国ワックス、セラックワックス、ラノリンワックス、蔗糖ワックス、カンデリラワックス、ヒマシ油ワックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペトロラタムワックス、カルボワックス等、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ワックスはまた約１０個〜約２２個の炭素原子を有する脂肪酸及びグリセロールから生成されたモノグリセリルエステル、ジグリセリルエステル、又はグリセリルエステル（グリセリド）並びにこれらの誘導体及び混合物であり、グリセロールのヒドロキシル基の１個以上が脂肪酸により置換されている。本発明に使用されるグリセリドとして、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルジパルミテート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジドコサノエート、グリセリルトリドコサノエート、グリセリルモノドコサノエート、グリセリルモノカプロエート、グリセリルジカプロエート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルモノミリステート、グリセリルジミリステート、グリセリルトリミリステート、グリセリルモノデセノエート、グリセリルジデセノエート、グリセリルトリデセノエト、グリセリルベヘネート（コンプリトール）、ポリグリセリルジイソステアレート、ラウロイルマクロゴールグリセリド（ゲルシル）、オレイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、オレイン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物（ペセオール）、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
脂肪酸として、水素化ヤシ殻油、水素化落花生油、水素化ヤシ油、水素化ナタネ油、水素化米ぬか油、水素化大豆油、水素化ヒマワリ油、水素化ヒマシ油（ルブリタブ）、水素化綿実油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その他の脂肪酸として、デセン酸、ドコサン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
長鎖一価アルコールとして、セチルアルコール、もしくはステアリルアルコール又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
水膨潤性不活性コアーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、澱粉又はこれらの混合物を含み得る。
水不溶性不活性コアーは二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の医薬剤形は更に希釈剤、バインダー、滑剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、崩壊剤、クッション剤、懸濁剤、増粘剤、甘味料、風味料、又は可塑剤からなる群から選ばれたその他の医薬上許される賦形剤を含む。
好適な希釈剤の例として、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、蔗糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、澱粉、リン酸カルシウム、又は金属炭酸塩の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適なバインダーの例として、澱粉、ガム、前ゼラチン化澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
好適な潤滑剤として、一種以上のタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、タルク及び安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は滑剤、例えば、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、又はこれらの組み合わせ（これらに限定されない）を含んでもよい。
好適な崩壊剤として、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びナトリウム澱粉グリコレートの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤として、一種以上の表面活性剤、ｐＨ調節剤、錯生成剤、又はヒドロトロピー剤が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な表面活性剤は当業者に知られているものであり、両性、ノニオン性、カチオン性又はアニオン性の表面活性剤の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。好適な表面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、モノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート又はポリオキシエチレンソルビタンのその他のエステル、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、クレモフォーＲＨ４０等の一種以上を含む。
好適なｐＨ調節剤として、緩衝剤、アミノ酸又はアミノ酸糖が挙げられるが、これらに限定されない。
錯生成剤は分子のシクロデキストリンクラス、例えば、６個から１２個までのグルコース単位を含むシクロデキストリン、特に、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、又はそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、又はこれらの混合物を含む。錯生成剤はまた環状アミド、ヒドロキシ安息香酸誘導体だけでなく、ゲンチジン酸を含んでもよい。
好適な可塑剤として、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
溶媒はジクロロメタン、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、水の一種以上又はこれらの混合物を含む。
好適なクッション剤として、ＰＥＧ、及びコロイド二酸化ケイ素の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な増粘剤又は粘度調節剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、カラゲナン、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、ルーカストビーンガム、グアーガム、カルボキシポリメチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、マグネシウムアルミニウムシリケート（ビーガム）、ベントナイト、ヘクトライト、ポビドン、マルチトール、キトサンの一種以上又はこれらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
防腐剤として、安息香酸ナトリウム、ソルベート、例えば、カリウムソルベート、エデト酸の塩（また、エチレンジアミンテトラ酢酸即ちＥＤＴＡの塩、例えば、エデト酸二ナトリウムとして知られている）、塩化ベンザルジオニウム、パラベン等の一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明の製剤は剤形に製剤化される場合に必要により懸濁液の安定性及び／又は適合性を増大するために一種以上の安定剤を含んでもよい。好適な安定剤は懸濁剤、凝集剤、増粘剤、ゲル化剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、抗菌剤、及びこれらの混合物である。理想的には、その薬剤が懸濁粒子の不可逆的凝集を最小にし、適当な流れ特性を維持して製造方法を容易にし、例えば、製剤がすぐにポンプ輸送され、所望の容器に充填されることを確実にするように作用する。
好適な懸濁剤として、セルロース誘導体、クレー、天然ガム、合成ガム、又は当業界で知られているその他の薬剤からの一種以上が挙げられるが、これらに限定されない。特別な懸濁剤として、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、粉末セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルガイト、ベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト、シリカゲル、ヒュームド二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラゲナン、グアーガム、ルーカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギネート、タマリンドガム、キサンタンガム、カルボマー、ポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉、トラガカント、マグネシウムアルミニウムシリケート、アルミニウムシリケート、マグネシウムシリケート、ゼラチン、グリシリジン等が挙げられる。これらの懸濁剤は更に異なる流動性を懸濁液に付与し得る。懸濁液の流動性はニュートニアン、可塑性、偽可塑性、チキソトロピー性又はこれらの組み合わせである。懸濁剤の混合物がまた流動性及び粘度を最適化するのに使用されてもよい。
好適な緩衝剤として、ＩＡ族金属の重炭酸塩、アルカリ土類金属緩衝剤、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩の一種以上、及び以上のいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
更に、本発明の組成物は必要により当業界で知られている通常の助剤、例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸のような唾液刺激剤；マルチトール、モノメンチルスクシネート、ウルトラクールのような冷感剤；ガム、寒天のような安定剤；アクリルポリマー、アクリレートのコポリマー、セルロース、樹脂のような味マスキング剤；二酸化チタン、天然食品着色剤、食品、薬物及び化粧適用に適した色素のような着色剤；アルファ−トコフェロール、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸パルミテートのような防腐剤或いはクエン酸、酒石酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムのような発泡剤等を含んでもよい。
本発明の剤形は錠剤、カプセル、顆粒、錠剤中錠剤、経口崩壊錠剤、ペレット、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒／ペレット、２層錠剤、３層錠剤、インレー錠剤又は懸濁液の形態であってもよい。
本発明の錠剤中錠剤剤形はメトプロロールを一種以上の律速賦形剤とともに圧縮してコアー錠剤を形成し、必要により一種以上の医薬上許される賦形剤とともに一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬又は一種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬又は一種以上のＡＣＥ阻害薬を前記コアー錠剤の上で圧縮して圧縮外部錠剤を形成することにより調製されてもよい。
実施態様において、錠剤中錠剤剤形がメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されてコアー錠剤を形成した。別途、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬、又はＡＣＥ阻害薬が一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドされる。上記ブレンドの一部がダイに入れられ、コアー錠剤がそのブレンドの中央に入れられ、残りのブレンドがダイに充填され、メトプロロール錠剤が内部錠剤を形成し、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬が外部錠剤を形成するように圧縮される。
【００３６】
本発明の１日１回の剤形はまたメトプロロールを一種以上の律速賦形剤とともに圧縮してコアーを形成し、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬及びＡＣＥ阻害薬から選ばれた活性薬剤を一種以上の医薬上許される賦形剤とともに圧縮して外部被覆物を形成することにより調製されてもよい。
別の実施態様において、１日１回の剤形がメトプロロールを律速賦形剤及び一種以上のその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されて錠剤を形成する。次いで形成された錠剤が一種以上の医薬上許される賦形剤とともに好適な溶媒系に溶解又は分散された、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬及びＡＣＥ阻害薬から選ばれた薬剤を含む分散液で被覆される。外部被覆剤がメトプロロール錠剤を完全に、又は部分的に包囲してもよい。
別の実施態様において、１日１回の剤形が二つの部分を一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドし、続いて圧縮することにより調製されてもよい。第一の部分は不活性コアーを溶媒中のメトプロロールの溶液又は懸濁液で被覆することにより調製されてもよい。そのメトプロロール薬物層が更に一つ以上の律速層で被覆される。第二の部分は一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬を、必要により一つ以上の律速層とともに、不活性コアーに被覆することにより調製されてもよい。
別の実施態様において、１日１回の剤形が二つの部分を一種以上の医薬上許される賦形剤とブレンドし、続いて圧縮することにより調製されてもよい。第一の部分は不活性コアーを溶媒中のメトプロロール、一種以上の律速賦形剤を含む分散液で被覆することにより調製された。その被覆された内部コアーが更に一つ以上の律速層又はシールコートで被覆し得る。第二の部分は不活性コアーを溶媒中にカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬を含む分散液で被覆することにより調製された。
【００３７】
実施態様において、１日１回の剤形が一種以上の律速賦形剤とともに延長放出メトプロロールを含む溶剤を含んでもよく、その錠剤はカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬そして必要によりその他の医薬上許される賦形剤を含む別の層中にインレーされる。
更なる実施態様において、インレー剤形はメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製し得る。調製されたブレンドが圧縮されてコアー錠剤を形成した。カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬及びＡＣＥ阻害薬から選ばれた一種以上の薬剤が一種以上の医薬上許される賦形剤と別々にブレンドされる。上記ブレンドの一部がダイに入れられ、コアー錠剤はメトプロロール錠剤の上表面が圧縮後に完全に露出されるような方法で置かれた。
更なる実施態様において、１日１回の剤形が一種以上の律速賦形剤とともに延長放出メトプロロールを含む第一の層及び一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬、一種以上の医薬上許される賦形剤そして、必要により、律速賦形剤を含む第二の層を２層錠剤に圧縮することにより調製されてもよい。
更なる実施態様において、２層剤形がメトプロロールを律速賦形剤及びその他の医薬上許される賦形剤とブレンドすることにより調製される。調製されたブレンドが圧縮されて第一の層を形成した。この第一の層の上に、一種以上の医薬上許される賦形剤とともにカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬又はＡＣＥ阻害薬を含むブレンドが圧縮されて２層錠剤を形成する。
更に、本発明は高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、及び慢性心不全から選ばれた一種以上の疾患の治療方法を提供し、その方法は本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
【００３８】
別の局面において、本発明は高血圧の治療方法を提供し、その方法は本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
実施態様において、鬱血性心不全の治療方法が本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
別の実施態様において、心筋梗塞の治療方法が本発明の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを含む。
下記の実施例は本発明の実施態様を説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明の範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００３９】
実施例１：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート錠剤
表１：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート；Ｅｑ５０ｍｇ酒石酸塩／１０ｍｇ
【表４】
0005898770.tif 000005
【００４０】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、アムロジピンベシレート、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをコアー錠剤に施した。
実施例１から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表２に提示する。
表２：溶解プロフィール
【００４１】
【表５】
0005898770.tif 000006
【００４２】
実施例２：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート錠剤
表３：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート；Ｅｑ２５ｍｇ酒石酸塩／２．５ｍｇ
【表６】
0005898770.tif 000007
【００４３】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いてアムロジピンベシレートの薬物層を形成し、好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをコアー錠剤に施した。
実施例２から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表４に提示する。
表４：溶解プロフィール
【００４４】
【表７】
0005898770.tif 000008
【００４５】
実施例３：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート錠剤
表５：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレート；Ｅｑ２５ｍｇ酒石酸塩／５ｍｇ
【表８】
0005898770.tif 000009
【００４６】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライをバインダーとして使用して調製されたメトプロロールコハク酸塩コアー錠剤をアムロジピンベシレートで被覆した。オパドライコートを調製された被覆錠剤に施した。
実施例３から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表６に提示する。
表６：溶解プロフィール
【００４７】
【表９】
0005898770.tif 000010
【００４８】
実施例４：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタン錠剤；Ｅｑ２５ｍｇ酒石酸塩／１６０ｍｇ
表７：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタン錠剤組成物
0005898770.tif 000011
【００４９】
操作：
方法は錠剤中錠剤技術を伴ない、この場合、微結晶性セルロース球体を使用することによりコアー錠剤を調製し、エチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドしてコアー錠剤を得た。錠剤中錠剤の外部をバルサルタンを微結晶性セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素及び潤滑剤、ステアリン酸マグネシウムとブレンドすることにより調製した。両方のブレンドを使用して錠剤中錠剤製剤を調製した。調製されたメトプロロールコハク酸塩／バルサルタン錠剤をオパドライで被覆した。
実施例４から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表８に提示する。
表８：溶解プロフィール
【００５０】
【表１１】
0005898770.tif 000012
【００５１】
実施例５：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタン錠剤；Ｅｑ２５ｍｇ酒石酸塩／８０ｍｇ
表９：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタン錠剤組成物
【表１３】
0005898770.tif 000013
【００５２】
操作：
方法はインレー錠剤を伴ない、この場合、微結晶性セルロースをコアー（これに好適な溶媒系を使用してシールコートＩを施す）として使用することによりコアー錠剤を調製した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを好適な溶媒系中で使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドしてコアー錠剤を得た。インレー錠剤の外部をバルサルタンを微結晶性セルロース、ヒプロメロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素とともに造粒し、続いて潤滑剤、ステアリン酸マグネシウムの添加により調製した。両方のブレンドを使用してインレー錠剤を調製した。
実施例５から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表１０に提示する。
表１０：溶解プロフィール
【００５３】
【表１３】
0005898770.tif 000014
【００５４】
実施例６：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタンカプセル；Ｅｑ５０ｍｇ酒石酸塩／８０ｍｇ
表１１：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタン錠剤組成物
【表１４】
0005898770.tif 000015
【００５５】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いてシール被覆物ＩＩを得られたメトプロロールコハク酸塩ＥＲペレットに施した。バルサルタン顆粒を、バインダーとしてポビドンを使用するバルサルタン、微結晶性セルロース及びクロスポビドンの湿式造粒続いて乾燥及びステアリン酸マグネシウムによる潤滑により調製した。
実施例６から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表１２に提示する。
表１２：溶解プロフィール
【００５６】
【表１５】
0005898770.tif 000016
【００５７】
実施例７：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／リシノプリルＥＲカプセル
表１３：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／リシノプリルＥＲカプセル；Ｅｑ５０ｍｇ酒石酸塩／５ｍｇ
【表１６】
0005898770.tif 000017
【００５８】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物を施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆−ＩＩペレットに施し、続いてシールコートＩＩを得られたメトプロロールコハク酸塩ＥＲペレットに施し、タルクで潤滑した。
得られたリシノプリルペレットに、微結晶性セルロース球体をバインダーとしてのオパドライとともにリシノプリルで直接被覆した。これらの薬物層ペレットをタルクで潤滑し、空の硬質ゼラチンカプセルにメトプロロールコハク酸塩ＥＲペレットを充填した。
実施例７から得られたカプセルを溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表１４に提示する。
表１４：溶解研究
【００５９】
【表１７】
0005898770.tif 000018
【００６０】
実施例８：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／エナラプリルマレイン酸塩錠剤
表１５：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／エナラプリルマレイン酸塩錠剤；Ｅｑ５０ｍｇ酒石酸塩／１０ｍｇ
【表１８】
0005898770.tif 000019
【００６１】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。別途、エナラプリルマレイン酸塩をラクトースと混合し、重炭酸ナトリウムで処理した。次いで澱粉ペーストを使用して重炭酸ナトリウム処理ブレンドを造粒した。メトプロロールコハク酸塩ＰＥＧ被覆ペレーーとをエナラプリルマレイン酸塩顆粒、プロソルブ、前ゼラチン化澱粉、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドし、錠剤に圧縮した。オパドライコートをそのコアー錠剤に施した。
実施例８から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表１６に提示する。
表１６：溶解研究
【００６２】
【表１９】
0005898770.tif 000020
【００６３】
実施例９：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／エナラプリルマレイン酸塩錠剤
表１７：メトプロロールコハク酸塩ＥＲ／エナラプリルマレイン酸塩２層錠剤；Ｅｑ１００ｍｇ酒石酸塩／１０ｍｇ
【表２０】
0005898770.tif 000021
【００６４】
操作：
微結晶性セルロース球体にエチルセルロースのシールコートＩを施した。これらのシール被覆ペレットを水性溶媒系中でバインダーとともにメトプロロールコハク酸塩層形成にかけた。エチルセルロース及びオパドライを使用して薬物層ペレットに延長放出被覆物−Ｉを施した。可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを使用してオイドラギットの延長放出被覆物−ＩＩを施した。シールコート−ＩＩを延長放出被覆ペレットに施し、続いて好適な溶媒系中のＰＥＧを被覆した。これらのＰＥＧ被覆ペレットをプロソルブ、クロスカルメロースナトリウム、ＰＥＧ及びナトリウムステアリルフマレートとブレンドして層Ｉブレンドを得た。層ＩＩ顆粒を重炭酸ナトリウムで処理されたエナラプリルマレイン酸塩及びラクトースにより調製した。これらの処理された顆粒を澱粉で造粒し、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムで潤滑した。両方のブレンドを使用して２層錠剤の二つの層を調製した。調製されたメトプロロールコハク酸塩／エナラプリルマレイン酸塩２層錠剤をオパドライコートで被覆した。
実施例９から得られた錠剤を溶解研究にかけた。行なわれた溶解研究の結果を表１８に提示する。
表１８：溶解研究
【００６５】
【表２１】
0005898770.tif 000022
【００６６】
実施例１０：臨床研究
研究方法は血圧を下げるための多施設、ランダム化、偽薬対照、非平衡要因研究を伴なった。ＩＩ期高血圧の確かな診断を受けた、患者が研究に参加するのに値した。患者を多くの治療グループの一つにランダム化した。
研究１：グループＩに延長放出（ＥＲ）メトプロロールコハク酸塩（Ｅｑ２５ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ５０ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ１００ｍｇ酒石酸塩）を投与し、グループＩＩにアムロジピンベシレート（２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）を投与し、グループＩＩＩにメトプロロールコハク酸塩ＥＲ／アムロジピンベシレートＩＲ（本発明の薬剤）を投与した。
研究２：グループＩに延長放出メトプロロールコハク酸塩（Ｅｑ２５ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ５０ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ１００ｍｇ酒石酸塩）を投与し、グループＩＩにバルサルタン（４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ）を投与し、グループＩＩＩにメトプロロールコハク酸塩ＥＲ／バルサルタンＩＲ（本発明の薬剤）を投与した。
研究３：グループＩに延長放出メトプロロールコハク酸塩（Ｅｑ２５ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ５０ｍｇ  酒石酸塩、Ｅｑ１００ｍｇ  酒石酸塩）を投与し、グループＩＩにリシノプリル（１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ）を投与し、グループＩＩＩに延長放出メトプロロールコハク酸塩／即時放出リシノプリル（本発明の薬剤）を投与した。
治療の１ヶ月後に、非応答患者を用量−滴定又は救済薬物で管理した。
全ての三つの研究における治療グループは基準線で良くバランスされ、１週時に血圧において基準線からの絶対的変化を得た。血圧（収縮期血圧及び拡張期血圧）の少なくとも１０％の改善が本発明の医薬剤形を使用する３ヶ月の治療後に得られた。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のカルシウムチャンネル遮断薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
〔２〕カルシウムチャンネル遮断薬がアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、クレンチアゼム、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、及びベラパミルの一種以上を含む、前記〔１〕記載の医薬剤形。
〔３〕剤形がメトプロロール約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及びカルシウムチャンネル遮断薬約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇを含む、前記〔１〕記載の医薬剤形。
〔４〕剤形がカルシウムチャンネル遮断薬の即時放出を示す、前記〔１〕記載の医薬剤形。
〔５〕延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
〔６〕アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬がバルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、及びオルメサルタンの一種以上を含む、前記〔５〕記載の医薬剤形。
〔７〕剤形がメトプロロール約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及びアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬約２０ｍｇ〜約８００ｍｇを含む、前記〔５〕記載の医薬剤形。
〔８〕剤形がアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬の即時放出を示す、前記〔５〕記載の医薬剤形。
〔９〕延長放出形態のメトプロロールと一種以上の律速賦形剤と一緒の一種以上のＡＣＥ阻害薬との多剤混合薬を含むことを特徴とする１日１回の投与に適した心血管疾患の治療のための医薬剤形。
〔１０〕ＡＣＥ阻害薬がベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、レンチアプリル、ザビシプリル、スピラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリラット、トランドラプリル、ゾフェノプリル、イミダプリル、及びキナプリルの一種以上を含む、前記〔９〕記載の医薬剤形。
〔１１〕剤形がメトプロロール約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ及びＡＣＥ阻害薬約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む、前記〔９〕記載の医薬剤形。
〔１２〕剤形がＡＣＥ阻害薬の即時放出を示す、前記〔９〕記載の医薬剤形。
〔１３〕剤形が一種以上の水膨潤性又は水不溶性の不活性コアーを含み、一種以上の律速賦形剤で被覆されている、前記〔１〕、〔５〕又は〔９〕記載の医薬剤形。
〔１４〕水膨潤性コアーが微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、又はこれらの混合物を含む、前記〔１３〕記載の医薬剤形。
〔１５〕水不溶性不活性コアーが二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、前記〔１３〕記載の医薬剤形。
〔１６〕律速賦形剤がポリマー律速賦形剤、非ポリマー律速賦形剤、又はこれらの混合物を含む、前記〔１〕、〔５〕、〔９〕又は〔１３〕記載の医薬剤形。
〔１７〕ポリマー律速賦形剤及び非ポリマー律速賦形剤がセルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びこれらの誘導体；ビニル誘導体、これらのポリマー、コポリマー又は混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキサイド又はこれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体；脂肪；ワックス；脂肪酸；脂肪酸エステル；長鎖一価アルコール又はそれらのエステルの一種以上；或いはこれらの混合物を含む、前記〔１６〕記載の医薬剤形。
〔１８〕剤形は放出速度が溶解媒体として３７±０．５℃のｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍｌを使用してＵＳＰ型２溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）中で測定される場合にメトプロロールの約６％未満が１時間以内に放出され、メトプロロールの約２５％〜約５０％が６時間以内に放出され、またメトプロロールの少なくとも９０％が２０時間後に放出されるような溶解プロフィールを示す、前記〔１〕、〔５〕又は〔９〕記載の医薬剤形。
〔１９〕剤形が錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、錠剤中錠剤、カプセル中の錠剤、カプセル中の顆粒又はペレット、２層錠剤、３層錠剤、及びインレー錠剤の形態である、前記〔１〕、〔５〕又は〔９〕記載の医薬剤形。
〔２０〕高血圧、鬱血性心不全、アンギーナ、心筋梗塞、アテローム硬化症、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、慢性心不全の一種以上から選ばれた疾患の治療方法であって、その方法が前記〔１〕、〔５〕又は〔９〕記載の医薬剤形をこのような治療を要する患者に投与することを特徴とする前記治療方法。