(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面の一部もしくは全部に凹凸を具備するプラスチック製の微細構造体の溶出物試験に適用可能な溶出物試験液作製装置であって、容器と該容器の上面に配置可能な蓋と、該容器内に配置可能な治具とを備え、かつ前記蓋と前記治具が固定具によって固定されている溶出物試験液作製装置。
【請求項２】
前記固定具と前記治具との接合部において、前記固定具の直径を前記治具の直径よりも小さくして、前記固定具に対し前記治具の周部に鍔状部を形成し、該鍔状部に、前記微細構造体が通り抜けない程度の直径を有した複数の貫通孔を設けた請求項１に記載の溶出物試験液作製装置。
【請求項３】
請求項１に記載の溶出物試験液作製装置を用いた溶出物試験液作製方法であって、前記容器に精製水を一定量入れ、表面の一部もしくは全部に凹凸を具備するプラスチック製の微細構造体を前記精製水に浸漬する工程と、前記精製水液面より下に治具を配置し、前記微細構造体を精製水液中に配置する工程とを含む溶出物試験液作製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスチック製医薬品容器法に適用して好適な溶出物試験液作製装置および溶出物試験液作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスチック製医薬品容器として、例えば薬剤容器や注射筒などが存在する。これらの医薬品容器には、ポリエチエレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）など、種々のプラスチックが用いられている。しかしこれらの容器からの溶出物または移行物が内容医薬品の有効性、安全性、安定性を損なうものであってはならないことから、プラスチック製医薬品の品質保証方法として、日本薬局方（厚生労働省）において、プラスチック製医薬品容器試験法に溶出物試験が定められている。
【０００３】
この溶出物試験は、１．泡立ち、２．pH、３．過マンガン酸カリウム還元性物質、４．赤外吸収スペクトル、５．蒸発残留物の計５項目にわたる試験が定められている。ただし各試験行う際には、事前に試験液の準備が必要である。試験液とは、プラスチック製医薬品容器から抽出された抽出物質と精製水で構成される液体である。抽出物質は容器表面に付着している異物や、プラスチックから溶出するモノマーや添加剤成分を指し、これらの量は安全性の見地から十分に低くなくてはならない。
【０００４】
溶出物試験の試験液作製方法として、日本薬局方に以下のような記載がある。試験液は、内容量が約３００ｍＬ（ミリリットル）の硬質ガラス製容器に２００ｍＬの精製水を入れ、そこにプラスチック製医薬品容器の一部を一定数量入れて蓋を閉め密栓し、プラスチック製医薬品容器の変形が耐えられる最高温度で一定時間加熱し、室温で１時間冷却した後の抽出液とする（プラスチック製医薬品容器試験法１．２溶出物試験参照）。
【０００５】
作製した試験液は、上記５項目の各溶出物試験で用いられる。各試験は、試験精度を確認するために複数回（Ｎ回）の試験に供することができるよう、試験液をＮ増して作製し、この試験液を用いて複数回（Ｎ回）の試験が実施されている。各試験には規格が定められており、試験結果において規格の適合性が判断される。
【０００６】
しかしながら、試験液を一定条件で作製したにも関わらず、溶出物試験の過マンガン酸カリウム還元性物質試験結果で、規格適合の再現性が得られない場合がある。
【０００７】
過マンガン酸カリウム還元性物質試験は、試験液中の還元性物質量について、過マンガン酸カリウムの消費量から求める試験である。試験の規格値は、ブランク液から試験液の滴定量の差が１．５ｍＬ〜０ｍＬの間を満たす必要がある。ところが、この値がマイナス値を示し規格外となる場合がある。
【０００８】
このマイナス値となる１つ目の原因として、試験液作製時に用いるプラスチック製医薬品容器（容器を細断した片）が、精製水へ完全に浸漬しない場合（図６参照）がある。浸漬しない理由として、プラスチック製医薬品容器表面の撥水性、防汚性、もしくは光沢性などを制御するための微細な凹凸が関係する（特許文献１参照）。この微細加工された凹凸内に空気が留まると、容器片が精製水に浸漬しないことがある。この微細な凹凸の間隔（ピッチ）は平均で０．１ｍｍから１ｍｍとされている（特許文献１参照）。２つ目の原因として、試験液の還元性物質量がブランク液と遜色無い程、極端に少ないことが挙げられる。ブランク液とは、プラスチック製医薬品容器無しで作製工程を経た試験液のことである。これら２つの原因が組み合わさることによって、ブランク液から試験液の滴定量の差がマイナス値を示すことが考えられる。
【０００９】
以下、表面の一部もしくは全部に微細な凹凸を具備するプラスチック製医薬品容器をその細断した容器片を含んで「微細構造体」と記述する。上記原因によって、精製水と微細構造体が接する面積が一定とならず、試験液の抽出物質量にばらつきが生じ、この結果、過マンガン酸カリウム還元性物質試験の再現性が得られない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００６−３２０８７２号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】日本薬局方（厚生労働省）７．０２プラスチック製医薬品容器試験法
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上述したように従来では微細構造体を対象とした試験液の抽出物質量にばらつきの生じる可能性があるという問題があった。
【００１３】
本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、試験液の抽出物質量のばらつき改善を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、表面の一部もしくは全部に凹凸を具備するプラスチック製の微細構造体の溶出物試験に適用可能な溶出物試験液作製装置であって、容器と該容器の上面に配置可能な蓋と、該容器内に配置可能な治具とを備え且つ、前記蓋と前記治具が固定具によって固定されている溶出物試験液作製装置である。
【００１５】
請求項３に記載の発明は、請求項１に記載の装置を用いた溶出物試験液作製方法であって、前記容器に精製水を一定量入れ、表面の一部もしくは全部に凹凸を具備するプラスチック製の微細構造体を前記精製水に浸漬する工程と、前記精製水液面より下に治具を配置し、前記微細構造体を精製水液中に配置する工程とを含む溶出物試験液作製方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の溶出物試験液作製装置は、上記治具により微細構造体を精製水液面より下に配置させることで微細構造体を精製水内へ完全に浸漬させる効果がある。この結果、微細構造体を精製水内に完全に浸漬しない場合に比べて、試験液の抽出物質量ばらつきを改善することができる。
【００１７】
また、抽出物質量ばらつきを改善した試験液を用いることで、溶出物試験の再現性が向上し、溶出物試験の作業負荷やコストを削減することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の実施の形態に係る溶出物試験液作製装置の構成を示す断面図。
【図２】上記図１に示す溶出物試験液作製装置を用いた溶出物試験液作製方法の抽出工程を示す模式図。
【図３】本発明の他の実施の形態に係る溶出物試験液作製装置を用いた溶出物試験液作製方法の抽出工程を示す模式図。
【図４】上記実施の形態に係る溶出物試験液作製装置の実施例における構成を示す断面図。
【図５】上記図４に示す実施例の溶出物試験液作製装置を用いた溶出物試験液作製方法の抽出工程を示す模式図。
【図６】発明が解決しようとする課題を示した抽出工程を示す模式図。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。  
本発明の実施の形態に係る溶出物試験液作製装置および溶出物試験液作製方法について図２および図３を参照して説明する。  
本発明の実施の形態に係る溶出物試験液作製装置１０は、図１に示されるように、容器１１と容器１１の上面に配置可能な蓋１２と、容器１１内に配置可能な治具１３とを備え、蓋１２と治具１３が固定具１４によって固定され構成されている。試験の再現性をために、蓋１２と治具１３と固定具１４は、一体に成形されていることが望ましい。
【００２０】
溶出物試験液作製装置１０の形状及び寸法については、適宜設計し決定してよい。装置の外形については、例えば円柱、角柱などであってもよい。ただし装置の角部については、作業安全上の観点から極力丸みを持たせた方がよい。各部の寸法については特に限定されないが、加熱工程において加熱装置内に安定配置可能な寸法であればよい。
【００２１】
溶出物試験液作製装置１０の材質は、全て硬質ガラス製であることが望ましい。硬質ガラスはガラスの分類のひとつで、ガラスの主成分であるケイ素に硼酸を混ぜて熔融し、軟化する温度や硬度を高めたものである。急激な温度変化に強い特性を求める場合に使用され、実験用のガラス器具の材質として用いられている。
【００２２】
容器１１の形状及び容積は、適宜設計し決定してよい。ただし少なくとも、精製水２００ｍＬ、微細構造体および治具１３が配置可能な内容積を有していることが望ましい。
【００２３】
蓋１２の形状及び寸法は特に限定されない。ただし容器１１の上面に配置可能で、容器１１を密閉できる形状であることが望ましい。容器１１と蓋１２のすり合わせ加工が施されているとよい。また、蓋１２には治具１３が固定具１４によって固定されている必要がある。
【００２４】
治具１３の形状及び寸法は特に限定されない。形状については、微細構造体が通り抜けない程度の直径を有した貫通孔が適当な場所に単数もしくは複数空いていてもよい。孔の形状は特に限定されない。また、微細構造体と対向する治具１３の面には傾斜がついていてもよい。
【００２５】
固定具１４の形状及び寸法は特に限定されない。蓋１２と治具１３を固定可能な形状であればよく、固定具１４の直径は治具１３の直径よりも小さくてよい。
【００２６】
次に、本発明の実施の形態に係る溶出物試験液作製方法について図２を参照して説明する。  
試験液の作製は、精製水２１および微細構造体２２の準備工程と、それらを溶出物試験液作製装置１０内に入れ密栓した後に、加熱・冷却する抽出工程を経て行われる。図２は特に抽出工程中の模式図を示している。
【００２７】
準備工程において、試験液の作製に必要な微細構造体２２は、厚みが均一な部分をとって切断し、厚みが０．５ｍｍ以下のときは、表裏の表面積の合計が約１２００ｃｍ２になるように、また厚みが０．５ｍｍを超えるときは、約６００ｃｍ２になるように切断辺を集め、これらを室温で十分に乾燥させ準備が完了する。その後、準備した微細構造体２２を溶出物試験液作製装置１０の容器１１内に入れる。
【００２８】
また、精製水２１は日本薬局方に対応した精製水を用いる。ここではメスシリンダーを用いて、正確に２００ｍＬを計量する。その後、計量した精製水２１を溶出物試験液作製装置１０の容器１１内に入れて密栓する。密栓した場合、溶出物試験液作製装置１０の効果によって、微細構造体２２は完全に精製水２１中に浸漬することになる。すなわち、容器１１の開口を蓋１２によって塞ぐことにより、固定具１４を介して蓋１２と一体に設けられた治具１３が容器１１内の微細構造体２２に当接し、微細構造体２２の全部を容器１１内の精製水２１中に案内することで微細構造体２２が精製水２１中に浸漬する。なお、この際、容器１１の内面と治具１３の外周部との間の間隙は微細構造体２２が通り抜けることのない寸法に設定されることは勿論である。
【００２９】
抽出工程においては、密栓した溶出物試験液作製装置１０を一定条件で加熱する。加熱装置は特に限定されないが、オーブンやインキュベータを用いてもよい。原則は、設定温度を１２１℃として１時間加熱するが、微細構造体２２が変形してしまう場合は、耐えられる最高温度を設定する。その場合、温度と時間の関係は次の通りとする：１００±２℃，２±０．２時間；７０±２℃，２４±２時間；５０±２℃，７２±２時間；３７±１℃，７２±２時間。
【００３０】
また、溶出物試験液作製装置１０を一定条件で加熱した後は、抽出した液を取り出して室温になるまで放置したものを試験液とする。
【００３１】
以上、本発明の実施の形態に従う溶出物試験物作製方法について説明したが、これらは上記態様に限定されるものではなく、種々の変更を加えてもよい。また本発明に従う方法の場合においては、何れかの工程をそれ自身公知の何れかの置換可能な工程に置き換えてもよく、更なる工程などを追加してもよい。そのような態様も本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
例えば、上記した溶出物試験物作製方法において、図１に示した溶出物試験液作製装置１０の構成以外に、例えば図３に示すように、固定具１４と治具１３との接合部において、固定具１４の直径を治具１３の直径よりも小さくして、固定具１４に対し治具１３の周部に鍔状部１３Ｌを形成し、この鍔状部１３Ｌに、微細構造体２２が通り抜けない程度の直径を有した複数の貫通孔Ｈを設けて、精製水２１の通り抜けを容易にし、精製水２１中に微細構造体２２の偏りが生じ難い構造とした溶出物試験液作製装置１０を用いて溶出物試験液を作製することも可能である。
【実施例】
【００３３】
＜実施例１＞
本発明の溶出物試験液作製装置の実施例として、図４を用いながら説明を行なう。図４に示す溶出物試験液作製装置３０は、円筒状の容器３１を密閉する蓋３２の内面部に、固定具３４および固定具３４と同径の治具３３を蓋３２と一体に設けている。
【００３４】
溶出物試験装置３１の材質は全て硬質ガラスを用いた。円筒状容器３１の容積はおよそ３００ｍＬで、２００ｍＬの精製水、表裏の表面積の合計が６００ｃｍ２分となるような微細構造体（厚み０．６ｍｍ）及び、治具３３が配置可能な設計とした。微細構造体はＰＰ製で、高さ６００μｍ、幅１００μｍの線状の突起が１００μｍピッチで表面全体に備えられていた。
【００３５】
また、蓋３２と治具３３と固定具３４は一体成形となるように作製した。容器３１を蓋３２で密栓した後に、微細構造体が精製水中へ完全に浸漬したため、溶出物試験装置３０は問題無く使用可能であることを確認した。
【００３６】
＜実施例２＞
上記した実施例１の溶出物試験液作製装置を用いた溶出物試験液作製方法の実施例として、図５および図６と表１および表２を用いながら説明を行なう。なお、図６は改善前の試験方法であり、円筒状の容器４に精製水２を入れ、さらに容器３１内に微細構造体１を入れて容器４の開口に蓋３を被せた試験方法である。
【００３７】
上記微細構造体２２と２００ｍｌを正確に計量した精製水２１を、溶出物試験液作製装置３０の中に入れて密栓した（図５）。その後、溶出物試験液作製装置３０を１２１℃に設定したオーブン内に配置し１時間加熱した。その後、抽出した液を取り出して、室温になるまで放置したものを試験液とした。試験液とブランク液はそれぞれＮ＝３で準備した。
【００３８】
作製した試験液を用いて、過マンガン酸カリウム還元性物質試験を行った。過マンガン酸カリウムの消費量の差については、改善前の試験方法ではマイナス０．１ｍL（表１）で規格外であったのに対し、溶出物試験液作製装置３０を用いた改善後の試験方法ではプラス０．３ｍＬ（表２）で規格内となった（規格：１．５ｍＬ〜０ｍＬ）。
【００３９】
滴定量の標準偏差（ばらつき）については、ブランク液の改善前が０．０４（表１）、改善後が０．０３（表２）、そして試験液の改善前が０．４８（表１）、改善後が０．０７（表２）となり、溶出物試験液作製装置３０を用いた試験液の還元性物質量、すなわち抽出物質量ばらつきが改善する結果を確認した。
【表１】
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【００４０】
【表２】
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【符号の説明】
【００４１】
１０，３０…溶出物試験液作製装置、１１，３１…容器、１２，３２…蓋、１３，３３…治具、１４，３４…固定具、２１…精製水、２２…微細構造体（プラスチック製医薬品容器の一部）。
【図１】
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【図２】
0005891818.tif 000005
【図３】
0005891818.tif 000006
【図４】
0005891818.tif 000007
【図５】
0005891818.tif 000008
【図６】
0005891818.tif 000009