(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容可能な塩基もしくは酸との付加塩、またはそれらのいずれかの比率での混合物：
【化１】
0005901520.tif 000137
（上記式中、
−Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、およびアセチルからなる群から選択される一つ以上の基を表し、
ｎ＝ｍ＝１、ｎ＝ｍ＝０、またはｎ＝１、かつｍ＝０であり、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、
・ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣＨ２−を表すか、または
・Ｗは窒素を表し、ＹはＣ＝Ｏを表し、
−ｎ＝ｍ＝０のとき、ＷはＣＨを表し、ＹはＯまたは−ＯＣＨ２−であり、
−ｎ＝１、かつｍ＝０のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは−ＯＣＨ２−であり、
−Ｕについて、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を表し、ピリダジノンの（４）または（５）位で結合しており、Ｒ２が水素を表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−（ここで、Ｒ４と、Ｒ５とが互いに独立してＨまたはＭｅを表す）であり、およびＵがピリダジノンの（４）位で結合している場合、Ｒ２は（５）位に位置し、およびＨまたはＯＭｅを表し、並びにＵがピリダジノンの（５）位で結合している場合、Ｒ２はＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）、（５）、または（６）位で分岐しており、Ｒ２がＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり、およびピリダジノンの（４）位で結合しており、Ｒ２がＨを表し、
−Ｒ３は、
・水素、または
・炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチル、フェニル、および炭素数３のアルキニルからなる群から選択される基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表す）。
【請求項２】
Ｒ１が、トリフルオロメチル、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、およびアセチルからなる群から選択される一つの基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
【化２】
0005901520.tif 000138
−Ｒ１が、トリフルオロメチル、ハロゲン、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖アルキル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択される一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、
・ＷがＣＨを表し、Ｙが酸素または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−を表すか、または
・Ｗが窒素を表し、ＹがＣ＝Ｏを表し、
−ｎ＝ｍ＝０のとき、ＷがＣＨを表し、Ｙが−ＯＣＨ２−であり、
−Ｕについて、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−であり、およびＵがピリダジノンの（４）位で結合している場合、Ｒ２が（５）位に位置し、およびＨまたはＯＭｅを表し、Ｕがピリダジノンの（５）位で結合している場合、Ｒ２が（４）位に位置し、およびＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）、（５）、または（６）位で結合しており、Ｒ２がＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり、およびＵがピリダジノンの（４）位で結合し、そのときＲ２がＨを表し、
−Ｒ３が、
・水素か、
・炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル
を表す、
請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容可能な塩基もしくは酸との付加塩、またはそれらのいずれかの比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ１が、トリフルオロメチル、ハロゲン、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖アルキル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択される一つの基を表す、請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
【化３】
0005901520.tif 000139
−Ｒ１が、トリフルオロメチル、およびハロゲンからなる群から選択される一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素を表し、
−Ｕについて、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−であり、およびピリダジノンの４位で結合しており、そのときＲ２がＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）、（５）、または（６）位で結合しており、そのときＲ２がＨを表し、
−Ｒ３が、水素またはメチルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容可能な塩基もしくは酸との付加塩、またはそれらのいずれかの比率での混合物。
【請求項６】
Ｒ１が、トリフルオロメチル、およびハロゲンからなる群から選択される一つの基を表す、請求項５に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
下記から選択されるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式Ｉの誘導体：
１：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３：４−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
７：４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
８：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
９：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１０：４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１１：４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１２：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１３：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１４：４−｛２−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１５：４−（｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１６：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１７：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１８：５−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１９：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２０：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛４−［（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２１：４−（２−｛４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２２：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２３：２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド、
２４：４−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２５：４−｛３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２６：５−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２７：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２８：４−（２−｛４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２９：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３０：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３１：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛４−［（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３２：４−（２−｛４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３３：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３４：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３５：２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド、
３６：４−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３７：４−｛３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３８：４−｛（Ｒ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３９：４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４０：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４１：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４２：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４３：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４４：４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４５：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４６：２−ブト−２−イニル−４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４７：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４−メチル−ペンチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４８：２−ベンジル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４９：２−イソプロピル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５０：２−ブチル−４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５１：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５３：４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５４：４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）アミド、
５５：４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５６：４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５７：４−（２−メチル−５−イソプロピル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、  ５８：４−（５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５９：４−（２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６０：４−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６１：４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６２：４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６３：４−（２−クロロ−５−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６４：４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６５：４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６６：４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６７：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６８：４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６９：４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７０：４−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７１：４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７３：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７４：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−が、ピリダジノンの（４）または（５）位で結合しており、かつ、Ｒ２＝Ｈであるとき（スキーム１）、
下記の一般式ＩＩの誘導体：
【化４】
0005901520.tif 000140
（上記式中、Ｒ１は、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｆ、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、トリフルオロメトキシ、アセチルのうちの一つ以上の基を表し、Ｒ４およびＲ５、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）
を下記の一般式ＩＩＩの誘導体：
【化５】
0005901520.tif 000141
（上記式中、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、または、トリフルオロメチル、およびフェニルからなる群から選択される基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルである）
と、バックワルドカップリング条件で、触媒、ホスフィン、および塩基の存在下、溶媒中で縮合させ、
上記によって得られた一般式ＩＶの誘導体：
【化６】
0005901520.tif 000142
ＩＶ
をパラジウム炭素の存在下、水素下、溶媒中の操作条件下で脱ハロゲン化する、方法。
【請求項９】
一般式ＩＩの誘導体のＲ１が、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｆ、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、トリフルオロメトキシ、アセチルのうちの一つの基を表す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）２−であるとき、下記の一般式ＶＩの誘導体：
【化７】
0005901520.tif 000143
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）
を一般式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＶの化合物：
【化８】
0005901520.tif 000144
ＶＩＩ
【化９】
0005901520.tif 000145
ＩＸ
【化１０】
0005901520.tif 000146
ＸＩＩＩ
【化１１】
0005901520.tif 000147
ＸＶ
（式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、一般式Ｉの定義と同義であり、Ｒ３は、水素、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表す）、あるいは、一般式ＸＩの化合物：
【化１２】
0005901520.tif 000148
ＸＩ
（式中、Ｒ３は一般式Ｉの定義と同義である）
と塩基の存在下、溶媒中のペプチドカップリング操作条件で縮合させ、これによってそれぞれ、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、およびＸＩＩの最終化合物：
【化１３】
0005901520.tif 000149
ＶＩＩＩ
【化１４】
0005901520.tif 000150
Ｘ
【化１５】
0005901520.tif 000151
ＸＩＶ
【化１６】
0005901520.tif 000152
ＸＶＩ
【化１７】
0005901520.tif 000153
ＸＩＩ
が得られる、方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法（スキーム３）であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ２＝Ｈであるとき、下記の一般式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの誘導体：
【化１８】
0005901520.tif 000154
または
【化１９】
0005901520.tif 000155
（式中、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表し、Ｒ４およびＲ５は、一般式Ｉの定義と同義である）を下記の一般式ＸＩＸのフェノール：
【化２０】
0005901520.tif 000156
（式中、Ｒ１は一般式Ｉの定義と同義である）
と、光延カップリング条件で、トリフェニルホスフィンの存在下（化合物ＸＸを得る場合）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下（化合物ＸＸＩを得る場合）、ＴＨＦ中で縮合させて、化合物ＸＸおよびＸＸＩ：
【化２１】
0005901520.tif 000157
ＸＸ
【化２２】
0005901520.tif 000158
ＸＸＩ
を得る、方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法（スキーム４）であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−が、ピリダジノンの（４）位で結合しており、Ｒ２＝Ｈであるとき、一般式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）を一般式ＸＸＩＩの化合物：
【化２３】
0005901520.tif 000159
ＸＸＩＩ
（式中、Ｒ３は一般式Ｉの定義と同義である）
と、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリルで縮合させて、化合物ＸＸＩＩＩ：
【化２４】
0005901520.tif 000160
ＸＸＩＩＩ
を得る、方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法（スキーム５）であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−がピリダジノンの（４）位で結合し、Ｒ２＝Ｈであるとき、一般式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）を、一般式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、保護基である）と、トリエチルアミンの存在下、操作条件で縮合させて、化合物ＸＸＩＩＩを得て、その後、前記化合物を条件で脱保護して、化合物ＸＸＩＶ：
【化２５】
0005901520.tif 000161
ＸＸＩＶ
を得る、方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法（スキーム６）であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−がピリダジノンの（４）位で結合し、およびＲ２＝Ｈであるとき、Ｋ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ下で、一般式ＸＸＩＶの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）をアルキル化剤Ｒ３Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲンを表し、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、または炭素数３のアルキニル基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表す）で処理して、化合物ＸＸＶ：
【化２６】
0005901520.tif 000162
ＸＸＶ
を得る、方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法（スキーム７）であって、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ２がＨを表しているとき、一般式ＶＩの誘導体：
【化２７】
0005901520.tif 000163
ＶＩ
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）
を一般式ＸＸＶＩの化合物：
【化２８】
0005901520.tif 000164
ＸＸＶＩ
（式中、Ｒ３は、一般式Ｉの定義と同義である）
と、４−ニトロフェニルクロロホルメート、トリエチルアミンの存在下、ＴＨＦ中で縮合させて、化合物ＸＸＶＩＩ：
【化２９】
0005901520.tif 000165
ＸＸＶＩＩ
を得る、方法。
【請求項１６】
有効成分として、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
酵素ＳＣＤ−１を阻害するための、請求項１６に記載の医薬組成物。    
【請求項１８】
肥満症、２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、および肝臓脂肪症からなる群より選択される疾患の治療および／または予防のための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌の治療および／または予防のための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
液状腫瘍および固形腫瘍の治療および／または予防のための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
液状腫瘍および固形腫瘍が、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道がん、胃癌、膵臓癌、肝癌、卵巣癌、白血病、耳鼻咽喉癌(ENT)、ならびに脳腫瘍からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。    
【請求項２２】
ざ瘡、乾癬、多毛症、しゅさ、脂漏性湿疹、過脂漏、または湿疹の治療および／または予防のための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
好適な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
糖尿病治療薬と併用される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
糖尿病治療薬が、ビグアニド、インスリン、スルホニル尿素薬、メグリチニド、ＰＰＡＲモジュレーター、α−グルコシダーゼインヒビター、ＤＰＰ−４インヒビター、アミリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１類似体、ＳＧＬＴ２インヒビター、および１１β−ＨＳＤ１インヒビターからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
抗肥満薬と併用される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
抗肥満薬が、オルリスタットまたはシブトラミンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
その他の細胞傷害性または増殖抑制性抗癌治療と併用される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
レチノイド、抗生物質、抗菌剤、および抗男性ホルモンからなる群から選択される化合物と併用される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ＳＣＤ−１酵素の活性を阻害する２Ｈピリダジン−３−オン誘導体、およびその誘導体のヒト治療での利用に関する。
【０００２】
背景技術
メタボリックシンドロームは、末梢のインスリン抵抗性の増大に起因するとともに、肥満症、グルコース不耐性、高血圧および血管の炎症と関連する場合のある特定の脂質異常症によって特徴付けられる。これらの複数の危険因子が組み合わさると、アテローム病状の発現、血栓性発作の原因、ならびに、冠動脈疾患、脳血管疾患、および末梢動脈疾患の発現が促進される（Grundy, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 5, 295-309 (2006)）。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）（Δ９−デサチュラーゼともいう）は、転写因子ＳＲＥＢＰ１Ｃの制御下で、モノ不飽和脂肪酸の合成を制限する酵素である（Miyazaki, M., Kim, Y.C., Ntambi, J.M. A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J Lipid Res 42, 1018-1024 (2001)）。マウスにおいてＳＣＤ−１遺伝子を無力化すると、遺伝的肥満または食事性肥満に対する耐性が付与され、エネルギー消費の増加、体重減少、およびインスリン感受性に対するレプチンの末梢効果は、ＳＣＤ−１遺伝子の発現および酵素活性と逆相関している（Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002)、Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Natl Acad Sci 99, 11482-11486 (2002)、Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1c. Diabetes 55, 2032-2041 (2006)）。
【０００４】
肥満の発症機序へのＳＣＤ−１の関与は、小児におけるパルミトオレイン酸の血漿濃度と腹部脂肪蓄積との相関関係（Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. et al. Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J Clin Nutr 82, 747-750 (2005)）、肥満成人の骨格筋におけるＳＣＤ−１の過剰発現と、肝臓でのβ−酸化を阻害する脂肪酸の分布不良との関連性（Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Cell Metab 2, 251-261 (2005)）によって裏付けられる。１８：１／１８：０という血漿比（「不飽和化指標」ともいう）は、ヒトのＳＣＤ−１活性のバイオマーカーであると思われ、血漿中トリグリセリド値と相関するとともに、ＨＤＬ値と反比例的に相関している（Attie, A.D., Krauss, R.M., Gray-Keller, M.P. et al. Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J Lipid Res 43, 1899-1907 (2002)）。
【０００５】
近年、ざ瘡、しゅさ、または過脂漏の、皮膚科学における脂質障害の治療法として、ＳＣＤ−１インヒビター（米国特許出願公開第２００８２８０９１６号公報）、および皮脂産生の抑制（国際公開第２００９０１９５６６号公報）についても述べられている。
【０００６】
このような背景から、ＳＣＤ−１の阻害は、メタボリックシンドロームに関連する肥満症、２型糖尿病、および脂質障害の治療のため、かつ、皮膚の脂質障害に関する皮膚学における治療標的の選択肢の一つであると思われる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ−１酵素の活性を阻害する２Ｈピリダジン−３−オンの新規誘導体、その製造、およびその誘導体のヒト治療での利用に関する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
本発明の化合物は、下記の一般式Ｉを満たすものである：
【０００９】
【化１】
0005901520.tif 000002
上記式中、
−Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、炭素数１〜４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分岐鎖アルキル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、アセチルなどの一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、
・ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣＨ２−を表すか、
・Ｗは窒素を表し、ＹはＣ＝Ｏを表し、
−ｎ＝ｍ＝０のとき、ＷはＣＨを表し、ＹはＯまたは−ＯＣＨ２−であり
−ｎ＝１、かつｍ＝０のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは−ＯＣＨ２−であり、
−Ｕについては、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を表し、ピリダジノンの（４）または（５）位で分岐していてもよく、Ｒ２が水素であるか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈであるか、Ｒ４とＲ５とが互いに独立してＨまたはＭｅであってもよい）であり、Ｕがピリダジノンの（４）位で分岐している場合、Ｒ２は（５）位に位置し、ＨまたはＯＭｅを表し、Ｕがピリダジノンの（５）位で分岐している場合、Ｒ２はＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）または（５）または（６）位で分岐していてもよく、Ｒ２がＨを表すか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり、およびピリダジノンの（４）位で分岐していてもよく、Ｒ２がＨを表す。
−Ｒ３は、
・水素か、
・炭素数１〜６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖もしくは分岐アルキルラジカル(radical)、または、トリフルオロメチル、フェニル、または炭素数３のアルキニルなどの基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカル
を表す。
【００１０】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のとおりである：
【００１１】
【化２】
0005901520.tif 000003
−Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、炭素数１〜３（Ｃ１−Ｃ３）の直鎖または分岐鎖アルキル、またはトリフルオロメトキシなどの一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、
・ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−を表すか、
・Ｗは窒素を表し、ＹはＣ＝Ｏを表し、
−ｎ＝ｍ＝０のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは−ＯＣＨ２−であり、
−Ｕについては、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）位で分岐している場合、Ｒ２は（５）位に位置し、およびＨまたはＯＭｅを表し、Ｕがピリダジノンの（５）位で分岐している場合、Ｒ２は（４）位に位置し、およびＨを表しているか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびＵがピリダジノンの（４）、（５）、または（６）位で分岐してもよく、およびＲ２がＨを表しているか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−であり、およびピリダジノンの（４）位で分岐しており、そのときＲ２がＨを表し、
−Ｒ３は、
・水素か、
・炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキルラジカル、さらに詳細にはメチル
を表す。
【００１２】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のとおりのものである。
【００１３】
【化３】
0005901520.tif 000004
−Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）などの一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素であり、
−Ｕについては、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−であり、およびピリダジノンの４位で分岐しており、そのときＲ２がＨを表しているか、
・Ｕが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、およびピリダジノンの（４）、（５）、または（６）位で分岐していてもよく、そのときＲ２がＨを表し、
−Ｒ３は、水素またはメチルを表す。
【００１４】
本発明の別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記のとおりである：
【００１５】
【化４】
0005901520.tif 000005
−Ｒ１は、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）などの一つ以上の基を表し、
−ｎ＝ｍ＝１のとき、ＷはＣＨを表し、Ｙは酸素であ、
−Ｕは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を表し、およびピリダジノンの４位で分岐しており、Ｒ２はＨを表し、
−Ｒ３は、水素またはメチルを表し、
ならびに、薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、その様々な異性体と、それらのいずれかの比率での混合物を表す。
【００１６】
本発明は、下記から選択されたものであることを特徴とする、一般式Ｉの化合物に関する。
１：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３：４−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
７：４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
８：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
９：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１０：４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１１：４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１２：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１３：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１４：４−｛２−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１５：４−（｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１６：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１７：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１８：５−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
１９：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２０：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛４−［（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２１：４−（２−｛４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２２：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２３：２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド、
２４：４−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２５：４−｛３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２６：５−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２７：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２８：４−（２−｛４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２９：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３０：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３１：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛４−［（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３２：４−（２−｛４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３３：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３４：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３５：２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド、
３６：４−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３７：４−｛３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３８：４−｛（Ｒ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
３９：４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４０：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４１：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４２：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４３：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４４：４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４５：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４６：２−ブト−２−イニル−４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４７：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４−メチル−ペンチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４８：２−ベンジル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４９：２−イソプロピル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５０：２−ブチル−４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５１：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチルアミノ｝−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５３：４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５４：４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）アミド、
５５：４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５６：４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５７：４−（２−メチル−５−イソプロピル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５８：４−（５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
５９：４−（２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６０：４−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６１：４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６２：４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６３：４−（２−クロロ−５−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６４：４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６５：４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６６：４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６７：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６８：４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
６９：４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７０：４−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７１：４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７３：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド、
７４：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミド。
【００１７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、一般式（Ｉ）の化合物のさまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物までも及ぶ。
【００１８】
「異性体」とは、本発明においては、鏡像異性体、および、シス型またはトランス型の異性体を意味する。
【００１９】
いずれかの比率の異性体の混合物には、鏡像異性体のラセミ混合物も含まれる。
【００２０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造する化学的方法にまでも及ぶ。
【００２１】
本発明は、ＳＣＤ−１酵素のインヒビターとして用いられる一般式（Ｉ）の化合物と、その薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、さまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物にも関する。
【００２２】
本発明は、医薬品として用いられる一般式（Ｉ）の化合物と、その薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、さまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物にも関する。
【００２３】
本発明は、ＳＣＤ−１酵素活性のインヒビターを必要とする疾患の治療および／または予防のための医薬品として用いられる一般式（Ｉ）の化合物と、その薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、さまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物にも関する。
【００２４】
本発明は、肥満症、糖尿病性脂質異常症(diabetic dyslipidaemia)、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症およびその合併症、肝臓脂肪症(hepatic steatosis)、心臓血管系リスクなどの疾患の治療および／または予防のための医薬品として用いられる一般式（Ｉ）の化合物と、その薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、さまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物にも関する。
【００２５】
本発明は、皮膚の脂質障害に関連する皮膚疾患、ならびに、バリア機能障害に関連する炎症性および細菌性合併症の治療および／または予防のための医薬品として用いられる一般式（Ｉ）の化合物と、その薬学上許容可能な塩基および酸との付加塩と、さまざまな異性体と、それらのいずれかの比率での混合物にも関する。
【００２６】
皮膚の脂質障害に関連する皮膚疾患は、例えば、ざ瘡、乾癬、多毛症、しゅさである。
【００２７】
本発明は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする組成物にも及ぶ。
【００２８】
本発明は、好適な賦形剤と、一般式（Ｉ）の化合物とを含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【００２９】
合成
本発明の化合物は、後述されている合成ルートを用いるか、または、当業者に既知の合成方法を用いて合成することができる。
【００３０】
方法１
一般式Ｉの化合物の合成は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−が、ピリダジノンの（４）または（５）位で分岐しており、かつ、Ｒ２＝Ｈであるとき、下記の一般式ＩＩの誘導体
【００３１】
【化５】
0005901520.tif 000006
（Ｒ１は、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｆ、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、トリフルオロメトキシ、アセチルのうちの一つ以上の基を表し、Ｒ４およびＲ５、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）
を下記の一般式ＩＩＩの誘導体
【００３２】
【化６】
0005901520.tif 000007
（Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、または、トリフルオロメチル、フェニルなどの基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルである）
と、バックワルドカップリング(Buchwald coupling)などの操作条件で、触媒（酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰなどのホスフィン、および炭酸セシウムなどの塩基など）の存在下、トルエンなどの溶媒中で縮合させ、
上記によって得られた下記の一般式ＩＶの誘導体をパラジウム炭素の存在下、水素下、メタノールなどの溶媒中などの操作条件下で脱ハロゲン化することを特徴とする（スキーム１）。
【００３３】
【化７】
0005901520.tif 000008
スキーム１
【００３４】
方法２
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）２−であるとき（Ｕの各定義においては、ピリダジノンの置換位置は、一般式Ｉの定義と同義である）、下記の一般式ＶＩの誘導体
【化８】
0005901520.tif 000009
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）
を一般式ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ、ＸＶの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、一般式Ｉの定義と同義であり、Ｒ３は、水素、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチル、フェニルなどなどの基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表す）、あるいは、一般式ＸＩの化合物（式中、Ｒ３は一般式Ｉの定義と同義である）とトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣＩなどの試薬とのペプチドカップリングの条件などの操作条件で縮合させることを特徴とする（スキーム２）。これによってそれぞれ、式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、およびＸＩＩの最終化合物が得られる。
【化９】
0005901520.tif 000010
スキーム２
【００３５】
方法３
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−（ピリダジノンの（４）または（５）位で分岐している）であり、Ｒ２＝Ｈであるとき、下記の一般式の誘導体
【化１０】
0005901520.tif 000011
または
【化１１】
0005901520.tif 000012
（式中、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチルもしくはフェニルなどの基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表し、Ｒ４およびＲ５は、一般式Ｉの定義と同義である）
を下記の一般式ＸＩＸのフェノール
【化１２】
0005901520.tif 000013
ＸＩＸ
（式中、Ｒ１は一般式Ｉの定義と同義である）
と、光延カップリングの条件などの操作条件で、トリフェニルホスフィンの存在下（化合物ＸＸを得る場合）、または、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下（化合物ＸＸＩを得る場合）、ＴＨＦ中で縮合させて、化合物ＸＸおよびＸＸＩを得ることを特徴とする（スキーム３）。
【００３６】
【化１３】
0005901520.tif 000014
スキーム３
【００３７】
方法４
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−が、ピリダジノンの（４）位で分岐しており、およびＲ２＝Ｈであるとき、一般式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）を一般式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ３は一般式Ｉの定義と同義である）と、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリルなどの操作条件で縮合させて、化合物ＸＸＩＩＩを得ることを特徴とする（スキーム４）。
【００３８】
【化１４】
0005901520.tif 000015
スキーム４
【００３９】
方法５
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−がピリダジノンの（４）位で分岐しており、およびＲ２＝Ｈであるとき、一般式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）を一般式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、３，４ジメトキシベンジルまたはベンジルオキシメチルなどの保護基である）と、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリルなどの操作条件で縮合させて、化合物ＸＸＩＩＩを得ることを特徴とする（スキーム５）。続いて、この化合物をジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸（Ｒ３＝３，４ジメトキシベンジルの場合）、または、パラジウム炭素の存在下、ＴＨＦ中、水素下（Ｒ３＝ベンジルオキシメチルの場合）などの条件で脱保護して、化合物ＸＸＩＶを得る。
【００４０】
【化１５】
0005901520.tif 000016
スキーム５
【００４１】
方法６
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ４ＮＲ５−がピリダジノンの（４）位で分岐しており、Ｒ２＝Ｈであるとき、Ｋ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦなどの操作条件で、一般式ＸＸＩＶの誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）を、アルキル化剤Ｒ３Ｘ（式中、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲンを表し、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アルキルラジカル、またはトリフルオロメチル、フェニル、または炭素数３のアルキニルなどの基によって置換された炭素数１〜３のアルキルラジカルを表す）で処理して、化合物ＸＸＶを得ることを特徴とする（スキーム６）。
【００４２】
【化１６】
0005901520.tif 000017
スキーム６
【００４３】
方法７
一般式Ｉの化合物のこの合成方法は、Ｕ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ピリダジノンの４、５、または６位で分岐している）であり、Ｒ２がＨを表しているとき、一般式ＶＩ（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｗは、一般式Ｉの定義と同義である）の誘導体を一般式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ３は、一般式Ｉの定義と同義である）と、４−ニトロフェニルクロロホルメート（nitrophenylchloroformiate）、トリエチルアミンの存在下、ＴＨＦ中などの操作条件で縮合させて、化合物ＸＸＶＩＩを得ることを特徴とする（スキーム７）。
【００４４】
【化１７】
0005901520.tif 000018
スキーム７
【００４５】
望ましい場合、抽出、ろ過、シリカゲルクロマトグラフィー、順相または逆相分液ＨＰＬＣ、結晶化の中から選択した一つ以上の精製法に従って、中間体と最終化合物を精製してよい。
【００４６】
上記の方法で用いる粗原料は、市販のものであるか、または、本文献の方法に従って当業者が簡単に得られるものである。
【００４７】
下記の例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を例示している。
【００４８】
元素分析、質量スペクトル、およびＮＭＲによって、化合物の構造を確認している。
【００４９】
中間体１：
ａ）４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンヒドロクロリド（１ａ）
【００５０】
【化１８】
0005901520.tif 000019
２１．６ｇ(１０７ｍモル)のＢＯＣ−４−ヒドロキシ−ピペリジンを１９．１ｇ（１１８ｍモル）の２−トリフルオロメチルフェノール、３３．８ｇ（１２８ｍモル）のトリフェニルホスフィンの存在下、３００ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、２４．３ｍＬ（１２８ｍモル）のＤＥＡＤを滴下する。この反応媒質を１時間、周囲温度で攪拌してから、２４時間、７０℃で加温する。濃縮後、得られた残渣をエーテルに溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で洗浄してから、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固してから、石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ７０：３０混合物に溶解させて、トリフェニルホスフィンオキシドを除去する。ろ過後、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、５０分で勾配１００：０〜８０：２０）によって精製する。１７．８ｇの透明な油を得る（収率４８％）。メルク製ＴＬＣシリガゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯｅｔ  ９０：１０、Ｒｆ＝０．２６。この油を３００ｍＬのジクロロメタン中、２３ｍＬ（３０９ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を２４時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１１．９ｇの透明な油を得る（収率９４％）。この油を最小限のＥｔＯＨに溶解させてから、９ｍＬのＨＣｌ溶液（５Ｎ、ｉＰｒＯＨ中）で処理する。周囲温度で３時間攪拌後、沈殿物をろ過し、エチルエーテルですすいでから乾燥させる。９．６ｇの中間体１ａを白色固体の形状で得る（収率７０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１、Ｒｆ＝０．２６。
【００５１】
ｂ）中間体１ｂ〜１ｍ
【００５２】
【化１９】
0005901520.tif 000020
中間体１ｂ〜１ｍの合成は、１ａの合成について説明した操作様式に従って、各種フェノールＰｈ−ＯＨを用いて行う。
【００５３】
【表１】
0005901520.tif 000021
0005901520.tif 000022
0005901520.tif 000023
【００５４】
ｃ）３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンヒドロクロリド（１ｎ）
【００５５】
【化２０】
0005901520.tif 000024
中間体１ｎの合成は、３−ヒドロキシメチル−１−ＢＯＣ−ピロリジンを出発物質として、１ａの合成について説明した操作様式に従って行う（白色固体、全収率７２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．１０。
【００５６】
ｄ）３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジンヒドロクロリド（１ｏ）
【００５７】
【化２１】
0005901520.tif 000025
５ｇ（２１ｍモル）のベンズヒドリルアゼタン（benzyhydrylazetan）−３−オルを−２０℃で５０ｍＬのピリジン中に置き、２．５ｍＬ（３１ｍモル）のメシルクロリドを滴下する。この反応媒質を１時間、−２０℃で攪拌し、６℃で４８時間置いてから氷中に注ぐ。形成された沈殿物をろ過し、水ですすいでから、石油エーテルですすぎ、最後に４８時間、４０℃で乾燥する。６．５９ｇの浅黄色の固体を得る（収率９９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．４８。１．１２ｇ（６．９４ｍモル）の２−トリフルオロメチルフェノールを窒素下、１６ｍＬのＤＭＦ中に置く。０℃にて、０．３８ｇ（９．４６ｍモル）のＮａＨ（パラフィン中６０％）を少しずつ加える。この反応媒質を１０分間、０℃で攪拌してから、上記で得た固体２ｇ（６．３１ｍモル）を少しずつ加える。この反応媒質を５分間、０℃で攪拌してから、１時間、周囲温度で攪拌し、続いてオーバーナイトで８０℃にて攪拌する。５ｍＬの水を加え、濃縮乾固した後、得られた残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で１００：０〜５５：４５）によって精製する。２．０５ｇの無色油を得る（収率８４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．６３。この油を３５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、１．７３ｍＬ（１６ｍモル）の１−クロロエチル1-クロロエチルクロロホルメートの存在下に置いてから、この溶液を８時間、７０℃で攪拌する。続いて、３５ｍＬのＭｅＯＨを加え、その反応媒質をオーバーナイトで７０℃にて攪拌する。濃縮乾固後、得られた残渣を石油エーテル中で砕き、ろ過してから、石油エーテル中ですすぐ。これによって、１．１０ｇの中間体１ｏを浅黄色固体の形状で得る（収率７２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．３８。
【００５８】
ｅ）３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジンヒドロクロリド（１ｐ）
【００５９】
【化２２】
0005901520.tif 000026
３ｇ（１１．４８ｍモル）のジフェニルメチル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジンを２．５５ｇの（１３．０２ｍモル）の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール、および３．７２ｇ（１４．２０ｍモル）のトリフェニルホスフィンの存在下、７０ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、２．２３ｍＬ（１４．２０ｍモル）のＤＥＡＤを滴下する。この反応媒質を１時間、周囲温度で攪拌してから、２４時間、７０℃で加温する。濃縮後、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配５０分で１００：０〜８５：１５）によって精製する。５ｇの黄色油を得る（収率９７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．３９。この油を７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、３．７１ｍＬ(３４．４４ｍモル)の１−クロロエチルクロロホルメートの存在下に置いてから、この溶液を２０時間、７０℃で攪拌する。続いて、７５ｍＬのＭｅＯＨを加え、その反応媒質を２４時間、７０℃で攪拌する。濃縮乾固後、得られた残渣を石油エーテル中で砕き、ろ過してから、石油エーテル中ですすぐ。得られた固体を水に溶解させ、ＮａＨＣＯ３で処理してから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクトマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配５０分で１００：０：０〜９０：９：１)によって精製する。０．６９ｇのベージュ色固体を得る。この固体を最小限のＥｔＯＨに溶解させてから、０．５２ｍＬのＨＣｌ溶液（ｉＰｒＯＨ中、５Ｎ）で処理する。周囲温度で３時間、攪拌後、沈殿物をろ過し、エチルエーテルですすぎ、乾燥する。これによって、０．６９１ｇの中間体１ｐを白色固体の形状で得る（収率２０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．１５。
【００６０】
ｆ）（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１ｑ）
【００６１】
【化２３】
0005901520.tif 000027
９．７２ｇ(５７ｍモル)のＮ−カルべトキシ−４−ピペリドンを１０ｇ（５７ｍモル）の３，４−ジクロロベンジルアミンの存在下、１７０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に置く。１６．９ｇ(７９ｍモル)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ加えてから、３．２ｍＬのＡｃＯＨを滴下する。この反応媒質を６時間、周囲温度で攪拌してから、６ｇ（２８ｍモル）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加える。オーバーナイトで周囲温度にて攪拌後、その反応媒質を６０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配５０分で１００：０〜０：１００）によって精製する。１９．７ｇの浅黄色油を得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．５９。０．４ｇ（９．９６ｍモル）のＮａＨ（パラフィン中６０％）を窒素下、３３ｍＬのＤＭＦ中に置く。０℃にて、上記で得られた油３ｇ（９．０６ｍモル）１５ｍＬのＤＭＦ中）を滴下する。１５分間、周囲温度で攪拌後、０．６２ｍＬ（９．９６ｍモル）のヨードメタンを加える。オーバーナイトで周囲温度にて攪拌後、その反応媒質を３００ｍＬの水で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。３．４６ｇの黄色油を得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．７８。この油を１４ｍＬのＥｔＯＨ中、１．７２ｇ（３０．８ｍモル）の水酸化カリウム（事前に６ｍＬの水に溶解させたもの）の存在下に置く。この反応媒質を還流させながら４６時間、攪拌してから、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）によってｐＨを８にする。濃縮乾固後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配４０分で１００：０：０〜８２：１７：１）によって精製する。これによって、１．５９ｇの中間体１ｑを黄色油の形状で得る（収率６４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．２４。
【００６２】
ｇ）（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンヒドロクロリド（１ｒ）
【００６３】
【化２４】
0005901520.tif 000028
６ｇ（２３．１２ｍモル）の２−ブロモ−１−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを８．６５ｍＬ(４１．６１ｍモル)の１−ＢＯＣ−４−アミノメチル−ピペリジン、３．０５ｇ（３１．６７ｍモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート、１．０６ｇ（２．２４ｍモル）のＸ−Ｐｈｏｓ、および１．０６（２．２４ｍモル）のＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下、７５ｍＬのトルエン中に置く。この反応媒質をオーバーナイトで８０℃にて攪拌してから、セライトでろ過し、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配４５分で１００：０〜８０：２０）によって精製する。５．９６ｇの黄色油を得る（収率６５％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．６８。この油３．４７ｇ（８．８３ｍモル）を４ｍＬのジクロロメタン中、４ｍＬ（５２．９８ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１．９９ｇのベージュ固体を得る。この固体を最小限のＥｔＯＨに溶解させてから、１．３５ｍＬのＨＣｌ溶液（ｉＰｒＯＨ中５Ｎ）で処理する。周囲温度で３時間攪拌後、沈殿物をろ過し、エチルエーテルですすいでから乾燥する。これによって、２ｇの中間体１ｒを白色固体の形状で得る（収率６８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．１８。
【００６４】
ｈ）（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル−アミンヒドロクロリド（１ｓ）
【００６５】
【化２５】
0005901520.tif 000029
中間体１ｓの合成は、１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発物質として、１ｒの合成のための操作様式に従って行う（白色固体、全収率４７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．２３。
【００６６】
ｉ）（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノンヒドロクロリド（１ｔ）
【００６７】
【化２６】
0005901520.tif 000030
１６．２０ｇ（８６．９０ｍモル）のＢＯＣ−ピペラジンを窒素下、１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および２３ｍＬ（１６５ｍモル）のＥｔ３Ｎ中に置く。０℃にて、１７．２７ｇ（８２．８０ｍモル）の（２−トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリドを滴下し、その反応媒質を３０分間、０℃で攪拌してから、２時間、周囲温度で攪拌する。濃縮乾固後、得られた残渣を水に溶解させ、ＡｃＯＥｔで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣を石油エーテル中で砕いてから、ろ過し、すすぎ、真空乾燥する。２８．５ｇのベージュ色固体を得る（収率９６％）。メルク製ＴＬＣシリガゲル６０Ｆ２５４、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．２４。この固体を１００ｍＬのＨＣｌ溶液（ｉＰｒＯＨ中５Ｎ）の存在下、６０ｍＬのＥｔＯＨ中に置き、その反応媒質を２時間、６５℃で攪拌する。濃縮乾固後、得られた残渣を２００ｍＬのジエチルエーテル中で砕いてから、ろ過し、すすぎ、真空乾燥する。これによって、２２．６ｇの中間体１ｔを白色固体の形状で得る（収率９６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．３４。
【００６８】
ｊ）（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノンヒドロクロリド（１ｕ）
【００６９】
【化２７】
0005901520.tif 000031
中間体１ｕの合成は、（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリドを出発物質として、１ｔの合成について説明した操作様式に従って行う（白色固体、全収率９６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．２８。
【００７０】
中間体２：
ａ）２−アミノ−１−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−エタノン（２ａ）
【００７１】
【化２８】
0005901520.tif 000032
方法Ａ：２．２６ｇ（１２．９２ｍモル）のＢＯＣ−グリシンを４．５６ｇ（１４．２１ｍモル）のＴＢＴＵの存在下、１７ｍＬのＤＭＦ中に置く。この反応媒質を１５分間、周囲温度で攪拌してから、５．４ｍＬのトリエチルアミン（３８．７６ｍモル）を加える。４５分間、周囲温度で攪拌後、３．１７ｇ（１２．９２ｍモル）の塩基型の中間体１ａ（事前に１７ｍＬのＤＭＦに溶解させたもの）を滴下する。この反応媒質を４８時間、周囲温度で攪拌してから濃縮乾固する。得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水で洗浄してから、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配３５分で１００：０：０〜９８：１．８：０．２）によって精製する。３．９ｇの無色油を得る(収率７５％)。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．７２。この油を４ｍＬのジクロロメタン中、４．２６ｍＬ(５７．３６ｍモル)のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。これによって、２．４１ｇの中間体２ａを黄色油の形状で得る（収率８３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．１０。
【００７２】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（２ｂ）
【００７３】
【化２９】
0005901520.tif 000033
方法Ｂ：２．４３ｇ（１２．８６ｍモル）のＢＯＣ−Ｌ−アラニンを６ｍＬ（４２．８８ｍモル）のＥｔ３Ｎ、１．７３ｇ（１２．８６ｍモル）のＨＯＢｔ、３ｇ（１０．７２ｍモル）の塩基型の中間体１ｃ、２．４６ｇ（１２．８６ｍモル）のＥＤＣＩの存在下、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。この反応媒質を２４時間、周囲温度で攪拌してから、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９４：６）によって精製する。４．１２ｇの無色油を得る（収率８５％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７：３、Ｒｆ＝０．５４。この油を５ｍＬのジクロロメタン中、３．９ｍＬ（５２．５６ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配４５分で１００：０：０〜８５：１３．５：１．５）によって精製する。これによって、２．６８ｇの中間体２ｂを無色油の形状で得る（収率８７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．３９。
【００７４】
ｃ）中間体２ｃ、２ｄ
【００７５】
【化３０】
0005901520.tif 000034
中間体２ｃおよび２ｄの合成は、２ａまたは２ｂの合成について説明した操作様式に従って、各種のＲ−ＣＯＯＨ酸を用いて行う。
【００７６】
【表２】
0005901520.tif 000035
【００７７】
中間体３：
ａ）４，５−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３ａ）
【００７８】
【化３１】
0005901520.tif 000036
２５ｇ（１５１ｍモル）の４，５−ジクロロピリダジノンをステンレススチール製反応装置中、２５．１３ｇ（１８１ｍモル）のＫ２ＣＯ３、１ｇ（３．０３ｍモル）のテトラブチルアンモニウムブロミド、および１４．２ｍＬ（２２７ｍモル）のヨードメタンの存在下、１５０ｍＬのアセトニトリル中に置く。この反応媒質を４時間、１１５℃で攪拌してから、ろ過する。このろ液を濃縮乾固し、続いてＡｃＯＥｔに溶解させ、酸性水（ｐＨ１）中で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製する。これによって、１９．１ｇの中間体３ａを黄色固体の形状で得る（収率７０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０：３０、Ｒｆ＝０．４８。
【００７９】
ｂ）４，５−ジブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３（３ｂ）
【００８０】
【化３２】
0005901520.tif 000037
中間体３ｂの合成は、４，５−ジブロモピリダジノンを出発原料として、３ａの合成について説明した操作様式に従って行う（固体、収率６７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：９０：１０、Ｒｆ＝０．５０。
【００８１】
中間体４
ａ）（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸のｔｅｒｔブチルエステル（４ａ）
【００８２】
【化３３】
0005901520.tif 000038
１．４４ｇ（８．０８ｍモル）の中間体３ａを１．０６ｇ（８．０８ｍモル）のグリシンのｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．０９ｇ（０．４ｍモル）の酢酸パラジウム、０．３６７ｇ（０．５８ｍモル）のＢＩＮＡＰ、および２．６３ｇ（０．０８ｍモル）のＣｓ２ＣＯ３の存在下、２０ｍＬのトルエン中に置く。この反応媒質をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌してから、５時間、７０°で攪拌する。濃縮乾固後、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製する。０．６９ｇの黄色固体を得る（収率３０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９７．５：２．２５：０．２５、Ｒｆ＝０．５６。この固体を０．０７ｇのパラジウム（炭素上１０％）、および０．３５ｍＬ（２．５２ｍモル）のＥｔ３Ｎの存在下、７０ｍＬのＴＨＦ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（６バール）で４８時間、周囲温度にて攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９９：０．９：０．１）によって精製する。これによって、０．３５ｇの中間体４ａを黄色固体の形状で得る（収率６５％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９７．５：２．２５：０．２５、Ｒｆ＝０．２４。
【００８３】
ｂ）４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４ｂ）
【００８４】
【化３４】
0005901520.tif 000039
１０ｇ（５５．８ｍモル）の中間体３ａを１１５ｇ（８３７ｍモル）のＫ２ＣＯ３の存在下、７２５ｍＬのＭｅＯＨ中に置く。この反応媒質を１時間、還流させながら攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配４５分で１００：０〜６０：４０）によって精製する。これによって、９．１４ｇの中間体４ｂを白色固体の形状で得る（収率９４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．３６。
【００８５】
ｃ）４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４ｃ）
【００８６】
【化３５】
0005901520.tif 000040
９．１４ｇ（５２ｍモル）の中間体４ｂを７３ｍＬのヒドラジンモノハイドレート中に置く。この反応媒質を３時間、８０℃で攪拌してから、１００ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、ＡｃＯＥｔで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配５０分で１００：０〜０：１００）によって精製する。これによって、４．１７ｇの中間体４ｃをオレンジ色様固体の形状で得る（収率６３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．１６。
【００８７】
ｄ）（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸のエチルエステル（４ｄ）
【００８８】
【化３６】
0005901520.tif 000041
４．１７ｇ（３３．３ｍモル）の中間体４ｃを１０ｍＬ（５０ｍモル）のエチルグリオキサレート（トルエン中５０％）および１．０６ｇ（２５重量％）のパラジウム（炭素上１０％）の存在下、２００ｍＬのエタノール、および８．３ｍＬの濃縮ＨＣｌ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気下（６バール）で２０時間、周囲温度にて攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固して、残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル中で砕く（この操作を３回繰り返す）。これによって、７．３ｇの中間体４ｄを黄色固体の形状で得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．３５。
【００８９】
ｅ）（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒロド−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｅ）
【００９０】
【化３７】
0005901520.tif 000042
方法Ａ：０．３４ｇ（１．４１ｍモル）の中間体４ｄを６ｍＬのジクロロメタン中、０．８４ｍＬ（１１．２８ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌する。この媒質を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９０：１０）によって精製する。これによって、０．１５ｇの中間体４ｅを固体の形状で得る（収率５８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｄ＝０．１１。
【００９１】
方法Ｂ：７．３ｇ（３４．５ｍモル）の中間体４ｄを１６０ｍＬのメタノール中に置く。０℃にて、４１．５ｍＬ（４１．５ｍモル）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を滴下し、その反応媒質を１時間、０℃で攪拌してから、２時間３０分、周囲温度で攪拌する。濃縮乾固後、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、得られた溶液をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化する（ｐＨ３）。形成された沈殿物をろ過してから、ｐＨ３の水中ですすぎ、リン酸の存在下で真空乾燥する。中間体４ｅの第１のバッチ（４．９５ｇ）を得る。このろ液を濃縮乾固してから、６０ｍＬの水中（ｐＨ３）で砕き、ろ過し、ｐＨ３の水ですすぐ。リン酸の存在下で真空乾燥後、中間体４ｅの第２のバッチ（０．３ｇ）を得る。これらの２つのバッチを合わせることによって、５．２５ｇの中間体４ｅを灰色固体の形状で得る（収率８３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：７０：２９：１、Ｒｆ＝０．３３。
【００９２】
ｆ）（５−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｆ）
【００９３】
【化３８】
0005901520.tif 000043
１ｇ（５．７５ｍモル）の中間体４ｂを１ｍＬ（７．４７ｍモル）のグリシンのｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．０６４ｇ（０．２９ｍモル）のパラジウムアセテート、０．２７０ｇ（０．４３ｍモル）のＢＩＮＡＰ、および３．７３ｇ（１１．５ｍモル）のＣｓ２ＣＯ３の存在下、５８ｍＬのトルエン中に置く。この反応媒質を２４時間、８０℃で攪拌してから、０．０６４ｇ（０．２９ｍモル）のパラジウムアセテート、および０．２７０ｇのＢＩＮＡＰを加える。２４時間、８０℃で攪拌後、０．０６４ｇ（０．２９ｍモル）のパラジウムアセテート、および０．２７０ｇのＢＩＮＡＰを加え、この媒質を２４時間、８０℃で攪拌する。この反応媒質をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で１００：０〜５０：５０）で２回精製する。０．２８９ｇのオレンジ色油を得る（収率１９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．３２。この油を５ｍＬのジクロロメタン中、０．４８ｍＬ（６．４４ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を４８時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）と同時蒸発させる。これによって、０．２７８ｇの中間体４ｆをオレンジ色固体の形状で得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．０４。
【００９４】
ｇ）［メチル−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミノ］−酢酸（４ｇ）
【００９５】
【化３９】
0005901520.tif 000044
５．１９ｇ（２９．０３ｍモル）の中間体４ｂを６．３３ｇ（３４．８４ｍモル）のサルコシンのｔｅｒｔブチルエステルのヒドロクロリド、０．３２５ｇ（１．４５ｍモル）のパラジウムアセテート、１．３１ｇ（２．１１ｍモル）のＢＩＮＡＰ、および２０．８０ｇ（６３．８６ｍモル）のＣｓ２ＣＯ３の存在下、５０ｍＬのトルエン中に置く。この反応媒質をオーバーナイトで８０℃にて攪拌してから、０．３２５ｇ（１．４５ｍモル）のパラジウムアセテート、および４０ｍＬのトルエンを加える。２４時間、８０℃で攪拌後、その反応媒質を濃縮乾固し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水中で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９９：１）によって精製する。１．８８ｇの黄色固体を得る（収率１８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９７．５：２．２５：０．２５、Ｒｆ＝０．６１。この固体を０．１８８ｇのパラジウム（炭素上１０％）、および０．９１５ｍＬ（６．５３ｍモル）のＥｔ３Ｎの存在下、４０ｍＬのＴＨＦ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（６バール）で２４時間、周囲温度にて攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配４０分で１００：０：０〜９７：２．７：０．３）によって精製する。１．１４ｇの黄色固体を得る（収率６８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．８０。この油を１１ｍＬのジクロロメタン中、２．６ｍＬ（３５．３７ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を２４時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮乾固し、得られた残渣をエタノールと同時蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中で砕き、ろ過し、乾燥する。０．４１９ｇの中間体４ｇをベージュ色固体の形状で得る（収率４８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：８０：１８：２、Ｒｆ＝０．０９。
【００９６】
ｈ）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｈ）
【００９７】
【化４０】
0005901520.tif 000045
３．１４ｇ（１１．７２ｍモル）の中間体３ｂをステンレススチール製反応装置中、３．２（２３．４４ｍモル）のグリシンのｔｅｒｔブチルエステルの存在下、３０ｍＬのＥｔＯＨ中に置く。この反応媒質を１５時間、１１０℃で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９９：１）によって精製する。０．８２５ｇの黄色油を得る（収率２２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９７．５：２．２５：０．２５、Ｒｆ＝０．２３。この油を０．０８ｇのパラジウム（炭素上１０％）、および０．３６ｍＬ（２．５８ｍモル）のＥｔ３Ｎの存在下、２０ｍＬのＴＨＦ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（６バール）、オーバーナイトで周囲温度にて攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９６：３．６：０．４）によって精製する。０．５５ｇの無色油を得る（収率８９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．６８。この油を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１．３３ｍＬ（１７．９７ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を２６時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮乾固し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で砕き、ろ過してから乾燥する。これによって、０．３７ｇの中間体４ｈをベージュ色固体の形状で得る（収率８９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８０：２０、Ｒｆ＝０．１４。
【００９８】
ｉ）（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−酢酸（４ｉ）
【００９９】
【化４１】
0005901520.tif 000046
５ｇ（１２３ｍモル）のＮａＨ（パラフィン中６０％）を窒素下、２５０ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、１０．２６ｇ（１１３ｍモル）のメチルグリコレートを２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し、この反応媒質を２時間３０分、周囲温度で攪拌する。１７ｇ（９４．９ｍモル）の中間体３ａを２２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を０℃で滴下する。２０分間、周囲温度で攪拌後、その媒質を濃縮乾固し、得られた残渣を水に溶解させてから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。次いで、有機相を水で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣を１００ｍＬのジイソプロピルエーテル中で砕く。得られた沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、４０℃で乾燥する。１４．２ｇの白色固体を得る（収率６５％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０：３０、Ｒｆ＝０．４１。この固体を１．１ｇのパラジウム（炭素上１０％）の存在下、２００ｍＬのＭｅＯＨ、および２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（６バール）、２１時間、周囲温度で攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、得られた残渣を１５０ｍＬのジイソプロピルエーテル中で砕く。得られた沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテル中ですすぎ、４０℃で乾燥する。１２ｇの白色固体を得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．１８。この固体を２５０ｍＬのＭｅＯＨ中に置く。０℃にて、７５ｍＬ（７２．６ｍモル）の水酸化ナトリウム水溶液）を滴下し、その反応媒質を３０分間、０℃で攪拌する。濃縮乾固後、その残渣を１００ｍＬの水に溶解させ、得られた溶液をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化する（ｐＨ２）。形成された沈殿物をろ過してから、ｐＨ２の水ですすぎ、リン酸の存在下で真空乾燥する。中間体４ｉの第１のバッチ（５．４４ｇ）を得る。上記のろ液を濃縮乾固してから、１５ｍＬの水（ｐＨ２）中で砕き、ろ過し、ｐＨ２の水ですすぐ。リン酸の存在下で真空乾燥後、中間体４ｉの第２のバッチ（２．３ｇ）を得る。上記のろ液を濃縮乾固してから、２０ｍＬのＭｅＯＨ中で砕く。得られた固体をろ過して除去し、そのろ液を濃縮乾固後、中間体４ｉの第３のバッチ（３．９ｇ）を得る。これらの３つのバッチを合わせることによって、１１．６４ｇの中間体４ｉをオレンジ色固体の形状で得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：６０：４０、Ｒｆ＝０．１６。
【０１００】
ｊ）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルオキシ）−酢酸（４ｊ）
【０１０１】
【化４２】
0005901520.tif 000047
８ｇ（４４．６ｍモル）の中間体３ａを３２ｍＬのＫＯＨ溶液（８Ｎ）の存在下、１１０ｍＬのヘキサメチルホスホラミド中に置く。この反応媒質を４時間、１２５℃で攪拌してから、１００ｍＬの水で希釈する。ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄後、水相をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。この水相を濃縮乾固し、得られた残渣をＭｅＯＨ中で砕いてからろ過する。このろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリガゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製する。４ｇの白色固体を得る（収率５６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８０：２０、Ｒｆ＝０．４３。この固体を２．６ｍＬ（２７．４ｍモル）のメチルブロモアセテート、および８．６ｇ（６２．２ｍモル）のＫ２ＣＯ３の存在下、１００ｍＬのＤＭＦ中に置く。この反応媒質を２４時間、周囲温度で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、５．７ｇの黄色油を得る（収率９８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．５７。この油を１ｇのパラジウム（炭素上１０％）の存在下、１２０ｍＬのＭｅＯＨ、および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（７バール）で２０時間、周囲温度にて攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９５：５）によって精製する。３．９ｇのベージュ色固体を得る（収率７３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３６。この固体を９０ｍＬのＭｅＯＨ中に置く。０℃にて、２５ｍＬ（２３．６ｍモル）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を滴下し、その反応媒質を４５分間、周囲温度で攪拌する。濃縮乾固後、残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を用いて、得られた溶液を酸性化する（ｐＨ２）。形成された沈殿物をろ過してから、ｐＨ２までの水ですすいで、リン酸の存在下で真空乾燥する。中間体４ｊの第１のバッチ（３．１６ｇ）を得る。上記のろ液を濃縮乾固してから、１５ｍＬの水（ｐＨ２）中で砕き、ろ過し、ｐＨ２の水ですすぐ。リン酸の存在下、真空乾燥後、中間体４ｊの第２のバッチ（０．２ｇ）を得る。これらの２つのバッチを合わせることによって、３．３１ｇの中間体４ｊをオレンジ色固体の形状で得る（収率９１％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：７０：３０、Ｒｆ＝０．１７。
【０１０２】
ｋ）Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−オキサミド酸（４ｋ）
【０１０３】
【化４３】
0005901520.tif 000048
０．６９ｇ（５．５２ｍモル）の中間体４ｃを７．２ｍＬのピリジン、および５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。０℃にて、１．２３ｍＬ（１１ｍモル）のエチルオキサリルクロリドを滴下し、その反応媒質を２時間３０分、周囲温度で攪拌してから濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配２０分で１００：０〜９５：５）によって精製する。１．１１ｇの黄色固体を得る収率８９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．７０。この油を２２．５ｍＬのＭｅＯＨ中に置く。０℃にて、５．８ｍＬ（５．８ｍモル）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を滴下し、その反応媒質を１８時間、周囲温度で攪拌してから濃縮乾固する。残渣を水に溶解させ、ＡｃＯＥｔで洗浄する。水相を濃縮乾固し、１５ｍＬの水に溶解させてから、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）によってｐＨ４まで酸性化する。形成された沈殿物をろ過してから、ｐＨ４の水ですすぎ、リン酸の存在下で真空乾燥する。中間体４ｋの第１のバッチ（０．５７ｇ）を得る。上記のろ液を濃縮乾固してから、ＭｅＯＨ中で砕く。得られた固体をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮乾固後、中間体４ｋの第２のバッチ（０．４０ｇ）を得る。これらの２つのバッチを合わせることによって、０．９７ｇの中間体４ｋをオレンジ色固体の形状で得る（収率６４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：８０：２０：１、Ｒｆ＝０．０９。
【０１０４】
ｌ）トリフルオロ−メタンスルホン酸の２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルエステル（４ｌ）
【０１０５】
【化４４】
0005901520.tif 000049
３．１３ｇ（２７．９ｍモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを窒素下、７５ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、１．１６ｍＬ（２７．９ｍモル）のＭｅＯＨを滴下し、その反応媒質を１０分間、０℃で攪拌する。窒素下、事前に４０ｍＬのＴＨＦに溶解させた５ｇ（２７．９ｍモル）の中間体３ａに、この懸濁液を滴下する。この反応媒質を１時間、０℃で攪拌してから、３時間、周囲温度で攪拌する。６０ｍＬの水を加え、その媒質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、９５：５）によって精製する。４．４５ｇの白色固体を得る（収率９１％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０：１０、Ｒｆ＝０．５３。この固体６．７５ｇ（３８．６ｍモル）を０．６７ｇのパラジウム（炭素上１０％）、および５．４ｍＬのＥｔ３Ｎの存在下、３００ｍＬのＴＨＦ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（７バール）、４８時間、周囲温度で攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で９０：１０〜１０：９０）によって精製する。４．７ｇの白色固体を得る（収率８６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．１５。この固体を１９．２ｇ（３３５ｍモル）のＫＯＨの存在下、５００ｍＬの水中に置く。この反応媒質を２４時間、１００℃で攪拌してから、ＨＣｌ水溶液（３５％）によってｐＨを１にする。濃縮乾固後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９０：１０）の混合物中で砕いてから、ろ過する。このろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製する。３．９ｇのピンク色固体を得る（収率９２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：８０：１８：２、Ｒｆ＝０．２０。この固体１ｇ（７．９２ｍモル）を窒素下、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。−９℃にて、１．４５ｍＬ（１０．３ｍモル）のＥｔ３Ｎ、続いて１．８ｍＬ（１０．７ｍモル）のトリフルオロメタホンスルホン酸無水物を滴下する（最高温度−１℃）。この反応媒質を２０分間、−７℃で攪拌してから、５ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理する。傾斜後、有機相を水で洗浄してから、ＮａＨＣＯ３水溶液（１％）で洗浄し、続いて、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。これによって、１．９ｇの中間体４ｌをベージュ色固体の形状で得る（収率９３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．７８。
【０１０６】
ｍ）（Ｅ）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アクリル酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍ）
【０１０７】
【化４５】
0005901520.tif 000050
１．５１ｇ（５．８５ｍモル）の中間体４ｌを１．１８ｇ（１４ｍモル）のＮａＨＣＯ３、３．４２ｇ（１１．７ｍモル）のテトラブチルアンモニウムクロリド、１．７１ｍＬ（１１．７ｍモル）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、および０．０２６ｇ（０．１２ｍモル）のパラジウムアセテートの存在下、３５ｍＬのＤＭＦ中に置く。この反応媒質を３時間、８０℃で攪拌してから、濃縮乾固する。この残渣を１５０ｍＬのＡｃＯＥｔ、および５０ｍＬの水に溶解させてから、セライトでろ過する。このろ液を傾斜し、水で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製する。０．９ｇの中間体４ｍを黄色油の形状で得る（収率４９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０：１０、Ｒｆ＝０．４２。
【０１０８】
ｎ）（Ｅ）−３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒロド−ピリダジン−４−イル）−アクリル酸（４ｎ）
【０１０９】
【化４６】
0005901520.tif 000051
０．９ｇ（３．８１ｍモル）の中間体４ｍを３０ｍＬのジクロロメタン中、１．７ｍＬ（２２．８ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を３時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で砕き、ろ過してから真空乾燥する。これによって、０．３９ｇの中間体４ｎをベージュ色固体の形状で得る（収率５７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．１４。
【０１１０】
ｏ）３−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−プロピオン酸（４ｏ）
【０１１１】
【化４７】
0005901520.tif 000052
０．７ｇ（２．９６ｍモル）の中間体４ｎを０．１１ｇのパラジウム（炭素上１０％）の存在下、３０ｍＬのＭｅＯＨ、および５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（７バール）、１７時間、周囲温度で攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で１００：０〜９０：１０）によって精製する。０．２９ｇの無色油を得る（収率４１％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０：１０、Ｒｆ＝０．２７。この油を３０ｍＬのジクロロメタン中、１．１ｍＬ（１４．５６ｍモル）のＴＦＡの存在下に置いてから、この溶液を８時間、周囲温度で攪拌する。この媒質を濃縮し、得られた残渣をＡｃＯＥｔと同時蒸発させる。これによって、０．２ｇの中間体４ｏをベージュ色固体の形状で得る（収率９１％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．２１。
【０１１２】
中間体５
ａ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−ピペリジン（５ａ）
【０１１３】
【化４８】
0005901520.tif 000053
７．９４ｇ（７８．５７ｍモル）の４−ヒドロキシピペリジンを窒素下、１７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および３５ｍＬのＥｔ３Ｎ中に置く。２５ｇ（１６５ｍモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランクロリドを３５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を０℃で滴下する。この反応媒質をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌してから、２．３６ｇ（１５．７ｍモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランクロリドを加える。４時間、周囲温度で攪拌後、０．６９ｇ（０．５５ｍモル）の４−ジメチルアミノピリジン、および２．３６ｇ（１５．７ｍモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランクロリドを加える。この反応媒質をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌してから、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、勾配５０分で１００：０：０〜９０：９：１）によって精製する。これによって、１２．７１ｇの中間体５ａを黄色油の形状で得る（収率７５％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．４７。
【０１１４】
ｂ）４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｂ）
【０１１５】
【化４９】
0005901520.tif 000054
６．３２ｇ（３４．５０ｍモル）の中間体４ｅを１９．３ｍＬ（１３８ｍモル）のＥｔ３Ｎ、５．５９ｇ（４１．４ｍモル）のＨＯＢｔ、および７．９３ｇ（４１．４ｍモル）のＥＤＣＩの存在下、６３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。９．６６ｇ（４４．８５ｍモル）の中間体５ａを加え、その反応媒質を２０時間、周囲温度で攪拌してから、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配５０分で１００：０〜９４：６）によって精製する。５．７５ｇの無色油を得る（収率４３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．６４。この油を１１．１９ｇ（３０２ｍモル）のフッ化アンモニウムの存在下、２２０ｍＬのＭｅＯＨ中に置く。この反応媒質を４８時間、還流させながら攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配５０分で１００：０〜９０：１０）によって精製する。これによって、２．９８ｇの中間体５ｂを黄色固体の形状で得る（収率７４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．３４。
【０１１６】
ｃ）４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｃ）
【０１１７】
【化５０】
0005901520.tif 000055
１１．１ｇ（６０．２ｍモル）の中間体４ｉを窒素下、２５０ｍＬのＤＭＦ中に置く。０℃にて、２１．３ｇ（６６．３ｍモル）のＴＢＴＵ、１６．８ｍＬ（１２０ｍモル）のＥｔ３Ｎ、６．１ｇ（６０．２ｍモル）の４−ヒドロキシピペリジンの順に加える。この反応媒質を２０時間、周囲温度で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９０：１０）によって精製する。これによって、１０．１４ｇの中間体５ｃを黄色固体の形状で得る（収率６３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８０：２０、Ｒｆ＝０．５９。
【０１１８】
中間体６
ａ）６−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６ａ）
【０１１９】
【化５１】
0005901520.tif 000056
２２．４７ｇ（１５０ｍモル）の３，６−ジクロロピリダジンを５０ｍＬの酢酸中に置き、９時間、還流させながら攪拌する。この反応媒質を５０ｍＬの水で希釈し、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、勾配４５分で１００：０〜５０：５０）によって精製する。１６．３５ｇの白色固体を得る（収率８２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．３１。この固体８ｇ（６１．３ｍモル）をステンレススチール製反応装置中、１０．１５ｇ（７３ｍモル）のＫ２ＣＯ３、０．３９ｇ（１．２ｍモル）のテトラブチルアンモニウムブロミド、および５．８ｍＬ（９１．９ｍモル）のヨードメタンの存在下、１００ｍＬのアセトニトリル中に置く。この反応媒質を５時間、１１５℃で攪拌してから、セライトでろ過する。このろ液を濃縮乾固してから、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で１００：０〜５５：４５）によって精製する。７．６８ｇの黄色固体を得る（収率８７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５：５、Ｒｆ＝０．２８。この固体３ｇ（２０．７ｍモル）をステンレススチール製反応装置中、６０ｍＬの３２％アンモニア中に置く。この反応媒質を６０時間、１５０℃で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配４０分で１００：０〜９０：１０）によって２回精製する。これによって、１．３５ｇの中間体６ａを黄色固体の形状で得る（収率５２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．３１。
【０１２０】
ｂ）５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６ｂ）
【０１２１】
【化５２】
0005901520.tif 000057
５ｇ（２７．９ｍモル）の４，５−ジクロロピリダジノンを１６２ｍＬのヨウ化水素酸（５７％）中に置き、その反応媒質を６時間、１３７℃で攪拌する。ナトリウムチオサルフェート（６４ｇ）を５００ｍＬの水に溶解させた溶液上に、この反応媒質を注いでから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を水で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。蒸発後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって２回精製する。５−ヨード誘導体５３％と５−クロロ誘導体４７％からなる４．３ｇの白色固体を得る（収率８４％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０：３０、Ｒｆ＝０．４５。この固体２ｇ（９．６８ｍモル）をステンレススチール製反応装置中、７０ｍＬのアンモニア（３２％）の存在下に置き、反応媒質を１７時間、１１０℃で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、勾配５０分で１００：０〜９０：１０）２回精製する。これによって、０．４５ｇの中間体６ｂを白色固体の形状で得る（収率３７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．４２。
【０１２２】
中間体７
ａ）（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（７ａ）
【０１２３】
【化５３】
0005901520.tif 000058
２ｇ（１２．２０ｍモル）の４，５−ジクロロピリダジン−３−オンを２．４ｇ（１４．２９ｍモル）の（２，４−ジメトキシフェニル）メタノール、４ｇ（１５．２７ｍモル）のトリフェニルホスフィンの存在下、１００ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、２．２４ｍＬ（１４．２９ｍモル）のＤＥＡＤを滴下し、その反応媒質を７時間、周囲温度で攪拌してから、２００ｍＬの水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配５０分で９０：１０〜７５：１５）によって精製する。１．５ｇの無色油を得る（収率３７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．４４。０．５４ｇ（４．７７ｍモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを窒素下、２０ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、０．１９ｍＬ（４．７７ｍモル）のＭｅＯＨを滴下し、その反応媒質を１０分間、０℃で攪拌する。上で得られた油を窒素下、３０ｍＬのＴＨＦに事前に溶解させた溶液に、この懸濁液を滴下する。この反応媒質を１時間、０℃で攪拌してから、３時間、周囲温度で攪拌する。１２ｍＬの水を加え、その媒質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で１００：０〜８０：２０）によって精製する。１．１８ｇのベージュ色固体を得る（収率８０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：９０：１０、Ｒｆ＝０．３７。この固体５．５ｇを１ｇのパラジウム（炭素上１０％）、および２ｇのＥｔ３Ｎの存在下、２００ｍＬのＴＨＦ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（１バール）、２時間、周囲温度で攪拌する。セライトでろ過後、そのろ液を濃縮乾固する。４．５ｇの白色固体を得る（収率８７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．２２。この固体を３９ｇ（６９６ｍモル）のＫＯＨの存在下、６００ｍＬの水中に置く。この反応媒質をオーバーナイトで１００℃にて攪拌してから、０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨを４〜５にする。得られた沈殿物をろ過してから、真空乾燥する。４ｇの白色固体を得る（収率８９％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．１５。この固体を窒素下、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。−５℃にて、２．８ｍＬ（２０ｍモル）のＥｔ３Ｎ、３．５ｍＬ（２０ｍモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の順に滴下する（最高温度−１℃）。この反応媒質を１０分間、−５℃で攪拌してから、２００ｍＬの氷水で希釈する。傾斜後、有機相をＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。６ｇの黄色油を得る（収率９０％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．３７。この油を３．３ｇ（１９．７６ｍモル）のグリシンのｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下、６３ｍＬのＥｔ３Ｎ、および２００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に置く。この反応媒質を２４時間、８５℃で攪拌してから、濃縮乾固する。残渣を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、続いて、水で洗浄してから、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配４０分で９０：１０〜７５：１５）によって精製する。１．５ｇの無色油を得る（収率２６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．３３。この油を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、５０ｍＬのＴＦＡの存在下に置く。この反応媒質を４時間、４０℃で攪拌してから、濃縮乾固する。得られた残渣をジエチルエーテル中で再結晶させてからろ過し、真空乾燥する。これによって、０．８ｇの中間体７ａを白色固体の形状で得る（収率６７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：７０：３０、Ｒｆ＝０．４０。
【０１２４】
ｂ）４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７ｂ）
【０１２５】
【化５４】
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４ｇ（１００ｍモル）のＮａＨ（パラフィン中６０％）を窒素下、２９０ｍＬのＤＭＦ中に置く。０℃にて、１５ｇ（９０．９ｍモル）の４，５−ジクロロピリダジン−３−オンを少しずつ加える。４５分間、周囲温度で攪拌後、１７ｇ（１０９ｍモル）のベンジルオキシメチルクロリドを滴下し、その反応媒質をオーバーナイトで周囲温度にて攪拌する。３ｍＬの水を加え、その反応媒質を濃縮乾固する。残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。２２．８ｇの白色固体を得る（収率８８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．７０。５．７４ｇ（５１．２ｍモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを窒素下、７０ｍＬのＴＨＦ中に置く。０℃にて、２．１ｍＬ（５１．２ｍモル）のＭｅＯＨを滴下し、その反応媒質を２０分間、０℃で攪拌する。上で得た白色固体１４．６ｇ（５１．２ｍモル）を窒素下、７０ｍＬのＴＨＦに事前に溶解させたものに、この懸濁液を滴下する。この反応媒質を１時間、０℃で攪拌してから、２時間３０分、周囲温度で攪拌する。１００ｍＬの水を加え、その媒質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、勾配５０分で９５：５〜９０：１０）によって精製する。１０．３ｇの白色固体を得る（収率７２％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５：５、Ｒｆ＝０．６３。この固体を２１ｇ（３６６ｍモル）のＫＯＨの存在下、９００ｍＬの水中に置く。この反応媒質を３時間、１００℃で攪拌してから、ＨＣｌ水溶液（３５％）によってｐＨを１にする。得られた沈殿物をろ過してから、水ですすぎ、通風オーブンで２４時間、４０℃にて乾燥する。８．５ｇの薄いピンク色固体を得る（収率８７％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．５１。この固体８ｇを窒素下、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に置く。−１０℃にて、５．４５ｍＬ（３９ｍモル）のＥｔ３Ｎ、６．８ｍＬ（４０．５ｍモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の順に滴下する（最高温度−２℃）。この反応媒質を１５分間、−５℃で攪拌してから、１０ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理する。傾斜後、有機相を水で洗浄してから、ＮａＨＣＯ３水溶液（１％）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固する。１２ｇのオレンジ色固体を得る（定量的な収率）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．８５。この固体９．６ｇ（２４ｍモル）を８．９ｇ（２６．４ｍモル）の中間体１ｃの存在下、３３．５ｍＬ（２４０ｍモル）のＥｔ３Ｎ、および６００ｍＬのアセトニトリル中に置く。この反応媒質を３時間、８５℃で攪拌してから、濃縮乾固する。この残渣を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄してから、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、６０：４０）によって精製する。８．９ｇの浅黄色油を得る（収率６３％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：６０：４０、Ｒｆ＝０．４９。この油を１．７５ｇのパラジウム（炭素上１０％）の存在下、３００ｍＬのＥｔＯＨ中に置く。この反応媒質を水素雰囲気中（３バール）、５時間、周囲温度で攪拌してから、セライトでろ過する。蒸発後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９７：３）によって２回精製する。これによって、３．８ｇの中間体７ｂを白色固体の形状で得る（収率５８％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．２２。
【０１２６】
逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水−アセトニトリル、勾配５０分で７０：３０〜０：１００）を用いて、０．４ｇの中間体７ｂを精製することによって、分析的に純粋なサンプルを得る。
ｍｐ＝２２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐｐｍ：１．５６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），４．９４−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５３−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【実施例】
【０１２７】
実施例１：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１）
【０１２８】
【化５５】
0005901520.tif 000060
化合物１は、合成方法１に従って製造する。すなわち、０．８７ｇ（２．８８ｍモル）の誘導体２ａと、０．５１ｇ（２．８８ｍモル）の３ａを１０ｍＬのトルエン中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍモル）、ＢＩＮＡＰ（１３０ｍｇ、０．２１ｍモル）、および炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８８ｍモル）の存在下に置く。この混合物を還流させながら５時間３０分、攪拌する。この反応媒質を濃縮乾固後、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９７．５：２．２５：０．２５）によって精製する。０．４６ｇの透明油が単離され、結晶化する（収率３６％）。メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．６１。続いて、この油をステンレススチール製反応装置中、４６ｍｇのＰｄ／Ｃ、および２５ｍｌのＭｅＯＨの存在下に置く。この混合物を６バールのＨ２下、周囲温度で１７時間置く。ろ過し、濃縮乾固した後、油を回収し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７：３）によって精製する。０．２９ｇの黄色固体が単離される（収率７１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．３７
ｍｐ＝５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．４９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）
【０１２９】
実施例２：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２）
【０１３０】
【化５６】
0005901520.tif 000061
化合物２は、合成方法２に従って製造する。すなわち、０．５０ｇ（２．７２ｍモル）の中間体４ｅと、塩基型の中間体１ｂ（０．８５７ｇ、３．２６ｍモル）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、ＥＤＣＩ（０．６２５ｇ、３．２６ｍモル）、ＨＯＢｔ（０．４４１ｇ、３．２６ｍモル）、およびＥｔ３Ｎ（１．５１ｍＬ、１０．８８ｍモル）の存在下に置く。この反応媒質を周囲温度にてオーバーナイトで攪拌してから、水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥してから、濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：４０分で１００：０〜９３：７）によって精製する。白色固体が単離される（０．８０７ｇ、収率６９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．４９ 
ｍｐ＝１４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ），４．８８−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）
【０１３１】
実施例３：４−｛２−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３）
【０１３２】
【化５７】
0005901520.tif 000062
化合物３は、合成方法３に従って製造する。すなわち、０．７ｇ（２．６２ｍモル）の中間体５ｂを３０ｍｌのＴＨＦ中、０℃にて、１．６４ｇ（６．２８ｍモル）のＰＰｈ３、および０．９４３ｇ（５．２４ｍモル）の３−フルオロ，５−トリフルオロメチルフェノールの存在下に置く。続いて、１．２３ｍｌ（６．２８ｍモル）のＤＩＡＤを加え、その反応媒質を５分間、０℃で攪拌してから、周囲温度にてオーバーナイトで攪拌する。濃縮乾固後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：４５分で１００：０〜４０：６０）によって精製してから、Ｃ１８逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ：４０分で３０：７０〜７０：３０）によって精製する。０．３５２ｇの白色固体が単離される（収率１５％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．２５
ｍｐ＝１７５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．４９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），６．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）
【０１３３】
実施例４：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４）
【０１３４】
【化５８】
0005901520.tif 000063
化合物４は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率６２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．１３
ｍｐ＝１５８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ＋）
【０１３５】
実施例５：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５）
【０１３６】
【化５９】
0005901520.tif 000064
化合物５は、塩基型の中間体１ｅ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率７１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１３７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），４．７３−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８０ＨｚおよびＪ＝７．６０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）
【０１３７】
実施例６：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６）
【０１３８】
【化６０】
0005901520.tif 000065
化合物６は、塩基型の中間体１ｆ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率６３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５０
ｍｐ＝１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），４．８２−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６３−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８ＨｚおよびＪ＝１．８９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）
【０１３９】
実施例７：４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７）
【０１４０】
【化６１】
0005901520.tif 000066
化合物７は、塩基型の中間体１ｇ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率２２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５９
ｍｐ＝１４２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８３−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），７．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ＋）
【０１４１】
実施例８：
４−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８）
【０１４２】
【化６２】
0005901520.tif 000067
化合物８は、塩基型の中間体１ｄ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率３３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．６９ 
ｍｐ＝１５９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６４−６．７２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ＨｚおよびＪ＝６．４Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）
【０１４３】
実施例９：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９）
【０１４４】
【化６３】
0005901520.tif 000068
化合物９は、中間体５ｂ、および２−クロロ−５−ニトロ−フェノールから、合成方法３に従って製造する（収率７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．１９
ｍｐ＝１６２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８ＨｚおよびＪ＝２．１４Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２２（ＭＨ＋）
【０１４５】
実施例１０：４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０）
【０１４６】
【化６４】
0005901520.tif 000069
化合物１０は、塩基型の中間体１ｈ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：５６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５８ 
ｍｐ＝１６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．４６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４ＨｚおよびＪ＝２．５２Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．５９  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）
【０１４７】
実施例１１：４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１１）
【０１４８】
【化６５】
0005901520.tif 000070
化合物１１は、塩基型の中間体１ｉ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：８２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５５
ｍｐ＝１５２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）
【０１４９】
実施例１２：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１２）
【０１５０】
【化６６】
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化合物１２は、塩基型の中間体１ｊ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：６１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．６６
ｍｐ＝１６２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ），４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６２−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６ＨｚおよびＪ＝１．７６Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）
【０１５１】
実施例１３：４−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３）
【０１５２】
【化６７】
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化合物１３は、塩基型の中間体１ｋ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：８４％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５８ 
ｍｐ＝１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）
【０１５３】
実施例１４：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１４）
【０１５４】
【化６８】
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化合物１４は、中間体５ｂ、および５−フルオロ−２−メチル−フェノールから、合成方法３に従って製造する（収率：１５％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．１６
ｍｐ＝１７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ＋）
【０１５５】
実施例１５：２−メチル−４−｛２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５）
【０１５６】
【化６９】
0005901520.tif 000074
化合物１５は、中間体５ｂ、および２−ニトロ−フェノールから、合成方法３に従って製造する（収率：２４％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８０：２０、Ｒｆ＝０．２２
ｍｐ＝１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８８（ＭＨ＋）
【０１５７】
実施例１６：４−｛２−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１６）
【０１５８】
【化７０】
0005901520.tif 000075
化合物１６は、４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン（１ａについて説明した方法に従って得たもの）、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：１８％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＡｃＯＥｔ：１００、Ｒｆ＝０．５２
ｍｐ＝１５９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６３−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６ＨｚおよびＪ＝１．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）
【０１５９】
実施例１７：４−（｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７）
【０１６０】
【化７１】
0005901520.tif 000076
化合物１７は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｇから、合成方法２に従って製造する（収率：６３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７：３、Ｒｆ＝０．１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．８６−５．０５（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）
【０１６１】
実施例１８：４−（｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１８）
【０１６２】
【化７２】
0005901520.tif 000077
化合物１８は、塩基型の中間体１ｇ、および中間体４ｇから、化合物法２に従って製造する（収率：４７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７：３、Ｒｆ＝０．１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，５Ｈ），４，７１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８０Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８０Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８ＨｚおよびＪ＝１．１４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）
【０１６３】
実施例１９：２−メチル−５−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１９）
【０１６４】
【化７３】
0005901520.tif 000078
化合物１９は、塩基型の中間体１ａ、および中間体４ｈから、合成方法２に従って製造する（収率：４０％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５５
ｍｐ＝２４５〜２６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋）
【０１６５】
実施例２０：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０）
【０１６６】
【化７４】
0005901520.tif 000079
化合物２０は、塩基型の中間体１ｄ、および中間体４ｈから、合成方法２に従って製造する（収率：２７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．７０
ｍｐ＝２２４℃
ＲＭＮ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６ＨｚおよびＪ＝２．７７Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９９ＨｚおよびＪ＝２．７７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１ＨｚおよびＪ＝６．１８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）
【０１６７】
実施例２１：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）
【０１６８】
【化７５】
0005901520.tif 000080
化合物２１は、中間体５ｃおよび２−トリフルオロメトキシ−フェノールから、合成方法３に従って製造する（収率：２０％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１２６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ＋）
【０１６９】
実施例２２：４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）
【０１７０】
【化７６】
0005901520.tif 000081
化合物２２は、中間体５ｃおよび２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから、合成方法３に従って製造する（収率：１８％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１３５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，５Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝２．８０Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２０ＨｚおよびＪ＝５．２０Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝３．２０Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ＋）
【０１７１】
実施例２３：４−｛２−［４−（２−アセチル−５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２３）
【０１７２】
【化７７】
0005901520.tif 000082
化合物２３は、中間体５ｃおよび１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンから、合成方法３に従って製造する（収率：１７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．２５
ｍｐ＝１９２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．８５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝２．００Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６０ＨｚおよびＪ＝１．６０Ｈｚ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ＋）
【０１７３】
実施例２４：５−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオトメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２４）
【０１７４】
【化７８】
0005901520.tif 000083
化合物２４は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｊから、合成方法２に従って製造する（収率：５３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｓ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ）４．９２−５．０５（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４４６（ＭＨ＋）
【０１７５】
実施例２５：５−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）
【０１７６】
【化７９】
0005901520.tif 000084
化合物２５は、塩基型の中間体１ｊ、および中間体４ｊから、合成方法２に従って製造する（収率：８６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３０
ｍｐ＝１６３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ＨｚおよびＪ＝２．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４１２（ＭＨ＋）
【０１７７】
実施例２６：５−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２６）
【０１７８】
【化８０】
0005901520.tif 000085
化合物２６は、塩基型の中間体１ｉ、および中間体４ｊから、合成方法２に従って製造する（収率：８３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３０
ｍｐ＝１４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ＨｚおよびＪ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ４１２（ＭＨ＋）
【０１７９】
実施例２７：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２７）
【０１８０】
【化８１】
0005901520.tif 000086
化合物２７は、塩基型の中間体１ｏ、および中間単４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：３５％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．５２
ｍｐ＝１２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．９７−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）
【０１８１】
実施例２８：４−（２−｛４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２８）
【０１８２】
【化８２】
0005901520.tif 000087
化合物２８は、中間体１ｑおよび中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：４９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、ＲＦ＝０．２４ 
ｍｐ＝１５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ＋）
【０１８３】
実施例２９：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）
【０１８４】
【化８３】
0005901520.tif 000088
化合物２９は、塩基型の中間体１ｕ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：６８％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．６５
ｍｐ＝２１０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．８０（ｍ，９Ｈ），３．９８−２．０３および４．０５−４．１０（２つのピーク，２Ｈ），６．０６および６．１５（２つの二重線，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．９６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ＋）
【０１８５】
実施例３０：２−メチル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０）
【０１８６】
【化８４】
0005901520.tif 000089
化合物３０は、塩基型の中間体１ｔ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：６９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５７
ｍｐ＝１７０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：３．０１−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．９６−４．０１および４．０５−４．１０（２つのピーク、２Ｈ），６．０５および６．１６（２つの二重線、１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）
【０１８７】
実施例３１：２−メチル−４−（２−オキソ−２−｛４−［（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１）
【０１８８】
【化８５】
0005901520.tif 000090
化合物３１は、塩基型の中間体１ｓ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：６３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．７１
ｍｐ＝１８２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．９５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８２−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）
【０１８９】
実施例３２：４−（２−｛４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３２）
【０１９０】
【化８６】
0005901520.tif 000091
化合物３２は、中間体１ｒおよび中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：４６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．５０
ｍｐ＝６４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．９８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８２−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）
【０１９１】
実施例３３：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３３）
【０１９２】
【化８７】
0005901520.tif 000092
化合物３３は、塩基型の中間体１ｐ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：４７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．７０
ｍｐ＝１７４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ＨｚおよびＪ＝１．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ＨｚおよびＪ＝０．８Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０１９３】
実施例３４：４−｛２−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４）
【０１９４】
【化８８】
0005901520.tif 000093
化合物３４は、塩基型の中間体１ｎ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：１６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．７１
ｍｐ＝１８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．７２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８ＨｚおよびＪ＝３．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ＋）
【０１９５】
実施例３５：２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−オキソ−アセトアミド（３５）
【０１９６】
【化８９】
0005901520.tif 000094
化合物３５は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｋから、合成方法２に従って製造する（収率：２７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０：２０、Ｒｆ＝０．５１
ｍｐ＝２０５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．９７−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）
【０１９７】
実施例３６：４−｛（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）
【０１９８】
【化９０】
0005901520.tif 000095
化合物３６は、塩基型の中間体１ｃ、中間体４ｎから、合成方法２に従って製造する（収率：８２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ＋）
【０１９９】
実施例３７：４−｛３−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３７）
【０２００】
【化９１】
0005901520.tif 000096
化合物３７は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｏから、合成方法２に従って製造する（収率：８８％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝０．８０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）
【０２０１】
実施例３８：４−｛（Ｒ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３８）
【０２０２】
【化９２】
0005901520.tif 000097
化合物３８は、合成方法４に従って製造する。すなわち、０．５ｇ（１．９３ｍモル）の中間体４ｌを２．６９ｍｌ（１９．３ｍモル）のＥｔ３Ｎの存在下の０．７４２ｇ（２．１２ｍモル）の中間体２ｄの存在下、３０ｍＬのアセトニトリル中に置く。この反応媒質を８５℃まで３時間、加温する。濃縮乾固後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄してから、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥してから、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、４５分で１００：０〜１０：９０）によって精製する。０．２０１ｇの白色固体が単離される（収率：２３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．４３
ｍｐ＝７０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．８９（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）
【０２０３】
実施例３９：４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３９）
【０２０４】
【化９３】
0005901520.tif 000098
化合物３９は、中間体４ｌおよび中間体２ｂから、合成方法４に従って製造する（収率：２２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．４３
ｍｐ＝７０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．８９（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）
【０２０５】
実施例４０：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４０）
【０２０６】
【化９４】
0005901520.tif 000099
化合物４０は、中間体７ｂについて説明した合成方法５に従って、製造する（収率：５９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝２２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），４．９４−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０２０７】
実施例４１：４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１）
【０２０８】
【化９５】
0005901520.tif 000100
化合物４１は、中間体７ａおよび中間体１ｊから、合成方法２に従って製造する（収率：５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ＋）
【０２０９】
実施例４２：４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４２）
【０２１０】
【化９６】
0005901520.tif 000101
化合物４２は、中間体７ａおよび中間体１ｆから、合成方法２に従って製造する（収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）
【０２１１】
実施例４３：４−｛２−［４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４３）
【０２１２】
【化９７】
0005901520.tif 000102
化合物４３は、中間体７ａおよび中間体１ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）
【０２１３】
実施例４４：４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）
【０２１４】
【化９８】
0005901520.tif 000103
化合物４４は、中間体７ａおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法２を適用して製造する（収率：３６％）。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ  １Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１２．６３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ＋）
【０２１５】
実施例４５：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５）
【０２１６】
【化９９】
0005901520.tif 000104
化合物４５は、合成方法６に従って製造する。すなわち、０．３ｇ（０．７ｍモル）の中間体７ｂを１０ｍＬのＤＭＦ中、０．１３ｇ（０．９４ｍモル）のＫ２ＣＯ３の存在下に置いてから、０．２２２ｇ（０．９０ｍモル）の１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−ブタンの存在下に置き、８０℃で３２時間攪拌する。濃縮乾固後、残渣を水に溶解させ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を食塩水中で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから、濃縮乾固する。この残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：３０分で１００：０〜９９：１）によって精製する。０．２５０ｇの化合物４５が回収される（収率：６７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１（ＭＨ＋）
【０２１７】
実施例４６：２−ブト−２−イニル−４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６）
【０２１８】
【化１００】
0005901520.tif 000105
化合物４６は、中間体７ｂ、および１−ブロモ−ブト−２−インから、合成方法６に従って製造する（収率：９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．６５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．６７−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）
【０２１９】
実施例４７：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２−（４−メチル−ペンチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４７）
【０２２０】
【化１０１】
0005901520.tif 000106
化合物４７は、中間体７ｂ、および１−ブロモ−４−メチル−ペンタンから、合成方法６に従って製造する（収率：３３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ＋）
【０２２１】
実施例４８：２−ベンジル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−２−オン（４８）
【０２２２】
【化１０２】
0005901520.tif 000107
化合物４８は、（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒロド−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｅについての操作様式に従って、ベンジルブロミドを用いて、ピリダジノンの２位の窒素をアルキル化して得たもの）、および塩基型の中間体１ａから、合成方法２に従って製造する（収率：３０％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．４１
ｍｐ＝８０℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）
【０２２３】
実施例４９：２−イソプロピル−４−｛２−オキソ−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４９）
【０２２４】
【化１０３】
0005901520.tif 000108
化合物４９は、（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒロド−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｅについての操作様式に従って、２−ヨード−プロパンを用いてピリダジノンの２位の窒素をアルキル化して得たもの）、および塩基型の中間体１ａから、合成方法２に従って製造する（収率：６９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：４．５：０．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１８０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ  ｂｒ．，１Ｈ），５．２４（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），５．５４−５．６３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ＋）
【０２２５】
実施例５０：２−ブチル−４−｛２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５０）
【０２２６】
【化１０４】
0005901520.tif 000109
化合物５０は、（２−ブチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−酢酸（４ｅについての操作様式に従って、１−ヨード−ブタンを用いてピリダジノンの２位の窒素をアルキル化して得たもの）、および塩基型の中間体１ｇから、合成方法２に従って製造する（収率：３４％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９０：９：１、Ｒｆ＝０．７５
ｍｐ＝８２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），１．８３−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），６．６６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１９（ＭＨ＋）
【０２２７】
実施例５１：４−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５１）
【０２２８】
【化１０５】
0005901520.tif 000110
化合物５１は、塩基型の中間体１ｃ、および中間体４ｅから、合成方法２に従って製造する（収率：２１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＡｃＯＥｔ：１００、Ｒｆ＝０．２６
ｍｐ＝６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ），４．９４−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝０．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ＋）
【０２２９】
実施例５２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５２）
【０２３０】
【化１０６】
0005901520.tif 000111
化合物５２は、合成方法７に従って製造する。すなわち、中間体４ｃ（０．５ｇ、４ｍモル）を窒素下、８４ｍｌのＴＨＦ中に置き、１ｇ（４．８ｍモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメート（nitrophenylchloroformiate）を滴下してから、その反応媒質を周囲温度で２時間攪拌する。１．７ｇ（６ｍモル）の中間体１ｃ、および２．２３ｍｌ（１６ｍモル）のトリエチルアミンを加えてから、その反応媒質を５０℃まで２４時間加温する。濃縮乾固後、得られた残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥して濃縮乾固後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：３０分で１００：０〜８５：１５）によって精製する。０．６９５ｇの白色固体が単離される（収率：４０％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：５０：５０、Ｒｆ＝０．４７
ｍｐ＝１４８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．９２−５．００（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０２３１】
実施例５３：４−（２−クロロ‐５−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５３）
【０２３２】
【化１０７】
0005901520.tif 000112
化合物５３は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｄから、合成方法７に従って製造する（収率：２５％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５−２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１１６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝２．８０Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８０ＨｚおよびＪ＝２．８０Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０ＨｚおよびＪ＝６．００Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）
【０２３３】
実施例５４：４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５４）
【０２３４】
【化１０８】
0005901520.tif 000113
化合物５４は、中間体４ｃ、および４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：４１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１０２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．７９−４．８８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０ＨｚおよびＪ＝１．６０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）
【０２３５】
実施例５５：４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５５）
【０２３６】
【化１０９】
0005901520.tif 000114
化合物５５は、中間体４ｃ、および４−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：４３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１０８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２０），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ＋）
【０２３７】
実施例５６：４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５６）
【０２３８】
【化１１０】
0005901520.tif 000115
化合物５６は、中間体４ｃ、および４−（２−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：２８％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１３３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝１．２０Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ＋）
【０２３９】
実施例５７：４−（２−メチル−５−イソプロピル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５７）
【０２４０】
【化１１１】
0005901520.tif 000116
化合物５７は、中間体４ｃ、および４−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：５１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．２５
ｍｐ＝１０４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０ＨｚおよびＪ＝０．８０Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ＋）
【０２４１】
実施例５８：４−（５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５８）
【０２４２】
【化１１２】
0005901520.tif 000117
化合物５８は、中間体４ｃ、および４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：３６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１０１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）
【０２４３】
実施例５９：４−（２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（５９）
【０２４４】
【化１１３】
0005901520.tif 000118
化合物５９は、中間体４ｃ、および４−ｏ−トリルオキシ−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：５０％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．２５
ｍｐ＝１２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例６０：４−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６０）
【０２４６】
【化１１４】
0005901520.tif 000119
化合物６０は、中間体４ｃ、および４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：５１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．２５
ｍｐ＝１２７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）
【０２４７】
実施例６１：４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６１）
【０２４８】
【化１１５】
0005901520.tif 000120
化合物６１は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｂから、合成方法７に従って製造する（収率：４３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１４５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．８６−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝２．００Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２０ＨｚおよびＪ＝１．６０Ｈｚ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）
【０２４９】
実施例６２：４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６２）
【０２５０】
【化１１６】
0005901520.tif 000121
化合物６２は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｊから、合成方法７に従って製造する（収率：３４％）。
メルク製ＴＬＳシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５−２．５、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝２．４０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）
【０２５１】
実施例６３：４−（２−クロロ−５−ブロモ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６３）
【０２５２】
【化１１７】
0005901520.tif 000122
化合物６３は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｆから、合成方法７に従って製造する（収率：４４％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，４０ＨｚおよびＪ＝２．００Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例６４：４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）アミド（６４）
【０２５４】
【化１１８】
0005901520.tif 000123
化合物６４は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｇから、合成方法７に従って製造する（収率：４５％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝１．６０Ｈｚ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００ＨｚおよびＪ＝１．６０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６３（ＭＨ＋）
【０２５５】
実施例６５：４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６５）
【０２５６】
【化１１９】
0005901520.tif 000124
化合物６５は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｈから、合成方法７に従って製造する（収率：４９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５−２．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０ＨｚおよびＪ＝２．８０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）
【０２５７】
実施例６６：４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒロド−ピリダジン−４−イル）−アミド（６６）
【０２５８】
【化１２０】
0005901520.tif 000125
化合物６６は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｉから、合成方法７に従って製造する（収率：４３％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０ＨｚおよびＪ＝２．４０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７（ＭＨ＋）
【０２５９】
実施例６７：４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６７）
【０２６０】
【化１２１】
0005901520.tif 000126
化合物６７は、中間体４ｃ、および４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：４２％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，５Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）
【０２６１】
実施例６８：４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６８）
【０２６２】
【化１２２】
0005901520.tif 000127
化合物６８は、中間体４ｃ、および４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：４６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３５
ｍｐ＝１４２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０ＨｚおよびＪ＝２．４０Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６０ＨｚおよびＪ＝２．４０Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋）
【０２６３】
実施例６９：４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（６９）
【０２６４】
【化１２３】
0005901520.tif 000128
化合物６９は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｋから、合成方法７に従って製造する（収率：５１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．３０
ｍｐ＝１３８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）
【０２６５】
実施例７０：４−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（７０）
【０２６６】
【化１２４】
0005901520.tif 000129
化合物７０は、中間体４ｃ、および４−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピペリジン（中間体１ａについて説明した方法に従って得たもの）から、合成方法７を適用して製造する（収率：４６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１５４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０２６７】
実施例７１：４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（７１）
【０２６８】
【化１２５】
0005901520.tif 000130
化合物７１は、中間体４ｃ、および塩基型の中間体１ｅから、合成方法７に従って製造する（収率：４７％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９７．５：２．５、Ｒｆ＝０．４０
ｍｐ＝１４３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６０ＨｚおよびＪ＝７．２０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６０ＨｚおよびＪ＝８．８Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ＋）
【０２６９】
実施例７２：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（７２）
【０２７０】
【化１２６】
0005901520.tif 000131
化合物７２は、４−アミノ−２−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（中間体４ｃについて説明した方法に従って製造したもの）、および中間体１ｃから、合成方法７に従って製造する（収率：４９％）。続いて、得られた化合物を３バールのＨ２下で、ＥｔＯＨ中、Ｐｄ／Ｃの存在下に１１時間置く。ろ過および濃縮乾固後、化合物７２を得る（収率：６１％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．３８
ｍｐ＝１５８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ＨｚおよびＪ＝１．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１７（ＭＨ＋）
【０２７１】
実施例７３：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−アミド（７３）
【０２７２】
【化１２７】
0005901520.tif 000132
化合物７３は、中間体６ｂおよび中間体１ｃから、合成方法７に従って製造する（収率：３６％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０：１０、Ｒｆ＝０．４５
ｍｐ＝１３６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），９．０７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０２７３】
実施例７４：４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミド（７４）
【０２７４】
【化１２８】
0005901520.tif 000133
化合物７４は、中間体６ａおよび中間体１ｃから、合成方法７に従って製造する（収率：４９％）。
メルク製ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５：５、Ｒｆ＝０．０９
ｍｐ＝１５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６−７．７４（ｍ，３Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）
【０２７５】
薬理学的評価
インビトロ：当該インヒビター化合物で処理後のＨｅｐＧ２細胞のミクロソーム由来のヒトＳＣＤ−１酵素活性（阻害率（％））
ヒト肝細胞癌のＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＢ−８０６５）をコンフルエントに培養してから、トリプシン処理する。その細胞残渣を１０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、ショ糖（２５０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）に溶解させてから、その細胞を音波破砕によって溶解する。１０，０００ｇで２０分間、４℃にて遠心分離してから、その上清を１００，００ｇで６０分間、４℃にて遠心分離した後、ミクロソームが得られる。この残渣を１０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、ショ糖（２５０ｍＭ）に４℃にて溶解させ、このミクロソームタンパクをアッセイし、−１９６℃（液体窒素）で保管する。
【０２７６】
酵素反応は、ＳＣＤ−１によるステアリン酸（Ｃ１８：０脂肪酸）のオレイン酸（Ｃ１８：１脂肪酸）への転換を測定する。この酵素反応は、７．２ｍＭのＡＴＰ、０．５４ｍＭのＣｏＡ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．８ｍＭのＮＡＤＨ、および、当該インヒビター化合物または担体（０．１％ＤＭＳＯ）を含む１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．１６）中に６２μＭのステアリン酸（４５μＭのステアリン酸および１７μＭの［１４Ｃ］ステアリン酸）の入った試験管（総反応体積５００μｌ）に、ＨｅｐＧ２細胞のミクロソーム画分１２５μｇを加えることによって開始する。この試験管を２０分間、３７℃でインキュベートしてから、ＫＯＨ（１２％）を加え、３０分間、８０°Ｃでけん化することによって、酵素反応を停止させる。けん化（３ＮのＨＣｌ）後、脂肪酸をエチルエーテルで２回抽出し、窒素下で蒸発させてから、メタノール／ジクロロメタン（３：１）に溶解させる。直列の放射能検出器（ＦｌｏｗＯｎｅ）を備えたＨＰＬＣ（パーキンエルマー、Ｃ１８逆相カラム）によって、この反応性生物（Ｃ１８：１）を反応基質（Ｃ１８：０）から分離する。酵素活性は、オレイン酸に転換されたステアリン酸をピコモル単位で、１分間当たり、かつタンパク１ｍｇ当たりで測定する。各インヒビター化合物について、対照酵素活性（ビヒクル０．１％ＤＭＳＯ）と比較して、ＩＣ５０値を割り出す。ステルクリン酸が対照インヒビター化合物である（Gomez F.E., Bauman D.E., Ntambi J.M., Fox B.G. Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 300 316-326 (2003)。
【０２７７】
表１０：ヒトＳＣＤ−１酵素活性
【表３】
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【０２７８】
得られた結果によって、一般式（Ｉ）の化合物がＳＣＤ−１酵素の酵素活性を阻害することが示されている。
【０２７９】
一般式（Ｉ）の化合物は、ＳＣＤ−１酵素のインヒビターとして用いることができる。