(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性薬物および薬学的に許容される固体の難水溶性物質を含有するシリコーンを担体とした非経口投与用の固形製剤であって、難水溶性物質が、ヒドロキシプロポキシル基を５〜１６％含有することを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ミリスチン酸、コレステロールおよび／またはサッカリンである固形製剤。
【請求項２】
難水溶性物質が、ヒドロキシプロポキシル基を５〜１６％含有することを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ミリスチン酸、コレステロールおよび／またはサッカリンである請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
難水溶性物質が、ヒドロキシプロポキシル基を５〜１６％含有することを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはコレステロールである請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
難水溶性物質の重量が製剤重量の３〜３５％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
製剤重量の５５％以上がシリコーンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
さらに水溶性添加剤を含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
水溶性添加剤が塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、ラクトース、グリシン、コール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムおよび／またはグリココール酸ナトリウムである請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび／またはデスオキシコール酸ナトリウムである請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
難水溶性物質がヒドロキシプロポキシル基を５〜１６％含有することを特徴とする低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムである請求項６〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよびデスオキシコール酸ナトリウムである請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
水溶性薬物と難水溶性物質の重量の総和、さらに水溶性添加剤を含有する場合は水溶性添加剤を加えた重量の総和が製剤重量の１０〜４０％であり、かつ水溶性薬物と水溶性添加剤の重量の総和が製剤重量の３５％を超えない請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
水溶性添加剤の重量が製剤重量の１６％以下である請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
実質的に、水溶性薬物、薬学的に許容される固体の難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としてのシリコーンからなる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
固形製剤がマトリックス型製剤である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
生体内埋め込み型製剤である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
固形製剤中に水溶性薬物および難水溶性物質はシリコーン中に均一に分散されていることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内において良好に制御された水溶性薬物の放出性を示すことを特徴とする、シリコーンを担体とする非経口投与用の徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤からの薬物放出を制御して徐放化することにより、薬効の持続的投与が可能となることから、徐放性製剤においては投与回数の削減が図れ、また一度に高用量の投与が避けられることから副作用の軽減も期待される。
特に、注射的投与が必要な薬物においては、徐放化を目的として高分子材料を担体とした埋め込み型の徐放性製剤が数々研究されている。その中で、生体内非分解性の合成高分子であるシリコーンは、生体適合性に優れ、体内埋め込み用の医療材料として実績があることから、古くから徐放性製剤の担体として利用されている。【０００３】
シリコーンを担体として用いた徐放性製剤の例として、ノルプラント（登録商標）は、円柱状のシリコーン製容器の中に有効成分としてレボノルゲストレルの粉末が封入されたカプセル型の製剤であり、５年間にわたって生体内でレボノルゲストレルを放出するという特徴を有している。また、マトリックス型製剤の例としては、有効成分のエストラジオールがシリコーン中に分散した形態であるコンプドーズ（登録商標）が挙げられる（例えば、特許文献１を参照）。
これらノルプラントおよびコンプドーズの有効成分はいずれも脂溶性薬物であり、疎水性高分子のシリコーン中に溶解し拡散することが可能である。これより、製剤表面の薬物が周囲の組織への拡散によって放出されると、製剤表面の脂溶性薬物濃度が減少することから、製剤内部の高濃度領域から低濃度領域である製剤表面への拡散による薬物の移動が起こり、持続的放出が可能となる。【０００４】
一方、水溶性薬物は脂溶性薬物と異なり、疎水性高分子担体にほとんど溶解せず、自律的に拡散放出され得ないことから、水溶性薬物を疎水性高分子担体から放出させるには脂溶性薬物とは全く異なる放出機構が必要となってくる。
一般に水溶性薬物を疎水性高分子担体から放出させる方法としては、リザーバー型製剤で細孔から放出させるものが挙げられる。他にも、担体中に薬物が分散したタイプもあり、ここではまず初めに表面に存在する薬物粒子が周囲の組織中の水分により溶け出し、次いでこれに接する薬物粒子が溶け出す、といった現象の繰り返しにより連続した水のチャンネルを形成し、チャンネル内を拡散させることにより薬物を放出させている。このとき、製剤内部で生じる浸透圧の差によりクラッキングが生じることによってもチャンネル形成が促進され、さらに膨潤による押出し効果によって放出が促進される。このため、放出を持続させるには担体中の粒子が近接していることや製剤内部で浸透圧の差を発生させることが必要であり、一定量以上の水溶性薬物または水溶性の添加剤を含有させる必要があることを特徴とする。このような例として、特許文献２には、アルブミンの添加によりシリコーンからの薬物放出を制御する方法が報告されている。【０００５】
しかし、このような水溶性薬物の放出機構による放出制御は極めて難しく、一般的に初期放出速度が著しく大きいバースト的放出を生じ、その後は経時的に放出量が低下する一次放出のプロファイルとなることから、長期間の安定した持続放出は困難である。
初期放出速度が大きいことは疾患と薬物との関係によっては有効な場合もあるが、初期の薬物濃度の急上昇による副作用の発現や、薬物放出量がその後経時的に低下するため使いにくい、といった問題点がある。特に製剤の表面積が大きいほど初期放出速度が高まることから、重量あたりの表面積が大きくなる小型の製剤では初期バーストを抑えて放出制御することが難しく、目的に応じた製剤の小型化や厚みを薄くすることが困難である。
特許文献３では、疎水性高分子担体から水溶性薬物を一定速度で持続的に放出する技術として、水溶性薬物を含有する層の周囲のみを、水を通さず内層の膨潤を制御し得る外層で被覆した柱状製剤が開示されているが、この技術は外層被覆によりサイズが大きくなり、製剤の小型化や薄いフィルム状に製剤化することができないことがデメリットであり、また、薬物放出面が外層に被覆されていない断面のみに限られるため、断面近傍に高濃度の薬物が分布することになり、所望の範囲に均一に薬物を送達させようとする場合には適さない。【０００６】
特許文献４には、薬剤持続的放出性包帯材が開示されており、シリコーンからの薬物放出の調整成分として親水性成分が用いられている。これは親水性成分によって製剤内部が高浸透圧状態になり、製剤の膨張と、それに続くシリコーンポリマーの収縮によって薬物を放出させるというメカニズムである。このため、周囲に水が存在する環境下では製剤が膨張し大幅な体積変化を生じることから、生体内への適用においては周囲組織を圧迫する等の障害が予想され、実用上不適である。しかも放出速度は速く、放出期間は数時間から数日程度に限られ長期間の徐放化には適さない。また特許文献４では、親水性成分が液体であるのが好適とされ、最も好適な親水性成分としてグリセロールの記載があり、この他にも液状ポリエチレングリコール等液体成分の例示があるが、これらはシリコーンの成形および硬化を阻害し、後述する本発明の固形シリコーン製剤に含有させることは不適である。【０００７】
このようにシリコーンからの水溶性薬物の放出制御を試みた事例は存在するが、初期バーストが少なく長期間にわたって良好な放出制御が可能で、かつ構造的にシンプルで製造が容易であり、適用部位に応じてロッド状、フィルム状等の形状の選択が可能であり、かつ小型化にも適した製剤は現在までのところ実用化されるに至っていない。
一方、特許文献５には、脂溶性薬物用の徐放性製剤として、シリコーンなどの水不透過性の生体適合性素材に水溶性物質が分散した製剤が開示されている。
また、特許文献６には、シリコーン系またはアクリル系のポリマーを基材とした経皮製剤が開示されている。基材ポリマー中には、マイクロスフェアー中に薬物を封入した粒子が分散しており、マイクロスフェアーを形成するポリマーとしてクロスポビドンなどが用いられている。マイクロスフェアー中に薬物を封入することで、薬物安定化効果、経皮吸収促進効果が得られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５５−４５６９４号
【特許文献２】特開昭６２−１７４００７号
【特許文献３】特開平７−１８７９９４号
【特許文献４】特開平３−１５１３２２号
【特許文献５】国際公開第００／１５１９９号パンフレット
【特許文献６】欧州特許出願公開公報第０４８１４４３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、放出制御用の外層などの複雑な構造を必要とせず、シンプルな構造のマトリックス型製剤において水溶性薬物の優れた放出制御を可能とする非経口投与用の製剤であり、ロッド状、フィルム状等の適用部位に応じた形状を選択でき、かつ小型化にも適した実用的なシリコーン製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、シリコーン中に水溶性薬物の粒子が均一に分散したマトリックス型製剤において、添加剤として固体の難水溶性物質を同マトリックス中に含有させることにより、マトリックス型シリコーン製剤からの水溶性薬物の良好な放出制御が達成されることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
項１．水溶性薬物および薬学的に許容される固体の難水溶性物質を含有するシリコーンを担体とした非経口投与用の固形製剤。【００１２】
項２．難水溶性物質が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ミリスチン酸、コレステロールおよび／またはサッカリンである項１に記載の製剤。
項３．難水溶性物質が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはコレステロールである項１に記載の製剤。【００１３】
項４．難水溶性物質の重量が製剤重量の３〜３５％である項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。【００１４】
項５．製剤重量の５５％以上がシリコーンである項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。【００１５】
項６．さらに水溶性添加剤を含有する項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。【００１６】
項７．水溶性添加剤が塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、ラクトース、グリシン、コール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムおよび／またはグリココール酸ナトリウムである請求項６に記載の製剤。
項８．水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよび／またはデスオキシコール酸ナトリウムである項６に記載の製剤。【００１７】
項９．難水溶性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムである項８に記載の製剤。【００１８】
項１０．難水溶性物質がコレステロールであり、水溶性添加剤が塩化ナトリウムおよびデスオキシコール酸ナトリウムである項８に記載の製剤。【００１９】
項１１．水溶性薬物と難水溶性物質の重量の総和、さらに水溶性添加剤を含有する場合は水溶性添加剤を加えた重量の総和が製剤重量の１０〜４０％であり、かつ水溶性薬物と水溶性添加剤の重量の総和が製剤重量の３５％を超えない項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。【００２０】
項１２．実質的に、水溶性薬物、薬学的に許容される固体の難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としてのシリコーンからなる項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。【００２１】
項１３．固形製剤がマトリックス型製剤である項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。【００２２】
項１４．生体内埋め込み型製剤である項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
項１５．水溶性薬物が下記式（１）：
【化１】
0005898619.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基を表し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基を表し、Ｒ４は水素原子または水酸基を表す）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含まない項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】試験例１の結果を示す。
【図２】試験例２の結果を示す。
【図３】試験例３の結果を示す。
【図４】試験例４の結果を示す。
【図５】試験例５の結果を示す。
【図６】試験例６の結果を示す。
【図７】試験例７の結果を示す。
【図８】試験例８の結果を示す。
【図９】試験例９の結果を示す。
【図１０】試験例１０の結果を示す。
【図１１】試験例１１の結果を示す。
【図１２】試験例１２の結果を示す。
【図１３】試験例１３の結果を示す。
【図１４】試験例１４の結果を示す。
【図１５】試験例１５の結果を示す。
【図１６】試験例１６の結果を示す。
【図１７】試験例１７の結果を示す。
【図１８】試験例１８の結果を示す。
【図１９】試験例１９の結果を示す。
【図２０】試験例２０の結果を示す。
【図２１】試験例２１の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明における水溶性薬物とは、シリコーンに対する溶解性が低く実質的にシリコーン中の拡散による放出が見込めない薬物をいうが、目安としては、水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以上であり、ｎ−オクタノール／水分配係数が１０未満（ｎ−オクタノール／水分配係数の常用対数ＬｏｇＰが１未満）である薬物を意図する。
後記の実施例で用いたアセトアミノフェン、ゾニサミド、メトホルミン、Ｌ−フェニルアラニン、トラネキサム酸、ドロキシドパのＬｏｇＰはそれぞれ０．５、０．２、−１．３、−１．５、−２．０、−３．２である。また、本発明に適用可能な水溶性薬物は分子量によって選択されるものでなく、例えば高分子量のものとしてアルブミン（分子量 約66000）や、低分子量のものとしてアセトアミノフェン（分子量151）がその例として挙げられる。なお、本発明の水溶性薬物が低分子量の薬物である場合、ＬｏｇＰは−３以上１未満が好ましい。一方、本発明の水溶性薬物が高分子量の薬物である場合には、好ましいＬｏｇＰの範囲は特に限定されない。
水溶性薬物としては、特に限定されないが、長期に持続的に投与することが望ましい水溶性薬物が好ましく、更に微量で活性が高い水溶性薬物は一層好ましい。制癌剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、神経系用薬、組織修復促進剤、細胞保護剤などとして使用される水溶性薬物が例として挙げられる。さらに具体的な例としては、例えば、インターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、ＢＭＰ（Bone Morphogenetic Protein）などの骨代謝関連タンパク、細胞接着因子、免疫抑制剤、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼなどの酵素、およびこれらサイトカイン、成長因子、酵素類に対する阻害剤、抗体、ヒトおよび／または動物用ワクチンとして使用されうる抗原類、アジュバント類、がん抗原、核酸、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ペプロマイシン硫酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ハイドロキシウレア、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチンリン酸ナトリウム塩、カーボプラチン、βラクタム系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ホスホマイシン、アセトアミノフェン、レボドパ、ドロキシドパ、メトロニダゾール、アンチピリン、メトホルミン、ゾニサミド、ハロペリドール、トラネキサム酸、Ｌ−フェニルアラニンなどが挙げられる。また、本発明の製剤には疾患、適用方法によっては複数の薬物を含有させることができる。
項１５における「薬学上許容される塩」とは、医薬的または獣医学的に許容される塩を表し、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基塩や、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩や、アルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。また、例えば式（１）で表される化合物が二つのカルボキシル基を有する場合には、一ナトリウム・一カリウム塩という塩なども挙げられる。
【００２５】
本発明における固体の難水溶性物質とは、常温で固体であり、生体内環境であるｐＨが中性、３７℃において、水に溶けにくいもので、医学的・薬学的に許容されるものであれば特に制限はない。具体的には１ｇを溶解するのに水１００ｍＬ以上を要するものであり、より望ましくは１ｇを溶解するのに水１０００ｍＬ以上を要するものである。例えば経口剤において崩壊剤として使用されるような膨潤性ポリマーが該当するが、その例としてヒドロキシプロポキシル基を５〜１６％含有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（クロスＣＭＣ−Ｎａ）、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられ、好ましくはＬ−ＨＰＣ、部分α化デンプン、クロスポビドン、クロスＣＭＣ−Ｎａが挙げられ、さらに好ましくはＬ−ＨＰＣ、部分α化デンプン、クロスＣＭＣ−Ｎａが挙げられる。また、膨潤性ポリマーではない難水溶性物質として、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸などの常温において固体の脂肪酸、コレステロール、サッカリンなどが挙げられ、好ましくはミリスチン酸、コレステロール、サッカリンが挙げられる。これらの難水溶性物質は、本発明の固形製剤において、単独でまたは異なるものが複数種類含まれてもよい。とくに好ましい難水溶性物質は、Ｌ−ＨＰＣおよび／またはコレステロールである。コレステロールはその溶解を補助する物質（例えば胆汁酸塩）と併用することで、さらに好ましい効果が得られる。
【００２６】
本発明においては、さらに放出速度を最適化するため、あるいは薬物安定化等の目的で、水溶性添加剤を加えてもよい。本発明における水溶性添加剤は、常温で固体であり、生体内環境であるｐＨが中性、３７℃において、１ｇが１００ｍＬ未満の水に溶解するものであり、より望ましくは１ｇが１０ｍＬ未満の水に溶解するものである。水溶性添加剤は医学的・薬学的に許容されるものであれば特に制限はないが、例として糖類、塩類、アミノ酸類、胆汁酸塩が挙げられる。具体的には、糖類として、グルコース、マンニトール、ラクトース、トレハロース、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられ、好ましくはグルコース、マンニトール、ラクトースが挙げられる。塩類として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。アミノ酸類として、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、アルギニン、グルタミン酸等の天然に存在する２０種類のα−アミノ酸が挙げられ、好ましくはグリシンが挙げられる。胆汁酸塩として、一次胆汁酸塩であるコール酸ナトリウムおよびケノデオキシコール酸ナトリウム、二次胆汁酸塩であるデスオキシコール酸ナトリウムおよびリトコール酸ナトリウム、複合胆汁酸塩であるグリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムが挙げられる。更に好ましい水溶性添加剤は、塩化ナトリウムおよび／またはデスオキシコール酸ナトリウムである。これらの水溶性添加剤は、本発明の固形製剤において、単独でまたは異なるものが複数種類含まれてもよい。
前述のように、難水溶性物質としてコレステロールを用いる場合、その溶解を補助する物質を併用することが好ましく、具体的には前述の胆汁酸塩を併用することが好ましく、中でもコール酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウムまたはグリココール酸ナトリウムを併用することがより好ましく、更にはデスオキシコール酸ナトリウムを併用することが最も好ましい。
【００２７】
シリコーンは生体適合性の優れた材料として古くから人工臓器や医療器具の材料として用いられてきた実績があり、シロキサン結合の重合度や置換基の違いにより、オイル状、ゲル状、ゴム状等、さまざまな形状のものがある。本発明におけるシリコーンは、固体のシリコーンであれば特に制限はなく、オイル状、ゲル状のシリコーンを硬化させ固体としたものであってもよい。例えばDow Corning社製のポリジメチルシロキサンのSILASTIC Q7-4750や、Nusil社製のMED-4750を用いることができる。
【００２８】
本発明で用いる「実質的に、水溶性薬物、薬学的に許容される固体の難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としてのシリコーンからなる」とは、ここで挙げられた各成分が主たる成分であり、それ以外の成分については、本発明の製剤の効果に影響を与えない成分であれば僅かに含んでいてもよいことを意味している。ここで水溶性薬物、薬学的に許容される固体の難水溶性物質、適宜添加される水溶性添加剤、および担体としてのシリコーンの総重量としては、製剤重量の９５％以上であり、例えば、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、または１００％である。基本的に上記成分以外に本発明製剤の構成成分として必須なものはないが、必要に応じて、例えば、製造時におけるシリコーンの硬化速度を調節するものや、製剤の強度や柔軟性を調節する物質、製剤の体内埋め込み位置がＸ線下で確認できるＸ線不透過性マーカー等を含んでもよい。Ｘ線不透過マーカーとしては、例えば、プラチナ、プラチナ／イリジウム、プラチナ／ニッケル等のプラチナ系合金またはパラジウム系の合金が挙げられる。
【００２９】
本発明における非経口投与用の固形製剤は、形状やサイズにおいて、適応部位への留置に適したものであれば特に限定されない。形状としては、例えば、ロッド状、針状、糸状、コイル状、円錐状、ねじ状、ボタン状、球状、半球状、シート状の形状が挙げられ、好ましくはロッド状またはシート状の形状が挙げられる。サイズとしては、直径または厚みにおいて最大長が０．１ｍｍ〜１０ｃｍ程度、通常０．３ｍｍ〜３ｃｍのサイズものが用いられる。
本発明における非経口投与用の固形製剤としては、テープ製剤などの経皮製剤、および生体内埋め込み型製剤が挙げられ、好ましくは生体内埋め込み型製剤が挙げられる。
また、本発明におけるマトリックス型製剤とは、担体であるシリコーン中に粉末医薬品や粉末添加剤を均一に分散させた放出制御製剤である。
【００３０】
これは、特定の理論にとらわれるものではないが、固体の難水溶性物質を含むことにより水溶性薬物の長期の放出制御が可能となる理由として以下が考えられる。
シリコーンからの水溶性薬物の放出は、製剤表面からの溶解連鎖によるチャンネル形成によるもので、水を含有するチャンネル内を薬物が溶解し拡散しながら放出される。このチャンネル形成は、従来の水溶性添加剤（親水性成分）を用いた場合では、添加剤の速やかな溶解により製剤内部に添加剤粒子の容積分の空隙が生じ、大きなチャンネル形成が急激に進行する。これにより放出が著しく促進され初期バースト的な短期間の放出となる。これに対し、本願発明の固体の難水溶性物質を含む製剤の場合は、溶解速度が遅いことから大きな空隙を急速に生じることなく、添加剤の存在領域が適度な水分と水溶性薬物の通路として働き、長期間の放出制御が可能となる。
【００３１】
水溶性薬物の含量は、製剤重量の４２％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下である。
シリコーンの含量は、製剤重量の５５％以上、好ましくは６０〜９０％、より好ましくは６５〜８５％である。
固体の難水溶性物質の含量は、製剤重量の３〜３５％、好ましくは３〜２８％である。難水溶性物質としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの好ましい含量は３〜２８％であり、コレステロールの好ましい含量は４〜２０％である。これらの含量で含有することにより、初期バーストが少なく２週間以上の長期にわたる水溶性薬物の持続放出が達成される。
適宜添加される水溶性添加剤の含量は、製剤重量の３５％未満、好ましくは２０％以下、さらに好ましくは１６％以下である。
【００３２】
水溶性薬物、固体の難水溶性物質および適宜添加される水溶性添加剤の含量は、シリコーンの含量との関係において、シリコーン以外の成分の含量の総和が小さすぎると、放出機構であるチャンネル形成が不十分となり、製剤中の薬物が十分に放出されない可能性があり、一方、多すぎるとシリコーン製剤の成形不良や強度低下の原因となりうることから、シリコーンの含量として５５％以上、すなわちシリコーン以外の成分の総重量として製剤重量の４５％以下、好ましくは１０〜４０％となるように、含量を加減する。
さらに、放出制御において水溶性物質の含量が多すぎると、放出が速くなり過ぎてバースト的放出になることから、水溶性物質としての水溶性薬物と水溶性添加剤の総重量が３５％を超えないことが望ましい。
【００３３】
水溶性薬物、固体の難水溶性物質および適宜添加される水溶性添加剤はシリコーン中で粉末として分散しているが、これらの粒子径が放出性に影響を与える可能性があることから、品質を一定させるために必要に応じて、粒子径を一定範囲にコントロールすることが望ましく、通常、上限として３００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以下になるようにコントロールされる。
【００３４】
（発明の効果）
小型シート状およびロッド状の本願発明の製剤は、生体内埋め込み型製剤として使用できる。
【実施例】
【００３５】
次に実施例ならびに比較例とこれらの試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。ここでは、水溶性高分子薬物の例としてＢＳＡ（牛血清アルブミン）およびＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）を用い、水溶性低分子薬物の例としてアセトアミノフェン、ゾニサミド、メトホルミン塩酸塩、Ｌ−フェニルアラニン、トラネキサム酸、ドロキシドパを用いたが、他の材料や装置を含め、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（入手先）
Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社）
部分α化デンプン（旭化成株式会社）
クロスポビドン（BASFジャパン株式会社）
クロスＣＭＣ−Ｎａ（FMC BioPolymer）
ＣＭＣ−Ｎａ（ナカライテスク株式会社）
ＢＳＡ（ナカライテスク株式会社）
ＨＳＡ（ナカライテスク株式会社）
塩化ナトリウム結晶（ナカライテスク株式会社）
グリシン（ナカライテスク株式会社）
グルコース（ナカライテスク株式会社）
マンニトール（東和化成工業株式会社）
ラクトース（DMV）
コレステロール（関東化学株式会社）
アセトアミノフェン（ナカライテスク株式会社）
ゾニサミド（例えば米国特許公報US4,172,896に記載の製法で製造できる）
メトホルミン塩酸塩（例えばフランス特許公報2322860に記載の製法で製造できる）
Ｌ−フェニルアラニン（ナカライテスク株式会社）
トラネキサム酸（ナカライテスク株式会社）
ドロキシドパ（例えば日本特許公報広告平5-20425に記載の製法で製造できる）
ＰＥＧ４０００（ナカライテスク株式会社）【００３６】
実施例１
Ｌ−ＨＰＣ ６０ｍｇにＢＳＡ（牛血清アルブミン）６０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．３ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤１を得た。【００３７】
実施例２
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した（光学顕微鏡（位相差顕微鏡 BX-51-33-PHU-D, OLYMPAS）により粒子径を確認した）。上記塩化ナトリウム１２ｍｇにＬ−ＨＰＣ ４８ｍｇを混合した。さらにＢＳＡ ６０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．３ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２を得た。【００３８】
試験例１
実施例１および実施例２により得られた各々の製剤（表１に示す）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるＢＳＡを紫外分光光度計（SPECTROPHOTOMETER DU 800, BECKMAN COULTER, 検出波長280 nm, 室温）により定量し累積放出率を求めた。結果を図１に示す。本発明の製剤では２週間におよぶ良好な持続的放出が達成された。
【表１】
0005898619.tif 000003
【００３９】
比較例１
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにＢＳＡ １２０ｍｇを加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．４ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の比較製剤１を得た。【００４０】
比較例２
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１７０ｍｇと同Ｂ成分１７０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにＢＳＡ ６０ｍｇを加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．４ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の比較製剤２を得た。【００４１】
比較例３
ＣＭＣ−Ｎａ ６０ｍｇにＢＳＡ ６０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．４ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の比較製剤３を得た。【００４２】
試験例２
比較例１から比較例３により得られた各々の比較製剤（表２に示す）を、試験例１と同様の方法で試験し、ＢＳＡ累積放出率を求めた。図２に結果を示す。
比較製剤１は添加剤を含まずＢＳＡ含量が３０％の製剤であるが、著しく大きい初期バーストにより１日目に含量の大半が放出され、その後の持続は認められなかった。比較製剤２は、比較製剤１同様に添加剤を含まずＢＳＡ含量が１５％の製剤であるが、初期バーストは少なめであったものの持続放出は得られず、累積放出率は低く留まった。比較製剤３は本発明の固体の難水溶性物質を含まず、特許文献４記載の添加剤であるＣＭＣ−Ｎａを１５％含有させたものだが、比較製剤１同様に放出が速く持続放出は認められなかった。
【表２】
0005898619.tif 000004
【００４３】
実施例３
コレステロール １２０ｍｇにＨＳＡ ６０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分２１０ｍｇと同シリコーンＢ成分２１０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３を得た。【００４４】
試験例３
実施例３で得られた製剤３（表３に示す）を、ＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるＨＳＡを紫外分光光度計により定量し累積放出率を求めた。図３に示すように２週間におよぶ良好な持続的放出が達成された。
【表３】
0005898619.tif 000005
【００４５】
比較例４
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分２１０ｍｇと同シリコーンＢ成分２１０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにＨＳＡ １８０ｍｇを加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の比較製剤４を得た。【００４６】
比較例５
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分２７０ｍgと同シリコーンＢ成分２７０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにＨＳＡ ６０ｍｇを加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の比較製剤５を得た。【００４７】
試験例４
比較例４および比較例５により得られた各々の比較製剤（表４に示す）を、試験例３と同様の方法で試験し、ＨＳＡの累積放出率を求めた。図４に結果を示す。
比較製剤４は添加剤を含まずＨＳＡ含量が３０％の製剤であるが、著しく大きい初期バーストにより２日目までに含量の大半が放出され、その後の持続は認められなかった。比較製剤５は、比較製剤４同様に添加剤を含まずＨＳＡ含量が１０％の製剤であるが、初期バーストは少なめであったものの持続放出は得られず、累積放出率は低く留まった。
【表４】
0005898619.tif 000006
【００４８】
実施例４
Ｌ−ＨＰＣ ８０ｍｇにアセトアミノフェン ４０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍgと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをプラスチックシリンジ（テルモ株式会社）にセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤４を得た。【００４９】
実施例５
Ｌ−ＨＰＣ １１２ｍｇにアセトアミノフェン８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径１．９ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤５を得た。【００５０】
実施例６
ラクトース ８ｍｇにＬ−ＨＰＣ １０４ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン ８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径１．９ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤６を得た。【００５１】
試験例５
実施例４から実施例６により得られた製剤（表５に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるアセトアミノフェン（ＡＡ）を紫外分光光度計により定量し累積放出率を求めた。結果を図５に示す。
製剤４はアセトアミノフェンを１０％含有する製剤であり、製剤５は２％含有する製剤であるが、いずれも３週間におよぶ良好な持続的放出が達成された。また、製剤６は添加剤としてさらに水溶性添加剤であるラクトースを２％含有する製剤であるが、持続的放出を達成するとともに水溶性添加剤を併用による放出促進効果が得られた。
【表５】
0005898619.tif 000007
【００５２】
実施例７
グリシン ８ｍｇにＬ−ＨＰＣ １０４ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン ８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤７を得た。【００５３】
試験例６
実施例７により得られた製剤７（表６に示す）を、試験例５と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。図６に示すように、１８日間におよぶ良好な持続的放出が達成された。
【表６】
0005898619.tif 000008
【００５４】
実施例８
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム １８ｍｇにＬ−ＨＰＣ １０２ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン ６０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分２１０ｍｇと同シリコーンＢ成分２１０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤８を得た。【００５５】
試験例７
実施例８により得られた製剤８（表７に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中３７℃にて静置し、製剤から放出されるアセトアミノフェン（ＡＡ）を紫外分光光度計により定量し累積放出率を求めた。図７に示すように２週間におよぶ良好な持続的放出が達成された。
【表７】
0005898619.tif 000009
【００５６】
実施例９
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ １００ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３８５ｍｇと同シリコーンＢ成分３８５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤９を得た。【００５７】
実施例１０
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ５０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４１０ｍｇと同Ｂ成分４１０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤１０を得た。【００５８】
実施例１１
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ３０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４２０ｍｇと同シリコーンＢ成分４２０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤１１を得た。【００５９】
試験例８
実施例９から実施例１１により得られた各々の製剤（表８に示す）を、試験例７と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。図８に結果を示す。これらは、それぞれ異なる含量のＬ−ＨＰＣに加えて、水溶性添加剤のＮａＣｌを３重量％含有した製剤であるが、いずれも１８日間におよぶ良好な持続的放出が達成された。
【表８】
0005898619.tif 000010
【００６０】
実施例１２
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム １２ｍｇにデスオキシコール酸ナトリウム３４ｍｇ、コレステロール ３４ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン４０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．１ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１２を得た。【００６１】
実施例１３
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム １２ｍｇにデスオキシコール酸ナトリウム５２ｍｇ、コレステロール １６ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン４０ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径１．９ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１３を得た。【００６２】
試験例９
実施例１２および実施例１３により得られた各々の製剤（表９に示す）を、試験例５と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。結果を図９に示す。これらは本発明の固体の難水溶性物質としてコレステロールを含有し、水溶性添加剤としてデスオキシコール酸ナトリウムおよびＮａＣｌを含有する製剤であるが、いずれも３週間におよぶ良好な持続放出を達成した。
【表９】
0005898619.tif 000011
【００６３】
比較例７
Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかにアセトアミノフェン１２０ｍｇを加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の比較製剤７を得た。【００６４】
試験例１０
比較例７により得られた比較製剤７（表１０に示す）を、試験例５と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。結果を図１０に示す。この比較製剤は添加剤を含有しない製剤であるが、放出速度が遅くアセトアミノフェンの累積放出率は低く留まった。
【表１０】
0005898619.tif 000012
【００６５】
比較例８
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム １１２ｍｇにアセトアミノフェン８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の比較製剤８を得た。【００６６】
比較例９
水溶性のＨＰＣ（日曹、SL NCl-0611）１１２ｍｇにアセトアミノフェン８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の比較製剤９を得た。【００６７】
比較例１０
１１２ｍｇのPEG4000にアセトアミノフェン８ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分１４０ｍｇと同シリコーンＢ成分１４０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を７ｍｍの長さに切断して本発明の比較製剤１０を得た。【００６８】
試験例１１
比較例８から比較例１０により得られた各々の製剤（表１１に示す）を、試験例５と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。結果を図１１に示す。
本発明の添加剤を用いず、一般的な水溶性添加剤であるＮａＣｌのみを用いた比較製剤８、特許文献４記載の水溶性のＨＰＣを用いた比較製剤９、特許文献４およびＷＯ ００／１５１９９記載の水溶性添加剤であるＰＥＧ４０００を添加剤に用いた比較製剤１０のいずれも、放出速度が著しく速く、初期バースト的な放出プロファイルを示し長期の持続放出を示さなかった。
これに対し、上述のように本発明の製剤ではアセトアミノフェンの長期の良好な持続放出を達成することができた。
【表１１】
0005898619.tif 000013
【００６９】
実施例１４
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径０．６ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を１０ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１４を得た。【００７０】
実施例１５
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径１．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を１０ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１５を得た。【００７１】
実施例１６
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．０ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を１０ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１６を得た。【００７２】
実施例１７
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。これをノズルにセットして押し出し４０℃で１日硬化させ、直径２．５ｍｍのロッド製剤を得た。このロッド製剤を１０ｍｍの長さに切断して本発明の製剤１７を得た。【００７３】
試験例１２
実施例１４から実施例１７により得られた製剤（表１２に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるアセトアミノフェン（ＡＡ）を高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。結果を図１２に示す。実施例１４から実施例１７により得られた製剤は、表１２に示すように、全て同一組成であるが、製剤の直径が異なる製剤である。いずれの直径の製剤においても５週間以上におよぶ良好な持続放出を達成した。また、直径が大きくなるに従い、放出期間が長くなる傾向が認められた。薬物徐放は、製剤表面から製剤内部へ徐々に水が浸入する機構に基づき達成されるが、直径の変化に伴い製剤表面から製剤最深部までの距離が変化することから、水が製剤最深部まで浸入するために要する時間が変化し、放出持続時間が変化することになる。
【表１２】
0005898619.tif 000014
【００７４】
実施例１８
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ７０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤１８を得た。【００７５】
実施例１９
あらかじめ乳鉢でグリシンを直径１００μｍ以下に粉砕した。上記グリシン ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ７０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤１９を得た。【００７６】
実施例２０
グルコース ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ７０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２０を得た。【００７７】
実施例２１
マンニトール ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ７０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２１を得た。【００７８】
実施例２２
ラクトース ３０ｍｇにＬ−ＨＰＣ ７０ｍｇを混合した。さらにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２２を得た。【００７９】
試験例１３
実施例１８から実施例２２により得られた製剤（表１３に示す）を、試験例１２と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。結果を図１３に示す。これらは異なる水溶性添加剤を含有する製剤であるが、いずれの製剤においても５週間以上におよぶ良好な持続放出が達成された。
【表１３】
0005898619.tif 000015
【００８０】
実施例２３
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにクロスポビドン １７０ｍｇを混合した。さらにドロキシドパ １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３５０ｍｇと同シリコーンＢ成分３５０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２３を得た。【００８１】
試験例１４
実施例２３によって得られた製剤２３（表１４に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、５℃にて静置し、製剤から放出されるドロキシドパを高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。図１４に示すように６週間におよぶ良好な持続放出が達成された。なお、ドロキシドパは溶液状態において熱に不安定であるため、５℃にて放出試験を実施したが、安定化剤などを加えることにより溶液状態における熱に対する安定性を改善できる可能性はある。
【表１４】
0005898619.tif 000016
【００８２】
実施例２４
Ｌ−ＨＰＣ ７０ｍｇにトラネキサム酸 １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４１５ｍｇと同シリコーンＢ成分４１５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２４を得た。【００８３】
試験例１５
実施例２４によって得られた製剤２４（表１５に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるトラネキサム酸を高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。図１５に示すように４週間におよぶ良好な持続放出が達成された。
【表１５】
0005898619.tif 000017
【００８４】
実施例２５
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにＬ−フェニルアラニン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２５を得た。【００８５】
試験例１６
実施例２５によって得られた製剤２５（表１６に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるＬ−フェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。図１６に示すように４週間におよぶ良好な持続放出が達成された。
【表１６】
0005898619.tif 000018
【００８６】
実施例２６
Ｌ−ＨＰＣ ７０ｍｇにメトホルミン塩酸塩 １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４１５ｍｇと同シリコーンＢ成分４１５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２６を得た。【００８７】
試験例１７
実施例２６によって得られた製剤２６（表１７に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるメトホルミン塩酸塩を高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。図１７に示すように２週間におよぶ良好な持続放出が達成された。
【表１７】
0005898619.tif 000019
【００８８】
実施例２７
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにゾニサミド １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２７を得た。【００８９】
試験例１８
実施例２７によって得られた製剤２７（表１８に示す）をＰＢＳ １ｍＬ中に投入し、３７℃にて静置し、製剤から放出されるゾニサミドを高速液体クロマトグラフィー（UFLC、株式会社 島津製作所）により定量し累積放出率を求めた。図１８に示すように４週間におよぶ良好な持続放出が達成された。
【表１８】
0005898619.tif 000020
【００９０】
実施例２８
Ｌ−ＨＰＣ １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２８を得た。【００９１】
実施例２９
部分α化デンプン １７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３６５ｍｇと同シリコーンＢ成分３６５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤２９を得た。【００９２】
実施例３０
クロスポビドン ７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４１５ｍｇと同シリコーンＢ成分４１５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３０を得た。【００９３】
実施例３１
クロスカルメロースナトリウム ７０ｍｇにアセトアミノフェン １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４１５ｍｇと同シリコーンＢ成分４１５ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３１を得た。【００９４】
試験例１９
実施例２８から実施例３１により得られた製剤（表１９に示す）を、試験例１２と同様の方法で試験し、アセトアミノフェン（ＡＡ）の累積放出率を求めた。結果を図１９に示す。これらは異なる難水溶性物質を含有する製剤であるが、いずれの製剤においても５週間以上におよぶ良好な持続放出を達成した。
【表１９】
0005898619.tif 000021
【００９５】
実施例３２
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにコール酸ナトリウム ８５ｍｇ、コレステロール ８５ｍｇを混合した。さらにゾニサミド １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３５０ｍｇと同シリコーンＢ成分３５０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３２を得た。【００９６】
実施例３３
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにグリココール酸ナトリウム ８５ｍｇ、コレステロール ８５ｍｇを混合した。さらにゾニサミド １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３５０ｍｇと同シリコーンＢ成分３５０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３３を得た。【００９７】
試験例２０
実施例３２および実施例３３により得られた製剤（表２０に示す）を、試験例１８と同様の方法で試験し、ゾニサミドの累積放出率を求めた。結果を図２０に示す。これらは本発明の固体の難水溶性物質としてコレステロールを含有し、水溶性添加剤としてコール酸およびＮａＣｌまたはグリココール酸およびＮａＣｌを含有する製剤であるが、いずれも６週間以上におよぶ良好な持続放出を達成した。
【表２０】
0005898619.tif 000022
【００９８】
実施例３４
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム １５ｍｇにサッカリン １８５ｍｇを混合した。さらにゾニサミド １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分３５０ｍｇと同シリコーンＢ成分３５０ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３４を得た。【００９９】
実施例３５
あらかじめ乳鉢で塩化ナトリウム結晶を直径１００μｍ以下に粉砕した。上記塩化ナトリウム ３０ｍｇにミリスチン酸 ７０ｍｇを混合した。さらにゾニサミド １００ｍｇを加えて乳鉢で混合し、混合粉末を得た。一方Dow Corning製 SILASTIC Q7-4750 シリコーンＡ成分４００ｍｇと同シリコーンＢ成分４００ｍｇを二本ロールで練合した。上記シリコーン練合後、速やかに上記混合粉末を全量加え練合した。その後二本ロールで伸展し４０℃で１日硬化させ、厚さ０．８ｍｍのシート製剤を得た。このシート製剤を５ｍｍ×７ｍｍの大きさに切断して本発明の製剤３５を得た。【０１００】
試験例２１
実施例３４および実施例３５により得られた製剤（表２１に示す）を、試験例１８と同様の方法で試験し、ゾニサミドの累積放出率を求めた。結果を図２１に示す。これらは本発明の固体の難水溶性物質としてサッカリンまたはミリスチン酸を含有し、水溶性添加剤としてＮａＣｌを含有する製剤であるが、いずれも６週間以上におよぶ良好な持続放出を達成した。
【表２１】
0005898619.tif 000023
【図１】
0005898619.tif 000024
【図２】
0005898619.tif 000025
【図３】
0005898619.tif 000026
【図４】
0005898619.tif 000027
【図５】
0005898619.tif 000028
【図６】
0005898619.tif 000029
【図７】
0005898619.tif 000030
【図８】
0005898619.tif 000031
【図９】
0005898619.tif 000032
【図１０】
0005898619.tif 000033
【図１１】
0005898619.tif 000034
【図１２】
0005898619.tif 000035
【図１３】
0005898619.tif 000036
【図１４】
0005898619.tif 000037
【図１５】
0005898619.tif 000038
【図１６】
0005898619.tif 000039
【図１７】
0005898619.tif 000040
【図１８】
0005898619.tif 000041
【図１９】
0005898619.tif 000042
【図２０】
0005898619.tif 000043
【図２１】
0005898619.tif 000044