(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
【化１５１】
0005891235.tif 000242
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、Ｒｑは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、
（ａ）Ｃ１〜６アルキルであって、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキルであって、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシであって、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、
（ｅ）−ＮＲｇＲｈ、
（ｆ）ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている、ヘテロアリール、
（ｇ）−ＣＨ２−ヘテロアリール、および
（ｈ）複素環であって、複素環は、５個または６個の環原子を有し、そして
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであって、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されている、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルであって、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルであって、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されている、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル
から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されている、複素環
から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから独立に選択され、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒｎは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルであり、
ａは、１または２であり、
ｃは、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ５が、
（１）Ｃ３〜４シクロアルキルであって、Ｃ３〜４シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている、Ｃ３〜４シクロアルキル、
（２）−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、
（３）−ＮＲｇＲｈ、
（４）イミダゾリル、
（５）ピラゾリル、
（６）ピリミジニル、および
（７）ピロリジニルであって、ピロリジニルが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で置換されている、ピロリジニル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、
【化１５２】
0005891235.tif 000243
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ９が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロピルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ９が、メチルであり、
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、および
【化１５３】
0005891235.tif 000244
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化１５４】
0005891235.tif 000245
【化１５５】
0005891235.tif 000246
【化１５６】
0005891235.tif 000247
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５７】
0005891235.tif 000248
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
療法において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１３】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１４】
１種または複数種の他の治療剤と一緒に、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１５】
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製の阻害剤として有用な化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、ＨＣＶ感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（最新技術）
最近の推定によると、世界中でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している人の数は、米国における３００万人を含めて、１億７０００万人超とされている。感染率は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染率のおよそ４〜５倍であると考えられる。ある個人においては天然の免疫応答によってウイルスを克服することができる一方、たいていの場合、慢性感染が確立され、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性の上昇がもたらされる。したがって、Ｃ型肝炎による感染は、重大な公衆衛生の問題を提示する。
【０００３】
２０１１年半ば以前に、ＨＣＶに対する認められた標準治療は、リバビリンと一緒に、体の免疫応答を増強することによって作用すると考えられるペグ化インターフェロンの使用を伴っていた。残念ながら、処置の過程は長期に亘り、典型的には４８週間であり、うつ、インフルエンザ様症状、疲労、および溶血性貧血を含めた重症の有害な副作用を伴うことが多く、５０％までの患者において無効である。２０１１年半ばにおいて、米国で、２種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用されることが承認された。より良好な治癒率が報告されてきたが、療法の過程はまだ長期に亘り、望ましくない副作用を伴う。したがって、ＨＣＶ処置において重大な未だ対処されていない必要性が依然として存在する。
【０００４】
ＨＣＶ感染に関与するウイルスは、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスとして同定されてきた。ＨＣＶゲノムは、ウイルスの生活環の間に、構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含めた１０の個々のタンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂと表される６つの非構造タンパク質は、ＲＮＡ複製のために必要であることが示されてきた。特に、ＮＳ５Ａタンパク質は、ウイルス複製において、および宿主細胞の生理学のモジュレーションにおいて重大な役割を果たしているように思われる。インターフェロンシグナル伝達、細胞増殖およびアポトーシスのレギュレーションに対するＮＳ５Ａの作用はまた、同定されてきた。（非特許文献１）。ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する化合物は、ＨＣＶ療法に対する新規アプローチを提供することが期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、ＨＣＶウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する
【０００８】
【化１】
0005891235.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、Ｒｑは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、ＮＲｊＲｍ、−ＯＲｎ、およびハロから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから独立に選択され、
Ｒｄは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｅは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒｎは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｋは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、および−ＣＨ２ＯＲｎから独立に選択され、
Ｒｇは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｒｊは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリール環から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、および−ＣＮから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｎから独立に選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルまたは−ＳＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｐは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−ＣＮから選択され、
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’は、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ１１に結合しているが、ただし、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’の少なくとも２つは、炭素であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ７に結合しているが、ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つは、炭素であり、
Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、およびＶは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ８に結合しているが、ただし、Ｑ、Ｔ、Ｕ、およびＶの少なくとも２つは、炭素であり、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、独立に、０、１、または２である］。
【０００９】
本明細書において以下で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という語句は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、すなわち、この語句は、他に示さない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的組成物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
【００１２】
別々および別個の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載されている合成プロセスおよび中間体を提供する。
【００１３】
本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
【化１４９】
0005891235.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、Ｒｑは、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、
ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキル、ＮＲｊＲｍ、−ＯＲｎ、およびハロから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびフェニルから独立に選択され、
Ｒｄは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｅは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒｎは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｋは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、および−ＣＨ２
ＯＲｎから独立に選択され、
Ｒｇは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｒｊは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリール環から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、および−ＣＮから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｎから独立に選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルまたは−ＳＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｐは、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−ＣＮから選択され、
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’は、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ１１に結合しているが、ただし、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’の少なくとも２つは、炭素であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ７に結合しているが、ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つは、炭素であり、
Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、およびＶは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはＲ８に結合しているが、ただし、Ｑ、Ｔ、Ｕ、およびＶの少なくとも２つは、炭素であり、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、独立に、０、１、または２である］。
（項目２）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、
Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで、またはＮＲｊＲｍもしくは−ＯＲｎで必要に応じて置換されており、
任意の複素環が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールが、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｈが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびヘテロアリール環から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１が、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、および−ＣＮから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシが、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ１０が、水素、ハロ、およびＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が、それぞれＣＨであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺが、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子が、水素またはＲ７に結合しているが、ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも３つが、炭素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式（ＩＩ）の化合物である
【化１５０】
0005891235.tif 000004
［式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＲｎであり、
Ｔは、ＣＨまたはＮである］、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｔが、Ｎである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、イソプロピルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５が、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、１−アセチルピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、１−シクロプロピル−２−メチルピロリジン、１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−２−メチルピロリジン、および［−２−メチル−１−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルから選択される、項目４に記載の化合物。
（項目８）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である
【化１５１】
0005891235.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキル
であり、
Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルであり、
ａは、１または２であり、
ｃは、１または２である］、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、
ここで、Ｃ３〜４シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
ピロリジニルが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、
【化１５２】
0005891235.tif 000006
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである、項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ９が、メチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、イソプロピルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ９が、メチルであり、
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、および
【化１５３】
0005891235.tif 000007
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１４）
【化１５４】
0005891235.tif 000008
【化１５５】
0005891235.tif 000009
【化１５６】
0005891235.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１５）
【化１５７】
0005891235.tif 000011
およびその薬学的に許容される塩から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１６）
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物である
【化１５８】
0005891235.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、
Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルは、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＲｎである］、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
任意のヘテロアリールまたは複素環が、５個または６個の環原子を有し、
Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の複素環が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｆが、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目１９）
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
療法において使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
１種または複数種の他の治療剤と一緒に、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、前記哺乳動物に、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
（項目２８）
前記哺乳動物に、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
（項目３１）
前記哺乳動物に、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目３１に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
他の態様の中で、本発明は、式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。
【００１５】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、Ｒｑは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００１６】
本発明の別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択される。
【００１７】
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、Ｒｑは、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００１８】
別の特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルから選択される。
【００１９】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２０】
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００２１】
特定の態様において、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２２】
他の特定の態様において、Ｒ２は、水素もしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ２は、水素である。
【００２３】
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２４】
別の特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
また他の特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００２６】
特定の態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルである。
【００２７】
別の特定の態様において、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００２８】
また他の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１は、フェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれエチルであるか、またはＲ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルである。
【００２９】
特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００３０】
別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個もしくは２個のＣ１〜３アルキルで、またはＮＲｊＲｍもしくは−ＯＲｎで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されており、Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、Ｒｃ、Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｊ、Ｒｍ、およびＲｎは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００３１】
別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００３２】
別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、Ｃ３〜４シクロアルキルは、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、ピロリジニルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で置換されている。
【００３３】
また別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、１−アセチルピロリジニル、２−メチルピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、１−シクロプロピル−２−メチルピロリジン、１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−２−メチルピロリジン、および［−２−メチル−１−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルから選択される。
【００３４】
また別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、および１−アセチルピロリジニルから選択される。
【００３５】
別の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、５員または６員のヘテロアリール環である。
【００３６】
また別の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、シクロプロピルまたは２，２−ジメチルシクロプロピルである。
【００３７】
別の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、
【００３８】
【化２】
0005891235.tif 000013
から選択される。
【００３９】
別の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、および
【００４０】
【化３】
0005891235.tif 000014
から選択される。
【００４１】
さらに別の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３である。
【００４２】
特定の態様において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【００４３】
別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから選択される。
【００４４】
別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００４５】
また別の特定の態様において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、Ｒ６は、メチルである。
【００４６】
特定の態様において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、および−ＣＮから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、Ｃ１〜６アルコキシは、−ＯＲｄで必要に応じて置換されている。
【００４７】
別の特定の態様において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、および−ＣＮから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００４８】
特定の態様において、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立に選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されている。
【００４９】
別の特定の態様において、Ｒ７は、ハロである。
【００５０】
また別の特定の態様において、Ｒ７は、クロロまたはフルオロである。
【００５１】
さらに別の特定の態様において、Ｒ７は、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびフルオロから選択される。
【００５２】
また別の特定の態様において、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される。
【００５３】
特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｎから選択され、Ｃ１〜６アルキルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルまたは−ＳＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【００５４】
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、およびＣ（Ｏ）ＯＲｎから選択される。
【００５５】
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＨ２ＯＲｎである。
【００５６】
別の特定の態様において、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００５７】
また別の特定の態様において、Ｒ９は、メチルである。
【００５８】
特定の態様において、Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および−ＣＮから選択される。
【００５９】
特定の態様において、Ｒ１０は、水素、ハロ、およびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００６０】
他の特定の態様において、Ｒ１０は、ハロであるか、またはＲ１０は、クロロである。
【００６１】
また別の特定の態様において、Ｒ１０は、水素である。
【００６２】
特定の態様において、Ｗ’、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’は、それぞれＣＨである。
【００６３】
特定の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、炭素または窒素であり、任意の炭素原子は、水素またはＲ７に結合しているが、ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも２つは、炭素である。
【００６４】
別の特定の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、炭素または窒素であり、任意の炭素原子は、水素またはＲ７に結合しているが、ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも３つは、炭素である。
【００６５】
別の特定の態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ炭素であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つは、ＣＨであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの２つは、Ｒ７に結合している。
【００６６】
また別の特定の態様において、ＷおよびＺは、独立に、Ｒ７に結合している炭素であり、ＸおよびＹは、ＣＨである。
【００６７】
特定の態様において、Ｑ、Ｔ、Ｕ、およびＶは、独立に、ＣＨおよびＮから選択される。
【００６８】
特定の態様において、Ｑ、Ｕ、およびＶは、それぞれＣＨであり、Ｔは、Ｎである。
【００６９】
特定の態様において、ａは、１または２である。
【００７０】
別の特定の態様において、ａは、１である。
【００７１】
別の特定の態様において、ａは、０である。
【００７２】
特定の態様において、ｂは、０である。
【００７３】
特定の態様において、ｃは、１または２である。
【００７４】
別の特定の態様において、ｃは、２である。
【００７５】
別の特定の態様において、ｃは、１である。
【００７６】
別の特定の態様において、ｃは、０である。
【００７７】
特定の態様において、ｄは、１である。
【００７８】
特定の態様において、ｄは、０である。
【００７９】
一態様において、本発明は、２０１１年６月１日に出願された米国仮特許出願第６１／４９２，２６７号に開示されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する
【００８１】
【化４】
0005891235.tif 000015
［式中、式（ＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである］。
【００８２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する
【００８３】
【化５】
0005891235.tif 000016
［式中、式（ＩＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである］。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の基は、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｑで必要に応じて置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（ＲｋＲｄ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択され、
任意のヘテロアリールまたは複素環が、５個または６個の環原子を有し、
Ｃ１〜６アルキルが、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ１〜６アルコキシが、−ＯＲｄで必要に応じて置換されており、
Ｃ３〜６シクロアルキルが、Ｃ１〜３アルキルおよびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜６シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
任意の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルが、−ＯＲｎまたはＣ３〜６シクロアルキルで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールが、Ｃ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒｋ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒｆが、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ７が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシが、１個、２個、または３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ９が、Ｃ１〜３アルキルであり、
ａが、１または２であり、
ｃが、１または２であり、全ての他の可変基が、式（Ｉ）において定義されている通りである
基である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の基は、
Ｒ５が、Ｃ３〜４シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、
Ｃ３〜４シクロアルキルが、１個または２個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
ピロリジニルが、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＲｎ、−ＮＲｄＲｅ、または複素環で置換されており、
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒｆは、水素および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキルから選択される
基である。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物のまた別の基は、
Ｒ１が、イソプロピルであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、
Ｒ７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択され、Ｒ９が、メチルであり、
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、２，２−ジメチルシクロプロピル、および
【００８７】
【化６】
0005891235.tif 000017
から選択される
基である。
【００８８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物をさらに提供する
【００８９】
【化７】
0005891235.tif 000018
［式中、式（ＩＶ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである］。
【００９０】
また別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供する
【００９１】
【化８】
0005891235.tif 000019
［式中、可変基は、本明細書に定義されている通りである］。
【００９２】
一態様において、本発明は、下記の実施例１〜７７および表１〜３４の化合物を提供する。
【００９３】
また別の態様において、本発明は、下記の化合物
【００９４】
【化９】
0005891235.tif 000020
【００９５】
【化１０】
0005891235.tif 000021
【００９６】
【化１１】
0005891235.tif 000022
およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
【００９７】
さらにさらなる態様において、本発明は、下記の化合物
【００９８】
【化１２】
0005891235.tif 000023
から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９９】
本明細書において使用される化学命名規則を、実施例１の化合物について例示するが、
【０１００】
【化１３】
0005891235.tif 000024
これは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実現されるように、ＩＵＰＡＣ規則による｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルである。
【０１０１】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、このような化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体配置を伴わない、本明細書において示されるかまたは命名されたキラル化合物は、他に示さない限り、定義されていない立体中心における任意または全ての可能性のある立体異性体の変形形態を含むことが意図される。特定の立体異性体を提示または命名することは、他に示さない限り、微量の他の立体異性体もまた存在し得るという了解のもとで、示された立体中心が、指定された立体配置を有することを意味するが、ただし、示されるかまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、したがって、このような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態、例えば、モノプロトン化された塩の形態、ジプロトン化された塩の形態、トリプロトン化された塩の形態、もしくはこれらの混合物で存在することができる。全てのこのような形態は、他に示さない限り本発明の範囲内に含まれる。
【０１０３】
本発明はまた、式（Ｉ）の同位体標識化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するものの原子質量が天然で優勢である原子質量と異なる原子で置き換えられるか、または富化されている、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位元素の例には、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。特に対象とするのは、トリチウムまたは炭素−１４が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物を、例えば、組織分布研究において使用することができる。また特に対象とするのは、特に代謝の部位において重水素が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、より大きな代謝安定性を有することが予想される。さらに特に対象とするのは、ポジトロン放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなど）が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる。
【０１０４】
定義
その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。
【０１０５】
「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状またはこれらの組合せでよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが含まれる。
【０１０６】
炭素原子の特定の数が特定の用語について意図されるとき、炭素原子の数は、用語に先行して示される。例えば、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状または分枝鎖状の配置を含めた任意の化学的に許容される配置にある、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１０７】
「アルコキシ」という用語は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。
【０１０８】
「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい一価の飽和炭素環基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。
【０１０９】
「複素環」、「複素環式」、または「複素環式環」という用語は、計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。複素環式基は、単環式であっても多環式（すなわち、縮合もしくは架橋したもの）であってもよい。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、ノルトロパニル（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｙｌ）などが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾールなどと称してもよい。
【０１１０】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、計５〜１０個の環原子を有する一価の芳香族基を意味し、環は、１〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式でよい。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジル（または、同等に、ピリジニル）、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によってヘテロアリール基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわちピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールなどと称してもよい。
【０１１１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１１２】
「治療有効量」という用語は、処置を必要としている患者に投与するときに、処置を達成するのに十分な量を意味する。
【０１１３】
「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数
（ａ）疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態（Ｃ型肝炎ウイルス感染など）の処置を意味する。
【０１１４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者または哺乳動物（ヒトなど）への投与に対して許容される塩（例えば、所与の投与計画について哺乳動物の許容される安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が含まれる。
【０１１５】
「その塩」という用語は、酸の水素が、カチオン（金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられるときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式（Ｉ）の化合物のプロトン化した形態、すなわち、１個または複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。典型的には、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩については必要とされない。
【０１１６】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルおよびトリ−フルオロアセチルなど）；アルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなど）；シリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）など）などが含まれる。多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１１７】
一般合成手順
本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４など）は、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい（場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする）。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態を、下記の手順において示すか、または記載し得るが、本発明の他の実施形態または態様はまた、このような手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって調製できることを当業者であれば理解するであろう。特に、本発明の化合物は、反応物が異なる順序で混合され、最終生成物を生成する途中の異なる中間体を提供する、種々のプロセス経路によって調製してもよいことを理解されたい。
【０１１９】
合成の１つの例示的な方法において、式（１〜３）の化合物（Ａｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−と定義される）は、スキーム１に示されるように調製され、
【０１２０】
【化１４】
0005891235.tif 000025
式中、Ｒ４ａは、アミノ保護基Ｐｇであるか、またはＲ４ａは、式（Ｉ）において定義されているＲ４であり、Ｇは、基Ｇ１を表し、
【０１２１】
【化１５】
0005891235.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同様に定義されるか、またはアミノ保護基Ｐｇと定義される。アニリン中間体１−１を、典型的なアミド結合形成条件によってカルボン酸１−２と反応させ、式１−３の化合物を得る。場合によって、カルボン酸１−２を、最初に酸塩化物に変換し、次いでアニリン中間体１−１と反応させ、式１−３の化合物を得る。下記の実施例において示すように、アミド結合形成反応は、カップリング剤、例えば、必要に応じて１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせられる、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）を利用し得る。好ましくは、スキーム１のプロセスを使用して、式１−３の化合物を調製し、ここでは、Ｒ７は、存在しない（ａは０である）か、またはＲ７は、電子の豊富な置換基、例えば、非置換アルキルもしくは非置換アルコキシであり、反応はカップリング剤であるＥＤＣおよびＨＯＡｔの存在下で約５０〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、ＧおよびＲ４ａの１つのみが、保護基であるか、または、２個の保護基が存在する場合、異なる条件下で除去可能な基が使用される。
【０１２２】
可変基Ｒ４ａが、Ｒ４と定義され、可変基Ｇが、Ｇ１と定義されるとき、スキーム１の反応の生成物１−３は、式（Ｉ）の最終化合物である。
【０１２３】
代わりに、Ｒ４ａが、Ｒ４と定義され、Ｇが、保護基Ｐｇ、例えば、Ｂｏｃと定義されるとき、スキーム１の反応の生成物１−３は、保護された中間体であり、これを次いで、例えば、酸による処理によって脱保護し、試薬Ｘ−Ｇ１（Ｘは、ハロゲン脱離基である）と、または式ＨＯ−Ｇ１のカルボン酸と反応させ（後者は上記のようなアミド結合形成条件下で）、所望の生成物を得る。
【０１２４】
合成の別の例示的な方法において、式２−２および２−３の化合物を、スキーム２において示すように調製する。
【０１２５】
【化１６】
0005891235.tif 000027
Ｇが、中間体２−１においてＧ１を表すとき、スキーム２の反応によって、本発明の化合物が直接提供される。式２−２の化合物（Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５と定義される）を調製するために、中間体２−１を酸塩化物と反応させる（反応（ｉ））か、または、Ｒ５が−ＮＲｇＲｈと定義される場合、塩基の存在下でイソシアネートと反応させる（反応（ｉｉｉ））。代わりに、中間体２−１を、アミド結合形成条件下でカルボン酸と反応させ（反応（ｉｉ））、式２−２の化合物を調製する。同様に、式２−３の化合物（Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６と定義される）を調製するために、中間体２−１を典型的には、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させる（反応（ｉｖ））。
【０１２６】
上記のように、Ｇが、保護基を表すとき、その後の脱保護ステップ、および中間体Ｘ−Ｇ１またはＨＯ−Ｇ１とのカップリングによって、最終生成物が提供される。
【０１２７】
上記スキームの中間体は、従来の合成反応によって調製され得る。例えば、ビアリールアニリン中間体１−１は、パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応によって調製され得る（ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７〜２４８３頁）。下記スキーム３に示すように、カップリングパートナーのいずれかは、ボロネート部分を担持し得る。代わりに、ボロン酸試薬を、ボロネート試薬、例えば、下記のピナコールボロネートの代わりに使用し得る。
【０１２８】
【化１７】
0005891235.tif 000028
中間体１−２の例示的な調製プロセス（Ｒ４ａは、Ｐｇを表す（化合物１−２’’）か、またはＲ４ａは、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５を表す（化合物１−２’））を、スキーム４に示す。
【０１２９】
【化１８】
0005891235.tif 000029
ピペラジンと、フルオロ安息香酸エステルまたはフルオロニコチン酸エステル４−１、典型的にはメチルまたはエチルエステルとの反応は、高温、典型的には約１００℃〜約１３０℃で、炭酸カリウムの存在下で、ジメチルスルホキシド中で行ってもよい。このように得られた中間体４−２を続いて加水分解し、保護された中間体１−２’’が提供される。中間体１−２’を調製するために、保護された中間体１−２’’（好ましくは保護基は、Ｂｏｃである）を脱保護し、次いでスキーム２と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させることができ、中間体１−２’が提供される。
【０１３０】
中間体１−２の代替の調製プロセス（Ｔは、窒素を表し、Ｒ４ａは、Ｐｇを表す（化合物１−２ａ’’）か、またはＲ４ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５を表す（化合物１−２ａ’））を、スキーム５に示す。
【０１３１】
【化１９】
0005891235.tif 000030
中間体１−２ａ’’を提供する、フルオロニコチン酸５−１と保護されたピペラジン５−２との反応は典型的には、塩化イソプロピルマグネシウムを使用して、約−２０℃より低い温度で行われる。
【０１３２】
中間体１−２ａ’を調製するために、保護された中間体１−２ａ’’（好ましくは、保護基は、Ｂｏｃである）を、メタノール中の硫酸との反応によって脱保護およびエステル化することができ、エステル中間体５−３が提供され、これをスキーム２と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させ、続いて加水分解し、中間体１−２ａ’を得る。
【０１３３】
中間体２−１（Ｇは、Ｇ１を表す）は、スキーム１のプロセス（可変基Ｒ４ａは、保護基Ｐｇと定義される）によって調製され得る。この場合には、式１−３は、保護された中間体を記載し、これを脱保護し、中間体２−１を得る。
【０１３４】
中間体２−１の代替の調製プロセス（Ｔは、窒素を表す（化合物２−１ａ））を、スキーム６に示す。
【０１３５】
【化２０】
0005891235.tif 000031
第１のステップにおいて、ビフェニルアニリン１−１を、塩基の存在下でフルオロピリジンカルボニルクロリド６−１と反応させ、フルオロ中間体６−２を得て、これを過剰な保護されたピペリジン５−２と反応させ、保護された中間体６−３を得る。反応は典型的には、約８０℃〜約１２０℃の温度に加熱しながら塩基の存在下で約４〜約４８時間にわたって行われる。最後に、例えば、有機溶媒中での塩酸による処理によって中間体６−３を脱保護し、中間体２−１ａをＨＣｌ塩として得る。
【０１３６】
中間体２−１ａのまた別の代替の調製プロセスは、スキーム７に示されるように、ボロネート試薬３−２と中間体７−１との鈴木カップリング反応、それに続いて上記条件下での脱保護ステップを利用する。
【０１３７】
【化２１】
0005891235.tif 000032
保護された中間体７−１が、置換基Ｒ４を担持する中間体７−１’によって置き換えられた場合、
【０１３８】
【化２２】
0005891235.tif 000033
スキーム７の第１のステップにおけるボロネート３−２の鈴木カップリングによって、本発明の最終化合物が直接提供される。
【０１３９】
代わりに、スキーム７の鈴木カップリング反応において、スキーム３に示すように、反対のカップリングパートナーは、ボロネート部分を担持することができる。
【０１４０】
ブロモ中間体７−１は、スキーム８に示されるように、例えば、アリールアミン８−１とフルオロピリジンカルボニルクロリド６−１とのアミドカップリング、その後の保護されたピペラジン５−２との反応によって調製されてもよい。
【０１４１】
【化２３】
0005891235.tif 000034
代わりに、中間体７−１は、スキーム９に示されるように、８−１とカルボン酸中間体１−２’’との反応によって調製され得る。
【０１４２】
【化２４】
0005891235.tif 000035
スキーム３の鈴木反応において使用される中間体３−１および３−２は、例えば、スキーム１０および１１に示すように調製され得る。
【０１４３】
【化２５】
0005891235.tif 000036
試薬１０−１（Ｘは、ブロモまたはクロロを表す）を、保護されたプロリンカルボン酸１０−２と反応させ、中間体１０−３を得て、これを過剰な酢酸アンモニウムの存在下で中間体３−１’’（可変基Ｇは、保護基を表す）に変換する。閉環反応は典型的には、約１００℃〜約１２０℃の温度で約４〜約２４時間にわたって行われる。化合物３−１’（可変基Ｇは、Ｇ１を表す）を得るために、中間体３−１’’を典型的には脱保護し、中間体１０−４を得て、次いでこれを試薬ＨＯ−Ｇ１とカップリングし、化合物３−１’を得る。
【０１４４】
最後に、ボロネート中間体３−２を得るために、スキーム１１に示すように、中間体３−１を、パラジウム触媒の存在下で１１−１と反応させる。
【０１４５】
【化２６】
0005891235.tif 000037
スキーム７における中間体２−１ａの調製のために、ボロネート中間体３−２は、スキーム１１のプロセスによってインサイチュで調製されてもよく、次いで中間体７−１と反応させ、シングルポットプロセスで中間体６−３が提供される。
【０１４６】
式１２−３の化合物（可変基Ａｍは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と定義される）を、上に記載したものと類似のプロセスによって調製する。式１２−３の化合物の１つの例示的な調製プロセスを、スキーム１２に示す。
【０１４７】
【化２７】
0005891235.tif 000038
酸１２−１およびアニリンまたはアミノピリジン１２−２を、アミド結合形成条件下で反応させる。上記のように、可変基Ｒ４ａがＲ４を表し、可変基ＧがＧ１を表すとき、スキーム１２の反応によって、式（Ｉ）の最終化合物が直接提供される。
【０１４８】
代わりに、Ｒ４ａがＲ４を表し、Ｇが保護基Ｐｇ、例えば、Ｂｏｃを表すとき、反応によって式１２−３の保護された中間体が提供され、これを次いで脱保護し、試薬Ｘ−Ｇ１（Ｘは、ハロゲン脱離基である）と、または式ＨＯ−Ｇ１のカルボン酸と反応させ、所望の生成物を得る。
【０１４９】
また別の代替経路において、式１２−３の化合物（Ｇは、Ｇ１と定義され、Ｒ４ａは、保護基Ｐｇである）は、有用な中間体を提供し、これを脱保護し、例えば、スキーム２と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させ、式（Ｉ）の最終化合物を得る。
【０１５０】
スキーム１２の中間体は、従来の合成反応によって調製され得る。例えば、ビアリール酸中間体１２−１は、スキーム１３の鈴木カップリング反応によって調製され得る。
【０１５１】
【化２８】
0005891235.tif 000039
スキーム１２のアミノピリジン中間体１２−２を調製するのに有用なプロセスは、スキーム１４に示されるように、ニトロ置換−クロロピリジンまたはクロロフェニル１４−１を利用し、これを保護されたピペラジン５−２と反応させて、保護された中間体１４−２を得る。
【０１５２】
【化２９】
0005891235.tif 000040
アミンへのニトロ基の還元によって、中間体１２−２’’（Ｒ４ａは、保護基を表す）が提供される。化合物１２−２’’の脱保護、および例えば、上記スキームと同様の酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートとの反応によって、中間体１２−２’（Ｒ４ａは、Ｒ４を表す）が提供される。
【０１５３】
上記スキームにおける構造のフェニル環の代わりに複素環式環を有する本発明の他の化合物は、適当な出発物質から出発して同様の方法によって調製され得ることを当業者は理解する。本発明の代表的化合物またはそれへの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関する詳細を、下記の実施例において記載する。
【０１５４】
この開示は、上および以下に記載したものなどの合成プロセスによって、あるいはヒトもしくは動物の体においてインビボで、またはインビトロで起こるものを含めた代謝過程によって調製されるとき、式（Ｉ）の化合物を包含することがさらに理解される。
【０１５５】
薬学的組成物
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮的を含めた）および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。
【０１５６】
したがって、その組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む薬学的組成物を対象とし、上記定義のように、「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、必要に応じて他の治療剤および／または製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。組成物およびその使用について考察するとき、「本発明の化合物」はまた、本明細書において「活性剤」と称してもよい。本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）によって包含される全ての化合物、ならびに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）において具体化される種、ならびにその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
【０１５７】
本発明の薬学的組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、治療有効量超（すなわち、バルク組成物）、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量）を含有し得ることを理解する。
【０１５８】
典型的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤、好ましくは、約５〜約７０重量％、より好ましくは約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。
【０１５９】
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の薬学的組成物において使用し得る。特定の担体もしくは添加剤の選択、または担体もしくは添加剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用する投与方法、または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まる。これに関しては、特定の投与方法に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１６０】
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、これらに限定されないが、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースなど）、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的組成物において用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。
【０１６１】
薬学的組成物は典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および１種または複数種の任意選択の成分とを徹底的におよび密接に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。
【０１６２】
本発明の薬学的組成物は好ましくは、単位剤形にパッケージされる。「単位剤形」という用語は、患者への投与に適した物理的に個別の単位を意味する、すなわち、各単位は、単独で、または１種もしくは複数のさらなる単位と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、丸剤など、または単位パッケージであり得る。
【０１６３】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のための適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態；または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして（それぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する）でよい。
【０１６４】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図するとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性剤、および１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。必要に応じてまたは代わりに、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など）；着色剤；および緩衝剤を含み得る。
【０１６５】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、本発明の薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が含まれる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。
【０１６６】
例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフィアを使用して、本発明の薬学的組成物をまた製剤して、活性剤の遅延放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、消化管の特定の部分のみにおいてか、または優先的にその部分において、必要に応じて遅延した形式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であってよい。
【０１６７】
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１６８】
本発明の化合物はまた、（例えば、静脈内、皮下、筋内または腹腔内注射によって）非経口的に投与することができる。非経口投与のために、活性剤を典型的には、例として、無菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物性油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などを含めて、非経口投与のための適切なビヒクルと混合する。非経口製剤はまた、１種または複数種の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または分散化剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にされ得る。
【０１６９】
代わりに、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与のための適した薬学的組成物は典型的には、エアゾールまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置、例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは同様の送達装置を使用して投与される。
【０１７０】
加圧式容器を使用して吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性成分および適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含む。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器における使用に適した粉末とを含む、（例えば、ゼラチンでできている）カプセル剤またはカートリッジの形態であってよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが含まれる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的な送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、活性剤は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤を、必要に応じてこのような経皮的な組成物中で使用し得る。
【０１７２】
有用性
本発明の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってＣ型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。
【０１７３】
したがって一態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１７５】
本発明の化合物は、ＨＣＶゲノムによってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することによって、ウイルス複製を阻害し得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。
【０１７６】
ＨＣＶ感染を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、他の形態の投与を使用し得るが、単一の１日用量でまたは１日当たりの複数回用量で経口的に投与される。用量毎に投与される活性剤の量、または１日当たりに投与される総量は典型的には、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定される。
【０１７７】
ＨＣＶ感染を処置するのに適切な用量は、平均７０ｋｇのヒトについて、約５〜約２００ｍｇ／日および約１０〜約１３０ｍｇ／日の活性剤を含めて、約１〜約２０００ｍｇ／日の活性剤の範囲である。
【０１７８】
併用療法
本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してＨＣＶの処置を達成する１種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｎ）阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体（リバビリンおよび関連する化合物など）、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、ならびに他のＮＳ５Ａタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってＨＣＶ複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。
【０１７９】
併用療法において使用し得るＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ＴＭＣ−４３５、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１、Ｒ−７２２７）、ＢＩ−２０１３３５、ＡＢＴ−４５０、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−９２５６、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−９８５、ＰＨＸ−１７６６、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＩＤＸ−３２０が含まれる。
【０１８０】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＲＧ７１２８、ＩＤＸ−１８４、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＩＮＸ−１８９（ＩＮＸ−０８１８９）、ＲＧ７３４８、ＭＫ−０６０８、ＴＭＣ−６４９１２８、およびＨＣＶ−７９６が含まれ、一方、非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４０）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＡＮＡ−５９８（セトロブビル）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＩ−２０７１２７、ＢＭＳ−７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７、およびＢＭＳ−８２４３９３が含まれる。
【０１８１】
抗ウイルス性、抗増殖性または免疫調節性作用を有する、α、β、ω、およびγインターフェロンを含めた多種多様のインターフェロンおよびペグ化インターフェロンを、本化合物と組み合わせることができる。代表例には、これらに限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（インターフェロン−α２ｂ）、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（インターフェロン−γ−１ｂ）、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンα−２ａ）ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロン−α２ｂ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ（インターフェロンα）、Ｚａｌｂｉｎ（商標）（アルブインターフェロンα−２ｂ）、Ｉｎｆｅｒｇｏｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ（登録商標）（ωインターフェロン）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）（インターフェロンα）、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９（ペグ化インターフェロンλ）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）が含まれる。
【０１８２】
ヌクレオシド類似体抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））およびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（タリバビリン）が含まれる。インターフェロンおよびリバビリンはまた、例えば、これらに限定されないが、Ｒｅｂｅｔｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ／リバビリン）およびＰｅｇｅｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ／リバビリン）を含むキットの形態で提供される。
【０１８３】
他の機序によって作用する有用な化合物には、これらに限定されないが、シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ−８１１、ならびにシクロスポリンおよび誘導体；トール様受容体アゴニスト、例えば、レシキモド、ＩＭＯ−２１２５、およびＡＮＡ−７７３、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、例えば、ｃｉｖａｃｉｒ、チアゾリド、例えば、ニタゾキサニド、ならびに広域ウイルス阻害剤、例えば、イノシン−５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤が含まれる。
【０１８４】
さらに、本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７９００５２、ＡＺＤ−７２９５、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＧＳ−５８８５、またはＧＳＫ２３３６８０５と合わせてもよい。
【０１８５】
したがって、別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための療法の組合せを提供し、組合せは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む。例えば、本発明は、本発明の化合物と、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の剤とを含む組合せを提供する。したがって、また提供するのは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む薬学的組成物である。
【０１８６】
さらに、方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
【０１８７】
別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。
【０１８８】
例えば、１つの方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、およびリバビリンを投与することを含む。
【０１８９】
別の例示的な方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、リバビリン、およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。
【０１９０】
さらに別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、リバビリン、およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。
【０１９１】
さらに他の併用療法は、例えば、本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；ならびに本発明の化合物、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０１９２】
別の方法の態様において、本発明は、上記のような他の剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。
【０１９３】
併用療法において使用するとき、剤は、上記で開示したように、単一の薬学的組成物に製剤してもよく、または剤は、同じもしくは異なる投与経路によって同時にもしくは別々の時に投与される別々の組成物において提供されてもよい。別々に投与されるとき、剤は、所望の治療効果を提供するために、十分に時間的に近接して投与される。このような組成物は、別々にパッケージされ得るか、またはキットとして一緒にパッケージされ得る。キットにおける２種以上の治療剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。
【０１９４】
最後に、本発明の化合物はまた、例えば、新規ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤を発見するための、またはＨＣＶ複製の機序を明らかにするための研究ツールとして有用であり得る。
【０１９５】
本発明の化合物は、下記の実施例において記載するように、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてＨＣＶ複製の強力な阻害剤であることが示されてきた。
【実施例】
【０１９６】
下記の合成例および生物学的例を、本発明を例示するために提示するが、少しも本発明の範囲を限定するものとは解釈されるべきでない。下記の実施例において、下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有する。下記で定義されていない略語は、これらの一般に認められた意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ＝２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍｉｎ＝分
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。他に断らない限り、反応を窒素雰囲気下にて行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析的高速液体クロマトグラフィー（分析的ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。反応混合物を、各反応において具体的に記載する通りに後処理した。一般に、これらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、通例通りに分取ＨＰＬＣによって精製した。典型的な分取ＨＰＬＣ条件を下に記載する。
【０１９７】
反応生成物の特性決定は、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって通例通りに行った。ＮＭＲ分析については、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはｄ６−ＤＭＳＯなど）に溶解させ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的観察条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で得た。化合物の質量分析による同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。
【０１９８】
一般分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ、２１×２５０またはＣ１４、２１×１５０
カラム温度：室温
流量：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
注入量：（１００〜１５００μＬ）
検出器波長：２１４ｎｍ。
【０１９９】
粗化合物を、約５０ｍｇ／ｍＬで１：１の水：酢酸に溶解させた。２．１×５０ｍｍのＣ１８カラムを使用した４分の分析スケールの試験操作を行い、それに続いて分析スケールの試験操作のＢ％保持に基づいた勾配を伴う、１００μＬの注入を使用した１５分または２０分の分取スケールの操作を行った。正確な勾配は、試料に依存した。僅差の不純物を有する試料を、最良の分離のために２１×２５０ｍｍのＣ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍのＣ１４カラムでチェックした。所望の生成物を含有する画分を、質量分光測定分析によって同定した。
【０２００】
分析的ＨＰＬＣ法Ａ、Ｂ、Ｃ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
流量：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝水／ＡＣＮ（１０：９０）＋０．１％ＴＦＡ
注入量：１００〜１５００μＬ
検出器波長：２５４ｎｍ（方法ＡおよびＢ）、２１４ｎｍ（方法Ｃ）
試料調製：１：１のＡＣＮ：水に溶解。
【０２０１】
勾配方法Ａ
計２１分（時間（分）／％Ｂ）：０．５／１０、１５／６０、１６．５／８０、１７／８０、１８／１０、２１／１０
勾配方法Ｂ
計４０分（時間（分）／％Ｂ）：０．５／１５、２８／４０、３０／８０、３３／８０、３５／１５、４０／１５
勾配方法Ｃ
計２９分（時間（分）／％Ｂ）：０．５／１０、２４／９０、２５／９０、２６／１０、２９／１０。
【０２０２】
調製１：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
【０２０３】
【化３０】
0005891235.tif 000041
（ａ）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン
臭素（８０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液に周囲温度にて滴下で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、粗表題化合物（１２０ｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（６７ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を、前のステップの生成物（１２０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌ−Ｂｏｃプロリン）（１０２ｇ、４７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に室温にて滴下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（１７８ｇ、１００％収率）を得た。
（ｃ）（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１７８ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５００ｇ、６．５ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を、一晩加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を１：３の石油エーテル：酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１２０ｇ、７１％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
（ｄ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタノール中の４ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗塩酸塩（２．５１ｇ、１００％収率）を黄色の固体として得た。
【０２０４】
調製２：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸
【０２０５】
【化３１】
0005891235.tif 000042
水（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１０．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、メチルクロリドカーボネート（８ｇ、８５ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで５ＮのＨＣｌ水溶液を反応混合物に加え、ｐＨを４に調節した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、生成物（１０ｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ４．０５（ｄ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ０．９５（ｍ，  ６Ｈ）。
【０２０６】
調製３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２０７】
【化３２】
0005891235.tif 000043
トリエチルアミン（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２ｇ、１１．４ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）で処理した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテル：酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．５ｇ、７４％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２０８】
調製４：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２０９】
【化３３】
0005891235.tif 000044
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．５７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１．７４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２１．９１ｍＬ、１２１６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．４３ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を、窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色の固体（１．２８ｇ）を得た。粗材料をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、次いで７０℃の水酸化パラジウム担持炭素（２０％ｗ／ｗ）カートリッジを使用する連続流水素化装置に、ポンプで送り出して通した。このように得られた溶液を約１０ｍＬに濃縮し、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＣＯ３樹脂で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
調製５：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン：水（３：１）（２００ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（９．１０ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４．９ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．３ｇ、４０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．８３ｇ、５％）を加えた。反応混合物を窒素下で温めて還流させ、４時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７ｇ、７５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２３  （ｍ，１Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）。
【０２１１】
調製６：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
【０２１２】
【化３４】
0005891235.tif 000045
（ａ）４−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１６．８ｇ、１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）に注いだ。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、濃縮乾燥させ、表題化合物（２０ｇ、６０％収率）を白色の固体（として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．９１  （ｄ  ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６（ｍ，  ４Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  １．３２（ｔ，  ３Ｈ）。
（ｂ）４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
エタノール（２００ｍＬ）中の４−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄し、５ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、濾過し、濃縮乾燥させ、表題化合物（８ｇ、８７％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．７４  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２１３】
調製７：４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
【０２１４】
【化３５】
0005891235.tif 000046
（ａ）４−ピペラジン−１−イル−安息香酸
メタノール中の塩酸（３００ｍＬ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（２８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過によって集め、濃縮乾燥させ、表題化合物（１７ｇ、６１％収率）を白色の固体として得た。
（ｂ）４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−ピペラジン−１−イル−安息香酸（２０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリドを０℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。水相を、５ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。このように得られた沈殿物を濾過によって集め、濃縮乾燥させ、表題化合物（１０ｇ、５１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＨ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．８７  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２１５】
調製８：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２１６】
【化３６】
0005891235.tif 000047
ジクロロメタン（１８ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２．３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（３６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０１μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５００．０ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら一晩反応させた。
【０２１７】
ジクロロメタン（１８ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２．３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）中の第２の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（３６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１０１μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、反応混合物に加え、これを１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で濃縮し、次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、１，４−ジオキサン（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの塩化水素に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１：１の酢酸：水（８．０ｍＬ）に溶解させ、ＢＤＳカラムを使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  −  ８．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ８．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４６  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１８】
ＴＦＡ塩をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＣＯ３樹脂で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（０．３５４ｇ）を得た。
【０２１９】
調製９：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０２２０】
【化３７】
0005891235.tif 000048
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０８ｇ、１．１ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２２．５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ） ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０２２１】
調製１０：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２２２】
【化３８】
0005891235.tif 000049
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および水（０．４４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を窒素でパージした。炭酸ナトリウム（４１．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージし、密封し、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩を生成し、これをＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＣＯ３樹脂（０．３６ｍｍｏｌ）に通過させ、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８０．２３、実測値４８０．４。
【０２２３】
調製１１：４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸
【０２２４】
【化３９】
0005891235.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−ヨード−安息香酸メチルエステル（６６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７１１ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、窒素下で加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで９０℃にて窒素雰囲気下で一晩加熱した。
【０２２５】
反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黒色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、黄色がかった油を得て、真空下でさらに乾燥させ、黄色がかった泡（９５６．９ｍｇ）を得た。
【０２２６】
前のステップからの生成物を前の操作の対応する生成物（計１．１３ｇ）と合わせ、メタノール（１０．０ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５６４．５ｍｇ）で６０℃にて３時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を１：１の酢酸：水（８．０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。さらなるＴＦＡ（３．０ｍＬ）および反応混合物を超音波処理し、灰色がかった固体沈殿物が生じた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これを１：１の酢酸：水（６．０ｍＬ）に溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体（１０７．６ｍｇ）を得た。濾過からの固体をＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）に溶かし、水（２×１５．０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）、およびブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色がかった固体（４９０ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９１．２２、実測値４９１．６。
【０２２７】
調製１２：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【０２２８】
【化４０】
0005891235.tif 000051
４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３９ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２０分間撹拌し、次いでｐ−ブロモアニリン（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させた。沈殿物が形成された。この材料を濾過し、表題生成物を酢酸塩（２２５ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２８．０９、実測値４２８．０。
【０２２９】
調製１３：４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４’−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【０２３０】
【化４１】
0005891235.tif 000052
（ａ）（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．５３ｍＬ、２１３．５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（０．９１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で炭酸水素ナトリウム（１．３３８ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水（１２．０６ｍＬ、６６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物に窒素を５分間泡立たせ、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて窒素下で一晩加熱し、室温に冷却し、メタノール（３０．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（約３ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（２ｍＬ）をゆっくりと加え、粗生成物の沈殿物を得た。この材料を濾過し、１５０ｍｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、同じ沈殿条件に供し、さらなる５０ｍｇの生成物を得た。この材料を最初の沈殿クロップと合わせ、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。
（ｂ）４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４’−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
前のステップの生成物（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、表題化合物をＨＣｌ塩（１７６ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６１．２９、実測値５６１．４。
【０２３１】
調製１４：（Ｒ）−ジエチルアミノ−フェニル−酢酸
【０２３２】
【化４２】
0005891235.tif 000053
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−アミノ−フェニル−酢酸（６．００ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の冷却した（氷／水）混合物に数分に亘り少しずつ加え、５分間撹拌した。アセトアルデヒド（４０ｍＬ）を、１０分に亘り滴下で添加した。反応混合物を、冷却した温度で４５分間、および周囲温度で６．５時間撹拌した。反応混合物を、再び０℃に冷却した。次いでさらなるアセトアルデヒド（６０ｍＬ）を１０分に亘り滴下で添加した。反応混合物を、０℃で４５分間、および周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水浴によって冷却し、水（３ｍＬ）で処理した。混合物のｐＨが１．５〜２．０となるまで、濃ＨＣｌを４５分に亘り滴下で添加した。冷却槽を除去し、濃ＨＣｌを加えて、混合物のｐＨを約１．５〜２．０に維持しながら、撹拌を続けた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を輝く白色の固体（５ｇ、６１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｔ，  ６Ｈ）。
【０２３３】
調製１５：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（５−｛４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０２３４】
【化４３】
0005891235.tif 000054
ジクロロメタン（２７．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２０００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（６９１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、最小量のジクロロメタンに溶解させ、白色の沈殿物が形成されるまでエチルエーテルをゆっくりと加えた。混合物を超音波処理し、濾過し、所望の生成物のＨＣｌ塩を生成した。固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、濾過し、表題生成物のＨＣｌ塩を易流動性の黄色の固体（２．５ｇ）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８５．２６、実測値５８５．５。
【０２３５】
調製１６：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２３６】
【化４４】
0005891235.tif 000055
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（５−｛４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩（６００．０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９０ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を遠心分離し、濾過した。固体に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（４．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）と一緒に共蒸発させ（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（３２０ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６６５．３６、実測値６６５．４。
【０２３７】
調製１７：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３８】
【化４５】
0005891235.tif 000056
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３−メチルアニリン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を濃縮し、所望の生成物のＨＣｌ塩を生成した。
（ｂ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの白色の固体をジメチルスルホキシド（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（２００ｍｇ、４０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８９．１５、実測値４８９．４。
【０２３９】
調製１８：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−メチル−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２４０】
【化４６】
0005891235.tif 000057
（ａ）（Ｒ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；調製１７）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（４．２５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）および水（０．７４ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）に溶解させ、混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。炭酸水素ナトリウム（１２９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．８ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成し、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の二ＴＦＡ塩を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５４Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７９．４３、実測値７７９．５。
（ｂ）（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−メチル−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップのＴＦＡ塩を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題化合物のトリ−ＨＣｌ塩を黄色の固体（１８０ｍｇ、６０％総収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７９．３７、実測値６７９．７。
【０２４１】
調製１９：（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４２】
【化４７】
0005891235.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解させた（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）に溶解させた塩化アセチル（３１．９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を薄茶色の油（３０ｍｇ、４０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７２．１０、実測値１７２．２。
【０２４３】
調製２０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０２４４】
【化４８】
0005891235.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）に溶解させた（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−酪酸（５４３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４１３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の分子量を有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物（６０４ｍｇ、６８％収率）を得た。Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８７．１５、実測値２８７．０。
【０２４５】
調製２１（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−エトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４６】
【化４９】
0005891235.tif 000060
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−エトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３−エトキシアニリン塩酸塩（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、表題中間体のＨＣｌ塩を生成した。
（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．０１、実測値３３９．０。
（ｂ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−エトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの白色の固体をＤＭＳＯ（３．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（３２４ｍｇ、４２％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１９．１５、実測値５１９．５。
【０２４７】
調製２２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−エトキシ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２４８】
【化５０】
0005891235.tif 000061
（ａ）（Ｒ）−４−［５−（２−エトキシ−４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−エトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ塩（３２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；調製２１）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（５．３２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）および水（０．９２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）に溶解させ、混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。炭酸水素ナトリウム（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を茶色の油として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５６Ｎ８Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０９．４３、実測値８０９．６。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−エトキシ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの茶色の油を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、茶色の固体を生成した。固体を１：１の酢酸：水溶液（４ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４８Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０９．３７、実測値７０９．９。
【０２４９】
調製２３−１：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５０】
【化５１】
0005891235.tif 000062
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を濃縮し、表題中間体のＨＣｌ塩を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ７ＢｒＦ４Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７８．９６、実測値３７９．０。
（ｂ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの白色の固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（２００ｍｇ、４０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５９．１１、５６１．１１、実測値５６１．０。
【０２５１】
調製２３−２：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５２】
【化５２】
0005891235.tif 000063
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の代わりに５−アミノ−２−ブロモベンゾトリフルオリド（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、調製２３−１の手順に従って、表題中間体を調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．１１、５４５．１１、実測値５４５．４。
【０２５３】
調製２４：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２５４】
【化５３】
0005891235.tif 000064
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ；調製２３−１）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（６．６９ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）および水（１．１６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。炭酸水素ナトリウム（２０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成した。
【０２５５】
前のステップからの油を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として生成し、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、２１％全収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４３Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４９．３３、実測値７４９．５。
【０２５６】
調製２５：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２５７】
【化５４】
0005891235.tif 000065
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；調製２３−２）の混合物を、１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）および水（０．８３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、次いでクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素と共に密封し、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油を生成した。
【０２５８】
前のステップからの油を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として生成し、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、２４％全収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４３Ｆ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３３．３４、実測値７３３．５。
【０２５９】
調製２６：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６０】
【化５５】
0005891235.tif 000066
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−フルオロニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と共にＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中で、２時間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を黄色がかった油として得た。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの油をメタノール（１０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で４０℃にて一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を１：１の酢酸：水溶液（６ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩を白色の固体（３２７ｍｇ、収率５６％）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１８、実測値３３６．５。
【０２６１】
調製２７：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６２】
【化５６】
0005891235.tif 000067
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＴＦＡ（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ；調製２６）およびＨＣＴＵ（４０１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル／飽和炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物（１５５ｍｇ、収率３６％）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７３．１２、５７５．１２、実測値５７５．５。
【０２６３】
調製２８：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２６４】
【化５７】
0005891235.tif 000068
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ；調製２７）の混合物を、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で密封し、９５℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オレンジ色の油を生成した。
【０２６５】
前のステップからの油を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として生成し、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、３０％全収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４５Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６３．３５、実測値７６３．７。
【０２６６】
調製２９−Ａ：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２６７】
【化５８】
0005891235.tif 000069
（ａ）４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（１５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（６．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｇ、０．１ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（１１ｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）。
（ｂ）１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エタノン
メチルリチウム（２４ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を、前のステップの生成物（９ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。有機層を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（６ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝２．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝０．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
（ｃ）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エタノン
トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エタノン（６．３ｇ、０．０３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、表題中間体（８．６ｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
（ｄ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（８．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．４ｇ、０．０９ｍｏｌ）の混合物を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（１３ｇ、１００％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮＯ５、計算値３２６．０４、実測値３２６．０。
（ｅ）（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１００ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（１３ｇ、０．０２９ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４７ｇ、０．６１ｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（８ｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｍ，  １０Ｈ）。
（ｆ）４−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
前のステップの生成物（８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、メタノール中の４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（６ｇ、１００％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．０６、実測値３０７．７。
（ｇ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた前のステップの生成物（６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（４．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．３ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（５．５ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  １０．４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．０１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５１  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２６８】
調製２９−Ｂ：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２６９】
【化５９】
0005891235.tif 000070
炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（９０．６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、次いで反応混合物をキャップし、１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物を淡黄色がかった泡（１３５ｍｇ、８５％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９０．２７、実測値４９０．６。
【０２７０】
調製３０：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２７１】
【化６０】
0005891235.tif 000071
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＡ（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＴＦＡ（８０．８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（２４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（８０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ；調製２９−Ｂ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５８Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０７．４５、実測値８０７．６。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの油性残渣を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を１：１の酢酸：水溶液（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリ−ＴＦＡ塩を白色の固体（６６ｍｇ、収率３９％）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５０Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０７．４０、実測値７０７．８。
【０２７２】
調製３１：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７３】
【化６１】
0005891235.tif 000072
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、透明な油を生成した。
【０２７４】
前のステップからの油をＤＭＳＯ（２．６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題生成物を白色の固体（収率６２％）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．１１、５１３．１１、実測値５１３．４。
【０２７５】
調製３２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’，６’−ジフルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２７６】
【化６２】
0005891235.tif 000073
調製２３−１の生成物の代わりに調製３１の生成物を用いて、０．４ｍｍｏｌスケールでの調製２４の手順に従って、表題化合物の三ＴＦＡ塩を調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０１．３３、実測値７０１．４。
【０２７７】
調製３３：（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７８】
【化６３】
0005891235.tif 000074
テトラヒドロフラン（１．７５Ｌ）中の６−フルオロニコチン酸（１５０ｇ、１．０６３ｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４．２ｇ、１．１６９ｍｏｌ）の混合物を−４０℃に冷却し、次いで−２０℃より低い温度に維持しながら、テトラヒドロフラン中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．１９６Ｌ、２．３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で４時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（１．７５Ｌ）および水（１．１７５Ｌ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。有機相を蒸発させ、粗固体（５３４ｇ）を得た。粗固体に、アセトン（２Ｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。このように得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いで水（２．８Ｌ）をゆっくりと加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を、約１Ｌの水の後に加えた。反応混合物を３時間に亘り２０℃に冷却し、２０℃で一晩撹拌し、濾過した。固体を２：３のアセトン：水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（３２９ｇ、９６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ法Ａ：保持時間９．７３分。
【０２７９】
調製３４：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８０】
【化６４】
0005891235.tif 000075
ＤＭＡ（４．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に溶解させた（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、調製３３）、ＥＤＣ（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで４−ブロモ−３−フルオロアニリン（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出：０〜４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色の油（１００ｍｇ、４０％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．１２、実測値４９３．２。
【０２８１】
調製３５：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２８２】
【化６５】
0005891235.tif 000076
［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、調製３４）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（２．０６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）および水（０．３５８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）に溶解させ、混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。炭酸水素ナトリウム（６２．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素と共にさらに散布し、窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成した。
【０２８３】
前のステップからの油を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として生成し、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１００ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８３．３４、実測値６８３．８。
【０２８４】
調製３６：６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸
【０２８５】
【化６６】
0005891235.tif 000077
（ａ）６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸メチルエステル
（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）の混合物に、濃硫酸（３７ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を６４℃に温め、６４℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、次いで氷冷水（８００ｍＬ）を加え、続いて５０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題中間体を油として得た。ＨＰＬＣ法Ａ：保持時間３．５０分および３．７２分。
（ｂ）６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の前のステップからの油の冷却溶液に、（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（１６．８９ｇ、０．１４８ｍｏｌ）およびＨＣＴＵ（６１．２３ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１．６ｍＬ、０．２９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１：１の炭酸ナトリウム：水で洗浄した。水相を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を３ＮのＨＣｌ（２×５００ｍＬ、３００ｍＬ）で抽出し、次いで５０％ＮａＯＨ水溶液（１６９ｇ）を、合わせた水性抽出物に加えた。３０分後、反応混合物を濾過し、固体（５１．１ｇ）を得た。粗固体に、アセトン（３００ｍＬ）を加え、続いて水（４５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、表題中間体（３６．８６ｇ、２ステップで７１．５％収率）を僅かに黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間１５．０５分。
（ｃ）６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸
前のステップの生成物（３５．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）およびメタノール（２８０ｍＬ）の混合物に、温度を３０℃より低く維持しながら水中の２ＭのＬｉＯＨ（１０６ｍＬ、０．２１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでエタノール（６４ｍＬ）を加え、続いて１ＮのＨＣｌ（２３０ｍＬ）を加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を、１６０ｍＬのＨＣｌの後に加えた。１時間後、混合物を濾過し、表題化合物（３３．２ｇ、９９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ法Ｂ：保持時間８．２７分。
【０２８６】
調製３７：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２８７】
【化６７】
0005891235.tif 000078
飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロアニリン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、撹拌し、９０℃で一晩加熱した。水および酢酸エチルを加え、反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（１ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調節し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をメタノールに溶解させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９６．２０、実測値４９６．７。
【０２８８】
調製３８−Ａ：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２８９】
【化６８】
0005891235.tif 000079
（ａ）１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−クロロ−エタノン
オキサリルジクロリド（６．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（７ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に０℃で加え、続いてＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、粗４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを得た。
【０２９０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた粗生成物に、２Ｎのトリメチルシリルジアゾメタン（４８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸を加え、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮し、粗１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ジアゼニル−２−トリメチルシラニル−エタノン（８．０ｇ）を得た。
【０２９１】
前のステップの生成物（８．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（６．５ｇ、８１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＦＯの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５２．９３、実測値２５２．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７２−７．７６  （２Ｈ，  Ｍ），  ７．６３−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ）。
（ｂ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（６．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、溶液をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題中間体を色の濃い油（１０ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦＮＯ５、計算値３３０．０２、実測値３３１．９。
（ｃ）（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸アンモニウム（３９．８ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を、前のステップの生成物（１０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題生成物を黄色の固体（４．２ｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１０．０９、実測値４０９．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．４１−７．５６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，ｓ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （１Ｈ，ｓ），  ２．１０  （２Ｈ，ｍ），  １．９８  （２Ｈ．ｍ），  １．４２−１．５１  （１０Ｈ，ｍ）。
（ｄ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（４．２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、粗４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール（４．１ｇ）を得た。
【０２９２】
粗生成物（４．１ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１．９７ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６７ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１１ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、溶液をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題生成物を黄色の固体（２．６ｇ、５４％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６７．１１、実測値４６８．９。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．５１−７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１２−５．１６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２２−４．２０（ｍ，  １  Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４１−２．１１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９７−０．８８  （ｍ，  ７  Ｈ）。
【０２９３】
調製３８−Ｂ：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２９４】
【化６９】
0005891235.tif 000080
炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．９１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および水（０．３８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９８．２０、実測値４９８．５。
【０２９５】
赤色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色の固体として生成した。黄色の固体の部分（５０ｍｇ）を、１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体のＴＦＡ塩を白色の粉末（２１０ｍｇ、９９．３％純度）として生成した。
【０２９６】
調製３９：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０２９７】
【化７０】
0005891235.tif 000081
トルエン（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（７８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。炭酸カリウム（２０８．８ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をキャップし、１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を黄色がかった固体（１２８ｍｇ、７７％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２２、実測値５４８．６。
【０２９８】
調製４０：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛５’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０２９９】
【化７１】
0005891235.tif 000082
ＤＣＭ（３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ；調製３９）の溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体のモノＨＣｌ塩を茶色がかった油（１６３ｍｇ）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３１Ｆ５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７１．２３、実測値６７１．７。
【０３００】
調製４１：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３０１】
【化７２】
0005891235.tif 000083
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛５’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、調製４０）、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４６．３μＬ、１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中で１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、粗中間体を得て、これを１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で１時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（５４ｍｇ、３５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４２Ｆ４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５１．３３、実測値７５１．７。
【０３０２】
調製４２：４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０３０３】
【化７３】
0005891235.tif 000084
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）によって精製し、表題中間体を赤色の油（８１８ｍｇ、５８％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＦ４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．９４、２７５．９４、実測値２７６．１。
【０３０４】
調製４３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３０５】
【化７４】
0005891235.tif 000085
炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（０．５４ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；調製４２）の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を、トリフェニルホスフィンオキシド不純物を有する白色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ４Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６４．２、実測値５６４．４。
【０３０６】
固体（５０ｍｇ）を１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体のＴＦＡ塩を白色の固体として生成した。
【０３０７】
調製４４：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３０８】
【化７５】
0005891235.tif 000086
（ａ）｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛５’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、調製４３）のＤＣＭ（０．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで濃縮し、有色の固体を得た。
（ｂ）（Ｒ）−４−［５−（５−フルオロ−４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
前のステップからの固体を、ジメチルスルホキシド（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、次いで（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、濃い色の油を生成した。
（ｃ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの油を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２×）と共に蒸発させ、所望の生成物のＨＣｌ塩を固体として生成し、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物の三ＴＦＡ塩を白色の固体（５３ｍｇ、５０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４２Ｆ４Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６７．３２、実測値７６７．７。
【０３０９】
調製４５：４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
【０３１０】
【化７６】
0005891235.tif 000087
（ａ）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）、メタノール（７５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（５６．５３ｍＬ、２２６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）と共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体のＨＣｌ塩（６．９ｇ）を得た。
（ｂ）４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
前のステップの生成物（２．００ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８９ｍＬ）および水（９．２ｍＬ）の混合物に室温で溶解させた。臭化銅（ＩＩ）（２．２７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。このように得られた混合物を７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で処理した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を淡黄色がかった油（１．５７ｇ、７１％収率）として得て、これをＮＭＲによって確認した。
【０３１１】
調製４６：４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
【０３１２】
【化７７】
0005891235.tif 000088
トルエン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（３３１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ；調製４５）および［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、炭酸カリウム（６９６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、次いで反応混合物をキャップし、１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得た。
【０３１３】
前のステップからの油性残渣を、メタノール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、このように得られた残渣を１：１の酢酸：水（２０ｍＬ）で処理し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩を白色の固体（１９０ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７５．２０、実測値５７５．５。
【０３１４】
調製４７：（Ｒ）−２−メチル−１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【０３１５】
【化７８】
0005891235.tif 000089
（ａ）（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３０８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶出させた。濾液を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を黄色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２３．１６、実測値３２３．３。
（ｂ）（Ｒ）−２−メチル−１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
前のステップからの固体を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４７．３ｍＬ）、およびＨＣｌ（１１．６ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、黄色の固体を生成し、これを酢酸エチルと共に２回蒸発させ、表題中間体のジＨＣｌ塩（９４０ｍｇ、５０％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２３．１１、実測値２２３．２。
【０３１６】
調製４８：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３１７】
【化７９】
0005891235.tif 000090
（ａ）（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−メチル−２−［（Ｒ）−３−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（７７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１７ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−２−メチル−１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン二ＨＣｌ（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ；調製４７）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（９７０ｍｇ）を黄色の油として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９１．２５、実測値４９１．７。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの油をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、５０％湿潤水酸化パラジウム担持炭素（２０％ｗ／ｗ）（１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の油を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサンで１５分間、次いで、０〜５％のメタノール：ＥｔＯＡｃでさらに１５分間）によって精製し、表題中間体（３７５ｍｇ；４０％収率）を赤色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．２８、実測値４６１．６。
【０３１８】
調製４９：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１９】
【化８０】
0005891235.tif 000091
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。数滴のＤＭＡを加え、反応混合物を濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミドを紫色の固体として形成させた。
【０３２０】
前のステップからの固体を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（６１３ｍｇ、５７％収率）を白色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．１２、実測値５９１．４。
【０３２１】
調製５０：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３２２】
【化８１】
0005891235.tif 000092
炭酸カリウム（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ；調製４９）の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（５−フルオロ−４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを赤色の固体として生成した。
【０３２３】
前のステップからの固体を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（４９０ｍｇ、６４％収率）を白色の粉末として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４Ｆ４Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８１．３４、実測値７８１．６。
【０３２４】
調製５１：５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロベンゾトリフルオリド
【０３２５】
【化８２】
0005891235.tif 000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた３−アミノ−４−クロロベンゾトリフルオリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のヘキサンで溶出）によって精製し、表題中間体を赤色がかった色の油（９７０ｍｇ、７０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＦ３Ｎの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．９２、２７５．９２、実測値２７６．２。
【０３２６】
調製５２：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３２７】
【化８３】
0005891235.tif 000094
炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．３ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロベンゾトリフルオリド（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；調製５１）の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入した（ｓｐａｒｇｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を黄色の固体として生成した。
【０３２８】
固体（約３０ｍｇ）を１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体（３１．１ｍｇ）の二ＴＦＡ塩を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６４．１９、実測値５６４．２。
【０３２９】
調製５３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３３０】
【化８４】
0005891235.tif 000095
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−５’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；調製５２）の溶液に、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解させた２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛５’−クロロ−４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルを黄色の固体として生成した。
【０３３１】
前のステップからの黄色の固体を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で７２時間加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを濃い色の油として生成した。
【０３３２】
前のステップからの油を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、所望の生成物のＨＣｌ塩を生成し、これを１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（３０ｍｇ、３０％収率）を白色の粉末として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６７．３０、実測値７６７．５。
【０３３３】
調製５４：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３４】
【化８５】
0005891235.tif 000096
ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた５−アミノ−２−ブロモ−４−クロロベンゾトリフルオリド（４６６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。数滴のＤＭＡを加え、反応混合物を濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミドを紫色の固体として形成させた。
【０３３５】
前のステップからの固体の半分を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体（２８８ｍｇ、２９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．０９、５９３．０９、実測値５９３．２。
【０３３６】
調製５５：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−５’−クロロ−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３３７】
【化８６】
0005891235.tif 000097
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製４９）の代わりに（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、調製５４）を用いて、０．２４ｍｍｏｌスケールで調製５０の手順に従って、表題中間体の三ＴＦＡ塩（４９０ｍｇ、６４％収率）を白色の粉末として調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８１．３１、実測値７８１．６。
【０３３８】
調製５６：｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３３９】
【化８７】
0005891235.tif 000098
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（６００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いでＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を５５℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で再び洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗赤色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカラム、０〜８０％のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）−４−｛５−［（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４６ｍｇ）を薄茶色がかった固体として得た。
【０３４０】
固体生成物を、１，４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（６．５ｍＬ、２６．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１．６ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（６９３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４３Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４９．３３、実測値７４９．８。
【０３４１】
調製５７：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３４２】
【化８８】
0005891235.tif 000099
ＤＭＡ（６ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル３ＨＣｌ（６９３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ；調製５６）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を再び水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカラム、０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、５３７ｍｇの薄茶色の固体を得た。
【０３４３】
前のステップからの薄茶色の固体を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（６．１ｍＬ、２４．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩（５６９ｍｇ）を淡黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５２Ｆ３Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６０．４０、実測値８６０．６。
【０３４４】
調製５８：（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化８９】
0005891235.tif 000100
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−フルオロニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で１２０℃にて２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水酸化リチウム（６１８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の前のステップの生成物の溶液に加え、このように得られた混合物を４０℃で５時間撹拌し、濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。このように得られた混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体のＴＦＡ塩（１．５５ｇ、５４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１８、実測値３３６．４。
（ｃ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１８０．２ｍｇ、０．４０）、ＥＤＣ（１１５．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（８１．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で室温にて１０分間撹拌し、次いで６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（９１ｍｇ、３７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＮ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０４．１５、実測値５０４．３。
【０３４６】
調製５９：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（５−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３４７】
【化９０】
0005891235.tif 000101
（ａ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛５−［６−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（０．２９ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（７３．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ；）、（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＴＦＡ（９１．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ；調製５８）、および２Ｍの炭酸ナトリウムの混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１：１の酢酸：水（５ｍｌ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三ＴＦＡ塩（１００．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５５Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９４．４６、実測値７９４．６。
（ｂ）［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（５−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で１時間処理し、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の４ＨＣｌ塩（７５ｍｇ、６１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４７Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９４．３８、実測値６９４．６。
【０３４８】
調製６０：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［６−（４−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３４９】
【化９１】
0005891235.tif 000102
（ａ）２−ブロモ−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノン
臭素（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、５分に亘り１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（４８％、０．２ｍＬ）の冷却した（０℃）溶液に滴下で添加した。冷却槽を４０分後に除去し、撹拌を室温で６６時間続けた。形成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、室温で乾燥させ、純粋でない表題中間体（８．１ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ８．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７  （ｓ，  ２Ｈ）。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エタノンの代わりにステップａの生成物（７．６ｇ）を用いて、調製２９−Ａの一般手順に従って、表題中間体を黄色の泡として調製した（３．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ８．７３−８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８１  （ｍ，  ６Ｈ）。
（ｃ）［４−（５−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の前のステップの生成物（４６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を、５時間還流させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物（７００ｍ）を得た。
（ｄ）［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［６−（４−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体（１４０ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５０】
調製６１：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［６−（４−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３５１】
【化９２】
0005891235.tif 000103
ＤＣＭ（２．５６ｍＬ）およびＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［６−（４−アミノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、調製６０）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（４０．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。
【０３５２】
このように得られた残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を、１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これを１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（７ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体の三ＴＦＡ塩を黄色がかった固体（５７ｍｇ、２０％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４２Ｆ３Ｎ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５０．３３、実測値７５０．８。
【０３５３】
調製６２：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５４】
【化９３】
0005891235.tif 000104
（ａ）４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、１００％のヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物をオレンジがかった色の油（１．４ｇ、６４％収率）として生成した。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
前のステップの生成物（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（０．６６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、２０滴のＤＭＡを加えた。反応混合物を濃縮し、黄色がかった固体（２ｇ）を形成させた。（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ６ＢｒＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１２．９２、４１４．９２、実測値４１３、４１５。
（ｃ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８６ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物中の前のステップの生成物（９９９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。色の濃い油を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体（９１６ｍｇ、６４％収率）として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５．４。
【０３５５】
調製６３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３５６】
【化９４】
0005891235.tif 000105
調製５０の手順に従って、調製６２の生成物（５３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物の三ＴＦＡ塩を白色の粉末（１８６ｍｇ、約１８％収率）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７８３．２９、実測値７８４．３。
【０３５７】
（実施例１）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３５８】
【化９５】
0005891235.tif 000106
４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（０．０１５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００４ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．０１４ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって乾燥させ、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（７．９ｍｇ）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１８．３６；実測値７１８．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）    １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．２，  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  −  ３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  −  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  −  １．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  −  ０．６９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３５９】
（実施例２）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾイルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３６０】
【化９６】
0005891235.tif 000107
ジクロロメタン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の４−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸（１０．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．７７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、さらに２０分間撹拌した。次いで、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（８．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４３μＬ、０．０４２６ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（５．６ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５１Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３４．４０、実測値７３４．４。
【０３６１】
（実施例３）
４−［４−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６２】
【化９７】
0005891235.tif 000108
ジクロロメタン（０．８９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（２４．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．００６ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮した。およそ１５ｍｇの粗材料を濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（７．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５１Ｎ７Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５０．３９、実測値７５０．４。
【０３６３】
（実施例４）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３６４】
【化９８】
0005891235.tif 000109
ジクロロメタン（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中のメチレンスルホニルクロリド（１．１９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１２．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４５Ｎ７Ｏ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２８．３２、実測値７２８．２。
【０３６５】
（実施例５）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３６６】
【化９９】
0005891235.tif 000110
（ａ）｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
ジクロロメタン（６．６７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０１μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル（４４．０μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０．３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１００．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションによって乾燥させた。粗材料をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（６．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）に溶解させ、完全に脱保護されるまで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次のステップにおいて直接使用した。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
シクロプロパンカルボン酸（２６．８６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９．８１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２．４６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．８６８ｍＬ、４１．６０ｍｍｏｌ）に溶解させ、５分間撹拌した。次いで、前のステップからの材料の半分を、反応混合物に加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６９ｇ、２．０８０ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３９．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４６Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１９．３６、実測値７１９．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）    １０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５  −  ７．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  −  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．５５  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  −  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  −  １．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．７５  −  ０．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７９  −  ０．６３  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３６７】
（実施例６）
４−｛４−［（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６８】
【化１００】
0005891235.tif 000111
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に加え、続けてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２６．２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５１Ｎ７Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５０．３９、実測値７５０．４。
【０３６９】
（実施例７）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３７０】
【化１０１】
0005891235.tif 000112
（ａ）［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
［４−｛４−［（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２．４ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＣＯ３樹脂を通過させ、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４３Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５０．３４、実測値６５０．８。
（ｂ）｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
シクロプロパンカルボン酸（７．３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と合わせ、溶解するまで撹拌し、次いでさらに２０分間撹拌した。反応混合物に、１：１のジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の前のステップの生成物の溶液を室温で加えた。このように得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８．２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４７Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１８．３６、実測値７１８．４。
【０３７１】
（実施例８）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３７２】
【化１０２】
0005891235.tif 000113
４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液、および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、塩化オキサリル（０．０１１９ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、１：１の酢酸：水に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４６ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３５．８５；実測値７３６．４。
【０３７３】
（実施例９）
４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ジエチルアミノ−２−フェニル−アセチル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
【０３７４】
【化１０３】
0005891235.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４９８ｍＬ、５．３５０ｍｍｏｌ）中で（Ｒ）−ジエチルアミノ−フェニル−酢酸（６．６５４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．１５４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．３７０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を配合したものを、溶解するまで撹拌し、次いでさらに２０分間撹拌した。４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４’−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、表題化合物（６．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５１Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７５０．４１；実測値７５０．４。
【０３７５】
（実施例１０）
（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３７６】
【化１０４】
0005891235.tif 000115
実施例５のステップ（ａ）からの粗材料の半分を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２２ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いでイソシアン酸メチル（１２．３６μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３５．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ４５Ｎ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７０８．３５、実測値７０８．２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）    １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１  −  ７．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  −  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  −  ３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２  −  ３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  −  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７７】
（実施例１１）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−｛４’−［４−（４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０３７８】
【化１０５】
0005891235.tif 000116
｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４’−［４−（４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルのＴＦＡ塩（２２．０ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＣＯ３樹脂で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いでＮ−クロロスクシンイミド（６．２３ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、５０℃で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ４５ＣｌＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７４１．３２、実測値７４１．５。
【０３７９】
（実施例１２）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−４−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０３８０】
【化１０６】
0005891235.tif 000117
（ａ）（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（３．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（５−｛４’−［（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩（７２８．１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）［反応物Ａ］および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）［反応物Ｂ］の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５．０ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を遠心分離し、濾過した。固体は、反応物Ａ（２３７．８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）と反応物Ｂ（１１５．０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）とを同じ条件下で反応させた前の反応からの生成物と合わせた。合わせた固体を１：１の酢酸：水（２０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、等しく３つに分割し、これらを逆相分取ＨＰＬＣによって別々に精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体（計８０５．５ｍｇ）を得た。
【０３８１】
前のステップの生成物に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）と共に同時蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体の三塩酸塩を淡黄色がかった固体（６５５．９ｍｇ）として得た。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−４−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの材料（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に室温で溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、さらなる酸塩化物を加え、全ての出発物質を消費した。反応混合物を濃縮し、残渣を１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体を得た。
【０３８２】
白色の固体をエタノール（１５．０ｍＬ）に室温で溶解させ、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。残渣を１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体（１９４．６ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４８Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３３．３８、実測値７３３．５。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  ４），  ７．６７−７．７７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．６０−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ５．１３−５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２  ），  ４．５２−４．５６  ＆  ４．６４−４．６８  （ｍ，  計１Ｈ），  ３．９９−４．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−３．００  ＆  ３．１３−３．２３  ＆  ３．３８−３．６０  （ｍ，  計３Ｈ），  ２．４５−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０９−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７６−０．９０  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０３８３】
（実施例１３）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパン−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３８４】
【化１０７】
0005891235.tif 000118
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ、３８７．４ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルのＴＦＡ塩（３２０．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、調製１６）および（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（３９．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７７ｍＬ、１．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。
【０３８５】
反応混合物を水（４０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得た。残渣を１：１の酢酸：水（８ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって再精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体（２０５．１ｍｇ）として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６１．４２、実測値７６１．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．６−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ５．１３−５．１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ４．５６−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−４．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００−１．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９−０．９３  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６８−０．７１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３８６】
（実施例１４）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパン−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３８７】
【化１０８】
0005891235.tif 000119
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩（６０．０ｍｇ、０．０７７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（１０．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．０μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１：１の酢酸：水（６ｍＬ）に再び溶かし、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体（３４．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７６１．４２、実測値７６１．７。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．８６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．６８−７．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．２６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ４．５９−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．２  ＆  ３．３−３．５  （ｍ，  計２Ｈ），  ２．５３−２．６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−２．３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．７８  ＆  １．８２−１．８５  （ｍ，  計１Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７−１．１  ＆  １．１４−１．１７  （ｍ，  計１Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８−０．９６  ＆  １．２１−１．２７  （ｍ，  計６Ｈ），  ０．７６−０．８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３８８】
（実施例１５）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３８９】
【化１０９】
0005891235.tif 000120
ＤＭＡ（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に溶解させた［（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［５−（２’−メチル−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ；調製１８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．１μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−アセチル−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（３．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、調製１９）およびＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（４ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５７Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８３２．４４、実測値８３２．４。
【０３９０】
（実施例１６〜２０）
実施例１５の手順に従って、調製１９の中間体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０３９１】
【化１１０−１】
0005891235.tif 000121
【０３９２】
【化１１０−２】
0005891235.tif 000122
（実施例２１）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［２’−エトキシ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル｝−２−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３９３】
【化１１１】
0005891235.tif 000123
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−エトキシ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ；調製２２）の三ＴＦＡ塩をＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（６８．５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含有する溶液、およびＨＡＴＵ（１３．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１３．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ６８Ｎ１０Ｏ９の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９７７．５２、実測値９７７．６。
【０３９４】
（実施例２２〜２４）
実施例２１の手順に従って、調製２２の中間体（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０３９５】
【化１１２−１】
0005891235.tif 000124
【０３９６】
【化１１２−２】
0005891235.tif 000125
（実施例２５）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０３９７】
【化１１３】
0005891235.tif 000126
ＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３［Ｃ２ＨＦ３Ｏ２］（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；調製２４）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２８μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１１．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５１Ｆ３Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４５．３９、実測値８４５．４。
【０３９８】
（実施例２６〜２８）
実施例２５の手順に従って、調製２４の中間体（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０３９９】
【化１１４−１】
0005891235.tif 000127
【０４００】
【化１１４−２】
0005891235.tif 000128
（実施例２９）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４０１】
【化１１５】
0005891235.tif 000129
ＤＭＡ（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（１１．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ；調製２８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１．０Ｍのイソシアン酸メチル（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ４８Ｆ３Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２０．３７、実測値８２０．５。
【０４０２】
（実施例３０〜３３）
実施例２９の手順に従って、調製２８の中間体（１１．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４０３】
【化１１６−１】
0005891235.tif 000130
【０４０４】
【化１１６−２】
0005891235.tif 000131
（実施例３４）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４０５】
【化１１７】
0005891235.tif 000132
ＤＭＡ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ；調製２５）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．５μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（３２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（８．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５１Ｆ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２９．３９、実測値８２９．４。
【０４０６】
（実施例３５〜３８）
実施例３４の手順に従って、調製２５の中間体（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４０７】
【化１１８−１】
0005891235.tif 000133
【０４０８】
【化１１８−２】
0005891235.tif 000134
（実施例３９）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４０９】
【化１１９】
0005891235.tif 000135
ＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．３９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、調製３０）の混合物に、室温でＨＡＴＵ（７．９８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．６０μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１５ｍｇ）を得た。
（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５８Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８０３．４５、実測値８０３．４。
【０４１０】
（実施例４０）
実施例３９の手順に従って、調製３０の中間体（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と反応させ、下記の化合物の二ＴＦＡ塩（６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ５３Ｈ７０Ｎ１０Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９７５．４５、実測値９７５．６。
【０４１１】
【化１２０】
0005891235.tif 000136
（実施例４１）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’，６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４１２】
【化１２１】
0005891235.tif 000137
ＤＭＡ（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’，６’−ジフルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ；調製３２）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．４μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（３８μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１０．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５０Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９７．３９、実測値７９７．４。
【０４１３】
（実施例４２〜４４）
実施例４１の手順に従って、調製３２の中間体（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４１４】
【化１２２−１】
0005891235.tif 000138
【０４１５】
【化１２２−２】
0005891235.tif 000139
（実施例４５）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛５−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４１６】
【化１２３】
0005891235.tif 000140
ＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（２’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３［Ｃ２ＨＦ３Ｏ２］（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ；調製３５）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．５μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２９μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７７９．４０、実測値７７９．４。
【０４１７】
（実施例４６〜４８）
実施例４５の手順に従って、調製３５の中間体（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４１８】
【化１２４−１】
0005891235.tif 000141
【０４１９】
【化１２４−２】
0005891235.tif 000142
（実施例４９）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［２’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４２０】
【化１２５】
0005891235.tif 000143
６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸（４．５４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；調製３６）、ＨＣＴＵ（８．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３０分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（７．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；調製３７）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＨＣＴＵ（８ｍｇ）を加え、反応混合物を５５℃に加熱した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９５．３７、実測値７９５．４。
【０４２１】
（実施例５０）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４２２】
【化１２６】
0005891235.tif 000144
６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸（６．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ；調製３６）の溶液に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中のＥＤＣ（５．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−アミノ−２，２’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ；調製３８−Ｂ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（６．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５０Ｆ２Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９７．３９、実測値７９７．４。
【０４２３】
（実施例５１）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４２４】
【化１２７】
0005891235.tif 000145
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．０９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．３５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＡ（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中で１０分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（２０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、調製４１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．９４μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（４．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５０Ｆ４Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４７．３８、実測値８４７．４。
【０４２５】
（実施例５２）
実施例５１の手順に従って、調製４１の中間体（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５．２４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と反応させ、下記の化合物の二ＴＦＡ塩（２．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ６２Ｆ４Ｎ１０Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１０１９．４７、実測値１０１９．４。
【０４２６】
【化１２８】
0005891235.tif 000146
（実施例５３）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−［５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４２７】
【化１２９】
0005891235.tif 000147
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させたトルエン中の１．０Ｍのイソシアン酸メチル（１１．４μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−フルオロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル三ＴＦＡ（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ；調製４４）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．９μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７．７ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ４８Ｆ４Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２４．３４、実測値８２４．４。
【０４２８】
（実施例５４〜５５）
実施例５３の手順に従って、調製４４の中間体（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４２９】
【化１３０−１】
0005891235.tif 000148
【０４３０】
【化１３０−２】
0005891235.tif 000149
（実施例５６）
【０４３１】
【化１３１】
0005891235.tif 000150
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（２３．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ；調製４６）および（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１５．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ；調製４８）の混合物に、室温でＨＡＴＵ（１４．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．１μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得た。残渣を１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９．１ｍｇ、２２％収率）を明るいピンク色がかった固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ６３Ｆ３Ｎ１０Ｏ９の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１，０１７．４７、実測値１０１７．９。
【０４３２】
（実施例５７）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４’−（｛６−［（２Ｒ），５Ｓ）−４（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４３３】
【化１３２】
0005891235.tif 000151
ＤＭＡ（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解させた（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−５’−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３−ＴＦＡ（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ；調製５０）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２７μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（９．１ｍｇ）を二ＴＦＡ塩として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ５２Ｆ４Ｎ８Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８７７．３９、実測値８７８．０。
【０４３４】
（実施例５８〜６０）
実施例５７の手順に従って、調製５０の中間体（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４３５】
【化１３３−１】
0005891235.tif 000152
【０４３６】
【化１３３−２】
0005891235.tif 000153
（実施例６１）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４３７】
【化１３４】
0005891235.tif 000154
ＤＭＡ中の０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２８．９μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ；）と、ＨＡＴＵ（８．２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とをＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３ＴＦＡ（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ；調製５３）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８．６ｍｇ）を二ＴＦＡ塩として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８６３．３５、実測値８６３．４。
【０４３８】
（実施例６２）
実施例６１の手順に従って、調製５３の中間体（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（４．１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と反応させ、下記の化合物の二ＴＦＡ塩（６．５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ６２ＣｌＦ３Ｎ１０Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１，０３５．４４、実測値１０３５．４。
【０４３９】
【化１３５】
0005891235.tif 000155
（実施例６３〜６５）
調製５０の中間体（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の代わりに調製５５の中間体（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５７の手順に従って、下記の化合物を調製した。
【０４４０】
【化１３６−１】
0005891235.tif 000156
【０４４１】
【化１３６−２】
0005891235.tif 000157
（実施例６６）
【０４４２】
【化１３７】
0005891235.tif 000158
メトキシ酢酸（１．１４μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（５．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３ＨＣｌ（１２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ；調製５７）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．８μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（８．３ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４７Ｈ５６Ｆ３Ｎ９Ｏ８の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９３２．４２、実測値９３２．４。
【０４４３】
（実施例６７〜７０）
実施例６６の手順に従って、調製５７の中間体（１２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４４４】
【化１３８−１】
0005891235.tif 000159
【０４４５】
【化１３８−２】
0005891235.tif 000160
＊単離精製の前に、さらなる当量の対応する酸を、ＨＯＡｔ（２．５３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）（あらかじめ室温で１５分間撹拌されたもの）と共に、反応混合物に加え、これを６０℃で一晩撹拌した。
【０４４６】
（実施例７１）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（｛６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０４４７】
【化１３９】
0005891235.tif 000161
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８．５２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（１ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いで［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［４−（５−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル４ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；調製５９）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５５Ｎ９Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７９０．４３、実測値７９０．４。
【０４４８】
（実施例７２〜７５）
実施例Ｓの手順に従って、調製５９の中間体（１５．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。
【０４４９】
【化１４０−１】
0005891235.tif 000162
【０４５０】
【化１４０−２】
0005891235.tif 000163
（実施例７６）
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−｛６−［４−（｛６−［（Ｒ）−４（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−トリフルオロメトキシフェニル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
【０４５１】
【化１４１】
0005891235.tif 000164
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−｛４−［６−（４−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル３−ＴＦＡ（１４．２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ；調製６１）および（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３７μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１０．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５０Ｆ３Ｎ９Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８４６．３８、実測値８４７．０。
【０４５２】
（実施例７７）
（ａ）［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−２’−トリフルオロメトキシ−４’−（｛６−［（Ｒ）−２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４５３】
【化１４２】
0005891235.tif 000165
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｌ）エステル（２３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３ＴＦＡ（９５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ；調製６２）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を生成した。
【０４５４】
前のステップからの油を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．６３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１６ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×）と共に蒸発させ、表題中間体の三ＨＣｌ塩を淡黄色の固体（８７．３ｍｇ）として生成した。
（ｂ）
【０４５５】
【化１４３】
0005891235.tif 000166
ＤＭＡに溶解させた前のステップの生成物（２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ中の０．５Ｍのメチルアミノホルミルクロリド（５２．６μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、１：１の酢酸：水（１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１４．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＦ３Ｎ１０Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値９５１．３８、実測値９５１．６。
【０４５６】
（実施例７８）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルの代替合成
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
【０４５７】
【化１４４】
0005891235.tif 000167
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３．１５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（２．３６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。２時間後室温で、ＭＴＢＥ（９０ｍＬ）を加え、反応混合物を水、ブライン、および飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、固体（５．４ｇ）を得た。エタノール（４３ｍＬ）を固体に加え、次いで水（４３ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、１：４のエタノール：水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、表題中間体を白色の固体（３．８７ｇ）として得た。ＨＰＬＣ法Ｃ：保持時間＝２１．３分。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５８】
【化１４５】
0005891235.tif 000168
前のステップの生成物（３．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３２ｍＬ、３０．５）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、および飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインで洗浄した。反応混合物を約４０％容量に蒸発させ、シクロペンチルメチルエーテル中の３ＭのＨＣｌ（４．２４ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を加え、反応混合物を２日間撹拌し、濾過し、表題中間体のＨＣｌ塩（５．１５ｇ、８３％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｃ：保持時間＝２１．１分。
（ｃ）（２Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化１４６】
0005891235.tif 000169
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３．０５ｇ、６．８ｍｍｏｌ；）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を散布したトルエン（１５ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物中に窒素を分散させ（ｓｐａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（Ｐｄ触媒）（０．１７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。
【０４６０】
反応混合物を室温に冷却し、この混合物に、窒素を散布した水（７．６ｍＬ）、炭酸カリウム（５．１６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。
【０４６１】
さらなるＰｄ触媒（上記において使用したＰｄ触媒、０．０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黒色の残渣（６．７ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、表題中間体（５．３ｇ、９０％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｃ：保持時間＝１４．７分。
（ｄ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４６２】
【化１４７】
0005891235.tif 000170
塩化アセチル（２．５７ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。このように得られたＨＣｌ溶液に、前のステップの生成物（３．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３５℃に温め、一晩撹拌した。塩化アセチル（１．２８ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をエタノール（７．８ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。このように得られたＨＣｌ溶液を、反応混合物に３５℃で加えた。温度を４０℃に上げた。混合物を、ジクロロメタンによって追跡して、乾固するまで濃縮し、表題中間体の粗三ＨＣｌ塩（５．４ｇ）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。ＨＰＬＣ法Ｃ：保持時間＝１０．１分。
（ｅ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４’−｛［６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−メチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４６３】
【化１４８】
0005891235.tif 000171
前のステップの生成物（５．４ｇ粗製物、約３．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡ中の１Ｍのメチルアミノホルミルクロリド（４．３ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、５．２ｇの粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１３３ｇのシリカ、２〜８％のメタノール／ＤＣＭで１５分間、次いで、８％のメタノール／ＤＣＭで４０分間）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、７４％収率）を得た。ＨＰＬＣ法Ｃ：保持時間１１．２分。
【０４６４】
同様の合成法を使用して、表１〜３４の化合物を調製した。任意の欄における空白は水素を表し、さらに、１個より多い可変基が単一の欄において一覧表示されている場合（例えば、表５）、任意の特定されていない可変基は水素である。
【０４６５】
【表１−１】
0005891235.tif 000172
【０４６６】
【表１−２】
0005891235.tif 000173
【０４６７】
【表１−３】
0005891235.tif 000174
【０４６８】
【表１−４】
0005891235.tif 000175
【０４６９】
【表１−５】
0005891235.tif 000176
【０４７０】
【表２】
0005891235.tif 000177
【０４７１】
【表３】
0005891235.tif 000178
【０４７２】
【表４】
0005891235.tif 000179
【０４７３】
【表５】
0005891235.tif 000180
【０４７４】
【表６】
0005891235.tif 000181
【０４７５】
【表７】
0005891235.tif 000182
【０４７６】
【表８】
0005891235.tif 000183
【０４７７】
【表９】
0005891235.tif 000184
【０４７８】
【表１０−１】
0005891235.tif 000185
【０４７９】
【表１０−２】
0005891235.tif 000186
【０４８０】
【表１１−１】
0005891235.tif 000187
【０４８１】
【表１１−２】
0005891235.tif 000188
【０４８２】
【表１２】
0005891235.tif 000189
【０４８３】
【表１３】
0005891235.tif 000190
【０４８４】
【表１４】
0005891235.tif 000191
【０４８５】
【表１５】
0005891235.tif 000192
【０４８６】
【表１６】
0005891235.tif 000193
【０４８７】
【表１７−１】
0005891235.tif 000194
【０４８８】
【表１７−２】
0005891235.tif 000195
【０４８９】
【表１８】
0005891235.tif 000196
【０４９０】
【表１９】
0005891235.tif 000197
【０４９１】
【表２０−１】
0005891235.tif 000198
【０４９２】
【表２０−２】
0005891235.tif 000199
【０４９３】
【表２１−１】
0005891235.tif 000200
【０４９４】
【表２１−２】
0005891235.tif 000201
【０４９５】
【表２１−３】
0005891235.tif 000202
【０４９６】
【表２１−４】
0005891235.tif 000203
【０４９７】
【表２１−５】
0005891235.tif 000204
【０４９８】
【表２１−６】
0005891235.tif 000205
【０４９９】
【表２２】
0005891235.tif 000206
【０５００】
【表２３−１】
0005891235.tif 000207
【０５０１】
【表２３−２】
0005891235.tif 000208
【０５０２】
【表２４−１】
0005891235.tif 000209
【０５０３】
【表２４−２】
0005891235.tif 000210
【０５０４】
【表２４−３】
0005891235.tif 000211
【０５０５】
【表２５−１】
0005891235.tif 000212
【０５０６】
【表２５−２】
0005891235.tif 000213
【０５０７】
【表２５−３】
0005891235.tif 000214
【０５０８】
【表２６−１】
0005891235.tif 000215
【０５０９】
【表２６−２】
0005891235.tif 000216
【０５１０】
【表２７−１】
0005891235.tif 000217
【０５１１】
【表２７−２】
0005891235.tif 000218
【０５１２】
【表２７−３】
0005891235.tif 000219
【０５１３】
【表２７−４】
0005891235.tif 000220
【０５１４】
【表２７−５】
0005891235.tif 000221
【０５１５】
【表２７−６】
0005891235.tif 000222
【０５１６】
【表２７−７】
0005891235.tif 000223
【０５１７】
【表２８−１】
0005891235.tif 000224
【０５１８】
【表２８−２】
0005891235.tif 000225
【０５１９】
【表２８−３】
0005891235.tif 000226
【０５２０】
【表２８−４】
0005891235.tif 000227
【０５２１】
【表２９−１】
0005891235.tif 000228
【０５２２】
【表２９−２】
0005891235.tif 000229
【０５２３】
【表２９−３】
0005891235.tif 000230
【０５２４】
【表３０】
0005891235.tif 000231
【０５２５】
【表３１】
0005891235.tif 000232
【０５２６】
【表３２−１】
0005891235.tif 000233
【０５２７】
【表３２−２】
0005891235.tif 000234
【０５２８】
【表３２−３】
0005891235.tif 000235
【０５２９】
【表３３】
0005891235.tif 000236
【０５３０】
【表３４】
0005891235.tif 000237
生物学的アッセイ
Ｃ型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な６つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のＨＣＶレプリコンアッセイの１つまたは複数において、ＨＣＶ複製の阻害を示した。
【０５３１】
アッセイ１：ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ  ＬＬＣ（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）（ＡＰＣ１４４；Ｈｕｈ７細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。
【０５３２】
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１０，０００細胞／ウェルでホワイト９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出し、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ試薬を使用してルシフェラーゼ活性を決定した。
【０５３３】
データを分析するために、ルシフェラーゼ活性を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。結果を、ＥＣ５０値の負の１０を底とする対数であるｐＥＣ５０として表す。
【０５３４】
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を有する試験化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ複製のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約７〜約１２のｐＥＣ５０値を示した。
【０５３５】
アッセイ２：ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ  ＬＬＣ（ＡＰＣ８９；Ｈｕｈ７．５細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。
【０５３６】
５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および８５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１５，０００細胞／ウェルでブラック９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間または７２時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出した。
【０５３７】
ライセート中でＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を決定するために、細胞を、５０μＬ／ウェルの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭのＤＴＴ中で室温にて振盪しながら２０分間溶解させた。次いで、５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ特異的ＦＲＥＴ基質（Ａｎａｓｐｅｃ  ＲＥＴ  Ｓ１、カタログ番号２２９９１）を、１５μＭの最終濃度でウェルに加えた。プレートを３７℃で２０分間インキュベートしたが、これはプロテアーゼ活性がまだ線形相にある時点に対応する。プロテアーゼ活性を、蛍光（励起：３４０ｎｍ；発光：５０９ｎｍ）を測定することによって決定した。
【０５３８】
データを分析するために、蛍光を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約７〜約１１．５のｐＥＣ５０値を示した。
【０５３９】
アッセイ３：耐性変異体に対するレプリコンアッセイ
対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型１ｂにおける変異は、Ｌ３１Ｖ、Ｙ９３Ｈ、およびＬ３１Ｖ／Ｙ９３Ｈ二重変異体を含んだ。遺伝子型１ａにおける変異は、Ｑ３０ＲおよびＬ３１Ｖを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ７細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択した。これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。
【０５４０】
対象とするさらなる変異に対する試験化合物の効力を、一過性トランスフェクションアッセイを使用して決定した。これらの変異体は、遺伝子型１ａ  Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、Ｍ２８Ｔ、Ｑ３０Ｅ、Ｑ３０Ｋを含んだ。部位特異的突然変異誘発によって変異を親プラスミドに最初に導入した。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞（ＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た）を電気穿孔によって一過性にトランスフェクトし、変異体に対する試験化合物の効力を上に記載したように決定した。
【０５４１】
アッセイ４：コロニー形成アッセイ
コロニー形成アッセイを使用して、試験化合物の耐性の全体的な遺伝子バリアを評価した。レプリコン細胞を組織培養フラスコに蒔き、Ｇ４１８（５００〜８５０μｇ／ｍＬ）の存在下で様々な濃度の試験化合物（複数可）（またはＤＭＳＯ対照）で３〜４週間処理した。培地を、化合物およびＧ４１８を含有する新鮮な培地で週２回置き換えた。細胞を必要に応じて分けた。この時間の間に、多くの細胞が死滅し、耐性コロニーが現れた。次いで、コロニーを固定し、クリスタルバイオレット／メタノールで染色した。本発明の化合物およびダノプレビル（ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）の組合せは、耐性変異体の出現を、単一の化合物のいずれかの単独の場合よりも大きく有意に抑制することができた。
【０５４２】
アッセイ５：薬剤の組合せのレプリコンアッセイ
本発明の化合物および別の治療剤の組合せを、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイについて記載したように試験した。細胞を、（チェッカーボードマトリックスにおける）試験化合物の様々な組合せと共に４８時間インキュベートした。いずれかの化合物の単独での効力を、上記のように決定し、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアを使用して、試験化合物の組合せが相乗作用または相加性または拮抗作用を示すかについて決定した。本発明の化合物およびダノプレビル（ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）の組合せは、相加的抗ウイルス作用を示した。同様に、本発明の化合物およびインターフェロンα２ｂの組合せは、相加的抗ウイルス作用を示した。
【０５４３】
アッセイ結果
実施例１〜７７および表１〜３３の化合物の全てを、上記アッセイの１つまたは複数において試験した。例えば、下記の結果を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイにおいて得た。ここで、Ａは、７〜８のｐＥＣ５０値（１００ｎＭ〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｂは、８〜９のｐＥＣ５０（１〜１０ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｃは、９〜約１０のｐＥＣ５０、（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＥＣ５０）を表し、Ｄは、ｐＥＣ５０＞１０（ＥＣ５０＜０．１ｎＭ）を表す。
【０５４４】
【表３５−１】
0005891235.tif 000238
【０５４５】
【表３５−２】
0005891235.tif 000239
【０５４６】
【表３５−３】
0005891235.tif 000240
【０５４７】
【表３５−４】
0005891235.tif 000241
本発明をその特定の実施形態に関して記載してきた一方で、様々な変更をしてもよく、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく等価物が代わりに用いられ得ることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ）を、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させてもよい。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書（ここより上）において引用した全ての公開資料、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において全体が参考として援用される。