(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンタカポンまたはその薬学的に許容される塩、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳを含み、そのうち、エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳが１：０．０５〜０．６：０．０６〜０．１の重量比で含有され、前記組成物の溶解率が８８％超であることを特徴とする、エンタカポン組成物。
【請求項２】
前記エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳが、１：０．０５〜０．２：０．０６の重量比で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のエンタカポン組成物。
【請求項３】
前記エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳが、１：０．２：０．０６の重量比で含有されることを特徴とする、請求項２に記載のエンタカポン組成物。
【請求項４】
前記溶解率が９０％超であることを特徴とする、請求項１に記載のエンタカポン組成物。
【請求項５】
前記溶解率が９５％超であることを特徴とする、請求項４に記載のエンタカポン組成物。
【請求項６】
さらに少なくとも１つの賦形剤を含み、前記賦形剤が、ポビドン、クロスポビドン、炭水化物、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のエンタカポン組成物。
【請求項７】
前記炭水化物が、結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ラクトースから選択されることを特徴とする、請求項６に記載のエンタカポン組成物。
【請求項８】
さらにＭＣＣおよびマンニトールを含むことを特徴とする、請求項１に記載のエンタカポン組成物。
【請求項９】
前記エンタカポン組成物が、
（ｉ）エンタカポンを２００ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０を１０ｍｇ、ＳＤＳを１２ｍｇ、ＭＣＣを０．５ｍｇ、およびマンニトールを１６８ｍｇ含む組成物、
（ｉｉ）エンタカポンを２００ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０を２０ｍｇ、ＳＤＳを１２ｍｇ、ＭＣＣを０．５ｍｇ、およびマンニトールを１６８ｍｇ含む組成物、
（ｉｉｉ）エンタカポンを２００ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０を４０ｍｇ、ＳＤＳを１２ｍｇ、ＭＣＣを０．５ｍｇ、およびマンニトールを１６８ｍｇ含む組成物、および
（ｉｖ）エンタカポンを２００ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０を１２０ｍｇ、ＳＤＳを２０ｍｇ、ＭＣＣを０．５ｍｇ、およびマンニトールを１６８ｍｇ含む組成物
からなる群から選択される、請求項１に記載のエンタカポン組成物。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のエンタカポン組成物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物がパーキンソン病の治療用であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物がさらに、レボドパとベンセラジド、またはレボドパとカルビドパを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物を製造するための請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のエンタカポン組成物の使用。
【請求項１４】
前記医薬組成物がパーキンソン病の治療用であることを特徴とする、請求項１３に記載のエンタカポン組成物の使用。
【請求項１５】
前記医薬組成物がさらに、レボドパとベンセラジド、またはレボドパとカルビドパを含むことを特徴とする、請求項１３に記載のエンタカポン組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＳＤＳを含むエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）組成物に関する。さらに、本発明は前記エンタカポン組成物を調製する方法、及び前記エンタカポン組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミドとしても知られるエンタカポンは、現在パーキンソン病の治療薬として知られている。
【０００３】
エンタカポンは溶解率とバイオアベイラビリティがともに低いため、現在知られているエンタカポン組成物はほとんどが粉砕または破砕によってより小さいサイズの顆粒とすることでその溶解率とバイオアベイラビリティを高めようとしている。例えば、特許文献１は、エンタカポン顆粒の９０％が４０μｍ未満の粒子サイズになっており、一方特許文献２はエンタカポン顆粒と糖アルコールが微細化プロセスを経て粒子サイズが３０μｍ未満になるようにしている。
【０００４】
しかしながら、粉砕や微細化の技術は通常高熱を生成するため、薬剤に劣化を引き起こす。さらに、これらの技術は低い生産性や高いコストなどの問題もある。したがって、業界で解決が待たれる問題は、粉砕、破砕、微細化などの技術を使用することなく、高溶解率または高バイオアベイラビリティの特質を備えたエンタカポン組成物をどのように調製するかということであるかということである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／０１０４６３４（Ａ１）号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／０９８６６１（Ａ１）号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前述の問題を解決するため、本発明の発明者は粉砕、破砕、または微細化などの技術を使用することなくエンタカポンの溶解率を高めると同時に、生産性を向上し、プロセスを簡素化することで製造コストを抑制できる、改善されたプロセスを開発するに至った。
【０００７】
本発明の目的は、エンタカポンまたはその薬学的に許容される塩、ＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドンＫ３０）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、エンタカポン組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の目的を達成するため、本発明は、エンタカポンまたはその薬学的に許容される塩、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＳＤＳを含み、そのうちエンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＳＤＳが１：０．０５〜０．６：０．０６〜０．１の重量比で含有され、前記組成物の溶解率が８８％を超えることを特徴とする、エンタカポン組成物を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい実施例において、前記エンタカポン組成物、エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＳＤＳは、１：０．０５〜０．２：０．０６の重量比で含有され、より好ましくは、１：０．２：０．０６の重量比で含有される。
【００１０】
本発明の好ましい実施例において、前記エンタカポン組成物は溶解率が９０％を超え、より好ましくは、溶解率が９５％を超える。
【００１１】
本発明の好ましい実施例において、前記エンタカポン組成物はさらに少なくとも１つの賦形剤を含み、前記賦形剤はポビドン、クロスポビドン、炭水化物、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される。前記炭水化物は、例えば、結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ラクトースから選択することができる。
【００１２】
本発明はまた、上述のエンタカポン組成物を調製する方法も提供し、前記方法が、
（ａ）エンタカポンまたはその薬学的に許容される塩、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳを混合し、そのうちエンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳが１：０．０５〜０．６：０．０６〜０．１の重量比で含有される工程と、
（ｂ）メッシュサイズが１８０μｍより小さく、より好ましくは１５０μｍより小さいふるいを使用して工程（ａ）で得られた混合物を篩う工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記混合物を顆粒化して顆粒を得る工程と、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた前記顆粒を水分含量が１％〜３％になるまで乾燥させ、前記エンタカポン組成物を得る工程と、
を含み、前記方法に前記エンタカポンまたはその薬学的に許容される塩、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳの混合物の粒子サイズを３０μｍ未満にするための前記混合物のいかなる粉砕、破砕、または微細化の工程も含まれないことを特徴とする。
【００１３】
本発明の好ましい実施例において、前記方法の工程（ａ）で、エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳは、１：０．０５〜０．２：０．０６の重量比で含有され、より好ましくは、１：０．２：０．０６で含有される。
【００１４】
本発明の好ましい実施例において、前記方法の工程（ｃ）で、前記顆粒化の工程は湿式造粒である。
【００１５】
本発明の好ましい実施例において、前記方法には前記エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、及びＳＤＳの混合物の粒子サイズを４０μｍ未満にするための前記混合物のいかなる粉砕、破砕、または微細化の工程も含まれない。
【００１６】
本発明の好ましい実施例において、前記方法の工程（ａ）はさらに少なくとも１つの賦形剤を含み、前記賦形剤がポビドン、クロスポビドン、炭水化物、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの組み合わせから選択される。前記炭水化物は、例えば、結晶セルロース、マンニトール、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ラクトースから選択することができる。
【００１７】
本発明はさらに、前記エンタカポン組成物を含む医薬組成物、好ましくはパーキンソン病の治療用医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の好ましい実施例において、前記医薬組成物はさらにレボドパとベンセラジド、またはレボドパとカルビドパを含む。
【００１９】
本発明はさらに、医薬組成物を調製するための前記エンタカポン組成物の使用、好ましくは、パーキンソン病の治療用医薬組成物を調製するための前記エンタカポン組成物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の好ましい実施例において、前記使用における前記医薬組成物はさらにレボドパとベンセラジド、またはレボドパとカルビドパを含む。
【発明の効果】
【００２１】
上述に鑑み、本発明の前記エンタカポン組成物は、粉砕、破砕、または微細化などの技術を使用することなくエンタカポンの溶解率を８８％超に高めることができる。既知の方法と比較して、本発明は粉砕に関連する工程を排除することで方法を簡素化できるだけでなく、粉砕関連の工程で生じる高温によって引き起こされるエンタカポン劣化のリスクを回避することもできる。また本発明は、生産性を高め、コストを抑制することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下の実施例は本発明の最良の実施例を単に例示したものであり、本発明の範囲を限定しない。本発明の開示に基づき、当業者が本発明の要旨を逸脱することなく変更や修正を適宜行うことが可能であろう。
【実施例】
【００２３】
まず、以下の表１に示す組成物の割合に従い、エンタカポン組成物の顆粒１から６が調製された。
【００２４】
ＭＣＣ、ＳＤＳ、ＰＶＰ  Ｋ３０、マンニトール、エンタカポンが順に加えられ、５分間混合された。続いてこの混合物が１５０μｍメッシュサイズ（１００メッシュ）のふるいで篩いにかけられた。篩った粉末が製粒機に投入され、純水が吹きかけられ、顆粒化された。得られた顆粒は水分含量が１％〜３％になるまで５０℃の乾燥オーブンに入れられ、その後カプセルに包装されるか、錠剤にプレスされ、エンタカポン組成物１から６が取得された。
【００２５】
【表１】
0005855230.tif 000002
【００２６】
ＦＤＡウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ／ｄｓｐ＿Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｓｕｌｔｓ＿Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．ｃｆｍ）で提供されている溶解法データベース（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ）を検索することで得られたエンタカポンの薬剤溶解方法に従い、溶解試験が実施された。溶解試験はＵＳＰ標準パドル型攪拌装置を回転速度５０ｒｐｍで使用して実施された。使用された溶媒はｐＨ５．５のリン酸緩衝液９００ｍＬであり、試験時間は１２０分間であった。その後得られた溶液がＨＰＬＣで分析され、得られた溶解率を以下の表２に示す。
【００２７】
【表２】
0005855230.tif 000003
【００２８】
上述に鑑み、エンタカポン自体の溶解率は約８１．１５％であった。エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＳＤＳの重量比が１：０．０５〜０．６：０．０６〜０．１のとき、得られたエンタカポン組成物の溶解率は大幅に増加して８８％超に達した。エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＳＤＳの重量比が１：０．０５〜０．２：０．０６のとき、得られたエンタカポン組成物の溶解率は９０％超にも達することができる。最後に、エンタカポン、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＳＤＳの重量比が１：０．２：０．０６のとき、溶解率は９５％超に達することができる。
【００２９】
したがって、粉砕、破砕、微細化などの技術を使用することなく上述の比率を採用して得られたエンタカポン組成物は、高い溶解率とプロセスの簡素化という利点を提供できるのみならず、粉砕中に生成される高熱に起因するエンタカポンの劣化の懸念を回避することもできる。