(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸リトドリンを調製するための方法であって、
（ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートを、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミンと反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネートを得る工程と、  （ｂ）４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネートを加水分解して、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを得る工程と、  （ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを塩化する工程と、  （ｄ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドを接触水素化させて、９８：２のエリトロ／トレオ混合物として塩酸リトドリンを確保する工程とを有する、塩酸リトドリンを調製するための方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）における加水分解を塩基によって実施し、該塩基が、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物，アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンが、結晶化によって、アセトン、メチルエチルケトン、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物から単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩化が、有機溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いることにより起こり、該有機溶媒が、トルエン、又は、エタノール、又は、メタノール、又は、水、又は、アセトン、又は、メチルエチルケトン、又は、エチルアセテート、又は、それらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  メタンスルホネートを、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド塩に直接変態させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドの接触水素化が、２バールと１２バールとの間の圧力で且つ２０℃と４５℃の間の温度の水素雰囲気中で、アルコール、又は、水と混合されたアルコールである有機溶媒中のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）によって構成される触媒を用いることにより生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、又は、それの塩である化合物。
【請求項８】
化学式が、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  メタンスルホネートである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化学式が、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドである、請求項７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸リトドリン（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の新規な調製方法に関するものである。また、本発明は、新規で特有な化学的物性を有する、結晶多形塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉに関するものである。更に、塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ又はＦｏｒｍ  ＩＩに関するもので、驚くべきことに、それらから塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを得られることが分かった。
【背景技術】
【０００２】
塩酸リトドリンは、子宮収縮抑制作用を有するために用いられる、β２アドレナリン受容体刺激薬（ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ）として分類される医薬原体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）である。
【０００３】
式（Ａ）の塩酸リトドリンの化学名は、４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−｛［２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）である。
［化学式Ａ］
0005866339.tif 000002
凡例＝及びエナンチオマー（ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）塩酸リトドリンは、エリトロ形のラセミ化合物である。
【０００４】
塩酸リトドリンとそれの化学合成については、特許文献１に記載されている。特許文献１に開示の例においては、塩酸リトドリンは、１８３〜１８６℃及び１９３〜１９５℃の融点を有する固体として単離されている。そのような様々な融点は、シングル結晶多形塩酸リトドリンには適合しない。医薬原体の結晶形は、それの安定性、吸湿性、溶解性、溶解速度及びバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす。従って、有効成分の結晶形態を正確にコントロールすること及びそれを得るための方法を正確にコントロールすることが基本的に重要である。
【０００５】
別の塩酸リトドリンの合成方法が特許文献２に記載されている。その方法は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）での非ジアステレオ選択的還元工程を含み、それによりエリトロ／トレオ混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ／ｔｈｒｅｏ  ｍｉｘｔｕｒｅ）７．５：１が提供されて、約１２％の望ましくない異性体混合物が得られる。
【０００６】
特許文献３には、（−）−塩酸リトドリンを得るためのステレオ選択的合成法と、それに代えて、キラルカラム（ｃｈｉｒａｌ  ｃｏｌｕｍｎ）の分離を介して（−）−リトドリンを単離することが記載されている。然し、特許文献３は、化合物の多形形態については言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第３４１０９４４号
【特許文献２】欧州特許第０４９２７１９号
【特許文献３】欧州特許第０６０３４１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、明確に定義され且つ安定している結晶形態（以下、Ｆｏｒｍ  Ｉと言う）の塩酸リトドリンを提供することを目的とする。更に、本発明は、そのような形態を得るための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、以下の方法によって得られる。  （ｉ）少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを沈殿させる。  （ｉｉ）有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレート（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、又は、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩ
を変態させ、次に、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを分離する。  （ｉｉｉ）塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを得るために乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、Ｆｏｒｍ  ＩＩを変態させる。
【００１０】
塩酸リトドリンＦｏｒｍＩは、安定していて、非吸湿性であるため、有益である。
【００１１】
本発明の別の目的は、塩酸リトドリンに高い収率と純度とを持たせる新規な合成方法を介して塩酸リトドリンを得ることにある。
【００１２】
塩酸リトドリンのそのような調製方法は、  （ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネート（４−（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミン（ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｅ）と反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネート（４−（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｂ）を得ることと、  （ｂ）対応の脱保護形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２−｛Ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（Ｃ）で（ａ）において得られた製品を加水分解することと、  （ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を塩化することと、  （ｄ塩酸リドリン（Ａ）を得るために、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン ハイドロクロライド（２−｛Ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｄ）を接触水素化することを想定している。
［化学式］
0005866339.tif 000003
凡例＝及びエナンチオマー。
【００１３】
本発明による方法の更なる特徴及び利点については、一例であって、本発明を何ら限定するものではない本発明の好ましい実施形態についての後記説明を参照することにより、より明確になるであろう。
【００１４】
また、本明細書の別の部分において挙げた化合物の化学的物性を要約した表を参照することにより、本発明をより完全に理解することができるであろう。
【００１５】
主Ｘ線回折ピーク，ＩＲスペクトルの主・特性バンド、及び、ラマンスペクトルの主・特性バンドに関する、塩酸リトドリン  Ｆｏｒｍ  Ｉ，塩酸リトドリン  Ｆｏｒｍ  ＩＩ，アセトンで溶媒和された塩酸リトドリン，エチルアセテートで溶媒和された塩酸リトドリン、及び、塩酸リトドリンモノハイドレート（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）について説明する。
【００１６】
Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）は、ＣｕＫα１照射を用いることにより得た。
この回折図は、５〜４０°２θの範囲内の反射モダリティ（ｒｅｆｌｅｃｔｉ
ｏｎ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）で測定される。
【００１７】
ＩＲスペクトルは、ＡＴＲモダリティ（減衰全反射）で取得し、ｃｍ−１単位
で測定される。
【００１８】
ラマンスペクトル（Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ）は、７８５ｎｍで作動
する４００ｍＷのレーザ源を用いて取得し、ｃｍ−１単位で測定される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
驚いたことに、塩酸リトドリンが非常に特有な化学的物性を有するＦｏｒｍ  ＩとＦｏｒｍ  ＩＩとの二つの多形形態で存在することが分かった。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、非吸湿性であるので、Ｆｏｒｍ  ＩＩと比較して特に有益である。非吸湿性を有するために、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの化学的物性はより簡単にコントロールすることができる。そのようなことが、塩酸リトドリンが処方される（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）場合に基本的に重要である。
【００２０】
逆に、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩは、吸湿性を有している。製薬業界において広く知られているように、吸湿性有効成分を処方する場合には、それ自体の保存及び処方中に、湿度がコントロールされた部屋を用いることを想定している。また、処方された製品は、湿度に起因する安定性の問題を回避するような適切な態様でパッケージしなければならない。この問題は、非吸湿性塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを用いる場合には、回避することができる。
【００２１】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、非吸湿性で、カールフィッシャー滴定法を介して測定されるそれの水分含量が安定している点において特徴を有する。驚いたことに、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、７５％の相対湿度に晒された場合であっても、水分を吸収しないことが分かった。
【００２２】
本願において、用語「非吸湿性」とは、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉが１％を下回る水分を吸収すること、例えば、７５％の相対湿度の環境に晒された時に、０．５％を下回る水分を吸収することを意味する。
【００２３】
逆に、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩは、湿度環境であるが、有効成分について想定される環境のような通常の制御された保存状態に直接的に晒されない場合であっても、水分を吸収する。
【００２４】
特に、本発明による塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。
［表１］
0005866339.tif 000004
【００２５】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。
［表２］
0005866339.tif 000005
【００２６】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、以下の方法によって得ることができる。  （ｉ）溶液と塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの二次沈殿物を確保するようにアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを少なくとも一つの有機溶媒で処理する。又は、  （ｉｉ）有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はＦｏｒｍ  ＩＩを変態させて、次いで、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを分離する。又は、  （ｉｉｉ）塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保するように乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はＦｏｒｍ  ＩＩを変態させる。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、塩酸リトドリンは、次の工程を含んだ方法によって得ることができる。  （ａ）４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネート（４−（２−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）をベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミン（ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｅ）と反応させて、４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）−フェニルメタンスルホネート（４−（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｂ）を確保する工程、  （ｂ）対応の脱保護形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２−｛ｂｅｎｚｙｌ−［２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｎｅ）（Ｃ）で工程（ａ）において得られた製品を加水分解する工程、  （ｃ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を塩化させる工程、  （ｄ）２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドクロライド（Ｄ）を、接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）させ、塩酸リトドリン（Ａ）を得るように、触媒の分離に続いて、低圧蒸留を介して濃縮させる工程。
【００２８】
工程（ａ）において、４−プロピオニル−フェニルメタンスルホネートを臭素で臭素化させることを介して、４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートが得られる。４−（２−ブロモプロピオニル）フェニルメタンスルホネートを、次いで、塩基存在下で（ｉｎ  ｂａｓｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ）、ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノと反応させて、メタンスルホン酸エステル２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｂ）を確保する。
【００２９】
本発明の一実施形態においては、工程（ｂ）における２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｂ）のメタンスルホン酸エステルの加水分解を、一例であって、本発明を何ら限定するものではない、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物、典型的には、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である塩基によって実施する。得られた化合物（Ｃ）は、アセトン，メチルエチルケトン，アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物による結晶化を介して単離される。
【００３０】
工程（ｃ）においては、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）は適切な酸で塩化される。本発明の一実施形態においては、一例であって本発明を何ら限定するものではないが、トルエン，エタノール，メタノール，水，アセトン，メチルエチルケトン，エチルアセテート、又は、それらの混合物から選択された溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いて、化合物（Ｃ）をそれの対応のハイドロクロライド塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）（Ｄ）に変態させる。
【００３１】
それに代えて、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−オキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  メタンスルホネート（Ｂ）を塩化された形態２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｄ）に直接変態させることを、フリーベイス（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）（Ｃ）を単離することなく実施する。
【００３２】
工程（ｄ）においては、触媒の存在下で、水素で処理することを介して、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）を対応の化合物４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（塩酸リトドリン）（Ａ）に変態させる。本発明の一実施形態においては、化合物（Ｄ）の接触水素化は、有機溶媒中、好ましくは、アルコール、又は、水と混合されたアルコール中におけるパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ  （Ｐｄ／Ｃ））から成る触媒を用いることにより起こる。本発明を何ら限定するものではない一例として、アルコールは、メタノール、又は、エタノール、又は、それらの混合物の中から選択される。
【００３３】
水素化反応は、当業者によって知られている技術に従って、特に、好ましくは、２バールと１２バールとの間の圧力で且つ２０℃〜４５℃との間の温度の水素雰囲気中で実施することができる。その様な条件において、特許文献２に記載のものと相違して、その反応は、非常に厳選され、約９８：２のエリトロ／トレオ（ｅｒｙｔｈｒｏ／ｔｈｒｅｏ）の混合物を生じさせる。
【００３４】
触媒のろ過に続く水素化反応から得られる塩酸リトドリンの溶液を、低圧蒸留を介して濃縮させる。
【００３５】
水素化反応から得られたアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを、次に、塩酸リトドリンの沈殿物が得られるまで、エーテル、又は、本発明を何ら限定するものではないが、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル，ヘプタン、又は、それらの混合物、又は、メチルエチルケトンのような、脂肪族炭化水素で希釈する。固体を、ろ過を介して単離させる。
【００３６】
こうして得られた湿潤な固体は、所望の結晶形態、Ｆｏｒｍ  Ｉを有する。本発明による別の実施形態においては、上述したようにＦｏｒｍ  Ｉを確保するために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させることにより得る。
【００３７】
本発明の別の側面によれば、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、適切な有機溶媒で処理することを介して、溶媒和形態（ｓｏｌｖａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）として沈殿させる。
【００３８】
本発明の別の実施形態においては、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）を得るために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させ、次に、適切な有機溶媒による処理を介して沈殿させることにより得られる。
【００３９】
塩酸リトドリンの沈殿のために用いるのに好適な有機溶媒は、本発明を何ら限定するものではないが、その一例として、アセトン，エチルアセトン、又は、それらの混合物を用いることができる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライム（ｐｒｉｍｅｄ）することができる。溶媒和形態として塩酸リトドリンを単離させることは、高い化学的純度を有する塩酸リトドリンを提供するので、非常に有益である。得られた製品は、９８％より高い、典型的には、９９％より高い、又は、９９．８％より高い高化学的純度を有する塩酸リトドリン溶媒和化合物（Ｒｉｔｏｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｏｌｖａｔｅ）である。
【００４０】
本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、一例として、アセトンを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。
［表３］
0005866339.tif 000006
【００４１】
本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、別の例として、エチルアセテートを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。
［表４］
0005866339.tif 000007
【００４２】
本発明の別の側面においては、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、水溶液で処理することを介して、モノハイドレートとして沈殿させる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライムすることができる。こうして得られた混合物を、１５℃と３０℃との間の温度、好ましくは、２０℃の温度で、４〜４８時間、好ましくは、１０〜２４時間、攪拌させた状態に維持しつつ結晶化させる。
【００４３】
本発明の別の実施形態においては、塩酸リトドリンモノハイドレートは、固形の塩酸リトドリンと水溶液とを混合させることにより得られる。
【００４４】
そのような条件で得られた化合物は、９８％より高い、典型的には、９９％又は９９．８％よりも高い化学的純度を有する塩酸リトドリンモノハイドレートである。その塩酸リトドリンモノハイドレートは、次のように特徴付けられる。
［表５］
0005866339.tif 000008
【００４５】
カールフィッシャー滴定法（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を介して測定される塩酸リトドリンモノハイドレートの水分含有量は、５．３％（重量／重量）であり、結晶格子中の水分の一分子の存在に相当する。
【００４６】
驚いたことに、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉは、溶媒和化合物，モノハイドレート及びＦｏｒｍ  ＩＩのような、塩酸リトドリンのその他の結晶形態からさえも得られることが観察された。本発明の一実施形態においては、変態は、有機溶媒での懸濁とそれに続く塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの分離によって、湿潤で起こる。本発明の更に別の実施形態においては、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、Ｆｏｒｍ  Ｉの懸濁は、エーテルにおいて、又は、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物のような脂肪族炭化水素（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）において実施される。
【００４７】
そのような溶媒における懸濁は、０℃より高い温度、好ましくは、２０℃と溶媒の沸点との間の温度、更に好ましくは、３０℃と５０℃との間の温度で、少なくとも１時間攪拌することを通して実施される。
【００４８】
塩酸リトドリンの所望の形態、Ｆｏｒｍ  Ｉへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。
【００４９】
本発明の別の側面によれば、変態は乾燥した状態で起こる。驚いたことに、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、Ｆｏｒｍ  ＩＩが、乾燥プロセスを介して塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉに変態することが観察された。また、驚いたことに、そのような変態が、特定の温度で、特定の時間を越えた時に起こることが発見された。これらの条件を厳格に適用しない場合に、塩酸リトドリンは、むしろ、Ｆｏｒｍ  ＩＩ、又は、Ｆｏｒｍ  ＩとＦｏｒｍ  ＩＩの混合体として得られる。有効成分中にＦｏｒｍ  ＩＩが存在することが望ましくないことは明らかである。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの乾燥状態での変態は、少なくとも６０℃の温度、好ましくは７５℃と８５℃との間の温度で、少なくとも１時間、作用することによって生じる。
【００５０】
塩酸リトドリンの所望の形態、Ｆｏｒｍ  Ｉへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの乾燥状態での変態は、８５℃よりも高い温度においても生ずるが、有効成分の化学的純度を低減させるチラミンのような副産物の生成を伴った、化合物の部分的な分解を伴う。
【００５１】
本発明の別の側面においては、塩酸リトドリンの化学的純度は、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、
ａ´）完全な溶解で再結晶化させるという方法、又は、
ｂ´）完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させるという方法によって、向上させることができる。
【００５２】
本発明を何ら限定するものでない後述する実施例における、本発明の適用について説明する。
実験の欄
【００５３】
ＣｕＫα１線（ＣｕＫα１  ｒａｄｉｔａｔｉｏｎ）を用いて、Ｘ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を得た。この回折図を、５〜４０°２θの範囲内の反射モダリティで調整した。
【００５４】
ＩＲスペクトルを、ＡＴＲ（減衰全反射）モダリティで取得し、ｃｍ−１単位で測定した。
【００５５】
ラマンスペクトルを、７８５ｎｍで作動する４００ｍＷのレーザ源を用いて取得し、ｃｍ−１単位で測定した。
【００５６】
水分含有量を、カールフィッシャー滴定法を介して測定した。
【００５７】
実施例１：
４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）の調製。
【００５８】
１００ｇの４−プロピオニル−フェニルメタンスルホネートと３６０ｍｌのジクロロメタンとを２リットルの反応器内に入れた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、そのような温度で、酢酸中に３３％の臭化水素（Ｈｂｒ）が含まれた３ｇの溶液を添加し、次に、２３ｍｌ（７１．６ｇ）のデカメトニウム（Ｂｒ２）を添加した。これらを添加した時点で、得られた溶液を、約０℃の温度で、１時間攪拌した状態にさせた。
【００５９】
その溶液に２００ｍｌのＨ２Ｏを添加した後に、その全体を２０℃まで加熱し、約３０分間、そのような温度に維持させた。
【００６０】
攪拌を停止させた時点で、二つの相に分離し、有機相を反応器に再充填させて、それに２６０ｍｌのエタノールを添加した。
【００６１】
得られた溶液を、ジクロロメタンを徐々に蒸留させる約８０℃の温度まで加熱した後に、４０℃まで冷却して、１７８０ｍｌのエタノールで希釈した。
【００６２】
溶液を攪拌しながら、その溶液中に、１３３．２ｇのベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミンを添加し、次に、１０４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱して還流させて、約１８時間、還流状態に維持させた後に、室温まで徐々に冷やし、懸濁液を得て、それをろ過した。
【００６３】
得られた結晶性固体を、１０時間、６０℃の温度で真空乾燥させた。
【００６４】
１９５ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）を得た。
モル収率８２％、純度９７．５％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００６５】
実施例２：
４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）の調製。
【００６６】
１００ｇの４−（２−ブロモプロピオニル）−フェニルメタンスルホネートと１７５０ｍｌのエタノールを３リットルの反応器内に入れた。
【００６７】
攪拌しながら、１０３ｇのベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノをそれに添加し、その後に、７７ｍｌのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱し、還流させて、約１８時間、還流状態に維持させてから、室温まで徐々に冷やして、懸濁液を確保し、その懸濁液をろ過した。
【００６８】
得られた結晶性固体を、１０時間、６０℃の温度で真空乾燥させた。
【００６９】
２３５ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）を得た。
モル収率８４％、純度９８．４％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００７０】
実施例３：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミ
ノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）の調製。
【００７１】
５０ｇの４−（２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−プロピオニル）フェニルメタンスルホネート（Ｂ）と１００ｍｌの水と３５５ｍｌのアセトンと１８．４ｇの水酸化カリウムとを、室温である１リットルガラス反応器内に入れた。その混合物を還流温度（約５９℃）まで加熱し、２時間そのような温度に維持させた。次に、その混合物を４５〜５０℃まで冷やして、約７のｐＨが得られるまで、３０％塩酸を添加した。下相を分離させて、有機相を１００ｍｌの水で希釈した。懸濁液を確保して、それを０℃まで冷やした。固体を、ろ過を通じて単離させて洗浄した後に、４０℃の温度で真空乾燥させた。白い固体（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｌｉｄ）として、４１．４ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｃ）を確保した。
モル収率９６％、化学的純度９９．６３％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００７２】
実施例４：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）の調製。
【００７３】
２０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オンと１００ｍｌのメチルエチルケトンとを、２５０ｍｌの反応器内に入れた。２０℃の温度で、２−ブタノン（２−ｂｕｔａｎｏｎｅ）中に重量で１９％でＨＣｌが存在する９ｇの溶液を添加した。固体の沈殿が生じた時点で、それを５０℃まで加熱し、４０ｍｌのメチルエチルケトンで希釈した。それを１時間攪拌させた状態に維持してから、２０℃まで再び冷やした。固体をろ過し、８０ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。４０℃で真空乾燥させた後に、白い固体として、２０．６ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドを得た。
モル収率９５％、化学的純度９９．７６％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００７４】
実施例５：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロク
ロライド（Ｄ）の調製。
【００７５】
４００ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンと２０００ｍｌのアセトンとを室温である１リットル反応器内に入れた。２０℃の温度に維持しつつ、３４．８ｇのガス状塩酸を注入させた。その酸を添加した時点で、２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドでプライムして、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を一晩２０℃の温度で攪拌した状態に維持させた。その製品を、ろ過を通じて最終的に単離させて、２００ｍｌのアセトンで洗浄して、４０℃で真空乾燥させた。白い固体として、４１３ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシル−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライドを得た。
モル収率９５％、化学的純度９９．８４％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００７６】
実施例６：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）の調製。
【００７７】
５００ｍｌの反応器内に、２０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンと２００ｍｌのトルエンと１０ｍｌのエタノールを入れた。こうして得られた懸濁液を５０℃の温度にさせて、そのような温度で、攪拌しながら、４ｍｌの３７％ＨＣｌを添加して、遊離物質（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ  ｓｏｌｉｄ）の完全な溶解を観察した。
【００７８】
次に、その溶液を先ず３２℃まで冷却し、次に、０℃まで冷却した。結晶化を通して得られた固体をろ過し、１５ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、５５℃の温度で真空乾燥させた。
【００７９】
白い固体として、２１ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）を得た。
モル収率９７％、化学的純度９９．６６％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【００８０】
実施例７：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）の水素化。
【００８１】
５リットルのスチール・オートクレーブに１３０ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）と４８１ｍｌのメタノールと４．６ｇの５％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）とを充填した。その混合物を３０℃まで加熱し、６バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収（ｚｅｒｏ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）になるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去し、塩酸リトドリンの５０４ｇのアルコール溶液を確保した。
化学的純度（面積、ＨＰＬＣ）：塩酸リトドリン９８．１％、スレオ異性体（ｔｈｒｅｏ  ｉｓｏｍｅｒｓ）１．３％。
【００８２】
実施例８：
２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）の水素化。
【００８３】
５リットルのスチール・オートクレーブに、７１６ｇの２−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル］−アミノ｝−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン  ハイドロクロライド（Ｄ）と２６５０ｍｌの無水エタノール（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｅｔｈａｎｏｌ）と６０％の湿度を有する１０７．７ｇの５％パラジウム炭素とを充填した。その混合物を４０℃まで加熱し、６バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収になるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去して、塩酸リトドリンの２７７８ｇのアルコール溶液を確保した。
化学的純度（面積、ＨＰＬＣ）：塩酸リトドリン９８．１％、スレオ異性体１．２％。
【００８４】
実施例９：
４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（塩酸リトドリン）Ｆｏｒｍ  Ｉ。
【００８５】
実施例８の欄において述べたように得られて、５８ｇの製品が存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を残留物として濃縮させて、８９ｍｌのメタノールで希釈させた。こうして得られた溶液を、１１８０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、３７℃まで加熱して、懸濁液を得た。それを、１１時間攪拌し、次に、２０℃まで冷やして、ろ過し、その固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。それを４０℃で真空乾燥して、７６．８ｇの塩酸リトドリンを確保した。そのＸ線回折図形は、表１に示したＦｏｒｍ  ＩのＸ線回折図形に相当する。
【００８６】
実施例１０：
アセトンで溶媒和された−４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（塩酸リトドリン）。
【００８７】
実施例８の欄において述べたように得られて、約６５ｇの塩酸リトドリンが存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を、低圧蒸留を介して残留物として濃縮させた。その残留物を、１０ｍｌのメタノールと６５０ｍｌのアセトンで希釈した。その混合物を３７℃の温度にさせて、３７℃の温度で１１時間攪拌した状態に維持させた。それを室温まで冷やして、ろ過を介して製品を単離した。それを２００ｍｌのアセトンで洗浄して、１０２ｇの塩
酸リトドリンを得た。
化学的純度：９９．８４％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。そのＸ線回折図形は、表３に示した、アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのＸ線回折図形に相当する。
【００８８】
実施例１１：
エチルアセトンで溶媒和された−４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（塩酸リトドリン）。
【００８９】
実施例８の欄で述べた方法により得られた、塩酸リトドリンのエタノール溶液であって、約１５ｇの塩酸リトドリンを含有している１００ｇの溶液を５０ｇの溶媒の真空蒸留によって濃縮させた。こうして得られた溶液を０℃まで冷やした。２００ｍｌのエチルアセテートを滴らせて、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を０℃で、一晩攪拌させた状態に維持させた。その固体をろ過した。
１４．５ｇの塩酸リトドリンを確保した。
化学的純度：９９．２５％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。そのＸ線回折図形は、表４に示した、エチルアセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのＸ線回折図形に相当する。
【００９０】
実施例１２：
４−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノール  ハイドロクロライド（塩酸リトドリン）モノハイドレート。
【００９１】
２５ｇの塩酸リトドリンを５０ｍｌの水中で懸濁させて、２０℃の温度で２０時間攪拌させた状態に維持した。次に、それを、約１時間０℃まで冷やして、３時間０℃に維持させた。
【００９２】
固体をろ過して、２４時間５０℃の温度で真空乾燥させた。２１ｇの塩酸リトドリンモノハイドレートを得た。
そのＸ線回折図形は、表５に示した塩酸リトドリンモノハイドレートのＸ線回折図形と同じである。
【００９３】
実施例１３：
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉへの変態。
【００９４】
実施例１０の欄において述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、２０ｇの塩酸リトドリンを、４０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に懸濁させた。その懸濁液を３時間５０℃〜５５℃の温度で攪拌させた状態に維持させ、次に２０℃まで冷やした。それをろ過して、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃の温度で真空乾燥させた。１３．３ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
【００９５】
実施例１４：
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉへの変態。
【００９６】
実施例１０の欄で述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、２０ｇの塩酸リトドリンを、１００ｍｌのヘプタン中に懸濁させた。その懸濁液を１〜１．５時間、還流温度まで加熱し、次に、２０℃まで冷やした。固体をろ過し、５０℃の温度で真空乾燥させた。１３．８ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
【００９７】
実施例１５：
塩酸リトドリンモノハイドレートの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉへの変態。
【００９８】
塩酸リトドリンモノハイドレートを、８０℃の温度のオーブン中に１２時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
【００９９】
実施例１６：
エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉへの変態。
【０１００】
エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンを、８０℃の温度のオーブン中に２６時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
【０１０１】
実施例１７：
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩの調製。
【０１０２】
アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンを、４０℃の温度のオーブン中に２２時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩを確保した。そのＸ線回折図形は、表２に示した、塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩのＸ線回折図形に相当する。
【０１０３】
実施例１８：
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉへの変態。
【０１０４】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩを８０℃の温度のオーブン中に１７時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
【０１０５】
実施例１９：
塩酸リトドリンの再結晶化。
【０１０６】
１００ｇの塩酸リトドリンを、３００ｍｌのメチルエチルケトン中に、室温で懸濁させた。８０ｍｌのメタノールを添加して、溶液を確保し、その溶液を次に３７℃まで加熱し、７００ｍｌのメチルエチルケトンで希釈した。プライマー（ｐｒｉｍｅｒ）を添加することにより、沈殿を開始させた。その懸濁液を４時間３７℃の温度に維持させて、次に、室温まで冷やした。それをろ過し、２００ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄した。その固体を６０℃の温度で真空乾燥して、６０ｇの塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを確保した。
化学的純度：９９．９％  ＨＰＬＣ（Ａ％）。
【０１０７】
実施例２０：
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉの安定度。
【０１０８】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  Ｉを２４時間、４０℃の温度と、７５％の相対湿度に維持させた。カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそれの水分含量は、０．５％（重量／重量）であった。
【０１０９】
実施例２１：
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩの安定度。
【０１１０】
塩酸リトドリンＦｏｒｍ  ＩＩを、乾燥剤（シリカゲル）を伴ったポリエチレン製ダブルバッグ内に置いて、有効成分を保存するための標準状態に維持させた。数か月後、カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそのような塩酸リトドリンの水分含量は、２．２％（重量／重量）であった。