(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005936147.tif 000133
(I)
に記載の化合物またはその塩
［式中、
Ｒ1は、−Ｈまたは−ＮＨ2であり；
Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ7，Ｒ8）であり；
Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され；
Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ5は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ5は、−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）であり;
Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され;
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ8は、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で独立に置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している原子と一緒になって、独立に１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ11は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、またはニトロから選択されるか；または
Ｒ11は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ12、Ｒ13は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ14は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、または−ニトロから選択されるか；または
Ｒ14は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル，−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから独立に選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成している］。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、請求項１に記載の通りに定義される）から選択されるか、または
Ｒ5が、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、請求項１に記載の通り定義される）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル（各基のすべては、独立に、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、−Ｃ1-5アルキル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニル（これらの基のすべては、独立に、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい）から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリルまたは−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ8が、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリルまたは−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか、または
Ｒ7、Ｒ8が、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に記載の通りである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7およびＲ8が、請求項１または６に記載の通りに定義され、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよく、ここで、Ｒ11は、請求項１に記載の通りに定義される）を形成している、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11（ここで、Ｒ11は、請求項に記載の通りに定義される）で独立に置換されていてもよいモルホリニルまたはピペラジニルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、−Ｃ1-3アルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5アルキルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9が、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル，−Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ10が、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル，−Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ11は、請求項１に記載の通り定義される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ14（ここで、Ｒ14は、請求項１に記載の通りに定義される）で独立に置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成している、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化２】
0005936147.tif 000134
0005936147.tif 000135
0005936147.tif 000136
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0005936147.tif 000138
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0005936147.tif 000151
から選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
がんの治療のための、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005936147.tif 000002
(I)
の５−アルキニル−ピリジン（式中、基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、請求項および明細書中で付与される意味を有する）に関する。本発明の化合物は、過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に、このような化合物を含む医薬製剤に、および薬剤として使用するのに適している。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα活性に対して阻害効果を示す。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖は、細胞の成長および分裂の結果としての細胞数の増加である。一般に、細胞は、それらの細胞に増殖するように指示するシグナルを受け取らない限り、増殖しない。シグナルを受け取ると、細胞内で複雑なシグナル伝達ネットワークが始動する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ経路は、細胞増殖中に活性化される重要な経路の１つである。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）を３'ＯＨ−位でリン酸化して、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリリン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３またはＰＩＰ３）を生成する。腫瘍抑制因子である第１０染色体で欠失されているホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３をＰＩＰ２に脱リン酸化し、それによってＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達を終結させる。ＰＩＰ３は、細胞の増殖につながる細胞内シグナル伝達を伝播する。
【０００３】
とりわけ、ＰＩ３Ｋ経路は、がん、代謝性、炎症性および心血管疾患などのヒトの種々の疾患に影響を及ぼす種々の生理学的および病理学的機能に関与している。（Wymann MP, Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Feb;9(2):162-76.；Wymann MP, Curr Opin Cell Biol. 2005 Apr;17(2):141-9）。
構造および機能により分類されるＰＩ３Ｋの３つの部類の中で、クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ヒトのがんに最も関与するものである。それは、ＰＩ３Ｋα、βおよびδと命名された３つのアイソフォームからなり、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の下流の主要シグナル伝達分子としてのＰＩ３Ｋαの役割、および腫瘍形成、成長制御および細胞生存への関与が立証されている。実際、ＰＩ３Ｋαの突然変異または増幅またはホスファターゼＰＴＥＮの突然変異／欠失（該経路の最も重要な負の制御因子）によるシグナル伝達経路の活性化は、種々の起源のがんにおいて大きな比率で見出されている（I. Vivanco & C.L. Sawyers, Nature Reviews 2002, 2:489-501）。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、細胞増殖を減少させ、一部の状況において細胞死を促進し得る。結果として、この経路の構成要素は、がん療法に対して魅力的な標的を提供し、同様にこの経路を標的とする阻害薬は、がん治療のための重要な候補である。
ＰＩ３Ｋ阻害薬の例が、国際公開第２００６／０４４８２３号、同２００６／０４０２７９号および同２００９／１１２５６５号に開示されている。それにもかかわらず、ＰＩ３Ｋ経路の阻害薬として作用する化合物を提供することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の根底にある技術的課題は、がんなどの過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を予防および／または治療するのに有用な阻害薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、この必要性と取り組むものであり、かくして、技術的課題に対する解決策として、式（Ｉ）：
【化２】
0005936147.tif 000003
(I)
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、明細書および請求項中で定義される通りである）に記載の化合物を提供する。式（Ｉ）に記載の化合物は、細胞の増殖を制御することに関与する特定のシグナル酵素を阻害する。したがって、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、かつ過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、がんの治療で使用することができる。
より詳細には、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ経路の強力な阻害効果、および腫瘍細胞に対する、とりわけＰＩ３Ｋを阻害することを通して仲介されるものに対する高い有効性によって特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、それゆえ、一般式（Ｉ）：
【化３】
0005936147.tif 000004
(I)
の化合物またはその塩に関し、ここで、
Ｒ1は、−Ｈまたは−ＮＨ2であり；
Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ7，Ｒ8）であり；
Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され；
【０００７】
Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ5は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ5は、−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）であり;
【０００８】
Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5−ハロアルキルから選択され;
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ8は、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
【０００９】
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で独立に置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
【００１０】
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ11は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか；または
【００１１】
Ｒ11は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル（ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｌｙ）、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
【００１２】
Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか；または
【００１３】
Ｒ12、Ｒ13は、同一または異なって、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から独立に選択されるか；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ14は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、または−ニトロから選択されるか；または
Ｒ14は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
【００１４】
Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか；または
【００１５】
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
【００１６】
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成している。
【００１７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、−Ｈである）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、−ＮＨ2である）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキル、好ましくは−Ｃ1-3アルキル、より好ましくは−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択される）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ4は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5アルキルである。最も好ましい置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔ）は、−Ｈ、−ＣＨ3または−Ｏ−ＣＨ3である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは０である）の化合物に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択される）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ6は、−Ｃ1-5アルキルである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）である］の化合物に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）である］の化合物に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、好ましくは−Ｃ1-3アルキル、より好ましくは−ＣＨ3（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。さらに好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つまたは複数の−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＨ3で置換された−Ｃ1-5アルキルである。
【００２０】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ3-10シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ3-6シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピル、またはシクロヘキシル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）である］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は、−Ｃ6-10アリールであり、より好ましくは、Ｒ5は、フェニルであり、その双方は、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。さらに好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つまたは複数のハロゲン、より好ましくは１つまたは複数の−Ｆで置換されたフェニルである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つまたは複数のＲ15またはＲ16で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ15またはＲ16は、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＨ3である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、５〜１２員ヘテロアリールであり、好ましくは、Ｒ5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フリル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）である］の化合物に関する。
【００２１】
Ｒ5が５〜１２員ヘテロアリールである場合、化合物は、改善された溶解性を示す。
好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つもしくは複数の−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−ＣＨ3で置換された５〜１２員ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、好ましくは−Ｃｌで置換されている。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）であり、Ｒ12およびＲ13は、説明および請求項で定義される通りである）の化合物に関する。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）を形成している。
好ましい実施形態において、Ｒ5は、ピロリジニルであり、該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ8は、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ8は、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ7，Ｒ8）であり、Ｒ7およびＲ8は、明細書および請求項に記載の通り定義され、ならびにＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい部分飽和または完全飽和の３〜１４員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。
好ましい実施形態において、Ｒ2は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよいモルホリニルであり、ここで、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される。好ましい実施形態において、Ｒ11は、−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−ＣＨ3である。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ2は、独立に、１つまたは複数の＝ＯまたはＲ11で置換されていてもよいピペラジニルである。好ましい実施形態において、Ｒ11は、−ＣＨ3、−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3から選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ2は、独立に、１つもしくは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい、好ましい実施形態では−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で置換された［１，４］ジアゼパニルである。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ2は、独立に、１つもしくは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい、好ましい実施形態では、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3で置換されたピペリジンである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ7は、−Ｃ1-3アルキルまたはテトラヒドロピラニルである）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＮ、または−ニトロ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ11は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、ハロゲン、−ＣＮ、または−ニトロから選択される）の化合物に関する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル，−Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12、Ｒ13は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル，−Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよく、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ14は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ14は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ14は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル  −シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、ハロゲン、−ＣＮ、または−ニトロである）の化合物に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＮ、または−ニトロ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ニトロ、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2から選択される）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１４員のヘテロシクリル（独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）を形成している］の化合物に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は−ＮＨ2であり、Ｒ5は−Ｃ1-5アルキルである）の化合物に関する。
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、およびプロドラッグに関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤としての、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染症、炎症、および自己免疫疾患の治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、がん、好ましくは、乳房、前立腺、脳もしくは卵巣の癌、非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、またはその経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異もしくはＰＴＥＮの欠失によって活性化されるタイプのがんの治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、乳房、前立腺、脳もしくは卵巣の癌、非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、またはその経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異もしくはＰＴＥＮの欠失によって活性化されるタイプのがんの治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトに治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の１種を投与することを含む、がんを治療および／または予防するための方法に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、有効物質として、１つまたは複数の一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で通常的な賦形剤および／または担体と組み合わせて含む、医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の１種、および式（１）とは異なる少なくとも１種のその他の細胞増殖抑制性または細胞毒性のある有効物質を含む医薬製剤に関する。
定義
本明細書中で具体的に定義されない用語は、すべての開示および全体的な文脈に照らして当業者にとって明白である意味を有する。
本明細書中で使用する場合、特記しない限り、以下の定義が適用される：
以下で定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、しばしば、基の前に置かれて指定され、例えば、−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基の場合、最初に挙げられた下位基が、ラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基、−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合されているＣ3-10シクロアルキル基を意味し、そのＣ1-5アルキルが、コア構造に、または該置換基が結び付けられる基に結合されている。
【００４０】
１つまたは複数のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ））中の構成員の数の指摘は、すべての環もしくは鎖の構成員の全原子数、またはすべての環および鎖の構成員の全数に適用される。当業者は、窒素原子を含む置換基を、アミンまたはアミノとして示すこともできることを認識するであろう。同様に、酸素原子を含む基を、−オキシ、例えば、アルコキシのように示すこともできる。−Ｃ（Ｏ）−を含む基を、カルボキシとして示すこともでき、−ＮＣ（Ｏ）−を含む基を、アミドとして示すこともでき、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含む基を、ウレアとして示すことができ、−ＮＳ（Ｏ）2−を含む基を、スルホンアミドとして示すこともできる。
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を意味し、それは、線状および分枝状形態の双方で存在できる。アルキルが置換されているなら、該置換は、水素を所持するすべての炭素原子上で、それぞれの場合に単置換または多置換によって、互いに独立に起こり得る。
【００４１】
用語「Ｃ1-5アルキル」は、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；ｉｓｏ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（ｉｓｏ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（ｉｓｏ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ｎｅｏ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）を包含する。
プロピル、ブチル、ペンチルなどの用語は、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性形態を包含する。
【００４２】
アルキルに関する上記の定義は、例えば、Ｃx-yアルキルアミノ、Ｃx-yアルキルオキシ、またはＣx-yアルコキシのように、アルキルが別の基の一部である場合にも適用され、Ｃx-yアルキルオキシおよびＣx-yアルコキシは、同一基を指摘している。
用語「アルキレン」は、アルキルから導くこともできる。アルキレンは、アルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキル中の水素原子を除去することによって作り出される。対応している基は、例えば、−ＣＨ3と−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3と−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3、などである。
用語「Ｃ1-4アルキレン」は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００４３】
アルキレンのその他の例が、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレンなどである。
包括的用語であるプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピレンは１−メチルエチレンを包含し、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを包含する。
アルキレンに関する上記の定義は、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシのように、アルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子上の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００４４】
アルケニルの例が、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
包括的用語であるプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロペニルは、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを包含し、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを包含する。
【００４５】
アルケニルは、二重結合に関して、任意選択でシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向の状態で存在できる。
アルケニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシのように、アルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキレンにおいて、隣接炭素原子の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例が、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００４６】
包括的用語であるプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロペニレンは、1−メチルエテニレンを包含し、ブテニレンは、1−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンを包含する。
アルケニレンは、二重結合に関して、任意選択でシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向の状態で存在できる。
アルケニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシのように、アルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子のそれぞれで２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【００４７】
アルキニルの例が、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
包括的用語であるプロピニル、ブチニル、ペンチニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニルは、プロパ−1−イニルおよびプロパ−２−イニルを包含し、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルを包含する。
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合さらには少なくとも１つの三重結合の双方を所持するなら、定義により、それは、アルキニル下位基に属する。
アルキニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシのように、アルキニルが別の基の一部である場合にも適用される。
【００４８】
アルキレンと異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキレンにおいて、隣接炭素原子のそれぞれの２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例が、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
包括的用語であるプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを包含し、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンを包含する。
アルキニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシのように、アルキニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００４９】
ヘテロ原子とは、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、前に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同一または異なってもよいハロゲン原子で互いに独立に置き換えることによって導き出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が、さらに置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子のそれぞれにおいて単置換または多置換の形態で起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例が、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
【００５０】
前に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導き出される。ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、ハロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応している基は、例えば、−ＣＨ2Ｆと−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆと−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ、などである。
上記定義は、該当するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。この系は飽和されている。二環式炭化水素環で、２つの環は、それらの環が少なくとも２つの炭素原子を共有するように一緒に連結されている。スピロ−炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属する。シクロアルキルが置換されるなら、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルキルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
【００５１】
シクロアルキルの例が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルに関する上記の定義は、例えばＣx-yシクロアルキルアミノまたはＣx-yシクロアルキルオキシのように、シクロアルキルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンを、前に定義したシクロアルキルから導き出すことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。
【００５２】
対応している基は、例えば、
【化４】
0005936147.tif 000005
である。
【００５３】
シクロアルキレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシのように、シクロアルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルは、また、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。前に定義したようなシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルケニルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
【００５４】
シクロアルケニルの例が、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４．５］デカ−２−エンなどである。
【００５５】
シクロアルケニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yシクロアルケニルアミノまたはＣx-yシクロアルケニルオキシのように、シクロアルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されると、不飽和脂環式基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンを、前に定義したシクロアルケニルから導き出すことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば、
【化５】
0005936147.tif 000006
である。
シクロアルケニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシのように、シクロアルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００５６】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環、二環または三環式基を意味する。好ましくは、それは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９または１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環、または１つの６員環＋５員環）を意味し、ここで、第２の環は、芳香族でもよいが、飽和または部分飽和されていてもよい。アリールが置換されるなら、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。アリールそれ自体は、置換基として、その環系のすべての適切な位置を経由して分子に連結され得る。
アリールの例が、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。
【００５７】
アリールに関する上記の定義は、例えばアリールアミノまたはアリールオキシのように、アリールが別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
用語アリーレンも、前に定義したアリールから導き出すことができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応している基は、例えば、
【化６】
0005936147.tif 000007
である。
【００５８】
アリーレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシのように、アリーレンが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルは、前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、その炭化水素環中の基−ＣＨ2−の１つもしくは複数を、互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を、基＝Ｎ−で置き換えることによって導き出される環系を意味し、ここで、全部で５つ以下のヘテロ原子が存在することができ、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間に、２つの硫黄原子間に、または１つの酸素と１つの硫黄原子との間に存在することができ、該環は、全体として化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、任意選択で、可能なすべての酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在できる。ヘテロシクリルにおいて、芳香族環は存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
【００５９】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから導き出されることの直接的結果として、ヘテロシクリルは、下位基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロ−ヘテロ環（これらは飽和または不飽和形態で存在できる）から構成される。不飽和とは、当該環系中に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環において、２つの環は、それらの環が少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有するように一緒に連結されている。スピロ−ヘテロ環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属する。ヘテロシクリルが置換されている場合、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素および／または窒素原子上のそれぞれにおいて単置換または多置換の形態で起こり得る。ヘテロシクリルそれ自体は、置換基として、該環系のすべての適切な位置を経由して分子に連結され得る。ヘテロシクリルが窒素原子を有する場合、ヘテロシクリル置換基を分子に結合するのに好ましい位置は窒素原子である。
【００６０】
ヘテロシクリルの例が、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼット、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなどである。
【００６１】
さらなる例が、下記に図示する構造であり、これらを、それぞれ水素を所持する原子を経由して（水素と交換して）結び付けることができる：
【化７】
0005936147.tif 000008
0005936147.tif 000009
0005936147.tif 000010
【００６２】
ヘテロシクリルに関する上記の定義は、例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシのように、ヘテロシクリルが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和されると、ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、また、前に定義したヘテロシクリルから導き出される。
【００６３】
ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば
【化８】
0005936147.tif 000011
である。
ヘテロシクリレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシのように、ヘテロシクリレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００６４】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含む、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する単環式ヘテロ芳香族環または多環式環を意味し、ここで、生じる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在のための必要項目は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが、置換されるなら、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素および／または窒素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。ヘテロアリールそれ自体を、置換基として、環系のすべての適切な位置、炭素および窒素の双方を経由して分子に連結し得る。
【００６５】
ヘテロアリールの例が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００６６】
さらなる例が、下に図示する構造であり、これらを、それぞれ水素を所持する原子を経由して（水素と交換して）付加することができる：
【化９】
0005936147.tif 000012
【００６７】
ヘテロアリールに関する上記の定義は、例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシのように、ヘテロアリールが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンを、前に定義したヘテロアリールから導き出すことができる。
【００６８】
ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価はヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば
【化１０】
0005936147.tif 000013
である。
ヘテロアリーレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシのように、ヘテロアリーレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００６９】
上述の二価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレンなど）は、また、複合基（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）の一部でよい。この場合、原子価の１つは、結び付けられる基（ここでは、−ＮＨ2、−ＯＨ）で飽和されており、結果として、この方式で記されるこの種の複合基は、全体として一価の置換基のみである。
置換されたとは、考えている原子に直接的に結合されている水素原子が、別の原子または別の原子群（置換基）で置き換えられていることを意味する。当初の条件（水素原子の数）に応じて、単置換または多置換が、１つの原子上で起こり得る。特定の置換基での置換は、該置換基の、および置換される予定の原子の許容される原子価が互いに一致し、ならびに該置換が、安定な化合物（すなわち、例えば、転位、環化または脱離によって自発的に変換されることのない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
好ましい実施形態において、「１つまたは複数の置換基」は、「１つ、２つまたは３つの置換基」より好ましくは「１つまたは２つの置換基」を指す。
【００７０】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価の置換基は、炭素原子でのみ置換されることができ、ここで、二価の置換基＝Ｏは、また、硫黄での置換基であり得る。通常、置換は、環系においてのみ、二価の置換基で実施することができ、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換の前に飽和されている同一炭素原子に結合されている水素原子による置き換えを必要とする。二価置換基による置換は、したがって、環系の基−ＣＨ2−または硫黄原子においてのみ可能である。
立体化学／溶媒和物／水和物：
説明または請求項中で付与される構造式または化学名は、特記しない限り、該当する化合物自体を指すが、さらに、互変異性体、立体異性体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ化合物、所望する任意の組合せの個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前に言及した形態（このような形態が存在するなら）の組合せ、ならびに塩、とりわけその薬学的に許容される塩を包含する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態（例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との）、または非溶媒和形態で存在できる。一般に、本発明の目的に関して、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価と考えることとする。
塩：
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で使用する場合、一般的に承認された医学的見解により、ヒトおよび／または動物の組織と関連して使用するのに適し、ならびに過度の毒性、刺激もしくは免疫反応を有さずもしくは引き起こさず、またはその他の問題もしくは困難な状況をもたらさず、すなわち、許容されるリスク／利益比に総合的に対応する、化合物、材料、組成物および／または製剤を意味する。
【００７１】
用語「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が、酸または塩基を付加することによって改変されている、開示化合物の誘導体に関する。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、例えばアミン、アルカリ金属などの塩基性官能基については無機酸または有機酸との塩；または例えばカルボン酸などの酸性官能基については有機塩が含まれる。これらの塩としては、とりわけ、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ)、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、およびプロカイン塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい)。
【００７２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性または塩基性官能基を所持する親化合物から出発し、通常の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、水、または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（もしくはこれらの混合物）などの有機溶媒中で、十分な量の対応する塩基または酸と反応させることによって合成することができる。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な上述以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部と考えるべきである。
【００７３】
例えば、
【化１１】
0005936147.tif 000014
などの表現において、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への結合を示すことをより簡単にするために、環の名称の役割を有する。
二価の基の場合、それらの基がどの隣接基にどの原子価で結合しているかを確定することが決定的に重要であり、明白にする目的のために必要なら、次の表現のように、対応する結合パートナーを括弧で示す：
【化１２】
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【００７４】
基または置換基は、対応する基の名称（例えば、Ｒa、Ｒbなど）を有するいくつかの代わりの基／置換基の中から頻繁に選択される。このような基が、本発明による化合物を定義するために異なる分子部分中で反復的に使用される場合、種々の使用は、互いに完全に独立していると考えるべきであることに、常に留意されたい。
【００７５】
本発明の目的に関して、治療有効量とは、疾病の症状を除去する、またはこれらの症状を予防もしくは軽減する能力のある、または治療される患者の生存を延長させる物質の量を意味する。
【表１】
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【実施例】
【００７６】
本発明のその他の特徴および利点は、本発明の本質をその範囲を限定することなしに例示する、より詳述される以下の実施例から明らかになるであろう。
概論
特記しない限り、すべての反応は、購入可能な装置中で、化学実験室で一般的に使用される方法を使用して実施される。空気および／または水分に敏感な出発原料は、保護用気体のもとで保存し、対応する反応およびそれに伴う操作は、保護用気体（窒素またはアルゴン）のもとで実施される。
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用し、バイルシュタイン規則により命名される。化合物を、構造式およびその命名の双方によって表す場合に矛盾があれば、構造式が優先する。
【００７７】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、ガラス上のシリカゲル６０からなるＭｅｒｃｋ製の既製品であるＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）を用いて実施される。
本発明による例示化合物の分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、部品番号１８６００２５７２；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、部品番号１８６００２９８２）を用いて実施される。化合物は、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（ここで、水にはＨＣＯＯＨを０．１％添加し、酸性状態とする）の種々のグラジエントを使用して溶離される。塩基性状態下でのクロマトグラフィーでも、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルのグラジエントを使用し、水は、次の処方により：すなわち、５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（１５８ｇ／１ＬのＨ2Ｏ）および２ｍＬのアンモニア（７Ｍ／ＭｅＯＨ）溶液をＨ2Ｏで１Ｌとして、塩基性とした。
【００７８】
本発明による例示化合物の順相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ製のカラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ製のカラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＮＨ2、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）を用いて実施される。化合物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨにＮＨ3を０．１％添加する）の種々のグラジエントを使用して溶離する。
中間体化合物の分析ＨＰＬＣ（反応の監視用）は、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラムを用いて実施する。分析装置は、また、それぞれの場合に質量検出器を備える。
ＨＰＬＣ質量分光法／ＵＶ分光法
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して作出される。注入ピークの時点で溶出する化合物に、保持時間ｔＲ＝０を付与する。
【００７９】
分析方法
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、部品番号１８６００３２０１
溶媒            Ａ：０．１％ＮＨ3（＝ｐＨ９〜１０）
Ｂ：アセトニトリル  ＨＰＬＣ級
検出：          ＭＳ：            正および負
質量範囲：        １２０〜８００ｍ／ｚ
フラグメンター：  ７０
利得ＥＭＶ：      １
閾値：            １５０
ステップサイズ：  ０．２５
ＵＶ：            ３１５ｎｍ
バンド幅：        １７０ｎｍ
リファレンス：    オフ
レンジ：            ２３０〜４００ｎｍ
レンジステップ：  ２．００ｎｍ
ピーク幅：        ＜０．０１分
スリット：        ２ｎｍ
注入量：        ５μＬ
流速：          １．００ｍＬ／分
カラム温度：    ６０℃
グラジエント：          ０．００分                    ５％Ｂ
０．００〜２．５０分          ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分          ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分          ９５％→５％Ｂ
【００８０】
本発明による化合物の調製
本発明による化合物は、後記の合成方法により調製され、該方法中で、一般式の置換基は、前に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の例示と解釈され、特許を請求する対象および化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらの化合物は購入可能であるか、または既知化合物もしくは本明細書に記載の方法と同様にして調製できる。文献記載の物質は、公開されている合成方法により調製される。
【００８１】
特記しない限り、次の反応スキーム中の置換基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、明細書および請求項中で定義される通りである。
式Ｉの化合物は、次のスキーム（１〜５）に従って調製することができる：
スキーム1
【化１３】
0005936147.tif 000017
【００８２】
式Ｉの化合物の１つの調製方法は、スキーム１中に図示するように式Ａ1を有する中間体から出発する。式Ａ1を有する中間体（式中、Ｘは臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）は、購入できるか、または当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉ）において、中間体Ａ1をトリメチルシリルアセチレンと、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＦ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは６０℃で、約１〜１６時間、好ましくは約３時間実施される。生成物は、通常の手段で単離され、好ましくはクロマトグラフィーにより精製される。
【００８３】
式Ｂを有する中間体は、ステップ（ｉｉ）において、ステップ（ｉ）で得られた生成物を塩基、好ましくは炭酸カリウムと、溶媒、好ましくはＭｅＯＨ中で、室温で３時間反応させることによって調製される。中間体Ｂは、通常の手段で単離され、そのまま使用されるか、クロマトグラフィーで精製される。
式Ｅ1を有する中間体は、ステップ（ｉｉｉ）において、中間体Ｂを、式Ｃ1（ここで、Ｘは臭化物またはヨウ化物、好ましくは臭化物である）を有する中間体と反応させることによって得られる。式Ｃ1を有する中間体は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｉｉ）では、中間体Ｂを中間体Ｃ1と、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＦ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは５０℃または７５℃で、数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
式Ｉの化合物は、中間体Ｅ1をＲ5−スルホニルクロリドと反応させることによって調製される。Ｒ5−スルホニルクロリドは、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｖ）では、中間体Ｅ1をＲ5−スルホニルクロリドと、過剰の塩基、好ましくはピリジンを含む溶媒、好ましくはＤＣＭ中、室温で終夜反応させる。化合物Ｉは、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００８４】
スキーム2
【化１４】
0005936147.tif 000018
中間体Ｅ1の別の調製方法は、スキーム２に図示したように、中間体Ａ1の、式Ｄ1を有する中間体との反応に基づく。中間体Ｄ1は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。中間体Ａ1を中間体Ｄ1と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦまたはＤＭＳＯ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは４５〜８０℃で、より好ましくは７５℃で、約数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。中間体Ｅ1を、上記の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８５】
スキーム3
【化１５】
0005936147.tif 000019
式Ｉの化合物の代わりの調製方法をスキーム３に図示する。式Ａ2（式中、Ｘは臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）を有する中間体は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉ）において、中間体Ａ2を中間体Ｄ1と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＳＯ）中で反応させて、中間体Ｅ2を得る。反応は、高められた温度、好ましくは６０〜６５℃で数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ2は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
中間体Ｅ3は、ステップ（ｉｉ）において、中間体Ｅ2をＲ5−スルホニルクロリドと、過剰の塩基、好ましくはピリジンまたはルチジンを含む溶媒、好ましくはＤＣＭ中、室温で終夜反応させることによって得られる。中間体Ｅ3は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００８６】
式Ｉの化合物は、中間体Ｅ3をアミンＲ2と反応させることによって調製される。アミンＲ2は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｖ）において、中間体Ｅ3をアミンＲ2と、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサンおよびＤＭＦ、好ましくはジオキサン中で、過剰の塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いてまたは用いないで、反応させる。反応は、高められた温度、８０〜１３０℃、好ましくは８０℃で１〜３時間、好ましくは３時間実施される。化合物Ｉは、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００８７】
スキーム4
【化１６】
0005936147.tif 000020
代わりの方法では、スキーム４に図示したように、中間体Ｅ2を、中間体Ｅ1に変換する。中間体Ｅ2をアミンＲ2と、過剰の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンを含む溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサンおよびＤＭＦ、好ましくはジオキサン中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは８０℃で数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００８８】
スキーム5
【化１７】
0005936147.tif 000021
さらに別の代替方法において、式Ｅ3を有する中間体は、スキーム５に図示したように、中間体Ａ2を中間体Ｄ2と反応させることによって調製される。式Ｄ2を有する中間体は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。中間体Ａ2を中間体Ｄ2と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは６５℃で約１〜１６時間、好ましくは４時間実施される。中間体Ｅ3は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。中間体Ｅ3を、前記の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【００８９】
中間体Ａの調製
Ａ−１）６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１８】
0005936147.tif 000022
１００ｇ（０．７０ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミジンおよび３００ｇのラネーニッケルを水（１０００ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を、還流下で終夜にわたって加熱撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。
【００９０】
Ａ−２）５−ヨード−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１９】
0005936147.tif 000023
酢酸中の７０ｇ（０．６４ｍｏｌ）のＡ−１に、１２７ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＮＩＳを分割して、室温で１５分以内に添加する。反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（３０時間）室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を、濾取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（６０％）。
【００９１】
Ａ−３）４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン
【化２０】
0005936147.tif 000024
９０ｇ（０．３８ｍｏｌ）のＡ−２と６００ｍＬのＰＯＣｌ3との混合物を、９０℃で１時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を砕氷中に注ぎ入れる。沈殿した固体を、濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（９３％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.7 (s, 1H), 2.8 (s, 3H). TLC (シリカ, DCM中10% MeOH): Rf = 0.85.
【００９２】
Ａ−４）６−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２１】
0005936147.tif 000025
９０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−エチルピリミジンおよび２７０ｇのラネーニッケルを水（１０００ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を、還流下で終夜にわたって加熱撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。収量：７０．０ｇ（９８％）。
【００９３】
Ａ−５）６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２２】
0005936147.tif 000026
酢酸中の７０ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＡ−４に、１２７ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＮＩＳを分割して、室温で１５分以内に添加する。反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（３０時間）室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を、濾取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（６４％）。
【００９４】
Ａ−６）４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジン
【化２３】
0005936147.tif 000027
９０ｇ（０．３６ｍｏｌ）のＡ−５のＰＯＣｌ3（６００ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で１時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を砕氷中に注ぎ入れる。沈殿した生成物を、濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量：６５ｇ（６７％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.7 (s, 1H), 3.0 (四重線, 2H), 1.3 (三重線, 3H). TLC (シリカ, DCM中10% MeOH): Rf = 0.80.
【００９５】
Ａ−７）４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
【化２４】
0005936147.tif 000028
酢酸（２００ｍＬ）中の１０．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミンを０℃まで冷却し、１５．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）のＮＩＳを添加し、反応混合物を、出発原料の変換が完結するまで（１８時間）室温で撹拌する。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および１０％ＮａＨＣＯ3の水溶液を、混合物が脱色されるまで添加する。形成された沈殿物を、濾取し、水に取り、生じる懸濁液を室温で１時間撹拌する。生成物を、濾取し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：１５．２ｇ（８１％）。1H NMR (CDCl3) δ: 5.2 (s, 2H), 2.6 (s, 3H). TLC (シリカ, PE中20% EtOAc): Rf = 0.50.
【００９６】
Ａ−８）４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジン−２−イルアミン
【化２５】
0005936147.tif 000029
酢酸（１．０Ｌ）中の２５．０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−エチルピリミジン−２−イルアミンを０℃まで冷却し、３６．０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）のＮＩＳを一度に添加する。反応混合物を、出発物質の変換が完結するまで（１８時間）室温で撹拌する。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および１０％ＮａＨＣＯ3の水溶液を、混合物が脱色されるまで添加する。形成された沈殿物を、濾取し、水に取り、その懸濁液を室温で６０分間撹拌する。生成物を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：４０．３ｇ（９０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.2 (s, 2H), 2.7 (四重線, 2H), 1.1 (三重線, 3H). HPLC-MS: tR = 1.62分, (M+H)+ = 284.
【００９７】
Ａ−９）４−（５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化２６】
0005936147.tif 000030
１０ｇ（３９ｍｍｏｌ）のＡ−３、４．１ｍＬ（４７ｍｍｏｌ）のモルホリンおよび１６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをアセトニトリルに懸濁し、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。収量：１２ｇ（１００％）。
【００９８】
Ａ−１０）４−（６−エチル−５−ヨードピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化２７】
0005936147.tif 000031
４．３４ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＡ−６、１．６９ｍＬ（１９．４ｍＬ）のモルホリンおよび６．７０ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムのアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。収量：３．９９ｇ（７７％）。
【００９９】
中間体Ｂの調製
Ｂ−１）４−（６−エチル−５−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化２８】
0005936147.tif 000032
アルゴン雰囲気下で、０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および０．３９ｇ（０．５５ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、３．９０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＡ−１０と１５ｍＬの乾燥ＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、１５ｍＬ（１０９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．６２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの水を添加する。反応混合物を２００ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１８％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：２．４４ｇ（７７％）。
【０１００】
Ｂ−２）４−（６−エチル−５−エチニルピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化２９】
0005936147.tif 000033
１０ｍＬのＭｅＯＨと４０ｍＬのＴＨＦ中の１．２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＢ−１と３．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を、水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：０．９０ｇ（４９％）。
【０１０１】
Ｂ−３）４−（６−メチル−５−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化３０】
0005936147.tif 000034
アルゴン雰囲気下で、０．１８ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および０．３３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、３．２０ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）のＡ−９と１５ｍＬの乾燥ＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、１３ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．９９ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応混合物を６０℃で４時間、そして４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの水を添加する。反応混合物を２００ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１．１５ｇ（４４％）。
【０１０２】
Ｂ−４）４−（５−エチニル−６−メチルピリミジン−４−イル）−モルホリン
【化３１】
0005936147.tif 000035
１０ｍＬのＭｅＯＨと４０ｍＬのＴＨＦ中の１．１５ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）のＢ−３と１．７３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を、水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．８５ｇ（１００％）。
【０１０３】
中間体Ｃの調製
Ｃ−１）２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３２】
0005936147.tif 000036
表題化合物は、国際公開第２００６／１０３４４９号（中間体２４）に記載のように調製される。２０．２ｇ（８４２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムと５００ｍＬの乾燥ＴＨＦとの混合物を０℃まで冷却し、３３．７ｇ（２１１ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを３０分にわたって滴加する。続いて、２−クロロ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃に維持するように少量に分割して添加する。添加を完結した後、混合物を５０℃まで加熱し２時間撹拌する。反応物を氷水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：５０．０ｇ（６６％）。
【０１０４】
Ｃ−２）５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン
【化３３】
0005936147.tif 000037
表題化合物は、国際公開第２００６／１０３４４９号（中間体２４）に記載のように調製される。Ｃ−１（４０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に取り、反応混合物を還流下で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。収量：２０．０ｇ（８３％）。
【０１０５】
Ｃ−３）５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル−アミン
【化３４】
0005936147.tif 000038
鉄粉（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を、２０．０ｇ（９２．２ｍｍｏｌ）のＣ−２のＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、還流するまで３時間加熱撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を水およびＤＣＭに取り、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：１５．０ｇ（８７％）。
【０１０６】
Ｃ−４）５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
【化３５】
0005936147.tif 000039
２０．０ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１５．８ｍＬ（８４．２ｍｍｏｌ）の３０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液を滴加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、還流下で２４時間撹拌する。沈殿物を、濾取し、水に懸濁し、その懸濁液を１時間撹拌する。生成物を、濾取し、真空下で６０℃で乾燥する。収量：１８．７ｇ（９５％）。
【０１０７】
Ｃ−５）５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル−アミン
【化３６】
0005936147.tif 000040
９８５ｍｇ（４．２３ｍｍｏｌ）のＣ−４のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、３．８２ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の塩化錫（ＩＩ）二水和物で処理する。混合物を還流下で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を９．５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に取る。室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭを添加し、混合物を、セライトを通して濾過する。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：６４７ｍｇ（７５％）。
【０１０８】
Ｃ−６）Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化３７】
0005936147.tif 000041
２００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＣ−３、１００μＬ（１．３ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド、２５９μＬ（３．２ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしに使用することができる。収量：２００ｍｇ（７１％）。
【０１０９】
Ｃ−７）Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８】
0005936147.tif 000042
４．００ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のＣ−３、４．３ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、５．２ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で５時間撹拌する。反応の完結後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を５０ｍＬの水に取り、１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：７．８８ｇ（９１％）。
【０１１０】
Ｃ−８）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化３９】
0005936147.tif 000043
２．４０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のＣ−５、１．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド、２．９ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、還流下で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。２相を分離し、有機層を５０ｍＬの５％クエン酸水溶液で２回抽出し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：２．５ｇ（７５％）。
【０１１１】
Ｃ−９）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0005936147.tif 000044
１．８０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＣ−５、２．２９ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．０７ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび２０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。１００ｍＬのＤＣＭを添加し、反応混合物を５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。固体を、水／ＭｅＣＮに溶解し、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）でさらに精製する。収量：２．９ｇ（８６％）。
【０１１２】
中間体Ｄの調製
Ｄ−１０）２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化４１】
0005936147.tif 000045
２２．０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のＣ−３のジイソプロピルアミン（５００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、２．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＣｕＩおよび４．１３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加する。次いで、４８．８ｍＬ（３４８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。通常的な後処理の後、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製する。収量：２３ｇ（９２％）。1HNMR (CDCl3) δ: 8.0 (s, 1H), δ 7.0 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 0.1 (s, 9H). TLC (シリカ, PE中50% EtOAc): Rf = 0.50.
【０１１３】
Ｄ−２）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0005936147.tif 000046
３．５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＣ−７の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２０５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、２５５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１３．５ｍＬ（９７．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、２．１ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応物を６０℃で３日間加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、水で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：３．２０ｇ（８６％）。
【０１１４】
Ｄ−３）５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イルアミン
【化４３】
0005936147.tif 000047
２３ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のＤ−１のメタノール（２３０ｍＬ）溶液に３１ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを撹拌しながら添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：１１ｇ（７４％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.1 (s, 1H), δ 7.0 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.1 (s, 1H), 2.4 (s, 3H).
【０１１５】
Ｄ−４）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化４４】
0005936147.tif 000048
０℃の２６ｇ（０．１９７ｍｏｌ）のＤ−３のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、４８ｍＬ（０．５９ｍｏｌ）のピリジンを添加する。１０分後に、６８．５ｇ（３９３．４ｍｍｏｌ）の無水メシル酸を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた生成物をエーテルで洗浄する。収量：２０ｇ（４８％）。
【０１１６】
Ｄ−５）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0005936147.tif 000049
３．２０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＤ−２と１．８１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：１．８ｇ（６９％）。
【０１１７】
Ｄ−６）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0005936147.tif 000050
２．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．００ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．６７ｇ（８９％）。
【０１１８】
Ｄ−７）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0005936147.tif 000051
２．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．４２ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．１０ｇ（７１％）。
【０１１９】
Ｄ−８）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４８】
0005936147.tif 000052
２．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．００ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：２．１２ｇ（４８％）。
【０１２０】
Ｄ−９）５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化４９】
0005936147.tif 000053
７．２３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−アミノピリジンと７０ｍＬの乾燥ＴＨＦとの混合物に、アルゴン雰囲気下で２３９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、８８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１．１ｇ（４．２ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび７０ｍＬ（０．５０ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、８．３ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応混合物を７５℃で終夜加熱する。室温まで冷却した後、１００ｍＬのＤＣＭを添加し、反応混合物を１００ｍＬの水で２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：５．２６ｇ（６６％）。
【０１２１】
Ｄ−１０）５−エチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化５０】
0005936147.tif 000054
５．２６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のＢ−１８と７．６３ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに取り、５０ｍＬの水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．１５ｇ（９６％）。
【０１２２】
Ｄ−１１）２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化５１】
0005936147.tif 000055
１．００ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のＣ−５と１５ｍＬの乾燥ＴＨＦとの混合物に、アルゴン雰囲気下で４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１０４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび６．８３ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、１．７４ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応物を８０℃で終夜加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭおよび水に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６まで酸性とし、相を分離する。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．６９ｇ（６４％）。
【０１２３】
Ｄ−１２）５−エチニル−２−メトキシピリジン−３−イルアミン
【化５２】
0005936147.tif 000056
０．９６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤ−１１と０．６５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌する。次に、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液に取り、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去する。収量：０．５５ｇ（９５％）。
【０１２４】
中間体Ｅの調製
Ｅ−１）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５３】
0005936147.tif 000057
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５．００ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）のＡ−６に、アルゴン雰囲気下で、３５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、２．１５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２．４ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、７．０７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のＤ−４を添加し、反応物を６５℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：２．３３ｇ（３６％）。
【０１２５】
Ｅ−２）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５４】
0005936147.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＡ−６に、アルゴン雰囲気下で、５．３ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、３２ｍｇ（０２８μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および７４μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、１８９ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤ−５を添加し、反応物を６５℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：１９６ｍｇ（７８％）。
【０１２６】
Ｅ−３）５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イルアミン
【化５５】
0005936147.tif 000059
アルゴン雰囲気下で、１．１４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１８７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、５．００ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のＡ−３、３．３８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）のＤ−３および１４．２ｍＬ（９８．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンのＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。反応混合物を１５０ｍＬの水上に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を水と共に磨り潰す。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：３．７１ｇ（７３％）。
【０１２７】
Ｅ−４）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0005936147.tif 000060
１．５０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＥ−３、３．０８ｍＬ（２３．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．９ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する。収量：０．７１ｇ（２８％）。
【０１２８】
Ｅ−５）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
0005936147.tif 000061
１．５０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＥ−３、１．４８ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、１．４ｍＬ（１７．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：１．８０ｇ（７８％）。
【０１２９】
Ｅ−６）５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
【化５８】
0005936147.tif 000062
アルゴン雰囲気下で、２．８６ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）のＡ−９、１．５５ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のＤ−１０、５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．２５ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．２０ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび１５．６ｍＬ（１１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、７５℃で終夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのＤＣＭおよび１００ｍＬの水を添加する。相を分離し、有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：１．１２ｇ（４１％）。
【０１３０】
Ｅ−７）５−（４−エチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メトキシピリジン−３−イルアミン
【化５９】
0005936147.tif 000063
アルゴン雰囲気下で、７８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および０．４４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、１．５９ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のＢ−２と５ｍＬの乾燥ＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、５．７ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．９０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＣ−５を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製する。収量：０．１５ｇ（１１％）。
【０１３１】
Ｅ−８）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化６０】
0005936147.tif 000064
アルゴン雰囲気下で、０．３４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、９２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および６．７ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１．３０ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）のＡ−６と約１０ｍＬのＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、２．１１ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）のＤ−８と約５ｍＬのＤＭＦとの混合物を添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィーで精製する。収量：０．８８ｇ（４２％）。
【０１３２】
Ｅ−９）２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
【化６１】
0005936147.tif 000065
アルゴン雰囲気下で、０．２８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、７５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および５．５ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１．０４ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のＢ−４と５ｍＬのＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、０．８０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＣ−５を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：０．５９ｇ（含有量は約５０％）（２３％）。
【０１３３】
Ｅ−１０）Ｎ−［５−（２−アミノ−４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化６２】
0005936147.tif 000066
アルゴン雰囲気下で、３．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを、０．４３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、７１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１．５０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のＡ−８および１．４５ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）のＤ−４のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を水と共に磨り潰し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：１．８０ｇ（９３％）。
【０１３４】
Ｅ−１１）２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
【化６３】
0005936147.tif 000067
２０ｍＬのジオキサンと２．５ｍＬのＮＭＰ中の１．５０ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）のＥ−３に、０．６１ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）のモルホリンおよび３．０ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を水に取り、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：１．５３ｇ（８５％）。
【０１３５】
最終化合物Ｉの調製
Ｉ−１）Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
0005936147.tif 000068
２００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＥ−９、７７μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２１ｍｇ（１５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６；ｔＲ＝１．２０分。
【０１３６】
Ｉ−２）２−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
0005936147.tif 000069
１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１、９０μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：５８ｍｇ（３９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８；ｔＲ＝１．０８分。
【０１３７】
Ｉ−３）プロパン−１−スルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６６】
0005936147.tif 000070
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、７４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１−プロパンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１６ｍｇ（１５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１６；ｔＲ＝０分。
【０１３８】
Ｉ−４）３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
0005936147.tif 000071
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１０７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：５９ｍｇ（４７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０；ｔＲ＝０分。
【０１３９】
Ｉ−５）２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
0005936147.tif 000072
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１０９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３１ｍｇ（２５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４；ｔＲ＝０分。
【０１４０】
Ｉ−６）３−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
0005936147.tif 000073
８０ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１０１ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３９ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８；ｔＲ＝０分。
【０１４１】
Ｉ−７）２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
0005936147.tif 000074
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１１０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１４ｍｇ（１１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６；ｔＲ＝０分。
【０１４２】
Ｉ−８）２−ブロモ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
0005936147.tif 000075
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１３２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３５ｍｇ（２６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２８／５３０；ｔＲ＝０分。
【０１４３】
Ｉ−９）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化７２】
0005936147.tif 000076
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、９４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３５ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５４；ｔＲ＝０分。
【０１４４】
Ｉ−１０）チオフェン−２−スルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化７３】
0005936147.tif 000077
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、９５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−チオフェンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３７ｍｇ（３２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６；ｔＲ＝０分。
【０１４５】
Ｉ−１１）２−メチル−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0005936147.tif 000078
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、９９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のｏ−トルエンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：３３ｍｇ（２７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４；ｔＲ＝０．９７分。
【０１４６】
Ｉ−１２）２−メトキシ−エタンスルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化７５】
0005936147.tif 000079
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、８２ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタン−１−スルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１９ｍｇ（１７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３２；ｔＲ＝０分。
【０１４７】
Ｉ−１３）Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
0005936147.tif 000080
８０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１２７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド、６３μＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２２ｍｇ（１６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１８；ｔＲ＝０分。
【０１４８】
Ｉ−１４）２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
0005936147.tif 000081
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥ−４、１７μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のピペリジン、２８μＬ（０．１７４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、５００μＬのＮＭＰおよび１ｍＬのジオキサンからなる混合物を、マイクロ波の照射下で８０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜９０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：７ｍｇ（１０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４；ｔＲ＝１．２１分。
【０１４９】
Ｉ−１５）２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
0005936147.tif 000082
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥ−４、１５μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロピル−メチル−アミン、５００μＬのＮＭＰおよび１ｍＬのジオキサンからなる混合物を、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：５ｍｇ（７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２；ｔＲ＝１．２１分。
【０１５０】
Ｉ−１６）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−｛４−メチル−６−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−ピリミジン−５−イルエチニル｝−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0005936147.tif 000083
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥ−４、１７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン、５００μＬのＮＭＰおよび１ｍＬのジオキサンからなる混合物を、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１２ｍｇ（１６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１４；ｔＲ＝０分。
【０１５１】
Ｉ−１７）Ｎ−｛５−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005936147.tif 000084
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥ−４、１９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−ピペラジン−１−イル−エタノン、５００μＬのＮＭＰおよび１ｍＬのジオキサンからなる混合物を、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１０〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２５ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２７；ｔＲ＝１．０８分。
【０１５２】
Ｉ−１８）２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
0005936147.tif 000085
６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥ−４、１６μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン、５００μＬのＮＭＰおよび１ｍＬのジオキサンからなる混合物を、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜９０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１７ｍｇ（２４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９；ｔＲ＝１．１１分。
【０１５３】
Ｉ−１９）Ｎ−［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
0005936147.tif 000086
２００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＥ−６、２３９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、１６４μＬ（２．０３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応が完結した後、反応生成物を濾過して粗化合物を得る。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：０．２２ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３６；ｔＲ＝１．０１分。
【０１５４】
Ｉ−２０）２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
0005936147.tif 000087
２００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＥ−６、１８２μＬ（１．４ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、１６４μＬ（２．０３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応が完結した後、反応生成物を濾過して粗化合物を得る。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．１１ｇ（３３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２；ｔＲ＝１．１２分。
【０１５５】
Ｉ−２１）チオフェン−２−スルホン酸［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化８４】
0005936147.tif 000088
１６０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥ−６、１９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−チオフェンスルホニルクロリド、１３１μＬ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応が完結した後、反応生成物を濾過して粗化合物を得る。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．１１ｇ（４７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４２；ｔＲ＝０．９７分。
【０１５６】
Ｉ−２２）ピリジン−３−スルホン酸［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化８５】
0005936147.tif 000089
１６０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥ−６、１９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のピリジン−３−スルホニルクロリド、１３１μＬ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応が完結した後、反応生成物を濾過して粗化合物を得る。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．４８ｇ（含有量５０％）（１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７；ｔＲ＝０．８７分。
【０１５７】
Ｉ−２３）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化８６】
0005936147.tif 000090
１６０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＥ−６、１９６μＬ（１．１ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド、１３１μＬ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応が完結した後、反応生成物を濾過して粗化合物を得る。収量：０．１６ｇ（６６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０；ｔＲ＝０．８０分。
【０１５８】
Ｉ−２４）Ｎ−［５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８７】
0005936147.tif 000091
０．２０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＥ−６と１０ｍＬのＤＣＭとの混合物に、０．１６ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌する。０．１０ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。沈殿した生成物を濾取し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：０．１５ｇ（５９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７４；ｔＲ＝０．８０分。
【０１５９】
Ｉ−２５）Ｎ−［５−（４−エチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化８８】
0005936147.tif 000092
７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−７、５９μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび５６μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）のピリジンのＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜９０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：５２ｍｇ（４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１６；ｔＲ＝１．１７分。
【０１６０】
Ｉ−２６）Ｎ−［５−（４−エチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
0005936147.tif 000093
７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−７、５５μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリドおよび５６μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）のピリジンのＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜９０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：６４ｍｇ（６０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０；ｔＲ＝１．１３分。
【０１６１】
Ｉ−２７）Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化９０】
0005936147.tif 000094
１ｍＬのジオキサン中の８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＥ−８に、０．４６ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）の２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。アセトニトリル／水（１／１）混合物を添加し、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製する。収量：２５ｍｇ（３１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０；ｔＲ＝１．１２分。
【０１６２】
Ｉ−２８）Ｎ−｛５−［４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化９１】
0005936147.tif 000095
１ｍＬのジオキサン中の８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＥ−８に、０．１２ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピル−ピペラジンおよび２６μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。アセトニトリル／水（１／１）混合物を添加し、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製する。収量：４９ｍｇ（５１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２１；ｔＲ＝１．２６分。
【０１６３】
Ｉ−２９）２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0005936147.tif 000096
２００ｍｇ（含有量は約５０％、０．３１ｍｍｏｌ）のＥ−９、８２μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を８ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２８ｍｇ（１８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０２；ｔＲ＝１．２１分。
【０１６４】
Ｉ−３０）４−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
0005936147.tif 000097
１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１２６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１００ｍｇ（６７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８；ｔＲ＝１．１２分。
【０１６５】
Ｉ−３１）３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
0005936147.tif 000098
１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１、１３７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５〜８５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：９９ｍｇ（６４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６；ｔＲ＝１．１８分。
【０１６６】
Ｉ−３２）Ｎ−［５−（４−ジメチルアミノ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化９５】
0005936147.tif 000099
１ｍＬのジオキサン中の７５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＥ−１に、１．６ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。アセトニトリル／水（１／１）混合物を添加し、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製する。収量：３３ｍｇ（４３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６０；ｔＲ＝０．８９分。
【０１６７】
Ｉ−３３）Ｎ−［５−（４−エチル−６−メチルアミノ−ピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化９６】
0005936147.tif 000100
１ｍＬのジオキサン中の７５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＥ−１に、２．１４ｍＬ（４．２８ｍｍｏｌ）の２．０Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。アセトニトリル／水（１／１）混合物を添加し、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）で精製する。収量：６ｍｇ（８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４６；ｔＲ＝０．７７分。
【０１６８】
Ｉ−３４）Ｎ−｛５−［２−アミノ−４−エチル−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化９７】
0005936147.tif 000101
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−１０に、２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−メトキシピペリジンおよび４５μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２９ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５；ｔＲ＝０．９５分。
【０１６９】
Ｉ−３５）Ｎ−｛５−［２−アミノ−４−エチル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化９８】
0005936147.tif 000102
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−１０に、２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンおよび４５μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２３ｍｇ（２４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１；ｔＲ＝０．８１分。
【０１７０】
Ｉ−３６）Ｎ−［５−（２−アミノ−４−エチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化９９】
0005936147.tif 000103
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−１０に、２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび４５μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：１９ｍｇ（２１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５；ｔＲ＝１．０１分。
【０１７１】
Ｉ−３７）Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１００】
0005936147.tif 000104
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１に、４９μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドおよび７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：４４ｍｇ（３５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８８；ｔＲ＝０．９１分。
【０１７２】
Ｉ−３８）プロパン−２−スルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１０１】
0005936147.tif 000105
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１に、７１μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のイソプロピルスルホニルクロリドおよび７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：８ｍｇ（６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１６；ｔＲ＝１．０８分。
【０１７３】
Ｉ−３９）シクロヘキサンスルホン酸［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１０２】
0005936147.tif 000106
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１に、１１８μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンスルホニルクロリドおよび７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：２４ｍｇ（１６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６；ｔＲ＝１．２８分。
【０１７４】
Ｉ−４０）Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
0005936147.tif 000107
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１に、８１μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリドおよび７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２５〜８５％ＭｅＯＨ／水（ＮＨ3ＯＨを２．５％、ＮＨ4ＨＣＯ3を２．５％含む））で精製する。収量：９６ｍｇ（６６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０；ｔＲ＝１．０５分。
【０１７５】
Ｉ−４１）２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
0005936147.tif 000108
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥ−１１に、８６μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび７８μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２５〜８５％ＭｅＯＨ／水（ＮＨ3ＯＨを２．５％、ＮＨ4ＨＣＯ3を２．５％含む））で精製する。収量：３５ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６；ｔＲ＝１．１４分。
【０１７６】
Ｉ−４２）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１０５】
0005936147.tif 000109
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＥ−１に、２９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オールおよび４７μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））続いて、順相クロマトグラフィー（ＮＨ2でキャップしたシリカ、１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。収量：２ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０；ｔＲ＝０．９６分。
【０１７７】
Ｉ−４３）Ｎ−｛５−［２−アミノ−４−エチル−６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１０６】
0005936147.tif 000110
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥ−１０に、２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−４−オールおよび４５μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：４５ｍｇ（４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５；ｔＲ＝０．９１分。
【０１７８】
Ｉ−４４）Ｎ−［５−（４−エチル−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化１０７】
0005936147.tif 000111
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＥ−１に、２１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）および４７μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））続いて、順相クロマトグラフィー（ＮＨ2でキャップしたシリカ、１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。収量：３ｍｇ（３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４００；ｔＲ＝１．１６分。
【０１７９】
Ｉ−４５）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１０８】
0005936147.tif 000112
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＥ−１に、２９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−メトキシピペリジン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）および４７μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜８０％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））続いて、順相クロマトグラフィー（ＮＨ2でキャップしたシリカ、１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。収量：３ｍｇ（３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０；ｔＲ＝１．０１分。
【０１８０】
Ｉ−４６）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化１０９】
0005936147.tif 000113
２ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＤＭＦとの中の８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＥ−１に、２５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）および４７μＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜７０％アセトニトリル／水（ＮＨ3ＯＨを２．５％、ＮＨ4ＨＣＯ3を２．５％含む））続いて、順相クロマトグラフィーで精製する。収量：２ｍｇ（２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１４；ｔＲ＝０．８７分。
【０１８１】
【表２】
0005936147.tif 000114
0005936147.tif 000115
0005936147.tif 000116
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0005936147.tif 000120
【０１８２】
Ｉ−８１）Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−メチルスルホンアミド
【化１１０】
0005936147.tif 000121
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、７０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９１ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を４ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：３２ｍｇ（１８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０４；ｔＲ＝０．６５分。
【０１８３】
Ｉ−８２）２−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
0005936147.tif 000122
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１６０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２，４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：１１５ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５０；ｔＲ＝０．９２分。
【０１８４】
Ｉ−８３）２−トリフルオロメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
0005936147.tif 000123
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１６０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２，４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：１２４ｍｇ（７６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３４；ｔＲ＝０．８９分。
【０１８５】
Ｉ−８４）４−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
0005936147.tif 000124
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１３０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：１０５ｍｇ（７６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５００；ｔＲ＝０．９１分。
【０１８６】
Ｉ−８５）５−クロロ−Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド
【化１１４】
0005936147.tif 000125
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１１２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：１０１ｍｇ（６５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０６／５０８；ｔＲ＝０．９１分。
【０１８７】
Ｉ−８６）Ｎ−［２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド
【化１１５】
0005936147.tif 000126
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１１２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−スルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：９５ｍｇ（６５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２；ｔＲ＝０．８２分。
【０１８８】
Ｉ−８７）Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル］−２−メチルピラゾール−３−スルホンアミド
【化１１６】
0005936147.tif 000127
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１１１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：３２ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０；ｔＲ＝０．７８分。
【０１８９】
Ｉ−８８）Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル］−１−メチルピラゾール−４−スルホンアミド
【化１１７】
0005936147.tif 000128
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１１１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：１０１ｍｇ（７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０；ｔＲ＝０．７２分。
【０１９０】
Ｉ−８９）Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）エチニル］ピリジン−３−イル］−５−メチルフラン−２−スルホンアミド
【化１１８】
0005936147.tif 000129
５ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン（Ｅ−９）に、１１１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の５−メチルフラン−２−スルホニルクロリドおよび７２μＬ（０．９７ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水（２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間振盪し、水相を、分離し、４ｍＬのＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２０〜８０％ＡＣＮ／水（ギ酸を１％含む））で精製する。収量：７８ｍｇ（５４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０；ｔＲ＝０．８３分。
【０１９１】
生物学的方法
ＰＩ３Ｋαで誘導されるＰＩＰ−２のリン酸化の阻害
このＰＩ３Ｋαアッセイは、ＰＩ３キナーゼα活性を阻害する化合物の活性度を示すＩＣ50値を提供する。ＰＩ３キナーゼの阻害は、がんなどの過度または異常な細胞増殖の状態を治療する上での活性度を示すと予想される。J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562；A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277；およびP. Liu et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64も参照されたい。
【０１９２】
方法の種類：フィルターバインディングアッセイ
１．材料
アッセイ用緩衝液：
４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５    ＳＩＧＭＡ  Ｈ−３３７５
１００ｍＭ  ＮａＣｌ                Ｍｅｒｃｋ  １．０６４．０４１．０００
１ｍＭ  ＥＧＴＡ                    ＳＩＧＭＡ  Ｅ−４３７８
１ｍＭ  β−グリセロリン酸          ＳＩＧＭＡ  Ｇ−６２５３
７ｍＭ  ＭｇＣｌ２                  Ｍｅｒｃｋ  ５８．３３１．０００
１ｍＭ  ＤＴＴ                      ＳＩＧＭＡ      Ｄ−０６３２
（超音波処理後の脂質混合物の調製中のみ０．１％ＢＳＡ）
Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓからのリン脂質ブレンド混合物（＝基質）（＃７９０７７０）：
ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（＃８４００４６）３．６６５％
ホスファチジルエタノールアミン（＃８３０２２）  ３９．２６％
ホスファチジルセリン（＃８３００３２）          ３６．６６％
スフィンゴミエリン（＃８６００６２）              ３．６６５％
ホスファチジルコリン（＃８３００５３）          １６．７５％
アリコート脂質（１６．６ｍｇ）につき：２６ｍＬアッセイ用緩衝液＋５２０μＬ  ＢＳＡ（５％）
【０１９３】
ＰＩ３キナーゼαを、ＳＦ９昆虫細胞中で発現させ、ｐ８５αおよびＨｉｓ−ｐ１１０αをコードするウイルスに同時感染させ、Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフィーおよび陰イオン交換クロマトグラフィーを組み合わせて精製した。所望量に等分し、−８０℃で貯蔵した。最終アッセイ濃度は２５ｎｇ／ウェル。
ホスホチロシンＰＤＧＦＲβ−ペプチドＨ−ＣＧＧ−ｐＹ−ＭＤＭＳＫＤＥＳＶＤ−ｐＹ−ＶＰＭＬＤＭ−ＮＨ２は、Ｊｅｒｉｎｉ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＪＰＴ）が合成し、１．７μＭの最終濃度で使用した（１００μＭの原液はアッセイ用緩衝液中でＤＴＴを用いて調製し、所望量に等分し、−８０℃で貯蔵した）。
非標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａから；Ａ−７６９９）、原液（水溶液）は１００μＭ、アッセイでは１μＭの最終濃度で使用
［３３Ｐ］−ＡＴＰ、３７０ＭＢｑ／ｍＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ（＃ＡＨ９９６８）から、０．５μＣｉ／ウェル（１０ｍＣｉ／ｍＬ）で使用
透明９６ウェルプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ(＃６５５１６２)から
フィルタープレート：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ  ＃６００５１７７
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから、＃６０１３６１１）
【０１９４】
２．アッセイ手順
基質を含む脂質小胞を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ中で、（ＢＳＡを新たに添加して）０．６３７ｍｇ脂質ブレンド混合物／アッセイ用緩衝液（ｍＬ）の濃度に溶解し、氷上に保持し、続いて、超音波で処理する（１０秒の休止が続く１５秒のパルスを４回）。化合物をアッセイ用緩衝液＋６％ＤＭＳＯで逐次希釈し、１０μＬの各希釈物を９６ウェルプレートのウェル毎に添加し（化合物は二つ組で試験される）、ＰＤＧＦＲ−ペプチド（最終濃度で０．５μＭ）およびＰＩ３Ｋα（最終濃度で２５ｎｇ／ウェル）を含む３０μＬの脂質小胞と混合する。次いで、混合物を室温で２０分間インキュベートする。続いて、３μＭの非標識ＡＴＰおよび０．５μＣｉ／２０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰを含む２０μＬのアッセイ用緩衝液を添加する。次いで、プレートを室温で１２０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振盪しながら）。
【０１９５】
反応混合物を、Ｐａｃｋａｒｄからの「フィルターメートハーベスター（ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）」を使用して、フィルタープレート上に移送し、フィルタープレートをＰＢＳで洗い流し、次いで反応混合物をフィルタープレート上で濾過し、ＰＢＳで５回洗浄し、５０℃で３０〜６０分間乾燥させる。プレート底部をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの白色粘着ホイルで密封し、２５μＬ／ウェルでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０を添加し、頂部を透明粘着ホイルで覆い、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで測定する。
陽性対照として、媒質対照（１％ＤＭＳＯ／アッセイ用緩衝液）を含み、阻害されていないキナーゼ活性（高値）を示すウェルが役立つ。酵素の代わりにアッセイ用緩衝液を含むウェルは、バックグラウンド活性（低値）のための対照として役立つことができる。
【０１９６】
３．評価
Ｓｍｉｌｅｙプログラム（ＧｒａｐＰａｄ  Ｐｒｉｓｍをベースにした）を使用してＩＣ50値を計算する。
アラマーブルー−Ｈ４６０、ＭＢ４５３、Ｕ８７、ＭＣＦ７およびＢＴ４７４細胞アッセイ
Ｈ４６０、ＭＢ４５３、Ｕ８７、ＭＣＦ７およびＢＴ４７４アラマーブルー細胞アッセイは、それぞれ、Ｈ４６０（ヒト非小細胞がん株化細胞）、ＭＢ−４５３（乳がん株化細胞）、Ｕ８７（神経膠芽腫株化細胞）、ＭＣＦ７（乳がん株化細胞）およびＢＴ４７４（乳がん株化細胞）に対する化合物の抗増殖または細胞障害効果を示すＥＣ50値を提供する。当分野で知られているように、この株化細胞に対する抗増殖または細胞障害効果は、肺、乳および脳がんを治療する上での活性を示すと予想される。R. Marone R et al. Biochim. Biophys. Acta. 2008 Jan;1784(1):159-85；S. Yaguchi et al., J. Natl. Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):545-56を参照されたい。
【０１９７】
方法の種類：抗増殖／細胞障害性
１．説明
アラマーブルー（登録商標）は、ヒトおよび動物の種々の株化細胞における細胞増殖および細胞障害性の迅速かつ敏感な尺度を提供するように設計されている。アッセイは、生存（代謝的に活性な）細胞の還元性環境におけるアラマーブルーの減少に基づく。添加された細胞障害性または抗増殖性化合物の存在下で、生来の代謝活性は停止する。
アラマーブルーは、培地に可溶性であり、かつ培地中で安定である。測定は、５３０〜５６０ｎｍで励起すること、および５９０ｎｍで発光を測定することによって蛍光定量的に行われる。蛍光を観測することによってアラマーブルーの減少％を報告する際、データは、インキュベーション時間の関数としての蛍光発光強度単位として表現される。
【０１９８】
２．細胞および試薬
Ｈ４６０細胞              ヒト肺癌細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ＲＰＭＩ１６４０培地      Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６１８７０−０１０）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＢＴ−４７４細胞          ヒト乳がん株化細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＩＭＤＭ培地              Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ−１２−７２２Ｆ）
ＮＥＡＡ
ピルビン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｐｙｒｕｖａｔ）
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＭＣＦ７細胞              ヒト乳がん株化細胞
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＩＭＤＭ培地              Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ−１２−７２２Ｆ）
【０１９９】
ＮＥＡＡ
ピルビン酸ナトリウム
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
Ｕ−８７ＭＧ細胞          ヒト神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１４）
ＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦアッセイ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．＃Ｃ３５００６
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ＲＰＭＩ１６４０培地      Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６１８７０−０１０）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ
（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＭＢ４５３細胞            ＭＤＡ  ＭＢ  ４５３細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３１）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  ＢＵＦ０１２Ｂ
ＲＰＭＩ
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）（フェノールレッド、Ｌ−グルタミン不含）
【０２００】
３．装置
９６ウェルプレート、平底型（Ｆａｌｃｏｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：３５３０７２）
９６ウェルプレート、Ｕ字型（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：３７９９）
ＣＯ2−インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ
【０２０１】
４．典型的な手順
０日目：
平底型９６ウェルプレート中に、１５０μＬの培地中の３０００個のＢＴ−４７４細胞（ＩＭＤＭ／５％ＦＣＳ、１％ＮＥＡＡ、１％ピルビン酸ナトリウム）を播種する（培地ブランクを含む）。
プレートを、ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で終夜インキュベートする。
１日目：
化合物を、９６ウェルプレート中で４０μＭの濃度に希釈、次いで、培地中、１：３で１０回の希釈ステップ。
各ウェル当たり５０μＬの各希釈物を添加する（ウェル当たり２００μＬの全容積、化合物の最終濃度：１０μＭ、次いで１：３）。必要なら、さらなる希釈物を試験する。
すべての濃度を二つ組で試験する。
対照：化合物を含まない細胞（＋５０μＬ培地／ＤＭＳＯ）。
細胞を化合物と共に５〜６日間インキュベートする。
６または７日目：
各ウェルに２５μＬのアラマーブルー溶液を添加し、３７℃で８時間インキュベートする。
５３０〜５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光を測定することによって蛍光を測定する。
【０２０２】
５．評価
検体の読みからブランク培地の平均値を控除し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｆｉｆｔｙ）を使用してＥＣ50を計算する。
【表３】
0005936147.tif 000130
0005936147.tif 000131
0005936147.tif 000132
【０２０３】
これらの生物学的特性に基づけば、本発明による一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、および上述のすべての形態の塩は、過度もしくは異常な細胞増殖によって、またはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル経路の異常な活性化によって特徴付けられる疾患を治療するのに適している。
【０２０４】
このような疾患としては、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば、癌および肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば、子宮内膜増殖症））の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患および心血管疾患（例えば、再狭窄および肥大）が挙げられる。
【０２０５】
例えば、本発明による化合物で、限定はされないが次のがんを治療することができる：例えば聴神経鞘腫などの脳腫瘍；毛様性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、異型性星状細胞腫および神経膠芽腫などの星状細胞腫；脳リンパ腫；脳転移；プロラクチノーマなどの下垂体腫瘍；ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）産生腫瘍；頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起膠腫；例えば栄養神経系の腫瘍などの神経腫瘍（新生物）例えば交感神経系神経芽細胞腫、神経節神経細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頸動脈小体腫瘍；断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫などの末梢神経系上での腫瘍；ならびに脳および骨髄腫瘍などの中枢神経系の腫瘍；例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍などの腸がん；基底細胞腫または基底細胞癌などの眼瞼腫瘍；膵がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫；例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌など）などの肺がん（気管支癌）；例えば浸潤性管癌、コロイド様癌、小葉侵襲性癌、管状癌、腺細胞癌および乳頭癌のような乳房癌などの乳がん；例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびキノコ状粘膜炎などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体部癌；ＣＵＰ症候群（未知の原発性がん）；卵巣がん、または粘液性、子宮内膜性もしくは漿膜性がんなどの卵巣癌；胆嚢がん；例えばクラッキン腫瘍などの胆管がん；例えば精上皮腫および非精上皮腫などの精巣がん；例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンンパ腫（ＮＨＬ）（慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、血小板細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉症、大細胞退形成リンパ芽細胞腫およびリンパ芽細胞腫など）などのリンパ腫（リンパ肉腫）；例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下喉頭腫瘍などの喉頭がん；例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性異形成、若年性骨嚢胞および動脈瘤骨嚢胞などの骨がん；例えば唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍などの頭頸部腫瘍；例えば肝細胞癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝がん；白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの急性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの慢性白血病；例えば乳頭状、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺上皮癌、小細胞癌および未分化型癌などの腹部がんまたは胃癌；例えば表在性、結節性、悪性のほくろ性または末端性ほくろ性の黒色腫などの黒色腫；例えば腎細胞癌もしくは副腎腫またはグラウィッツ腫瘍などの腎臓がん；食道がんまたは食道の癌；陰茎がん；前立腺がん；例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌などの咽頭がんまたは咽頭の癌；例えば膣がんまたは膣癌などの網膜芽細胞腫；扁平上皮癌、腺癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌、悪性黒色腫および肉腫；例えば乳頭状、濾胞状および髄様甲状腺癌および未分化癌などの甲状腺癌；棘細胞癌、類表皮癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫；尿道のがん、および外陰部のがんが挙げられる。
【０２０６】
本発明の化合物で治療できる可能性のある好ましいがんの種類は、その経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異またはＰＴＥＮの欠失によって活性化される類のものである。本発明による化合物で治療し得る好ましいがんは、肺、肝臓、結腸、脳、乳房、卵巣および前立腺のがんである。
【０２０７】
新規な化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択でさらに放射線療法、またはその他の「最新水準の」化合物、例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞障害性物質、細胞増殖阻害薬、血管新生阻害性物質、ステロイドまたは抗体と組み合わせて使用することができる。
一般式（１）の化合物は、それらの単独で、または本発明によるその他の有効物質と組み合わせて、さらに任意選択でその他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。
【０２０８】
本発明による化合物と組み合わせて投与することのできる化学療法剤としては、限定はされないが、ホルモン剤、ホルモン類似体および抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）；アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）；ＬＨＲＨ作用薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）；増殖因子（例えば、「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」などの増殖因子）の阻害薬（阻害薬は、例えば、「増殖因子」の抗体、「増殖因子受容体」の抗体およびチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブである）；代謝拮抗薬（例えば、抗葉酸薬、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシルなど）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア（例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ））；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびパクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）；ならびに種々の化学療法剤、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、およびポルフィマーが挙げられる。
【０２０９】
その他の可能な組合せの相手は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＢＦ１１２０、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアクソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルチシン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネット（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット（ｅｄａｔｒｅｘａｔ）、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴイムノゲン、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、複合エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リューポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、酪酸ピバロイルオキシメチル、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レビミド、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタール、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロ��ン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン酸、トラスツズマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ベクチビックス、キセロダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０２１０】
適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤とりわけ注射（皮下、静脈内、筋内）および点滴用溶液剤−エリキシル剤、乳剤または分散性粉剤が挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体で組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、下記で指定する投与量範囲を達成するのに十分である量であるべきである。指定する用量を、必要なら、１日に数回付与することができる。
適切な錠剤は、例えば、有効物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤；デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤；および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延用薬剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、錠剤と同様に作られたコアを、錠剤を被覆するのに通常的に使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するため、または配合禁忌を防ぐために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被膜は、遅延放出を達成するために、おそらくは錠剤に関して前に言及した賦形剤を使用したいくつかの層からなることができる。
【０２１１】
本発明による有効物質またはその組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクロメート、グリセロールまたは糖などの甘味料、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの風味剤を含むことができる。それらは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤または増粘剤；例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤化剤；またはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含むことができる。
注射および点滴用の溶液剤は、通常の方法で、例えば、等張化剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して、任意選択で乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水を使用する場合でも、例えば、有機溶媒を、溶媒和物形成剤または溶解助剤として使用してもよく、注射用バイアル瓶もしくはアンプル、または点滴用瓶中に移送される。
【０２１２】
１種または複数の有効物質または有効物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、該有効物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合すること、およびそれらをゼラチンカプセル中に詰め込むことによって調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために準備された中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などの担体と混合することによって調製することができる。
使用できる賦形剤としては、例えば、水；薬学的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイまたはゴマ油）、一価または多価アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物系粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物系粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびシリケート）、糖（例えば、蔗糖、乳糖およびブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は、通常の方法で、好ましくは経口または経皮経路で、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与の場合、錠剤は、もちろん、上述の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくは馬鈴薯デンプン、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を、打錠工程のために同時に使用することができる。水性懸濁剤の場合、有効物質を、上述の賦形剤に加えて種々の風味増強剤または着色料と組み合わせることができる。
【０２１３】
非経口で使用する場合、有効物質の適切な液状担体との溶液剤を使用することができる。
静脈内で使用する場合の投与量は、１〜１０００ｍｇ／時間、好ましくは５〜５００ｍｇ／時間である。
【０２１４】
錠剤で使用する場合の投与量は、患者当たり、１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは患者当たり、１０〜１０００ｍｇ／日である。
【０２１５】
しかし、時には、体重、投与経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質、および薬物を投与する時刻または間隔に応じて、指定量からはずれることが必要であることもある。したがって、場合によっては、上記の最低用量未満を使用しても十分である可能性があり、一方、別の場合には、上限を超えるべきであることもある。大量を投与する場合、それらの量を、１日にわたっていくつかのより小さな用量に分割することが望ましいこともある。