(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体：
0005898177.tif 000811
式中、
R1は、-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され；
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され；
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され；
(A) R2は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され；
uおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、u+v≧1であり；
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、m+n≧1であり；
XおよびYは独立して-NH、-O-および-S-からなる群より選択され；
Rfは、H、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択され；かつ
R5は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され；
あるいは、
(B) R2は、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R5はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され；
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、あるいは、
R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し；
Dは-CH2CH2CH2CH2-であり；
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''から選択される部分Qで置き換えられていてもよく；あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員で置き換えられてもよく；
ただし、Dは、O、NR'、S、SOおよびSO2から選択される2個の隣接する部分Qを含有せず；
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく；
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキルおよび(C3〜C6)アリールからなる群より選択され；かつ
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、オキソ、-COOH、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、-CN、-NO2、-NH2、(C1〜C6)アルキル-S-、(C3〜C14)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、-C(O)NH-(C1〜C6)アルキル、-NHC(O)-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。
【請求項２】
Dがブチレンであり、かつR1が-OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
(A) R2が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され；かつ
R3およびR4がそれぞれ水素であり、
あるいは、
(B) R2が(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、
請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-および-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfからなる群より選択され、かつ
R5が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される、
請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R2が、-(C1〜C6)アルコキシ、-(C1〜C6)アルキルおよび-OHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレンである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2が(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-である、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
以下の表：
0005898177.tif 000812
0005898177.tif 000813
0005898177.tif 000814
0005898177.tif 000815
0005898177.tif 000816
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
以下：
0005898177.tif 000817
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体：
0005898177.tif 000818
式中、
R6は、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され；
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され；
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され；
R7は、H、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され；
Xは、(C3〜C14)-シクロアルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され；
Yは、H、(C1〜C14)アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)-シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択され；
Mは、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され；
R8およびR9は独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリールおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し；
該環は、シクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよく；
Dは、-CH2CH2CH2CH2-であり；
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''から選択される部分Qで置き換えられていてもよく；あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員で置き換えられてもよく；かつ
ただし、Dは、O、NR'、S、SOおよびSO2から選択される2個の隣接する部分Qを含有せず；
R'およびR''は独立してH、(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキレン、置換されていてもよい(C3〜C6)アリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく；
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-およびNR'R''C(O)-からなる群より選択される。
【請求項１０】
Dがブチレンであり、R6が-OHであり、かつR7、R8およびR9がそれぞれ水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
Xが(C3〜C14)-シクロアルキレンであり、かつMが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され、かつYが-NR'R''である、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
Xが(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンであり；
Mが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され；かつ
Yが(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリールおよび(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
以下の表：
0005898177.tif 000819
0005898177.tif 000820
0005898177.tif 000821
0005898177.tif 000822
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
0005898177.tif 000823
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体からなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
【請求項１７】
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のため医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体もしくは互変異性体の使用。
【請求項１８】
疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２０】
疾患または状態が肺障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２１】
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、請求項19記載の使用。
【請求項２２】
疾患または状態が勃起不全である、請求項19記載の使用。
【請求項２３】
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、請求項20記載の使用。
【請求項２４】
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２５】
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２６】
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２７】
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、請求項18記載の使用。
【請求項２８】
疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、請求項18記載の使用。
【請求項２９】
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、請求項28記載の使用。
【請求項３０】
疾患または状態が、がんである、請求項17記載の使用。
【請求項３１】
がんが、腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がんまたは胃がんである、請求項30記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2010年4月22日出願の米国仮出願第61/326,892号および2010年11月12日出願の米国仮出願第61/413,202号の優先権の恩典を主張し、その開示全体は本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。
【０００２】
本発明は概して、アルギナーゼ阻害剤、および病理学的状態の処置のためのそれらの使用に関する。アルギナーゼの2つのアイソフォーム、すなわち、サイトゾル中で発現するアルギナーゼI(ARG I)、およびミトコンドリア中で発現するアルギナーゼII(ARG II)がこれまで同定された。アルギナーゼ酵素は一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素と一緒になって、細胞中の一酸化窒素のレベルの制御、および病態生理学的疾患状態の発生に重要な役割を果たす。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アルギナーゼは各種の病理学的状態に関係している。これらとしては勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素の作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。
【０００４】
例えば、アルギナーゼ活性の上方制御がアルギニンのレベルの減少を生じさせ、これにより、細胞分裂、動脈血管拡張、血流量の制御、ならびに筋および神経シグナル伝達の調節に必要である生理的に重要なシグナル伝達分子である一酸化窒素(NO)のレベルが減少すると仮定されている。
【０００５】
アルギナーゼは、一酸化窒素(NO)レベルを制御する上でのその役割に加え、プトレシン、スペルミジンおよびスペルミンなどの重要なポリアミンの産生にも影響する。アルギナーゼは、L-アルギニンを分解する際にオルニチンを産生する。続いてオルニチンはそれぞれオルニチンデカルボキシラーゼ、スペルミジンシンターゼおよびスペルミンシンターゼを介してプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンに変換される。したがって、アルギナーゼ酵素は、ポリアミンシグナルトランスデューサーの細胞内レベルを調節することにより生理的シグナル伝達事象を調節する。Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006（非特許文献1）を参照。また、オルニチンはプロリンへの代替的生合成経路を提供し、それによりコラーゲン産生を支援する(Smith, R. J.; Phang, J. M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482.（非特許文献2） Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102（非特許文献3）)。
【０００６】
各種の病理学的状態におけるアルギナーゼの役割を考慮して、本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤としての式Iおよび式IIの化合物、ならびに本発明の化合物を治療薬として使用するための方法論を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006
【非特許文献２】Smith, R. J.; Phang, J. M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482
【非特許文献３】Albina, J. E.; Abate, J. A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤である本明細書に記載の式Iおよび式IIの特定のホウ素含有化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を処置において使用するための方法を提供する。したがって、一態様では、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの製剤は、アルギナーゼ活性を阻害することが可能な治療薬として提供される。本発明の化合物および薬学的製剤は、肺高血圧症、勃起不全(ED)、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症を含むがそれに限定されないいくつかの疾患および状態を処置するために有用である。
【０００９】
一態様では、本発明は、式Iに一致する化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩またはエステルを提供する。
0005898177.tif 000002
【００１０】
式I中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択される。置換基Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。置換基RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【００１１】
式I中の置換基R2は直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択される。
【００１２】
R2が-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfである場合、uおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、u+v≧1である。添字mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、m+n≧1である。
【００１３】
変項XおよびYは独立して-NH-、-O-および-S-からなる群より選択される。
【００１４】
置換基RfはH、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択される。
【００１５】
置換基R3およびR4はそれぞれ独立して水素または直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルである。
【００１６】
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和し、かつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成する。
【００１７】
式I中のボロン酸部分が糖でエステル化された化合物も想定される。このクラスの化合物はプロドラッグとして有用である。
【００１８】
置換基R5はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される。
【００１９】
式I中、Dは直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、(C3〜C14)アリーレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。いくつかの態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立して-O-、-NR'-、-S-、-SO-、-SO2-および-CR'R''-からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく、R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキルおよび(C3〜C6)アリールからなる群より選択される。他の態様では、任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよい。
【００２０】
式I中の任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。
【００２１】
置換基Rd、Re、RgおよびRhは独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキルおよび(C3〜C6)アリールからなる群より選択され得る。
【００２２】
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、オキソ、-COOH、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、-CN、-NO2、-NH2、(C1〜C6)アルキル-S-、(C3〜C14)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、-C(O)NH-(C1〜C6)アルキル、-NHC(O)-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書に示す式Iの説明にもかかわらず、式Iが2-アミノ-4-ボロノ-2-メチルブタン酸を含まないと理解すべきである。
【００２４】
本発明はまた、式IIに一致する化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩またはエステル、ならびに、アルギナーゼ酵素の不均衡に関連する各種の疾患状態を処置するための治療薬としてのそれらの薬学的に許容される製剤を提供する。
0005898177.tif 000003
【００２５】
式II中、R6はORaおよびNRbRcからなる群より選択される。
【００２６】
置換基Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され、一方、置換基RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【００２７】
置換基R7はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される。
【００２８】
式II中の変項Xは(C3〜C14)-シクロアルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、変項Mは結合、(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択される。
【００２９】
式II中の変項YはH、(C1〜C14)アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)-シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択される。
【００３０】
一態様では、Xは(C3〜C14)-シクロアルキレンであり、Mは結合であり、Yは-NH2である。本発明の他の局面では、Xは(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンであり、Yは(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリールおよび(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンからなる群より選択される。例えば、Yは(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)シクロアルキルまたは(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレンであり得る。
【００３１】
置換基R8およびR9は独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリールおよびC(O)-R'より選択される。あるいは、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和し、かつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成する。本発明の一態様では、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に連結して5員ジオキサボロラン環または6員ジオキサボリナン環を形成し、環はシクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよい。
【００３２】
式II中、Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。一態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、D中の2個の隣接する-CH2-基は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2であることはない。
【００３３】
特定の式IIの化合物では、D中の任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよい。他の態様では、Dは式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-または-CH2-L1-CH2-L2-の1つに一致する。変項L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は以下に定義の通りである。しかし、-L1および-L2が互いに隣接する態様では、L1およびL2が同時にO、NR'、S、SOまたはSO2基であることはない。
【００３４】
式II中の置換基R'およびR''は独立してH、(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキレン、置換されていてもよい(C3〜C6)アリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００３５】
さらに、本明細書に定義される任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。
【００３６】
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-およびNR'R''C(O)-からなる群より選択される。
【００３７】
本発明はまた、式IIの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
式Iまたは式IIの化合物およびそれらの薬学的製剤は、肺高血圧症、勃起不全(ED)、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症を含むがそれに限定されないいくつかの疾患および状態を処置するために有用である。
【００３９】
一態様では、本発明は、治療有効量の式Iまたは式IIの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００４０】
一態様では、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と式Iまたは式IIの少なくとも1つの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様によれば、本発明は、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の式Iまたは式IIの少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【００４１】
上記の一態様によれば、本発明は、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iまたは式IIの化合物を提供する。別の態様では、本発明はまた、同じ目的での式Iまたは式IIの化合物の使用を提供する。あるいは、別の態様は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたは両酵素の組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式Iまたは式IIの化合物の使用を提供する。
[本発明1001]
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
0005898177.tif 000004
式中、
R1は、-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
(A) R2は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され;
uおよびvはそれぞれ独立して0または1であり、u+v≧1であり;
mおよびnはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5または6であり、m+n≧1であり;
XおよびYは独立して-NH、-O-および-S-からなる群より選択され;
Rfは、H、ヒドロキシル、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択され;かつ
R5は、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
あるいは、
(B) R2は、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R5はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
任意のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレンは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C1〜C6)アルコキシ、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
R'およびR''はそれぞれ独立してH、(C1〜C8)アルキルおよび(C3〜C6)アリールからなる群より選択され;かつ
任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-OH、オキソ、-COOH、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、-CN、-NO2、-NH2、(C1〜C6)アルキル-S-、(C3〜C14)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、-C(O)NH-(C1〜C6)アルキル、-NHC(O)-(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
該化合物は、2-アミノ-4-ボロノ-2-メチルブタン酸ではない。
[本発明1002]
Dが以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
-L1-L2-CH2-CH2-、
-CH2-L1-L2-CH2-、
-CH2-CH2-L1-L2-、
-L1-CH2-CH2-L2-、
-L1-CH2-L2-CH2-および
-L1-CH2-CH2-L2-
式中、L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は本発明1001に定義の通りである。
[本発明1003]
Dが直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキレンである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Dがブチレンである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R1が-OHである、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
(A) R2が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルケニル、直鎖もしくは分岐(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rfからなる群より選択され;かつ
R3およびR4がそれぞれ水素であり、
あるいは、
(B) R2が(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり、かつ
R3、R4およびR5がそれぞれ水素である、
本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R2が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-および-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfからなる群より選択され、かつ
R5が、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される、
本発明1006の化合物。
[本発明1008]
任意のアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、-COOH、-OH、ハロゲン、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキルおよび(C3〜C14)ヘテロアリールからなる群より選択される員で置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R2が、ヒドロキシルまたは-NRdReで置換されていてもよいアルキルである、本発明1007の化合物。
[本発明1010]
RdおよびReがそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリールおよび置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルからなる群より選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
RdおよびReがそれぞれ(C1〜C6)アミノアルキルである、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R2が-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfである、本発明1007の化合物。
[本発明1013]
XおよびYがそれぞれ独立して-NH-である、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
mが1であり、nが2である、本発明1012の化合物。
[本発明1015]
uおよびvがそれぞれ1である、本発明1012の化合物。
[本発明1016]
R2が(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-である、本発明1007の化合物。
[本発明1017]
(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-ピランおよびチオモルホリニルからなる群より選択される、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルがピペリジニルまたはピロリジニルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルが、-(C1〜C6)アルコキシ、-(C1〜C6)アルキルおよび-OHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
(C1〜C2)アルキレンがメチレンである、本発明1016の化合物。
[本発明1021]
(C1〜C2)アルキレンがエチレンである、本発明1016の化合物。
[本発明1022]
R2が(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-である、本発明1007の化合物。
[本発明1023]
R2が(C3〜C6)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
(C1〜C6)アルキレンがメチレンである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
(C1〜C6)アルキレンがエチレンである、本発明1023の化合物。
[本発明1026]
以下の表：
0005898177.tif 000005
0005898177.tif 000006
0005898177.tif 000007
0005898177.tif 000008
0005898177.tif 000009
0005898177.tif 000010
0005898177.tif 000011
より選択される化合物。
[本発明1027]
以下：
0005898177.tif 000012
からなる群より選択される、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
治療有効量の本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1030]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の本発明1001の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1031]
疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
疾患または状態が肺障害である、本発明1031の方法。
[本発明1034]
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、本発明1031の方法。
[本発明1036]
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、本発明1031の方法。
[本発明1037]
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、本発明1031の方法。
[本発明1038]
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、本発明1031の方法。
[本発明1039]
疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1040]
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、本発明1032の方法。
[本発明1042]
疾患または状態が勃起不全である、本発明1032の方法。
[本発明1043]
対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、本発明1031の方法。
[本発明1044]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
0005898177.tif 000013
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1045]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
0005898177.tif 000014
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1046]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
0005898177.tif 000015
式中、R1、R2、R3、R4、R5およびDは本発明1001に定義の通りである。
[本発明1047]
式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
0005898177.tif 000016
式中、
R6は、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは、水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-S(O)2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-S(O)2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R7は、H、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
Xは、(C3〜C14)-シクロアルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され;
Yは、H、(C1〜C14)アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)-シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択され;
Mは、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され;
R8およびR9は独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリールおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和しかつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
該環は、シクロアルキル環、複素環または芳香環と縮合していてもよく;
Dは、直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;かつ
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2ではなく;
R'およびR''は独立してH、(C1〜C8)アルキル、-C(O)-(C1〜C8)アルキレン、置換されていてもよい(C3〜C6)アリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-およびNR'R''C(O)-からなる群より選択される。
[本発明1048]
Dが以下からなる群より選択される、本発明1047の化合物:
-L1-L2-CH2-CH2-、
-CH2-L1-L2-CH2-、
-CH2-CH2-L1-L2-、
-L1-CH2-CH2-L2-、
-L1-CH2-L2-CH2-および
-L1-CH2-CH2-L2-
式中、
L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は本発明1001に定義の通りであり、かつ
L1およびL2が互いに隣接する場合、L1およびL2が同時にO、NR'、S、SOまたはSO2であることはない。
[本発明1049]
Dが直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレンである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
Dがブチレンである、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
R6が-OHである、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
R7、R8およびR9がそれぞれ水素である、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
Xが(C3〜C14)-シクロアルキレンであり、Mが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され、Yが-NR'R''である、本発明1048の化合物。
[本発明1054]
Mが結合であり、Yが-NH2である、本発明1053の化合物。
[本発明1055]
Xが(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンである、本発明1047の化合物。
[本発明1056]
Mが、結合、-(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され、Yが(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリールおよび(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンからなる群より選択される、本発明1055の化合物。
[本発明1057]
Yが(C3〜C14)ヘテロアリールである、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
Yが(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレンである、本発明1056の化合物。
[本発明1059]
Yが(C3〜C14)アリールである、本発明1056の化合物。
[本発明1060]
Yが(C3〜C14)-シクロアルキルである、本発明1056の化合物。
[本発明1061]
Mが-C(O)NH-、-C(S)NH-および-NR'-からなる群より選択される、本発明1056の化合物。
[本発明1062]
R'が(C1〜C4)アルキレンである、本発明1061の化合物。
[本発明1063]
R'がメチレンまたはエチレンである、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
R'が-C(O)-(C1〜C8)アルキレンである、本発明1061の化合物。
[本発明1065]
R'が-C(O)-メチレンである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
Mが結合である、本発明1056の化合物。
[本発明1067]
以下の表：
0005898177.tif 000017
0005898177.tif 000018
0005898177.tif 000019
0005898177.tif 000020
より選択される、本発明1047の化合物。
[本発明1068]
以下：
0005898177.tif 000021
からなる群より選択される、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
治療有効量の本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1070]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1071]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の本発明1047の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1072]
疾患または状態が、心血管障害、胃腸障害、自己免疫障害、免疫障害、感染症、肺障害および溶血性障害からなる群より選択される、本発明1071の方法。
[本発明1073]
疾患または状態が、全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)、高地肺動脈性肺高血圧症、虚血再灌流(IR)傷害、心筋梗塞、粥状動脈硬化、ペロニー病、勃起不全、肝血流量減少障害および脳血管攣縮からなる群より選択される心血管障害である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
疾患または状態が肺障害である、本発明1072の方法。
[本発明1075]
疾患または状態が、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息からなる群より選択される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
疾患または状態が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、発作性夜間血色素尿症(PNH)、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血およびグッドパスチャー症候群からなる群より選択される自己免疫障害である、本発明1072の方法。
[本発明1077]
疾患または状態が、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、自己免疫性脳脊髄炎およびABO不適合輸血反応からなる群より選択される免疫障害である、本発明1072の方法。
[本発明1078]
疾患あるいは状態が、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、感染誘発性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害である、本発明1072の方法。
[本発明1079]
疾患または状態が、胃腸運動障害、胃がん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される胃腸障害である、本発明1072の方法。
[本発明1080]
疾患または状態が、腎疾患、炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌感染症、線維症、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、アフリカ睡眠病およびシャーガス病からなる群より選択される、本発明1071の方法。
[本発明1081]
疾患または状態が、感染性および非感染性創傷治癒からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
疾患または状態が肺動脈性肺高血圧症である、本発明1073の方法。
[本発明1083]
疾患または状態が勃起不全である、本発明1073の方法。
[本発明1084]
対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される哺乳動物である、本発明1071の方法。
[本発明1085]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
0005898177.tif 000022
式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
[本発明1086]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
0005898177.tif 000023
式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
[本発明1087]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
0005898177.tif 000024
式中、R6、R7、R8、R9、X、M、YおよびDは本発明1047に定義の通りである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
詳細な説明
本明細書に記載の化合物は、式Iまたは式IIに一致するアルギナーゼの小分子阻害剤である。以下の説明より明らかなように、いくつかの式IIの化合物は式Iの化合物でもある。該化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。
【００４３】
定義
「アルキル」とは、1個〜約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を意味する。例えば、アルキルは1〜10個の炭素原子または1〜5個の炭素原子を有し得る。例示的アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が挙げられ、例えば-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2などであるがそれに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。
【００４４】
「置換アルキル」という語句は、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルキルを意味する。「置換されていてもよいアルキル」とはアルキルまたは置換アルキルを意味する。
【００４５】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」という用語はそれぞれ-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００４６】
「アルキレン」および「置換アルキレン」という用語はそれぞれ二価アルキルおよび二価置換アルキルを意味する。アルキレンの例としてはエチレン(-CH2-CH2-)が挙げられるがそれに限定されない。「置換されていてもよいアルキレン」とはアルキレンまたは置換アルキレンを意味する。
【００４７】
「アルケン」とは、1個または複数の炭素対炭素二重結合、例えば1〜3個、1〜2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合を有する、2個〜約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状ヒドロカルビル基を意味する。「置換アルケン」とは、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルケンを意味する。「置換されていてもよいアルケン」とはアルケンまたは置換アルケンを意味する。
【００４８】
「アルケニレン」という用語は二価アルケンを意味する。アルケニレンの例としてはエテニレン(-CH=CH-)、ならびにそのすべての立体異性および配座異性形態が挙げられるがそれに限定されない。「置換アルケニレン」という用語は二価置換アルケンを意味する。「置換されていてもよいアルケニレン」とはアルケニレンまたは置換アルケニレンを意味する。
【００４９】
「アルキン」または「アルキニル」とは、指示された数の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。(C2〜C8)アルキニル基の例としてはアセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが挙げられるがそれに限定されない。アルキニル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
「アルキニレン」という用語は二価アルキンを意味する。アルキニレンの例としてはエチニレン、プロピニレンが挙げられるがそれに限定されない。「置換アルキニレン」という用語は二価置換アルキンを意味する。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、指示された数の炭素原子を有する-O-アルキル基を意味する。例えば、(C1〜C6)アルコキシ基としては-O-メチル(メトキシ)、-O-エチル(エトキシ)、-O-プロピル(プロポキシ)、-O-イソプロピル(イソプロポキシ)、-O-ブチル(ブトキシ)、-O-sec-ブチル(sec-ブトキシ)、-O-tert-ブチル(tert-ブトキシ)、-O-ペンチル(ペントキシ)、-O-イソペンチル(イソペントキシ)、-O-ネオペンチル(ネオペントキシ)、-O-ヘキシル(ヘキシルオキシ)、-O-イソヘキシル(イソヘキシルオキシ)および-O-ネオヘキシル(ネオヘキシルオキシ)が挙げられる。
【００５２】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルなどの芳香族単環式または二環式環系を意味する。「アリール」は、本明細書に定義されるシクロアルキル環と縮合していてもよい芳香環系も含む。
【００５３】
「置換アリール」とは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、アリールのことである。「置換されていてもよいアリール」とはアリールまたは置換アリールを意味する。
【００５４】
「アリーレン」とは二価アリールを示し、「置換アリーレン」とは二価置換アリールを意味する。「置換されていてもよいアリーレン」とはアリーレンまたは置換アリーレンを意味する。
【００５５】
「ヘテロ原子」という用語はN、OおよびSを意味する。NまたはS原子を含有する本発明の化合物は、対応するN-オキシド、スルホキシドまたはスルホン化合物に酸化されてもよい。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、単独または本明細書に記載の任意の他の部分との組み合わせで、O、SおよびNからなる群より独立して選択される1個もしくは複数、例えば1〜4個、1〜3個または1〜2個のヘテロ原子を含有する、5個もしくは6個の環原子を含有する単環式芳香環構造または8〜10個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。また、ヘテロアリールは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含むように意図されている。炭素またはヘテロ原子は、安定な化合物が生成される、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としてはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるがそれに限定されない。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールが本明細書に定義されるアリール環またはシクロアルキル環に縮合した縮合環系も想定する。
【００５７】
「置換ヘテロアリール」とは、別途指示されない限り、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数、例えば1個、2個、3個、4個または5個で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアリールのことである。「置換されていてもよいヘテロアリール」とはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを意味する。
【００５８】
「ヘテロアリーレン」とは二価ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリーレン」とは二価置換ヘテロアリールを意味する。「置換されていてもよいヘテロアリーレン」とはヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンを意味する。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の原子を有する飽和または不飽和非芳香族単環式、二環式、三環式または多環式環系を意味する。ヘテロシクロアルキルは5〜6個の環員のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持される炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としてはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００６０】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」とは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロシクロアルキルを示す。
【００６１】
「ヘテロアルキル」とは、1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、1個〜約20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜3個の炭素原子を有する飽和アルキル基を意味する。また、ヘテロアルキルは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含むように意図されている。ヘテロアルキル置換基の結合点は、安定な化合物が形成される原子にある。ヘテロアルキル基の例としてはN-アルキルアミノアルキル(例えばCH3NHCH2-)、N,N-ジアルキルアミノアルキル(例えば(CH3)2NCH2-)などが挙げられるがそれに限定されない。
【００６２】
「ヘテロアルキレン」とは二価ヘテロアルキルを意味する。「置換されていてもよいヘテロアルキレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルキレンを意味する。
【００６３】
「ヘテロアルケン」とは、1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられ、かつ1〜3個、1〜2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合または炭素対ヘテロ原子二重結合を有する、1個〜約20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜3個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアルケニレン」とは二価ヘテロアルケンを意味する。「置換されていてもよいヘテロアルケニレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルケニレンを意味する。
【００６５】
「シクロアルキル」という用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかである単環式、二環式、三環式または多環式3員〜14員環系を意味する。シクロアルキル基は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルは、シクロアルキルが上記定義のアリール環またはヘテロアリール環に縮合した縮合環も想定する。シクロアルキルの代表例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
「シクロアルケニル」という用語は、不飽和の単環式、二環式、三環式または多環式3員〜14員環系を意味する。シクロアルケニル基は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルケニルの代表例としてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるがそれに限定されない。
【００６７】
「シクロアルキレン」という用語は二価シクロアルキルを意味する。「置換されていてもよいシクロアルキレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、シクロアルキレンを意味する。
【００６８】
「ニトリルまたはシアノ」という用語は互換的に使用することができ、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合する-CN基を意味する。
【００６９】
「オキソ」という用語は、飽和もしくは不飽和(C3〜C8)環状部分または(C1〜C8)非環状部分に結合する=O原子を意味する。=O原子は、環状または非環状部分の一部である炭素、硫黄および窒素原子に結合し得る。
【００７０】
「アミンまたはアミノ」という用語は-NRdRe基を意味し、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。
【００７１】
「アミド」という用語は-NR'R''C(O)-基を意味し、R'およびR''はそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C6)アリールを意味する。
【００７２】
「カルボキサミド」という用語は-C(O)NR'R''基を意味し、R'およびR''はそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C6)アリールを意味する。
【００７３】
「アリールオキシ」という用語は、指示された数の炭素原子を有する-O-アリール基を意味する。アリールオキシ基の例としてはフェノキシ、ナフトキシおよびシクロプロペンオキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００７４】
「ハロアルコキシ」という用語は、C1〜C8アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、-O-(C1〜C6)アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、4-クロロブトキシ、3-ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシおよび1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエトキシが挙げられるがそれに限定されない。
【００７５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の1個または複数の水素原子が-OH基で置き換えられた、指示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分岐バージョンが挙げられるがそれに限定されない。
【００７６】
「アルキルスルホニル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-S(O)a基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味する。添字「a」は、アルキルスルホキシド(スルフィニル基)またはアルキルスルホンをそれぞれ示すように1または2のいずれかであり得る。アルキルスルホニル基の例としてはジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシドおよびメチルビニルスルホンが挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
「ハロアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピリル、ペンタクロロエチルおよび1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
【００７８】
「アミノアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-NRdRe基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味し、RdおよびReは同一でも異なっていてもよく、例えば、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としてはアミノメチル、アミノエチル、4-アミノブチルおよび3-アミノブチリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００７９】
「チオアルキル」または「アルキルチオ」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-SRj基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味し、Rjは水素、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択される。
【００８０】
「アミノ(C1〜C6)アルキレン」とは、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が-NRdRe基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アミノ(C1〜C6)アルキレンの例としてはアミノメチレン、アミノエチレン、4-アミノブチレンおよび3-アミノブチリレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８１】
「スルホンアミド」という用語は-NRgS(O)2Rh基を意味し、RgおよびRhはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。
【００８２】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは-OH基を意味する。
【００８３】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-フェニルブチレン、フェニル-2-ブチレン、1-フェニル-2-メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレンおよびナフチルエチレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８４】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-ピリジルブチレン、キノリニル-2-ブチレンおよび1-ピリジル-2-メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８５】
「(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-モルホリノプロピレン、アゼチジニル-2-ブチレンおよび1-テトラヒドロフラニル-2-メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８６】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C6ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキレン基の例としてはピリジルアゼチジニレンおよび4-キノリノ-1-ピペラジニレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８７】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン基の例としては1-ナフチル-ピペラジニレン、フェニルアゼチジニレンおよびフェニルピペリジニレンが挙げられるがそれに限定されない。
【００８８】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)アリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【００８９】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【００９０】
「(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【００９１】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)シクロアルキレン」という用語は、単環式、二環式または多環式であり、かつC1〜C14シクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価シクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)シクロアルキレン基の例としてはフェニルシクロブチレン、フェニルシクロプロピレンおよび3-フェニル-2-メチルブチレン-1-オンが挙げられるがそれに限定されない。
【００９２】
置換基-CO2Hは、下記式などの生物学的等価性代替物で代替されてもよい:
0005898177.tif 000025
式中、Rは、本明細書に定義のR'およびR''と同一の定義を有する。例えばTHE PRACTICE OF MEDICINAL  CHEMISTRY (Academic Press: New York, 1996) 203ページを参照。
【００９３】
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。「異性体」という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。
【００９４】
また、本発明の化合物は開環または閉環形態で存在し得る。いくつかの場合、1つまたは複数の閉環形態が水の損失を生じさせることがある。開環および閉環形態の特定の組成は、化合物がどのようにして単離、貯蔵または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は酸性条件下では主に開環形態で存在し得るが、中性条件下では閉環し得る。すべての形態が本発明に含まれる。
【００９５】
本明細書に記載のいくつかの化合物は不斉中心を有し得るものであり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、ならびに、ラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書に記載のそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、または、光学活性分割剤の使用を通じた立体異性体の化学的分離などの公知の技術により得ることができる。
【００９６】
別途指示されない限り、「立体異性体」とは、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まないその化合物の1つの立体異性体を意味する。したがって、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満の該化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約95重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約97重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【００９７】
図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合、図示される構造が優越する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかし、1つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合では、相対立体化学を記述することを支援するために、構造および名称を単一の鏡像異性体として表すことができる。有機合成分野の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法により単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。
【００９８】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩のことである。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩(benzonate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート塩(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子および/または1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。
【００９９】
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患、または疾患に関連する症状の寛解または根絶を意味する。特定の態様では、そのような用語は、疾患を有する患者への1つまたは複数の予防薬または治療薬の投与により生じるそのような疾患の拡散または悪化の最小化を意味する。
【０１００】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬の投与により生じる患者における疾患の発症、再発または拡散の予防を意味する。
【０１０１】
「有効量」という用語は、疾患の処置もしくは予防において治療効果もしくは予防効果を与えるために、または疾患に関連する症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な、式Iもしくは式IIの化合物などの本発明の化合物、または他の有効成分の量を意味する。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量とは、疾患の処置または予防において治療効果を示す、単独または他の治療薬との組み合わせでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物との関連で使用されるこの用語は、治療全体を改善するか、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する量を包含し得る。
【０１０２】
「調節する」、「調節」などの用語は、例えばアルギナーゼIまたはアルギナーゼIIの機能または活性を増大または減少させる式Iまたは式IIの化合物の能力を意味する。各種形態での「調節」は、アルギナーゼに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび/または部分アゴニズムを包含するように意図されている。アルギナーゼ阻害剤とは、例えば、結合するか、刺激を部分的または完全に遮断するか、活性化を減少させ、防止し、遅延させるか、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方制御する、化合物のことである。アルギナーゼ活性を調節する化合物の能力は酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイにおいて実証することができる。
【０１０３】
「患者」はヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類(例えばサルおよびヒト)などの哺乳動物であり得る。一態様では、患者はヒト乳幼児、小児、青年または成人などのヒトである。
【０１０４】
「プロドラッグ」という用語は、患者への投与時に代謝過程による化学的変換を必ず経た後に活性な薬理学的作用物質になる化合物である、薬物の前駆体を意味する。式Iおよび式IIの化合物の例示的プロドラッグとしてはエステル、ピネン、ジオキサボロランおよびアミドがある。
【０１０５】
式Iの化合物
上記のように、本発明は、式Iの化合物に関する。
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【０１０６】
式Iの化合物では、Dは直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。いくつかの態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立して-O-、-NR'-、-S-、-SO-、-SO2-および-CR'R''-からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。例えば、Dは、式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-または-L1-CH2-CH2-L2-を有する4原子リンカーであり得る。変項L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は上記定義の通りである。
【０１０７】
他の態様では、Dは(C3〜C14)-シクロアルキレニル環を含有し、その2つの環員はD中の2個の隣接する-CH2-基であり、それぞれ水素原子が除去されている。Dの具体例はn-ブチレンであり、2番目および3番目の炭素原子は部分
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に示すシクロプロピル基の一部である。
【０１０８】
変項Dは3〜5原子リンカーであることが有利である。特に有利な態様は、本明細書に記載の4原子リンカーとしてDを提供する。
【０１０９】
例えば、一態様では、本発明は、Dがブチレンであり、R1が-OHであり、R3、R4およびR5がそれぞれ水素であり、R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-および-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfからなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。
【０１１０】
別の態様では、R2は-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rfである。XおよびYはそれぞれ独立して-NHであり、添字mおよびnはそれぞれ1および2であり、uおよびvはいずれも1である。
【０１１１】
あるいは、R2は、ヒドロキシルまたは-NRdReで置換されていてもよいアルキル基であり得るものであり、RdおよびReはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリールおよび置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルからなる群より選択される。例えば、R2がアミノアルキルである場合、RdおよびReはそれぞれ(C1〜C6)アミノアルキルであり得る。
【０１１２】
別の態様では、R2は(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、例えば(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C2)アルキレン-であり得る。好適な(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルとしてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-ピランおよびチオモルホリニルが挙げられる。(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルが、-(C1〜C6)アルコキシ、-(C1〜C6)アルキルおよび-OHからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。一態様では、(C3〜C6)ヘテロシクロアルキルはピペリジニルまたはピロリジニルであり得るものであり、-(C1〜C6)アルキレン-はメチレンまたはエチレンであり得る。
【０１１３】
式Iの化合物では、R2が(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-である場合、R2は(C3〜C6)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-基であり得る。例示的(C3〜C6)ヘテロアリール基としてはピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾールおよびフランが挙げられるがそれに限定されない。本発明の一態様では、-(C1〜C6)アルキレン-はメチレンまたはエチレンであり得る。
【０１１４】
いくつかの態様では、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和し、かつO、SおよびNより選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成する。環は、R'およびR''について本明細書に定義の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
この種類の環状構造は、R3およびR4がジオールから環状エステルを形成することにより、本発明の化合物のプロドラッグ形態として有用である。この点で有用なジオールはピナコールであり、別のジオールはピナンジオールである。他のジオールとしてはネオペンチルグリコール、1,2-エタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、2,3-ブタンジオール、1,2-ジイソプロピルエタンジオールおよび5,6-デカンジオールが挙げられるがそれに限定されない。
【０１１６】
式I中のボロン酸部分が糖でエステル化された化合物も想定される。このクラスの化合物もプロドラッグとして有用である。好適な糖としては単糖および二糖、例えばグルコース、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される糖が挙げられるがそれに限定されない。
【０１１７】
他の態様では、R2は、上記定義の1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C3〜C14)-シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基としてはシクロヘキシルおよびシクロペンチルがある。あるいは、R2は5員または6員ヘテロシクロアルキルなどの(C3〜C14)ヘテロシクロアルキルである。これらの態様の式Iの化合物の例としては以下の表のものが挙げられ、R'は上記定義の通りであり、RはR'と同一の意味を有し、Wは上記定義のヘテロ原子である。
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【０１１８】
2-アミノ-4-ボロノ-2-メチルブタン酸が式Iから除外されると理解すべきである。
【０１１９】
例示的な式Iの化合物としては、以下の表1で言及する化合物が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。
【０１２０】
（表１）
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【０１２１】
式IIの化合物
本発明はまた、式IIの化合物に関する。
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【０１２２】
式IIに一致する化合物では、Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。一態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、D中の2個の隣接する-CH2-基が同時にO、NR'、S、SOまたはSO2で置き換えられていることはない。
【０１２３】
一態様によれば、Dは式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-または-CH2-L1-CH2-L2-に一致する。変項L1およびL2はそれぞれ独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択されるが、-L1および-L2が互いに隣接する場合、L1およびL2は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2基であることはない。
【０１２４】
特定の式IIの化合物では、D中の任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよい。したがって、例えば、Dがプロピレンである場合、C2およびC3原子はそれぞれ、-CH2-基をカップリングさせて以下の部分
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に示すシクロプロピル環を形成するように、水素原子を省略し得る。
【０１２５】
変項Dは3〜5原子リンカーであることが有利である。特に有利な態様は、本明細書に記載の4原子リンカーとしてDを提供する。
【０１２６】
式IIの化合物では、置換基Xは(C3〜C14)-シクロアルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択される。変項Mは結合、(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択される。
【０１２７】
式II中の置換基YはH、(C1〜C14)アルキル、-NR'R''、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)-シクロアルキル、(C3〜C14)-シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C3〜C6)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)アリール-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)-アリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-および(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレン-からなる群より選択される。
【０１２８】
特定の式IIの化合物では、Dはブチレンであり、Xは(C3〜C14)ヘテロシクロアルキレンであり、Mは結合、(C1〜C6)アルキレン-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR'-および-C=NR11-からなる群より選択され、Yは(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレンおよび(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレンからなる群より選択される。しかし、別の態様によれば、Mは-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S(O)2-および-NR'-からなる群より選択される。
【０１２９】
特定の式IIの化合物では、Mが-NR'-である場合、置換基R'はメチレン基またはエチレン基であり得る。あるいは、R'は-C(O)-メチレンなどの-C(O)-(C1〜C8)アルキレンである。
【０１３０】
例示的な式IIの化合物としては、以下の表1-Aに示すものが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例示的化合物は立体化学を伴って図示されるが、本発明が該化合物のジアステレオマーなどのすべての可能な立体異性体を含むと理解すべきである。
【０１３１】
（表１−Ａ）
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【０１３２】
薬学的組成物および投与量
本発明は部分的に、式Iまたは式IIの化合物の薬学的製剤、および、アルギナーゼ活性の不均衡またはアルギナーゼ酵素の不適切な機能に関連する疾患状態を処置するための本発明の製剤の使用に関する。一局面では、本発明は、治療を必要とする患者または対象に、式Iまたは式IIの化合物の製剤を、同様のまたは異なる生物活性を有する1つまたは複数の他の化合物との併用で投与する、併用療法を提供する。
【０１３３】
日常的な併用療法の一局面によれば、それを必要とする患者または対象に、治療有効量の式Iまたは式IIの化合物を治療有効量の併用薬とは別に投与することができる。当業者は、2つの用量を互いに数時間または数日の範囲内で投与してもよく、2つの用量を一緒に投与してもよいということを認識するであろう。
【０１３４】
本発明の併用療法をそれに対して実行することができる例示的疾患状態としては、以下でさらに具体的に記載される状態のいずれかが挙げられる。これらとしては心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害が挙げられるがそれに限定されない。
【０１３５】
式Iまたは式IIの化合物と併用可能である好適な化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない。
勃起不全: シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル
肺高血圧症/高血圧症: エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン
喘息: フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン
粥状動脈硬化: アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル
【０１３６】
本発明はまた、式Iもしくは式IIの1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体との混合物を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、1つまたは複数のさらなる治療薬、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、補助剤、安定剤、乳化剤、保存料、着色料、緩衝剤または香味付与剤をさらに含有する。
【０１３７】
一態様では、薬学的組成物は、表1もしくは表1-Aに示すものより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む。
【０１３８】
本発明の好適な経口組成物としては錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられるがそれに限定されない。
【０１３９】
本発明の化合物、薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、単一の単位剤形に好適な薬学的組成物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１４０】
経口用に好適な本発明の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物の液体製剤は、アルギナーゼ阻害剤の薬学的に上品で口当たりの良い製剤を与えるために甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有し得る。
【０１４１】
式Iまたは式IIの化合物の錠剤組成物では、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム; 造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸; 結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられるがそれに限定されない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたって持続的治療作用を与えるための公知のコーティング技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０１４２】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
【０１４３】
水性懸濁液剤では、本発明の化合物は、安定な懸濁液を維持するために好適な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。
【０１４４】
経口懸濁液剤は、分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有してもよい。水性懸濁液剤は1つまたは複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、および1つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１４５】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンに懸濁させることで調剤することができる。油性懸濁液剤は増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【０１４６】
先に記載のものなどの甘味料、および香味料を加えることで、口当たりの良い経口製剤を与えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１４７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存料との混合物を与えることができる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁液剤は、上記で既に言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。
【０１４８】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および香味料を含有してもよい。
【０１４９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料、ならびに香味料および着色料を含有してもよい。薬学的組成物は滅菌注射液剤、水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記で言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【０１５０】
式Iまたは式IIに一致する化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料の例としてはカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【０１５１】
非経口投与用組成物は滅菌媒体中で投与される。使用される媒体、および製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する懸濁液剤または溶液剤のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤を非経口組成物に加えてもよい。
【０１５２】
化合物の合成
本発明の化合物は以下に記載される任意の数の一般的方法論を使用して調製され、この方法論を具体的には記載されない化合物の合成に適応させることができる。適切な合成方法論の選択は、所望の式Iまたは式IIの化合物の選択、ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護/脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999に見られる。式Iまたは式IIの化合物を作製するために使用される一般的な合成方法論は、以下に記載の方法論により例示される。
【０１５３】
I. 式Iの化合物の合成
D-B(OR3)(OR4)が-CH2-L1-L2-CH2-B(OH)2であり、R2が置換アルキル基である、式Iの化合物は、以下に記載のスキームAに示すようにグリシンベンゾフェノンイミンエステルを使用して好都合に調製することができる。この方法では、出発アミノ酸イミンA-1は、購入するか、またはベンゾフェノンイミンと所望のアミノ酸エステルとを反応させることで調製することができる(O'Donnell, M. J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15)。THFなどの極性非プロトン性溶媒中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、LDAまたは水素化ナトリウムなどの典型的アルキル化条件を使用する、求電子剤A-2によるスキームAのA-1のアルキル化によって、モノアルキル化生成物A-3を得る。同様の反応条件を使用して第2の置換基を導入することで中間体A-4を得ることができる。引き続く加水分解により標的化合物A-5を得る(スキームA)。
【０１５４】
いくつかの場合では、一方または両方のアミノ酸置換基を複数工程プロセスで構築することが好ましいまたは必要であることがある。これの一例はスキームAに示され、そこでは、上記のアルキル化条件下で中間体A-6を得る第2のアルキル化工程において臭化アリルが使用される。ベンゾフェノンの除去および引き続くアミンの保護の後、末端オレフィンを酸化してアルデヒド中間体A-8を得る。
【０１５５】
非常に多用途のアルデヒド基を利用して多種多様な標的化合物を調製することができる。1つの好都合な使用は、スキームAに示す還元的アミノ化反応においてである。ここで、所望のアミン、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での処理によってアミン中間体A-9を得て、加水分解後に標的化合物A-10を得る。所望の特定の官能基に応じて、特定の保護基が必要になることがある。
【０１５６】
スキームA
0005898177.tif 000065
【０１５７】
あるいは、保護ボロン酸求電子剤が利用可能でないかまたは合成プロトコールに適合しない場合、求電子剤A-2を末端オレフィンで置き換えた後で、アルキル化に続く後の工程においてヒドロホウ素化化学反応を使用してホウ素を導入することにより、式Iの化合物を合成することができる。
【０１５８】
式Iの化合物のエナンチオ選択性合成では、種々の異なる合成アプローチを使用することができる。したがって、一態様では、光学的に純粋なケトンをアキラルなベンゾフェノンの代わりに使用する。例えばTabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618およびBelokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951を参照。
【０１５９】
あるいは、第2のアルキル化反応においてキラル触媒を使用することで不斉誘導を実現することができる。例えばOoi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 125, 11206-11207; およびBelokon et al. Tetrahedron 2001, 57, 2491-2498を参照。
【０１６０】
さらに別の態様では、光学的に純粋なオキサジノンの使用によりエナンチオ選択性を導入することで式Iの化合物を合成することができる(Dastlik, K. A.; Sundermeier, U., Johns, D. M.; Chen, Y.; Williams, R. M. Synlett 2005, 4, 693-696)。このアプローチをスキームBに示す。
【０１６１】
スキームB
0005898177.tif 000066
【０１６２】
ここで、光学活性オキサジノンB-4を使用して逐次アルキル化を立体選択的に方向づけることで中間体B-7を形成する。これらのアルキル化は、使用される求電子剤(例えばB-2、B-3およびB-6)に特定の反応条件下で行うことができる。B-5およびB-7を合成する代替アプローチは、アルデヒドとオキサジノンとのカップリングを包含するアルドール反応、それに続く得られた二重結合の還元を含む。本発明の化合物は、二置換オキサジノンの分解、それに続く保護基の除去により得られる。したがって、水素化を介するかまたはアルカリ金属/アンモニア還元を使用してオキサジノン複素環を開裂させた後、中間体B-8を酸水溶液で処理することで、標的二置換アミノ酸B-9を得る。
【０１６３】
最終生成物求電子剤中の置換基の1つとしてブタンボロン酸が望まれる場合、B-2またはB-3をアルキル化剤として使用することができる。B-2は、B-1からTHF中でのピナコールによる処理によって容易に調製することができる。ヨード中間体B-3が望まれる場合、対応する臭化物からアセトン中でのヨウ化ナトリウムによる処理を介して調製することができる。
【０１６４】
あるいは、合成は、アルキル化工程後の一方または両方の置換基の修飾を伴う。これは、最終生成物中の所望の官能基がアルキル化反応条件に適合しない場合、あるいは、制限された反応性を理由として所望の置換基が求電子剤として好都合に導入されない場合に必要となり得る。一例はスキームCに示され、そこではヨウ化アリルが効率的なアルキル化剤として使用された後、オキサジノン環系の開裂後にさらに修飾される。この例では、アリル中間体C-1をアンモニア中でリチウムにより処理することでオキサジノン環を除去する。得られた酸をエステルC-3として保護し、続いてオゾンで処理することで対応するアルデヒドを得ることができる。
【０１６５】
アルデヒド(C-4)は非常に柔軟な官能基であり、多種多様な異なる類似体を作製する多くの種類の反応において使用可能である。一例として、それを還元的アミノ化反応において使用することで、中間体C-5と同様のアミン置換基R1およびR2を有する化合物を調製することができる。エステル部分、アミノ部分およびボロン酸部分の脱保護後に最終標的化合物(C-6)を得ることができる。
【０１６６】
スキームC
0005898177.tif 000067
【０１６７】
別の態様では、いくつかの式Iの化合物の合成はUgi反応を使用する(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89)。この方法をスキームDに示す。Ugi反応では、ケトンまたはアルデヒド(D-3)をtert-ブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸およびアミンがそれぞれtert-ブチルアミドおよびアセトアミドとして保護されたアミノ酸誘導体を直接得る。この反応では、所望のアミン保護基および所望のカルボン酸保護基に応じて異なるイソシアネートおよびアミン源を使用することができる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよび/またはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、容易に分離可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。
【０１６８】
スキームD
0005898177.tif 000068
【０１６９】
主要中間体D-3の合成は多種多様な方法を使用して完了させることができる。1つの非常に好都合な方法はカルボン酸D-1を利用する。この方法では、カルボン酸を活性化し、メトキシメチルアミンとカップリングさせることでワインレブアミドD-2を形成する。これは、EDC、DCCもしくはPyBOPなどの多種多様なカップリング試薬を使用して、または直接D-1の酸塩化物から完了させることができる。ワインレブアミドを適切なグリニャール試薬と反応させて所望のケトンに変換することで中間体D-3を得ることができる。
【０１７０】
Ugi反応が完了後、末端オレフィンをピナコールボランなどのボラン源で処理することでボロン酸部分を導入することができる。中間体D-5の最終脱保護により標的化合物D-6を得る。
【０１７１】
アミノメチレン置換基がα位にある多くの例は、スキームEに示す方法を使用して好都合に調製することができる。ここでは、アミンがベンジルカルバメート(Cbz)として保護されかつ酸がエステルとして保護される、E-1などのアミノマロネート出発原料を使用して、4-ブロモブテンによるアルキル化を介して二置換アミノ酸誘導体E-2を発生させる。エタノール中での水酸化カリウムによるジエステルの選択的加水分解によって酸エステルE-3を得る。クロロギ酸エステルおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用するカルボン酸の選択的還元によりアルコールE-4を得て、これをジメトキシプロパン、およびトルエンスルホン酸などの有機酸を使用して保護することができる。ピナコールボランによるE-5のヒドロホウ素化によりE-6を得て、脱保護後にアルコールE-7を得る。アルコールの酸化により中間体アルデヒドE-8を得て、還元的アミノ化および最終脱保護の後に標的化合物E-11を得る。
【０１７２】
スキームE
0005898177.tif 000069
【０１７３】
ベンジルカルバメートがアミン保護基として使用されるスキームEの方法の代替として、対応するt-ブチルカルバメート(Boc)保護アミノマロネート誘導体を使用してもよい。ここでは、スキームFに示すように、ジエチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネートF-1を4-ブロモブテンでアルキル化することで二置換マロネート中間体F-2を得る。エタノール中での水酸化カリウムなどの塩基性条件を使用するジエステルの選択的加水分解によって一塩基酸F-3を得る。クロロギ酸エチルおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用するカルボン酸の還元により第一アルコールを得て、これを無水酢酸およびDMAPなどの標準条件を使用してアセテートとして好都合に保護することができる。所望であれば、多くの代替的保護基を使用してもよい。この基を単純に導入することで、中間体F-6を与える引き続くヒドロホウ素化反応を容易にする。ヒドロホウ素化反応が完了した時点で、アセテートを除去することができ、得られたアルコール(F-7)を対応するアルデヒド(F-8)に酸化し、アミンF-9との還元的アミノ化反応に使用することで保護生成物F-10を得ることができる。次に、酸水溶液を使用する脱保護によって所望の生成物F-11を得る。還元的アミノ化反応に加えて、中間体アルデヒドF-8を多種多様な反応に使用することで所望の置換基を生成することができる。複素環または他の生成物を形成するためのアルデヒドの使用は有機合成分野の当業者に周知である。
【０１７４】
スキームF
0005898177.tif 000070
【０１７５】
当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動し得ること、反応の順序が改変され得ること、ならびに、化合物を生成するために使用されるさらなる工程が本発明に包含され得ることを認識するであろう。いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。
【０１７６】
本発明の式Iの化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１７７】
例示的な式Iの化合物
実施例1
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０１７８】
0005898177.tif 000071
工程1:
2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
溶融するまで緩やかに昇温させた後、4-ブロモ-1-ブチルボロン酸カテコールエステル(112.2g、0.44mol、1.0当量)を窒素流下で三つ口500mL丸底フラスコに加え、新たに蒸留されたTHF(150mL、3.0M)で希釈し、ピナコール(104.0g、0.88mol、2当量)で1回で処理した。窒素雰囲気下で16時間攪拌後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物をヘプタン(500mL)で希釈し、氷水浴中で冷却した。1時間後、析出したカテコールを濾去し、得られた溶液を、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(500g)を通じて濾過した。5%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)および10%酢酸エチルのヘプタン溶液(700mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(112.7g、97%)として得た。
0005898177.tif 000072
【０１７９】
工程2:
2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
0005898177.tif 000073
窒素雰囲気下で、2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(46.2g、0.176mol、1.0当量)およびヨウ化ナトリウム(52.8g、0.35mol、2当量)のアセトン(176mL、1.0M)溶液を50℃に4時間加熱した。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタン(200mL)で希釈し、ヘプタンで湿潤させたシリカゲルのショートパッド(300g)を通じて濾過した。10%酢酸エチルのヘプタン溶液(500mL)で溶離させた後、濾液を濃縮して2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色油状物(53.5g、98%)として得た。
0005898177.tif 000074
【０１８０】
工程3:
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
0005898177.tif 000075
(2S,3R)-tert-ブチル 6-オキソ-2,3-ジフェニルモルホリン-4-カルボキシレート(4.69g、13.27mmol)および2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(d 1.38、5.96mL、8.23g、26.5mmol、2当量)のTHF(66mL、0.2M)およびHMPA(6.6mL)中溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.6mL、1.0M、1.1当量)を5分にわたって滴下して処理し、1時間攪拌した。室温に昇温させてさらに2時間攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、0.5N HC(2〜3当量)で反応停止させた。得られた溶液をヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを白色固体(6.66g、94%)として得た。ESI-LCMS m/z C31H42BNO2の計算値: 予測値535.3; 実測値536.4 (M + H)+。
【０１８１】
工程4:
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
0005898177.tif 000076
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(5.00g、9.34mmol)およびTMEDA(10mL、65mmol、7当量)のTHF(51mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化アリル(17mL、187mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(47mL、THF中0.9M、46.7mmol、5当量)を滴下して処理し、30分間攪拌した。添加が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(5.2g、96%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000077
【０１８２】
工程5:
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000078
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口RBFに(3R,5R,6S)-tert-ブチル 3-アリル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(4.60g、8.00mmol)およびTHF(10mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(80mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.55g、80mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに40分間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(S)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(80mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.9g、58%)として得た。Rf 0.46(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000079
【０１８３】
工程6:
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000080
(R)-メチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.90g、4.62mmol)のジクロロメタン(90mL、0.05M)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(3.6g、13.8mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜50%酢酸エチル)で精製して、(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.28g、67%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000081
【０１８４】
工程7:
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000082
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.148g、0.358mmol、1.0当量)および(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール(0.088g、0.54mmol、1.5当量)の1,2-ジクロロエタン(0.34mL、0.5M)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.19g、0.90mmol、2.5当量)で1回で処理した。1.5時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを淡黄色油状物(0.187g、93%)として得た。Rf 0.52(ジクロロメタン中10%メタノール);
0005898177.tif 000083
【０１８５】
工程8:
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000084
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.187g、0.334mmol)の6N HCl(5mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x5mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色泡状物(0.122g、89%)として得た。
0005898177.tif 000085
【０１８６】
実施例2
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000086
工程7において(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000087
【０１８７】
実施例3
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000088
工程7において(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000089
【０１８８】
実施例4
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000090
工程7においてピペリジン-4-オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000091
【０１８９】
実施例5
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000092
工程7において(S)-ピペリジン-3-オールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000093
【０１９０】
実施例6
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((3,4-ジメトキシフェネチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000094
工程7において2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-メチルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((3,4-ジメトキシフェネチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000095
【０１９１】
実施例7
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000096
工程7において(R)-ピロリジン-3-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000097
【０１９２】
実施例8
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-チオモルホリノエチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000098
工程7においてチオモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-チオモルホリノエチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000099
【０１９３】
実施例9
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000100
工程7において2-(ピペリジン-4-イル)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000101
【０１９４】
実施例10
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000102
工程7において(S)-ピロリジン-2-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000103
【０１９５】
実施例11
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(フェネチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000104
工程7においてN-メチル-2-フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(メチル(フェネチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000105
【０１９６】
実施例12
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(((S)-2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000106
工程7において(S)-3-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)フェノールをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(((S)-2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000107
【０１９７】
実施例13
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000108
工程7においてピペリジニルをアミンとして使用する以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸メチルエステル(182mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(72mg、53%)として得た。
0005898177.tif 000109
【０１９８】
実施例14
(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000110
工程6および工程7を行わない以外は実施例1に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ブチル]-ペンタ-4-エン酸(85mg)の6N塩酸(4mL)溶液を65℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、(R)-2-アミノ-2-[4-ボロノ-ブチル)]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩を無色泡状物(48mg、89%)として得た。
0005898177.tif 000111
【０１９９】
実施例15
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート
0005898177.tif 000112
(3R,5R,6S)-tert-ブチル 2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.00g、1.87mmol)およびTMEDA(2mL、13mmol、7当量)の1,2-ジメトキシエタン(9.4mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ヨウ化エチル(3mL、37mmol、20当量)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.4mL、THF中0.9M、9.4mmol、5当量)を滴下して処理した。-78℃でさらに30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、混合物を終夜攪拌した。反応がTLCにより未完了であったことから、-78℃に再冷却し、さらなるカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.4mL、THF中0.9M、9.4mmol、5当量)およびヨウ化エチル(3mL、37mmol、20当量)で処理した。添加が完了した後、浴を取り外し、溶液を終夜攪拌した。TLCにより完了した時点で、反応混合物を0.5N HCl(5〜10当量)で反応停止させ、ヘプタンで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレートを無色油状物(0.68g、65%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000113
【０２００】
工程2:
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000114
窒素入口管およびドライアイス冷却器を備えた三つ口丸底フラスコに(3S,5R,6S)-tert-ブチル 3-エチル-2-オキソ-5,6-ジフェニル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.57g、1.01mmol)およびTHF(1mL)を装入した。冷却器を-78℃に、フラスコを-45℃に冷却後(CO2(S)、CH3CN)、アンモニア(50mL)を凝縮させてフラスコに入れた。完了した時点で、リチウム金属(0.07g、10mmol、小片)を10分かけて慎重に加えた。さらに1時間攪拌後、溶液が透明になるまで反応混合物をNH4Cl(S)で慎重に反応停止させた。浴を取り外し、アンモニアを終夜蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、0.5N HClおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン中50%メタノール(50mL、0.1M)に溶解させ、淡黄色が持続するまでTMSCHN2(ヘキサン中2.0M)で処理した。TLCが反応の完了を示した時点で、溶液が透明になるまで過剰のTMSCHN2を酢酸で反応停止させた。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(4カラム体積にわたってヘプタン中1〜60%酢酸エチル)による精製によって(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.283g、71%)として得た。Rf 0.88(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI-LCMS m/z C20H38BNO6の計算値: 399.3; 実測値400.3 (M + 1)+。
【０２０１】
工程3:
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000115
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.283g、0.709mmol)の6N HCl(5mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これを脱イオン水(3mL)に溶解させ、C-18 Isolute SPEカラム(20g)に通し、脱イオン水(200mL)中10%メタノールで溶離させた。生成物を含有する画分を減圧濃縮し、脱イオン水(5mL)に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-エチルヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物(0.096g、67%)として得た。
0005898177.tif 000116
【０２０２】
実施例16
(R/S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000117
N-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(8.24g、30.8mmol)および2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(8.92g、33.9mmol)の新たに蒸留されたTHF(77mL、0.4M)中の溶液を-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32.3mL、THF中1.0M)で処理した。添加が完了した時点で、反応液を50℃に昇温し、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜15%酢酸エチル)による速やかな精製によってエチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(8.9g、64%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
【０２０３】
工程2:
エチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000118
エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.79g、6.21mmol)の新たに蒸留されたTHF(15mL、0.4M)中の溶液を-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.8mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、臭化アリル(2.25g、18.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(1.81g、59%)として得た。Rf 0.52(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000119
【０２０４】
工程3:
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000120
エチル 2-アリル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.32g、0.65mmol)のジエチルエーテル(3.4mL、0.2M)溶液を1N HCl(3mL)で処理した。16時間攪拌後、層を分離し、水相を飽和K2CO3水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出してエチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.20g、94%)として得た。Rf 0.62(ジクロロメタン中10%メタノール);
0005898177.tif 000121
【０２０５】
工程4:
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000122
エチル 2-アリル-2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.0897g、0.276mmol)の酢酸エチル(0.6mL、0.5M)および飽和NaHCO3水溶液(0.6mL)中溶液を炭酸ジ-tert-ブチル(0.090g、0.414mmol)で処理し、室温で攪拌した。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたってヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(0.096g、82%)として得た。Rf 0.53(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI-LCMS m/z C22H40BNO6の計算値: 425.3; 実測値426.3 (M + H)+。
【０２０６】
工程5:
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-オキソ-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル
0005898177.tif 000123
エチル-2-アリル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(650mg、1.53mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(1.20g、4.59mmol、3当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)で精製して、標記化合物を無色油状物(608mg、93%)として得た。Rf 0.25(ヘプタン中30%酢酸エチル);
0005898177.tif 000124
【０２０７】
工程6:
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル
0005898177.tif 000125
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-オキソ-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(100mg、0.23mmol、1.0当量)およびピロリジン(21mg、0.29mmol、1.2当量)の1,2-ジクロロエタン(0.5mL)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(125mg、0.59mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中5%メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステルを淡黄色油状物(92mg、83%)として得た。Rf 0.32(ジクロロメタン中10%メタノール);
0005898177.tif 000126
【０２０８】
工程7:
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000127
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(98mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(36mg、53%)として得た。
0005898177.tif 000128
【０２０９】
実施例17
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]-ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000129
工程6において1-2-(1-ピペリジニル)ピリミジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エチル]-ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(126mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体(80mg、83%)として得た。
0005898177.tif 000130
【０２１０】
実施例18
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000131
工程6において2-(メチルアミノ)酢酸をアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(2-エトキシカルボニルメチル-メチル-アミノ)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(138mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(72mg、76%)として得た。
0005898177.tif 000132
【０２１１】
実施例19
(R/S)-2-アミノ-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000133
工程6においてエチルベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R/S)-2-[2-(ベンジル-エチル-アミノ)-エチル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(104mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(41mg)として得た。
0005898177.tif 000134
【０２１２】
実施例20
2-アミノ-2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000135
工程6において2-(ベンジルアミノ)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-{2-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-エチル}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(111mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(48mg)として得た。
0005898177.tif 000136
【０２１３】
実施例21
(R/S)-1-[(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシ)-ヘプチル)-ピペリジン-4-カルボン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000137
工程6においてエチル ピペリジン-4-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-[(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシ)-ヘプチル)-ピペリジン-4-カルボン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-メチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(106mg)の6N塩酸(6mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(34mg)として得た。
0005898177.tif 000138
【０２１４】
実施例22
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000139
工程6においてピペリジン-4-イルメタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(78mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(20mg、53%)として得た。
0005898177.tif 000140
【０２１５】
実施例23
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000141
工程6においてN,N-ジエチルピペリジン-3-カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(2R/S,3''R/S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(3-ジエチルカルバモイル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(128mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物のジアステレオマー混合物を無色泡状物(54mg)として得た。
0005898177.tif 000142
【０２１６】
実施例24
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-モルホリン-4-イル)-エチル)-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000143
工程6においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-モルホリン-4-イル)-エチル)-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(102mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(61mg)として得た。
0005898177.tif 000144
【０２１７】
実施例25
2-アミノ-2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000145
工程6において4-ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-6-ボロノ-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(95mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(42mg)として得た。
0005898177.tif 000146
【０２１８】
実施例26
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000147
工程6において6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終工程は以下の通りである。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサ-ボロラン-2-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(108mg)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(66mg)として得た。
0005898177.tif 000148
【０２１９】
実施例27
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000149
工程6において1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000150
【０２２０】
実施例28
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000151
工程6において4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000152
【０２２１】
実施例29
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000153
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000154
【０２２２】
実施例30
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000155
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3(2H)-オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000156
【０２２３】
実施例31
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000157
工程6において4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000158
【０２２４】
実施例32
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000159
工程6においてtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000160
【０２２５】
実施例33
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000161
工程6において(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000162
【０２２６】
実施例34
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000163
工程6において4-ベンジルピペリジン-4-オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000164
【０２２７】
実施例35
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000165
工程6において1-メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000166
【０２２８】
実施例36
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000167
工程6において1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000168
【０２２９】
実施例37
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000169
工程6においてジエチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000170
【０２３０】
実施例38
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000171
工程6においてピペリジン-4-オンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000172
【０２３１】
実施例39
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000173
工程6において4-(トリフルオロメチル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000174
【０２３２】
実施例40
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000175
工程6において(S)-1,2'-メチレンジピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
0005898177.tif 000176
【０２３３】
実施例41
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000177
工程6において4-メトキシピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000178
【０２３４】
実施例42
2-アミノ-2-(2-(2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000179
工程6において2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(2-(ベンゾフラン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000180
【０２３５】
実施例43
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000181
工程6において2-(メチルアミノ)エタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000182
【０２３６】
実施例44
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000183
工程6において3,3-ジフルオロピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000184
【０２３７】
実施例45
2-(2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000185
工程6において1-(4-フェニルピペリジン-4-イル)エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-(2-(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000186
【０２３８】
実施例46
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000187
工程6において(R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000188
【０２３９】
実施例47
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000189
工程6において4-フルオロピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000190
【０２４０】
実施例48
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000191
工程6において1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000192
【０２４１】
実施例49
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000193
工程6において1-メチル-1,4-ジアゼパンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000194
【０２４２】
実施例50
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000195
工程6において1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000196
【０２４３】
実施例51
2-アミノ-2-(2-(ビス(2-アミノエチル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸四塩酸塩の調製
0005898177.tif 000197
工程6においてtert-ブチル 2,2'-アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(ビス(2-アミノエチル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸四塩酸塩を調製する。最終化合物は四塩酸塩および一水和物として単離した。
0005898177.tif 000198
【０２４４】
実施例52
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000199
工程6においてピペリジン-2-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000200
【０２４５】
実施例53
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000201
工程6において(R)-ピペリジン-3-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-2-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000202
【０２４６】
実施例54
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000203
工程6において(S)-N,N-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C13H26BN3O5の実測値m/z [298.5 (M + 1 - 18) 15%, 280.5 (M + 1-2 x18) 55%, 235.5 (M + 1 -2 x 18 - 45) 100%]。
【０２４７】
実施例55
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000204
工程6においてイソプロピルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000205
【０２４８】
実施例56
(3S)-1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-3-カルボン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000206
工程6において(S)-エチル ピペリジン-3-カルボキシレートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(3S)-1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)ピペリジン-3-カルボン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000207
【０２４９】
実施例57
1-(3-アミノ-7-ボロノ-3-カルボキシヘプチル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の調製
0005898177.tif 000208
工程6において1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エタノンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で(2-(2-(4-アセチル-4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000209
【０２５０】
実施例58
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000210
工程6において2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000211
【０２５１】
実施例59
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000212
工程6においてアゼチジン-3-オールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000213
【０２５２】
実施例60
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-ブチルシクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000214
工程6において1-ブチルシクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-ブチルシクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000215
【０２５３】
実施例61
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-(4-メトキシベンジル)シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000216
工程6において1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンアミンをアミンとして使用し、二水和物を調製する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000217
【０２５４】
実施例62
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000218
工程6において4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000219
【０２５５】
実施例63
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000220
工程6において3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000221
【０２５６】
実施例64
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000222
工程6において3-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2-クロロ-5(トリフルオロメチル)フェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000223
【０２５７】
実施例65
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000224
工程6において3-(3-メトキシフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000225
【０２５８】
実施例66
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000226
工程6において3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000227
【０２５９】
実施例67
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000228
工程6においてtert-ブチルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(tert-ブチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000229
【０２６０】
実施例68
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000230
工程6においてシクロプロパンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000231
【０２６１】
実施例69
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000232
工程6において(4-メトキシフェニル)メタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシベンジルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000233
【０２６２】
実施例70
2-アミノ-2-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000234
工程6においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000235
【０２６３】
実施例71
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000236
工程6においてN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
0005898177.tif 000237
【０２６４】
実施例72
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000238
工程6においてシクロペンタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000239
【０２６５】
実施例73
2-アミノ-2-(2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000240
工程6においてtert-ブチル 2-(ベンジルアミノ)エチルカルバメートをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸三塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩および一水和物として単離した。
0005898177.tif 000241
【０２６６】
実施例74
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-イソプロポキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000242
工程6において1-(4-イソプロポキシフェニル)-N-メチルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((4-イソプロポキシベンジル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000243
【０２６７】
実施例75
2-アミノ-2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000244
工程6においてアゼチジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000245
【０２６８】
実施例76
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000246
工程6において1-フェニルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。
0005898177.tif 000247
【０２６９】
実施例77
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000248
工程6において1-(2-メトキシエチル)ピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸三塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C15H32BN3O5の実測値m/z [310.6 (M + 1 - 2 x18) 89%, 328.6 (M + 1 - 18) 3%, 326.6 (M - 1 - 18) 13%]。
【０２７０】
実施例78
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000249
工程6において2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩一水和物を調製する。ESI MS C17H29BN2O5の実測値m/z [317.5, (M + 1 - 2 x 18) 20%, 299.5 (M + 1 - 3 x 18) 100%]。
【０２７１】
実施例79
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸の調製
工程1:
ジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート
0005898177.tif 000250
水素化ナトリウム(510mg、21.24mmol、60%懸濁液)のジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液をジメチルホルムアミド(30mL)中、0℃でジエチルカルボベンジルオキシ保護アミノマロネート(6.0g、19.4mmol)により処理した。30分間攪拌後、ブロモブテン(2.89g、21.43mmol、1.92mL)を加え、得られた溶液を90℃に昇温し、さらに4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2x100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1x100mL)で順次洗浄した。有機層を蒸発乾固させた後、得られた残渣をcombiflash(80gシリカカラム、ヘプタン中15〜50%酢酸エチルで溶離)で精製してジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート(4.8g、67%)を得た。
0005898177.tif 000251
【０２７２】
工程2:
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸
0005898177.tif 000252
ジエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ブタ-3-エニル)マロネート(4.8g、13.23mmol)のエタノール(45mL)溶液を-30℃に冷却し、水酸化カリウム水溶液(1.55g、水15mL中27.76mmol)で処理した。添加が完了した後、溶液を0℃に30分間、続いて室温に1時間昇温させた。反応の完了時点で、混合物をAcOH(1.8g)で酸性化し、酢酸エチル(1x50mL)で抽出した。水層を3N塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(3.0g、68%)を得た。
0005898177.tif 000253
【０２７３】
工程3:
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート
0005898177.tif 000254
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(1.54g、4.6mmol)およびトリエチルアミン(557mg、5.52mmol、0.76mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃に冷却し、クロロギ酸エチル(522mg、4.82mmol、0.46mL)で処理し、30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(175mg、4.6mmol)の水(2mL)溶液を加え、混合物を30分間攪拌した。反応が完了した時点で、3N塩酸(1mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(1x50mL)で洗浄し、酢酸エチル(1x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、combiflashシステム(2x12gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して、エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(700mg、48%)を得た。
0005898177.tif 000255
【０２７４】
工程4:
3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート
0005898177.tif 000256
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート4(820mg、2.55mmol)のトルエン(10mL)溶液を2,2-ジメトキシプロパン(2mL)および4-トルエンスルホン酸(100mg)で処理した。混合物を1時間加熱還流させ、冷却し、濃縮し、combiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(530mg、57%)を得た。
0005898177.tif 000257
【０２７５】
工程5:
3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート
0005898177.tif 000258
アルゴン雰囲気下で、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(15mg、0.022mmol)および1,2-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)エタン(18mg、0.044mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液をピナコールボラン(225mg、1.76mmol、0.26mL)で処理し、15分間攪拌した。この混合物に3-ベンジル 4-エチル 4-(ブタ-3-エニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(530mg、1.47mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステム(24gカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(470mg、65%)を得た。
0005898177.tif 000259
【０２７６】
工程6:
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000260
アルゴン雰囲気下で、3-ベンジル 4-エチル 2,2-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-3,4-ジカルボキシレート(350mg、0.72mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を-40℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.09g、4.29mmol、0.94mL)で慎重に処理した。30分間攪拌後、溶液を0℃に昇温させ、さらに2時間攪拌し、濃縮し、combiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中20〜100%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(180mg、56%)を得た。
0005898177.tif 000261
【０２７７】
工程7:
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000262
アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル(1.56g、12.4mmol、0.98mL)のジクロロメタン(15mL)溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.94g、1.8mL、24.84mmol)で処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン(15mL)中エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.79g、6.21mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミン(3.76g、5.2mL、37.26mmol)を-78℃で加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2x25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステム(40gカラム、ヘプタン中20〜40%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.4g、86%)を得た。
0005898177.tif 000263
【０２７８】
工程8:
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000264
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.503g、1.13mmol)、ピペリジン(0.39mL、4mmol)および酢酸(0.23mL、4mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、4mmol)で処理した。65℃で2時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をcombiflashシステム(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜100%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(300mg、52%)を得た。
0005898177.tif 000265
【０２７９】
工程9:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000266
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(0.26g、0.51mmol)の6N HCl(20mL)溶液を緩やかな還流に48時間加熱した。室温に冷却後、溶液をジクロロメタン(5x15mL)で洗浄し、濃縮した(水層)。得られた残渣を水(3mL)に溶解させ、カチオン交換樹脂Dowex 50-200に通し、2Nアンモニアで溶離させた(樹脂4gをカラムに載せ、水、1N HCl、中性pHへの水、2Nアンモニア溶液、および中性pHへの水で順次洗浄した)。生成物を含有する画分を濃縮し、最小量の水で希釈し、6N HClで酸性化し、凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)ヘキサン酸二塩酸塩(60mg、43%)を得た。
0005898177.tif 000267
【０２８０】
実施例80
2-アミノ-6-ボロノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ヘキサン酸三塩酸塩の調製
0005898177.tif 000268
工程8において1-メチルピペラジンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は三塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000269
【０２８１】
実施例81
2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリノメチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000270
工程8においてモルホリンをアミンとして使用する以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリノメチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000271
【０２８２】
実施例82
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000272
工程8において水素化ホウ素ナトリウムをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの代わりに使用し、アミンを使用しない以外は実施例79に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。最終化合物は塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000273
【０２８３】
実施例83
2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1:
ジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート
0005898177.tif 000274
水素化ナトリウム(8.7g、218mmol、60%懸濁液)のジメチルホルムアミド(250mL)懸濁液に0℃でジメチルホルムアミド(250mL)中ジエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(50.0g、182mmol)を加えた。30分間攪拌後、4-ブロモブタ-1-エン(29.5g、218mmol、22.2mL)を加え、混合物を90℃に昇温させた。さらに4時間攪拌後、溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を酢酸エチル(1.0L)で希釈し、水(2x250mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1x200mL)で順次洗浄し、濃縮した。combiflashシステム(330gシリカカラム、ヘプタン中15〜50%酢酸エチルで溶離)を使用する精製によりジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(54g、90%)を得た。
0005898177.tif 000275
【０２８４】
工程2:
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸
0005898177.tif 000276
ジエチル 2-(ブタ-3-エニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)マロネート(10.0g、30.4mmol)のエタノール(100mL)溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(1N、31mL)で処理した。30分間攪拌後、冷却浴を取り外し、攪拌をさらに19時間続けた。溶媒を蒸発除去し、得られた残渣を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で洗浄した。水層を濃塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(8.2g、82%)を得た。
0005898177.tif 000277
【０２８５】
工程3:
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート
0005898177.tif 000278
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(エトキシカルボニル)ヘキサ-5-エン酸(7.5g、24.9mmol)およびトリエチルアミン(3.01g、29.9mmol、4.15mL)のTHF(10mL)溶液を-40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(2.97g、27.4mmol、2.65mL)で処理した。30分間攪拌後、析出物(トリエチルアミン塩酸塩)を濾去し、濾液を収集し、-40℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(950mg、24.9mmol)の水(10mL)溶液を加え、得られた溶液を30分間攪拌した。反応混合物を3N塩酸(5mL)で反応停止させた後、混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(1X50mL)で洗浄し、酢酸エチル(1x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、combiflashシステム(80gシリカゲルカラム、ヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製して、エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(5.6g、78%)を得た。
0005898177.tif 000279
【０２８６】
工程4:
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート
0005898177.tif 000280
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサ-5-エノエート(10.0g、35mmol)およびジメチルアミノピリジン(4.48g、35mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を無水酢酸で処理し、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をcombiflashシステム(89gカラム、ヘプタン中20〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート(10g、80%)を得た。
0005898177.tif 000281
【０２８７】
工程5:
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000282
アルゴン雰囲気下で、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(160mg、0.23mmol)および1,2-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)エタン(190mg、0.48mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をピナコールボラン(7.78g、61mmol、8.8mL)で処理し、15分間攪拌した。この混合物にエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサ-5-エノエート(10g、30.4mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。室温で19時間攪拌後、溶液を濃縮し、combiflashシステム(120gカラム、ヘプタン中5〜50%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(7.5g、54%)を得た。
0005898177.tif 000283
【０２８８】
工程6:
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000284
エチル 2-(アセトキシメチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(12.0g、26.3mmol)のエタノール(100mL)溶液を固体炭酸カリウム(3.62g、26.3mmol)で処理し、2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順次洗浄した。有機層を濃縮し、combiflashシステム(120gカラム、ヘプタン中20〜30%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(7.0g、78%)を得た。
0005898177.tif 000285
【０２８９】
工程7:
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000286
アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル(1.46g、0.88mL、11.6mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.8g、1.64mL、23.2mmol)で処理し、10分間攪拌した。この混合物に無水ジクロロメタン(15mL)中エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(2.4g、5.78mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミン(3.5g、4.8mL、34.7mmol)を-78℃で加えることで反応混合物を反応停止させ、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(2x25mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をcombiflashシステム(40gカラム、ヘプタン中20〜40%酢酸エチルで溶離)を使用して精製してエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(1.35g、57%)を得た。
0005898177.tif 000287
【０２９０】
工程8:
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000288
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ホルミル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(172mg、0.42mmol)およびプロピルアミン(40μL、0.49mmol、1.3当量)の1,2-ジクロロエタン(3mL)中スラリーをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(352mg、1.66mmol、4当量)で処理した。酢酸(2滴、約3〜5当量)を加え、混合物を室温で17時間、次に60℃で1時間攪拌した。反応が完了した時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを油状物(66mg、34%)として得た。
0005898177.tif 000289
【０２９１】
工程9:
2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸
0005898177.tif 000290
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((プロピルアミノ)メチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(66mg、0.14mmol)の6N HCl(5mL)および1,4-ジオキサン(1mL)溶液を100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(6x25mL)で洗浄した。水層を凍結させ(ドライアイス/アセトン)、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((プロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸を二塩酸塩(40mg)として得た。
0005898177.tif 000291
【０２９２】
実施例84
2-アミノ-2-((ベンジルアミノ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000292
工程8においてベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((ベンジルアミノ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000293
【０２９３】
実施例85
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000294
工程8において(R)-1-アミノプロパン-2-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000295
【０２９４】
実施例86
2-アミノ-6-ボロノ-2-((ブチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000296
工程8においてブタン-1-アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((ブチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000297
【０２９５】
実施例87
2-アミノ-6-ボロノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000298
工程8においてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000299
【０２９６】
実施例88
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000300
工程8において(R)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000301
【０２９７】
実施例89
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000302
工程8において(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000303
【０２９８】
実施例90
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000304
工程8において(S)-1-フェニルエタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((S)-1-フェニルエチルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000305
【０２９９】
実施例91
2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000306
工程8において(R)-2-アミノプロパン-1-オールをアミンとして使用する以外は実施例83に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。最終化合物は二塩酸塩として単離した。
0005898177.tif 000307
【０３００】
実施例92
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエート
0005898177.tif 000308
窒素雰囲気下で、(ベンズヒドリリデン-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(400mg、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.49mL、テトラヒドロフラン中1.0M、1.49mmol)を滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、1-(2-ブロモエトキシ)-4-クロロベンゼン(398mg、1.69mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエートを無色油状物(450mg、74%)として得た。MS (+CI): C27H28ClNO3のm/z: 予測値449.2; 実測値450.2 (M + H)+, 394.2 (M + H - イソブテン)+。
【０３０１】
工程2:
tert-ブチル 2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000309
窒素雰囲気下で、tert-ブチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノエート(450mg、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.0mL、テトラヒドロフラン中1.0M、2.0mmol)を滴下して処理した。添加が完了した後、攪拌を30分間続け、2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(931mg、3.0mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。攪拌をさらに2時間続けた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜15%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(486mg、77%)として得た。
0005898177.tif 000310
【０３０２】
工程3:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸
0005898177.tif 000311
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-[2-(4-クロロフェノキシ)-エチル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(486mg)の6N HCl(6ml)溶液を60℃に昇温させ、終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(6ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を無色泡状物(125mg、85%)として得た。
0005898177.tif 000312
【０３０３】
実施例93
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000313
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-4-メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000314
【０３０４】
実施例94
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000315
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-2,4-ジクロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000316
【０３０５】
実施例95
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000317
工程1において1-(2-ブロモエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000318
【０３０６】
実施例96
2-アミノ-6-ボロノ-2-[3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル]-ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000319
工程1において1-(4-ブロモプロポキシ)-4-クロロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[3-(4-クロロフェノキシ)-プロピル]-ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000320
【０３０７】
実施例97
2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000321
工程1においてヨウ化メチルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000322
【０３０８】
実施例98
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フルオロベンジル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000323
工程1において1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フルオロベンジル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000324
【０３０９】
実施例99
2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000325
工程1において臭化ベンジルをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000326
【０３１０】
実施例100
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-メトキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000327
工程1において1-ブロモ-3-メトキシプロパンをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-メトキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000328
【０３１１】
実施例101
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000329
工程1において2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランをアルキル化剤として使用する以外は実施例92に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000330
【０３１２】
実施例102
2-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000331
N-(ジフェニルメチレン)ヒスチジン (1-トリチル) tert-ブチルエステル(400mg、0.65mmol)の新たに蒸留されたTHF(4mL)中の溶液を-78℃(アルゴン雰囲気下)に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5mmol、1.5mL、THF中1.0M)で処理した。2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(401mg、1.30mmol)を1回で加え、反応液を50℃に昇温させ、8時間加熱した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中50%酢酸エチル)による精製によって粗生成物を油状物として得て、これを6N HCl(10mL)に再溶解させ、70℃に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(5x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体生成物(68mg、42%)をdiHCl塩として得た。
0005898177.tif 000332
【０３１３】
実施例103
2-(4-ボロノブチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000333
工程1においてジ-tert-ブチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-(4-ボロノブチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000334
【０３１４】
実施例104
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000335
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-4-メチルペンタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000336
【０３１５】
実施例105
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソプロピルヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000337
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3-メチルブタノエートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000338
【０３１６】
実施例106
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000339
工程1においてジ-tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)スクシネートを出発アミノ酸誘導体として使用する以外は実施例102に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000340
【０３１７】
実施例107
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000341
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-オキソエチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(実施例16に記載の様式と類似の様式で調製)100mg(0.22mmol)のメタノール(1mL)溶液を室温にてトシルメチルイソシアニド(59mg、0.30mmol)、続いてイソプロピルアミン(59mg、85uL、1.00mmol)で処理した。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、蒸発させ、クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール; 勾配100:1→10:1)で精製してアルキル化生成物(白色固体)35mgを得て、これを6N HCl(10mL)に再溶解させ、70℃に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(5x10mL)で洗浄した。水層を濃縮して2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を帯黄白色固体生成物(20mg、収率26%)として得た。
0005898177.tif 000342
【０３１８】
実施例108
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート
0005898177.tif 000343
窒素雰囲気下で、(ベンズヒドリリデン-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(5g、16.9mmol)のTHF(80mL、0.2M)中攪拌溶液を-78℃にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(18.6mL、1.0M、1.1当量)で慎重に処理した。30分間攪拌後、4-ブロモ-ブタ-1-エン(2.1mL、20.3mmol、1.2当量)をゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に徐々に昇温させ、終夜攪拌した。溶液を0℃に冷却し、水で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜25%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステルを無色油状物(5.6g、15.9mmol、94%)として得た。
【０３１９】
工程2:
tert-ブチル 4-(ブタ-3-エニル)-5-エチル-2,2-ジフェニルオキサゾリジン-4-カルボキシレート
0005898177.tif 000344
窒素雰囲気下で、2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(350mg、1mmol)のTHF(5mL、0.2M)中攪拌溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2mL、1M、2当量)で慎重に処理した。30分間攪拌後、塩化ジエチルアルミニウム(2.4mL、1M、2.4当量)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した。プロピオンアルデヒド(94μl、1.25mmol、1.25当量)を溶液に加え、冷却浴を取り外した。終夜攪拌後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和酒石酸ナトリウムカリウムで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって4-ブタ-3-エニル-5-エチル-2,2-ジフェニル-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(349mg、0.86mmol、86%)を得た。
【０３２０】
工程3:
tert-ブチル 5-エチル-2,2-ジフェニル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)オキサゾリジン-4-カルボキシレート
0005898177.tif 000345
4-ブタ-3-エニル-5-エチル-2,2-ジフェニル-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(230mg、0.56mmol)のジクロロメタン(2mL、0.3M)溶液をクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(60mg、0.065mmol、10mol%)を室温で加えた。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200μl、1.3mmol、2当量)を反応混合物に加え、終夜攪拌した。反応液を水(3mL)で反応停止させた後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって5-エチル-2,2-ジフェニル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ブチル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(152mg、0.28mmol、50%)を得た。
【０３２１】
工程4:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000346
5-エチル-2,2-ジフェニル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ブチル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(152mg、0.28mmol)の6N HCl(4ml)溶液を65℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(3 ml)で希釈し、ジクロロメタン(3x4mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-ヒドロキシ-プロピル)-ヘキサン酸塩酸塩を白色泡状物(20mg、0.074mmol、27%)として得た。
0005898177.tif 000347
【０３２２】
実施例109
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-4-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000348
工程2においてtert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-4-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000349
【０３２３】
実施例110
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000350
工程2においてtert-ブチル 3-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピペリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000351
【０３２４】
実施例111
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000352
工程2において4,4,4-トリフルオロブタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)-6,6,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000353
【０３２５】
実施例112
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000354
工程2においてニコチンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000355
【０３２６】
実施例113
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル(ヒドロキシ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000356
工程2においてtert-ブチル 3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートをアルデヒドとして使用する以外は実施例108に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル(ヒドロキシ)メチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000357
【０３２７】
実施例114
5-アミノ-6-オキソ-6-フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩の調製
工程1:
tert-ブチル 2-ベンゾイル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート
0005898177.tif 000358
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(350mg、1mmol)のTHF(5mL、0.2M)溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2mL、1.0M、2.2当量)を5分かけて滴下して処理し、30分間攪拌した。塩化ベンゾイル(140μl、1.2mmol、1.2当量)を加えた後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに1.5時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、水(5mL)で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(477mg、1mmol、100%)を得た。
【０３２８】
工程2:
tert-ブチル 2-ベンゾイル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート
0005898177.tif 000359
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルエステル(530mg、1.17mmol)のジクロロメタン(3mL、0.4M)溶液を室温にてクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(24mg、0.036mmol、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(28mg、0.07mmol、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(204μl、1.4mmol、1.2当量)を反応混合物に加え、攪拌を終夜続けた。溶液を水(3mL)で反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(ヘプタン中1〜40%酢酸エチル)による精製によって2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(370mg、0.64mmol、54%)を得た。
【０３２９】
工程3:
5-アミノ-6-オキソ-6-フェニルヘキシルボロン酸塩酸塩
0005898177.tif 000360
2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-ベンゾイル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(186mg、0.32mmol)の6N HCl(6mL)溶液を65℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x5mL)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-1-フェニル-ヘキサン-1-オン(76.5mg、88%)を得た。
0005898177.tif 000361
【０３３０】
実施例115
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000362
工程1において(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)酢酸をカルボン酸として使用する以外は以下の実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((R)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000363
【０３３１】
実施例116
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０３３２】
0005898177.tif 000364
工程1:
N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(1.0g、6.62mmol)、DMAP(10mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(679g、7.0mmol)およびEDC(1.34g、7.0mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液をトリエチルアミン(2.8mL、20.0mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による精製によってN-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(1.02g、78%)を無色油状物として得た。ESI MS C10H14N2O2の実測値m/z [195.1 (M + 1)]。
【０３３３】
0005898177.tif 000365
工程2:
1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オン
窒素雰囲気下で、N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(1.00g、5.15mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、16mL、8.0mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に3時間昇温させた。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オンを無色油状物(828mg、85%)として得た。ESI MS C12H15NOの実測値m/z [190.1 (M + 1)]。
【０３３４】
0005898177.tif 000366
工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミド
1-(ピリジン-2-イル)ヘプタ-6-エン-3-オン(825mg、4.36mmol)および酢酸アンモニウム(1.01g、13.09mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(730mg、0.99mL、8.80mmol)で処理した。室温で6日間攪拌後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(粗反応混合物をカラム上に載せる; シリカゲル、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミドを白色固体(1.37g、95%)として得た。ESI MS C19H29N3O2の実測値m/z [332.2 (M + 1)]。
【０３３５】
0005898177.tif 000367
工程6:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサ-5-エンアミド(810mg、2.45mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(35mg、2mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(42mg、4mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.76mL、5.20mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(787mg、70%)として得た。ESI MS C25H42BN3O4の実測値m/z [460.3 (M + 1)]。
【０３３６】
0005898177.tif 000368
工程7:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸
実施例1、工程8に記載の様式と類似の様式で、2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸を形成するための2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの加水分解を行った。
0005898177.tif 000369
【０３３７】
実施例117
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000370
実施例139に記載の様式と類似の様式で1-Cbz-3-アゼチジン酢酸から2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を作製した。
0005898177.tif 000371
【０３３８】
実施例118
2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(2,4-ジクロロフェネチル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000372
実施例116に記載の様式と類似の様式で1-Cbz-3-アゼチジン酢酸から2-アミノ-6-ボロノ-2-((1-(2,4-ジクロロフェネチル)アゼチジン-3-イル)メチル)ヘキサン酸二塩酸塩を作製した。
0005898177.tif 000373
【０３３９】
実施例119
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000374
工程1においてtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテートを使用し、以下の手順を工程6および工程7に使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。アルデヒド(5.92mmol)およびベンジルアミン(11.85mmol)のジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した後、NaBH(OAc)3(17.76mmol)で処理した。16時間後、反応液をNaHCO3の5%溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ピリジンに溶解させ、3,4ジクロロフェニルイソチオシアネート(1.5当量)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって尿素を得て、これをエタノールに溶解させ、Parr装置を使用してPd(OH)2/Cおよび水素で処理した。反応が完了した際に、セライトパッドを通じて触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた油状物を6N HClで処理し、100℃に6時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。HPLCによる精製によって2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(3,4-ジクロロフェニル)チオウレイド)エチル)ヘキサン酸塩酸塩を得た。
0005898177.tif 000375
【０３４０】
実施例120
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-イソブチルアミドエチル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000376
塩化イソブチリルを3,4ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに使用する以外は実施例119に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-イソブチルアミドエチル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000377
【０３４１】
実施例121
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000378
工程6において4-(4-クロロフェニル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000379
【０３４２】
実施例122
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000380
工程6において4-(4-クロロベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000381
【０３４３】
実施例123
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000382
工程1において2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)酢酸をカルボン酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イルメチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000383
【０３４４】
実施例124
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000384
工程2において3-ブロモ-2-メチル-プロペンをアルキルハロゲン化物として使用し、工程6を以下の手順で4-ベンジルピペリジンを使用して行う以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ケトン(235mg、0.5mmol)、アミン(0.088ml、0.5mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.186ml、0.63mmol)の混合物を窒素下、室温で攪拌した。1時間後、粘稠溶液を無水エタノール(0.5mL)で希釈した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.335mL)を加え、溶液を1日間攪拌した。水を攪拌下で加え、得られた無機析出物を濾過し、エタノールで洗浄した。次に濾液を減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、濾過して残りの無機固体を除去し、減圧濃縮した。次に生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を無色泡状物(97mg)として得た。
0005898177.tif 000385
【０３４５】
実施例125
2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000386
工程6において4-ベンジルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル)-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000387
【０３４６】
実施例126
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000388
工程6において4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000389
【０３４７】
実施例127
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000390
工程6において4-(4-フルオロベンジル)ピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000391
【０３４８】
実施例128
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000392
工程6において4,4-ジメチルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000393
【０３４９】
実施例129
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-プロピルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000394
工程6において4-プロピルピペリジンをアミンとして使用する以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-プロピルピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000395
【０３５０】
実施例130
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０３５１】
0005898177.tif 000396
工程1:
(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
tert-ブチル 3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.4g、32.2mmol)の乾燥THF(200mL、0.16M)溶液を(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(12.8g、37.0mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテルに溶解させた。ヘプタンを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%酢酸エチル)で精製して(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(8.7g、82%)として得た。
0005898177.tif 000397
【０３５２】
0005898177.tif 000398
工程2:
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸の合成
(E)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.7g、26.3mmol)およびPd/C(触媒)のエタノール(150mL、0.18M)溶液を排気して空気を除去した後、バルーンを介して水素で処理した。4時間攪拌後、3M水酸化ナトリウムを加えて溶液をpH 11に調整し、混合物を終夜攪拌した。得られた溶液を濾過し、濃縮し、pH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸を黄色油状物(7.7g、96%)として得た。ESI MS C17H23NO4の実測値m/z [328.4 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３５３】
0005898177.tif 000399
工程3:
tert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)プロパン酸(7.7g、25.2mmol)のジクロロメタン(200mL、0.13M)溶液を激しい攪拌下、CDI(6.1g、37.8mmol)で10分にわたって3回に分けて処理した。添加が完了した後、混合物をさらに40分間攪拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.7g、37.2mmol)で処理し、終夜攪拌した。得られた溶液を水、1M HCl、1M NaOH、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(8.6g、98%)として得た。LCMS,C19H28N2O4 m/z [371.4 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３５４】
0005898177.tif 000400
工程4:
tert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム(1.5g、62.9mmol)、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで(約10分間)混合物を加熱還流させた。4-ブロモ-1-ブテン(61.7mmol)のTHF(100mL)溶液の約10%を一度に加えた。溶液の残りを緩やかな還流を維持しながら滴下した。添加が完了した後、加熱を5分間続けた(ほぼすべてのMgが反応するまで)。次に、tert-ブチル 3-(3-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.6g、24.7mmol)の乾燥THF(100mL)中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテル(3x)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.0g、95%)を得た。ESI MS C21H29NO3の実測値m/z [366.5 (M+23)]。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３５５】
0005898177.tif 000401
工程5:
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
tert-ブチル 3-(3-オキソヘプタ-6-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.0g、5.8mmol)、t-ブチルイソニトリル(2.7mL、23.3mmol)および酢酸アンモニウム2.7g(34.8mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(3mL、1.9M)溶液を、出発ケトンが消費されたことを薄層クロマトグラフィー(TLC)が示すまで室温で攪拌した。完了した時点で、反応液を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(1.5g、53%)として得た。ESI MS C28H43N3O4の実測値m/z [508.6 (M+23)]。
【０３５６】
0005898177.tif 000402
工程6:
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(54mg、3%mol)、ジフェニルホスフィノエタン(64mg、6%mol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5mL、10.7mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)溶液を0℃に冷却した。tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.5g、2.67mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中の第2の溶液を1回で加えた。4時間後、LCMSはすべての出発オレフィンが消費されたことを示し、反応液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜35%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを黄色油状物(1.5g、93%)として得た。ESI MS C34H56BN3O6の実測値m/z [614.7 (M+1), 633.7 (M+23)]。
【０３５７】
0005898177.tif 000403
工程7:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
tert-ブチル 3-(3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘプチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの酢酸エチル溶液をHCl(g)の酢酸エチル(約2M)溶液で処理した。30分間攪拌後、反応液を濃縮乾固させ、粗塩酸塩生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３５８】
0005898177.tif 000404
工程8:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
アセトアルデヒド(0.06mL、1.1mmol)および2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.51g、1.0mmol)のジクロロメタン溶液を室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.63g、3mmol)で処理した。終夜攪拌後、反応液を5% NaHCO3水溶液(W/V)で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中1%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを油状物(0.45g、83%)として得た。ESI MS C31H52BN3O4の実測値m/z [b.e.542.7 (M+1)]。
【０３５９】
0005898177.tif 000405
工程9:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸の合成
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.108g、0.2mmol)の6N HCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を有する水中20%アセトニトリル)で精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸を白色固体(90mg、83%)として得た。
0005898177.tif 000406
【０３６０】
実施例131
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000407
工程7および工程8を省略した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000408
【０３６１】
実施例132
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000409
工程8において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000410
【０３６２】
実施例133
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000411
工程8においてイソバレルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000412
【０３６３】
実施例134
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(シクロヘキシルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000413
工程8においてシクロヘキサンアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(シクロヘキシルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000414
【０３６４】
実施例135
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000415
工程8においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000416
【０３６５】
実施例136
6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０３６６】
0005898177.tif 000417
工程1:
tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(20g、0.098mol)のジクロロメタン(280mL、0.35M)中室温溶液をCDI(17.6g、0.108mol)で処理した。1.5時間後、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g; 0.108mol)を加え、得られた溶液を終夜攪拌した。混合物を分液漏斗に加え、ジクロロメタン(220mL)で希釈し、2M HCl(2x)、1M NaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメート(23.8g、98%)を得た。ESI MS C11H22N2O4の実測値m/z [269.4 (M+Na+)]。
【０３６７】
0005898177.tif 000418
工程2:
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメートの合成
窒素雰囲気下で、火炎乾燥した丸底フラスコにマグネシウム(3.95g、0.162mol)、I2の小さな結晶、およびこのマグネシウムを覆うためにちょうど十分な乾燥THFを装入した。色が消失するまで(約10分間)混合物を加熱還流させた。次に、4-ブロモ-1-ブテン(16.4mL、0.162mmol)の乾燥THF(70mL)溶液を加え、加熱を10分間続けた。室温に冷却後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブチルカルバメート(10g、0.041mol)の乾燥THF(100mL)中氷冷溶液に、新たに形成されたグリニャール試薬を加えた。室温で終夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)に注ぎ、エーテル(2x)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、1.0M HCl水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜30%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメートを無色油状物(6.04g、62%)として得た。ESI MS C13H23NO3の実測値m/z [264.3 (M+Na+)]。
【０３６８】
0005898177.tif 000419
工程3:
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメート(300mg; 1.24mmol)、酢酸メチルアンモニウム(680mg、7.46mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(0.56mL、5.0mmol)で処理し、室温で5日間攪拌した。酢酸エチル(5mL)および2M HCl水溶液(2mL)を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)で精製してtert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメート(130mg、26%)を得た。
0005898177.tif 000420
【０３６９】
0005898177.tif 000421
工程4:
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(6mg; 0.009mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(7mg、0.018mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.174mL、1.2mmol)で処理した。30分間攪拌後、tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)オクタ-7-エニルカルバメート(120mg、0.3mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタン(10mL)を加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%メタノール)による精製によってtert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメート(142mg、90%)を得た。ESI MS C27H52BN3O6の実測値m/z [548.7 (M+Na+), 526.7 (M+1), 570.8 (M+HCOO-), 524.6 (M-1)]。
【０３７０】
0005898177.tif 000422
工程5:
エチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩の合成
tert-ブチル 4-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(N-メチルアセトアミド)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オクチルカルバメート(140mg、0.266mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液を無水HCl(酢酸エチル中2N、10mL)で処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗エチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩を白色固体(130mg)として得た。ESI MS C20H39BN2O5の実測値m/z [399.5 (M+1)]。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０３７１】
0005898177.tif 000423
工程6:
エチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩の合成
3,4-ジクロロベンズアルデヒド(55mg、0.31mmol)およびエチル 2-(3-アミノプロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート塩酸塩(120mg、0.26mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(138mg、0.65mmol)を1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(W/V、5mL)で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)による精製によってエチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(78mg)を得た。ESI MS C27H43BCl2N2O5の実測値m/z [557.6/559.6 (M+1)]。
【０３７２】
0005898177.tif 000424
工程7:
6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の合成
エチル 2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(N-メチルアセトアミド)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(76mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。得られた残渣を2N HClに溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩(19mg、12% - 3工程)を得た。
0005898177.tif 000425
【０３７３】
実施例137
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０３７４】
0005898177.tif 000426
工程1:
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、N-(ジフェニルメチレン)グリシンtert-ブチルエステル(6.30g、21.33mmol)および4-ブロモ-ブテン(3.45g、25.56mmol)の新たに蒸留されたTHF(50mL)中の溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(23.4mL、THF中1.0M)で処理した。添加が完了した時点で、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌し、0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたってヘプタン中1〜25%酢酸エチル)による速やかな精製によって生成物tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(7.00g、94%)として得た。Rf 0.50(ヘプタン中30%酢酸エチル)。
【０３７５】
0005898177.tif 000427
工程2:
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-5-エノエート(7.00g、20.06mmol)の新たに蒸留されたTHF(50mL)中の溶液を-78℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(60mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(12.4g、40.0mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(6カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(8.50g、80%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル)。ESI MS C33H46BNO4の実測値m/z [532.5 (M + 1)]。
【０３７６】
0005898177.tif 000428
工程3:
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
tert-ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(5.31g、10.0mmol)のジエチルエーテル(25mL)溶液を1N HCl(25mL)で処理した。4時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム(8.4g、0.1mol)および炭酸ジ-tert-ブチル(2.40g、11.0mmol)を順次加えた。16時間後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたってヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(3.64g、78%)として得た。Rf 0.55(ヘプタン中30%酢酸エチル); ESI MS C25H46BNO6の実測値m/z [468.3 (M + 1)]。
【０３７７】
0005898177.tif 000429
工程5:
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートの調製
アルゴン雰囲気下で、tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(1.35g、2.89mmol)の新たに蒸留されたTHF(5mL)中の溶液を0℃に冷却し、アルゴン下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6mL、THF中1.0M)で処理した。10分間攪拌後、ヨードメタン(2.04g、14.4mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。TLCにより完了した後、反応混合物を0℃に冷却し、エチルエーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(8カラム体積にわたって0.5%トリエチルアミンを有するヘプタン中1〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエートを無色油状物(1.27g、91%)として得た。Rf 0.35(ヘプタン中20%酢酸エチル)。ESI MS C26H48BNO6の実測値m/z [482.3 (M + 1)]。
【０３７８】
0005898177.tif 000430
工程6:
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-5-エノエート(1.10g、2.29mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を-78℃に冷却し、淡青灰色が現れるまでオゾンで処理した。TLCが出発原料の非存在を示した後、オゾン入口管を窒素に交換し、溶液に窒素を20分間吹き込んで過剰なオゾンを除去した。トリフェニルホスフィン(1.50g、5.72mmol、2.5当量)を1回で加え、冷却浴を取り外し、混合物を4時間攪拌した。溶液を濃縮し、MPLC(ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)で精製して、tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを無色油状物(780mg、70%)として得た。Rf 0.40(ヘプタン中30%酢酸エチル)。ESI MS C25H46BNO7の実測値m/z [484.3 (M + 1)]。
【０３７９】
0005898177.tif 000431
工程6:
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-オキソプロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(193mg、0.40mmol、1.0当量)およびピロリジン(43mg、0.60mmol、1.5当量)の1,2-ジクロロエタン(2mL)溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(168mg、0.80mmol)で1回で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)で反応停止させ、さらに5分間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗に加え、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルム中1〜10%メタノール勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってtert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートを油状物(186mg、88%)として得た。Rf 0.35(ジクロロメタン中10%メタノール)。ESI MS C29H55BN2O6の実測値m/z [539.4 (M + 1)]。
【０３８０】
0005898177.tif 000432
工程7:
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(183mg、0.33mmol)の6N塩酸(5mL)溶液を95℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて、6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を無色泡状物(81mg、80%)として得た。
0005898177.tif 000433
【０３８１】
実施例138
6-ボロノ-2-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000434
工程6において2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000435
【０３８２】
実施例139
6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000436
工程6において4-クロロベンジルアミンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)プロピル)-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000437
【０３８３】
実施例140
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０３８４】
0005898177.tif 000438
工程1:
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
tert-ブチル 4-オキソオクタ-7-エニルカルバメート(実施例159、2.17g、8.99mmol)および酢酸アンモニウム(4.16g、53.9mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(7mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(4.1mL、35.9mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。酢酸エチル(15mL)および2M HCl水溶液(10mL)を加え、溶液をさらに3時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗粘稠黄色油状物残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)で精製してtert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(2.27g、66%)を得た。
0005898177.tif 000439
【０３８５】
0005898177.tif 000440
工程2:
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメートの合成
アルゴン雰囲気下で、ビス(1,5-ジシクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(26.2mg; 0.039mmol)およびジフェニルホスフィノエタン(31mg、0.078mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.76mL、5.2mmol)で処理した。30分間攪拌後、tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(500mg、1.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加え、溶液をさらに16時間攪拌した。ジクロロメタン(20mL)を加え、溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%メタノール)による精製によってtert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(530mg、80%)を得た。ESI MS C26H50BN3O6の実測値m/z [534.6 (M+Na+), 512.6 (M+1), 510.5 (M-1)]。
【０３８６】
0005898177.tif 000441
工程3:
2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
tert-ブチル 4-アセトアミド-4-(tert-ブチルカルバモイル)オクタ-7-エニルカルバメート(530mg、1.04mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を無水HCl(酢酸エチル中2N、15mL)で処理し、室温で攪拌した。30分後、溶液を濃縮して粗2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩を白色固体(459mg、99%)として得た。ESI MS C21H42BN3O4の実測値m/z [434.6 (M+Na+), 412.6 (M+1), 410.5 (M-1)]。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０３８７】
0005898177.tif 000442
工程4:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドの合成
(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒド(0.8mmol)および2-アセトアミド-2-(3-アミノプロピル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド塩酸塩(260mg、0.58mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を室温で攪拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(310mg、1.45mmol)を1回で加え、攪拌を終夜続けた。完了した時点で、溶液をジクロロメタン(10mL)で希釈し、5% NaHCO3水溶液(W/V、5mL)で反応停止させ、激しく30分間攪拌した。層を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg、47%)を得た。ESI MS C29H48BCl2N3O4の実測値m/z [584.6/586.6 (M+1)]。
【０３８８】
0005898177.tif 000443
工程5:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸の合成
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(140mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,4-ジクロロフェネチルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩(110mg、98%)を得た。
0005898177.tif 000444
【０３８９】
実施例141
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000445
工程4において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例140に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000446
【０３９０】
実施例142
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000447
工程6において4-(4-クロロベンジル)ピペリジンをアルデヒドとして使用した以外は実施例16に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000448
【０３９１】
実施例143
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000449
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000450
【０３９２】
実施例144
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000451
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程5において酢酸メチルアンモニウムを酢酸アンモニウムの代わりに使用した以外は実施例130に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000452
【０３９３】
実施例145
6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
【０３９４】
0005898177.tif 000453
工程1:
エチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
エチル 2-アミノ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(119mg、0.42mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を4-クロロベンズアルデヒド(89mg、0.63mmol)で処理した。10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(230mg、1.05mmol)を加え、攪拌を18時間続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中4〜32%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg、34%)を得た。Rf 0.28(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
0005898177.tif 000454
【０３９５】
0005898177.tif 000455
工程2:
6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
エチル 2-(4-クロロベンジルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(4-クロロベンジルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩(36mg、83%)を得た。
0005898177.tif 000456
【０３９６】
実施例146
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩の調製
【０３９７】
0005898177.tif 000457
工程1:
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエートの調製
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(104mg、0.27mmol)のTHF(2.7mL)溶液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.084mL、1.35mmol)およびNaHMDS(0.41mL、THF中1M溶液、0.41mmol)で処理した。室温で16時間攪拌後、さらなるヨウ化メチル(0.042mL、0.77mmol)を加え、混合物を35℃に6時間昇温させた。反応液を飽和NH4Cl溶液(2mL)で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜40%酢酸エチル)による精製によってエチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg、55%)を得た。Rf 0.34(ヘプタン中20%酢酸エチル)。
0005898177.tif 000458
【０３９８】
0005898177.tif 000459
工程2:
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸の調製
エチル 2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノエート(59mg)の6M HCl水溶液中溶液を16時間加熱還流させ、濃縮乾固させ、分取HPLCで精製した。残渣を2N HClに再溶解させ、蒸発させて6-ボロノ-2-(メチルアミノ)ヘキサン酸を白色固体(24mg、72%)として得た。
0005898177.tif 000460
【０３９９】
実施例147
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000461
工程5を省略し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000462
【０４００】
実施例148
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000463
工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000464
【０４０１】
実施例149
6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000465
工程1においてヨウ化アリルをアルキル化剤として使用し、工程6においてピペリジンをアミンとして使用した以外は実施例137に記載の様式と類似の様式で6-ボロノ-2-(メチルアミノ)-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000466
【０４０２】
II. 式IIの化合物の合成
本明細書に記載のすべての化合物に一般に適用可能な上記の方法論に加えて、本発明はまた、式IIの化合物により特定的な方法論を提供する。したがって、一態様では、式IIの化合物の合成はUgi反応を使用して達成される(Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89)。この方法をスキームA-Iに示す。したがって、ケトンまたはアルデヒド(A-3)をtert-ブチルイソシアネートなどのイソシアネート、および酢酸アンモニウムのようなアミン源で処理することで、カルボン酸がtert-ブチルアミドとして保護され、α-アミン基がアセトアミドとして保護された、アミノ酸誘導体を得る。したがって、異なるイソシアネートおよびアミンを出発原料として使用することで、アミン基およびカルボン酸基が直交に保護された一連のアミノ酸前駆体が得られる。光学活性生成物が望まれる場合、キラルで光学的に純粋なイソシアネートおよび/またはアミン源を使用することができる。これらの試薬を使用する反応は、エナンチオ選択性であり得るか、または少なくとも、化学分野において公知の分析分離技術を使用して分割可能な生成物のジアステレオマー混合物を与えることができる。
【０４０３】
スキームA-I
0005898177.tif 000467
【０４０４】
スキームA-1に示す主要中間体A-3の合成はいくつかの方法を使用して実現することができる。1つのそのような方法は、活性化カルボン酸A-1およびメトキシメチルアミンを利用することでワインレブアミドA-2を形成する。あるいは、EDC、DCCもしくはPyBOPなどの種々のカップリング試薬を使用して、または直接A-1の酸塩化物を使用して、カルボン酸をアミンにカップリングさせる。次にワインレブアミドを適切なグリニャール試薬と反応させて所望のケトンに変換することで所望の中間体A-3を得て、これを酢酸アンモニウムなどのアミンの存在下で適切なイソシアネートと反応させることでA-4を得る。
【０４０５】
A-4の末端オレフィンとピナコールボランなどのボラン源との反応によって保護ボロン酸誘導体(A-5)を得て、脱保護の時点で所望の化合物α-ボロノアミノ酸A-6を得る。
【０４０６】
有機合成分野の当業者は、置換アミノ酸の不斉合成のためのいくつかの方法が存在することを認識するであろう。例えばVogt, H. and Brase, S. Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 406-430を参照。
【０４０７】
別の態様では、式IIの化合物を、スキームB-Iに示す一般的プロトコールを使用して合成する。したがって、ケトン中間体B-1(スキームA-Iで概説した方法を使用して調製される)と(R)または(S)-N-tert-ブタンスルフィンアミド(B-2)などのキラル補助剤との、Ti(OEt)4のようなルイス酸の存在下での反応により、対応するtert-ブタンスルフィニルイミンB-3の形成が生じる。Ellman, J. A.; Owens, T. D. and Tang, T. P. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995を参照。
【０４０８】
シアン化物の立体選択的導入を、tert-ブタンスルフィニルイミンB-3とEt2AlCNとを反応させることで実現する。対応するアミノニトリル生成物B-4が2つの異性体の混合物として得られる場合、クロマトグラフィーを使用して異性体混合物を分割する。ピナコールボランなどの多種多様なボラン試薬をイリジウム触媒の存在下で使用する、末端二重結合の引き続くヒドロホウ素化により、対応するピナコールボラン中間体B-6を得る。6N HClのような強酸を使用する中間体B-6の加水分解により、シアノ基をカルボン酸基に変換しかつジオキサボラン部分を脱保護することで、標的化合物B-7を得る。
【０４０９】
スキームB-I
0005898177.tif 000468
【０４１０】
当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動し得ること、反応の順序が改変され得ること、ならびに、式IIの化合物を合成するためにさらなる工程を使用することができることを認識するであろう。上記のように、いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。
【０４１１】
本出願において言及される、特許を含むすべての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。
【０４１２】
例示的な式IIの化合物
実施例1-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000469
工程1において5-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサン酸を調製した。生成物は白色固体として単離した。
0005898177.tif 000470
【０４１３】
実施例2-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000471
工程1において1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、白色固体として単離した。
0005898177.tif 000472
【０４１４】
実施例3-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000473
工程1において1-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸を使用した以外は実施例116と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。生成物はその塩酸塩として、淡黄色固体として単離した。
0005898177.tif 000474
【０４１５】
実施例4-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸塩酸塩
【０４１６】
0005898177.tif 000475
工程1:
tert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレート
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノtert-ブチルエステル(5.0g、21.8mmol)、DMAP(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.21g、32.8mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌溶液にEDC(6.29g、32.8mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液にトリエチルアミン(9.4mL、65.6mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル(3x)を使用して抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.04g、85%)を無色油状物として得た。
0005898177.tif 000476
【０４１７】
0005898177.tif 000477
工程2:
tert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイル-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下に維持したtert-ブチル-4-[メトキシ(メチル)-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.04g、18.53mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を0℃に冷却した。この冷溶液に臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、45mL、22.5mmol)のTHF溶液を滴下した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(4.37g、88%)として得た。
0005898177.tif 000478
【０４１８】
0005898177.tif 000479
工程3:
tert-ブチル 4-(1-アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(4.37g、16.36mmol)および酢酸アンモニウム(5.11g、65.5mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(4mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.72g、3.70mL、32.75mmol)で処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-(1アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色固体(5.4g、81%)として得た。
0005898177.tif 000480
【０４１９】
0005898177.tif 000481
工程4:
2-アセチルアミノ-2-ピペリジン-4-イル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド塩酸塩
tert-ブチル 4-(1アセチルアミノ)-1-tert-ブチルカルバモイル-ペンタ-4-エニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.4g、13.2mmol)のジオキサン(30mL)中攪拌溶液にジオキサン中4N塩化水素(13.2ml、52.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した(4.5g、99%)。
0005898177.tif 000482
【０４２０】
0005898177.tif 000483
工程5:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセチルアミノ-2-ピペリジン-4-イル-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド塩酸塩(250mg、0.73mmol)および2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(172mg、0.91mmol)の無水ジメチルアセトアミド(5mL)中攪拌懸濁液にヒューニッヒ塩基(2.5mL)を加えた。反応液を水素雰囲気下、95℃で終夜攪拌した。終夜加熱後、反応混合物を室温に冷却し、次にジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)で精製して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミドを帯黄白色固体(240mg、72%)として得た。
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【０４２１】
0005898177.tif 000485
工程6:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサ-5-エンアミド(240mg、0.52mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(10.4mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(12.2mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.152mL、1.04mmol)を滴下し、反応液を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(212mg、69%)として得た。
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【０４２２】
0005898177.tif 000487
工程7:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(212mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水溶液を濃縮し、RP-HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)で精製して生成物2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸をその二塩酸塩、および白色固体(55mg)として得た。
0005898177.tif 000488
【０４２３】
実施例5-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000489
工程5において2-クロロ-5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-フルオロ-3,8-ジメチルキノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(54mg)として単離した。
0005898177.tif 000490
【０４２４】
実施例6-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000491
工程5において2-クロロ-4-トリフルオロメチル-キノリンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(90mg)として単離した。
0005898177.tif 000492
【０４２５】
実施例7-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸
0005898177.tif 000493
工程5において2-クロロ-6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(118mg)として単離した。
0005898177.tif 000494
【０４２６】
実施例8-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(6-メチル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000495
工程5において2,3,5-トリクロロ-ピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(63mg)として単離した。
0005898177.tif 000496
【０４２７】
実施例9-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000497
工程5において2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[2-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(58mg)として単離した。
0005898177.tif 000498
【０４２８】
実施例10-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000499
工程5において2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジンをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(93mg)として単離した。
0005898177.tif 000500
【０４２９】
実施例11-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000501
工程5において2,6-ジクロロベンゾチアゾールをヘテロアリールカップリングパートナーとして使用した以外は実施例4-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル)-ヘキサン酸を調製した。標記化合物をその二塩酸塩として、白色固体(117mg)として単離した。
0005898177.tif 000502
【０４３０】
実施例12-A
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩
【０４３１】
0005898177.tif 000503
工程1:
1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド
1-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸(1.0g、4.43mmol)、DMAP(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(865mg、8.86mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(1.70g、8.86mmol)を数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミン(1.79g、2.47mL、17.7mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の終わりに、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体(1.10g、98%)として得た。
0005898177.tif 000504
【０４３２】
0005898177.tif 000505
工程2:
1-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ペンタ-4-エン-1-オン
1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.1g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、窒素雰囲気下に溶液を維持しながら0℃に冷却した。冷溶液に臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、16.4mL、8.2mmol)のTHF溶液を滴下した。1時間攪拌後、浴を取り外し、攪拌を終夜続けた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって、標記化合物を無色油状物(940mg、87%)として得た。
0005898177.tif 000506
【０４３３】
0005898177.tif 000507
工程3:
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
1-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ペンタ-4-エン-1-オン(940mg、3.57mmol)および酢酸アンモニウム(1.381g、17.85mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(594mg、810μL、7.15mmol)で処理した。室温で8日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中20〜70%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(602mg、42%)として、(2R,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(500mg、35%)として得た。(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドの1H NMR周波数は以下の通りである。
0005898177.tif 000508
【０４３４】
0005898177.tif 000509
工程4:
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(600mg、1.48mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(30mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(36mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.43mL、2.96mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中30〜100%酢酸エチル)による粗生成物の精製によって(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(568mg、72%)として得た。
0005898177.tif 000510
【０４３５】
0005898177.tif 000511
工程5:
(2S,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸
(2S,3'S)-2-アセチルアミノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-ヘキサン酸tert-ブチルアミド(560mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水溶液を減圧濃縮した。RP-HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)による精製によって所望の生成物(2S,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸をその二塩酸塩として、白色固体(92mg)として得た。
0005898177.tif 000512
【０４３６】
実施例13-A
(2R,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000513
工程3からの第2の異性体を使用した以外は実施例12-Aと類似の様式で(2R,3'S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸を調製した。RP-HPLC精製(水中10〜100%アセトニトリル)の後、それを白色固体(92mg)として単離した。
0005898177.tif 000514
【０４３７】
実施例14-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸塩酸塩
0005898177.tif 000515
工程1において1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用した以外は実施例12-Aと類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-ヘキサン酸を調製した。RP-HPLC精製(水中10〜100%アセトニトリル)の後、標記化合物を白色固体(19mg)として単離した。
0005898177.tif 000516
【０４３８】
実施例15-A
(R)-2-アミノ-2-((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000517
工程1において(1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-((1S,3R)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000518
【０４３９】
実施例16-A
(R)-2-アミノ-2-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000519
工程1において(1S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(R)-2-アミノ-2-((1S,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000520
【０４４０】
実施例17-A
(S)-2-アミノ-2-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000521
工程1において(1R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-2-((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000522
【０４４１】
実施例18-A
2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
0005898177.tif 000523
工程1において1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼチジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000524
【０４４２】
実施例19-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリン-2-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000525
工程1において4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(モルホリン-2-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000526
【０４４３】
実施例20-A
2-アミノ-2-(4-アミノシクロヘキシル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000527
工程1において4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例116に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(4-アミノシクロヘキシル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000528
【０４４４】
実施例21-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[cis-4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-シクロヘキシル]ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０４４５】
0005898177.tif 000529
工程1:
ベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメート
cis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(5.0g、18mmol)、DMAP(10mg)、HOBt(10mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、36mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌溶液にEDC(6.9g、36mmol)を数回に分けて加えた。この溶液にトリエチルアミン(10mL、72.0mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。攪拌の完了後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメートを無色油状物(5.48g、17.1mmol、95%)として得た。
0005898177.tif 000530
【０４４６】
0005898177.tif 000531
工程2:
ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート
ベンジル cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバメートのDMF(12mL)溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(油中60重量% NaH 150mg、3.75mmol)で処理した。室温で30分間攪拌後、反応混合物を0℃に冷却し、臭化4-クロロベンジル(793g、3.75mmol)を加えた。得られた溶液をゆっくりと室温に昇温させ、さらに16時間攪拌した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらなる酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を分離した後、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮してベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメートを無色油状物(1.19g、2.67mmol、86.0%)として得た。
0005898177.tif 000532
【０４４７】
0005898177.tif 000533
工程3:
1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメート
不活性窒素雰囲気下に維持されたベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(1.19g、2.69mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を0℃に冷却した後、THF溶液として滴下された臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、13.4mL、6.7mmol)と反応させた。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメートを無色油状物(0.98g、2.22mmol、83%)として得た。
0005898177.tif 000534
【０４４８】
0005898177.tif 000535
工程4:
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート
1-ベンジル 4-クロロベンジル(cis-4-ペンタ-4-エノイルシクロヘキシル)カルバメート(978mg、2.22mmol)および酢酸アンモニウム(856mg、11.1mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(0.627mL、5.55mmol)を加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗反応液の精製によってベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートを無色油状物(850mg、1.5mmol、68%)として得た。
0005898177.tif 000536
【０４４９】
0005898177.tif 000537
工程5:
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート
ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメート(850mg、1.5mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(30mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(36mg、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.44mL、3mmol)を滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によってベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートを無色油状物(770mg、1.10mmol、74%)として得た。
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【０４５０】
0005898177.tif 000539
工程6:
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
アルゴン雰囲気で飽和した100mL丸底フラスコ中でアルゴンを使用して、ベンジル (1R,4s)-4-((S)-2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロヘキシル(4-クロロベンジル)カルバメートのメタノール溶液(770mg、1.1mmol、メタノール10mL)を脱気した。この溶液にパラジウム(25mg、活性炭上で10重量%、湿式、DegussaタイプE101 NE/W)を加えた。この溶液にアルゴンを10分間吹き込んだ後、アルゴンガスを遅い水素流に置き換えた。1.5時間後に反応が完了し、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(660mg 100%)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５１】
0005898177.tif 000540
工程7:
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩
(S)-2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(195mg)の6N HCl(6mL)溶液を95℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4R)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩(105mg)を得た。
0005898177.tif 000541
【０４５２】
実施例22-A
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,4S)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000542
工程1においてtrans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸を酸として使用する以外は実施例21-Aに記載の様式と類似の様式で(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1r,4S)-4-(4-クロロベンジルアミノ)シクロヘキシル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000543
【０４５３】
実施例23-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000544
工程6においてシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロヘキシルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000545
【０４５４】
実施例24-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000546
工程6においてシクロペンタノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を18時間超とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000547
【０４５５】
実施例25-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000548
工程6において4,4-ジメチルシクロヘキサノンをベンズアルデヒドの代わりに使用し、反応時間を24時間とする以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000549
【０４５６】
実施例26-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
【０４５７】
0005898177.tif 000550
工程1:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
ベンジル 4-[1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-2-アセトアミド-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例118、工程4、9.00g、15.7mmol)の6N HCl(157mL)溶液を18時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(2x50mL)で洗浄した。水層を減圧濃縮し、ゴム状残渣をトルエンから2回共沸させ、高真空乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(6.84g、収率99%超、反応中に形成されたtert-ブチルアミン塩酸塩約1当量で汚染)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI+ MS C11H23BN2O4の実測値m/z 241.3 (M - 18 + H); ESI- MS m/z 357.3 (M - H), 239.3 (M - 18 - H)。
【０４５８】
0005898177.tif 000551
工程2:
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(150mg、0.371mmol)の乾燥DMF(7.4mL)中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミン(0.31mL、2.23mmol)を加えて白色スラリーを得た。塩化4-クロロベンゾイル(0.106mL、0.835mmol)をスラリーに滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出し、有機相を1N HCl(15mL)で逆抽出した。有機層を廃棄し、すべての水層を一緒にし、酢酸エチル(2x15mL)で洗浄した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5N HCl(3mL)/アセトニトリル(6mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(3mL)/アセトニトリル(6mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩(75mg、47%)を薄黄色固体として得た。
0005898177.tif 000552
【０４５９】
実施例27-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-アセチルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000553
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、250mg、0.618mmol)の乾燥DMF(13mL)中攪拌溶液に窒素下でトリエチルアミン(0.69mL、4.95mmol)を加えて白色スラリーを得た。得られたスラリーを、滴下された無水酢酸(0.131mL、1.39mmol)で処理し、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。次に混合物を氷水(10mL)および3N HCl(5mL)で希釈した後、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 2分にわたってAを2%、23分にわたってAを2%〜20%、次に1分にわたってAを20%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.25N HCl(3mL)/アセトニトリル(8mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.25N HCl(3mL)/アセトニトリル(8mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-アセチルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩(110mg、53%)を白色固体として得た。
0005898177.tif 000554
【０４６０】
実施例28-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000555
4-フルオロベンゼン酢酸(126mg、0.816mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(156mg、0.816mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(125mg、0.816mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を窒素雰囲気下で30分間攪拌した。攪拌溶液に粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、150mg、0.371mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を1回で加えた。トリエチルアミン(0.31mL、2.23mmol)を加え、得られた不透明混合物を室温で1.75時間攪拌した。反応の終わりに、溶液を1N HClで希釈し、酢酸エチル(2x)で洗浄した後、一緒にした有機層を濃縮した。粗生成物を逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA。運転1--24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%。運転2--24分にわたってAを5%〜40%、次に1分にわたってAを40%〜100%。運転3--24分にわたってAを5%〜30%、次に1分にわたってAを30%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5N HCl(4mL)/アセトニトリル(6mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(4mL)/アセトニトリル(6mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩(56mg、35%)を白色固体として得た。
0005898177.tif 000556
【０４６１】
実施例29-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000557
4-クロロフェニル酢酸を4-フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000558
【０４６２】
実施例30-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-ベンゾイルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000559
安息香酸を4-フルオロベンゼン酢酸の代わりに使用する以外は実施例28-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-[1-ベンゾイルピペリジン-4-イル]ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000560
【０４６３】
実施例31-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロベンジル)カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000561
粗2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(実施例26-A、工程1、0.240g、0.594mmol)の乾燥DMF(12mL)中攪拌溶液を窒素下、トリエチルアミン(0.662mL、4.75mmol)で処理して白色スラリーを得た。1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.177mL、1.34mmol)を滴下し、得られた不透明混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1N HCl(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で洗浄し、水層を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを逆相HPLC[Phenomenex Luna 250x30.00mm、10ミクロンカラム。流量40mL/分。勾配: 溶媒Aはアセトニトリル中0.07% TFA; 溶媒Bは水中0.10% TFA; 24分にわたってAを5%〜50%、次に1分にわたってAを50%〜100%]で精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣を0.5 N HCl(5mL)/アセトニトリル(8mL)に取り込み、濃縮した。残渣を再度0.5N HCl(5mL)/アセトニトリル(8mL)で処理し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロベンジル)カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩(92mg、34%)を帯黄白色固体として得た。
0005898177.tif 000562
【０４６４】
実施例32-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)-カルバモイル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000563
1-クロロ-4-イソシアナトベンゼンを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-{1-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000564
【０４６５】
実施例33-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-カルバモイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000565
4-フルオロフェネチルイソシアネートを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)-ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[2-(4-フルオロフェニル)エチル]カルバモイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000566
【０４６６】
実施例34-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000567
4-クロロフェニルイソチオシアネートを1-クロロ-4-(イソシアナトメチル)-ベンゼンの代わりに使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩を調製し、HPLC精製により単離された清浄な生成物画分を以下のように取り扱う。プールした画分を35℃で減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結させた後で凍結乾燥させて水を除去する。残渣を約1N HCl(10mL)に取り込み、凍結させ、凍結乾燥させる。再度、残渣を約1N HCl(10mL)に取り込み、凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を得る。
0005898177.tif 000568
【０４６７】
実施例35-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
【０４６８】
0005898177.tif 000569
工程1:
tert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
窒素正圧下の500mL丸底フラスコ中に(R)-N-Boc-ピロリジン-3-カルボン酸(7.00g、0.0325mol)の塩化メチレン(125mL)溶液を加えた。この溶液を0℃に氷/水浴を使用して冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(7.48g、0.0390mol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.29g、0.0391mol)で1回ずつ順次処理した。カップリング剤の添加後、反応混合物は濁ったが、さらに攪拌した時点で透明溶液が得られた。反応混合物を0℃で20分間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.78g、0.0490mol)およびトリエチルアミン(13.5mL、0.0968mol)を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で1時間かけて室温に昇温させた。得られた溶液をジクロロメタン(600mL)および1N HCl(1000mL)で希釈し、徹底的に混合し、分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(7.00g; 83%)として得た。
0005898177.tif 000570
【０４６９】
0005898177.tif 000571
工程2:
tert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート
500mL一つ口丸底フラスコ中で、tert-ブチル (3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(7.00g、27.1mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を0℃に冷却し、均圧添加漏斗を介して20分にわたって臭化3-ブテニルマグネシウム(130mL、65mmol)の0.5M THF溶液で処理した。反応が完了した時点で、冷却浴を取り外し、混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(300mL)で慎重に反応停止させ、さらに20分間攪拌した。水層を酢酸エチル(3x200mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)による粗生成物の精製によってtert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(6.62g; 96%)を明黄色油状物として得た。
0005898177.tif 000572
【０４７０】
0005898177.tif 000573
工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド
tert-ブチル (3R)-3-ヘキサ-5-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、3.95mmol)、酢酸アンモニウム(761mg、9.87mmol)およびtert-ブチルイソシアニド(2mL、30mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)溶液を10mLマイクロ波バイアル中に封止した。反応混合物をCEMマイクロ波中、85℃で1.5時間照射した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン20%酢酸エチルで溶離)による精製によって、回収された出発原料(0.265g、27%)および2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミドをジアステレオマー混合物(1.06g、68%)として得た。ESI MS C21H37N3O4の実測値m/z。
【０４７１】
0005898177.tif 000574
工程4:
tert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
50mL丸底フラスコ中で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(92mg、0.14mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(117mg、0.294mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)の溶液を5分間攪拌した後、氷/水浴を使用して0℃に冷却した。15分後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(600uL、4mmol)をシリンジ経由で1回で加えた。0℃でさらに5分後、溶液を室温に昇温させ、さらに15分間攪拌した。次に反応液を氷/水浴中でもう1度冷却し、10分間攪拌した。別のフラスコから、2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(1.06g、2.68mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液をシリンジ経由で反応混合物に移し、その間0℃で10分間攪拌し続けた。次に冷反応混合物を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および酢酸エチル(20mL)の溶液にそれを注ぐことで反応を停止させる。抽出後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20mL)を使用してさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してtert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.46g)を油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C27H50BN3O6の実測値m/z 524.5 (M+H)+; 522.7 (M-H)-。
【０４７２】
0005898177.tif 000575
工程5:
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸
50ML丸底フラスコ中で、tert-ブチル (3R)-3-[1-アセトアミド-1-(tert-ブチルカルバモイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.41g、2.69mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。この溶液に6M塩化水素水溶液(10mL)を1回で加え、反応液を還流条件下で18時間加熱した。18時間の終わりに、反応混合物を室温に冷却した後、水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、減圧濃縮した後、凍結乾燥させて(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩(0.657g)をジアステレオマー混合物として得た。粗泡状物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C10H21BN2O4の実測値m/z 227.2 (M+H-水)+。
【０４７３】
0005898177.tif 000576
工程6:
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(200mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(700mg、6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL、50mmol)溶液を4-クロロフェニルイソチオシアネート(300mg、1.8mmol)で1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモチオイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩(81mg、20%)を得た。
0005898177.tif 000577
【０４７４】
実施例36-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
0005898177.tif 000578
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(実施例35-A、工程5、200mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(900uL、6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL、50mmol)溶液を4-クロロベンゼンイソシアネート(280mg、1.8mmol)で1回で処理した。室温で30分間攪拌後、反応液を1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水溶液を濃縮し、HPLCで精製して2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(0.021g、6%)を得た。
0005898177.tif 000579
【０４７５】
実施例37-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０４７６】
0005898177.tif 000580
工程1:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-tert-ブチルカルボキシルピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(実施例35-A、工程3、1.42g、3.59mmol)の塩化メチレン(20mL、300mmol)溶液を含有する100mL丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(2.4mL、31mmol)をシリンジ経由で1回で加えた。4時間攪拌後で、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に注ぎ、水層をDCM(2x50mL)中10%TFEで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(0.95g、90%)を明黄色油状物として得た。次の工程にさらに精製せずに使用した。
0005898177.tif 000581
【０４７７】
0005898177.tif 000582
工程2:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(315mg、1.07mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(140uL、1.3mmol)および酢酸(60uL、1mmol)の塩化メチレン(10mL、200mmol)溶液を10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377mg、1.78mmol)を1回で加えた。室温で終夜攪拌後、反応液を1N NaOH(10mL)で反応停止させた。こうして得られた有機層を分離し、水層をDCM(3x10mL)でさらに抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(0.387g、89.9%)を油状物として得た。油状物を精製せずに次の工程に使用した。ESI MS C23H34FN3O2の実測値m/z 404.3 (M+H)+。
【０４７８】
0005898177.tif 000583
工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(35.0mg、0.0520mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-エタン(44mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(5mL、60mmol)溶液を0℃に冷却した。10分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(120uL、0.83mmol)をシリンジ経由で1回で加え、反応混合物を0℃で5分間攪拌した後、室温に昇温させてさらに15分間攪拌した。反応混合物を0℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン(3mL、40mmol)中2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-[(3R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル]ヘキサ-5-エンアミド(210mg、0.52mmol)で1回で処理した。0℃で10分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、さらに4時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを明橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。ESI MS C29H47BFN3O4の実測値m/z 532.3 (M+H)+。
【０４７９】
0005898177.tif 000584
工程4:
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(0.280g、0.527mmol)の6M塩化水素(10mL、60mmol)中水溶液を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水中5〜20%アセトニトリルを使用するHPLC(3回注入)で水層を精製した。所望の生成物に対応する画分を濃縮し、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を白色粉末として得て、これは空気(吸湿性)に曝露した時点で油状になった(0.003g、2%)。
0005898177.tif 000585
【０４８０】
実施例38-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000586
工程2において4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸を調製した。
0005898177.tif 000587
【０４８１】
実施例39-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000588
工程2において4-メチルベンズアルデヒドを使用した以外は実施例37-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(4-メチルベンジル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製した。
0005898177.tif 000589
【０４８２】
実施例40-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸の調製
【０４８３】
0005898177.tif 000590
工程1:
(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン
(R)-tert-ブチル 3-ペンタ-4-エノイルピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1mmol)の塩化メチレン(5mL、80mmol)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL、20mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に粗反応混合物を濃縮して粗油状物を得て、これを塩化メチレン(5mL、80mmol)に再溶解させた後、トリエチルアミン(1mL、7mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(450mg、2.0mmol)を1回で加えた。反応混合物は直ちに青色になり、これを室温で終夜撹拌した。反応の終わりに、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈して2つの層を得て、これを分離した。水層を塩化メチレン(2x20mL)でさらに抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して青色油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)で精製して(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(305mg、80%)を得た。
0005898177.tif 000591
【０４８４】
0005898177.tif 000592
工程2:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド
(R)-1-(1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(1.03g、3.04mmol)および酢酸アンモニウム(0.548g、7.11mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1.5mL、2.0mmol)溶液をtert-ブチルイソシアニド(1.5mL、24mmol)で処理した後、室温で攪拌した。8時間後、イソシアネートをさらに0.5mL加え、反応液の温度を40℃に増大させた。40℃で終夜攪拌後、粗反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用)による粗油状物の精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(1.00g、68.4%)を褐色泡状物として得た。
0005898177.tif 000593
【０４８５】
0005898177.tif 000594
工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
50mL丸底フラスコ中で、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(72mg、0.11mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-エタン(84mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(10mL、100mmol)溶液を0℃に冷却し、15分間攪拌し、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(450uL、3.1mmol)で処理した。5分間さらに攪拌後、冷却浴を取り外し、反応混合物を攪拌下で15分かけて室温に昇温させた。次に反応混合物を0℃に再冷却し、シリンジ経由で滴下された2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサ-5-エンアミド(1.00g、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(2mL、20mmol)溶液で処理した。0℃で5分間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、所望の生成物が良好な収率で得られるまで攪拌した。粗生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に注ぐことで反応混合物を反応停止させた。水層を酢酸エチル(3x30mL)を使用して抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(1.20g、94.8%)を泡状物として得た。標記化合物をさらに精製せずに使用した。ESI MS C28H45N4O8BSの実測値m/z 609.5 (M+H)+; 607.5 (M-H)-。
【０４８６】
0005898177.tif 000595
工程4:
2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(500mg、0.8mmol)の1,4-ジオキサン(3mL、40mmol)溶液を6M塩化水素水溶液(6mL、40mmol)で処理した後、100℃に24時間加熱した。24時間の終わりに、反応混合物を水で希釈し、濾過した。得られた濾液を、30分にわたって水中5%〜50%アセトニトリルを使用するHPLCによって精製した。生成物含有画分を濃縮し、次に1N HClに溶解させ、凍結させた後、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-((R)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ヘキサン酸(79mg、20%)を白色泡状物として得た。
0005898177.tif 000596
【０４８７】
実施例41-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000597
工程6において3-フェニルエタナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000598
【０４８８】
実施例42-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000599
1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000600
【０４８９】
実施例43-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000601
1-クロロ-4-(イソチオシアナトメチル)ベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例31-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000602
【０４９０】
実施例44-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000603
2-クロロ-4-イソチオシアナト-1-メチルベンゼンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-クロロ-4-メチルフェニルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
【０４９１】
実施例45-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000604
1-イソチオシアナトナフタリンをイソシアネートとして使用する以外は実施例32-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルカルバモチオイル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000605
【０４９２】
実施例46-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000606
工程6において3-(4-クロロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000607
【０４９３】
実施例47-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000608
工程6において2-(2,4-ジクロロフェニル)アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000609
【０４９４】
実施例48-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000610
工程6において3,4-ジフルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000611
【０４９５】
実施例49-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000612
工程6において4-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000613
【０４９６】
実施例50-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000614
工程6において3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000615
【０４９７】
実施例51-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000616
工程6において4-フルオロ-1-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000617
【０４９８】
実施例52-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000618
工程6において3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000619
【０４９９】
実施例53-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000620
工程6において2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000621
【０５００】
実施例54-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-モルホリノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000622
工程6において2-モルホリノベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-モルホリノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000623
【０５０１】
実施例55-A
2-アミノ-2-(1-(ビフェニル-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000624
工程6においてビフェニル-2-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ビフェニル-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000625
【０５０２】
実施例56-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000626
工程6においてキノリン-8-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000627
【０５０３】
実施例57-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000628
工程6において2-(ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000629
【０５０４】
実施例58-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((3'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000630
工程6において3'-メトキシビフェニル-2-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((3'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000631
【０５０５】
実施例59-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000632
工程6において2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジフルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000633
【０５０６】
実施例60-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(クロマン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000634
工程6においてクロマン-8-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(クロマン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000635
【０５０７】
実施例61-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(インドリン-7-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000636
工程6においてインドリン-7-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(インドリン-7-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000637
【０５０８】
実施例62-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000638
工程6において1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000639
【０５０９】
実施例63-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000640
工程6において3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000641
【０５１０】
実施例64-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000642
工程6において4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000643
【０５１１】
実施例65-A
2-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000644
工程6において3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-(1-(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000645
【０５１２】
実施例66-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000646
工程6において3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000647
【０５１３】
実施例67-A
2-アミノ-2-((R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000648
工程1において(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C17H27BN2O4の実測値m/z [335.2 (M + 1)]。
【０５１４】
実施例68-A
2-アミノ-2-((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000649
工程1において(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C17H27BN2O4の実測値m/z [335.1 (M + 1)]。
【０５１５】
実施例69-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000650
工程1において(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸をカルボン酸として使用し、工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-((S)-1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-3-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C18H27BCl2N2O4の実測値m/z [417.4 (M + 1)]。
【０５１６】
実施例71-A
(R)-2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸の調製
【０５１７】
0005898177.tif 000651
工程1:
1-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
エチル 1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(10.0g、40.4mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.12g、62.6mmol)のTHF(80mL)溶液を0℃に冷却した後、i-PrMgCl(121.2mmol、60.6mL、THF中2M)を滴下した。反応液を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(90mL)の添加により反応停止させた。水層と有機層とを分離した。分離した水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ジクロロメタン中2〜18%メタノール)、所望の生成物(8.88g、84%)を得た。Rf 0.45(10% MeOH/CH2Cl2)。
0005898177.tif 000652
【０５１８】
0005898177.tif 000653
工程2:
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エン-1-オン
1-ベンジル-N-メトキシ-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(8.88g、33.0mmol)のTHF(40mL、0.8M)溶液を0℃に冷却し、0.5M臭化3-ブテニルマグネシウム溶液(51mmol、102mL)を滴下して処理した。4時間攪拌後、反応液を1N HCl(24mL)で反応停止させ、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカ(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物(4.95g、57%)を得た。Rf 0.22 (10% MeOH/CH2Cl2)。
0005898177.tif 000654
【０５１９】
0005898177.tif 000655
工程3:
(R,Z)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エニリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エン-1-オン(6.11g、21.3mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.62g、27.6mmol)のTHF(71mL、0.3M)溶液をチタン(IV)エトキシド(12.6g、55.3mmol)で処理し、70℃に終夜加熱した。反応が未完了であったことから、さらなる(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.81g、13.8mmol)およびチタン(IV)エトキシド(6.3g、27.7mmol)を加え、混合物を75℃にさらに6時間加熱した。反応液を、速やかに攪拌される飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)にゆっくりと注いで反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(3x)で洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中60%酢酸エチル)、所望の生成物(3.24g、42%)を得た。Rf 0.44 (EtOAc)。
0005898177.tif 000656
【０５２０】
0005898177.tif 000657
工程4:
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノペンタ-4-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R,Z)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ペンタ-4-エニリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.74g、7.6mmol)のTHF(130mL、0.06M)溶液を-78℃に冷却した。これとは別に、1M Et2AlCN溶液(11.4mmol、11.4mL)をTHF(20mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。iPrOH(0.64mL、8.26mmol)を滴下し、溶液を20分かけて室温に昇温させた後、スルフィンアミド溶液に滴下した。反応液を徐々に室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させ、セライトを通じて濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(3x)で洗浄し、一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(ジクロロメタン中1〜9%メタノール、そして酢酸エチル中2〜5%メタノール)、所望の生成物(1.99g、67%)をその望まれないジアステレオ異性体(0.46g、15%)と共に得た。Rf 0.26(10% MeOH/CH2Cl2)。
0005898177.tif 000658
【０５２１】
0005898177.tif 000659
工程5:
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノペンタ-4-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(364mg、0.94mmol)、[Ir(COD)Cl]2(31mg、0.047mmol)およびdppe(37mg、0.094mmol)のジクロロメタン(9.4mL)溶液を20分間攪拌した後、ピナコールボラン(180mg、1.41mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中1〜10%メタノールで溶離)で精製して所望の生成物(170mg、35%)を得た。Rf 0.43(10% MeOH/CH2Cl2)。
0005898177.tif 000660
【０５２２】
0005898177.tif 000661
工程6:
(R)-2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸
(R)-N-((R)-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ペンチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(170mg、0.33mmol)を6N HCl(3.3mL)で処理し、105℃に加熱した。終夜攪拌後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をトルエンと共沸させ、高真空乾燥させ、HPLC(10〜100%アセトニトリル/H2O)で精製して所望の生成物(39mg、34%)を得た。
0005898177.tif 000662
【０５２３】
実施例72-A
2-アミノ-2-(アゼパン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000663
工程1において1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼパン-4-カルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(アゼパン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000664
【０５２４】
実施例73-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼパン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000665
工程1において1-(ベンジルオキシカルボニル)アゼパン-4-カルボン酸を酸として使用し、工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)アゼパン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000666
【０５２５】
実施例74-A
cis-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
【０５２６】
0005898177.tif 000667
工程1:
3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸の合成
3-オキソ-1シクロブタンカルボン酸(4g、35mmol、1当量)、ベンジルアミン(19ml、175mmol、5当量)および酢酸(2.1mL、35mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.1g、52.5mmol、1.5当量)を加え、攪拌を2日間続け、溶液をNaOH水溶液(1N)でpH 13に塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄した。水層に二炭酸ジ-tert-ブチル(45g、210mmol、6当量)を加え、終夜攪拌した。pH 5に酸性化した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によって3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を白色固体(7.96g、24.3mmol、69%)として得た。ESI MS C17H23BNO4の実測値m/z [304 (M-1)]。
【０５２７】
0005898177.tif 000668
工程2:
tert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメートの合成
3-(ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(4.96g、15.2mmol)のジクロロメタン(80mL、0.19M)溶液をEDC(5.8g、30.3mmol、2当量)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.0g、30.3mmol、2当量)およびトリエチルアミン(8.5mL、60.7mmol、4当量)で処理し、16時間攪拌した。得られた溶液を水、1M HCl、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜20%メタノール)による精製によってtert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメートを帯黄白色固体(4.04g、72%)として得た。
0005898177.tif 000669
【０５２８】
0005898177.tif 000670
工程3:
tert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメートの合成
窒素雰囲気下で、tert-ブチル ベンジル(3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロブチル)カルバメート(8.68g、23.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、70.4mL、35.2mmol、1.5当量)を滴下して処理した。0℃で0.5時間攪拌後、反応混合物を室温にさらに3時間昇温させた。完了した時点で反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメートを無色油状物(7.7g、21.1mmol、90%)として得た。
0005898177.tif 000671
【０５２９】
0005898177.tif 000672
工程4:
tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートの合成
tert-ブチル ベンジル(3-ペンタ-4-エノイルシクロブチル)カルバメート(7.7g、21.1mmol、5当量)、t-ブチルイソニトリル(12mL、106mmol、10当量)および酢酸アンモニウム(16.3g、212mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(24mL、0.9M)溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2M HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を2M HClおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル)による精製によってcis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートを黄色固体(8.9g、17.5mmol、83%)として得た。
0005898177.tif 000673
また、trans-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートを白色泡状物(1.1g、2.2mmol、10%)として得た。
0005898177.tif 000674
【０５３０】
0005898177.tif 000675
工程5:
cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートの合成
30分間攪拌後、cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(5.34g、10.5mmol)、クロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(212mg、0.32mmol、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(252mg、0.63mmol、6mol%)のジクロロメタン(50mL)溶液を0℃に冷却し、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(3.1mL、21.1mmol、2当量)で5分にわたって慎重に処理した。室温にゆっくりと昇温させ、終夜攪拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によってcis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(4.8g、7.83mmol、74%)を得た。ESI MS C34H56BN3O6の実測値m/z [614.2 (M+1), 636.2 (M+23)]。
【０５３１】
0005898177.tif 000676
工程6:
cis-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩
cis-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメート(200mg、0.33mmol)の6N HCl溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷却し、濃縮乾固させた。分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を有する水中20%アセトニトリル)による精製、それに続くHCl水溶液での処理、および蒸発によってcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ベンジルアミノ-シクロブチル)-ヘキサン酸二塩酸塩を白色固体(73.6mg、0.23mmol、70%)として得た。
0005898177.tif 000677
【０５３２】
実施例75-A
trans-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000678
工程4においてtrans-tert-ブチル 3-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)シクロブチル(ベンジル)カルバメートをアルケンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でtrans-2-アミノ-2-(3-(ベンジルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000679
【０５３３】
実施例76-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000680
工程1において4'-トリフルオロメトキシベンジルアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000681
【０５３４】
実施例77-A
cis-2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000682
工程1においてビフェニル-4-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルメチルアミノ)シクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000683
【０５３５】
実施例78-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000684
工程1において(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000685
【０５３６】
実施例79-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(キノリン-8-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000686
工程1においてキノリン-8-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(キノリン-8-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000687
【０５３７】
実施例80-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000688
工程1においてナフタレン-1-イルメタンアミンをアミンとして使用する以外は実施例74-Aに記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ナフタレン-1-イルメチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000689
【０５３８】
実施例81-A
cis-2-アミノ-2-(3-アミノシクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000690
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程5および工程6を省略した以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(3-アミノシクロブチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000691
【０５３９】
実施例82-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000692
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロベンジルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000693
【０５４０】
実施例83-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソブチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000694
工程1において(1s,3s)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を酸として使用し、工程6においてイソブチルアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式でcis-2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(イソブチルアミノ)シクロブチル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。ESI MS C14H29B1N2O4の実測値m/z [301.1 (M+1)]。
【０５４１】
実施例84-A
cis-2-アミノ-6-ボロノ-2-[4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキシル]ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
0005898177.tif 000695
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、7.5mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.46g、15mmol)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にEDC(2.87g、15.0mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(2.28g、3.14mL、22.5mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してcis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.6g、69%)として得た。
0005898177.tif 000696
【０５４２】
工程2:
cis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
0005898177.tif 000697
cis-4-(4-クロロベンゾイル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.6g、5.17mmol)、オルトギ酸トリエチル(843mg、0.95mL、5.7mmol)、エチレングリコール(1.6g、1.45mL、25.9mmol)およびトルエンスルホン酸一水和物(50mg)のトルエン(50mL)溶液を60℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮乾固させた。反応混合物を酢酸エチルに再溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)による精製によってcis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.36g、74%)として得た。
0005898177.tif 000698
【０５４３】
工程3:
cis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オン
0005898177.tif 000699
窒素雰囲気下で、cis-4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.36g、3.85mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、19.24mL、9.62mmol)を滴下して処理した。溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に終夜昇温させた。得られた溶液を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によってcis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(1.13g、84%)として得た。
0005898177.tif 000700
【０５４４】
工程4:
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
0005898177.tif 000701
cis-1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ペンタ-4-エン-1-オン(1.13g、3.24mmol)および酢酸アンモニウム(999mg、12.96mmol)中2,2,2-トリフルオロエタノール(0.5mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(404mg、0.55mL、4.86mmol)を加え、得られたスラリーを室温で攪拌した。8日後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)による精製によってcis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(1.16g、71%)として得た。
0005898177.tif 000702
【０５４５】
工程5:
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
0005898177.tif 000703
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロ-ヘキシル}-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(1.13g、2.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(46mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(55mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(588mg、0.67mL、4.6mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によってcis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミドを無色油状物(970mg、68%)として得た。
0005898177.tif 000704
【０５４６】
工程6:
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-((1s,4S)-4-(4-クロロベンゾイル)シクロヘキシル)ヘキサン酸
0005898177.tif 000705
cis-2-アセチルアミノ-2-{4-[2-(4-クロロフェニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル]-シクロヘキシル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロン-2-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(970mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物(545mg、88%)を得た。
0005898177.tif 000706
【０５４７】
実施例85-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
0005898177.tif 000707
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸塩酸塩(1.16g、4.19mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(818mg、8.4mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にEDC(1.61g、8.4mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(1.69g、2.33mL、16.8mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを白色固体(1.05g、86%)として得た。
0005898177.tif 000708
【０５４８】
工程2:
1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オン
0005898177.tif 000709
窒素雰囲気下で、5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(1.0g、3.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、17.6mL、8.8mmol)を滴下して処理した。0℃で1時間、室温で終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜25%酢酸エチル)による精製によって1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(904mg、93%)として得た。
0005898177.tif 000710
【０５４９】
工程3:
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド
0005898177.tif 000711
1-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ペンタ-4-エン-1-オン(900mg、3.24mmol)および酢酸アンモニウム(1.0g、12.96mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.5mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(538mg、0.73mL、6.48mmol)を加えた。室温で5日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって標記化合物を白色固体(1.02g、74%)として得た。
0005898177.tif 000712
【０５５０】
工程4:
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド
0005898177.tif 000713
窒素雰囲気下で、2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(1.0g、2.38mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(48mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(57mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(609mg、0.69mL、4.76mmol)を滴下し、次に反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって標記化合物を白色固体(1.07g、82%)として得た。
0005898177.tif 000714
【０５５１】
工程5:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸
0005898177.tif 000715
2-アセチルアミノ-2-(5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド(1.07g)の6N HCl(20mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて標記化合物を白色固体(590mg、82%)として得た。
0005898177.tif 000716
【０５５２】
実施例86-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸塩酸塩の調製
工程1:
4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド
0005898177.tif 000717
4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、8.4mmol)、DMAP(5mg)、HOBt(5mg)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g、16.8mmol)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にEDC(3.21g、16.8mmol)を数回に分けて加えた。トリエチルアミン(3.4g、4.7mL、33.5mmol)を滴下し、反応混合物を室温で攪拌した。終夜攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミドを無色油状物(1.85g、78%)として得た。MS (+ CI): C15H20ClNO2のm/z: 予測値281.1; 実測値282.2 (M + H)+。
【０５５３】
工程2:
1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オン
0005898177.tif 000718
窒素雰囲気下で、4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸メトキシ-メチルアミド(1.8g、6.39mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化4-ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、31.95mL、15.98mmol)を滴下して処理した。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温に終夜昇温させ、水に注ぎ、1N塩酸でpH 3〜4に酸性化し、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製によって1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オンを無色油状物(1.62g、92%)として得た。
0005898177.tif 000719
【０５５４】
工程3:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサ-5-エンアミド
0005898177.tif 000720
1-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ペンタ-4-エン-1-オン(800mg、2.9mmol)および酢酸アンモニウム(671mg、8.7mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(0.4mL)中攪拌スラリーにtert-ブチルイソシアニド(301mg、0.41mL、3.6mmol)を加えた。室温で8日間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサ-5-エンアミドを無色油状物(940mg、77%)として得た。
0005898177.tif 000721
【０５５５】
工程4:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
0005898177.tif 000722
2-アセチルアミノ-2-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]ヘキサ-5-エン酸tert-ブチルアミド(940mg、2.25mmol)のジクロロメタン(9mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(45mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(54mg、6mol%)で処理した。30分間攪拌後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(576mg、0.65mL、4.5mmol)を滴下し、攪拌を終夜続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)による精製によって2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(985mg、80%)として得た。
0005898177.tif 000723
【０５５６】
工程5:
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸
0005898177.tif 000724
2-アセチルアミノ-2-[4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキシル]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン酸tert-ブチルアミド(980mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水層を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)ヘキサン酸(535mg、81%)を得た。
0005898177.tif 000725
【０５５７】
実施例87-A
2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
工程1:
ベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0005898177.tif 000726
1L丸底フラスコ中で、1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(21.0g、80mmol)の無水ジクロロメタン(250mL)溶液を完全に溶解するまで室温で攪拌した。透明になった後、反応混合物を0℃に冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.74g、100mmol)、EDC(19.2g、100mmol)およびトリエチルアミン(30.4g、41.81mL、300mmol)で順次処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。1N HCl(250mL)を加え、5分間さらに攪拌後、有機相を分離し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(100gカラム、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)による精製によってベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.23g、91%)を無色油状物として得た。
0005898177.tif 000727
【０５５８】
工程2:
ベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート
0005898177.tif 000728
アルゴン雰囲気下で、ベンジル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(15.0g、49.0mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、カニューレ経由で臭化3-ブテニルマグネシウム(250mL、THF中0.5M溶液、125mmol、Aldrich)で処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外して、溶液をゆっくりと室温に昇温させた。終夜(16時間)攪拌後、反応混合物を0.1N HCl(200mL)で反応停止させ、酢酸エチル(300mL)で希釈した。さらに5分間攪拌後、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC(100gカラム、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)による精製によってベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(14.5、98%)を無色油状物として得た。
0005898177.tif 000729
【０５５９】
工程3
ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0005898177.tif 000730
ベンジル 4-ペンタ-4-エノイルピペリジン-1-カルボキシレート(10.0g、33.2mmol)および酢酸アンモニウム(6.16g、80mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(10mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.57g、3.50mL、31mmol)で処理した。室温で14日間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に加え、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(100gカラム、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)によってベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(8.2g、56%)として得た。
0005898177.tif 000731
【０５６０】
工程4:
ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
0005898177.tif 000732
アルゴン雰囲気下で、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(306mg、0.77mmol)およびクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(258mg、0.39mmol)の無水THF(30mL)溶液を4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.48g、1.67mL、11.6mmol)で1回で処理した。15分間攪拌後、溶液を5℃に冷却し(氷水バッチ)、ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソヘキサ-5-エン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.42g、7.70mmol)で1回で処理した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させた。2時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で反応停止させ、酢酸エチル(2x150mL)を使用して抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(100gカラム、ヘプタン中40〜80%酢酸エチル)によってベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを無色油状物(3.10g、収率71%)として得た。
0005898177.tif 000733
【０５６１】
工程5:
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
0005898177.tif 000734
100mL丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、メタノール(40mL)中ベンジル 4-(2-アセトアミド-1-(tert-ブチルアミノ)-1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、5.25mmol)をアルゴン(溶液に吹き込む)で脱気し、続いてパラジウム(25mg、活性炭上で10重量%、湿式、DegussaタイプE101 NE/W)で処理した。10分間吹き込みを続けた後、アルゴンを遅い水素流で置き換えた。1.5時間後、反応は完了し(出発原料の消失について反応をTLC(ヘプタン中50%酢酸エチル)でモニタリング。Rf 0.3)、溶液をアルゴンで掃流し、セライト545を通じて濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、収集した溶媒を蒸発させて粗2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(2.20g 96%)を得て、これをさらに精製せずに使用した(ボロン酸保護基の損失を伴う生成物を約10%含有した)。
0005898177.tif 000735
【０５６２】
工程6:
2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド
0005898177.tif 000736
2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(480mg、1.10mmol)およびベンズアルデヒド(138mg、131μL、1.30mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)溶液を20分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(420mg、2.20mmol)で処理した。5時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x40mL)で抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MPLC精製(25gカラム、ジクロロメタン中1〜10%メタノール)によって2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミドを無色油状物(538mg、93%)として得て、これを後続の工程に直ちに使用した(生成物の約10%はボロン酸が脱保護されていた)。
【０５６３】
工程7:
2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸
0005898177.tif 000737
2-アセトアミド-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-tert-ブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド(510mg、0.97mmol)の6N HCl(15mL)溶液を緩やかな還流に16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x25mL)で洗浄した。水層を濃縮して帯黄白色固体を得て、これをHPLC(水中5〜95%アセトニトリル)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、脱イオン水(15mL)中に再溶解させ、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥させて2-アミノ-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸(210mg、62%)をその二塩酸塩および三水和物として得た。
0005898177.tif 000738
【０５６４】
実施例88-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000739
工程5からの中間体(2-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサンアミド)を工程7に記載のように直接脱保護した以外は実施例87-Aに記載の合成を使用して2-アミノ-6-ボロノ-2-(ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000740
【０５６５】
実施例89-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000741
工程6において4-クロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000742
【０５６６】
実施例90-A
2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000743
工程6においてベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000744
【０５６７】
実施例91-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000745
工程6において6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-((6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000746
【０５６８】
実施例92-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000747
工程6においてイソペンタナール(3-メチルブタナール)をアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-イソペンチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000748
【０５６９】
実施例93-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸の調製
0005898177.tif 000749
工程6において4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸を調製する。
0005898177.tif 000750
【０５７０】
実施例94-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000751
工程6において4-フルオロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000752
【０５７１】
実施例95-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000753
工程6において3,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例118に記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000754
【０５７２】
実施例96-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000755
工程6において2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000756
【０５７３】
実施例97-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000757
工程6において2,4-ジクロロベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000758
【０５７４】
実施例98-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000759
工程6において1-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000760
【０５７５】
実施例99-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000761
工程6において2-ナフトアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000762
【０５７６】
実施例100-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000763
工程6において4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000764
【０５７７】
実施例101-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000765
工程6においてプロピオンアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-プロピルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000766
【０５７８】
実施例102-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000767
工程6において3-フェニルプロパナールをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000768
【０５７９】
実施例103-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000769
工程6において3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000770
【０５８０】
実施例104-A
2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000771
工程6においてベンゾ[b]チオフェン-3-カルボアルデヒドをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-2-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000772
【０５８１】
実施例105-A
3-((4-(1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000773
工程6においてtert-ブチル 3-ホルミルベンゾエートをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で3-((4-(1-アミノ-5-ボロノ-1-カルボキシペンチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000774
【０５８２】
実施例106-A
2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩の調製
0005898177.tif 000775
工程6において3-ホルミルベンゾニトリルをアルデヒドとして使用する以外は実施例87-Aに記載の様式と類似の様式で2-アミノ-6-ボロノ-2-(1-(3-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル)ヘキサン酸二塩酸塩を調製する。
0005898177.tif 000776
【０５８３】
方法および使用
本発明の式Iおよび式IIの化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素(一酸化窒素(NO))の前駆体であるL-アルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンの前駆体であるL-オルニチンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。
【０５８４】
より具体的には、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法および使用であって、細胞と本明細書に記載の式Iもしくは式IIの少なくとも1つの化合物またはその組成物とを接触させる段階を含む方法および使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。
【０５８５】
例えば、疾患または状態は、心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害からなる群より選択される。
【０５８６】
より具体的には、高血圧症としては全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)および高地肺動脈性肺高血圧症が挙げられる。
【０５８７】
例示的な性障害としては、ペロニー病および勃起不全(ED)からなる群より選択される疾患または状態がある。
【０５８８】
一態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される肺障害を処置するために好適である。
【０５８９】
本発明の化合物は、胃腸運動障害、胃がん、肝血流量減少障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される疾患または状態などの胃腸障害を処置するためにも有用である。
【０５９０】
臓器の輸送は、虚血再灌流(IR)傷害、例えば肝IR、腎IRおよび心筋IRの危険性を増大させる。本発明の式Iまたは式IIの化合物は、臓器輸送の間に臓器を保護する上で有用である。
【０５９１】
別の態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、発作性夜間血色素尿症(PNH)、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症および口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、ABO不適合輸血反応、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、心肺バイパス、機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害を処置するために使用される。さらに、本明細書に記載の化合物はマラリアの処置に有用である。
【０５９２】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病および強直性脊椎炎からなる群より選択される自己免疫疾患の処置に有用である。別の態様では、式Iまたは式IIの化合物は、免疫応答、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全などのT細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、および自己免疫性脳脊髄炎からなる群より選択される免疫障害を処置するために有用である。
【０５９３】
本明細書に記載の化合物がそれに対する候補治療薬である他の例示的疾患状態としては、アフリカ睡眠病、シャーガス病、平滑筋弛緩障害、例えば、胃腸平滑筋障害、肛門括約筋平滑筋障害、食道括約筋障害、海綿体障害、オディ括約筋障害、動脈平滑筋障害、心平滑筋障害、肺平滑筋障害、腎平滑筋障害、子宮平滑筋障害、膣平滑筋障害、子宮頸部平滑筋障害、胎盤平滑筋障害および眼平滑筋障害からなる群より選択される平滑筋障害がある。
【０５９４】
特定のがん患者におけるアルギナーゼレベルの増大は、特定のがん、例えば腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がん、胃がんの処置における本発明のアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
【０５９５】
有利には、本発明の化合物は、関節炎、心筋梗塞および粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、炎症、乾癬、リーシュマニア症、鎌状赤血球症(SCD)、神経変性疾患、感染性および非感染性創傷治癒などの創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、嚢胞性線維症などの線維症、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、脳血管攣縮、ならびにグッドパスチャー症候群からなる群より選択される状態または障害を処置する上で特に有用である。
【０５９６】
いくつかの態様では、処置を受ける対象は哺乳動物である。例えば、本明細書に記載の方法および使用は、ヒトにおける医学的使用に好適である。あるいは、本方法および使用は獣医学的文脈でも好適であり、対象としてはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、子ヒツジおよび爬虫類が挙げられるがそれに限定されない。
【０５９７】
疾患および状態のより具体的な説明は以下の通りである。
【０５９８】
勃起不全
若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全(ED)に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、Championら(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006)およびBiochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27, (2001))は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。
【０５９９】
一酸化窒素は、陰茎勃起を可能にする海綿体中での平滑筋弛緩を導く非アドレナリン性非コリン性神経伝達に関係している(New England Journal of Medicine, 326, (1992))。したがって、多くの場合、勃起不全は、陰茎組織の一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることで処置することができる。組織の一酸化窒素(NO)レベルのそのような上昇は、高齢対象の陰茎組織中のアルギナーゼ活性を阻害することで実現することができる。言い換えれば、アルギナーゼは、細胞中のNOSが利用可能な遊離L-アルギニンのプールを枯渇させることで一酸化窒素(NO)レベルの低下および勃起不全を生じさせると仮定されている。Christiansonら(Acc. Chem. Res., 38:191-201, (2005))および(Nature Structural Biol., 6(11):1043-1047, (1999))を参照。したがって、アルギナーゼ阻害剤は勃起不全の処置において役割を果たし得る。
【０６００】
肺高血圧症
アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張されている(Xu et al., FASEB J., 18:1746-48, 2004)。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。
【０６０１】
さらに、二次性肺高血圧症が、地中海貧血症および鎌状赤血球症などの溶血性貧血に罹患する患者における主な死因および病因の1つであると明らかになっている。二次性肺高血圧症の根本的原因は、一酸化窒素(NO)合成に必要である遊離アルギニンのプールを減少させる溶血後のアルギナーゼの放出による一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下である。したがって、アルギナーゼ活性の阻害は、肺高血圧症を処置するための潜在的治療手段を提供し得る。
【０６０２】
高血圧症
Xu, W. et al., FASEB 2004, 14, 1746-8は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素(NO)の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラット(すなわち自然発症的に高血圧のラット)において、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された(Berthelot et al. Life Sciences, 80:1128-34, (2008))。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤Nω-ヒドロキシ-nor-L-アルギニン(nor-NOHA)の同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された(Demougeotら(J. Hypertension, 26:1110-18, (2008))。
【０６０３】
また、アルギナーゼは、細胞一酸化窒素(NO)レベルを低下させることで皮膚反射高血圧症において役割を果たす。一酸化窒素は血管拡張を引き起こし、一酸化窒素(NO)レベルは通常、生理学的に許容されるレベルに血圧を維持するように上昇または低下する。Kennyら(J. of Physiology 581 (2007) 863-872)は、高血圧対象における反射血管拡張がアルギナーゼ阻害を減弱させ得るものであり、これにより高血圧症の処置のためのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆されると仮定した。
【０６０４】
喘息
アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである(Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920 (2009))。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤S-(2-ボロノエチル)-L-システインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARG Iの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。
【０６０５】
他のエビデンス、例えば喘息を有するマウスにおけるアルギナーゼIおよびIIを含むカチオン性アミノ酸の代謝に関連する遺伝子の上方制御によって、喘息肺組織中のアルギナーゼ活性の増大と疾患進行との間の相関がさらに明らかになる(Rothenbergら J. Clin. Invest., 111:1863-74 (2003)およびMeursらExpert Opin. Investig Drugs, 14 10:1221 1231, (2005))。
【０６０６】
さらに、正常対象に比べて、喘息対象の血漿中のすべてのアミノ酸のレベルは低いが、血漿中のアルギニンのレベルは著しく低い(Morrisら Am. J. Respir. Crit Care Med., 170:148-154, (2004))。したがって、喘息対象からの血漿中のアルギナーゼ活性は著しく増大しており、アルギナーゼ活性のレベルの上昇は、喘息対象における気道過敏を促進する原因である一酸化窒素(NO)欠乏を作り出す血漿アルギニンのバイオアベイラビリティの低下に寄与し得る。
【０６０７】
炎症
アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している(Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003))。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARG I遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ-6-ボロノヘキサン酸(ABH)の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
【０６０８】
さらに、Horowitzら(American J. Physiol Gastrointestinal Liver Physiol., 292:G1323-36, (2007))は、血管病態生理におけるアルギナーゼ酵素の役割を示唆している。例えば、これらの著者は、過敏性腸疾患(IBD)、クローン病および潰瘍性大腸炎に罹患する患者における慢性炎症性腸血管中の一酸化窒素(NO)産生の損失を示している。一酸化窒素(NO)産生の損失は、アルギニンレベルを減少させることで一酸化窒素シンターゼ(NOS)が一酸化窒素(NO)を合成することを妨げる、アルギナーゼの発現および活性の上方制御に相関していた。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。
【０６０９】
虚血再灌流
また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素(NO)のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する(Pernowら(Cardiovascular Research, 85:147-154 (2010))。
【０６１０】
心筋梗塞および粥状動脈硬化
アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、粥状動脈硬化および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している(Brousseauら(J. Med Genetics, 44:526-531, (2007))。アルギナーゼ活性の増大によって、粥状動脈硬化巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzら(Circulation Res. 102, (2008))は、粥腫および粥状動脈硬化の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素(NO)レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルは粥状動脈硬化マウスにおいて上昇しており、これは粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。
【０６１１】
さらに、Mingらによる研究(Current Hypertension Reports., 54:54-59, (2006))は、内皮細胞一酸化窒素(NO)機能不全よりもむしろアルギナーゼの上方制御が、粥状動脈硬化を含む心血管障害において重要な役割を果たすことを示している。アルギナーゼが心血管疾患に関与していることは、ARGIおよびARGII活性が心筋細胞中で上方制御され、これによりNOS活性および心筋収縮性が負の影響を受けるという観察によってさらに裏付けられている(Margulies et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 290:1756-62, (2006)を参照)。
【０６１２】
免疫応答
また、アルギニン/一酸化窒素(NO)経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された(TsikasらNitric oxide, 20:61-67, (2009))。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。
【０６１３】
乾癬
アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARG Iは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211が仮定するように、共通の基質L-アルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素(NO)の下方制御の原因となる。Abeyakirthiら(British J. Dermatology, (2010))およびBerkowitzら(WO/2007/005620)による比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素(NO)レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質L-アルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素(NO)レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。
【０６１４】
創傷治癒
正常な生理的条件下で、一酸化窒素(NO)は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstら(Nitric Oxide, 21:175-183, (2009))は、創傷治癒におけるARGIおよびARG IIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthら(Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004))が示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。
【０６１５】
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症(CF)は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。
【０６１６】
嚢胞性線維症(CF)を有する患者が、血漿および痰のアルギナーゼ活性の増大を、これに伴う血漿l-アルギニンレベルの減少と共に示すと断定されている(H. Grasemann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172(12) (2005) 1523-1528)。しかし、アルギナーゼ活性の増大は、嚢胞性線維症(CF)に罹患する患者において気道閉塞による肺機能の減少を引き起こし得る生理的一酸化窒素(NO)レベルの低下を生じさせる。
【０６１７】
M. Mhanna et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 24(5) (200)1 621-626が主張するように、CFのマウスモデルの気道中の平滑筋弛緩の電界誘発性刺激の低下、ならびにl-アルギニンおよびNOの投与によって、この効果は逆転した。Graesmannらは、肺機能とCF患者の痰中の発散NOおよびNO代謝産物濃度との間に正の相関が存在することを発見した(Grasemann, H; Michler, E; Wallot, M; Ratjen, F., Pediatr Pulmonol. 1997, 24, 173-7)。
【０６１８】
まとめると、これらの結果は、CFにおけるアルギナーゼ活性の増大が、NOSによるl-アルギニンの利用可能性を制限することでCFにおけるNO欠乏および肺閉塞に寄与することを示す。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、嚢胞性線維症(CF)を処置するための候補治療薬である。
【０６１９】
臓器保護
本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血(保存媒体で洗い流すまでのドナーからの時間)および冷虚血(低体温保存)への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害(IR)は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害(IR)、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全および/または急性もしくは慢性拒絶反応は、L-アルギニン/NO経路の細胞活性の改変によって生じる。
【０６２０】
身体からの臓器除去の最初の24時間以内にアルギナーゼ1およびアルギナーゼ2がアポトーシス内皮細胞および腎細胞から放出されると主張された。放出されたアルギナーゼに対抗するために、L-アルギニンを保存媒体に加える。イヌ腎移植による結果は、L-アルギニンを加えることで、虚血の発生率および重症度が減少し、移植後1時間でのMDAレベルの低下が生じ、最初の72時間でBUNおよび血清クレアチニンレベルが低下したことを示している。Erkasap, S; Ates, E., Nephrol Dial Transplant. 2000, 15, 1224-7を参照。
【０６２１】
同様の結果が、L-アルギニンを補充したUniversity of Wisconsin溶液中に肺を保存した場合の24時間にわたるイヌ肺移植片について観察された。Yenらは、L-アルギニンを保存媒体に加えることによって、L-アルギニンを含有しない媒体中に保存された対照に比べて肺内皮細胞保護が増大し、虚血の発生率が低下したことを観察した(Chu, Y; Wu, Y.C.; Chou, Y.C.; Chueh, H.Y, Liu HP, Chu JJ, Lin PJ., J Heart Lung Transplant. 2004, 23, 592-8)。
【０６２２】
Kochらは、L-アルギニンおよびN-α-アセチル-ヒスチジンを有するHTK溶液中に心臓を保存した場合に、移植後のラットの心筋における心筋収縮性および心筋弛緩が改善されたと述べた(Koch A, Radovits T, Loganathan S, Sack FU, Karck M, Szabo GB., Transplant Proc. 2009, 41, 2592-4)。
【０６２３】
したがって、アルギナーゼ阻害剤を加えることは、保存媒体の臓器保護効果を相乗的に増大させることにより虚血再灌流傷害を予防しかつ/またはその発生率および危険性を減少させるための候補治療薬であり得る。移植に好適である利用可能な臓器の数が少ないこと、ならびに虚血の発症による臓器の損失および傷害を考慮すると、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、臓器輸送の間に虚血再灌流傷害の量を減少させることで臓器バイオアベイラビリティを増大させる臓器保存用の治療薬として使用され得る。
【０６２４】
リーシュマニア症
リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症(すなわち、色素脱失した小結節を引き起こす皮膚感染症)および内臓リーシュマニア症(より重症で内臓を冒す)として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素(NO)レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489、Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118およびKane MM et al. J. Immunol. 166 (2001) 1141-1147を参照。したがって、式Iまたは式IIの化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。
【０６２５】
骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)
MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したL-アルギニン欠乏(Rodriguez 2009 Cancer Res)、MHC拘束性の抑制(Nagaraj S, Gupta K, Pisarev V, Kinarsky L, Sherman S, Kang L, Herber DL, Schneck J, Gabrilovich DI., Nat Med. 2007, 13, 828-35)、T制御細胞の誘導(Serafini P, Mgebroff S, Noonan K, Borrello I., Cancer Res. 2008,68, 5439-49)およびIL10の産生(Rodrigues JC, Gonzalez GC, Zhang L, Ibrahim G, Kelly JJ, Gustafson MP, Lin Y, Dietz AB, Forsyth PA, Yong VW, Parney IF., Neuro Oncol. 2010, 12, 351-65)(Sinha P, Clements VK, Bunt SK, Albelda SM, Ostrand-Rosenberg S., J Immunol. 2007, 179, 977-83)を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。
【０６２６】
腫瘍発生は、末梢のMDSCと腫瘍内に浸潤したMDSCとの両方の数の増大を伴うと仮定される。Almand B, Clark JI, Nikitina E, van Beynen J, English NR, Knight SC, Carbone DP, Gabrilovich DI., J Immunol. 2001, 166, 678-89およびGabrilovich D., Nat Rev Immunol. 2004, 4, 941-52を参照。ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルなどの既成の化学療法薬による腫瘍保持マウスの処置によって、MDSC免疫抑制がなくなり、腫瘍成長が遅延される。Le HK, Graham L, Cha E, Morales JK, Manjili MH, Bear HD., Int Immunopharmacol. 2009, 9, 900-9およびVincent J, Mignot G, Chalmin F, Ladoire S, Bruchard M, Chevriaux A, Martin F, Apetoh L, Rebe C, Ghiringhelli F., Cancer Res. 2010, 70, 3052-61をそれぞれ参照。さらに、アルギナーゼ1の阻害は、MDSC機能を減少させることで抗腫瘍免疫を増強した。したがって、本発明の化合物などのアルギナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を減少または遅延させるものであり、がんの処置において既存の抗がん剤と併用可能である。
【０６２７】
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)(ピロリ菌（H. pylori）)
ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)は、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にL-アルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素(NO)媒介性死滅が増大したという観察(Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15)は、一酸化窒素(NO)合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。Gobert AP, McGee DJ, Akhtar M, Mendz GL, Newton JC, Cheng Y, Mobley HL, Wilson KT., Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 13844-9を参照。L-アルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離L-アルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。Zabaleta J, McGee DJ, Zea AH, Hernandez CP, Rodriguez PC, Sierra RA, Correa P, Ochoa AC., J Immunol. 2004, 173, 586-93を参照。
【０６２８】
しかし、公知の阻害剤NOHAを使用する細菌アルギナーゼの阻害によって、T細胞上でのCD3発現が回復され(Zabaleta J 2004)、マクロファージによるNOの産生が増強され、したがって、感染細胞からの細菌のマクロファージ媒介性クリアランスが促進された。Chaturvedi R, Asim M, Lewis ND, Algood HM, Cover TL, Kim PY, Wilson KT., Infect Immun. 2007, 75, 4305-15を参照。
【０６２９】
さらに、Lewisらはピロリ菌感染症におけるアルギナーゼIIの役割を示唆している。例えば、これらの著者は、ピロリ菌抽出物と共にインキュベートされたargII-/- 一次マクロファージがNO産生の増強、およびこれに対応して細菌細胞のNO媒介性死滅の増大(約15%)を示したことを示している(Lewis ND, Asim M, Barry DP, Singh K, de Sablet T, Boucher JL, Gobert AP, Chaturvedi R, Wilson KT., J Immunol. 2010, 184, 2572-82)。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、ピロリ菌感染症を処置するための、ならびに胃潰瘍、消化性潰瘍およびがんを処置するための、候補治療薬であり得る。
【０６３０】
鎌状赤血球症(SCD)
鎌状赤血球症(SCD)、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種(ROS)の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。
【０６３１】
低血漿L-アルギニンレベルは、SCDを有する患者において通常検出される(Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, Wang X, Blackwelder WC, Sachdev V, Hazen SL, Vichinsky EP, Morris SM Jr, Gladwin MT., JAMA. 2005, 294, 81-90)。これらの著者によれば、SCDに罹患する患者における赤血球(RBC)の溶解によって、アルギナーゼの放出および引き続く生理的L-アルギニンレベルの低下が引き起こされる。この一連の生物学的事象によって、血管拡張において役割を果たすシグナル伝達分子である一酸化窒素(NO)の生理的濃度が低下する。他の生物学的事象もNOのバイオアベイラビリティを制限する。これらとしては例えば、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の脱共役、および引き続く生理的NOレベルの減少、ならびに、スーパーオキシド(O-2)反応性酸素種とNOとを反応させることで後者をONOO-として捕捉することが挙げられる。
【０６３２】
これらの観察に基づいて、本発明者らは、アルギナーゼ阻害剤、特にアルギナーゼI阻害剤を、鎌状赤血球症を有する患者用の候補治療薬であると主張する。上述のように、SCDは低い生理的レベルのL-アルギニンによるeNOSの脱共役を引き起こす。しかし、血液循環中に存在するアルギナーゼの阻害は、内皮細胞一酸化窒素シンターゼ(eNOS)の基質であるL-アルギニンの生理的レベルを増大させることでこの問題に対処し得る。重要なことに、本発明者らは、この一連の事象が内皮細胞機能を増強し、SCDに関連する血管収縮を軽減すると主張する。
【０６３３】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)
HIVは、CD4+ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療(ART)が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。
【０６３４】
HIVに罹患する患者におけるアルギナーゼ活性とHIV疾患の重症度との間には相関が存在する。すなわち、HIV患者において、アルギナーゼ活性の増大はウイルス力価の増大に相関している。これらの患者は血清アルギニンレベルの減少およびCD4+/CD8+細胞レベルの減少も示す。
【０６３５】
まとめると、これらの観察は、式Iまたは式IIの化合物などのアルギナーゼ阻害剤の、HIV感染症の処置における候補治療薬としての役割を示唆している。
【０６３６】
慢性B型肝炎ウイルス(HBV)
慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL-2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球(CTL)応答の低下に相関している。
【０６３７】
しかし、血清アルギニンを生理学的に許容されるレベルまで補充することでCD3zおよびIL-2の発現が回復され、慢性HBV感染症の処置における潜在的治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆された。
【０６３８】
投与経路および投薬レジメン
アルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。
【０６３９】
本発明の化合物または組成物は上記のように調剤することができ、任意の数の方法での対象への治療有効量での投与に好適である。式Iまたは式IIの化合物の治療有効量は、使用される賦形剤の量および種類、剤形での有効成分の量および具体的種類、ならびに、化合物をそれによって患者に投与すべき経路に依存し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくはプロドラッグを含む。
【０６４０】
式Iまたは式IIの化合物の典型的な投与量レベルは、一般に1日当たり、患者の体重1kg当たり約0.001〜約100mgの範囲であり、これを単一用量または複数用量で投与することができる。例示的な投与量は1日当たり約0.01〜約25mg/kg、または1日当たり約0.05〜約10mg/kgである。他の態様では、投与量レベルは1日当たり約0.01〜約25mg/kg、1日当たり約0.05〜約10mg/kg、または1日当たり約0.1〜約5mg/kgである。
【０６４１】
典型的には、用量は1日当たり約0.1mg〜約2000mgの範囲であり、1日1回の単一用量として、あるいは1日を通じての分割用量として与えられ、場合によっては食物と共に摂取される。一態様では、一日量は、同等に分割された用量で1日2回投与される。一日量の範囲は1日当たり約5mg〜約500mg、例えば1日当たり約10mg〜約300mgであり得る。患者を管理する上で、治療をおそらくは1日当たり約1mg〜約25mgといった比較的低い用量で開始することができ、必要であれば、患者の全般的応答に応じて単一用量または分割用量のいずれかとして1日当たり約200mg〜約2000mgまで増大させることができる。
【０６４２】
処置すべき疾患、および対象の状態に応じて、式Iまたは式IIの化合物を経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは点滴、皮下注射、または埋め込み)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、あるいは局所(例えば経皮、局在)投与経路で投与することができる。化合物は、上記の慣行的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する、各投与経路に適した好適な単位剤形製剤で、単独でまたは一緒に調剤することができる。本発明はまた、有効成分が所定の期間にわたって放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与を想定する。
【０６４３】
アルギナーゼの阻害
公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)を阻害する(Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416)。このアッセイは、アルギナーゼ活性を50%減少させるために必要な阻害剤の濃度(IC50)を規定した。
【０６４４】
アッセイプロトコール
式Iおよび式IIの化合物によるアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)の阻害を分光測定によって530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させる。130mM NaClを含有する0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)を含み、卵白アルブミン(OVA)が濃度1mg/mlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈する。OVA 1mg/mlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ng/mlのアルギナーゼストック溶液を得る。
【０６４５】
96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに酵素40μl、本発明の化合物10μlおよび酵素基質(L-アルギニン+硫酸マンガン)10μlを加える。正の対照として使用するウェルでは酵素およびその基質のみを加え、一方、負の対照として使用するウェルは硫酸マンガンのみを含有する。
【０６４６】
マイクロタイタープレートを37℃で60分間インキュベートした後、等しい割合(1:1)の試薬AおよびBを組み合わせて得られる尿素試薬150μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加えることで反応を停止させる。尿素試薬は、試薬A(1.8M硫酸中10mM o-フタルジアルデヒドおよび0.4%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(w/v))と試薬B(3.6M硫酸中1.3mMプリマキン二リン酸塩、0.4%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(w/v)、130mMホウ酸)とを組み合わせることで、使用直前に作製する。反応混合物を反応停止させた後、マイクロタイタープレートを室温でさらに10分間静置して発色させる。反応混合物の光学濃度(OD)を530nmで測定すること、および対照において観察される阻害パーセントに対してOD値を正規化することにより、アルギナーゼの阻害を計算する。次に、正規化ODを使用することで、正規化OD値を対数[濃度]に対してプロットすることおよび回帰分析を使用してIC50値を計算することにより用量反応曲線を作成する。
【０６４７】
以下の表2は式Iの化合物の効力を1〜5のスケールで格付けし、すなわち、最も強力な化合物を1と指定し、最も強力ではない化合物を5と指定する。式IIの化合物の同様の効力分析を表2-Aに示す。したがって、効力値1は、0.1nM〜250nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値2は、251nM〜1000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値3を有する化合物は、1001nM〜2000nMの範囲のIC50値を示し、2001nM〜5000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物は、効力値4が割り当てられ、5001nM超のIC50値を有する化合物は、効力値5が割り当てられる。
【０６４８】
（表２）
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a効力の順序(最高 - 最低): 1 = 0.1nM〜250nM; 2 = 251nM〜1000nM; 3 = 1001nM〜2000nM; 4 = 2001nM〜5000nM; および5 = 5001nM超。
【０６４９】
以下の表2-Aは、例示的な式IIの化合物のアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)に対する阻害効力を格付けする。
【０６５０】
（表２−Ａ）
0005898177.tif 000796
0005898177.tif 000797
0005898177.tif 000798
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a効力の順序: 1 = 0.1nM〜250nM; 2 = 251nM〜1000nM; 3 = 1001nM〜2000nM; 4 = 2001nM〜5000nM; および5 = 5001nM超。
【０６５１】
有効性モデル
上記のように、本発明の化合物は、アルギナーゼ酵素によって部分的に制御される一酸化窒素(NO)レベルによって影響される種々の障害および状態の処置および予防に有用である。化合物は、そのような処置および予防における有効性について、標準化インビボ試験におけるそれらの性能によって評価される。有効性を評価するためのインビボモデルが、この目的のために以下に記載のように開発される。
【０６５２】
勃起不全(ED)
Wingard C, Fulton J, and Husain S, J Sex Med 4: 348-363, 2007に記載のプロトコールによる陰茎勃起応答の測定によって評価されるように、本発明の化合物は、EDを処置するための候補治療薬である。以下の表3は勃起応答を提示する。
【０６５３】
（表３）
0005898177.tif 000810
*2.5V刺激でのベースラインに対する応答増大
0  ＜10%;
+  11〜50%;
++  51〜100%;
+++  ＞100%
【０６５４】
この例は、実施例13がインビボで勃起応答を誘発する上で有効であり、一方、実施例13の鏡像異性体がそうではないということを示している。
【０６５５】
前述の例は本発明の特定の態様を例示するように意図されており、本発明は以下の特許請求の範囲によって完全に規定される。さらに、本明細書に引用されるすべての刊行物は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。