(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造Ｉ
【化３２】
0005901535.tif 000042
を有する化合物
［式中、ＨＥＴ１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【化３３】
0005901535.tif 000043
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ２〜Ｒ４で場合によって置換されていてよく、式中、＊は結合点を表し、
ＨＥＴ２は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択され、ＨＥＴ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で場合によって置換されていてよく、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される］、
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩［ただし、化合物が、２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでも２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでもないことを条件とする］。
【請求項２】
ＨＥＴ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴ１が、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン部分または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｌ−が、−Ｓ−ＣＨ２−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｌ−が、−ＣＨ２−Ｓ−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｌ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｌ−が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素ではない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、メトキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、塩素またはフッ素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、塩素または臭素である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソプロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（３−メチル−ブチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソブチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール；
５−メチル−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
単独でまたは１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物であって、
神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；読字障害、算数障害または書字表出障害を含む学習障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型を含む統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型を含む統合失調感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病を含む物質誘発性精神病性障害；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
【請求項２８】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項３０】
神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩の使用であって、
神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；読字障害、算数障害または書字表出障害を含む学習障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型を含む統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型を含む統合失調感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病を含む物質誘発性精神病性障害；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される、使用。
【請求項３１】
精神障害の治療が、神経遮断剤の共投与を含む、請求項３０に記載の医薬の調製のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項３２】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩を含む、神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療するための医薬組成物であって、
神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；読字障害、算数障害または書字表出障害を含む学習障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型を含む統合失調症；統合失調症様障害；妄想型またはうつ型を含む統合失調感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病を含む物質誘発性精神病性障害；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたは１種または複数の神経遮断剤と組み合わせて投与される、医薬組成物。
【請求項３３】
薬物依存症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩を含む、ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩を含む、ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症に罹患している対象を治療するための医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される酸付加塩の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって神経変性障害および精神障害を治療するのに有用であるヘテロ芳香族化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して障害を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願全体において、多様な刊行物が、完全な形で参照される。これらの刊行物の開示は、参照によって本出願へ組み込まれ、本発明が属する技術分野の水準をより完全に説明する。
【０００３】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ニューロンにおける無数のプロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニルおよびグアニルシクラーゼによって産生され、環状ヌクレオチドホスホジエストラーゼ（ＰＤＥ）によって、分解される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルは、細胞内シグナル伝達によって調節され、ＧＰＣＲ活性化に応答するアデニルおよびグアニルシクラーゼの刺激／抑制は、環状ヌクレオチド濃度を調節する、十分特徴付けられた方法である（Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000、21、103〜132ページ）。一方で、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性も、環状ヌクレオチド応答エレメントを有するその他のタンパク質の活性も調節し、タンパク質のその後のリン酸化およびその他のプロセスによって、シナプス伝達、ニューロン分化および生存などの重要な神経機能を制御する。
【０００４】
１１種の遺伝子ファミリーに分けることができる、２１種のホスホジエステラーゼ遺伝子がある。１０ファミリーのアデニル酸シクラーゼ、２ファミリーのグアニル酸シクラーゼ、および１１ファミリーのホスホジエストラーゼがある。ＰＤＥは、環状ヌクレオチドをそれぞれのヌクレオチド一リン酸に加水分解することによってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを制御する、細胞内酵素の一クラスである。ｃＡＭＰを分解するＰＤＥもあり、ｃＧＭＰを分解するＰＤＥもあり、その両方を分解するＰＤＥもある。ほとんどのＰＤＥは、広範な発現を有し、多くの組織において役割を有するが、より組織特異的なＰＤＥもある。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへおよびｃＧＭＰをＧＭＰへの両方の変換ができる二重特異性ホスホジエステラーゼである（Loughney, K.ら、Gene、1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）。ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンに、主に発現される（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1999、261、551〜557ページおよびSeeger, T.F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。
【０００６】
マウスＰＤＥ１０Ａは、ホスホジエストラーゼのＰＤＥ１０ファミリーの最初に同定されたメンバーであり（Fujishige, K.ら、J. Biol. Chem.、1999、274、18438〜18445ページおよびLoughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ）、ラットおよびヒトの遺伝子の両方のＮ末端スプライスバリアントが、同定された（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1999、261、551〜557ページおよびFujishige, K.ら、Eur. J. Biochem.、1999、266、1118〜1127ページ）。種全体に高度の相同性がある。ＰＤＥ１０Ａは、その他のＰＤＥファミリーと比較して、哺乳動物にユニークに局在している。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、精巣および脳内で高発現される（Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページ、Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページおよびLoughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ）。これらの研究は、脳内でのＰＤＥ１０発現が、線条体（尾状核および被殻）、側座核ならびに嗅結節において最高であることを示す。近年、ＰＤＥ１０Ａ  ｍＲＮＡ（Seeger, T.F.ら、Abst. Soc. Neurosci.、2000、26、345.10）およびＰＤＥ１０Ａタンパク質（Menniti, F.S.ら、William Harvey Research Conference、「Phosphodiesterase in Health and Disease」、Porto, Portugal、2001年12月5〜7日）のげっ歯類の脳における発現パターンについての分析が行われた。
【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは、尾状核、側座核の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）および嗅結節の対応するニューロンによって高レベルで発現される。これらは、大脳基底核系の中心部を構成する。ＭＳＮは、収束性の皮質／視床の入力を統合し、この統合された情報を皮質に送り返す、皮質−大脳基底核−視床皮質ループにおける重要な役割を有する。ＭＳＮは、ニューロンの２種の機能クラスを発現する。Ｄ１ドパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドパミン受容体を発現するＤ２クラスである。Ｄ１クラスのニューロンは、「直接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を促進するために広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、「間接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を抑制するために機能し、行動反応が「直接」経路によって促進されることと競合する。これらの競合する経路は、自動車のブレーキとアクセルのように作用する。最も単純な観点からすると、パーキンソン病において動きが悪くなることは、「間接」経路の過剰活動から引き起こされ、一方、ハンチントン病などの障害において動きが過剰になることは、直接経路の過剰活動を表す。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａ制御は、ＭＳＮ中への皮質／視床の入力を選別することに関与することがある。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、黒質および淡蒼球内のＧＡＢＡ放出の制御に関与することがある（Seeger, T.F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。
【０００８】
ドパミンＤ２受容体アンタゴニズムは、統合失調症の治療において十分確立されている。１９５０年代以来、ドパミンＤ２受容体アンタゴニズムは、精神障害治療の中心であり、全ての有効な抗精神病薬は、Ｄ２受容体をアンタゴナイズする。Ｄ２の効果は、主に線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンによって媒介される可能性があり、それは、これらの領域が、最も濃密なドパミン作動性投射を受け、Ｄ２受容体の最強の発現を有するからである（Konradi, C.およびHeckers, S.、Society of Biological Psychiatry、2001、50、729〜742ページ）。ドパミンＤ２受容体アゴニズムは、それがアデニル酸シクラーゼ阻害によって発現される細胞内のｃＡＭＰレベルの減少をもたらし、これは、Ｄ２シグナル伝達の構成要素である（Stoof, J. C.、Kebabian J. W.、Nature、1981、294、366〜368ページおよびNeve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction、2004、24、165〜205ページ）。反対に、Ｄ２受容体アンタゴニズムは、ｃＡＭＰレベルを有効に上昇させ、この効果は、ｃＡＭＰ分解ホスホジエストラーゼの阻害によって模倣され得る。
【０００９】
２１種のホスホジエステラーゼ遺伝子のほとんどは、広く発現される。したがって、阻害は、副作用を有する可能性がある。この状況において、ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロン内で、高度で、比較的特異的な発現を有する所望の発現プロファイルを有するので、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ２受容体アンタゴニズムと同様の効果を有し、したがって抗精神病効果を有する可能性がある。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ２受容体アンタゴニズムを模倣することが予想されるが、異なるプロファイルを有することも予想され得る。Ｄ２受容体は、ｃＡＭＰの他にも、シグナル伝達構成要素を有し（Neve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205ページ）、そのため、ＰＤＥ１０Ａ阻害によるｃＡＭＰに対する妨害は、Ｄ２受容体によってドパミンシグナル伝達を直接アンタゴナイズするよりむしろネガティブに調節し得る。これは、強いＤ２アンタゴニズムについて見られる錐体外路の副作用のリスクを軽減し得る。反対に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ２受容体アンタゴニズムについて見られないいくつかの効果を有し得る。ＰＤＥ１０Ａはまた、Ｄ１受容体を発現する線条体のニューロンにおいても発現される（Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。Ｄ１受容体アゴニズムは、アデニル酸シクラーゼの刺激およびｃＡＭＰレベルの結果として生じる上昇をもたらすから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ１受容体アゴニズムを模倣する効果もまた有する可能性がある。最後に、ＰＤＥ１０Ａは、二重特異性ホスホジエステラーゼであるから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、細胞内のｃＡＭＰを増加させるばかりでなく、ｃＧＭＰレベルを上昇させることが予想され得る。ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰのような細胞内のいくつかの標的タンパク質を活性化させ、またｃＡＭＰのシグナル伝達経路と相互に作用しあう。結論として、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ２受容体アンタゴニズムを模倣し、したがって抗精神病効果を有する可能性があるが、そのプロファイルは、古典的なＤ２受容体アンタゴニストによって観察されるプロファイルと異なり得る。
【００１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、いくつかの精神病治療モデルにおいて有効であることが示されている。パパベリンは、ラットにおいてＤ２受容体アンタゴニストハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミン誘発の多動の軽減は、わずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、理論的な考察から予想され得る、伝統的な精神病治療の可能性を有することを示唆する。ＷＯ０３／０９３４９９はさらに、関連する神経および精神障害の治療のための選択的ＰＤＥ１０阻害剤の使用を開示している。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ラットにおいて、注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発の障害を逆転させる（Rodeferら、Eur. J. Neurosci.、2005、4、1070〜1076ページ）。このモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆する。
【００１２】
ＰＤＥ１０Ａの組織分布は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、酵素ＰＤＥ１０を発現する細胞、特に大脳基底核を含むニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上げるために使用できることを示し、したがって本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、神経および精神障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等などの大脳基底核に関わる多様な関連する精神神経系状態の治療に有用であり得、市場の現在の治療法に付随する、望まれない副作用を所有しないという利点を有し得る。
【００１３】
さらに、最近の刊行物（ＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５０１２４８５、Cantinら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)、2869〜2873ページ）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療にとって有用であり得ることを示唆している。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤に関して、ＥＰ１２５０９２３は、特定の神経および精神障害の治療のために、一般的には選択的ＰＤＥ１０阻害剤、具体的にはパパベリンの使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ０５／１１３５１７は、ホスホジエステラーゼ、特に２および４型の阻害剤として、ベンゾジアゼピン立体特異的化合物ならびに中枢のおよび／または抹消の障害に関わる病状の予防および治療を開示している。ＷＯ０２／８８０９６は、ベンゾジアゼピン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に４型の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。ＷＯ０４／４１２５８は、ベンゾジアゼピノン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に２型の阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【００１６】
ピロロジヒドロイソキノリンおよびその変異型は、ＷＯ０５／０３１２９およびＷＯ０５／０２５７９において、ＰＤＥ１０の阻害剤として開示されている。ＰＤＥ１０阻害剤として働く、ピペリジニル置換されているキナゾリンおよびイソキノリンは、ＷＯ０５／８２８８３において開示されている。ＷＯ０６／１１０４０は、ＰＤＥ１０の阻害剤として働く、置換されているキナゾリンおよびイソキノリン化合物を開示している。ＵＳ２００５０１８２０７９は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンの置換されているテトラヒドロイソキノリニル誘導体を開示している。特に、ＵＳ２００５０１８２０７９は、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である前記化合物に関する。同様に、ＵＳ２００６００１９９７５は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンのピペリジン誘導体を開示している。ＵＳ２００６００１９９７５はまた、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である化合物にも関する。ＷＯ０６／０２８９５７は、精神医学的および神経学的症候群の治療のためのホスホジエステラーゼ１０型の阻害剤として、シンノリン誘導体を開示している。
【００１７】
しかし、これらの開示は、既知のＰＤＥ１０阻害剤のいずれにも構造上無関係であり（Kehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2007、17、147〜158ページおよびKehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2009、19、1715〜1725ページ）、高度に活性がある、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であることが本発明者らによってここに見出された、本発明の化合物に属さない。
【００１８】
本発明の化合物は、全ての患者において必ずしも効果的であるわけではない、神経変性障害および／または精神障害に対する現在の市場にある治療に、代替物を提供し得る。故に、治療の代替的方法の必要性がまだ残されている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の目的は、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である化合物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、かかる活性を有し、先行技術の化合物と比較して改良された溶解性、代謝的安定性および／または生物学的利用能を有する化合物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、神経および精神障害に対する現在の治療法に典型的に付随する副作用を引き起こすことなく、特に長期的な治療において、ヒトの患者の有効な治療を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、本明細書を読むことで明らかになる。
【００２３】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ
【００２４】
【化１】
0005901535.tif 000002
の化合物
［式中、ＨＥＴ１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【００２５】
【化２】
0005901535.tif 000003
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ１は、Ｈ；ＭｅなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；塩素および臭素などのハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；フェニルなどのアリール；メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される、３個までの置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で、場合によって置換されていてもよく、式中＊は、結合点を表し、
ＨＥＴ２は、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【００２６】
【化３】
0005901535.tif 000004
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨであることができ、Ｘは、ＮまたはＣＨであることができ、式中、ＨＥＴ２は、Ｈ；ＭｅなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；塩素および臭素などのハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；フェニルなどのアリール；メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのアルコキシ、ならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で場合によって置換されていてよく、式中、＊は結合点を表し、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ；メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピルメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ベンジルおよび４−クロロベンジルなどのＣ１〜Ｃ６アリールアルキル；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにテトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される］
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体に関する。
【００２７】
本発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書中の実験の項において開示されている特定の化合物の中から選択される。
【００２８】
本発明はさらに、医薬（medicament）としての使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体、賦形剤（diluent）または添加剤（excipient）を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、神経変性障害または精神障害の治療用の医薬の調製のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。
【００３１】
さらに、また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、神経変性障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、精神障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン（opiate）依存症（addiction）などの薬物依存症（drug addiction）に罹患している対象を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の詳細な説明
置換基の定義
本発明の文脈において使用されている通り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。
【００３３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。表現「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基のことである。用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、トリフルオロメチルなどの、３個までのハロゲン原子で置換されている、上に定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基のことである。
【００３４】
表現「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、酸素上に空原子価を有する、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和アルコキシ基のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３５】
用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのことである。表現「Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのＣ３〜Ｃ８シクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および３個までのＮ、ＯまたはＳ原子を含む４〜８員環のことであり、ただし、４〜８員環は、隣接するＯまたは隣接するＳ原子を含まない。空原子価は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかの上にある。かかる基の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび［１，４］ジアゼパニルが挙げられる。用語「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルが挙げられる。
【００３７】
用語「アリール」は、上に定義されている通りのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されているフェニル環のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよび４−クロロフェニルが挙げられる。
【００３８】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのアリールのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、ベンジルおよび４−クロロベンジルが挙げられる。
【００３９】
加えて、本発明はさらに、以下に記載されている本発明の特定の実施形態を提供する。
【００４０】
本発明の一実施形態において、ＨＥＴ１は、２個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の別の実施形態において、ＨＥＴ１は、３個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明のまた別の実施形態において、ＨＥＴ１は、４個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。
【００４１】
ＨＥＴ１は、好ましくは、以下のヘテロ芳香族基
【００４２】
【化４】
0005901535.tif 000005
の中から選択され、式中、「＊」は、結合点を表す。
【００４３】
さらなる実施形態において、ヘテロ芳香族基ＨＥＴ１は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１個の置換基Ｒ２で置換されている。メトキシなどのアルコキシ。別の実施形態において、ＨＥＴ１は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される２個の置換基Ｒ２およびＲ３で置換されている。さらなる実施形態において、ＨＥＴ１は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個の置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で置換されている。
【００４４】
具体的な実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素である。異なる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、塩素または臭素などのハロゲンである。
【００４５】
ＨＥＴ１基が誘導される化合物の具体的な実施形態を下記に示す。
【００４６】
具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。第２の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第３の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。第４の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンである。第５の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第６の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。第７の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンである。第８の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
【００４７】
別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、６−ブロモ−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、６−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴ１は、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。
【００４８】
通常、ＨＥＴ１は、５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
【００４９】
本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、１個の窒素原子を含む式ＩＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、１個の酸素原子を含む式ＩＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、１個の硫黄原子を含む式ＩＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む式ＩＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、１個の窒素原子を含む式ＩＶのヘテロ芳香族基である。本発明の一実施形態において、ＨＥＴ２は、２個の窒素原子を含む式ＩＶのヘテロ芳香族基である。
【００５０】
ＨＥＴ２は、好ましくは以下のヘテロ芳香族基の中から選択され、式中、「＊」は結合点を表す。
【００５１】
【化５】
0005901535.tif 000006
【００５２】
さらなる実施形態において、ヘテロ芳香族基ＨＥＴ２は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、メトキシなどのアルコキシから選択される１個の置換基Ｒ５で置換されている。別の実施形態において、ＨＥＴ２は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される２個の置換基Ｒ５およびＲ６で置換されている。さらなる実施形態において、ＨＥＴ２は、Ｈ、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素または臭素などのハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個の置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されている。
【００５３】
具体的な実施形態において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、全て水素である。異なる実施形態において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、塩素または臭素などのハロゲンである。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、−Ｌ−は、−ＣＨ２−Ｓ−である。また別の実施形態において、−Ｌ−は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。またさらなる実施形態において、−Ｌ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
【００５５】
さらなる実施形態において、水素原子の１個または複数は、重水素で置換された。特に、Ｒ１がメチルである場合および／または置換基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の１以上がメチルまたはメトキシである場合、水素は、重水素によって置き換えられた。
【００５６】
本明細書中に言及されている本発明の多様な態様、実施形態、実施および特徴は、以下の非限定的な例によって例証されている通り、別々に、またはいずれかの組合せで請求されてもよいことが理解されるべきである。
【００５７】
本発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離塩基、その１個もしくは複数の互変異性体またはその薬学的に許容される酸付加塩の形態の以下の特定の化合物の中から選択される。化合物のそれぞれは、本発明の個々の実施形態を構成する。
【００５８】
【表１】
0005901535.tif 000007
0005901535.tif 000008
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【００５９】
薬学的に許容される塩
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も含む。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩も有機酸の塩も含む。
【００６０】
適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Berge, S.M.ら、J. Pharm. Sci.、1977、66、2ページに収載されている薬学的に許容される塩を含み、この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態でも、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態でも存在してよい。一般的に、溶媒和の形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和の形態と同等であると考えられる。
【００６２】
治療上有効な量
本文脈において、用語、化合物の「治療上有効な量」は、前記化合物の投与を含む治療介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床状態を治癒する、緩和するまたは部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに適正な量は、「治療上有効な量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度にも対象の体重および全身状態にも依る。値のマトリックスを作成し、マトリックス内の様々な点を試験することにより、通例の実験法を使用して、適切な投薬量の決定が成されてもよく、それは全て、熟練した医師の通常の技量の範囲内であることが理解される。
【００６３】
本文脈において、用語「治療」および「治療する」は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。前記用語は、症状もしくは合併症を緩和するため、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、ならびに／または疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは除去するためや状態を予防するための、活性化合物の投与など、患者が罹患している所与の状態に対する治療の全領域を含むことが意図され、予防は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアとして理解でき、症状または合併症の発症を予防する活性化合物の投与を含む。にもかかわらず、予防的な（prophylactic）（preventive）および治療的な（therapeutic）（curative）治療は、本発明の２つの別々の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６４】
医薬組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験の項に開示されている特定の化合物の１つの治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００６５】
本発明の化合物は、単回または複数回のいずれかの投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは添加剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19編、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton, PA、1995において開示されている技術などの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびにいずれかのその他の既知のアジュバントおよび添加剤と一緒に調剤されてもよい。
【００６６】
医薬組成物は、経口、直腸内、経鼻、肺内、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与のために、特に調剤されてもよい。経路が、治療される対象の全身状態および年齢、治療される状態の性質ならびに活性成分に依ることが理解される。
【００６７】
経口投与のための医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体の剤形を含む。適切である場合、組成物は、腸溶コーティング剤などのコーティング剤と一緒に調製されてもよいし、または組成物は、当技術分野においてよく知られている方法による持続放出または長期放出などの活性成分の放出制御を提供するように調剤されてもよい。経口投与のための液体剤形は、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。
【００６８】
非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性および非水性注射用溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用前に滅菌注射用溶液剤または分散剤の中に戻す滅菌粉末剤も含む。その他の適切な投与形態としては、限定されるものではないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられる。
【００６９】
典型的な経口投薬量は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はさらに、一日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投薬量は、１日当たり１回または複数回の投薬、典型的には１〜３回の投薬で、通常投与される。的確な投薬量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重、全身状態、治療される状態の性質および重症度ならびに治療される任意の随伴性の疾患ならびに当業者にとって明らかなその他の要因に依る。
【００７０】
製剤はまた、当業者にとって既知の方法による単位剤形で提示されてもよい。例証として、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含んでもよい。
【００７１】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与などの非経口経路について、典型的な投与量は、経口投与のために使用される投与量のほぼ半分程度である。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療上有効な量と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を作製するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、前述の方法において使用される化合物は、本明細書中の実験の項において開示されている特定の化合物の１つである。
【００７３】
本発明の化合物は、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として、一般的に使用される。１つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基を含む場合、かかる塩は、薬学的に許容される酸のモル当量で式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を処理することによって、従来の方法で調製される。適切な有機および無機酸の代表的な例は、上に記載されている。
【００７４】
非経口投与について、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマもしくはピーナッツ油中の式Ｉの化合物の溶液を使用してもよい。かかる水溶液は、必要であれば、適切に緩衝されるべきであり、液体の賦形剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースによって等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。式Ｉの化合物は、当業者にとって既知の標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体中に容易に組み込み得る。
【００７５】
適切な医薬担体は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および多様な有機溶媒を含む。固体の担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体の担体の例としては、限定されるものではないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体または賦形剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野における既知の任意の持続放出材料を、単独でまたは蝋と混合して含んでもよい。次に、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示されている経路に適切な、多様な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合なことに、薬学の技術分野における既知の方法によって単位剤形で提示されてもよい。
【００７６】
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが活性成分の所定量および場合によって適切な添加剤を含むカプセル剤、錠剤などの個別の単位として提示されてもよい。さらに、経口的に利用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤の形態であってもよい。
【００７７】
固体の担体が経口投与のために使用される場合、調製物は、錠剤化されても、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられてもよく、または調製物は、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体の担体の量は非常に多様であるが、投薬単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体の担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射液剤の形態であってもよい。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または賦形剤と混合し、その後、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製されてもよい、錠剤を調製する。アジュバントまたは賦形剤の例としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等が挙げられる。着色剤、香味剤、保存剤等などのかかる目的のために通常使用されるいずれかのその他のアジュバントまたは添加物は、活性成分と相溶性があるという条件で使用されてもよい。
【００７９】
障害の治療
上述の通り、式Ｉの化合物は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって、関連する神経および精神障害を治療するのに有用である。
【００８０】
したがって、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害、精神障害または薬物依存症の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物を提供し、神経変性障害は、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害（a disorder of written expression）；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害は、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻（cannabis）、コカイン、幻覚剤（hallucinogens）、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、薬物依存症は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症である。
【００８１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１種または複数のその他の薬物との組合せで使用されてもよく、一緒に薬物を組み合わせることは、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、管理する、寛解させる、またはそのリスクを軽減する、１種または複数のその他の薬物との組合せで使用されてもよい。かかるその他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、一般的にそのために使用される経路および量によって、投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または複数のその他の活性成分を含む医薬組成物を含む。組合せは、単位剤形を組み合わせた製品の一部として、または１種もしくは複数の追加の薬物が治療計画の一部として別々の剤形において投与される、キットもしくは治療プロトコルとして投与されてもよい。
【００８２】
本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害に罹患している、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。
【００８３】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、その方法は、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００８４】
本発明はまた、精神障害に罹患している対象を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる精神障害の例としては、限定されるものではないが、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が挙げられ、不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定の恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害から選択される。
【００８５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、有利なことに、統合失調症などの精神障害の改良された治療を提供するために、少なくとも１種の神経遮断剤（定型または非定型の抗精神病剤であってもよい）と組み合わせて投与されてもよいことがわかった。本発明の組合せ、使用および治療の方法はまた、その他の既知の治療に対して、十分に応答できないまたは抵抗性がある患者の治療において、利点を有し得る。
【００８６】
したがって、本発明は、統合失調症などの精神障害に罹患している哺乳動物を治療する方法を提供し、その方法は、単独でまたは少なくとも１種の神経遮断剤と一緒の併用治療としてのいずれかで、式Ｉの化合物の治療上有効な量を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００８７】
本明細書中に使用されている用語「神経遮断剤」は、精神病の患者において錯乱、妄想、幻覚および精神運動性激越を軽減する抗精神病剤薬の、認知および行動に対する効果を有する薬物のことである。また、主要な精神安定剤および抗精神病薬として知られている神経遮断剤としては、限定されるものではないが、脂肪族系、ピペリジン系、およびピペラジン系に細分されるフェノチアジン、チオキサンテン（例えば、シソルジノール（cisordinol））、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）を含む定型の抗精神病薬、ならびにベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含む非定型の抗精神病薬を含む。
【００８８】
本発明における使用のために特に好ましい神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【００８９】
本発明はさらに、認知障害に罹患している対象を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる認知障害の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下が挙げられる。
【００９０】
本発明はまた、運動障害を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる運動障害の例としては、限定されるものではないが、ドパミンアゴニスト療法に関連するハンチントン病およびジスキネジアが挙げられる。本発明はさらに、パーキンソン病および下肢静止不能症候群から選択される運動障害を治療する方法を提供し、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。
【００９１】
本発明はまた、気分障害を治療する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む。本発明に従って治療することができる気分障害および気分エピソードの例としては、限定されるものではないが、軽度、中程度または重度型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード（manic or mixed mood episode）、軽躁気分エピソード（hypomanic mood episode）；典型的な特徴を有するうつ病エピソード；憂うつな特徴を有するうつ病エピソード；緊張性の特徴を有するうつ病エピソード；分娩後発症の気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害が重なった大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環性障害が挙げられる。気分障害は、精神障害であることが理解される。
【００９２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、その方法は、薬物依存症を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００９３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法も提供し、その方法は、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００９４】
用語「薬物依存症」は、本明細書中に使用されている通り、薬物に対する異常な欲求を意味し、欲求する薬物を摂取するための強迫衝動および激烈な薬物渇望のエピソードのような動機付け障害（motivational disturbance）を、一般的に特徴とする。
【００９５】
薬物依存症は、病理的状態と広く考えられる。依存症の障害は、薬物探索行動の発生にいたる急性薬物使用の進行、再発しやすさ、および自然報酬刺激に応答する能力の低下、鈍化を含む。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４編（DSM-IV）は、依存症を、没頭／期待、乱用／中毒、および離脱／否定的感情の三段階に分類した。これらの段階は、それぞれ、あらゆる場合において、絶えず続く渇望および物質を得ることへの没頭；必要以上の物質を使用して、中毒作用を経験すること；ならびに耐性、離脱症状および普通の生活行動に対する動機付けの低下を経験することを特徴とする。
【００９６】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、注意および／または認知の欠損を症状として含む障害を治療する方法を提供し、その方法は、前記障害を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与するステップを含む。
【００９７】
本発明に従って治療することができるその他の障害は、強迫性障害、トゥレット症候群およびその他のチック障害である。
【００９８】
本明細書中に使用されている通り、および別途指示されない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態のことである。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態において危険にさらされているニューロンの機能不全または死を予防する、および／または危険にさらされているニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能の欠失を代償するような方法で、損傷したもしくは健康なニューロンの機能を強化する薬剤の投与によって促進することができる。本明細書中で使用されている用語「神経栄養剤」は、これらの特性のいくつかまたは全てを有する物質または薬剤のことである。
【００９９】
本発明に従って治療することができる神経変性障害および状態の例としては、限定されるものではないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖に誘発される神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が挙げられる。
【０１００】
本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体の中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【０１０１】
本発明のさらなる実施形態において、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、体脂肪もしくは体重を減少させるためのまたはインスリン非要求性糖尿病（non-insuline demanding diabetes mellitus）(ＮＩＤＤＭ）、代謝症候群、もしくは耐糖能障害を治療するための、対象を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、対象は体重過多または肥満であり、アンタゴニストは経口で投与される。別の好ましい実施形態において、第二の治療剤、好ましくは抗肥満剤、例えばリモナバント、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリン、もしくはペプチドＹＹ３−３６、またはそれらの類似体を対象に投与するステップをさらに含む方法。
【０１０３】
本明細書中に使用されている用語「代謝症候群」は、人々の冠動脈疾患の危険性を高める様々な状態のことである。これらの状態は、２型糖尿病、肥満、高血圧、ならびに高いＬＤＬ（「悪玉」）コレステロール、低いＨＤＬ（「善玉」）コレステロール、および高いトリグリセリドを有する貧弱な脂質プロファイルを含む。これらの状態の全ては、高血中インスリンレベルに関連する。代謝症候群における根本的な異常は、脂肪組織と筋肉との両方におけるインスリン抵抗性である。
【０１０４】
本明細書中に引用されている刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれ、あたかも、それぞれの参考文献が、参照により組み込まれるように個別におよび特別に指示され、その全体が明記されているかの如く（法によって認められている最高程度まで）、本明細書中に組み込まれる。
【０１０５】
見出しおよび小見出しは、便宜上のみから本明細書中に使用されていて、決して本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【０１０６】
本明細書における、任意のおよび全ての例の使用、または例を引用する言葉（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、および「など（ａｓ  ｓｕｃｈ）」を含む）は、本発明をより明らかにすることのみが意図され、別途指示がない限り、発明の範囲を限定しない。
【０１０７】
本明細書中の特許文献の引用および組み込みは、便宜上のみから行われ、かかる特許文献の有効性、特許性および／または法的強制力についてのいずれの見解も反映しない。
【０１０８】
本発明は、適用される法に認められている通り、本明細書に添付されている請求の範囲に述べられている主題の全ての改変物および同等物を含む。
【０１０９】
実験の項
本発明の化合物の調製
【０１１０】
【化６】
0005901535.tif 000013
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームにおいて記載されている通りに調製されてもよい。別途指示のない限り、反応スキームおよびそれに続く考察において、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、Ｒ１〜Ｒ７、−Ｌ−、ＺおよびＹは、上に定義されている通りである。
【０１１１】
−Ｌ−が−Ｓ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｘが、スキーム１において示されている通り、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである式ＶＩの求電子剤との式ＶまたはＶａの求核剤のカップリングによって、調製することができる。ＶａとＶＩの間の反応において、ＶＩによるＶａの硫黄原子のアルキル化およびトリアゾール環を形成するための閉環の両方とも、ワンポット法で同一の反応条件下で起こる。
【０１１２】
【化７】
0005901535.tif 000014
【０１１３】
この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中で加圧下において実行される。その他の適切な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替方法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。
【０１１４】
式Ｖの化合物は、市販されているか、または文献において記載されている通り調製することができるかのいずれかであり、例えば、Brownら、Aust. J. Chem.、1978、31、397〜404ページ、Yutilovら、Khim. Geter. Soedin.、1988、799〜804ページ、Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5、167〜172ページ、Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc.、2005、49、288〜291ページを参照のこと。式Ｖａの化合物は、ＷＯ９６／０１８２６において記載されている通り、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、室温または＋４０℃などの適切な温度で、チオカルボニルジイミダゾールとの反応によって、対応する１，２−ジアミノピリジンから調製することができる。必須の１，２−ジアミノピリジンは、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、０℃または室温などの適切な温度で、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切なＮ−アミン化試薬との反応によって、対応する市販の２−アミノピリジンから容易に入手できる、ＷＯ９６／０１８２６を参照のこと。
【０１１５】
式ＶＩの２−ハロメチル−４−（ヘタリール）−１Ｈ−イミダゾールは、当分野の熟練した化学者にとってよく知られている方法を使用して、適切な試薬、例えば塩化チオニル、三塩化リン、または三臭化リンを使用し、場合によってジクロロメタンなどの適切な溶媒を使用し、対応する２−ヒドロキシメチル−４−（ヘタリール）−１Ｈ−イミダゾールのハロゲン化によって調製することができる。必須の２−ヒドロキシメチル−４−（ヘタリール）−１Ｈ−イミダゾールは、当技術分野における既知の方法によって調製することができる（例えば、Magdolen, P、Vasella, A.、Helv. Chim. Acta 2005、88、2454〜2469ページ、Song, Z.ら、J. Org. Chem.、1999、64、1859〜1867ぺージを参照のこと）。
【０１１６】
−Ｌ−が−ＣＨ２−Ｓ−である式Ｉの化合物は、スキーム２において示されている通り、式ＶＩＩＩの求電子剤との式ＸＩＩの求核剤のカップリングによって調製することができる。
【０１１７】
【化８】
0005901535.tif 000015
【０１１８】
この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中で加圧下において実行される。その他の適切な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替方法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。
【０１１９】
式ＶＩＩＩのいくつかの求電子剤は、市販されていて、多くのその他の求電子剤は、当技術分野において既知であり、例えば、ＪＰ５９１７６２７７を参照のこと。Ｘが脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである求電子剤ＶＩＩＩはまた、当分野の熟練した化学者にとって既知の方法によって、前記脱離基への式ＶＩＩの化合物の第一級アルコールの変換によって調製することもできる。前記方法は、例えば、場合によってジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下で、場合によってトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピリジンなどの塩基の存在下で、式ＶＩＩの化合物を、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、メタンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリドと反応させることから選択できる。代替方法としては、式ＶＩＩＩの求電子剤は、１，２−ジメトキシエタンまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、室温または還流などの適切な温度で、式ＸＩの１，３−ジハロアセトン、例えば１，３−ジクロロアセトンと、式ＩＸの市販の芳香族アミンを反応させることによって調製することができる。式ＶＩＩのいくつかの求電子剤は、市販されていて、多くのその他の求電子剤は、当技術分野において既知であり、例えば、Tsuchiya, T.、Sashida, H.、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1980、1109〜1110ページ、Tsuchiya, T.、Sashida, H、Konoshita, A.、Chem. Pharm. Bull.、1983、31、4568〜4572ページを参照のこと。代替方法として、式ＶＩＩのアルコールは、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、０℃または室温などの適切な温度で、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切なＮ−アミン化試薬と、式ＩＸの市販の芳香族アミンを反応させることによって調製することができ、ＷＯ９６／０１８２６を参照のこと、式Ｘの化合物を生成する。式Ｘの前記化合物は、グリコール酸メチルとの反応とそれに続く、当業者にとって既知の方法を使用して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を使用する、必須のアルコールへのメチルエステルの還元によって、式ＶＩＩの化合物へ変換することができる。
【０１２０】
式ＸＩＩの化合物は、市販であるか、または文献に記載されている通り調製することができるかのいずれかであり、例えば、Kjellin, G、Sandstrom, J.、Acta Chem. Scand.、1969、23、2879〜2887ページ、Laufer, S.A.ら、Synthesis 2008、253〜266ページを参照のこと。
【０１２１】
Ｒ１が水素ではない式Ｉの化合物は、スキーム３において示されている通り、式ＸＩＩＩのハロゲン化アルキルでの、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物のアルキル化によって調製することができる。
【０１２２】
【化９】
0005901535.tif 000016
【０１２３】
この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム、または第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な塩基の存在下で、約０℃から約１００℃までの範囲の温度で実行される。
【０１２４】
−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、スキーム４において示されている反応順序によって調製することができる。
【０１２５】
【化１０】
0005901535.tif 000017
【０１２６】
特に、−Ｌ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、水素ガス、炭酸水素アンモニウム、またはシクロヘキサジエンなどの水素供給源と一緒に、パラジウム金属などの遷移金属触媒を使用する水素化による、−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのアルケンの還元によって調製することができる。−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの前記アルケンは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、式ＸＩＶのホスホニウム塩と式ＸＶのアルデヒドの間のウィッティヒ反応によって調製することができる。式ＸＩＶのホスホニウム塩は、当分野の熟練した化学者にとって既知の方法によって、トリフェニルホスフィンとの式ＶＩＩＩ（上記のスキーム２を参照のこと）の化合物の反応によって容易に入手できる。式ＸＶのアルデヒドは、当分野の熟練した化学者にとって既知の方法による式ＶＩＩのアルコール（上記のスキーム２を参照のこと）の酸化によって、例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、ＶＩＩのアルコールをデス−マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化剤と反応させることによって容易に入手できる。
【０１２７】
−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、スキーム５に示されている反応順序によって調製することもできる。
【０１２８】
【化１１】
0005901535.tif 000018
【０１２９】
具体的には、ここにおける式ＸＶＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適当な塩基の存在下で、式ＸＩＶのホスホニウム塩と式ＸＶのアルデヒドとの間のウィッティヒ反応によって調製することができる。式ＸＩＶのホスホニウム塩は、当分野の熟練した化学者に知られている方法によって、式ＶＩＩＩの化合物（上記のスキーム２を参照のこと）とトリフェニルホスフィンとの反応により容易に入手可能である。式ＸＶのアルデヒドは、市販の１−置換−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの臭素化、および当分野の熟練した化学者に知られている方法によって、例えば、市販の１−置換−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドとＮ−ブロモコハク酸イミドとをジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で反応させることによって形成される２種の位置異性体の分離により容易に入手可能である。−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中においてＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適当な触媒を用いる、当分野の熟練した化学者に知られているカップリング方法によって、式ＸＶＩの化合物と式ＸＶＩＩＩのヘテロ芳香族スズ試薬（ここでｘは、限定されないが、ＳｎＢｕ３であることができる）との反応により調製することができる。−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、例えばトルエンなどの適当な溶媒中においてＰｄ（ＰＰｈ３）４などの適当な触媒、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基を用いる、当分野の熟練した化学者に知られているカップリング方法によって、式ＸＶＩの化合物と式ＸＶＩＩＩのヘテロ芳香族ボロン酸（ここでｘは、限定されないが、Ｂ（ＯＨ）２であることができる）との反応により調製することもできる。−Ｌ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、水素ガス、炭酸水素アンモニウムまたはシクロヘキサジエンなどの水素供給源と一緒に、パラジウム金属などの遷移金属触媒を使用する水素化によって、−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのアルケンの還元により調製することができる。
【０１３０】
Ｌが三重結合である式Ｉの化合物は、スキーム６において示されている通り、式ＸＸのイミダゾリルアルキンと式ＸＩＸのハロゲン化ヘテロアリールの間のカップリング反応によって、または式ＸＸＩのヘテロアリールアルキンと式ＸＸＩＩのハロゲン化イミダゾリルの間の逆のカップリングによって調製することができる。
【０１３１】
【化１２】
0005901535.tif 000019
【０１３２】
この反応は、典型的には、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で実行され、適切な触媒、例えばホスフィンリガンドを有するヨウ化銅（Ｉ）、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体およびおよびトリエチルアミンのような有機塩基と一緒に、ハロゲン化ヘテロアリールをヘテロアリールアルキンと混合し、次に、反応物を、密閉バイアル中で、１２０℃で、１５分間（マイクロ波）加熱することによって実施される。
【０１３３】
本明細書中に開示されている発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例証される。
【０１３４】
一般的な方法
ＬＣ−ＭＳ分析データを、以下の方法の１つを使用して得た。
【０１３５】
方法Ａ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置を使用した。カラム：粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝９０：１０から０：１００、２．４分間内および流速３．３ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１３６】
方法Ｂ：
大気圧光イオン化およびＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３００装置を使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝９０：１０から０：１００、１．０分間内および流速１．２ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１３７】
方法Ｃ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムを用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置を使用した。カラム：粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）およびＢ＝メタノール／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝８３：１７から０：１００、２．４分間内および流速３．０ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。
【０１３８】
分取的ＬＣ−ＭＳ精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ装置で実施した。カラム：粒子サイズ５μｍのＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５０×２０ｍｍ、方法：Ａ：Ｂ＝８０：２０から０：１００、７分間内および流速２２．７ｍＬ／分による直線勾配溶出。画分捕集を、分流ＭＳ検出によって実施した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ５００装置の５００．１３ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ２５０装置の２５０．１３ＭＨｚで記録した。ＴＭＳは、内部標準として使用した。化学シフト値は、ｐｐｍで表される。以下の略号は、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝ダブル二重線、ｄｔ＝ダブル三重線、ｄｑ＝ダブル四重線、ｔｔ＝トリプル三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝幅の広い一重線およびｂｒ＝幅の広いシグナル。
【０１４０】
略号は、ACS Style Guideに従っている：「The ACS Styleguide − A manual for authors and editors」、Janet S. Dodd編、1997、ISBN: 0841234620。
【０１４１】
中間体の調製
【０１４２】
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化１３】
0005901535.tif 000020
【０１４３】
脱酸素化ＤＭＦ（３００ｍＬ）中における１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液をＲＴで６日間撹拌した。水（７５０ｍＬ）を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（７．３３ｇ、４０％）が白色の固体として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４８分、方法Ａ。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
【０１４４】
４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化１４】
0005901535.tif 000021
【０１４５】
ガラス製の小瓶に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（５０４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（４．５ｍＬ）を充填した。アルゴンを泡立て通すことによってスラリーを脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、１２０℃に温め、この温度で５時間、次いで１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＨＦ（４５ｍＬ）、続いてブライン（１５ｍＬ）を冷却混合物に添加した。有機層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（勾配：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１からｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（３２６ｍｇ、６２％）が、黄色の固体として生成された。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
【０１４６】
以下の中間体を同様に調製した。
１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
７９％の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０１４７】
１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化１５】
0005901535.tif 000022
【０１４８】
ガラス製の小瓶に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１４２０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、トリブチル−（２−チエニル）−スタンナン（３．５０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を充填し、アルゴンを泡立て通すことによってスラリーを脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１６ｍｇ、０．１８７５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、マイクロ波反応器内にて１６０℃で３０分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（勾配：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１からＥｔＯＡｃ１００％）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（７３０ｍｇ、５１％）が、黄色の固体として生成された。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
【０１４９】
以下の中間体を同様に調製した。
１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
５０％の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
３８％の収率、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
【０１５０】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１６】
0005901535.tif 000023
【０１５１】
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中における２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン（２．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−プロパノン（２．６７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で終夜撹拌した。沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、次いでエタノール（１５ｍＬ）で２時間還流した。室温に冷却した後、生成物が白色針状晶として析出し、これらを濾過によって回収し、真空乾燥させることで、その塩酸塩（８８３ｍｇ、１９％）として純粋な標題化合物が生成された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
【０１５２】
以下の中間体を同様に、しかし第１ステップには９０℃の反応温度で調製した。
２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
６２％の収率、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．１３分、方法Ａ。
【０１５３】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１５４】
【化１７】
0005901535.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２の４００ｍＬ中の４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２の３００ｍＬ中のヒドロキシルアミン−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（１０５ｇ、４８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を、０℃で、１時間撹拌し、濾過した。捕集された固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄して、１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（４０ｇ、収率：６２％）を得た。
【０１５５】
ＥｔＯＨの５００ｍＬ中に１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（４０ｇ、０．１ｍｏｌ）とＮａＯＨ（１０ｇ、０．２ｍｏｌ）との混合物を、５０〜６０℃で、１時間撹拌した。クロロ酢酸メチルエステル（１６．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた後で、結果として生じた混合物を、還流で、４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後で、残渣を、水（１０００ｍＬ）によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製して、２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの２ｇを、収率９％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); LC-MS (MH+): m/z = 196.9, tR (分, 方法A) =0.52
【０１５６】
以下の中間体を類似の方法で調製した：
Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327ページによって記載されている通り調製された６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミンからの７−クロロ−２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン。収率３．２％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１３分、方法Ｃ
２−アミノ−３，６−ジメチルピラジンからの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン。収率６０％、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.91 (s,1H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), LC-MS: m/z = 196.9 (MH+), tR = ０．６４分、方法Ａ
６−クロロ−５−エチル−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンからの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。収率２１％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．７２分、方法Ａ
３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミンからの２−クロロメチル−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。６４％、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.11-7.08 (d, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
【０１５７】
２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１８】
0005901535.tif 000025
【０１５８】
VanelleらTetrahedron 1991、47、5173-5184の方法を使用した。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中における１，３−ジクロロ−２−プロパノン（２．６９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノピリジンを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の間、濃厚な沈殿物を形成し、これを濾過によって回収した。沈殿物を無水エタノール中で２時間還流し、この後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残渣を水（３０ｍＬ）中に溶解し、固体のＮａＨＣＯ３を添加することで、混合物を中和した。白色の沈殿物を形成し、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることで、クリーム白色の固体（１．４３ｇ、４２％）として純粋な標題化合物が生成された。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H).
【０１５９】
以下の中間体を同様に調製した。
２−クロロメチル−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５３％の収率、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (dt, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
【０１６０】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９】
0005901535.tif 000026
【０１６１】
エタノール（２０ｍＬ）中における水酸化ナトリウム０．７９ｇの溶液に、２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルアミン（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ、中間体１０のＨＰＬＣ精製によって得られた）を添加した。５０〜６０℃で１時間撹拌された後、グリコール酸メチル（１．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を還流で６時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をシリカゲル（酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノール（０．２ｇ、１０％）が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.39 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるこの化合物（３１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を真空下で蒸発させることで、標題化合物が粗生成物として生成され、これを、精製または特性決定することなく最終化合物の調製のために使用した。
【０１６２】
以下の化合物は、当技術分野において知られている。
２−クロロメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール. （ＪＰ５９１７６２７７）。
１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（WildeらBioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5、167〜172）。
１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（KidwaiらJ. Korean Chem. Soc. 2005、49、288〜291）。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−チオン（BrownらAust. J. Chem. 1978、31、397〜404）。
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（Yutilov らKhim. Geter. Soedin. 1988、799〜804）。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−メタノール（Tsuchiya、T.；Sashida、H. J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 1980、1109〜1110; Tsuchiya、T.；Sashida、H; Konoshita、A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572）。
【０１６３】
本発明の化合物の調製
【実施例１】
【０１６４】
トランス−５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２０】
0005901535.tif 000027
【０１６５】
アセトニトリル１５０ｍＬ中における２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３５１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル中でスラリーにし、濾過し、乾燥させることで、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；塩化物が、オフホワイトの固体（２．４１２ｇ、７４．９％）として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ−Ｃｌ］＋）、ｔＲ＝０．８６分、方法Ａ。
【０１６６】
乾燥ＴＨＦ中における４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（９３０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；塩化物（２．２６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７３６μＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、少しのＥｔＯＡｃで洗浄し、４０℃で１２時間乾燥させることで、標題化合物（１．３６ｇ、８３％）がオフホワイトの固体として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．１８分、方法Ｃ。
【０１６７】
以下の化合物を同様に調製した。
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。38%収率, LC-MS (MH+): m/z = 336.5, tR (分, 方法A) =0.49
２−｛２−［４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。78%収率, LCMS (MH+): m/z = 450.0, tR (分, 方法A) =0.66
５−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。62%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.1, tR (分, 方法A) =0.66
８−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。62%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.1, tR (分, 方法A) =0.65
２−［（Ｅ）−２−（１−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび１−エチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。61%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.4, tR (分, 方法A) =0.59
８−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−プロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−塩化ホスホニウムおよび１−プロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。57%収率, LCMS (MH+): m/z = 345.4, tR (分, 方法A) =0.67
【実施例２】
【０１６８】
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２１】
0005901535.tif 000028
【０１６９】
ガラス製の小瓶に、２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリブチル−（２−チエニル）−スタンナン（２２６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を充填し、アルゴンを泡立て通すことによってスラリーを脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、マイクロ波反応器内にて１６０℃で３０分間加熱した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ、９５：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（６０ｍｇ、４０％）が薄茶色の固体として、生成された。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LCMS (MH+): m/z = 336.4, tR (分, 方法A) =0.51
【０１７０】
以下の中間体を同様に調製した。
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび２−（トリブチルスタンニル）ピラジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 332.0, tR(分, 方法B) =0.30
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよびトリブチル−（３−ピリジニル）−スタンナンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR (分, 方法B) =0.26
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび２−トリブチルスタンニルピリジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR(分, 方法B) =0.28
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび４−トリブチルスタンニルピリジンから。8.4%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.2, tR(分, 方法B) =0.28
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび２−トリブチルスタンニルフランから。8.7%収率, LCMS (MH+): m/z = 320.2, tR (分, 方法B) =0.33
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび５−トリブチルスタンニルチアゾールから。21%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.0, tR(分, 方法B) =0.31
２−｛（Ｅ）−２−［４−フラン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−｛（Ｅ）−２−［４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２−トリブチルスタンニルフランから。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 422.1, tR (分, 方法B) =0.75
２−｛（Ｅ）−２−［４−チアゾール−５−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−｛（Ｅ）−２−［４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−トリブチルスタンニルチアゾールから。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.1, tR(分, 方法B) =0.64
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−トリブチルスタンニルチアゾールから。41%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.0, tR (分, 方法B) =0.37
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−トリブチルスタンニルチアゾールから。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 327.2, tR (分, 方法B) =0.56
８−メトキシ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−メチル−２−トリブチルスタンニルフランから。47%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.4, tR(分, 方法B) =0.47
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびトリブチル−（２−チエニル）スタンナンから。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1 tR(分, 方法B) =0.46
８−メトキシ−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびトリブチル−（２−チエニル）スタンナンから。58%収率, LCMS (MH+): m/z = 352.5 tR (分, 方法B) =0.74
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−｛（Ｅ）−２−［４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびトリブチル−（２−チエニル）スタンナンから。61%収率, LCMS (MH+): m/z = 452.1, tR (分, 方法B) =0.68
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびトリブチル−（２−チエニル）スタンナンから。78%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.4, tR(分, 方法B) =0.64
８−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−メチル−（２−トリブチルスタンニル）フランから。93%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.3, tR(分, 方法B) =0.68
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび４−トリブチルスタンニルチアゾールから。8%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.0, tR(分, 方法B) =0.30
５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−｛（Ｅ）−２−［４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび５−メチル−（２−トリブチルスタンニル）フランから。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 436.2, tR(分, 方法B) =0.77
【実施例３】
【０１７１】
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２２】
0005901535.tif 000029
【０１７２】
ガラス製の小瓶に、２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）中における炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液を充填し、アルゴンを泡立て通すことによってスラリーを脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、マイクロ波反応器内にて１１０℃で１２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、続いてブライン溶液（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することで、標題化合物（７ｍｇ、１０％）が生成された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LCMS (MH+): m/z = 352.1, tR (分, 方法B) =0.46
【０１７３】
以下の中間体を同様に調製した。
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、フラン−３−ボロン酸および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体から。6.3%収率, LCMS (MH+): m/z = 319.9, tR (分, 方法B) =0.32
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体から。12%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.1, tR(分, 方法B) =0.30
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリミジン−５−ボロン酸および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体から。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 331.9, tR (分, 方法B) =0.29
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾールおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体から。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.0, tR (分, 方法B) =0.29
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびフラン−３−ボロン酸から。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 322.4, tR (分, 方法B) =0.31
５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−チオフェン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび３−チエニルボロン酸から。69%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1, tR (分, 方法B) =0.43
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、３−チエニルボロン酸および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体から。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.1, tR (分, 方法B) =0.35
【実施例４】
【０１７４】
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２３】
0005901535.tif 000030
【０１７５】
ガラス製の小瓶に、２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（３３．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）中における炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液を充填し、アルゴンを泡立て通すことによってスラリーを脱酸素化し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密封し、１１０℃で１２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、続いてブライン溶液（２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（勾配、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１０ｍｇ、１０％）が生成された。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３８．１、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．４１
【０１７６】
以下の化合物を同様に調製した。
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：２−［２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェンから。70%収率, LCMS (MH+): m/z = 368.3, tR(分, 方法B) =0.80
【実施例５】
【０１７７】
５−メチル−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２４】
0005901535.tif 000031
【０１７８】
メタノール（２０ｍＬ）中における５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。反応物を３バールの水素雰囲気下で終夜振盪した。揮発性物質の濾過および蒸発で、標題化合物（６ｍｇ、３０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４１分、方法Ａ。
【０１７９】
以下の化合物を同様に調製した。
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、分取LC-MSによって精製することで。32%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法A) =0.35
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、7:3)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。6%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.2, tR(分, 方法B) =0.39
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル（勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。26%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.9, tR (分, 方法B) =0.40
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。8.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.9, tR (分, 方法B) =0.41
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、100% EtOAcからEtOAc:MeOH、7:3）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。36%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.9, tR (分, 方法B) =0.31
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.1, tR (分, 方法B) =0.42
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。8.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.2, tR (分, 方法B) =0.45
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR (分, 方法C) =0.77
８−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，９０：５：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。58%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.5, tR (分, 方法A) =0.57
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.5, tR(分, 方法A) =0.66
８−フルオロ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。3.1%収率, LCMS (MH+): m/z = 328.4, tR (分, 方法A) =0.54
８−フルオロ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、分取LC-MSによって精製することで。4.9%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.3, tR(分, 方法A) =0.60
８−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。38%収率, LCMS (MH+): m/z = 305.3, tR (分, 方法A) =0.32
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル（１００％  ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。46%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.4, tR (分, 方法A) =0.57
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル（１００％  ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。38%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.3, tR (分, 方法A) =0.57
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンLC-MS: m/z = 340,1 (MH+), tR = 1,29分(方法C)
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンLC-MS: m/z = 339,1 (MH+), tR = ,40分(方法C).
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンLC-MS: m/z = 335,1 (MH+), tR = 0,44分(方法C).
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンLC-MS: m/z = 335,2 (MH+), tR = 0,52分(方法C).
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンLC-MS: m/z = 334,2s (MH+), tR = 0,55分(方法C).
【実施例６】
【０１８０】
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２５】
0005901535.tif 000032
【０１８１】
メタノール（２ｍＬ）中における５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流水素化反応器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）の中に、１ｍＬ／ｍｉｎの流速で、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＴＨＳ０１１１１）の小さいカートリッジを介し、４０℃の内部温度および３０バールの水素圧力にて通過させた。揮発性物質の蒸発で、標題化合物（１１．６ｍｇ、４１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．６（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６９分、方法Ａ。
【０１８２】
以下の化合物を同様に調製した。
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２５℃、１バールの水素圧力にて）。1.3%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法A) =0.33
５，７−ジメチル−２−｛２−［４−チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、４０℃、３０バールの水素圧力にて）。56%収率, LCMS (MH+): m/z = 452.2, tR (分, 方法B) =0.67
５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）。85%収率, LCMS (MH+): m/z = 347.1, tR (分, 方法A) =0.51
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（１００％  ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。44%収率, LCMS (MH+): m/z = 318.9, tR (分, 方法B) =0.29
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（１００％  ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。48%収率, LCMS (MH+): m/z = 319.2, tR (分, 方法A) =0.35
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：  １  ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，  ９０：５：５）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。51%収率, LCMS (MH+): m/z = 325.5, tR (分, 方法A) =0.41
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，９０：５：５）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。59%収率, LCMS (MH+): m/z = 325.1, tR (分, 方法A) =0.40
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）。21%収率, LCMS (MH+): m/z = 355.4, tR (分, 方法C) =0.53
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，９０：５：５）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。32%収率, LCMS (MH+): m/z = 349.1, tR (分, 方法C) =0.48
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、１００％  ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，９０：５：５）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 354.5, tR (分, 方法C) =0.75
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン(H−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２５℃、１バールの水素圧力にて）。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.5, tR(分, 方法C) =0.55
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン(H−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）。55%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.4, tR (分, 方法B) =0.38
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：２ｍＬ／分、２５℃、１バールの水素圧力にて）。12%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.6, tR (分, 方法C) =0.67
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン：７−クロロ−５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２５℃、１バールの水素圧力にて）からおよび分取ＬＣ−ＭＳによって精製することで。2.6%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.4, tR (分, 方法C) =0.55
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：２ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン，１：１からＥｔＯＡｃ  １００％）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。11.2%収率, LCMS (MH+): m/z = 336.5, tR (分, 方法C) =0.82
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：２ｍＬ／分、２５℃、１バールの水素圧力にて）および、分取LC-MSによって精製することで。55%収率, LCMS (MH+): m/z = 337.6, tR(分, 方法C) =0.61
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１．５ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。7%収率, LCMS (MH+): m/z = 352.6, tR (分, 方法C) =0.79
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）シリカゲル（勾配、ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.7, tR (分, 方法C) =0.79
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１．５ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。31%収率, LCMS (MH+): m/z = 338.9, tR(分, 方法B) =0.39
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。54%収率, LCMS (MH+): m/z = 339.6, tR(分, 方法C) =0.70
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。35%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR(分, 方法C) =0.55
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 333.2, tR(分, 方法C) =0.52
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 334.5, tR(分, 方法C) =0.35
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、２０℃、１バールの水素圧力にて）。65%収率, LCMS (MH+): m/z = 340.3, tR(分, 方法C) =0.39
【実施例７】
【０１８３】
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６】
0005901535.tif 000033
【０１８４】
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中における２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８時間１２０℃で撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質の濾過、蒸発、およびシリカゲル（ＥｔＯＡｃ１００％）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物（１２６ｍｇ、７４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４８分、方法Ｃ。
【実施例８】
【０１８５】
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２７】
0005901535.tif 000034
【０１８６】
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中における５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴンの雰囲気下で９６時間振盪した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、続いて１０％炭素担持パラジウム（６０ｍｇ）を添加した。反応物を３バールの水素雰囲気下で終夜振盪した。揮発性物質の濾過、蒸発、およびシリカゲル（勾配、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７：３）上のカラムクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物（２７ｍｇ、２９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４４分、方法Ｂ。
【０１８７】
以下の化合物を同様に調製した。
５−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 305.2, tR(分, 方法B) =0.26
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、実施例５のような中間体アルケンの還元。（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）条件：１ｍＬ／分、３０℃、３０バールの水素圧力にて）。65%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.3, tR(分, 方法B) =0.44
２−［２−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール、シリカゲル(勾配  ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。15%収率, LCMS (MH+): m/z = 326.3, tR (分, 方法B) =0.39
８−メトキシ−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配  ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。18%収率, LCMS (MH+): m/z = 324.1, tR (分, 方法B) =0.41
２−［２−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール、シリカゲル(勾配  ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。52%収率, LCMS (MH+): m/z = 327.3, tR (分, 方法B) =0.30
８−メトキシ−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、シリカゲル(勾配  ＥｔＯＡｃ  １００％からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７：３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで。22%収率, LCMS (MH+): m/z = 321.3, tR (分, 方法B) =0.27
【実施例９】
【０１８８】
５，７−ジメチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンＴＦＡ塩
【化２８】
0005901535.tif 000035
【０１８９】
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中における５，７−ジメチル−２−｛２−［４−チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴンの雰囲気下で１６時間振盪した。揮発性物質を真空中で除去することで、標題化合物が該ＴＦＡ塩として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３分、方法Ａ。
【０１９０】
【実施例１０】
【０１９１】
２−｛２−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２９】
0005901535.tif 000036
【０１９２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中における５，７−ジメチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンＴＦＡ塩（１０．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽に蓋をし、ＲＴで５分間撹拌した。１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．７６ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンの雰囲気下にて３０分間ＲＴで、次いで３０分間７０℃で振盪した。冷却した反応物に、メタノール（１００μＬ）を添加し、溶液を分取ＬＣ−ＭＳ精製にかけることで、標題化合物が生成された。３９％の収率、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４３分、方法Ａ。
【０１９３】
以下の化合物を同様に調製した。
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。26%収率, LCMS (MH+): m/z = 437.5, tR (分, 方法A) =0.36
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール。10.5%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (分, 方法A) =0.29
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール。27%収率, LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (分, 方法B) =0.32
５，７−ジメチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。16%収率, LCMS (MH+): m/z = 365.6, tR (分, 方法B) =0.36
２−［２−（１−イソプロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。19%収率, LCMS (MH+): m/z = 365.7, tR (分, 方法B) =0.36
２−［２−（１−シクロペンチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。24%収率, LCMS (MH+): m/z = 392.0, tR (分, 方法B) =0.45
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（３−メチル−ブチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。24%収率, LCMS (MH+): m/z = 393.8, tR (分, 方法B) =0.49
２−［２−（１−イソブチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。29%収率, LCMS (MH+): m/z = 379.9, tR (分, 方法B) =0.41
２−｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。11%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (分, 方法B) =0.32
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−フルオロ−プロパン−２−オール（１７０℃３０分間加熱後、１９０℃３０分間）。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 399.8, tR (分, 方法B) =0.31
２−｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１９０℃３０分間加熱）。37%収率, LCMS (MH+): m/z = 383.0, tR (分, 方法B) =0.31
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チアゾール−５−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール（１３０℃３０分間加熱）。19%収率, LCMS (MH+): m/z = 413.3, tR (分, 方法B) =0.29
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チアゾール−５−イル−イミダゾール−１−イル｝−エタノール（１９０℃３０分間加熱）。23%収率, LCMS (MH+): m/z = 479.0, tR (分, 方法B) =0.43
（Ｒ）−２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール（１９０℃３０分間加熱）。14%収率, LCMS (MH+): m/z = 367.9, tR(分, 方法B) =0.41
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール（１９０℃３０分間加熱）。11%収率, LCMS (MH+): m/z = 367.8, tR (分, 方法B) =0.41
１−メトキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（１９０℃３０分間加熱）。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 397.8, tR(分, 方法B) =0.47
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用（６５℃３０分間加熱）。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 382.3, tR (分, 方法B) =0.54
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−プロパ−２−イニル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用（ＲＴで２時間撹拌）。15%収率, LCMS (MH+): m/z = 378.6, tR (分, 方法B) =0.50
４−｛２−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−ブチロニトリル：塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用（８５℃４５分間加熱）。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 407.2, tR (分, 方法B) =0.48
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン：塩基として炭酸カリウムおよび溶媒としてＤＭＳＯを使用（１３０℃３０分間加熱）。5%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.1, tR (分, 方法B) =0.39
１−メトキシ−３−｛２−［２−（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ  ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（２００℃１５分間加熱）。36%収率, LCMS (MH+): m/z = 310.5, tR (分, 方法A) =0.63
【実施例１１】
【０１９４】
（Ｒ）−１−クロロ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化３０】
0005901535.tif 000037
【０１９５】
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中における５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（８０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽に蓋をし、１００℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することで、標題化合物が生成された。６％の収率、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．４９分、方法Ｂ。
【実施例１２】
【０１９６】
（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化３１】
0005901535.tif 000038
【０１９７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中における（Ｒ）−１−クロロ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）中におけるジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加し、反応槽に蓋をし、１００℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することで、標題化合物が生成された。１００％の収率、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．３３分、方法Ｂ。
【０１９８】
以下の化合物を同様に調製した。
（Ｓ）−１−メチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 397.4, tR (分, 方法B) =0.33
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。90%収率, LCMS (MH+): m/z = 437.6, tR (分, 方法B) =0.35
（Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。40%収率, LCMS (MH+): m/z = 441.7, tR (分, 方法B) =0.33
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。70%収率, LCMS (MH+): m/z = 425.1, tR (分, 方法B) =0.36
（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 439.5, tR (分, 方法B) =0.35
（Ｓ）−１−エチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。50%収率, LCMS (MH+): m/z = 411.5, tR (分, 方法B) =0.34
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。80%収率, LCMS (MH+): m/z = 427.3, tR (分, 方法B) =0.33
３−［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリル。10%収率, LCMS (MH+): m/z = 450.1, tR (分, 方法B) =0.34
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 453.2, tR (分, 方法B) =0.35
［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロピル）−メチル−アミノ］−アセトニトリル。30%収率, LCMS (MH+): m/z = 435.2, tR (分, 方法B) =0.36
（Ｓ）−１−（イソプロピル−メチル−アミノ）−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール。20%収率, LCMS (MH+): m/z = 439.5, tR (分, 方法B) =0.36
【０１９９】
薬理試験
酵素ＰＤＥ１０Ａ
活性がある酵素ＰＤＥ１０Ａを、ＰＤＥアッセイにおける使用のためのいくつかの方法（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）で調製する。ＰＤＥ１０Ａは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質または切断型タンパク質として、発現することができる。ＰＤＥ１０Ａは、様々な細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌（E.coli）で調製することができる。触媒として活性があるＰＤＥ１０Ａを得る方法の例は、以下の通りである：ヒトＰＤＥ１０Ａの触媒ドメイン（アクセッション番号ＮＰ００６６５２の配列に由来するアミノ酸４４０〜７７９）を、標準的なＲＴ−ＰＣＲ法によってヒトの脳全体の全ＲＮＡから増幅し、ｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨ１およびＸｈｏ１サイト中にクローン化する。大腸菌（coli）における発現は、標準的なプロトコルに従って実施される。簡潔には、発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（E.coli）株に形質転換し、細胞を播種された培養物５０ｍＬを、ＯＤ６００が０．４〜０．６になるまで成長させた後、タンパク質発現を、０．５ｍＭのＩＰＴＧで誘導する。誘導に続いて、細胞を、一晩、室温においてインキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって捕集する。ＰＤＥ１０Ａを発現する細胞を、１２ｍＬ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテーゼ阻害剤）中に再懸濁する。細胞を、超音波処理によって溶解し、全ての細胞を溶解した後、ＴｒｉｔｏｎＸ１００を、Ｎｏｖａｇｅｎのプロトコルに従って加える。ＰＤＥ１０Ａを、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅで部分的に精製し、最も活性がある画分を貯えた。
【０２００】
ＰＤＥ１０Ａ阻害アッセイ
ＰＤＥ１０Ａアッセイは、例えば、以下の通り実施されてもよい：関連するＰＤＥ酵素の（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な）固定量、バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ７．６、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質２２５ｐＣｉ、最終濃度５ｎＭまでのトリチウム標識ｃＡＭＰおよび多様な量の阻害剤を含む試料６０μＬ中で、アッセイを実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質を加えることによって開始し、反応を、室温において、１ｈ進行させた後、８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５μＬと混合することによって停止させる。ビーズを、暗所に１ｈ放置した後、プレートを、Ｗａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで数える。測定されたシグナルは、無阻害の対照物（１００％）に対する活性に変換することができ、ＩＣ５０値は、ＥＸＣＥＬの拡張機能であるＸｌｆｉｔを使用して計算することができる。
【０２０１】
実験の結果は、本発明の化合物の大多数が＜１５００ｎＭのＩＣ５０値を有し、多くの化合物が＜１００ｎＭ、一部の化合物が＜５０ｎＭ、一部がＩＣ５０値＜１０ｎＭを有していることを示した。
【０２０２】
フェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性の多動
体重２０〜２５ｇのオスのマウス（ＮＭＲＩ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用する。試験化合物のビヒクルに加えてＰＣＰを、またはビヒクル注射のみを受ける並行対照群を含む、試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）に加えてＰＣＰ（２．３ｍｇ／ｋｇ）を受ける群のそれぞれにおいて、８匹のマウスを使用する。注入量は、１０ｍｌ／ｋｇである。実験は、通常の光条件において、静かな部屋で行われる。皮下投与されるＰＣＰの注射の６０ｍｉｎ前に、試験物質を、経口投与で注入する。
【０２０３】
ＰＣＰ注射の直後に、マウスを、特別に設計された試験ケージ（２０ｃｍ×３２ｃｍ）中に、個別に入れる。活性を、４ｃｍ間隔で置かれた５×８の赤外線光源および光電セルによって測定する。光線は、ケージの底から１．８ｃｍ上のところでケージを横切る。運動性のカウントの記録は、近接する光線の遮断を必要とし、したがって、マウスの静かな動きによって誘導されるカウントを、防止する。
【０２０４】
運動性を、５ｍｉｎ間隔で、１時間にわたって記録する。薬物の効果を、以下の方法で、１時間の行動試験期間の間のカウントの合計に基づいて計算する：
ＰＣＰの非存在下でビヒクル治療によって誘導された平均の運動性を、ベースラインとして使用する。したがって、ＰＣＰの１００パーセントの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いて計算する。このようにして、試験化合物を受ける群の応答は、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって決定され、並行ＰＣＰ対照群において記録された同様の結果についてのパーセントで表される。パーセント応答を、パーセント阻害に変換する。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
構造Ｉ
【化３２】
0005901535.tif 000039
を有する化合物
［式中、ＨＥＴ１は、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ
【化３３】
0005901535.tif 000040
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、式中、ＨＥＴ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ２〜Ｒ４で場合によって置換されていてよく、式中、＊は結合点を表し、
ＨＥＴ２は、式ＩＩＩまたはＩＶ
【化３４】
0005901535.tif 000041
のヘテロ芳香族基であり、
式中、Ｙは、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＣＨであることができ、Ｘは、ＮまたはＣＨであることができ、式中、ＨＥＴ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で場合によって置換されていてよく、
式中、＊は結合点を表し、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体［ただし、化合物が、２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでも２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでもないことを条件とする］。
［２］
ＨＥＴ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
［３］
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
［４］
ＨＥＴ１が、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン部分である、請求項１に記載の化合物。
［５］
ＨＥＴ１が、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
［６］
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン部分である、請求項１に記載の化合物。
［７］
ＨＥＴ１が、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン部分または［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン部分である、請求項１に記載の化合物。
［８］
ＨＥＴ２が、チオフェン、フラン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
［９］
−Ｌ−が、−Ｓ−ＣＨ２−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
−Ｌ−が、−ＣＨ２−Ｓ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］
−Ｌ−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］
−Ｌ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
−Ｌ−が、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
Ｒ１が、水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］
Ｒ１が、水素ではない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、塩素またはフッ素などのハロゲンである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て水素である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
［２１］
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、塩素または臭素などのハロゲンである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
［２２］
化合物が、
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［４−チオフェン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−｛２−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソプロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−シクロペンチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（３−メチル−ブチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソブチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−フルオロ−プロパン−２−オール；
２−｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チアゾール−５−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；
１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−チアゾール−５−イル−イミダゾール−１−イル｝−エタノール；
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（Ｓ）−２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−オール；
１−メトキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
５−メチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−｛（Ｅ）−２−［４−フラン−２−イル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［（Ｅ）−２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（Ｒ）−１−クロロ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
８−フルオロ−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−フルオロ−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−メチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−ジエチルアミノ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−４−メチルアミノ−１−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−ブタン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
３−［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリル；
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オール；
［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロピル）−メチル−アミノ］−アセトニトリル；
（Ｓ）−１−（イソプロピル−メチル−アミノ）−３−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
８−メチル−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−２−｛２−［４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１−メトキシ−３−｛２−［２−（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−プロピル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−プロパ−２−イニル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
４−｛２−［２−（８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−チオフェン−２−イル−イミダゾール−１−イル｝−ブチロニトリル；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，８−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（４−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
８−メトキシ−５−メチル−２−｛２−［１−メチル−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−チアゾール−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩。
［２３］
医薬としての使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］
単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
［２５］
ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
［２６］
ヒトを含む哺乳動物における、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
［２７］
神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される化合物。
［２８］
精神障害の治療が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの神経遮断剤の共投与を含む、請求項２７に記載の治療における使用のための医薬の調製のための化合物。
［２９］
神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害または書字表出障害；注意欠陥／多動障害；および加齢関連性認知機能低下からなる群から選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択され、単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの１種または複数の神経遮断剤と組み合わせて、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
［３０］
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、薬物依存症を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を前記対象に投与するステップを含む方法。
［３１］
ヒトを含む哺乳動物における、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症に罹患している対象を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａを阻害するのに有効な式Ｉの化合物の量を前記対象に投与するステップを含む方法。
［３２］
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。