(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物であって、
【化１】
0005855098.tif 000048
式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、前記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含み；
前記ヘテロアリールは５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり；
アルキル基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキル基の位置での置換基として水素原子が意図され；および
アルキレニルまたはアルキレン基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキレニルまたはアルキレン基が置換している基をつなぐための結合が意図される、化合物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学もしくは絶対立体化学は、
【化２】
0005855098.tif 000049
であるか、または
前記式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学もしくは絶対立体化学は、
【化３】
0005855098.tif 000050
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は式（ＩＩ）に係る化合物であって、Ｒ６はＣ１〜５アルキルである、または、前記化合物は式（Ｉ）に係る化合物であって、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ１〜５、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、存在する場合、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリールであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜５アルキルである、
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、式（Ｉ）に係る化合物であってＲ５はＯＨである、または、前記化合物は式（ＩＩ）に係る化合物であってＲ６はＣ１〜５アルキルである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化４】
0005855098.tif 000051
（式中、示された立体化学は相対立体化学である）からなる群から選択される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、少なくとも１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療において使用するための、請求項１１または請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置に使用するための、請求項１１または請求項１２のいずれか１項に記載の組成物。  
【請求項１５】
前記障害は、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症である、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物の使用により、状態、特に癌、を処置または緩和する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−６は、免疫制御、造血、炎症および発癌の領域において広い範囲の生物活性を有する多面的サイトカインである。ＩＬ−６は、多くの種類の細胞によって産生され、大きくかつ多様な集団の細胞および組織に対して作用する。ＩＬ−６受容体へのＩＬ−６の結合によって、細胞膜での２つのｇｐ１３０分子の動員および複合体形成が導かれる。２つのｇｐ１３０タンパク質の細胞内二量化は、Ｊａｎｕｓファミリーのチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のメンバーをその複合体に動員し、トランスリン酸化を可能にする。ＪＡＫは、その後、ｇｐ１３０受容体を含めてさらなる標的をリン酸化する。このｇｐ１３０受容体のリン酸化は、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）、主としてＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１のリン酸化および活性化のために必要である。ＳＴＡＴの活性化により、ホモ二量化またはヘテロ二量化のいずれかに起因して、安定なＳＴＡＴ複合体の形成が導かれる。また、ＳＴＡＴ−タンパク質のリン酸化および二量化は、その核移行シグナルを露出させ、サイクリンＤ、ｃ−ｍｙｃ、ｐ２１、ｐ２７、Ｂｃｌ−２およびＶＥＧＦなどの標的遺伝子のプロモーター領域に結合するための、当該複合体の、核への転位置を導く。
【０００３】
健康な生物では、ＩＬ−６は、例えばグルココルチコイド類およびカテコールアミン類を含む複雑なネットワークによって制御されて、低いレベルでしか発現されない。しかしながら、蓄積されつつあるエビデンスによって、自己免疫疾患、炎症性疾患および悪性疾患を含めた種々の疾患状態におけるＩＬ−６についての病理学的役割が示されている。これらの状態は、ＩＬ−６シグナル伝達経路の活性化の高まりと関連しており、そして経路の１つのまたはいくつかの異なる工程／タンパク質における変異に起因して、ＩＬ−６標的遺伝子からの抑制のない産生が生じる可能性がある。通常、ＳＴＡＴ３活性化は厳しく制御されており、活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質は、ホスファターゼによって脱リン酸化され、核から外へ輸送される。異常で調節解除されたＳＴＡＴ３は、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫および白血病を含めた固形腫瘍および血液腫瘍の両方において、細胞増殖および細胞生存を促進する。
【０００４】
また、ＩＬ−６シグナル伝達経路は、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ−およびＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関連している。これらは、例えば細胞の増殖、生存および分化を制御する主要なシグナル伝達経路であり、それらは、癌および炎症性疾患を含めた様々なヒトの疾患では、しばしば変異している。例えば、ＰＩ３Ｋ経路における転写因子ＮＦ−κＢの異常な制御は、癌の発症および進行、ならびに化学療法への耐性と関連付けられている。さらに、重複遺伝子、同時転写および共局在を含めたＮＦ−κＢとＳＴＡＴ３との間の顕著な相互作用（クロストーク）が存在し、これにより、ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴ３は、協働していくつかの癌の発症を促進する。
【０００５】
（−）−ガリエララクトン（Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ）は、材上生菌類（ｗｏｏｄ−ｉｎｈａｂｉｔｉｎｇ  ｆｕｎｇｉ）から単離された天然物であり、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の、マイクロモル以下の阻害を有する。
【０００６】
Ｎｕｓｓｂａｕｍらは、非特許文献１で、（−）−ガリエララクトンの個々の官能基の修飾について報告している。しかしながら、得られた類似体のほとんどは、不活性であるか、または（−）−ガリエララクトンよりも活性が低いということが判明した。
【０００７】
Ｗｅｉｄｌｅｒらは、非特許文献２で、（−）−ガリエララクトンの生物学的効果は、ＳＴＡＴ３二量体がその調節エレメントに結合することを直接阻害することに起因するようであると報告している。
【０００８】
特許文献１は、例えば炎症プロセスの処置のための医薬としての、ガリエララクトンの使用を記載している。
【０００９】
例えば癌のような疾患の予防、無効化または低減のための処置は、多くの点で不十分である。従って、上記のＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達を調節または阻害することにおいて有効な化合物が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，５１２，００７号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、２７８３−２７９０頁
【非特許文献２】ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、第４８４巻、１−６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記の不備の少なくとも１つ、例えば１以上、を軽減、緩和、回避または解消しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明の１つの態様によれば、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体として、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表されうる化合物が提供される。
【化１】
0005855098.tif 000002
式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、上記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含んでいる。
【００１４】
別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学または絶対立体化学が、
【化２】
0005855098.tif 000003
である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１５】
さらに別の態様によれば、式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学または絶対立体化学が、
【化３】
0005855098.tif 000004
である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００１６】
さらに別の態様によれば、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００１７】
さらに別の態様によれば、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００１８】
さらに別の態様によれば、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００１９】
さらに別の態様によれば、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００２０】
さらに別の態様によれば、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００２１】
さらに別の態様によれば、Ｒ４およびＲ４’のうちの一方または両方はＨであってもよい。
【００２２】
さらに別の態様によれば、Ｒ１およびＲ１’の両方がＨであってもよいし、またはＲ１およびＲ１’のうちの１つはＨであってもよくかつＲ１およびＲ１’のうちの他方はメチルであってもよい。
【００２３】
さらに別の態様によれば、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ１〜５、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよい。
【００２４】
さらに別の態様によれば、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく；Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリールであってもよく；Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよい。
【００２５】
さらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化４】
0005855098.tif 000005
からなる群から選択されてもよく、式中で示された立体化学は相対立体化学である。
【００２６】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は結晶形態にあってもよい。
【００２７】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含んでもよい医薬組成物が提供される。
【００２８】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つ以上の治療薬とを含んでもよい医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明のさらに別の態様によれば、この少なくとも１つ以上の治療薬は、アブラキサン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ  オラミン、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、リポソーマルシタラビン、メトトレキセート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセドナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン、組み換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセルＴ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、タモキシフェンクエン酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ  １３１  ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタットおよびゾレドロン酸からなる群から選択されてもよい。
【００３０】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはこれらのいずれかを含む医薬組成物は、治療において使用されてもよい。
【００３１】
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはこれらのいずれかを含む医薬組成物は、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置のための医薬の製造のために使用されてもよい。
【００３２】
本発明のさらに別の態様によれば、上記障害は、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症であってもよい。
【００３３】
本発明のさらに別の態様によれば、上記障害は、肉腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結直腸癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、黒色腫、胃癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、肉腫、肝細胞癌、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、心臓粘液腫、キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ＣＯＰＤ、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作および虚血再灌流傷害、Ｃ型肝炎、ヘルペス（疱疹）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染症、エプスタイン−バーウイルス関連の感染症または乾癬であってもよい。
【００３４】
本発明のさらに別の態様によれば、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置または予防の方法であって、有効量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または有効量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が、このような処置または予防を必要とする被験者に投与される方法が提供される。
【００３５】
さらに、本発明の種々の実施形態の有利な特徴は、従属請求項およびこのあとの詳細な説明の中で明記される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
本願および本発明に関しては、以下の定義が適用される。
【００３７】
用語「付加塩」は、薬学的に許容できる酸、例えば有機酸もしくは無機酸、または薬学的に許容できる塩基の付加によって形成される塩を意味することが意図されている。この有機酸は、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸であってもよいが、これらに限定されない。上記無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってもよいが、これらに限定されない。上記塩基は、アンモニアおよびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物であってもよいが、これらに限定されない。用語「付加塩」は、水和物および溶媒付加形態、例えば水和物およびアルコール和物も含む。
【００３８】
本願明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００３９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝状および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されており、特定数の炭素原子が与えられている場合には、その特定数が意図されている。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキルを表す。このアルキル基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキル基の位置での置換基として水素原子が意図されている。例えば、「Ｎ（Ｃ０アルキル）２」は「ＮＨ２」（アミノ）と等価である。
【００４０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されており、特定数の炭素原子が与えられている場合には、その特定数が意図されている。例えば「Ｃ１〜６アルキレニル」または「Ｃ１〜６アルキレン」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキレニルまたはアルキレンを表す。アルキレニルまたはアルキレン基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキレニルまたはアルキレン基が置換している基をつなぐための結合が意図されている。例えば、「ＮＨ（Ｃ０アルキレン）ＮＨ２」は「ＮＨＮＨ２」（ヒドラジノ）と等価である。本願明細書で使用する場合、アルキレンまたはアルキレニル基によってつながれる基は、アルキレンまたはアルキレニル基の最初の炭素および最後の炭素に結合されていることが意図されている。メチレンの場合には、最初の炭素および最後の炭素は同じである。例えば、「Ｈ２Ｎ（Ｃ２アルキレン）ＮＨ２」、「Ｈ２Ｎ（Ｃ３アルキレン）ＮＨ２」、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」および「Ｎ（Ｃ２アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれ、１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルと等価である。
【００４１】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
アルキレンまたはアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本願明細書で使用する「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、示された数の炭素原子が酸素ブリッジを介して結合されている、上で定義されたアルキルを意味することが意図されている。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、示された数の炭素原子が硫黄ブリッジを介して結合されている、上で定義されたアルキルを表す。
【００４４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」および「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基の炭素のうちのいずれかに結合した水素のうちの１個、２個、または３個がフルオロによって置き換えられている基を指す。
【００４５】
フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレンおよび２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本願明細書で使用する「非芳香族炭素環」は、単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族の飽和および不飽和の単環式炭素環、例えばシクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、その炭素環は、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、「Ｃ６非芳香族炭素環」としては、例えばシクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。非芳香族不飽和炭素環は、アリールとは区別される必要がある。なぜなら、アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族環構造を指すからである。
【００４９】
本願明細書で使用する「シクロアルキル」は単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、３〜８個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環、例えばシクロプロパニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキサニル、を意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、そのシクロアルキルは、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、Ｃ６シクロアルキルは、シクロヘキシルに対応する。
【００５０】
本願明細書で使用する「シクロアルケニル」は、単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、４〜８個の環炭素原子を有する単不飽和の単環式炭素環、例えばシクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、を意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、そのシクロアルケニルは、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、Ｃ６シクロアルケニルはシクロヘキセニルに対応する。
【００５１】
本願明細書で使用する用語「置換可能」は、水素が共有結合で結合していてもよく、かつその水素の代わりに別の置換基が存在してもよい原子を指す。置換可能な原子の非限定的な例としてはピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子は、この定義によれば、置換可能ではない。さらには、同じ定義によれば、イミダゾールの３位のイミン窒素は置換可能ではないが、１位のアミン窒素は置換可能である。
【００５２】
本願明細書で使用する用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から構成される少なくとも１つの芳香環を含む環構造を指す。５個、６個、７個および８個の炭素原子を含有する環構造は単環の芳香族基、例えばフェニルであろう。８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個の炭素原子を含有する環構造は、多環式、例えばナフチルであろう。この芳香環は、１以上の環位置で置換されていてもよい。用語「アリール」は、２以上の個の炭素が２つの隣り合う環に共通である２以上の環状環（これらの環は「縮合環」である）を有する多環式環系であって、それら環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、この他の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよいものも包含する。
【００５３】
用語「オルト（ｏｒｔｈｏ）」、「メタ（ｍｅｔａ）」および「パラ（ｐａｒａ）」は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに当てはまる。例えば、化合物名１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００５４】
本願明細書で使用する「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、芳香族性（例えば６個の非局在化電子）を有する少なくとも１つの環または芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子。ここで「ｎ」は整数である）を具える少なくとも２つの共役環を有し、かつ約１４個までの炭素原子を含み、かつ少なくとも１つのヘテロ原子の環員（例えば硫黄、酸素、または窒素）を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基またはヘタリール基は、単環式および二環式（例えば、２つの縮合環を有する）の系を包含する。このヘテロアリール基またはヘタリール基の芳香環は、１以上の環位置で置換されていてもよい。
【００５５】
ヘテロアリールまたはヘタリール基の例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本願明細書で使用する「非芳香族複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素、または窒素を含む単環を指す。このような単環式環は、飽和であってもよいし、または不飽和であってもよい。しかしながら、非芳香族複素環は、ヘテロアリール基とは区別される必要がある。
【００５７】
非芳香族複素環基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−ジアジリン−３−イル、オキシラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
例えば構造の図を参照するときなどに本願明細書で使用する用語「相対立体化学」は、ある構造の、例えば、置換基または基の相対的な空間的な配置に関する。例えば、相対立体化学が、分子の置換基または基を特定の方向に描くことにより示されている場合、その分子の対応する鏡像は、同じ相対立体化学を有することになる。他方、「絶対立体化学」が、分子の置換基または基を特定の方向に描くことにより示されている場合、その分子の特定の鏡像異性体が意図されている。
【００５９】
本発明の実施形態
従って、本発明の１つの態様によれば、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されうる化合物が提供される。
【化５】
0005855098.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、上記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含んでいる。好ましくは、当該化合物は式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６０】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つが、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含む式（Ｉ）に係る化合物が、驚くべきことに、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達を阻害すること、とりわけ癌細胞の増殖を阻害することにおいて、（−）−ガリエララクトンと比べて、より強力であるということが見いだされた。さらには、式（Ｉ）に係る化合物を得るために有用である式（ＩＩ）に係る合成中間体が、対応する式（Ｉ）に係る化合物と同様の生物活性を有するということも見いだされた。
【００６１】
ジアステレオマー混合物または非ラセミ混合物中の、それぞれ個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体は、同量存在して、後者の場合、ラセミ混合物を構成してもよいし、または異なる量存在してもよい。しかしながら、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが優勢である場合が好ましい。従って、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが５０％超、例えば７５％超、９０％超、９５％超、さらには９９％超である場合が好ましい。
【００６２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学、なおより好ましくは絶対立体化学は、下記のとおりである。
【化６】
0005855098.tif 000007
【００６３】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学、なおより好ましくは絶対立体化学は、下記のとおりである。
【化７】
0005855098.tif 000008
【００６４】
好ましくは、存在する場合のＣ３〜８非芳香族炭素環は、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルである。
【００６５】
好ましくは、存在する場合のヘテロアリールは５員のヘテロアリール、例えばチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、または６員のヘテロアリール、例えばピリジルもしくはピリミジニルである。
【００６６】
好ましくは、存在する場合の３〜８員の非芳香族複素環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。好ましくは、これらの複素環は、置換可能な窒素原子を介して連結される。
【００６７】
好ましくは、存在する場合のアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、これらは、０〜４個、好ましくは０〜２個、の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基の例としては、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、例えばＦもしくはＣｌ、またはＣ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、例えばＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００６８】
好ましくは、ａｎｙハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００６９】
Ｒ５がＯＣ０〜５アルキルであるとき、このＯＣ０〜５アルキル基は、好ましくはＯＨである。
【００７０】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。式（Ｉ）の化合物のＲ５は、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールおよびＮＨヘテロアリールから選択されてもよい。式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキルであってもよい。
【００７１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリールおよびＣ０〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。式（Ｉ）の化合物のＲ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、およびＮＨヘテロアリールから選択されてもよい。従って、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよく、例えば、Ｒ５はＯＨである。式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。
【００７２】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００７３】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００７４】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００７５】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。
【００７６】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。従って、Ｒ１およびＲ１’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。
【００７７】
１つの実施形態によれば、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよく、Ｒ５はＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよい。
【００７８】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択されてもよい。
【００７９】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’はともにＨであってもよい。
【００８０】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’のうちの１つはＨであってもよく、他方はメチルであってもよい。
【００８１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’はともにＨであってもよい。
【００８２】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２およびＲ２’はともにＨであってもよい。
【００８３】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２およびＲ２’はともにメチルであってもよい。
【００８４】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つ、例えばＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のうちの１個、２個、３個または４個すべてはＨであってもよい。
【００８５】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はすべて同時にＨであってもよい。
【００８６】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択されてもよい。
【００８７】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ５はＯＨであってもよい。
【００８８】
１つの実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。
【００８９】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のうち、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つはＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ１またはＲ１’のうちの他方はＨであってもよく、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のすべてはＨであってもよく、Ｒ４またはＲ４’のうちの１つはメチル、フェニルまたはベンジルであってもよく、Ｒ４またはＲ４’のうちの他方はＨまたはメチルであってもよく、Ｒ５はＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、例えばＯＨであってもよく、Ｒ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。
【００９０】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、ラセミ混合物、非ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体として、
【化８】
0005855098.tif 000009
からなる群から選択されてもよい。当該化合物は、好ましくはラセミ混合物、より好ましくは上記の立体化学を有する純粋なエナンチオマーである。
【００９１】
１つの実施形態によれば、式ＩまたはＩＩの化合物は結晶形態にあってもよい。例えば、そのような結晶形態は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬の製造を容易にする可能性がある。
【００９２】
１つの実施形態によれば、式ＩまたはＩＩの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。このような医薬組成物は、１以上の異なる治療薬をさらに含んでもよい。好ましくは、この１以上の異なる治療薬は、式ＩまたはＩＩの化合物の作用機序とは異なる作用機序を有する群から選択される。その場合、これらの治療薬間の有利な相乗効果が生じ、それらの治療薬のうちの１つのみが使用される場合よりも、例えば疾患とのより効果的な闘いが可能になる可能性がある。同様に、本願明細書に記載される他の疾患および状態について有効である当該技術分野で周知の他の治療薬が、例えば相乗効果を成し遂げるために、式ＩまたはＩＩの化合物と組み合わせて有利に使用されてもよい。
【００９３】
１つの実施形態によれば、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置または予防の方法であって、有効量の、式ＩまたはＩＩの化合物、または有効量の、本願明細書に開示される医薬組成物が、そのような処置または予防を必要とする被験者に投与される方法が提供される。
【００９４】
本願明細書に開示される実施形態に係る医薬組成物は、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、鼻腔内に、皮下に、舌下に、直腸に、経口で、または吸入もしくはガス注入によって、など（これらに限定されない）の様々な経路を通して投与されてもよい。
【００９５】
本発明の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、従来の医薬組成物、例えば医薬へと製剤化されてもよい。当該医薬組成物は、薬学的に許容できる担体または賦形剤と合わせて式ＩまたはＩＩの化合物を含んでもよい。
【００９６】
本願明細書に記載される医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤、安定剤などをさらに含んでもよい。
【００９７】
当該薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
固体担体は１以上の物質であってもよく、固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用してもよい。固体担体は封入材料であってもよい。散剤では、担体は微粉化された固体であり、この微粉化された固体は、本発明の微粉化された化合物、すなわち有効成分、との混合物の状態にある。錠剤では、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と、好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００９９】
座薬組成物を調製するために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物など）がまず融解され、その中に、活性成分、例えば本発明の化合物が、例えば撹拌することによって分散される。融解した均一な混合物は、次に、従来のサイズの型の中へと注ぎ込まれ、冷却および固化される。
【０１００】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「組成物」は、担体としての封入材料を用いた有効成分の製剤化を包含することも意図されている。このような製剤化は、（他の担体を伴う、または他の担体を伴わない）有効成分が、有効成分と合わされている担体（封入材料としての担体）によって取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤も含まれる。
【０１０２】
錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用されてもよい。
【０１０３】
液体形態組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に好適な液体調剤である場合がある。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化されてもよい。
【０１０４】
経口投与用の水溶液は、有効成分、例えば本発明の化合物、を水に溶解し、所望に応じて好適な着色料、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製されてもよい。経口用途用の水性懸濁液は、微粉化された有効成分を、粘性の高い物質、例えば天然の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野で公知の他の懸濁剤と一緒に、水に分散させることにより作製されてもよい。経口用途に意図された例示的な組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または防腐剤を含有してもよい。
【０１０５】
投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５重量％（重量パーセント）〜約９９重量％、または約０．１０重量％〜５０重量％の本発明の化合物を含むことになろう（すべての重量パーセントは、組成物の総重量に基づく）。
【０１０６】
本発明の実施のための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた公知の基準を使用して当業者によって決定されてもよく、処置しようとする、または予防しようとする疾患に関する範囲内で解釈されてもよい。
【０１０７】
「薬学的に許容できる」は、用いられる投与量および濃度において、賦形剤が投与された患者に望ましくない効果をまったく引き起こさない、そのような賦形剤を意味する。このような薬学的に許容できる賦形剤は当該技術分野で周知である。
【０１０８】
本発明の実施形態に係る医薬組成物は、薬学的に有効な用量で患者に投与されてもよい。「薬学的に有効な用量」とは、用量の投与の対象である状態に関して所望の効果をもたらすのに十分な、そのような用量を意味する。正確な用量は、化合物の活性、投与の様式、障害および／もしくは疾患の性質ならびに重症度、ならびに一般的な状態、例えば患者の年齢および体重に依存する可能性がある。
【０１０９】
一実施形態によれば、式ＩまたはＩＩに係る化合物、または式ＩおよびＩＩの化合物を含む医薬組成物は、治療において使用されてもよい。好ましくは、当該化合物は式Ｉに係る化合物である。とりわけ、このような化合物または組成物は、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置において有用でありうる。このような障害の例としては、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症が挙げられる。
【０１１０】
さらには、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、癌、例えば固形癌もしくは血液癌の予防または処置のために使用されてもよい。このような固形癌としては、肉腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結直腸癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、黒色腫、胃癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、肉腫および肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。このような血液癌としては、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
加えて、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、良性腫瘍（例えば心臓粘液腫およびキャッスルマン病を含む）の予防または処置のために使用されてもよい。
【０１１２】
本発明に係る化合物は、増殖または血管新生を阻害し、アポトーシスを誘導し、アポトーシスへと感作し、または癌細胞（癌幹細胞、例えば白血病幹細胞、前立腺癌幹細胞および乳癌幹細胞を含む）の細胞傷害性を引き起こす可能性がある。好ましくは、癌は、高まったもしくは異常なＳＴＡＴ３のシグナル伝達もしくは活性、構成的にリン酸化されたもしくは活性なＳＴＡＴ３、または上昇したＳＴＡＴ３タンパク質の発現を呈する。
【０１１３】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、細胞の成長または遊走を阻害するために使用されてもよい。これらの細胞は、高まったもしくは異常なＳＴＡＴ３のシグナル伝達または活性、構成的にリン酸化されたかもしくは活性なＳＴＡＴ３、または上昇したＳＴＡＴ３タンパク質発現を有する可能性がある。従って、関連する疾患、例えば過剰増殖性疾患は、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物によって処置される可能性がある。
【０１１４】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−６介在性炎症および／または自己免疫疾患、例えば急性期タンパク質の産生に関連する疾患の予防または処置のために使用されてもよい。式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物が予防または処置のために使用されてもよい疾患としては、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような炎症性疾患および／または自己免疫疾患の例としては、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎およびＣＯＰＤが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は、移植片拒絶および移植組織拒絶の抑制のため、または移植後のそのような移植片および移植組織の生理学的機能の開始の改善のために使用されてもよい。
【０１１６】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす炎症性疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような疾患の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作および虚血再灌流傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、慢性のウイルス感染症の予防または処置のために使用されてもよく、このような慢性のウイルス感染症の例としては、Ｃ型肝炎、ヘルペス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染症およびエプスタイン−バーウイルス関連の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、過剰増殖性疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような過剰増殖性疾患としては乾癬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
特定の障害の治療的処置または予防的処置のために必要とされる用量は、処置される宿主、投与経路および処置しようとする疾病の重症度に応じて必然的に変わることになろう。
【０１２０】
明らかに、本願明細書に開示される式ＩまたはＩＩに係る化合物、または式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、本願明細書に開示されるような処置において使用するための医薬の製造のために使用されてもよい。
【０１２１】
さらに、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、本願明細書に開示される障害を処置または予防するための方法において使用されてもよい。このような方法は、このような障害に罹患している被験者に、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、または有効量の、本願明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含んでもよい。
【０１２２】
本願明細書に関しては、用語「治療」および「処置」は、特段の記載がない限り、予防を包含する。用語「治療的」も、これに応じて解釈されたい。
【０１２３】
１つの実施形態によれば、処置は、前処置、すなわち予防的処置も包含する。
【０１２４】
本願明細書で使用される「予防」は、予防を成し遂げるための本願明細書に開示される実施形態に係る化合物または医薬組成物の使用の後に、状態および／または疾患が再び生じない可能性が高いということを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、当該状態を予防するためのそのような使用の後は、状態が、少なくともある程度は生じないかも知れないということを意味すると解釈されるべきでもない。むしろ、「予防」は、予防の対象である状態が、このような使用にもかかわらず生じるとしても、そのような使用がない場合よりも重症度が低いであろうということを意味することが意図されている。
【０１２５】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、種々の疾患または状態の処置のための単独療法として使用されてもよい。このような疾患または状態としては、例えば、高まったもしくは異常なＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達に関連する疾患または状態、例えば癌、が挙げられる。
【０１２６】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、他の処置または治療、特に化学療法、放射線療法、遺伝子治療、細胞治療および外科手術などの癌治療と組み合わせて使用されてもよい。加えて、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、抗腫瘍性の、免疫介在性の細胞傷害性を高めうる。従って、式ＩまたはＩＩに係る化合物と、別の処置もしくは治療または免疫介在性の反応との間の相乗効果が、好都合に生じる可能性がある。
【０１２７】
１つの実施形態によれば、本発明の実施形態に係る医薬組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。これらの薬剤は、同じ医薬組成物の一部として組み込まれてもよいし、または別々に投与されてもよい。同じ医薬の中にある機序の上では関連しない治療薬の組み合わせが、例えば異常な免疫制御、異常な造血、炎症または発癌によって特徴づけられる状態または疾患の処置において有益な効果をもたらす可能性がある、ということは当該技術分野で周知である。他の治療薬の例としては、アブラキサン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ  オラミン、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、リポソーマルシタラビン、メトトレキセート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセドナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン、組み換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセルＴ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、タモキシフェンクエン酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ  １３１  ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタットおよびゾレドロン酸などの抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本願明細書に開示される実施形態に係る化合物が、医薬組成物、例えば医薬、の中で少なくとも別の治療薬、例えば抗癌剤、と組み合わされるとき、その医薬組成物の治療上有効な用量は、同じ疾患または状態の予防または処置のために単独で投与されたときの、その構成成分、すなわち本発明に係る化合物またはその治療薬、のそれぞれの確立された治療上有効な用量よりも１〜１０倍少ない用量を含んでもよい。
【０１２９】
従って、本願明細書に開示される実施形態に係る化合物を別の治療薬、例えば抗癌剤、と組み合わせることにより、本発明に係る化合物、または上記他の治療薬、のみが単独で投与された場合と比べて、相乗効果を成し遂げることが可能である可能性がある。
【０１３０】
例えば、式ＩまたはＩＩに係る化合物は、薬物耐性を逆転させかつ／または抗癌剤の効果を高め、そのようにして副作用を避けるために抗癌剤の用量を減らし、かつ／または有効性を高める可能性を与えるために使用されてもよい。
【０１３１】
１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、ヒトまたは動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、もしくは他の哺乳動物、特に家畜における、種々の疾患または状態の処置のために使用されてもよい。動物は、ヒトにおいて処置されうる疾患および状態と同じ疾患および状態について処置されてもよい。
【０１３２】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物は、類似の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロ（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）およびインビボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）の試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である可能性がある。このようなインビボ試験システムとしては、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ブタ、ヤギ、モルモット、ラットおよびマウスなどの実験室動物における試験が挙げられる。さらには、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の作用の標的、例えばＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達についての関連性を持つ標的、を特定および／または位置決めするための分子プローブとして使用されてもよいし、インビボ、エキソビボ（ｅｘ−ｖｉｖｏ）もしくはインビトロでの疾患または状態の診断のための診断ツールとして、またはこのようなプローブへの合成前駆体として用いられてもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の分子プローブは、反応性の、標識された化合物、すなわち構成する原子のうちの１つまたはいくつかが、放射活性同位体または他の手段により検出可能な同位体に関して濃縮されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および当業者に周知の蛍光性化合物を挙げてもよい。従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物としては、１つまたはいくつかの原子がより重い同位体によって置換されている、例えば水素がジュウテリウムによって置換されている、炭素−１２が炭素−１３もしくは炭素−１４によって置換されている，および／または窒素−１４が窒素−１５によって置換されている化合物を挙げてもよい。
【０１３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の異なる基の各々について与えられた範囲内にある種々の選択肢が、種々の可能な実施形態として上で個々に記載されたが、これらの選択肢のいずれの組み合わせも可能である。
【０１３４】
従って、本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のうちの少なくとも２つの異なる基、例えば２個、３個、４個、５個の、またはさらなる異なる基が、本願明細書に開示される式（Ｉ）または（ＩＩ）の異なる基の各々について与えられた範囲内にある種々の選択肢から選択されることになる式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物に関する。
【０１３５】
本発明が、特定の例示の実施形態を参照して上に記載されたが、本発明は、本願明細書に記載された具体的な形態に限定されることは意図されていない。上記の実施形態のいずれの組み合わせも、本発明の範囲にあると理解されたい。より正確に言えば、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の具体例以外の実施形態は、これらの添付の特許請求の範囲の範囲内で同様に可能である。
【０１３６】
特許請求の範囲では、用語「含む」は、他の種または工程の存在を排除しない。加えて、個々の特徴は異なる請求項に含まれうるが、これらは、可能であれば有利に組み合わされてもよく、異なる請求項に含まれていることは、特徴の組み合わせが実施可能ではなく、かつ／または有利ではないということを含意するものではない。加えて、単数での言及の対象は複数を排除しない。用語「１つの」、「第１の」、「第２の」などは、複数を排除しない。
【０１３７】
本発明の別の実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を調製するためのプロセスに関する。さらには、さらなる実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の合成において有用である合成中間体に関する。このような中間体の具体例および一般例は、このあとに与えられる。さらには、このような中間体は、別の式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を生成するために使用されてもよい式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を含みうる。
【０１３８】
このようなプロセスの以下の記載全体にわたって、適宜、有機合成の当業者なら容易に理解するであろうやり方で、好適な保護基が種々の反応物質および中間体に結合され、そしてその後、化合物から取り除かれるということを理解されたい。このような保護基を使用するための従来の手順、および好適な保護基の例は、当該技術分野で周知である。さらには、そのような手順および基は、文献、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年に記載されている。
【０１３９】
化学的操作による、基または置換基の別の基または置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上のいずれの中間体または最終生成物に対して行われてもよく、この変換では、可能な種類の変換は、その段階の分子が持つ他の官能性の、その変換で用いられる条件または試薬への固有の不適合性によってのみ制限されるということも理解されたい。このような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成工程を好適な順序で実施することによりそれらを回避するための方法は、有機合成の当業者には、容易に理解できよう。
【０１４０】
変換の例はこの後に与えられるが、記載された変換は、例示された変換の対象である、一般的な基または置換基に限定されないということを理解されたい。
【０１４１】
他の好適な変換に関する参考文献および記載は、例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年に与えられている。他の好適な反応に関する参考文献および記載は、当業者に周知の有機化学の教書、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００１年または「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年に記載されている。
【０１４２】
中間体および最終生成物の精製のための技法としては、当業者なら容易に理解するように、例えば、カラムまたは回転板の上での順相および逆相のクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液液抽出または固液抽出が挙げられる。
【０１４３】
用語「室温」および「常温」は、特段の記載がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。用語「還流」は、特段の記載がない限り、用いられる溶媒に関して、取り上げられた溶媒の沸点または沸点のわずかに上の温度を使用することを意味するものとする。反応混合物の加熱のためにマイクロ波が使用されてもよいということを理解されたい。
【０１４４】
用語「フラッシュクロマトグラフィー」または「フラッシュカラムクロマトグラフィー」は、有機溶媒、またはこれらの混合物を移動相として使用する、シリカ上での分取クロマトグラフィーを意味するものとする。
【０１４５】
このあと提示される種々のスキームでは、一般的な基、例えばＲ基、は、特に記載がない限り、本願明細書中上記と同じ表示を有する。
【０１４６】
このあと提示される種々のスキームでは、示された立体化学は、特段の記載がない限り、相対立体化学を意味することが意図されている。
【実施例】
【０１４７】
中間体（ＩＩＩ）のエポキシ化による式（ＩＩ）の最終化合物の調製の方法（スキーム１）
【化９】
0005855098.tif 000010
式（ＩＩ）の最終化合物の調製は、ｍＣＰＢＡ、ジメチルジオキシラン、トリフルオロメチルジオキシラン、過酸などを使用する、中間体（ＩＩＩ）の電子豊富な二重結合の位置選択的および立体選択的エポキシ化によって成し遂げられてもよい。
【０１４８】
ラクトン化による式（Ｉ）の最終化合物の調製の方法（スキーム２）
【化１０】
0005855098.tif 000011
塩基性条件または酸性条件の下での（ＩＩ）のエステル加水分解、これに続く酸触媒によるエポキシドの開環およびその後のラクトン化によって、最終のラクトン化合物（Ｉ）が得られる。
【０１４９】
分子内［４＋２］ビニルアレンＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化付加による式（ＩＩＩ）のテトラヒドロインデン中間体の調製の方法（スキーム３）
【化１１】
0005855098.tif 000012
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレート、カーボネート、アセテートなど（これらに限定されない）の脱離基である。中間体（ＩＶ）は、アルコールＲ６ＯＨを伴う好適な溶媒、例えばトルエン、中で、１ｂａｒ〜１０ｂａｒのＣＯ雰囲気下で、室温でまたは従来の加熱もしくはマイクロ波加熱を使用して高温で、好適なリガンド、好ましくは二座リガンド（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＰなど）と一緒にＰｄ（０）ソースで処理されるか、あるいはＰｄ（０）は、Ｐｄ（ＩＩ）から系中で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）形成されてもよい。ＣＯは、ガス管から使用されてもよいし、または例えばＭｏ（ＣＯ）６から系中で形成されてもよい。
【０１５０】
式（ＩＶ）のテトラヒドロインデン中間体の調製の方法（スキーム４）
【化１２】
0005855098.tif 000013
Ｘが脱離基である構造（ＩＶ）の中間体は、中間体（Ｖ）のヒドロキシル基をＸへと変換することにより調製されてもよい。これは、塩基またはハロゲン化剤の存在下で、（Ｖ）をアシル化試薬で処理することによって行われてもよい。
【０１５１】
式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム６）
【化１３】
0005855098.tif 000014
式（Ｖ）の中間体は、アルキンの、アルデヒドへの付加によって調製されてもよい。アルキン（ＶＩ）は、例えば、好適な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉを用いるアルキンの脱プロトン化により求核性の金属アセチリドへと変換され、対応する金属アセチリドが作製されてもよい。これらの求核的アルキンは、その後、式（ＶＩＩ）のアルデヒドとの反応に供されてもよい。
【０１５２】
式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム７）
【化１４】
0005855098.tif 000015
リチウムアセチリド求核剤は、ｎ−ＢｕＬｉを用いたジブロモアルケン（ＶＩＩＩ）の処理によって、系中で形成されてもよい。このアセチリドは、アルデヒド（ＶＩＩ）に直接付加して、中間体（Ｖ）を形成しうる。
【０１５３】
式（ＶＩ）の中間体の調製の方法（スキーム８）
【化１５】
0005855098.tif 000016
式（Ｘ）のビニルアセチレンは、トリメチルシリルアセチレンとＸがハロゲンまたはトリフラートである容易に入手できる式（ＸＩ）のビニル中間体とから、パラジウム触媒によるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって、調製されてもよい。カップリング後、トリメチルシリル基は除去され、中間体（ＶＩ）が得られる。
【０１５４】
式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム９）
【化１６】
0005855098.tif 000017
式（Ｖ）の中間体は、Ｘがハロゲンまたはトリフラートである容易に入手できる式（ＸＩ）のビニル中間体、および式（ＸＩＩ）の中間体プロパルギルアルコールを用いる、パラジウム触媒によるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって調製されてもよい。式（ＸＩＩ）のプロパルギルアルコールは、トリメチルシリルアセチレンの、アルデヒド（ＶＩＩ）への付加およびその後の脱シリル化によって調製されてもよい。
【０１５５】
式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドの調製の方法（スキーム１０）
【化１７】
0005855098.tif 000018
式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドは、Ｃｌａｉｓｅｎ転位によってビニルアリルエーテル（ＸＩＶ）から調製されてもよい。Ｃｌａｉｓｅｎ転位は、熱的でありうるし、またはルイス酸によって触媒されうる。ビニルアリルエーテル（ＸＩＶ）は、一般に、触媒量のプロトン酸またはルイス酸の存在下で、アリルアルコールをアルキルビニルエーテルと反応させることにより、調製される。
【０１５６】
式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドの調製の方法（スキーム１１）
【化１８】
0005855098.tif 000019
式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、対応するエステル（ＸＶ、Ｘ１＝Ｏアルキル）またはアミド（ＸＶ、Ｘ１＝ＮＲ２）の還元によって調製されてもよい。この還元は、直接アルデヒドに向けて行われてもよいし、または対応するアルコールへの還元、およびその後の酸化を介してもよい。式（ＸＶ）の中間体は、好適な塩基およびＸ２がハロゲンまたはアセテートなどの良好な脱離基である（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）などの反応性アルキル化試薬を使用する、式（ＸＶＩ）のアミドまたはエステルのアルキル化によって調製されてもよい。
【０１５７】
化合物の実施例
略語
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｓａｔ．            飽和
ｈ                  時間
ｒ．ｔ．            室温
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ    当量
ｑｕａｎｔ          定量的
ａｑ                水性
Ｐｈ                フェニル
ｍＣＰＢＡ          ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸
ＯＡｃ              アセテート
ＤＰＰＰ            １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｍｅ                メチル
Ｅｔ                エチル
【０１５８】
中間体の調製
式ＩまたはＩＩの化合物の調製のために有用な中間体の合成についての非限定的な例を以下に示す。
【０１５９】
最終化合物の調製
式ＩまたはＩＩの最終化合物の合成についての非限定的な例を以下に示す。
【０１６０】
一般的方法
すべての物質は、商業的供給源から入手し、特に注記しない限り、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦは、Ｎ２下でナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留し、トルエンは、Ｎ２下でＣａＨ２から蒸留した。すべての反応は、特段の記載がない限り、標準的な乾燥したガラス容器および雰囲気の中で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルアルミニウムシート（６０Ｆ２５４）で実施し、ＵＶ光の下で検出し、アニスアルデヒド／硫酸またはＰＭＡを用いて可視化した。カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２（Ｍａｔｒｅｘ  ＬＣ−ゲル：６０Ａ、３５−７０  ＭＹ、Ｇｒａｃｅ）上で実施した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲ４００を使用して記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３の残留溶媒シグナルを内部標準（それぞれ、７．２７および７７．２３）として使用して、ＴＭＳに対するｐｐｍとして提示する。質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＪＭＤＸ  ３０３分光計で記録した。
【０１６１】
【化１９】
0005855098.tif 000020
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２  ｅｑｕｉｖ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １：１中のエポキシド（１．０  ｅｑｕｉｖ）の溶液に加えた。この溶液を、５時間撹拌し、ここでさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２  ｅｑｕｉｖ）を加えた。７．５時間撹拌した後、この溶液をＴＨＦで希釈し、１０％  Ｈ２ＳＯ４を加えた。この溶液を３日間撹拌し、そのあとジエチルエーテルで希釈した。相を分離させ、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。特に注記しない限り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、所望の生成物を得た。
【０１６２】
実施例１
２ａ１−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン
【化２０】
0005855098.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５および２．４Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０および４．２Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．１Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２および６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．１，１４６．８，１２８．７，１０７．２，９５．３，８０．５，４１．９，３９．９，３９．１，３０．０，２９．３，２８．０，２４．７，１９．８
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３４５
【０１６３】
実施例２
２ａ１−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン
【化２１】
0005855098.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５および７．９Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０および４．３Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．１，１４７．２，１３７．１，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２７．２，８８．９，８２．８，８０．１，４７．４，４１．１，３３．７，２９．６，２７．９，１９．９
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋１］に対する計算値：２９３．１１５４、実測値：２９３．１１４７
【０１６４】
実施例３
７−ベンジル−２ａ１−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン
【化２２】
0005855098.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１８（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７および６．７Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７および８．７Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６および２．４Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．０，１４７．２，１４０．４，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２６．３，８９．３，８０．１，４３．３，４１．１，３５．６，３３．７，２９．５，２７．８，１９．８
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９０
【０１６５】
実施例４
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２３】
0005855098.tif 000024
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  （２：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の２−プロパノールからのｎ−ヘキサンを使用する粉末化の後、淡黄色結晶として２６％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５および８．１Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．２および８．６Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０および１．５Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６および２．４Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．８および４．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．０，１４７．６，１４１．５，１２９．４，１２９．０，１２７．５，１２７．２，８７．８，７９．８，４９．０，４４．９，３９．４，２９．５，２６．２，１９．７
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］に対する計算値：２９３．１１５４、実測値：２９３．１１４８
【０１６６】
実施例５
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−４，５，５−トリメチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２４】
0005855098.tif 000025
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の２−プロパノールからのｎ−ヘキサンを用いた粉末化の後、白色結晶として９％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および２．１Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｂｓ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７および９．０Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．５，１４６．６，１２８．１，９０．８，８１．２，５３．１，３９．８，３３．５，２８．６，２７．７，２５．４，２４．８，１３．１
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３３９
【０１６７】
実施例６
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−７−ベンジル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン
【化２５】
0005855098.tif 000026
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、３７％収率で得た。ｉ−プロパノール：エーテルから再結晶し、クリーム色結晶を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．８ＨｚおよびＪ２＝３．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｂｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．６ＨｚおよびＪ２＝６．８Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝７．９ＨｚおよびＪ２＝２．８Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．７ＨｚおよびＪ２＝８．６Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ）  ２．０２（１Ｈ，ｍ）  １．６３（２Ｈ，ｍ）  ０．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １４３．０，１４０．２，１２９．６，１２８．７，１２８．４，１２６．１，８９．２，８０．１，４３．５，３９．９，３５．８，３４．２，２２．６，１８．７
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２７１．１３３４  実測値：２７１．１３３９
【０１６８】
【化２６】
0005855098.tif 000027
ｍＣＰＢＡ（７０％、１．３ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の対応するテトラヒドロインデン（１．０ｅｑ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。特に注記しない限り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エーテル  １０：１）により、所望の生成物を得た。
【０１６９】
実施例７
５−メチル−２−フェニル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化２７】
0005855098.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．５，１５４．８，１４２．２，１２８．９，１２７．７，１２６．７，１２５．９，６６．３，６４．１，５１．９，４５．２，３３．５，３２．９，３１．８，３０．２，１９．６
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４８６
【０１７０】
実施例８
５−メチル−２−フェニル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化２８】
0005855098.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５および７．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０および３．２Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０および１０．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６，１５４．４，１４１．８，１２８．６，１２７．９，１２６．８，１２６．１，６６．８，６２．２，５１．９，４６．５，３６．１，３２．４，３１．５，３０．２，１９．５
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９３
【０１７１】
実施例９
２−ベンジル−５−メチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化２９】
0005855098.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４および７．８Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０および６．３Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．１０（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６，１５４．２，１４１．２，１２９．２，１２９．０，１２８．６，１２６．１，６５．７，６３．２，５１．８，４３．１，３７．３，３５．６，３１．５，３０．３，３０．１，１９．５
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２９９．１６４７、実測値：２９９．１６５９
【０１７２】
実施例１０
２−ベンジル−５−メチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化３０】
0005855098.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および８．２Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０および６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および７．４Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６，１５４．３，１４０．２，１２９．２，１２９．０，１２８．７，１２６．３，６６．８，６３．３，５１．８，４１．７，３６．８，３３．１，３１．８，３０．３，２８．８，１９．５
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２９９．１６４７、実測値：２９９．１６３５
【０１７３】
実施例１１
２，２，５−トリメチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化３１】
0005855098.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５および２．４Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０および４．２Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．１Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２および６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．１，１４６．８，１２８．７，１０７．２，９５．３，８０．５，４１．９，３９．９，３９．１，３０．０，２９．３，２８．０，２４．７，１９．８
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３４５
【０１７４】
実施例１２
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−フェニル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化３２】
0005855098.tif 000033
１：０．４：０．２  ジアステレオマー混合物として定量的収率で得た。
主要ジアステレオマー
１Ｈ  ＮＭＲ  ７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３および１．４Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２および７．９Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０および７．５Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８および５．８），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．７，１５４．５，１４９．８，１４２．１，１２８．７，１２８．５，１２６．５，６５．８，６３．４，５１．９，４１．０，３７．７，３０．７，３０．０，２９．３，１８．８
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４８０
【０１７５】
実施例１３
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−３，３，５−トリメチル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化３３】
0005855098.tif 000034
透明な油状物の形態にある２：１  ジアステレオマー混合物として８３％収率で得た。
主要ジアステレオ異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３および７．２Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．７，１５４．１，１２５．７，６２．５，６１．０，５１．８，４４．１，４３．８，３４．０，２８．３，２５．１，２３．５，１７．８，１４．９
微量ジアステレオ異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．２Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６，１４９．６，１２６．５，６５．６，６５．７，５１．８，４３．０，４２．８，３６．０，２８．３，２６．２，２３．７，２１．２，１５．４
ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２３７．１４９１、実測値：２３７．１４８８
【０１７６】
実施例１４
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−２−ベンジル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル
【化３４】
0005855098.tif 000035
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、黄色油状物として、１：１  ジアステレオマー混合物として７２％収率で得た。
【０１７７】
異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．３２，（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），０．８８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．４，１４０，０，１２９．０，１２８．４，１２６．１，６６．８，６２．９，５１．６，４２．６，３８．６，３７．１，２６．４，３０．０，２８．６，２７．５，２３．３
異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．３２，（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．４，１４０，０，１２９．０，１２８．４，１２６．０，６８．８，６６．８，５１．６，４１．３，３８．６，３７．３，３６．５，２８．６，２７．７，２６．４，２３．３
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９１
【０１７８】
【化３５】
0005855098.tif 000036
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｅｑ）およびＤＰＰＰ（０．２ｅｑ）を、予め乾燥したオートクレーブ容器の中へと秤量し、トルエンに懸濁させた。ＭｅＯＨ／トルエン  ２：１中の上記カーボネート（１．０ｅｑ）の溶液を加え、その後、ＣＯをその溶液に吹き込んだ。このオートクレーブを密閉し、そして１〜２ｂａｒのＣＯを繰り返し充填し圧力を解放することにより、雰囲気を入れ替えた。反応が完結するまで（典型的には、一晩）この混合物を撹拌し、その後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの栓を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ  １０００：１）に通して精製した。
【０１７９】
６−メチル−２−フェニル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化３６】
0005855098.tif 000037
フラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物の形態のジアステレオマー混合物として４６％収率で得た。
主要異性体  ｔｒａｎｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７および９．５Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．２，１４６．５，１４６．１，１３８．２，１３１．２，１２９．０，１２８．６，１２７．６，１２６．３，５１．８，５１．３，４２．５，３９．５，３５．８，３１．３，２０．０
微量異性体  ｃｉｓ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．２，１４６．７，１４５．８，１３８．１，１３０．２，１２９．０，１２８．６，１２７．４，１２６．３，５１．３，５０．４，４０．１，３８．２，３６．０，３１．５，２０．０
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２６７．１３８５、実測値：２６７．１３７５
【０１８０】
２−ベンジル−６−メチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化３７】
0005855098.tif 000038
フラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物の形態のジアステレオマー混合物として、６０％収率で得た。
主要異性体（ｃｉｓ−ｃｉｓ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５および６．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７および７．０Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９および４．４Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８および９．０Ｈｚ）  １．４０（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．０，１４５．８，１４１．４，１３７．０，１３１．２，１２９．０，１２８．１，１２６．１，１２５．７，５１．５，４６．５，４０．８，３７．１，３５．８，３５．７，３１．１，１９．８
微量異性体（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４および７．０Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１および６．８Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．０，１４５．８，１４１．２，１３７．１，１３１．３，１２８．８，１２８．２，１２６．０，１２５．８，５１．５，４７．２，４２．３，３８．９，３８．６，３５．７，３１．０，１９．８
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２１Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２８１．１５４２、実測値：２８１．１５２９
【０１８１】
２，２，６−トリメチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化３８】
0005855098.tif 000039
フラッシュクロマトグラフィーの後、無色の油状物として７３％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０および６．７Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６および１Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９および５．９Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７および９．７Ｈｚ）  １．１５（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．３，１４５．９，１３８．１，１３４．４，１２６．３，５１．７，４６．８，４４．７，３８．２，３５．９，３１．２，２９．７，２７．２，２０．０
ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２１９．１３８５、実測値：２１９．１３８６
【０１８２】
６−メチル−１−フェニル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化３９】
0005855098.tif 000040
フラッシュクロマトグラフィーの後、３：１  ジアステレオマー混合物として、透明な油状物として３５％収率で得た。
主要異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９０，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および２．４Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４および１０．０Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４および１．０Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８および５．８Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．３，１４５．８，１４４．３，１３６．３，１２８．７，１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２７．３，５２．８，５１．９，４６．８，４１．４，３４．４，３１．３，２０．１
微量異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および２．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．３，１４５．６，１４４．５，１３５．６，１２６．５，１２６．５，１２６．３，１２６．２，１２６．０，５２．８，５１．８，４５．７，４３．４，４１．０，２９．３，１９．９
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ２［Ｍ＋１］に対する計算値：２６９．１５４２、実測値：２６９．１５４８
【０１８３】
４，４，６−トリメチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化４０】
0005855098.tif 000041
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物として２８％収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および２．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６７．２，１４５．７，１３６．３，１２８．８，１２５．６，５１．７，４８．５，４４．０，３４．０，３２．５，２５．１，２３．９，２２．７，１５．７
ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２６９．１５４２、実測値：２６９．１５４８
【０１８４】
２−ベンジル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル
【化４１】
0005855098.tif 000042
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、黄色油状物の２：１  ジアステレオマー混合物として５６％収率として得た。
主要異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９２，（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．９，１４１．４，１３０．９，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．２，１２６．４，１２５．７，５１．６，４６．４，４２．２，４０．８．  ３８．６，３５．８，２９．２，２７．１
微量異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９２，（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．９，１４１．４，１３０．９，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．２，１２６．４，１２５．８，５１．５，４６．４，４２．２，４０．８，３８．６，３５．８，２９．２，２６．９
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｏ２［Ｍ＋１］に対する計算値：２６９．１５４２，実測値２６９．１５４０
【０１８５】
【化４２】
0005855098.tif 000043
ＣＢｒ４（２．０ｅｑ）およびＰＰｈ３（４．０ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のクロトンアルデヒド（１．０ｅｑ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を暗所で３０分間撹拌し、その後、この混合物をヘキサンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を慎重に濃縮し、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、１．０ｅｑ）を滴下し、その後、この溶液を１時間撹拌した。さらなるｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、１．０ｅｑ）を滴下し、滴下終了後、その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、この混合物を−７８℃に冷却した。対応する４−ペンテナール（１．１ｅｑ）を１５分かけて滴下し、この反応混合物を２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸メチル（１．１ｅｑ）を滴下した。完結後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させ、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製した（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １０００：１）。
【０１８６】
生物学的実施例
実施例１５
ＳＴＡＴ３阻害
ＳＴＡＴ−３転写因子についてのタンデムに４つの反復したＭ６７結合部位を含有する人工プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼレポータープラスミド（４ｘＭ６７  ｐＴＡＴＡ  ＴＫ−Ｌｕｃ）を用いてＨｅＬａ細胞（４×１０４／ｍｌ）を一過性に形質移入した。この形質移入を、Ｒｏｔｉ−Ｆｅｃｔ試薬（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ、ドイツ、カールスルーエ）を使用して、製造業者の推奨手順に従って２４時間実施した。異なる濃度の抽出液（エキス）を用いて３０分間インキュベーションした後、形質移入した細胞を、γ−インターフェロンを用いて８時間刺激した。次いで、この細胞を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−リン酸  ｐＨ  ７．８、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および７％  グリセロール中に溶解させた。ルシフェラーゼ活性を、５．１細胞について記載したようにして測定した。
【０１８７】
γ−インターフェロンは、刺激されていない細胞に比べて、平均５〜６倍のルシフェラーゼ活性の誘導を誘導する。これは、トランス活性化の指標を表し、本発明者らの実験においてγ−インターフェロンによって誘導されるＳＴＡＴ−３活性化の最大レベル（１００％）として表される。下記の結果は、このアッセイにおける各化合物についてのＩＣ５０を表す。ＩＣ５０は、ルシフェラーゼ活性を５０％低下させる各化合物の濃度を意味し、このＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって算出した。
【０１８８】
【表１】
0005855098.tif 000044
【０１８９】
実施例１６
癌細胞増殖
ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）より入手）および長期インターロイキン−６（ＩＬ−６）刺激ＬＮＣａＰ細胞（ＬＮＣａＰ−ＩＬ６細胞）（Ｈｏｂｉｓｃｈ、Ｒａｍｏｎｅｒら、２００１）を使用した。これらの細胞を、１０％  ＦＢＳおよび１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。すべての細胞を、９５％  Ｏ２および５％  ＣＯ２の加湿された雰囲気の中、３７℃でインキュベーションした。
【０１９０】
ＷＳＴ−１増殖アッセイを実施して、培養した前立腺癌細胞の増殖および生存率に対する試験項目の効果を検討した。ＬＮＣａＰおよびＤＵ１４５細胞を、９６穴プレートの中で、２００μｌの培地中で２０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞を２４時間固定させた。これらの細胞を０、２．５、５または１０μＭの特定の物質で２４時間および４８時間処理した。試料を三重に作製した。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ドイツ、マンハイム）をウェルごとに加え、３７℃で４時間インキュベーションした。各ウェルの吸光度を、走査型マルチウェル分光光度計、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にて測定した。結果を、未処置の対象細胞の百分率または吸光度値として提示する。
【０１９１】
【表２】
0005855098.tif 000045
【０１９２】
実施例１７
癌細胞増殖
ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ１４５を使用した。この細胞を、１０％  ＦＢＳおよび１％  ペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。すべての細胞を、９５％  Ｏ２および５％  ＣＯ２の加湿された雰囲気の中、３７℃でインキュベーションした。
【０１９３】
ＷＳＴ−１増殖アッセイを実施して、培養した前立腺癌細胞の増殖および生存率に対する試験項目の効果を検討した。ＤＵ１４５細胞を、９６穴プレートの中で、２００μｌの培地中で２０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞を２４時間および４８時間固定させた。これらの細胞を０．５、１．０、２．５、５．０、１０、２５および５０μＭの特定の物質で２４時間および４８時間処理した。試料を三重に作製した。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ドイツ、マンハイム）をウェルごとに加え、３７℃で４時間インキュベーションした。各ウェルの吸光度を、走査型マルチウェル分光光度計、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にて測定した。結果を、未処置の対象細胞の百分率または吸光度値として提示する。
【０１９４】
【表３】
0005855098.tif 000046
【０１９５】
実施例１８
ＮＦ−κＢ阻害
ＮＦ−κＢ依存性転写活性を阻害することにおける、（−）−ガリエララクトンおよび本発明の化合物例の効力をＪｕｒｋａｔ−ＬＴＲ−Ｌｕｃ細胞株においてアッセイした。この細胞モデルは、天然および合成のＮＦ−κＢ阻害剤のスクリーニングのために広く使用されてきた（Ａｐｐｅｎｄｉｎｏら、Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．、２００７年、第７０巻、第４巻、６０８−６１２頁；Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ．、２００６年、第６９巻、第７号、１１０１−１１０４頁；Ｍａｒｑｕｅｚら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．、２００５年、第６６巻、第２−３号、１３７−１４５頁）。Ｊｕｒｋａｔ  ５．１細胞を、ＤＭＳＯに溶解させた化合物の濃度を漸増させたいくつかの設定を用いて３０分間プレインキュベートし、その後、ＴＮＦ−α（２ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−リン酸塩、ｐＨ  ７．８、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および７％  グリセロール中に、室温で１５分間溶解させた。次いで、この可溶化液を遠心沈降させ、上清を使用し、Ａｕｔｏｌｕｍａｔ  ＬＢ  ９５１０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ方法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州、リッチモンド）によって決定した。下記の結果は、このアッセイにおける各化合物についてのＩＣ５０を表す。
【０１９６】
【表４】
0005855098.tif 000047