(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005891232.tif 000074
式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１を示し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ２を示し、
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、各々、ＣＲ３を示し、
Ｘは、不在であるか、あるいは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＣＯによって置き換えられていてもよく、
Ｌ２は、不在であるか、あるいは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＣＯによって置き換えられていてもよく、
ただし、ＸおよびＬ２は、同時には不在であり得ず、
Ｒは、Ｈまたはメチル基を示し、
Ｒ１は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、Ｈまたはメトキシ基を示す、
で表される化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
Ｘが不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
かつここで１つのＣＨ２基がＯまたはＣＯによって置き換えられていてもよい、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
Ｌ２が不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
以下の群
【表１】
0005891232.tif 000075
【表２】
0005891232.tif 000076
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、ａ）式ＩＩ
【化２】
0005891232.tif 000077
式中、Ｒ、Ａ１およびＡ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0005891232.tif 000078
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0005891232.tif 000079
式中、ＲおよびＡ２は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式Ｖ
【化５】
0005891232.tif 000080
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項７】
自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶または肺損傷の処置において用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬。
【請求項８】
（ａ）有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために用いることができるものを見出す目的に基づいた。
【０００２】
本発明は、ホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、有利にはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の変調、特に阻害のための化合物およびその使用に関する。本発明は、有利には、キノキサリン誘導体の以下のもの：自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶(transplant rejection)、移植片拒絶(graft rejection)および肺損傷から選択された１つまたは２つ以上の疾患状態の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞膜は、様々なシグナル伝達経路に参加することができる二次メッセンジャーの大きなストアを提供する。エフェクター酵素のリン脂質シグナル経路における機能および調節に関して、これらの酵素は、二次メッセンジャーを膜リン脂質プールから生成する。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋα）は、二重特異性キナーゼ酵素であり、すなわちそれらは、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）およびプロテインキナーゼ活性の両方を示し、それは基質としてのタンパク質のリン酸化、ならびに分子内調節機構としての自己リン酸化が可能であると示される。
【０００４】
リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、以下のスキームＩに記載するように様々な細胞外シグナル、例えば増殖因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質によって、ならびに他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここで最初のシグナルは、いくつかの並列経路（parallel pathway）を活性化することができ、それは第２のステップにおいてシグナルをＰＩ３Ｋに、細胞内シグナル伝達事象によって伝達する）、例えば低分子量ＧＴＰａｓｅ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によって活性化される。
【０００５】
細胞内調節はまた、細胞性癌遺伝子もしくは腫瘍抑制因子の異常な発現または発現の欠如の結果生じ得る。細胞内イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子の活性化（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種性受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）で、およびＰＩ３Ｋの動員および活性化、ならびに細胞膜中に統合されたＧタンパク質結合膜貫通受容体の関与で開始する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２を、二次メッセンジャーとして機能する、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは同様にＰＩ３Ｋの基質であり、それぞれリン酸化されＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２に変換され得る。
【０００７】
さらに、これらのホスホイノシチドは、５’特異性の、および３’特異性のホスファターゼによって他のホスホイノシチドへと変換され得、ＰＩ３Ｋ酵素活性の結果、細胞内シグナル伝達経路において二次メッセンジャーとして機能する２種の３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成が直接的にまたは間接的にもたらされることを意味する（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et alによる；Chem. Rev. 101(8) pp. 2365-80 (2001)、Leslie et al (2001)による；Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001)、Katso et al.による、およびCell. MoI. Life Sci. 59(5) pp. 761-79 (2002)、Toker et al.による）。
【０００８】
これらの触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるそれらの調節、発現パターンおよびシグナル特異性機能によって分類された多数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）は、この酵素反応を遂行する（Exp. Cell. Res. 25 (1) pp. 239-54 (1999)、VanhaesebroeckおよびKatso et al.による、2001、上記を参照）。
【０００９】
密接に関連するアイソフォームｐ１１０αおよびβは遍在的に発現され、一方でδおよびγは、造血細胞系において、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現される（Trends Biochem. Sci. 22(7) pp. 267-72 (1997)、Vanhaesebroeck et al.による）。これらの発現はまた、細胞組織タイプおよび刺激に依存して、ならびに特定の疾患に従って、誘発可能な方式で調節され得る。タンパク質発現の誘発性は、タンパク質合成およびタンパク質安定化を含み、それは、調節サブユニットとの関連によって部分的に調節される。
【００１０】
現在まで、８種の哺乳類ＰＩ３Ｋが同定され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質優先性に基づいて３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類された。in vitroで、クラスＩＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）を、それぞれホスファチジルイノシトール３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）へとリン酸化することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Vanhaesebroeck et al., 1997、上記を参照；Vanhaesebroeck et al., 1999、上記を参照、およびLeslie et al, 2001、上記を参照）。
【００１１】
スキームＩ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩＰ３への変換
【化１】
0005891232.tif 000002
【００１２】
上のスキームＩにおいて説明されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環上の第３の炭素原子のヒドロキシルをリン酸化する。Ｐｔｄｌｎｓを３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐに変換するホスホイノシチドのリン酸化によって、とりわけ細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞移動性、細胞遊走、走化性、侵入、細胞骨格再構成、細胞形状の変化、小胞輸送および代謝経路に不可欠である様々なシグナル伝達経路のための二次メッセンジャーが生成する（Katso et al, 2001、上記を参照、およびMol. Med. Today 6(9) pp. 347-57 (2000)、Steinによる）。
【００１３】
Ｇタンパク質結合受容体は、ホスホイノシチド３’−ＯＨキナーゼ活性化を、低分子量ＧＴＰａｓｅ、例えばＧβγおよびＲａｓを介して媒介し、したがってＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞骨格の細胞極性および動的組織化の発生および調整において中心的な役割を果たし−それは一緒に細胞運動のための駆動力を提供する。
【００１４】
走化性−またケモカインとも称される化学的誘引物質の濃度勾配の方向における細胞の有向の移動はまた、多くの重要な疾患、例えば炎症／自己免疫性、神経変性、血管新生、侵入／転移および創傷治癒に関与する（Immunol. Today 21(6) pp. 260-4 (2000)、Wyman et al.による；Science 287(5455) pp. 1049-53 (2000)、Hirsch et al. による；FASEB J. 15(11) pp. 2019-21 (2001)、Hirsch et al. による、およびNat. Immunol. 2(2) pp. 108-15 (2001)、Gerard et al.による）。
【００１５】
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いた進歩によって、化学的誘引物質で活性化されたＧタンパク質結合センサーに応答して走化性を促進するシグナル伝達および分子的経路への洞察が提供された。これらのリン酸化されたシグナル伝達生成物の生成の原因であるＰＩ３キナーゼは、最初に、ウイルス性腫瘍性タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子チロシンキナーゼと関連する活性として確認された(Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 pp. 358-60 (1992))。
【００１６】
しかしながら、より最近の生化学的試験によって、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であり、それが、それらが脂質キナーゼ活性およびプロテインキナーゼ活性の両方を呈することを意味し、基質としての他のタンパク質のリン酸化、ならびに分子内調節機構としての自己リン酸化が可能であると示された。
【００１７】
したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は恐らく、細胞成長、分化およびアポトーシスを含む、様々な細胞応答に関与する(Parker et al., Current Biology, 5 pp. 577-99 (1995)；Yao et al., Science, 267 pp. 2003-05 (1995))。ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多数の局面に関与すると見られる。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、ＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結びつくと示され、それは、Ｔ細胞の抗原による活性化のための重要な同時刺激分子である(Pages et al., Nature, 369 pp. 327-29 (1994)；Rudd, Immunity 4 pp. 527-34 (1996))。
【００１８】
ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化によって、抗原による活性化のためのしきい値が低下し、増殖性応答の規模および継続期間が増大する。これらの効果には、多数の遺伝子、例えばとりわけインターロイキン２（ＩＬ２）、すなわち重要なＴ細胞増殖因子の転写の増大が伴う(Fraser et al., Science 251 pp. 313-16 (1991))。ＣＤ２８が、それがもはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないように変異した場合には、ＩＬ−２生成の開始は失敗し、それは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼについての重大な役割を示唆する。
【００１９】
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧ−β−γ依存性調節のプロモーターであると確認され、Ｇ−β−γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasaca et al, J. Biol. Chem. 273(5) pp. 2505-8 (1998))。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞的プロセスは、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦα促進好中球プライミングおよびスーパーオキシド生成、ならびに白血球遊走および内皮細胞への付着を含む。
【００２０】
Laffargue et al., Immunity 16(3) pp. 441-51 (2002)には、ＰＩ３Ｋγが炎症シグナルを様々なＧ（ｉ）結合受容体を介して中継すること、ならびにそれがマスト細胞機能、白血球と関連する刺激、およびサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルスまたはホルモンを含む免疫学に関し重大であることが記載されている（J. Cell. Sci. 114(Pt 16) pp. 2903-10 (2001)、Lawlor et al.による；Laffargue et al., 2002、上記を参照、およびCurr. Opinion Cell Biol. 14(2) pp. 203-13 (2002)、Stephens et al.による）。
【００２１】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特定の阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解明するための貴重な手段を提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下を参照）が、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く用いられてきている。これらの化合物は、それらがクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４種のメンバーを識別しないので、非特異性ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニン（wortmannin）のＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内にある。
【００２２】
相応して、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり(Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, pp. 481-507 (1998))、さらにそれは、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対して５〜１０μＭのＩＣ５０値およびホスホリパーゼに対してわずかな阻害活性を有する。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有的に結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌代謝物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害によって、細胞外因子に対する後の細胞応答が解消する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋの刺激およびＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ３の合成によってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。
【００２３】
この合成は、侵入微生物の好中球の破壊に関与する呼吸性バーストの活性化と相関する。好中球のワートマニンでの処理によって、ｆＭＬＰ誘発呼吸性バースト応答が防止される(Thelen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 4960-64 (1994))。実際に、ワートマニンを用いたこれらの実験および他の実験的証拠によって、造血系列の細胞、特に好中球、単球および他のタイプの白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が急性の、および慢性の炎症と関連する非記憶免疫反応の多くに関与することが示される。
【化２】
0005891232.tif 000003
【００２４】
ワートマニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼ機能がまたＧタンパク質結合受容体による白血球シグナル伝達のいくつかの局面に必要であるという証拠がある（Thelen et al., 1994、上記を参照）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが、示された。カルボキシゲナーゼ阻害ベンゾフラン誘導体は、John M. Janusz et al.によってJ. Med. Chem. 1998; Vol. 41, No. 18中に開示されている。
【００２５】
癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば細胞成長および増殖または増大した細胞生存を増大させることにより悪性腫瘍の形成に寄与することが、ここで十分に理解される。ＰＩ３Ｋファミリーによって促進されたシグナル伝達経路が多数の細胞プロセスにおいて、例えばとりわけ増殖および生存において中心的な役割を果たし、これらの経路の調節解除が広範囲のヒト癌疾患および他の疾患における原因要素であることがまた、ここで知られている（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol, 2001, 17: 615-617およびFoster et al, J. Cell Science. 2003, U6: 3037-3040）。
【００２６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、触媒ｐ１１０サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、当該ファミリーは、調節パートナーおよび調節機構に基づいてクラスＩａおよびクラスＩｂ酵素にさらに分割される。クラスＩａ酵素は、３種の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、それは５種の異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化し、ここですべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成することができる。
【００２７】
クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般的に調節ＳＨ２ドメインサブユニットの活性化された受容体またはアダプタータンパク質、例えばＩＲＳ−１の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介する受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して活性化される。低分子量ＧＴＰａｓｅ（例えばｒａｓ）は、同様に受容体チロシンキナーゼ活性化とともにＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは共に、すべての細胞タイプに構成的に関与し、一方ｐ１１０δ発現は、白血球集団および数種の上皮細胞に一層制限される。対照的に、唯一のクラスＩｂ酵素は、触媒ｐ１１０γサブユニットからなり、それは調節ｐ１０１サブユニットと相互作用する。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系によって活性化され、その発現は、白血球に制限されると見られる。
【００２８】
ここで、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が多数のヒト癌疾患における腫瘍形成に直接または間接的に寄与することを示す明確な証拠がある(VivancoおよびSawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、数種の腫瘍において、例えば卵巣腫瘍(Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102)および子宮頸部(Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)において増幅される。最近、ｐ１１０αにおける活性化突然変異（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）が、様々な他の腫瘍、例えば結腸ならびに乳房および肺腫瘍と関連付けられている (Samuels, et al., Science, 2004, 304, 554)。
【００２９】
ｐ８５αにおける腫瘍関連変異が、同様に癌疾患、例えば卵巣癌および結腸癌において同定された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接の効果に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの活性化は、恐らく例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で生じる腫瘍形成事象に関与する(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。
【００３０】
かかる上流シグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋ促進経路の活性化(Harari et al., Oncogene, 2000, Jj), 6102-6114)および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)をもたらす多数の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現を含む。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流シグナル伝達事象によって引き起こされた腫瘍形成に間接的に寄与し得る。例えば、ＰＩ（３，４，５，）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２へと逆向させる変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ促進産生の調節解除によって極めて広い範囲の腫瘍と関連付けられる(SimpsonおよびParsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のＰＩ３Ｋ促進シグナル伝達事象の効果の増大は、恐らく多数の癌疾患に、例えばＡＫＴの活性化によって寄与する（NicholsonおよびAndeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395）。
【００３１】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の促進における役割に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素がまた腫瘍形成に、腫瘍関連間質細胞におけるそれらの機能によって寄与するという良い証拠がある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進因子、例えばＶＥＧＦに応答して内皮細胞における血管新生事象の促進において重要な役割を果たすと知られている(abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素がまた移動性および遊走に関与するので(Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 13, 1-19)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞侵入および転移の阻害によって治療的利点を提供すると考えられる。
【００３２】
したがって、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する低分子量化合物の合成が所望され、本発明の目的である。
【００３３】
本発明の化合物およびその塩が極めて有用な薬理学的特性を有し、一方良好に耐容されることが見出された。
本発明の化合物がホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることが見出された。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＤＮＡ−ＰＫを阻害する。さらに、それらは、Ｆｏｘｏ３Ａ転位置を活性化する。
【００３４】
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合には、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置に適している。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物は、特に、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置のための医薬として好適である。
【００３６】
本発明の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、１種または２種以上のホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスフェートイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスフェートイノシチド３−キナーゼα（ＰＩ３Ｋα）、ホスフェートイノシチド３−キナーゼβ（ＰＩ３Ｋβ）および／またはホスフェートイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害剤である。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物は、ホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、有利にはホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の変調、特に阻害に適している。本発明の化合物は、したがってまたＰＩ３Ｋによって促進された障害の処置に適している。当該処置は、ホスフェートイノシチド３−キナーゼの変調−特に阻害または下方制御を含む。
【００３８】
本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の調製のために用いる。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎もしくは脳炎の処置に適している。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態の処置に適している。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置に適している。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、侵入転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性の、および慢性の細菌感染症およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮損傷および上皮損傷、ならびに肺気道炎症の処置に適している。
【００４３】
本発明の薬学的に活性な化合物がＰＩ３キナーゼ阻害剤、特にｐＩ３Ｋαを選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／もしくはＰＩ３Ｋγの１種もしくは２種以上と一緒に阻害する化合物として活性であるので、それらは、癌の処置における治療的有用性を有する。
【００４４】
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置のための方法であって、癌が以下のもの：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨および甲状腺の巨細胞腫から選択される、前記方法に関する。
【００４５】
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置のための方法であって、癌が以下のもの：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される、前記方法に関する。
【００４６】
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置のための方法であって、癌が悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される、前記方法に関する。
【００４７】
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置のための方法であって、癌が以下のもの：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、前記方法に関する。
【００４８】
式Ｉで表される化合物を、さらにＰＩ３キナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、それらは、未制御の、または妨げられたＰＩ３キナーゼ活性と関連する疾患のための診断方法において用いるのに特に適している。
【００４９】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてin vivoで抗増殖作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を阻害するなどする。本化合物は、予防的または治療的目的に適している。
【００５０】
本明細書中で用いる「処置」の用語を、疾患の防止および既往歴の処置の両方を指すために用いる。増殖の防止を、顕性の疾患の発生の前に本発明の化合物を投与することによって達成して、例えば腫瘍の成長を防止し、転移成長を防止し、心臓血管手術と関連する再狭窄を軽減するなどする。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床症状を安定化するかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置のために用いる。
【００５１】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する。
【００５２】
特定の細胞の本発明の化合物での処理に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度で、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害することを可能にするのに十分である期間にわたって、通常約１時間〜１週間、本発明の化合物と組み合わせる。in vitro試験を、生検試料からの培養した細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００５３】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団をかなり低減し、一方患者の生存能を維持するのに十分である。処理を、一般的には、かなりの低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、所望されない細胞がもはや身体中で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００５４】
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）および遺伝子導入動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を利用して、シグナルを変調させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００５５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための包括的な試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267、１４５３５頁）に記載されている。
【００５６】
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下において、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００５７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合を、化学発光によって、二次ペルオキシダーゼ抱合型抗ヒツジ抗体を用いて検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００５８】
従来技術
他の複素環式ＰＩ３Ｋ阻害剤は、WO 2009/046448 A1、WO 2008/157191 A2およびWO 2008/012326 A1に記載されている。
【００５９】
イミダゾール（イミダゾロン）誘導体は、以下のものに開示されている：
WO 2008/094556、WO 2005/105790、WO 2004/026859、WO 2003/035638およびWO 9638421。
ピラジン誘導体およびＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその使用は、WO 2007/023186 A1に開示されている。
ピリドピリミジンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてWO 2009/039140 A1に記載されている。
キノキサリン誘導体は、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてWO 2008/127594に開示されている。
【発明の概要】
【００６０】
本発明は、式Ｉ
【化３】
0005891232.tif 000004
式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１を示し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ２を示し、
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、各々、互いに独立してＮまたはＣＲ３を示し、
【００６１】
Ｘは、不在であるか、あるいは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
【００６２】
Ｌ２は、不在であるか、あるいは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＯＨ、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
ただし、ＸおよびＬ２は、同時には不在であり得ず、
【００６３】
Ｒは、Ｈまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００６４】
Ｒ１は、Ｈまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００６５】
Ｒ２は、Ｈまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００６６】
Ｒ３は、Ｈまたは１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ’、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＣＯＯ、ＣＯＮＨおよび／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００６７】
Ａ’は、各場合において互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＡ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを示す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００６８】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物、さらに薬学的に使用可能な誘導体の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。
【００６９】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。本発明は、当然また本発明の化合物の塩の溶媒和物を包含する。
【００７０】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００７１】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００７３】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化４】
0005891232.tif 000005
式中、Ｒ、Ａ１およびＡ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
0005891232.tif 000006
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
【００７４】
ｂ）式ＩＶ
【化６】
0005891232.tif 000007
式中、ＲおよびＡ２は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式Ｖ
【化７】
0005891232.tif 000008
式中、Ｘ、Ｌ２、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００７５】
本明細書中で、ラジカルＲ、Ｘ、Ｌ２およびＡ１〜Ａ６は、他に明確に示さない限り式Ｉの場合において示した意味を有する。
【００７６】
Ａ’は、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００７７】
Ａ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００７８】
Ａ’は、好ましくはまた１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここでさらに、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏによって置き換えられていてもよい。Ａ’は、したがって、好ましくはまたメトキシ、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルを示す。
【００７９】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３または４個のＣ原子を有する。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００８０】
Ｘは、好ましくは「不在」（結合）、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレン（好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン）を示し、かつここで、１つのＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯまたはＳＯ２によって置き換えられていてもよい。
したがって、Ｘは、例えばＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＯまたはＣＯＣＨ２を示す。
【００８１】
Ｌ２は、好ましくは「不在」（結合）、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレン（好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンもしくはブチレン）を示す。
【００８２】
Ｒは、好ましくは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す。
Ｒは、特に好ましくは、Ｈまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００８３】
Ｒ１は、好ましくはＨを示す。
Ｒ２は、好ましくはＨを示す。
Ｒ３は、好ましくはＨまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示し、かつここで１つのＣＨ２基は、Ｏによって置き換えられていてもよい。したがって、Ｒ３は、好ましくはまたメトキシ、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルを示す。
【００８４】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００８５】
本発明にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００８６】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示される好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉに対して示される意味を有するが、ここで、
【００８７】
Ｉａにおいて、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、ＣＲ３を示し；
Ｉｂにおいて、Ｘは、不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
かつここで、１つのＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯまたはＳＯ２によって置き換えられていてもよく；
Ｉｃにおいて、Ｌ２は、不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し；
【００８８】
Ｉｄにおいて、Ｒは、Ｈまたは１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、Ｈを示し；
Ｉｆにおいて、Ｒ２は、Ｈを示し；
Ｉｇにおいて、Ｒ３は、Ｈまたは、１〜４個のＣ原子を有し、かつここで１つのＣＨ２基がＯによって置き換えられていてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し；
【００８９】
Ｉｈにおいて、Ａ１は、ＮまたはＣＲ１を示し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ２を示し、
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６は、ＣＲ３を示し、
Ｘは、不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
かつここで、１つのＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯまたはＳＯ２によって置き換えられていてもよく、
Ｌ２は、不在であるか、または１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキレンを示し、
Ｒは、Ｈまたは１〜４個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｒ１は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、Ｈまたは、１〜４個のＣ原子を有し、かつここで１つのＣＨ２基がＯによって置き換えられていてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキルを示す；
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
【００９０】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には公知でありそして前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、自体公知の変法を用いることができる。
【００９１】
式Ｉで表される化合物を好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
【００９２】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【００９３】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００９４】
特に好ましいのは、アセトニトリルおよび／またはＤＭＦである。
反応を、好ましくは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）および有機塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加えて行う。
【００９５】
式Ｉで表される化合物を、さらに、好ましくは、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
当該反応を、一般的に鈴木反応のための当業者に知られている条件の下で行う。
【００９６】
式ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造
することができる。
式ＩＶで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化８】
0005891232.tif 000009
を示す。
【００９７】
当該反応を、鈴木カップリングの標準的な条件の下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【００９８】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００９９】
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンである。
【０１００】
式Ｉで表される化合物を、さらにそれらをそれらの官能性誘導体から遊離させることにより得ることができる。
【０１０１】
好ましい出発物質は、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式Ｉに適合するが、ＮＲ’またはＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばトリイソプロピルシリルを示す）をＮＨまたはＮＨ２基の代わりに含むものである。
シリル保護基を、好ましくはフッ化物イオンの存在下で標準的な条件下で切断する。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物を、−用いる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、ならびに他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒を存在させることができるが、常に必要というわけではない。
【０１０３】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。上述の溶媒の混合物は、更に好適である。ＴＦＡを、好ましくはさらなる溶媒を加えずに過剰で用い、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１での混合物の形態で用いる。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【０１０４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５Ｎ  ＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を用いて、１５〜３０℃で切断することができる。
【０１０５】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（有利には担体、例えば炭素上の例えば貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示されるもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で良好に成功する。
【０１０６】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【０１０８】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１１０】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１１１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【０１１２】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１１３】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【０１１４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１１５】
上述のとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１１７】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１１８】
上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に用いられていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１１９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１２０】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【０１２１】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【０１２２】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１２３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１２４】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１２５】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１２６】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１２７】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１２８】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１２９】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０１３０】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１３１】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１３２】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１３３】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１３４】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１３５】
担体物質が固体であって鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１３６】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１３７】
非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１３８】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３９】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、またはより通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１４０】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む医薬に関する。
【０１４１】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１４２】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに、有効量のさらなる医薬活性化合物を含む。
【０１４３】
使用
本化合物は、疾患の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。
【０１４４】
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止において用いるための、式Ｉで表される化合物を包含する。
【０１４５】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶および肺損傷の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１４６】
本発明の化合物を、好ましくは多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎または脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮から選択された障害の処置のための医薬の調製のために用いる。
【０１４７】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または脳の感染症もしくは炎症、例えば髄膜炎または脳炎の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１４８】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、神経変性疾患、例えばとりわけ多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１４９】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能障害、高血圧症または血管収縮の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１５０】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集または活性化、骨格筋萎縮症または肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、侵入転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性の、および慢性の細菌感染症およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮損傷および上皮損傷、ならびに肺気道炎症の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１５１】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨および甲状腺の巨細胞腫。
【０１５２】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含し、ここで癌は、以下のものから選択される：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病。
【０１５３】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含し、ここで癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【０１５４】
本発明は、好ましくは、ヒトを含む哺乳動物における癌の処置のための方法であって、癌が以下のもの：神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、腸癌、上咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、前記方法に関する。
【０１５５】
式Ｉで表される化合物をさらに、ある既存の癌化学療法において付加的効果もしくは相乗効果を提供するために用いることができ、かつ／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を復元するために用いることができる。
【０１５６】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、哺乳動物における医薬の調製のための使用であり、ここで本発明の化合物の治療的に有効な量を、投与する。治療的量は、特定の疾患によって変化し、当業者によって過度な努力を伴わずに決定することができる。
【０１５７】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために癌を有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１５８】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単独の療法として適用してもよいか、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：
【０１５９】
（ｉ）医学的腫瘍学において使用される抗増殖／抗悪性腫瘍薬／ＤＮＡ損傷剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカンアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１６０】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方制御剤(downregulators)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン）ならびに５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１６１】
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
【０１６２】
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］ならびに抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、ならびに例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む、
【０１６３】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）ならびに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１６４】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１６５】
（ｖｉｉｉ）例えば異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに
【０１６６】
（ｉｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入した免疫細胞、例えばサイトカインで形質移入した樹状細胞を用いたアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０１６７】
以下の表１からの医薬を、好ましく、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１６８】
【表１】
0005891232.tif 000010
【０１６９】
【表２】
0005891232.tif 000011
【０１７０】
【表３】
0005891232.tif 000012
【０１７１】
【表４】
0005891232.tif 000013
【０１７２】
【表５】
0005891232.tif 000014
【０１７３】
この種の併用処置を、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または個別の分配で達成することができる。この種の併用物は、本発明の化合物を用いる。
【０１７４】
アッセイ
例中に記載した式Ｉで表される化合物を、以下に記載したアッセイにおいて試験し、それらはキナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献から知られており、当業者によって容易に行うことができた（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197；Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248；Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427；Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１７５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の細胞試験のための方法の説明
細胞性ＰＩ３Ｋ活性のために用いた手段は、セリン４７３におけるＰＫＢのＰＩ３Ｋ依存性リン酸化である。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢレベルの決定のための細胞アッセイを、Luminexアッセイとして９６ウェル様式においてＰＣ３細胞において行う。ＰＣ３細胞は、ＰＴＥＮ変異に起因するＰＫＢの構成的リン酸化を示す。
【０１７６】
ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のHamのＦ１２／１０％のＦＣＳ）中にウェルあたり２０，０００細胞で播種し、翌日に３０ｍｉｎにわたり、試験物質の連続希釈（７種の濃度）で無血清条件下でインキュベートした。細胞を、その後ウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ）を用いて溶解し、溶解物を、不溶性の細胞構成成分から遠心分離によって９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通して分離する。
【０１７７】
溶解物を、４℃で一晩、抗全ＰＫＢ抗体が結合するLuminexビーズと共に振盪しながらインキュベートする。検出を、Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢ抗体および種特異性ＰＥ標識二次抗体の添加により、翌日に実行する。Ｐ−Ｓ４７３−ＰＫＢの検出を、キャビティあたり１００の事象の決定によるLuminex100機器における測定によって、６０秒の測定時間において行う。薬理学的ブランクとして、３μＭのワートマニンで処理した細胞から得られたシグナルを、すべての他の調製物から減ずる。Ｓ４７３におけるＰＫＢの最大のリン酸化に対して用いられる対照値は、溶媒（０．３％ＤＭＳＯ）でのみ処理される細胞からのシグナルである。試験物質で処理した調製物の値を、対照の百分率としてこれから計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１によって決定する。
【０１７８】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の試験のための方法の説明
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンで被覆した３４８ウェルマイクロタイターFlashPlates（登録商標）で行う。１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫタンパク質複合体および１００ｍｇのビオチン化基質、例えば３６．５μｌの全容積におけるＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチンＤＮＡ−ＰＫペプチド」）（３４．２５ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、６８．５ｍＭのＫＣｌ、５μＭのＡＴＰ、６．８５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１４ｍＭのＥＧＴＡ、０．６９ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）を、室温で９０分間、試験物質と共に、または試験物質なしで、ウシ胸腺からの５００ｎｇのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯを含むウェル中でインキュベートする。
【０１７９】
反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって停止する。３０分のインキュベーションの後に、液体を室温で除去する。各ウェルを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。非特異的反応（ブランク）を、専用のキナーゼ阻害剤（１０μＭ）を用いて決定する。放射能を、Topcountによって測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１において計算した。文献：Molecular Cancer Therapeutics 2003, 1257-1264；DNA-dependent protein kinase inhibitors as drug candidates for the treatment of cancer；A. Kashishian, H. Douangpanya, D. Clark, S. T. Schlachter, C. Todd Eary, J. G. Schiro, H. Huang, L. E. Burgess, E. A. KesickiおよびJ. Halbrook。
【０１８０】
本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：水を所要に応じて加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１８１】
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（迅速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
略語：
Ｍ  −  ｍｏｌ／ｌ
ｍｉｎ．  −  分（単数または複数）
ｈ  −  時間（単数または複数）
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
Ｍｅ  −  メチル
ＭＴＢＥ  −  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＰＥ  −  石油エーテル
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ  −  トリフレート（−ＳＯ２−ＣＦ３）
ＴＭＳ  −  トリメチルシリル
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ  −  濃塩酸
Ｃｙ  −  シクロヘキシル
【０１８３】
一般的実験条件：空気または水分感受性物質を用いるすべての作業を、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行う。すべての商業的に入手できる試薬および溶媒を、他に示さない限りさらに精製せずに用いる。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Merckシリカゲル６０  Ｆ−２５４  ＴＬＣプレート（ガラスまたはアルミニウム）。検出を、ＵＶにおいて、Ｉ２を用いて、および／または５％エタノール性リンモリブデン酸塩溶液を用いて、熱風ファンによるその後の加熱を伴って行う。
【０１８４】
カラムクロマトグラフィー：固定相Merckシリカゲル６０、６３〜２００μｍまたはMerckシリカゲル６０、４０〜６３μｍ。
マイクロ波（ＭＷ）：Personal ChemistryからのEmrys（登録商標）Optimiser EXP
融点（ｍ．ｐ．）：融点決定を、Buechi B 5459融点装置によって行う。すべての示した融点は、未較正である。
核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）：１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Brukerからの３００、４００および５００ＭＨｚのＮＭＲ機器上で記録する。化学シフトδをｐｐｍで示し、結合定数をＨｚで示す。
【０１８５】
ＵＶおよびＭＳ検出を伴うＲＰ−ＨＰＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）：
ｔＲ−保持時間；ＴＩＣ−全イオン計数、［ＭＨ］＋、ｍ／ｅ値として；機器−ERCからのSedex 75 ELS検出器を備えたAglient 1100シリーズ（ＤＡＤおよびＭＳ検出器）；イオン源−エレクトロスプレー（正のモード）；走査−１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧−６０Ｖ；ガス温度−３００℃；ＤＡＤ−２２０ｎｍ；流量−２．４ｍｌ／ｍｉｎ、スプリッターは、ＭＳ検出のためのＤＡＤ後の流量を０．７５ｍｌ／ｍｉｎ．に減少させる；カラム−Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒−LiChrosolv (Merck KGaA)；移動相Ａ−Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ−アセトニトリル（０．０１％ＴＦＡ）；勾配−９６％Ａから１００％Ｂまで、２．６ｍｉｎにおいて；次に１００％Ｂ、０．７ｍｉｎにわたる
【０１８６】
ＨＰＬＣ条件Ｎ：
Ｎ：勾配：５．５ｍｉｎ；流量：２．７５ｍｌ／ｍｉｎ、９０：１０から−０：１００  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮまで
水＋ＴＦＡ；（０．０１％  ｖｏｌ．）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１％  ｖｏｌ．）
カラム：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１８７】
ＬＣＭＳ極性法：
Agilent 1200シリーズ機器
カラム：Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm
ＬＣＭＳ極性、ｍ、２．４ｍｌ／ｍｉｎ、２２０ｎｍ、緩衝液Ａ  ０．０５％のＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、緩衝液Ｂ  ０．０４％のＨＣＯＯＨ／アセトニトリル、０．０〜３．０ｍｉｎ  ５％〜１００％のＢ、３．０〜３．５ｍｉｎ  緩衝液Ｂ。
【０１８８】
合成順序１：（「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」）
【化９】
0005891232.tif 000015
【０１８９】
合成順序２：（「Ａ４」、「Ａ５」、「Ａ１１」、「Ａ１２」、「Ａ１３」）
【化１０】
0005891232.tif 000016
【０１９０】
合成順序３：（「Ａ６」、「Ａ７」）
【化１１】
0005891232.tif 000017
【０１９１】
合成順序４：（「Ａ８」、「Ａ９」）
【化１２】
0005891232.tif 000018
【０１９２】
合成順序５：（「Ａ１０」）
【化１３】
0005891232.tif 000019
【０１９３】
例１
４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ１」）の製造
１．１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
【化１４】
0005891232.tif 000020
３．００ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、フラスコ中で４０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させる。０．７３ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）を、氷冷しながら分割して加える。３．９４ｍｌのクロロトリイソプロピルシランを、その後約２５℃で滴加し、混合物を、４０℃（浴温度）で窒素の下で、ボロン酸エステルが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。過剰の水素化ナトリウムを、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を用いて非活性化する。溶媒を真空において除去する。残留物を約５０ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、１５ｍｉｎにおいて）によって精製し、４．５５ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得る（収率９２％、含量９２％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０１．２；Ｒｆ（無極性法）：３．６１ｍｉｎ。
【０１９４】
１．２  ４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−ヨードキナゾリンの製造
【化１５】
0005891232.tif 000021
５．００ｍｌのジオキサン中の０．６０ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．３１ｍｌの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよび０．５０ｍｌのトリエチルアミンを、フラスコ中で８０℃で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）加熱する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜２０％、１６ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．６０ｇの４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−ヨードキナゾリンを帯黄色固体として得る（収率８５％、含量９７％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７３．８；Ｒｆ（極性法）：２．２１ｍｉｎ。
【０１９５】
１．３  ４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化１６】
0005891232.tif 000022
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２０ｇの４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−ヨードキナゾリン、０．２１ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１３ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０７ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製し；（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、１６ｍｉｎにおいて）、０．２０ｇの４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンを白色粉末として得る（収率７１％、含量９９％）；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１９．２。
【０１９６】
１．４  ４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ１」）の製造
【化１７】
0005891232.tif 000023
１ｍｌのアセトニトリル中の０．１９ｇの４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンおよび０．０８ｇのフッ化セシウムを、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．０４ｇの４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンを白色固体として得る（収率３１％、含量９７％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６３．９；Ｒｆ（極性法）：１．７１ｍｉｎ；
【０１９７】
【化１８】
0005891232.tif 000024
【０１９８】
例２
４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ２」）の製造
２．１  ４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−ヨードキナゾリンの製造
【化１９】
0005891232.tif 000025
４ｍｌのジオキサン中の０．５０ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．２７ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、０．４２ｍｌのトリエチルアミンを、フラスコ中で８０℃で、キナゾリンが事実上完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）加熱する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物をＥＡに懸濁させる。未溶解の固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．５６ｇの４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−ヨードキナゾリンをわずかに帯黄色の固体として得る（収率９３％、含量９４％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７３．８；Ｒｆ（極性法）：１．７３ｍｉｎ。これを、さらに精製せずに次のステップのために用いる。
【０１９９】
２．２  ４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化２０】
0005891232.tif 000026
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２５ｇの４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−ヨードキナゾリン、０．３２ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１６ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０９ｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を、９０℃で窒素の下でフラスコ中で、ヨウ化物が完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約８時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、３０ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．１２ｇの４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンをわずかにベージュ色の固体として得る（収率３３％、含量９５％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２０．０；Ｒｆ（極性法）：２．７７ｍｉｎ。
【０２００】
２．３  ４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化２１】
0005891232.tif 000027
１ｍｌのアセトニトリル中の０．１２ｇの４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンおよび０．０５ｇのフッ化セシウムを、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．０８ｇの４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ２」）を白色固体として得る（収率９５％、含量９６％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６３．８；Ｒｆ（極性法）：１．６３ｍｉｎ；
【０２０１】
【化２２】
0005891232.tif 000028
【０２０２】
例３
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ３」）の製造
３．１  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化２３】
0005891232.tif 000029
４ｍｌのジオキサン中の０．５０ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．３０ｇの１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび０．４０ｍｌのトリエチルアミンを、フラスコ中で８０℃で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）加熱する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、１６ｍｉｎ．において）によって精製し、０．２７ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンを黄色固体として得る（収率４３％、含量９６％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８７．８；Ｒｆ（極性法）：２．４３ｍｉｎ。
【０２０３】
３．２  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化２４】
0005891232.tif 000030
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２５ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン、０．３１ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１６ｇの炭酸水素ナトリウムおよび９０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約１８時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、１６ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．２０ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンを黄色油として得る（収率５０％、含量８３％）。
これを、さらに精製せずに次のステップのために用いる。
【０２０４】
３．３  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの製造
【化２５】
0005891232.tif 000031
１ｍｌのアセトニトリルおよび１ｍｌのジクロロメタン中の０．２０ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンおよび０．０８ｇのフッ化セシウムを、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．０２ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン（「Ａ３」）を白色固体として得る（収率１３％、含量９５％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７７．９；Ｒｆ（極性法）：１．７９ｍｉｎ；
【０２０５】
【化２６】
0005891232.tif 000032
【０２０６】
例４
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ６」）の製造
４．１  ３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化２７】
0005891232.tif 000033
２０ｇの３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルを、フラスコ中で１２０ｍｌの水に懸濁させる。１００ｍｌの硫酸（２ｍｏｌ／ｌ）を加えた後、混合物を０℃に冷却し、６．７３ｍｌの臭素を滴加し、混合物を、酸が完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）２５℃で撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、ＥＡに溶解し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、３０ｍｉｎ．において）によって精製し、１５ｇの３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルを赤褐色固体として得る（収率５０％、含量９８％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２３２．９；Ｒｆ（極性法）：１．５１８ｍｉｎ。
【０２０７】
４．２  ３−アミノ−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化２８】
0005891232.tif 000034
９０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌの水中の７．５０ｇの３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル、１２．１０ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、８．１８ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２．２７ｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約７時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、２５ｍｉｎにおいて）によって精製し、８．４０ｇの３−アミノ−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを白色固体として得る（収率５６％、含量９２％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２５．２；Ｒｆ（Ｅｓｉ１ｒｏｄ法）：３．１０ｍｉｎ。
【０２０８】
４．３  ６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
【化２９】
0005891232.tif 000035
６０ｍｌのホルムアミド中の３．８０ｇの３−アミノ−６−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを、フラスコ中で窒素の下で１２０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５２時間）加熱する。冷却した反応溶液を約５０ｍｌの水に加え、その間沈殿物が沈殿する。これを吸引により濾別し、乾燥し、２．００ｇの６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンをオレンジ色固体として得る（収率８３％、含量９８％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６４．１；Ｒｆ（極性法）：１．２８ｍｉｎ。
これを、さらに精製せずに次のステップのために用いる。
【０２０９】
４．４  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化３０】
0005891232.tif 000036
０．２０ｇの６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび１３９μｌの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、１０ｍｌのアセトニトリルおよび１ｍｌのジメチルホルムアミドに、フラスコ中で懸濁させる。０．６５ｇの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２５５μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、その後加え、混合物を、６０℃で窒素の下で、反応が進行して完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．２０ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ６」）を白色固体として得る（収率６５％、含量９４％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７９．１；Ｒｆ（極性法）：１．８６ｍｉｎ；
【０２１０】
【化３１】
0005891232.tif 000037
【０２１１】
例５
４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ７」）の製造
４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化３２】
0005891232.tif 000038
０．２０ｇの６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび０．２２ｇの６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、１０ｍｌのアセトニトリルおよび１ｍｌのジメチルホルムアミドに、フラスコ中で懸濁させる。０．６５ｇの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２５５μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、その後加え、混合物を、６０℃で窒素の下で、反応が進行して完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．１７ｇの４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ７」）を白色固体として得る（収率５０％、含量９７％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９；Ｒｆ（極性法）：１．６８ｍｉｎ；
【０２１２】
【化３３】
0005891232.tif 000039
【０２１３】
例６
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ４」）の製造
６．１  ６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
２７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．００ｇの６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、最初にフラスコ中に導入する。１．６６ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）を、氷冷しながら分割して加える。７．００ｍｌの２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリドを、その後約−３０℃で滴加し、混合物を、２５℃で窒素の下で、ピリジンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約４時間）撹拌する。冷却した反応溶液を、約２００ｍｌの水に加え、ＥＡで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、３４ｍｉｎ．において）によって精製し、５．３０ｇの６−ブロモ−２−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを白色固体として得る（収率４０％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４３．１；Ｒｆ（極性法）：２．５９ｍｉｎ。
【０２１４】
６．２  ２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【化３４】
0005891232.tif 000040
３５ｍｌのジメチルスルホキシド中の４．００ｇの６−ブロモ−２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４．４５ｇのビス（ピナコラト）ジボロン、３．４４ｇの酢酸カリウムおよび１．７１ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラム濾過（溶離剤：ＥＡ）によって精製し、３．４０ｇの２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを暗褐色固体として得る（収率６８％、含量９２％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９０．２；Ｒｆ（極性法）：２．６９ｍｉｎ。
これを、さらに精製せずに次のステップのために用いる。
【０２１５】
６．３  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ヨードキナゾリンの製造
【化３５】
0005891232.tif 000041
６．０ｍｌのジオキサン中の０．７５ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．４５ｇの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび０．６３ｍｌのトリエチルアミンを、フラスコ中で８０℃で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）加熱する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  １０〜１００％、２０ｍｉｎ．において）によって精製し、０．８７ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ヨードキナゾリンを帯黄色固体として得る（収率９０％、含量９２％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．０；Ｒｆ（極性法）：１．８４ｍｉｎ。
【０２１６】
６．４  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンの製造
【化３６】
0005891232.tif 000042
１７ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水中の０．８７ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ヨードキナゾリン、０．９６ｇの２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、０．５２ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．２９ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜３０％、２０ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．８５ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンを白色粉末として得る（収率６０％、含量８６％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２３．２；Ｒｆ（極性法）：２．１２ｍｉｎ。
【０２１７】
６．５  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリンの製造
【化３７】
0005891232.tif 000043
８ｍｌのジクロロメタン中の０．７０ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンおよび８２５μｌのトリフルオロ酢酸を、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約１２０時間）撹拌する。冷却した反応溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜３０％、１３ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．１９ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ４」）を白色固体として得る（収率３６％、含量９７％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９３．１；Ｒｆ（極性法）：１．３９ｍｉｎ；
【０２１８】
【化３８】
0005891232.tif 000044
【０２１９】
例７
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ５」）の製造
７．１  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−ヨードキナゾリンの製造
【化３９】
0005891232.tif 000045
１０ｍｌのジオキサン中の１．３０ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、１．５０ｍｌの１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、フラスコ中で１１０℃で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、５％クエン酸で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ０〜１００％、１８ｍｉｎ．において）によって精製し、１．２７ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−ヨードキナゾリンを帯黄色固体として得る（収率８１％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８８．０；Ｒｆ（極性法）：２．８９ｍｉｎ。
【０２２０】
７．２  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンの製造
【化４０】
0005891232.tif 000046
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２５ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−ヨードキナゾリン、０．３０ｇの２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、０．１６ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０９ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜４０％、２０ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．１９ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンを白色粉末として得る（収率５０％、含量９４％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２３．２；Ｒｆ（極性法）：２．５４ｍｉｎ。
【０２２１】
７．３  ４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリンの製造
【化４１】
0005891232.tif 000047
２ｍｌのジクロロメタン中の０．１９ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンおよび２００μｌのトリフルオロ酢酸を、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４８時間）撹拌する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配  水：アセトニトリル  １〜５０％、１４ｍｉｎ．において）によって精製し、０．０３ｇの４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ５」）を白色固体として得る（収率２３％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９３．１；Ｒｆ（極性法）：１．４１ｍｉｎ；
【０２２２】
【化４２】
0005891232.tif 000048
【０２２３】
例８
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ８」）の製造
８．１  ３−アミノ−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化４３】
0005891232.tif 000049
２０ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水中の１．００ｇの３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル、２．００ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１．００ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．３０ｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約７時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜２０％、３０ｍｉｎにおいて）によって精製し、１．００ｇの３−アミノ−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルを白色固体として得る（収率６０％、含量９８％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１４．２；Ｒｆ（極性法）：２．２４ｍｉｎ。
【０２２４】
８．２  ６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
【化４４】
0005891232.tif 000050
１６ｍｌのホルムアミド中の１．００ｇの３−アミノ−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルを、フラスコ中で窒素の下で１３０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４８時間）加熱する。過剰のホルムアミドを蒸留する（１２０℃、１ｍｂａｒ）。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜５０％、１５ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．４０ｇの６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを帯赤色固体として得る（収率３６％、含量９５％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０９．１；Ｒｆ（極性法）：２．０１ｍｉｎ。
【０２２５】
８．３  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジンの製造
【化４５】
0005891232.tif 000051
０．２０ｇの６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび８９μｌの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、６．００ｍｌのアセトニトリルおよび０．５０ｍｌのジメチルホルムアミドに、フラスコ中で懸濁させる。０．４３ｇの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１６４μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、その後加え、混合物を窒素の下で２５℃で、反応が進行して完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４時間）撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、０．１３ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジンを白色固体として得る（収率５０％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２４．２；Ｒｆ（極性法）：２．５３ｍｉｎ。
【０２２６】
８．４  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化４６】
0005891232.tif 000052
１．５０ｍｌのジクロロメタン中の０．１２ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジンおよび１４１μｌのトリフルオロ酢酸を、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）撹拌する。冷却した反応溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残留物をアセトニトリルに懸濁させる。固体を吸引により濾別し、乾燥し、０．０２ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ８」）を白色固体として得る（収率２４％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９４．１；Ｒｆ（極性法）：１．４７ｍｉｎ；
【０２２７】
【化４７】
0005891232.tif 000053
【０２２８】
例９
４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ９」）の製造
９．１  ４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【化４８】
0005891232.tif 000054
０．３５ｇの６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび０．１８ｇの６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、５ｍｌのアセトニトリルおよび１ｍｌのジメチルホルムアミドに、フラスコ中で懸濁させる。０．６８ｇの（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２６４μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、その後加え、混合物を、２５℃で窒素の下で、反応が進行して完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４８時間）撹拌する。沈殿物が反応溶液から沈殿する。これを濾別し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜４０％、２０ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．０７ｇの４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを白色固体として得る（収率１５％、含量９３％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５８４．２；Ｒｆ（極性法）：２．２６ｍｉｎ。
【０２２９】
９．２  ４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化４９】
0005891232.tif 000055
１ｍｌのジクロロメタン中の０．０７ｇの４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび１４１μｌのトリフルオロ酢酸を、フラスコ中で２５℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）撹拌する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配  水：アセトニトリル  １〜５０％、１４ｍｉｎ．において）によって精製し、０．０１ｇの４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（「Ａ９」）を白色固体として得る（収率３０％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５４．２  Ｒｆ（極性法）：１．４１ｍｉｎ；
【０２３０】
【化５０】
0005891232.tif 000056
【０２３１】
例１０
４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ１１」）の製造
１０．１  ６−ヨード−４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キナゾリンの製造
【化５１】
0005891232.tif 000057
５ｍｌのジオキサン中の０．７５ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．５８ｇの７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび０．６４ｍｌのトリエチルアミンを、８０℃でフラスコ中で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、２２ｍｉｎ．において）によって精製し、０．６０ｇの６−ヨード−４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キナゾリンを帯黄色固体として得る（収率５７％、含量９３％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１８．０；Ｒｆ（極性法）：１．８７ｍｉｎ。
【０２３２】
１０．２  ４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ］４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンの製造
【化５２】
0005891232.tif 000058
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２０ｇの６−ヨード−４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キナゾリン、０．２８ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１１ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０３ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約５時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ５〜３０％、１３ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．２０ｇの４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ］４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンを白色粉末として得る（収率６４％、含量７９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５３．３；Ｒｆ（極性法）：２．１４ｍｉｎ。
【０２３３】
１０．３  ４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリンの製造
【化５３】
0005891232.tif 000059
２ｍｌのジクロロメタン中の０．１９ｇの４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ］４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリンおよび１７５μｌのトリフルオロ酢酸を、２５℃でフラスコ中で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約７２時間）撹拌する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配  水：アセトニトリル  １〜４０％、１４ｍｉｎ．において）によって精製し、０．０２ｇの４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ１１」）を白色固体として得る（収率２１％、含量９９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２３．１；Ｒｆ（極性法）：１．３８ｍｉｎ；
【０２３４】
【化５４】
0005891232.tif 000060
【０２３５】
例１１
４−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジン（「Ａ１２」）の製造
１１．１  ４−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジンの製造
【化５５】
0005891232.tif 000061
５ｍｌのジオキサン中の０．７５ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．３９ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジンおよび０．５０ｍｌのトリエチルアミンを、８０℃でフラスコ中で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）加熱する。冷却した反応溶液を蒸発乾固させる。残留物を、ＥＡと共に撹拌することにより洗浄し、吸引により濾別し、０．３５ｇの４−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジンを帯黄色固体として得る（収率４０％、含量９６％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９０．０；Ｒｆ（極性法）：２．３６ｍｉｎ。
【０２３６】
１１．２  ４−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［−１，４−オキサジンの製造
【化５６】
0005891232.tif 000062
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２０ｇの４−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジン、０．３２ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１２ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０３ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜２０％、１５ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．２３ｇの４−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４−オキサジンを白色粉末として得る（収率７８％、含量９０％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２５．２；Ｒｆ（極性法）：２．５１ｍｉｎ。
【０２３７】
１１．３  ４−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジンの製造
【化５７】
0005891232.tif 000063
２ｍｌのジクロロメタン中の０．２０ｇの４−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４−オキサジンおよび２１１μｌのトリフルオロ酢酸を、２５℃でフラスコ中で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約７２時間）撹拌する。冷却した反応溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配  水：アセトニトリル  １〜４０％、１６ｍｉｎ．において）によって精製し、０．０３ｇの４−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジン（「Ａ１２」）を白色固体として得る（収率２２％、含量１００％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９５．１；Ｒｆ（極性法）：１．４３ｍｉｎ；
【０２３８】
【化５８】
0005891232.tif 000064
【０２３９】
例１２
１−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（「Ａ１３」）の製造
１２．１  １−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−２，３，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
【化５９】
0005891232.tif 000065
５ｍｌのジオキサン中の０．７５ｇの４−クロロ−６−ヨードキナゾリン、０．５１ｇの２，３，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンおよび０．９６ｍｌのトリエチルアミンを、８０℃でフラスコ中で、キナゾリンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ヘプタン：ＥＡ  ５〜１００％、１６ｍｉｎ．において）によって精製し、０．４０ｇの１−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−２，３，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを帯黄色固体として得る（収率４０％、含量９１％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０２．０；Ｒｆ（極性法）：２．２０ｍｉｎ。
【０２４０】
１２．２  １−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
【化６０】
0005891232.tif 000066
５．００ｍｌのジオキサンおよび０．５０ｍｌの水中の０．２５ｇの１−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）−２，３，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、０．２６ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、０．１３ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．０４ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約４時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜３０％、１４ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．２５ｇの１−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンを白色粉末として得る（収率７３％、含量８９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２３７．２；Ｒｆ（極性法）：２．５０ｍｉｎ。
【０２４１】
１２．３  １−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンの製造
【化６１】
0005891232.tif 000067
２ｍｌのジクロロメタン中の０．２５ｇの１−｛６−［２−メチル−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］キナゾリン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンおよび２５５μｌのトリフルオロ酢酸を、２５℃でフラスコ中で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約７２時間）撹拌する。冷却した反応溶液をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配  水：アセトニトリル  １〜５０％、１６ｍｉｎ．において）によって精製し、０．０４ｇの１−［６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（「Ａ１３」）を白色固体として得る（収率２３％、含量９９％）。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０７．１；Ｒｆ（極性法）：１．５０ｍｉｎ；
【０２４２】
【化６２】
0005891232.tif 000068
【０２４３】
例１３
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ１０」）の製造
１３．１  ６−ブロモ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【化６３】
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４０ｍｌのプロピオン酸中の４ｇの５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを、１４０℃でフラスコ中で、ジアミンが完全に反応するまで（ＨＰＬＣチェック、約２４時間）加熱する。冷却した反応溶液を蒸発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、吸引により濾別し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ５〜４０％、３０ｍｉｎにおいて）によって精製し、２．２５ｇの６−ブロモ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを帯黄色固体として得る（収率４５％、含量９８％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２２８．０；Ｒｆ（極性法）：１．２７ｍｉｎ。
【０２４４】
１３．２  ２−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【化６４】
0005891232.tif 000070
３０ｍｌのジメチルスルホキシド中の２．５０ｇの６−ブロモ−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４．２１ｇのビス（ピナコラト）ジボロン、３．２５ｇの酢酸カリウムおよび１．６１ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約１０時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、０．３５ｇの２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを暗褐色固体として得る（収率１１％、含量９９％）。これを、さらに精製せずに次のステップのために用いる。
【０２４５】
１３．３  ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリンの製造
【化６５】
0005891232.tif 000071
１７ｍｌのジオキサンおよび２ｍｌの水中の０．２５ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ヨードキナゾリン、０．３５ｇの２−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、０．５２ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．２９ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、フラスコ中で窒素の下で９０℃で、反応が完了するまで（ＨＰＬＣチェック、約３時間）加熱する。冷却した反応溶液をＥＡで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（勾配ＥＡ：メタノール  ０〜４５％、１６ｍｉｎにおいて）によって精製し、０．０５ｇの４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）キナゾリン（「Ａ１０」）を白色粉末として得る（収率９２％、含量９４％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０７．２；Ｒｆ（極性法）：１．４０ｍｉｎ；
【０２４６】
【化６６】
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【０２４７】
【表６】
0005891232.tif 000073
【０２４８】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０２４９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０２５０】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２５１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２５２】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０２５３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２５４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０２５５】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。