(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８８】
0005855253.tif 000218
［式中、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つ以下が、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ５は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ７及びＲ８は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、各々独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６〜１０員アリール）であり、Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２０及びＲ２１は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）である］
で表される化合物であって、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−［（２Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸；
Ｎ−［１−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；又は
Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
以外の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ４が、独立して、水素、ハロゲン又は−ＯＲ７である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、ＣＦ３、ＣＮ又は−ＮＲ７Ｒ８、ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリドザイニル（pyridzainyl）、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン又はピリミジニルであり、Ｒ２が、Ｒ９により場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ３が、Ｒ９により場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ５が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、Ｒ９で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリダジニル、クロマニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又はキノリニルであり、Ｒ６が、独立して、Ｒ９により場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７及びＲ８が、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アルキルが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又はＲ７及びＲ８が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、エチニル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラゾリル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２モルホリニル、イソプロピル、チエニル、
【化１８９】
0005855253.tif 000219
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であり、前記アルキルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか；又はＲ１０及びＲ１１が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２−２１が、各々独立して、水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
免疫性又は炎症性疾患の処置における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
免疫性又は炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
免疫性又は炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患を処置するための、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式１−３：
【化１９０】
0005855253.tif 000220
で表される化合物又はその塩と、式１−４：
【化１９１】
0005855253.tif 000221
（式中、ＰＧは、アミノ保護基であり、そして、Ｌｖは、脱離基である）
で表される化合物又はその塩を反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＩＴＫキナーゼの阻害剤である式（Ｉ）の化合物、これらの化合物を含有する組成物、ならびに哺乳動物細胞のin vitro、in situ及びin vivo診断又は処置を非限定的に含む、使用方法。
【背景技術】
【０００２】
ＩＴＫは、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞で発現するＴｅｃファミリーキナーゼである。ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と抗原の会合の下流で活性化され、ＰＬＣｇのリン酸化及び活性化を介してＴＣＲシグナルを媒介する。ＩＴＫが欠失したマウスは、Ｔ細胞のＴｈ２サブセットへの分化不全を示したが、Ｔｈ１サブセットの場合は示さなかった。さらなる研究から、ＩＴＫ欠損マウスのＴ細胞では、初期のＴｈ２系列への分化決定（lineage commitment）ではなく、Ｔｈ２サイトカインの産生が欠如していることが示される。Ｔｈ２細胞は、アレルギー性炎症を促進し、アレルギー性喘息モデルのＩＴＫノックアウトマウスは、肺炎症、粘液産生及び気道過敏性が低下している。ＩＴＫノックアウト喘息モデルでの肺病理の減少は、キナーゼ欠損ＩＴＫ導入遺伝子によって救済されないが、このことは、ＩＴＫのキナーゼ活性が喘息病理に必要であることを示している。アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎などの免疫性及び炎症性障害を有するヒト患者は、末梢血Ｔ細胞においてＩＴＫをより高いレベルで発現する。
【０００３】
ＩＴＫキナーゼの阻害剤ならびにＩＴＫキナーゼによって媒介される疾患及び障害の処置法が求められている。
【０００４】
発明の概要
一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0005855253.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及Ｒ６は、本明細書において記載される）
で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０００５】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０００６】
別の態様は、患者におけるＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を含む。
【０００７】
別の態様は、患者における免疫性又は炎症性疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を含む。
【０００８】
別の態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０００９】
別の態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【００１０】
別の態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【００１１】
別の態様は、免疫性又は炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【００１２】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式１−３：
【化２】
0005855253.tif 000003
で表される化合物又はその塩と、式１−４：
【化３】
0005855253.tif 000004
（式中、ＰＧは、アミノ保護基であり、そして、Ｌｖは、脱離基である）
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む方法を含む。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒで表されるカルボニル含有置換基を意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。アシル基としては、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）が含まれる。
【００１４】
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を指し、該アルキル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。一例として、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。その他の例として、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルが含まれる。
【００１５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、該アルケニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよく、これには、「cis」及び「trans」配置、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基が含まれる。一例として、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例として、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例として、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲで表される直鎖又は分岐鎖の一価の基を指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり、該アルコキシ基は、さらに、本明細書において定義されるように場合により置換されていてもよい。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメトキシ及びシクロプロポキシが含まれる。
【００１７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、該アルキニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。一例として、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例として、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。一例として、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。その他の例として、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例として、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【００１９】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例として、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例として、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルケニレン基の例として、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
【００２０】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例として、アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例として、アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレン基の例として、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。
【００２１】
「アミジン」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定のアミジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２２】
「アミノ」は、第一級（すなわち、−ＮＨ２）、第二級（すなわち、−ＮＲＨ）及び第三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミン（場合により置換されていてもよい）を意味し、式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、該アルキルは、本明細書において定義されるとおりであり、場合により置換されている。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００２３】
本明細書において使用される「アミノ保護基」は、反応が化合物上のその他の官能基で行われる間、アミノ基をブロック又は保護するために通常用いられる基の誘導体を指す。そのような保護基の例として、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、ならびに所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ」は、上記アミノ保護基の１つで置換されているアミノ基を指す。
【００２４】
「アリール」は、単独で又は別の用語の一部として使用され、１つ以上の基に縮合しているか否かに関わらず、指定される数の炭素原子を有する又は指定されない場合は最大１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。一例として、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基が含まれる。別の例として、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基が含まれる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照）。特定のアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書において特定される群から選択される１、２、３、４又は５個、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味する。一例として、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はその他の特定の基から選択される。これらの置換基中の１つ以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基も上記に述べた基と同様の基で置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例として、モノ−又ジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ−又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−もしくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例��ば、４−カルボキシフェニル、モノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；又は、モノ−もしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどの他に、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基としては、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環は、また、置換アルキル基と同様に、任意の、例えば、１、２又は３個の本明細書において特定される置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、「腫瘍」は、典型的には、未制御の細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例として、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。そのような癌のさらなる具体例として、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃部（gastric）又は胃（smomach）癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（kidney）又は腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、脳及び頭頸部の癌、ならびに関連する転移が含まれる。
【００２６】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置に有用な薬剤である。化学療法剤の例として、ＮＳＡＩＤ；ホルモン類、例えば、グルココルチコイド；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（Enbrel）、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブペゴル（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブ；β７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂβ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合ヘテロトリマーＬＴａ１／β２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンα（ＬＴａ）；ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン、フィナステライド又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニル酪酸、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録��標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン及び９−アミノカンプトセシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) を参照）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポゾーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルアルブミン改変ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））及びカルボプラチン；微小管を形成するチューブリン重合を防止するツルニチニチソウ（vinca）（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；��チノイド、例えば、フェンレチニド、レチノイン酸（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；ビスホスフォネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Bayer）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizer）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（下記の定義を参照）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン
の併用療法の略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略語）が含まれる。
【００２７】
本明細書において定義されるさらなる化学療法剤としては、癌の増殖を促進しうるホルモンの効果を調節、低下、遮断又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。これらは、それ自体ホルモンであり、非限定的に、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、ＳＥＲＭ３を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン、例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量化を遮断、ＤＮＡ結合を阻害、ＥＲ代謝回転を増加、及び／又はＥＲレベルを抑制することができる）；ステロイド性アロマターゼ阻害剤、例えば、ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアミノグルテチミドを含む、アロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール及び４（５）−イミダゾールを含む、その他のアロマターゼ阻害剤；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン及びトリプテレリンを含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；黄体ホルモン、例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン／レチノイド、例えば、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸及びフェンレチニドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド及びビカルタミドを含むことができる。
【００２８】
さらなる化学療法剤としては、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Bexxar, Corixia）及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Wyeth）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ウマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ及び抗インターロイキン−１２（ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories）（インターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するために遺伝子改変された、組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である）が含まれる。
【００２９】
化学療法剤は、また、ＥＧＦＲと結合、あるいは、直接的に相互作用し、そのシグナル伝達活性を抑制又は低下させる化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、そして、これは、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる。そのような薬剤の例として、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例として、ＭＡｂ５７９（ATCC CRL HB8506）、ＭＡｂ４５５（ATCC CRL HB8507）、ＭＡｂ２２５（ATCC CRL8508）、ＭＡｂ５２８（ATCC CRL8509）（米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et alを参照）及びそれらの変異体、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（WO 96/40210、Imclone Systems Incを参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）；ＩＩ型突然変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第5,212,290号）；米国特許第5,891,996号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブ（WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合においてＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体（EMD/Merck）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、そして、米国第6,235,883号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex Inc）；ならびにｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬と複合体を形成することにより、免疫抱合体を生成してもよい（例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、小分子、例えば、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号及び第5,747,498号、ならびに下記のPCT公報：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及びWO99/24037に記載の化合物が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、TARCEVA（登録商標）Genentech/OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、Pfizer Inc）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＪ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、AstraZeneca）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Zeneca）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Boehringer Ingelheim）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニル���チル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Wyeth）；ＡＧ１４７８（Pfizer）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Pfizer）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が含まれる。
【００３０】
化学療法剤としては、また、前項で述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから市販されているＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Pfizer and OSI）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＫＢ−５６９（Wyethから市販されている）（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２過剰発現細胞とＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Glaxo-SmithKlineから市販されている）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Novartisから市販されている）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Pharmacia）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、ISIS Pharmaceuticalsから市販されているアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する）；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ、Glaxo SmithKlineから市販されている）；多標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizerから市販されている）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Novartis/Schering AGから市販されている）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Pharmaciaから市販されている）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ディフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Warner-Lamber）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第5,804,396号）；トリホスチン（tryphostin）（米国特許第5,804,396号）；ＺＤ６４７４（Astra Zeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Pfizer）；Affinitac（ISIS3521;Isis/Lilly）；イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ）；ＰＫＩ１６６（Novartis）；ＧＷ２０１６（Glaxo SmithKline）；ＣＩ−１０３３（Pfizer）；ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；セマキシニブ（Pfizer）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は下記の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第5,804,396号；WO 1999/09016（American Cyanamid）；WO 1998/43960（American Cyanamid）；WO 1997/38983（Warner Lambert）；WO 1999/06378（Warner Lambert）；WO 1999/06396（Warner Lambert）；WO 1996/30347（Pfizer, Inc）；WO 1996/33978（Zeneca）；WO 1996/3397（Zeneca）及びWO 1996/33980（Zeneca）を含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」が含まれる。
【００３１】
化学療法剤としては、また、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾン；ロイコトリエン修飾因子、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン；長時間作用型βアゴニスト、例えば、サルメテロール及びホルモテロール；上記の組み合わせ、例えば、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、及びブデソニドとホルモテロールの組み合わせ；テオフィリン；短時間作用型βアゴニスト、例えば、アルブテロール、レバルブテロール及びピルブテロール；イプラトロピウム；経口及び静脈内コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン；オマリズマブ；レブリキズマブ；抗ヒスタミン剤；及び充血除去薬；クロモリン；及びイプラトロピウムを含む、喘息処置剤が含まれる。
【００３２】
用語「ＮＳＡＩＤ」及び用語「非ステロイド系抗炎症薬」は、鎮痛、解熱及び抗炎症作用を有する治療薬剤を指す。ＮＳＡＩＤとしては、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例として、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸及びＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブが含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊柱炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞ならびに腎疝痛などの状態の症状緩和に適応することができる。
【００３３】
また、化学療法剤としては、本明細書に記載される化学療法剤のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３４】
「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環基を指し、該シクロアルキル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。一例として、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。その他の例として、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。その他の例として、シクロアルキル基は、単環式としては、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例として、シクロアルキル基は、二環式としては、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例として、シクロアルキル基は、スピロ系としては、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが含まれる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの配置の例として、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系が含まれるが、これらに限定されない。架橋二環式シクロアルキルの例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例として、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００３５】
本明細書において使用される「カルボキシ保護基」は、分子のその他の位置における後続の反応条件に安定な基であって、分子の残りの部分と干渉することなく適当な時点で除去して、未保護カルボキシ基を与えることができる基を指す。カルボキシ保護基の例として、エステル基及びヘテロシクリル基が含まれる。カルボン酸基のエステル誘導体は、反応が化合物上のその他の官能基で行われる間、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いてもよい。そのようなエステル基の例として、置換ベンジル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルを含む置換アリールアルキル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル及び類似の部分が含まれる。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルなどのヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5 に見出される。用語「保護カルボキシ」は、上記カルボキシ保護基の１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００３６】
「グアニジン」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル置換アルキル又はヘテロシクリル置換アルキルであり、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、本明細書において定義されるとおりである。特定のグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３７】
本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」は、反応が化合物上のその他の官能基で行われる間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を指す。そのような保護基の例として、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基のさらなる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護ヒドロキシ」は、上記ヒドロキシ保護基の１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００３８】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基などの複雑な基の部分として使用され、互換的に使用され、３〜２０個の環原子を有する、任意の単環式、二環式、三環式又はスピロの飽和又は不飽和の芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族環系を指す。その環系の環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例として、ヘテロシクリルには、３〜１２個の環原子が含まれ、また、単環式、二環式、三環式及びスピロ環系が含まれるが、その環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例として、ヘテロシクリルには、１〜４個のヘテロ原子が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、３〜７員単環式が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、４〜６員単環式が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、３員単環式が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、４員単環式が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、５〜６員単環式が含まれる。一例として、ヘテロシクリル基には、０〜３個の二重結合が含まれる。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル（pyrimidindionyl）、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル（piperazindionyl）、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。１個の硫黄又は酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例として、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含まれる。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。６員複素環の例は、１〜３個の窒素原子と場合により１個の硫黄又は酸素原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、ピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルならびに１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基のその他の例である。「場合により置換されている複素環」の置換基としては、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノが含まれる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、単独で及びヘテロアラルキル基などの複雑な基の部分として使用され、少なくとも１つの環が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族環である、任意の単環式、二環式又は三環式環系を指し、一つの例示実施態様において、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。例えば、前記のLang’s Handbook of Chemistry を参照されたい。この定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合している、任意の二環式基も含まれる。一実施態様において、ヘテロアリールには、１つ以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、４〜６員単環式芳香族基が含まれる。別の実施態様において、ヘテロアリールには、１つ以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基が含まれる。ヘテロアリール基（置換されているか、非置換であるかに関わらず）の例として、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル及びプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが含まれる。「ヘテロアリール」基のさらなる例は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−��トラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（Ｎ−オキシド）−ピリダゾ（pyridaz）−３−イル、６−ヒドロキシピリダゾ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス（as）−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。ヘテロアリール基は、複素環で記載したように、場合により置換されている。
【００４０】
特定の実施態様において、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で連結している。例として、炭素結合型のヘテロシクリル基は、ピリジン環の２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジン環の２、４、５又は６位、ピラジン環の２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロール環の２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾール環の２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾール環の３、４又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７又は８位での結合配置を含む。
【００４１】
ある実施態様において、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合型である。例として、窒素結合型のヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００４２】
「脱離基」は、化学反応において第一の反応物質から外される、化学反応における第一の反応物質の一部分を指す。脱離基の例として、ハロゲン原子、アルコキシ及びスルホニルオキシ基が含まれるが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例として、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））が含まれが、これらに限定されない。
【００４３】
「場合により置換されている」は、特に指定しない限り、基が、非置換であるか、又はその基について列挙した１つ以上（例えば、０、１、２、３又は４）の置換基により置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよい。一実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。
【００４４】
ある実施態様において、二価基は、一般的に、結合の立体配置を特定することなく記載される（例えば、基−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）。その一般的記述は、特に指定しない限り、両方の結合立体配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されるならば、この基は、特に指定しない限り、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３とＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３の両方として結合できることが理解される。
【００４５】
用語「添付文書」は、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用され、その説明書には、適応、用法、用量、投与、禁忌及び／又はそのような治療薬品の使用に関する注意についての情報が記載される。
【００４６】
「薬学的に許容しうる塩」としては、酸と塩基の両方の付加塩が含まれる。「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指し、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など）及び有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択されうる）と形成される。
【００４７】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」としては、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などから誘導される塩が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に、非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００４８】
「無菌」製剤は、防腐処理されているか又は生菌及びそれらの胞子の全てを含まない。
【００４９】
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体としては、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などが含まれる。
【００５０】
「キラル」は、その鏡像と重なり合わない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合う分子を指す。
【００５１】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）などの高分解能分析手順を用いて分離することができる。
【００５２】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５３】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を有さない。
【００５４】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００５５】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５６】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。ある実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（ウシなど）、スポーツ動物、ペット（ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類、マウス及びラットが含まれるが、これらに限定されない。ある実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。
【００５７】
「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少；腫瘍のサイズを減少；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍成長をある程度阻害；及び／又は癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和することができる。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制及び／又は死滅させることができる範囲では、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性でありうる。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価及び／又は反応速度（ＲＲ）を決定することにより有効性を測定することができる。炎症性又は免疫性障害の場合では、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫性及び／もしくは炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、Ｔｈ２サイトカイン又はＢ細胞の活性、発現又は数を有意に低下させるのに十分である、本明細書に記載される化学物質の量である。
【００５８】
「処置（treatment）」（及びその変形、例えば、「処置する（treat）」又は「処置する（treating）」）は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指し、予防のために又は臨床病理の過程のいずれかで実施することができる。処置の所望の効果としては、疾患の発症又は再発の抑制、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、転移の抑制、疾患の進行の遅延、疾患状態の改善又は緩和、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善が含まれる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、疾患もしくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患もしくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものには、既にその状態もしくは障害を有するものだけではなく、その状態もしくは障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を介して）又はその状態もしくは障害が予防されるべきであるものが含まれる。
【００５９】
用語「本発明の化合物（compound(s) of this invention）」及び「本発明の化合物（compound (s) of the present invention）」には、特に指定しない限り、式（Ｉ）の化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）及びプロドラッグが含まれる。
【００６０】
ＩＴＫの阻害剤
一態様は、式（Ｉ）：
【化４】
0005855253.tif 000005
［式中、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つ以下が、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ５は、存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；
Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ７及びＲ８は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、各々独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６〜１０員アリール）であり、Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２０及びＲ２１は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）である］
で表される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【００６１】
ある実施態様は、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つ以下が、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンが、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３により場合により置換されており、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、オキソ又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ６が、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ６が、独立して、Ｒ９により場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又はオキソにより場合により置換されているか；又は
Ｒ７及びＲ８が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９が、各々独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（６〜１０員アリール）であり、Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２及びＲ１３が、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１４及びＲ１５が、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１６及びＲ１７が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、フェニル及びシクロアルキルが、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＮ、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１８及びＲ１９が、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９が、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する、
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【００６２】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−［（２Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸；
Ｎ−［１−［２−（フェニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；又は
Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
以外の化合物である。
【００６３】
ある実施態様において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃである。
【００６４】
ある実施態様において、Ｒ１及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又は−ＯＲ７である。
【００６５】
ある実施態様において、Ｘは、Ｎであり；Ｒ１は、存在せず；そして、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃである。
【００６６】
ある実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｒ２は、存在せず；そして、Ｘ、Ｘ２及びＸ３は、Ｃである。
【００６７】
ある実施態様において、Ｘ２は、Ｎであり；Ｒ３は、存在せず；そして、Ｘ、Ｘ１及びＸ３は、Ｃである。
【００６８】
ある実施態様において、Ｘ３は、Ｎであり；Ｒ４は、存在せず；そして、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は、Ｃである。
【００６９】
ある実施態様において、Ｒ１は、存在しないか、水素、ハロゲン又は−ＯＲ７であり、Ｒ１は、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１は、水素又は−ＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｆ又は−ＯＣＨ３である。
【００７０】
ある実施態様において、Ｒ２は、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ７又は５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピラゾリル又はピリジニルである。
【００７１】
ある実施態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又は−ＮＲ７Ｒ８である。
【００７２】
ある実施態様において、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００７３】
ある実施態様において、Ｒ２は、ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリドザイニル（pyridzainyl）、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン又はピリミジニルであり、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている。
【００７４】
ある実施態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、ＣＦ３、ＣＮ又は−ＮＲ７Ｒ８、ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピリドザイニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン又はピリミジニルであり、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている。
【００７５】
ある実施態様において、Ｒ３は、存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル又はイミジゾリル（imidizolyl）であり、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている。
【００７６】
ある実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル又は−ＮＲ７Ｒ８であり、前記アルキルは、ハロゲン又は−ＯＲ１０により場合により置換されている。
【００７７】
ある実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている。
【００７８】
ある実施態様において、Ｒ４は、存在しないか、水素又はＯＲ７であり、Ｒ４は、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ４は、水素又は−ＯＣＨ３である。
【００７９】
ある実施態様において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃであり；そして、Ｒ１及びＲ４は、水素である。
【００８０】
ある実施態様において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃであり；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８１】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８２】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８３】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、そして、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、そして、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８４】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ２は、存在しないか、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３又は５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、そして、Ｒ２は、水素、Ｆ、−ＯＣＨ３又は５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８５】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ２は、Ｒ９により場合により置換されているピラゾリル又はピリジニルである。
【００８６】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、そして、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８７】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ３は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８８】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ７、５〜６員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ３は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００８９】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている５員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている５員ヘテロシクリルである。
【００９０】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されているピラゾリルである。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されているピラゾリルである。
【００９１】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている６員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されている６員ヘテロシクリルである。
【００９２】
ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、存在しないか又は水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されているピリジニル又はピリミジニルである。ある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、水素であり、そして、Ｒ３は、Ｒ９により場合により置換されているピリジニル又はピリミジニルである。
【００９３】
ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている。
【００９４】
ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３により場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンであり、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、オキソ又はハロゲンで場合により置換されている。
【００９５】
ある実施態様において、Ｒ５は、存在せず、そして、Ｒ６は、水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【００９６】
ある実施態様において、−Ｒ５−Ｒ６が一緒になって、水素であるように、Ｒ５は、存在せず、そして、Ｒ６は、水素である。
【００９７】
ある実施態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されている。
【００９８】
ある実施態様において、Ｒ５は、−ＯＨ又は−Ｎ（ＣＨ３）２により場合により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【００９９】
ある実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０１００】
ある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は、シクロヘキシル、シクロブチル又はノルボルニルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【０１０１】
ある実施態様において、Ｒ６は、５〜１０員ヘテロシクリル又はフェニルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ６は、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリダジニル、クロマニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又はキノリニルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【０１０２】
ある実施態様において、Ｒ６は、水素、シクロヘキシル、シクロブチル、ノルボルニル、イミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリダジニル、クロマニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセタニル、フェニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又はキノリニルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【０１０３】
ある実施態様において、Ｒ６は、フェニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又はキノリニルであり、Ｒ６は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【０１０４】
ある実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されているか；又は
Ｒ７及びＲ８は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１０５】
ある実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１０６】
ある実施態様において、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により独立して場合により置換されている、３〜６員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｒ８は、独立して、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている。ある実施態様において、Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）（５〜６員ヘテロシクリル）又はフェニルであり、Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）又はＣ２−Ｃ６アルキニル（オキソ又はハロゲンにより場合により置換されている）により場合により置換されている。
【０１０７】
ある実施態様において、Ｒ９は、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、エチニル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラゾリル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２モルホリニル、イソプロピル、チエニル、
【化５】
0005855253.tif 000006
である。
【０１０８】
ある実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）であり、前記アルキルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１０９】
ある実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１０】
ある実施態様において、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１１１】
ある実施態様において、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１１２】
ある実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されているか；又は
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている）により場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１１３】
ある実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
ある実施態様において、Ｒ１８及びＲ１９は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１１５】
ある実施態様において、Ｒ２０及びＲ２１は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１１６】
ある実施態様において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃであり、Ｒ１及びＲ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１７、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールにより場合により置換されており、そして、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、Ｒ９で場合により置換されており；そして、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクリル又は６〜１０員アリールであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｒ９により場合により置換されている。
【０１１７】
ある実施態様において、Ｒ１２−２１は、各々独立して、水素又はメチルである。
【０１１８】
別の態様は、実施例１〜１４０から選択される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１１９】
別の態様は、実施例１〜２７９から選択される化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１２０】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体形態を含む。用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経て相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【０１２１】
別の態様は、式（Ｉ）のプロドラッグを含む。プロドラッグは、生理学的条件下又は加溶媒分解によって、指定の化合物又はそのような化合物の塩に変換しうる化合物である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している、化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、非限定的に、３文字記号により通常表される２０個の天然アミノ酸が含まれ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンが含まれる。
【０１２２】
プロドラッグのさらなる種類もまた包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 に概説されるように、ヒドロキシ基を、非限定的に、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによりプロドラッグとして誘導体化してもよい。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、カルボナートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、非限定的に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem., 1996, 39, 10 に記載されている。さらに具体的な例として、アルコール基の水素原子が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−カルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換されているものが含まれ、α−アミノアシル基は、各々独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシ基を除去することによって生じる基）から選択される。
【０１２３】
別の態様は、本明細書において列挙したものと同一の構造を有するが、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている、式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができるため、いくつか場合において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に交換することによって調製することができる。
【０１２４】
別の態様は、本発明の化合物の塩を含む。塩の例として、式（Ｉ）の化合物と、鉱酸又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩、例えば、非限定的に、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩を含む塩が含まれる。単一の本発明の化合物が２つ以上の酸性又は塩基性部分を含みうるので、本発明の化合物は、単一の化合物にモノ、ジ又はトリ塩を含みうる。一例として、塩は、薬学的に許容しうる酸付加塩である。別の例として、塩は、薬学的に許容しうる塩基付加塩である。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、また、そのような化合物のその他の塩を含み、そのような塩は、必ずしも薬学的に許容しうる塩である必要はなく、また、式（Ｉ）の化合物の調製及び／もしくは精製のための、ならびに／又は式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用でありうる。
【０１２６】
別の態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のin vivo代謝産物を含む。「代謝物」は、指定される化合物又はその塩の体内の代謝を介して産生される薬理活性生成物である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂、グルクロン酸抱合などから生じうる。従って、別の態様は、式（Ｉ）の化合物の代謝物を含み、これは、本発明の化合物と哺乳動物を、その代謝産物が生成するのに十分な期間接触させることを含むプロセスによって生成する化合物を含む。
【０１２７】
代謝物は、例えば、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することにより同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらが他にもin vivoで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野においてよく知られるプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により合成してもよい。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, WI）などの市販業者から入手可能であるか、又は当業者によく知れらた方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺版を含む）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、１個ずつ、あるいは、２個以上の化合物、例えば、５〜１，０００個の化合物、又は１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、あるいは液相又は固相化学のいずれかを使用した多段階並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製してもよい。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３０】
例示を目的として、スキーム１〜２は、本発明の化合物及び重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を合成するために、その他の合成経路を使用してもよいことが明らかであろう。下記のスキームに特定の出発物質及び試薬を記載し考察しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を与えるためにその他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることができる。また、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者に公知の化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１３１】
【化６】
0005855253.tif 000007
【０１３２】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書において式（Ｉ）で定義したとおりである）を調製する方法を示す。ピラゾール１−１は、ハロゲン化アルキル又は置換ハロゲン化アルキル（例えば、臭化エチル、ブロモメチルベンゼン又は１−ブロモメチル−３−クロロベンゼン）などのアルキル化剤を使用して、又はトリフェニルホスフィン、ジアミド、例えば、ＤＥＡＤ及びヒドロキシアルキルもしくは置換ヒドロキシアルキル基（例えば、１−フェニルエタノール又は３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール）を使用する光延型アルキル化条件を用いて、アルキル化することでアルキル化ピラゾール１−２を得ることができる。アルキル化ピラゾール１−２は、遷移金属触媒による水素化又は還元などの条件、例えば、パラジウム及び水素ガス又は酸性溶液中のハロゲン化スズ塩を使用して還元することで、アミノピラゾール１−３を得ることができる。アミノピラゾール１−３は、アミドカップリング条件を使用して、イミダゾカルボン酸１−４とカップリングすることで、アミド１−５を形成することができる。アミド１−５は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つ以上が独立してハロゲンである場合、カップリング反応によりさらに誘導体化して、誘導体化アミド１−６を形成することができる（スキーム２で例示する）。
【０１３３】
【化７】
0005855253.tif 000008
【０１３４】
スキーム２は、誘導体化合物２−２又は２−３を形成するためのアミド２−１のクロスカップリング法の例を示す。ハロゲン化アミド２−１を、遷移金属触媒、例えば、パラジウムを使用して、アリール−又はヘテロシクリル置換物質（式中、Ｍは、例えば、ボロン酸もしくはエステル、又は亜鉛、銅、スズもしくはマグネシウム有機金属）とクロスカップリングさせる。
【０１３５】
【化８】
0005855253.tif 000009
【０１３６】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書において式（Ｉ）で定義したとおりである）を調製する方法を示す。酸１−４は、アミノピラゾールとカップリングさせて、アミド３−１を形成することができる。アミド３−１は、アルキル化して、アルキル化アミド１−５を形成することができる。次に、アルキル化アミドは、脱保護して、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。また、アミド３−１は、Ｒ１〜Ｒ４の１つ以上が独立してハロゲンである場合、誘導体化して、誘導体化アミド３−４を形成することができ、これを、アルキル化して化合物３−５を形成し、そして、脱保護して化合物３−３を形成することができる。化合物３−５のＲ６中にハロゲンを含有する場合、さらなるカップリング反応によって誘導体化合物３−６を導くことができ、これを脱保護して、化合物３−３を形成することができる。
【０１３７】
【化９】
0005855253.tif 000010
【０１３８】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書において式（Ｉ）で定義したとおりである）を調製する方法を示す。スキーム１と同様に、酸４−１、４−２、４−３又は４−４は、化合物１−３とカップリングさせて、アミド４−５、４−６、４−７又は４−８を形成することができる。アミドは、スキーム１に示す同様の反応に従って、さらに誘導体化して、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。化合物１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸は、Lynch et al. Can. J. Chem. 1988, 66, 420 に従って製造することができ、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸は、米国特許出願公報第US 2007-78147 A1号に従って製造することができる。
【０１３９】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲が好ましい。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
【０１４０】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、用量化及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配され、この量は、細胞中のＩＴＫキナーゼ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は全体として哺乳動物に毒性である量より少ない量であってもよい。
【０１４１】
一例として、用量あたりの非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり患者の体重の約０．０１〜１００mg/kg、あるいは、約０．１〜２０mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば、錠剤及びカプセル剤は、好ましくは、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【０１４２】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内投与（局所処置が望まれる場合）を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１４４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１４５】
適切な経口剤形の一例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムと混合、そして、従来の機器を使用して圧縮することにより錠剤にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過することにより不純物及び混入物を除去してもよい。
【０１４６】
従って、一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様においては、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１４７】
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１４８】
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、喘息又はアトピー性皮膚炎の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０１４９】
適応及び処置の方法
ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と抗原の会合の下流で活性化され、ＰＬＣｇのリン酸化及び活性化を介してＴＣＲシグナルを媒介する。ＩＴＫが欠失したマウスは、Ｔ細胞のＴｈ２サブセットへの分化不全を示したが、Ｔｈ１サブセットの場合は示さなかった。さらなる研究から、ＩＴＫ欠損マウスのＴ細胞では、初期のＴｈ２系列への分化決定ではなく、Ｔｈ２サイトカインの産生が欠如していることが示される。Ｔｈ２細胞は、アレルギー性炎症を促進し、アレルギー性喘息モデルのＩＴＫノックアウトマウスは、肺炎症、粘液産生及び気道過敏性が低下している。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＩＴＫキナーゼの活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、炎症性及び免疫性疾患の処置に有用である。本発明の方法に従って処置することができる炎症性疾患としては、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
一実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患をその処置を必要とする哺乳動物において治療又は予防する方法を含み、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０１５２】
一実施態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５３】
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患の治療又は予防における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５４】
別の実施態様は、炎症性疾患の治療又は予防における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５５】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応の処置における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５６】
別の実施態様は、炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５７】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５８】
別の実施態様は、炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１５９】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応を治療するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１６０】
別の実施態様は、炎症性疾患を治療又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１６１】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応を処置するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１６２】
別の実施態様は、炎症性疾患の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１６３】
別の実施態様は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎及び遅延型過敏反応の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１６４】
別の実施態様は、治療における、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１６５】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１６６】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患を処置するための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１６７】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１６８】
別の実施態様は、患者におけるＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を含む。
【０１６９】
本発明の化合物は、また、ＩＴＫを過剰発現する細胞の炎症を低下させるために有用である。あるいは、本発明の化合物は、Ｔ細胞受容体と抗原の異常又は過剰に活性な会合を有する細胞の炎症を低下させるために有用である。あるいは、本発明の化合物は、ＰＬＣｇの過剰活性化又はリン酸化を有する細胞の炎症を低下させるために有用である。また、本化合物は、Ｔｈ２サイトカインを過剰発現する細胞の炎症性又は免疫性障害の処置に使用することができる。別の実施態様は、癌をその処置を必要とする哺乳動物において治療又は予防する方法を含み、該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０１７０】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、処置のために、単独で用いても、その他の化学療法剤と併用してもよい。本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤又は化学療法剤と併用することができる。医薬併用製剤又は用量用法の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。そのような薬剤は、適切には、意図する目的に効果的な量で組み合わされる。本化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時に又は連続的に行ってもよい。そのような連続投与は、短い時間間隔で行っても、長い時間間隔で行ってもよい。一実施態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンＣからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と共投与される。別の実施態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドから選択される抗炎症剤と共投与される。一実施態様において、本発明の化合物は、β２−アドレナリンアゴニスト、吸入及び経口コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及びオマリズマブを非限定的に含む任意の抗喘息剤と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ、フルチカゾンとサルメテロールの配合剤、ブデソニドとホルモテロールの配合剤、オマリズマブ、レブリキズマブならびにフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾンから選択されるコルチコステロイドから選択される抗喘息剤と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤、一例として、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）と共投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、エタネルセプト（Enbrel）、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブペゴール（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬、例えば、ロンタリズマブ；β７インテグリン遮断薬、例えば、ｒｈｕＭＡｂβ７；ＩｇＥ経路遮断薬、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌ホモトリマーＬＴａ３及び膜結合ヘテロトリマーＬＴａ１／β２遮断薬、例えば、抗リンホトキシンα（ＬＴａ）から選択される化学療法剤と共投与される。
【０１７１】
本発明の化合物は、また、放射線療法と併用することができる。語句「放射線療法」は、新生物の処置における電磁波放射線又は微粒子放射線の使用を指す。放射線療法は、腫瘍と正常組織の両方で増殖している細胞を死滅させるために、標的領域に十分に高い線量の放射線を照射する。放射線照射線量用法は、一般的に、放射線の吸収線量（rad）、時間及び分割の点から規定され、癌専門医によって注意深く規定されなければならない。患者が受ける放射線量は、様々な考慮事項に依存するであろうが、最も重要な考慮事項の２つは、腫瘍とその他の身体の重要な構造又は器官との位置関係及び腫瘍が広がっている範囲である。放射線治療薬の例は、Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993) に提供される。放射線療法の代替形態としては、３次元原体外照射、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位的放射線治療及び近接照射療法（組織内放射線療法）が含まれるが、後者は、埋め込み型「種子」として腫瘍内に放射線源を直接配置するものである。これらの代替処置モダリティは、腫瘍により高い放射線量を照射することで、標準的な外照射療法と比較してそれらの有効性を増加させる。
【０１７２】
製造品
別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式１−３：
【化１０】
0005855253.tif 000011
で表される化合物又はその塩と、式１−４：
【化１１】
0005855253.tif 000012
（式中、ＰＧは、アミノ保護基であり、そして、Ｌｖは、脱離基である）
で表される化合物又はその塩を反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を含む。
【０１７３】
ある実施態様において、ＰＧは、ＢＯＣ基である。ある実施態様において、Ｌｖは、ＯＨである。
【０１７４】
別の実施態様は、ＩＴＫキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。キットは、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む第一の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含む。
【０１７５】
別の実施態様において、キットは、
（ｃ）化学療法剤を含む第二の医薬組成物
をさらに含む。
【０１７６】
一実施態様において、その説明書には、それを必要とする患者への前記第一及び第二の医薬組成物の同時、連続又は別個の投与が記載される。
【０１７７】
一実施態様において、第一及び第二の組成物は、別々の容器に含有される。
【０１７８】
一実施態様において、第一及び第二の組成物は、同じ容器に含有される。
【０１７９】
使用される容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが含まれる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製であってもよい。容器は、状態を処置するために有効な式（Ｉ）の化合物又はその製剤を含み、そして、無菌接続ポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針による穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用輸液バッグ又はバイアルであってもよい）。容器は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む組成物を含む。ラベル又は添付文書は、該組成物が癌などの選択される状態を処置するために使用されることを表示する。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が障害を処置するために使用することができることを表示する。また、ラベル又は添付文書は、処置される患者が過剰に活性な又は異常なキナーゼ活性を特徴とする障害を有していることを表示してもよい。ラベル又は添付文書は、また、該組成物がその他の障害を処置するために使用することができることを表示してもよい。
【０１８０】
製造品は、（ａ）式（Ｉ）の化合物が含有される第一の容器；及び（ｂ）第二の医薬製剤が含有される第二の容器（第二の医薬製剤は、化学療法薬を含む）を含んでもよい。本発明のこの実施態様において、製造品は、第一及び第二の化合物が、卒中、血栓又は血栓障害のリスクを有する患者を処置するために使用することができることを表示する、添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容しうる緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む、第二（又は第三）の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましいその他の材料をさらに含んでもよい。
【０１８１】
本発明を例示するために、下記の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を単に示唆する手段であることを理解されたい。当業者であれば、記載される化学反応を式（Ｉ）のその他の化合物を調製するために容易に適合することができること、そして、式（Ｉ）の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内にあることが分かるであろう。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害する基を適当に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野において公知のその他の適切な試薬を利用することにより、そして／又は反応条件の日常的な改変を行うことにより成功裏に実施されうる。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知のその他の反応が、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有していることが分かるであろう。
【０１８２】
実施例
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１８３】
中間体の例
実施例Ａ
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１２】
0005855253.tif 000013
メタノール（５０mL、１mol）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３．００ｇ、１２mmol）の懸濁液に、硫酸（１．５０mL、２８mmol）を加え、混合物を９０℃に４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ ２００mLで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ２（水溶液）１５０mL及びブライン１５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、純粋な６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル２．４２ｇ（７６％）を黄色の固体として得た。この物質をテトラヒドロフラン（５０mL）で希釈し、０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム（０．４１７ｇ、１０．４mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（１．８５mL、１０．４mmol）を滴下した。混合物を９０分間かけて室温にゆっくり温め、次にＭｅＯＨを加えて過剰な水素化物をクエンチし、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ ２００mLで希釈し、次にブライン２００mLで洗浄した。さらに水層をＥｔＯＡｃ ５０mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇ カラム；ＣＨ２Ｃｌ２を装填；３０分間かけて１００：０〜５０：５０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物３．２２ｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。
【０１８４】
実施例Ｂ
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成
【化１３】
0005855253.tif 000014
テトラヒドロフラン（３０mL）中の６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．２２ｇ、８．３６mmol）の溶液に、水（１０mL）中の水酸化リチウム（０．８００ｇ、３３．４mmol）の懸濁液を加え、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）４０mLに注ぎ、Ｈ２Ｏ ５０mL及びＥｔＯＡｃ １００mLで希釈した。層を分離し、それからさらに有機相をブライン１００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標記化合物２．５１ｇ（８１％）を黄色の固体として得た。
【０１８５】
実施例Ｃ
５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成
【化１４】
0005855253.tif 000015
最初の工程において、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸と類似の方法で調製した。
【０１８６】
実施例Ｄ
５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成
【化１５】
0005855253.tif 000016
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１mL／１mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００mg、２．１mmol）とフェニルボロン酸（４００mg、３．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．２mmol）を、マイクロ波反応管中で合わせた。混合物をＮ２で数分間バブリングしてパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０mg、０．２mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２０分間加熱した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を５０％の純度で得た（６００mg、４０％）。
【０１８７】
実施例Ｅ
６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成
【化１６】
0005855253.tif 000017
バイアルに、テトラヒドロフラン（１１mL）中のエチル ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５００．００mg、１．８５８１mmol）、ピロリジン（１７０．６μL、２．０４４mmol）、ＲｕＰｈｏｓパラジウム（II）フェネチルアミンクロリド（８１．２４mg、０．１１１５mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（５２．０２mg、０．１１１５mmol）を入れた。次に、テトラヒドロフラン（５．６mL、５．６mmol）中のリチウムヘキサメチルジシラジド１．０Ｍを加えた。反応バイアルを密閉し、反応混合物を、針の入口／出口を通してＮ２流により数分間パージした。混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、そして濃縮乾固した。粗物質を、１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類で溶離する１２ＧのシリカカラムのCombiFlash（乾燥装填）により精製して、エチル ６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート０．２８８mgを得た。テトラヒドロフラン（８mL）中のこの物質の溶液に、水酸化リチウム（０．１３３ｇ、５．５５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、白色の粉末が沈殿した。この白色の粉末を、真空下、回収した。濾過し、ＥｔＯＡｃに取り、濃縮して、標記化合物２５０mg（９５％、２工程）を結晶質の白色の粉末として得た。
【０１８８】
実施例Ｆ
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの合成
【化１７】
0005855253.tif 000018
ＣＨ２Ｃｌ２（１５００mL）中の６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５７．２ｇ、０．１５４mol）、ＨＡＴＵ（６４．４ｇ、０．１６９mol）及びジイソプロピルエチルアミン（６９．７ｇ、０．５３９mol）の撹拌した混合物に、ＤＭＦ（５００mL）中の１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２２．４ｇ、０．２７０mol）の溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。ＭＴＢＥを混合物に加え、分離後、水層をＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、そして飽和ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をＭＴＢＥでトリチュレートして、所望の生成物５５ｇをオフホワイトの固体として得た。（収率：８２％）。
【０１８９】
実施例Ｇ
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８】
0005855253.tif 000019
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸と代えて、６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドと類似の方法で調製した。
【０１９０】
実施例Ｈ
３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
【化１９】
0005855253.tif 000020
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．００ｇ、３５．４mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８６７ｇ、４２．４５mmol）、次に  ｍ−シアノベンジルブロミド（６．９３５ｇ、３５．３７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（１２０ｇ カラム；乾燥装填；３２分間かけて０：１００  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物７．６０ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０１９１】
実施例Ｉ
３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
【化２０】
0005855253.tif 000021
エタノール（４０mL）中の３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．３８ｇ、６．０６mmol）の溶液に、飽和水溶液としての塩化アンモニウム（１．６２ｇ、３０．３mmol）、次に鉄（１．６９ｇ、３０．３mmol）を加えた。混合物を８０℃に６０分間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ １５０mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１００mL及びブライン１００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。未精製の残留物（１．２０ｇ；当量）を、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１９２】
実施例Ｊ
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの合成
【化２１】
0005855253.tif 000022
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０mL）中の３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ、６．０６mmol）及び６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ、４．０４mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８４３ｇ、４．８４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５６mL、６．０６０mmol）を加え、混合物を３６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ２００mLで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）２００mL及び１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン３×２００mLで洗浄した。さらに水性画分をＥｔＯＡｃ １００mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（８０ｇ カラム；乾燥装填；３０分間かけて８０：２０〜４０：６０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物９１１mg（４１％）を白色の固体として得た。
【０１９３】
実施例Ｋ
５−ブロモ−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２２】
0005855253.tif 000023
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドと類似の方法で調製した。
【０１９４】
実施例Ｌ
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化２３】
0005855253.tif 000024
アセトニトリル（２０mL）中の６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１．８６ｇ、４．２６mmol）とカリウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−トリフルオロボラート（２．２０ｇ、８．５２mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液としての１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．３４８ｇ、０．４２６mmol）及び炭酸ナトリウム（１．１３ｇ、１０．６mmol）を加え、混合物をマイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、ブライン１００mLで洗浄した。さらに水相をＥｔＯＡｃ １００mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇ カラム；乾燥装填；３０分間かけて５０：５０〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物１．７１ｇ（７９％）を明ピンク色の固体として得た。
【０１９５】
実施例Ｍ
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
0005855253.tif 000025
カリウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−トリフルオロボラートの代わりに３−ピリジニルボロン酸を使用し、６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの合成と類似の方法で調製した。
【０１９６】
実施例Ｎ
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化２５】
0005855253.tif 000026
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（２００．０mg、０．３９４０mmol）の溶液に、３−ブロモベンジルブロミド（１２８．０mg、０．５１２２mmol）及び炭酸セシウム（１６６．９mg、０．５１２２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（１２ｇ；乾燥装填；１６分間かけて７０：３０〜３０：７０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ；生成物ピークの出発での２つの混合画分は保存されず）により精製して、所望の生成物１７３mg（０．２５６mmol；６５％）を白色の固体として得た。
【０１９７】
実施例Ｏ
Ｎ−［１−［（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６】
0005855253.tif 000027
３−ブロモベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−４−（クロロメチル）チアゾールを使用し、６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドと類似の方法で調製した。
【０１９８】
実施例Ｐ
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化２７】
0005855253.tif 000028
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（２５１mg、０．５７５mmol）の溶液に、４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩（１４７mg、０．８６３mmol）及び炭酸セシウム（５６２mg、１．７２mmol）を加え、混合物を７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは＞８０％の変換を示したので、追加の塩化物の０．５当量及び塩基の１．０当量を加え、混合物を室温でさらに２０時間、そして５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２０：ブライン２×５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（１２ｇ；乾燥装填；１６分間かけて５０：５０〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た（１４６mg；０．２７４mmol；４８％）。
【０１９９】
実施例Ｑ
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８】
0005855253.tif 000029
４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを使用し、そして塩基の当量の数を１．０減少して、６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドと類似の方法で調製した。
【０２００】
実施例Ｒ
Ｎ−（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２９】
0005855253.tif 000030
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、及び３−ブロモベンジルブロミドの代わりに４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを使用し、６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドと類似の方法で調製した。
【０２０１】
実施例Ｓ
Ｎ−（１−（３−ホルミルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３０】
0005855253.tif 000031
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、及び３−ブロモベンジルブロミドの代わりに３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドを使用し、６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドと類似の方法で調製した。
【０２０２】
実施例Ｔ
１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３１】
0005855253.tif 000032
ＤＩＡＤ（５．４ｇ、０．０３mol）を、ＴＨＦ（２００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、０．０２mol）、３−ブロモプロパン−１−オール（３．６ｇ、０．０３mol）及びＰＰｈ３（７．０ｇ、０．０３mol）の溶液にゆっくり加えた。その後、混合物を室温で３時間撹拌した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、標記化合物（粗生成物、純度＝５０％）を白色の固体として得た（４．１ｇ、４４％）。
【０２０３】
実施例Ｕ
１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３２】
0005855253.tif 000033
３−ブロモプロパン−１−オールの代わりに２−ブロモエタノールを使用し、１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールと類似の方法で調製した。
【０２０４】
実施例Ｖ
エチル ４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタノアート
【化３３】
0005855253.tif 000034
ＴＨＦ（１００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、４４．３mmol）の溶液に、ＮａＨ（２．３ｇ、５７．５mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（１２．９ｇ、６６．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水に注ぎ、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。それを乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（１０ｇ、９９％）。
【０２０５】
実施例Ｗ
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オール
【化３４】
0005855253.tif 000035
ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．６０ｇ、１７．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中の４−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酪酸エチルエステル（２．０ｇ、８．８mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、ＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（１mL）を加えた。１０分後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、標記化合物を得た（０．５０ｇ、３０．３％）。
【０２０６】
実施例Ｘ
１−（４−クロロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３５】
0005855253.tif 000036
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−１−オール（０．５０ｇ、２．７mmol）を、ＳＯＣｌ２と還流で３時間加熱した。それを濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、標記化合物を得た（０．３０ｇ、５４．７％）。
【０２０７】
実施例Ｙ
１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オール
【化３６】
0005855253.tif 000037
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ、０．０１mol）、ピペリジン−３−オール（１３．０ｇ、０．１mol）の混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．０ｇ、０．１mol）と混合し、室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（２．４ｇ、９５％）。
【０２０８】
実施例Ｚ
１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−３−オール
【化３７】
0005855253.tif 000038
１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを使用し、１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールと類似の方法で調製した。
【０２０９】
実施例ＡＡ
１−（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル）ピペリジン−３−オール
【化３８】
0005855253.tif 000039
１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（４−クロロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを使用し、温度を８０℃に上昇して、１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールと類似の方法で調製した。
【０２１０】
実施例ＡＢ
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オール
【化３９】
0005855253.tif 000040
ＭｅＯＨ（１００mL）中の１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オール（２．４ｇ、０．０１mol）とラネーニッケルの混合物を、室温で１時間撹拌した後、ラネーニッケルを濾過により除去し、溶液を濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。
【０２１１】
実施例ＡＣ
１−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−３−オール
【化４０】
0005855253.tif 000041
１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−３−オールを使用し、１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールと類似の方法で調製した。
【０２１２】
実施例ＡＤ
１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル）ピペリジン−３−オール
【化４１】
0005855253.tif 000042
１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに１−（４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル）ピペリジン−３−オールを使用し、１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールと類似の方法で調製した。
【０２１３】
実施例ＡＥ
３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４２】
0005855253.tif 000043
ｎ−ＢｕＬｉ（２０．０mL、２．５Ｍ、５０．０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２００mL）中のＰＰｈ３ＭｅＩ（２０．２ｇ、５０．０mmol）の溶液に−１０℃で加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、３−アセチル−ベンゾニトリル（４．８５ｇ、３３．４mmol）を加えた。混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。水（４００mL）を反応混合物に加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（２００mL×２）で抽出した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して、標記化合物を得た（３．４ｇ、７９％）。
【０２１４】
実施例ＡＦ
３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４３】
0005855253.tif 000044
トルエン（１０mL）中のヨウ素（８９mg、０．３５mmol）及び３−イソプロペニル−ベンゾニトリル（０．５０ｇ、３．５mmol）の溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、３．５mmol）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌した後、それを室温に冷まし、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、標記化合物を得た（０．１０ｇ、１２％）。
【０２１５】
実施例ＡＧ
４−ニトロ−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４４】
0005855253.tif 000045
ＤＣＥ（１００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、８．８mmol）及びプロパ−１−エン−２−イルベンゼン（１．０ｇ、８．８mmol）の溶液を、ＦｅＣｌ３と混合し、８０℃で２０時間加熱した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（９０mg、４．４％）。
【０２１６】
実施例ＡＨ
３−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４５】
0005855253.tif 000046
ＥｔＯＨ（５０mL）及びＨ２Ｏ（５mL）中の３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、４．３mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（２．３ｇ、４３mmol）の溶液に、Ｆｅ（２．４ｇ、４３mmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した後、それを室温に冷まし、濾過して、濾液をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（０．８４ｇ、８７％）。
【０２１７】
実施例ＡＩ
１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
【化４６】
0005855253.tif 000047
３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに４−ニトロ−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、３−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルと類似の方法で調製した。
【０２１８】
実施例ＡＪ
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４７】
0005855253.tif 000048
ＴＨＦ（５mL）中の６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（３．３mmol）、（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−オール（３．３mmol）及びジアミド（３．３mmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇカラム；１５分間かけて５０：５０〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。
【０２１９】
生成物の例
実施例１：  ５−クロロ−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４８】
0005855253.tif 000049
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４９．１mg、０．２５mmol）及び粗３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（５９．５mg、０．３０mmol）を、計量して反応バイアルに入れ、次にジクロロメタン（０．５０mL）及びＭＦ（０．５mL）を加えた。次に、ＨＯＢｔ水和物（５７．４mg、０．３７５mmol）を加え、続いてＥＤＣＩ（７１．９mg、０．３７５mmol）を加えた。さらなる反応がＬＣ−ＭＳにおいて観察されなくなるまで、反応物を室温で撹拌した。混合物を十分なＤＭＦに溶解し、次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た（１７．３mg、１８．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.93 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 377.0 (M+H)+。
【０２２０】
実施例２：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４９】
0005855253.tif 000050
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。MS: m/z = 357.1 (M+H)+。
【０２２１】
実施例３：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５０】
0005855253.tif 000051
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
【０２２２】
実施例４：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５１】
0005855253.tif 000052
４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
【０２２３】
実施例５：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
0005855253.tif 000053
７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 4H), 7.60 - 7.54 (m, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
【０２２４】
実施例６：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５３】
0005855253.tif 000054
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.43 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.99 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS: m/z = 373.1 (M+H)+。
【０２２５】
実施例７：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５４】
0005855253.tif 000055
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 - 13.37 (m, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 361.0 (M+H)+。
【０２２６】
実施例８：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化５５】
0005855253.tif 000056
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。MS: m/z = 373.0 (M+H)+。
【０２２７】
実施例９：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−キノリン−８−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化５６】
0005855253.tif 000057
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（４０．０mg、０．０７８８mmol）の溶液に、８−ブロモメチル−キノリン（２０．０mg、０．０９００mmol）及び炭酸セシウム（３０．８mg、０．０９４６mmol）を加え、混合物を２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２５mL及びブライン５mLで希釈し、相分離器で濾過して水層を除去し、そして真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸１．０mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン（８０．９μL、０．３９４mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１１mg（３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.03 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H)。MS: m/z = 435.2 (M+H)+。
【０２２８】
実施例１０：  ３−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化５７】
0005855253.tif 000058
８−ブロモメチル−キノリンの代わりにメチル ３−（ブロモメチル）ベンゾアートを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 3H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。MS: m/z = 442.2 (M+H)+。
【０２２９】
実施例１１：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化５８】
0005855253.tif 000059
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに１−ブロモ−２−フェニルエタンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。MS: m/z = 398.2 (M+H)+。
【０２３０】
実施例１２：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化５９】
0005855253.tif 000060
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−ブロモメチル−ベンズアミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 427.1(M+H)+。
【０２３１】
実施例１３：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
【化６０】
0005855253.tif 000061
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（２−ブロモ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 416.2 (M+H)+。
【０２３２】
実施例１４：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化６１】
0005855253.tif 000062
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに３−ブロモメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H)。MS: m/z = 425.1 (M+H)+。
【０２３３】
実施例１５：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（５−メチルカルバモイル−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化６２】
0005855253.tif 000063
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸メチルアミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。MS: m/z = 431.2 (M+H)+。
【０２３４】
実施例１６：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化６３】
0005855253.tif 000064
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（２−ブロモ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.36-8.22 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.49 (s, 2H)。MS: m/z = 451.2 (M+H)+。
【０２３５】
実施例１７：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化６４】
0005855253.tif 000065
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H)。MS: m/z = 441.2 (M+H)+。
【０２３６】
実施例１８：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（５−モルホリン−４−イルメチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化６５】
0005855253.tif 000066
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（３−クロロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−モルホリンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 474.2 (M+H)+。
【０２３７】
実施例１９：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化６６】
0005855253.tif 000067
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（３−クロロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−モルホリンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 424.2 (M+H)+。
【０２３８】
実施例２０：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化６７】
0005855253.tif 000068
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21-8.10 (m, 3H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 5H), 5.47 (s, 2H)。MS: m/z = 467.1 (M+H)+。
【０２３９】
実施例２１：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化６８】
0005855253.tif 000069
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−クロロメチル−２−イソプロピル−チアゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。MS: m/z = 433.2 (M+H)+。
【０２４０】
実施例２２：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
【化６９】
0005855253.tif 000070
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに（３−クロロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.28-3.01 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H)。MS: m/z = 511.2 (M+H)+。
【０２４１】
実施例２３：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化７０】
0005855253.tif 000071
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−クロロメチル−２−チオフェン−２−イル−チアゾールを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H)。MS: m/z = 473.1 (M+H)+。
【０２４２】
実施例２４：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−［［２−（２−ピリジル）チアゾール−４−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
0005855253.tif 000072
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（３−クロロメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−モルホリンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 5.49 (s, 2H)。MS: m/z = 468.1 (M+H)+。
【０２４３】
実施例２５：  Ｎ−［１−［（３−エチニルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７２】
0005855253.tif 000073
８−ブロモメチル−キノリンの代わりにメタンスルホン酸 ３−エチニル−ベンジルエステルを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (s, 1H)。MS: m/z = 408.1 (M+H)+。
【０２４４】
実施例２６：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化７３】
0005855253.tif 000074
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩を使用し、さらに当量の炭酸セシウムを加えて、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 391.2 (M+H)+。
【０２４５】
実施例２７：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化７４】
0005855253.tif 000075
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリルを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H)。MS: m/z = 415.2 (M+H)+。
【０２４６】
実施例２８：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化７５】
0005855253.tif 000076
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに（４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.19 (s, 2H)。MS: m/z = 400.3 (M+H)+。
【０２４７】
実施例２９：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化７６】
0005855253.tif 000077
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに３−（クロロメチル）ベンズアミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H)。MS: m/z = 400.3 (M+H)+。
【０２４８】
実施例３０：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化７７】
0005855253.tif 000078
８−ブロモメチル−キノリンの代わりにｍ−シアノベンジルブロミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 409.3 (M+H)+。
【０２４９】
実施例３１：  Ｎ−［１−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７８】
0005855253.tif 000079
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに３−（クロロメチル）ベンズアミドを、及び６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 438.3 (M+H)+。
【０２５０】
実施例３２：  Ｎ−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化７９】
0005855253.tif 000080
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにtert−ブチル Ｎ−［４−（ブロモメチル）−２−ピリジル］カルバマート及びＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.89 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)。MS: m/z = 411.3 (M+H)+。
【０２５１】
実施例３３：  Ｎ−［１−［［５−（メチルカルバモイル）−２−フリル］メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（３−ピリジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８０】
0005855253.tif 000081
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに３−（クロロメチル）ベンズアミドを、及び６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.87 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。MS: m/z = 442.3 (M+H)+。
【０２５２】
実施例３４：  ６−（３−ピリジル）−Ｎ−［１−（チアゾール−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８１】
0005855253.tif 000082
６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりに４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩を使用し、さらに当量の炭酸セシウム及びＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ピリジル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミドを加え、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。MS: m/z = 402.2 (M+H)+。
【０２５３】
実施例３５：  ５−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸
【化８２】
0005855253.tif 000083
８−ブロモメチル−キノリンの代わりに５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用し、酸性の脱保護の前に塩基性の加水分解工程（ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）を導入し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.90-12.55 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 8.24-8.14 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.51 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 418.1 (M+H)+。
【０２５４】
実施例３６：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化８３】
0005855253.tif 000084
アセトニトリル（０．５mL、１０mmol）中の６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（３０．０mg、０．０４４３mmol）及び３−ピリジルボロン酸（０．０１０９ｇ、０．０８８７mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液としての１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．００３６２ｇ、０．００４４３mmol）及び炭酸ナトリウム（０．００９４０ｇ、０．０８８７mmol）を加えた。混合物をマイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱し、次に室温に冷ました。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５mL及びブライン５mLで希釈し、次に相分離器で濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（１mL）で希釈し、均質化するためトリイソプロピルシラン（４５．５μL、０．２２２mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物９．７mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
【０２５５】
実施例３７：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化８４】
0005855253.tif 000085
３−ピリジルボロン酸の代わりに４−ピリジルボロン酸を使用し、実施例３６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30-8.02 (m, 4H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
【０２５６】
実施例３８：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化８５】
0005855253.tif 000086
３−ピリジルボロン酸の代わりに２−ピリジルボロン酸を使用し、実施例３６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.65 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 461.2 (M+H)+。
【０２５７】
実施例３９：  Ｎ−［１−［［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８６】
0005855253.tif 000087
ＴＨＦ（０．５mL）中のＮ−［１−［（３−ブロモフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミド（５０．０mg；０．０７３９mmol）の溶液に、１−メチルピペラジン（２当量；０．１４８mmol；０．０１６６mL）、ＲＵＰＨＯＳ（０．１当量；０．００７３９mmol；３．５２mg）及び（ＲＵＰＨＯＳ）パラジウム（II）フェネチルアミンクロリド（０．１当量；０．００７３９mmol；５．３８mg）、次にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ；２当量；０．１４８mmol；０．１４８mL）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱し、この時点で溶液は深い褐色になり、ＬＣＭＳは清浄及び完全な変換を示した。混合物を室温に冷まし、次にＣＨ２Ｃｌ２５mL及びブライン５mLで希釈し、次に相分離器で濾過した。有機画分を真空下で濃縮した。残留物を、ＴＦＡ（１mL）、トリイソプロピルシラン（５当量；０．３６９mmol；０．０７６４mL）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して均質化し、次に混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１４mg；０．０２９０７mmol；３９．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。MS: m/z = 482.3 (M+H)+。
【０２５８】
実施例４０：  Ｎ−［１−［（３−モルホリノフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８７】
0005855253.tif 000088
１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用し、実施例３９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 4H)。MS: m/z = 469.3 (M+H)+。
【０２５９】
実施例４１：  Ｎ−［１−［（２−モルホリノチアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８８】
0005855253.tif 000089
ＤＭＳＯ（０．５mL）中のＮ−［１−［（２−クロロチアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−４−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミド（５０mg；０．０７８２２mmol；５０mg）の溶液に、モルホリン（（５当量；０．３９１１mmol；０．０３４２mL）を加え、混合物をマイクロ波中で１４０℃に６０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。
【０２６０】
残留物を、ＴＦＡ（１．０mL）、トリイソプロピルシラン（５当量；０．３８４１mmol；０．０７９５mL）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して均質化し、混合物を室温で９０分間撹拌した。真空下で濃縮した後、残留物を自動ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（２２．７mg；０．０４７７mmol；収率６２．１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H)。MS: m/z = 476.3 (M+H)+。
【０２６１】
実施例４２：  Ｎ−［１−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化８９】
0005855253.tif 000090
モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用し、実施例４１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 7.91 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 489.1 (M+H)+。
【０２６２】
実施例４３：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化９０】
0005855253.tif 000091
アセトニトリル（１mL）中の６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（４９．０mg、０．０９１８mmol）の溶液に、水中の１．０Ｍ溶液としての１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸（２０．６mg、０．１８４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（７．５０mg、０．００９１８mmol）及び炭酸ナトリウム（２９．２mg、０．２７６mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波中で１１０℃に２０分間加熱し、次に室温に冷ました。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５mL及びブライン５mLで希釈し、相分離器で濾過した。真空下で濃縮した後、残留物をＴＦＡ（１mL）、トリイソプロピルシラン（９３μL、０．４５mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して均質化し、そして混合物を室温で９０分間撹拌した。真空下で濃縮した後、残留物を自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１２mg；０．０２９７mmol；３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 391.1 (M+H)+。
【０２６３】
実施例４４：  ６−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化９１】
0005855253.tif 000092
１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.97 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H)。MS: m/z = 427.1 (M+H)+。
【０２６４】
実施例４５：  ６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
【化９２】
0005855253.tif 000093
１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに２−アミノピリジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 417.1 (M+H)+。
【０２６５】
実施例４６：  ３−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸
【化９３】
0005855253.tif 000094
メタノール（１mL）及びＴＨＦ（１mL）中の３−（４−｛［６−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３９mg、０．０５９mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液としての水酸化リチウム（０．００４３ｇ、０．１８mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波中で５０℃に６０分間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を、ＴＦＡ（１mL）、トリイソプロピルシラン（６１μL、０．３０mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して均質化した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１１．６mg；０．０２７１mmol；収率４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 4H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.37 (s, 2H)。MS: m/z = 428.1 (M+H)+。
【０２６６】
実施例４７：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
【化９４】
0005855253.tif 000095
ＴＨＦ（１．０mL、１２mmol）中の３−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピラゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（実施例１０、３６mg、０．０８２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にメチルマグネシウムクロリド（０．０６１０ｇ、０．８１６mmol）をＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液として加えた。混合物を室温に温め、室温で３０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）約１mLを加えてクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ ５０mLで希釈し、そしてブライン５０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物を自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１１．９mg、０．０２６９mmol、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24-8.11 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 1.41 (s, 6H)。MS: m/z = 442.3 (M+H)+。
【０２６７】
実施例４８：  ６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
【化９５】
0005855253.tif 000096
トルエン（０．５mL）中のＮ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４５mg、０．０７２mmol）の溶液に、アジドトリブチルスズ（IV）（０．０３０mL、０．１１mmol）を加え、混合物を１１０℃に４日間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、次に塩化メチレン（１．０mL）、ＴＦＡ（１．０mL）及びトリイソプロピルシラン（０．０７４mL、０．３６mmol）で希釈した。混合物を室温で９０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１９．４mg、０．０４２mmol、５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.37 - 7.99 (m, 4H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H)。MS: m/z = 452.2 (M+H)+。
【０２６８】
実施例４９：  Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９６】
0005855253.tif 000097
ＴＨＦ（１mL）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７５mg、０．１６mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（１０７mg、０．４８mmol）、ｍ−クロロベンジルアルコール（６８mg、０．４８mmol）及びジアミド（８４mg、０．４８mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ １０mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×１０mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（１２ｇ カラム；１５分間でＤＣＭ中の１〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド９５mg（９５％）を得た。残留物をトリフルオロ酢酸１．０mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン（８０．９μL、０．３９４mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３５mg（３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 35.7, 22.2, 7.0 Hz, 7H), 5.34 (s, 2H)。MS: m/z = 352.0 (M+H)+。
【０２６９】
実施例５０：  Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９７】
0005855253.tif 000098
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｐ−シアノベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.42 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.13 (m, 3H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 343.1 (M+H)+。
【０２７０】
実施例５１：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９８】
0005855253.tif 000099
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 318.0 (M+H)+。
【０２７１】
実施例５２：  Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化９９】
0005855253.tif 000100
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにピリジン−４−イルメタノールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 319.0 (M+H)+。
【０２７２】
実施例５３：  Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１００】
0005855253.tif 000101
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｐ−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.32 - 8.07 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 28.1, 6.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
【０２７３】
実施例５４：  Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０１】
0005855253.tif 000102
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにピリジン−２−イルメタノールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.75 - 8.40 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 20.6, 12.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 5.38 (s, 2H)。MS: m/z = 319.0 (M+H)+。
【０２７４】
実施例５５：  Ｎ−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０２】
0005855253.tif 000103
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｍ−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.38 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
【０２７５】
実施例５６：  Ｎ−（１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０３】
0005855253.tif 000104
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｏ−メチルベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
【０２７６】
実施例５７：  Ｎ−（１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０４】
0005855253.tif 000105
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに３，５−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.34 - 8.11 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 39.3, 34.0, 30.9 Hz, 4H), 7.29 (s, 3H), 5.36 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
【０２７７】
実施例５８：  Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０５】
0005855253.tif 000106
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｐ−クロロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 352.0 (M+H)+。
【０２７８】
実施例５９：  Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０６】
0005855253.tif 000107
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.47 - 8.07 (m, 2H), 8.01 - 7.51 (m, 7H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
【０２７９】
実施例６０：  Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０７】
0005855253.tif 000108
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
【０２８０】
実施例６１：  Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０８】
0005855253.tif 000109
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２，６−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 40.6, 32.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 4H), 7.54 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
【０２８１】
実施例６２：  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１０９】
0005855253.tif 000110
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.40 - 8.04 (m, 2H), 7.91 - 7.54 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。MS: m/z = 386.1 (M+H)+。
【０２８２】
実施例６３：  Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１０】
0005855253.tif 000111
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｍ−フルオロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 21.9, 12.2 Hz, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H)。MS: m/z = 336.1 (M+H)+。
【０２８３】
実施例６４：  Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１１】
0005855253.tif 000112
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
【０２８４】
実施例６５：  Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１２】
0005855253.tif 000113
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりにｏ−フルオロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.65 - 8.42 (m, 2H), 8.24 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 3H)。MS: m/z = 336.1 (M+H)+。
【０２８５】
実施例６６：  Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１３】
0005855253.tif 000114
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに４−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.38 - 8.02 (m, 3H), 7.88 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
【０２８６】
実施例６７：  Ｎ−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１４】
0005855253.tif 000115
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに３−メトキシベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.30 - 8.08 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 14.5 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 348.1 (M+H)+。
【０２８７】
実施例６８：  Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１５】
0005855253.tif 000116
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに３，４−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 6.94 (m, 5H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
【０２８８】
実施例６９：  Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１６】
0005855253.tif 000117
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２，５−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 20.2, 13.6, 5.8 Hz, 4H), 5.38 (s, 2H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
【０２８９】
実施例７０：  Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１７】
0005855253.tif 000118
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに３，５−ジメトキシベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 378.1 (M+H)+。
【０２９０】
実施例７１：  Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１８】
0005855253.tif 000119
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２，４−ジフルオロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.40 - 8.07 (m, 3H), 7.84 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 21.4, 13.4, 7.1 Hz, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 3H)。MS: m/z = 354.0 (M+H)+。
【０２９１】
実施例７２：  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１９】
0005855253.tif 000120
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 402.0 (M+H)+。
【０２９２】
実施例７３：  Ｎ−（１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２０】
0005855253.tif 000121
ｍ−クロロベンジルアルコールの代わりに２，４−ジクロロベンジルアルコールを使用し、実施例４９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 - 13.28 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.37 - 8.00 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H)。MS: m/z = 386.0 (M+H)+。
【０２９３】
実施例７４：  Ｎ−（１−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２１】
0005855253.tif 000122
ＴＨＦ（１５０mL）中の１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オール（０．２０ｇ、０．８９mmol）及び１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．４ｇ、８．６mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．０ｇ、０．０１５mol）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、０．０２０mol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、それを濃縮し、そして残留物の一部を自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（３４mg、１０％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.30-2.96 (m, 6H), 2.24-2.0 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 3H)。MS: m/z = 368.9 (M+H)+。
【０２９４】
実施例７５：  Ｎ−（１−（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２２】
0005855253.tif 000123
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに１−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−３−オールを使用し、実施例７４に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.64-3.45 (m, 4H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.95-1.70 (m, 3H)。MS: m/z = 355.1 (M+H)+。
【０２９５】
実施例７６：  Ｎ−（１−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２３】
0005855253.tif 000124
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに１−（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル）ピペリジン−３−オールを使用し、実施例７４に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 4 H), 2.87 (s, 1H), 2.0-1.67 (m, 8H)。MS: m/z = 382.9(M+H)+。
【０２９６】
実施例７７：  Ｎ−（１−（２−（３−シアノフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２４】
0005855253.tif 000125
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに３−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、実施例７４に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.210 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 1.95 (s, 6H)。MS: m/z = 371.1 (M+H)+。
【０２９７】
実施例７８：  Ｎ−（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２５】
0005855253.tif 000126
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに１−（２−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用し、実施例７４に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 2H), 2.0 (s, 6H)。MS: m/z = 367.9 (M+Na)+。
【０２９８】
実施例７９：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２６】
0005855253.tif 000127
１−（３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−３−オールの代わりに３−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリルを、及び１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例７４に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 6H), 7.71 (m, 2 H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.40 (s, 1H)。MS: m/z = 419.0 (M+H)+。
【０２９９】
実施例８０：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２７】
0005855253.tif 000128
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、及び１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
【０３００】
実施例８１：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１２８】
0005855253.tif 000129
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例８０に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
【０３０１】
実施例８２：
【化１２９】
0005855253.tif 000130
ジオキサン（１００mL）中の５−ブロモ−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ、１．８mmol）の溶液に、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４３５mg、２．１８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６５mg、０．１８mmol）及びＫ２ＣＯ３（４９７mg、３．６mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した後、ＴＬＣにより示されたように出発物質は消費された。それを室温に冷まし、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−エトキシビニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７００mg、７２％）を得た。エノールエーテルをＥｔＯＨ（５０mL）で希釈し、濃ＨＣｌ（３．０mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＴＬＣにより示されたように出発物質は消費された。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ＝８〜９になるまで加えた。それをＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出し、濃縮して、Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−オキソエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく使用した（４００mg、６０％）。ＭｅＯＨ（３０mL）中のこのアルデヒドの溶液に、ＮａＢＨ４（４５mg、１．１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより示されたように出発物質の大部分が消費された後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０mL）を加え、それをＥｔＯＡｃ（５０mL×２）で抽出し、濃縮して、さらに精製することなく、Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得た（２８０mg、６９％）。ＥｔＯＨ（２０mL）中のこのアルコールの溶液に、濃ＨＣｌ（２．０mL）を加えた。混合物を５時間加熱還流した後、ＴＬＣにより示されたように出発物質は消費された。それを濃縮し、自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１１．５mg、５．５％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 -7.66 (m, 1H), 7.62, (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.1 (M+H)+。
【０３０２】
実施例８３：  Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３０】
0005855253.tif 000131
８−ブロモメチル−キノリンの代わりにブロモエタンを使用し、実施例９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 2H), 10.47 (s, 1H), 8.26 - 8.11 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 4H)。MS: m/z = 322.0 (M+H)+。
【０３０３】
実施例８４：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３１】
0005855253.tif 000132
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、及び１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 9.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 5.32 (s, 2H)。MS: m/z = 420.3 (M+H)+。
【０３０４】
実施例８５：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３２】
0005855253.tif 000133
６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりにＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、及び１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。MS: m/z = 425.0 (M+H)+。
【０３０５】
実施例８６：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３３】
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５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用し、実施例１に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 1.99 (t, J = 6.3 Hz, 4H)。MS: m/z = 412.1 (M+H)+。
【０３０６】
実施例８７：  Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３４】
0005855253.tif 000135
バイアルに、６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（０．２０２ｇ、０．３８３mmol）及び４−（ブチルジペンチルスタンニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．３４４ｇ、１．１５mmol）を入れた。反応混合物をＮ２でパージし、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０．０２７１ｇ、０．０３８３mmol）及びアセトニトリル（２．００mL）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で２時間熱的に加熱した。冷却した反応混合物を大容量のＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、食塩水で洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に真空下で濃縮して固体にした。この残留物を、CombiFlash（１２ｇ；乾燥装填；９０：１０〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド９６mg（＞１００％）を得た。固体を、ＴＦＡ（１mL）、トリイソプロピルシラン（５．０当量）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を９０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。MS: m/z = 398.0 (M+H)+。
【０３０７】
実施例８８：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３５】
0005855253.tif 000136
バイアル内の、ｔ−ＢｕＯＨ中の６−ブロモ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インダゾール−３−カルボキサミドの溶液に、炭酸セシウム、（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（II）フェネチルアミンクロリド、ＲｕＰｈｏｓ（リガンド）及び３−ヒドロキシピロリジンを加えた。反応バイアルを密閉した後、スラリー中でＮ２を数分間バブリングして、混合物を脱ガスした。次に、密閉したバイアルを、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に固体に濃縮した。CombiFlash（１２ｇ；乾燥装填；９０：１０〜１０：９０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド１７０mgを得た。固体をＴＦＡ（１mL）、トリイソプロピルシラン（５．０当量）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を９０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 23.2, 9.3 Hz, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.43 (s, 1H)。MS: m/z = 429.1 (M+H)+。
【０３０８】
実施例８９：  Ｎ−（１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３６】
0005855253.tif 000137
メタノール（３mL）中のＮ−（１−（３−ホルミルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１５mg、０．２０mmol）の溶液に、ジメチルアミンＨＣｌ（１６０mg、２．０mmol）、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９１mg、１．４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ２０mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸１．０mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン（８０．９μL、０．３９４mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２５mg（３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 20.4, 12.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 34.7, 26.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 37.0, 18.7, 5.6 Hz, 7H), 5.30 (s, 3H), 3.34 (d, J = 16.7 Hz, 6H), 2.13 (s, 8H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
【０３０９】
実施例９０：  Ｎ−（１−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３７】
0005855253.tif 000138
ジメチルアミンＨＣｌの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.08 (s, 7H)。MS: m/z = 419.2 (M+H)+。
【０３１０】
実施例９１：  Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３８】
0005855253.tif 000139
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにアゼチジンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.1 (M+H)+。
【０３１１】
実施例９２：  Ｎ−（１−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３９】
0005855253.tif 000140
ジメチルアミンＨＣｌの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 411.1 (M+H)+。
【０３１２】
実施例９３：  Ｎ−（１−（３−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４０】
0005855253.tif 000141
ジメチルアミンＨＣｌの代わりに１−アミノプロパン−２−オールを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 405.2 (M+H)+。
【０３１３】
実施例９４：  Ｎ−（１−（３−（（シクロブチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４１】
0005855253.tif 000142
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにシクロブチルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 4H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
【０３１４】
実施例９５：  Ｎ−（１−（３−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４２】
0005855253.tif 000143
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.38 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
【０３１５】
実施例９６：  Ｎ−（１−（３−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４３】
0005855253.tif 000144
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにエタノールアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 5.8 Hz, 2H)。MS: m/z = 391.1 (M+H)+。
【０３１６】
実施例９７：  Ｎ−（１−（３−（（プロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４４】
0005855253.tif 000145
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにプロピルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.45 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS: m/z = 389.2 (M+H)+。
【０３１７】
実施例９８：  Ｎ−（１−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４５】
0005855253.tif 000146
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 387.2 (M+H)+。
【０３１８】
実施例９９：  Ｎ−（１−（３−（（エチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４６】
0005855253.tif 000147
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにエチルアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
【０３１９】
実施例１００：  Ｎ−（１−（３−（（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４７】
0005855253.tif 000148
ジメチルアミンＨＣｌの代わりに３−（メチルアミノ）プロパンニトリルを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３２０】
実施例１０１：  Ｎ−（１−（３−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４８】
0005855253.tif 000149
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにメチルアミンＨＣｌを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
【０３２１】
実施例１０２：  Ｎ−（１−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４９】
0005855253.tif 000150
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H)。MS: m/z = 418.2 (M+H)+。
【０３２２】
実施例１０３：  Ｎ−（１−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５０】
0005855253.tif 000151
ジメチルアミンＨＣｌの代わりにアゼチジンを、及びＮ−（１−（３−ホルミルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例８９に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.27 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。MS: m/z = 387.2 (M+H)+。
【０３２３】
実施例１０４：  Ｎ−（１−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５１】
0005855253.tif 000152
アゼチジンの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H)。MS: m/z = 418.2 (M+H)+。
【０３２４】
実施例１０５：  Ｎ−（１−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５２】
0005855253.tif 000153
アゼチジンの代わりに２，２−ジフルオロエタンアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 5.98 (tt, J = 56.4, 4.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (td, J = 15.9, 4.2 Hz, 2H)。MS: m/z = 411.1 (M+H)+。
【０３２５】
実施例１０６：  Ｎ−（１−（４−（（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５３】
0005855253.tif 000154
アゼチジンの代わりに１−アミノプロパン−２−オールを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 405.2 (M+H)+。
【０３２６】
実施例１０７：  Ｎ−（１−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５４】
0005855253.tif 000155
アゼチジンの代わりにシクロブチルアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
【０３２７】
実施例１０８：  Ｎ−（１−（４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５５】
0005855253.tif 000156
アゼチジンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.12 - 0.05 (m, 2H)。MS: m/z = 401.2 (M+H)+。
【０３２８】
実施例１０９：  Ｎ−（１−（４−（（プロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５６】
0005855253.tif 000157
アゼチジンの代わりにプロピルアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS: m/z = 389.2 (M+H)+。
【０３２９】
実施例１１０：  Ｎ−（１−（４−（（エチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５７】
0005855253.tif 000158
アゼチジンの代わりにエチルアミンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
【０３３０】
実施例１１１：  Ｎ−（１−（４−（（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５８】
0005855253.tif 000159
アゼチジンの代わりに３−（メチルアミノ）プロパンニトリルを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３３１】
実施例１１２：  Ｎ−（１−（４−（（メチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５９】
0005855253.tif 000160
アゼチジンの代わりにメチルアミンＨＣｌを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。MS: m/z = 361.1 (M+H)+。
【０３３２】
実施例１１３：  Ｎ−（１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６０】
0005855253.tif 000161
アゼチジンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。MS: m/z = 419.2 (M+H)+。
【０３３３】
実施例１１４：  Ｎ−（１−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６１】
0005855253.tif 000162
アゼチジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.8 - 3.1 (bm, 5H)。MS: m/z = 417.2 (M+H)+。
【０３３４】
実施例１１５：  Ｎ−（１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６２】
0005855253.tif 000163
アゼチジンの代わりにジメチルアミンＨＣｌを使用し、実施例１０３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。MS: m/z = 375.2 (M+H)+。
【０３３５】
実施例１１６：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６３】
0005855253.tif 000164
１Ｈ−ピラゾール−２−ボロン酸の代わりに４−ピリジニルボロン酸を、及び６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドの代わりに６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを使用し、実施例４３に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 420.1 (M+H)+。
【０３３６】
実施例１１７：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６４】
0005855253.tif 000165
４−ピリジニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 - 13.50 (m, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 65.5, 6.6 Hz, 3H), 7.93 - 7.43 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS: m/z = 450.1 (M+H)+。
【０３３７】
実施例１１８：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
0005855253.tif 000166
４−ピリジニルボロン酸の代わりに２−メチルピリジン−３−ボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.46 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。MS: m/z = 434.1 (M+H)+。
【０３３８】
実施例１１９：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６６】
0005855253.tif 000167
４−ピリジニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 419.1 (M+H)+。
【０３３９】
実施例１２０：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６７】
0005855253.tif 000168
４−ピリジニルボロン酸の代わりに２−ピコリン−５−ボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.50 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。MS: m/z = 434.1 (M+H)+。
【０３４０】
実施例１２１：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６８】
0005855253.tif 000169
４−ピリジニルボロン酸の代わりに１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS: m/z = 423.1 (M+H)+。
【０３４１】
実施例１２２：  ６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６９】
0005855253.tif 000170
４−ピリジニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 435.1 (M+H)+。
【０３４２】
実施例１２３：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７０】
0005855253.tif 000171
４−ピリジニルボロン酸の代わりに３−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.88 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: m/z = 420.1 (M+H)+。
【０３４３】
実施例１２４：  Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７１】
0005855253.tif 000172
４−ピリジニルボロン酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸を使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.40 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+H)+。
【０３４４】
実施例１２５：  Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７２】
0005855253.tif 000173
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５６１mg、１．１３mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（７５２mg、３．３mmol）、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（６００mg、３．３mmol）及びジアミド（５８８mg、３．３mmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇカラム；１５分間でＤＣＭ中の１％〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド５２５mg（７５％）を得た。残留物をトリフルオロ酢酸１．０mLで希釈し、次にトリイソプロピルシラン（８０．９uL、０．３９４mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３００mg（６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
【０３４５】
実施例１２６：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７３】
0005855253.tif 000174
キラル固定相を用いた自動ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の（Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；実施例１２５）から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
【０３４６】
実施例１２７：  （Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７４】
0005855253.tif 000175
キラル固定相を用いた自動ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の（Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；実施例１２５）から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.47 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
【０３４７】
実施例１２８：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７５】
0005855253.tif 000176
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの代わりに（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−オールを使用し、実施例１２５に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 412.2 (M+H)+。
【０３４８】
実施例１２９：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７６】
0005855253.tif 000177
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの代わりに（Ｒ）−１−フェニルプロパン−１−オールを、及びＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例１２５に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 346.1 (M+H)+。
【０３４９】
実施例１３０：  （Ｒ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７７】
0005855253.tif 000178
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの代わりに（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１−オールを、及びＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例１２５に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 7H), 5.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS: m/z = 455.2 (M+H)+。
【０３５０】
実施例１３１：  Ｎ−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７８】
0005855253.tif 000179
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの代わりに１−フェニルエタノールを、及びＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例１２５に従って、標記化合物を合成した。MS: m/z = 332.1 (M+H)+。
【０３５１】
実施例１３２：  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７９】
0005855253.tif 000180
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５６１mg、１．１３mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（７５２mg、３．３mmol）、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（６００mg、３．３mmol）及びジアミド（５８８mg、３．３mmol）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈し、そして１：１  Ｈ２Ｏ：ブライン２×２００mLで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。CombiFlash（４０ｇ；５０：５０〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−（４−（６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルアセタートを得た。ＴＨＦ（５mL）中のメチル ２−（４−（６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニルアセタート（６５０mg、１．１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３．３mmol）を入れた。次に、混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて水及び１Ｍ ＨＣｌ ３mLでクエンチした。次に、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、そして水を廃棄した。次に、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗６−ブロモ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得た。この物質を、アセトニトリル（１０mL）、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ溶液としてのカリウム １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−トリフルオロボラート（２．５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（０．１mmol）及び炭酸ナトリウム（３mmol）に溶解し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで希釈し、そしてブライン１００mLで洗浄した。さらに、水相をＥｔＯＡｃ １００mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留物をＴＦＡ ５mLで希釈し、トリイソプロピルシラン（５mmol）及び数滴のＣＨ２Ｃｌ２を加えた。室温で９０分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を自動逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３５２】
実施例１３３：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８０】
0005855253.tif 000181
キラル固定相を用いた自動ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の（Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；実施例１３２）から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３５３】
実施例１３４：  （Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８１】
0005855253.tif 000182
キラル固定相を用いた自動ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、そのラセミ体の（Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；実施例１３２）から、標記化合物を分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.59 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H)。MS: m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３５４】
実施例１３５：  Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８２】
0005855253.tif 000183
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの代わりに２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノールを使用し、実施例１２５に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 5.60 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 12.9, 9.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H)。MS: m/z = 441.2 (M+H)+。
【０３５５】
実施例１３６：  （Ｓ）−６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８３】
0005855253.tif 000184
４−ピリジニルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを、及び６−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの代わりに（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを使用し、実施例１１６に従って、標記化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 438.2 (M+H)+。
【０３５６】
実施例１３７：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８４】
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５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸を使用し、実施例１３６に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 10.57 (d, J= 20.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 412.2 (M+H)+。
【０３５７】
実施例１３８：  （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８５】
0005855253.tif 000186
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりにピリミジン−５−ボロン酸を使用し、実施例１３６に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.94 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 424.2 (M+H)+。
【０３５８】
実施例１３９：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８６】
0005855253.tif 000187
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりにピリジン−３−ボロン酸を使用し、実施例１３６に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2, 3H)。MS: m/z = 423.2 (M+H)+。
【０３５９】
実施例１４０：
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８７】
0005855253.tif 000188
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの代わりに４−ピリジニルボロン酸を使用し、実施例１３６に従って、標記化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS: m/z = 423.2 (M+H)+。
【０３６０】
表１における以下の実施例を、上記の一般手順に従って作成した。
【表１】
0005855253.tif 000189
0005855253.tif 000190
0005855253.tif 000191
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0005855253.tif 000203
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【０３６１】
生物学的実施例
実施例（ｉ）
精製ＩＴＫ（Invitrogen PV3875）のペプチドリン酸化を触媒する能力は、Caliper LabChip 3000マイクロ流体ユニット（Caliper assay）を使用して、又はWaters Acquityシステムを使用する液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）（ＬＣＭＳアッセイ）によってモニタリングされる。Caliperアッセイでは、１０mM ＭｇＣｌ２、２mMジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２０μMアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び２μM（５−カルボキシフルオレセイン）−ＥＦＰＩＹＤＦＬＰＡＫＫＫ−ＮＨ２ペプチド基質を含有する、１００mMの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー（ｐＨ７．２）中、ＩＴＫを試験化合物と室温で４５分間インキュベートする。反応物に２，２’，２’’，２’’’−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）四酢酸（最終５０mM）を加えてクエンチする。非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを、Caliper LabChip 3000装置を使用して分離及び定量する。ＬＣＭＳアッセイでは、１５mM ＭｇＣｌ２、２mM ＤＴＴ、２０μM ＡＴＰ、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、２％ ＤＭＳＯ及び２μMアセチル−ＥＦＰＩＹＤＦＬＰＡＫＫＫ−ＮＨ２ペプチド基質を含有する５０mMのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．２）中、ＩＴＫを試験化合物と室温で１時間インキュベートする。反応物にトリクロロ酢酸（最終５％v/v）を加えてクエンチする。非リン酸化基質及びリン酸化生成物ペプチドを高性能ＬＣによって分離し、定量化に多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を適用する結合型三連四重極ＭＳ装置によって検出する。ＭＲＭで抽出された質量シグナルの面積を使用して、試験化合物による阻害を評価する。ＩＴＫ阻害剤の平衡解離定数（Ｋｉ）値を、タイトバインディングのポテンシャルを説明するMorrison二次方程式を使用し、また、競合的阻害及びアッセイに使用するＡＴＰの濃度（その見掛けのMichaelis定数（Ｋｍ，ａｐｐ）に対する）を説明する変換係数を適用することによって、活性対阻害剤濃度のプロットから算出する。
【０３６２】
実施例１〜１４０を上記アッセイで試験し、試験結果を下記の表２に示す（ここで、＋は、０．０１〜１nMであり、＋＋は、１〜１００nMであり、そして、＋＋＋は、１００〜３，５００nM以上である）
【０３６３】
【表２】
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【０３６４】
上記アッセイの実施例（ｉ）において試験した特定の実施例の具体的な値を表３に示す：
【０３６５】
【表３】
0005855253.tif 000217