(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
飲料に不正に入れられた医薬剤形を即時検出するための方法であって、
・前記医薬剤形を飲料に溶解させる工程であって、前記剤形が固体であり、
- 人の意識の状態を変化させる有効成分、
- インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択される、少なくとも0.05mgの1種の水溶性着色剤、
- 不溶性であるか、脂質材料でコーティングすることによってまたは不溶性ポリマーでコーティングすることによって不溶性が付与された微小顆粒であり、浮遊粒子でもある口腔において知覚可能な粒子であって、500μmより大きい直径を有する、粒子、および
- 少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤
のみから構成される剤形である、工程と、
・前記飲料の官能的性質の即時変化を特徴とする、前記飲料中に前記医薬剤形を検出する工程であって、前記即時変化が1分未満で起こる、工程
のみから構成される、方法。
【請求項２】
前記変化が30秒未満で起こる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記変化が15秒未満で起こる、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記有効成分が抗不安剤、催眠薬、鎮静剤および鎮痛剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬剤形がケイ酸塩、二酸化チタン、およびそれらの混合物を含む群から選択される不透明化剤をさらに含有することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬剤形が少なくとも15mgの不透明化剤を含有することを特徴とする、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬剤形がフルオレセインまたはその誘導体、インドシアニングリーンおよびそれらの混合物を含む群から選択される蛍光剤をさらに含有することを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬剤形が少なくとも0.1mgの蛍光剤を含有することを特徴とする、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬剤形が少なくとも25mgの口腔において知覚可能である粒子を含有することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬剤形が発泡性微小顆粒をさらに含有することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
- 人の意識の状態を変化させる有効成分、
- インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択される、少なくとも0.05mgの1種の水溶性着色剤、
- 不溶性であるか、脂質材料でコーティングすることによってまたは不溶性ポリマーでコーティングすることによって不溶性が付与された微小顆粒であり、浮遊粒子でもある口腔において知覚可能な粒子であって、500μmより大きい直径を有する、粒子、および
- 少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤
のみから構成される、飲料に不正に入れられたときに検出するためのフィルムコーティングされていない固体医薬組成物。
【請求項１２】
普通錠、サッカブル錠、舌下錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠もしくは口腔内崩壊錠、分包もしくはゲルカプセル用散剤、または薄膜の形態をとることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
口腔内崩壊錠であること、ならびに、前記添加剤が、
・崩壊剤、
・結合特性を有する可溶性希釈剤、
・潤滑剤、ならびに
・場合によっては、透過処理剤、甘味料および着香料、
を含む添加剤の混合物であることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、化学物質の不正投与に対処するための方法である。
【背景技術】
【０００２】
数年来、非行者は、無断で、他人に薬物を飲ませるために特定物質の催眠特性を使用している。犯罪者は、躊躇せずに被害者の飲料へ医薬剤形を密かに投入して、被害者の挙動を変え、またはそれどころか被害者を完全な記憶喪失状態にする。被害者が意識を完全に失ってしまった場合、犯罪者は、意識喪失を利用して、窃盗、レイプまたは金銭の強奪を行うことが可能となる。さらに、処方用量に配慮せず、そのような医薬剤形が摂取された場合、特にそれが一定量のアルコールと一緒に吸収される場合には、深刻な結果が起こり得る。また医薬剤形は、被害者が事前に摂取していた別の薬と有害な相互作用を引き起こす可能性もある。
【０００３】
最新技術によれば、催眠薬のロヒプノールは、すぐに溶解すること、またその気づきにくい特性のために、不正目的で広く使用されていることが知られている。この薬物の製剤処方は、外部に緑色を、内部に青色をフィルムコーティングされた錠剤が得られるように見直された。それ故、ゆっくりと溶解し、青色を放出する。しかし、青色の呈色は、液体中に浸漬した15分後にしか可視化されないため、被害者は、飲料をすぐに飲む場合には、密かに入れられた催眠薬を検出することができる立場にはない。
【０００４】
また最新技術によれば、密かに飲料に入れられた薬物を検出するためのキットに関するWO 2005/059541の文献も知られている。しかし、このシステムは、このキットが提供されている人しか保護されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 2005/059541
【特許文献２】FR2785538
【特許文献３】WO 0027357
【特許文献４】FR2679451
【特許文献５】WO 93/01805
【特許文献６】FR2766089
【特許文献７】WO 00/51568
【特許文献８】FR2790387
【特許文献９】WO 03/039520
【特許文献１０】FR2831820
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Remington's pharmaceutical Sciences、第16版、1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA
【非特許文献２】欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1
【非特許文献３】欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、検出器具またはキットに頼ることなく、化学物質の不正投与があった場合に、薬物の法的に認められない乱用を即時検出することができる方法を見出すことが極めて重要かつ緊急である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の本質的な目的は、飲料に密かに入れられた医薬剤形を即時検出することができる少なくとも1種の化合物を含む医薬剤形を利用するこうした方法である。また本発明は、この医薬剤形に関する。
【０００９】
本発明の目的は、化学物質の不正投与に対処する新規方法を提供することである。この目的は、有効成分と、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS(quinzarin green SS)、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFを含む群から選択される、少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの少なくとも1種の経口的に許容される水溶性着色剤とを含む固体医薬剤形を飲料に溶解させる工程と、飲料の色の即時変化により医薬剤形を検出する工程とを含む、化学物質の不正投与に対処する方法によって達成される。
【００１０】
本発明は、化学物質の不正投与に対処するための、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択される、少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの少なくとも1種の水溶性着色剤の、固体医薬剤形における使用に関する。
【００１１】
また本発明はまた、有効成分と、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択される、少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの少なくとも1種の水溶性着色剤と、薬学的に許容される添加剤とを含む、化学物質の不正投与に対処するためのフィルムコーティングされていない固体医薬剤形に関する。
【００１２】
本発明において、「フィルムコーティングされていない固体医薬剤形」とは、溶解される媒体と、または粘膜と接触させようとする、その大部分の外部表面上にコーティングを含んでいないすべての固体剤形を意味するものと理解されたい。したがって、錠剤の場合には、後者は外部コーティングを含まない。とはいえ、活性物質はこの錠剤中に存在し得るか、コーティング粒剤の形態で存在し得る。
【００１３】
「化学物質の不正投与」とは、犯罪目的または悪意のある目的のために、被害者の知らない間に、精神活性物質を投与することを意味するものと理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明を構成する各種要素の詳細な説明は、本発明の対象:方法、使用および組成物のすべてに等しく適用される。
【００１５】
本発明による固体医薬剤形は、有効成分と、飲料へ不正に入れられた前記医薬剤形を即時検出することができる少なくとも1種の水溶性着色剤とを含む。
【００１６】
医薬剤形に混合される着色剤は、医薬剤形が入れられる飲料を着色することができる。この薬剤は、非常に黒っぽい飲料(例えば、コーヒーまたはコカコーラなど)を除いて、飲料の透明または不透明にかかわらず、すべてのタイプの飲料を着色することができるので、特に有用である。
【００１７】
水溶性着色剤
本発明の第1の態様によれば、本発明において利用可能な水溶性着色剤は、少なくとも部分的に水を含む任意の液体に可溶性であって、薬学的に許容される着色剤である。そのような着色剤は、以下の群:インジゴカルミンまたはE 132、エリスロシンまたはE 127、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択することができる。
【００１８】
着色剤は、肉眼で認められるほどはっきりとした着色が可能であり、かつ、前記飲料中に医薬剤形を入れた後の最初の数秒から出現し得る十分な量で存在する。したがって、着色剤は、医薬剤形中に少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの割合で存在する。
【００１９】
着色剤がインジゴカルミンである場合、青色が医薬剤形から直ちに放出され、例えば、無色の飲料(例えば水またはレモネード)ならば、飲料が青色に着色され、黄色の飲料(例えばオレンジジュース)ならば、飲料が緑色に着色される。
【００２０】
別の着色剤のエリスロシンは、飲料を赤色に着色する。
【００２１】
本発明においては、「即時」とは、飲料に医薬剤形を入れてから1分未満、好ましくは30秒未満、さらに好ましくは15秒未満に起こる、飲料の官能的性質の変化を意味するものと理解されたい。例えば、本発明の状況において、外観の変化または色の変化は、30秒未満、好ましくは15秒未満で起こり得る。
【００２２】
また本発明の別の態様によれば、「即時」という用語は、飲料に医薬剤形を入れて撹拌してから1分未満、好ましくは30秒未満、さらに好ましくは15秒未満に起こる、飲料の官能的性質の変化として定義することもできる。
【００２３】
「撹拌」とは、例えば、ストロー、スプーンによる、または容器を動かすことによる動作に液体を置くことを意味するものと理解されたい。
【００２４】
本発明の様々な特定の実施形態によれば、また、上記のものであって、薬物投与された飲料を着色することができる着色剤とは別に、飲料中の活性物質の検出は、
・不透明化剤、および/または、
・蛍光剤、および/または、
・浮遊粒子、および/または、
・口腔において知覚可能な粒子、および/または、
・発泡性微小顆粒
を含む群から選択される、少なくとも1種の化合物を固体医薬剤形中に存在させることによって達成することもできる。
【００２５】
本発明の状況において、前記化合物は、単独で、または組み合わせで、固体医薬剤形へ混合することができる。例えば、着色剤を浮遊粒子と一緒に含有する医薬剤形を作製することができる。あるいは実際、着色剤と上記化合物の混合物とを含む固体医薬剤形を提案することができる。
【００２６】
固体医薬剤形は、少なくとも1種の着色剤を、浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子および/または発泡性微小顆粒と一緒に含むのが有利である。
【００２７】
不透明化剤
不透明化剤は、飲料を混濁させることができる無機化合物である。不透明化剤は、ケイ酸塩、例えば、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム(特にカオリン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化チタンおよびそれらの混合物であってよい。これらの化合物は、一般に、少なくとも15mg、好ましくは15〜100mg、より好ましくは20mg〜60mg、さらに好ましくは25〜40mgの量で存在する。15mg未満の場合、不透明性が肉眼で検出することがより難しい可能性がある。
【００２８】
不透明化剤は、医薬剤形が入れられる飲料を混濁させることができる。したがって、飲料は色が変化するだけでなく、混濁化する。これによって、飲料が提供される人の注意がさらに引きつけられ、その結果、望ましくない活性物質の検出が促進される。
【００２９】
これらの薬剤は、透明飲料および清澄飲料、例えば、水、白ワイン、リンゴジュース、およびアルコール、例えばウォツカ、白色ラム酒などを混濁させるのに特に有用である。
【００３０】
飲料の不透明な外観は、前記飲料に医薬剤形を投入し、好ましくは撹拌した後の最初の数秒から、色の変化と同時に出現する。
【００３１】
蛍光剤
固体医薬剤形はまた、少なくとも0.1mgの量で、好ましくは少なくとも1mg、より好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの量で蛍光剤を含有していてもよい。この薬剤は、フルオレセインおよびその誘導体、またはインドシアニングリーンであってよい。
【００３２】
この薬剤は、紫外線の存在下で、また暗所において、すべてのタイプの飲料で可視化される。この薬剤は、薬物投与された飲料から放射される放射蛍光により、それを含有する医薬剤形を明らかにすることができる。この薬剤は、飲料に異物を密かに入れやすい暗所に飲料がある場合に、被害者に警告するのに特に有用である。
【００３３】
有利なことに、蛍光性になった場合、その薬物投与された飲料は、着色剤は含むが蛍光剤は含まない医薬剤形含有の薬物投与された飲料に比べて、より一層輝いて見える。その結果、被害者は直ちに警戒することができる。
【００３４】
浮遊粒子および口腔において知覚可能な粒子
医薬剤形は、浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子を含有していてもよい。これらの粒子は、水中またはアルコール溶液中で不溶性であるか、不溶性ポリマーでコーティングすることによって、または脂質材料でコーティングすることによって不溶性が付与されたブランク担体を含む微小顆粒である。
【００３５】
微小顆粒
水中またはアルコール溶液中での不溶性が付与された微小顆粒は、水中またはアルコール溶液中で不溶性である少なくとも1種の材料の層で被覆されている、水中またはアルコール溶液中で可溶性である材料からなるブランク担体であって、その機能は、担体のコアへ前記媒体が浸透するのを制限すること、または実際には阻害することであると理解されたい。
【００３６】
水中またはアルコール溶液中で不溶性のブランク担体は、有利には、セルロース、セルロース誘導体(微結晶性セルロース)、リン酸塩誘導体(リン酸カルシウム)、シリカおよびケイ酸塩誘導体(ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムおよびそれらの混合物)、ならびにカルナバワックスから選択される、少なくとも1種の疎水性添加剤を含む。
【００３７】
本発明の状況において、水中またはアルコール溶液中で可溶性であるブランク担体を利用することもできる。可溶性ブランク担体は、デンプン、サッカロース、ポリオール、例えばマンニトールまたはラクトース、およびそれらの混合物から選択される、少なくとも1種の添加剤を含み得る。
【００３８】
この可溶性のブランク担体は、
・少なくとも1種の疎水性ポリマーを含み、場合によっては不活性充填剤および/または可塑剤および/または界面活性剤を含むポリマー特性、
・あるいは、少なくとも1種の脂質材料を含む脂質特性
のいずれかのコーティング層でそれを被覆することにより、水またはアルコール中での不溶性が付与されることが不可欠である。
【００３９】
本発明の状況において、不溶性ブランク担体はまた、粒子の密度が不都合なほどまで高くならない限り、上述のような少なくとも1種のコーティング層で被覆することもできる。
【００４０】
コーティング率は、(乾燥質量としての)コーティング前の微小顆粒の全質量に対するコーティング層を構成する乾燥質量の量の割合を表す。コーティング率は、0.1%〜50%m/m、好ましくは2%〜30%m/m、さらに好ましくは5%〜40%m/mの間にある。
【００４１】
コーティング率は、得られた粒子の密度が、粒子が入れられる飲料の密度よりも低い密度を有するものであり、好ましくは、粒子が入れられる飲料の表面に残るように、密度は1未満である。こうした粒子は、浮遊粒子と呼ぶ。
【００４２】
ポリマーコーティング層:
微粒子の不溶性特性を確実にするために用いられる疎水性ポリマーは、以下の生成物の群から選択される:非水溶性セルロース誘導体、(メタ)アクリル(コ)ポリマー誘導体、ポリビニルアセテート誘導体およびそれらの混合物。より好ましくは、疎水性ポリマーは、以下の生成物の群から選択される:エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、商標名オイドラギット(登録商標)で販売されている、A型およびB型のアンモニオメタクリレートコポリマー、特に、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート)ファミリーのオイドラギット(登録商標) RS 30D、オイドラギット(登録商標) NE 30D、オイドラギット(登録商標) RL 30D、オイドラギット(登録商標) RS POおよびオイドラギット(登録商標) RL PO、ポリビニルアセテートおよびそれらの混合物。
【００４３】
疎水性ポリマーの量は、コーティング層の乾燥質量の50%〜100%、好ましくは70%〜100%の間にある。
【００４４】
不活性充填剤は、疎水性コーティングポリマーの乾燥質量の0〜50%m/m、好ましくは0〜20%m/m、さらに好ましくは5〜20%の割合でコーティング層に存在させることができる。
【００４５】
コーティングに均一に分散される不活性充填剤は、特に、タルク、無水コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロールおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００４６】
コーティングを水性経路によって行う場合、疎水性コーティングポリマーの乾燥質量の0%〜50%m/m、好ましくは2%〜25%m/mの割合で可塑剤をコーティング分散液に加えることができる。
【００４７】
可塑剤は、特に以下の生成物の群から選択される:グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下の下位群から選択する:中鎖トリグリセリド、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリン、三酢酸グリセリン、三酪酸グリセリン、フタル酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチルおよびフタル酸ジオクチル、クエン酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびクエン酸トリエチル、セバシン酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:セバシン酸ジエチルおよびセバシン酸ジブチル、アジピン酸塩、アゼライン酸塩、安息香酸塩、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸塩、好ましくはフマル酸ジエチル、リンゴ酸塩、好ましくはリンゴ酸ジエチル、シュウ酸塩、好ましくはシュウ酸ジエチル、コハク酸塩、好ましくはコハク酸ジブチル、酪酸塩、セチルアルコールのエステル、マロン酸塩、好ましくはマロン酸ジエチル、ヒマシ油(これは特に好ましい)、ならびにそれらの混合物。
【００４８】
より好ましくは、可塑剤は、以下の生成物の群:アセチル化モノグリセリド、特にマイバセット(Myvacet)(登録商標)9-45、クエン酸トリエチル(TEC)、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、およびそれらの混合物から選択される。
【００４９】
界面活性剤は、任意選択により、コーティング中に、可塑剤の乾燥質量の0〜30%m/m、好ましくは0〜20%m/m、さらに好ましくは5〜15%の割合で存在する。界面活性剤は、好ましくは、以下の生成物の群から選択される:脂肪酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリエトキシ化油、好ましくはポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、ならびにそれらの混合物。
【００５０】
脂質コーティング層:
微小顆粒はまた、脂質材料でコーティングすることによってコーティングされていてもよい。
【００５１】
本発明による脂質材料は、特に以下の生成物の群から選択される:パルミトステアリン酸グリセリル、ロウ、ポリオキシルグリセリドおよびベヘン酸グリセリル。
【００５２】
脂質材料の量は、コーティング層の乾燥質量の50〜100%、好ましくは80〜100%の間にある。
【００５３】
脂質材料の量は、得られた粒子の密度が、粒子が入れられる飲料の密度よりも低くなるように選択され、好ましくは、粒子が入れられる飲料の表面に残るように、密度は1未満である。
【００５４】
浮遊粒子は、口腔において知覚されないように、また確実に患者にいくらかの心地よさをもたらすように、50〜500μm、好ましくは200〜500μmの間にある全径(必要に応じて任意選択によりコーティングされている、ブランク担体)を示す。一方、口腔において知覚可能な粒子は、唇によって知覚されるように、また味蕾によって上部のすべてが知覚されるように、500μmよりも大きい、好ましくは1mmより大きい全径を示す。浮遊粒子および口腔において知覚可能な粒子の直径は、乾式法レーザーグラニュロメトリー(モールヴァンレーザー粒度計(Malvern laser granulometer): Mastersizer 2000)によって測定する。
【００５５】
口腔において知覚可能な前記粒子が浮遊粒子である場合が非常に有利である。
【００５６】
医薬剤形に含有される浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子の量は、少なくとも25mg、好ましくは40mgである。
【００５７】
好ましくは、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子は、少なくとも1種の以下の着色剤:インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジン、サンセットイエローFCFによって着色することが可能であり、かつ/または、フルオレセインおよびその誘導体ならびにインドシアニングリーンを含む群から選択される蛍光剤により蛍光性を付与することができる。
【００５８】
有利には、有効成分と、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子とが選別され得ることを防止するように、有効成分を上述の少なくとも1種の着色剤で着色することもできる。
【００５９】
また有利には、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子は、飲料のすべてのタイプに好適である。
【００６０】
飲料に医薬剤形を入れてから、浮遊粒子は直ちに飲料の表面へ上昇し、肉眼で見ることができる。これらの粒子は、少なくとも5分間、好ましくは少なくとも4時間、より好ましくは少なくとも12時間、液体の表面上に残る。
【００６１】
口腔において知覚可能な粒子は、浮遊粒子であってもよい。これらは、薬物投与された飲料の最初の一口で被害者によって直ちに検出される。
【００６２】
発泡性微小顆粒
固体医薬剤形はまた、発泡性微小顆粒を含有していてもよい。発泡性微小顆粒は、ソーダまたはビールタイプの酸性飲料の存在下にある場合に起泡を生成する塩基性添加剤を含有する。
【００６３】
第1の態様によれば、微小顆粒は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ性剤の粒子でコーティングされているブランク担体(可溶性、不溶性、または不溶性が付与されたもの)を含む。
【００６４】
アルカリ性剤の量は、少なくとも5mg以上、好ましくは10mg以上、さらに好ましくは20mgを超える。
【００６５】
発泡性微小顆粒を含有する医薬剤形が酸性飲料へ入れられた場合、酸の存在と接触したアルカリ性剤の粒子は、肉眼で見える起泡を生成する。
【００６６】
本発明の特定の実施形態によれば、発泡性微小顆粒はコーティングされていてもよい。このコーティングは、少なくとも30分から1時間の間にわたって発泡剤の粒子が放出されるように十分な透過性がある。このコーティングは、セルロース誘導体、ビニル誘導体またはアクリル誘導体のファミリーの少なくとも1種の不溶性ポリマーを含有する。これは可塑剤および/または界面活性剤を含有することができる。これは、可溶性の細孔形成剤(porogenic agent)、例えば、可溶性セルロース誘導体、ポビドンまたは崩壊剤などを添加することにより透過性にすることができる。
【００６７】
医薬剤形に含有される発泡性微小顆粒の量は、少なくとも25mg、好ましくは40mgである。
【００６８】
好ましくは、発泡性微小顆粒は、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジン、サンセットイエローFCFから選択される少なくとも1種の着色剤によって着色することが可能であり、かつ/または、フルオレセインおよびその誘導体ならびにインドシアニングリーンを含む群から選択される蛍光剤により蛍光性を付与することができる。
【００６９】
したがって、起泡は、前記微小顆粒を含有する医薬剤形を入れた後、飲料の表面に現われる。
【００７０】
有効成分
本発明は、患者の意識の状態を変化させるあらゆる有効成分に適している。より詳しくは、有効成分は、抗不安剤、例えばベンゾジアゼピン、催眠薬、鎮静剤、および鎮痛剤、例えばオピオイド種のものを含む群から選択される。
【００７１】
抗不安剤は、好ましくは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、クロザピン、オランザピン、ピレンゼピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、メプロバメートおよびエチホキシンから選択される向精神薬の類である。
【００７２】
オピオイドは、好ましくは、アルフェンタニル、アニレリジン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、ジアモルヒネ(ヘロイン)、デキストロプロポキシフェン、エンケファリン、エンドルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン(メペリジン)、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、トラマドールおよびブプレノルフィンから選択される。
【００７３】
本発明の特定の態様によれば、医薬剤形中に存在する有効成分は固体剤形である。
【００７４】
特定の実施形態によれば、有効成分は、少なくとも1種の着色剤によって着色することもできる。着色剤は上述したものの1つであってもよく、かつ/または、上述したような蛍光剤の添加によって蛍光を付与することができる。
【００７５】
別の実施形態によれば、有効成分は、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子上にコーティングすることができる。
【００７６】
飲料
本出願においては、飲料という用語は、冷たい飲料および温かい飲料、例えば水;ソーダ水;ワイン(赤ワイン、白ワインまたはロゼワイン);ビール(ブラウンエールビールまたはライトビール);リキュール;アルコール、例えばウォツカ、ラム、ブランデー、テキーラ、ウイスキー;カクテル;フルーツジュース、例えばオレンジジュースまたはグレープジュース;ソーダ、例えばコカコーラまたはレモネード;コーヒー;紅茶またはハーブティーを表すために使用する。これらの飲料は例示として記載したものであるが、決して限定するものではない。
【００７７】
本発明において、医薬剤形が入れられ得る飲料が入っている容器の容量は、3cLおよび1Lの間にある。
【００７８】
製造方法
その性質に応じて、有効成分は、微結晶、微小顆粒の形態とすることが可能であるか、懸濁液とすることができるか、ブランク担体上にコーティングすることができる。
【００７９】
有効成分がブランク担体上にコーティングされる場合、有効成分は水性溶媒または有機溶媒に溶解された溶液または懸濁液の形態である。結合剤、希釈剤および/または帯電防止剤を添加することもできる。
【００８０】
ブランク担体は、微粒形態、結晶形態または非晶質形態で存在している、任意の化学上および製薬上の不活性添加剤であり得る。例として、ラクトースまたはサッカロースなどの糖の誘導体、加水分解デンプン(マルトデキストリン)またはセルロースが挙げられる。サッカロースおよびデンプンなどの混合物またはセルロース系の混合物もまた、球状ブランク担体の調製に用いられる。
【００８１】
有効成分はまた、それ自体知られている方法によって、例えば、押し出し球形化、有孔ターボミキサー、流動床などにおける有効成分のコーティングなどによって微小顆粒の形態に製造することができる。
【００８２】
「Remington's pharmaceutical Sciences、第16版、1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA」で提示されている、乾式造粒法または湿式造粒法による微小顆粒製造に関する各種方法を本発明で利用することができる。
【００８３】
有効成分は、所望する放出のタイプ(即時放出、制御放出もしくは遅延放出)またはその味をマスキングする特性に基づいて選択されるポリマーを用いてコーティングすることができる。
【００８４】
次に、有効成分は少なくとも1種の着色剤と、場合によっては化学物質の不正投与に対処することができる別の化合物と、また少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤と混合する。
【００８５】
本発明は、あらゆる医薬剤形に適する。有利な実施形態によれば、本発明は、有効成分と、フィルムコーティングされていない固体医薬剤形が入れられる飲料の色の即時変化を可能にする、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFから選択される、少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの少なくとも1種の水溶性着色剤とを含む、化学物質の不正投与に対処するためのフィルムコーティングされていない固体医薬剤形に関する。
【００８６】
そのような医薬剤形は、特に、普通錠、サッカブル錠(suckable tablet)、舌下錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、口腔内崩壊錠、分包(sachet)またはゲルカプセル用散剤、および薄膜などのコーティングされていない錠剤から選択される経口剤形とすることができる。
【００８７】
犯罪者は覚醒状態喪失の効果ができるだけ速く現われることを望むので、本発明は、即時放出医薬組成物に対して特により有用である。しかし、本発明は、放出制御剤形に適し得る。
【００８８】
当業者は、医薬剤形および所望の放出に応じて製剤を適合させる方法をよく知っている。
【００８９】
本発明によるフィルムコーティングされていない固体医薬組成物で用いられる薬学的に許容される添加剤は、従来用いられている添加剤である。
【００９０】
例えば、下記のものを挙げることができる:
・結合剤:例えば、HPMCなどのセルロース誘導体、特にPharmacoat(登録商標) 603およびPharmacoat(登録商標) 606の等級、またはヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン誘導体、特にPVP K 30の等級、ポリエチレングリコール誘導体、特に分子量が600〜7000の間にあるポリエチレングリコール、例えば、特にPEG4000およびPEG6000、およびそれらの混合物、ならびにビニル誘導体、例えば、ポリビニルアルコール;
・希釈剤:例えば、ラクトースまたはマンニトールなどの可溶性希釈剤、および微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体;
・防腐剤:例えば、パラベン、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤;
・可溶化剤:例えば、ポロキサマーおよびシクロデキストリン;
・崩壊剤:例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム;
・甘味料:例えば、アスパルテームおよびアセサルフェームカリウム;
・潤滑剤:ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび綿実油;
・着香料:例えば、ミントフレーバー、レモンフレーバー、ブラックチェリーフレーバー;
・界面活性剤:脂肪酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、硫酸ドデシルナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリエトキシ化油、好ましくはポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、アセチルトリメチル臭化アンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物;ならびに、
・滑沢剤:例えば、シリカ、タルクおよびそれらの混合物。
【００９１】
本発明の状況において、口腔内崩壊錠とは、「40秒未満で、唾液と接触した時に口腔で崩壊される多重微粒子錠」を意味するものと理解されたい。特定の実施形態によれば、本発明は、添加剤と固有の錠剤特性を示すコーティング有効成分の粒子の混合物をベースとしたような錠剤に関する。添加剤とコーティング有効成分の粒子との混合比率は、0.4〜6重量部、好ましくは1〜4重量部である。添加剤の混合物は、
・崩壊剤または錠剤分解剤、
・結合特性を有する可溶性希釈剤、
・潤滑剤、
・場合によっては、透過処理剤、甘味料および着香料、
・化学物質の不正投与に対処することができる着色剤、
・ならびに場合によっては、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、および/または発泡性微小顆粒から選択される、化学物質の不正投与に対処することを可能にする化合物のうちの少なくとも1種
を含む。
【００９２】
錠剤の質量に対する分解剤の割合および可溶性剤の割合は、前者については1〜15重量%、好ましくは2〜7重量%であり、後者については30〜90重量%、好ましくは40〜70重量%である。
【００９３】
結合特性を有する可溶性希釈剤は、その粒子の平均径が100〜500マイクロメートルの間にある直接錠剤化可能な生成物の形態をとるか、その粒子の平均径が100マイクロメートル未満である粉末の形態である、13個未満の炭素原子を含むポリオールからなり、このポリオールは、好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールを含む群から選択されるが、ソルビトールは単独では使用不可である。
【００９４】
崩壊剤は、特に、クロスカルメロースという用語によって当技術分野で知られている架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物を含む群から選択される。この崩壊剤の選択および割合によって、錠剤は、少なくとも30℃の温度より低い密閉容器中で維持される場合、通常の錠剤取り扱い条件で許容される硬度を保持する。
【００９５】
添加剤のこの混合物において好ましく用いられる潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、微粉末化ポリオキシエチレングリコール(微粉末化マクロゴール6000)、およびそれらの混合物を含む群から選択される。これは、錠剤の全質量に対して0.05〜2%の割合で用いることができる。
【００９６】
透過処理剤として、特に、水性溶媒に対し高親和性を有するシリカ、例えば、商標名シロイド(Syloid)でよく知られている沈降性シリカ、マルトデキストリン、1-シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含む群から選択される化合物が用いられる。
【００９７】
透過処理剤は、唾液の透過を促進する親水性網目構造を生成することができる。したがって、錠剤がより良好に崩壊されるよう作用する。
【００９８】
FR2785538、WO 0027357、FR2679451、WO 93/01805、FR2766089、WO 00/51568、FR2790387、WO 03/039520およびFR2831820に記載されている口腔内崩壊錠に関する各種の化合物および製造方法を本発明において利用することができる。
【００９９】
本発明を特に実施例(これは単なる例示として記載するものである)によって下記により詳細に記載する。
【０１００】
(実施例)
(実施例1)
5mgのゾルピデムを含有し、以下の組成を有する口腔内崩壊錠を調製する:
【０１０１】
【表１】
0005916723.tif 000002
【０１０２】
この口腔内崩壊錠を以下のように調製する。
【０１０３】
まず、以下のパーセンテージの組成を有するゾルピデム粒を調製する:
【０１０４】
【表２】
0005916723.tif 000003
【０１０５】
酒石酸ゾルピデムはHClを用いて水中で溶解させ、次いで、ヒプロメロース603を添加することにより分散液を調製する。NPTAB 190糖球(sugar spheres)および上記で調製した分散液をGPCG1流動床(Glatt)へ投入する。次いで、アクアコートECD30、クエン酸トリエチルおよびヒプロメロース603の水性分散液を投入し、風味マスキングのコーティングを得る。
【０１０６】
次いで、ゾルピデム粒を錠剤化添加剤と混合する。次いで、粉状混合物を、円形凸面パンチを装備した回転式打錠機(SVIAC PR12)において、5kNの圧縮力で打錠する。
【０１０７】
以下の特性を持つ直径7mmの125mg錠剤が得られる:
硬度  24N
崩壊(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1に従って測定):15秒
摩損度(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7に従って測定):0.03%。
【０１０８】
錠剤は、口の中で心地よい感触を示す。
【０１０９】
1錠を250mlの水を含む透明な容器へ入れる。錠剤が崩壊するとすぐに、はっきりとした青色が現われる。
【０１１０】
第2の錠剤を250mlのオレンジジュースを含む透明な容器へ入れる。ジュースのオレンジ色は、直ちにはっきりとした緑がかった色に変化する。
【０１１１】
(実施例2)
10mgのゾルピデムを含有する即時放出普通錠剤を調製する。
【０１１２】
【表３】
0005916723.tif 000004
【０１１３】
まず、ゾルピデム粒を調製する。ゾルピデム粒は、実施例1で示したように調製する。
【０１１４】
次いで、ゾルピデム粒を上記表に記載した添加剤と混合する。次いで、粉状混合物を打錠する。
【０１１５】
次に、1錠を1杯の果肉を含まないオレンジジュースに溶解させる。医薬剤形を入れ、撹拌した直後、緑がかった色と混濁が肉眼で見えるように現われる。
【０１１６】
(実施例3)
10mgのゾルピデムをそれぞれ含有し、下記の処方を有する2つのタイプの口腔内崩壊錠を調製する:
【０１１７】
【表４】
0005916723.tif 000005
【０１１８】
これらの錠剤は、上記表の成分を用いて、実施例1で示したように調製する。
【０１１９】
錠剤の第1系列(C1)については、浮遊粒子を以下のように調製する:
【０１２０】
NPTAB 190(180〜220μm)ブランクをエチルセルロース、トリアセチンおよびタルクの水性分散液でコーティングする。コーティング係数は乾燥質量の30%であり、タルク/ポリマー比は1:2である。
【０１２１】
錠剤の第2系列(C2)については、浮遊粒子は、グリセリルパルミトステアレートでコーティングした二水和リン酸二カルシウムのリン酸塩粒子である。グリセリルパルミトステアレート/リン酸カルシウム比は1:4である。
【０１２２】
両系列の錠剤は30秒未満で崩壊し、口の中で心地よい感触を示す。
【０１２３】
それぞれのタイプの1錠を1杯の水へ入れる。直ちに崩壊が生じ、水がはっきりとした青色に変化し、表面上の粒子の存在を肉眼で検出することができる。これらの浮遊粒子は、3時間を超える間、表面上に見える。
【０１２４】
(実施例4)
10mgのゾルピデム、浮遊粒子および着色剤を含有し、下記の処方を有する口腔内崩壊錠を調製する:
【０１２５】
【表５】
0005916723.tif 000006
【０１２６】
これらの錠剤は、上記表の成分を用いて、実施例1で示したように調製する。
【０１２７】
浮遊粒子は以下のように調製する:NPTAB 190(180〜220μm)ブランクは、エチルセルロースおよびマイバセット9-45の水性分散液でコーティングする。コーティング係数は乾燥質量の30%であり、可塑剤/ポリマー比は24%である。
【０１２８】
1杯の水へ投入し、撹拌した後、剤形は媒体を橙黄色に着色し、3時間を超える間、表面上に目に見える浮遊粒子を放出する。
【０１２９】
(実施例5)
カルナバワックス微小顆粒および着色剤をベースとする浮遊粒子を含有する普通錠を調製する。
【０１３０】
【表６】
0005916723.tif 000007
【０１３１】
オキシコドンを高剪断混合造粒機で4.1%のHPMC 603と一緒に粒状化する。次いで、この活性物質を上記処方の錠剤化添加剤と混合する。次に、混合物を、円形凸面パンチを装備した回転式打錠機(SVIAC PR12)にて、16kNの圧縮力で打錠する。
【０１３２】
以下の特性を有する直径8.5mmの250mg錠剤が得られる:
硬度  95N
崩壊(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1に従って測定):3分
摩損度(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7に従って測定):0.1%。
【０１３３】
得られた錠剤は、飲料へ入れられた後、直ちに均一な青色の着色を呈し、3時間を超える間、表面上の目に見える浮遊粒子を放出する。
【０１３４】
(実施例6)
5mgの無水オキシコドンHClおよび着色剤を含有する口腔内崩壊錠を調製する。
【０１３５】
【表７】
0005916723.tif 000008
【０１３６】
口腔内崩壊錠は以下のように調製する。
【０１３７】
まず、以下のパーセンテージの組成を有するオキシコドン粒を調製する。
【０１３８】
【表８】
0005916723.tif 000009
【０１３９】
オキシコドンを水に溶解し、次いで、ヒプロメロース603を添加することにより分散液を調製する。糖球NPTAB 250をGPCG1(Glatt)流動床へ投入し、上述のように調製した分散液をこれらの上に噴霧する。次いで、オイドラギットNE30Dおよびシロイドの水性分散液を噴霧して、風味マスキングのコーティングが得られるようにする。
【０１４０】
次に、オキシコドン粒を錠剤化添加剤と混合する。次いで、粉状混合物を、直径7mmの円形状凸面パンチを装備した回転式打錠機(SVIAC PR12)にて打錠する。135mgの錠剤が得られる。1杯の水に1錠を入れ、撹拌すると、均一ではっきりとした青色の着色を呈した。
【０１４１】
(実施例7)
10mgのオキシコドンHClおよび着色剤を含有する普通錠を調製する。
【０１４２】
【表９】
0005916723.tif 000010
【０１４３】
粒状オキシコドンを実施例5に示したように調製する。次いで、それを錠剤化添加剤と混合し、回転式打錠機にて直径8mmの200mg錠剤が得られるようにする。1杯のリンゴジュースに溶解させたこの錠剤は、1分未満で目に見える緑がかった着色を呈する。
【０１４４】
(実施例8)
10mgのゾルピデム、着色剤および不透明化剤を含有する普通錠を調製する。
【０１４５】
【表１０】
0005916723.tif 000011
【０１４６】
本実施例では、活性物質は、錠剤化添加剤と一緒に粉末状態で直接混合する。円形パンチを装備した回転式打錠機におけるこの混合により、直径8.5mmの250mg錠剤を得ることができる。1杯の水に1錠を入れ、撹拌した後、肉眼で見える青色の着色と混濁が1分未満に出現する。
【０１４７】
(実施例9)
ゾルピデムでコーティングした粒
HClを用いて酒石酸ゾルピデムを水中で溶解し、次いで、ヒプロメロース603を添加することにより分散液を調製する。
【０１４８】
ゾルピデム粒は、流動床内でNPTAB190糖球上に分散液を噴霧することにより得られる。
【０１４９】
【表１１】
0005916723.tif 000012
【０１５０】
ゾルピデムコーティング粒の着色。
次に、アクアコートの分散液は、HPMC、TEC(クエン酸トリエチル)および着色剤を用いて調製する。それを流動床内の活性物質コーティング粒上に噴霧する。
【０１５１】
【表１２】
0005916723.tif 000013
【０１５２】
浮遊粒子の着色。
着色浮遊粒子は以下のように調製する:流動床での噴霧により、溶解着色剤を含有するエチルセルロースおよびマイバセット(登録商標)9-45の水性分散液でNPTAB 250ブランクをコーティングする。
【０１５３】
【表１３】
0005916723.tif 000014
【０１５４】
2つの群を、40.51mgのゾルピデム着色粒子および100mgの着色浮遊粒子の比率で混合する。この2つの群は識別できない。ゲルカプセルを開け、その内容物を1杯の水に入れたとき、青色の着色と浮遊粒子が直ちに現われる。