(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトモキセチン、水、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーである香味剤、および甘味剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は経口水溶液の形態であり、前記経口水溶液のｐＨは２．０〜６．０の範囲である、医薬組成物。
【請求項２】
アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含み、前記経口水溶液のｐＨは３．０〜５．０の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アトモキセチンが塩酸アトモキセチンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アトモキセチンの濃度が０．１〜２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アトモキセチンの濃度が１．０〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アトモキセチンの濃度が３〜６ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記経口水溶液のｐＨが３．７〜４．３の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーの濃度が１．０〜３０ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者における注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
注意欠陥過活動性障害を治療するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを混合すること含む経口水溶液の医薬組成物を作製する方法であって、前記溶液のｐＨが３．７〜４．３の範囲である、方法。
【請求項１２】
前記アトモキセチンが塩酸アトモキセチンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｂ）精製水中で希釈したリン酸を工程（ａ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｃ）ソルビトールを工程（ｂ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｄ）キシリトールを工程（ｃ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｅ）香味剤Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーを工程（ｄ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｆ）スクラロースを工程（ｅ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｇ）工程（ｆ）で形成した溶液のｐＨを、リン酸水溶液および／または水酸化ナトリウム水溶液を用いて３．７〜４．３に調整する工程；ならびに
（ｈ）精製水を工程（ｇ）で形成した溶液に加えて３．０〜６．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトモキセチンの強い苦みが十分に減少した、アトモキセチンの経口用水溶液の形態の医薬組成物に関する。その医薬組成物は、アトモキセチンを用いて注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）について治療される子供および若者への投与に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明においてアトモキセチンは、（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピルアミンであるアトモキセチン自体、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。本発明における特定の塩は塩酸アトモキセチンである。
【０００３】
非特許文献１は選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤としてのアトモキセチンの活性を考察していた。特許文献１に開示されているように、アトモキセチンは、子供、若者および成人においてＡＤＨＤを治療するために使用され得る。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙは現在、この目的のために異なる用量濃度のカプセルの形態でＳｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）という商品名で塩酸アトモキセチンを市販している。
【０００４】
カプセルである、現在利用可能な塩酸アトモキセチン固体剤形は治療目的のために許容されている。しかしながら、アトモキセチンのこの固体剤形および強い苦みは、この化合物の現在の固体剤形を摂取できないまたは摂取することを嫌がる患者において重大なコンプライアンスの問題を負っている。固体剤形は一般に、若い子供および高齢の患者にとって飲み込むことが難しい。強い苦みのために、特に若い患者に対して投与することがより困難になっている。薬物の特定の望ましくない味を抑制するための多くの方法が存在しているが、異なる薬物の固有の特性に起因してこの問題を解決できる一般的な製剤は存在しない。
【０００５】
現在、アトモキセチンについての味を隠す経口液剤製剤に関する開発は報告されていない。Ｂｏｅｈｍらは特許文献２において、ワックス、プレスコート（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔ）、振りかける、噛むことができる、制御放出および液体剤形などの種々のアトモキセチン製剤についての広範な適用を提供した。本特許出願に開示した液体剤形製剤は均一溶液の代わりに懸濁液である。その強い苦みを減少または排除するため、ならびに錠剤およびカプセル剤などの固体剤形を飲み込む際の困難性を回避するためにアトモキセチンの苦みが少ない溶液剤形を開発する必要がある。
【０００６】
薬物の味を改善するために甘味剤および香味剤を使用する技術は、特に噛むことができる錠剤および液剤などの小児用の製剤の場合、味を隠すために最も広範に使用されるアプローチの１つである。しかしながら、このアプローチは、強い苦みおよび高い水溶性の薬物のために非常に成功しにくい。例えば、味を隠すアプローチ（Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｏｆ  ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ）、非特許文献２を参照のこと。アトモキセチンは周知の強い苦みおよび高い水溶性薬物である。さらに、アトモキセチンは長い苦みを有する。したがって、アトモキセチンの許容可能な苦みの少ない溶液剤形を作製することは非常に困難だがやりがいがあると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，６５８，５９０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１５２９７４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｅｈｌｅｒｔら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５７：２０３−２０６，１９９３
【非特許文献２】Ｖｉｓｈａｎｉら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１３年４月，Ｖｏｌ１（５）．ｐ４８−６１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
しかしながら、本発明は驚くべきことに、経口用アトモキセチン水溶液の医薬組成物を提供する。アトモキセチン水溶液は、特に小児および子供の集団に有用である適合した剤形を提供する。
【００１０】
本発明は、アトモキセチンおよび水を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、アトモキセチン、水、および香味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、アトモキセチン、水、香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、アトモキセチン、水、香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは２．０〜６．０の範囲である、組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、アトモキセチン、水、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  ＣＡ  Ｆｌａｖｏｒ）である香味剤、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは２．０〜６．０の範囲である、組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、アトモキセチン、水、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、および甘味剤を含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは２．０〜６．０の範囲であり、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーの濃度は１．０〜３０ｍｇ／ｍＬの範囲である、組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは３．０〜５．０の範囲である、組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のより好ましいｐＨは３．７〜４．３の範囲である、組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは３．７〜４．３の範囲であり、アトモキセチンの濃度は０．１〜２５ｍｇ／ｍＬの範囲である、組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは３．７〜４．３の範囲であり、アトモキセチンのより好ましい濃度は１．０〜１０．０ｍｇ／ｍＬの範囲である、組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは３．７〜４．３の範囲であり、アトモキセチンの最も好ましい濃度は３．０〜６．０ｍｇ／ｍＬの範囲である、組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、塩酸アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを含む経口用水溶液の医薬組成物であって、経口アトモキセチン溶液のｐＨは３．７〜４．３の範囲であり、アトモキセチンの最も好ましい濃度は３．０〜６．０ｍｇ／ｍＬの範囲である、組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、患者における注意欠陥過活動性障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量のアトモキセチン経口用水溶液の医薬組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、注意欠陥過活動性障害を治療するための医薬の製造に使用するための、本明細書に記載されるアトモキセチン経口用水溶液の医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを混合し、溶液を形成するために３．７〜４．３の範囲のｐＨを維持することにより経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
【００２５】
本発明はまた、塩酸アトモキセチン、水、安息香酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸、ソルビトール、キシリトール、Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー、およびスクラロースを混合し、溶液を形成するために３．７〜４．３の範囲のｐＨを維持することにより経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。
【００２６】
本発明はまた、経口用水溶液の医薬組成物を作製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは以下の工程：
（ａ）塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｂ）精製水中で希釈したリン酸を工程（ａ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｃ）ソルビトールを工程（ｂ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｄ）キシリトールを工程（ｃ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｅ）香味剤Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーを工程（ｄ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｆ）スクラロースを工程（ｅ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｇ）工程（ｆ）で形成した溶液のｐＨを、リン酸水溶液および／または水酸化ナトリウム水溶液を用いて３．７〜４．３に調整する工程；ならびに
（ｈ）精製水を工程（ｇ）で形成した溶液に加えて３．０〜６．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含む。
【００２７】
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）塩酸アトモキセチン、安息香酸ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を精製水に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｂ）精製水中で希釈したリン酸を工程（ａ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｃ）ソルビトールを工程（ｂ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｄ）キシリトールを工程（ｃ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｅ）香味剤Ｆ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーを工程（ｄ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｆ）スクラロースを工程（ｅ）で形成した溶液に加え、溶液が形成するまで撹拌する工程；
（ｇ）工程（ｆ）で形成した溶液のｐＨを、リン酸水溶液および／または水酸化ナトリウム水溶液を用いて３．７〜４．３に調整する工程；ならびに
（ｈ）精製水を工程（ｇ）で形成した溶液に加えて３．０〜６．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩酸アトモキセチンを得る工程
を含むプロセスにより調製されるアトモキセチン溶液の医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明における経口用アトモキセチン水溶液の形態の医薬組成物は、許容可能な食感および後味を提供しながら、アトモキセチンの苦みを首尾よく隠す。
【００２９】
改善された味に加えて、本発明における経口用水溶液は室温にて少なくとも約２４ヶ月の安定な保存期間を提供する。
【００３０】
本発明の水溶液の投与は、適切な体積のアトモキセチンの水溶液を口に入れ、次いでそれらを患者が飲み込むことにより達成される。あるいは、このような溶液は好ましい場合、食物または飲料と混合されてもよい。
【００３１】
本発明に使用される全ての香味剤は、ニュージャージ州、カムデンにおけるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃとしても知られている、Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｊｅｎｋｓにより商業的に利用可能である。
【００３２】
以下の実施例は例示のみの目的のために与え、本発明を限定すると決してみなされるべきではなく、本発明の多くの変更が本発明の範囲内において可能である。
【実施例】
【００３３】
実施例１
ラズベリーＣＡフレーバー（Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  ＣＡ  Ｆｌａｖｏｒ）を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口用アトモキセチン水溶液を表１における以下の成分を混合することにより調製する。
【００３４】
【表１】
0005973073.tif 000002
１水酸化ナトリウムおよび／または追加のリン酸は任意選択であり、所望のアトモキセチン濃度を得るために精製水を最後に加える前に３．７〜４．３の所望の範囲にｐＨを調整する必要がある場合のみ使用され得る。
【００３５】
約４２℃に温度を維持しながら、精製水（３１０ｋｇ）を適切な製造容器に加え、続いて塩酸アトモキセチン（２．３０ｋｇ）を加える。塩酸アトモキセチンが溶解するまで撹拌する。安息香酸ナトリウム（０．４０ｋｇ）を加え、安息香酸ナトリウムが溶解するまで撹拌する。リン酸二水素ナトリウム二水和物（８．５ｋｇ）を加え、それが溶解するまで撹拌して主溶液を形成する。
【００３６】
別の混合容器中で濃リン酸（０．３１ｋｇ）を精製水で希釈して１０％（ｗ／ｗ）リン酸水溶液を作製する。リン酸水溶液を以前に調製した主溶液に加え、撹拌する。次いでその溶液にソルビトール水溶液（７０％（ｗ／ｗ）、２３．５５ｋｇ）を加え、撹拌する。約４２℃に温度を維持する。次いで形成した溶液にキシリトール（１５０ｋｇ）を加え、必要な加熱または冷却をしている状態でこの段階で２０〜３０℃に溶液の温度を維持しながら、固体が溶解するまで撹拌する。
【００３７】
香味剤であるＦ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバー（７．３５ｋｇ）を上記の形成した溶液に加え、撹拌する。次いでスクラロース粉末（５．０ｋｇ）を加え、固体が溶解するまで撹拌する。必要な場合、リン酸水溶液（１０％（ｗ／ｗ））および／または水酸化ナトリウム水溶液（約４％（ｗ／ｗ））を用いて溶液のｐＨを調整する。溶液の温度を２０〜３０℃に維持する。ｐＨが３．７〜４．３の範囲内であることを確認するために最終処理中のｐＨを検査する。ｐＨ３．７〜４．３の形成した溶液に十分な量の精製水を加えて、塩酸アトモキセチンにより４．６ｍｇ／ｍＬまたはアトモキセチン遊離塩基により４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で最終溶液を得る。
【００３８】
４．５ミクロンの孔開口を有するインラインポリプロピレンフィルターにより溶液を保持容器内に濾過して透明な均一溶液を得る。
【００３９】
実施例２
無香料のアトモキセチン溶液
【００４０】
【表２】
0005973073.tif 000003
２水酸化ナトリウムおよび／または追加のリン酸は任意選択であり、所望のアトモキセチン濃度を得るために精製水を最後に加える前に３．７〜４．３の所望の範囲にｐＨを調整する必要がある場合のみ使用され得る。
【００４１】
実施例３
ラズベリークリームフレーバー（Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｃｒｅａｍ  Ｆｌａｖｏｒ）を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例２のように調製する。４．５ｍｇのラズベリークリームフレーバーＰＦＣ９９２９、２．５ｍｇのバニラフレーバー（Ｖａｎｉｌｌａ  Ｆｌａｖｏｒ）Ｆ−９７６０、２．５ｍｇのビターマスクフレーバー（Ｂｉｔｔｅｒ  Ｍａｓｋ  Ｆｌａｖｏｒ）ＰＦＣ９８８５、および３．０ｍｇのミントメントールフレーバー（Ｍｉｎｔ  Ｍｅｎｔｈｏｌ  Ｆｌａｖｏｒ）ＰＦＣ９８９５を加えたことを除いて製剤は同じである。
【００４２】
実施例４
フルーティフレーバー（Ｆｒｕｉｔｙ  Ｆｌａｖｏｒ）を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例２のように調製する。４．５ｍｇのフルーティフレーバーＰＦＣ９９７５、および３．０ｍｇのミントメントールフレーバーＰＦＣ９８９５を加えたことを除いて製剤は同じである。
【００４３】
実施例５
ラズベリーフレーバー（Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  Ｆｌａｖｏｒ）を有するアトモキセチン溶液
本発明に係る経口アトモキセチン溶液を実施例２のように調製する。１７．２５ｍｇのＦ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーを加えたことを除いて製剤は同じである。
【００４４】
フレーバー試験
フレーバー試験の結果は、詳細なフレーバー分析を経験している３〜６人の高度な訓練を受けた判定者の分析に基づく。記述的分析方法は以下の表２に特徴付けられる。試験結果を以下の表３に示す。
【００４５】
【表３】
0005973073.tif 000004
【００４６】
【表４】
0005973073.tif 000005
【００４７】
表３における分析結果は、強力な苦みを隠す際の異なる香味剤の有効性を示す。異なる香味剤を加えたことを除いて実質的に同じ方法を用いて試料は調製している。
【００４８】
実施例５におけるＦ−９９９９ＰＦＣ人工ラズベリーＣＡフレーバーを有するアトモキセチン溶液は、無香料（実施例２）、ラズベリークリームでの風味付け（実施例３）、およびフルーティな風味付け（実施例４）のアトモキセチン溶液と比べて最も好適な味を提供する。
【００４９】
苦みを隠す剤はアトモキセチン溶液の味を改善することにおいて香味剤および甘味剤の有効性を妨げず、これらの賦形剤のどれもアトモキセチンの薬効に悪影響を及ぼさない。このような苦みが少ないアトモキセチン製剤は、この薬剤を用いてＡＤＨＤについて治療される小児および子供の集団において患者のコンプライアンスを改善するのに有用であると証明される。