(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化６】
0005936609.tif 000016
の化合物または任意の薬学的に受容可能なその塩のキナーゼインヒビターの投与のための経口製剤であって、２重量％〜５重量％の該キナーゼインヒビター、３５重量％〜５０重量％のグリセリルカプレート／カプリレートエステル、２０重量％〜４０重量％のレシチン、１５重量％〜３０重量％のα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、および１０％までのＰＥＧ４００、を含む、経口製剤。
【請求項２】
前記製剤が、自己乳化する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、該製剤を摂取する患者の胃腸管において自己乳化する、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
非自己乳化製剤で経口投与された同等の用量についての血漿曝露（ＡＵＣ）と比較して、投与後の血漿曝露が、前記患者において増加する、請求項３に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／３５９，６９４号の優先権を主張し、米国仮特許出願第６１／３５９，６９４号は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
種々のクラスのキナーゼの低分子インヒビターは、重要な探査医薬化合物となった。しかし、特定のキナーゼインヒビターは、水への低い溶解度および乏しい経口バイオアベイラビリティという特性を有する。
【０００３】
実験的低分子インヒビターが開発された種々のクラスのキナーゼの中に、接着斑キナーゼとして公知のファミリーがある。接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、最近、インテグリンによって誘発されるシグナル伝達経路の重要な構成要素であることが確立された。接着域（ｆｏｃａｌ  ｃｏｎｔａｃｔ）におけるＦＡＫとインテグリンおよび細胞骨格タンパク質との凝集は、ＦＡＫの活性化の原因であることが提唱されている。多くの異なるアプローチからの最近の結果は、ＦＡＫを介したインテグリンシグナル伝達が、フィブロネクチンにおける増加した細胞移動をもたらすだけではなく、細胞の増殖および生存を潜在的に調節することを示した。非特許文献１。インテグリンと接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）との相互作用は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）へのがん細胞の接着および侵入を調節する。さらに、ＦＡＫのリン酸化は、細胞の運動および侵入の増加と相関する。多様なＥＣＭタンパク質（ＩＶ型コラーゲンが挙げられる）におけるがん細胞の接着および広がりは、チロシンリン酸化の増加およびＦＡＫの活性化をもたらす。非特許文献２。
【０００４】
２，４−ジアミノピリジンクラスのインヒビターの特定の化合物は、ＦＡＫによって影響を及ぼされ得る異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（例えば、増殖性障害（例えば、がん）および炎症性障害（例えば、関節炎））の処置において有望である。例えば、このタイプの化合物が開示されている公開された特許文献１を参照のこと。有効な治療上の使用のために、そのような化合物は、適度な薬物動態学的特性（例えば、ＡＵＣ）を提供するように製剤化されなければならない。化合物の経口投与が患者集団によって一般に好まれるので、好都合な薬物動態を提供する経口製剤が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／１１５３６９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＪＬ  Ｇｕａｎ（１９９７  Ａｕｇ−Ｓｅｐ），Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２９（８−９）：１０８５−９６
【非特許文献２】Ｈ  Ｓａｗａｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ，４：３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本発明は、患者への経口投与のために適合されたキナーゼインヒビター（例えば、接着斑キナーゼの低分子インヒビター）の製剤に関する。種々の実施形態において、上記経口製剤は、水への制限された溶解度をしばしば有する化合物に、好都合な薬物動態学的特性を提供するために適合された自己乳化（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）製剤である。
【０００８】
種々の実施形態において、本発明は、キナーゼインヒビターの投与のための経口製剤を提供し、上記経口製剤は、
（ａ）薬学的に受容可能な形態でのキナーゼインヒビター；
（ｂ）油；
（ｃ）可溶化剤；および
（ｄ）界面活性剤；
を含む。
【０００９】
種々の実施形態において、本発明は、患者における異常状態の処置のための方法であって、ここで、キナーゼの阻害が医学的に必要なことが示され、上記方法は、有効な量の本発明の製剤を、有益な作用を上記患者に提供するための用量、頻度、および持続時間で上記患者に経口投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１０】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を調製する方法であって、上記方法は、上記キナーゼインヒビターと上記可溶化剤と、必要に応じて有機溶媒とを合わせ、次に上記油および上記界面活性剤と合わせる工程を含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
キナーゼインヒビターの投与のための経口製剤であって、該経口製剤は、
（ａ）薬学的に受容可能な形態での該キナーゼインヒビター；
（ｂ）油；
（ｃ）可溶化剤；および
（ｄ）界面活性剤；
を含む、
経口製剤。
（項目２）
約０．０１重量％〜約２０重量％の前記キナーゼインヒビターを含む、項目１に記載の製剤。
（項目３）
約２重量％〜約７重量％の前記キナーゼインヒビターを含む、項目２に記載の製剤。
（項目４）
約２０重量％〜約８０重量％の前記油を含む、項目１に記載の製剤。
（項目５）
約５重量％〜約５０重量％の前記可溶化剤を含む、項目１に記載の製剤。
（項目６）
約５重量％〜約５０重量％の前記界面活性剤を含む、項目１に記載の製剤。
（項目７）
前記キナーゼインヒビターが、該インヒビターの薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の製剤。
（項目８）
前記キナーゼインヒビターが、式（Ｉ）
【化５】
0005936609.tif 000002
のものまたは任意の薬学的に受容可能なその塩であり、
ここで
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、１〜４であり；
ｘは、１〜３であり；
ｙは、１〜２であり；そして
ｚは、１〜４である
、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記キナーゼインヒビターが、式
【化６】
0005936609.tif 000003
のものまたは任意の薬学的に受容可能なその塩である、項目８に記載の製剤。
（項目１０）
前記製剤が、自己乳化する、項目１に記載の製剤。
（項目１１）
前記製剤が、該製剤を摂取する患者の胃腸管において自己乳化する、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
非自己乳化製剤で経口投与された同等の用量についての血漿曝露（ＡＵＣ）と比較して、投与後の血漿曝露が、前記患者において増加する、項目１１に記載の製剤。
（項目１３）
前記油が、酸部分がカプリル酸およびカプリン酸である中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｏｙｌ  ８１２）、グリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、リノレオイルＰＥＧ−グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ
１９４４  ＣＳ）、ヒマシ油、およびオレイン酸からなるセットから選択される、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
前記油が、グリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）である、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記界面活性剤が、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコフェリルポリエチレングリコール４００）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記界面活性剤が、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）およびα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコフェリルポリ
エチレングリコール４００）を含む、項目１３に記載の製剤。
（項目１６）
前記界面活性剤が、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）およびα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコフェリルポリエチレングリコール４００）の約１：１混合物を含む、項目１３に記載の製剤。
（項目１７）
前記可溶化剤が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、もしくはグリセロール、またはそれらの任意の組み合わせを含み、必要に応じてラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１８）
前記可溶化剤が、ＰＥＧ４００を含む、項目１７に記載の製剤。
（項目１９）
前記製剤が、約１０％までのＰＥＧ４００を含む、項目１７に記載の製剤。
（項目２０）
約２重量％〜約５重量％の前記キナーゼインヒビター、約３５重量％〜約５０重量％のグリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、約２０重量％〜約４０重量％のレシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）、約１５重量％〜約３０重量％のα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコペリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、および約１０％までのＰＥＧ４００を含む、項目１に記載の製剤。
（項目２１）
前記キナーゼインヒビターが、式
【化７】
0005936609.tif 000004
のものまたは任意の薬学的に受容可能なその塩である、項目２０に記載の製剤。
（項目２２）
患者における異常状態の処置のための方法であって、ここで、キナーゼの阻害が医学的に必要なことが示され、該方法が、有効な量の項目１に記載の製剤を、有益な作用を該患者に提供するための用量、頻度、および持続時間で該患者に経口投与する工程を含む、方法。
（項目２３）
前記異常状態が、増殖性障害または炎症性障害を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
異常状態の処置のための、項目１に記載の製剤の使用。
（項目２５）
前記異常状態が、増殖性障害または炎症性障害を含む、項目２４に記載の使用。
（項目２６）
項目１に記載の製剤を調製する方法であって、前記キナーゼインヒビターと前記可溶化剤と、必要に応じて有機溶媒とを合わせ、次に前記油および前記界面活性剤と合わせる工程を含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
本明細書中で用いられる場合、用語「約」は、数値または範囲を指す場合に、その値または範囲におけるある程度の変動性を許容する（例えば、言及された値または言及された範囲限界値の、１０％以内または５％以内）。
【００１２】
本明細書中で用いられる場合、（処置の被験体の場合のような）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、類人猿およびサル）；および非霊長類（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ）が挙げられる。非哺乳動物としては、例えば、魚類および鳥類が挙げられる。
【００１３】
用語「疾患」または「障害」または「異常状態」は、交換可能に使用され、疾患または異常状態に関与する生化学的メカニズムにおいて、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）が役割を果たしており、その結果、上記キナーゼに働きかけることによって治療上有益な作用が達成され得る疾患または状態を指すために使用される。ＦＡＫに「働きかけること」としては、ＦＡＫに結合すること、および／またはＦＡＫの生物活性を阻害することが挙げられ得る。
【００１４】
「投与すること」または「投与」は、医薬化合物を必要とする患者に医薬化合物を提供することを指す。「用量」は、１回の投与において提供される活性薬学的成分（ＡＰＩ）量である（この場合、ピコプラチン）。投与の「頻度」は、繰り返し用量が処方される場合に、どのくらい頻繁に投薬（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）が与えられるかを指す。例えば、投薬は、毎日投与され得る。「持続時間」は、繰り返し用量が投与される期間を指し、例えば、ピコプラチンは、２週間の持続時間にわたって投与され得る。
【００１５】
障害を患う個体に対する療法を記載するために使用される場合に、表現「有効な量」は、障害に関与するＦＡＫが活性である個体組織において、ＦＡＫを阻害するかまたは他の方法でＦＡＫに働きかけるために有効である本発明の化合物量を指し、ここで、そのような阻害または他の働きは、有益な治療上の作用を生じるために十分な程度まで起こる。
【００１６】
「実質的に」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、完全に、またはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、その成分を何も有さないか、またはその組成物の任意の関連のある機能的特性が、ほんのわずかな量の存在によって影響されないほどわずかな量を含むであるかのいずれであり、あるいは化合物が「実質的に純粋」であるとは、無視できるほどのほんのわずかな不純物のみが存在するということである。
【００１７】
「処置すること」または「処置」は、本明細書中での意味において、障害もしくは疾患に関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、またはその疾患もしくは障害の防止もしくは予防、またはその疾患もしくは障害の治癒を指す。同様に、本明細書中で用いられる場合、本発明の化合物の「有効な量」または「治療上有効な量」は、その障害もしくは状態に関連する症状を全体的にもしくは部分的に緩和するか、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止させるかもしくは遅くするか、またはその障害もしくは状態を防ぐか、またはその障害もしくは状態の予防を提供する化合物量を指す。特に、「治療上有効な量」は、所望される治療上の結果を達成するための、必要な投薬量において、および期間にわたる、有効な量を指す。治療上有効な量は、本発明の化合物の何らかの毒性作用または有害作用よりも治療上有益な作用の方がまさる量でもある。
【００１８】
「製剤」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、ピコプラチンおよび他の成分（例えば、賦形剤、安定剤、分散剤、および界面活性剤など）を含む組成物である。
【００１９】
「自己乳化」は、製剤を（例えば、患者の胃腸管における）水性媒体と接触させると、上記製剤が、エマルジョンを自発的に形成するという、製剤の特性を指す。
【００２０】
「油」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、水の存在下で別個の相を形成し得る、非水溶性であるかまたは少なくとも部分的にのみ水溶性である有機液体を指す。「油」の例は、グリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド、または中鎖モノグリセリドもしくは中鎖ジグリセリド、またはヒマシ油）である。油の別の例は、脂肪酸エステルである。脂肪酸エステルは、脂肪酸のアルキルエステルを指す。例は、オレイン酸エチルである。「ＭＣＴ油」は、中鎖トリグリセリド油を指す。例としては、Ｍｉｇｌｙｏｌ商標の下で販売されるＭＣＴ油（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ９１２（カプリレート／カプレート（オクタノエート／デカノエートトリグリセリド））が挙げられる。
【００２１】
「Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２」（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、酸部分がカプリル酸およびカプリン酸である中鎖トリグリセリドを指す。Ｍｉｇｌｙｏｌは、このＭＣＴ油および他の多様なＭＣＴ油の供給源を識別する商標である。
【００２２】
「Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ」は、グリセリルカプレート／カプリレートエステルである。
【００２３】
「Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５」は、リノレオイルＰＥＧ−グリセリド、すなわち、ＰＥＧ化グリセロールのリノール酸エステル（ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ｅｓｔｅｒ）である。
【００２４】
「界面活性剤」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、混合しない液体間（例えば、油と水との間）で界面の表面張力を低減し、水滴の表面張力を低減し、当該分野において周知である通りの他の界面活性特性を示す物質である。界面活性剤は、「乳化剤」としても公知である。
【００２５】
用語「重量平均分子量」は、当該分野において周知であり、ポリマーの多分散サンプルの平均分子量を特徴付ける。
【００２６】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、繰り返しの−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位から構成されるポリマー材料であり、ここで、２つ以上の単位が存在する。従って、ジエチレングリコールおよびそれより長い全てのポリマーは、本明細書中でこの意味において、ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、いずれかの末端においてもしくは両方の末端において、遊離ＯＨ基を有してもよく、あるいは片方もしくは両方の末端において他の基（例えば、エーテル基）を含んでもよい（例えば、ジメチルエーテルＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＯＣＨ３またはモノメチルエーテルＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＯＨ）。そのような末端がエーテルのＰＥＧは、「ポリエチレングリコールエーテル」とも称され得る。ＰＥＧ−４００は、約４００ＤＡの重量平均分子量を有するＰＥＧである。ＰＥＧ−８０００は、約８０００ＤＡの重量平均分子量を有するＰＥＧである。化合物は、「ＰＥＧ化」され得、それは、上記化合物が少なくとも１つのＰＥＧ基を有することを意味し、ＰＥＧ化は、多様な手法、例えば、上記化合物によって開始されるエチレングリコールの重合によって、または上記化合物を好ましいＰＥＧとカップリングさせることによって導入され得る。
【００２７】
「ポリソルベート８０」は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体を指し、それらは、薬において乳化剤または分散剤として使用されるポリオキシエチレンエーテルの複雑な混合物として周知である。
【００２８】
「ラウリル硫酸ナトリウム」は、周知の市販の界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２９】
「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ」または「ＰＬ９０Ｇ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＣＴ）は、リポソームの製造のための最低９４％がホスファチジルコリンであるレシチンの商品名である。「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ」または「ＰＬ９０Ｈ」は、水素化ＰＬ９０Ｇである。用語「ＰＬ９０」は、これらの材料のうちのどちらか１つを指す。
【００３０】
「ビタミンＥ  ＴＰＧＳ」は、化合物Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートを指す。
【００３１】
種々の実施形態において、本発明は、
（ａ）薬学的に受容可能な形態でのキナーゼインヒビター；
（ｂ）油；
（ｃ）可溶化剤；および
（ｄ）界面活性剤；
を含む、キナーゼインヒビターの投与のための経口製剤を提供する。
【００３２】
例えば、上記製剤は、約０．０１重量％〜約２０重量％の上記キナーゼインヒビターを含み得る。より詳しくは、上記製剤は、約２重量％〜約７重量％の上記キナーゼインヒビターを含み得る。種々の実施形態において、上記キナーゼインヒビターは、式（Ｉ）
【００３３】
【化１】
0005936609.tif 000005
【００３４】
のものまたは任意の薬学的に受容可能なその塩であり得、
ここで
Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立してアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはフルオロであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｗは、１〜４であり；
ｘは、１〜３であり；
ｙは、１〜２であり；そして
ｚは、１〜４である。
【００３５】
より詳しくは、上記キナーゼインヒビターは、式
【００３６】
【化２】
0005936609.tif 000006
【００３７】
のものまたは任意の薬学的に受容可能なその塩であり得る。
【００３８】
種々の実施形態において、上記製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の上記油を含み得る。上記油は、酸部分がカプリル酸およびカプリン酸である中鎖トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｏｙｌ  ８１２）、グリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、リノレオイルＰＥＧ−グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ）、ヒマシ油、およびオレイン酸からなるセットから選択される組成物であり得る。好ましくは、上記油は、グリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）である。
【００３９】
種々の実施形態において、上記製剤は、約５重量％〜約５０重量％の上記可溶化剤を含み得る。種々の実施形態において、上記可溶化剤は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、もしくはグリセロール、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、必要に応じてラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、ポリソルベート８０（ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体）、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。好ましくは、上記可溶化剤は、ＰＥＧ４００を含み、例えば、上記製剤は、約１０％までのＰＥＧ４００を含み得る。
【００４０】
種々の実施形態において、上記製剤は、約５重量％〜約５０重量％の上記界面活性剤を含み得る。種々の実施形態において、上記界面活性剤は、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（トコフェリルポリエチレングリコール４００）、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。例えば、上記界面活性剤は、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）とα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコフェリルポリエチレングリコール４００）との混合物を含み得る。より詳しくは、上記界面活性剤は、レシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）およびα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコフェリルポリエチレングリコール４００）の約１：１混合物を含む。
【００４１】
種々の実施形態において、本発明の製剤は、約２重量％〜約５重量％の上記キナーゼインヒビター、約３５重量％〜約５０重量％のグリセリルカプレート／カプリレートエステル（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、約２０重量％〜約４０重量％のレシチン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇ）、約１５重量％〜約３０重量％のα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（例えば、トコペリル（Ｔｏｃｏｐｅｒｙｌ）ポリエチレングリコール１０００スクシネート）、および約１０％までのＰＥＧ４００を含み得る。
【００４２】
種々の実施形態において、上記キナーゼインヒビターは、本発明の製剤において遊離塩基の形態で存在し得る。他の実施形態において、上記キナーゼインヒビターは、上記インヒビターの薬学的に受容可能な塩（例えば、塩酸塩）であり得る。種々の実施形態において、上記キナーゼインヒビターは、ＳＲ３７２１、ＳＲ２５１６、またはＳＲ３４０６であり得、それらの構造は、下に示される。
【００４３】
種々の実施形態において、上記製剤は、水性媒体において自己乳化し得る。例えば、上記製剤は、上記製剤を摂取する患者の胃腸管において、自己乳化し得る。
【００４４】
種々の実施形態において、本発明の製剤は、患者によって経口摂取されると、非自己乳化製剤で経口投与された同等の用量の同じキナーゼインヒビターについての薬物動態学的パラメーター曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、ＡＵＣがその患者において増加し得る。
【００４５】
種々の実施形態において、本発明は、患者における異常状態の処置のための方法であって、ここで、キナーゼの阻害が医学的に必要なことが示され、上記方法は、有効な量の本発明の製剤を、有益な作用を上記患者に提供するための用量、頻度、および持続時間で上記患者に経口投与する工程を含む、方法を提供する。種々の実施形態において、上記異常状態は、増殖性障害（例えば、がん）または炎症性障害（例えば、関節炎）を含む。
【００４６】
種々の実施形態において、本発明は、異常状態の処置のための本発明の製剤の使用を提供する。例えば、上記異常状態は、増殖性障害（例えば、がん）または炎症性障害（例えば、関節炎）を含み得る。
【００４７】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を調製する方法であって、上記方法は、上記キナーゼインヒビターと上記可溶化剤と、必要に応じて有機溶媒とを合わせ、次に上記油および上記界面活性剤と合わせる工程を含む、方法を提供する。
【実施例】
【００４８】
本発明の組成物における製剤のための例示的な化合物
【００４９】
【化３】
0005936609.tif 000007
【００５０】
【化４】
0005936609.tif 000008
【００５１】
選択された油におけるＳＲ２５１６およびＳＲ３４０６の溶解度
この研究のこの目的は、溶解度に基づいて、自己乳化（ｓｅｌｆ−ｅｍｏｓｉｆｙｉｎｇ）製剤のためのビヒクルベースとして油系を選択することであった。
【００５２】
【表１】
0005936609.tif 000009
【００５３】
手順
１．  ２５ｍｇの各ＡＰＩを２ｍＬのエッペンドルフバイアルに加える。重量を記録する。
２．  各賦形剤を量り分ける。重量を記録する。
３．  １００秒間ビードビーターにかけてよく混合する。全てが溶解したら、過剰な固体が存在するまで、各回追加の５ｍｇ〜１０ｍｇを加える。
４．  プラットフォームシェーカーを使用して２５℃で一晩、全てのバイアルを振とうする。
５．  清澄性、沈殿物の存在および相対量を観察する。
６．  ｓｐｉｎ−Ｘ（０．２２μｍ）を用いて濾過する。
７．  薬物の濃度および純度（％）についてのＨＰＬＣ分析のための規定濃度まで濾液を希釈する。
８．  濾液を室温に保ち、必要である場合、より長い時点（複数可）において沈殿物を観察する。
【００５４】
結果
濾液サンプルにおける分析
【００５５】
【表２】
0005936609.tif 000010
【００５６】
この研究のこの目的は、ＳＲを標的濃度まで溶解することが可能な油／界面活性剤系（複数可）を選択することであった。
【００５７】
【表３】
0005936609.tif 000011
【００５８】
【表４】
0005936609.tif 000012
【００５９】
この研究のこの目的は、２週間までの間の、Ｆ−１製剤中５％でのＳＲ−２６１およびＳＲ−３４０６の安定性を評価することであった。
【００６０】
【表５】
0005936609.tif 000013
【００６１】
結果
【００６２】
【表６】
0005936609.tif 000014
【００６３】
【表７】
0005936609.tif 000015
【００６４】
本発明は、当業者がそれを作製し、使用するために十分に詳しく記載され、例示されてきたが、種々の変更、改変、および改善は、特許請求の範囲の趣旨および範囲から外れることなく、当業者に明らかである。
【００６５】
本明細書中に参照される全ての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物それぞれが、その全体において、参考として援用されることが、具体的かつ個々に示されたかのごとく、その同程度まで、本明細書中で参考として援用される。
【００６６】
用いられた用語および表現は、記載の用語として使用され、限定するものとして使用されず、そのような用語および表現の使用においては、示され記載された特徴の任意の等価物、またはその一部分を除外する意図はないが、特許請求される本発明の範囲内で種々の改変が可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施形態および必要に応じた特徴によって具体的に開示されているが、本明細書中に開示される概念の改変およびバリエーションは、当業者によって再分類され得ること、およびそのような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。