(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005898689.tif 000091
（式中、
Ｘは、セレンであり、ＹおよびＺは、炭素であり；
または
Ｙは、セレンであり、ＸおよびＺは、炭素であり；
または
Ｚは、セレンであり、ＸおよびＹは、炭素であり；
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｂは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）またはＮＲ５から選択され；Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され；
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環であり；アリールは、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；
Ａｒ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
または
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の式；
【化２】
0005898689.tif 000092
（式中、ｎは、０、１〜５から選択される整数であり；＊は、式Ｉ中のセレノフェン環への結合位置を示し；Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式；
【化３】
0005898689.tif 000093
（式中、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｍは、０〜４から選択される整数であり；＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示し；Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
またはＲ８は、以下の式；
【化４】
0005898689.tif 000094
（＊は、ＮＲ８中のＮへの結合位置を示し；式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；または
Ｒ６およびＲ７は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成する）から選択され；
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し；アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる）のセレノフェン化合物。
【請求項２】
ＹおよびＺが炭素である場合、Ｘがセレンであり；またはＸおよびＺが炭素である場合、Ｙがセレンであり；またはＸおよびＹが炭素である場合、Ｚがセレンであり；以下；
【化５】
0005898689.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項３】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがベンゼンであり；以下；
【化６】
0005898689.tif 000096
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環から選択され；フェニルまたは５員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項４】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピリジンであり；以下；
【化７】
0005898689.tif 000097
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項５】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピリダジン（ｐｙｒａｄａｚｉｎｅ）であり；以下；
【化８】
0005898689.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項６】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピリミジンであり；以下；
【化９】
0005898689.tif 000099
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項７】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピラジンであり；以下；
【化１０】
0005898689.tif 000100
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項８】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがチオフェンであり；以下；
【化１１】
0005898689.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項９】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがフランであり；以下；
【化１２】
0005898689.tif 000102
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１０】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピロールであり；以下；
【化１３】
0005898689.tif 000103
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１１】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがピラゾールであり；以下；
【化１４】
0005898689.tif 000104
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１２】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがイミダゾールであり；以下；
【化１５】
0005898689.tif 000105
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１３】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがオキサゾールであり；以下；
【化１６】
0005898689.tif 000106
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１４】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがイソオキサゾールであり；以下；
【化１７】
0005898689.tif 000107
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１５】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがチアゾールであり；以下；
【化１８】
0005898689.tif 000108
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１６】
ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり；Ａｒがイソチアゾールであり；以下；
【化１９】
0005898689.tif 000109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、上に定義した通りである）から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のセレノフェン化合物。
【請求項１７】
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
（５−ブロモ（３−ピリジル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
（２，５−ジブロモ（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル；
５−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル；
２−メチルチオ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
（２−メチルチオ−５−ニトロ（１，３−チアゾール−４−イル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン；
４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）ベンゼン−スルホンアミド；
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリミジノ［５’，４’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン；
（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン；
（３−エチニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン；
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン；
メチル５−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキシラート；
｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロエチル）｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６，８−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−７−オン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イルアミン；
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−フェニルセレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン；
ベンゾ［ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジノ［４’，５’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン；
エチル４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルチオセレノフェノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート；
（４−クロロフェニル）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン；および
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イル）アミン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）；
【化２０】
0005898689.tif 000110
（式中、すべての基は、請求項１に定義した通りである）のセレノフェン化合物の製造方法であって、以下；
［Ａ］式ＩＩの化合物またはその誘導体をギ酸および硫酸と反応させて式ＩＩＩの化合物を得ること；ＤＭＦまたは塩基の存在下で、式ＩＩＩを塩素化剤と反応させて式ＩＶを得ること；プロトン性溶媒中、および場合により塩基の存在下で、式ＩＶを非置換または置換の芳香族アミノ化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ること；この場合、塩基は有機でもよいし無機でもよく、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される；
【化２１】
0005898689.tif 000111
［Ｂ］溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させて式Ｖの化合物を得て、これを非置換または置換の芳香族アミノ化合物とさらに反応させて式Ｉの化合物を得ること；
【化２２】
0005898689.tif 000112
または
［Ｃ］溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物をオルトギ酸トリエチル／トリメチルと反応させて式ＶＩの化合物を得て、これを、場合により置換される芳香族アミノ化合物とさらに反応させて式Ｉの化合物を得ること；
【化２３】
0005898689.tif 000113
からなる群より選択される反応を含む、製造方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの式（Ｉ）；
【化２４】
0005898689.tif 000114
（式中、すべての基は、請求項１に定義した通りである）のセレノフェン化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
賦形剤、希釈剤および担体が、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料、防腐剤、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスからなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンから選択され；代謝拮抗物質が、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択され；ホルモン療法剤が、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され；抗血管新生化合物が、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンギチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンから選択され；抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブから選択され；ＶＥＧＦ阻害剤が、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択され；ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択され；ＨＥＲ２阻害剤が、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択され；ＣＤＫ阻害剤が、ロスコビチンおよびフラボピリドールから選択され；プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択され；セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ）阻害剤がソラフェニブであり；チロシンキナーゼ阻害剤が、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択され；アンドロゲン受容体拮抗薬が、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択され；アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびフォルメスタンから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
細胞増殖性疾患の処置もしくは阻害または制御を必要とする温血動物における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御するために投与される医薬組成物であって、少なくとも１つの式（Ｉ）；
【化２５】
0005898689.tif 000115
（式中、すべての基は、請求項１に定義した通りである）のセレノフェン化合物またはその製薬学的に許容し得る塩、異性体、水和物もしくは溶媒和物を治療有効量含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記細胞増殖性疾患が、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵すその他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および固形腫瘍、癌、およびリンパ腫、肉腫ならびに白血病から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記投与が、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＣ）、真皮内（ＩＤ）、子宮内、腫瘍内および直腸内からなる群より選択される経路を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物、その製造方法、癌を処置もしくは阻害または制御する方法、および癌の処置もしくは阻害または制御のための医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、組織の異常増殖に起因する疾患である。ある種の癌は、局所組織へ侵入し、さらに遠位の器官へ転移する可能性を有する。この疾患は、多種多様な異なる器官、組織および細胞型で発生し得る。したがって、「癌」という用語は、１０００を超える異なる疾患の集合を指す。世界中で４４０万人を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌または前立腺癌として診断され、２５０万人を超える人々がこれらの壊滅的な疾患により死亡した。２００５年には、合衆国だけでも、癌の新たな症例は１２５万を超え、癌による死亡は５００，０００を超えた。これらの新たな症例の大多数は、結腸（ほぼ１００，０００）、肺（ほぼ１７０，０００）、乳房（ほぼ２１０，０００）および前立腺（ほぼ２３０，０００）の癌であろう。癌の発病率および罹患率は両方とも、今後１０年にわたって約１５％増加すると予測されており、この予測は１．４％の平均増加率を反映している。
【０００３】
癌の処置には、治癒的または緩和的といった２つの主要な種類がある。主な治癒的癌治療は、外科手術と放射線である。これらの選択は、一般に、癌が局所的な初期段階で発見された場合にのみ有効である。疾患が局所進行癌または転移癌に進行すると、これらの治療法の有効性は低下し、治療目標は症状の緩和と良好な生活の質の維持に向けられる。いずれの処置方式にせよ、最も普及している処置プロトコールは、外科手術、放射線療法および／または化学療法の組み合わせを含む。
【０００４】
細胞毒性薬（腫瘍縮小剤としても公知である）は、治癒的処置として、または延命もしくは症状緩和の目的で、癌の処置で使用されている。細胞毒性薬は、術前補助療法（腫瘍縮小を目的とし、それにより外科手術および放射線などの局所治療をより有効なものとする最初の化学療法）として、または補助化学療法（外科手術および／もしくは局所治療と併せてまたはその後に使用される）として、放射線療法および／または外科手術と併用され得る。異なる薬物の組み合わせは、単一薬物よりも有効であることが多い：それらは、ある種の腫瘍で高い応答性、薬物耐性発現の低下および／または生存の増加という利点をもたらし得る。多くの癌の処置において細胞毒性薬の併用投与法を使用することが非常に一般的なのは、これらの理由によるものである。現在使用されている細胞毒性剤は、増殖の遮断および細胞死の誘導という異なる機序を用いている。
【０００５】
それらは、一般に、それらの作用機序に基づいて以下の群に分類され得る：微小管の重合または脱重合を妨げる微小管モジュレーター（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン）；ヌクレオシド類似体および重要な細胞代謝経路のその他の阻害剤を含む代謝拮抗物質（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセート）；ＤＮＡと直接相互作用する薬剤（例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド）；ＤＮＡポリメラーゼおよびトポイソメラーゼＩＩを妨げるアントラサイクリン系ＤＮＡ挿入剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン）；およびトポイソメラーゼ活性の非アントラサイクリン系阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド）。異なる細胞毒性薬は異なる作用機序により作用するが、それぞれが、一般に、少なくとも一時的な腫瘍縮小をもたらす。細胞毒性剤は、癌との闘いに使用するための癌専門医の武器庫の重要な要素の代表的なものであり続けている。後期第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験が現在行われている薬物の大多数は、公知の作用機序（チューブリン結合剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡプロセシング）および公知薬物クラス（例えば、タキサン類またはカンプトテシン類）の漸進的改良に集中している。新規機序に基づく少数の細胞毒性薬が最近登場した。これらの細胞毒性薬の作用方式としては、ＤＮＡ修飾に関与する酵素（例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））の阻害、微小管運動および細胞周期進行に関与するタンパク質（例えば、キネシン類、オーロラキナーゼ）の阻害、ならびにアポトーシス経路の新規誘導剤（例えば、ｂｃｌ−２阻害剤）が挙げられる。
【０００６】
細胞毒性剤は依然として、進行固形腫瘍をもつ患者を処置する方法の最前線にあるが、それらの限定的な有効性および狭い治療指数は、重大な副作用をもたらす。また、癌の基礎研究は、腫瘍進行の中心となる特異的機序に基づく毒性の低い治療法の研究につながった。このような研究は、癌患者の生活の質の改善を伴う有効な治療法につながり得る。このようにして、細胞増殖抑制剤と称される新たな種類の治療剤が登場した。細胞増殖抑制剤は腫瘍安定化に作用し、一般に、それらに伴う副作用プロファイルはより限定的であり、悪化しにくい。それらの開発は、癌進行に関与する特異的遺伝子変化の同定およびチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼなどの癌で活性化されるタンパク質の理解によるものであった。
【０００７】
ＥＧＦＲ過剰発現は、ヒト上皮性悪性腫瘍で頻繁に起こり、ＥＧＦＲシグナル伝達経路は、細胞増殖、生存促進およびアポトーシス阻害に関連しているので、その活性化は、ヒト癌の発症および進行において重要な役割を果たす。したがって、ＥＧＦＲは、癌治療の非常に魅力的な分子標的である。過去２０年間にわたって、ＥＧＦＲを標的とする多数の小分子阻害剤およびモノクローナル抗体の開発が成功している。４−アニリノキナゾリン誘導体であるイレッサ（ゲフィチニブ）およびタルセバ（エルロチニブ（図１））は、ＦＤＡによって２００３年および２００４年にそれぞれ承認された、局所進行性または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）治療のための２つの選択的ＥＧＦＲ阻害剤である。臨床データは、全ＮＳＣＬＣ患者の１０〜２０％がこれら２つのＥＧＦＲ阻害剤に部分的に反応するが、エルロチニブだけが、再発性ＮＳＣＬＣを有する患者の生存を延長することを示している。また、初期処置に反応した患者の大多数は、最終的には、ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を生じた。したがって、新たな一般的治療指数およびより強力な抗腫瘍活性化合物を策定ならびに開発するという、満たされていない緊急の医学的必要性がある。
【０００８】
【化１】
0005898689.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明により解決されるべき技術的課題は、良好な抗癌活性、またはＥＧＦＲチロシンキナーゼもしくはその他のキナーゼに対する阻害活性を有する代替化合物を提供し、それにより疾患、特に癌およびその他の増殖性疾患の処置の新たな治療選択肢を提供することであると考えられ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の置換４−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物およびその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体／光学異性体／ジアステレオマー、水和物、溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの４−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物およびその誘導体と、少なくとも１つの製薬学的に許容し得る賦形剤／担体／希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、上記式（Ｉ）から選択される少なくとも１つの４−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジン化合物およびその誘導体と、少なくとも１つの製薬学的に許容し得る賦形剤／担体／希釈剤と、随意で少なくとも１つの抗腫瘍剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患、特に癌の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患、特に癌を処置もしくは阻害または制御する方法であって、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその組成物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
次に、本発明を、その種々の態様がより充分に理解され、認識され得るように、特定の好ましい任意の実施形態に関して詳細に説明する。
【００１７】
本発明は、４−フェニルアミノキナゾリン中のベンゼン環の代わりにセレノフェンを骨格として利用して、早期診断における有望な治療のためにその活性を有意に増加させ、末期癌の処置における有効性を有意に増加させる。芳香族フェニル環系の代わりにセレノフェン環系を選択した理由は、５員環中のより大きな原子であるセレンが、形状および大きさにおいてフェニル環と似ており、空間的にフェニル環構造を実現しているからである。４−フェニルアミノキナゾリン、例えばゲフィチニブの認識に関与する受容体もまた、生物学的反応により４−(アリールアミノ)セレノフェノピリミジンによって認識され得る。また、有機金属化合物としてのセレンは、抗癌特性を有し得る。セレンは、ヒトにおける有名な必須微量元素であり、ヒトにおいて健康的な食事を維持するために、５５〜９０μｇの用量が必要とされる（Ａｕｍａｎｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｃｈｉｅｓｓｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第５巻，ｐ．１２７６−１２８１）。したがって、セレンは、芳香族フェニル系の代わりに芳香族セレノフェン環系を介して、有機金属化合物として組み込まれ、有効性を有意に増加させ得る。
【００１８】
提案された新規類似体は、特定の立体配座摂動（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）（ＳＣＰ）で腫瘍細胞膜上の受容体に適合する配座を獲得して、生理学的反応をもたらすであろう。この新たな設計により、予め決められた特定の配座の分子はすべて受容体に常に結合するが、市販薬イレッサは、その非特定の立体配座摂動（Ｎｏｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）（ＮＳＣＰ）が原因で、常に結合する可能性が比較的低く、生理学的反応をもたらさないので、活性が低いであろう。
【００１９】
このことにより、さらに、より大きな治療指数（ＴＩ）範囲で高い特異性がもたらされ得る。一般に、癌患者の処置では、より大きな治療指数が好ましい。これは、癌細胞が最初の化学療法処置自体で撃退され得るように、治療計画を非常に高い最大耐量（ＭＴＤ）で開始することが望まれるためである。さもなければ、生存癌細胞はＤＮＡ損傷を修復し、その後、その他の器官に転移し得る。また、最初の処置から生き残った癌細胞は、再度の第２の化学療法（必要な場合）に対して耐性となり得る。さらに、最初の化学療法により免疫系が弱体化しているため、有効性よりも毒性に寄与し得る第２の処置では、準最適用量を与え得る。
【００２０】
新規抗癌化合物の開発の一環として、いくつかの一般式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を製造し、異なる癌細胞株に対するそれらの有効性を試験した。これらの一般式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて肺癌Ａ５４９細胞、結腸直腸癌ＨＴ２９細胞、前立腺ＤＵ１４５細胞、乳癌（エストロゲン受容体陰性）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、肝細胞癌ＨｅｐＧ２細胞および子宮頸癌ＨｅＬａ細胞などのヒト癌細胞の細胞増殖の良好な阻害を示すことを見出した。驚くべきことに、本発明者らは、一般式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン類似体（化合物３３）が、ゲフィチニブ（イレッサ）と比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける異なるヒト腫瘍細胞の細胞増殖の阻害についてより良い有効性を示すことを見出した（表１および２）。化合物３３のＩＣ５０値は、Ａ５４９細胞、ＤＵ１４５細胞、ＨＴ２９細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＨｅｐＧ２細胞およびＨｅＬａ細胞に対して、それぞれ２８．３８μＭ、２９．４７μＭ、１３．１１μＭ、２０．４５μＭ、１０．４１μＭおよび２３．０９μＭである。対照的に、ゲフィチニブ（イレッサ）のＩＣ５０値は、Ａ５４９細胞、ＤＵ１４５細胞、ＨＴ２９細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＨｅｐＧ２細胞およびＨｅＬａ細胞に対して、それぞれ５７．１μＭ、３１．４７μＭ、４６．９μＭ、４５．４０μＭ、３５．５３μＭおよび５０．１２μＭである。この観察結果は、化合物３３が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＡ５４９腫瘍細胞、ＤＵ１４５腫瘍細胞、ＨＴ２９腫瘍細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞、ＨｅｐＧ２腫瘍細胞およびＨｅＬａ腫瘍細胞の増殖の阻害において、ゲフィチニブ（イレッサ）よりもそれぞれ１０１％、６．８％、２５７．８％、１２２％、２４１％、１１７％強力であることを示唆している。したがって、新規類似体（化合物３３）は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性の点において、市販薬ゲフィチニブ（イレッサ）よりも有意に良好であり、これらの結果を表１および２に要約する。
【００２１】
選択した化合物を用いて本発明を実証したが、本発明は、式（Ｉ）のすべての化合物およびその誘導体を包含する。
【００２２】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
0005898689.tif 000003
【００２４】
式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、セレンであり、ＹおよびＺは、炭素であり；
または
Ｙは、セレンであり、ＸおよびＺは、炭素であり；
または
Ｚは、セレンであり、ＸおよびＹは、炭素であり；
【００２５】
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
【００２６】
Ｂは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）またはＮＲ５から選択され；Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され；
【００２７】
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環であり；アリールは、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；
【００２８】
Ａｒ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
【００２９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
【００３０】
または
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の式；
【００３１】
【化３】
0005898689.tif 000004
【００３２】
（式中、ｎは、０、１〜５から選択される整数；好ましくは２であり；＊は、式Ｉ中のセレノフェン環への結合位置を示し；Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
【００３３】
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式；
【００３４】
【化４】
0005898689.tif 000005
【００３５】
（式中、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｍは、０〜４から選択される整数であり；＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示し；Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
【００３６】
またはＲ８は、以下の式；
【００３７】
【化５】
0005898689.tif 000006
【００３８】
（＊は、ＮＲ８中のＮへの結合位置を示し；式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；またはＲ６およびＲ７は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成する）から選択され；
【００３９】
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し；アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物およびその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００４１】
【化６】
0005898689.tif 000007
式（Ｉ）
【００４２】
（式中、
ＹおよびＺが炭素である場合、Ｘはセレンであり；
または
ＸおよびＺが炭素である場合、Ｙはセレンであり；
または
ＸおよびＹが炭素である場合、Ｚはセレンである）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物であって、以下；
【化７】
0005898689.tif 000008
から選択される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物であって、ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり、Ａｒがアリール環またはヘテロアリール環であり；アリール環が、以下；
【００４４】
【化８】
0005898689.tif 000009
【００４５】
（式中、
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）に示される置換または非置換のベンゼンであり、以下；
【００４６】
【化９】
0005898689.tif 000010
【００４７】
（Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環から選択され；フェニルまたは５員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換される）から選択される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物であって、ＡがＮであり；ＢがＮＲ５であり、Ａｒがヘテロアリール環であり；ヘテロアリールが６員または５員芳香族複素環であり；６員芳香族複素環としては、ピリジン、ピリダジン（ｐｙｒａｄａｚｉｎｅ）、ピリミジンおよびピラジンが挙げられる置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する。６員芳香族複素環は、以下から選択される；
【００４９】
（ａ）場合により置換されるピリジン；
【化１０】
0005898689.tif 000011
【００５０】
（式中：
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化１１】
0005898689.tif 000012
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００５１】
（ｂ）場合により置換されるピリダジン（ｐｙｒａｄａｚｉｎｅ）；
【化１２】
0005898689.tif 000013
【００５２】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化１３】
0005898689.tif 000014
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００５３】
（ｃ）場合により置換されるピリミジン；
【化１４】
0005898689.tif 000015
【００５４】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化１５】
0005898689.tif 000016
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００５５】
（ｄ）場合により置換されるピラジン；
【化１６】
0005898689.tif 000017
【００５６】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化１７】
0005898689.tif 000018
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物であって、Ａｒが、硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環であり；このような環としては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する。５員芳香環は、以下から選択される；
【００５８】
（ａ）場合により置換されるチオフェン；
【化１８】
0005898689.tif 000019
【００５９】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化１９】
0005898689.tif 000020
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００６０】
（ｂ）場合により置換されるフラン；
【化２０】
0005898689.tif 000021
【００６１】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化２１】
0005898689.tif 000022
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００６２】
（ｃ）場合により置換されるピロール；
【化２２】
0005898689.tif 000023
【００６３】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化２３】
0005898689.tif 000024
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００６４】
（ｄ）場合により置換されるピラゾール；
【化２４】
0005898689.tif 000025
【００６５】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化２５】
0005898689.tif 000026
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００６６】
（ｅ）場合により置換されるイミダゾール；
【化２６】
0005898689.tif 000027
【００６７】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化２７】
0005898689.tif 000028
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００６８】
（ｆ）場合により置換されるオキサゾール；
【化２８】
0005898689.tif 000029
【００６９】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化２９】
0005898689.tif 000030
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００７０】
（ｇ）場合により置換されるイソオキサゾール；
【化３０】
0005898689.tif 000031
【００７１】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化３１】
0005898689.tif 000032
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００７２】
（ｈ）場合により置換されるチアゾール；
【化３２】
0005898689.tif 000033
【００７３】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化３３】
0005898689.tif 000034
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される；
【００７４】
（ｉ）場合により置換されるイソチアゾール；
【化３４】
0005898689.tif 000035
【００７５】
（式中；
＊は、式（Ｉ）のＢへの結合位置を示す）、これは、以下；
【化３５】
0005898689.tif 000036
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００７６】
その他の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化３６】
0005898689.tif 000037
式（Ｉ）
【００７７】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し、これは以下から選択される）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する；
【００７８】
（ａ）場合により置換される縮合アリール；
【化３７】
0005898689.tif 000038
【００７９】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化３８】
0005898689.tif 000039
【００８０】
（Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、およびフェニル、ベンジル、酸素原子または硫黄原子またはセレン原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素、窒素およびセレンから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環から選択され；フェニルまたは５員芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換される）から選択される；
【００８１】
（ｂ）場合により置換される縮合ピリジン；
【化３９】
0005898689.tif 000040
【００８２】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化４０】
0005898689.tif 000041
（Ｒ３、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００８３】
（ｃ）場合により置換される縮合フラン；
【化４１】
0005898689.tif 000042
【００８４】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化４２】
0005898689.tif 000043
（Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００８５】
（ｄ）場合により置換される縮合チオフェン；
【化４３】
0005898689.tif 000044
【００８６】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化４４】
0005898689.tif 000045
（Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００８７】
（ｅ）場合により置換される縮合セレノフェン；
【化４５】
0005898689.tif 000046
【００８８】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化４６】
0005898689.tif 000047
（Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００８９】
（ｆ）場合により置換される縮合ピロール；
【化４７】
0005898689.tif 000048
【００９０】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化４８】
0005898689.tif 000049
【００９１】
（Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００９２】
その他の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化４９】
0005898689.tif 000050
式（Ｉ）
【００９３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるシクロアルキル環または場合により置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これは以下から選択される）によって表される置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物を提供する；
【００９４】
（ａ）場合により置換される６員縮合シクロアルキル；
【化５０】
0005898689.tif 000051
【００９５】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化５１】
0005898689.tif 000052
（Ｒ３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００９６】
（ｂ）場合により置換される５員縮合シクロアルキル；
【化５２】
0005898689.tif 000053
【００９７】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示す）、これは、以下；
【化５３】
0005898689.tif 000054
（Ｒ３、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、上で特定した基から選択される）から選択される。
【００９８】
（ｃ）場合により置換される６員縮合ヘテロシクロアルキル；
【化５４】
0005898689.tif 000055
【００９９】
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示し、Ｌは、ＮＲ８から選択され；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）；
【化５５】
0005898689.tif 000056
（Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、上で特定した基から選択される）。
（ｄ）場合により置換される５員縮合ヘテロシクロアルキル；
【０１００】
【化５６】
0005898689.tif 000057
（式中；
＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示し、Ｌは、ＮＲ８から選択され；Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ８は、独立して、上で特定した基から選択される）。
【０１０１】
【化５７】
0005898689.tif 000058
【０１０２】
（Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、上で特定した基から選択される）。
【０１０３】
特に明記しない限りは、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される置換基および残基に適用する。
【０１０４】
本明細書において使用される「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第２級アルキルまたは第３級アルキルを表す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。同じことが、例えば、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルなどの基に当てはまる。
【０１０５】
本明細書において使用される「アルケニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素基を表す。非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【０１０６】
本明細書において使用される「アルキニル」は、一般に、２〜６個の炭素原子および１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の不飽和炭化水素基を表す。非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などが挙げられる。  本明細書において使用される「アルコキシ」は、例示的にはおよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。
【０１０７】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」は、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ-プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを表す。
【０１０９】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、スルホニル（−ＳＯ２−）基を介して分子の残部に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソ-ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
【０１１０】
本明細書において使用される「モノアルキルアミノ」は、一般に、窒素原子に結合した１個のアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。同じことが、例えば、モノアルキルアミノカルボニルなどの基に当てはまる。
【０１１１】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノ」は、一般に、窒素原子に結合した２個の独立して選択されるアルキル残基を有するアミノ基を表す。非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソ−プロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−第２級−ブチル−Ｎ−ｎ−メチルアミノ、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。同じことが、例えば、ジアルキルアミノカルボニルなどの基に当てはまる。
【０１１２】
本明細書において使用される「モノアルキルアミノカルボニル」は、例示的にはおよび好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルなどを表す。
【０１１３】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノカルボニル」は、例示的にはおよび好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルなどを表す。
【０１１４】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルアミノ」は、一般に、１〜６個の炭素原子を有し、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）基を介して分子の残部に結合しており、その基の炭素原子に結合している直鎖または分岐のアルキル基を表す。非限定的な例としては、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどが挙げられる。
【０１１５】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアミノ」は、例示的にはおよび好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソ-ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどを表す。
【０１１６】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、一般に、３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和炭化水素基を表す。好ましいのは、３〜７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などが挙げられる。
【０１１７】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」は、一般に、総数３〜１０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群より独立して選択される最大２個のヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式または二環式の飽和複素環式基を表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、スルホラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（１，１−ｄｉｏｘｉｄｏｔｈｉｏｍｏ［ｐｈｉ］ｈｏｌｉｎｙｌ）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される最大２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基であり、例示的にはおよび好ましくはテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニルおよびペルヒドロ−１，４−オキサゼピニルなどである。
【０１１８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、一般に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を有する単環式芳香族複素環式基を表し、この環系は、環炭素原子を介して、または可能な場合は環窒素原子を介して結合していてもよい。好ましいのは、最大２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニル、ならびにＮ、Ｏ、ＳおよびＳｅからなる群より選択される最大３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基、例示的にはおよび好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、セレノフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどである。
【０１１９】
本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、その塩、水和物および／または溶媒和物の形態でも存在し得る。
【０１２１】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明の化合物の製薬学的に許容し得る塩である。
【０１２２】
製薬学的に許容し得る塩としては、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ホルムアミジンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、マロン酸、シュウ酸およびコハク酸の塩が挙げられる。
【０１２３】
製薬学的に許容し得る塩としてはまた、常用塩基の塩、例えばおよび好ましくはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン、例示的にはアルキルアミン、一般におよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびポリアミン、例えばプトレッシンおよびカダベリンなどに由来するアンモニウム塩が挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物またはその塩の水和物は、化合物と水の化学量論組成物、例えば半水和物、一水和物または二水和物などである。本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と有機溶媒の化学量論組成物である。
【０１２５】
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または回転が束縛されていることにより、異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在し得る。異性体はいずれも、その不斉中心が（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）の立体配置である状態で存在し得る。
【０１２６】
本発明の化合物中に２個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、例示した構造の幾つかのジアステレオマーおよび鏡像異性体が可能であることが多いこと、ならびに純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体が好ましい実施形態の代表的なものであることも理解されるであろう。純粋な立体異性体、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１２７】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体は、シス（＝Ｚ−）形態またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得、両異性体形態は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２８】
本発明の化合物の異性体はすべて、分離されたか、純粋であるか、部分的に純粋であるか、またはラセミ混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野において公知の標準技術によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー処理または選択的結晶化によって個々の異性体に分離され得、ラセミ体は、キラル相でのクロマトグラフィー処理または分割のいずれかによって各鏡像異性体に分離され得る。
【０１２９】
また、上記化合物の可能な互変異性型はすべて、本発明により包含される。
【０１３０】
癌などの細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御するための式（Ｉ）の化合物のいくつかの例を以下に示す、
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号１）；
（５−ブロモ（３−ピリジル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号２）；
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号３）；
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号４）；
ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号５）；
（２，５−ジブロモ（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号６）；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号７）；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル（化合物番号８）；
５−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル（化合物番号９）；
２−メチルチオ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（化合物番号１０）；
（２−メチルチオ−５−ニトロ（１，３−チアゾール−４−イル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号１１）；
４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）ベンゼン−スルホンアミド（化合物番号１２）；
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（化合物番号１３）；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン（化合物番号１４）；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（化合物番号１５）；
［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン（化合物番号１６）；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物番号１７）；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号１８）；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリミジノ［５’，４’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物番号１９）；
（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２０）；
（３−エチニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２１）；
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２２）；
メチル５−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物番号２３）；
｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド（化合物番号２４）；
Ｎ−（２−クロロエチル）｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボキサミド（化合物番号２５）；
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６，８−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−７−オン（化合物番号２６）；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号２７）；
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（化合物番号２８）；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−フェニルセレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン（化合物番号２９）；
ベンゾ［ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（化合物番号３０）；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジノ［４’，５’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号３１）；
エチル４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルチオセレノフェノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（化合物番号３２）；
（４−クロロフェニル）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号３３）；および
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イル）アミン（化合物番号３４）。
４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジンの合成
【０１３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、すべての基は、先に定義した通りである。
式（Ｉ）（式中、結果物が縮合セレノフェン環になるように、ＸまたはＹまたはＺのうちの１個はセレンであり、その他のものは炭素であり、ＡはＮであり；ＢはＮＲ５である）の化合物は、スキームＡに示されるように製造され得る：
【０１３２】
【化５８】
0005898689.tif 000059
【０１３３】
スキームＡに示されるように、式ＩＩのアミノセレノフェンカルボニトリルまたはその等価物（Ａｕｍａｎｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｃｈｉｅｓｓｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第５巻，ｐ．１２７６−１２８１；Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ，Ｓｈ．Ｈ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，第４１巻，ｐ．３９６−４０１；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８年，ｐ．１６００−１６０６）を、ギ酸および硫酸の混合物と反応させて式ＩＩＩのピリミジノセレノフェンを得る。ＤＭＦまたは塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩素化剤、例えば塩化チオニルまたはオキシ塩化リンとさらに反応させて式ＩＶのクロロピリミジノセレノフェンを得る。プロトン性溶媒、例えばイソプロピルアルコール、エタノール、ＤＭＦ中、および場合により塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を非置換または置換の芳香族アミノ化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る。塩基は、有機または無機、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなどであり得る。
【０１３４】
あるいは、式（Ｉ）（式中、結果物が縮合セレノフェン環になるように、ＸまたはＹまたはＺのうちの１個はセレンであり、その他のものは炭素であり、ＡはＮであり；ＢはＮＲ５である）の化合物は、スキームＢに示されるように製造され得る：
【０１３５】
【化５９】
0005898689.tif 000060
【０１３６】
スキームＡに示される手順に代わる方法として、スキームＢに示されるように、式ＩＩのアミノセレノフェンカルボニトリルをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（Ｃｈａｎｄｒｅｇｏｗｄａ，Ｖ．；Ｒａｏ，Ｇ．Ｖ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００７年，第１１巻，ｐ．８１３−８１６）と反応させて式Ｖの［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ−置換化合物を得て、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、場合により置換される芳香族アミノ化合物で環化して式Ｉの化合物を得る。
【０１３７】
あるいは、式（Ｉ）（式中、結果物が縮合セレノフェン環になるように、ＸまたはＹまたはＺのうちの１個はセレンであり、その他のものは炭素であり、ＡはＮであり；ＢはＮＲ５である）の化合物は、スキームＣに示されるように合成され得る：
【０１３８】
【化６０】
0005898689.tif 000061
【０１３９】
スキームＡおよびＢに示される手順に代わる方法として、スキームＣに示されるように、式ＩＩのアミノセレノフェンカルボニトリルをオルトギ酸トリエチル（またはオルトギ酸トリメチル）と反応させて式ＶＩの化合物を得て、続いてこれを、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸またはそれらの混合物中、場合により置換される芳香族アミノ化合物で環化して式Ｉの化合物を得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの合成方法は、以下に示されるように実証される。
【０１４１】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェニルアミンの合成は、スキームＤに示される工程によって達成される。
【０１４２】
【化６１】
0005898689.tif 000062
【０１４３】
スキームＤに示されるように、ジエチルアミンの存在下で、シクロヘキサノンをマロノニトリルおよび粉末セレンと反応させて２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−３−カルボニトリル（Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ，Ｓｈ．Ｈ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，第４１巻，ｐ．３９６−４０１）を得て、これを、ギ酸／硫酸を使用して環化して３，５，６，７，８−ペンタヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−４−オンを得た。触媒量のＤＭＦの存在下で、この化合物を塩化チオニルで処理して４−クロロ誘導体を得た。最後に、この４−クロロ化合物を３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて化合物番号１を得る。
【０１４４】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２〜１１の合成は、スキームＥに示される工程によって達成される。
【０１４５】
【化６２】
0005898689.tif 000063
【０１４６】
したがって、溶媒の存在下で、４−クロロ化合物（スキームＤを参照のこと）をヘテロアリールアミン（Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．；Ｙａｍａｇａｔａ，Ｋ．；Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｙ．；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５年，第３３巻，ｐ．９３７−９４３；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｐｅｒｓｐｉｃａｃｅ，Ｅ．；Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００８年，第６４巻，ｐ．９３０９−９３１４；ＤｅｌｌＥｒｂａ，Ｃ．；Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６５年，第２１巻，ｐ．１０６１−１０６６）と反応させて化合物番号２〜１１を得る。この工程を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１４７】
【化６３】
0005898689.tif 000064
0005898689.tif 000065
【０１４８】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号１２の合成は、スキームＦに示される工程によって達成される。
【０１４９】
【化６４】
0005898689.tif 000066
【０１５０】
スキームＦに示されるように、酢酸の存在下で、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］セレノフェン−３−カルボニトリル（スキームＤを参照のこと）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させ、スルホンアミドとさらに反応させて化合物番号１２を得る。
【０１５１】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号１３〜１７の合成は、スキームＧに示される工程によって達成される。
【０１５２】
【化６５】
0005898689.tif 000067
【０１５３】
スキームＧに示されるように、酢酸の存在下で、２−アミノセレノフェン−３−カルボニトリルをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させ、３−クロロ−４−フルオロアニリンとさらに反応させて化合物番号１３〜１７を得る。この工程を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１５４】
【化６６】
0005898689.tif 000068
【０１５５】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号１８および化合物番号１９の合成は、スキームＨに示される工程によって達成される。
【０１５６】
【化６７】
0005898689.tif 000069
【０１５７】
スキームＨに示されるように、４−ピペリジノン塩酸塩一水和物を無水ＢＯＣで処理してＢＯＣ保護された化合物（Ｗａｎｇ，Ｘ．−Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．−Ｒ．；Ｚｈｏｕ，Ｊ．；Ｔｕ，Ｓ．−Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００９年，第１１巻，ｐ．１０１１−１０２２）を得て、これを、ジエチルアミンの存在下で、マロノニトリルおよび粉末セレンと反応させてＢＯＣ保護された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリルを高収率で得た。酢酸の存在下で、このセレノフェン化合物をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、３−クロロ−４−フルオロアニリンとさらに反応させて化合物番号１８を得た。塩基の存在下で、化合物番号１８をメタンスルホニルクロリドで処理して化合物番号１９を得た。
【０１５８】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２０〜２３の合成は、スキームＩに示される工程によって達成される。
【０１５９】
【化６８】
0005898689.tif 000070
【０１６０】
スキームＩに示されるように、酢酸の存在下で、ＢＯＣ保護された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（スキームＨを参照のこと）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、アリールアミン（Ｔｓｕｂｏｕ，Ｓ．；Ｍｉｍｕｒａ，Ｓ．；Ｏｎｏ，Ｓ．−Ｉ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．；Ｔａｋｅｄａ，Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８７年，第６０巻，ｐ．１８０７−１８１２）とさらに反応させて化合物番号２０〜２３を得た。この工程を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１６１】
【化６９】
0005898689.tif 000071
0005898689.tif 000072
【０１６２】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２４〜２５の合成は、スキームＪに示される工程によって達成される。
【０１６３】
【化７０】
0005898689.tif 000073
【０１６４】
スキームＪに示されるように、エチル４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（化合物１５のエチルエステル）をエタノールアミンで処理して化合物番号２４を高収率で得た。化合物番号２４を塩化チオニルと反応させて化合物番号２５を得る。
【０１６５】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２６の合成は、スキームＫに示される工程によって達成される。
【０１６６】
【化７１】
0005898689.tif 000074
【０１６７】
スキームＫに示されるように、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈで入手可能）の存在下で、シクロヘキサン−１，４−ジオンをエタンジオールでモノ保護化して、これを、ジエチルアミンの存在下で、マロノニトリルおよび粉末セレンと反応させて７−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ］セレノフェン］−８−カルボニトリルを得た。酢酸の存在下で、このセレノフェン化合物をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させ、３−クロロ−４−フルオロアニリンとさらに反応させ、その後に酸加水分解して化合物番号２６を得た。
【０１６８】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２７の合成は、スキームＬに示される工程によって達成される。
【０１６９】
【化７２】
0005898689.tif 000075
【０１７０】
スキームＬに示されるように、シクロヘキサノン（ｃｙｃｌｏｈｅｎｘａｎｏｎｅ）をジメチルホルムアミド−オキシ塩化リンと反応させ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとさらに反応させて２−クロロシクロヘクス−１−エンカルボニトリル（Ｇｕｎｅｓ，Ｙ．；Ｐｏｌａｔ，Ｍ．Ｆ．；Ｓａｈｉｎ，Ｅ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｆ．Ｆ．；Ａｌｔｕｎｄａｓ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第７５巻，ｐ．７０９２−７０９８）を得て、これをセレン化ナトリウム／クロロアセトニトリルおよびナトリウムメトキシドとさらに反応させて３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−２−カルボニトリルを得る。このセレノフェン化合物をギ酸／硫酸で環化し、塩化チオニルとさらに反応させて４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，４−ｂ］セレノフェンを得た。イソプロパノールの存在下で、４−クロロセレノフェン化合物を３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて化合物番号２７を得た。
【０１７１】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号２８〜２９の合成は、スキームＭに示される工程によって達成される。
【０１７２】
【化７３】
0005898689.tif 000076
【０１７３】
スキームＭに示されるように、カルボニル化合物をジメチルホルムアミド−オキシ塩化リンと反応させ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとさらに反応させて３−クロロ３−置換カルボニトリル誘導体（Ｏｈｔａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｚａｋａ，Ｔ．；Ｔａｔｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｉｉｄａ，Ｉ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｔｏｍｉｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｆｕｔａｋｉ，Ｎ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｓａｉｔｏ，Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８年，第１６巻，ｐ．１１１１−１１２４）を得て、これをセレン化ナトリウム／クロロアセトニトリルおよびナトリウムメトキシドとさらに反応させて３−アミノセレノフェン−２−カルボニトリル誘導体（Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｅｋ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８年，ｐ．１６００−１６０６）を得た。このセレノフェン化合物をギ酸／硫酸で環化し、塩化チオニルとさらに反応させて４−クロロピリミジノセレノフェン誘導体（Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｃｈｅｎｅｔ，Ｃ．；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９年，ｐ．１２０４−１２０８）を得た。イソプロパノールの存在下で、４−クロロセレノフェン化合物を３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させて化合物番号２８〜２９を得た。この工程を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１７４】
【化７４】
0005898689.tif 000077
【０１７５】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号３０〜３１の合成は、スキームＮに示される工程によって達成される。
【０１７６】
【化７５】
0005898689.tif 000078
【０１７７】
スキームＮに示されるように、２−クロロベンゾニトリル（Ｘ＝ＣＨ）または２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（Ｘ＝Ｎ）をセレン化ナトリウム／クロロアセトニトリルおよびナトリウムメトキシドと反応させて３−アミノセレノフェン−２−カルボニトリル誘導体を得た。酢酸の存在下で、これらのセレノフェン誘導体をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、３−クロロ−４−フルオロアニリンとさらに反応させて化合物番号３０〜３１を得る。この工程を使用して、以下の化合物を合成した。
【０１７８】
【化７６】
0005898689.tif 000079
【０１７９】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号３２の合成は、スキームＯに示される工程によって達成される。
【０１８０】
【化７７】
0005898689.tif 000080
【０１８１】
スキームＯに示されるように、水酸化ナトリウムの存在下で、マロノニトリルを二硫化炭素と反応させ、その後に硫酸ジメチルと反応させて（ビスメチルチオメチレン）マロノニトリル（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｆｒｕｔｔａｒｏｌｏ，Ｆ．；Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｍ．Ａ．；Ｐｒｅｔｉ，Ｄ．；Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ．；Ｅｌ−Ｋａｓｈｅｆ，Ｈ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３年，第４６巻，ｐ．１２２９−１２４１；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｐｅｒｓｐｉｃａｃｅ，Ｅ．；Ｈｅｎｒｙｏｎ，Ｄ．；Ｘｕ，Ｚ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．；Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９年，第６５巻，ｐ．１０４５３−１０４５８）を得た。このジカルボニトリルをセレン化ナトリウム／エチルクロロアセテートと反応させてエチル３−アミノ−４−シアノ−５−メチルチオセレノフェン−２−カルボキシラートを得る。酢酸の存在下で、このセレノフェン誘導体をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、３−クロロ−４−フルオロアニリンとさらに反応させて化合物番号３２を得た。
【０１８２】
式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号３３の合成は、スキームＰに示される工程によって達成される。
【０１８３】
【化７８】
0005898689.tif 000081
【０１８４】
スキームＰに示されるように、酢酸の存在下で、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（スキームＨを参照のこと）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させ、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンとさらに反応させて化合物番号３３を得る。
【０１８５】
２−置換化合物の合成：式（Ｉ）の４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物の合成、より具体的には化合物番号３４の合成は、スキームＱに示される工程によって達成される。
【０１８６】
【化７９】
0005898689.tif 000082
【０１８７】
スキームＱに示されるように、ＨＣｌの存在下で、エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−３−カルボキシラート（Ａｕｍａｎｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｃｈｉｅｓｓｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第５巻，ｐ．１２７６−１２８１）をアセトニトリルと反応させて環化生成物を得て、これをオキシ塩化リンとさらに反応させて４−クロロ化合物を得た。イソプロピルアルコール中で、４−クロロ化合物を３−クロロ−４−フルオロアニリンと一緒に還流して（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イル）アミンを得る。
【０１８８】
本文書の全体を通して、平易にするため、複数形の語よりも単数形の語を使用することが好ましいが、特に明記しない限りは、一般に、複数形の語を包含することを意味する。例えば、「式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者における疾患を処置する方法」という表現は、２つ以上の疾患を同時処置すること、および式（Ｉ）の化合物を２つ以上投与することを包含することを意味する。
【０１８９】
組成物
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、すべての基は、先に定義した通りである）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物を提供する。
【０１９０】
【化８０】
0005898689.tif 000083
式（Ｉ）
【０１９１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物；および前記一般式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．０１％〜９９％の範囲内である。
【０１９２】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物；前記担体または希釈剤または賦形剤は、固体の担体または希釈剤または賦形剤の好ましい例としては、以下に限定されないが、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、黄色デキストリン、白色デキストリン、エアロゾル、微結晶性セルロース、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、ステビオシド、コーンシロップ、ラクトース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−アルファ−トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アカシア、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ群、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸、カルシウム塩、顔料、香料および防腐剤が挙げられ、液体の担体または希釈剤または賦形剤の好ましい例としては、以下に限定されないが、蒸留水、生理食塩水、グルコース水溶液、アルコール（例えば、エタノール）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；および油性担体、例えば種々の動物油および植物油、白色軟パラフィン、パラフィンならびにワックスが挙げられる。
【０１９３】
本発明の化合物が薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体として投与され得るか、または例えば、０．０１〜９９％の式（Ｉ）の化合物と製薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを一緒に含有する医薬組成物として投与され得る。
【０１９４】
さらに別の態様において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は、少なくとも１つの上に定義した式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの製薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを組み合わせることを含む工程、および得られた複合物を適切な投与形態にする工程を含む。
【０１９５】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、当該組成物が被験体に投与されることを可能にする任意の形態であり得る。例えば、組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であり得る。典型的な投与経路としては、以下に限定されないが、局所、非経口、舌下、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＣ）、真皮内（ＩＤ）、子宮内および直腸内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を含む。本発明の医薬組成物は、当該組成物を被験体に投与すると、それに内包された有効成分が生物学的に利用可能となり得るように製剤化される。投与される組成物は、１種またはそれ以上の単位剤形をとり、例えば、錠剤は単独の用量単位であり得、局所形態の式（Ｉ）の化合物の容器は複数の用量単位を保持したものであり得、さらにそれを必要とする温血動物に対しては、乳剤状態の異なる大きさのナノ粒子の形態であり得る。
【０１９６】
医薬組成物中の有効成分の最適用量が種々の要素に依存することは、当業者には明らかであろう。関連する要素としては、以下に限定されないが、被験体の種類（例えば、ヒト）、有効成分の特定の形態、投与様式および使用される組成物が挙げられる。
【０１９７】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）
【０１９８】
【化８１】
0005898689.tif 000084
式（Ｉ）
【０１９９】
（式中、すべての基は、先に定義した通りである）の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは水和物もしくは立体異性体と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを一緒に含有し、場合により少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【０２００】
抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される。この点に関して、以下のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る二次薬剤の例の非限定的なリストである：
【０２０１】
アルキル化剤としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられる。
【０２０２】
代謝拮抗物質としては、以下に限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる；
【０２０３】
ホルモン療法剤としては、以下に限定されないが、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イキサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルが挙げられる；
【０２０４】
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、以下に限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドが挙げられる；
【０２０５】
抗血管新生化合物としては、以下に限定されないが、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンギチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンが挙げられる。
【０２０６】
抗体としては、以下に限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブが挙げられる。
【０２０７】
ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブから選択される。
【０２０８】
ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクティマから選択される；
【０２０９】
ＨＥＲ２阻害剤は、ラパチニブ、トラスツズマブおよびペルツズマブから選択される；
【０２１０】
ＣＤＫ阻害剤は、ロスコビチンおよびフラボピリドールから選択される；
【０２１１】
プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択される；
【０２１２】
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤としては、ＭＥＫ阻害剤およびＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブが挙げられる；
【０２１３】
チロシンキナーゼ阻害剤は、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブから選択される。
【０２１４】
アンドロゲン受容体拮抗薬は、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドから選択される。
【０２１５】
アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンから選択される。
【０２１６】
その他の抗癌剤としては、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインが挙げられる。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、化学療法（すなわち、細胞毒性剤）、抗ホルモン剤および／または標的化療法、例えばその他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤と組み合わせて使用され得る。
【０２１７】
本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と併せて癌の処置で使用され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または分析基準の標準物質などとして使用され得、これは当技術分野において周知である。
【０２１８】
さらに別の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患の処置または阻害または制御のための医薬組成物を製造するための、上に定義した式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。特定の実施態様において、細胞増殖性疾患は、癌である。
【０２１９】
選択された投与経路とは関係なく、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって製薬学的に許容し得る剤形に製剤化される。
【０２２０】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与時間経過は、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物および投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分量を得るように変化され得る。例示的な用量範囲は、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇである。
【０２２１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、従来の癌化学療法薬との併用療法で使用され得る。白血病およびその他の腫瘍に関する従来の処置計画は、放射線、薬物または両者の組み合わせを含む。
【０２２２】
使用方法
本発明の化合物は、特にＨＥＲ１（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２およびＶＥＧＦを含むチロシンキナーゼの活性を阻害するか、または癌細胞を殺傷するのに使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、治療剤として価値があると期待される。したがって、本発明は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、式（Ｉ）
【０２２３】
【化８２】
0005898689.tif 000085
式（Ｉ）
【０２２４】
（式中、
Ｘは、セレンであり、ＹおよびＺは、炭素であり；
または
Ｙは、セレンであり、ＸおよびＺは、炭素であり；
または
Ｚは、セレンであり、ＸおよびＹは、炭素であり；
【０２２５】
Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；
【０２２６】
Ｂは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）またはＮＲ５から選択され；Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルから選択され；
Ａｒは、アリール環またはヘテロアリール環であり；アリールは、ベンゼン環またはナフタレン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられ；
【０２２７】
Ａｒ環は、場合により、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１個、２個またはそれ以上の基で置換され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
【０２２８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ならびにアリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環から選択され；アリール環、ヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換され；
【０２２９】
または
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の式；
【０２３０】
【化８３】
0005898689.tif 000086
【０２３１】
（式中、ｎは、０、１〜５から選択される整数；好ましくは２であり；＊は、式Ｉ中のセレノフェン環への結合位置を示し；Ｗは、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され；Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択される）から選択され；
【０２３２】
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員の炭素環またはペルヒドロ複素環を形成し、式；
【０２３３】
【化８４】
0005898689.tif 000087
【０２３４】
（式中、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｍは、０〜４から選択される整数であり；＊は、式Ｉ中のＲ１およびＲ２への結合位置を示し；Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、アミノ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルから選択され；
【０２３５】
またはＲ８は、以下の式；
【０２３６】
【化８５】
0005898689.tif 000088
【０２３７】
（＊は、ＮＲ８中のＮへの結合位置を示し；式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボン酸、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、トリハロメチル、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６第２級アルキル、Ｃ１−６第３級アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され；または
【０２３８】
Ｒ６およびＲ７は結合して、それらが結合する原子と一緒に、場合により置換される５〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成する）から選択され；
【０２３９】
または
Ｒ１およびＲ２は結合して、それらが結合する原子と一緒に、セレノフェンと縮合した場合により置換されるアリール環または場合により置換されるヘテロアリール環を形成し；アリールは、ベンゼン環であり、ヘテロアリールは、１個、２個または３個の窒素原子を含有する６員芳香環であり；または、ヘテロアリールは、酸素原子または硫黄原子が１個しか存在しないという条件で硫黄、酸素および窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；このような環としては、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールが挙げられる）の化合物もしくはその製薬学的な塩；またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２４０】
本発明の別の態様は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）のセレノフェン化合物もしくはその製薬学的な塩；またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを含有する組成物の有効量を、患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２４１】
本発明の別の態様は、細胞増殖性疾患の処置を必要とする患者における細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）のセレノフェン化合物もしくはその製薬学的な塩；またはそれらの異性体もしくは水和物もしくは溶媒和物と、製薬学的に許容し得る賦形剤、製薬学的に許容し得る希釈剤および製薬学的に許容し得る担体から選択される少なくとも１つとを含有し、場合により、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン療法剤、細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管新生化合物、抗体、ＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（Ｒａｆ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体拮抗薬およびアロマターゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含有する組成物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２４２】
細胞増殖性疾患を処置もしくは阻害または制御する方法であって、前記投与が、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ＩＣ）、真皮内（ＩＤ）、子宮内、腫瘍内および直腸内からなる群より選択される経路を含む方法。
【０２４３】
特定の実施態様において、細胞増殖性疾患は、癌である。本文書を通して記載される「処置する」または「処置」という用語は、例えば、疾患または障害、例えば癌腫または任意の悪性腫瘍の状態と闘うか、それを緩和、縮小、軽減、改善することを目的とする被験体の管理または治療に通常使用される。
【０２４４】
「被験体」または「患者」という用語は、細胞増殖性疾患に罹患し得るか、またはそうでなければ本発明の化合物の投与により恩恵を受け得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトとしては、本明細書に記載の細胞増殖性疾患または関連状態に罹患しているか、または罹患しやすいヒト患者が挙げられる。「非ヒト動物」という語は、脊椎動物、例えば哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯動物、例えばマウスおよび非哺乳類、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。
【０２４５】
「細胞増殖性疾患」という用語は、望ましくないかまたは制御されない細胞増殖を伴う疾患を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を予防、阻害、遮断、縮小、減少、制御などするか、および／またはアポトーシスを引き起こすのに利用され得る。この方法は、当該障害を処置または予防するのに有効な量の本発明の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩、異性体、多形体、代謝物質、水和物もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体（例えば、ヒトを含む哺乳類）に投与することを含む。本発明の文脈における細胞増殖性疾患または過増殖性疾患としては、以下に限定されないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵すその他の過形成、子宮内膜症、骨格疾患、血管新生または血管増殖性疾患、肺高血圧、線維症性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多のう胞性腎疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、ならびにそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの疾患としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
【０２４６】
乳癌の例としては、以下に限定されないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【０２４７】
呼吸器の癌の例としては、以下に限定されないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０２４８】
脳の癌の例としては、以下に限定されないが、脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍が挙げられる。雄性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、前立腺および精巣の癌が挙げられる。雌性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
【０２４９】
消化器の腫瘍としては、以下に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が挙げられる。
【０２５０】
泌尿器の腫瘍としては、以下に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト腎乳頭の癌が挙げられる。眼の癌としては、以下に限定されないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。肝臓癌の例としては、以下に限定されないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）が有るか、または無い肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられる。
【０２５１】
皮膚癌としては、以下に限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０２５２】
頭頸部癌としては、以下に限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭の癌、口唇および口腔の癌、ならびに扁平上皮癌が挙げられる。
【０２５３】
リンパ腫としては、以下に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０２５４】
肉腫としては、以下に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。
【０２５５】
白血病としては、以下に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が挙げられる。
【０２５６】
本発明の化合物および方法で処置され得る線維症性増殖性疾患、すなわち細胞外マトリックスの異常形成としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞増殖性疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管疾患症候群、移植拒絶および糸球体症などの腎疾患が挙げられる。
【０２５７】
本発明の化合物を投与することによって処置され得るヒトまたはその他の哺乳類におけるその他の状態としては、腫瘍成長、網膜症、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、ならびに表皮下水疱形成、例えば水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を伴う水疱性疾患が挙げられる。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および処置するのに使用され得る。
【０２５９】
上記障害は、ヒトにおいては十分に特性決定されているが、哺乳類を含むその他の動物においても類似病因を伴って存在しており、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することによって処置され得る。
【０２６０】
本発明を、以下に示す実施例によって示すが、これは実例として示されるものにすぎず、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。当業者に自明の変形および変更は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲および性質に含まれることを意図する。
【実施例】
【０２６１】
実施例１
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号１）の合成
【０２６２】
工程ａ：
３，５，６，７，８−ペンタヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−４−オン：２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−３−カルボニトリル（５．４ｇ、Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ，Ｓｈ．Ｈ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，第４１巻，ｐ．３９６−４０１）を  ギ酸（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（２０ｍＬ）を一滴ずつ１５分間かけて添加した。反応混合物を８０〜９０℃で２時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固形物として生成物を得た（４．５ｇ、７５％）。ｍｐ２５０〜２６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２５１，２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
工程ｂ：
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン：工程ａの化合物（５００ｍｇ）、塩化チオニル（５ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物を氷冷水で希釈した。この溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９８：２）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（４５０ｍｇ、８４％）。ｍｐ１００〜１０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（１Ｈ，ｓ），３．０９−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９４（４Ｈ，ｍ）。
【０２６４】
工程ｃ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：工程ｂの化合物（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（６４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７時間還流した。混合物を室温にし、内容物を氷冷水に入れた。この溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を溶出液として使用して、生成物を得た（３７０ｍｇ、８８％）。粗生成物をクロロホルム−ヘキサンからさらに再結晶化して、薄ピンク色の固形物として純粋な生成物を得た。ｍｐ１４６〜１４８℃。ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ３４５８，２９３１，１６０５，１５６４，１２５４，１１９５，１１２１，１０４１，９６５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８０，３８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：ｐＨ紙が室温で赤色を示すまで、工程ｃの化合物（１００ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサン（０．１ｍＬ）に溶解させたＨＣｌを添加した。この溶液を１５分間撹拌し、分離した塩をろ過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７８，３８０，３８１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）−。
【０２６６】
実施例２
（５−ブロモ（３−ピリジル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号２）の合成
【０２６７】
工程ａ：
（５−ブロモ（３−ピリジル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−アミノ−５−ブロモピリジン（３８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固形物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を溶出液として使用し、灰色の固形物として生成物を得て（５００ｍｇ、６７％）、これをアセトニトリルから再結晶化した。ｍｐ１７０〜１７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．７，１５４．７，１５１．６，１４５．３，１４０．８，１４０．０，１３６．４，１３０．３，１２６．４，１２０．５，１２０．０，２８．４，２８．１，２２．７，２２．３；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０７，４０９，４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：実施例１に記載したように、工程ａの化合物（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２５４〜２５６℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４０５，４０７，４０９（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０２６９】
実施例３
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号３）の合成
【０２７０】
工程ａ：
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（４７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（４２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（２１０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。実施例２に記載したように混合物を処理（Ｗｏｒｋ−ｕｐ）して、淡黄色の固形物として生成物を得た（５００ｍｇ、７３％）。ｍｐ２３８〜２４２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．６２（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７２．３，１５３．１，１５１．３，１５１．０，１４９．２，１４０．５，１２８．３，１２２．３，１１２．１，２７．７，２６．７，２２．６，２１．９；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９５，３９７，３９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７１】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（９０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２８６〜２９０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９５，３９７，３９９，４０１（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０２７２】
実施例４
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号４）の合成
【０２７３】
工程ａ：
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（４５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た（５００ｍｇ、６８％）。ｍｐ２６８〜２７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ）；Ｉ３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．９，１６２．７，１６０．０，１５９．２，１５２．４，１５１．０，１４２．７，１２６．３，１２１．３，１０７．８，２８．３，２８．２，２２．７，２２．４；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９６，３９８，４００，４０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７４】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（９０ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、白色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２８２〜２８４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９６，３９８，４００，４０２（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０２７５】
実施例５
ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号５）の合成
【０２７６】
工程ａ：
ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−アミノピラジン（３１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（２６０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た（４７０ｍｇ、６５％）。ｍｐ１９２〜１９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ９．９４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１４（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），２．０１（２Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．９，１５３．４，１５１．５，１４９．１，１４１．９，１３８．８，１３７．７，１２６．７，１２０．１，２８．２，２８．１，２２．７，２２．５；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３２８，３３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７７】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（７０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（７０ｍｇ、９１％）。ｍｐ２２２〜２２４℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３３０，３３２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例６
（２，５−ジブロモ（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号６）の合成
【０２７９】
工程ａ：
Ｎ−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）アセトアミド：２，５−ジブロモ−３−ニトロチオフェン（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、ＤｅｌｌＥｒｂａ，Ｃ．；Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６５年，第２１巻，ｐ．１０６１−１０６６）を酢酸−無水酢酸（１：１，５０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、鉄粉（５．８ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分間かけて添加し、室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に入れ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）を溶出液として使用して、白色の固形物として生成物を得た（３．０ｇ、５８％）。ｍｐ１１４〜１１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
工程ｂ：
２，５−ジブロモチオフェン−３−アミンヒドロクロリド：工程ａの化合物（３．０ｇ）およびＨＣｌをメタノール（２Ｎ、３０ｍＬ）に溶解させた混合物を室温で３時間撹拌した。分離した固形物をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として生成物を得た（２．０ｇ、６７％）。ｍｐ１５０〜１６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（１Ｈ，ｓ），６．７６−７．１７（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２５６，２５８，２６０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
工程ｃ：
（２，５−ジブロモ（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，５−ジブロモチオフェン−３−アミン（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、工程ｂから得られた上記塩を塩基性にした後のもの）およびＮａＯＨ粉末（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように混合物を処理して、茶色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１８４〜１８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．５，１５４．０，１５１．８，１４０．０，１３６．４，１２６．８，１２６．７，１１９．６；１１０．４，９４．８，２８．５，２８．１，２２．７，２２．７；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４９０，４９２，４９４，４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：工程ｃの化合物（８０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、茶色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ）。ｍｐ２４０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４９０，４９２，４９４，４９６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例７
（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号７）の合成
【０２８４】
工程ａ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボニトリル：硫化ナトリウム（３．２６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル（６．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、Ｏｈｔａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｚａｋａ，Ｔ．；Ｔａｔｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｉｉｄａ，Ｉ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｔｏｍｉｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｆｕｔａｋｉ，Ｎ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｓａｉｔｏ，Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８年，第１６巻，ｐ．１１１１−１１２４）をＤＭＦ（２１ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（５．３ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度７０〜８０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（４２ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で２時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、３０分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を溶出液として使用して、薄茶色の固形物として生成物を得た（４．９ｇ、６５％）。ｍｐ１１８〜１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３２（１Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ１７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８５】
工程ｂ：
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド：工程ａの化合物（３．８ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３８ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を１時間還流した。エタノールを真空下で蒸留して除去し、混合物を氷冷水に入れ、１５分間撹拌した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た（３．２ｇ、７７％）。ｍｐ１５２〜１５６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６７（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．３２（２Ｈ，ｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
工程ｃ：
（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（７００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（３１０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２４０〜２４４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８４−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７０．９，１６６．１，１５８．０，１５３．１，１５１．４，１４３．４，１３８．２，１２８．２，１１９．５，１１９．２，１０９．２，３４．５，３１．７，２７．７，２７．４，２２．４，２２．１；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４３３，４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例８
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル（化合物番号８）の合成
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（２１０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た（４００ｍｇ、５５％）。ｍｐ２３０〜２３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能，−ＮＨ），６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４‘），３．３０−３．３１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−５），１．９０−１．９２（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７），１．３８（９Ｈ，ｓ，ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６３．２，１６１．７，１５８．０，１５４．０，１４４．７，１４２．９，１３７．１，１３３．８，１２５．９，１０１．４，９７．８，３３．０，２９．０，２８．８，２８．４，２３．１，２２．５；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３９９，４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例９
５−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）フラン−３−カルボニトリル（化合物番号９）の合成
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（２５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、実施例１の工程ｂのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−アミノ−５−フェニルフラン−３−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．；Ｙａｍａｇａｔａ，Ｋ．；Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｙ．；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５年，第３３巻，ｐ．９３７−９４３）およびＮａＯＨ粉末（１１０ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た（３００ｍｇ、７８％）。ｍｐ２５２〜２５６℃（デコンプ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能，−ＮＨ），７．０１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４‘），３．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），２．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−５），１．９３−１．９５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．３，１５８．６，１５３．７，１５１．９，１４５．３，１４３．３，１３７．０，１３３．９，１２９．５，１２８．９，１２８．４，１２６．１，１２４．３，１０２．７，１００．１，２９．１，２８．４，２３．１，２２．５；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４１９，４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１０
２−メチルチオ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（化合物番号１０）の合成
【０２９０】
工程ａ：
２−メチルチオ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（２５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−アミノ−２−メチルチオ−チアゾール−５−カルボニトリル（２３５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｐｅｒｓｐｉｃａｃｅ，Ｅ．；Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００８年，第６４巻，ｐ．９３０９−９３１４）およびＮａＯＨ粉末（１１０ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た（３００ｍｇ、８１％）。ｍｐ２６４〜２６６℃（デコンプ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），６．７５（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能，−ＮＨ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），２．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−５），２．８２（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），１．９１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−６，７）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０６，４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（８０ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た（６０ｍｇ）。ｍｐ＞３４０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０６，４０８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例１１
（２−メチルチオ−５−ニトロ（１，３−チアゾール−４−イル））−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号１１）の合成
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン（４２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−（メチルチオ）−５−ニトロチアゾール−４−アミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ粉末（１８０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。実施例２に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２０４〜２０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能，−ＮＨ），８．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−８），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ−５），２．７５（３Ｈ，ｓ，−ＳＣＨ３），１．９２−１．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７６．９，１７３．７，１５２．２，１５１．６，１５１．１，１５０．９，１４２．７，１２７．４，１２４．１，２８．４，２８．０，２２．８，２２．５，１６．１；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４２６，４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例１２
４−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物番号１２）の合成
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］セレノフェン−３−カルボニトリル（１．５ｇ、６．６３７ｍｍｏｌ、Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ，Ｓｈ．Ｈ．Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５年，第４１巻，ｐ．３９６−１０１）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（１．６５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で３時間撹拌した。撹拌しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用してメタノールを回収した。トルエンを真空下で蒸発させて、茶色の液体として得た。残留物を酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、スルホンアミド（１．１４ｇ、６．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を室温にした。分離した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（１．８ｇ、６６％）。ｍｐ２９８〜３０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．７８（４Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），３．１２（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｓ），１．８５（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．２，１５４．８，１５１．３，１４２．７，１３８．７，１３７．７，１２８．６，１２６．３，１２０．８，１２０．５，２７．８，２７．０，２２．６，２２．０；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４０５，４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９４】
実施例１３
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（化合物番号１３）の合成
【０２９５】
工程ａ：
２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−３−カルボニトリル：２−シアノ−３，４，４−トリメチル−２−ペンテンニトリル（２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ；Ｐｒｏｕｔ，Ｆ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３年，第１８巻，ｐ．９２８−９３３）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、粉末セレン（１．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を６時間還流し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、１５分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（１．５ｇ、５０％）。ｍｐ９０〜９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５０（１Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０２９６】
工程ｂ：
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン：工程ａの化合物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．１６ｍＬ、８．８ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロアニリンで処理した。実施例１２に記載したように反応混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１７０〜１７２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４７７，２９６５，１５５８，１４９０，１２５０，１１８９，１１２８，１０４１，９６５，８８８，７８４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（１Ｈ，ｓ），７．８６（ＪＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．６５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．４，１５５．０，１５４．８（ｄ，Ｊ＝２４５Ｈｚ），１５１．８，１４５．１，１３５．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２３．８，１１８．５，１１６．７（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１２１．２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１２１．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２１．２，３５．２，３２．１；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３８２，３８４，３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：工程ｂの化合物（１００ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ）。ｍｐ２５６〜２６０℃；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８０，３８２，３８３（Ｍ−Ｈ−ＨＣ１）−。
【０２９８】
実施例１４
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン（化合物番号１４）の合成
【０２９９】
工程ａ：
２−アミノ−４−フェニルセレノフェン−３−カルボニトリル：２−［１−（フェニル）エチリデン］−マロノニトリル（ｍａｌｏｎｏｎｉｒｉｌｅ）（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ；Ｂａｒｎｅｓ，Ｄ．Ｍ．；Ｈａｉｇｈｔ，Ａ．Ｒ．；Ｈａｍｅｕｒｙ，Ｔ．；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｍｅｉ，Ｊ．；Ｔｅｄｒｏｗ，Ｊ．Ｓ．；Ｔｏｍａ，Ｊ．Ｄ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６年，第６２巻，ｐ．１１３１１−１１３１９）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、粉末セレン（０．４７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（６．２ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を３時間還流し、室温にした。実施例１３に記載したように反応混合物を処理して、赤色の固形物として生成物を得た（７００ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．０，１４１．７，１３５．８，１２８．６，１２８．１，１２７．５，１１６．６，１０９．６。
【０３００】
工程ｂ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン：工程ａの化合物（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、実施例１２に記載したように３−クロロ−４−フルオロアニリン（３５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１９８〜２００℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４８０，３３８１，３０５８，１６０９，１４９５，１４２７，１２５４，１１９３，１１２９，９６６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ），７．５７−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．６，１５５．５，１５４．２（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ），１５２．８，１３７．５，１３６．５，１３５．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２９．５，１２９．３，１２９．２，１２５．６，１２２．２，１２０．９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１９．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１１７．２，１１６．４（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０２，４０４，４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１５
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（化合物番号１５）の合成
【０３０２】
工程ａ：
エチル５−アミノ−４−シアノ−３−メチルセレノフェン−２−カルボキシラート：アセト酢酸エチル（５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、マロノニトリル（２．５３ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）、粉末セレン（３．０７ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２８ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を４時間還流し、実施例１に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２０８〜２１０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３８１，３２０３，２２０３，１６６６，１６４３，１４８９，１３８２，１２６３，１１８２，１１００ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２５５，２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０３】
工程ｂ：
エチル４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート：工程ａの化合物（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．９３ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、実施例１２に記載したように３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理して、灰色の固形物として生成物を得た（２．１ｇ、６５％）。ｍｐ１５２〜１５４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４１０，４１２，４１４．（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０４】
工程ｃ：
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸：工程ｂの化合物（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、クロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。この水溶液をｄｉｌ．ＨＣｌで酸性にし、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（６７０ｍｇ、７３％）。ｍｐ３００〜３０２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３３，２３６０，１６８０，１６０３，１５５５，１４９４，１４４６，１２６０，１１７３，１０５６，９９６，８１８，７４５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．９，１６４．９，１５７．５，１５３．９，１５３．８（ｄ，Ｊ＝２４２．０Ｈｚ），１４０．９，１３５．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２７．６，１２４．７，１２３．６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２１．０，１１８．９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１６．５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１６．８；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８２，３８４，３８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０５】
工程ｄ：
ナトリウム塩：工程ｃの化合物（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−メタノール（４ｍＬ、１：１）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解させたメタノール溶液を室温で添加し、３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、高真空中で乾燥させて、淡黄色の固形物として生成物を得た（４６ｍｇ）。ｍｐ３５０〜３５２℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８２，３８４，３８６（Ｍ−Ｎａ）−。
【０３０６】
実施例１６
［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン（化合物番号１６）の合成
【０３０７】
工程ａ：
２−アミノ−５−メチル−４−フェニルセレノフェン−３−カルボニトリル：２−（１−フェニルプロピリデン）マロノニトリル（５．０ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ；Ｋａｒｌｓｅｎ，Ｈ．；Ｓｏｎｇｅ，Ｐ．Ｈ．；Ｓｕｎｓｂｙ，Ｌ．Ｋ．；Ｈａｇｅｎ，Ｌ．Ｃ．；Ｋｏｌｓａｋｅｒ，Ｐ．；Ｒｏｍｍｉｎｇ，Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１年，ｐ．４９７−５０７）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、粉末セレン（２．１９ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２８．６４ｍＬ、２７４．７２ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を８時間還流し、室温にした。実施例１３に記載したように反応混合物を処理して、生成物を得た（３．０ｇ、４１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４０３，３３２３，２９７２，２１９４，１６１１，１５１１，１４３９，１３６５，１３０２，１１２２，９０６，７７０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０８】
工程ｂ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−５−フェニルセレノフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］アミン：２−アミノ−５−メチル−４−フェニルセレノフェン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．１４ｍＬ、８．０１ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、実施例１２に記載したように３−クロロ−４−フルオロアニリン（６７０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１６６〜１６８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３９７，３０２０，１６１４，１５６３，１４９８，１４３３，１２６３，１１９６，１１４５，９６７，９０４，８６８，７７４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．２，１５４．４，１５４．０（ｄ，Ｊ＝２４４．０Ｈｚ），１５２．０，１３９．４，１３６．４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３１．９，１３０．０，１３０．０，１２９．６，１２９．２，１２１．８，１２０．８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１９．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１８．９，１１６．３（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１６．３；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４１６，４１８，４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：工程ｂの化合物（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ）。ｍｐ２４８〜２５０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４１６，４１８，４２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１７
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物番号１７）の合成
水酸化アンモニウムの氷冷（０〜５℃）溶液（２０ｍＬ）に、エチル４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１．０ｇ、実施例１５の工程ｂのもの）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を５分間かけて添加し、触媒量のＰＥＧ−４００を室温で添加し、４８時間撹拌した。この溶液を氷冷水に入れ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９５：５）を溶出液として使用して、未反応の出発材料を得た（６００ｍｇ）。カラムを同じ溶媒系でさらに溶出して、灰色の固形物として生成物を得た（６００ｍｇ、６５％）。ｍｐ２７６〜２７８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４４０，３３７８，３１６１，１６５５，１５５６，１４９９，１３８４，１３３９，１２６０，１２１４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．２，１６５．４，１５７．１，１５３．７（ｄ，Ｊ＝２４１．０Ｈｚ），１５３．１，１３６．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３３．４，１３３．３，１２４．７，１２３．６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２０．５，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１７．３；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８１，３８３，３８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１１】
実施例１８
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号１８）の合成
【０３１２】
工程ａ：
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジシアノメチレン）ピペリジンカルボキシラート（１０ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ；Ｗａｎｇ，Ｘ．−Ｓ．；Ｗｕ，Ｊ．−Ｒ．；Ｚｈｏｕ，Ｊ．；Ｔｕ，Ｓ．−Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００９年，第１１巻，ｐ．１０１１−１０２２）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させた溶液に、粉末セレン（３．２３ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（４２．２．ｍＬ、４０４．８ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を７時間還流し、室温にした。実施例１３に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た（５．９３ｇ、４５％）。ｍｐ１９０〜１９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１３】
工程ｂ：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，４’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート：工程ａの化合物（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．９２ｍＬ、６．４２２ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、実施例１２に記載したように３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．９８ｇ、６．１１６ｍｍｏｌ）で処理して、白色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２０２〜２０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４７９，４８１，４８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１４】
工程ｃ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン：工程ｂの化合物（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷冷水に入れ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た（２５０ｍｇ、６５％）。粗生成物をヘキサン−クロロホルムから再結晶化して、白色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１８８〜１９０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４４９，１６０５，１５６２，１４９４，１４２５，１２６４，１２０６，１１０６，９８８，９６１，７９６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ），７．４０−７．４４（ｔＨ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１７−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０６−３．０９（２Ｈ，ｍ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．５，１５５．５，１５４．５（ｄ，Ｊ＝１８８Ｈｚ），１５２．０，１３９．１，１３５．１，１２５．５，１２３．８，１２１．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２１．２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１１９．４，１１６．６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），４７．３，４３．０，２９．５；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７９，３８１，３８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１５】
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：工程ｃの化合物（１００ｍｇ）をジオキサンに溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ３４０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７９，３８１，３８３（Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ）−。
【０３１６】
実施例１９
４［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリミジノ［５’，４’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン（化合物番号１９）の合成
【０３１７】
工程ａ：
４［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリミジノ［５’，４’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例１８のもの）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させた氷冷懸濁液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に入れ、１５分間撹拌した。ＥＤＣ層を分離し、水層をクロロホルム（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール−クロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、灰色の固形物として生成物を得た（５０ｍｇ、４１％）。ｍｐ２２０〜２２２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３５，１６０７，１５６３，１４９４，１４２９，１３３１，１２６０，１１５６，９６４，９２８，７７８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．５，１５５．４，１５３．３（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ），１５１．９，１３６．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３２．６，１２７．２，１２３．６，１２２．５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１９．２，１１８．７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），４６．７，４２．４，３６．０，２７．２；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４５７，４５９，４６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（５０ｍｇ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（４０ｍｇ）。ｍｐ２６０〜２６２℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４５７，４５９，４６１（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３１９】
実施例２０
（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２０）の合成
【０３２０】
工程ａ：
（３−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン４−イルアミン：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．５ｇ、４．５８７ｍｍｏｌ、実施例１８の工程ａ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−ブロモアニリン（７８０ｍｇ、４．５８７ｍｍｏｌ）で処理して、茶色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１４８〜１５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．４，１５５．３，１５２．０，１３９．９，１３９．０，１３０．３，１２６．８，１２５．５，１２３．９，１２２．７，１１９．６，１１９．５，４７．３，４２．９，２９．４；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０７，４０９，４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（１５０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（１４０ｍｇ、８６％）。ｍｐ３０８〜３１０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４０５，４０７，４０９（Ｍ−Ｈ）−・
【０３２２】
実施例２１
（３−エチニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２１）の合成
【０３２３】
工程ａ：
（３−エチニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、実施例１８の工程ａ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．０ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−エチニルアニリン（０．８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理して、茶色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１６４〜１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．１６（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．９，１５５．２，１５１．４，１３９．６，１３８．２，１２８．９，１２７．６，１２６．３，１２４．６，１２２．５，１２１．８，１２０．０，８３．４，８０．４，４６．８，４２．４，２８．４；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３５３，３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（５０ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、薄茶色の固形物として生成物を得た（５０ｍｇ）。ｍｐ３０６〜３１０℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３５３，３５５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例２２
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号２２）の合成
【０３２６】
工程ａ：
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、実施例１８の工程ａ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．４３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３，４−ジクロロアニリン（０．８９ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理して、黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１９２〜１９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．６，１５５．１，１５１．９，１３９．３，１３８．１，１３２．８，１３０．５，１２７．１，１２５．４，１２２，７，１２０．４，１１９．６，４７．３，４２．９，２９．４；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９５，３９７，３９９，４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２７】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（１００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た（１００ｍｇ、９２％）。ｍｐ３０８〜３１０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９５，３９７，３９９，４０１（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３２８】
実施例２３
メチル５−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキシラート（化合物番号２３）の合成
【０３２９】
工程ａ：
メチル５−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキシラート：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、実施例１８の工程ａ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．７ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、メチル４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（１．０４ｇ、６．１１６ｍｍｏｌ；Ｔｓｕｂｏｕ，Ｓ．；Ｍｉｍｕｒａ，Ｓ．；Ｏｎｏ，Ｓ．−Ｉ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．；Ｔａｋｅｄａ，Ａ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８７年，第６０巻，ｐ．１８０７−１８１２）で処理して、黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２２４〜２２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．２，１６２．４，１５５．８，１５２．５，１３８．５，１３５．１，１３３．０，１３１．５，１２８．１，１２５．６，１１９．０，５２．１，４７．３，４３．０，２９．４，１３．０；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４０５，４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３０】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（７０ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た（６５ｍｇ、８５％）。ｍｐ２６２〜２６４℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４０５，４０７（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３３１】
実施例２４
｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド（化合物番号２４）の合成
エチル４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２．０ｇ、実施例１５の工程ｂのもの）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、エタノールアミン（２０ｍＬ）を５分間かけて添加し、室温で１６時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を氷冷水で希釈した。この溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９０：１０）を溶出液として使用して、灰色の固形物として生成物を得た（１．２ｇ、６０％）。ｍｐ１９８〜２００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４２５，４２７，４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３２】
実施例２５
Ｎ−（２−クロロエチル）｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボキサミド（化合物番号２５）の合成
【０３３３】
工程ａ：
Ｎ−（２−クロロエチル）｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボキサミド：｛４−［３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルセレノフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド（１．０ｇ、実施例２４のもの）および塩化チオニル（３０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固形物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてクロロホルム−メタノール（９０：１０）を溶出液として使用して、黄色の固形物として生成物を得た（６００ｍｇ、５７％）。ｍｐ１７８〜１８０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４５６，３２３９，２９１９，１５４０，１６１２，１５４８，１４９２，１４５８，１４２６，１３８６，１２６６，１１８８，１１２４，１０５２，９７６，８７９，８０７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９−８．６２（１Ｈ，ｍ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．５７（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７１．１，１６３．９，１５７．１，１５３．７（ｄ，Ｊ＝２４２．０Ｈｚ），１５３．１，１３６．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３３．４，１３２．４，１２４．８，１２３．７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２０．７，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），４３．０，４１．６，１７．４；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４４３，４４５，４４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３４】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：工程ａの化合物（７０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た（６０ｍｇ）。ｍｐ２２６〜２２８℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４４３，４４５，４４７（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３３５】
実施例２６
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６，８−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−７−オン（化合物番号２６）の合成
【０３３６】
工程ａ：
７−アミノスピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ］セレノフェン］−８−カルボニトリル：１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（３ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、マロノニトリル（１．２ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）、粉末セレン（１．５ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ、９６．１５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を５時間還流し、実施例１に記載したように処理をして、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１９２〜１９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０２（４Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２８３，２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程ｂ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［２，１−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン］−９−イルアミン：工程ａの化合物（１．２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．７ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（７４０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理して、淡黄色の油として生成物を得た（１．０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），４．０７（４Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４３８，４４０，４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程ｃ：
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６，８−トリヒドロベンゾ［２，１−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−７−オン：工程ｂの化合物（０．８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で添加し、同じ温度で１６時間撹拌した（固体を分離した）。反応混合物を氷冷水に入れ、３０分間撹拌した。この溶液をアンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を溶出液として使用して、淡黄色の固形物として生成物を得た（５００ｍｇ、７０％）。ｍｐ２２８〜２３０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４６０，１７１３，１６０５，１５６３，１４９７，１４３０，１３７９，１３０５，１２６２，１１９８，１１２７，１０５３，９６４，８９２，８０１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０６．６，１７１．８，１５５．４，１５３．３（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ），１５１．７，１３６．６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３４．１，１２８．５，１２３．７，１２２．６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１９．１，１１８．８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４２．０，３７．７，２６．０；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９２，３９４，３９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３９】
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：実施例１に記載したように、上で得られた遊離塩基をジオキサンに溶解させ、ＨＣｌをジオキサンに溶解させた溶液で処理して、塩を得た。ｍｐ２３６〜２４０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９２，３９４，３９６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３４０】
実施例２７
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イルアミン（化合物番号２７）の合成
【０３４１】
工程ａ：
セレン化ナトリウムの製造：水酸化ナトリウム（４．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム（６．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）に溶解させた溶液に、セレン（１．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を窒素雰囲気下でろ過し、次の工程に速やかに使用した。
３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−２−カルボニトリル：セレン化ナトリウム（２．３５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、２−クロロシクロヘクス−１−エンカルボニトリル（２．６３ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ；Ｇｕｎｅｓ，Ｙ．；Ｐｏｌａｔ，Ｍ．Ｆ．；Ｓａｈｉｎ，Ｅ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｆ．Ｆ．；Ａｌｔｕｎｄａｓ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０年，第７５巻，ｐ．７０９２−７０９８）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を６０℃で４５分間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（１．１８ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度６０℃で３時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（１．０ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１８ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で２時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、３０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄して、暗褐色の固形物として生成物を得た（２．４ｇ、５７％）。ｍｐ８６〜８８℃。
【０３４２】
工程ｂ：
３，６，７，８，９−ペンタヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［４，５−ｄ］セレノフェン−４−オン：工程ａの化合物（３．２ｇ）をギ酸（３２ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（１２ｍＬ）を一滴ずつ１５分間かけて添加した。反応混合物を９０〜１００℃で１時間撹拌し、室温にした。反応混合物を氷冷水に入れ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、薄茶色の固形物として生成物を得た（１．８ｇ、５０％）。ｍｐ３１６〜３１８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７８−１．８６（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２５１，２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４３】
工程ｃ：
４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，４−ｂ］セレノフェン：工程ｂの化合物（１．１ｇ）、塩化チオニル（１１ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１時間還流した。実施例１に記載したように混合物を処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た（７００ｍｇ、５９％）。ｍｐ１１４〜１１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），３．０２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（４Ｈ，ｍ）。
【０３４４】
工程ｄ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−イルアミン：工程ｃの化合物（７００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１．５時間還流した。実施例１に記載したように混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２３８〜２４０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８６−１．９９（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６２．５，１５６．２，１５３．８，１５３．０（ｄ，Ｊ＝２４１Ｈｚ），１４８．６，１３６．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３３．１，１２２．７，１２１．６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１８．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ），１１６．５（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１１５．６，２７．６，２４．４，２３．５，２１．３；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７８，３８０，３８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４５】
工程ｅ：
ＨＣｌ塩：工程ｄの化合物（７０ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、淡緑色の固形物として生成物を得た（７０ｍｇ）。ｍｐ２９０〜２９２℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３８０，３８２，３８４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例２８
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン（化合物番号２８）の合成
【０３４７】
工程ａ：
３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボニトリル：セレン化ナトリウム（３．５１ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル（４．０ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ；Ｏｈｔａ，Ｈ．；Ｉｓｈｉｚａｋａ，Ｔ．；Ｔａｔｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｉｉｄａ，Ｉ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｔｏｍｉｓｈｉｍａ，Ｙ．；Ｆｕｔａｋｉ，Ｎ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｓａｉｔｏ，Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８年，第１６巻，ｐ．１１１１−１１２４）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（１．７６ｍＬ、２７．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（１．５ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１８ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、３０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄した。固形物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、茶色の固形物として生成物を得た（３．８ｇ、６０％）。ｍｐ１１０〜１１２℃（Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００８年，ｐ．１６００−１６０６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５９（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２２５，２２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４８】
工程ｃ：
３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミド：３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボニトリル（２．０ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１０％）に溶解させた懸濁液に、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流した。エタノールを真空下で蒸留して除去し、混合物を５〜１０℃に冷却した。分離した結晶をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（１．８ｇ、８３％）。ｍｐ１６０〜１６２℃（Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｃｈｅｎｅｔ，Ｃ．；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９年，ｐ．１２０４−１２０８）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
工程ｄ：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェン−２−カルボキサミド（１ｇ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（５ｍＬ）を室温でゆっくりと１０分間かけて添加した。混合物を１．５時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に入れ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液をクロロホルム（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたクロロホルム層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させて、黄色の固形物として生成物を得た（５５０ｍｇ、５３％）。ｍｐ２４０〜２４２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２５３，２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５０】
工程ｅ：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５０ｍｇ）、塩化チオニル（６ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。実施例１に記載したように混合物を処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た（４００ｍｇ、６８％）。ｍｐ７８〜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
工程ｆ：
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル）セレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン：６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．８３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間還流した。実施例１に記載したように混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た（０．５２ｇ、９４％）。ｍｐ２０４〜２０６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４４０，３２７０，３０９５，２９５８，１６２１，１５９６，１２６０，１２０７，１０４４，８０８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７２．１，１６４．９，１５７．１，１５５．７（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１５４．８，１３４．４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２６．２，１２３．７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２２．６，１２１．３（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１５．５，３７．２，３２．４；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８０，３８２，３８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５２】
工程ｇ：
ＨＣｌ塩：工程ｆの化合物（１２０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、白色の固形物として生成物を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３８０，３８２（Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ）−。
【０３５３】
実施例２９
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−フェニルセレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン（化合物番号２９）の合成
【０３５４】
工程ａ：
６−フェニル−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン：３−アミノ−５−フェニルセレノフェン−２−カルボキサミド（１．５ｇ；Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｃｈｅｎｅｔ，Ｃ．；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９年，ｐ．１２０４−１２０８）をギ酸（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を室温でゆっくりと１０分間かけて添加した。混合物を３時間還流し、室温にした。混合物を氷冷水に入れ、アンモニア溶液で塩基性にした。この溶液を１０分間撹拌し、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をメタノール−クロロホルム−ヘキサンからさらに再結晶化して、白色の結晶固形物として生成物を得た（１．０ｇ、５３％）。ｍｐ２６６〜２６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２９７，２９９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３５５】
工程ｂ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−フェニルセレノフェノ［２，３−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン：６−フェニル−３−ヒドロセレノフェノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ）、塩化チオニル（２０ｍＬ）および少量のＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をクロロホルムで希釈した。再度、溶媒を真空下で除去し、この手順を２回繰り返した（緑色の固形物）。この固形物（１．０ｇ、３．３９５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させ、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．９７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４時間還流し、室温にした。実施例１に記載したように混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た（５００ｍｇ、３６％）。ｍｐ２４４〜２４６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３０，２９２８，１６２３，１５６３，１４８２，１４５１，１４１１，１３８４，１２５７，１２０８，１０３３，８７０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．６５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６４．２，１５６．８，１５４．９，１５４．７，１５４．３（ｄ，Ｊ＝２４４Ｈｚ），１３５．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３４．９，１２９．４，１２９．１，１２６．７，１２４．２，１２３．６，１２２．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２０．２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１７．５，１１６．１（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０２，４０４，４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：工程ｂの化合物（１５０ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、黄色の固形物として生成物を得た（１３０ｍｇ）。ｍｐ２９６〜３０６℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４０２，４０４，４０６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例３０
ベンゾ［ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミンの合成（化合物番号３０）
【０３５８】
工程ａ：
３−アミノベンゾ［ｂ］セレノフェン−２−カルボニトリル：セレン化ナトリウム（９．１４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７２ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、２−クロロベンゾニトリル（１０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を１００〜１１０℃で２４時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（５．４８ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（３．９ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２４ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で２時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、３０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（９．５ｇ、５９％）。ｍｐ１５７〜１５９℃。
【０３５９】
工程ｂ：
ベンゾ［ｄ］ピリミジノ［５，６−ｂ］セレノフェン−４−イル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン：工程ａの化合物（２。０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．４ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２．７２ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（７４０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理して、灰色の固形物として生成物を得た（１．４ｇ、４１％）。ｍｐ２１０〜２１２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３０，３２７２，３１２３，１６１３，１５６８，１４９４，１４４４，１３９７，１２６４，１２０３，１０３４，９６１，８１０，７４７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５９．４，１５７．２，１５４．５，１５３．３（ｄ，Ｊ＝２４１．０Ｈｚ），１４０．４，１３６．５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３６．３，１２９．９，１２６．７，１２５．６，１２４．７，１２３．３，１２２．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１８．９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１６．１；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７４，３７６，３７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６０】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：工程ｂの化合物（３００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加し、実施例１に記載したように処理をして、淡黄色の固形物として生成物を得た（２５０ｍｇ）。ｍｐ２７８〜２８０℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７４，３７６，３７８（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３６１】
実施例３１
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジノ［４’，５’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号３１）の合成
【０３６２】
工程ａ：
３−アミノセレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル：セレン化ナトリウム（０．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、クロロアセトニトリル（０．４６ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度６０〜７０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（０．３９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、同じ温度で１時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、１５分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固形物として生成物を得た（１．２ｇ、７５％）。ｍｐ２０８〜２１０℃。
【０３６３】
工程ｂ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジノ［４’，５’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン：３−アミノセレノフェノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．６５ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（７４０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２６２〜２６６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３６，３２５７，１６１８，１５７１，１４９３，１４４８，１３８９，１２６５，１０３４，９６３，８６４，８１３，７７２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），７．７３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６３．６，１５６．９，１５６．８，１５４．８，１５３．４（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１５１．７，１３６．３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３２．６，１３０．７，１２３．６，１２２．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２１．２，１１８．９（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），１１６．６（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），１１５．８；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７５，３７７，３７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６４】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：ｐＨ紙が室温で赤色（１ｍＬ）を示すまで、工程ｂの化合物（２００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加した。実施例１に記載したように反応混合物を処理して、灰色の固形物として生成物を得た。ｍｐ２９４〜２９８℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３７５，３７７，３７９（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３６５】
実施例３２
エチル４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルチオセレノフェノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（化合物番号３２）の合成
【０３６６】
工程ａ：
エチル３−アミノ−４−シアノ−５−メチルチオセレノフェン−２−カルボキシラート：セレン化ナトリウム（４．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶解させた懸濁液に、２−［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリル（６．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｆｒｕｔｔａｒｏｌｏ，Ｆ．；Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｍ．Ａ．；Ｐｒｅｔｉ，Ｄ．；Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ．；Ｅｌ−Ｋａｓｈｅｆ，Ｈ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３年，第４６巻，ｐ．１２２９−１２４１；Ｔｈｏｍａｅ，Ｄ．；Ｐｅｒｓｐｉｃａｃｅ，Ｅ．；Ｈｅｎｒｙｏｎ，Ｄ．；Ｘｕ，Ｚ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．；Ｈｅｓｓｅ，Ｓ．；Ｋｉｒｓｃｈ，Ｇ．；Ｓｅｃｋ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９年，第６５巻，ｐ．１０４５３−１０４５８）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で５分間かけて添加し、混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌した。次いで、エチルクロロアセテート（６．３８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、再度７０〜８０℃で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシド（２．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３７ｍＬ）に溶解させた懸濁液を添加し、同じ温度で１．５時間撹拌し続けた。混合物を室温にし、冷水に入れ、１５分間撹拌した。この溶液をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけてヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）を溶出液として使用して、茶色の固形物として生成物を得た（２．２ｇ、２１％）。ｍｐ１２８〜１３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ２８９，２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
工程ｂ：
エチル４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルチオセレノフェノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート：エチル３−アミノ−４−シアノ−５−メチルチオセレノフェン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（１．０ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、３−クロロ−４−フルオロアニリン（７４０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理して、薄ピンク色の固形物として生成物を得た（１．１ｇ、７２％）。ｍｐ１７６〜１７８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３４４，１６４３，１６０９，１５６８，１４８７，１４２５，１４０１，１２９２，１２５９，１２３７，１２０１，１０９９，１０４８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３４（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ４４４，４４６，４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
工程ｃ：
ＨＣｌ塩：ｐＨ紙が室温で赤色（０．５ｍＬ）を示すまで、工程ｂの化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加した。実施例１に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た（７０ｍｇ）。ｍｐ２００〜２０２℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ４４２，４４４，４４６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−．
【０３６９】
実施例３３
（４−クロロフェニル）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン（化合物番号３３）の合成
【０３７０】
工程ａ：
（４−クロロフェニル）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミジノ［５’，６’−５，４］セレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミン：Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロセレノフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（３．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、実施例１８の工程ｂのもの）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２．８０ｍＬ、１９．３２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。実施例１２に記載したように、反応混合物を１０５℃で３時間撹拌し、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（０．９２ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）で処理して、淡黄色の固形物として生成物を得た。ｍｐ１８６〜１８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６８．６，１５２．０，１４２．７，１３３．２，１３１．４，１３０．０，１２９．８，１２２．２，１１６．０，１０２．８，４６．６，４２．９，３５．５，２７．１；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３７７，３７９，３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
工程ｂ：
ＨＣｌ塩：ｐＨ紙が室温で赤色（０．５ｍＬ）を示すまで、工程ａの化合物（８０ｍｇ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加した。実施例１に記載したように反応混合物を処理して、黄色の固形物として生成物を得た（６０ｍｇ）。ｍｐ２７４〜２７６℃。ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３７７，３７９，３８１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例３４
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イル）アミン（化合物番号３４）の合成
【０３７３】
工程ａ：
２−メチル−３，５，６，７，８−ペンタヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−４−オン：エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］セレノフェン−３−カルボキシラート（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ；Ａｕｍａｎｎ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｃｈｉｅｓｓｅｒ，Ｃ．Ｈ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，第５巻，ｐ．１２７６−１２８１）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、乾燥ＨＣｌガスを室温で３０分間通した（透明な溶液が観察されるまで）。反応混合物を５時間還流し、室温にした。沈殿した固形物をろ過し、固形物を水に溶解させた。この溶液を１０％含水ＮａＨＣＯ３で中性にし、沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、灰色の固形物として生成物を得た（１．４ｇ、３６％）。ｍｐ２８４〜２８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，−ＮＨ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），２．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−５），２．５０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），１．８７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−６，７）；ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ２６５，２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
工程ｂ：
４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ（ｐｙｒｉｍｉｄｎｏ）［５，４−ｄ］セレノフェン：２−メチル−３，５，６，７，８−ペンタヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，４−ｄ］セレノフェン−４−オン（１．４ｇ）およびオキシ塩化リン（１５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温にし、氷冷水に入れ、１０分間撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させて、茶色の固形物として生成物を得た（１．３ｇ、８７％）。ｍｐ１０６〜１０８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８），２．９２−２．９３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．７３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），１．８９−１．９３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７）。
【０３７５】
工程ｃ：
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ［５，６−ｄ］セレノフェン−４−イル）アミン：４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ］ピリミジノ（ｐｙｒｉｍｉｄｎｏ）［５，４−ｄ］セレノフェン（５００ｍｇ、３．４９６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．５ｇ、１０．４８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６時間還流した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、先に記載したように精製して、灰色の固形物として生成物を得た（４５０ｍｇ、６５％）。１３６〜１３８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５‘），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６‘），７．０９（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏとの交換可能，−ＮＨ），３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−８），２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−５），２．５９（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ３），１．９７−１．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−６），１．９１−１．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｈ−７）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ｌ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７１．８，１６１．３，１５４．９，１５４．２（ｄ，Ｊ＝２４４．０Ｈｚ），１３８．４，１３５．６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２６．４，１２２．８，１２０．８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１２０．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１１７．０，１１６．４（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ），２８．３，２７．９，２５．５，２２．８，２２．６；ＬＣ−ＭＳ（陽イオンモード）：ｍ／ｚ３９４，３９６，３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
工程ｄ：
ＨＣｌ塩：ｐＨ紙が室温で赤色（０．５ｍＬ）を示すまで、工程ｃの化合物（１００ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジオキサンに溶解させたＨＣｌを添加した。実施例１に記載したように反応混合物を処理して、白色の固形物として生成物を得た（８０ｍｇ）。ｍｐ２６６〜２６８℃。ＬＣ−ＭＳ（陰イオンモード）：ｍ／ｚ３９２，３９４，３９６（Ｍ−ＨＣｌ−Ｈ）−。
【０３７７】
実施例３５
ＭＴＴ系細胞増殖アッセイを使用した、抗癌活性の測定：ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド組込み系細胞増殖アッセイは、標準的な手順を使用して行った。試験化合物（化合物番号１〜３４）の細胞毒性効果を、ヒト肺癌Ａ５４９細胞またはヒト結腸直腸癌ＨＴ２９細胞またはヒト前立腺ＤＵ１４５細胞またはヒト乳癌（エストロゲン受容体陰性）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２細胞またはヒト子宮頸癌ＨｅＬａ細胞のいずれかにおいて、ＭＴＴ細胞増殖アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により評価した。アッセイは、販売元より提供された使用説明書にしたがって行った。簡単に言えば、同数の細胞を９６ウェル平底プレートにプレーティングし、異なる濃度の式（Ｉ）の４−セレノフェニルアミノピリミジン化合物またはゲフィチニブ（イレッサ）と一緒に３日間インキュベートした。ビヒクル対照培養ウェルには、最高０．５％のＤＭＳＯのみを与えた。その後、０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ試薬を各ウェルに添加し、マイクロプレートを、５％ＣＯ２の存在下、３７℃でさらに４時間インキュベートした。最後に、可溶化液を添加することにより細胞を可溶化させ、３７℃で一晩インキュベートした。ホルマザン結晶が完全に可溶化した後、吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ，ＵＳＡ）にて５４０ｎｍで読み取った。４連のウェルで得られた結果（平均ＯＤ±ＳＤ）を、試験化合物の細胞増殖阻害（５０％阻害濃度、ＩＣ５０）を測定するための計算に使用した。
【０３７８】
化合物の細胞増殖阻害活性の評価は、２段階−（１）スクリーニング、および（２）半最大阻害濃度（ＩＣ５０）測定で行った。スクリーニングの段階において、細胞を異なる濃度で処理した。その後、ＩＣ５０測定に関して最も活性のある試験化合物を選択した。異なる細胞株に対する試験化合物（１〜３４）の細胞増殖阻害潜在能力を表１に要約する。結果を、試験化合物のマイクロモル濃度で示す。比較のために、ゲフィチニブ（イレッサ）の細胞増殖阻害活性も示す。
【０３７９】
【表１】
0005898689.tif 000089
【０３８０】
次いで、乳癌（エストロゲン受容体陰性）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞または肝細胞癌ＨｅｐＧ２細胞または子宮頸癌ＨｅＬａ細胞などの幾つかのその他のヒト癌細胞における細胞増殖に対する阻害活性をさらに評価するために、Ａ５４９細胞、ＤＵ１４５細胞およびＨＴ−２９細胞における一致性および最高抗細胞増殖活性に基づいて、化合物３３をさらに選択した。比較のために、ゲフィチニブ（イレッサ）の細胞増殖阻害活性も示す（表２）。
【０３８１】
【表２】
0005898689.tif 000090