(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物であって：
【化１】
0005916149.tif 000119
ここで：
Ｒ１は、以下の式であり；
【化２】
0005916149.tif 000120
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立して選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、少なくとも２つの置換基で置換されたフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がヘテロアリールであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｆ及びＣｌから独立して選択される少なくとも１つのＲ３で置換されるピリジルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が以下の式である請求項１に記載の化合物。
【化３】
0005916149.tif 000121
【請求項７】
ＸがＯ、ＹがＣＨである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が以下の式である請求項１に記載の化合物。
【化４】
0005916149.tif 000122
【請求項１１】
Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２がＣＦ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
以下のものから選択される化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物。
【化５】
0005916149.tif 000123
【化６】
0005916149.tif 000124
【化７】
0005916149.tif 000125
【化８】
0005916149.tif 000126
【請求項１３】
薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は、結合剤、及び、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、障害、
又は疾病の処置に使用される、請求項１乃至１２の何れか１つに従う、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物。
【請求項１５】
哺乳動物の前記疾患、障害、又は疾病は、炎症に関係する疾患／障害、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶反応、同種又は異種の移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性の疾患又は障害から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈相互参照〉
本出願は、２０１０年８月２７日に出願の、米国仮特許出願第６１／３７７，８４２号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〈発明の分野〉
本明細書では、化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び薬物、並びに、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節するために前記化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
カルシウムは、細胞機能及び細胞生存において極めて重要な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞への及び細胞内でのシグナルの伝達において重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモン、及び、様々なその他のシグナル分子に対する細胞反応は、カルシウムに依存したプロセスによって生じる。
【０００４】
事実上、全ての細胞型は、細胞機能を調整するため、又は、特異的な反応を誘発するために、細胞質Ｃａ２＋シグナルの発生にある程度依存する。細胞質Ｃａ２＋シグナルは、収縮及び分泌等の短期的応答から、細胞の成長と増殖の長期的な調整までに及ぶ、幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、例えば、小胞体（ＥＲ）等の細胞内ストアからのＣａ２＋の放出と、細胞膜をわたるＣａ２＋の流入との、幾つかの組み合わせを含む。１つの実施例において、細胞活性化は、表面膜受容体に結合するアゴニストによって開始され、当該アゴニストは、Ｇタンパク質のメカニズムを介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合する。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）の産生をもたらし、これは、次にＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こすＩＰ３受容体を活性化する。ＥＲＣａ２＋の減少は、その後、細胞膜ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するために、シグナル伝達を行う。
【０００５】
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、細胞生理学のプロセスであり、該プロセスは、限定されないが、例えば、細胞内Ｃａ２＋ストアの再充填（Ｐｕｔｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７５，１９９−２０１，１９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７５：２６５３０−２６５３７，  ２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９：４９７−５２１，２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５７１．１，  ５７−７３，  ２００６）、及び、サイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ    ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２９９−３０７，  ２００３）等の多面的機能などを制御する。幾つかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免役細胞、造血細胞、Ｔリンパ球、及び、マスト細胞において、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルの一種である、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して生じる。
【０００６】
カルシウム流入メカニズムは、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を指す。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、ＳＯＣチャネル機能の不可欠な成分であり、細胞内ストアからのカルシウム枯渇を検知するための、及び、ＳＯＣチャネルを活性化するための、センサとして機能する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書において、細胞内カルシウムを調節するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、前記化合物を含む組成物、またその使用方法が記載される。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル活性を抑制することによって、細胞内カルシウムを調節する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体の活性を阻止することによって、細胞内カルシウムを調節する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、ストア作動性チャネルの活性を抑制する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネルの活性化を抑制する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＯＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質の活性、相互作用、又はレベル、或いは分布を調節し、又は、ＳＯＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質と結合又は相互に作用する。１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質の活性、相互作用、又はレベル、或いは分布を調節し、又は、ＣＲＡＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質と結合又は相互に作用する。
【０００８】
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
【０００９】
【化１】
0005916149.tif 000002
【００１０】
ここで：
Ｒ１は、以下の式であり；
【００１１】
【化２】
0005916149.tif 000003
【００１２】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【００１３】
別の態様において、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【００１４】
【化３】
0005916149.tif 000004
【００１５】
ここで：
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、以下の式であり；
【００１６】
【化４】
0005916149.tif 000005
【００１７】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
Ｒ１２は、ＣＦ３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択される。
【００１８】
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【００１９】
【化５】
0005916149.tif 000006
【００２０】
ここで：
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ８により随意に置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及びＯＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
及びｎは、１又は２から選択される整数である。
【００２１】
別の態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【００２２】
【化６】
0005916149.tif 000007
【００２３】
ここで：
Ｒ１は、以下の式であり；
【００２４】
【化７】
0005916149.tif 000008
【００２５】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【００２６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はアリールである。更なる実施形態において、アリールはフェニルである。また更なる実施形態において、フェニル基は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つの置換基によって置換される。１つの実施形態において、置換基はフッ素である。１つの実施形態において、フェニルは、少なくとも２つの置換基によって置換される。別の実施形態において、フェニルは、少なくとも３つの置換基によって置換される。
【００２７】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールである。更なる実施形態において、ヘテロアリールはピリジルである。また更なる実施形態において、ピリジル基は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つの置換基によって置換される。１つの実施形態において、置換基はフッ素である。１つの実施形態において、ピリジルは、少なくとも２つの置換基によって置換される。別の実施形態において、ピリジルは、少なくとも３つの置換基によって置換される。
【００２８】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１はヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピラゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、又はベンゾキサゾールから選択される。
【００２９】
別の態様において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤を含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が存在する。
【００３０】
別の態様において、哺乳動物の疾患、障害又は疾病を処置する方法が存在し、当該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤と同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含み、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る。
【００３１】
別の態様において、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法が存在し、当該方法は、ＳＯＣチャネル複合体、又はその一部を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は結合剤と同じものを含む医薬組成物と接触させる工程を含む。
【００３２】
別の態様において、哺乳動物のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物のＣＲＡＣ活性を調節する。
【００３３】
別の態様において、哺乳動物の活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物のＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害する。
【００３４】
また別の態様において、哺乳動物のＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化の阻害によってサイトカイン放出を減少する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物のサイトカイン放出を減少させる。
【００３５】
更なる態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、障害又は疾病を処置する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を投与する工程を含む。
【００３６】
１つの態様において、哺乳動物の自己免疫疾患、異種免疫の疾患又は疾病、或いは、炎症性疾患を処置する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与する工程を含む。
【００３７】
１つの実施形態において、自己免疫性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、変形性関節症、強皮症、及び、自己免疫性溶血性貧血である。
【００３８】
別の実施形態において、異種免疫性疾患又は疾病は、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、移植臓器拒絶反応、同種又は異種の移植、及び、アレルギー性鼻炎である。
【００３９】
更なる実施形態において、炎症性疾患は、ブドウ膜炎、脈管炎、膣炎、喘息、炎症性筋疾患、皮膚炎、間質性膀胱炎、大腸炎、クローン病、皮膚筋炎、肝炎、及び、慢性的な再発肝炎である。
【００４０】
別の態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、哺乳動物の疾患、障害又は疾病を処置する方法は、哺乳動物に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、又はプロドラッグを投与する工程を含む。
【００４１】
１つの実施形態において、哺乳動物の疾患、障害、又は疾病は、糸球体腎炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、湿疹、肺線維症、甲状腺炎、嚢胞性繊維症、及び、原発性胆汁性肝硬変から選択される。
【００４２】
本明細書で提供される化合物は、細胞内カルシウムを調節するために使用される。１つの態様において、本明細書で提供される化合物は、ＳＯＣチャネル活性を調節する。１つの態様において、本明細書で提供される化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される化合物は、ＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される化合物は、Ｏｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様において、本明細書で提供される化合物は、Ｏｒａｉタンパク質とのＳＴＩＭタンパク質の機能的な相互作用を調節する。別の態様において、本明細書で提供される化合物は、機能的なＳＯＣチャネルの数を減少させる。別の態様において、本明細書で提供される化合物は、機能的なＣＲＡＣチャネルの数を減少させる。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ＳＯＣチャネル遮断薬である。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＲＡＣチャネル遮断薬又はＣＲＡＣチャネルモジュレーターである。
【００４３】
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性の選択的な阻害剤である。
【００４４】
本明細書に記載の、化合物、組成物、方法、及び使用の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。しかし、詳細な記載と特定の実施例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変化及び改変がこの詳細な記載から明白となるため、単なる例示目的として与えられているに過ぎないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＩＣＲＡＣチャネル経路を概説する。
【図２】侵入直後の、ＩＣＲＡＣが活性化される前の、及び、細胞内カルシウムストアの枯渇によってＩＣＲＡＣが完全に活性化されてから５分後の、電圧刺激に応答して、ヒトＯｒａｉｌ及びＳＴＩＭ１を安定して過剰発現する細胞における、典型的なＩＣＲＡＣ線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
細胞内カルシウムの恒常性は、細胞内カルシウムのレベルと移動の制御に関与する調整システムの総和の結果である。細胞内カルシウムの恒常性は、カルシウム結合と、細胞膜を横断する細胞への及び該細胞からのカルシウムの移動によって、及び、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア及びエンドサイトーシスオルガネラ（エンドソーム及びリソソームを含む）を含む細胞内オルガネラの膜を横断する細胞内部でのカルシウムの移動によって、少なくとも部分的に達成される。
【００４７】
細胞膜を横断するカルシウムの移動は、特異的なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネル及びナトリウム／カルシウム交換体を介して細胞に流入可能であるとともに、カルシウムポンプ及びナトリウム／カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムは、内部ストアからイノシトール三リン酸又はリアノジン受容体を介して放出されることも可能であり、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。
【００４８】
カルシウムは、限定されないが、電位作動性カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、及び、逆モードで作動するナトリウム／カルシウム交換体を含む、様々な一般的なクラスのチャネルのいずれかによって、細胞に流入可能である。ＶＯＣチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経及び筋肉のような興奮性細胞で見出され、非興奮性細胞ではほとんど見出されない。幾つかの条件下で、Ｃａ２＋は、逆モードで作動するＮａ＋−Ｃａ２＋交換体を介して細胞に流入し得る。
【００４９】
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことを可能にする、別のプロセスを提供する。加えて、幾つかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出可能である。
【００５０】
細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物の細胞において、通常約０．１μＭと推定される静止したレベルで厳重に調整され、その一方で、細胞外カルシウム濃度は典型的に約２ｍＭである。この厳重な調節は、細胞膜及び細胞内オルガネラの膜を横断する一過性のカルシウム流入を介して、細胞への又は細胞内でのシグナルの伝達を促進する。細胞には、多様な細胞内カルシウム輸送系及び緩衝系が存在し、これらの系は、細胞内カルシウムシグナルを形成するとともに、細胞質カルシウム濃度を低い静止状態に維持する役割を果たす。静止状態の細胞において、基底カルシウムレベルの維持に関与する主成分は、小胞体と細胞膜の両方におけるカルシウムポンプと漏れ経路（ｌｅａｋ  ｐａｔｈｗａｙ）である。細胞質カルシウムレベルの静止状態の妨害は、カルシウム依存性のシグナルの伝達に影響を与え、多数の細胞内プロセスで異常を生じさせかねない。例えば、細胞増殖は、カルシウムシグナリングの配列の延長に関与する。カルシウムシグナリングに関与する他の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子シグナル伝達、及び、受精を含む。
【００５１】
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内及び細胞外のソースから細胞質Ｃａ２＋シグナルを生成する。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の最初の一時的な増加は、ＰＬＣ製品、イノシトール−１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）によって誘発され、小胞体（ＥＲ）においてＩＰ３受容体を開く、Ｃａ２＋のＥＲからの放出の結果生じる（Ｓｔｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，  ３０６，  ６７−６９，  １９８３）。細胞膜を横断する持続性Ｃａ２＋流入の次の段階は、細胞膜内の特殊なストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免役細胞の場合、ＳＯＣチャネルはカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して、その後続く。ストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストア自体を空にすることによって、細胞膜内のＣａ２＋チャネルを活性化して、ストアを再充填するのに役立つプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１−１２，  １９８６；  Ｐａｒｅｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７−８１０；  ２００５）。ＳＯＣＥは、ストアを再充填するためにＣａ２＋を単に提供するだけでなく、遺伝子発現、細胞代謝及びエキソサイトーシス等の、このような必要不可欠な機能を制御する持続性Ｃａ２＋シグナルを、それ自体で生成し得る（Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｕｔｎｅｙ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７−８１０  （２００５））。
【００５２】
リンパ球及びマスト細胞において、抗原又はＦｃ受容体の活性化は、それぞれ、Ｃａ２＋の細胞内ストアからの放出を引き起こし、このことは、後に、細胞膜のＣＲＡＣチャネルを通るＣａ２＋流入に通じる。細胞内Ｃａ２＋がその後増加することにより、転写因子ＮＦＡＴを調整するホスファターゼである、カルシニューリンが活性化される。静止細胞において、ＮＦＡＴはリン酸化され、細胞質内に存在しているが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、ＮＦＡＴは細胞核へ移行し、刺激条件及び細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染に対する反応時及び移植拒絶反応の間、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の細胞核内で転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）と組になり、これにより、サイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子、及び、活発な免疫反応を組織化するその他の遺伝子をトランス活性化する（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７；１５：７０７−４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞において、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１の不在下で活性化され、自己免疫反応を抑制する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．  Ｃｅｌｌ．  ２００２  Ｊｕｎ  １４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性エフェクターＴ細胞によって媒介された自己免疫を抑制する調節性Ｔ細胞として知られるＴ細胞の亜綱において、ＮＦＡＴは、サプレッサー機能の原因である遺伝子を活性化するために、転写因子ＦＯＸＰ３と組になる（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２００６  Ｊｕｌ  ２８；  １２６（２）：３７５−８７；  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  ＡＹ，  Ｇａｖｉｎ  Ｍ，  Ｚｈｅｎｇ  Ｙ．  Ｃｅｌｌ．  ２００６  Ｊｕｌ  ２８；１２６（２）：２５３−２５６）。
【００５３】
小胞体（ＥＲ）は、様々なプロセスを実行する。ＥＲは、Ｃａ２＋シンク及びアゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアの両方の役割を果たし、タンパク質の折り畳み／プロセシングは、その内腔の中で起こる。後者の場合、多数のＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質は、新しく合成されるタンパク質が正しく折り畳まれ、その適切な目的地へ送られることを確実にする。ＥＲはまた、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調整、及び、アポトーシスにも関与する。これらのプロセスの多くは、腔内Ｃａ２＋を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ＥＲのストレス応答、及び、アポトーシスはすべて、ＥＲのＣａ２＋を長時間にわたって枯渇させることによって誘発され得る。有限量のＣａ２＋を含んでいるため、ＥＲのＣａ２＋含有量は、刺激中のＣａ２＋の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかし、ＥＲの機能的統合性を保存するためには、Ｃａ２＋含有量が減少し過ぎないか、或いは、少なくとも低いレベルで維持されることが大切である。それゆえ、Ｃａ２＋によるＥＲの補充は、全ての真核細胞にとって重要なプロセスである。ＥＲのＣａ２＋含有量の減少により、細胞膜内のストア作動性Ｃａ２＋チャネルが活性化されるので、このＣａ２＋の流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成と折り畳みに必要なＥＲのＣａ２＋レベルを維持することであると信じられている。しかし、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルは、他の重要な役割を有する。
【００５４】
ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスが、Ｃａ２＋放出により活性化されたＣａ２＋電流又はＩＣＲＡＣと呼ばれる、マスト細胞中のＣａ２＋電流を活性化したことを確立した、電気生理学的研究によって、提供される。ＩＣＲＡＣは、非電位活性化型、内向き整流性であり、Ｃａ２＋に著しく選択的である。これは、主に造血性（ｈｅｍａｐｏｉｅｔｉｃ）由来の様々な細胞型において見出される。ＩＣＲＡＣは、唯一のストア作動性電流でなく、ストア作動性流入は、異なる細胞型において異なる特性を有する、Ｃａ２＋透過性チャネルのファミリーを包囲することが、今では明らかになっている。ＩＣＲＡＣは、記載されるべき最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であったが、依然としてストア作動性流入を研究するための一般的なモデルである。
【００５５】
ストア作動性カルシウムチャネルは、ＥＲのＣａ２＋ストアを空にする任意の手順によって、活性化され得る。ストアがどのようにして空になるかは重要なことでなく、正味の効果は、ストア作動性Ｃａ２＋流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、ＩＰ３又は他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加と、その後のストアからのＣａ２＋放出によって、誘発される。しかし、ストアを空にする方法は他にも幾つかある。
これらの方法は、以下を含む。
（１）（受容体刺激の後、或いは、ＩＰ３自体で、又は、非代謝アナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連する同類物により、サイトゾルを透析した後に）サイトゾル内のＩＰ３を上昇させる工程；
（２）ＥＲ膜を透過処理するために、Ｃａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）を適用する工程；
（３）ストアから漏出して、故にストアの再充填を妨げるＣａ２＋をキレート化する、高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡ）によって、細胞質を透析する工程；
（４）タプシガルジン、シクロピアゾン酸、及び、ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体／小胞体のＣａ２＋−ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤へ曝露する工程；
（５）チメロサールのような薬剤を用いて、ＩＰ３受容体をＩｎｓＰ３の静止レベルにまで感作する工程；及び、
（６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤を、ストアへと直接充填する工程。
【００５６】
質量作用を介して、ＴＰＥＮは、ストア枯渇依存性シグナルが生成されるように、合計のストアＣａ２＋を変えることなく、遊離型の腔内Ｃａ２＋濃度を低下させる。
【００５７】
ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題を欠いているわけではない。ストア作動性Ｃａ２＋流入の重要な特徴は、チャネルを活性化するのはストア内部のＣａ２＋含有量の減少であって、その後の細胞質Ｃａ２＋濃度の増加ではないことである。しかし、イオノマイシン及びＳＥＲＣＡポンプ遮断薬は、一般的に、ストア枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の増加を引き起こし、Ｃａ２＋のこのような増加は、Ｃａ２＋に対して透過性を有するＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開き得る。このような問題を避けるための一つの方法は、細胞質Ｃａ２＋が、ＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡ等の高濃度のＣａ２＋キレート剤により強力に緩衝された条件下で、薬剤を使用することである。
【００５８】
〈ストア作動性カルシウム流入〉
カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度の減少は、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位開口型細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化されたストア作動性、又は枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）又はＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と呼ばれる。
【００５９】
ストア作動性又はカルシウム放出活性化の電流の電気生理学的分析は、特徴的な生物物理学的性質を明らかにする（例えば、Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｅｎｎｅｒ（１９９７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７７：９０１−９３０を参照）。例えば、電流は、細胞内カルシウムストアの枯渇によって（例えば、タプシガルジン、ＣＰＡ、イオノマイシン、及び、ＢＡＰＴＡ等の非生理学的活性化因子、ならびに、ＩＰ３等の生理学的活性化因子によって）活性化され得、かつ、生理溶液又は生理条件下で、カルシウム等の二価カチオンに対して選択的であり、細胞質カルシウムレベルの変化による影響を受け、及び、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で、変化した選択性及び伝導率を示し得る。電流は、（濃度に依存する）２−ＡＰＢによって遮断又は増強されてもよく、ＳＫＦ９６３６５及びＧｄ３＋によって遮断されてもよく、厳密には電位開口型でないカルシウム電流として一般的に記載され得る。
【００６０】
マスト細胞及びジャーカット白血病Ｔ細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になるＣａ２＋に対する高い選択性を含む、特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとして、ＣＲＡＣ流入メカニズムを確立した。更に、ＣＲＡＣチャネルは、ストア作動性であるための厳密な基準を満たすことが示され、当該基準は、ＰＬＣによって生成された細胞質Ｃａ２＋又はその他のメッセンジャーよりもむしろ、ＥＲ内のＣａ２＋の減少のみによる活性化である（Ｐｒａｋｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （ｅｄ．  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍａｕｅ）  １２１−１４０  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ２００４））。
【００６１】
〈細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調整〉
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調整される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、或いは、ストアへのカルシウムの取り込みを阻害する薬剤（生理学的又は薬理学的でもよい）に対する感受性によって特徴付けられ得る。異なる細胞が、細胞内カルシウムストアの特徴において研究され、ストアは、種々の薬剤（ＩＰ３、及び、ＩＰ３受容体、タプシガルギン、イオノマイシン及び／又は環式ＡＤＰリボースに作用する化合物を含むが、これらに限定されない）に対する感受性を有するものとして特徴付けられた（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ、（１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１５−３２５；ＣｈｕｒｃｈｉｌｌとＬｏｕｉｓ（１９９９）  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２７６  ：Ｃ４２６−Ｃ４３４  ；  Ｄａｒｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｇｕｌ．  １  ：２７９−２９０；Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｃｅｌｌ  ８４  ：４７３−４８０；  Ｇｒｏｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３６０  ：３０３−３０６；Ｇｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３９８  ：７０−７３を参照）。
【００６２】
小胞体及び筋小胞体（ＳＲ：横紋筋における小胞体の特殊なもの）の貯蔵オルガネラ内部でのカルシウムの蓄積は、一般的にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体−小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡｓ）を介して達成される。シグナリングの間（すなわち、小胞体チャネルが活性化されて、小胞体から細胞質内へとカルシウムが放出される際に）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に流入した細胞質カルシウムを、ＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ  ａｎｄ  Ｈｉｎｋｌｅ、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３６４８−２３６５３；  Ｈｏｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  ＥＭＢＯ  Ｊ．１７：１９８６−１９９５）。
【００６３】
ＩＰ３及びリアノジン受容体に関連付けられるカルシウム放出チャネルは、小胞体及び筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を提供し、結果として、細胞質カルシウム濃度の一時的な増加をもたらす。ＩＰ３受容体媒介性のカルシウム放出は、細胞膜Ｇタンパク質共役型受容体又はチロシンキナーゼとのアゴニストの結合によって活性化される、ホスホリパーゼＣの作用を介した細胞膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるＩＰ３によって誘発される。リアノジン受容体媒介性のカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって誘発され、カルシウム誘発性のカルシウム放出（ＣＩＣＲ）と呼ばれる。（リアノジン及びカフェインに対する親和性を有する）リアノジン受容体の活性は、環式ＡＤＰリボースによっても調整されてもよい。
【００６４】
したがって、ストア内及び細胞質内のカルシウムレベルは、変動する。例えば、ＨｅＬａ細胞が、ＰＬＣに結合するヒスタミン受容体のアゴニストである、ヒスタミンによって処置される場合、ＥＲ遊離型カルシウム濃度は、約６０乃至４００μＭの範囲から約１乃至５０μＭの範囲にまで低下され得る（Ｍｉｙａｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：８８２−８８７）。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離型カルシウム濃度が低下すると活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、同様に細胞膜カルシウム濃度の随伴性の増加は、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調整することができる。
【００６５】
〈細胞質カルシウム緩衝作用〉
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口を介した小胞体のカルシウム透過性、及び、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜のカルシウム透過性の著しい増加に関与し得る。カルシウム透過性のこれらの増加は、細胞質カルシウム濃度の上昇に関連付けられ、細胞質カルシウム濃度は、２つの成分、すなわち、ＩＰ３受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムの「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へカルシウムが流入した結果生じる持続的なカルシウムレベルの上昇であるプラトー相とに分離可能である。刺激されると、約１００ｎＭの静止している細胞内の遊離型カルシウム濃度は、全体で１μＭ以上に上昇し、細胞の微小領域で更に高い値にまで上昇し得る。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、及びゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む、内在性カルシウム緩衝液で調節する。ミトコンドリアによる内膜における単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性及び非依存性の交換体を介して、かつ、状況によっては、透過性遷移孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ）（ＰＴＰ）を介して、ゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝液として作用すると共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体及び小胞体のカルシウムＡＰＴａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）によって調整される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰａｓｅ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介される。加えて、ＩＰ３受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムＡＰＴａｓｅの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム／カルシウム交換体は、ヒトＴ細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムＡＰＴａｓｅは、ヒトＴ細胞とジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを提供する。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、及び、カルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。加えて、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配を補助する、サイトゾル中のカルシウム緩衝化タンパク質が存在する。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることが可能な、これら及び他のメカニズムのいずれかに関与するタンパク質及びその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関与する、関わる、及び／又は、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝化は、ＳＯＣチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、又は、突発性のＣａ２＋放出の間、細胞質Ｃａ２＋レベルを調整するのに役立つ。細胞質Ｃａ２＋レベルの又はストア再充填の大幅な増加は、ＳＯＣＥを非活性化する。
【００６６】
〈下流のカルシウム流入媒介性の事象〉
カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じる、或いは、ストア作動性の変化に加えて、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ｃａ２＋流入は、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスをもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、ＴＮＦα、及び、β−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、予め形成された顆粒を放出する。Ｂ及びＴ細胞の増殖などの幾つかの細胞的事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子は、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核内因子）、ＭＥＦ２、及び、ＮＦκＢを含む、カルシニューリンによって調整される。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカイン、及び、細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴの転写要素は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、同様に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及び、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）といったサイトカインのプロモーター内部で見出された。
【００６７】
ＮＦＡＴタンパク質の活性は、そのリン酸化レベルによって調整され、次にカルシニューリン及びＮＦＡＴキナーゼの両方によって調整される。細胞内カルシウムレベルの上昇によるカルシニューリンの活性化は、ＮＦＡＴの脱リン酸化及び核への流入をもたらす。ＮＦＡＴの再リン酸化は、ＮＦＡＴの核局在化配列をマスクし、核への流入を防止する。局在化と活性に関するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化に強く依存しているため、ＮＦＡＴは、細胞内の遊離型カルシウムレベルの感受性指標である。
【００６８】
〈疾患、障害、又は、疾病〉
臨床研究は、ＣＲＡＣチャネルが、抗原に対するＴ細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示している。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずＣＲＡＣチャネルを介して生じる。カルシウムの増加は、免疫反応に必要とされるＮＦＡＴ活性化及びサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、Ｔ細胞活性を防止するのに効果的な方法である。
【００６９】
ＣＲＡＣチャネル活性を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物などの、本明細書に記載の化合物により阻害することにより、免疫抑制療法をもたらす手段が提供され、前記免疫抑制療法は、重症複合免疫不全症（ｓｅｖｅｒｅ−ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＳＣＩＤ）の患者に見られるストア作動性カルシウム流入の消失によって実証される。Ｔ細胞活性化の主たる欠損を有するＴ細胞免疫不全又はＳＣＩＤの患者のＴ細胞、繊維芽細胞、及び、時としてＢ細胞は、ストア作動性カルシウム流入において強い欠損を示す（Ｆｅｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３１６−３２４；Ｐａｒａｔｉｓｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２６９：３２３２７−３２３３５；  及び  Ｌｅ  Ｄｅｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  Ｂｌｏｏｄ  ８５：１０５３−１０６２）。ＳＣＩＤ患者は、適応免疫反応を欠いているが、主な臓器にはいかなる機能障害又は毒性もない。ＳＣＩＤ患者の表現型は、ＣＲＡＣチャネルの阻害が免疫抑制に対する効果的な戦略であることを示唆している。
【００７０】
〈炎症を含む疾患／障害、及び、免疫系に関連する疾患／障害〉
本明細書で提供される化合物、組成物及び方法を使用して処置又は予防が可能な疾患又は障害は、炎症を含む疾患及び障害、及び／又は、免疫系に関連する疾患及び障害を含む。これらの疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、及び、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
炎症性メディエータによる好中球（ＰＭＮ）の活性化は、細胞質カルシウム濃度を上昇させることによって部分的に達成される。ストア作動性カルシウム流入は、特に、ＰＭＮ活性化において重要な役割を果たすものと考えられる。外傷は、ＰＭＮストア作動性カルシウム流入を増加し（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｔｒａｕｍａ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ４８（４）：５９２−５９８）、ストア作動性カルシウム流入の増強に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的な上昇は、ケモタキシンへの刺激応答結合を変化させるとともに、外傷後のＰＭＮ機能障害の一因となることが示されてきた。それ故、ストア作動性カルシウムチャネルを介したＰＭＮ細胞質カルシウム濃度の調節は、ＰＭＮ媒介性炎症の調整と、損傷、ショック、又は、敗血症後の予備的な心血管機能に有用である（Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６９（１）：６３−６８）。
【００７２】
カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば、抗原刺激によるリンパ球の活性化は、細胞内遊離型カルシウム濃度の急速な上昇と、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）、ＮＦ−κＢ、ＪＮＫ１、ＭＥＦ２、及び、ＣＲＥＢの核内因子を含む転写因子の活性化をもたらす。ＮＦＡＴは、ＩＬ−２（及び他のサイトカイン）遺伝子の重要な転写調節因子である（例えば、Ｌｅｗｉｓ（２００１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１９：４９７−５２１を参照）。細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇は、ＮＦＡＴを転写的に活性な状態で保つために必要とされ、ストア作動性カルシウム流入に依存している。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の減少又は遮断は、カルシウム依存性のリンパ球活性化を遮断する。したがって、リンパ球における、細胞内カルシウムの調節、及び特にストア作動性カルシウム流入（例えば、ストア作動性カルシウム流入の減少又は除去）は、免疫障害及び免疫に関連する障害（例えば、慢性免疫疾患／障害、急性免疫疾患／障害、自己免疫及び免疫不全疾患／障害、炎症、臓器移植片拒絶反応、及び、移植片対宿主病を含む疾患／障害、ならびに異常な（例えば、活動亢進の）免疫反応を含む）の処置方法であり得る。例えば、自己免疫疾患／障害の処置は、リンパ球のストア作動性カルシウム流入の減少、遮断、又は、除去を含み得る。
【００７３】
免疫障害の例は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種又は異種の移植（器官、骨髄、幹細胞、及び他の細胞並びに組織）、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、及び、アトピー性皮膚炎を含んでいる。
【００７４】
〈癌及びその他の増殖性疾患〉
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、その組成物及び方法は、悪性腫瘍の処置と関連して使用可能であり、前記悪性腫瘍は、リンパ網内系組織由来、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、及び直腸癌の悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たし得る（Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９２（６）：８７７−８８２）。
【００７５】
ＳＯＣＥの阻害は、腫瘍細胞増殖の予防に十分である。直接的なＩＣＲＡＣ遮断薬であるピラゾール誘導体ＢＴＰ−２は、ジャーカット細胞内のＳＯＣＥ及び増殖を阻害し（Ｚｉｔｔｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，１２４２７−１２４３７，２００４）、結腸癌細胞のＳＯＣＥ及び増殖を阻害する。持続的なＳＯＣＥは、ミトコンドリアのＣａ２＋取り込みが必要であること（Ｎｕｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７１．１，５７−７３，２００６）、及び、ミトコンドリアのＣａ２＋取り込みの防止が、ＳＯＣＥの阻害を引き起こすこと（Ｈｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，９７，１０６０７−１０６１２，２０００；  Ｈｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３７，６３３−６４８，１９９７；  Ｇｌｉｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．，２１，６７４４−６７５４，２００２）が示唆されている。ジャーカット細胞の刺激は、持続的なＳＯＣＥと、ＮＦＡＴを脱リン酸化するＣａ２＋依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化とを誘発して、インターロイキン−２の発現及び増殖を促進する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＯＣＥを阻害し、癌又は他の増殖性疾患又は疾病の処置に利用され得る。
【００７６】
〈肝臓の疾患及び障害〉
本明細書で提供される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、その組成物及び方法を使用して処置又は予防可能な疾患又は障害は、肝臓の疾患、又は、肝臓の疾患及び障害を含む。これらの疾患及び障害は、例えば、移植、肝炎、及び、肝硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
ストア作動性カルシウム流入は、慢性的な肝疾患に関連しており（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４（３４）：２３７６１−２３７６９）、加えて、低温保存−暖温再酸素負荷（ｗａｒｍ  ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）後の移植損傷に関連している（Ｅｌｉｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２８１（３  Ｐａｒｔ１）：Ｇ８０９−Ｇ８１５）。
【００７８】
〈腎臓の疾患及び障害〉
本明細書で提供される方法を使用して処置又は予防可能な疾患又は障害は、腎臓の疾患及び障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患及び障害の主要な特徴である。このような疾患及び障害は、ＩｇＡＮ、膜性増殖性糸球体腎炎、又は、ループス腎炎を含む、損傷の免疫学的メカニズム又は他のメカニズムによって引き起こされ得る。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全の病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。
【００７９】
通常の成人の腎臓におけるメサンギウム細胞の代謝回転は非常に低く、再生率は１％未満である。糸球体／腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞の増殖率の上昇又は細胞消失の減少に起因する、メサンギウム過形成である。メサンギウム細胞増殖が、例えば、分裂刺激によって細胞消失を伴わずに誘発される場合、メサンギウム増殖性糸球体腎炎が結果として生じ得る。データによると、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子は、ストア作動性カルシウムチャネルを調節することによって作用し得ることが示されている（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ  Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１２：（１）４７−５３）。ストア作動性カルシウム流入のモジュレーターは、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより、糸球体疾患の処置に役立つこともある。
【００８０】
〈ストア作動性カルシウムチャネル〉
臨床研究は、ＳＯＣチャネルの一種であるＣＲＡＣチャネルが、抗原に対するＴ細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを実証する（Ｐａｒｔｉｓｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３２３２７−３２３３５，１９９４；Ｆｅｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１，２００５）。抗原によるＴ細胞活性化の基礎をなす遺伝子発現を駆り立てるために必要とされる、持続的Ｃａ２＋シグナルをＣＲＡＣチャネルが生成するＴリンパ球のように、ＳＯＣＥは、細胞質Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずＣＲＡＣチャネルを介して生じる。増加したカルシウムレベルは、免疫反応に必要とされるＮＦＡＴ活性及びサイトカインの発現を引き起こす。
【００８１】
ＣＲＡＣチャネルは、特徴的な生物物理学的な指紋、定量化可能なストア依存性、及び、Ｔ細胞に不可欠な機能を有する。研究によると、ＣＲＡＣチャネルは、相互作用してＣＲＡＣチャネルを形成する二つの構成タンパク質から形成されることが示されている。ＣＲＡＣチャネルは、二つの機能性成分、ＳＴＩＭ１及びＯｒａｉ１で構築されている。ＳＴＩＭ１（間質相互作用分子１）は、哺乳動物のＥＲのＣａ２＋センサとして同定された（Ｌｉｏｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１（２００５）；Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６９，４３５−４４５（２００５）；ＷＯ２００４１０７８９９５；ＵＳ２００７／００３１８１４）。Ｏｒａｉ１／ＣＲＡＣＭ１は、哺乳動物のＣＲＡＣチャネルの成分として同定された（Ｆｅｓｋｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４１，１７９−１８５  （２００６）；  Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１２，１２２０−１２２３  （２００６）；  Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０３，９３５７−９３６２  （２００６））。
【００８２】
ＳＴＩＭ１は、ＥＲのＣａ２＋ストア内部のＣａ２＋のセンサであって、ストア枯渇に反応して細胞膜に近接するＥＲの点へと移動する。Ｏｒａｉ１は、細胞膜内にＣＲＡＣチャネルのサブユニットを形成する孔である。２つの膜のタンパク質ＳＴＩＭ１及びＯｒａｉ１は、各々、ＣＲＡＣチャネルの活性化に不可欠であることが示されている。
【００８３】
ヒト胎児腎臓２９３細胞（ＨＥＫ２９３細胞）におけるＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の両方の発現は、機能的なＣＲＡＣチャネルを再構築する。Ｏｒａｉ１のみの発現は、ＨＥＫ２９３細胞内のストア作動性Ｃａ２＋流入と、ラット好塩基球性白血病細胞内のＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流（ＩＣＲＡＣ）とを強く減少させる。しかし、ストア感知ＳＴＩＭ１タンパク質と共に発現するため、Ｏｒａｉ１は、ＳＯＣＥの大幅な増加をもたらし、Ｃａ２＋流入率を１０３倍にまで高める。このＣａ２＋流入が完全にストア依存性であるのは、同じ同時発現が、測定可能なストア依存性Ｃａ２＋流入を引き起こさないためである。該流入は、ストア作動性チャネル遮断薬である２−アミノエトキシジフェニルボラートによって完全に遮断される。ＳＴＩＭタンパク質は、媒介性のＣａ２＋ストア感知性であり、どの内因性チャネル特性とも結びつかない小胞体の細胞膜である。Ｏｒａｉ１は、Ｃａ２＋流入の原因である細胞膜チャネル成分に寄与する。Ｏｒａｉ１の過剰発現によるＣＲＡＣチャネル機能の抑制は、ＳＴＩＭ１及びＯｒａｉ１間の必要とされる化学量論を反映する（Ｓｏｂｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２８１，ｎｏ．３０，２０６６１−２０６６５，２００６）。
【００８４】
〈間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質〉
ストア作動性チャネルのマーカーとしてタプシガルジン活性化Ｃａ２＋流入を用いるショウジョウバエＳ２細胞におけるＲＮＡｉスクリーンにおいて、１つの遺伝子が、Ｃａ２＋流入をほぼ減少させ、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子（Ｓｔｉｍ）をコード化した（Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６９，４３５４４５，２００５）。哺乳動物の細胞にはＳｔｉｍの二つの相同体であるＳＴＩＭ１及びＳＴＩＭ２が存在し、その両方は、普遍的に分布することが明らかとなっている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２００１  Ａｕｇ  １；  ３５７（Ｐｔ  ３）：６７３−８５）。ＳＴＩＭ１は、ストア作動性Ｃａ２＋流入のためのＥＲのＣａ２＋センサである。ＳＴＩＭ１は、複数の予測されるタンパク質相互作用又はシグナル伝達ドメインを有する７７ｋＤａのＩ型膜タンパク質であり、ＥＲ内では支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にも存在する。
【００８５】
ＲＮＡｉによるＳＴＩＭ１のノックダウンは、ジャーカットＴ細胞内のＩＣＲＡＣと、ＨＥＫ２９３上皮細胞及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞内のストア作動性Ｃａ２＋流入を著しく減少させた。しかし、密接に関連するＳＴＩＭ２のノックダウンは、なんの効果も有していなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化のメカニズムにおけるＳＴＩＭ（ショウジョウバエ）とＳＴＩＭ１（哺乳動物）の重要な役割を示している。ＳＴＩＭ１は、ストア作動性チャネルそのものであるとは考えにくい。ＳＴＩＭ１は、チャネル様配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現は、Ｃａ２＋流入をわずかに向上させるだけである。ＳＴＩＭ１は、ＥＲのような、原形質膜及び細胞内の細胞膜の両方に配される（Ｍａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２０００  Ａｕｇ  ３１；１４８１（１）：１４７−５５．  ２０００）。タンパク質配列は、該タンパク質配列が一度膜の内外にまたがり（ｓｐａｎ  ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）、そのＮＨ２の終端がＥＲの内腔又は細胞外空間に向けられることを示唆している。ＮＨ２の終端はＥＦ−ハンドドメインを含み、ＥＲ内のＣａ２＋センサとして機能する。タンパク質はまた、細胞質内にタンパク質間相互作用ドメイン、特に、コイルドコイルドメインを含み、かつ、ＥＲ（又は細胞外空間）内に無菌性モチーフ（ＳＡＭ）を含み、両方ともに予測される膜貫通ドメインの近傍にある。ＳＴＩＭ１はオリゴマー形成され得、これにより、ＥＲ及び細胞膜内のタンパク質は、その二つを架橋するよう相互作用することが可能となる（Ｒｏｏｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６９，４３５−４４５（２００５））。
【００８６】
全内部反射蛍光（ＴＩＲＦ）及び共焦点顕微鏡法によって、ＳＴＩＭ１は、Ｃａ２＋ストアが満たされている際にはＥＲ全体に分布されるが、ストアが枯渇した際には細胞膜近傍で散在する斑点へと再分布されることが明らかとなっている。ジャンクションのＥＲ領域へのＳＴＩＭ１の再分配は遅いが（Ｌｉｏｕ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １５，  １２３５−１２４１  （２００５）；  Ｚｈａｎｇ，  Ｓ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４３７，  ９０２−９０５  （２００５））、それは、数秒単位でＣＲＡＣチャネルの開口部に先行し（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７４，  ８０３−８１３  （２００６））、それゆえ、ＣＲＡＣチャネルの活性化に必須の工程として存在するのに充分に早い。
【００８７】
ストアの枯渇は、それがＣＲＡＣチャネルを介したストア作動性カルシウム流入を制御することもある場合、細胞膜へのＳＴＩＭ１の挿入を引き起こすことが示唆されている（Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４３７，９０２−９０５  （２００５）；  Ｓｐａｓｓｏｖａ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０３，４０４０−４０４５  （２００６））。
【００８８】
ＳＯＣＥに関するＣａ２＋センサとしてのＳＴＩＭ１の決定的な証拠は、Ｃａ２＋に対するその親和性を減少させるとともに、したがって、ストア枯渇状態を模倣すると予想される、ＥＦの手の構造モチーフの予測されるＣａ２＋結合残基の変異によって、ストアが満たされている時でも、ＳＴＩＭ１は斑点へと自発的に再分布するとともに、ＳＯＣを介した構成的Ｃａ２＋流入を誘発する、ということである（Ｓｐａｓｓｏｖａ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０３，４０４０−４０４５（２００６）；  Ｌｉｏｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．１５，１２３５−１２４１  （２００５））。
【００８９】
〈Ｏｒａｉタンパク質〉
Ｏｒａｉ１（ＣＲＡＣＭ１としても知られる）は、広範囲に発現し、４つの膜貫通ドメインを備える３３ｋＤａの細胞膜タンパク質であり、そして、他のイオンチャネルとの著しい配列相同性を欠いている（Ｖｉｇ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１２，  １２２０−１２２３（２００６）；  Ｚｈａｎｇ，  Ｓ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０３，  ９３５７−９３６２（２００６））。
【００９０】
Ｔ細胞受容体結合又はストア枯渇によりＣａ２＋流入を活性化することができない、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）症候群のヒト患者のＴ細胞の研究は、Ｏｒａｉ１における単一点突然変異に起因することが示された（Ｆｅｓｋｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４１，  １７９−１８５  （２００６））。
【００９１】
他の哺乳動物のＯｒａｉ同族体が存在し、例えばＯｒａｉ２及びＯｒａｉ３であり、しかしながら、それらの機能は明らかには定義されない。Ｏｒａｉ２及びＯｒａｉ３は、ＨＥＫ細胞内でＳＴＩＭ１により過剰発現した場合に、ＳＯＣチャネル活性を示し得る（Ｍｅｒｃｅｒ，Ｊ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１，２４９７９−２４９９０（２００６））。
【００９２】
Ｏｒａｉ１がＣＲＡＣチャネル孔に寄与するという証拠は、Ｏｒａｉ１変異原性試験によって得られた。Ｃａ２＋イオンについてのＣＲＡＣチャネルの選択性は、（電位開口型Ｃａ２＋チャネルについて記載されたメカニズムに類似して）一価カチオンの透過性を遮断するために、Ｃａ２＋結合能力を弱めるＧｌｕ１０６又はＧｌｕ１９０のいずれかの変異によって示された（Ｙｅｒｏｍｉｎ，  Ａ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４３，  ２２６−２２９（２００６）；  Ｖｉｇ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １６，２０７３−２０７９（２００６）；  Ｐｒａｋｒｉｙａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４３，２３０−２３３  （２００６））。
【００９３】
Ｉ−ＩＩループ内の１対のアスパラギン酸（Ａｓｐ１１０及びＡｓｐ１１２）の電荷を中和することは、Ｇｄ３＋による遮断と、細胞外のＣａ２＋よる外向き電流の遮断とを減少させ、これらの負の電荷を有する部位が孔の口の近傍にある多価カチオンの蓄積を促進し得ることを示している。
【００９４】
Ｏｒａｉ１の過剰発現を介して観察された電流はＩＣＲＡＣによく似ており、Ｏｒａｉ１が多量体を形成可能であるという事実は（Ｙｅｒｏｍｉｎ，Ａ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４３，２２６−２２９  （２００６）；  Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１６，  ２０７３−２０７９  （２００６）；  Ｐｒａｋｒｉｙａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４４３，２３０−２３３（２００６））、自然のＣＲＡＣチャネルがＯｒａｉ１のみの多量体であるか、或いは、密接に関連するサブユニットＯｒａｉ２及び／又はＯｒａｉ３との組み合わせである、という可能性を強める。
【００９５】
〈機能的なストア作動性カルシウムチャネル〉
ＳＯＣチャネルの特徴付けは、ＳＯＣチャネルの一種であるＣＲＡＣチャネルにより大部分が得られる。ＣＲＡＣチャネル活性は、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の作用を介して細胞膜内のＣＲＡＣチャネルの開口につながれる、ＥＲ内腔からＣａ２＋が失われることによって誘発される。Ｃａ２＋の枯渇は、ＳＴＩＭ１によって感知され、細胞膜に隣接する接合ＥＲにＣａ２＋を蓄積させる。開いたＣＲＡＣチャネルの位置をマップするためのＴＩＲＦベースのＣａ２＋撮像研究において、［Ｃａ２＋］ｉの上昇は、ＳＴＩＭ１の点を共局在化させることがわかり、ＣＲＡＣチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示している（Ｌｕｉｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７４，８１５−８２５（２００６））。
【００９６】
ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の両方を同時発現する細胞において、ストア枯渇は、Ｏｒａｉ１自体を分散型の分布から移動させることで、ＳＴＩＭ１と正反対の細胞膜内に蓄積させ、これにより、ＳＴＩＭ１がチャネルを活性化させることを可能にする（Ｌｕｉｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７４，  ８１５−８２５（２００６）；  Ｘｕ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ３５０，９６９−９７６  （２００６））。したがって、ＣＲＡＣチャネルは、細胞膜内のＥＲ及びＯｒａｉ１におけるＳＴＩＭ１の併置されたクラスター（ａｐｐｏｓｅｄ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ）によって形成される。Ｏｒａｉｌ／ＳＴＩＭ１クラスターが約１０−２５ｎｍである、ＥＲと細胞膜との間の接合ギャップ（ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｐ）は、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１との間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくてもよい。このことは、過剰発現したＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１が免疫共沈降され得るという事実によって支持される（Ｙｅｒｏｍｉｎ，Ａ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４３，２２６−２２９  （２００６）；  Ｖｉｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１６，２０７３−２０７９  （２００６））。
【００９７】
したがって、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１は、直接相互作用するか、又は、多タンパク質複合体のメンバーとして相互作用する。この裏付けは、ＳＴＩＭ１自体によるその細胞質部分の発現が、ある研究において、ＣＲＡＣチャネルを活性化するのに十分であった際に観察され（Ｈｕａｎｇ，Ｇ．Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．８，１００３−１０１０（２００６））、ＥＲＭ／コイルド・コイル及びその他のＣ末端ドメインを除去する効果は、ＳＴＩＭ１のクラスター化及びＳＯＣチャネル活性化における役割を示唆している（Ｂａｂａ，  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０３，１６７０４−１６７０９  （２００６））。ＳＴＩＭ１の腔側において、単離されたＥＦ−ＳＡＭ領域は、インビトロでの（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）Ｃａ２＋の除去の際に、二量体及び高次多量体を形成し、ＳＴＩＭ１のオリゴマー形成がストア作動性カルシウム活性化における初期の工程であることを示している（Ｓｔａｔｈｏｐｕｌｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２８１，３５８５５−３５８６２  （２００６））。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ)の化合物は、ＳＯＣＥ及び／又はＩＣＲＡＣの阻害又は減少等で、細胞内カルシウムを調節する。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ)の化合物による調節は、様々な効果から結果として生じ、当該効果は、限定されないが、タンパク質への結合、タンパク質との相互作用、或いは細胞内カルシウム調節に関与するタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）の相互作用、活性、レベル、又は任意の物理的、構造的或いは他の特性の調節などである。
【００９９】
例えば、細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質と試験薬との結合又は相互作用を評価する方法は、ＮＭＲ、質量分析、蛍光分光法、シンチレーション近接アッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ他を含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、又は、任意の物理的、構造的或いは他の特性の調節を評価する方法の例は、限定されないが、タンパク質の相互作用への効果を評価するためのＦＲＥＴアッセイ、タンパク質相互作用とタンパク質の物理的かつ構造的な特性への効果を評価するためのＮＭＲ、Ｘ線結晶解析、及び円偏光二色性、タンパク質の特定の活性を評価するのに適した活性アッセイとを含む。
【０１００】
〈細胞内カルシウムに対する効果の監視又は評価〉
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のスクリーニング／同定の方法の何れかにおける細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の効果の監視又は評価、細胞（細胞基質及び細胞内オルガネラ又はコンパートメントを含む）カルシウムの直接又は間接的な評価又は測定、及び／又は、細胞、オルガネラ、カルシウムストア又はその部分（例えば、膜）への、それらの内部での、或いはそれらの外へのイオンの移動が、実行される。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオンの移動又は流入とを評価するために、本明細書に記載される。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様を監視或いは評価するかに依存する。例えば、本明細書に記載の幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝化及びカルシウムレベル、並びに、細胞内オルガネラ及びカルシウムストアによる取り込み又はそれらからの放出を評価するために使用される。他の実施形態において、細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアコンパートメント、膜（例えば、分離細胞膜パッチ、又は脂質二重層を含む）、又は無細胞アッセイ系（ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（例えば、アウトサイドアウト（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ）膜小胞）を使用して、監視又は評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下で監視又は評価され、対照（例えば、試験薬の不在下での細胞内カルシウム）と比較される。
【０１０１】
〈細胞内カルシウムを調節する方法〉
幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、細胞質及び／又は小胞体などの細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度又はレベルの変化、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラからの、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、及び、細胞への、細胞からの、細胞内での、カルシウム流入の動力学又は他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変更又は調節である。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウム調節は、例えば、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、カルシウムレベル、又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、細胞内カルシウムストア又はオルガネラからの、又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内でのカルシウムの移動、及び／又は、基底の或いは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少又は阻害といった、変更又は調節を含む。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン（例えば、カルシウム）移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン（例えば、カルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞からのカルシウム流出、及び／又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン（例えば、カルシウム）の取り込み、又は、細胞内コンパートメントからのイオンの放出を含む。
【０１０２】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、免疫系細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、繊維芽細胞（又は、繊維芽細胞に由来する細胞）、或いは、表皮、経皮又は皮膚細胞（例えば、角化細胞）における、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）といった、ＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、減少又は阻害）などの細胞内カルシウムの調節を行う。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する１以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び／又は分子間相互作用を減少させる工程を含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、又は、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの細胞内カルシウム調節の態様の制御の欠如を示す場合、他の実施形態において、調節は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）のレベル、発現、活性、機能、又は分子間相互作用を減少させる工程を含む。
【０１０３】
〈化合物〉
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患又は疾病の処置に使用されてもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＯＣＥユニットの集合を妨害する。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的な相互作用を変化させる。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉ１の機能的な相互作用を変化させる。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＯＣチャネル孔のブロッカーである。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル孔のブロッカーである。
【０１０４】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたＳＯＣチャネルに直接関連付けられる、電気生理学的な電流（ＩＳＯＣ）を阻害する。別の態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連付けられる、電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
【０１０５】
細胞内カルシウムの調節の利益を得る疾患又は障害は、限定されないが、免疫系関連の疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を含む疾患又は障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症疾患、多発性硬化症、及び、免疫系の障害）、癌又はその他の増殖性疾患、腎疾患及び肝疾患を含む。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種又は異種の移植拒絶反応（器官、骨髄、幹細胞、その他の細胞及び組織）、移植片対宿主疾患を予防するために、免疫抑制剤として用いられてもよい。移植片拒絶反応は、組織又は臓器移植に由来し得る。移植片対宿主疾患は、骨髄又は幹細胞の移植に由来し得る。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、或いは、該タンパク質と結合又は相互作用する。１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体中の少なくとも一部のタンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、或いは、該タンパク質と結合又は相互作用する。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、機能的なストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低下させる。１つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体である。
【０１０７】
疾患又は障害を処置するための本明細書に記載の化合物は、疾患又は障害を有する被検体に投与されると、疾患又は障害の兆候又は所見を効果的に減少させ、改善し、又は、除去する。本明細書に記載の化合物はまた、疾患又は障害の兆候がまだ明らかになっていない、疾患又は障害にかかりやすい被験体にも投与可能であり、兆候の進行を防ぐか、又は、遅らせる。薬剤は、このような効果を、単体で、又は、その他の薬剤と組み合わせて有することができ、或いは、他の薬剤の治療効果を増強させるように機能し得る。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節の恩恵を受ける患者を処置するために使用され得る。
【０１０９】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤である。
【０１１０】
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１１１】
【化８】
0005916149.tif 000009
【０１１２】
ここで：
Ｒ１は、以下の式であり；
【０１１３】
【化９】
0005916149.tif 000010
【０１１４】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又は、ＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１は以下の式である。
【０１１６】
【化１０】
0005916149.tif 000011
【０１１７】
更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立して選択される少なくとも１つのＲ３により随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌから独立して選択される少なくとも１つのＲ３により随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＦにより随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＣｌにより随意に置換されるアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌから独立して選択される少なくとも１つのＲ３により随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＦにより随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つのＣｌにより随意に置換されるフェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、及び−ＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又は、ｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態において、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施形態において、Ｒ５はＨである。また更なる実施形態において、Ｒ５はメチルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。更なる実施形態において、Ｒ２はピリジニルである。別の実施形態において、Ｒ２はフリルである。更なる実施形態において、Ｒ２はピラニルである。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される少なくとも１つのＲ３により置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、少なくとも２つのＲ３又は少なくとも３つのＲ３によって置換されるヘテロアリールである。
【０１１８】
また、本明細書には式（Ｉ）が記載され、ここで、Ｒ１は以下の式であり、
【０１１９】
【化１１】
0005916149.tif 000012
【０１２０】
ここで、Ｒ１２は、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択され；及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１２は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１２はＯＨである。また別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１２はエチルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたアリールである。更なる実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたフェニルである。また別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたフラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたフラニルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたチエニルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたチアゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたオキサゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたオキサジアゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたピリジニルである。
【０１２１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２は、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１２はＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１２はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。
【０１２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１は以下の式である：
【０１２３】
【化１２】
0005916149.tif 000013
【０１２４】
別の態様において、以下の式から選択される化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが存在する：
【０１２５】
【化１３】
0005916149.tif 000014
【０１２６】
【化１４】
0005916149.tif 000015
【０１２７】
【化１５】
0005916149.tif 000016
【０１２８】
１つの態様において、本明細書に、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが記載され：
【０１２９】
【化１６】
0005916149.tif 000017
【０１３０】
ここで：
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、以下の式であり；
【０１３１】
【化１７】
0005916149.tif 000018
【０１３２】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ１２は、ＣＦ３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択される。
【０１３３】
任意の及びすべての実施形態に関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ２はピラゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つの置換基又は少なくとも３つの置換基によって置換される。更に別の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１は、以下の式であり；
【０１３５】
【化１８】
0005916149.tif 000019
【０１３６】
ここで、Ｒ９とＲ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択される。
【０１３７】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１は以下の式であり、
【０１３８】
【化１９】
0005916149.tif 000020
【０１３９】
ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルである。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。また別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。更なる実施形態において、Ｒ１２は、ＣＦ３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１２は、ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２は随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、フェニルは、少なくとも１つのハロゲンによって置換される。別の実施形態において、少なくとも２つのハロゲンによって置換される。別の実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたチエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及びフェノキサジニルから選択される。更なる実施形態において、Ｒ１２は、随意に置換されたチエニル、フラニル、オキサジアゾリル又はチアゾリルである。
【０１４０】
また別の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。また更なる実施形態において、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ３はＣｌである。また別の実施形態において、Ｒ３はＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、又は随意に置換されたヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ３は、チエニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される、随意に置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態において、Ｒ３は、オキサジアゾリルである。
【０１４１】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。特定の実施形態において、フェニル基は、ＦとＣｌから独立して選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。幾つかの実施形態において、フェニルは、少なくとも２つの置換基又は少なくとも３つの置換基により置換される。特定の実施形態において、Ｒ３はフッ素である。他の実施形態において、Ｒ３は塩素である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＲ５であり、ここで、Ｒ５はメチル又はエチルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ２はピリジルである。特定の実施形態において、ピリジル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。特定の実施形態において、ピリジル基は、ＦとＣｌから独立して選択された少なくとも１つのＲ３により置換される。幾つかの実施形態において、ピリジルは、少なくとも２つの置換基又は少なくとも３つの置換基により置換される。特定の実施形態において、Ｒ３はフッ素である。他の実施形態において、Ｒ３は塩素である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＲ５であり、ここで、Ｒ５はメチル又はエチルである。
【０１４３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ３は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。
【０１４４】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１４５】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４６】
別の態様において、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１４７】
【化２０】
0005916149.tif 000021
【０１４８】
ここで：
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ８により随意に置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ７は、ＣＦ３、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及び随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
及びｎは、１又は２から選択される整数である。
【０１４９】
１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択される。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。また別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。１つの実施形態において、Ｒ７は、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択されている。別の実施形態において、Ｒ７はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。また別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。別の実施形態において、Ｒ７はエチルである。
【０１５０】
また別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ３は、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。また更なる実施形態において、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＮＯ２である。また別の実施形態において、Ｒ３はＮＨ２である。
【０１５１】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はアリールである。他の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態において、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び、随意に置換されたヘテロアリールから選択された少なくとも１つのＲ８により置換される。幾つかの実施形態において、フェニルは、少なくとも２つの置換基又は少なくとも３つの置換基によって置換される。特定の実施形態において、Ｒ８はフッ素である。別の実施形態において、Ｒ８は塩素である。
【０１５２】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択される。別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルである。１つの実施形態において、Ｒ２はピラゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、少なくとも２つの置換基又は少なくとも３つの置換基によって置換される。また別の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された少なくとも１つのＲ８により置換される。
【０１５３】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ８はＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ８はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ８はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ８はイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ８はＦである。更なる実施形態において、Ｒ８はＣｌである。
【０１５４】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１５５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が存在し、ここで、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１５６】
また更なる態様において、以下の式から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである：
【０１５７】
【化２１】
0005916149.tif 000022
【０１５８】
【化２２】
0005916149.tif 000023
【０１５９】
【化２３】
0005916149.tif 000024
【０１６０】
【化２４】
0005916149.tif 000025
【０１６１】
【化２５】
0005916149.tif 000026
【０１６２】
【化２６】
0005916149.tif 000027
【０１６３】
【化２７】
0005916149.tif 000028
【０１６４】
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１６５】
【化２８】
0005916149.tif 000029
【０１６６】
ここで：
Ｒ１は、以下の式であり；
【０１６７】
【化２９】
0005916149.tif 000030
【０１６８】
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０又はＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、又は、縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３により随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、又はＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１６９】
更なる実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択された少なくとも１つのＲ３によって随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、及びＯＲ５から選択され、ここで、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。更なる実施形態において、Ｒ３は−ＣＮである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される。別の実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施形態において、Ｒ５はＨである。また更なる実施形態において、Ｒ５はメチルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２は、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、及び、フェノキサジニルから選択されるヘテロアリールである。更なる実施形態において、Ｒ２はピリジニルである。別の実施形態において、Ｒ２はフリルである。更なる実施形態において、Ｒ２はピラニルである。１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される少なくとも１つのＲ３により置換される。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、少なくとも２つのＲ３又は少なくとも３つのＲ３によって置換されるヘテロアリールである。
【０１７０】
本明細書にはまた、式（ＩＶ）の化合物が記載され、ここで、Ｒ１は以下の式であり；
【０１７１】
【化３０】
0005916149.tif 000031
【０１７２】
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、及び随意に置換されたヘテロアリールから選択され；及びＲ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１２は−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１２はＯＨである。また別の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１２はメチルである。別の実施形態において、Ｒ１２はエチルである。
【０１７３】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が存在し、ここで、Ｒ１２は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１２はＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ１２はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５はＣ２Ｈ５である。特定の実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。
【０１７４】
更なる実施形態において、Ｒ１は、以下の式である。
【０１７５】
【化３１】
0005916149.tif 000032
【０１７６】
別の態様において、以下の式から選択される化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである：
【０１７７】
【化３２】
0005916149.tif 000033
【０１７８】
【化３３】
0005916149.tif 000034
【０１７９】
別の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤を含む医薬組成物、及び式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が、存在する。
【０１８０】
別の態様において、被験体のストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性の調節のための薬の処方のための、又はストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性の調節から利益を得る被験体の疾患、障害、又は疾病の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、或いは（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグの使用が存在する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を阻害する。別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性である。
【０１８１】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、或いは結合剤と同じものを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法が存在する。
【０１８２】
特定の実施形態において、哺乳動物の疾患、障害、又は疾病は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患又は障害、腎臓の疾患又は障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶、同種又は異種の移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎及びアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性の疾患又は障害から選択される。
【０１８３】
別の態様において、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法は、ＳＯＣチャネル複合体、又はその一部を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグと、或いは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は結合剤と同じものを有する医薬組成物と接触させる工程を含む。
【０１８４】
また、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物内のカルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法が提示される。
【０１８５】
１つの実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、タンパク質の間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）ファミリーから選択されたカルシウム放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネル複合体の少なくとも１つの要素の活性を調節し、当該要素の相互作用を調節し、又は当該要素のレベルを調節し、或いは当該要素に結合し、又は当該要素と相互作用する。
【０１８６】
別の実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＳＴＩＭ１又はＳＴＩＭ２との活性、相互作用或いはレベルを調節し、又はＳＴＩＭ１又はＳＴＩＭ２へ結合し、或いは相互作用する。
【０１８７】
また別の実施形態において、哺乳動物内のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物によりカルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル活性を調節する工程は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を阻害する。
【０１８８】
更なる実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物によりカルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル活性を調節する工程は、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連した電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
【０１８９】
また更なる実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＳＯＣＥを阻害する。
【０１９０】
別の実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出依存性カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、１０μＭ以下の濃度で、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連する電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
【０１９１】
１つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１９２】
１つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、ｖの化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質又は哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の活性を調節し、それらの相互作用を調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。
【０１９３】
また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、関節リウマチである。
【０１９４】
更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、乾癬である。
【０１９５】
１つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、炎症性腸疾患である。
【０１９６】
更なる実施形態において、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【０１９７】
更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、移植臓器拒絶反応である。
【０１９８】
更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、又は疾病は、多発性硬化症である。
【０１９９】
また更なる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、更に第二の治療剤を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２００】
別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記第二の治療剤は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２−特定阻害剤（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、抗ＴＮＦ−α薬剤、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、及び抗コリン薬から選択される。
【０２０１】
また別の実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る哺乳動物の、疾患、障害、又は疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、前記第２の治療剤は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、及び抗コリン薬から選択される。
【０２０２】
また本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物の活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）の、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性を阻害する方法が記載される。
【０２０３】
１つの実施形態において、哺乳動物の活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）の、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性を阻害する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質又は哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の相互作用を調節し、そのレベルを調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。
【０２０４】
別の態様において、哺乳動物のＮＦＡＴの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
【０２０５】
別の実施形態において、哺乳動物のＮＦＡＴの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質又は哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の相互作用を調節し、そのレベルを調節し、又はそれらに結合し、或いはそれらと相互作用する。
【０２０６】
また別の実施形態において、哺乳動物のＮＦＡＴの、ストア作動性カルシウム流入の活性を阻害することにより、サイトカイン放出を減少する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ＲＡ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ、及び移動抑制因子（ＭＩＦ）から選択される。
【０２０７】
〈化合物の更なる形態〉
本明細書に記載の化合物は、幾つかの場合において、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性の形態として存在し得る。本明細書に提示の化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又はジアステレオマーの形成及び再結晶による分離、又はクロマトグラフィー、又はそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、本開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。
【０２０８】
幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式内に含まれる。
【０２０９】
本明細書に記載される方法及び組成物は、非晶質形態と同様に結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで（ｉｎ  ｖｉｖｏ）親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つ。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物であり、該化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、該化合物は、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの（ｉｎ  ｖｉｖｏ）投与の際、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。
【０２１１】
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボで（ｉｎ  ｖｉｖｏ）投与される際に再生されるように、調節される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するか、副作用又は毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、又は薬物の他の特徴或いは特性を変更するように設計され得る。幾つかの実施形態において、インビボでの（ｉｎ  ｖｉｖｏ）薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識によって、一旦薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５；  Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５６：５３−１０２，  ２００４；  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．４６，  ｎｏ．  ２４，  ５０９７−５１１６，  ２００３；  Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，  ”Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，  ３９５−４０７，  ２００６を参照）
【０２１２】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形状は、請求の範囲内に含まれるものであり、このプロドラッグは、インビボで（ｉｎ  ｖｉｖｏ）代謝されて、本明細書で説明される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物を生成する。
幾つかの場合において、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０２１３】
幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な溶解度を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照し、全てはこのような開示のために本明細書に組み込まれる。
【０２１４】
本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。
【０２１５】
本明細書に記載される化合物は、（例えば、放射性同位体で）同位体的に、又は限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル光励起性ラベル又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。
【０２１６】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。更に、重水素、すなわち２Ｈ等の同位元素を用いて置換することにより、特定の治療上の利点が得られ、この利点はより大きな代謝安定性の結果生じるものであって、例えば、増加したインビボの（ｉｎ  ｖｉｖｏ）半減期又は減少した必要用量等から結果として生じる。
【０２１７】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成するのに必要である有機体への投与の際に、代謝される。
【０２１８】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成される、及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；或いは例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの有機酸と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換される時に形成される、塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸により塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０２１９】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的な又は非化学量論的な量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製又は形成され得る。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態においても存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的に対して、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物は、非結晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で存在する。更に、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの、様々な要因は、支配的な（ｔｏ  ｄｏｍｉｎａｔｅ）単結晶形態を引き起こし得る。
【０２２１】
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析方法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理プロセスを扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、体重損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。前記方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに、熱重量及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン放射源（ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、及びＮＭＲを含む（液体及び固体の状態）。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（ガス又は水蒸気の雰囲気における）ＥＤＸによる走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡検査法、及びＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。
【０２２２】
本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び化合物を提供するため選択され得る。
【０２２３】
〈化合物の合成〉
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、又はそれらの組み合わせによって達成される。更に、本明細書に提示される溶媒和物、温度、及びその他の反応条件は、異なり得る。
【０２２４】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的供給源から合成又は得られる。更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術及び物質の他に、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）などに記載される、当該技術分野で認識される技術及び物質を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し得、該反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。
【０２２５】
〈求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成〉
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という表題の表１には、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の、選択された限定されない例が記載される。表１は、共有結合を提供する、利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
【０２２６】
【表１】
0005916149.tif 000035
【０２２７】
〈保護基の使用〉
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得、ここで、これらは、反応における不要な関与を避けるために、最終産物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するため、及び保護基が除去されるまで前記基が化学反応に関与することを妨げるために使用される。各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。総合的に異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的な（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）除去の要件を満たす。
【０２２８】
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解等）、及び／又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸解離性であり、及び、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、及び塩基解離性であるＦｍｏｃ基により保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。ｔ−ブチルカルバメートなどの酸解離性基により又は安定した酸又は塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートにより遮断されるアミンの存在下で、カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、限定されないが、メチル、エチル及びアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。
【０２２９】
カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され得、又は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得る一方で、共存するアミノ基は、フッ化物解離性（ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｌａｂｉｌｅ）のシリルカルバメートで遮断され得る。
【０２３０】
アリル遮断基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下において有用であり、これは前者が、安定的であり、金属又はπ酸の触媒によって後に除去され得るためである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸解離性のｔ−ブチルカルバメート又は塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間物が付けられ得るレジンである。残基がレジンに付けられる限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦レジンから解放されると、官能基は反応に利用可能となる。
【０２３１】
典型的に、遮断基／保護基は、以下のものから選択され得る：
【０２３２】
【化３４】
0005916149.tif 000036
【０２３３】
他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
〈特定の専門用語〉
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属すると一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先される。本明細書に引用される全ての特許、特許出願、公報、及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで利用可能な配列）は、引用によって組み込まれる。ＵＲＬ又は他のこのような識別子或いはアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。
【０２３５】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、請求される任意の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を含む。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。
【０２３６】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３７】
標準化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ”ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法がある。
【０２３８】
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、及び医薬品化学並びに薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの検査法並びに技術は、当該技術分野において認識されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調整、製剤、及び送達、並びに患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養並びに形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野において通常達成されるように、或いは本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、従来の方法で、及び本明細書中で引用され考察される様々な一般的でより具体的な引用文献に記載されるように、一般的に実行され得る。
【０２３９】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、このようなものは異なり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のみのためであり、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定するように意図されないことも理解されたい。
【０２４０】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（随意の置換基以外の）部分を構築する炭素原子の数を指す。
【０２４１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含む、或いは含まない。アルキル部分は「飽和アルキル」基であって、これは、任意の不飽和のユニットを含まないということを意味する（すなわち、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合）。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であって、これは不飽和のユニットを少なくとも１つ含むということを意味する。アルキル部分は、飽和又は不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。
【０２４２】
「アルキル」基は、１乃至６の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合は常に、「１乃至６」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１乃至６の炭素原子」は、アルキル基が、６つの炭素原子までの、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、及び６つの炭素原子を含むものから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は同様の意味として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１乃至６の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択される。アルキル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキレン基）であり得る。
【０２４３】
「アルコキシ」は「−Ｏ−アルキル」基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【０２４４】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２で開始し、ここでＲは、同じ又は異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の限定されない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る（この場合、「シクロアルケニル」基としても知られるであろう）。アルケニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）であり得る。
【０２４５】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒで開始し、ここでＲは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定されない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る。アルキニル基は、２乃至６の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であり得る。
【０２４６】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【０２４７】
用語「アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、アルキル基が付けられる窒素と共に得られ、環式環系を随意に形成し得る。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここでアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【０２４８】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む、非局在化されたπ−電子系を備える平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）及びヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
【０２４９】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、及びナフタレニルを含む。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。
【０２５０】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態において、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」に置換することができ、これは、カルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的な特性を示す官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を備える化合物は、カルボン酸バイオアイソスターと交換されたカルボン酸部分を有し得、カルボン酸含有化合物と比較したときと同様の物理的及び／又は生物学的な特性を有し得る。例えば、１つの実施形態において、カルボン酸バイオアイソスターは、カルボン酸基と略同じ程度まで生理学的ｐＨでイオン化する。カルボン酸のバイオアイソスターの例は、限定されないが、以下を含む：
【０２５１】
【化３５】
0005916149.tif 000037
【０２５２】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは、芳香環と縮合し得る（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例示的な例は、限定されないが、以下の部分を含む：
【０２５３】
【化３６】
0005916149.tif 000038
【０２５４】
用語「ヘテロアリール」、或いは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合され得る又は縮合され得ない。ヘテロアリール基の例示的な例は、以下の部分を含む：
【０２５５】
【化３７】
0005916149.tif 000039
【０２５６】
「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロ脂環式」の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、以下を含む：
【０２５７】
【化３８】
0005916149.tif 000040
【０２５８】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。他に留意のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２乃至１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及するとき、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを作り上げる（ヘテロ原子を含む）原子（すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではない。
【０２５９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２６０】
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じであり得るか、又は異なり得る。ハロアルキルの限定されない例は、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。
【０２６１】
用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、１以上のフッ素原子で置換される、アルキル基及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの限定されない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などを含む。フルオロアルコキシ基の限定されない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などを含む。
【０２６２】
用語「ヘテロアルキル」は、１以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素又はそれらの組み合わせ等から選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれ得る。例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、を含む。加えて、２つまでのヘテロ原子は、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続し得る。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアリール」は１乃至６の炭素原子を有し得る。
【０２６３】
用語「結合」又は「単結合」は、結合によって連結された原子が、より大きな下部構造の一部であると考えられる時の、２つの原子の間の、又は２つの部分の間の化学結合を指す。
【０２６４】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的な区域又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。
【０２６５】
本明細書で使用されるように、数の指定がなく単独で出現する置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合される）ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
【０２６６】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び一置換及び二置換のアミノ基（例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、及び、それらの保護誘導体から個々に並びに独立して選択される、１以上の追加の基で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；及び各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６へテロアルキルの中から独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどのソースにおいて見られる。
【０２６７】
本明細書に記載される方法及び製剤は、結晶性形状（多形体としても知られる）、或いは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、並びに同じ種類の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒和物を伴う溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０２６８】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２６９】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及び、ネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２７０】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に使用されるように、予防的及び／又は治療的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害する、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を和らげること、又は疾患又は疾病の症状を止めることを含む。本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物等の、本明細書に記載される化合物によって結合され、或いは当該化合物と相互作用することが可能なタンパク質又はタンパク質の一部について言及する。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｏｒａｉタンパク質である。
【０２７１】
本明細書で使用されるように、「ＳＴＩＭタンパク質」は、限定されないが、ヒト及びげっ歯類（例えば，マウス）のＳＴＩＭ−１などの、哺乳動物のＳＴＩＭ−１、キイロショウジョウバエのＤ−ＳＴＩＭ、線虫のＣ−ＳＴＩＭ、ガンビアハマダラカのＳＴＩＭ、並びに、ヒト及びげっ歯類（例えば，マウス）のＳＴＩＭ−２などの、哺乳動物のＳＴＩＭ−２を含む。（ＵＳ２００７／００３１８１４の段落番号［０２１１］から［０２７０］、並びに、ＵＳ２００７／００３１８１４の表３を参照し、これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されるように、前記タンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又は、カルシウムのカルシウムレベルの調節、又は細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その内部での、又はそこからの移動の調節に関連、関与する、及び／又はそれらをもたらすと確認されている。本明細書で使用されるように、「Ｏｒａｉタンパク質」は、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号２）、又はＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるような配列番号３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＢＣ０６９２７０に対応し、及びＯｒａｉ３核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋの受入番号ＮＭ＿１５２２８８に対応する。本明細書で使用されるように、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３のいずれか１つを指す（ＷＯ０７／０８１８０４の表１を参照）。本明細書に記載されるように、前記タンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又は、カルシウムのカルシウムレベルの調節、又は細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その内部での、又はそこからの移動の調節に関連、関与する、及び／又はそれらをもたらすと確認されている。
【０２７２】
タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に言及するときの用語「フラグメント」又は「誘導体」は、天然タンパク質（複数可）と本質的に同じ生物学的機能又は活性を、少なくとも１つのアッセイ中に保持する、タンパク質又はポリペプチドを意味する。例えば、カルシウム流入アッセイによって測定されるように、言及されるタンパク質のフラグメント又は誘導体は、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、天然タンパク質の活性の少なくとも約９５％を維持する。
【０２７３】
本明細書に使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的又は一時的、持続的又は一過的なものに関わらず、任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、又は持続期間の短縮を指す。
【０２７４】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、直接的又は非直接的のいずれかで標的タンパク質と相互に作用し、これにより、ほんの一例として、標的の活性を阻害する、又は標的の活性を制限又は減少することを含む、標的タンパク質の活性を変化させることを意味する。
【０２７５】
本明細書に使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの不在下の活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模を増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、阻害剤であり、これは標的の１以上の活性の規模を減少させる。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の１以上の活性を完全に防ぐ。
【０２７６】
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関連する「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウムの貯蔵オルガネラ（例えば、小胞体）内のカルシウム濃度の変化、及びカルシウム流入の細胞への、細胞からの、及び細胞内部での動態の変化を含む、細胞内カルシウムにおける任意の変化又は調整を指す。態様において、調節は、減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を指す。
【０２７７】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、モジュレーターによって調節することができる生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症に関連するプロセス、及び疾患又は疾病に関連する１以上の症状の改善を含む。
【０２７８】
ＳＯＣチャネル活性又はＣＲＡＣチャネル活性の用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、又は「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、本明細書で使用されるように、ストア作動性カルシウムチャネルの活性又はカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
【０２７９】
製剤、組成物又は成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。
【０２８０】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、又は該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２８１】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、１つの活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物及び架橋剤が両方とも、単一体又は単一用量の形態で、同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されない組合せ」は、１つの活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物及び架橋剤が、特定の介在するタイムリミットを有さずに同時に、一斉に又は連続して、別個のものとして患者に投与されることを意味し、ここで、前記投与により、患者の体内の二つの化合物の効果的なレベルがもたらされる。後者は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２８２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物と他の化学成分との混合物を指す。他の化学成分とは、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤等である。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。化合物を投与する技術の多くは、次のものを含むが、これらに限定されない技術に存在する。即ち、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び、局所への投与。
【０２８３】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤又は化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、又は原因を、減少及び／又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変更をもたらし得る。例えば、治療用の「効果的量」は、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を有する組成物の量である。この化合物は疾患の症状を臨床的に有意に減少させるのに必要なものである。任意の個々の場合における適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【０２８４】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、又は延長する能力を指す。「増強する効果的な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２８５】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【０２８６】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物又は薬剤を指す。
【０２８７】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝溶液中に溶解される塩（これは、ｐＨの制御又は維持をも提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【０２８８】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が生物によって変更させられることによる（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変更をもたらし得る。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得られる。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析、又はインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での肝細胞による化合物のインキュベーション、及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって確認され得る。
【０２８９】
「バイオアベイラビリティ」とは、本明細書で開示される化合物（例：式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の重量パーセントについて言及し、この化合物は研究される動物又はヒトの全身循環へ送達される。静脈内に投与されるときの薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％バイオアベイラブル（Ｆ％）であると通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、医薬組成物が静脈内注入と比較して経口で摂取されるときに、本明細書で開示される化合物が体循環へ吸収される程度を指す。
【０２９０】
「血漿濃度」は、本明細書で開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（（ＩＶ））の化合物の被験体の血液の血漿成分内における濃度について言及する。本明細書に記載される化合物の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療薬との起こり得る相互作用に関連する多様性に起因して、被験体間で有意に変更し得る。本明細書で開示される１つの実施形態によると、本明細書で開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で変更し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）などの値、又は血漿濃度時間曲線下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））は、被検体間で変更し得る。この多様性のために、化合物の「治療上効果的な量」を確立するのに必要な量は被検体間で変更し得る。
【０２９１】
本明細書で使用さるように、「カルシウム恒常性」は、細胞内の、カルシウムシグナル伝達を含む、細胞内カルシウムのレベル及びその移動における全体的なバランスの維持を指す。
【０２９２】
本明細書で使用されるように、「細胞内カルシウム」は、具体的な細胞位置を特定せずに細胞内に位置付けられるカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関連する「細胞質の（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）」又は「細胞質の（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）」は、細胞質内に位置付けられるカルシウムを指す。
【０２９３】
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに対する効果は、限定されないが、細胞又は細胞内カルシウムストア又はオルガネラへの、それからの、又はその内部での、細胞内カルシウムレベル及びカルシウムの位置付け及び移動の変更を含む、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変更である。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞又はその一部において生じるカルシウムの流入又は移動の、動態、感受性、比率、振幅、及び電気生理学的な特性などの特徴の変更であり得る。細胞内カルシウムの効果は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、及び細胞内カルシウムストアへのカルシウム内のカルシウムレベル、若しくは細胞内カルシウムストアへのカルシウムの移動、そこからのカルシウムの移動のカルシウムレベル又は細胞内カルシウムストア内部のカルシウムの移動のカルシウムレベルを含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変更であり得る。これらの態様のいずれかは、限定されないが、カルシウムまた他のイオン（特にカチオン）のレベルの評価、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）レベルの増減、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）の流入の動態、及び／又はカルシウム又は他のイオン（特にカチオン）の膜を介する送達を含む、様々な方法で評価される。変更は、統計的に有意である、任意のこのような変更であり得る。したがって、例えば、試験細胞及び対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、このような差異は、統計的に有意な差異であり得る。
【０２９４】
本明細書で使用されるように、タンパク質と細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の態様との関係に関連して「関与する（ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ）」ことは、細胞内のタンパク質の発現又は活性が減少、変更又は除去されるときに、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の１以上の態様の付随する又は関連する減少、変更又は除去があることを意味する。発現又は活性におけるこのような変更又は減少は、タンパク質をコード化する遺伝子の発現の変更によって、又はタンパク質のレベルを変更することによって生じ得る。故に、例えば、ストア作動性カルシウム流入などの、細胞内カルシウムの態様に関与するタンパク質は、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム制御の態様をもたらす、又はその態様に関係するものであり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入をもたらすタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質であり得る。
【０２９５】
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多くのタンパク質複合体に関係するタンパク質である。
【０２９６】
本明細書で使用されるように、細胞質カルシウムレベルに関連する「基礎の（ｂａｓａｌ）」又は「静止時」とは、例えば、結果としてのカルシウムの細胞への又は細胞からの又は細胞内部で移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内のカルシウムの濃度を指す。基礎の又は静止時の細胞質カルシウムレベルは、例えば、結果としてカルシウムの細胞への又は細胞からの移動をもたらす状態にさらされていない細胞、例えば、刺激されない細胞などの細胞質内における遊離カルシウム（すなわち、細胞内カルシウム結合物質と結合していないカルシウム）の濃度であり得る。
【０２９７】
本明細書で使用されるように、カチオン、例えば、カルシウムを含むイオンに関連する「移動」は、イオンの、細胞への、細胞からの、又は細胞内部での、例えば、流入などの移動又は再配置を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内部から細胞外培地への、細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質への、細胞質から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、１つの細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から他の細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位への、細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞外培地への、及び１つの位置から細胞質内の他の位置への移動であり得る。
【０２９８】
本明細書で使用されるように、細胞への「カチオン流入」又は「カルシウム流入」は、カルシウムなどのカチオンの、細胞の細胞質などの細胞内の位置への、又は細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位の腔内への流入を指す。したがって、カチオン流入は、例えば、細胞外培地から又は細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質へのカチオンの移動、又は細胞質又は細胞外培地から細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内のオルガネラ又は貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動はまた、オルガネラ又は貯蔵部位からの「カルシウム放出」としても言及される。
【０２９９】
本明細書で用いられる通り、「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」は、細胞内カルシウムを調製、制御及び／又は変更するのに関与する任意の細胞内タンパク質を指す。例えば、このようなタンパク質は多くの方法により、細胞内カルシウムの変更又は調製に関与可能である。前記方法は、例えば静止又は基底の細胞質カルシウムレベルを維持すること、或いは細胞内カルシウムにおける静止又は基底状態からの偏差を含むメカニズムを介して細胞に伝達されるシグナルに対する細胞反応に関与するものであるが、これらに限定されない。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」に関連して、「細胞内」タンパク質は、例えば細胞質タンパク質、細胞膜に関連したタンパク質、又は細胞内膜タンパク質等の細胞に関連するものである。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含むが、これらに限定されない。
【０３００】
本明細書で用いられる通り、「回復」とは疾患又は疾病の改善、或いは疾患又は疾病に関連する症状を少なくとも部分的に緩和することを指す。
【０３０１】
本明細書で用いられる通り、「細胞反応」とは細胞への又は細胞外への、或いは細胞内でのイオン移動の結果生じる任意の細胞反応を指す。細胞反応は、任意の細胞活性と関連し、この細胞活性は少なくとも部分的に例えばカルシウム等のイオンに依存的である。このような活性は、例えば、細胞活性、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、及びアポトーシス細胞死を含み得る。
【０３０２】
本明細書で用いられる通り、「免疫細胞」は免疫系の細胞、並びに免疫反応における機能又は活性を行う細胞を含み、例えばＴ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球細胞、抗原提示細胞及びナチュラルキラー細胞等であるが、これらに限定されない。
【０３０３】
本明細書で用いられる通り、「サイトカイン」は小さい水溶性タンパク質であって、分泌細胞又はその他の細胞の性質又は特性を変更させることが可能な細胞によって分泌される。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合すると共に、例えば細胞増殖、細胞死又は細胞分化等の細胞内部の性質又は特性を誘発する。例示のサイトカインは、限定されないが、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、及びＩＬ−１  ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリトロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバー（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、及びＭＩＦを含むが、これらに限定されない。
【０３０４】
「ストア作動性カルシウム流入」又は「ＳＯＣＥ」とは、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が細胞膜を越えるイオン流入と調和するメカニズムを指す。
【０３０５】
「ＳＯＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＳＯＣチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。
【０３０６】
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＣＲＡＣチャネルに選択的であって、他の種類のイオンチャネル及び／又は他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないということを意味する。
【０３０７】
〈細胞内カルシウムに対する効果の監視又は評価〉
本明細書に記載の、又は、該技術分野において認識される、スクリーニング／同定法の何れかでの細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果の監視又は評価では、細胞（細胞質及び細胞内オルガネラ又はコンパートメントを含む）カルシウム及び／又は、細胞、オルガネラ、カルシウム貯蔵又はその部分（例えば、膜）への、その部分内部、若しくはその部分からのイオンの移動の直接又は間接の評価又は、測定を実行し得る。様々な方法は、カルシウムレベル、イオン移動、又は流入を評価するために、本明細書に記載及び／又は該技術分野で認識されるものである。使用する特定の方法、そして、用いる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様を監視するのか、評価するのかに依存し得る。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されているように、試薬と条件とは、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウム濃度、カルシウム緩衝、及び、カルシウム濃度を静止させ、そして、細胞内オルガネラとカルシウムストアへの取り込み又は放出を行う、ために使用される。細胞内カルシウム上の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラ又は、カルシウム貯蔵コンパートメント、膜（例えば、分離細胞膜パッチ、又は脂質二重層を含む）、又は無細胞アッセイ系（ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（例えば、アウトサイドアウト（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ）膜小胞）を使用して、監視又は評価することができる。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下で監視又は評価され、対照（例えば、試験薬の不在下での細胞内カルシウム）と比較される。
【０３０８】
〈細胞内カルシウムを調節する方法〉
細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムの任意の変更又は調節であり得る。前記変更又は調節は、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ（例えば、小胞体）のカルシウム濃度又はレベルの変更、細胞中へのカルシウムの移動、細胞外へのカルシウムの移動、及び細胞又は細胞内カルシウム貯蔵若しくはオルガネラ内でのカルシウムの移動における変更、細胞内のカルシウムの位置の変更、及び、細胞中へのカルシウムの流れ、細胞外へのカルシウムの流れ、及び細胞内でのカルシウムの流れの、動力学的特性又は他の特性の変更を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストア又はオルガネラ内のカルシウムレベル、又は、それへの、それから外への、その中でのカルシウムの移動、及び／又は、細胞質カルシウムレベルの基底又は静止、の例えば減少又は阻害といった、変更又は調製に関与し得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介のイオン（例えばカルシウム）移動、セカンドメッセンジャー作動イオン（例えばカルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入、又は細胞の外へのカルシウム流出、及び／又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン（例えば、カルシウム）の取り込み、又は、それからの放出、に関与し得る。
【０３０９】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、免疫細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、繊維芽細胞（又は、繊維芽細胞に由来する細胞）、あるいは、表皮、経皮又は皮膚細胞（例えば、角化細胞）における、ＣＲＡＣチャネル活性（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）の阻害（例えば、減少又は阻害）といった、ＳＯＣチャネル活性の調節などの（ただし、これらに限定されない）細胞内カルシウムの調節を行う。
【０３１０】
細胞内カルシウムの調節に関与する１つ以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質の、レベル、発現、活性、機能及び／又は分子間相互作用を減少する工程に関与する。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加又は細胞内カルシウム調節の態様（例えば、ストア作動性カルシウム流入）の調製の欠如を示すならば、その後、調節は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）のレベル、発現、活性、機能、又は分子間相互作用を減少する工程に関与することができる。
【０３１１】
〈医薬組成物及び投与方法の例〉
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び佐剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で処方され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見い出され、そのような開示のための引用によって本明細書に組み入込まれる。
【０３１２】
本明細書で用いられる通り、医薬組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物と他の化学成分の混合物について言及する。他の化学成分とは、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤等である。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施することにおいて、本明細書記載の治療に効果的な量の化合物は、医薬組成物の状態で、処置されるべき疾患、障害又は疾病を有する哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して、幅広く異なり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、単独で使用、或いは、１以上の治療剤と組み合わせて、（併用療法のように）混合物の成分として使用される。
【０３１３】
本明細書記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被検体に投与可能である。この投与経路には、経口、非経口（例：静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路が含まれるが、これらに限定されない。更に、本明細書で記載される医薬組成物は本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を含み、また任意の適切な剤形に製剤可能である。この剤形には、水溶性の経口分散剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１４】
化合物及び／又は組成物は、全身的にではなく局所的に投薬可能であり、例えば、しばしばデボー製剤又は徐放製剤の状態で、化合物を臓器又は組織へ、直接注入して投与可能である。このような長時間作用する製剤は、（例えば皮下又は筋肉内の）移植又は筋肉内注入によって投与され得る。更に、薬物は標的薬物送達システムで投与可能であり、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで投与可能である。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。更に、薬物は急速放出製剤、持続放出製剤、或いは中間放出製剤の形態でもたらされ得る。
【０３１５】
本明細書記載の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で製造可能である。従来の方法は、あるまでも一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段によるものである。
【０３１６】
医薬組成物は、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の少なくとも一つを含み、遊離酸又は遊離塩基の形態、或いは薬学的に許容可能な塩の形態での活性成分として含まれる。更に、本明細書で記載される方法及び医薬組成物は、結晶性形態（多形態としても知られる）と同様に同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態と同様に、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。
【０３１７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物もまた、微生物活性を阻害する１以上の防腐剤を含む。防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム等の四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０３１８】
経口使用のための医薬組成物は、１以上の固形賦形剤を本明細書で記載される１以上の化合物（例：式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物）と混合することによって得ることができ、得られた混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られ、所望であれば、適切な助剤を加えた後に、錠剤、丸剤又はカプセルが得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；あるいは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムなどの他のもの。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の、崩壊剤が加えられる。
【０３１９】
ドラゼーコアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。色素又はピグメントは、識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０３２０】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤と混合した活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤が加えられ得る。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された固形剤形の形態は、錠剤（懸濁錠剤、速溶性の解錠剤、噛むことで砕くことができる（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）錠剤、急速な粉砕の錠剤、発泡錠又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（滅菌パッケージ化された粉末剤、分配可能な粉末剤又は発泡粉末を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル剤とハードカプセル剤の両方を含む、例えば、動物性のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、あるいは、「スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル」）、固体分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、マルチ微粒子の剤形、ペレット剤、果粒剤、あるいはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末形態である。更に他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態であって、これは即溶性の錠剤を含むがこれに限定されない。更に、本明細書で記載される化合物の医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセル剤形として投与可能である。幾つかの実施形態において、医薬製剤は２又は３又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【０３２２】
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠剤及びカプセルは、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の粒子を、１以上の医薬賦形剤と混合して調製され、これによりバルク混合組成物が形成される。これらバルク混合組成物を均質という場合、それは本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の粒子が組成物中において均一に分散していることを意味し、このため、組成物は錠剤、錠剤及びカプセル等の同様に効果的な単位剤形へと分割されることが可能である。個々の単位剤形はまた、フィルムコーティングも含み、経口摂取されるか、或いは希釈剤と接触すると崩壊する。これらの剤形は従来の薬理的技術で製造されることができる。
【０３２３】
本明細書に記載される薬学的な固形剤形には、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物と、１以上の薬学的に許容可能な添加剤、例えば適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化物質、防腐剤、又は１以上のそれらの組み合わせを含み得る。更に他の態様において、標準的なコーティング手順、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるような手順を用い、フィルムコーティングが本明細書で記載される化合物の製剤の周囲にもたらされる。１つの実施形態において、本明細書で記載される化合物の幾つか或いは全ての粒子はコーティングされる。その他の実施形態において、本明細書で記載される化合物の一部或いは全ての粒子はマイクロカプセル化される。更に他の実施形態において、本明細書で記載される化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、またコーティングされない。
【０３２４】
本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な担体は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等を含むが、これらに限定されない。
【０３２５】
本明細書記載の固形剤形に用いるのに適切な充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、でんぷん、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を固形剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するために、崩壊剤がしばしば剤形において、特に剤形が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が剤形内へ吸収された場合、崩壊剤は膨張又は毛管運動によって剤形マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載されている固形剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、天然のデンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなど）、アルファデンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１（商品名）又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）など）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などの）、セルロース（木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標） ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）））、メチルセルロース、クロスカルメロース、或いは架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、架橋デンプン（グリコール酸ナトリウムデンプンなど）、架橋ポリマー（クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなど）、アルギネート（アルギン酸など）若しくはアルギン酸の塩（アルギン酸ナトリウムなど）、クレイ（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）など）、ガム（寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などのレジン、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３２７】
「結合剤」は固形経口剤形の製剤に粘着性を付与する。紛体を充填したカプセル製剤のために、前記結合剤は、ソフトシェル又はハードシェル内に充填され得るプラグ形成（ｐｌｕｇ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を助け、及び錠剤剤形のために、圧縮後錠剤が無傷のままであることを保証し圧縮、若しくは充填工程に先立ち混合の均一性を助ける。本明細書に記載された固形剤形において結合剤として使用するために適切な材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルセルロース酢酸ステアレート（Ａｑｕｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファデンプン、トラガカント、デキストリン、砂糖（ショ糖など（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトース）、アカシア（天然又は構成ゴム）、トラガカント、ガティガム、イサパルハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘着液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツのアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０３２８】
一般に、２０乃至７０％の結合剤レベルは、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の製剤における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、或いは単独で適度な結合剤として作用できる充填剤等の他の賦形剤の利用のいずれかで変更する。幾つかの実施形態において、製剤者は製剤のために結合させるレベルを決定するが、錠剤剤形における７０％までの結合剤利用レベルが一般的である。
【０３２９】
本明細書に記載されている固形剤形で使用される、適切な潤滑剤又は潤沢剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフメレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリル安息香酸、ラウリル硫酸マグネシウム若しくはラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３３０】
本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な希釈剤は、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等を含むが、これらに限定されない。
【０３３１】
本明細書に記載の固形剤形で使用するのに適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０３３２】
本明細書に記載されている固形剤形で使用するのに適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドのコポリマー及びプロピレンオキシドコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０３３３】
本明細書に記載された固形剤形で使用するための適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール）（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、又は約３３５０〜約４０００、又は約５４００〜約７０００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベーと−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム、アカシアガム、グアールガム、キサンタン（キサンタンガムを含む）、糖類、セルロース系物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。
【０３３４】
本明細書記載の固形剤形で使用するのに適切な抗酸化物質は、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールを含む。
【０３３５】
本明細書記載の固形剤形で用いられる添加剤の間には、相当量の重複が存在する。したがって、上に挙げた添加剤は、本明細書で記載される医薬組成物の固形剤形に含まれる添加剤の種類の単なる例示であって、これらを制限するものではない。
【０３３６】
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は約０．０１乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）のコーティング用組成物が添加されることが可能である。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３７】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は最終圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングにより、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の製剤からの遅延放出を提供することができる。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ（例：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤の約１乃至約３重量％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１以上の賦形剤を含む。
【０３３８】
カプセルは、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合をカプセル内に配することにより調製され得る。幾つかの実施形態において、剤形（非水溶性懸濁液及び溶液）はソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、剤形は標準的なゼラチンカプセル内、或いは非ゼラチンカプセル（ＨＰＭＣを含むカプセル等）に配される。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに配され、ここでカプセル全体は飲み込まれるか、或いはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身がまき散らされる。幾つかの実施形態において、治療用量は複数（例：２，３又は４）のカプセルに分割される。幾つかの実施形態において、剤形の全用量はカプセル形態で送達される。
【０３３９】
様々な実施形態において、本明細書で記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の粒子は、１以上の賦形剤と乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮される。この塊により、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で略分解される医薬組成物がもたらされ、これにより製剤が胃腸液に放出される。
【０３４０】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含み得る。幾つかの実施形態において、１以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質として、ｐＨ調製剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び担体物質（結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４１】
本明細書記載のマイクロカプセル化に有用な物質には、本明細書記載の化合物と適合する物質が含まれ、この物質は、化合物を他の非適合性賦形剤から効果的に分離する。本明細書に記載の化合物と適合する物質はインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の放出を遅らせるものである。
【０３４２】
本明細書に記載されている化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ例示的なマイクロカプセル化物質は、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣ、及びＰｒｉｍａＦｌｏ  ＨＰ２２などのセルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低置換型のヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ（商品名）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ（商品名）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ（商品名）、ＰｒｉｍａＦｌｏ（商品名）、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４（商品名）、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３（商品名）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）、及びその混合物（例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースの塩（ＣＭＣ）（Ａｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾された食用デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ等）の混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）（ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物）、シクロデキストリン、及びこれらの物質の混合物を含む。
【０３４３】
更に他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００）等の可塑剤、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンは、マイクロカプセル化物質に組み込まれ。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）から得られる。更に他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はＫｌｕｃｅｌ（登録商標）である。更に他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）である。
【０３４４】
本明細書記載のマイクロカプセル化された化合物は、以下の方法により、製剤され得る。例えば噴霧乾燥プロセス、回転円板溶媒プロセス、熱溶解プロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固体ガス面での重合、押出圧力、又は噴霧溶媒抽出浴、を含む。これらに加え、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内重合、インサイツ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和等の様々な化学的手法も利用可能である。更に、ローラー圧縮、押し出し／球形、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用される。
【０３４５】
更に他の実施形態において、発泡粉末も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は経口投与用に薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は顆粒又は粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有する。この混合物は通常、重曹、クエン酸及び／又は酒石酸で構成される。このような塩は、二酸化炭素ガスを遊離するのに反応する水、酸及び塩基に添加され、これにより「発泡」が発生する。発泡塩の例には以下の成分が含まれる。すなわち、重曹又は重曹と炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸が含まれる。二酸化炭素の遊離を結果としてもたらす任意の酸塩基の組み合わせは、成分が医薬的使用に適切であり、ｐＨが約６．０又はそれ以上となる限りは、重曹及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって利用可能である。
【０３４６】
他の実施形態において、本明細書記載の製剤は、本明細書記載の化合物を含んでおり、固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法は、限定されないが、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、第５，３４０，５９１号、第５，４５６，９２３号、第５，７００，４８５号及び第５，７２３，２６９号、及び米国特許出願公開第２００４／００１３７３４号公報を含む。更に他の実施形態において、本明細書で記載される製剤は固溶体である。固溶体は活性薬剤及び他の賦形剤と共に物質を取り込み、混合物を加熱することにより薬物を溶解し、結果として得られた組成物は次に冷却されて固体混合物がもたらされる。この固体混合物は更にカプセルに製剤化又はカプセルに直接添加可能であり、或いは錠剤に圧縮可能である。例えば、そのような固溶体は限定されないが、米国特許第４，１５１，２７３号、第５，２８１，４２０号及び第６，０８３，５１８号を含む。
【０３４７】
本明細書に記載の製剤を含む、製薬の固形経口剤形は、本明細書に記載の化合物を含んでおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の制御放出を提供するため、更に処方され得る。制御放出は、剤形から本明細書に記載された化合物の放出を指し、制御放出は、長時間にわたる所望の特性に従って組み入れられる。制御放出特性は、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出特性を含む。即時放免組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い長期間にわたり、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出率により、薬物の治療上効果的なレベルが長期間もたらされることが可能となり、したがって、薬理反応がより長い時間もたらされると同時に、従来の急速剤形と比較して副作用が最小化される。このようなより長い反応時間により、対応する短期作用型の、急速放出製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。
【０３４８】
幾つかの実施形態において、本明細書記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として製剤され得る。すなわち、本明細書に記載されたとおりの医薬組成物の経口剤形として製剤され得、腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する。腸溶コーティングされた剤形は、圧縮又は成形又は押出された錠剤／モールド（コーティング又は非コーティング）であって、活性成分及び／又は他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含み、これら自体がコーティングされるか又はコーティングされない。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセル（コーティング又は非コーティング）であり、固形担体又は組成物のペレット、ビーズ、又は顆粒を含有し、これら自体はコーティングされるか、又はコーティングされない。
【０３４９】
本明細書で使用される、用語「遅延放出」は、放出が消化管内の幾つかの一般的に予測可能な位置で達成され得る送達を指し、この位置は、遅延放出変更がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。幾つかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、十分な厚みに適応されるべきであって、この厚みにより、コーティング全体はｐＨ約５未満の消化液内では溶解しないが、ｐＨ約５及びそれ以上では溶解する。コーティングは、以下のものから作られ得る。
【０３５０】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にその生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類に基づき、変更し得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＮ、ＮＥ及びＲＳは消化管内で不溶性であるが浸透性であって、また主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃の中で溶解せず、腸内で溶解する。
【０３５１】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；無水フタレートとセルロースの部分的な酢酸エステルの反応混合物である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水ベース系であって、１μｍ未満の分子で噴霧乾燥したＣＡＰシュード・ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎｓ、及びアセチル化モノグリセリドを含むことができる。他の適切なセルロース誘導体は：酢酸セルロース・トリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・スクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ）を含む。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆの等級等のＨＰＭＣＰが適切である。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変更し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な等級は、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含むが、これらに限定されない。ポリマーは水分散液用に顆粒、又は微粒子として提供される。
【０３５２】
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）は、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。
【０３５３】
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び場合によっては他のコーティング賦形剤（着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウム等）を含むことができ、通常はそれらを含んでいる。適切な可塑剤には、トリエチルシトラート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオンカルボン酸アクリルポリマーは通常１０乃至２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含む。噴霧又はパンコーティング等の従来のコーティング技術を用い、コーティングが施される。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実に傷付かずに残存するほど十分なものでなければならない。
【０３５４】
着色剤、剥離剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例：カルナ・ワックス又はＰＥＧ）は、可塑剤に加えてコーティングに加えることができ、これによりコーティング材料を可溶化或いは分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させる。
【０３５５】
他の実施形態において、本明細書で記載される製剤は、本明細書に記載された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を含み、パルス剤形を用いて伝達される。パルス状剤形は、遅延時間が制御された後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、１以上の即時放免パルスをもたらすことが可能である。パルス状剤形は、限定されないが、米国特許第５，０１１，６９２号；第５，０１７，３８１号；第５，２２９，１３５号；第５，８４０，３２９号；第４，８７１，５４９号；第５，２６０，０６８号；第５，２６０，０６９号；第５，５０８，０４０号；及び第５，８３７，２８４号に記載されるものを含む様々な拍動性の製剤を使用して投与され得る。
【０３５６】
多くの他の種類の制御放出系は、本明細書記載の製剤と共に用いることが適切である。そのような送達システムの例は、例えば、ポリマーベースの系（ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物及びポリカプロラクトンなど）、多孔性マトリクス、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸、又は中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドなど）を含むステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系、サイラスティック・システム（ｓｉｌａｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ），ペプチドベースの系、ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などを含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２ＥＤ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９４），Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第第４，３２７，７２５号；第４，６２４，８４８号；第４，９６８，５０９号；第５，４６１，１４０号；第５，４５６，９２３号；第５，５１６，５２７号；第５，６２２，７２１号；第５，６８６，１０５号；第５，７００，４１０号；第５，９７７，１７５号；第６，４６５，０１４号；及び第６，９３２，９８３号を参照されたい。
【０３５７】
幾つかの実施形態において、本明細書で記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の粒子と、非検体への経口投与のための少なくとも一つの分散剤或いは懸濁剤を含む医薬製剤がもたらされる。製剤は、懸濁のため粉末及び／又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。
【０３５８】
経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを非限定的に含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。
【０３５９】
米国薬局方の薬剤師向け薬局方（２００５年版、９０５章）に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、少なくとも４時間、均質の状態で残ることができる。均質性は、全体の組成物の均質性を測定することに関して一貫した試料採取法によって測定されるべきである。１つの実施形態では、水性懸濁液は１分未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は４５秒未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。更に別の実施形態において、水性懸濁液は３０秒未満続く物理的な攪拌によって均質の懸濁液に再び懸濁され得る。更に別の実施形態において、攪拌は均質な水性分散液を維持するのには必要ではない。
【０３６０】
本明細書に記載された医薬組成物は、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、バヴァロア、液果、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、柑橘類のポンチ、柑橘類のクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、シラマート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・ポンチ、ショウガ、グリシルレチン酸、カンゾウ（カンゾウ）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウムグリチルレチン酸（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、モミジ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末剤、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、あるいはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス・メントール、チェリーアニス、シナモン・オレンジ、チェリーシナモン、チョコレート・ミント、ハチミツ・レモン、レモンライム、レモン・ミント、メントール・ユーカリ、オレンジクリーム、バニラ・ミント、及びそれらの混合物の甘味剤を含み得るが、限定されない。
【０３６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であってもよい。エマルションは別の形態、通常ならば、溶滴の形態における１つの分散系である。一般的に、エマルションは活発な機械的分散によって生成される。エマルション又はマイクロエマルションとは対照的に、ＳＥＤＤＳは外部で機械的に分散又は攪拌が行われていない過度の水を加えられると、自発的にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶滴を溶液中に行き渡らせる為にそっとかき混ぜるだけですむということである。更に、水又は水相を投与直前に加えることも可能で、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のための、効果的な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティを改善させることもある。自己乳化型剤形を作り出す方法は、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含むが、これらに限定されない。
【０３６２】
本明細書に記載の水分散液及び懸濁液で用いられる、上記列挙した添加物間には重なりがある。なぜなら、与えられた添加物には、分野の異なる実行者によって異なって分類されることがしばしばあるか、又は、複数の異なる機能のいずれかのために共有して用いられるからである。したがって、上記列挙した添加物は本明細書に記載の剤形に含まれる可能性のある添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもない。
【０３６３】
鼻腔内の製剤用の潜在的な賦形剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号及び第６，３９１，４５２号を含む。ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水において製剤は溶ける（ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤を、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて用意する。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、分散液、軟膏、又はゲル）の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在することもある。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。
【０３６４】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体）を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形態で効果的に送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、ほんの一例として、インヘラー又は吸入器を用いるためのゼラチンのカプセル及び薬包を、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び適切な粉末ベース（例えば、ラクトース又はスターチ）を含むように処方してもかまわない。
【０３６５】
本明細書に記載されている化合物を含む頬の製剤は、限定されないが米国特許第第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号を含む様々な製剤を使用して投与され得る。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体を更に含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する。口腔剤形は、予め定められた期間を超えると次第に浸食されるように加工され、化合物の送達は本質的にくまなく行われる。頬の薬物送達は、薬物の経口投与に伴う欠点（例えば、吸収の遅さ、消化管に存在する流体による活性化剤の分解、及び／又は肝臓における初回通過時の不活性化）を回避する。生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体に関して、当然のことながら、所望の薬物の放出特性が低下しない限り、実際にこのような任意の担体は使用され得、この担体は本明細書に記載の化合物、及び、頬の投与ユニットに存在し得る他の化合物と適合する。一般的に、ポリマー担体は頬の粘膜の湿潤表面と接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）のポリマーを含み得る。本明細書に用いられるポリマー担体の実施例は、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として知られているアクリル酸ポリマー及びアクリル酸コポリマーを含む。他の構成要素も、本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれてよく、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などを含むが、これらに限定されない。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は錠剤、トローチ、又は従来の手法で製剤されたゲルの形態を取ることもある。
【０３６６】
本明細書に記載されている経皮的な製剤は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、米国特許第３，５９８，１２３号、米国特許第３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、米国特許第３，７４２，９５１号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、米国特許第３，９７２，９９５号、米国特許第３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、米国特許第３，９９６，９３４号、米国特許第４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、米国特許第４，０６９，３０７号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、米国特許第４，２３０，１０５号、米国特許第４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、米国特許第５，８６９，０９０号、米国特許第６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号、及び、米国特許第６，９４６，１４４号を含む、様々な装置を使用して投与され得る。
【０３６７】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込み得る。１つの実施形態において、本明細書に記載された経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの追加化合物を含み得るが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、経皮製剤の皮膚からの除去を防ぐために、繊維裏地、又は不織布裏地を更に含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は肌への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を維持することが可能である。
【０３６８】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性のエマルション又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。更に、経皮的なパッチは、本明細書に記載される化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を備える化合物を含有するリザーバ−、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０３６９】
筋肉注入、皮下注入、又は静脈注入に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、及び、滅菌した注可能な溶液又はは分散剤に再構築される滅菌した粉末を含み得る。水溶性及び非水溶性の担体の例は、希釈剤、溶媒、又は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）を含むビヒクル、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及び、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び、界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注入に適切な製剤も、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加物を含有し得る。微生物の成長は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸といった様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に妨げることができる。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。
【０３７０】
静脈注入に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤は、製剤で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において認識されている。他の非経口注入に関して、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該分野で公知である。
【０３７１】
非経口注入剤は、ボーラス注入又は持続注入に関連する。注入のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに与えられ得る。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、非経口注入に適切な形態であり得、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含み得る。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を備える。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水溶性の注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、適切なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【０３７２】
特定の実施形態において、医薬化合物（例えば、リポソーム又はエマルションなど）の送達システムが利用され得る。特定の実施形態においては、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーをも含み得る。
【０３７３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、軟膏などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと処方され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含み得る。
【０３７４】
本明細書に記載される化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸組成物において処方され得、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの、合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０３７５】
一般的に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物などの薬剤は、疾患又は障害を改善するため、あるいは疾患又は障害の症状の進展を防止するために効果的な量（すなわち、治療に効果的な量）で投与される。したがって、治療上効果的な量とは、少なくとも部分的に疾病又は障害を防止する又は回復に向かわせることが可能な量のことである。効果的な量を獲得するために必要な投与量は、薬剤、製剤、疾患又は障害、及びその薬剤が投与される個体次第で変更することがある。
【０３７６】
効果的な量の決定はまた、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）のアッセイに関する。このアッセイで、薬剤の異なる投与量が培養細胞に投与され、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で必要とされる濃度を計算するために、幾つか又は全ての症状を改善させるのに効果的な薬剤の濃度が決定される。効果的な量はまた、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での動物研究に基づくことがある。
【０３７７】
薬剤は、疾患又は障害の症状が出現する前、出現すると同時、及び出現の後に投与され得る。実施形態によっては、薬剤は、同じ疾患又は障害の家族歴を有する被検体、又は、疾患又は障害にかかりやすい傾向を示す表現型を有する被検体、あるいはその疾患又は障害にかかりやすい遺伝子型を有する被検体に投与される。
【０３７８】
使用される特定の送達システムは、例えば、意図された標的及び投与経路（例えば、局所又は全身）を含む、多くの因子に依存し得る。送達の標的は、疾患又は障害の原因であるか又はそれらに寄与している特定の細胞であってもよい。これら特定の細胞とは、例えば、細胞内カルシウム又はカルシウムを調節不全又は恒常性調節不全に変質させた細胞、及び、細胞内カルシウムを変質させなかったものの、その細胞の細胞内カルシウムを変質させることによって、少なくとも部分的には補償、相殺、回復、又は緩和あるいは除去可能な変質部分、欠損部分、欠乏部分を有する細胞を含む。特定の細胞とは、例えば、免疫細胞（例えば、リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、白血球細胞）、線維芽細胞（又は線維芽細胞由来の細胞）、表皮細胞、真皮細胞、又は皮膚細胞（例えば、ケラチノサイト）、血液細胞、腎細胞又は腎臓細胞（例えば、メサンギウム細胞）、筋細胞（例えば、気道（気管又は気管支）などの平滑筋細胞）、及び、（例えば、耳下腺腺房及び顎下腺を含む唾液腺の）外分泌細胞又は分泌細胞のことである。例えば、標的細胞は、喘息性の病気又は疾患に寄与する肺又は気道中の常在細胞又は浸潤細胞、神経性、神経変性又は不髄の疾患又は障害に寄与する神経系の常在細胞又は浸潤細胞移植、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化した際に移植片対宿主病の原因となる移植細胞、腎移植の拒絶反応に関与する常在細胞又は浸潤細胞、活性化すると例えば、関節炎などの炎症に寄与する常在細胞又は浸潤細胞、神経障害及び糸球体腎炎に関与する腎又は腎臓システム（例えば、メサンギウム細胞）中の常在細胞又は浸潤細胞、及び、自己免疫疾患（例えば、シェーグレン症候群）に関与する外分泌腺（例えば、唾液腺及び涙腺）中の常在細胞又は浸潤細胞であってもよい。薬剤は当業者にとって周知の方法によって、細胞型のサブセット又は１以上の細胞型に直接投与可能である。例えば、薬剤は、抗体、細胞表面の受容体に対するリガンド、又は毒素と組み合わされ、又は、細胞（例えば、リポソーム、又はウイルス受容体が特定の細胞型に特異的に結合するウイルス）に選択的に取り込まれる粒子の中に含まれ、又はウイルス核酸を欠くウイルス粒子の中に含まれるか、又は局所的に投与され得る。
【０３７９】
〈投与方法及び処置レジメンの実施例〉
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムの調節のために、又は、少なくとも部分的に細胞内カルシウムの調節から利益を得る疾患又は疾病の処置のために、薬の製剤の際に使用され得る。加えて、前記処置を必要としている患者における本明細書に記載の疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、前記被検体に治療上効果的な量での本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の投与に関与する。
【０３８０】
本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ被検体に投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３８１】
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病を受け易いか、或いはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防上効果的な量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されると、この使用に効果的な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３８２】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、長期間、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間、投与され得る。
【０３８３】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与される薬物の投与量を特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもある（休薬期間）。休薬期間の長さは２日から１年と様々であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む。休薬期間中の投与量の減少は、約１０％から約１００％の間で、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は、約１００％である。
【０３８４】
一旦患者の症状が改善すると、必要な場合に維持量が投与される。その後、投与量又は頻度あるいはその両方を、症状に応じて疾患、障害又は疾病の改善が維持されるレベルまで減少させることが可能である。しかしながら、患者は何らかの症状が再発すると、長期的に間欠的な処置を必要とし得る。
【０３８５】
そのような量に相当する予め与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の固有性（例えば、体重）などの要因によって変化するが、それでもなお、その症例周辺の特定の環境（例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、処置を受ける被験体又は宿主を含む）に従って、当該技術分野において公知の方法で決定可能である。しかしながら、一般的に、成人男性の処置に用いられる投与量は、典型的には一日当たり約０．０２−約５０００ｍｇであり、幾つかの実施形態においては、一日当たり約１−約１５００ｍｇである。所望の用量は、単回投与で又は同時に（あるいは短時間に）、あるいは例えば、一日当たり、２、３、４回、又はそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）のように、好適な間隔で投与される分割量として、便宜的に与えることができる。
【０３８６】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。ユニット剤形において、製剤は、１つ以上の適量の化合物を含むユニット用量に分割される。ユニット投与量は、別々の量の製剤を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な実施例は、包装された錠剤又はカプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉が不可能な容器に入れることができる。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器を使用することができ、その場合、典型的には組成物中に防腐剤を含む。ほんの一例として、非経口注入用の製剤は、ユニット剤形で提供され、この形態は防腐剤を加えたアンプル又は複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。
【０３８７】
本明細書に記載の化合物に好適な日常的な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、日常的な投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。限定はされないが、ヒトを含む大型哺乳類において望ましい日常的な投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内であり、単回用量又は一日に４度（但し、これに限定されない）までの複数回用量あるいは徐放放出形態で投与される。経口投与に適切なユニット剤形は、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。１つの実施形態において、前記ユニット用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇである。個別の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、このような推奨値からのかなりの逸脱は珍しくない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与形態、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度及び実施者の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
【０３８８】
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、培養細胞又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％が死に至る用量）及びＥＤ５０（個体群の５０％に治療上有効な用量）の測定を含む。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を処方するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変わり得る。
【０３８９】
〈併用処置〉
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物及びその組成物は、処置される疾病に対する治療的価値で選択された他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物及び他の薬剤は、同一の医薬組成物に入れて投与される必要はなく、かつ、物理的及び化学的特徴が異なるために、異なる経路で投与される必要があり得る。可能であれば、同じ医薬組成物の中での投与方法及び投与の妥当性を決定することは、十分臨床医の知識の範囲内である。初期の投与は当該技術分野で周知の確立された手順に従って実行可能であり、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態及び投与時間は臨床医によって変更可能である。
【０３９０】
特定の実施例において、少なくとも一つの本明細書に記載の化合物を、別の治療薬剤と併用して投与することが好適である。ほんの一例として、もし本明細書に記載の化合物の１つ、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の１つを受けてすぐに患者に起こった副作用が吐き気だった場合、その後当初の治療剤と組み合わせて嘔吐抑制剤を投与することが好適である。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強することができる（即ち、アジュバント自体は、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する総合的な治療的利益を有し得る）。又は、ほんの一例として、患者が受ける利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に処置レジメンを含む）とともに投与することで増大され得る。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害又は疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な利益が、２つの治療薬を単に足したものであり得るか、又は患者が相乗的な利益を受け得る。
【０３９１】
使用された化合物の特定の選択は、主治医による診断、患者の状態の判断及び適切な処置プロトコルに依存するであろう。疾患、障害、又は疾病の性質、患者の状態及び用いられる化合物の実際の選択によっては、この化合物は並行して（同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコルの範囲で）又は連続して投与され得る。処置プロトコルを行う間に各治療剤を投与する順序及び投与を繰り返す回数の決定は、治療される疾病の評価及び患者の状態を評価した後で医師がその知識の範囲内で行う。
【０３９２】
薬物が併用効果で用いられている場合、治療上効果的な投与量が変わることがある。併用処置レジメンにおいて使用するための、薬物及び他の薬剤の治療上効果的な投与量を試験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、規則正しい投薬、すなわち毒性の副作用を最小化するために頻繁に少量の投与を行うことが、文献に広く記載されている。併用処置は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時間に開始及び停止する断続的な処置を含む。
【０３９３】
本明細書に記載される併用治療に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置されている疾患又は疾病などによって変わる。更に、１つ以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与される時に、本明細書に提供される化合物は、生理学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、又は連続してのいずれかで投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生理活性物質（複数可）と組み合わせてタンパク質を投与する、適切な順序を決定するだろう。
【０３９４】
複数の治療薬（そのうちの１つは、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の１つ）を任意の順序又は同時に投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の統一された形態で、又は複数回の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬のどちらかとして）提供され得る。治療薬の１つが、複数回投与で与えられ得るか、又は両方の治療薬が複数回投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、０週間以上４週間未満で変わり得る。更に、併用の方法、組成物及び製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない；複数回の治療的併用の使用もまた、想定される。
【０３９５】
軽減が求められる疾病（複数可）を処置、予防、又は改善するための投与量レジメンは、様々な要因に従って改変され得ることが理解される。このような要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事及び健康状態と同様に、被験体が苦しむ不調又は疾病を含む。したがって、実際に用いられる投与量レジメンは、広く異なり得、それ故、本明細書に明記される投与量レジメンから逸脱し得る。
【０３９６】
本明細書に開示の併用療法を構成する医薬品は、組み合わせた剤形又はほぼ同時の投与を意図した別々の剤形であってもよい。この併用療法を構成する医薬品は、２段階投与を必要とするレジメンによって投与される治療上の化合物のいずれかと共に、連続して投与されてもよい。この２段階投与レジメンは、活性な薬剤の連続投与又は別の活性薬剤の間隔を開けての投与を必要とする。複数の投与工程の間の時間は、医薬品の効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、及び、動的特性のような医薬品の特性に依存して数分から数時間に及ぶ。標的分子濃度の概日変化もまた、最適な投与間隔を決定することがある。
【０３９７】
加えて、本明細書に記載の化合物はまた、患者に付加的又は相乗的効果を提供する手順と組み合わせて用いられ得る。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的及び／又は予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に開示の化合物の医薬組成物及び／又は他の治療との併用は、個人が特定の疾患又は疾病と相互関連することが知られている、突然変異遺伝子のキャリアであるかを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０３９８】
本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患又は疾病の発生前後、又はその最中に投与され、１つの化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変更可能である。したがって、例えば、疾患又は疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は疾病が進行する傾向にある患者に、被験体に連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被検体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の発症後の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症後の最初の６時間以内に、及び最も好ましくは症状の発症後の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から５時間にわたる点滴、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達などといった任意の実用的な経路、及びこれらの組み合わせの経路を介することができる。化合物は、疾患又は疾病の発現が検出された又は疑われた後に使用可能となってすぐ、その疾患の処置に必要な期間（例えば、１日から約３カ月）投与されるのが好ましい。処置の長さは、各被験体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又は該化合物を含む製剤を少なくとも２週間、好ましくは約１カ月から約５年間、投与することも可能である。
【０３９９】
〈ＳＯＣＥの阻害剤〉
１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、他のＳＯＣＥの阻害剤と併せて投与又は使用される。１つの態様において、前記ＳＯＣＥの阻害剤は非選択的な阻害剤である。
【０４００】
様々なＳＯＣＥの阻害剤が現在までに記載されている。ＳＯＣＥの阻害剤は、
ａ）例えば、Ｇｄ３＋、Ｌａ３＋などのランタニドカチオンを含むカチオン；
ｂ）エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールを含むＰ−４５０阻害剤；
ｃ）ニフルム酸、フルフェナム酸、テニダップを含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｄ）ノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサテトライン酸を含むリポキシゲナーゼ阻害剤；
ｅ）ＳＫ＆Ｆ９６３６５、ＳＣ３８２４９、ＬＵ５２３９６、Ｌ−６５１，５８２，テトランドリン、２−ＡＰＢを含むチャネルブロッカーである化合物；
ｆ）Ｕ７３１２２（ホスホリパーゼＣ阻害剤）、ウォルトマンニン（ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤）を含む、ＳＯＣチャネル自体へ作用することなくＳＯＣＥを阻害する化合物、を含む。
【０４０１】
これらのＳＯＣＥの阻害剤のうちの幾つかは、ＳＯＣＥの阻害に寄与する非特異的な作用及び／又は複数の作用機序を持っており、これはＳＯＣチャネルの活性化を阻害することと同様に、ＳＯＣＥを支持していると思われるＳＯＣチャネルの孔を遮断すること（チャネルブロッカー）、ミトコンドリアのＡＴＰ合成の阻害（Ｇａｍｂｅｒｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６９，  ２３５９７−２３６０２，  １９９４；  Ｍａｒｒｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９，  Ｃ７６６−Ｃ７７４，  １９９５）、及び細胞質ｐＨの乱れ（Ｍｕａｌｌｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２５７，  Ｇ９１７−Ｇ９２４，  １９８９）を含む。
【０４０２】
〈免疫抑制剤〉
１つの実施形態において、免疫系の活性を少なくする、抑制するあるいは防ぐための免疫抑制療法において、本明細書に記載の化合物は単一の薬剤として投与される。免疫抑制療法は、移植臓器及び組織（例えば骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を防ぐため；自己免疫性疾患又は自己免疫性由来である可能性が最も高い疾患（例えば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病及び潰瘍性大腸炎）の処置のため；及び幾つかの他の非自己免疫の炎症性疾患（例えば長期アレルギー喘息制御）の処置のために臨床的に使用される。
【０４０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムスなどがあるが、これらに限定されない）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムスなどがあるが、これらに限定されない）、抗増殖剤（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓ）（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸などがあるが、これらに限定されない）、コルチコステロイド（プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなどがあるが、これらに限定されない）、抗体（抗ＩＬ−２Ｒα受容体モノクローナル抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ））、抗Ｔ細胞ポリクローナル抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ））、の中から選択された他の免疫抑制剤とともに投与される。
【０４０４】
他の免疫抑制剤は限定されないが、米国特許第７，０６０，６９７号公報にリストされたものと同様に、グルココルチコイド（アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール）、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン  （ＩＦＮ−β，  ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０を含む。
【０４０５】
〈自己免疫性疾患、炎症性疾患を処置する薬剤〉
被験体が自己免疫性の疾患、傷害又は疾病、あるいは炎症性の疾患、障害又は疾病に苦しんでいる又は苦しむ危険性がある場合、本明細書記載の化合物は、１つ以上の以下の免疫抑制剤（例えばタクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸又はＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばサリチル酸、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブあるいはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２に特異的な阻害剤（例えばバルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ又はロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマリン酸塩、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ―α結合タンパク質（例えばインフリキシマブ、エタネルセプト又はアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン―β、インターフェロン―γ、インターロイキン２、抗ロイコトリエンス、テオフィリン又は抗コリン薬との任意の組み合わせにおいて投与される。
【０４０６】
１つの実施形態において、本明細書記載の化合物は、ＮＦＡＴ−カルシニューリン経路の阻害剤と併用して投与される。１つの実施形態において、ＮＦＡＴ−カルシニューリン経路の阻害剤はシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）及びタクロリムス（ＦＫ５０６）を含むが、これらに限定されない。
【０４０７】
１つの実施形態において、本明細書記載の化合物又は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、あるいは（ＩＶ）の化合物を含む組成物及び薬は、抗炎症薬剤（非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）及びコルチコステロイド（グルココルチコイド）を含むが、これらに限定されない）と併用して患者に投与される。
【０４０８】
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２に特異的な阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８等であるが、これらに限定されない）、を含む。
【０４０９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤｓとの併用は本明細書で考慮されている。そのような化合物は限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号公報；米国特許第５，８６１，４１９号公報；米国特許第６，００１，８４３号公報；米国特許第６，０２０，３４３号公報；米国特許第５，４０９，９４４号公報；米国特許第５，４３６，２６５号公報；米国特許第５，５３６，７５２号公報；米国特許第５，５５０，１４２号公報；米国特許第５，６０４，２６０号公報；米国特許第５，６９８，５８４号公報；米国特許第５，７１０，１４０号公報；国際公開ＷＯ９４／１５９３２号公報；米国特許第５，３４４，９９１号公報；米国特許第５，１３４，１４２号公報；米国特許第５，３８０，７３８号公報；米国特許第５，３９３，７９０号公報；米国特許第５，４６６，８２３号公報；米国特許第５，６３３，２７２号公報；米国特許第５，９３２，５９８号公報；及び米国特許第６，３１３，１３８号公報に開示されたものを含み、これら全ては、本明細書における引用によって、その中に組み入れられる。
【０４１０】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤として記載され、ゆえに本明細書に記載の方法又は医薬組成物において有用な化合物は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ及びパレコキシブ又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含むが、これらに限定されない。
【０４１１】
コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。
【０４１２】
抗炎症薬として用いられる他の薬剤は、米国特許第２００５／０２２７９２９号公報で開示されたものを含み、この公報は、引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０４１３】
幾つかの市販の抗炎症薬は、限定されないが、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）（ジクロフェナクとミソプロストール）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）（５−アミノサリチル酸）、Ｓａｌｏｆａｌｋ（登録商標）（５−アミノサリチル酸）、Ａｕｒａｌｇａｎ（登録商標）（アンチピリンとベンゾカイン）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）（スルファサラジン）、Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）（オキサプロジン）、Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）（エトドラク）、Ｐｏｎｓｔａｎ（登録商標）（メフェナム酸）、Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（メチルプレドニゾロン）、Ｂａｙｅｒ（登録商標）（アスピリン）、Ｂｕｆｆｅｒｉｎ（登録商標）（アスピリン）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）（インドメタシン）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（ロフェコキシブ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）（バルデコキシブ）、Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標）（エトリコキシブ）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）（ルミラコキシブ）、Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）（イブプロフェン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）（ジクロフェナク）、Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）（ケトプロフェン）、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）（メロキシカム）、Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）（ナブメトン）、Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）（ナプロキセン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（ピロキシカム）を含む。
【０４１４】
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストと併用して投与される。当該ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、ＢＡＹ  ｕ９７３３（１９９７年８月２７日に公開された欧州特許第００７９１５７６号公報を参照）、ＤＵＯ−ＬＴ（Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，１，３１３９−３１４１，２００３）、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、プランクラスト（ｐｒｕｎｋｕｌａｓｔ）（Ｏｎｏｎ（商標登録））及びその誘導体又はアナログを含むが、これらに限定されない。
【０４１５】
〈キット／製品〉
本明細書に記載の治療への応用で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等の１つ以上の容器を形成するように区分される容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の内１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成可能である。
【０４１６】
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品を包装する際に使用するパッケージ材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号公報、米国特許第５，０５２，５５８号公報、米国特許第５，０３３，２５２号公報を含む。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル及び選択された製剤と意図された投与形態や処置に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の様々な製剤は、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害によって利益を得る任意の疾患、障害、又は疾病に対する様々な処置に使用されるよう考慮される。
【０４１７】
例えば、容器は、随意に組成物において又は本明細書で開示したように別の薬剤と併用して、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含むことが可能である。容器は随意に無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は静脈注射用の溶液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを備えるバイアルでもよい）。このようなキットは、識別についての記載、ラベル又は本明細書中に記載の方法の使用に関する取扱説明書と化合物を備える。
【０４１８】
キットは、典型的には１つ以上の付加的な容器を含み得、各々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に関する商業的及びユーザーの観点から望ましい１つ以上の様々な材料（随意に濃縮形状の試薬及び／又は装置）を備える。そのような材料の限定しない例は、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジを含むが限定されず、使用のための内容物及び／又は指示を記載する運搬体、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベルが記載され、並びに使用のための指示を有する添付文書を含む。一組の取扱説明書も典型的には含まれるであろう。
【０４１９】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字又は他の字体を容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にあり、ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、例えば添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療への応用に使用されるべきであることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載の方法などにおいて、内容物の使用のための指示も示すことができる。
【０４２０】
特定の実施形態において、医薬組成物の使用のための、本明細書によって提供された化合物を含有する１つ以上のユニット剤形を含むことができるパック又はディスペンサ装置によって、提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含んでもよい。パック又はディスペンサ装置には、投与に関する取扱説明書が付随し得る。パック又はディスペンサには、医薬品の製造、使用又は販売を規定する政府機関により指示された形状の容器に関連する通知書が添えられてもよい。この通知書はヒト又は獣医学（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）への投与のための薬物の形状について、政府機関の承認を反映したものである。例えば、このような通知書は、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル又は承認された添付文書であってもよい。適合性のある薬学的担体において処方された、本明細書提供の化合物を含んでいる組成物も調製され、適切な包装容器において入られ、示された疾病に関してラベル表示される。
【０４２１】
〈アッセイ〉
様々な技術を用いて、ストア作動性カルシウム流入及び細胞中のカルシウムのシグナル伝達を評価してもよい。このような技術は、パッチクランプ電気生理学（原形質膜などの細胞膜を横断してカルシウムイオン又は他のイオンを測定）、静電容量測定（エキソサイトーシスが単一細胞レベルで生じることを可能にする）及び原形質内のカルシウム移動のパターンを追跡可能にする蛍光染料を用いたカルシウム画像化、タンパク質間相互作用を評価可能にする蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、及び関心のあるタンパク質の発現レベルの操作を可能にする分子生物学的方法を含むが、これらに限定されない。
【０４２２】
様々な分析方法を用いて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物による細胞内のカルシウムの調節を試験してもよい。このようなアッセイは、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の動物モデルと同様に、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の細胞に基づいたアッセイを含む。任意のアッセイとして、カルシウム流入によって媒介される事象を含む細胞内カルシウムに対する効果を検出、監視又は測定される任意のアッセイが使用され得る。そのようなアッセイは、細胞内カルシウムレベル、カルシウムレベルの調節及び細胞と細胞内オルガネラへの、細胞と細胞内オルガネラからの、又は細胞と細胞内オルガネラの内部のカルシウム移動を監視、測定及び／又は検出するアッセイを含むが、これらに限定されない。アッセイは、限定されないが例えばシグナル伝達分子、転写因子、分泌型分子、及び、カルシウムの恒常性の変化によって影響を受ける他の分子を含む、カルシウム流入媒介性の事象及びカルシウム流入介在性の事象に関与する分子を監視、測定及び／又は検出することも含む。アッセイは、本明細書、米国特許第２００７／００３１８１４号公報及び国際公開第０７／０８１８０４号公報に記載のものを含むが、これらに限定されない。
【０４２３】
〈細胞及び細胞モデル〉
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物による細胞内カルシウムの調節をインビトロで試験するために、前記アッセイのための様々な細胞が利用可能である。特定の実施形態において、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が起こる細胞、又はストア作動性カルシウム流入がその細胞内で起こるように操作可能な細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書に提供されるものなど、細胞内カルシウムの調節に関与する１つ以上のタンパク質を含有する（特に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアへの、細胞内オルガネラ又はカルシウムストアの外への又は細胞内オルガネラ又はカルシウムストア内でのカルシウム移動、細胞内オルガネラ又はカルシウムストア（例えば、小胞体）内のカルシウムレベルの調節及び／又はカルシウムバッファリングに関与し、関わり及び／又はそれらを提供する）。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質（ＳＴＩＭ１、ＳＴＩＭ２、ＤＳＴＩＭ及びＣＳＴＩＭタンパク質）及び／又はＯｒａｉタンパク質（Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３）を含む。細胞は、内因的に又は組み換え技術によってタンパク質を発現し得る。
【０４２４】
この方法で用いる細胞は、任意の種のものでもよい。１つの実施形態において、細胞は真核細胞でもよい。１つの実施形態において、細胞は酵母細胞、昆虫（例えば、ショウジョウバエ又はハマダラカ）細胞、哺乳動物細胞でもよい。哺乳動物細胞は、齧歯類（例えば、マウス、ラット及びハムスター）、霊長類、サル、イヌ、ウシ、ウサギ及びヒトの細胞を含むが、これらに限定されない。様々な細胞型が、本明細書の方法に使用可能であり、例えば、神経細胞、神経系細胞、脳細胞、免疫システム細胞（例えば、Ｔリンパ球細胞及びＢ細胞、一次細胞、血球及び造血細胞、間質細胞、骨髄性細胞、リンパ球系細胞及び様々な腫瘍細胞と癌細胞を含む。特定の細胞は、ショウジョウバエシュナイダー２細胞又はＳ２細胞、ヒト胎児の腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞、ラットの好塩基球性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞、ジャーカット細胞、上皮細胞、横紋筋肉腫細胞、ラブドイド細胞、網膜芽細胞腫細胞、神経上皮腫細胞、神経芽腫細胞、骨肉腫細胞、線維芽細胞、骨髄間質細胞、赤白血病細胞及びリンパ芽球細胞を含む。他の細胞株は、ＨＥＫ２９３と２９３Ｔ、ＣＨＯ（ＣＨＯ−Ｋ１を含む）、ＬＴＫ−、Ｎ２Ａ、Ｈ６及びＨＧＢを含む。前記細胞及び細胞株の多くは、例えばアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ）などの細胞の保管所を通じて入手可能である。一次細胞は、組織から分離することによって得られる。
【０４２５】
細胞は既知の細胞株からの細胞を使用することができ、それらは神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、クロム親和細胞腫ＰＣ１２細胞、神経芽腫ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）Ｃ又はＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞、ヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経症上皮腫細胞、ＳＭＳ−ＫＣＮＲ細胞、ヒトＬＡＮ−５神経芽腫細胞、ヒトＧＩ−ＣＡＮ神経芽腫細胞、ヒトＧＯＴＯ神経芽腫細胞、マウスＮｅｕｒｏ２ａ（Ｎ２Ａ）神経芽腫細胞及び／又はヒトＩＭＲ３２神経芽腫細胞、慢性骨髄白血病細胞（例えばヒトＫ５６２細胞）、前骨髄性白血病細胞（例えばＨＬ６０細胞）及び細網肉腫細胞（例えばＵ９３７細胞）、バーキットリンパ腫細胞（例えばＣＡ４６細胞）、Ｂ細胞（例えばＮＡＬＭ６）、急性リンパ性白血病細胞（例えばＭＯＬＴ４細胞）、Ｔ細胞（例えばジャーカット細胞）及び初期のＴ−ＡＬＬ（例えばＤＵ５２８）細胞などである。
【０４２６】
１つの実施形態において、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節を試験するインビトロアッセイに用いる細胞の選択は、例えば前記方法で用いられる特定のタンパク質及び前記方法で監視又は分析される細胞内カルシウムの調節の特定の態様又は活性を含む、様々な考慮すべき事柄に関する。
【０４２７】
１つの実施形態において、本明細書記載の化合物による細胞内カルシウムの調節は、ストア作動性カルシウム流入への効果を監視又は評価することによって試験される。前記方法で典型的に用いられる細胞は、自然に又は細胞の調節を介してのいずれかで、ストア作動性カルシウム流入を示す。ストア作動性カルシウム流入を内因的に示す細胞は、幾つかの興奮性細胞及びほとんどの非興奮性細胞を含み、本明細書に記載の方法及び／又は当該技術分野において公知の方法を用いて同定され得る。
【０４２８】
１つの実施形態において、細胞内ストアからのカルシウムの放出に影響を与えることができるシグナル伝達及びメッセンジャー系を含有する細胞を用いることが望ましい。例えば、受容体媒介性のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化系の構成要素を含む細胞は、ストア枯渇の生理学的活性（ＩＰ３の発生を介する）に利用可能であり、ストア感受性カルシウム流入の監視リングを促進する。受容体を媒介としたＰＬＣ活性化は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）によるＰＬＣ−β活性化及びチロシンキナーゼ受容体並びにチロシンキナーゼ非受容体によるＰＬＣ−γ活性化といった、異なるカップリング機構によって生じる。したがって、受容体媒介性のＰＬＣ活性化系を含む細胞は、その系に関与すると知られている１つ以上の受容体のアゴニスト活性化によって、ストア作動性カルシウム流入について監視又は評価され得る（例えばＢｏｕｒｏｎ  （２０００）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４７０：２６９−２７２；Ｍｉｌｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．１９８：１８４３−１８５０；Ｙａｇｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２３：２１９−２２８；Ｙａｇｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２５：４２９−４３８；及びＰａｔｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）Ｃｅｌｌ  １１１：１−２０参照）。
【０４２９】
本明細書に記載されている化合物による処置後の細胞内カルシウムの評価は、様々な条件下で行うことができる。条件は、細胞内カルシウムの具体的な態様に対する試験薬剤の効果を評価するために選択可能である。例えばストア作動性カルシウム流入、静止状態の細胞質カルシウムレベル、カルシウムバッファリング、及び細胞内オルガネラによるカルシウムの取り込み又は細胞内オルガネラからのカルシウムの放出による細胞内オルガネラのカルシウムレベルを特異的に評価するために試薬及び条件を用いる。静止状態の細胞質カルシウムレベル、細胞内オルガネラのカルシウムレベル及びカチオン移動は、本明細書に記載の方法又は当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて評価され得る。細胞内カルシウムの調節を評価するためのそのような方法は、カルシウム感受性指示薬に基づいた測定（ｆｌｕｏ−３、ｍａｇ−ｆｕｒａ２及びＥＲに標的化したエクオリンなど）、標識化カルシウム（４５Ｃａ２＋など）に基づいた測定及び電気生理学的測定を含むが、これらに限定されない。評価され得るイオン流動の特定の態様は、イオン流動量の減少（除去を含む）、イオン電流の生物物理学的特性の変化、及び例えばストア作動性カルシウム流入のようなカルシウム流動プロセスの活性化剤又は阻害剤に対する流動の感受性の変化を含むが、これらに限定されない。受容体を介するカルシウム移動及び第２のメッセンジャーによって操作されるカルシウム移動を特異的に評価する際に用いる試薬及び条件も利用可能である。
【０４３０】
〈ストア作動性カルシウム流入の評価〉
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入に対する式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の効果を評価するためにストア作動性カルシウム流入が生じることを許容する条件下で、細胞に加えられる。このような条件は本明細書に記載されるとともに、当該技術分野では公知である。
【０４３１】
例えば、一つの方法において、細胞は細胞内カルシウムストアのカルシウムレベルを低下させるために処理されても良く、その後、本明細書記載の化合物の存在下において、それに応じるイオン（例えば、カルシウム）流入の兆候を分析する。細胞内ストアのカルシウムレベルを低下させ、イオン（例えばカルシウム）流入の兆候に関して細胞を分析するための技術は、当該技術分野において公知であり、本明細書に記載されている。
【０４３２】
他の方法において、細胞分離された原形質膜パッチ又はアウトサイドアウト膜（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）小胞を通る電流の電気生理学的分析は、本明細書記載の化合物の存在下でストア作動性チャネル電流（例えば、ＩＳＯＣ、ＩＣＲＡＣ）を検出又は監視するのに用いられることができる。
【０４３３】
〈カルシウム流入を媒介した事象の評価〉
カルシウムで調整された経路に関係する多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性の事象に関与する分子の評価は、細胞内カルシウムを監視するために使用することができ、例えば、本明細書で提供される化合物の効果を監視するための本明細書に記載のスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。アッセイの実施例は、カルシウム流入を介する事象に関与する分子の存在、レベル、レベル変化、生成、修飾（リン酸化反応及び脱リン酸化反応）、転座（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）、分解及び活性を検出又は測定するアッセイを含むが、これらに限定されない（例えばＴｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。本明細書に記載のアッセイは、本明細書で提供される化合物で処理され又は当該化合物と接触した細胞、又は試験分子（ＳＴＩＭタンパク質、Ｏｒａｉタンパク質を含むカルシウムの調整に関与するタンパク質など）の量の変化を発現する細胞、又は対照細胞に使用することができる。アッセイは生理学的な活性剤又は非生理学的な活性剤で刺激された細胞、あるいは刺激されていない細胞内でも行うことが可能である。以下に示すものは、カルシウム流入を介する事象に関与する分子の代表的なアッセイであり、ほんの一例として例示するためのものである。上記分子及びカルシウム流入を媒介する事象に関与する他の分子に関するアッセイは、本明細書に記載のスクリーニング方法及び／又は調節方法のいずれかにおいて利用可能である。
【０４３４】
〈β−ヘキソサミニダーゼ放出〉
マスト細胞においてＣａ２＋の流入は、ヘパリン、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった、炎症性メディエータの脱顆粒及び放出をもたらす。前記分子の放出を検出及び／又は測定することは、したがって細胞内カルシウムを監視するために使用可能である。例えば、マスト細胞から培地を採取することができる。その後、β−ヘキソサミニダーゼに適切な基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド）がその後加えられ、結果として生じた混合物の吸光度は、サンプルにおけるβ−ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価される（Ｆｕｎａｂａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２７：８７９−８５）。
【０４３５】
〈カルシウム／カルモジュリン依存性ＣａＮホスファターゼ活性〉
ホスファターゼカルシニューリン（ＣａＮ）は、様々なタンパク質を脱リン酸化し、その活性及び局在性に影響を与える。例えば、ｃＡＭＰ依存性キナーゼのＲＩＩのサブユニットにおける配列に対応する放射標識ペプチドのような、精製したＣａＮ及びＣａＮ基質を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物であるいは該化合物を用いずにインキュベートすることによって、ＣａＮ活性を評価できる（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。放射性標識ペプチドレベル及び／又は遊離した無機リン酸塩の量は、ＣａＮ脱リン酸化活性を評価するために測定可能である。
【０４３６】
〈ＮＦＡＴ転写活性〉
ＮＦＡＴ（活性化したＴ細胞の核因子）の転写因子は、細胞内カルシウム濃度に反応する多くの遺伝子を制御する。例えば、ＮＦＡＴタンパク質は免疫反応に関与するサイトカイン遺伝子の転写を制御する。ＮＦＡＴ制御した遺伝子からのプロモーター及び／又は制御領域及びこれらの遺伝子からの要素を用いて、ＮＦＡＴ制御した発現を監視し、それにより細胞内カルシウムを監視することが可能である。レポーター遺伝子との融合物はルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）のようなレポーター遺伝子又は当該技術分野で知られている他のレポーター遺伝子と操作可能に結合する、ＮＦＡＴ制御されたプロモーター又はＮＦＡＴ制御された要素で構築することができる（例えば、公開米国特許出願第２００２−００３４７２８号公報を参照）。レポータータンパク質及びレポーター活性の量は、ＮＦＡＴ活性の１つの基準である。
【０４３７】
〈ＮＦＡＴのリン酸化〉
ＮＦＡＴの活性化は主にそのリン酸化を通して制御され、次々と細胞内局在性を制御していく。刺激されていない細胞では、ＮＦＡＴは高リン酸化した細胞質タンパク質である。様々なメカニズムによって誘発された細胞内Ｃａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋カルモジュリン依存性ホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増加させる。活性化したカルシニューリンは、ＮＦＡＴ分子の制御領域内の多数のセリン残基を脱リン酸化する。ＮＦＡＴはＣａ２＋のレベル又はＣａＮ阻害の減少に応じて再リン酸化される。
【０４３８】
ＮＦＡＴのリン酸化状態は、例えば細胞中で検知可能なようにタグ付けしたＮＦＡＴタンパク質（例えば、Ｈｉｓ６タグ付けされたＮＦＡＴなど）を発現させることによって、監視可能である。タグ付けしたＮＦＡＴはＮｉ２＋クロマトグラフィーを用いて細胞から精製可能であるとともに、ゲル電気泳動法及び染色又はウェスタンブロット法にかけることも可能である。ＮＦＡＴをより高度にリン酸化した形状は緩やかな泳動によって識別可能である。リン酸化したＮＦＡＴの状態はＮＦＡＴ活性化の１つの基準として用いることが可能である（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。
【０４３９】
〈ＮＦＡＴ核局在化〉
細胞質と核の間のＮＦＡＴの局在性はＮＦＡＴのリン酸化状態によって制御される。ＮＦＡＴのリン酸化反応は、核局在配列をマスキングすることによって、核の局在化を防ぐ。ＮＦＡＴ核局在化は、細胞中の蛍光色素をタグ付けしたＮＦＡＴ（例えばＧＦＰ−ＮＦＡＴ）を発現させることによって監視可能である。共焦点顕微鏡法を用いて、タグ付けされたＮＦＡＴの核局在化を監視できる（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。
【０４４０】
〈サイトカイン分泌〉
例えば、ＩＬ−２分泌のようなサイトカイン分泌は、タンパク質検出アッセイを用いて測定できる。例えば、上清は免疫細胞から採取可能である。ＥＬＩＳＡアッセイ又はＩＬ−２抗体を有する他の好適なフォーマットを用いて、分泌されたＩＬ−２の量を対照細胞と比較して検出及び／又は測定できる。例えばＴＮＦ−αのような他の好適なサイトカインの分泌も、同様に類似のアッセイにおいて検出できる。
【０４４１】
〈サイトカイン発現〉
ＩＬ−２に限定されないが、ＩＬ−２などのサイトカインの発現は、細胞内で直接的又は間接的のいずれかによって評価可能である。例えば、間接的な方法では、ＩＬ−２プロモーターは、ルシフェラーゼ又はβガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子と操作可能なように結合させることができ、このレポーターコンストラクトは細胞内に取り込まれる。レポーター遺伝子の発現は測定可能であるとともに、対照細胞中の遺伝子の発現と比較可能である（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。代替的に、内因性又は組み換えＩＬ−２  ｍＲＮＡあるいはタンパク質の発現を評価できる。
【０４４２】
〈Ｔ細胞増殖〉
ＩＬ−２のようなサイトカインは、マイトジェン又はアロ抗原の刺激の反応したＴ細胞の増殖に必要であり、したがってＴ細胞の増殖はサイトカインの発現又は分泌の変化によって変わる。Ｔ細胞は、コンカナバリンＡ又はアロ反応性リンパ球などを用いて誘導可能であり、Ｔ細胞増殖は、例えば３Ｈ−チミジンのパルスに細胞をさらし及び３Ｈ−チミジンの取り込みを測定することによって測定される（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７６：４８１１８−２６を参照）。
【０４４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に示された化合物によってＳＯＣＥの調節（例えば阻害又は減少）は以下の基準の内何れかの評価によって測定される：
ａ．カルシウム指示薬によって測定されたように、［Ｃａ２＋］ｉの増加が直接的に阻害される；
ｂ．パッチクランプによって測定されたように、ＩＳＯＣ又はＩＣＲＡＣが直接的に阻害される；
ｃ．カルシニューリン活性、ＮＦＡＴの細胞内局在、ＮＦＡＴのリン酸化、及び／又は例えば、ＩＬ−２のようなサイトカインの生成などの下流シグナル機能が阻害される；
ｄ．活性化誘発細胞の増殖、分化及び／又はアポトーシスシグナル伝達経路で修飾が行われる。
【０４４４】
〈動物モデル〉
本方法の実施形態で使用可能な動物モデルは、細胞内カルシウムに依存又は細胞内カルシウムによって制御される、細胞プロセスの変質又は欠損あるいは該細胞プロセスの異常な機能を、少なくとも幾つかの細胞内に有する、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない動物を更に含む。細胞内カルシウムに依存又はこれによって制御される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子の発現、細胞輸送及びアポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節によって少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患／障害は限定されないが、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群（唾液腺上皮細胞のリンパ球の侵襲に関連するサイトカインが、耳下腺細胞内のカルシウム動員を減少し、また転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子の発現及び細胞の増殖を含むＴ細胞活性化は、ストア作動性カルシウムの流入によって提供される細胞内カルシウムレベルの持続した上昇に依存する）、喘息（ストア作動性カルシウム流入が、気管支狭窄及び気管支の平滑筋細胞の増殖を媒介するという重要な役割を果たす）、糸球体腎炎及び糸球体炎症（糸球体炎症の共培養モデルにおける、ストア作動性カルシウム流入、シグナル単球接着などによる細胞内カルシウムの変化）を含む自己免疫性障害を含む。
【０４４５】
動物モデルの種類は、ヒト以外の無脊椎動物及び脊椎動物、ヒト以外の哺乳動物、齧歯類（例えば、マウス、ラット及びハムスター）、ウシ、トリ、ブタ、ヤギ、イヌ、ヒツジ、昆虫、ショウジョウバエ、線形動物、蠕虫、線虫、サル、ゴリラ及び他の霊長類などの、非ヒト動物を含むが、これらに限定されない。
【０４４６】
動物モデルは、遺伝子組み換え動物又は非遺伝子組み換え動物を含む。本方法の特定の実施形態で使用可能な、このような動物モデルの１つの例は、喘息の特徴である気道過敏性（ＡＨＲ）の齧歯類モデルである。このモデルは、例えばオボアルブミンによる免疫付与を通した感作によって、その後エアロゾル化されたオボアルブミン及びコリン作動性刺激による誘発（例えば、メタコリン又はアセチルコリンの投与を介して）にさらすことによって作ることができる（例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ９３：１８３３−１８４０、Ｈｕｍｂｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９９：１４７９−１４８４を参照）。気道過敏性（例えば、呼吸圧力曲線を記録するために気圧のプレチスモグラフィーを用いたり、肺コンダクタンス及び肺コンプライアンスなどの肺のパラメーターの測定を介するなどの方法を用いて評価され得る）は、本明細書で提供される化合物で処置された及び処置されなかった動物において評価及び比較され得る。本方法の特定の実施形態で使用され得る動物モデルの更なる例は、例えば、抗Ｔｈｙ１．１抗体を投与することによって作られるメサンギウム増殖性糸球体腎炎の齧歯類モデルである（例えばＪｅｆｆｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  （１９９９）Ｊ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  １２：２９７−３０７を参照）。糸球体腎炎又は腎機能障害を示す任意の数のパラメーター（例えば、メサンギウム細胞増殖、血圧、尿中タンパク質の排せつ、クレアチンクリアランス、糸球体硬化指数及び他のパラメーター）は、試薬で処置又は処置しなかった動物で評価及び比較可能である。非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスとは、１型糖尿病と多くの特徴を共有する自己免疫性糖尿病を自然に進行させる近交系マウスである。この肥満症糖尿病マウスは、本方法の特定の実施形態で使用可能な動物モデルの別の実施例である。これらのマウスは、外分泌組織の分泌腺機能を衰退させることを含む、自己免疫性外分泌腺症（シェーグレン症候群など）の多くの特徴も明らかにする（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ−Ｂｅｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｃｋ  （１９９９）Ａｒｃｈ．  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  ４４  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２１−２５及びＢｒａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２７：１８９６−１９０４を参照）。シェーグレン症候群に関連する特徴（例えば、外分泌腺（例えば、唾液腺及び涙腺）のリンパ球浸潤、顎下腺の樹状細胞及びマクロファージの存在、基底の及び刺激性の涙分泌の測定による涙腺の統合、唾液の流量及びアミラーゼ活性）は、本明細書に記載の化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価及び比較され得る。自己免疫性疾患の動物（齧歯類）モデルは、また本方法の特定の実施形態で使用可能である。このような動物は、国立保健研究所（ＮＩＨ）、自己免疫性ラットモデルリポジトリ及び開発センター（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．：ｗｗｗ．ｏｒｓ．ｏｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｒｓ／ｖｒｐ／ｒａｔｃｅｎｔｅｒでアクセス可能）を��して入手可能である。関節リウマチ（ＲＡ）及び関連する慢性／自己免疫性炎症性疾患の１つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルである（例えばＧｒｉｆｆｉｔｈｓ  ａｎｄ  Ｒｅｍｍｅｒｓ  （２００１）Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．  １８４：１７２−１８３を参照）。自己免疫性疾患の特徴的な表現型（例えば、自己抗原に対する免疫反応の変化レベル、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症、臓器損傷における単核細胞及び組織線維芽細胞への浸潤の活性化及び関与）は、本明細書で提供される化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価及び比較され得る。神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の動物（例えば齧歯類）モデルはまた、本方法の特定の実施形態において使用可能である。例えば、神経障害性疼痛の１つのラットモデルは、腰椎神経の結紮後の接触性アロディニア（無害な刺激に対する過剰反応）の進行を伴う（例えばＣｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３及びＬｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２１：１８６８−１８７５を参照）。接触性アロディニアは、神経障害性疼痛の１つの特性であり、本明細書に記載の化合物で処理された及び処理されなかった動物において評価され（例えば、押圧に対する肢引き込み閾値を評価することによって）、比較され得る。
【実施例】
【０４４７】
これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、  Ｆｌｕｋａ及びＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源で合成されるあるいは得ることができる。
【０４４８】
〈合成例〉
これらの実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限しない。本明細書に記載の化合物の合成に使用された出発物質と試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、  Ｆｌｕｋａ及びＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から合成されるか、得ることができる。
【０４４９】
２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）の調製：
【０４５０】
【化３９】
0005916149.tif 000041
【０４５１】
２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２）の調製：１０ｍｌのＤＣＭ中の４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシアニリン（１）（９４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。その反応混合物を２時間室温で撹拌すると、褐色の溶液に変化し、褐色の懸濁液に戻った。含水重炭酸ナトリウム溶液によりクエンチした後、前記混合物をＥＡにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮して褐色の固形物として８６５ｍｇの２を得た（収率：９７．２％、純度＞９５％）。
【０４５２】
６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾール（３）の調製：３ｍｌ  ＥｔＯＨ中の２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロフェノール（２）（８６５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２４ｍｇ、１％ｍｏｌ）及びオルソ酢酸メチルエステル（６１０μｌ、１．２ｅｑ．）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後に、オフホワイトの針が抜け落ち（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ  ｆｅｌｌ  ｏｆｆ）、それをろ過し、ＭｅＯＨと水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイトの結晶性固体として７９１ｍｇの表題化合物を得た（収率：８０．２％；純度＞９５％）。
【０４５３】
２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）の調製：８ｍｌジオキサン中の６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾキサゾール（３、４９３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０１ｇ、２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（１６３ｍｇ）及び酢酸カリウム（５８８ｍｇ）の混合物を９０℃で２０時間、Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブラインによる後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製にかけ、９２５ｍｇの白色固形物を得た。前記固形物を２０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶かし、３０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌとともに室温で３０分間撹拌し、ＥＡ／ブラインで後処理し、その後フラッシュカラムにかけ、白色固形物としての２０５ｍｇの２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｘｚｚｏｌ）−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）を得た。
【０４５４】
実施例１  ［５−（５−クロロ−２メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（８）の調製：
【０４５５】
【化４０】
0005916149.tif 000042
【０４５６】
（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（７）の調製：５ｍｌのＤＣＭ中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（５）（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４２０μｌ）及び触媒量のＤＭＦの混合物を、蒸発させて乾燥する前に室温で２時間撹拌した。結果として生じる固形残留物を、５ｍｌのＤＣＭに溶かし、２−クロロアニリン（２０９μｌ、２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５２２μｌ）をそれに加えた。ＥＡ／ＨＣｌ水溶液／ブラインによる後処理の前に、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。その有機相を濃縮し、フラッシュシリカゲル上で精製し、淡黄色固形物として２９１ｍｇの（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（７）を得た。（収率：９２％、純度＞９０％）。
【０４５７】
［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（８）の調製：０．５ｍｌ  ＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（７）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌ  ＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーにかけた。分離された粗製生成物を、分取用ＨＰＬＣ上で再精製し、白色固形物として１０．７ｍｇの［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（８）を得た（収率：３３．１％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値（ｃａｌｃｄ．）：４０４（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例２  ［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１０）の調製：
【０４５９】
【化４１】
0005916149.tif 000043
【０４６０】
（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（９）の調製：５ｍｌのＤＣＭ中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（５）（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４２０μｌ）及び触媒量のＤＭＦの混合物を、蒸発させて乾燥する前に室温で２時間撹拌した。結果として生じる固形残留物を、５ｍｌのＤＣＭに溶かし、２−フルオロアニリン（１９３μｌ、２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５２２μｌ）を加えた。ＥＡ／ＨＣｌ水溶液／ブラインによる後処理の前に、前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。その有機相を濃縮し、フラッシュシリカゲル上で精製し、オフホワイトの固形物として２６７ｍｇの（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（９）を得た。（収率：８９％、純度＞９５％）。
【０４６１】
［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１０）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（９）（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。分離された粗製生成物を、分取用ＨＰＬＣ上で再精製し、白色固形物として１２．１ｍｇの［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（８）を得た（収率：３９％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓのための計算値：３８７（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例３  ［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（１１）の調製：
【０４６３】
【化４２】
0005916149.tif 000044
【０４６４】
０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、分離された粗製生成物を、分取用ＨＰＬＣ上で再精製し、黄色固形物として２２．４ｍｇの［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（１１）を得た（収率：５５．３％；純度＞９５％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓのための計算値：４０５（Ｍ＋１）。
【０４６５】
実施例４  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（ｃｅｒｂｏｘｉａｍｉｄｅ）（１５）の調製：
【０４６６】
【化４３】
0005916149.tif 000045
【０４６７】
５−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（１３）の調製：１０ｍｌのＤＭＦ中の２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルチアゾール（１２）（４６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−硝酸イソブチル（３３６μｌ、１．５  ｅｑ）の溶液を、５０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインにより洗浄し、ＥＡで希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＢ、Ａ：  ヘキサン；  Ｂ：  ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、オレンジ色の固形物として５−ブロモ−６−メチルベンゾチアゾール（１３）（１９７ｍｇ、収率：４５．７％、純度＞９５％）を得た。
【０４６８】
６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（１４）の調製：３ｍｌのジオキサン中の５−ブロモ−６−メチルチアゾール（１３、１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物とジクロロメタンの複合体（１：１）（４９ｍｇ）、及び酢酸カリウム（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物は、９０℃で１６時間、Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブラインで後処理した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製にかけ、白色固形物として１００．８ｍｇの６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（１４）を得た（収率：７３．３％；純度＞９０％）。
【０４６９】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１５）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾチアゾール（１４）（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として２２．８ｍｇの［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１５）を得た（収率：８４．３％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ２ＯＳ２のための計算値：３８７（Ｍ＋１）。
【０４７０】
【化４４】
0005916149.tif 000046
【０４７１】
実施例５  Ｎ−（２−フルオロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１６）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（９、２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（１４）（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、黄色固形物として２３．４ｍｇの［Ｎ−（２−フルオロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１６）を得た（収率：９０．７％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ２ＯＳ２のための計算値：３６９（Ｍ＋１）。
【０４７２】
【化４５】
0005916149.tif 000047
【０４７３】
実施例６  Ｎ−（２−クロロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１７）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（７、２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（１４）（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、その後分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、黄色固形物として２２．６ｍｇのＮ−（２−クロロフェニル）［５−（６−メチルベンゾチアゾリル−５−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（１７）を得た（収率：８３．９％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２ＯＳ２のための計算値：３８５（Ｍ＋１）。
【０４７４】
実施例７  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２１）の調製：
【０４７５】
【化４６】
0005916149.tif 000048
【０４７６】
６−ブロモ−５−クロロベンゾチアゾール（１９）の調製：５ｍｌのＤＭＦ中の２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロチアゾール（１８）（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−硝酸イソブチル（２８５μｌ、３  ｅｑ）の溶液を、５０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後に、反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＣＯ３、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、淡黄色固形物として６−ブロモ−５−クロロベンゾチアゾール（１９）（１１３ｍｇ、収率：５６．８％、純度＞９５％）を得た。
【０４７７】
５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）の調製：５ｍｌのジオキサン中の６−ブロモ−５−クロロベンゾチアゾール（１９、１１３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３８ｍｇ、１．２  ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（３７ｍｇ）及び酢酸カリウム（８９ｍｇ、２  ｅｑ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブラインの後処理の後、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製（０−４０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、オフホワイト固形物として８８．４ｍｇの５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）を得た（収率：６６．１％；純度＞９０％）。
【０４７８】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２１）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインで後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０−８０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、白色固形物として１７．８ｍｇのＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２１）を得た（収率：７２．９％；純度〉９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ９Ｆ２ＣｌＮ２ＯＳ２のための計算値：４０７（Ｍ＋１）。
【０４７９】
【化４７】
0005916149.tif 000049
【０４８０】
実施例８  Ｎ−（２−クロロフェニル）［５−（クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２２）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（７、１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物はＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、オフホワイト固形物として１６．４ｍｇのＮ−（２−クロロフェニル）［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２２）を得た（収率：６７．４％；純度〉９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ２のための計算値：４０６（Ｍ＋１）。
【０４８１】
【化４８】
0005916149.tif 000050
【０４８２】
実施例９  ［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（２３）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（９、１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１９ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、白色固形物として１６．７ｍｇの［５−（５−クロロベンゾチアゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（２３）を得た（収率：７１．６％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０ＦＣｌＮ２ＯＳ２のための計算値：３８９（Ｍ＋１）。
【０４８３】
実施例１０  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２９）の調製：
【０４８４】
【化４９】
0005916149.tif 000051
【０４８５】
６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソキサゾール（２７）の調製：１ｍｌの水中の塩酸ヒドロキシルアミン（４００ｍｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ溶液を加えた。結果として生じた溶液に、１−アセチル−４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン（２４）（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた後、１５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。半分の容量に濃縮された後、反応混合物を、６０ｍｌの氷水中に注いだ。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として１．１９ｇの５−ブロモ−２−（（ヒドロキシイミノ）エチル）−４−メチル・フェノール（２５）を得た（収率：９７．５％、純度＞９５％）。上記の中間物２５（１．１９ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＡｃ２Ｏに溶かし、室温で２時間撹拌し、反応混合物は白い懸濁液に変化した。ろ過及び水による洗浄の後、１．０ｇの２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−アザプロプ−１−エニル酢酸（２６）を得た。ＥＡを濾液に加え、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、オフホワイトの固形物として更に３７０ｍｇの２６を得た。（合計１．３７ｇ、収率：９８％、純度＞９５％）。Ｎｅａｔな２−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−アザプロプ−１−エニル酢酸（２６）（０．５ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を１７５℃で二時間加熱し、次に１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後に、暗褐色固形物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、黄色結晶として６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソキサゾール（２７）を得た（９２ｍｇ、収率：２３．３％；純度＞９５％）。
【０４８６】
２−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８）の調製：２ｍｌのジオキサン中の６−ブロモ−３，５−ジメチルベンズ［ｄ］イソキサゾール（２７、４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６０ｍｇ、１．２  ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（２０ｍｇ）及び酢酸カリウム（４０ｍｇ、２  ｅｑ）の混合物を、９０℃で一晩、Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブライン後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製（０−４０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、オフホワイトの固形物として４０ｍｇの２−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン（２８）を得た。（収率：７３．６％；純度＞９５％）。
【０４８７】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２９）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン（２８）（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２９ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、白色固形物として２４．９ｍｇのＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］カルボキサミド（２９）を得た（収率：８８．７％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓのための計算値：３８５（Ｍ＋１）。
【０４８８】
【化５０】
0005916149.tif 000052
【０４８９】
実施例１１  ［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３０）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン（２８）（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２９ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、淡黄色固形物として２２．４ｍｇの［５−（３，５−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３０）を得た（収率：８３．７％；純度＞９５％）ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２Ｓのための計算値：３６７（Ｍ＋１）。
【０４９０】
【化５１】
0005916149.tif 000053
【０４９１】
６−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（３２）及び６−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（３３）の調製：５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３１、２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、慎重に水素化ナトリウム（２００ｍｇ、６０％）を加えた。その懸濁液にヨウ化メチル（９３μｌ、１．５  ｅｑ）を加える前に室温で２時間撹拌した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥＡ／ブラインで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％乃至１００％Ｂ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、白色固形物として１０１．４ｍｇの６−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（３２）（収率：４５．０％；純度＞９５％）を、白色固形物として９９．９ｍｇの６−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（３３）（収率：４４．４％；純度＞９５％）を得た。
【０４９２】
２−（１，５−ジメチル（１Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４）の調製：４ｍｌのジオキサン中の６−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（３２、９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３２ｍｇ、１．２ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（４０ｍｇ）及び酢酸カリウム（８０ｍｇ、２ｅｑ）の混合物を、９０℃で一晩Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブラインによる後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製（０−７０％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、白色固形物として１００ｍｇの２−（１，５−ジメチル（１Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４）を得た（収率：８３．５％；純度＞９０％）。
【０４９３】
２−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）の調製：４ｍｌのジオキサン中の６−ブロモ−２，５−ジメチル−２Ｈ−インダゾール（３３、９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３０ｍｇ、１．２  ｅｑ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（４０ｍｇ）及び酢酸カリウム（８０ｍｇ、２  ｅｑ）の混合物を、９０℃で一晩、Ａｒ下で加熱した。ＥＡ／ブラインによる後処理の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム精製（０−８０％のＢ、Ａ：  ヘキサン；  Ｂ：  ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、オフホワイトの固形物として１１２ｍｇの２−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）を得た（収率：９７．９％；純度９０％）。
【０４９４】
【化５２】
0005916149.tif 000054
【０４９５】
実施例１２  ［５−（１，５−ジメチル（１Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３６）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（１，５−ジメチル（１Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−７０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、白色固形物として２８．５ｍｇの［５−（１，５−ジメチル（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３６）を得た（収率：９７．５％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３ＯＳのための計算値：３６６（Ｍ＋１）。
【０４９６】
【化５３】
0005916149.tif 000055
【０４９７】
実施例１３  ［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３７）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％のＥＡ）にかけ、オフホワイト固形物として２２．４ｍｇの［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（３７）を得た（収率：７６．７％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３ＯＳのための計算値：３６６（Ｍ＋１）。
【０４９８】
【化５４】
0005916149.tif 000056
【０４９９】
実施例１４  ［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（３８）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、黄色の固形物として２１ｍｇの［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド（３８）を得た（効率：６８．７％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳのための計算値：３８２（Ｍ＋１）。
【０５００】
【化５５】
0005916149.tif 000057
【０５０１】
実施例１５  ［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（３９）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル））−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５）（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、黄色固形物として２１．４ｍｇの［５−（２，５−ジメチル（２Ｈ−インダゾル−６−イル）（２−チエニル）］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（３９）を得た（収率：６９．８％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳのための計算値：３８４（Ｍ＋１）。
【０５０２】
実施例１６  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル（｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（４４）の調製：
【０５０３】
【化５６】
0005916149.tif 000058
【０５０４】
５−メチル−３−（１−メチルピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２）の調製：４ｍｌのＥｔＯＨ中の塩酸ヒドロキシルアミン（３５１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＨ中の１．８６ｍｌの２１重量％ナトリウムエトキシドを加えた。結果として生じた混合物を３−シアノ−１−メチルピラゾール（４０）（５３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加える前に室温で１０分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、９０℃で一晩加熱した。冷ました後に、反応混合物をＥＡで希釈し、その後ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、５０６ｍｇの未精製の中間物４１を得た。５ｍｌのＥｔＯＨ中の上記の未精製の中間物４１、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）塩（２２ｍｇ、１％ｍｏｌ）及びオルソ酢酸メチルエステル（５５０μｌ、１．２ｅｑ）の混合物を８５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、細い針（ｆｉｎｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ）が形成された。ＭｅＯＨによるろ過及び洗浄の後、１６６ｍｇの中間物４１を浅黄色の針として回収した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（０−１００％のＢ（Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ））にかけ、白色固形物として２３０ｍｇの５−メチル−３−（１−メチルピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２）を得た。
【０５０５】
［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）］ピラゾル−５−イル−ボロン酸（４３）の調製：７ｍｌの乾燥したＴＨＦ中の５−メチル−３−（１−メチルピラゾル−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４２）（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）の溶液を−７０℃で滴下的に加えた。反応混合物はホウ酸トリメチル（４６８μｌ、３ｅｑ）を加える前に同じ温度で３時間撹拌した。混合物が室温まで徐々に温まるようにしておき、室温で一晩撹拌した。その反応物を１５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチした。室温で２時間撹拌した後、ＥＡを加え、次にブラインにより洗浄した。
有機相を１Ｎ  ＮａＯＨにより抽出した。水相は、ｐＨ＝２までＨＣｌにより酸性化し、その後ＥＡにより抽出した。ＥＡ相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、黄色固形物として３７４ｍｇの［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）］ピラゾル−５−イル−ボロン酸（４３）を得た。
【０５０６】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル（｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（４４）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）］ピラゾル−５−イル−ボロン酸（４３）（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１８ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３３ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、オフホワイトの固形物として１４．６ｍｇのＮ−（２，６−ジフルオロフェニル｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（４４）を得た（収率：３６．４％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓのための計算値：４０２（Ｍ＋１）。
【０５０７】
【化５７】
0005916149.tif 000059
【０５０８】
実施例１７  Ｎ−（２−フルオロフェニル（｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（４５）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中の（５−ブロモ（２−チエニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）］ピラゾル−５−イル−ボロン酸（４３）（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、４．２ｍｇの生成物を得て、それをヘキサンの中で５０％のＥＡを使用してペンシルシリカカラム（ｐｅｎｃｉｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｃｏｌｕｍｎ）で再精製し、白色固形物として２．８ｍｇのＮ−（２−フルオロフェニル）｛５−［１−メチル−３−（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（２−チエニル｝カルボキサミド（４５）を得た（収率：７．３％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２Ｓのための計算値：３８４（Ｍ＋１）。
【０５０９】
実施例１８  （２−クロロフェニル）―Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５メチル（１，２，４，−オキサジアゾル−３−イル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（４８）の調製：
【０５１０】
【化５８】
0005916149.tif 000060
【０５１１】
Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７）の調製：１００ｍｌのＥＡ中の２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭化水素酸塩（４６、２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＣＯ３水溶液とともに振とうさせた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、遊離したアミノブロモチアゾールを得て、それを２５ｍｌのＤＣＭに溶かした。結果として生じた溶液に、２−クロロベンゾイル塩化物（１．５２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２ｍｌ、３  ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＮａＣＯ３水溶液で後処理し、ＤＣＭ相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を２０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶かした。１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、ＤＣＭ／／ＮａＣＯ３水溶液で後処理する前に、混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ相を濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、黄色固形物として１．１６５ｇのＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７）を得た（収率：３６．９％；純度＞９５％）。
【０５１２】
（２−クロロフェニル）―Ｎ−５−［１−メチル−３−（５メチル（１，２，４，−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝カルボキサミド（４８）の調製：１ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［１−メチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）］ピラゾル−５−イル−ボロン酸（４３）（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（１２ｍｇ）及びリン酸カリウム（３２ｍｇ）、及び０．２ｍｌの水の混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、薄茶色固形物として５．８ｍｇの（２−クロロフェニル）―Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（５メチル（１，２，４，−オキサジアゾル−３−イル））ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝カルボキサミド（４８）を得た（収率：１４．５％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓのための計算値：４０１（Ｍ＋１）。
【０５１３】
【化５９】
0005916149.tif 000061
【０５１４】
実施例１９  Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル（ｍｅｔｈｙｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ）−６−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４９）の調製：１ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（１２ｍｇ）及びリン酸カリウム（２１ｍｇ）、及び０．２ｍｌの水の混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、薄茶色の固形物として３．１ｍｇのＮ−［５−（５−クロロ−２−メチルベンゾオキサゾル−６−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４９）を得た（収率：９．６％；純度＞９０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値：４０５（Ｍ＋１）。
【０５１５】
【化６０】
0005916149.tif 000062
【０５１６】
実施例２０  （２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５０）の調製：０．５ｍｌのＤＭＥ中のＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（１４）（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、薄茶色の固形物として４．６ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（６−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５０）を得た（収率：１１．９％；純度＞９０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ２Ｎ３ＯＳ２のための計算値：３８８（Ｍ＋１）。
【０５１７】
【化６１】
0005916149.tif 000063
【０５１８】
実施例２１  （２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾル−６−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５１）の調製：１．０ｍｌのＤＭＥ中のＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））ベンゾチアゾール（２０）（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１４ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３８ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．２５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、薄茶色の固形物として７．１ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（５−クロロベンゾオキサゾル−６−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５１）を得た（収率：１４．５％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳ２のための計算値：４０８（Ｍ＋１）。
【０５１９】
実施例２２  （２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチルインドル−２−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５４）の調製：
【０５２０】
【化６２】
0005916149.tif 000064
【０５２１】
５−（１−メチルインドル−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イルアミン（５３）の調製：２ｍｌのＤＭＦ中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル）カルボキサミド（５２、１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（１−メチルインドル−２−イル）ボロン酸（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（４０ｍｇ）及びリン酸カリウム（１０６ｍｇ）、及び０．５ｍｌの水の混合物を、１５０℃で３０分間Ａｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次にシリカゲルフラッシュカラム精製（０−１００％のＢ、Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥＡ）にかけ、褐色の固形物として２１ｍｇの５−（１−メチルインドル−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イルアミン（５３）を得た（収率：１８．３％；純度＞９０％）。
【０５２２】
（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチルインドル−２−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５４）の調製：１ｍｌのＤＣＭ中の５−（１−メチルインドル−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イルアミン（５３、１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−塩化クロロベンゾイル（１１μｌ、２  ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３７μｌ、３  ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＮａＣＯ３水溶液で後処理し、ＤＣＭ相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶かした。０．１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた後、ＤＣＭ／ＮａＣＯ３水溶液で後処理する前に混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ相を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、黄色の固形物として１５．３ｍｇの（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチルインドル−２−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５４）を得た（収率：９７％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳのための計算値：３６８（Ｍ＋１）。
【０５２３】
【化６３】
0005916149.tif 000065
【０５２４】
実施例２３  （４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチルインドル−２−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５５）の調製：類似した方法で、（４−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（１−メチルインドル−２−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（５５）（１５ｍｇ、収率９４．８％；純度＞９０％）は、５−（１−メチルインドル−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イルアミン（５３、１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から始めて、４−塩化クロロベンゾイルと反応させることで合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳのための計算値：３６８（Ｍ＋１）。
【０５２５】
【化６４】
0005916149.tif 000066
【０５２６】
（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（５８）の調製：化合物５６（１００ｇ、０．５９５ｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍＬ）の混合物に、エチルヒドラジン（１１３ｇ、１．２ｍｏｌ）を室温で加えた。前記混合物を４時間還流した。前記混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×４００ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を蒸留し、淡黄色液体として化合物５７（３５ｇ、３５．８％）を得た。
【０５２７】
乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物５７（３５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２５６ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、トリイソプロピルホウ酸（７９ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加えた。前記混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを５に調製した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）により分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせてブラインで洗浄し、濃縮し、黄色の油として５８（２５ｇ、５７％）を得た。
【０５２８】
【化６５】
0005916149.tif 000067
【０５２９】
実施例２４  （２−クロロフェニル）―Ｎ−｛５−［１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（５９）の調製：２ｍｌのＤＭＡ中のＮ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７、６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（１−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（５８）（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタン複合体（１：１）（２４ｍｇ）及びリン酸カリウム（６３ｍｇ）、及び０．５ｍｌの水の混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、暗褐色固形物として１１．５ｍｇの（２−クロロフェニル）―Ｎ−｛５−［１−エチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝カルボキサミド（５９）を得た（収率：１４％；純度＞９０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：４０１（Ｍ＋１）。
【０５３０】
【化６６】
0005916149.tif 000068
【０５３１】
実施例２５  （２−クロロフェニル）―Ｎ−｛５−［１−（メチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６０）の調製：類似の方法で、（２−クロロフェニル）―Ｎ−（５−［１−（メチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６０）（８．１ｍｇ、暗褐色固形物、収率９．８％；収率＞９５％）は、Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７、６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から始まり、（１−（メチルエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングすることにより合成された。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：４１５（Ｍ＋１）。
【０５３２】
【化６７】
0005916149.tif 000069
【０５３３】
実施例２６  （３−メチル（２−ピリジル））−Ｎ−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６１）の調製：類似の方法で、（３−メチル（２−ピリジル））−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６１）（２．３ｍｇ、黄色の固形物、収率７．２％；収率＞９５％）は、Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（３−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド（２５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から始まり、（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（３４ｍｇ、２  ｅｑ）とカップリングすることで合成された。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５ＯＳのための計算値：３６８（Ｍ＋１）。
【０５３４】
【化６８】
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【０５３５】
実施例２７  （２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６２）の調製：類似の方法で、（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６２）（１０．４ｍｇ、白色固形物、収率５．４％；収率＞９５％）は、Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））（２−クロロフェニル）カルボキサミド（４７、１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から始まり、（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とカップリングすることで合成された。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：３８７（Ｍ＋１）。
【０５３６】
実施例２８  （２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６４）の調製：
【０５３７】
【化６９】
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【０５３８】
５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾル−２−イルアミン（６３）の調製：２ｍｌのＡＣＮ中の（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモチアゾール（１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａ−Ｐｈｏｓ）（５３ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２ｍｌのジオキサン及び０．５ｍｌのＨ２Ｏの懸濁液を、７０℃で１時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷ました後に、反応混合物をＥＡの中に取り込み、ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、淡黄色固形物として４．６ｍｇの５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾル−２−イルアミン（６３）を得た（収率１．９％；純度＞９５％）。
【０５３９】
（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）｝カルボキサミド（６４）の調製：０．５ｍｌのＤＣＭ中の５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾル−２−イルアミン（６３、４．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（５μｌ、２  ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１７μｌ、３  ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。室温で撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＮａＣＯ３水溶液で後処理し、ＤＣＭ相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶かした。０．１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、ＤＣＭ／／ＮａＣＯ３水溶液で後処理する前に、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ相を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、白色固形物として５．６ｍｇの（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル｝カルボキサミド（６４）を得た（収率：７５．９％；純度＞９５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９Ｆ５Ｎ４ＯＳのための計算値：３８９（Ｍ＋１）。
【０５４０】
実施例２９（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝カルボキサミド（６７）の調製：
【０５４１】
【化７０】
0005916149.tif 000072
【０５４２】
２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−５−ニトロ−１，３−チアゾール（６５）の調製：３ｍｌのＤＭＥ中の２−ブロモ−５−ニトロチアゾール（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、５７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）、０．５ｍｌのＥｔＯＨ及び０．５ｍｌの水の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波リアクター中のＡｒ下で加熱した。反応混合物をＥＡ／ブラインにより後処理した。有機相を濃縮し、次に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％のＢ；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ヘキサン中の５０％ＥＡ）にかけ、淡黄色固形物として３７．５ｍｇの２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−５−ニトロ−１，３−チアゾール（６５）を得た（収率：１３．５％；純度＞９０％）。
【０５４３】
５−アミノ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾール（６６）の調製：セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過する前に、４ｍｌのＭｅＯＨ中の２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−５−ニトロ−１，３−チアゾール（６５、３５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃの混合物を、室温で４時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。濾液を乾燥するまで濃縮し、反応の次の工程に直接使用される褐色の濃い油として８．１ｍｇの５−アミノ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾール（６６）を得た。
【０５４４】
（２−クロロフェニル）―Ｎ−｛２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−５−イル）｝カルボキサミド（６７）の調製：１ｍｌのＤＣＭ中の５−アミノ−２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］−１，３−チアゾール（６６、８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−塩化クロロベンゾイル（３．８μｌ、２  ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５２μｌ、３  ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で後処理し、ＤＣＭ相を乾燥するまで濃縮した。固形残留物を１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：４：１）に溶かした。ＤＣＭ／／ＮａＣＯ３水溶液で後処理する前に、０．０６ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ相を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製にかけ、黄色の固形物として３．７ｍｇの（２−クロロフェニル）―Ｎ−｛２−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−５−イル｝カルボキサミド（６７）を得た（収率：３１．９％；純度＞９０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：３８７（Ｍ＋１）。
【０５４５】
実施例３０−３４  ｛（４−アミノ−５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル５−イル］（２−チエニル）｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド）（７２）の調製：
【０５４６】
【化７１】
0005916149.tif 000073
【０５４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の６８（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１滴加えた。塩化オキサリル（５０８ｍｇ、０．３４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空内で取り除き、乾燥させた。残留物６９をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、２，６−ジフロロアニリン（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１ｇ、１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と共に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物はフラッシュカラムで精製し、化合物７０（１０５ｍｇ、１６％）は黄色の固形物として得た。
【０５４８】
（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び７０（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍｌジメトキシエタン及び１ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒで泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物はＥｔＯＡｃ抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムで精製し、黄色の固形物として７１を得た。
【０５４９】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の７１の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で４時間加熱した。溶媒を真空内で取り除き、残留物を水とＥｔＯＡｃにより処理した。有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。最終生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として化合物７２（９．５ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ５Ｎ４ＯＳのための計算値：４０３（Ｍ＋１）。
【０５５０】
化合物７３−７６を７２の類似の手順を使用して調製した。化合物７５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ４ＯＳのための計算値：３８５（Ｍ＋１）。化合物７６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：４０１（Ｍ＋１）。
【０５５１】
【化７２】
0005916149.tif 000074
【０５５２】
実施例３５−４１  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル５−［３−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（８３）の調製：
【０５５３】
【化７３】
0005916149.tif 000075
【０５５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の７７（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１滴加えた。塩化オキサリル（２５４ｍｇ、０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を真空内で取り除き、乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、２、６−ジフロロアニリン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）と共に加えた。混合物を、２時間室温で撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、黄色の固形物として化合物７９（１０５ｍｇ、１６％）を得た。
【０５５５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の８０（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（１．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＩＳＣＯカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油８１（０．９７ｇ、９２％）を得た。
【０５５６】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の８１（９７１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で冷却し、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（１ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ  ＨＣｌによりクエンチし、０．５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水溶液を濃縮された（ｃｏｎｃ．）ＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸８２（９９４ｍｇ、８２％）を得た。
【０５５７】
ボロン酸８２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び７９（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬジメトキシエタン及び１ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をＨＰＬＣ精製し、白色固形物として８３（２６ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯＳのための計算値：４１４（Ｍ＋１）。
【０５５８】
化合物８４−８９を８３と類似の手順を使用して調製した。化合物８４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４ＯＳのための計算値：４１５（Ｍ＋１）。化合物８５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳのための計算値：３９７（Ｍ＋１）。化合物８６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳのための計算値：３９７（Ｍ＋１）。化合物８７のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳのための計算値：４３１（Ｍ＋１）。化合物８８のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳのための計算値：３９６（Ｍ＋１）。化合物８９のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ３ＯＳのための計算値：４１２（Ｍ＋１）。
【０５５９】
【化７４】
0005916149.tif 000076
【０５６０】
実施例４２−４８  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（１−メチル−３−フェニルピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（９３）の調製：
【０５６１】
【化７５】
0005916149.tif 000077
【０５６２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の９０（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．６６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（１．９７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＩＳＣＯカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、濃縮した。黄色の油９１（０．５３ｇ、４８％）を得た。
【０５６３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の９１（１８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ  ＨＣｌによりクエンチし、０．５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸９２（１２１．５ｍｇ、５１％）を得た。
【０５６４】
ボロン酸９２（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び７９（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬジメトキシエタン及び１ｍＬＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をＨＰＬＣ精製し、白色固形物として９３（２１ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳのための計算値：３９６（Ｍ＋１）。
【０５６５】
化合物９４−９９を９３と類似した手順を使用して調製した。化合物９４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳのための計算値：３９７（Ｍ＋１）。化合物９５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４ＯＳのための計算値：３７９（Ｍ＋１）。化合物９６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４ＯＳのための計算値：３７９（Ｍ＋１）。化合物９７のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ４ＯＳのための計算値：４１３（Ｍ＋１）。化合物９８のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３ＯＳのための計算値：３７８（Ｍ＋１）。化合物９９のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳのための計算値：３９４（Ｍ＋１）。
【０５６６】
【化７６】
0005916149.tif 000078
【０５６７】
実施例４９−５５  （２，６−ジフルオロフェニル）［５−（１−メチル−３−（１，３−チアゾル−２−イル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）］カルボキサミド）（１０３）の調製：
【０５６８】
【化７７】
0005916149.tif 000079
【０５６９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１００（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＩＳＣＯカラムで精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油１０１（１．５ｇ、９１％）を得た。
【０５７０】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１０１（３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却し、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸１０２（３１７ｍｇ、６３％）を得た。
【０５７１】
ボロン酸１０２（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び７９（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬジメトキシエタン及び１ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をＨＰＬＣ精製し、黄色の固形物として１０３（１９ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ２Ｎ４ＯＳ２のための計算値：４０３（Ｍ＋１）。
【０５７２】
化合物１０４−１０９を１０３と類似の手順を使用して調製した。化合物１０４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ５ＯＳ２のための計算値：４０４（Ｍ＋１）。化合物１０５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５ＯＳ２のための計算値：３８６（Ｍ＋１）。化合物１０６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５ＯＳ２のための計算値：３８６（Ｍ＋１）。化合物１０７のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ５ＯＳ２のための計算値：４２０（Ｍ＋１）。化合物１０８のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４ＯＳ２のための計算値：３８５（Ｍ＋１）。化合物９９のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４ＯＳ２のための計算値：４０１（Ｍ＋１）。
【０５７３】
【化７８】
0005916149.tif 000080
【０５７４】
実施例５６−６２  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（３−（２−フリル）−１−メチルピラゾル−５−イル］（２−チエニル）］カルボキサミド（１１３）の調製：
【０５７５】
【化７９】
0005916149.tif 000081
【０５７６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１１０（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、ＭｅＩ（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。その反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。その反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。その粗製生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純粋な生成物を包含している画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油１１１（１．４５ｇ、９４％）を得た。
【０５７７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１１１（６７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸１１２（３４３ｍｇ、４０％）を得た。
【０５７８】
ボロン酸１１２（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び７９（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ジメトキシエタン及び１ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として１１３（２１ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓのための計算値：３８６（Ｍ＋１）。
【０５７９】
化合物１１４−１１９を１１３と類似した手順を使用し調製した。化合物１１４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓのための計算値：３８７（Ｍ＋１）。化合物１１５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２Ｓ：３６９（Ｍ＋１）のための計算値。化合物１１６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２Ｓのための計算値：３６９（Ｍ＋１）。化合物１１７のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓのための計算値：４０３（Ｍ＋１）。化合物１１８のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２Ｓのための計算値：３６８（Ｍ＋１）。化合物１１９のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ：３８４（Ｍ＋１）のための計算値。
【０５８０】
【化８０】
0005916149.tif 000082
【０５８１】
実施例６３−６５  Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）［５−（１−メチル−３−（２−チエニル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）］カルボキサミド（１２３）の調製：
【０５８２】
【化８１】
0005916149.tif 000083
【０５８３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１２０（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１度に加えた。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空内で取り除いた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＩＳＣＯカラム上で精製した。純粋な生成物を含有する画分を混ぜ合わせ、蒸発させた。黄色の油１２１（１．５ｇ、９１％）を得た。
【０５８４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１２１（３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で冷却し、次に２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で４時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の固形物としてボロン酸１２２（３１７ｍｇ、６３％）を得た。
【０５８５】
ボロン酸１２２（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び７９（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ジメトキシエタン及び１ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加える前に、０．５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出で後処理し、生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として１２３（５．３ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳ２のための計算値：４０２（Ｍ＋１）。
【０５８６】
化合物１２４−１２５を１２３と類似した手順を使用して調製した。化合物１２４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ３ＯＳ２のための計算値：３８４（Ｍ＋１）。化合物１２５のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ２のための計算値：４００（Ｍ＋１）。
【０５８７】
【化８２】
0005916149.tif 000084
【０５８８】
実施例６６−６８  （２，６−ジフルオロフェニル−Ｎ−｛５−［２−（フルオロフェニル）−１−メチルピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１２７）の調製：
【０５８９】
【化８３】
0005916149.tif 000085
【０５９０】
ボロン酸８２（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモチアゾール水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｏｍｉｄｅ）（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメトキシエタン及び５ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、２ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を1分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物として１２６（８０ｍｇ、２９％）を得た。
【０５９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１２６（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５２ｍｇ、７２０μＬ、０．４ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。その混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として１２７（５．４ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４ＯＳのための計算値：４１５（Ｍ＋１）。
【０５９２】
化合物１２８−１２９を１２７と類似した手順を使用して調製した。化合物１２８のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳのための計算値：３９７（Ｍ＋１）。化合物１２９のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦＮ４ＯＳのための計算値：４１３（Ｍ＋１）。
【０５９３】
【化８４】
0005916149.tif 000086
【０５９４】
実施例６９−７０  （２，６−ジフルオロフェニル−Ｎ−｛５−［２−（フルオロフェニル）−１−メチルピラゾル−５−イル］（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１３１）の調製：
【０５９５】
【化８５】
0005916149.tif 000087
【０５９６】
ボロン酸９２（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモチアゾール水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｏｍｉｄｅ）（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ  ジメトキシエタン及び５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、２ｍｌの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応物を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出で後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物として１３０（８０ｍｇ、２９％）を得た。
【０５９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１３０（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５２ｍｇ、７２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２−フルオロベンゾイル塩化物（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として１３１（０．８ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４ＯＳのための計算値：３７９（Ｍ＋１）。
【０５９８】
化合物１３２を１３１と類似した手順を使用して調製した。化合物１３２のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４ＯＳのための計算値：３９５（Ｍ＋１）。
【０５９９】
【化８６】
0005916149.tif 000088
【０６００】
実施例７１−７３  （２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（１３５）の調製：
【０６０１】
【化８７】
0005916149.tif 000089
【０６０２】
１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ  ジメトキシエタンと２ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える前に、１ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として１３３を得た。標準状態下における水素添加の後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１３４（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンゾイル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃブラインで後処理した。粗製生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として化合物１３５（２．７ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ３ＯＳのための計算値：３７０（Ｍ＋１）。
【０６０３】
化合物１３６及び１３７を、中間物１３４を中間物６３に置換することにより、１３５と類似の手順を使用して調製した。化合物１３６のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４ＯＳのための計算値：３７１（Ｍ＋１）。化合物１３７のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳのための計算値：３８７（Ｍ＋１）。
【０６０４】
【化８８】
0005916149.tif 000090
【０６０５】
実施例７４  （２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（１３８）の調製：
【０６０６】
【化８９】
0005916149.tif 000091
【０６０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３４（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃブラインで後処理した。粗製生成物をＨＰＬＣで精製し、緑の固形物として化合物１３８（１．７ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ５Ｎ３ＯＳのための計算値：３８８（Ｍ＋１）。
【０６０８】
実施例７５−７６  （３−フルオロ（４−ピリジル））―Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（１３９）の調製：
【０６０９】
【化９０】
0005916149.tif 000092
【０６１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３４（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピリジン−４−カルボニル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを追加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗製生成物をＨＰＬＣで精製し、褐色の固形物として化合物１３９（６．７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ４ＯＳのための計算値：３７１（Ｍ＋１）。
【０６１１】
化合物１４０を、中間物１３４を中間物６３に置換することにより、１３９と類似の手順を使用して調製した。化合物１４０のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ９Ｆ４Ｎ５ＯＳのための計算値：３７２（Ｍ＋１）。
【０６１２】
【化９１】
0005916149.tif 000093
【０６１３】
実施例７７−７８  （３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾル−５−イル］（２−チエニル）｝カルボキサミド（１４１）の調製：
【０６１４】
【化９２】
0005916149.tif 000094
【０６１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３４（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジフルオロピリジン−４−カルボニル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムで精製し、褐色の固形物として化合物１３８（７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９Ｆ５Ｎ４ＯＳのための計算値：３８９（Ｍ＋１）。
【０６１６】
化合物１４２を、中間物１３４を中間物６３に置換することにより、１４１と類似の手順を使用して調製した。化合物１４２のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ８Ｆ５Ｎ５ＯＳのための計算値：３９０（Ｍ＋１）。
【０６１７】
【化９３】
0005916149.tif 000095
【０６１８】
実施例７９  Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（２−チエニル）］（２−フルオロフェニル）カルボキサミド（１４５）の調製：
【０６１９】
【化９４】
0005916149.tif 000096
【０６２０】
２−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬ  ジメトキシエタン及び４ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える前に、２ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、混合物を１分間Ａｒにより泡立たせた。その反応を１１０℃で３０分間、マイクロ波イニシエーター下で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出により後処理し、生成物をフラッシュカラムにより精製し、黄色の固形物として１４３を得た。標準状態下における水素添加の後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１４４（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロベンゾイル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃブラインで後処理した。粗製生成物をフラッシュカラムで精製し、褐色の固形物として化合物１４５（９２．７ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３Ｓのための計算値：３９２（Ｍ＋１）。
【０６２１】
実施例８０  Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（２−チエニル）］（２，６−ジフルオロフェニル）カルボキサミド（１４６）の調製：
【０６２２】
【化９５】
0005916149.tif 000097
【０６２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１４４（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ  ｘ  ２）で抽出した。結合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃブラインで後処理した。粗製生成物をＨＰＬＣで精製し、白色固形物として化合物１４６（５０．５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３Ｓのための計算値：４１０（Ｍ＋１）。
【０６２４】
実施例８１−８２  （３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１４９）の調製：
【０６２５】
【化９６】
0005916149.tif 000098
【０６２６】
１０ｍＬのＤＣＭ中の２−アミノチアゾール（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）の混合物に、酸塩化物（３５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ／水溶性  ＮａＨＣＯ３／ブラインで後処理する前に、室温で４時間攪拌した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、褐色の固形物として中間物１４７（４４４ｍｇ、収率：９２％、純度＞９０％）を得て、それ以上の精製は行わず、使用した。
【０６２７】
１０ｍＬのアセトニトリル中の１４７（４４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（３９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．２  ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、酢酸エチル／水溶性  ＮａＨＣＯ３／ブラインで後処理した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル精製にかけて、淡黄色固形物として化合物１４８（１２８ｍｇ、収率：２１．７％、純度＞９５％）を得、中間物１４７（５１．６ｍｇ）をカラムから回収した。
【０６２８】
１ｍＬのＡＣＮ中の（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））カルボキサミド（１４８）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２ｍｇ）、１ｍＬのジオキサン及び０．５ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、アルゴンで泡立たせた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル中に溶解（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）し、水溶性のＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけて、（３，５−ジフルオロ（４−ピリジル））−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１４９）（１６．８ｍｇ、収率：４０．８％、純度＞９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値：４１２（Ｍ＋１）。
【０６２９】
化合物１５０を１４９と類似の手順を使用して調製した。化合物１５０のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓのための計算値：３９４（Ｍ＋１）。
【０６３０】
【化９７】
0005916149.tif 000099
【０６３１】
実施例８３−８４  （２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１５３）の調製：
【０６３２】
【化９８】
0005916149.tif 000100
【０６３３】
１５ｍｌのＤＣＭ中の２−アミノチアゾール（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ）の混合物に、５ｍＬのＤＣＭ中の２，６−ベンゾイル塩化物（６００μｌ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃下で加えた。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ／水溶性  ＮａＨＣＯ３／ブラインで後処理する前に、０℃で１０分間攪拌し、その後、室温で１．５時間攪拌した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、黄色の固形物として中間物１５１（１．１８ｇ、純度＞８５％）を得、それ以上の精製は行わずにブロム化した。
【０６３４】
２０ｍＬのアセトニトリル中の未精製の１５１（１．１８ｇ）の懸濁液に、ＮＢＳ（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ、１．５  ｅｑ）を加えた。その反応物を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル／水溶性  ＮａＨＣＯ３／ブラインで後処理した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル精製にかけ、淡黄色固形物として化合物１５２（３５０ｍｇ、収率：２７．４％、純度＞９０％）を得、中間物１５１（１９４ｍｇ）をカラムから回収した。
【０６３５】
１ｍＬのＡＣＮ中の（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ（１，３−チアゾル−２−イル））カルボキサミド（１５２）（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、１０％ｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６４ｍｇ）、１ｍＬのジオキサン、０．５ｍＬのＨ２Ｏの混合物を、アルゴンで泡立たせた。反応混合物を、８５℃で７時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水溶性のＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−６−メチルベンゾ［ｄ］１，３−ｄｉｏｘｏｌｅｎ−５−イル）（１，３−チアゾル−２−イル）］カルボキサミド（１５３）（７．４ｍｇ、収率：９％、純度＞９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓのための計算値：４１１（Ｍ＋１）。
【０６３６】
化合物１５４を１５３と同様の過程で調製した。化合物１５４のためのＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓのための計算値：３９３（Ｍ＋１）。
【０６３７】
【化９９】
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【０６３８】
〈インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）での実施例〉
〈実施例８５  細胞内カルシウムレベルを調節する薬剤のインビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）でのスクリーニング〉
蛍光ベースのアッセイを使用して、細胞内のカルシウムを調節する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のような、本明細書に記載の化合物をスクリーニングした。
【０６３９】
〈Ａ．Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１安定細胞（Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｅｌｌ）における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ〉
〈細胞〉
【０６４０】
組み換え型ヒトＳＴＩＭ１及びＯｒａｉ１を安定して発現する細胞を、ヒトＯｒａｉ１発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１−Ｏｒａｉ１−ｃｍｙｃ）をヒトＳＴＩＭ１を安定して過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞へとトランスフェクトすることにより生成する（Ｒｏｏｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５  ＪＣＢ  １６９（３）：  ４３５−４４５）。ＳＴＩＭ１及びＯｒａｉ１タンパク質の両方を安定して発現する細胞の群体を選択し、次に、限界希釈法によってサブクローン化した。細胞を、１０％のＦＢＳ及び適切な選択マーカーを有する完全培地中で、３７℃／６％のＣＯ２で培養した。
【０６４１】
〈アッセイ〉
アッセイを行なう前の日に、Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１安定細胞を、３８４ウェルプレート内での９０−９５％の集密の、５０μＬの完全培地のプレート上に蒔いた。細胞を、３７℃／６％のＣＯ２で一晩成長させた。アッセイの日に、完全培地内の１．５μＭのｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を細胞に加え、その後、室温で１時間インキュベートした。細胞を、一度Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ  緩衝生理食塩水溶液）の中で洗浄し、３５μｌのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳを、各々のウェルに加えた。試験化合物を、１０μＬのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中のウェルに加え、４．５Ｘで所望の終末濃度を調製し、室温で３０分間インキュベートした。その後、最初のベースライン蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで測定する。カルシウム流入を、ＨＢＳＳ中の５μｌの１０Ｘ  ＣａＣｌ２（１０ｍＭ）を加えることにより始め、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入の結果として蛍光シグナルの光度を、カルシウムの追加の後に測定された最大蛍光シグナルと、最初のベースライン蛍光シグナル（指定されたピーク基礎）との間の差の計算により測定する。ＩＣ５０値を、ピーク基礎シグナルの５０％を阻害した濃度として典型的に計算する。
【０６４２】
〈Ｂ．ＲＢＬ−２Ｈ３細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ〉
〈細胞〉
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％のＣＯ２で、１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
【０６４３】
〈アッセイ〉
アッセイを行なう前の日に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、３８４ウェルプレート内での５０μＬの完全培地において蒔いた。細胞を、３７℃／６％のＣＯ２で一晩中成長させ、翌日までに５０−６０％の集密に成長させる。アッセイの日に、完全培地内での１．５μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、室温で１時間インキュベートした。細胞を、Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳ緩衝液の中で２度洗浄し、３５μｌのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ緩衝液を、各々のウェルに加えた。４．５Ｘの所望濃度のＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製された１０μＬの試験化合物を各々のウェルに加え、室温で５分間インキュベートする。５．５Ｘの所望の濃度（５．５μＭ）でのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製された１０μＬのタプシガルギンを各々のウェルに加え、更に２５分間インキュベートする。最初のベースライン蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで測定する。ＨＢＳＳ（１２ｍＭ）中の５μＬの１２Ｘカルシウムを加え、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用である蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の後に７秒測定された蛍光シグナルと、０時間（ｔ＝０）での最初のベースライン蛍光シグナルとの間の差の計算により測定する。このパラメーターを上昇で示す。ＩＣ５０値を、５０％の上昇が阻害される濃度として計算する。
【０６４４】
〈Ｃ．  ジャーカット細胞における、ストア作動性カルシウム流入の蛍光ベースのアッセイ〉
〈細胞〉
ジャーカットＥ６−１細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％のＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
【０６４５】
〈アッセイ〉
アッセイを行なう前の日、ジャーカットＥ６−１細胞をＴ−１７５フラスコ中の完全培地内での２００万の細胞／ｍＬの密度で播種する。細胞を、３７℃／６％のＣＯ２で一晩中成長させる。翌日に、完全培地内の１．５μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、室温で１時間インキュベートする。細胞を集め、Ｃａ２＋遊離ＨＢＳＳ緩衝液で２度洗浄し、３８４ウェルプレート内の３５μＬのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ緩衝液中に蒔く。４．５Ｘの所望濃度のＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液で調製された試験化合物１０μＬをウェルに加え、室温で５分間インキュベートする。５．５Ｘの所望濃度（５．５ｕＭ）でのＣａ２＋遊離ＨＢＳＳ溶液中で調製された１０μＬのタプシガルギンを各々のウェルに加え、室温で更に２５分間インキュベートする。最初のベースライン蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで測定する。ＨＢＳＳ（１２ｍＭ）中の５μＬの１２Ｘカルシウムを加え、細胞の蛍光の変化をＦＬＩＰＲ３８４プレートリーダーで測定する。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用である蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の後に７秒測定された蛍光シグナルと、０時間（ｔ＝０）での最初のベースライン蛍光シグナルとの間の差の計算により測定する。このパラメーターを上昇で示す。ＩＣ５０値を、５０％の上昇が阻害される濃度として計算する。
【０６４６】
【表２−１】
0005916149.tif 000102
【０６４７】
【表２−２】
0005916149.tif 000103
【０６４８】
【表２−３】
0005916149.tif 000104
【０６４９】
〈実施例８６  インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）のＩＣＲＡＣパッチ・クランプ・アッセイ〉
〈目的〉
このアッセイの目的は、クローンのＣＲＡＣチャネル（ＨＥＫ２９３細胞の中で安定して発現したＯｒａｉ１とＳＴＩＭ１の遺伝子）に対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の構造を有する化合物のインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の効果を試験することにあり、この効果は、ＩＣＲＡＣ、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル電流に寄与する。
【０６５０】
〈試験及び対照の物質〉
製剤：試験物質保存溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で調製し、冷凍して保存する。試験物質濃度を、適切な外部のレコーディング緩衝液へ保存溶液を薄めることにより、毎日新規に調製する。必要ならば、試験物質製剤を、溶解を促進する環境の室温で、超音波で処理する（Ｍｏｄｅｌ  ２５１０，  Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ，  Ｄａｎｂｕｒｙ，  ＣＴ）。特定の例では、０．１％のＤＭＳＯまでを包含し、及び０．１％のＤＭＳＯの存在を包含する試験液は、チャネル電流に影響しない。
【０６５１】
〈試験物質濃度及び量〉
典型的に、各試験物質の三つの（３つの）濃度の効果を評価する（０．１、１及び１０μＭ）。試験物質を量り、ＤＭＳＯ内の３０ｍＭ又は１０ｍＭの保存溶液として調製する。ＤＭＳＯストックを外部のレコーディング緩衝液の中で薄め、１０μＭの試験溶液（最終のＤＭＳＯ  ０．０３％又は０．１％）を調製する。１０μＭの試験溶液を外部のレコーディング緩衝液の中で薄め、１μＭ及び０．１μＭの試験溶液を調製する。試験溶液は、より下方の濃度での試験溶液の中で薄められる、最も高い濃度の０．１％までのＤＭＳＯを包含している。
【０６５２】
〈陽性対照物質〉
陽性対照物質の貯蔵液をバッチで調製し、個々の使用のために等分し、冷凍貯蔵し、６か月以内に使用した。陽性対照濃度を、外部のレコーディング緩衝液へ保存溶液を薄めることにより、毎日新規に調製する。試験陽性対照物質での最終のＤＭＳＯ濃度は、溶液の０．１％以内である。
【０６５３】
〈陰性対照物質〉
陰性対照物質は、外部のレコーディング緩衝液中の０．１％のＤＭＳＯである。
【０６５４】
〈クローン化したイオンチャネル試験システム〉
細胞を、ＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａ標準プロトコルにつき組織培養インキュベータの中で維持する。ストックを極低温貯蔵装置で維持する。電気生理学に使用される細胞を、プラスチック組織培養皿の中に蒔く。
【０６５５】
〈ＨＥＫ２９３細胞〉
ＨＥＫ２９３細胞を、適切なイオンチャネルｃＤＮＡ（Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１）で、安定してトランスフェクトする。細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  １００８２）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  １１３６０）、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８）、０．５ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ  １０１３１−０３５）及び５０μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ４５−０４３０）で補われたＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  １１９６０）において培養する。細胞を８０％以下の集密で維持するべきである。試験の前の日、培養ディッシュ中の細胞を、カルシウム／マグネシウム−遊離Ｄ−ＰＢＳで一回洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡで処理し、培地で再懸濁し、計数した。その後、細胞を１％のウシ胎児血清を有する培地の中で希釈し、２４−ウェル組織培養ディッシュ中で、ガラス製のカバースリップで覆われたポリ−Ｄ−リジン上に低密度（５−１０Ｋ）で蒔き、湿度９５％の空気、６％のＣＯ２雰囲気において３７℃で配置された組織培養インキュベータに置く。
【０６５６】
〈試験方法〉
〈試験物質のレコーディングチャンバ及びかん流〉
細胞を包含しているガラス製のカバースリップを、外部のレコーディング緩衝液の連続的なかん流で、レコーディングチャンバ（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）へ移す。ＩＣＲＡＣの記録中に、すべての処理を、使い捨てのポリエチレン・チューブ栄養を介して、使い捨てのシリンジ貯蔵器から、テフロン（登録商標）・マニフォールドへの重力送りの槽還流によって（ｇｒａｖｉｔｙ−ｆｅｄ  ｂａｔｈ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）送達する。流量を、１分以内の完全な溶液交換を確実にする、１．２−１．５ｍｌ／分の間で設定する。すべての実験を周囲温度で実行する。
【０６５７】
〈試験物質処理群〉
試験物質が１０分間適用される場合の試験に関して、処理パラダイムを表２に要約する。対照レコーディング緩衝液を、五分間（５分間）かん流する一方、ＩＣＲＡＣが進行し、及び安定したベースラインを確立する；それぞれの細胞をその同一対照として使用する。各々の試験物質を、十分間（１０分間）、未処理の細胞（ｎ≧２、この場合、ｎ＝細胞の数／濃度；１つの濃度／細胞で）に適用する（表２）。効果の可逆性を探すために、試験物質を十分間（１０分間）洗い流す。カルシウムを含まない外部のレコーディング食塩水を二分間（２分間）かん流し、ＩＣＲＡＣの欠如におけるバックグラウンド電流を測定する。カルシウムを包含している対照生理食塩水を、三分間（３分間）再適用する。
【０６５８】
ＩＣＲＡＣの記録の前に、試験物質を３０分間適用する場合の実験については、処理パラダイムを表３に要約する。各実験の開始前に、細胞を室温で３０分間、化合物で培養し、化合物を、ＩＣＲＡＣレコーディングを通じて残存させる。対照細胞をビヒクルのみに暴露する。ホールセルパッチクランプ構造の介入及び確立の後に、レコーディングバッファー±化合物を十分間（１０分間）かん流する。１０分間の終わりに、ＩＣＲＡＣの振幅を測定する。化合物の効果を、化合物により前処理された細胞におけるＩＣＲＡＣシグナルと、ビヒクルで前処理された細胞におけるシグナルを比較することにより測定する。
【０６５９】
【表３】
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【０６６０】
【表４】
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【０６６１】
〈対照処置群〉
陰性対照として、０．１％のＤＭＳＯを、未処理の細胞（ｎ≧２、この場合ｎ＝数細胞）に適用する。これをＩＣＲＡＣの下降の規模を監視するために使用する。陽性対照として、１μＭの４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボン酸を、ルーチン的に未処理の細胞（ｎ≧２、この場合ｎ＝数細胞）に適用する。
【０６６２】
〈ホールセルパッチクランプ法〉
標準的なホールセルパッチクランプ法を使用する。細胞外及び細胞内の溶液の組成物を表４及び５に示す。細胞を、倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ７１）、及びＭｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ｂ増幅器及びＰＣｌａｍｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して留められた電圧上で視覚化する。簡潔には、細胞内の溶液（Ａｐｐｅｎｄｉｘ  １）で充填されたホウケイ酸塩パッチ・ピペットを、細胞膜上に位置づける。ＧΩシールを形成すると、吸引をパッチが破裂するまで適用し、ホールセルの構造を確立する。構造の性質をＣｌａｍｐｅｘにおける「膜試験」で評価し、細胞静電容量（Ｃｍ）、入力抵抗（Ｒｍ）、アクセス抵抗（Ｒａ）及び５０ｍＶにおける保持電流（Ｉｈ）を評価する。データを、オフライン分析のためにＣａｌｃｉＭｅｄｉｃａコンピュータネットワーク上に保存する（そして毎晩バックアップする）。
【０６６３】
【表５】
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【０６６４】
ｐＨをＮａＯＨで７．２に調節し、最終的なモル浸透圧濃度をスクロースで３２５に調節する。溶液を毎日調製する。溶液調製において使用される化学物質は、特に断りのない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から購入し、ＡＣＳ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｇｒａｄｅの純度又はより高いものである。
【０６６５】
【表６】
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【０６６６】
ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調節する。溶液をバッチで調製し、等分し、使用まで冷却する。新規のアリコートを毎日使用し、その日の間、氷の上で保存する。溶液調製において使用される化学物質は、特に断りのない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から購入し、ＡＣＳ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｇｒａｄｅのものである。
【０６６７】
〈ＩＣＲＡＣ試験手順〉
Ｏｒａｉ１／ＳＴＩＭ１チャネル複合体からのＩＣＲＡＣを、細胞内溶液中の２０ｍＭのＢＡＰＴＡを使用する細胞内カルシウム貯蔵の受動的な枯渇によって活性化する。電圧固定データを得、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェアを各六秒（６秒）ずつ適用し、使用して刺激電圧プロトコル（表６に示す）を誘発する。電流を１０ｋＨｚでディジタル化し、２ｋＨｚでフィルター処理した。全体の細胞容量性の補償を用いる。代表的なＩＣＲＡＣトレースを図２に示す。
【０６６８】
【表７】
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【０６６９】
〈データ分析〉
データ分析を、Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウェアを使用して行う。ＩＣＲＡＣを−１００ｍＶで測定し、５分を後に測定される電流をベースライン対照として使用する。１０分の適用研究に関して、試験物質の１０分の適用後に測定された電流を、基線電流に標準化し、％対照として表す。４０分の適用研究に関して、ＩＣＲＡＣの記録時間の終わり１０分間に測定された電流を、コンパレータとして使用する。「０のカルシウム」バッファにおいて測定された電流を、バックグラウンドリーク電流を減ずるために使用する。各々の試験物質濃度（ｎ≧２）のデータポイントをシグモイド関数（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）に当てはめ、ＩＣ５０及びヒルスロープ（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）を測定する。
【０６７０】
〈インビボ（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）での実施例〉
〈実施例８７  マスト細胞脱顆粒のインビトロ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのアッセイ〉
〈細胞〉
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％のＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
【０６７１】
〈アッセイ〉
〈ａ）  １μＭのタプシガルギン／２０ｎＭ  ＴＰＡによる刺激〉
アッセイを行う前の日に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、９６ウェルプレート内に蒔く。細胞を、３７℃／６％のＣＯ２で一晩中成長させる。翌日に、細胞を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２及び１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を備えたＨＢＳＳ緩衝液中で２度洗浄する。１．８ｍＭのＣａＣｌ２＋１．７５％のＦＢＳを備えたＨＢＳＳ緩衝液中で調製された、７０μＬの試験化合物を加え、３７℃／６％のＣＯ２で１０分間インキュベートする。細胞を、７μＬの１１Ｘ  タプシガルギン／ＴＰＡ（１１μＭのタプシガルギン／２２０ｎＭのＴＰＡ）の追加によって刺激し、１２０分間、３７℃／６％のＣＯ２でインキュベートする。培地を集め、細胞溶解産物を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２を備えたＨＢＳＳにおける７０μＬの０．０５％のトリトンＸ−１００の追加によって調製する。βヘキソサミニダーゼのレベルを、培地及び細胞溶解産物の両方の中で測定する。β−ヘキソサミニダーゼアッセイを、１０μＬのサンプル（調整培地又は細胞溶解産物）に、０．０５Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中の４０μＬの１ｍＭのｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）基質を加えて、３７℃で６０分インキュベートし、その後、１００μＬの０．０５Ｍの炭酸ナトリウム／０．０５Ｍの炭酸水素ナトリウム（ｐＨ１０．５）を加え、じっくり混ぜ、４０５ｎｍで吸収率を読み取ることにより行なう。放出されるβ−ヘキソサミニダーゼの割合を、以下のように計算する：Ａ４０５（培地）／［Ａ４０５（培地）＋Ａ４０５（溶解産物）］。ＩＣ５０値を、ビヒクル処置細胞において放出されるβ−ヘキソサミニダーゼの５０％が阻害される濃度として計算する。
【０６７２】
〈ｂ）  ＩｇＥ−ＤＮＰでの刺激〉
アッセイを行なう前の日に、ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、９６ウェルプレート内で１時間、２００μＬの完全培地に蒔く。２０μＬの１１Ｘ  ＤＮＰ−ＩｇＥを加え、細胞を３７℃／６％  ＣＯ２で一晩成長させる。翌日に、細胞を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２及び１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を備えたＨＢＳＳ緩衝液中で２度洗浄する。１．８ｍＭのＣａＣｌ２と１．７５％を備えたＨＢＳＳ緩衝液中で調製された、７０μＬの試験化合物を加え、３７℃／６％のＣＯ２で１０分間インキュベートする。細胞を、７μＬの１１Ｘ  ＤＮＰ−ＢＳＡの追加によって刺激し、３０分間、３７℃／６％のＣＯ２でインキュベートする。培地を集め、細胞溶解産物を、１．８ｍＭのＣａＣｌ２を備えたＨＢＳＳにおける７０μＬの０．０５％トリトンＸ−１００の追加によって調製する。β−ヘキソサミニダーゼのレベルを、培地及び細胞溶解産物の両方の中で測定する。β−ヘキソサミニダーゼアッセイを、１０μＬのサンプル（調整培地又は細胞溶解産物）に、０．０５Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中の、４０μＬの１ｍＭのｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）基質を加えて、３７℃で６０分インキュベートし、その後、１００μＬの０．０５Ｍの炭酸ナトリウム／０．０５Ｍの炭酸水素ナトリウム（ｐＨ１０．５）を加え、じっくり混ぜ、４０５ｎｍで吸収率を読み取ることにより行なう。放出されるβ−ヘキソサミニダーゼの割合を以下のように計算する：Ａ４０５（培地）／［Ａ４０５（培地）＋Ａ４０５（溶解産物）］。ＩＣ５０値を、ビヒクル処置細胞において放出されるβ−ヘキソサミニダーゼの５０％が阻害される濃度として計算する。
【０６７３】
〈実施例８８  Ｔ細胞からのサイトカイン放出のインビトロ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのアッセイ〉
〈細胞〉
ジャーカットＥ６−１細胞をＡＴＣＣから得て、３７℃／６％のＣＯ２で１０％のＦＢＳを備えた完全培地内で維持した。
【０６７４】
〈アッセイ〉
アッセイを行なう前の日、ジャーカットＴ細胞を３時間、１．５ｘ１０５細胞／ウェルの密度の９６ウェルプレート中の、１．８ｍＭのＣａＣｌ２及び１．７５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を備えた９０μＬのＨＢＳＳ緩衝液に蒔く。ＨＢＳＳ中で調製された、１０μＬの１０Ｘ試験化合物を加え３７℃／６％のＣＯ２で１０分間インキュベートする。細胞を、１０μＬの１１Ｘ  ＰＨＡ／ＴＰＡ（２７．５μｇ／ｍＬ  ＰＨＡ／８８０ｎＭ  ＴＰＡ）の追加によって刺激し、２０時間、３７℃／６％のＣＯ２でインキュベートする。翌日に、上清を集め、製造者のプロトコルに従ってＥＬＩＳＡによって、ＩＬ−２レベルに関して分析する。ＩＣ５０値を、ビヒクル処置細胞において分泌された、ＩＬ−２における５０％が阻害される濃度として計算する。
【０６７５】
【表８−１】
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【０６７６】
【表８−２】
0005916149.tif 000111
【０６７７】
【表８−３】
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【０６７８】
〈実施例８９  式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、ＣＳＡ又はマウスの足蹠のＤＴＨにおけるラパマイシンの用量反応の効果〉
【０６７９】
目的：感作中並びに誘導期に投薬を行う際に、足蹠中におけるｍＢＳＡにより誘発されるＤＴＨ反応（ｍＢＳＡ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＴＨ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に対する試験化合物の用量反応を測定する。
【０６８０】
動物：研究開始時で約２０−２５グラムのオスのスイスウェブスターマウス。
【０６８１】
物質：メチル化されたＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、フロインド完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ）、及び補足的なＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７  ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ）。
【０６８２】
一般的な研究設計：マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾の付け根（Ｄ０、Ｄ０７）に０．１ｍｌの皮内抗原注射を打つ。滅菌水中で４ｍｇ／ｍｌ溶液を作ることによって抗原を調製する。抗原と、４ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＢが添加されるフロインドの完全アジュバントの等量（ＭＴＢを油に加えた後、５分間超音波処理する）を、この材料のビーズが水に入れられる際に、その形状を保持するまで、手で混合することによって乳化する。試験化合物を用いる処理を０日目に開始し、ｑｄ（１日１回）（２４時間間隔）で行い、負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）がかけられる１０日間、継続する。
【０６８３】
１０日目に、動物の右後部の足蹠に１０ｍｇ／ｍｌのｍＢＳＡを２０μｌ注入する。５匹の感作されていないオスの足蹠にｍＢＳＡを注入する。２４時間後（１１日目）、左右後部のくるぶしを内果及び外果（ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ａｎｄ  ｌａｔｅｒａｌ  ｍａｌｌｅｏｌｕｓ）で横切し、重量を量り、抗原の注入によって誘発される重量差を測定する。
【０６８４】
統計分析。各群の脚の重量（平均±ＳＥ）を、ステューデントｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ‘ｓ  ｔ  ｔｅｓｔ）、又はダネット事後検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔ）によるＡＮＯＶＡを用いて、その差を分析する。統計的有意性はｐ≦０．０５で設定する。
【０６８５】
【表９】
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【０６８６】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物は、このモデルにおいて効果的であると予測される。
【０６８７】
〈実施例９０  ラットにおける式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の薬物動態データ〉
２５％のＰＥＧ４００／２０％のエタノール／５５％のＨ２Ｏビヒクル中で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を経口投与されたラットにおける、バイオアベイラビリティ及び血漿薬物動態学の特性。２つの処置群、１）２ｍｇ／ｋｇの静脈投与群；及び２）１０ｍｇ／ｋｇの経口投与群を、重さ約２５０−３００ｇｍの、オスのスプレーグ・ドーレイラット（１群につき３匹のラット）に投与する。最大で１０の時点を、各群に関して採取する。典型的な時点は次のとおりである：投与前、１５分、３０分、１、２、４、６、８、１２及び２４時間である。全体の血液のうち最大３００μＬを、各時点において顎静脈カニューレを介して採取する。全体の血液を微量遠心管を含む抗凝固剤へと集め、血漿を無菌の微量遠心管に送る前に、微量遠心管で５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離にかける。血漿のサンプルを生化学分析にかける。
実施例９１  ラットのコラーゲンにより発生される関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果：
【０６８８】
目的：ラットにおける進行性ＩＩ型コラーゲン関節炎の炎症、軟骨破壊、骨吸収の阻害において、ｑｄ（１日１回）の経口投与により試験化合物の有効性を測定する。
【０６８９】
動物：研究開始時で１２５−１５０ｇのメスのＬｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ♯７２４６９５０）。４０のラットにコラーゲンを注入し、１０日目及び１１日目に確かな反応を得た。４匹の免疫化されていない動物は正常な対照として機能する。
【０６９０】
物質：試験化合物、ＩＩ型コラーゲン、フロインド不完全アジュバント、酢酸。試験化合物を５０％  ＰＥＧ４００／５０％水中で１０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中で４ｍｇ／ｍｌ溶液を作ることで調製する。等量のコラーゲン及びフロインド不完全アシュバントを、この材料のビーズが水に入れられる際に、その形状を保持するまで、手で混合することによって乳化する。
【０６９１】
一般的な研究設計：  動物（関節炎の１０匹のラット／群、正常な対照の４匹のラット／群）
【０６９２】
関節炎の群の動物に、イソフルランで麻酔をかけ、コラーゲン（Ｄ０）を注入する；各動物は背中の３つの皮下部位に広がる３００μｌの混合物を得る。６日目（Ｄ６）には、この動物に再度麻酔をかけ、以前と同じように第２のコラーゲンを注入する。
【０６９３】
２４時間の間隔（ｑｄ）での式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の経口投与を、経口溶液に５ｍｌ／ｋｇの投与容量を使用して、０日目に開始する。関節炎の０日目、３日目、６日目、及び９−１７日目にラットの重さを量り、９日目から毎日初めに、足首のキャリパー測定を行う。最終的な体重を関節炎にかかって１７日目に測定する。１７日目には、すべての動物に最後の採血のために麻酔をかけ、その後、安楽死させる。続いて、後ろ足及び膝を除去して、後ろ足の重さを量り、その後、（膝も一緒に）顕微鏡検査の工程のためにホルマリンに漬ける。肝臓、脾臓、胸腺、及び、腎臓も同様に除去して、無関係な組織も除去し、重さを量る。腎臓は組織病理診断のためにホルマリンで保管する。
【０６９４】
サンプリングを１日にわたって行い、全群から保管されたサンプルを備えた２−５の群を含む。これは同様に処置されたすべての動物において結果として生じ、臨床パラメーター及び最終的な肝臓重量にとって重要なことである。
【０６９５】
〈実施例９２  ラットのＤＮＢＳに誘発された大腸炎に対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果〉
手順：体重が２００±２０ｇのオスのウィスターラットを、使用前に２４時間、絶食させる。遠位大腸炎を、長さ１２ｃｍのカテーテルを用いてＤＮＢＳ（０．５ｍｌの３０％エタノール中の２０ｇの２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸）の大腸内液下によって誘発させ、その後、カテーテルを通して空気（２ｍｌ）をゆっくりと注入し、溶液が大腸内にとどまるようにする。動物を、各々５つの群に分ける。試験物質及びビヒクルを、ＤＮＢＳの点滴の２４時間前及び１時間前に、好適な投与経路によって、毎日又は１日２回のいずれかで投与し、その後、６日間連続して投与する。１つの正常な対照群を、ＤＮＢＳの負荷なしで、０．９％のＮａＣｌのみで処置する。動物は最後の１日２回の投与の１２時間後、及び最後の毎日の投与の２４時間後に処分し、大腸を除去し、重さを量る。実験の間、体重、便潜血、及び便軟度を毎日監視する。更に、大腸の除去の前に腹腔が開いている場合、大腸及び他の臓器の間の癒着は、各々の大腸を除去して重さを量った後、大腸潰瘍が存在することを意味している（肉眼で見える損傷のスコアを、確立されているスコア基準に従って記録する）。結腸の重さ対体重の比率を式：結腸（ｇ）／ＢＷ  ｘ  １００に従って計算する。ビヒクル−対照群に関連する、ビヒクル−対照＋ＤＮＢＳ群の比率における「純」増を、個々に処置された群と比較するための基準として使用し、「Ｄｅｃ．（％）」（パーセント低下）として表す。ビヒクルで処置した対照群と関連して、大腸の重さ対体重の比率において３０％又はそれ以上（≧３０％）の減少を著しいものとみなす。
【０６９６】
スルファサラジンを標準的な試薬として用いる。（Ｈｏｇａｂｏａｍ  ＣＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  経口的に活性な非選択性のエンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタンは、結腸炎のラットモデルの損傷を著しく減少する。  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３０９：２６１−２６９，  １９９６；Ｙｕｅ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  幾つかの実施形態において、２１−アミノステロイドチリラザド（ｔｉｒｉｌａｚｉｄ）メシレートは、ラットの炎症性腸疾患を改善する。  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２７６：２６５−２７０，  １９９６．）
【０６９７】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物は、このモデルにおいて大腸炎を減少させると予測される。
実施例９３  ラットにおける皮膚移植の拒絶反応に対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果：
【０６９８】
手順。特定の病原体に未感染である生後１０週のＬｅｗｉｓラット及びＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入し、清潔な通常飼育の状態の下で収容する。動物を処理し、２週間、気候順応させる。皮膚のドナー：生後１０週のメスのＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラット。皮膚のレシピエント：生後１０週のメスのＬｅｗｉｓラット。
【０６９９】
ドナーのＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを死なせ、５乃至８の皮膚移植のドナーとして機能させる。Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを死滅させた直後、ラットの腹部の皮膚を削り、大きさで直径２０ｍｍの皮膚移植を行う。結合組織の除去の後、これらの移植片をＬｅｗｉｓラットに移植する。イソフルラン麻酔下のＬｅｗｉｓラットの上部の背側の皮膚を削り、パンチングにより直径１５ｍｍの１片の皮膚を取り除き、Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットから提供された皮膚と交換することで行った。
【０７００】
研究中に、各々の移植片を、Ｓａｆｉｌ  ６／０  ｖｉｏｌｅｔ  （Ｂ  Ｂｒａｕｎ，  Ａｅｓｃｕｌａｐ）を使用する４−６ステッチを用いて固定し、Ｐａｒａｆｆｉｎ  Ｇａｕｚｅ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ＢＰ（３×３ｃｍ、Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ）、１枚のガーゼ、及び外科手術用テープで覆う。この順応を、拒絶反応と異なる理由で移植が失敗する可能性を最小限にする。
【０７０１】
すべての事例において、移植片を包帯で保護する；これらを６日後に取り除き、移植片の毎日の検査を可能にする。
【０７０２】
拒絶反応を、炎症（発赤）及び壊死（移植片の硬化及び黒化）の第１の兆候を評価することにより監視する。
【０７０３】
〈実施例９４  活動性関節リウマチ患者における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験〉
この第二相試験の目的は、活動性関節リウマチ患者における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の単回及び複数回の静脈内注入の安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ、及び効果を調査するものである。
【０７０４】
患者：好適な被験体は１８歳から７５歳までの男女である。
【０７０５】
基準：
〈包含基準〉
・全ての被験体は、可能な避妊法を使用し、本研究の過程の間、及び、男性の場合で投与後少なくとも１２週間、女性の場合で投与後３２週間、妊娠が決して起こらないようにしなければならない；
・肥満度指数は１８．５−３５ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならず、体重も５５−９５ｋｇの範囲内でなければならない；
・被験体はインフォームドコンセントを与えることが可能でなければならず、研究の条件及び時間割に従うことができる；
・被験体は、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の１９８７年改訂版の基準に従って、ＲＡの診断を受けていなければならない；
・被験体はスクリーニング及び投与前段階で、４．２以上のＤＡＳ２８疾患活動性スコアを有していなければならない；
・被験体はスクリーニング及び投与前段階で、ＣＲＰ血清レベル＞／０．５ｍｇ／ｄｌ、又はＥＳＲレベル２８ｍｍ／時を有していなければならない；
・被験体は、リウマチ関節炎の処置のための生物学的製剤を含む、任意の生物学的療法を過去に受けていない；
・被験体は、スクリーニングの段階で、正常の上限（ＵＬＮ）の１．５倍以内のアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ならびに、ＵＬＮの３倍以内のアルカリホスファターゼ（ＡＴＰ）を含む、肝機能検査を受けなければならない。患者はスクリーニング時にＵＬＮの範囲で総合的ビリルビンも摂取しなければならない；
・被験体はメトトレキサートを少なくとも３ヶ月間摂取しなければならず、スクリーニングの前に少なくとも８週間、メトトレキサートの安定した服用を受けなければならず（２５ｍｇ／週まで）、更に、本研究の間、その服用量を自発的に維持しなければならない；
・メトトレキサートに加えてスルファサラジンを投与している場合、被験体はスクリーニングの前に少なくとも４週間、安定した服用を受けなければならず、本研究の間、その投与量を自発的に維持しなければならない；
・メトトレキサートに加えて、ヒドロキシクロロキン又はクロロキンを投与している場合、被験体はスクリーニングの前に少なくとも３カ月間、安定した服用を受けなければならず、本研究の間、その投薬量を自発的に維持しなければならない；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ＣＯＸ−２阻害剤、経口のグルココルチコイド、例えば、プレドニゾロン（１０ｍｇ／日まで）を含み得る、他の経口の抗リウマチ治療を受ける被験体は、スクリーニングの前に少なくとも４週間、安定した投薬レジメンを受けなければならず、本研究の間、そのレジメンを自発的に維持しなければならない。例えば、メチルプレドニゾロン（１２０ｍｇ／月まで）のような筋肉内グルココルチコイドを服用している被験体は、スクリーニングの前に少なくとも３カ月間、安定した投薬レジメンを受けなければならず、本研究の間、このレジメンを自発的に維持しなければならない；
・被験体は、事前に少なくとも４週間、葉酸補充（５ｍｇ／週）の安定した服用を受けなければならない。
【０７０６】
〈除外基準〉
・医学的評価、臨床検査（例えば、正常範囲外の血液学パラメータ）、又はＥＣＧ（１２  Ｌｅａｄ又はＨｏｌｔｅｒ）をスクリーニング時に同定された、任意の臨床的に関連のある異常；
・スクリーニングの結果、被験体が陽性のＢ型肝炎表面抗原、又はＣ型肝炎抗体を有している；
・被験体が過去６ヶ月間で１回より多く、高肝機能検査の履歴がある（ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰ＞３ｘ正常上限（ＵＬＮ）；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ）；
・結核菌によって引き起こされた以前の曝露又は過去の感染；
・被験体が急性感染症にかかっている；
・被験体が反復性、慢性、又は日和見性の感染症の病歴を有しており、研究者及び／又はＧＳＫ医療監視要員の意見により、これらの感染症が本試験の参加者としての被験体を容認できない、危険にさらすとしている；
・外科的に治療した基底細胞癌、又は治療した子宮頚癌を有する女性を除外して、被験体が悪性腫瘍の病歴を有する（２年より前に）；
・被験体がヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）又は他の免疫不全症の病歴を有する；
・計算されたクレアチンクリアランスが５０ｍｌ／分未満の被験体；
・被験体が心臓、肺、代謝、腎臓、肝臓、又は、胃腸の重大な疾病を有しており、研究者及び／又はＧＳＫ医療監視要員の意見により、これらの疾病が本試験の参加者としての被験体を容認できない、危険にさらすとしている；
・被験体がスクリーニングの１カ月以内に、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｏｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、又はアザチオプリンを摂取したことがある。過去、シクロスポリン、レフルノミド（ｌｅｆｌｏｎｏｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、又はアザチオプリンを摂取したことがある被験体は、薬物に関連した有害事象の全てから回復していなければならない；
・被験体がスクリーニング前の１か月以内に、金塩又はｄ−ペニシラミンを摂取したことがある。過去、金塩又はｄ−ペニシラミンを摂取したことがある被験体は、薬物に関連した有害事象の全てから回復していなければならない；
・被験体がスクリーニングの１か月以内に、関節内にグルココルチコイドを摂取したことがある；
・最近の病歴に、出血障害、貧血、消化性潰瘍性疾患、吐血、消化管出血がある；
・薬物誘発性血小板減少症、急性特発性血小板減少症、又は、フォン・ヴィレブラント病を含む、血液病又は後天性血小板障害の病歴のある被験体；
・過去１２か月以内の中枢神経系（ＣＮＳ）手術を含む頭蓋内出血、動脈血管の異常形成、動脈瘤、過去半年以内の著しい閉鎖性頭部外傷、又は研究者及び／又は医療監視員が関連性があるとみなす他の任意の出来事の、周知の危険性を有する被験体；
・被験体がＨｂ＜１０ｇ／デシリットル（ｄＬ）、及び血小板数＜１５０ｘ１０９／リットル（Ｌ）を有する；
・投与前の５６日以内の５００ｍｌを超える献血；
・妊娠している女性又は授乳期にある女性との性交を自制する意志のない男性の被験体；又は、女性のパートナーが投薬後少なくとも１２週間で妊娠する可能性のある場合、その女性に、例えば、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、殺精子薬と共に用いるベッサリー、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、レボノルゲストレルの皮下移植又は卵管結紮といった、別の避妊形態を使用させることに加えて、殺精子薬と共にコンドームを使用する意志のないの男性の被験体；
・本研究の制約の条文で定義されているように、適当な避妊方法を使用する意志のない、妊娠の可能性のある女性の被験体。必要とあれば、妊娠の可能性のない（すなわち、閉経後、又は、例えば、卵管結紮又は子宮摘出あるいは卵巣摘出のように外科的に不妊した）女性を確認する。閉経後の状態を、血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び、スクリーニング時のエストラジオール濃度によって確認する。外科的な不妊とは、子宮摘出、卵管結紮、又は、両側卵巣摘出を文書によって証明できる女性と定義する；
・被験体に、スクリーニング前の１２か月以内に薬物を乱用した履歴がある；
・週平均で２１ユニット（ｕｎｉｔｓ）より多く又は一日平均で３ユニットより多く（男性）、あるいは、週平均で１４ユニットより多く又は一日平均で２ユニットより多く（女性）、アルコールを習慣的に摂取する被験体。２４時間でアルコールを１２ユニットより多く、習慣的に摂取する被験体も同様に除外する。１ユニットはビール／ラガーのハーフパイント（２２０ｍｌ）、又は、蒸留酒一杯（２５ｍｌ）、又はワイン一杯（１２５ｍｌ）に等しい；
・妊娠テストで陽性、又は、スクリーニング時の授乳；
・３か月以内又は５半減期以内（いずれか長い方）より前の、任意の治験薬を用いる治験への参加。
【０７０７】
研究設計：これは、活動性関節リウマチ患者における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の単回及び複数回の静脈内注射の安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ、及び効果を調査するための、無作為、二重盲検、プラセボ対照適応、投与量決定試験である。本研究は２つのパートに分かれる：パートＡは、単回の静脈内注射の際に、安全性、耐性、ＰＫ、及び、ＰＤを提供する、適応性、投与量の決定段階である。パートＢは、安全性、耐性、ＰＫ、ＰＤ及び効果を提供する反復投薬段階であり、その後、選択された投薬レベルの静脈内注射を繰り返す。
【０７０８】
〈第一の評価項目〉
１か月で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を一度、漸増用量で投与した後、及び、３ヶ月で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を３度繰り返して投与した後の安全性と耐性。一月での式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の臨床効果（ＤＡＳ２８スコア）
【０７０９】
〈第二の評価項目〉
・単回及び反復静脈内投与後の加重平均のＤＡＳ２８
・式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の、遊離した及び結合した化合物（ｆｒｅｅ，  ａｎｄ  ｂｏｕｎｄ）（血清）の濃度、分配量及び蓄積率を含む、単回及び反復静脈内投与後の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の血漿ＰＫパラメーター
・単回及び反復静脈内投与後のＤＡＳ２８及びＥＵＬＡＲの反応基準
・単回及び反復静脈内投与後のＡＣＲ２０／ＡＣＲ５０／ＡＣＲ７０の反応
・２８の関節点数を用いて評価した関節腫脹の数
・２８の関節点数を用いて評価した圧痛関節／有痛関節の数
・被験体の疼痛評価
・関節炎の状態に関する医師の全体的評価
・関節炎の状態に関する患者の全体的評価
・機能的身体障害指数（健康アセスメント質問事項）
・Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ＥＳＲ
・全体的な疲労指数
・ＨＡＱ障害指数
・単回及び反復静脈内投与後の薬力学的バイオマーカー
・Ｓ字結腸Ｅｍａｘ及び間接的反応ＰＫ／ＰＤのモデルによって評価されるような、血漿曝露モデルによる臨床的エンドポイントの変化に特徴的なＡＵＣ５０及びＥＣ５０
・免疫原性（式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のヒト抗化合物抗体）
【０７１０】
〈実施例９５  重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験〉
この第二相試験の目的は、重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性、効果、及び、耐性を調査することである。
【０７１１】
患者：好適な被験体は１８歳から７５歳までの男女である。
【０７１２】
分類基準：
〈包含基準〉
・重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者で、少なくとも１度、全身治療に失敗している（本研究の目的のため、紫外光線Ａを伴うソラレンを全身治療とみなす）；
・患者が少なくとも１０％のＢＳＡの乾癬の合併症を有している；
・患者が４以上のＰＳＧＡスコアを有する；
・患者（女性）の場合は、外科的に不妊又は閉経後２年間経過している、又は、出産の可能性のある女性が医学的に許容される避妊法を現在使用中である場合は、研究期間中（及び、研究に参加後３０日間）、この方法を継続して使用することに同意する。許容可能な避妊法は次のものを含む：禁欲、バリア法と併用するステロイド性避妊薬（経口、経皮、移植、又は注入）、又は、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）；
・患者（男性）の場合は、外科的に不妊であり、又は子孫を残すことが可能である患者が、承認された受胎調節を現在使用している場合、研究期間中（及び、精子形成の潜在的効果のために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を最後に摂取した後６０日間）もその方法を継続して使用することに同意する；
・患者は研究の手順及び制約に進んで従うことが可能であるとともに、このプロトコルで定められているように追跡評価の検査に進んで復帰しなければならない。
【０７１３】
〈除外基準〉
・患者が、研究処置の計画初日から４週間以内に、乾癬の全身処置（特に、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリンＡ、エタネルセプト、エファリツマブ、他の生物学的薬剤、又は他の免疫調節薬）を、又は２週間以内にＵＶに基づく治療を、又は６週間以内にアレファセプトを受けたことがある。
・患者が、研究処置の計画初日から１週間（７日）以内に、シクロスポリン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及び、トロレアンドマイシン、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤、又は、ネファゾドンを含む強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を用いる処置を受けたことがある；
・患者がワルファリンを現在受けている；
・患者が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、又は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の任意の成分に対する過敏症を有する；
・患者がスクリーニング視察時（視察１）で測定した１以上の下記の血液生化学検査値を有する；
・正常上限（ＵＬＮ）の２倍より大きいビリルビンレベル；
・ＵＬＮの２より大きいＡＬＴ又はＡＳＴレベル；
・２ｍｇ／ｄＬより大きい血清クレアチニンレベル；
・患者がプロテアーゼ阻害剤を用いるＨＩＶの最新の処置を必要としている；
・患者が消化管潰瘍の臨床的診断に対する薬物処置を受けている、あるいは、過去３週間以内に下血又は吐血をしたことがある；
・患者が妊娠中又は授乳中の女性である；
・患者が研究処置の計画初日から４週間以内に研究用薬物を用いる処置を受けたことがある。
【０７１４】
研究設計：これは、重篤で難治性のプラーク型乾癬の患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果、安全性、及び、耐性に関する、診断、非盲検、非無作為、用量漸増の試験である。
【０７１５】
〈実施例９６  腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験〉
腎臓移植後の標準的な免疫抑制療法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、及び、プレドニゾロンの組み合わせである。このレジメンでは、腎臓移植後最初の６カ月以内の急性拒絶反応の発生率を約２０％に落とすことが可能である。現在の主要な試験は、慢性的移植腎症（ＣＡＮ）を予防することによって長期間の結果を依然として改善する。急性拒絶反応はＣＡＮの強力な予測因子であるため、急性拒絶反応の発生率の更なる低下によって、長期的な移植臓器の生存率を改善することが可能である。この第二相臨床試験の目的は、腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の効果及び安全性を調査することである。
【０７１６】
患者：好適な被験体は１８歳以上の男女である。
【０７１７】
分類基準：
〈包含基準〉
・腎臓移植者；
・署名済みで日付入りの証拠となるＩＲＢで承認されたインフォームドコンセント；
【０７１８】
〈除外基準〉
・妊娠；
・ＨＬＡ同型の生体ドナー；
・原因となる腎臓病のような溶血性尿毒症症候群；
・以前の移植片で再発した局所的な巣状分節性糸球体硬化症；
・以前に２回以上失敗した移植片及び／又はＰＲＡ＞８５％；
・インスリンでの処置を現在はおこなっていない糖尿病；
・全白血球数＜３，０００／ｍｍ３、又は、血小板数＜７５，０００／ｍｍ３；
・Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はＨＩＶを有する活性感染症；
・結核症の病歴。
【０７１９】
研究設計：これは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の予防的な使用の効果及び安全性に関する、無作為、二重盲検、プラセボ対照の介入研究である。１つの群は、移植時に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の静脈内への単回投与を受け、他の群はプラセボ輸液を受ける。
【０７２０】
〈第一の項目〉
・移植後最初の６カ月以内に生検で確認された急性拒絶反応の発生率及び重篤度の測定
【０７２１】
〈第二の項目〉
・６ヶ月での内因性クレアチンクリアランスによって評価された腎機能
・６ヶ月での慢性的な同種移植片腎症の発生率
・６ヶ月での感染症及び悪性腫瘍の累積発現率
・移植後最初の６カ月間の医療費
・患者及び移植臓器の生存率
【０７２２】
〈実施例９７  活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び耐性の第二相臨床試験〉
この第二相試験の目的は、活動性潰瘍性大腸炎を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物のレジメンの安全性及び耐性を調査することである。
【０７２３】
患者：好適な被験体は１８歳以上の男女である。
【０７２４】
分類基準：
〈包含基準〉
・５−ＡＳＡ治療を受け、かつ６−ＭＰ及び／又はコルチコステロイドで処置されている活動性ＵＣ、又は、以前に、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はコルチコステロイドによる処置を受けたことがあり、かつ、これらに耐性がなかった者；
・試験薬物の投与の１４日以内に行われた内視鏡検査における、重篤な疾病の調節による、６から１０ポイントのＭａｙｏスコア（少なくとも２以上のＭａｙｏスコア）；
・投薬治療が、試験薬物の投与前に以下のスケジュールに従うものである場合、及び、研究期間中にいかなる変更も予測されない場合、以下の投薬治療を受けている被験体を本研究に加えてもよい；
・プレドニゾロン≦毎日２０ｍｇ（又は同等）（投与は試験薬物投与前の少なくとも２週間は安定しなければならない）；
・５−ＡＳＡ（投与は試験薬物投与前の少なくとも４週間は安定しなければならない）；
・ＡＺＡ又は６−ＭＰ（投与は試験薬物投与前の少なくとも３カ月間は安定しなければならない）；
・直腸ステロイド又は５−ＡＳＡ（試験薬物投与前の少なくとも４週間は安定しなければならない）；
・直腸薬を使用している被験体は、２０ｃｍ以上におけるＳ状結腸鏡検査で、目に見える疾患を有していなければならない；
・臨床検査値をスクリーニングするには、特定の基準を満たさなければならない：
・女性は閉経後（月経を迎えないまま１２カ月以上）、又は、外科的に不妊（例えば、子宮摘出及び／又は両側卵巣摘出による）でなければならない、又は試験薬物の投与前の少なくとも４週間は効果的な避妊法（例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、コンドーム及び殺精子剤の二重のバリア法）を用いて、研究に参加している期間も継続して避妊することに同意しなければならない；及び
・性的に活発な男性の被験体は研究期間中、避妊のバリア法を用いなければならない
【０７２５】
〈除外基準〉
・試験薬物投与前８週間以内の抗ＴＮＦ治療；
・試験薬物投与前４週間以内の１以上の任意の実験的治療（ａｎｙ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｍｏｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）；
・研究処置前８週間以内の任意の単クローン抗体又は免疫グロブリンに基づいた融合タンパク質を用いた先行処置；
・クッシング症候群の存在；
・結腸切除を必要としそうな中毒性巨大結腸症又は劇症疾患；
・大腸内視鏡検査又はＳ状結腸鏡検査に対する禁忌；
・一次的又は二次的免疫不全症；
・シェーグレン症候群又は甲状腺機能低下症を除く、ＵＣ以外の自己免疫疾患；
・適切に処置及び治癒した皮膚の基底細胞又は扁平細胞を除く悪性腫瘍、又は原位置における子宮頚癌の病歴；
・主要な精神疾患（適切な管理を受けている、不変的な憂鬱を抱える被験体は、本研究への参加を許容される；
・証明された急性又は慢性感染症の証拠；
・病原体及び／又はクロストリジウムジフィシル毒素に対する便培養陽性（ｓｔｏｏｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）；
・肺浸潤又はアデノパシーのような胸部Ｘ線のスクリーニングによる発見物；
・結核感染処置、活性ＴＢの臨床的又は放射線学的証拠の、又は、北米の患者に対する事前予防のない陽性ＰＰＤの最近の処置；
・試験薬物投与前３カ月以内の帯状疱疹；
・治験前４週間以内の抗生物質の静脈注射、又は、登録時において経口用抗生物質を必要とする活性感染症疾患；
・ＨＩＶ又はＡＩＤＳ；
・ＨＢＶ、又は活性又は慢性感染症を示すＨＣＶの陽性検査；
・薬物治療を必要とする臨床的に有意な心臓疾患、不安定狭心症、６カ月以内の心筋疾患、又は、鬱血性心不全；
・臨床的に重大でない又は軽微な伝導異常を除き、積極活動療法を必要とする不整脈；
・薬物治療／処置を必要とする脳血管疾患の病歴；
・抗凝固療法又は既知の出血性障害；
・積極活動療法を必要とする発作性障害；
・既知の薬物乱用又はアルコール中毒；
・妊娠又は授乳（ｎｕｒｓｉｎｇ）；
・研究責任者の意見で試験薬物が被験体にとって有害なものとなり、又は処置の効果又は安全性の解釈を曖昧にする、任意の基礎的な医学的状態；又は、
・追跡調査のための通院及び研究のプロトコルに従う能力又は意志の欠如
【０７２６】
〈第一の評価項目〉
・スクリーニングと比較した、５７日目のＭａｙｏスコアの変化
【０７２７】
〈第二の評価項目〉
・寛解率
【０７２８】
研究設計：これは、紅斑を経験している活性ＵＣを有する被験体における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の第二相、二重盲検、プラセボ対照、無作為、複数投与の試験である。全ての被験体は活動性疾患を有するが、一方で、薬を含有する５−ＡＳＡを投薬され、コルチコステロイド及び／又はアザチオプリン、又は６−メルカプトプリンのいずれかを安定して投薬され、又は、全ての被験体は、以前にこれらの薬を投薬されていたが、それらに耐性がなかった。紅斑を、研究に用いる試験薬物投与後２週間以内の内視鏡検査の際に、中程度から重篤な疾病活動を有する、６から１０のＭａｙｏスコア（内視鏡検査によるＭａｙｏサブスコアが少なくとも２）として定義する。許容される併用薬（化合物を含有するコルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、及び、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ））の用量を、研究期間中、一定に維持する。被験体は無作為に１日目、１５日目、２９日目、及び、４３日目に静脈内注射によってプラセボ又は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を投与される。すべての被験体は、安全性、効果、薬物動態学的及び／又は薬力学的な評価に関して、８５日目まで一定の間隔で、病院で診察を受ける。全ての被験体は、研究に用いる試験薬物の最後の投与後７０日間は連絡を取る。安全性評価をバイタルサイン測定、臨床検査、健康診断、免疫原性評価、胸部Ｘ線、心電図、及び、処置中に発生した有害事象の発生率及び重篤度によって測定する。活性の第一臨床的評価を、スクリーニングと比較して、５７日目のＭａｙｏスコアの変化によって測定する。第二のエンドポイントには、５７日目のＭａｙｏスコアによる寛解率の測定、粘膜治癒の評価、及び、ＩＢＤＱスコアにおけるベースラインからの変動が含まれる。
【０７２９】
〈実施例９８  多発性硬化症を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性及び効果の第二相臨床試験〉
この第二相試験の目的は、再発寛解型多発性硬化症を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の安全性、効果、及び、耐性を調査することである。
【０７３０】
患者：好適な被験体は１８歳から６５歳までの男女である。
【０７３１】
分類基準：
〈包含基準〉
・再発寛解型多発性硬化症という確定診断を受ける
・以下の少なくとも１つの病歴を有する：ａ．スクリーニング前の１カ月以内を除いた過去２年以内の、最小で２度のＭＳの再発。ｂ．スクリーニング前の１カ月を除いた過去６カ月以内のＭＳの再発。
【０７３２】
〈除外基準〉
・ＣＮＳ疾患（例えば、ＣＮＳリンパ腫、全身性エリテマトーデス）にかかっている
・ＭＳの重篤な延髄障害、又は、他の神経学的異常を有する
・褥瘡性潰瘍を有する
・スクリーニングの３カ月以内に免疫調節療法を受けたことがある
【０７３３】
〈第一の評価項目〉
・２３週にわたって頭蓋ＭＲＩ上の新しくＧｄ増強Ｔ１加重した病変（Ｇｄ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔ１−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｌｅｓｉｏｎｓ）の蓄積数
【０７３４】
〈第二の評価項目〉
・２３週にわたるＭＳの再発の総数；週２３での総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア中のベースラインからの変化
【０７３５】
研究設計：これは、再発寛解型多発性硬化症を有する患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を複数回皮下注入することに関する、二相、二重盲検、プラセボ対照、無作為、投与量範囲の研究である。０、１、２、３、７、１１、１５、及び、１９又は１００週目に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、又はプラセボを患者に皮下注入する。
【０７３６】
〈医薬組成物〉
〈非経口組成物〉
注入による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、その後、１０ｍＬの０．９％  無菌食塩水と混合させる。混合物を、注入による投与に適した単位投与剤形に組み込む。
【０７３７】
別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、注入可能な製剤を形成する：
【０７３８】
【表１０】
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【０７３９】
水を除く上記成分をすべて組み合わせ、必要とあれば攪拌し、また必要とあればわずかに加熱する。十分な量の水をその後、加える。
【０７４０】
〈経口組成物〉
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を７５０ｍｇのでんぷんと混合させる。混合物を硬ゼラチンカプセルのような、経口投与に適した経口単位剤形に組み込む。
【０７４１】
別の実施形態において、以下の成分を念入りに混合させ、単一のスコア付けした錠剤（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）に押圧する。
【０７４２】
【表１１】
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【０７４３】
更に別の実施形態において、以下の成分を念入りに混合させ、殻のゼラチンシェルカプセルに入れる。
【０７４４】
【表１２】
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【０７４５】
更に別の実施形態において、以下の成分を混合させることによって、経口投与用の溶液／懸濁液を形成する：
【０７４６】
【表１３】
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【０７４７】
〈舌下（硬ロゼンジ）組成物〉
硬ロゼンジのような口腔送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、１．６ｍＬのライト・コーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び、０．４２ｍＬのミント抽出物と混ぜ合わせた４２０ｍｇの粉砂糖と混合させる。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０７４８】
〈吸入用組成物〉
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸、及び、１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を噴霧器のような、吸入投与に適した吸入送達用ユニットに組み込む。
【０７４９】
〈直腸ゲル組成物〉
直腸の送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリン、及び、１００ｍＬの精製水と混合させる。結果として生じたゲル混合物をその後、シリンジのような直腸投与に適した直腸送達用ユニットに組み込む。
【０７５０】
〈坐薬製剤〉
総重量２．５ｇの座薬を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合させることによって調製し、それは以下の組成物を有する：
【０７５１】
【表１４】
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【０７５２】
〈局所ゲル組成物〉
医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び、１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合させる。結果として生じるゲル混合物を、その後、チューブのような局所投与に適した容器に組み込む。
【０７５３】
〈点眼溶液組成物〉
医薬的な点眼溶液組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合させ、０．２ミクロンのフィルターを用いてろ過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼薬容器のような点眼投与に適した点眼用の送達ユニットに組み込む。
【０７５４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、説明目的のためだけのものであり、幾つかの実施形態において、様々な修正又は変更は、開示の範囲、及び添付の請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【図１】
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【図２】
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