(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0005855668.tif 000119
［式中、
Ｈｅｔは、５〜１０員の複素芳香環であり；
ＸはＮでありかつＹはＣＲ５であるか、または、ＸはＣでありかつＹはＳであるかのいずれかであり；
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−２アルコキシから選択され；
各Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２およびＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、
ｉ）各々独立にＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択されるか、または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している環と一緒に９員の二環式環を形成するかのいずれかであり；
ｐは、０〜３であり；かつ
ＲＡは、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択される］。
【請求項２】
絶対立体化学を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、式（Ｉ＊）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0005855668.tif 000120
。
【請求項３】
Ｈｅｔが、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリルおよびイソチアゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＺがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨおよびＯＨから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４がＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５がＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が各々独立にＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ＲＡがＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノールおよび
（１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
（１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノールである化合物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
結核の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
結核の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物、それらを含有する組成物、治療、例えば結核の治療におけるそれらの使用、およびこのような化合物の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬剤は半世紀にわたって有効であったが、この疾患の罹患率は世界的に上昇し続けている。２００４年には、２４，５００人が活動性疾患を発症し、毎日５，５００人近くが結核から死に至ると推計される(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。ＨＩＶとの同時感染が罹患率の上昇に拍車をかけており(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)、アフリカではＡＩＤＳ患者の３１％の死因をＴＢに帰することができる(Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180)。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と組み合わさると、問題の規模は増幅する。ＷＨＯがＴＢの「地球規模の健康の緊急事態」を宣言してから今や１０年以上経つ(World Health Organization, Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4 156314-1)。
【０００３】
結核治療および予防に限界があることは周知である。現在利用可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入されたが、小児期を過ぎたほとんどの人を保護することができない。まさに活動性疾患に冒される患者は、現行では、イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン、ピラジンアミドおよびエタンブトールの併用療法に２ヶ月耐え、その後、イソニアジドおよびリファンピンの服用をさらに４ヶ月継続する。毎日の投与が必要であり、コンプライアンスの低さが治療の難しい多剤耐性株の出現および拡散を招く。最近刊行された詳細な総説は、病因、疫学、これまでの創薬およびワクチン開発などのＴＢの多くの側面を考察している(Nature Medicine, Vol 13(3), 263-312)。
【０００４】
服用頻度が少なくて済みかつ耐性出現に対して高い障害を示す、より活性の高い薬剤、すなわち、ＴＢの多剤耐性株に有効な薬剤について、より短期的治療(shorter courses)が差し迫って必要とされている。よって、ＴＢを治療するための新たな化学実体の発見および開発の必要がある。最近の合成の主流がBallell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153に総説されている。
【０００５】
脂質代謝はマイコバクテリア属にとって特に重要であり、選択性抗結核剤の開発の十分に検証された標的となる。「ＩｎｈＡ」と呼ばれる酵素は、結核菌における２型脂肪酸合成（ＦＡＳＩＩ）経路のＮＡＤＨ依存性（還元型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドに依存）２−トランスエノイル−ＡＣＰ（アシル担体タンパク質）レダクターゼである。ＩｎｈＡが第一選択の抗結核薬イソニアジド（ＩＮＨ）の主要な標的であることを示す、実体としての有力な証拠がある。ＩｎｈＡを過剰発現する臨床単離株および実験的に改変したマイコバクテリアはＩＮＨに耐性を示す。この薬剤は飽和Ｃ２４−Ｃ２６脂肪酸の蓄積を誘導しているＩｎｈＡの酵素活性を阻害し、ミコール酸を含むより長い分子の生産を遮断する。この阻害はマイコバクテリアの細胞死と相関している。
【０００６】
ＩｎｈＡが不可欠なことはまた、スメグマ菌(Mycobacterium smegmatis)のＩｎｈＡの温度感受性突然変異体（許容されない温度への移行が急速な溶菌と細胞死を招く）の使用によっても証明されている。
【０００７】
ＩＮＨは結核菌に特異的活性を示す殺菌薬であり、抗結核菌療法の第一選択薬組合せ投与計画の一部である。ＩＮＨは、マイコバクテリア細胞内でＫａｔＧカタラーゼにより活性化される。その活性化型は、ＩｎｈＡ活性部位内でＮＡＤＨと共有結合的に反応して阻害性付加物を形成すると思われる。数種の阻害剤と結合したＩｎｈＡのＸ線構造が利用可能であり、新規阻害剤の設計に使用される。
【０００８】
in vitroで活性化されたＩＮＨは、ＩｎｈＡ、およびＤＨＦＲ（デヒドロ葉酸レダクターゼ(dehydrofolate reductase)）のような他の酵素と結合してそれを阻害するＮＡＤ（Ｐ）補因子と付加物を形成し；エノイル−レダクターゼの場合には、in vivoにおけるこれらの相互作用の生理学的関連は明らかであるが、ＤＨＦＲの場合には、ほとんど無関連であることが示されており；この薬剤の抗結核活性におけるＩＮＨの考えられ得る他の標的の役割の可能性は最小であるか、または存在しない。
【０００９】
ＩＮＨに対する耐性は少なくとも５つの異なる遺伝子（ＫａｔＧ、ＩｎｈＡ、ａｈｐＣ、ｋａｓＡおよびｎｄｈ）と関連づけられており；耐性単離株の６０〜７０％がＫａｔＧ遺伝子の欠損と（多くの場合、他の遺伝子の代償突然変異を伴う）、また多くはないが、ＩｎｈＡ構造遺伝子および上流プロモーター領域の欠損と直接関連づけることができる。
【００１０】
ＫａｔＧによる活性化を必要とせずにＩｎｈＡを標的とする薬剤は、複合体ＮＡＤ−ＩＮＨとは異なる方法でこの酵素と相互作用し、また、ＩＮＨとは異なる薬理特性を有し、現在のＩＮＨＲ（イソニアジド耐性）株の大部分を死滅させ、かつ、結核菌に対する既存の療法のＩＮＨの代替となると予想される。
【００１１】
ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２２６５号は、ＩｎｈＡを標的とし、ＫａｔＧの活性化を必要とせず、かつ、結核菌Ｈ３７Ｒｖに対して活性を示す化合物種を開示している。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する：
【化１】
0005855668.tif 000002
［式中、
Ｈｅｔは、５〜１０員の複素芳香環であり；
ＸはＮでありかつＹはＣＲ５であるか；または、ＸはＣでありかつＹがＳであるかのいずれかであり；
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−２アルコキシから選択され；
各Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２およびＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、
ｉ）各々独立にＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択されるか、または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している環と一緒に９員の二環式環(bicylic ring)を形成するか
のいずれかであり；
ｐは、０〜３であり；かつ
ＲＡは、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択される］。
【００１３】
本発明の一つの態様によれば、前記で定義される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物と１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおいて結核を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１６】
本発明の一つの態様によれば、哺乳類、特にヒトにおいて結核を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１７】
本発明はさらに、治療(therapy)に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明の一つの態様によれば、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の一つの態様によれば、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
本発明はなおさらに、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
本発明の一つの態様によれば、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００２３】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明の一つの態様によれば、哺乳類、特にヒトにおいて結核の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物と１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２５】
本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の絶対立体化学は式（Ｉ＊）に示される通りである。
【化２】
0005855668.tif 000003
【００２６】
本発明の一つの態様によれば、Ｈｅｔは、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびイソチアゾリルから選択される。別の態様によれば、Ｈｅｔは、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびイミダゾリルから選択される。さらなる態様によれば、Ｈｅｔは、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、イミダゾピリジルおよびピラゾリルから選択される。なおさらなる態様によれば、Ｈｅｔは、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、例えば、ピリジルである。一つの態様によれば、Ｈｅｔは、２−ピリジルまたは３−ピリジルである。別の態様によれば、Ｈｅｔは、２−ピリジルである。一つの態様によれば、Ｈｅｔは、４−チアゾリルである。
【００２７】
本発明の一つの態様によれば、ＸはＮでありかつＹはＣＲ５である。
本発明の一つの態様によれば、ＸはＣでありかつＹはＳである。
本発明の一つの態様によれば、ＺはＮである。
本発明の一つの態様によれば、Ｒ１は、Ｃ１−２アルキル、例えば、ＣＨ３である。
【００２８】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＯＨおよびＣ１−２アルコキシから選択される。別の態様によれば、Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される。本発明の別の態様によれば、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣＲ５である場合、Ｒ２はＨ、Ｃ１−２アルキルおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される。さらに別の態様によれば、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣＲ５である場合、Ｒ２はＨである。
【００２９】
Ｒ１およびＲ２が互いに異なる本発明の態様によれば、Ｒ１およびＲ２基が結合している炭素原子（前記式（Ｉ＊）の「＊」）は、立体中心である。このような態様は、異性体の混合物（例えば、鏡像異性体のラセミ混合物）として存在してもよいし、または単一の異性体（例えば、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が少なくとも９８％）として存在してもよい。一つの態様によれば、本発明は、Ｒ１およびＲ２が互いに異なる、例えば、Ｒ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ２がＨまたはＯＨである、本発明の化合物の異性体を提供する。さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ＊）で示される絶対化学を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００３０】
一つの態様によれば、本発明は、下式（Ｉ−Ｓ）において＊で示される立体中心が（Ｓ）配置にある、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【化３】
0005855668.tif 000004
【００３１】
一つの態様によれば、本発明において有用な化合物としては、実施例で述べられているものおよびそれらの薬学上許容される塩を含む。
【００３２】
本発明の一つの態様によれば、各Ｒ３はＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＭｅＯおよびＥｔＯから独立に選択される。本発明の一つの態様によれば、少なくとも１つのＲ３基がＣＨ３またはＦである。本発明の一つの態様によれば、ｐは１または２である。別の態様によれば、ｐは１である。本発明の一つの態様によれば、Ｈｅｔが２−ピリジルである場合、１つのＲ３基がＦであって、例えば３位にあり、他のＲ３基は存在しない（ｐは１）。別の態様によれば、Ｈｅｔが２−ピリジルである場合、１つのＲ３基がＦであって、例えば３位にあり、別のＲ３基がＦまたはＣＨ３であって、例えば４位にあり、かつ、他のＲ３基は存在しない（ｐは２）。本発明の別の態様によれば、Ｈｅｔが４−チアゾリルである場合、１つのＲ３基が２位に結合し、例えばＣＨ３であり、他のＲ３基は存在しない（ｐは１）。
【００３３】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２Ｆから選択される。別の態様によれば、Ｒ４はＣＨ３である。
【００３４】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２Ｆから選択される。別の態様によれば、Ｒ５は、ＨおよびＣＨ３から選択される。
【００３５】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される。別の態様によれば、Ｒ６およびＲ７は各々独立にＨおよびＣ１−３アルキル、例えば、ＨおよびＣＨ３から選択される。さらに別の態様によれば、Ｒ６はＣＨ３であり、かつ、Ｒ７はＨである。
【００３６】
本発明の一つの態様によれば、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している環と一緒に９員の二環式環(bicylic ring)を形成する。一つの態様によれば、この９員の二環式環はテトラヒドロインダゾール：
【化４】
0005855668.tif 000005
である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、この９員の二環式環はインダゾール：
【化５】
0005855668.tif 000006
である。
【００３８】
本発明の一つの態様によれば、ＲＡは、ＨおよびＣＨ３から選択される。別の態様によれば、ＲＡはＨである。
【００３９】
本発明の化合物は種々の互変異性形で存在し得ると考えられる。例えば、Ｈｅｔがピリジル、例えば２−ピリジルであり、かつ、１つのＲ３がＯＨ、例えば４−ＯＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、下記のように、４−ピリジノール互変異性形（ａ）または４−ピリジノン（４−ピリドン）互変異性形（ｂ）、またはそれらの混合物として存在し得る。
【化６】
0005855668.tif 000007
【００４０】
式Ｉの化合物の、存在し得る総ての互変異性形は本発明の範囲内にあると期待される。本発明の一つの態様によれば、前記で定義される式Ｉの化合物が提供される（ただし、Ｈｅｔが２−ピリジルであり、かつ、１つのＲ３が４−ＯＨであり、かつ、Ｈｅｔが４−ピリジノン（４−ピリドン）互変異性形（ｂ）である化合物以外）。
【００４１】
別の態様によれば、本発明において有用な化合物としては、
１：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
２：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−４−メチル−２ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
３：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
５：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
６：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
７：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
８：  Ｎ−｛１−［（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
９：  Ｎ−｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１０：  Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１１：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１２：  １−［５−（｛１−［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
１３：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１４：  １−［５−（｛１−［（３−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
１５：  １−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（５−｛［１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール
１６：  ２−｛［３−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−３−ピリジノール
１７：  １−［５−（｛１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
１８：  １−［５−（｛１−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
１９：  １−（５−｛［１−（１−イソキノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２０：  １−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（５−｛［１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール
２１：  １−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
２２：  １−［５−（｛１−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２３：  ５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
２４：  １−（５−｛［１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２５：  １−［５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２６：  １−［５−（｛１−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２７：  Ｎ−｛１−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
２８：  １−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２９：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
３０：  １−｛５−［（１−｛［５−（エチルオキシ）−３−フルオロ−２−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
３１：  １−｛５−［（１−｛［３，５−ジメチル−４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
３２：  １−［５−（｛１−［（３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
３３：  ３−フルオロ−２−｛［３−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４（１Ｈ）−ピリジノン
３４：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
３５：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
３６：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［６−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
３７：  １−［５−（｛１−［（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
３８：  １−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
３９：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４０：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４１：  （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
４２：  （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
４３：  （１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
４４：  （１Ｒ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
４５：  １−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
４６：  Ｎ−｛５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
４７：  １−（４−エチルチアゾール−２−イル）−１−（５−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００４２】
一つの態様によれば、本発明は、
４０：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４１：  （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
４３：  （１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール；
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物を提供する。
【００４３】
一つの態様によれば、本発明は、
４１：  （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
４３：  （１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
から選択される化合物を提供する。
【００４４】
別の態様によれば、本発明は、単一の鏡像異性体（例えば、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が少なくとも９８％）としての実施例４０、４１または４３の化合物を提供する。
【００４５】
一つの態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）
［式中、
Ｈｅｔは、５〜１０員の複素芳香環であり；
ＸはＮでありかつＹはＣＲ５であるか；または、ＸはＣでありかつＹはＳであるかのいずれかであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−２アルコキシから選択され；
各Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２およびＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、
ｉ）各々独立にＨ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択されるか、または
ｉｉ）Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している環と一緒に９員の二環式環(bicylic ring)を形成するか
のいずれかであり；
ｐは、０〜３であり；かつ
ＲＡは、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択される］
の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程：
【化７】
0005855668.tif 000008
を含んでなる方法を提供する。
【００４６】
別の態様によれば、式（ＩＩ）の化合物が、ＤＣＭまたはエタノールなどの好適な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物と反応される。別の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物の製造方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることから製造されたヒドラジンカルボチオアミド中間体をＨ２ＳＯ４またはＰＯＣｌ３などの脱水試薬と反応させる工程を含んでなる。
【００４７】
用語および定義
本明細書において「５〜１０員の複素芳香環」とは、その単環式(monocylic)または二環式環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の単環式芳香環または縮合８〜１０員二環式芳香環を意味する。このような単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。このような二環式芳香環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書において「９員の二環式環」とは縮合二環式環を意味し、一態様では、Ｒ６およびＲ７により、それらが結合しているピラゾリル環を伴って形成される。縮合二環式環は、ｉ）完全芳香族であるか、またはｉｉ）ピラゾリル環が芳香族であって、それと縮合されている環が飽和または不飽和のいずれかである、部分飽和であるかのいずれであってもよい。完全芳香環の例としては、インダゾールが含まれる。部分飽和環の例としては、テトラヒドロインダゾールが含まれる。
【００４９】
本明細書において「Ｃ１−２アルキル」とは、１または２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１−２アルキル基はメチル（Ｍｅ）またはエチル（Ｅｔ）である。
【００５０】
本明細書において「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−３アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）およびイソプロピル（ｉＰｒ）が含まれる。
【００５１】
本明細書において「Ｃ１−４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）（例えば、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、ブチル（Ｂｕ）（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ））が含まれる。
【００５２】
本明細書において「Ｃ１−２アルコキシ」とは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。Ｃ１−２アルコキシ基は、メトキシ（ＭｅＯ）またはエトキシ（ＥｔＯ）である。
【００５３】
本明細書において「Ｃ１−３アルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ基の例としては、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ｎ−プロポキシ（ｎＰｒＯ）およびイソプロポキシ（ｉＰｒＯ）が挙げられる。
【００５４】
本明細書において「ハロＣ１−３アルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ１−３アルキル基を意味する。このような基の例としては、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、フルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）などが挙げられる。
【００５５】
本明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を意味する。一つの態様によれば、本明細書の「ハロ」とは、フルオロ、クロロおよびブロモ基を意味する。別の態様によれば、本明細書の「ハロ」とは、クロロ、ブロモおよびヨード基を意味する。
【００５６】
本明細書において「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。［本発明の化合物」とは、前記で定義される本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００５７】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩」または［本発明の化合物」などの語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはこれらの任意の薬学的に許容可能な組合せを含むことを意図すると理解される。よって、例示目的で本明細書に用いられる限定されない例として、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含み、また、この語句は式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩の混合物も含む。
【００５８】
当業者ならば、本発明の特定の化合物が酸または塩基を伴って薬学的に許容可能な塩を形成し得るが、本発明の特定の他の化合物はこのような塩を容易に形成できないことが分かるであろう。式（Ｉ）の化合物の存在し得る総ての薬学的に許容可能な塩が本発明の範囲内にあるものとされることが認識されるであろう。
【００５９】
さらに、本発明の化合物の結晶形、多形および鏡像異性体、またはそれらの混合物は総て本発明の範囲内にあるものとされることが認識されるであろう。特に断りのない限り（例えば、絶対立体化学が示されている場合など）、少なくとも１つの立体中心を有し、従って鏡像異性体を形成し得る（例えば、Ｒ１およびＲ２が互いに異なる場合、例えば、Ｒ１が式（Ｉ）に関して定義される通りであって、Ｒ２がヒドロキシ（ＯＨ）を表す場合）本発明の化合物に関しては、この化合物は鏡像異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体のラセミ混合物を含み得る。これらはキラルＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分けることができる。絶対立体化学が示されているか、またはそうでなければ単一の鏡像異性体として記載されている場合の本発明の化合物の異性体に関しては、この本発明の化合物の前記異性体は、一つの態様によれば、少なくとも８０％ｅ．ｅ．を有する。別の態様によれば、この本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％ｅ．ｅ．を有する。別の態様によれば、この本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００６０】
本発明のいくつかの化合物は、水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法によって製造され得る種々の量の水を含有する化合物を含む。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、特定の態様においては、それらは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適に少なくとも７５％純度、特には少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量である）で提供されることが容易に理解される。これらの化合物の不純な調製物は本医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を製造するために使用することができ、これらの化合物のより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、より詳しくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩および／またはその溶媒和物を含有すべきである。
【００６２】
化合物の製造
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される一般法は反応スキーム１〜１４に記載され、実施例に例示されている。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉａ）の化合物（ＺがＮである式（Ｉ）のチアジアゾール化合物）は、スキーム１ａに従い、式（ＩＩ）（式中、Ｈｅｔ、ｐ、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）のイソチアシアネートと式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同様）のヒドラジドの、ヒドラジンカルボチオアミド中間体を経た反応によって製造され得、これを単離および精製するか、または精製せずにそのまま次の工程で使用にすることができる。
スキーム１ａ
【化８】
0005855668.tif 000009
【００６４】
式（Ｉｂ）の化合物（ＺがＣＨであり、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣＲ５である式（Ｉ）のチアゾール−ピラゾール合物）は、スキーム１ｂに従い、式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ３、ｐ、Ｒ６、Ｒ７およびＲＡは式（Ｉ）と同様）のアミンと式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ式（Ｉ）と同様）のハロゲン化チアゾール−ピラゾールの反応によって製造されうる。
スキーム１ｂ
【化９】
0005855668.tif 000010
【００６５】
式（Ｉｃ）の化合物（ＺがＣＨであり、ＸがＣであり、ＹがＳであり、Ｒ１がメチルであり、かつ、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）のチアゾール−チアゾール化合物）は、スキーム１ｃ（スキーム中、Ｒ３、ｐ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ＨｅｔおよびＲＡは式（Ｉ）と同様）に従って製造されうる。
スキーム１ｃ
【化１０】
0005855668.tif 000011
【００６６】
少なくとも１つのＲ３基がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に関しては、ＮＨ２基が例えばアミドまたはカルバメートなどの好適な保護基の形態で保護されているスキーム１ａ、１ｂまたは１ｃの反応を実施して、前記式（Ｘ）の化合物を得ることができる。保護基は後に標準的な条件下で除去して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６７】
式（ＩＩ）のイソチアシアネート中間体の合成
式（ＩＩ）（式中、ｐ、Ｒ３およびＲ６は式（Ｉ）と同様）のイソチアシアネート中間体は、スキーム２に示されるように、式（ＩＶ）（化合物ＩＩｂと同様）（式中、ｐ、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）の３−アミノピラゾール中間体から製造されうる。
スキーム２
【化１１】
0005855668.tif 000012
【００６８】
式（ＩＶ）の３−アミノピラゾール中間体は、それぞれスキーム３および４に示されるように、式（Ｖ）（式中、ｐ、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）の保護中間体、または式（ＶＩ）（式中、ｐ、Ｒ３、ＲＡ、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）の中間体から製造することができる。
スキーム３
【化１２】
0005855668.tif 000013
スキーム４
【化１３】
0005855668.tif 000014
【００６９】
式（Ｖ）の保護された３−アミノピラゾール化合物は、スキーム５に示されるように、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）の３−アセチルアミノピラゾール化合物と市販の塩化ヘテロアリール化合物、ヘテロアリールメシラート（ＯＭｓ）化合物または臭化ヘテロアリール化合物（式中、ｐ、Ｒ３およびＲＡは式（Ｉ）と同様）との反応から製造されうる。
スキーム５
【化１４】
0005855668.tif 000015
【００７０】
式（ＶＩ）の保護された３−アミノピラゾール中間体は、スキーム６に示されるように、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同様）のＮ−フタルイミド中間体と臭化ヘテロアリール、塩化ヘテロアリールまたはヘテロアリールメシラート化合物（式中、ｐ、Ｒ３およびＲＡは式（Ｉ）と同様）から製造されうる。
スキーム６
【化１５】
0005855668.tif 000016
【００７１】
非市販の臭化ヘテロアリール化合物およびヘテロアリールメシラート化合物は、それぞれスキーム７ａおよび７ｂに示されるように、対応するヘテロアリールアルコール化合物から製造されうる。
スキーム７ａ
【化１６】
0005855668.tif 000017
スキーム７ｂ
【化１７】
0005855668.tif 000018
【００７２】
１つのＲ３基がＢｏｃ保護アミンなどの保護アミンである臭化ヘテロアリール化合物またはヘテロアリールメシラート化合物は、それぞれスキーム８ａおよび８ｂに示されるように、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でＢｏｃ無水物を用いて製造し、その後、そのアルコール部分をブロミドまたはメシラートに変換することができる。このアミン保護基は式（Ｉ）の化合物の製造における好適な段階で除去し、１つのＲ３基がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム８ａ
【化１８】
0005855668.tif 000019
スキーム８ｂ
【化１９】
0005855668.tif 000020
【００７３】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の保護された３−アミノピラゾール中間体は、スキーム９および１０に示されるように、市販の３−アミノピラゾール（式中、Ｒ６は式（Ｉ）と同様）から製造されうる。
スキーム９
【化２０】
0005855668.tif 000021
スキーム１０
【化２１】
0005855668.tif 000022
【００７４】
式（ＩＩＩ）のヒドラジン中間体の合成
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同様）のヒドラジン中間体は、スキーム１１に示されるように、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同様であり、ＲａはＣ１−４アルキルである）のＮ−アルキルピラゾール中間体から製造されうる。
スキーム１１
【化２２】
0005855668.tif 000023
【００７５】
式（ＩＸａ）の化合物（ＸがＮであって、ＹがＣＲ５であり、Ｒ１およびＲ４が式（Ｉ）と同様であり、Ｒ２がＨ、Ｃ１−２アルキルまた−ＣＨ２ＯＨであり、かつ、ＲａがＣ１−４アルキルである式（ＩＸ）のＮ−アルキルピラゾール化合物）は、スキーム１２に示されるように、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）と同様であり、かつ、ＲａがＣ１−４アルキルである市販の臭化アルキルから製造することができる。式（ＩＸｂ）の化合物（ＸがＣであって、ＹがＳであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が式（Ｉ）と同様であり、かつ、ＲａがＣ１−４アルキルである式（ＩＸ）の２−アルキル１，３チアゾール化合物）は、スキーム１３に示されるように、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）と同様であり、かつ、ＲａがＣ１−４アルキルである市販のニトリル化合物から出発し、チオアミド中間体化合物を経て製造されうる
。
スキーム１２
【化２３】
0005855668.tif 000024
スキーム１３
【化２４】
0005855668.tif 000025
【００７６】
式（ＩＸｂ（ｉ））の化合物（Ｒ１がＭｅであり、かつ、Ｒ２がＯＨである式（ＩＸｂ）の化合物）は、スキーム１４に従い、式（ＩＸｂ（ｉｉ））の化合物（Ｒ１がＭｅであり、かつ、Ｒ２がＨである式（ＩＸｂ）の化合物）から製造されうる。
スキーム１４
【化２５】
0005855668.tif 000026
【００７７】
Ｒ１がＭｅであり、かつ、Ｒ２がＨである化合物（ＩＸｂ（ｉｉ））に関しては、この化合物はゆっくり自己酸化を受けて、Ｒ１がＭｅであり、かつ、Ｒ２がＯＨである化合物（ＩＸｂ（ｉ））となることに述べておくべきであろう。よって、化合物（ＩＸｂ（ｉｉ））は、自己酸化を最小限にするために、合成されてからすぐに次の反応工程（スキーム１１）に使用するのが最もよい。
【００７８】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の製造において、望まない副反応を防ぐために、その分子または適当な中間体の１以上の感受性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合があることが分かるであろう。本発明に従って用いるのに好適な保護基は当業者に周知であり、従来の方法で使用可能である。例えば、“Protective groups in organic synthesis” T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups”  P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を含む。好適な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキル(alky)シリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）の他の化合物は前記で概略を示したものと類似の方法を用いて、または本明細書に示される実施例に詳細に示される実験手順を参照して製造可能であることが当業者には容易に明らかとなろう。式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は実施例に示されている。
【００８０】
組成物および処方物
本発明の化合物は、抗菌薬処方物または他の抗結核薬処方物と同様に、ヒト医薬または獣医薬に使用するための任意の都合のよい方法で投与するために処方することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。一つの態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を対象とする。別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。この担体、賦形剤または希釈剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味において「薬学的に許容可能な」ものでなければならない。
【００８２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。治療上有効な量は、被験体の年齢および健康状態、投与経路ならびに使用する医薬製剤によって決まる。治療用量は一般に約１〜２０００ｍｇ／日の間である。急性または慢性ヒト治療に使用する場合の一日用量は、０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、例えば、投与経路および被験体の症状に応じて１〜４回の一日用量を投与することができる。組成物が投与単位を含んでなる場合、各単位は１ｍｇ〜２ｇの有効成分を含有する。
【００８３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、結核の治療のための医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明はなおさらに、ａ）１〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）０．１〜２ｇの１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８５】
本発明の医薬組成物は経口または非経口使用に適合した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類における結核の治療のために使用されうる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類における経口または非経口使用に適合した形態のものを含む。
【００８７】
本組成物は任意の都合のよい経路による投与のために処方することができる。結核の治療に関しては、本組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、エアゾール、または経口もしくは無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であり得る。
【００８８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形の形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従ってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成する乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアガム；非水性ビヒクル（可食油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなど）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；ならびに所望により従来の着香剤または着色剤といった従来の添加物を含有しうる。
【００８９】
非経口投与については、流体単位投与形が本化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。本化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかのいずれかが可能である。溶液を調製する場合には、化合物を注射水に溶解させ、好適なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過除菌し、密封することができる。
【００９０】
本発明の一態様によれば、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、本組成物はバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この凍結乾燥粉末をバイアル内に密封し、使用前に液体を再構成するための注射水バイアルを添えて供給することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、また、滅菌が濾過により行えないこと以外は実質的に同様に調製される。この化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。化合物の均一な分布を促進するために、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含めるのが有利である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよいし、またはその処方物中に１種以上の付加的治療薬と組み合わせて存在してもよい。
【００９２】
よって、本発明は、さらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１種以上の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。このような１種以上の付加的治療薬の例としては、限定されるものではないが、アミカシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、カナマイシン、ピラジナミド、リファマイシン（リファンピン、リファペンチンおよびリファブチンなど）、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、オキサゾリジノンおよびフルオロキノロン（オフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンなど）を含む抗結核薬がある。このような化学療法は、好ましい薬剤組合せを用い、治療する医師の判断によって決定される。薬剤耐性でない結核菌感染を治療するために用いられる「第一選択」化学療法薬としては、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシンおよびピラジンアミドが含まれる。１以上の「第一選択」薬に対する薬剤耐性が示された結核菌感染を治療するために用いられる「第二選択」化学療法薬としては、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エチオナミド、アミノサリチル酸、サイクロセリン、アミカシン、カナマイシンおよびカプレオマイシンが含まれる。前記に加えて、臨床試験から出現する、限定されるものではないが、ＴＭＣ−２０７、ＯＰＣ−６７６８３、ＰＡ−８２４、ＬＬ−３８５８およびＳＱ−１０９などの、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて１種以上の付加的治療薬として使用することも可能な多くの新規抗結核治療薬がある。
【００９３】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、抗結核薬、特に、イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン、ピラジンアミドおよびエタンブトール、および／または抗菌薬または抗ＡＩＤＳ薬などの１種以上の付加的治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【００９４】
さらなる態様によれば、１種以上の付加的治療薬は、例えば、哺乳類において結核の治療に有用な薬剤、治療用ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬；抗生物質および／またはＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための薬剤である。このような治療薬の例としては、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシンおよびクロファジミンが挙げられる。
【００９５】
一つの態様によれば、１種以上の付加的治療薬は治療用ワクチンである。従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、マイコバクテリア感染に対するワクチン接種、特に、結核菌感染に対するワクチン接種とともに投与することができる。マイコバクテリア感染に対する既存のワクチンとしては、カルメット・ゲラン桿菌（Bacillus Calmette Guerin）（ＢＣＧ）などを含む。マイコバクテリア感染の治療、予防または改善のために現在開発下にあるワクチンとしては、付加的抗原、サイトカインおよび有効性または安全性を改善することを意図した他の薬剤を組換え発現する改変ＢＣＧ型；ＢＣＧよりも結核菌により似ている抗原のポートフォリオを発現する弱毒マイコバクテリア；およびサブユニットワクチンが挙げられる。サブユニットワクチンは、１以上の個々のタンパク質抗原、もしくは複数のタンパク質抗原の１つの融合物もしくは複数の融合物（そのいずれかが任意にアジュバントを含んでいてもよい）の形態で、あるいは１以上の個々のタンパク質抗原をコードするか、または複数のタンパク質抗原の１つの融合物もしくは複数の融合物をコードするポリヌクレオチドの形態で（ポリヌクレオチドが発現ベクターにおいて投与される場合など）投与されうる。サブユニットワクチンの例としては、限定されるものではないが、Ｍ７２（抗原Ｍｔｂ３２ａとＭｔｂ３９に由来する融合タンパク質）；ＨｙＶａｃ−１（抗原８５ｂとＥＳＡＴ−６に由来する融合タンパク質）；ＨｙＶａｃ−４（抗原８５ｂとＴｂ１０．４に由来する融合タンパク質）；ＭＶＡ８５ａ（抗原８５ａを発現する改変型ワクシニアウイルスアンカラ）；およびＡｅｒａｓ−４０２（抗原８５ａ、抗原８５ｂおよびＴｂ１０．４に由来する融合タンパク質を発現するアデノウイルス３５）を含む。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ｉ）マイコバクテリア感染に対してそれまでにワクチン接種されている個体に投与されるか；ｉｉ）その後マイコバクテリア感染に対してワクチン接種される個体に投与されるか；またはｉｉｉ）本発明の化合物とワクチンを同じ投与形で一緒に投与することか、もしくは本発明の化合物とワクチンを別個の投与形で同時に投与するかのいずれかにより、マイコバクテリア感染に対してワクチンと同時に投与されるかのいずれかであり得る。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が１種以上の付加的治療薬と併用される場合、化合物または薬剤の用量は、その化合物または薬剤が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。適当な用量は当業者には容易に認識されるであろう。治療に使用するために必要とされる本発明の化合物および１種以上の付加的治療薬の量は、治療される症状の性質、ならびに患者の齢および症状によって異なると考えられ、最終的には担当の医師または獣医師の裁量にある。
【００９８】
本組合せは、医薬製剤の形態で使用するために提供されることが好都合である。本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の付加的治療薬および１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含んでなる医薬組合せが提供される。このような組合せの個々の成分は、任意の都合のよい経路により、別個のまたは組み合わせた医薬製剤として逐次または同時に投与することができる。
【００９９】
投与が逐次である場合、本発明の化合物または１種以上の付加的治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、その組合せは同じまたは異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に組合せる場合、それらの化合物および薬剤は安定であり、かつ、互いに、また、その処方物の他の成分と適合しなければならないことが分かるであろう。個別に処方される場合、それらはいずれの都合のよい処方物で、好都合には、当技術分野でこのような化合物に関して知られているような方法で提供してもよい。
【０１００】
省略形
本発明を記載する上で、化学元素は元素の周期表に従って特定される。本明細書で用いる省略形および記号は、化学分野の熟練者によるこのような省略形および記号の慣用例に従う。本明細書で以下の省略形を用いる。
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ａｃ      アセチル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ａｎｈ      無水
Ｂｏｃ      Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ無水物      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
セライト（商標）      酸洗浄珪藻シリカから構成される濾過助剤
（Manville Corp., Denver, Coloradoの商標）
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン(diisoproylethylamine)
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＳ  ＭＳ      エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ      エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｈ      時間
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｉｎｔ．      中間体
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
メシレート      メタンスルホネート
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＯＭｓ    メタンスルホネート
ＭｓＣｌ      塩化メシル、塩化メタンスルホニル
ｍｉｎ（ｓ）    分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴分光学
Ｒｔ      保持時間
ｔ−ＢｕＯＭｅ      メチルｔ−ブチルエーテル
ｔ−ＢｕＯ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｕｖ      紫外線
【実施例】
【０１０１】
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の態様が記載されるが、当業者には、種々の変更および改変をなし得ることが分かるであろう。他の製法と同様にして、または他の製法の一般法によって実施される製法には、時間、温度、後処理条件、試薬量の若干の変更などの慣例のパラメーターの改変を含み得る。
【０１０２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場へのｐｐｍ(parts per million)（δ）として報告される。ＮＭＲの省略形は次の通り：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝複合二重線(doublet of doublets)、ｄｔ＝複合三重線(doublet of triplets)、ａｐｐ＝見かけ(apparent)、ｂｒ＝幅広。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。温度は総てセ氏度で報告する。
【０１０３】
水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化金属を含む反応は、特に断りのない限り、アルゴンまたは窒素下で行われる。
【０１０４】
中間体
中間体１：  Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアセトアミド
【化２６】
0005855668.tif 000027
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１．３２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を１００ｍＬの蒸留水に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（３４ｇ、０．４０８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、無水酢酸を滴下し、得られた懸濁液を還流下で一晩加熱した。次に、この混合物を室温まで放冷し、得られた固体を濾別し、標題化合物として同定した（８．４ｇ、０．０６７ｍｏｌ、収率４９％）。濾液を濃縮した後、２回目の沈殿を得（２．７ｇ、０．０２１ｍｏｌ、収率１６％）、これも標題化合物として同定した。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.23 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 1.97 (s, 3H) [ES+MS] m/z 126 (MH+)
【０１０５】
中間体２：  Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
【化２７】
0005855668.tif 000028
標題化合物は、中間体１に関して記載されているものと類似の方法により、１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに置き換えて製造された（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．０１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、収率７０．４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.89 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) [ES+MS] m/z 140 (MH+)
【０１０６】
中間体３：  ２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化２８】
0005855668.tif 000029
標題化合物は、Synlett, 1999(8), pg. 1239-1240に記載されている手順に従って製造された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.20 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.50 (m, 9H), 1.40 (t, 3H) [ES+ MS] m/z 273 (MH+)
【０１０７】
中間体４：  １，１−ジメチルエチル［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバメート
【化２９】
0005855668.tif 000030
Ｎ２雰囲気下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、中間体３（２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン中、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）の６５％溶液（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．６５４ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物にＴＨＦが加えられた。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて標題化合物（４１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.33 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.48 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 231 (MH+)
【０１０８】
中間体５：  ３，４−ジフルオロ−２−ピリジンカルバルデヒド
【化３０】
0005855668.tif 000031
ジエチルエーテル（無水）（１５ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．５２１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）溶液に、−２０℃（ＣＣｌ４／アセトン）で１０分かけてブチルリチウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．５２９ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、−７８℃（アセトン／ＣＯ２（ｓ））に冷却した。ジエチルエーテル（１ｍＬ）中、３，４−ジフルオロピリジン（ＣＨＥＭＣＯＬＬＥＣＴ、４００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で１５分かけて滴下して加えた。混合物が−７８℃の温度で１時間撹拌された。予めジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００μｌ）が−７８℃で１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を２時間撹拌し、急速撹拌中の氷／水混合物に注意深く注いだ。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。水層をさらにＤＣＭ（４×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：３）を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１４８ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.02-10.03 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H). [ES+MS] m/z 144 (MH+)
【０１０９】
中間体６：  （３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メタノール
【化３１】
0005855668.tif 000032
３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（ＡＳＹＭＣＨＥＭ、２５０ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ４（ＡＬＤＲＩＣＨ、１８７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応が完了した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮して標題化合物（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７９％）を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.21-8.22 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.56 (dd, 2H), 2.27-2.28 (m, 3H) [ES+MS] m/z 142 (MH+)
【０１１０】
中間体７：  （３，４−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール
【化３２】
0005855668.tif 000033
中間体５（１４２ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）雰囲気下でエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と蒸留水（１５ｍＬ）とで分離した。水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮して標題化合物（３，４−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール（１４０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.37-8.40 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.61-4.63 (m, 2H) [ES+MS] m/z 146 (MH+)
【０１１１】
中間体８：  （３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）メタノール
【化３３】
0005855668.tif 000034
標題化合物は、中間体７に関して記載されているものと類似の方法により、３，４−ジフルオロ−２−ピリジンカルバルデヒドを３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルバルデヒド（ＦＲＯＮＴＩＥＲ）に置き換え、溶媒としてＭｅＯＨを用いて製造した（２００ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.51 (s, 2H), 5.55 (t, 1H), 4.55-4.57 (m, 2H) [ES+MS] m/z 146 (MH+)
【０１１２】
中間体９：  （３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール
【化３４】
0005855668.tif 000035
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボン酸（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、３００ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ＦＬＵＫＡ、０．５４９ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃（アセトン中、氷）に冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．２６９ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ、ＦＬＵＫＡ）を滴下し加えた。反応物を−１０℃で２０分間撹拌した。混合物を、０℃にて、予め調製した２ｍＬの水中、水素化ホウ素ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に濾過し、０℃で４５分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を中性ｐＨとなるまでゆっくり加えた。水性混合物をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール（１１６ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.44-8.45 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 4.56-4.58 (m, 2H) [ES+MS] m/z 146 (MH+)
【０１１３】
中間体１０：  ２−（ブロモメチル）−３−フルオロ−４−メチルピリジン
【化３５】
0005855668.tif 000036
中間体６（（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メタノール、２４６ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。三臭化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５１９ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２ＯとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とで分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮し、標題化合物（３７２ｍｇ、定量的収率）を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.23-8.24 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H) [ES+MS] m/z 204 (M)
【０１１４】
中間体１１：  ２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン
【化３６】
0005855668.tif 000037
（６−メチル−２−ピリジニル）メタノール（ＡＬＤＲＩＣＨ、３００ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。三臭化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．２５２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃと蒸留水（ＮＨ３（３２％水溶液）で塩基性とした）とで分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標題化合物（１５２ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.68 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.44 (s, 3H) [ES+MS] m/z 186 (M)
【０１１５】
中間体１２：  １，１−ジメチルエチル［４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバメート
【化３７】
0005855668.tif 000038
中間体４（１，１−ジメチルエチル［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバメート、４１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させた。三臭化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５３０ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮して標題化合物（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.56 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
【０１１６】
中間体１３：  ３−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン
【化３８】
0005855668.tif 000039
氷水浴中、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（ＡＳＹＮＣＨＥＭ、５０５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン(triphenylphospine)（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０４２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（ＡＬＤＲＩＣＨ、１３１８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。０．３当量の四臭化炭素（ＡＬＤＲＩＣＨ、４０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および０．３当量のトリフェニルホスフィン(triphenylphospine)（ＡＬＤＲＩＣＨ、３２３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を出発材料が検出されなくなるまで撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固させた。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの直線勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分から標題化合物（８１２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、定量的収率）を黄色油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.20-8.21 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 735-7.39 (m, 1H), 4.69 (s, 2H) [ES+ MS] m/z 190 (M)
【０１１７】
中間体１４〜１６は、アルコール（（２−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール）を表１に示されるものに置き換えること以外は中間体１３に関して記載されているものと類似の方法により製造した。
【０１１８】
【表１】
0005855668.tif 000040
【０１１９】
中間体１７：  ２−（１−ブロモエチル）−３−フルオロピリジン
【化３９】
0005855668.tif 000041
窒素雰囲気下、１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エタノール（ＡＳＹＮＣＨＥＭ、３００ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＡＬＤＲＩＣＨ、６６９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、溶液を−１０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＡＬＤＲＩＣＨ、４１６ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を３時間撹拌した。０．３当量のトリフェニルホスフィン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１６８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および０．３当量のＮ−ブロモスクシンイミド（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて３．７ｇの油性固体を得た。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％−５０％−９０％）の直線勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２７４ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.43-8.44 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 2.00 (d, 3H)
【０１２０】
中間体１８：  （３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチルメタンスルネート
【化４０】
0005855668.tif 000042
０℃にて、中間体９（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール（１１４ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（無水）（６ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１３１ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０６７ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間３０分撹拌した。粗反応物を水とＤＣＭとで分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して標題化合物（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチルメタンスルホネート（１３７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.58 (d, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 5.36 (d, 2H), 3.27 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 224 (MH+)
【０１２１】
中間体１９〜２１は、アルコール（（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メタノール）を表２に示されているものに置き換えること以外は中間体１８に関して記載されているものと同様の方法により製造した。反応時間は１時間〜４時間まで様々であった。
【０１２２】
【表２】
0005855668.tif 000043
【０１２３】
中間体２２：  Ｎ−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化４１】
0005855668.tif 000044
０℃にて、中間体１（９７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ（無水）に溶解させた。ＮａＨ（ＡＬＤＲＩＣＨ、３１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、２ｍＬ  ＴＨＦ（無水）中、中間体１１（１４４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸留水、ＥｔＯＡｃ（×３）およびＤＣＭで分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を用いるシリカクロマトグラフィーカラムにより精製し、標題化合物（１３３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.40 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 231 (MH+)
【０１２４】
中間体２３〜３９は、ハロゲン化ベンジル（中間体１１）を表３に示されているものに置き換えること以外は中間体２２に関して記載されているものと同様の方法により製造した。変更点も示す。反応時間は２時間〜３時間まで様々であった。
【０１２５】
【表３】
0005855668.tif 000045
0005855668.tif 000046
0005855668.tif 000047
0005855668.tif 000048
【０１２６】
中間体４１：  Ｎ−｛１−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化４２】
0005855668.tif 000049
０℃にて、中間体１（２００ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。水素化ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、４８．５ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。０℃にて、２−（ブロモメチル）−３−ピリジノール臭化水素酸塩（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、３０１ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ（無水）に溶解させた。水素化ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、４８．５ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に２−（ブロモメチル）−３−ピリジノール溶液を滴下して加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとで分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を用いるシリカクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物（４８．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 9.70 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). [ES+ MS] m/z 233 (MH+）
【０１２７】
中間体４２：  Ｎ−［１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
【化４３】
0005855668.tif 000050
標題化合物は、中間体４１に関して記載されているものと類似の方法により、中間体１（１５０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）用い、２−（ブロモメチル）−３−ピリジノール臭化水素酸塩を２−（クロロメチル）キノリン（ＡＬＤＲＩＣＨ）塩酸塩に置き換えて製造した。標題化合物が得られた（９０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率２８．２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.10 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), br s2.14 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 267 (MH+)
【０１２８】
中間体４３：  Ｎ−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化４４】
0005855668.tif 000051
標題化合物は、中間体４１に関して記載されているものと類似の方法により、ハロゲン化ベンジルを４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール塩酸塩（ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ）に置き換えて製造した。また、４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール塩酸塩（ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ）は室温でＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）を用いて遊離させた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.37 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.43-6.44 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 237 (MH+)
【０１２９】
中間体４４：  ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４５】
0005855668.tif 000052
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、３−アミノピラゾール（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（ＡＬＤＲＩＣＨ、２４．９６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾固させた。残渣を、ＥｔＯＨを用いて摩砕し、（２３．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ、収率９２％）の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.09 (br s, 1H), 7.89-7.98 (m, 4H), 7.86 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H) [ES+ MS]  m/z 214 (MH+)
【０１３０】
中間体４５：  ２−｛１−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４６】
0005855668.tif 000053
中間体４４（２００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン（ＡＬＬＩＣＨＥＭ、１３７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で６時間撹拌した。０．２当量の２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン（ＡＬＬＩＣＨＥＭ、２７．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および５ｍＬの乾燥アセトニトリルを加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させて乾固させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの直線勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.02-7.88 (m, 6H), 7.11 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.45 (s, 2H) [ES+ MS] m/z 323 (MH+)
【０１３１】
中間体４６：  ２−｛１−［（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４７】
0005855668.tif 000054
標題化合物は、中間体４５に関して記載されているものと同様の方法により、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンを中間体１３（２００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）に置き換えて製造し、標題化合物（２１１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95-7.88 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.46 (s, 2H) [ES+ MS] m/z 323 (MH+)
【０１３２】
中間体４７：  １−［（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４８】
0005855668.tif 000055
エタノール（１０ｍＬ）中、中間体４６（１８０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（ＦＬＵＫＡ、０．０３５ｍＬ、１．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの直線勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.15 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H) [ES+ MS] m/z 193 (MH+)
【０１３３】
中間体４８：  １−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４９】
0005855668.tif 000056
標題化合物は、中間体４７に関して記載されているものと類似の方法により、中間体４６を中間体４５（９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）に置き換えて製造し、標題化合物（４８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 (q, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.16 (s , 2H), 2.87 (br s, 2H) [ES+ MS] m/z 192 (MH+)
【０１３４】
中間体４９：  １−［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５０】
0005855668.tif 000057
中間体３７（９４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）（０．９３２ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で７時間３０分加熱した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性とし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して標題化合物（６８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.46 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.55 (br s, 2H) [ES+ MS] m/z 211 (MH+)
【０１３５】
中間体５０〜５２は、アセチル中間体（中間体３７）を表４に示されている中間体に置き換えること以外は中間体４９に関して記載されているものと類似の方法により製造した。変更点も示す。反応時間は、５時間３０分〜９時間３０分まで様々であった。
【０１３６】
【表４】
0005855668.tif 000058
【０１３７】
中間体５３：  １−［（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５１】
0005855668.tif 000059
中間体２７（２５６ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２５％水溶液）（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃で７時間３０分加熱した。エタノールを真空下で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濃縮乾固し、標題化合物（２２０ｍｇ、定量的収率）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.19-8.21 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.53 (br s, 2H), 2.27 (m, 3H) [ES+ MS] m/z 207 (MH+)
【０１３８】
中間体５４〜７１は、アセチル中間体（中間体２７）を表５に示されている中間体に置き換えること以外は中間体５３に関して記載されているものと同様の方法により製造した。変更点も示す。反応時間は、１時間３０分〜１９時間まで様々であった。
【０１３９】
【表５】
0005855668.tif 000060
0005855668.tif 000061
0005855668.tif 000062
0005855668.tif 000063
【０１４０】
中間体７２：  ２−フルオロ−６−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化５２】
0005855668.tif 000064
中間体４８（４８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この混合物に２ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液（飽和水溶液）を加え、最後に二塩化チオカルボニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１９ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１５時間撹拌した。粗生成物を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、５ｍＬの蒸留水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して標題化合物を褐色油状物として得た（４５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、７７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.78 (q, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H); 5.26 (s, 2H) [ES+ MS] m/z 235 (MH+)
【０１４１】
中間体７３〜１００は、中間体４８を表６に示されているものに置き換えること以外は中間体７２に関して記載されているものと同様の方法により製造した。反応時間：２０分〜６時間。他の変更点も示す。
【０１４２】
【表６】
0005855668.tif 000065
0005855668.tif 000066
0005855668.tif 000067
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0005855668.tif 000069
0005855668.tif 000070
【０１４３】
中間体１０１：  ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル
【化５３】
0005855668.tif 000071
５０ｍＬの乾燥ＡＣＮ中、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＡＬＤＲＩＣＨ、８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１．５０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）および２−ブロモプロパン酸エチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５ｇ、０．０８３ｍｏｌ）の懸濁液を機械撹拌しながら２４時間還流させた。反応をＴＬＣ（ヨウ素）で確認したところ、出発材料が検出された。この混合物に０．２当量のＫ２ＣＯ３を加え、週末にわたって還流させた。反応を確認したところ、なお出発材料が検出された。この混合物に０．２当量のＫ２ＣＯ３を加え、さらに２４時間還流させた。反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水性画分を７０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（brine）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜２０／８０の直線勾配を用いる７０ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製し、標題化合物（１１．６ｇ、７１％）を無色の油状物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 5.83 (s, 1H), 4.85 (q, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 6H), 1.79 (d, 3H), 1.23 (t, 3H)
【０１４４】
中間体１０２：  ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド
【化５４】
0005855668.tif 000072
１００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中、ヒドラジン水和物（ＦＬＵＫＡ、０．３９７ｍｏｌ、１７．２５ｍＬ）の撹拌溶液に、予め６０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた中間体１０１（１１．６ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣ（ヨウ素）により追跡した。溶媒を真空条件で除去し、標題化合物として同定された白色固体を得た（１０．７ｇ、９８％）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.90 (br s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.82 (br s, 2H), 2.21-2.24 (m, 6H), 1.75 (d, 3H) [ES+ MS] m/z 183 (MH+)
【０１４５】
中間体１０３：  ３−アミノ−２−メチル−３−チオキソプロパン酸エチル
【化５５】
0005855668.tif 000073
イソプロパノール（３５０ｍＬ）中、ジフェニルホスフィノジチオ酸（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、３７．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および２−シアノプロピオン酸エチルエステル（ＡＢＣＲ、９．９０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で５時間加熱した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ７：３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を放冷し、一晩、冷蔵庫内に置いた。反応混合物を濾別し、イソプロパノールで洗浄した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）とで分離した。相を分離し、有機相を水（３００ｍＬ）、ブライン（brine）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（６．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、収率５４．８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.74 (q, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.15 (t, 3H) [ES+ MS] m/z 162 (MH+)
【０１４６】
中間体１０４：  ２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【化５６】
0005855668.tif 000074
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、中間体１０３（６．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（ＦＬＵＫＡ、３．２７ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で処理し、エチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物（７．５７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.19 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.16 (t, 3H) [ES+ MS] m/z 200 (MH+)。その後、この化合物が立体中心において自己酸化を受けて２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチルを形成することが認められた。この化合物の存在が認められた場合には、以下に中間体１０６として記載される化合物を積極的に合成した。
【０１４７】
中間体１０５：  ２−ブロモ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【化５７】
0005855668.tif 000075
トルエン（１００ｍＬ）中、中間体１０４（７．５７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３．４３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間室温に維持した。この混合物を０℃まで冷却し、臭化カリウム（ＰＡＮＲＥＡＣ、４．９７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（４．５９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で急冷した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１０．２２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.43 (m, 1H), 4.21-4.28 (q, 2H), 2.30-2.35 (m, 6H), 1.19-1.24 (m, 3H)
【０１４８】
中間体１０６：  ２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【化５８】
0005855668.tif 000076
アセトニトリル（１１２ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中、中間体１０５（１０．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）および酸化銀（ＡＬＤＲＩＣＨ、４．２５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の混合物室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去し、このパッドを９５：５  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して８ｇの褐色残渣を得た。このバッチを１５０ｇのシリカゲルカートリッジ上で精製し、勾配０〜３０％のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させ、標題化合物（４．１４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.19 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 2.31-2.32 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.14 (t, 3H) [ES+ MS] m/z 216 (MH+)
【０１４９】
中間体１０７：  ２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド
【化５９】
0005855668.tif 000077
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、中間体１０６（４．１４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（ＦＬＵＫＡ、９．３５ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンの混合物、最後にエーテルで粉砕し、濾過した。粗生成物を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜５％）の直線勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物（３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.05 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.23-4.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.67 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 202 (MH+)
【０１５０】
中間体１０８：  ２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド
【化６０】
0005855668.tif 000078
中間体１０８の製造および同定についてはＰＢ６３５５５Ｐに記載されている。
【０１５１】
中間体１０９：  １−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化６１】
0005855668.tif 000079
無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、水酸化カリウム（ＰＡＮＲＥＡＣ、７３７ｍｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の１Ｈ−インダゾール−３−アミン（ＡＢＣＲ、７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の塩酸４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（ＢＵＴＴＰＡＲＫ、７７６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で３２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機液を水：ブライン（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％→５％）の直線勾配を用いるシリカクロマトグラフィーカラムを用いて精製し、標題化合物１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（９８８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.67-7.69 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90-6.90 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.57 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 245 (MH+)
【０１５２】
中間体１１０は、中間体４８を表７に示されているものに置き換えること以外は中間体７２に記載されているものと同様の方法により製造した。反応時間：２０分〜６時間。他の変更点も示す。
【０１５３】
【表７】
0005855668.tif 000080
【０１５４】
中間体１１１：  ２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【化６２】
0005855668.tif 000081
クロロアセトンの代わりに１−クロロ−２−ブタノン（Ｕｋｒｏｒｇ、１９８ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）を使用すること、および８０℃で５時間の代わりに還流下で加熱すること以外は、中間体１０４と同じ手順に従って製造した。標題化合物３４０ｍｇ（１．５９４ｍｍｏｌ、収率８６％）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.86 (s, 1H), 4.27 (q, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.82 (q, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.27 (t, 3H)
【０１５５】
中間体１１２：  ２−ブロモ−２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【化６３】
0005855668.tif 000082
中間体１１１（３３０ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）を使用すること以外は中間体１０５と同じ手順に従って製造した。標題化合物（４１０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、収率９１％）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.96 (s,1H), 4.30 (q, 2H), 2.79 (q,2H), 2.49 (s,3H), 1.31 (t,3H), 1.28 (t, 3H)
【０１５６】
中間体１１３：  ２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
【化６４】
0005855668.tif 000083
中間体１１２（４００ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）を使用すること以外は中間体１０６と同じ手順に従って製造した。２４時間反応させた後、反応を完了させるためにさらに水１滴を追加し、室温で３日間反応を続けた。標題化合物（１３０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、収率４１％）が得られた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.18 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.19-1.10 (m, 6H)
【０１５７】
中間体１１４：  ２−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロパノヒドラジド
【化６５】
0005855668.tif 000084
中間体１０７と同様の手順に従って製造した。中間体１１３（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を用いた。ヒドラジン一水和物（０．１２７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）と６０℃で一晩反応させた後には、反応は完了していなかった。このため、さらなる量のヒドラジン一水和物（０．１２７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃でさらに１８時間置いた。反応混合物を濃縮すると、それ以上精製の必要のない標題化合物が得られた。標題化合物（１１０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率９８％）が得られた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.04 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.24 (br s, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)
実施例
【０１５８】
方法Ａ
実施例１：  ５−［１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化６６】
0005855668.tif 000085
中間体７４  ２−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−６−メチルピリジン（１０１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、中間体１０２  ２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド（８０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、２−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−｛１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ヒドラジンカルボチオアミド（１８１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。[ES+ MS] m/z 413 (MH+)]。固体を５ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解させ、この混合物を、出発材料が検出されなくなるまで（１時間３０分）、１００℃で撹拌した。粗反応物をＤＣＭと蒸留水とで分離した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過および濃縮して淡黄色固体を得た。この固体を、中性条件でＸ−Ｔｅｒｒａクロマトグラフィーカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）、勾配０％〜４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、１２．７％）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.87 (br s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.77 (q, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (d, 3H) [ES+ MS] m/z 395 (MH+)
【０１５９】
実施例２〜５は、実施例１に関して記載されているものと類似の方法により、イソチオシアネートおよびヒドラジド中間体７４および１０２を表１に示されているものに置き換えて製造した。精製工程の変更点も示す。
【０１６０】
【表８】
0005855668.tif 000086
0005855668.tif 000087
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【０１６１】
方法Ｂ
実施例１２：  １−［５−（｛１−［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化６７】
0005855668.tif 000092
ジクロロメタン（無水）（３ｍＬ）中の中間体１０７、２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド（６３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および中間体９６、３，５−ジフルオロ−２−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン（７９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を硫酸（２ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を氷浴下、３２％ＮＨ３（水溶液）で、ｐＨが塩基性となるまで中和した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とで分離した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＳＵＮＦＩＲＥカラム（Ｃ１８、３．５μｍ、１９×１５０ｍｍ）および直線勾配２５％〜７５％水（０．１％ＨＣＯＯＨ）−（０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。適当な画分を回収し、１−［５−（｛１−［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.83 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.37 (d, 2H), 2.29 (d, 3H), 1.97 (s, 1H) [ES+ MS] m/z 436 (MH+)
【０１６２】
実施例１３〜３６は、実施例１に関して記載されているものと類似の方法により、イソチオシアネートおよびヒドラジド中間体９６および１０７を表２に示されているものに置き換えて製造した。精製に用いた方法が実施例１３とは異なった場合には、それを示す。
【０１６３】
【表９】
0005855668.tif 000093
0005855668.tif 000094
0005855668.tif 000095
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【０１６４】
方法Ｃ
実施例３７：  １−［５−（｛１−［（３−フルオロ−４−メチル−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化６８】
0005855668.tif 000106
エタノール（６ｍＬ）中、中間体１０７、２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド（８２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および中間体７９の３−フルオロ−２−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−メチルピリジン（８４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を０℃にて硫酸（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を一晩かけて室温にした。反応混合物を氷浴中に置き、ｐＨが塩基性となるまで、３７％ＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）でゆっくり滴下処理した。混合物を水および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ上にのせ、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの直線勾配で溶出させ、１００ｍｇ（収率６８．３％）の標題化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.81 (s, 1H) ,8.19 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.93 (s, 1H),  5.33 (s, 2H), 2.28 (br s, 6H), 1.96 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 432 (MH+)
【０１６５】
実施例３８：  １−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化６９】
0005855668.tif 000107
標題化合物は、実施例３７に記載されているものと類似の方法により、中間体７９を中間体７７（１０６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）に置き換えて製造し、標題化合物（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。実施例３８はまた、還流下のＥｔＯＨの条件を室温のＤＣＭに置き換えても製造され、（１１．１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、定量的収率）が得られた。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.81 (s, 1H) ,8.36 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) [ES+ MS] m/z 418 (MH+)
【０１６６】
ラセミ体実施例１３のキラル分割
【化７０】
0005855668.tif 000108
５４５ｍｇの実施例１３（ラセミ混合物）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ  ５０×５００ｍｍカラム、Ｆ＝５０ｍＬ／分、２５４ｎｍとともにヘキサン／エタノール８０：２０の無勾配混合物を用いて分割した。分割は１回の注入で達成され、適当な画分を回収して両鏡像異性体を得た。
【０１６７】
実施例３９：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化７１】
0005855668.tif 000109
異性体１（ＨＰＬＣにおける最初の溶出）：１９９ｍｇ、淡橙色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.83 (br s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.81 (q, 1H), 5.34-5.39 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, 3H) [ES+MS] m/z 385 (MH+)。分析的キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてヘキサン／エタノール８０／２０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：１８．６６分。［α］Ｄ＝−１１．１８°（２．０４、ＭｅＯＨ）。絶対配置は第一原理(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１６８】
実施例４０：  Ｎ−｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化７２】
0005855668.tif 000110
異性体２（ＨＰＬＣにおける第２の溶出）：２６２ｍｇ、淡クリーム色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.83 (br s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.81 (q, 1H), 5.34-5.39 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, 3H) [ES+MS] m/z 385 (MH+)。分析的キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ  ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてヘキサン／エタノール８０／２０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：３０．６０分。［α］Ｄ＝＋１１．２８°（２．０４、ＭｅＯＨ）。絶対配置は第一原理(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１６９】
ラセミ体実施例３８のキラル分割
【化７３】
0005855668.tif 000111
１６２ｍｇの実施例３８（ラセミ混合物）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ  ２０×２５０ｍｍカラム、Ｆ＝１７ｍＬ／分、２５４ｎｍおよびＡＣＮ、０．１％イソプロピルアミン−（ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ  ６０：４０）、０．１％イソプロピルアミン９２：８の無勾配混合物を用いて分割した。生成物を８ｍＬのメタノール／アセトニトリル１：１（ＨＰＬＣ級）に溶解させた。分割は５回の注入後に達成され、適当な画分を回収して両鏡像異性体を得た。
【０１７０】
実施例４１：  （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化７４】
0005855668.tif 000112
異性体１（ＨＰＬＣにおける最初の溶出）：７０．５ｍｇ、白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.82 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 5.34-5.39 (m, 2H), 2.29 (br s, 3H), 1.96 (d, 3H) [ES+MS] m/z 418 (MH+)。分析的キラルＨＰＬＣ条件：キラルＰＡＫ−ＡＤ  ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてＡＣＮ０．１％イソプロピルアミン(isopropylamine)／ＭｅＯＨ  ０．１％イソプロピルアミン比９０／１０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：４．８３分。［α］Ｄ＝＋８６．３°（２．０２、ＭｅＯＨ）。絶対配置は第一原理(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１７１】
実施例４２：  （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（３−フルオロ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化７５】
0005855668.tif 000113
異性体２（ＨＰＬＣにおける第２の溶出）：７１ｍｇ、白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.82 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 5.34-5.39 (m, 2H), 2.28 (br s, 3H), 1.96 (d, 3H) [ES+MS] m/z 418 (MH+)。
【０１７２】
分析的キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ  ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてＡＣＮ０．１％イソプロピルアミン(isopropylamine)／ＭｅＯＨ０．１％イソプロピルアミン比９０／１０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：８．０８分。［α］Ｄ＝−６０．９°（２．１、ＭｅＯＨ）。絶対配置は 最初から(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１７３】
ラセミ体実施例２１のキラル分離
【化７６】
0005855668.tif 000114
３．１５ｇの実施例２１（ラセミ混合物）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ  ５×５０ｃｍカラム、粒径２０ミクロン、Ｆ＝５０ｍＬ／分、２５４ｎｍおよびＡＣＮ：［（ＭｅＯＨ（６０）／ＩＰＡ（４０）］９５：５の無勾配混合物を用いて分割した。生成物を１０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣグレード）混合物に溶解させた。分離は７回の注入後に達成され、適当な画分を回収して両鏡像異性体を得た。
【０１７４】
実施例４３：  （１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
【化７７】
0005855668.tif 000115
異性体１（ＨＰＬＣにおける最初の溶出）：１．５ｇ、白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.81 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (d, 3H), 1.98 (s, 3H) [ES+MS] m/z 420 (MH+)。分析的キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ  ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてヘキサン：エタノール比８０：２０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：２２．１０分。［α］Ｄ＝＋１１９°（１、ＭｅＯＨ）。絶対配置は 最初に(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１７５】
実施例４４：  （１Ｒ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−［５−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エタノール
【化７８】
0005855668.tif 000116
異性体２（ＨＰＬＣにおける第２の溶出）：１．２ｇ、白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.86 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (d, 3H), 1.98 (s, 3H) [ES+MS] m/z 420 (MH+)。分析的キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ  ４．６×１５０ｍｍカラム、方法：溶出剤としてヘキサン：エタノール比８０：２０の無勾配混合物、流速：１ｍＬ／分。ＲＴ：２８．９５分。［α］Ｄ＝−１４７°（１、ＭｅＯＨ）。絶対配置は最初から(ab initio)振動円偏光二色（ＶＣＤ）により決定した。
【０１７６】
実施例４５および４６は、実施例１３に記載されているものと同様の方法により、イソチオシアネートおよびヒドラジド中間体９６および１０７を表２に示されているものに置き換えて製造した。精製に用いた方法が実施例１３と異なった場合には、それを示す。
【０１７７】
【表１０】
0005855668.tif 000117
【０１７８】
実施例４７：  １−（４−エチルチアゾール−２−イル）−１−（５−（（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール
【化７９】
0005855668.tif 000118
実施例３７に記載されているものと類似の方法により、イソチオシアネート中間体８５（７１．４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジド中間体１１４（６５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。標題化合物（７２．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率５６％）が得られた。
1H-NMR, (400MHz, DMSO-d6) δppm: 10.83 (s, 1H) 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H),  5.95 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.16 (t, 3H) [ES MS] m/z 434 (MH+)
【０１７９】
生物活性
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）
各試験化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定を、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。無希釈(neat)ＤＭＳＯにて、４００μＭで始めて１０点の２倍希釈を行った。これらの薬剤溶液５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（プレートレイアウトのＡ〜Ｈ列、第１〜１０行）に加えた。イソニアジドを陽性対照として用い、１６０μｇ／ｍｌで始めて８点のイソニアジド２倍希釈溶液を調製し、この５μｌの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏ  カタログ参照番号２７１３１０）に加えた（第１１行、Ａ〜Ｈ列）。５μｌの無希釈ＤＭＳＯを第１２行に加えた（増殖およびブランク対照）。
【０１８０】
接種物をおよそ１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培養液（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ＡＤＣ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  カタログ参照番号２１１８８７から入手可能なマイコバクテリア種の増殖を促進する脱水培養培地）１００に対して１の割合で希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種物を作製した。この接種物１００μｌをＧ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）以外の全プレートに加えた。端のウェルの乾燥を防ぐために全プレートを密閉ボックス内に入れ、振盪せずに６日間、３７℃でインキュベートした。リザズリン溶液は、レサズリン（乳汁検査用レサズリン錠；Ｒｅｆ  ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）１錠を３０ｍｌの無菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶解させることにより作製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定し（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を求めた。
【０１８１】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）の結果
総ての実施例を全細胞アッセイにて試験した。
【０１８２】
前記の実施例１４、１８、２１、３８、４１、４３および４７は、１μＭ以下のＭＩＣ値を有することが分かった。例えば、実施例４３は、０．４μＭのＭＩＣ値を有することが分かった。
【０１８３】
前記の実施例２、６、１２、１３、１５、２０、２８、２９、３４、３７および４０は、４μＭ以下で１μＭより大きいＭＩＣ値を有することが分かった。．
前記の実施例７、１９および２２〜２４は、１０μＭ以下で４μＭより大きいＭＩＣ値を有することが分かった。
【０１８４】
前記の実施例１、３〜５、８〜１１、１６、１７、２５〜２７、３０〜３３、３５、３６、３９、４２、４４、４５および４６は、１０μＭより大きいＭＩＣ値を有することが分かった。
【０１８５】
一つの態様によれば、本発明の化合物は、結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）において４μＭ以下のＭＩＣ値を有する。
【０１８６】
結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）
ＩｎｈＡは、ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への酸化と並行して２−トランスエノイル−ＣｏＡエステルを還元することができる。このアッセイ形式は、ＮＡＤＨ消費の速度論的定量に基づく。
【０１８７】
ＩｎｈＡ阻害に関するアッセイは、大腸菌から発現および精製されたマイコバクテリア組換えタンパク質を用いて行う。速度定数および阻害剤活性の決定のための標準的条件では、５ｎＭのＩｎｈＡ、Quemard et alにより記載されているように合成および精製された５０μＭのドデセノイル−ＣｏＡ（ＤＤＣｏＡ）および基質としての５０μＭのＮＡＤＨを用い、０．０５％のＢＳＡを含有する３０ｍＭ  ＰＩＰＥＳバッファーｐＨ６．８中で行う。供試化合物の溶液は１００％ＤＭＳＯ中に調製し、用量応答曲線のため、２５（または最も強力な化合物では１μＭ）で始まる８点の３分の１希釈液を作製した。総ての試験でトリクロサンを陽性対照として用いる。１μｌの化合物を２５μｌのＤＤＣｏＡ＋ＮＡＤＨ混合物を含有するウェルに加え、５０μｌの酵素溶液を加えることにより反応を開始させる。ＮＡＤＨからの蛍光を蛍光プレートリーダー（３４０ｎＭで励起；４８０ｎＭで発光）で室温にて２０分間追跡する。ＮＡＤＨ消費の初速度を用いてＩＣ５０値を求める。
【０１８８】
Quemard A, Sacchettini JC, Dessen A, et al. Enzymatic characterization of the target for isoniazid in Mycobacterium tuberculosis. Biochemistry 1995;34:8235-41
【０１８９】
結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）の結果
実施例１６以外の総ての実施例を酵素アッセイにて試験した。
【０１９０】
前記の実施例１〜４、６〜９、１４、１３〜１５、１８〜２１、２８、２９、３４〜３８、４０、４１、４３および４７は、０．０５μｇ／ｍｌ以下のＩＣ５０値を有することが分かった。例えば、実施例１４は０．００４μｇ／ｍｌのＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１９１】
前記の実施例１０、１２および２２〜２４は、０．１０μｇ／ｍｌ未満で０．０５μｇ／ｍｌより大きいＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１９２】
前記の実施例５、１７、２５、３０、３１、３９、４２、４４および４５は、０．５０μｇ／ｍｌ未満で０．１０μｇ／ｍｌより大きいＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１９３】
前記の実施例１１、２６、２７、３２、３３および４６は、０．５０μｇ／ｍｌを越えるＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１９４】
一態様によれば、本発明の化合物は、結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）において０．０５ｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１９５】
限定されるものではないが、本明細書に引用される特許および特許出願を含む総ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が、全体が示されているかのように引用することにより具体的かつ個々に本明細書の一部とされることが示されているかのように、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０１９６】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす出願は、後の出願に対する優先権の基礎として用いることができる。このような後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載される任意の特徴または特徴の組合せを対象とし得る。それらは生成物、組成物、方法または使用クレームの形態を採ってもよく、例として、限定されるものではないが、以下の特許請求の範囲を含み得る。