(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７．２°、８．１°、１０．８°、１２．０°、１２．４°、１３．４°、１４．４°、１４．８°、１５．７°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１９．０°、１９．５°、２０．０°、２０．３°、２１．１°、２１．６°、２２．４°、２２．６°、２３．０°、２４．１°、２４．５°、２５．５°、２６．０°、２６．２°、２７．０°、２７．３°、２８．３°、２９．０°、２９．１°、３０．６°、３１．３°、３２．８°、３３．５°、３４．２°、および３６．４°（２θ角度）の回折角度に極大を有する粉末Ｘ線回折ピークを示す、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａ。
【請求項２】
示差走査熱量測定により測定した場合に１７４℃の融点を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
熱重量分析によって測定した場合に２５０℃超の分解点、および２００℃で０．１％の乾燥時重量減少を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
３４４０．４、３３１８．９、２９７３．７、２９３１．３、２９２１．７、１５９６．８、１５６２．１、１４９８．４、１４４２．５、１４０９．７、１３８２．７、１３１１．４、１２８４．４、１２７０．９、１２５１．６、１２２４．６、１１３９．７、１１２６．２、１１３９．７、１１２６．２、１１０５．０、１０８１．９、１０４９．１、１０２０．２、１０１２．５、９５２．７、９３７．３、８９４．８、８７７．５、８６０．１、８４８．５、８１７．７、７９８．４、７８１．０、７６３．７、７５６．０、７３２．８、６８６．６、６６５．３、６４４．１、５８６．３、および５４３．８（波数単位ｃｍ−１）に特徴的な赤外吸収バンドを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
１．０重量％未満の総不純物を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
０．５重量％未満の総不純物を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
０．１重量％未満の総不純物を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
５．１°、５．５°、５．６°、９．５°、９．６°、１０．１°、１１．０°、１１．８°、１２．１°、１２．６°、１３．７°、１４．５°、１４．９°、１５．２°、１６．１°、１６．６°、１６．７°、１７．０°、１７．１°、１７．５°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．０°、１９．３°、１９．５°、２０．５°、２０．９°、２１．５°、２１．９°、２２．１°、２２．４°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２３．９°、２４．３°、２４．５°、２４．８°、２５．１°、２５．４°、２５．９°、２６．４°、２６．８°、２７．８°、２８．１°、２８．６°、２９．１°、２９．６°、２９．８°、３０．６°、３１．６°、３２．７°、３３．５°、３４．２°、３５．４°、３５．６°、および３６．８°（２θ角度）の回折角度に極大を有する粉末Ｘ線回折ピークを示す、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂ。
【請求項９】
示差走査熱量測定により測定した場合に１６２℃の融点を有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
熱重量分析によって測定した場合、２５０℃超の分解点、および２００℃で０．０５％の乾燥時重量減少を有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１１】
３４１８．７、３３０９．５、３２０２．３、２９７６．２、２９３６．３、２８０６．９、２７３１．８、１６８３．９、１６５２．８、１５９８．４、１５６８．９、１５０７．０、１４８３．５、１４４７．１、１４１１．０、１３１４．９、１２８８．１、１２６１．１、１２２０．８、１１９５．７、１１７０．８、１１４０．１、１１２４．６、１０８３．２、１０５３．３、１０１０．１、９４７．１、８７４．５、７７６．０、７５８．７、７３４．５、７０６．５、６７８．５、６５２．１、５８６．３、５４４．７、５１９．１、４７２．６、および４５６．８（波数単位ｃｍ−１）に特徴的な赤外吸収バンドを有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１２】
１．０重量％未満の総不純物を有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１３】
０．５重量％未満の総不純物を有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１４】
０．１重量％未満の総不純物を有する、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形の調製方法であって、溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも２当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させるステップを含み、
前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはアセトンと水との混合物である、
方法。
【請求項１６】
水性アセトン溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの請求項８に記載の結晶形Ｂの懸濁液に少量の請求項１に記載の結晶形Ａを加えることにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂを、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに変換する方法。
【請求項１７】
加えられた結晶形Ａの量が１．０重量％以下である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
水性アセトン溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの請求項８に記載の結晶形Ｂの懸濁液を加熱することにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂを、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの請求項１に記載の結晶形Ａに変換する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形、同結晶形の製造方法、同結晶形を含む医薬組成物、および同結晶形を使用して治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
多形性は、物質の結晶形が複数存在することを意味する。化学物質が複数の結晶形に結晶化するこの能力は、薬物の保存期限、溶解度、製剤特性（formulation property）、および加工特性に対して重大な影響を与え得る。さらに、薬物の作用は、薬物分子の多形性によって影響され得る。異なる多形は異なる体内摂取率を有する可能性があり、望ましいものよりも低いまたは高い生物学的活性を引き起こし得る。極端な場合には、望ましくない多形は毒性さえ示し得る。製造中に未知の結晶形が発生すると、著しい影響が生じ得る。
【０００３】
したがって、多形性を理解し、制御することは、新薬を市場に導入する際に決定的な利点をもたらす。まず第一に、薬剤（drug product）について考え得るあらゆる多形の予測を使用して、薬物の製造中または貯蔵中の、他の多形体による汚染の可能性を低下させることができる。汚染を把えることができないと、場合によっては生命にかかわる結果を招き得る。製造中に、意図せぬ多形が結晶化すると、科学者が新しい結晶形の原因を見出し、修正するか、または新しい結晶形の承認を得る試験を新たに行なう間に、数週もしくは数か月にもわたって生産が休止しかねない。
【０００４】
第２に、ある特定の場合において、薬物のどの結晶形が可能であるかを理解すると、研究者は、溶解度、製剤特性、加工特性、および保存期限などの化合物の望ましい性質を最大限に生かすことができる。新薬の開発初期において、これらの因子を理解すると、薬物をより有効にし、より安定させ、より安価に製造することができる。
【０００５】
遊離塩基の形態の式
【０００６】
【化１】
0005916752.tif 000002
の化合物５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンは、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーの一員である未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤である。化合物Ｉは、元々ＷＯ２００８／０７３６８７Ａ１に実施例７、化合物６６として記載されていた。
【０００７】
しかし、ＷＯ２００８／０７３６８７Ａ１では、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその対応する塩の結晶形についての情報は得られない。５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形であって、未分化リンパ腫キナーゼ活性、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、ζ鎖関連タンパク質キナーゼ７０（ＺＡＰ−７０）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１Ｒ）、またはそれらの組み合わせの阻害に反応する疾患の治療に有用な結晶形を発見した。本結晶形は、新しい薬理学的特性を得るために活用でき、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの薬剤開発に利用できる新しい物理的特性を示す。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形を提供する。
【０００９】
本発明は、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の治療有効量、および（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本発明は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形を調製する方法であって、溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも２当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させるステップを含む方法も提供する。
【００１１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形を調製する方法であって、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形２種の混合物を溶媒中で加熱するステップを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害の治療のための医薬を調製するための、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の使用も提供する。
【００１４】
本発明は、良性腫瘍または悪性腫瘍と、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、肺の非小細胞肺癌、気管支、前立腺、乳房（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、膵臓、消化器癌、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部（stomach）、胃（gastric）、神経膠腫、膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳腫瘍、口腔および咽頭、喉頭、小腸、ならびに黒色腫から選択される癌とから選択される障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに対する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに対する示差走査熱量曲線を示す。
【図３】図３は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに対する熱重量プロット（thermogravimmetric plot）を示す。
【図４】図４は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂに対する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】図５は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂに対する示差走査熱量曲線を示す。
【図６】図６は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂに対する熱重量プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの化合物は、識別可能な結晶形で得られる。これらの「結晶形」（本明細書で互換的に使用されるように、または「結晶変態」、または「多形体」、または「多形」）は、熱力学的安定性、物理的パラメータ、Ｘ線構造、および調製する方法に関して異なる。さらに、「非晶質の」は、無秩序な固体の状態を指す。ある特定の結晶形の異なる試料は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）の同じ主要ピークを共有することになるが、副次ピークに関しては粉末パターンに差が生じ得ることに注意されたい。さらに、ＸＲＰＤの極大（単位；度）に関して、「約」という用語は、所与の値の、一般には０．３°以内、より好ましくは０．２°以内、最も好ましくは０．１°以内を意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者によって考慮される場合に、許容される標準誤差の範囲内を（これに関しても、全てに関しても）意味する。本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」という用語は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその塩の１つの結晶形の８０％超が、存在するか単離されており、本明細書に記載の結晶形の１つが好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％存在することを意味する。
【００１７】
一実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形は、単離され、結晶形Ａと呼ばれる。遊離塩基の結晶形Ａは、８４％相対湿度（ＲＨ）で比較的非吸湿性であり、９３％ＲＨで吸湿のわずかな増大を示す。結晶形Ａは、ｐＨ１で良好な溶解度、水中で十分な溶解度、および有機溶媒中で良好な溶解度を有する（それぞれ、ｐＨ１で１１ｍｇ／ｍＬ、水中で０．２１ｍｇ／ｍＬ、メタノール中で４０ｍｇ／ｍＬ）。結晶形Ａは、ｐＨ１の（０．１ＮのＨＣｌ）溶液中で、７２時間にわたって塩酸塩（不定比）に変換される。水中の１％懸濁液のｐＨは６．８６である。
【００１８】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形ＡのＸＲＰＤは、図１のＸＲＰＤパターンに概要が示されているように、回折角度７．２°、８．１°、１０．８°、１２．０°、１２．４°、１３．４°、１４．４°、１４．８°、１５．７°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１９．０°、１９．５°、２０．０°、２０．３°、２１．１°、２１．６°、２２．４°、２２．６°、２３．０°、２４．１°、２４．５°、２５．５°、２６．０°、２６．２°、２７．０°、２７．３°、２８．３°、２９．０°、２９．１°、３０．６°、３１．３°、３２．８°、３３．５°、３４．２°、および３６．４°（２θ角度）に極大を有する回折ピークを示す。
【００１９】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａは、以下の温度パラメータを提示する。示差走査熱量測定によって走査速度１０℃／分で測定された１７４℃の融点Ｔｍ（立ち上がり）（図２）、熱重量分析によって測定され、図３に概要が示されている、Ｔ＞２５０℃の分解点、および２００℃での乾燥による０．１％の重量減少。
【００２０】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａのフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルは、３４４０．４、３３１８．９、２９７３．７、２９３１．３、２９２１．７、１５９６．８、１５６２．１、１４９８．４、１４４２．５、１４０９．７、１３８２．７、１３１１．４、１２８４．４、１２７０．９、１２５１．６、１２２４．６、１１３９．７、１１２６．２、１１３９．７、１１２６．２、１１０５．０、１０８１．９、１０４９．１、１０２０．２、１０１２．５、９５２．７、９３７．３、８９４．８、８７７．５、８６０．１、８４８．５、８１７．７、７９８．４、７８１．０、７６３．７、７５６．０、７３２．８、６８６．６、６６５．３、６４４．１、５８６．３、および５４３．８に主要バンド（波数単位ｃｍ−１）を示す。
【００２１】
別の実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形は、単離され、結晶形Ｂと呼ばれる。
【００２２】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形ＢのＸＲＰＤは、図４のＸＲＰＤパターンに概要が示されているように、回折角度５．１°、５．５°、５．６°、９．５°、９．６°、１０．１°、１１．０°、１１．８°、１２．１°、１２．６°、１３．７°、１４．５°、１４．９°、１５．２°、１６．１°、１６．６°、１６．７°、１７．０°、１７．１°、１７．５°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．０°、１９．３°、１９．５°、２０．５°、２０．９°、２１．５°、２１．９°、２２．１°、２２．４°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２３．９°、２４．３°、２４．５°、２４．８°、２５．１°、２５．４°、２５．９°、２６．４°、２６．８°、２７．８°、２８．１°、２８．６°、２９．１°、２９．６°、２９．８°、３０．６°、３１．６°、３２．７°、３３．５°、３４．２°、３５．４°、３５．６°、および３６．８°（２θ角度）に極大を有する回折ピークを示す。
【００２３】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂは、以下の温度パラメータを提示する。示差走査熱量測定によって走査速度１０℃／分で測定された１６２℃の融点Ｔｍ（立ち上がり）（図５）、熱重量分析によって測定され、図６に概要が示されているＴ＞２５０℃の分解点、および２００℃での乾燥による０．０５％の重量減少。
【００２４】
５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂのフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルは、３４１８．７、３３０９．５、３２０２．３、２９７６．２、２９３６．３、２８０６．９、２７３１．８、１６８３．９、１６５２．８、１５９８．４、１５６８．９、１５０７．０、１４８３．５、１４４７．１、１４１１．０、１３１４．９、１２８８．１、１２６１．１、１２２０．８、１１９５．７、１１７０．８、１１４０．１、１１２４．６、１０８３．２、１０５３．３、１０１０．１、９４７．１、８７４．５、７７６．０、７５８．７、７３４．５、７０６．５、６７８．５、６５２．１、５８６．３、５４４．７、５１９．１、４７２．６、および４５６．８に主要バンド（波数ｃｍ−１）を示す。
【００２５】
例示的な実施形態において、本発明は、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形を調製する方法を提供する。結晶形は、溶媒、または、化合物が容易に溶解する良溶媒と、化合物がより溶解しにくい貧溶媒とを含む混合溶媒から調製され、選択した溶媒の混合物を使用して、混合物から結晶化が可能であることを条件として用いることもできる。良溶媒の例には、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ならびにアセトンが含まれる。貧溶媒の例は、たとえば、水である。
【００２６】
一実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａは、水性アセトン中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも２当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させて調製される。本発明に従った、有用に用いられるアセトン：水の比率は、１：１および３：１を含めた、１：１〜５：１、および１：１〜１：５（体積／体積、ｖ／ｖ）の範囲である。反応温度は、５５℃を含めた、２０℃〜７０℃の範囲である。
【００２７】
一実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａは、１重量％未満の総不純物を含有する。別の実施形態において、多形体Ａは０．５重量％未満の総不純物を含有する。さらに別の実施形態において、多形体Ａは０．１重量％未満の総不純物を含有する。
【００２８】
別の実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂは、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンと、塩酸水溶液とを反応させ、次いで水酸化ナトリウムを加えることにより調製される。反応温度は２０℃〜７０℃の範囲である。
【００２９】
別の実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂは、水性アセトン中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの懸濁液または溶液に、少量の結晶形Ａ（１重量％以下、シーディング（seeding）と呼ばれる）を添加することにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに変換される。シーディングに有用に用いられる温度は、２０℃〜４０℃の範囲である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「シード（seed）」という用語は、式Ｉの結晶化合物の１つ以上の結晶を記載する名詞として使用できる。「シード」という用語は、式Ｉの結晶化合物の前記１つ以上の結晶を、環境（たとえば、溶液、混合物、懸濁液、または分散液が含まれるが限定されない）に導入し、これにより、式Ｉの結晶化合物の結晶をさらに形成させる行為を記載する動詞としても使用できる。
【００３１】
別の実施形態において、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂは、水性アセトン中に５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂを含有する懸濁液または溶液を加熱することにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに変換される。有用に用いられる混合溶媒には、たとえば、アセトン／水、およびエタノール／水が含まれる。好ましい実施形態において、有用に用いられるアセトン：水の比率は、１：１および３：１を含めた、１：１〜５：１（体積：体積、ｖ／ｖ）の範囲である。反応温度は、５０℃を含めた、３０℃〜７０℃の範囲である。
【００３２】
例示的な実施形態において、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の治療有効量、および（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、医薬組成物は、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形Ａの治療有効量、および（ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。
【００３３】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、希釈剤、媒体、または賦形剤の形態であり、当業者が容易に選択でき、望ましい投与方式によって決定されるであろう。適切な投与方式の実例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮、および経直腸が含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者に適切であると認識できるあらゆる剤形をとることができる。適切な剤形には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム、およびエアゾール剤などの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。
【００３４】
例示的な実施形態において、未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害を治療する医薬を調製するための、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の使用を提供する。好ましい実施形態において、医薬は、（ａ）５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形Ａの治療有効量を含む。医薬は、未分化リンパ腫キナーゼ活性、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、ζ鎖関連タンパク質キナーゼ７０（ＺＡＰ−７０）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１Ｒ）、およびそれらの組み合わせの阻害に反応する疾患の治療に有用である。疾患は、良性腫瘍または悪性腫瘍と、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、肺、気管支、前立腺、乳房（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、膵臓、消化器、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃、神経膠腫、膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳腫瘍、口腔および咽頭、喉頭、小腸、ならびに黒色腫から選択される癌とから選択される。「治療有効量」は、必要とする対象に投与する場合に、タンパク質キナーゼ活性の阻害により緩和される疾患状態の治療を実施する上で十分な、本発明の結晶形の量を意味することを意図している。治療に有効と見込まれる本発明の所与の化合物の量は、疾患状態およびその重症度、必要とする対象の身元などの要因に応じて変動するであろうが、その量は当業者により日常的に決定できる。投与される結晶形の、好ましくは８０％超、より好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％が本発明の結晶形の１つである。上記のように、実例となる投与方式には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および経直腸が含まれる。結晶形の投与は、本発明の医薬組成物を投与することにより、または任意の他の効果的な手段を経て、達成できる。
【００３５】
ここで、本発明の具体的な実施形態を、以下の例を参照することにより示す。これらの例は本発明を例示するだけのために開示され、本発明の範囲を制限するものとは決して解釈するべきでないことを理解されたい。
【実施例】
【００３６】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ａの調製
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミン二塩酸塩
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）アニリン二塩酸塩（３３．００ｇ、８５．２５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（３２．５３ｇ）の化合物を、機械的撹拌、熱電対、還流冷却器、およびＮ２吸入口−排出口を装備した三つ口の５００ｍＬ丸底フラスコに加えた。溶媒である２−プロパノール（２５５．０ｇ、３２５ｍＬ）を加え、混合物を８２±２℃で加熱還流し、少なくとも１４時間撹拌した。混合物を１時間にわたって２２±３℃に冷却し、２２±３℃で３時間撹拌した。生じた固体を濾過し、２−プロパノール４０ｇで３回（５１ｍＬで３回）濯いだ。固体を５０±５℃／１０ｍｂａｒで１６時間乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミン二塩酸塩４４．６３ｇを生成した。化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）：９７．３％。補正収率：７１．６％。ＬＯＤ＝１１．６０％。二塩酸塩を、アセトン：水（１０：１、ｖ／ｖ）を使用して再結晶化した。化学的純度（ＨＰＬＣにより測定）：９８．８％。
【００３７】
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ａ
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミン二塩酸塩７．００ｇおよびアセトン：水（３：１、ｖ／ｖ）２１．０ｇを、乾燥した清潔な晶析装置に周囲温度で加えた。混合物を５５±３℃に約２０分間加熱して、透明な溶液を得た。高温の溶液を濾過し、アセトンおよび水２．６ｇを混合物に加えた。加熱を維持しながら、ＮａＯＨ水溶液１４．６９ｇ（約５８重量％）を約０．５時間にわたって加えた。反応混合物を５５±３℃でさらに２時間維持して、オフホワイトのスラリーを生成した。さらにＮａＯＨ水溶液１０．８２ｇ（約５８重量％）を、高温の溶液に１．５時間にわたって加えて、粘度の高いオフホワイトのスラリーを生成した。スラリーを約４５分間にわたって２０±３℃に冷却し、脱イオン（ＤＩ）水４７．０ｇを約３０分間にわたって加え、オフホワイトのスラリーを２０±３℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ＤＩ水２５．０ｇで２回濯いだ。含水ケーキを、Ｎ２パージ下で５０±３℃、１０ｍｂａｒの真空オーブンで約１７時間乾燥させて、オフホワイトまたは淡黄褐色の固体６．０６ｇ、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミン５．３０ｇを生成した。収率：８７．５％。結晶形Ａを、その対応するＸＲＰＤパターン、ＦＴ−ＩＲ、および温度パラメータにより同定し、確認した。
【００３８】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの調製
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−フェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミン５．５８ｇを、３０℃〜４０℃で１．０ＮのＨＣｌ５０ｍＬに溶解して、透明な溶液を得た。０．３ＮのＮａＯＨ２００ｍＬを、２０〜２３℃で２０分間にわたってこの透明な溶液に滴加した。濁った混合物を得て、４０℃〜４２℃で２時間撹拌しながら加熱し、次いで２時間５０℃〜５５℃に加熱した。生じたスラリーを室温に冷却し、スラリーを濾過した。含水ケーキを水２０ｍＬで３回洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固体５．３０ｇを得た。収率：９５％。結晶形Ｂを、その対応するＸＲＰＤパターン、ＦＴ−ＩＲ、および温度パラメータにより同定し、確認した。
【００３９】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの懸濁液に、結晶形Ａをシーディングすることによる、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ａの調製
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの少量の結晶形Ａ（０．１重量％〜１．０重量％）を、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの水性アセトン中の懸濁液に、室温で撹拌しながら加えた。その対応する濁度プロファイルまたはＸＲＰＤにより、結晶形を分析した。得られる、実質的に純粋な結晶形Ａの量は、溶媒、アセトン：水の体積比、および表１に概要が示されているように使用した「シード」Ａの量によって影響を受ける。
【００４０】
【表１】
0005916752.tif 000003
【００４１】
実施例４
水性溶媒中での加熱による、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの、５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ａへの変換
５−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルフェニル）−Ｎ−２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの懸濁液を、水性溶媒中で撹拌しながら加熱した。結晶形Ｂの結晶形Ａへの変換を、その対応する濁度プロファイルまたはＸＲＰＤにより分析した。得られる、実質的に純粋な結晶形Ａの量、およびその対応する変換時間は、表２に概要が示されているように、溶媒系および温度により影響を受ける。
【００４２】
【表２】
0005916752.tif 000004
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  ７．２°、８．１°、１０．８°、１２．０°、１２．４°、１３．４°、１４．４°、１４．８°、１５．７°、１６．９°、１７．７°、１８．５°、１９．０°、１９．５°、２０．０°、２０．３°、２１．１°、２１．６°、２２．４°、２２．６°、２３．０°、２４．１°、２４．５°、２５．５°、２６．０°、２６．２°、２７．０°、２７．３°、２８．３°、２９．０°、２９．１°、３０．６°、３１．３°、３２．８°、３３．５°、３４．２°、および３６．４°（２θ角度）から選択される回折角度に極大を有する１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを示す、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形。
［２］  示差走査熱量測定により測定した場合に１７４℃の融点を有する、［１］に記載の結晶形。
［３］  熱重量分析によって測定した場合に２５０℃超の分解点、および２００℃で０．１％の乾燥時重量減少を有する、［１］に記載の結晶形。
［４］  ３４４０．４、３３１８．９、２９７３．７、２９３１．３、２９２１．７、１５９６．８、１５６２．１、１４９８．４、１４４２．５、１４０９．７、１３８２．７、１３１１．４、１２８４．４、１２７０．９、１２５１．６、１２２４．６、１１３９．７、１１２６．２、１１３９．７、１１２６．２、１１０５．０、１０８１．９、１０４９．１、１０２０．２、１０１２．５、９５２．７、９３７．３、８９４．８、８７７．５、８６０．１、８４８．５、８１７．７、７９８．４、７８１．０、７６３．７、７５６．０、７３２．８、６８６．６、６６５．３、６４４．１、５８６．３、および５４３．８（波数単位ｃｍ−１）に特徴的な赤外吸収バンドを有する、［１］に記載の結晶形。
［５］  １．０重量％未満の総不純物を有する、［１］に記載の結晶形。
［６］  ０．５重量％未満の総不純物を有する、［１］に記載の結晶形。
［７］  ０．１重量％未満の総不純物を有する、［１］に記載の結晶形。
［８］  ５．１°、５．５°、５．６°、９．５°、９．６°、１０．１°、１１．０°、１１．８°、１２．１°、１２．６°、１３．７°、１４．５°、１４．９°、１５．２°、１６．１°、１６．６°、１６．７°、１７．０°、１７．１°、１７．５°、１７．７°、１８．０°、１８．８°、１９．０°、１９．３°、１９．５°、２０．５°、２０．９°、２１．５°、２１．９°、２２．１°、２２．４°、２２．８°、２３．２°、２３．７°、２３．９°、２４．３°、２４．５°、２４．８°、２５．１°、２５．４°、２５．９°、２６．４°、２６．８°、２７．８°、２８．１°、２８．６°、２９．１°、２９．６°、２９．８°、３０．６°、３１．６°、３２．７°、３３．５°、３４．２°、３５．４°、３５．６°、および３６．８°（２θ角度）から選択される回折角度に極大を有する１つ以上の粉末Ｘ線回折ピークを示す、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形。
［９］  示差走査熱量測定により測定した場合に１６２℃の融点を有する、［８］に記載の結晶形。
［１０］  熱重量分析によって測定した場合、２５０℃超の分解点、および２００℃で０．０５％の乾燥時重量減少を有する、［８］に記載の結晶形。
［１１］  ３４１８．７、３３０９．５、３２０２．３、２９７６．２、２９３６．３、２８０６．９、２７３１．８、１６８３．９、１６５２．８、１５９８．４、１５６８．９、１５０７．０、１４８３．５、１４４７．１、１４１１．０、１３１４．９、１２８８．１、１２６１．１、１２２０．８、１１９５．７、１１７０．８、１１４０．１、１１２４．６、１０８３．２、１０５３．３、１０１０．１、９４７．１、８７４．５、７７６．０、７５８．７、７３４．５、７０６．５、６７８．５、６５２．１、５８６．３、５４４．７、５１９．１、４７２．６、および４５６．８（波数単位ｃｍ−１）に特徴的な赤外吸収バンドを有する、［８］に記載の結晶形。
［１２］  １．０重量％未満の総不純物を有する、［８］に記載の結晶形。
［１３］  ０．５重量％未満の総不純物を有する、［８］に記載の結晶形。
［１４］  ０．１重量％未満の総不純物を有する、［８］に記載の結晶形。
［１５］  ［１］に記載の結晶形、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［１６］  ［８］に記載の結晶形、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［１７］  ５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形の調製方法であって、溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩と、少なくとも２当量の水酸化ナトリウム水溶液とを反応させるステップを含む方法。
［１８］  前記溶媒は、体積比でアセトン：水（３：１）である、［１７］に記載の方法。
［１９］  反応物を３０℃〜７０℃の範囲の温度に加熱することをさらに含む、［１８］に記載の方法。
［２０］  反応物を５５℃の温度に加熱することをさらに含む、［１８］に記載の方法。
［２１］  溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの懸濁液に少量の結晶形Ａを加えることにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂを、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに変換する方法。
［２２］  加えられた結晶形Ａの量が１．０重量％以下である、［２１］に記載の方法。
［２３］  前記溶媒は、２０℃〜４０℃の範囲の温度で、体積比でアセトン：水（１：１）である、［２２］に記載の方法。
［２４］  溶媒中の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂの懸濁液を加熱することにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ｂを、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形Ａに変換する方法。
［２５］  前記溶媒は、３０℃〜７０℃の範囲の温度で、体積比でアセトン：水が１：１〜５：１である、［２４］に記載の方法。
［２６］  前記溶媒は、５０℃の温度で、体積比でアセトン：水が１：１である、［２４］に記載の方法。
［２７］  未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害の治療のための医薬を調製するための、［１］に記載の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の使用。
［２８］  未分化リンパ腫キナーゼによって媒介される障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、［１］に記載の５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの実質的に純粋な結晶形の有効量を投与することを含む方法。
［２９］  前記障害は、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、肺、気管支、前立腺、乳房（散発性乳癌、およびカウデン病患者を含む）、膵臓、消化器癌、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸腺腫、甲状腺、肝臓、肝内胆管、肝細胞、副腎、腹部、胃、神経膠腫、膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、脳腫瘍、口腔および咽頭、喉頭、小腸、ならびに黒色腫から選択される癌である、［２８］に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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