(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）から式Ｉ：ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＯＯＨ（式中、Ｘは、Ｘ−が求核性イオンを表すものである。）で表されるアミノ酸又はその塩を製造する方法であって、下記工程：
２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）を二酸化炭素でＮ−カルボキシル化する工程、および、
それにより得られた２ＡＢＬのＮ−カルボキシルを試薬ＸＨ又はその塩と反応させ、酸性化する工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｘ−がＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３Ｓｅ−、ＳＨ−、ＳｅＨ−、ＣＮ−、から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミノ酸がメチオニン及びセレノメチオニンから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ホモシステイン及びその二量体が得られることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−カルボキシル化が非プロトン性極性溶媒中で行われることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アミノ酸のＬ型異性体、Ｄ型異性体、又はそれらの混合物が、２ＡＢＬの対応する異性体または異性体の混合物から製造されることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記混合物がラセミ混合物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
２ＡＢＬがホモセリンから得られることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ホモセリンがＬ型異性体であり、天然起源の糖の微生物学的発酵により得られることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アミノ酸の塩が、ナトリウム、リチウム、カルシウム、亜鉛塩から選択されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−カルボキシル−２−アミノブチロラクトン及びその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）からアミノ酸を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１に記載されているように、ナトリウムメタンチオラート（ＣＨ３ＳＮａ）の反応による２ＡＢＬのメチオニンへの標準的な変換がある。この合成は、１６０℃で１時間トルエン中での単一工程で実施される。しかしながら、その収率はわずか４４％である。
【０００３】
特許文献１によれば、ホモセリンからメチオニンを得る方法であって、
ａ）ホモセリンのＮ−アシル化と環化反応を併用すること、
ｂ）酸触媒又は塩基性触媒の存在下、メチルメルカプタンと、工程ａ）で得られる２−アミノブチロラクトンＮ−アセトアミドとを反応させ、メチオニンＮ−アセトアミドを得ること、及び、
ｃ）メチオニンＮ−アセトアミドをメチオニンに加水分解すること
からなる工程を含む方法が知られている。
【０００４】
この方法により収率は高まるが、３つの工程を必要とし、各工程は形成される中間体の精製を要するという欠点がある。
【０００５】
さらに、ホモセリンは高度に入手可能な化合物である。化学的経路によって得ることができ、また糖の微生物学的発酵によっても得ることができ、この対象には多数の文献目録がある。このソースはホモセリンのＬ型異性体が得られるのでなおいっそう魅力的である。先行技術に示されるように、ホモセリンの２ＡＢＬへの環化工程は、それが保護されていてもいなくても有効ではあるが、最終的なメチオニン変換工程のきわめて低い収率、もしくは、その大規模合成を考慮すると非常に厄介な方法に突き当たる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＵＳ２００８／０１４６８４０Ａ１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９５０）８３、２６５
【発明の概要】
【０００８】
本発明者等は、２ＡＢＬのアミン機能を保護する基であって、導入され且つ容易に除去され、これが可逆的である基、並びに、その置換を可能とする試薬を見い出した。その結果、本発明者等は、アミノ酸の製造におけるホモセリンの重要な適用を明らかにした。
【０００９】
本発明は、２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）から式Ｉ：ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨＮＮ２ＣＯＯＨ（式中、Ｘは、Ｘ−が求核性イオンを表すものである。）で表されるアミノ酸又はその塩を製造する方法であって、下記工程：
−  ２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）を二酸化炭素でＮ−カルボキシル化する工程、および、
−  それにより得られた２ＡＢＬのＮ−カルボキシルを試薬ＸＨ又はその塩と反応させ、酸性化する工程、
を含む方法を提供する。
【００１０】
実施例がこれを明らかにするように、脱保護収率は、２ＡＢＬからのメチオニンの工業的合成を可能とする。上掲の式Ｉを満たすアミノ酸など、多くの他のアミノ酸の工業的合成もまた大いに推奨され得る。アミノ酸は、−ＮＨ２基、−ＣＯＯＨ基、−Ｈ、及び、−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（ここで、Ｘは、試薬ＸＨ又はその塩により本発明に従い提供される）の形態の側鎖、または、−ＣＨ２ＣＨ２Ｙ（ここで、Ｙは、例えば加水分解によるＸの変換に起因する基を表す）の形態の側鎖を有する不斉炭素を含む任意のアミノ酸を意味する。好ましい例として、メチオニン、セレノメチオニン、ホモシステイン、及びグルタミンに更に言及される。本方法はまた、ホモシステインの製造を可能とし、ホモシステインはその二量体と共に得られる。
【００１１】
アミノ基とカルボン酸基を有する炭素は不斉であるので、アミノ酸は、その異性体、Ｌ−又はＤ−、もしくはそれらの混合物、及び、特にラセミ混合物のいずれかを意味する。アミノ酸の求められる異性体又は異性体の混合物は、２ＡＢＬの対応する異性体又は異性体の混合物、及びホモセリンからの上流から得られ、本発明の対象方法は、構成要素の配置に影響しない。
【００１２】
本発明の他の対象は、Ｎ−カルボキシル−２−アミノブチロラクトンである。これは２ＡＢＬのＮ−カルボキシル化の工程後に得られる中間体化合物である。もちろん、その適用は本合成に制限されない。
【００１３】
Ｎ−カルボキシル化反応は、ＣＯ２ガスのバブリング下において有利且つ単純に達成される。好ましくは、非プロトン性極性溶媒中で行われる。例として、後者は、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。超臨界ＣＯ２を用いても行われ得る。
【００１４】
この工程は、０〜５０℃の温度において行われることが好ましい。
【００１５】
本方法の第二工程は、試薬ＸＨ又はその塩の作用に始まる。Ｘは、Ｘ−が１又はそれ以上の原子からなる求核性のイオンを表すものと定義される。具体的には、それはラクトン環を開くために、保護されたアミン機能のベータ炭素に作用し得る。それは、硫黄、セレニウム、酸素、炭素原子から選択される一般に電子リッチの原子を含み、上記原子は次いで水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、窒素の少なくとも１つに結合する。例として、Ｘ−は、メチオニン及びセレノメチオニンを得るために、各々ＣＨ３Ｓ−及びＣＨ３Ｓｅ−から選択され、ホモシステイン及び２−アミノ−４−ＳｅＨ−チオ酪酸を得るために、各々ＳＨ−及びＳｅＨ−から選択される。また、２−アミノ−４−シアノ−チオ酪酸を得るために、Ｘ−はＣＮ−であり得る。後者はグルタミンをもたらすために、アミド基に有利に加水分解され得る。
【００１６】
ＸＨ塩は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属などの金属塩から有利に選択される。
【００１７】
ＸＨ試薬又はその塩の濃度は、２−ＡＢＬに対し有利に上回り、反応媒体の合計質量の質量／質量百分率において３−３０％であることが好ましい。この工程は、１００−２００℃の範囲の温度で行われる。有利には、温度は１３０℃のオーダーである。
【００１８】
本発明の方法は、５分から３時間の範囲の期間で行われ得る。
【００１９】
先に述べたように、本発明によりアミノ酸又はその塩を得ることが可能である。その塩は、ナトリウム、リチウム、カルシウム、亜鉛塩から有利に選択される。塩を得るために、ＸＨ試薬の好適な塩が選択され得る。
【００２０】
本発明並びにその効果は、２ＡＢＬからの、例１及び例２に記載のメチオニンの製造、例３に記載のホモシステイン及びその二量体の製造、例４、５、６及び７に記載のセレノメチオニンの製造を記載した下記例に基づき以下に説明される。
【実施例】
【００２１】
例１及び例２は、下記スキームに従い、２ＡＢＬから直接メチオニンを製造する例（例１）と、２ＡＢＬからＮ−カルボキシル化−２ＡＢＬ中間体を経て、すなわち本発明に従いメチオニンを製造する例（例２）である。
【化１】
0005855666.tif 000002
【００２２】
例１：２ＡＢＬからの直接的なメチオニンの製造
この実験は、１ｍｍｏｌの２−ＡＢＬのスケールで行われる。２−ＡＢＬが１．２ｍＬのＮＭＰに溶解される。２０℃で１０分間撹拌し、次いで１０．８ｍＬのＮＭＰと３ｅｑ．のＭｅＳＮａを加える。反応媒体を撹拌下において１５０℃で１時間加熱する。媒体をＨＰＬＣ溶剤中で単一希釈により加水分解する。
【００２３】
例２：本発明に係るメチオニンの製造
反応スキームは以下の通りである。
【化２】
0005855666.tif 000003
【００２４】
ＣＯ２バブリングが２０℃で１０分間行われる相違点以外は、例１の操作条件と同様に行われる。
【００２５】
得られた結果を下記表１に示す。
【表１】
0005855666.tif 000004
【００２６】
本発明の方法により製造されたメチオニン収率において、４倍増加していることがわかる。
【００２７】
例３は、本発明に係る２ＡＢＬからのホモシステインの製造を示す。
【００２８】
例３：本発明に係るホモシステインの製造
反応スキームは以下の通りである。
【化３】
0005855666.tif 000005
【００２９】
本発明の方法により、ホモシステインの二量体（ホモシスチンという）を得ることも可能である。
【００３０】
この例は、磁気撹拌下においてピルボックス中で、１ｍｍｏｌの２−ＡＢＬのスケールで行われる。２−ＡＢＬが１．２ｍＬのＮＭＰに溶解される。２０℃で１０分間、ＣＯ２バブリングを行い、次いで１０．８ｍＬのＮＭＰと３ｅｑ．のＮａ２Ｓを加える。反応媒体を撹拌下において徐々に９０℃まで加熱し、３０分後、媒体をＨＰＬＣ溶剤中で単一希釈により加水分解する。
【００３１】
これら条件により、ホモシステインとその二量体の形成が可能となる。最もよい性能が９０℃の温度において得られる。
【００３２】
３０分の反応時間後、反応が完了する。より高い温度且つ３当量のＮａ２Ｓの存在は、ホモシスチンに有利に働く。過剰のＮａ２Ｓは、ホモシステインの二量化を促進する。
【００３３】
下記に示す収率（ＨＰＬＣ）が得られる。
【００３４】
ホモシステイン      ３６％
ホモシステイン      １４％
ジケトピペラジン      ２％
例４、５、６及び７は、２ＡＢＬから直接セレノメチオニンを製造する例（例４及び６）と、２ＡＢＬからＮ−カルボキシル化−２ＡＢＬ中間体を経て、すなわち本発明に従い、ＭｅＳｅＮａ又はＭｅＳｅＬｉを用いた反応により、セレノメチオニンを製造する例（例５及び７）である。
【化４】
0005855666.tif 000006
【００３５】
例４：２ＡＢＬからの直接的なセレノメチオニンの製造
この例は、磁気撹拌下、２０℃において４ｍＬのピルボックス中で、５０ｍｇのＮａのスケールで行われる。Ｍｅ２Ｓｅ２が２ｍＬのＮＭＰに溶解され、次いで、２０℃において５０ｍｇのＮａが加えられる。２−ＡＢＬが８７０μＬのＮＭＰに溶解される。２０℃で１０分間攪拌し、次いで１０．８ｍＬのＮＭＰとＮＭＰ中のＭｅＳｅＮａが加えられる。反応媒体を撹拌下において１時間９０℃まで加熱する。媒体をＨＰＬＣ溶剤中で単一希釈により加水分解する。
【００３６】
例５：本発明に係るセレノメチオニンの製造
ＣＯ２バブリングが行われる相違点以外は、例４の操作条件と同様に行われる。
【００３７】
得られた結果を下記表２に示す。
【表２】
0005855666.tif 000007
【００３８】
例６及び７におけるスキームは以下の通りである。
【化５】
0005855666.tif 000008
【００３９】
ＭｅＳｅＬｉが、Ｍ．Ｔｉｅｃｃｏ等、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８３、１３、６１７に記載の合成に従い製造される。
【００４０】
例６：２ＡＢＬからの直接的なメチオニンの製造
この例は、磁気撹拌下２０℃においてピルボックス中で、１ｍｍｏｌの２−ＡＢＬのスケールで行われる。２−ＡＢＬが１．２ｍＬのＮＭＰに溶解される。２０℃で１０分間撹拌し、次いで１０．８ｍＬのＮＭＰと、２．４３ｍＬのＭｅＳｅＬｉのＴＨＦ溶液が加えられる。反応媒体を撹拌下において６０℃で加熱する。反応媒体をＨＰＬＣ溶剤中で単一希釈により加水分解する。
【００４１】
例７：本発明に係るセレノメチオニンの製造
２０℃で１０分間ＣＯ２バブリングが行われ、反応温度が９０℃に上げられる相違点以外は、例６の操作条件と同様に行われる。
【００４２】
得られた結果を下記表３に示す。
【表３】
0005855666.tif 000009
【００４３】
これら例の全体から、該方法は、２ＡＢＬからアミノ酸を得るための高性能手段であり、ホモセリンの新規で興味深い開発にあることが明らかとなった。
【００４４】
中間体化合物Ｎ−カルボキシル−２−アミノブチロラクトン（特に例２、３、５及び７において形成される本発明の対象の一つ）が分析された。これら分析結果は以下の通りである。
【００４５】
プロトンＮＭＲスペクトル（周波数：２５０ＭＨｚ、溶剤ｄｉｍｓｏ−ｄ）：
2.16ppm(マルチプレット、1H), 2.28-2.44 (マルチプレット、1H), 4.08-4.22 (マルチプレット、1H), 4.23-4.38(マルチプレット、2H), 7.25 (ダブレット, J=6.2 Hz, 1H)
以下に、出願当初の請求項の記載を実施の態様として付記する。
［１］  ２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）から式Ｉ：ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨＮＮ２ＣＯＯＨ（式中、Ｘは、Ｘ−が求核性イオンを表すものである。）で表されるアミノ酸又はその塩を製造する方法であって、下記工程：
２−アミノブチロラクトン（２ＡＢＬ）を二酸化炭素でＮ−カルボキシル化する工程、および、
それにより得られた２ＡＢＬのＮ−カルボキシルを試薬ＸＨ又はその塩と反応させ、酸性化する工程、を含むことを特徴とする方法。
［２］  Ｘ−がＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３Ｓｅ−、ＳＨ−、ＳｅＨ−、ＣＮ−、から選択されることを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］  アミノ酸がメチオニン及びセレノメチオニンから選択されることを特徴とする［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  ホモシステイン及びその二量体が得られることを特徴とする［１］又は［２］に記載の方法。
［５］  Ｎ−カルボキシル化が非プロトン性極性溶媒中で行われることを特徴とする［１］から［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］  前記溶媒がジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする［５］に記載の方法。
［７］  アミノ酸のＬ型異性体、Ｄ型異性体、又はそれらの混合物、及び、特にラセミ混合物が、２ＡＢＬの対応する形態から製造されることを特徴とする［１］から［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］  ２ＡＢＬがホモセリンから得られることを特徴とする［１］から［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］  ホモセリンがＬ型異性体であり、天然起源の糖の微生物学的発酵により得られることを特徴とする［８］に記載の方法。
［１０］  アミノ酸の塩が、ナトリウム、リチウム、カルシウム、亜鉛塩から選択されることを特徴とする［１］から［９］のいずれか１項に記載の方法。
［１１］  Ｎ−カルボキシル−２−アミノブチロラクトン及びその塩。