(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選ばれる化合物：
0005901020.tif 000082
0005901020.tif 000083
0005901020.tif 000084
0005901020.tif 000085
0005901020.tif 000086
0005901020.tif 000087
0005901020.tif 000088
0005901020.tif 000089
0005901020.tif 000090
0005901020.tif 000091
（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(1)
【０００２】
【化１】
0005901020.tif 000002
【０００３】
（式中、基R1〜R3及びXは、特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する）
の新しいチア-トリアザ-インダセン、その異性体、これらのチア-トリアザ-インダセンの調製方法及びそれらの薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
いくつかのタンパク質キナーゼが種々の適応症、例えば癌並びに炎症性及び自己免疫性疾患の治療介入に適した標的分子であることが既に判明している。これまでに同定された、癌の発生に関与する遺伝子の高い割合の遺伝子がキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療にとって魅力的な標的分子である。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)は、リン酸基のホスホイノシチドのイノシトール環の3’位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、例えば細胞の成長及び分化プロセス、細胞骨格変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節等の多数の細胞プロセスで重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質に対するそれらのin vitro特異性に基づいてPI3-キナーゼを異なるカテゴリーに分類することができる。
チアゾリル-ジヒドロ-インダゾールは、WO2006040279及びWO2006040281に、例えばキナーゼ阻害化合物として記載されている。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
今や驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R3及びXは、後述する意味を有する）の化合物が特有のキナーゼの阻害薬として作用することを見い出した。従って、本発明の化合物を例えば特有のキナーゼの活性と関係があり、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用することができる。
本発明は、下記一般式(1)
【０００６】
【化２】
0005901020.tif 000003
【０００７】
（式中、
Xは、置換C2-アルキリデン鎖であり；又は
Xは、置換されていてもよいC2-アルキリデン鎖であり（ここで、1又は2個のメチレン単位は、相互独立にC(O)、NRgC(O)、SO、SO2、NRgSO2、O、S、又はNRgに置き換わっていてもよく；かつ置換基は相互独立にRf及びRgから選択される）；かつ
R1は、水素又はR4を表し；かつ
R2は、水素又はR5を表し；かつ
R3は、水素又はR6を表し；かつ
R4、R5及びR6は、それぞれ相互独立に、Ra、Rb並びに1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されたRaの中から選択される基を表し；かつ
各Raは、相互独立に、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し、
各Rbは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRcORc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=Rc及び-N=C(Rg)NRcRcの中から選択され；かつ
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rdは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NReORe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe、-N=ReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し、かつ
各Rfは適切な基を表し、各場合、=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRgORg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、-N=RhRh及び-N=C(Rh)NRhRhの中から相互独立に選択され；かつ
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個又は2個以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；かつ
各Rhは、相互独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される）
の化合物
（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい）に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから成る群より選択される基である、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいピリジルである、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、-C(O)Rc、-C(O)ORc及び-C(O)NRcRcから選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R1が、-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)N(Rg)ORcの中から選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R2が、任意に1個以上のR5で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、Xが、置換C2アルキリデン鎖である、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、Xが、1個のメチレン単位がO又はSと置き換わっている、任意に置換されていてもよいC2アルキリデン鎖である、一般式(1)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、薬物として使うための一般式(1)の化合物、又はその医薬的に活性な塩である。
本発明のさらなる態様は、抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩である。
本発明のさらなる態様は、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と共に、活性物質として一般式(1)の1種以上の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含む医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、一般式(1)の化合物と、式(1)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい）医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、下記一般式(1A)、(1B)又は(1C)
【０００９】
【化３】
0005901020.tif 000004
【００１０】
（式中、
R1は、水素又はR4であり；かつ
R2は、水素又はR5であり；かつ
R3は。水素又はR6であり；かつ
R4、R5及びR6は、それぞれ相互独立に、Ra、Rb並びに1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されたRaの中から選択される基を表し；かつ
各Raは、相互独立に、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
各Rbは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRcORc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=Rc及び-N=C(Rg)NRcRcの中から選択され；かつ
各Rcは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；かつ
各Rdは適切な基を表し、相互独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NReORe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe、-N=ReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選択され；
各Reは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；かつ
各Rfは適切な基を表し、各場合、=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRgORg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、-N=RhRh及び-N=C(Rh)NRhRhの中から相互独立に選択され；かつ
各Rgは、相互独立に水素或いはC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、任意に1個又は2個以上の同一若しくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し；かつ
各Rhは、相互独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される）
の化合物
（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる塩の形態であってよい）である。
【００１１】
本発明の一態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルから成る群より選択される基である、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、任意に1個以上のR6で置換されていてもよいピリジルである、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R3が、-C(O)Rc、-C(O)ORc及び-C(O)NRcRcから選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R1が、-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)N(Rg)ORcの中から選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、R2が、任意に1個以上のR5で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル及び4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、薬物として使うための一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその医薬的に活性な塩である。
本発明のさらなる態様は、抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の化合物、又はその薬理学的に有効な塩である。
本発明のさらなる態様は、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と共に、活性物質として一般式(1A)、(1B)若しくは(1C)の1種以上の化合物又はその生理学的に許容できる塩を含む医薬製剤である。
本発明のさらなる態様は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物を調製するための一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、一般式(1A)、(1B)又は(1C)の化合物と、式(1A)、(1B)又は(1C)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止又は細胞傷害活性物質とを含む（任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、並びに任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよい）医薬製剤である。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例証する。
【実施例】
【００１２】
（中間体A）
一般手順A1：酸塩化物から1,3-ジケトンの形成。
モノケトンを乾燥THF(例えば90mLの溶媒中10mmol)に加え、この懸濁液を不活性雰囲気下で-78℃に冷却する。反応混合物にLiHMDS(3.4当量)を反応温度が-60℃で維持されるようにゆっくり添加する。添加完了後、乾燥THF(約2〜2.5M)中の酸塩化物(1.2当量)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を一晩撹拌してRTに戻す。仕上げのため混合物を-20℃に冷却して反応を希塩酸及びリン酸緩衝液(22gのNaH2PO4,87gのNa2HPO4,530mLのH2O)でクエンチして最終pHを約6にする。酢酸エチルを加えて有機層を分離する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残存固体をMTBEと摩砕する。生成物をさらに精製せずに使用してよい。
【００１３】
一般手順A2：エステルからジケトンの形成
モノケトン(1.0当量)をDMSO(1M溶液)に溶かしてNaOtBu又はナトリウムtert.-ペントキシド(3.0当量)をゆっくり加える。反応混合物をRTで30分間撹拌した後にエステル(1.1当量)をゆっくり添加する。添加完了後、混合物をRTで4時間撹拌し、氷上に注ぎ、塩化アンモニウム飽和溶液で中和する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空下で40℃にて一晩乾燥させる。或いは、反応完了後に溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用してよい。
一般手順A3：活性エステルからジケトンの形成。
a)活性エステルの形成
カルボン酸(1.0当量)をCH2Cl2に溶かし、CDI(1.0当量)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製せずに使用する。
b)ジケントンの形成
THF中LiHMDS(3.e当量)の1M溶液をTHFで希釈し、結果として生じる溶液を不活性な雰囲気下で-10℃に冷却する。モノケトン(1.0当量)を反応温度が-10℃未満で維持されるように少しずつ加える。-10℃でさらに1時間撹拌した後、THF中の活性エステル(2.0当量)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を一晩撹拌してRTに戻す。NH4Cl飽和水溶液で反応をクエンチし、水相をCH2Cl2で2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をNP又はRPクロマトグラフィーで精製する。
一般手順A4：o-フルオロピリジンの芳香族求核置換。
o-フルオロピリジン及び過剰のアミンをEtOH又はiPrOH/THF(0.1〜0.2M)に溶かして混合物をマイクロ波内で100℃にて30〜60分間加熱するか或いは反応混合物をRTで1〜16時間撹拌する。反応の完了後、真空中で溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー(MeOH/DCMによるNP又はACN/H2OによるRP)で精製するか又はさらに精製せずに使用する。
【００１４】
A-01) 2-アミノ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン
【化４】
0005901020.tif 000005
【００１５】
5,5-ジメチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(201g,1.43mol)及びNaOAc(176g,2.14mol)をAcOH(2L)に懸濁させ、反応温度を15〜20℃に維持しながらBr2(229g,1.43mol)を一滴ずつ加える。添加完了後、反応をRTで一晩撹拌する。チオ尿素(109g,1.43mol)を分けて添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱する。RTに冷ました後、AcOHを真空中で除去し、結果として生じる粗生成物を水(1L)で希釈し、NaHCO3飽和溶液で中和する。結果として生じる混合物を酢酸エチル(4×500mL)で抽出する。有機層を食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。この粗生成物を水(1.5L)で洗浄して2-アミノ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オンを得る(211g,収率75%)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.69 (br s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。
【００１６】
A-02) 3-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,1-ジメチル-尿素
【化５】
0005901020.tif 000006
【００１７】
アセトニトリル(5L)中の2-アミノ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(151g,0.768mol)の溶液にCDI(249g,1.53mol)及びDBU(233g,1.53mol)を加える。反応混合物を100℃で一晩撹拌する。ジメチルアミン(310g,3.83mol)をRTで加えて撹拌を100℃で一晩続ける。RTに冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を氷水中に注ぐ。混合物のpHをHCl(6M)でpH 5に調整する。水性混合物を酢酸エチル(4×500mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去して粗生成物を得る。この粗生成物を水で洗浄して3-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,1-ジメチル-尿素(169g,収率82%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (br s, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.68 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。
【００１８】
A-03) N-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化６】
0005901020.tif 000007
【００１９】
2-アミノ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(40.5g,0.206mol)及びAc2O(400mL)を100℃で4時間加熱する。RTに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮する。沈殿固体をろ過で収集してN-(5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(36.5g,収率75%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (br s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)。
【００２０】
A-04) 2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン
【化７】
0005901020.tif 000008
【００２１】
A-04A) 2-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル
【００２２】
【化８】
0005901020.tif 000009
【００２３】
MeOH(2L)中MeONa(432g,7.99mol)の新しく調製した溶液に3-オキソ-酪酸エチルエステル(1.04kg,7.99mol)を15分かけて加えて混合物を氷浴上でさらに15分間撹拌する。ブタ-2-テン酸エチルエステル(912g,7.99mol)をRTで一滴ずつ加えて混合物をRTで1時間撹拌してから反応混合物を2時間還流させる。RTに冷ました後、沈殿固体をろ別し、冷却水(1.5L)に溶解させ、HCl(3M)で酸性化してpHを7にし、結果として生じる混合物をEtOAc(4×800mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で溶液を除去し、残留物をヘキサンから再結晶させて2-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(672g,収率42%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 0.930 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【００２４】
A-04B) 5-メチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【化９】
0005901020.tif 000010
【００２５】
2-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(600g,3.30mol)をNaOH溶液(5M,3L)に溶かし、この溶液を2時間還流させる。RTに冷ました後、混合物をH2SO4(5M)で酸性化してpH 7にしてEtOAc(4×1L)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。溶媒を蒸発させて残留物をヘキサンから再結晶させて5メチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(200g,収率49%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
5-メチル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(70.0g,0.555mol)及びNaOAc(68.3g,0.832mol)をAcOH(700mL)に懸濁させ、反応温度を15〜20℃に維持しながらBr2(88.7g,0.555mol)を一滴ずつ加える。添加完了後、反応をRTで一晩撹拌する。チオ尿素(42.2g,0.555mol)を分けて添加し、反応混合物を100℃に1時間加熱する。RTに冷ました後、AcOHを真空中で除去する。結果として生じる粗生成物を水(1L)で希釈し、NaHCO3溶液(3M)でpH=7に調整し、結果として生じる混合物をEtOAc(3×1L)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンから再結晶させて2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(87.2g,収率86%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.39-2.13 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【００２６】
A-05) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-尿素
【化１０】
0005901020.tif 000011
【００２７】
MeCN(750mL)中の2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(30.0g,0.165mol)の溶液にDBU(75.2g,0.495mol)及びCDI(80.1g,0.495mol)をRTで添加する。反応混合物を110℃で一晩撹拌する。ジメチルアミン(93.5g,1.15mol)及びもう1回分のDBU(175g,1.15mol)を混合物にRTで加えて撹拌を110℃で一晩続ける。RTに冷ました後、反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を氷水中に注ぐ。反応混合物をHCl(6M)で処理してpHを5にする。水性混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンから再結晶させて1,1-ジメチル-3-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-尿素(32.1g,収率77%)を得る。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【００２８】
A-06) N-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１１】
0005901020.tif 000012
【００２９】
Ac2O(300mL)中の2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(25.0g,0.137mol)の溶液を還流温度で3時間加熱する。次に反応混合物をRTに冷まし、沈殿物をろ別してN-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミドを得る。収量：26g。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.58-2.30 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【００３０】
A-07) 2-アミノ-5-スピロシクロプロピル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン
【化１２】
0005901020.tif 000013
【００３１】
出発原料としてスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(DE 102004061001)を用いて2-アミノ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オンと同様に表題化合物を調製する。HPLC-MS：tR = 0.43分, (M+H)+ = 195。
【００３２】
A-08) 6-(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-ニコチン酸
【化１３】
0005901020.tif 000014
【００３３】
6-クロロ-ニコチン酸メチルエステル(60g,0.35mol)をTHF中2Mのエチルアミン500mLに取り、封管中100℃で16時間撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、減圧下で溶媒を除去する。残留物を氷上に注いで15分間撹拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。乾燥した6-エチルアミノ-ニコチン酸メチルエステル(30g,0.17mol)を150mLのDCMに溶かし、トリエチルアミン(29mL,0.20mol)、DMAP(4.0g,33mmol)及びBOC無水物(100mL,0.42mol)を連続的に0℃で加える。反応混合物をRTに戻して16時間撹拌する。反応混合物に水中10%のクエン酸100mLを加えて反応混合物を10分間撹拌する。有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：60g。
この粗製6-(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-ニコチン酸メチルエステルを100mLのジオキサンに取り、100mLの水中の水酸化リチウム一水和物(13.5g,0.32mol)の溶液を加えて反応混合物をRTで4時間撹拌する。減圧下でジオキサンを反応混合物から除去し、さらに水を加え、水中10%のクエン酸溶液で反応混合物を酸性化してpH 6にする。生じた沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させる。収量：36g。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.0 (quart, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H)。
【００３４】
A-09) (5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４】
0005901020.tif 000015
【００３５】
6-(tert-ブトキシカルボニル-エチル-アミノ)-ニコチン酸(6.40g,24.0mmol)を150mLのDCEに取り、1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニル-アミン(6.42mL,48.1mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次工程で使用する。
【００３６】
A-10) (5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１５】
0005901020.tif 000016
【００３７】
6-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ニコチン酸(12.5g,47.0mmol)(エチルアミンの代わりにメチルアミンを用いてA-08と同様に調製)を300mLのDCEに取り、1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニル-アミン(10.0mL,74.8mmol)を加えて反応混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次工程で使用する。
【００３８】
A-11) 6-[N,N-ジ-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]-ニコチン酸
【化１６】
0005901020.tif 000017
【００３９】
6-アミノ-ニコチン酸メチルエステル(13.7g,90.0mmol)、トリエチルアミン(12.5mL,90.0mmol)及びDMAP(3.30g,27.0mmol)を200mLのDCMに取り、40mLのDCM中のジ-tert-ブチルジカルボナート(41.3g,189mmol)の溶液を滴下する。反応混合物をRTで一晩撹拌する。5%KHSO4水溶液を加えて反応混合物をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を50%KHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：34.9g。
この残留物の17.3gを150mLのMeOHと300mLの水の混合物に取り、水酸化リチウム(2.33g,97.3mmol)を加えて反応混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化してpH 4にし、生じた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：11.8g。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 1.4 (s, 18H)。
【００４０】
A-12) N-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１７】
0005901020.tif 000018
【００４１】
6-[N,N-ジ-(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]-ニコチン酸(5.00g,14.8mmol)をトルエンとの共沸蒸留で乾燥させてから20mLの乾燥THFに取って0℃に冷却する。1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニル-アミン(3.95g,30.0mmol)を滴下して反応混合物をRTで3時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次工程で使用する。
【００４２】
A-13) [5-(2-アセチルアミノ-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１８】
0005901020.tif 000019
【００４３】
(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(A-10)(7.24g,26.8mmol)及びN-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(A-06)(5.00g,22.3mmol)から出発する一般手順A1によってA-13を調製する。溶媒の蒸発後に7.72gのA-13が得られ、これをさらに精製せずに次工程で使用する。
【００４４】
A-14) [5-(2-アセチルアミノ-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１９】
0005901020.tif 000020
【００４５】
(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(A-09)(7.62g,26.8mmol)及びN-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(A-06)(5.00g,22.3mmol)から出発する一般手順A1によってA-14を調製する。溶媒の蒸発後に8.62gのA-14が得られ、これをさらに精製せずに次工程で使用する。
【００４６】
A-15) N-[5-メチル-6-(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化２０】
0005901020.tif 000021
【００４７】
A-06(1.50g,6.67mmol)及び6-メチルニコチン酸メチル(1.10g,8.02mmol)から出発する一般手順A3によってA-15を調製する。反応をDCMで仕上げ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル中0〜12%のアセトン)で精製する。収量：861mg。HPLC-MS：tR = 1.43分, (M+H)+ = 344。
【００４８】
A-16) N-[6-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化２１】
0005901020.tif 000022
【００４９】
2フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド(4.27g,26.8mmol)及びN-(5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(A-06)(5.00g,22.3mmol)から出発する一般手順A1によってA-16を調製する。収量：6.20g。HPLC-MS：tR = 0.93分, (M+H)+ = 348。
【００５０】
A-17) 2-アミノ-6-(6-エチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン
【化２２】
0005901020.tif 000023
【００５１】
THF(50mL)/イソプロパノール(50mL)中7.70g(22.2mmol)のA-16の懸濁液にエチルアミン(9.09mL,112mmol)を加える。反応混合物を3日間RTで撹拌し、さらに4時間50℃で撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物に水及びDCMを加える。相分離後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM中0〜20%のEtOH)で精製して6.60gのA-17を固体として得、そのまま次工程で使用する。
【００５２】
A-18) [6-(6-エチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-カルバミン酸メチルエステル
【化２３】
0005901020.tif 000024
【００５３】
6mLのアセトニトリル中の2.00g(6.05mmol)のA-17と1,1’-カルボニルジイミダゾール(2.46g,15.1mmol)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.8mL,12.1mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波内で10分間90℃で加熱する。MeOH中のアンモニア(951μL,7M,6.66mmol)を添加して加熱をさらに10分間120℃で続ける。水とDCMを反応混合物に加え、pHが1に達するまで濃HCl(水溶液)を加える。相分離後、水層をDCM及び酢酸エチルで5回抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。収量：0.68g。HPLC-MS：tR = 0.90分, (M+H)+ = 389。
【００５４】
A-19) [6-(6-エチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-尿素
【化２４】
0005901020.tif 000025
【００５５】
10mLのアセトニトリル中の1.00g(3.03mmol)のA-17と1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.23g,7.57mmol)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(905μL,6.05mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波内で30分間120℃で加熱する。塩化アンモニウム(1.13g,21.2mmol)を加えて加熱をさらに10分間120℃で続ける。水及びDCMを反応混合物に加え、pHが1に達するまで濃HCl(水溶液)を添加する。相分離後、水層をDCMで3回洗浄する。水層を減圧下でエバポレートする。結果として生じる粗製混合物をさらに精製せずに次工程で使用する。
【００５６】
A-20) 1-[6-(6-エチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-メチル-尿素
【化２５】
0005901020.tif 000026
【００５７】
3mLのアセトニトリル中の1.00g(3.03mmol)のA-17と1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.20g,7.40mmol)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(696μL,4.54mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波内で10分間90℃で加熱する。THF中のメチルアミン(3.33mL,6.65mmol)を加えて加熱をさらに10分間120℃で続ける。水及びDCMを反応混合物に加え、pHが1に達するまで濃HCl(水溶液)を添加する。相分離後、水層をDCMで3回洗浄する。水層を減圧下でエバポレートする。結果として生じる粗製混合物をDMSO/水に取って逆相クロマトグラフィーで精製する。収量：342mg。HPLC-MS：tR = 0.90分, (M+H)+ = 388。
【００５８】
A-21) N-[6-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化２６】
0005901020.tif 000027
【００５９】
2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド(1.00g,6.29mmol)及びA-03(1.00g,4.20mmol)から出発する一般手順A1によってA-21を調製する。収量：1.30g。これをそのまま次工程で使用する。
【００６０】
A-22) N-[6-(6-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-5,5-ジメチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化２７】
0005901020.tif 000028
【００６１】
THF(20mL)/イソプロパノール(20mL)中の2.00g(5.53mmol)のA-21の溶液にアンモニア溶液(27.6mL,水中32%,221mmol)を加える。反応混合物をRTで3日間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物を溶媒に取り、逆相クロマトグラフィーで洗浄して630mgの所望生成物を粗製物として得、そのまま次工程で使用する。
【００６２】
A-23) 1,1-ジメチル-3-(5-スピロシクロプロピル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-尿素
【化２８】
0005901020.tif 000029
【００６３】
30mLのアセトニトリル中の1.05(5.41mmol)のA-07と1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.75g,10.8mmol)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.62mL,10.8mmol)を加える。反応混合物を88℃で一晩撹拌する。反応混合物を冷却してTHF中のジメチルアミン(18.9mL,2M溶液,37.8mmol)を加え、マイクロ波内で20分間120℃で加熱を続ける。減圧下で溶媒を除去し、水を加え、5N HCl(水溶液)でpHを3〜4に調整する。この溶液を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して1.2gの所望生成物を粗製物として得、そのまま次工程で使用する。
【００６４】
A-24) 3-[5-スピロシクロプロピル-6-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-1,1-ジメチル-尿素
【化２９】
0005901020.tif 000030
【００６５】
2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド(1.44g,9.05mmol)及びA-23(1.20g,4.52mmol)から出発する一般手順A1によってA-24を調製する。収量：2.00g(粗製)。これをそのまま次工程で使用する。
【００６６】
A-25) 3-[5-スピロシクロプロピル-6-(6-エチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-1,1-ジメチル-尿素
【化３０】
0005901020.tif 000031
【００６７】
THF(9mL)/イソプロパノール(9mL)中の1.00g(1.54mmol)のA-24の溶液にTHF中のエチルアミン(5.79mL,2M溶液,11.6mmol)を加える。反応混合物を3日間RTで撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をそのまま次工程で使用する。
【００６８】
A-26) (2-アセチルアミノ-5-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-オキソ-酢酸メチルエステル
【化３１】
0005901020.tif 000032
【００６９】
75mlのDMF中のA-06(4.72g,20.0mmol)の撹拌溶液に窒素下RTでナトリウムメチラート(4.32g,80.0mmol)を加える。シュウ酸ジメチル(4.77g,40.0mmol)を加えて撹拌を3時間続ける。反応混合物を0℃に冷却し、100mLの水及び6.63mLの濃HCl(水溶液)を慎重に加える。炭酸カリウムを添加して混合物のpHをpH 5に調整する。不溶物質をろ別し、水で洗浄し、水/アセトニトリル(v/v,9/1)に取って凍結乾燥させる。収量：3.00g。(M-H)- = 309。
【００７０】
A-27) 7-アセチルアミノ-1-イソプロピル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-3-カルボン酸
【化３２】
0005901020.tif 000033
【００７１】
30mLのジオキサンと30mLの水中のB-34(2.54g,7.29mmol)と水酸化リチウム一水和物(776mg,18.2mmol)の混合物を50℃で3時間撹拌する。pHが4に達するまで1M HCl水溶液を反応混合物に添加する。反応混合物を冷ます間に沈殿が生じる。50mLの水を加え、減圧下で大部分のジオキサンを蒸発させる。残留物をろ過し、水で2回(それぞれ20mL)で洗浄して凍結乾燥させる。収量：1.68g。HPLC-MS：Rt = 0.41分, (M+H)+ = 335。
【００７２】
（実施例B）
下記一般手順に従って実施例B-01〜B-34を合成する。実施例の表から、合成に必要な適切なヒドラジン及びジケトンを推定することができる。
一般手順B：
適切なジケトン(1当量)及び適切なヒドラジン又はヒドラジン塩(1〜10当量)を酢酸に加えて60℃〜90℃に1〜16時間加熱する。減圧下で酢酸を除去し、残留物を水に取る。反応混合物を10N NaOH水溶液で中和してpHを5〜6にしてDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。生成物をNP又はRPカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００７３】
表1：実施例B1〜B34
0005901020.tif 000034
0005901020.tif 000035
0005901020.tif 000036
0005901020.tif 000037
0005901020.tif 000038
0005901020.tif 000039
【００７４】
（実施例C）
下記一般手順に従って実施例A-27から実施例C-01〜C-23を合成する。合成に必要な適切なアミンは実施例の表から導き出すことができる。
一般手順C：
実施例A-27(1当量)をDMAに取り、DIPEA(2.5当量)及びHATU(1.3当量)を加えて反応混合物をRTで10分間撹拌する。アミンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した後、55℃で1時間撹拌する。生成物をHPLC(C18,0.1%のギ酸を含む水中5〜98%のアセトニトリル)で精製する。
【００７５】
表2：実施例C1〜C23
0005901020.tif 000040
0005901020.tif 000041
0005901020.tif 000042
0005901020.tif 000043
0005901020.tif 000044
【００７６】
（中間体D）
【００７７】
D-01) N-(7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３３】
0005901020.tif 000045
【００７８】
D-01A) プロパ-2-イニルオキシ-酢酸エチルエステル
【００７９】
【化３４】
0005901020.tif 000046
【００８０】
THF(1L)中のプロパ-2-イン-1-オール(815g,14.5mol)の溶液を窒素雰囲気下0℃でTHF(4L)中のNaHの懸濁液(60%含量)(500g)に一滴ずつ加える。この温度で3時間撹拌を続けた後、THF(2L)中のブロモ-酢酸エチルエステル(2.17kg,13.0mol)を1時間かけて一滴ずつ添加する。添加後、温度をRTに戻して反応混合物をさらに3時間撹拌する。HCl(2M,8L)を反応混合物に添加し、有機層を単離し、水層をEtOAc(3×5L)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(2L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗製油を蒸留して所望生成物を得る。収量：1.6kg。1H NMR: (CDCl3) δ 4.31 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2 H), 2.47 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【００８１】
D-01B) (2-オキソ-プロポキシ)-酢酸メチルエステル
【化３５】
0005901020.tif 000047
【００８２】
Hg(OAc)2(385g,1.1mol)をMeOH(10L)中のD-01A(1.56kg,11.0mol)の溶液に分けて添加し、次に濃H2SO4(55mL)を一滴ずつ加える。混合物を1時間還流させる。RTに冷ました後、反応混合物を真空中で濃縮して4Lの体積にする。HCl(1M,4.25L)を加え、水層をDCM(5×3L)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物(1.8kg)を得、真空中で蒸留して表題化合物を得る。収量：1.2kg。
【００８３】
D-01C) 5-ヒドロキシ-6H-ピラン-3-オン
【化３６】
0005901020.tif 000048
【００８４】
無水Et2O(20L)中のD-01B(1.04kg,6.5mol)の溶液をt-BuOH(7L)とEt2O(10L)中のt-BuOK(680g,6.07mol)の溶液にRTで2時間かけて一滴ずつ添加する。2時間撹拌した後、HCl(2M,4L)を加える。層を分け、水層をEtOAc(2×10L)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(2×4L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して(35℃未満)粗製油(600g)を得る。粗生成物をEtOAc/石油エーテル(1:1)から再結晶させて所望生成物を得る。収量：152g。1H NMR: (DMSO-d6) δ 11.80 (brs, 1H), 5.30 (s, 1 H), 4.12-3.87 (s, 4 H)。
【００８５】
D-01D) 2-アミノ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-7-オン
【化３７】
0005901020.tif 000049
【００８６】
D-01C(75.0g,0.658mol)及びNaOAc(81.0g,0.988mol)をAcOH(750mL)に懸濁させる。反応温度を15〜20℃に維持しながらBr2(105.0g,0.656mol)を一滴ずつ加える。次に反応をRTで2時間撹拌する。チオ尿素(50.0g,0.658mol)を加えて混合物を100℃で一晩加熱する。真空中でAcOHを除去し、残留物を水及び熱EtOAcで洗浄する。真空中で乾燥させた後、所望生成物を灰色粉末として得る。収量：50g。1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.43 (brs, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H)。
化合物D-01D(50.0g,0.294mol)をAc2O(700mL)に加えて混合物を100℃で5時間加熱する。反応溶液をRTに冷まし、生じた固体をろ過で収集し、AcOH、EtOAc及び水で洗浄して所望生成物を褐色固体として得る。収量：46.5g。1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (br s, 1H), 4.82 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H)。
【００８７】
D-02) 1,1-ジメチル-3-(7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-尿素
【化３８】
0005901020.tif 000050
【００８８】
45mLのアセトニトリル中のD-01D(8.0g,47mmol)の懸濁液にN,N’-カルボニル-ジ-イミダゾール(13.7g,84.6mmol)及び1,8-DBU(6.33g,42.3mmol)を加える。反応混合物を一晩100℃で撹拌する。THF中2Mのジメチルアミン溶液(47.0mL,94mmol)を加えて撹拌を100℃で一晩続ける。反応混合物をエバポレートし、残留物を氷水中に注ぐ。6M HCl溶液で混合物のpHをpH 5に調整する。水性混合物を酢酸エチルで2回(それぞれ150mL)抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレートする。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,DCM中0〜20%のEtOH)で精製する。収量：3.7g。(M+H)+: 242。
【００８９】
D-03) N-(7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化３９】
0005901020.tif 000051
【００９０】
D-03A) (2-オキソ-プロピルスルファニル)-酢酸メチルエステル
【化４０】
0005901020.tif 000052
【００９１】
500mLのメタノール中のナトリウムメチラートの5.4Mメタノール性溶液(185mL,1.00mol)の混合物にメルカプト-酢酸メチルエステル(97.0g,912mmol)をRTで加える。RTで20分間撹拌した後、クロロアセトン(80mL,1.0mmol)を慎重に加える。添加完了後、反応混合物を加熱して20分間還流させる。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製反応生成物を減圧下で蒸留(75℃〜90℃,0.3mbar)して所望生成物を無色液体として得る。収量：61.5g。(M+H)+ = 163。
【００９２】
D-03B) 5-ヒドロキシ-6H-チオピラン-3-オン
【化４１】
0005901020.tif 000053
【００９３】
-10℃で800mLのTHF中の水素化ナトリウム(13.6g,340mmol)に1LのTHF中のD-03A(50.0g,308mmol)を一滴ずつ添加する。添加完了後、反応混合物をRTに戻して撹拌を3時間続ける。生じた沈殿をろ別し、200mLの水に溶かす。この水溶液をジエチルエーテルで抽出し、2N HCl溶液で酸性化し(pH 2)、CHCl3で5回(それぞれ200mL)抽出する。混ぜ合わせたCHCl3相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。生成物をジエチルエーテルから再結晶させて所望生成物を淡黄色固体として得る。収量：15g。
【００９４】
D-03C) 4-ブロモ-5-ヒドロキシ-6H-チオピラン-3-オン
【化４２】
0005901020.tif 000054
【００９５】
80mLの水中のD-03B(39.0g,300mmol)の懸濁液にBr2(15.4mL,300mol)を滴下する。反応混合物をRTで1時間撹拌する。沈殿物をろ別する。残留物を水と摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、そのまま次工程で使用する。収量：45.2g。
【００９６】
D-03D) 2-アミノ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-7-オン
【化４３】
0005901020.tif 000055
【００９７】
400mLのエタノール中のD-03C(45.2g,216mmol)とチオ尿素(18.0g,237mmol)の反応混合物を還流下で4時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、不溶性物質をろ別する。この残留物をDMSOに取って水に加える。生じた沈殿物をろ別し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：27.1g。(M+H)+ = 187。
無水酢酸中のD-03Dの懸濁液を6時間還流させる。RTに冷ました後、ジエチルエーテルを加え、不溶性物質をろ別して水で洗浄する。この粗生成物をDMSOに取って水に滴下する。沈殿物をろ別し、メタノール及び水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：29.2g。(M+H)+ = 229。
【００９８】
D-04) N-[7-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化４４】
0005901020.tif 000056
【００９９】
D-01(1.00g,4.71mmol)及びトリフルオロアセチルイミダゾール(1.20mL,10.5mmol,Aldrich)から出発する一般手順A3を用いてD-04を調製する。反応をDCMで仕上げ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM中0〜20%のEtOH)で精製する。収量：223mg。HPLC: tR = 2.98分。
【０１００】
D-05) N-(6-シクロプロパンカルボニル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化４５】
0005901020.tif 000057
【０１０１】
D-01(1.00g,4.71mmol)及びシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(2.30mL,19.0mmol)から出発する一般手順A2を用いてD-05を調製する。反応混合物に1.8mLの酢酸及び40mLのNaCl水溶液(半飽和)を添加して反応を仕上げる。0℃に冷却して撹拌した後、沈殿生成物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させる。収量：993mg。HPLC-MS：tR = 1.08/1.30分(ケト-エノール), (M+H)+ = 281。
【０１０２】
D-06) N-[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化４６】
0005901020.tif 000058
【０１０３】
D-01(1.15g,5.42mmol)及びニコチン酸(1.33g,10.8mmol)から出発する一般手順A3を用いてD-06を調製する。反応をDCMで仕上げて生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM中0〜20%のEtOH)で精製する。所望生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。
【０１０４】
D-07) N-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化４７】
0005901020.tif 000059
【０１０５】
D-01(3.00g,14.1mmol)及び6-メトキシニコチン酸メチル(3.70g,21.7mmol)から出発する一般手順A2を用いてD-07を調製する。生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：3.70g。HPLC-MS：tR = 1.34分, (M+H)+ = 348。
【０１０６】
D-08) N-(6-ホルミル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化４８】
0005901020.tif 000060
【０１０７】
D-01(1.18g,5.56mmol)及びギ酸エチルエステル(9.44g,111mmol)から出発する一般手順A2を用いてD-08を調製する。生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：863mg。
【０１０８】
D-09) N-[6-(6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化４９】
0005901020.tif 000061
【０１０９】
D-01(1.00g,4.71mmol)及び2フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド(958mg,6.00mmol)から出発する一般手順A1を用いてD-09を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：1.18g。
【０１１０】
D-10) [5-(2-アセチルアミノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-6-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化５０】
0005901020.tif 000062
【０１１１】
D-01(265mg,1.24mmol)及び(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(A-09)(500mg,1.75mmol)から出発する一般手順A1を用いてD-10を調製する。生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：600mg。
【０１１２】
D-11) [5-(2-アセチルアミノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-6-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化５１】
0005901020.tif 000063
【０１１３】
D-01(6.55g,30.9mmol)及び(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(A-10)(10.7g,39.5mmol)から出発する一般手順A1を用いてD-11を調製する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製する。収量：2.0g。
【０１１４】
D-12) {5-[2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]チアゾール-6-カルボニル]-ピリジン-2-イル}-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化５２】
0005901020.tif 000064
【０１１５】
D-02(1.71g,7.11mmol)及び(5-クロロカルボニル-ピリジン-2-イル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(A-09)(1.35g,4.74mmol)から出発する一般手順A1を用いてD-12を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：1.3g。
【０１１６】
D-13) N-[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化５３】
0005901020.tif 000065
【０１１７】
D-03(200mg,0.87mmol)及びニコチン酸(160mg,1.31mmol)から出発する一般手順A3を用いてD-13を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。収量：180mg。
【０１１８】
D-14) N-[6-(6-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル]-アセトアミド
【化５４】
0005901020.tif 000066
【０１１９】
D-03(1.00g,4.38mmol)及び6-メチルニコチン酸(900mg,6.57mmol)から出発する一般手順A3を用いてD-14を調製する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM中0〜20%のMeOH)で精製する。収量：1.1g。
【０１２０】
D-15) N-(6-ホルミル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化５５】
0005901020.tif 000067
【０１２１】
50mLのDMSO中のD-03(10.0g,77mmol)の溶液にナトリウムtert-ペントキシド(14.4g,131mmol)を加える。反応混合物をRTで30分間撹拌し、10℃に冷却し、20mLのDMSO中のギ酸エチル(5.3mL,66mmol)の溶液を一滴ずつ添加する。添加完了後、反応混合物をRTで6時間撹拌する。反応混合物を200mLの冷却水中に注ぐ。酢酸を10℃〜15℃でpHが5に達す得るまで添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。減圧下での溶媒の蒸発後に所望生成物が得られ、これをさらに精製せずに次工程で使用する。収量：5.8g。
【０１２２】
D-16) (7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-カルバミン酸メチルエステル
【化５６】
0005901020.tif 000068
【０１２３】
2.5LのTHF中のD-03d(34.1g,183mmol)の懸濁液にナトリウムtert-ペントキシド(30.2g,275mmol)をRTで加える。その後クロロギ酸メチル(21.1mL,275mmol)を50℃で加え、還流させながら撹拌を3時間続ける。反応混合物をエバポレートし、酢酸エチル及び食塩水に取る。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて所望生成物を得る。収量：25.2。(M+H)+: 245。
D-17) (6-ホルミル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-チオピラノ[3,4-d]チアゾール-2-イル)-カルバミン酸メチルエステル
【０１２４】
【化５７】
0005901020.tif 000069
【０１２５】
50mLのDMSO中のD-16(9.5g,38.9mmol)の溶液にナトリウムtert-ペントキシド(12.9g,117mmol)を加える。反応混合物をRTで30分間撹拌し、10℃に冷却し、20mLのDMSO中のギ酸エチル(3.6mL,58mmol)の溶液を一滴ずつ添加する。添加完了後、反応混合物をRTで6時間撹拌する。反応混合物を200mLの冷却水中に注ぐ。pHが5に達するまで酢酸を10℃〜15℃で添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。減圧下での溶媒の蒸発後に所望生成物が得られ、これをさらに精製せずに次工程で使用する。収量：5.3g。
【０１２６】
（実施例E）
一般手順Bに従って実施例E-01〜E-42を合成する。合成に必要な適切なヒドラジン及びジケトンは実施例の表から導き出すことができる。
【０１２７】
表3：実施例E01〜E42
0005901020.tif 000070
0005901020.tif 000071
0005901020.tif 000072
0005901020.tif 000073
0005901020.tif 000074
0005901020.tif 000075
0005901020.tif 000076
0005901020.tif 000077
【０１２８】
（実施例F）
下記一般手順に従って実施例F-01〜F-04を合成する。合成に必要な適切な出発原料は実施例の表から導き出すことができる。
（一般手順F）
20mLのTHFと5mLの水中の対応エステル(1.00mmol)と水酸化リチウム一水和物(10.0mmol)の混合物をRTで一晩撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化し、水で希釈する。減圧下でTHFを蒸発させる。沈殿生成物をろ別し、水で洗浄し、さらに精製せずに次工程で使用する。
【０１２９】
表4：実施例F01〜F04
0005901020.tif 000078
【０１３０】
（実施例G）
下記一般手順Gに従って実施例G-01〜G-09を合成する。合成に必要な適切な出発原料は実施例の表から導き出すことができる。
（一般手順G）
対応する酸(1当量)をDMA又はDMFに取り、DIPEA(4当量)及びHATU(1.3当量)を加えて反応混合物をRTで10分間撹拌する。アミンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した後、必要ならば55℃で1時間撹拌する。反応混合物から沈殿させるか又は炭酸カリウム水溶液を添加して結果として生じる混合物をDCMで抽出して所望生成物を得、HPLC(C18,0.1%のギ酸を含む水中5〜98%のアセトニトリル又はMeOH/水及びTFA)で精製する。
【０１３１】
表5：実施例G01〜G09
0005901020.tif 000079
0005901020.tif 000080
【０１３２】
分析方法1
HPLC：Agilent 1100 Series
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Phenomenex, Mercury Gemini C18、3μm、2.0×20mm、
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒A：5mM NH4HCO3/20mM NH3
B：アセトニトリル HPLCグレード
検出：MS：ポジティブ及びネガティブ
質量範囲：120〜700m/z
フラグメンター：70
ゲインEMV：1
許容限界：150
目盛サイズ：0.25
UV：315nm
バンド幅：170nm
レファレンス：オフ
レンジ：210〜400nm
レンジ目盛：2.00nm
ピーク幅：<0.01分
スリット：2nm
注入：5μL
流量：1.00mL/分
カラム温度：40℃
勾配： 0.00分            5%のB
0.00〜2.50分      5%→95%のB
2.50〜2.80分      95%のB
2.81〜3.10分      95%→5%のB
【０１３３】
使用略語
0005901020.tif 000081
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の化合物の生物学的活性を示すが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
（PC3増殖試験）
この試験は蛍光色素結合性を介した細胞のDNA含量の測定に基づいている。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数に厳密に比例する。薬物で処理したサンプルの細胞数を未処理コントロールと比較することによって増殖の程度を決定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞株)細胞をマイクロタイタープレートに播き、培地内で37℃及び5%CO2にて一晩インキュベートする。総体積が200μL/ウェルになるように、試験物質を段階的に希釈して細胞に添加する。試験物質無しで希釈剤を添加する細胞はコントロールとして役立つ。3日のインキュベーション時間後、培地を100μL/ウェルの色素結合溶液と交換して暗所で37℃にてさらに60分間細胞をインキュベートする。蛍光を測定するため、485nmの波長で励起を行ない、530nmで発光を測定する。
GraphPad Prismプログラムを用いてEC50値を計算する。
言及した実施例のほとんどの化合物が5.0μM未満のEC50(増殖PC3)を有する。
【０１３５】
（PC3細胞におけるP-AKTの測定）
PC3細胞のP-AKTレベルを細胞ベースELISAで検出する。細胞を96ウェルプレート内で培養し、試験物質の段階希釈物で2時間処理する。物質ではなく、希釈剤を添加する細胞はコントロールとして役立つ。引き続き、細胞を迅速に固定してタンパク質修飾を保存する。次に各ウェルをSer473-リン酸化AKTに対して特異的な一次抗体とインキュベートする。引き続きHRP結合型二次抗体及び現像液とインキュベートして450nmで比色測定値を得る。GraphPad Prismプログラムを用いてEC50値を計算する。
言及した実施例のほとんどの化合物が1.0μM未満のEC50(P-AKT PC3)を有する。
【０１３６】
本発明の物質は、PI3キナーゼ阻害薬である。それらの生物学的特性のため、一般式(1)の化合物及びそれらの異性体並びにそれらの生理学的に耐容性の塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
これらの疾患には、例えば、ウイルス感染(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、｛にくしゅ｝糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患(例えば乾癬)；骨疾患；心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が含まれる。さらに、本化合物は、放射線治療、UV治療及び／又は細胞分裂停止治療によるDNA損傷から増殖性細胞(例えば毛細胞、腸細胞、血液細胞及び前駆細胞)を保護するのに役立つ(Davis et al., 2001)。
例えば、限定するものではないが、本発明の化合物で以下の癌を治療することができる：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形性黄色星状細胞腫(pleomorphic xanthoastrocytoma)、上衣下大細胞巨細胞性星状細胞腫及び線維形成性乳児性星状細胞腫；脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、下垂体性偶発腫、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腺腫及び副腎皮質刺激腺腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫(meningeoma)及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄の腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍(基底細胞腫又は眼瞼器官の腺癌)；網膜芽細胞腫；膵臓癌；膀胱癌；肺腫瘍(気管支癌−小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、例えば紡錘細胞扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌(腺房状(acinary)、乳頭状(paillary)、気管支肺胞上皮の)及び大細胞気管支癌(巨細胞癌、明細胞癌)；乳癌、例えば腺管癌、小葉癌、粘液性癌又は管状癌、パジェット癌；非ホジキンリンパ腫(B-リンパ腫又はT-リンパ種NHL)、例えば毛細胞白血病、バーキットリンパ腫又は菌状息肉腫(mucosis fungoides)；ホジキン病；子宮癌(子宮体癌又は子宮内膜癌)；CUP症候群(原発不明癌(Cancer of Unknown Primary)；卵巣癌(卵巣細胞腫−粘液性又は漿液性嚢腫、子宮内膜腫瘍、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍)；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍(Klatskin tumour)；精巣癌(胚又は非胚生殖細胞腫瘍)；喉頭癌、例えば声帯の声門上部、声門及び声門下部の腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化性骨線維腫(non-ossifying bone fibroma)、骨線維腫、線維形成性骨線維腫、骨線維肉腫、悪性線維性組織球腫(malignant fibrous histiocyoma)、骨巨細胞腫又は巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫、頭頚部腫瘍(HNO腫瘍)、例えば唇の腫瘍、及び口腔(唇、舌、口腔の癌)、上咽頭癌(鼻の腫瘍、リンパ上皮腫)、咽頭癌、中咽頭癌、扁桃腺癌(扁桃腺悪性腫瘍)及び舌(舌底)の癌、下咽頭癌、喉頭癌(喉頭の癌)、副鼻腔及び鼻腔の腫瘍、唾液腺及び耳の腫瘍；肝臓細胞癌(肝細胞癌(HCC))；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌(乳頭状、管状又は粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮又は未分化癌；悪性メラノーマ、例えば表面伝播性メラノーマ(SSM)、結節性メラノーマ(NMM)、悪性黒子由来メラノーマ(LMM)、末端黒子様メラノーマ(ALM)又は無色素性メラノーマ(AMM)；腎臓癌、例えば腎臓細胞癌(副腎腫又はグラビッツ腫瘍)；食道癌；陰茎癌；前立腺癌；腟癌又は腟細胞腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄質性甲状腺癌；胸腺癌(胸腺腫)；尿道の癌(尿道の細胞腫、尿路上皮癌)及び外陰部の癌。
【０１３７】
適切な場合、他の最新技術の化合物、例えば他の抗腫瘍物質、細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体などと共に含めて、上記疾患の予防又は短期若しくは長期治療のために本発明の新規化合物を使用することができる。
一般式(1)の化合物は、それら単独で又は本発明の他の活性化合物と共に使用することができ、かつ適切な場合、同様に他の薬理学的に活性な化合物と併用してもよい。本発明の化合物と併用投与できる化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えばゴセレリンアセテート及びルプロリド)、成長因子の阻害薬(血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子などの成長因子、阻害薬の例は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、Erbitux(登録商標)及びトラスツズマブ)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン並びにアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレトアミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン及びチオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホース、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)並びに種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
【０１３８】
使用に適した形態の例は、錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入用溶液、シロップ剤、エマルション又は分散性粉末である。この関係では、医薬的に活性な化合物の比率は、いずれの場合も組成物全体の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲内であるべきであり、すなわち以下に特定する薬用量範囲を達成するのに十分な量である。必要な場合、記載用量を1日に数回与えることができる。
例えば、活性化合物を既知の補助物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸など、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク等、及び／又はデポー作用を果たすための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層含むこともできる。
対応して、錠剤と同様に調製したコアを糖コーティングで習慣的に使われている薬剤、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって糖衣錠を製造することができる。デポー作用を果たすため又は不適合性を避けるため、コアが数層含むこともできる。同様に、デポー作用を果たすために糖衣が数層含むこともでき、錠剤の場合に上述した補助物質を使用することができる。
【０１３９】
本発明の活性化合物又は活性化合物の組合せのシロップ剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖など並びに風味向上剤、例えば香味料、例えばバニリン又はオレンジエキス等を含むことができる。シロップ剤は、懸濁助剤又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば脂肪酸とエチレンオキシドの縮合生成物など、又は保護剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含むこともできる。
注射及び注入溶液は、例えば等張化剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾアート等）、又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など）を添加し、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて、通例の方法で製造される。例えば、水を希釈剤として使用する場合、必要に応じて、可溶化剤又は補助溶媒として有機溶媒を利用することができる。そして、該溶液を注射用ボトル若しくはアンプル又は注入用ボトルに等分する。
1種以上の活性化合物又は活性化合物の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性化合物を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、この混合物をゼラチンカプセルで被包することによって製造される。適切な座剤は、例えば、この目的のために予想される賦形剤、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することによって製造される。
例として挙げられる補助物質は、水、医薬的に異論のない有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物起源の油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばEtOH又はグリセロール)、担体物質、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、陶土、タルク及チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ排液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び流動促進剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
【０１４０】
通例の方法、好ましくは経口又は経皮、特に好ましくは経口で投与を行なう。経口使用の場合、錠剤は、当然ながら、上記担体物質に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤と共に、種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を含むこともできる。さらに、錠剤化のためステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の流動促進剤を使用することもできる。水性懸濁液の場合、上記補助物質に加えて、種々の風味向上剤又は色素を活性化合物に添加することもできる。
非経口投与では、適切な液状担体材料を使用しながら活性化合物の溶液を利用することができる。静脈内投与用の薬用量は、1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
こうした事情にもかかわらず、適切な場合には、体重又は投与経路の性質、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び投与を行なう時間又は間隔に応じて、上記量から逸らす必要があり得る。従って、場合によっては、上記最低量未満で十分なこともあるが、他の場合には、前記上限を超えなければならない。かなり大量を投与する場合は、投与量を数回の単一用量に分割して、一日にわたって与えるのが賢明かもしれない。
【０１４１】
以下の製剤例は、本発明を例証するが、本発明の範囲を限定するものではない。
（医薬製剤例）
A)錠剤                        1錠当たり
式(1)の活性化合物               100mg
ラクトース                      140mg
トウモロコシデンプン            240mg
ポリビニルピロリドン             15mg
ステアリン酸マグネシウム          5mg
500mg
微細に粉砕した活性化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を相互に混合する。混合物を篩過した後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒状物質、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、相互に混合する。混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤にする。
【０１４２】
B)錠剤                                1錠当たり
式(1)の活性化合物                       80mg
ラクトース                              55mg
トウモロコシデンプン                   190mg
微結晶性セルロース                      35mg
ポリビニルピロリドン                    15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                 2mg
400mg
微細に粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを相互に混合した後、混合物を篩過し、残りのトウモロコシデンプン及び水と共にこねて顆粒状物質とし、これを乾燥させて篩過する。次にナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを顆粒状物質に添加して混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤にする。
【０１４３】
C)アンプル溶液
式(1)の活性化合物                       50mg
塩化ナトリウム                          50mg
注射用水                                 5mL
活性化合物をそれ本来のpHか、又は必要に応じてpH5.5〜6.5で水に溶かした後、等張化剤として塩化ナトリウムを添加する。結果として生じる溶液をろ過によって発熱物質のない状態にし、無菌条件下でろ液をアンプルに等分してから滅菌し、溶融によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性化合物を含む。