(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１９】
0005901659.tif 000029
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され；
ここでＣ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−は、ハロゲンで場合により置換されていてよく、
Ｒｄは、フッ素、ＮＣ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルは、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍは、１又は２から選択され；
ｎは、０、１又は２から選択され、
ここでｎ＝２であるならば、２個の基Ｒｄは、互いに独立に選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、もしくはその前記塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅが、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され；
ここでＣ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−が、ハロゲンで場合により置換されていてよく、
Ｒｄが、フッ素、ＮＣ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びメチルからなる群より選択され；
Ｄが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルが、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍが、１又は２から選択され；
ｎが、０、１又は２からなる群から選択され、
ここでｎ＝２であるならば、その２個の基Ｒｄが、互いに独立に選択される、
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、もしくはその前記塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅが、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３−、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され、
Ｄが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルが、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍが、１又は２から選択され、
ｎが０である、
請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、もしくはその前記塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅが、各々Ｈであり、
Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びＦからなる群より選択され； 
Ｄが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基が、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルが、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍが、１又は２から選択され、
ｎが０である、
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、あるいはその前記塩の溶媒和物。
【請求項５】
ｍ＝１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ＝Ｎである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ＝ＣＲｅである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、４，４−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−４−イル又は４−メチル−３−ピリジルのいずれかであり、そして、これらの２個の基のいずれも、さらに置換基を有せず、そしてｍ＝１である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、以下：
【表８】
0005901659.tif 000030
0005901659.tif 000031
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
化合物が、以下：
【表９】
0005901659.tif 000032
0005901659.tif 000033
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
化合物が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）：
【化２０】
0005901659.tif 000034
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｄ、ｍ及びｎは、請求項１〜６又は請求項８のいずれか一項に定義したとおりである］で示される化合物からなる群より選択される、請求項１〜６又は請求項８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
医薬におけるか又は医薬としての使用のためであり、その医薬の使用又はその医薬が、以下：
（ａ）ＣＮＳ疾患の処置、
（ｂ）ＰＤＥ９の阻害によって達成可能な疾患の処置、
（ｃ）加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後認知症、一般集中機能障害、学習及び記憶に問題のある小児における集中障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、（認知症を伴う）統合失調症、コルサコフ精神病又は鬱病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害に関連する認知機能障害の処置、改善又は予防、
（ｄ）アルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する認知機能障害の処置、
（ｅ）統合失調症又は統合失調症に関連する認知機能障害の処置、
（ｆ）てんかん又はてんかんに関連する認知機能障害の処置、
（ｇ）睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、真性糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患からなる群より選択される疾患又は病状の処置
のためである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と医薬担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２に定義したとおりの疾患又は病状の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２に定義したとおりの医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１２に定義したとおりの疾患又は病状の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物をβ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節薬；アミロイド凝集阻害剤、例えばアルツヘメド（alzhemed）；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患改変物質；抗酸化剤、例えばビタミンＥ、イチョウ又はギンコリド（ginkolide）；抗炎症物質、例えばＣｏｘ阻害剤、追加的にＡβ低減特性を、又はＡβ低減特性のみを有するＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体ポジティブ調節薬、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシントランスポーター１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート（ibutamoren mesylate）及びカプロモレリン（capromorelin）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５及び／又はＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ α５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α４β２ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体５ポジティブ・アロステリック調節薬；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２ポジティブ・アロステリック調節薬からなる群より選択される他の活性剤と共に含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005901659.tif 000002
［式中、Ｘは、ＣＲｅ又は非置換のＮであり、Ｄは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、Ｈ又は任意（optional）の置換基のいずれかであり、ｍ＝１又は２であり、そしてｎは０、１又は２である］で示される新規なピラゾロピリミジノンに関する。
【０００２】
新規な化合物は、医薬の活性単位（active entities）としての使用のため、あるいは医薬の製造のため、特に知覚、集中、学習又は記憶における欠陥に関する病状の処置用医薬のためである。このような病状は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症及びその他の疾患、特にこのような疾患に関連する認知機能障害に関連する可能性がある。本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害特性を示す。
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ９Ａ）の阻害は、アルツハイマー病、統合失調症及びその他の疾患などのＣＮＳ障害に起因するか又は脳のその他の神経変性過程に起因する認知機能障害の処置につながる新しい経路を見出すための最新概念の一つである。本発明により、この概念に従う新規な化合物が提供される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ９Ａは、ホスホジエステラーゼの広範なファミリーの１員である。これらの酵素は、環状ヌクレオチド５’−３’環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び５’−３’環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の量を調節する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ）は、重要な二次メッセンジャーであり、したがって細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。これらの各々は、もっぱらではないが、とりわけ、プロテインキナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されたプロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）と称され、そしてｃＧＭＰにより活性化されたプロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）と称される。活性化されたＰＫＡ及びＰＫＧは、今度は、幾つかの細胞のエフェクタータンパク質（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質、転写因子）をリン酸化することができる。このようにして、二次メッセンジャーｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多種多様な臓器における多種多様な生理的過程を制御することができる。しかし、環状ヌクレオチドは、また、エフェクター分子に直接作用することもできる。したがって、例えば、ｃＧＭＰが、イオンチャネルに直接作用することができ、ゆえに、細胞のイオン濃度に影響することができることが知られている（review in: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの活性の調節メカニズムであり、したがって、ひいては、対応する生理的過程の調節メカニズムである。ＰＤＥは、環状一リン酸塩を、不活性一リン酸塩ＡＭＰとＧＭＰとに加水分解する。現在のところ、１１個のＰＤＥファミリーが、対応する遺伝子の配列相同性に基づいて定義づけられてきた。１つのファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字で区別される（例えば、ＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライスバリアントがまた生じた場合、今度はこれは、文字の後に番号を追加して表示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００５】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローン化され、配列決定された。その他のＰＤＥとのアミノ酸同一性は、３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、かつ決して２８％（ＰＤＥ５Ａ）を下回らない。１７０ナノモル（nM）のミカエリス−メンテン定数（Michaelis-Menten constant（Ｋｍ））により、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対し高い親和性を有する。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ（ｃＡＭＰに対するＫｍ ＝２３０マイクロモル（μM））に対して選択的である。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインをもたず、その酵素活性が、ｃＧＭＰによって制御されないことを示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａが、ヒトにおいて、とりわけ、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓において発現することが示された。最も高い発現は、ヒトの脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸及び脾臓において見られた（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al.,Gene,2003,314,15-27）。ヒトＰＤＥ９Ａに関する遺伝子は、染色体２１ｑ２２．３上に位置しており、そして２１個のエクソンを含む。ＰＤＥ９Ａの４個の選択的（alternative）スプライスバリアントが、同定されている（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392）。古典的（classical）ＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。したがって、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラム及びビンポセチンは、１００マイクロモル（μM）までの濃度の単離された酵素上で、全く阻害を示さない。ザプリナストに対しては、３５マイクロモル（μM）のＩＣ５０が示された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564）。
【０００６】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年にSoderling et al.によりクローン化され、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）。これは、ヒト形態のように、７０ナノモル（nM）のＫｍでｃＧＭＰに対し高い親和性を有する。特に高い発現が、マウスの腎臓、脳、肺及び肝臓において見られた。マウスＰＤＥ９Ａは、２００マイクロモル未満の濃度においてもＩＢＭＸにより阻害されない；ザプリナストに対するＩＣ５０は、２９マイクロモル（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）である。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳の幾つかの領域において強く発現するということが見出された。これらとして嗅球、海馬、皮質、基底核及び基底前脳が挙げられる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076）。海馬、皮質及び基底前脳は、特に学習プロセス及び記憶プロセスに重要な役割を果たす。すでに上述したように、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより、識別される。したがって、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０ マイクロモル (μM) ; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４ マイクロモル（μM）；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７ マイクロモル（μM）；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141）及びＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０．５２ マイクロモル (μM) ; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707）とは対照的に、低い生理学的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292）とは対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰによって増加しない。なぜならＰＤＥ９Ａは、ＧＡＦドメインを持たないからである（ＰＤＥ活性がそれを介してアロステリックに増大するｃＧＭＰ−結合ドメイン）（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、したがって、ベースラインｃＧＭＰ濃度の増大をもたらしうる。
【０００７】
この概略は、ＰＤＥ９Ａが、ＰＤＥ９Ａの役割をその他のＰＤＥファミリーメンバーのいずれからも区別する特徴的かつ独特な方法で、特有の生理的過程に関わっていることを明らかにする。
【０００８】
ＷＯ ２００４／０９９２１０は、ＰＤＥ９阻害剤である、６−アリールメチル−置換ピラゾロピリミジノンを開示している。
【０００９】
ＷＯ ２００４／０９９２１１は、６−シクリルメチル−及び６−アルキルメチル−置換ピラゾロピリミジン及び認知、集中等の改善のためのそれらの使用を開示している。
【００１０】
ＤＥ １０２３８７２２は、認知、集中の改善のためのＰＤＥ９Ａ−阻害剤の使用を開示している。
【００１１】
ＷＯ ２００４／０１８４７４は、フェニル−置換ピラゾロピリミジン、ならびに知覚、集中、学習及び／又は記憶の改善のためのそれらの使用を開示している。
【００１２】
ＷＯ ２００４／０２６８７６は、アルキル−置換ピラゾロピリミジン、ならびに認識（awareness）、集中、学習能力（capacity）及び／又は記憶能力（performance）の改善のためのそれらの使用を開示している。
【００１３】
ＷＯ ２００４／０９６８１１は、１型及び２型を含む糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、代謝症候群及び／又は循環器疾患の処置のためのＰＤＥ９阻害剤としての複素環式二環（bicycles）を開示している。
【００１４】
ＷＯ ２００９０６８６１７は、６位に、置換されたフェニルメチル−又はピリジル−メチル基を有するピラゾロピリミジノンに由来するＰＤＥ９阻害化合物を開示している。
【００１５】
ＷＯ ２０１０１１２４３７は、６位に、フェニル又はヘテロアリール置換されたアリールメチル−又はヘテロアリール−メチル基を有するピラゾロピリミジノンに由来するＰＤＥ９阻害化合物を開示している。
【００１６】
ＷＯ ２００９／１２１９１９は、１位に、非芳香族ヘテロシクリル基（その中にテトラヒドロピラニルがある）を有するピラゾロピリミジノンに由来するＰＤＥ９阻害剤を開示している。
【００１７】
ＷＯ ２０１０／０２６２１４は、１位に、シクロアルキル又はシクロアルケニル基（その中に４，４−ジフルオロシクロヘキシルがある）を有するピラゾロピリミジノンに由来するＰＤＥ９阻害剤を開示している。
【００１８】
文献の中には、ヌクレオシド誘導体に関連するものがある。例えば、ＷＯ ２００２／０５７４２５は、ＲＮＡ−依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、ヌクレオシド誘導体を開示している。ＷＯ ２００１／０６０３１５は、Ｃ型肝炎感染の処置のためのヌクレオシド誘導体を開示している。ＥＰ ６７９６５７は、リボヌクレオシド類似体として働く化合物を開示している。ＵＳ ２００２０５８６３５は、プリン環及び炭水化物環（ペントース環）が共に、改質されたか、官能基化されたか、又はその両方であり、したがって、炭水化物環が、例えば、少なくとも１つのエステル化されたヒドロキシ基を示すはずである、プリンＬ−ヌクレオシド化合物を開示している。
【００１９】
ＷＯ ２００５／０５１９４４は、細胞の増殖及び感染を伴う障害などのヌクレオシド類似体関連障害の処置のためのオキセタン−含有ヌクレオシドを開示している。
【００２０】
ＷＯ ２００６／０８４２８１は、スルホンアミド部分を有するＥ１活性化酵素の阻害剤を開示している。
【００２１】
ＷＯ １９９８／４０３８４は、ＰＤＥ１、２及び５阻害剤であり、心臓血管及び脳血管の障害ならびに泌尿生殖器系の障害の処置のために使用することができるピラゾロピリミジノンを開示している。
【００２２】
ＣＨ ３９６９２４、ＣＨ ３９６９２５、ＣＨ ３９６９２６、ＣＨ ３９６９２７、ＤＥ １１４７２３４及びＤＥ １１４９０１３は、冠動脈拡張作用を有し、心筋血流の障害（disturbance）の処置のために使用することができる、ピラゾロピリミジンについて記載している。
【００２３】
ＵＳ ３７３２２２５は、抗炎症性及び血糖低下作用を有するピラゾロピリミジンについて記載している。
【００２４】
ＤＥ ２４０８９０６は、例えば、浮腫の処置のための抗菌性及び抗炎症性剤として使用可能なスチリルピラゾロピリミジノンについて記載している。
【００２５】
本発明の目的
ピラゾロピリミジノンの置換パターンにおける変化は、生物活性に関する興味深い変化及び異なる標的酵素に対する親和性における変化を招く。
【００２６】
したがって、本発明の目的は、特に、ＰＤＥ９Ａの調節を介してその処置が可能となる疾患又は病状の観点から、医薬を開発する目的で、ＰＤＥ９Ａを効果的に調節する、本明細書、特に特許請求の範囲に記載したとおりの化合物を提供することである。
【００２７】
本発明のもう一つの目的は、ＣＮＳ障害の処置のための医薬の製造に有用な化合物を提供することである。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの目的は、好ましい安全性プロフィールを示す化合物を提供することである。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、その他のＰＤＥファミリーメンバー及びその他の薬理学的標的に比べてＰＤＥ９Ａ阻害に有利な好ましい選択性プロフィールを有し、そのことにより有利さを提供しうる化合物を提供することである。
【００３０】
さらにもう一つの目的は、対応する疾患もしくは病状の処置に役立ちうるのみならず、予防又は改質のためにも使用しうる医薬を提供することである。
【００３１】
本発明は、さらに、本明細書、特に特許請求の範囲に記載したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、治療有効量の、本明細書、特に特許請求の範囲に記載したとおりの化合物を哺乳類に投与することを含む、かかる処置を必要としている哺乳類、好ましくはヒトにおける本明細書において記載したとおりの任意の病状の処置のための方法を提供する。
【００３３】
本発明は、さらに、治療による人体又は動物体の処置の方法における使用のための、本明細書、特に特許請求の範囲に記載したとおりの化合物を提供する。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
0005901659.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−、ＣＨＦ２−、ＣＨ２Ｆ−、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され；
ここでＣ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−は、ハロゲンで、好ましくはフルオロで場合により置換されていてよく、
Ｒｄは、フッ素、ＮＣ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルは、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍは、１又は２、好ましくは１から選択され；
ｎは、０、１又は２、好ましくは、０又は１、より好ましくは０から選択され、
ここでｎ＝２であるならば、その２個の基Ｒｄは、互いに独立に選択される］により特徴づけられる化合物及びその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物である。
【００３５】
本実施態様は、本発明の実施態様１である。
【００３６】
本発明の実施態様２：本発明のもう一つの実施態様は、一般式（Ｉ）［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され；
ここでＣ１−６−アルキル−及びＣ１−６−アルキル−Ｏ−は、ハロゲン、好ましくはフルオロで場合により置換されていてよく、
Ｒｄは、フッ素、ＮＣ−、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルは、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍは、１又は２から選択され、好ましくは、１であり；
ｎは、０、１又は２、好ましくはｎは０又は１であり、より好ましくはｎは０であり、
ここでｎ＝２であるならば、これらの２個の基Ｒｄは、互いに独立に選択される］で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物に関する。
【００３７】
本発明の実施態様３：本発明のもう一つの実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅは、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ＮＣ−及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択され；好ましくはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅは、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３及びＮＣ−からなる群より独立に選択され、
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルは、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍは、１又は２から選択され、好ましくはｍは、１であり；
ｎは、０である］で示される化合物及びその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物に関する。
【００３８】
本発明の実施態様４：本発明のもう一つの実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲｅであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、各々Ｈであり、
Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及びＦからなる群より選択され；
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここでシクロペンチル及びシクロヘキシルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく、
ここでテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ここでピリジルは、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていてよく、ここで該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択されていてよく；
ｍは、１又は２から選択され、好ましくはｍは、１であり；
ｎは、０である］で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物に関する。
【００３９】
本発明の実施態様５〜９：本発明の他の実施態様は、ｍが、１である、実施態様１〜４の各々に記載の化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物に関する。
【００４０】
本発明の実施態様１０〜１８：本発明の他の実施態様は、Ｄが、４，４−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−４−イル又は４−メチル−３−ピリジルのいずれかであり、かつこれらの２個の基のいずれもさらに置換基を有せず、そしてｍが、１である、実施態様１〜９の各々に記載の化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物に関する。
【００４１】
本発明の実施態様１９〜３６は、Ｘ＝Ｎである、実施態様１〜１８の各々に記載の化合物に関する。
【００４２】
本発明の実施態様３７〜５６は、Ｘ＝ＣＲｅである、実施態様１〜１８の各々に記載の化合物に関する。
【００４３】
すべての実施態様１〜５６に関して：ピラゾロピリミジノン基の６位のシクロアルキル（cycloalkl）基の、該ピラゾロピリミジノン基及び置換基Ｒ１に対する配置は、シス又はトランスであってよい。
【００４４】
この点に関し、本発明の化合物は、以下の配置を有していてよい：
【表１】
0005901659.tif 000004
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｄ、ｍ及びｎは、実施態様１〜５６のいずれかに定義したとおりである］。これらの立体化学的に定義された実施態様は、本発明のさらなる態様である。
【００４５】
本発明の実施態様５７：
本発明の文脈において、１つ以上の化合物は、以下の表１に挙げるとおりの、特別に定義された化学種の群から選択されることが好ましい。これらの化合物は、ＸがＮである、一般式（Ｉ）による化合物を表す。左欄は、化合物群（立体化学特性を考慮しなければ、同じ一般化学構造式を有する化合物群）を特定する文字コードを含む。
【００４６】
【表２】
0005901659.tif 000005
0005901659.tif 000006
及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物。
【００４７】
本発明の実施態様５８：
本発明のもう一つの実施態様は、以下の表２に挙げるとおりの、特別に定義された化学種の群から選択される１つ以上の化合物に関する。これらの化合物は、ＸがＣＲｅであり、そしてＲｅがＨである、一般式（Ｉ）による化合物を表す。左欄は、化合物群（立体化学特性を考慮しなければ、同じ一般化学構造式を有する化合物群）を特定する文字コードを含む。
【００４８】
【表３】
0005901659.tif 000007
0005901659.tif 000008
及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、ならびにその前記塩の溶媒和物。
【００４９】
表１及び２による化合物の後半の群（すなわち、実施態様５７及び５８）の中で、シクロブチル−基における置換基に対してトランス配置を示す化合物のほうが、シス配置を有する化合物よりも好適でありうる。可能なトランス配置の化合物のうち、あるものが、薬効において優位性を示しうる。化合物がより効果的であればあるほど、好適な化合物の中に含まれる。本発明による好適な化合物を区別しうるその他の基準は、薬効と安全性とのバランス、そしてＰＤＥ１Ｃなどの他のＰＤＥファミリーメンバーと比較した場合の選択性である。
【００５０】
異なる立体異性体は、本発明による個々の実施態様の対象である。
【００５１】
実施態様１〜５６のそれぞれに関して：Ｄが、テトラヒドロフラニルでありうる場合は常に、好ましくはテトラヒドロフラン−３−イルであり；Ｄが、テトラヒドロピラニルでありうる場合は常に、それは好ましくはテトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イル、より好ましくはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００５２】
用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。例は、水素に対するＨ、窒素に対するＮ、炭素に対するＣ、酸素に対するＯ、硫黄に対するＳ等のように、特定の置換基又は原子が１又は２つの文字コードで示されることを含む。場合により、しかし、必須ではなく、文字の後又は前には、ハイフンが付いて、結合を示す。明細書で用いられているように、反する定めのない限り、以下の用語は、示された意味を有し、そして以下の決まりに従う。
【００５３】
以下に定義する基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、しばしば、その基の前に指定され、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上の部分基（sub group）を含む基の場合、最後に名付けられた基が、ラジカル結合点であり、例えば、「アルキル−Ｏ−」は、その酸素原子を介して結合する式アルキル−Ｏ−で示される一価のラジカル（すなわち、アルコキシ−置換基）を意味する。置換基の用語が、マイナス記号又はハイフン、すなわち「−」で始まるか又は終わる場合、この記号は、結合点を強調する。例えば、上記の例：アルキル−Ｏ−においては、Ｏが、アルコキシ−基が置換基である基に結合している。以下に特別の定めのない限り、すべての式及び基において、用語の従来の定義が支配し、そして従来の安定な原子価が想定され、そして実現する。
【００５４】
一般に、用語が、ある文脈で特別に定義された場合、かかる特別な定義が、本節において概略を記したような、より一般的な定義に優先するものとする。
【００５５】
一般に、ある化合物名又は構造において、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、該化学構造又は化合物のすべての「互変異性型及び異性体及び混合物」（個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ体もしくは非−ラセミ体の混合物を問わず）が意図される。特別な定義がなされた場合は、それが優先される。
【００５６】
「置換」：本明細書で明示的又は暗示的に使用されている「置換されている」という用語は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、置換基の示された群の構成要素で置き換えられていること（但し、指定された原子の通常の原子価を超えない）を意味する。置換基が二重結合（例えば、オキソ置換基）で結合している場合、かかる置換基は指定された原子上の２個の水素原子を置き換える。置換は、安定な化合物をもたらすものでなければならない。この文脈における「安定な」とは、好ましくは、化合物が、医薬組成物の活性医薬成分として使用されるために、医薬の観点から、化学的にかつ物理的に十分に安定であることを意味する。置換基が定義されていない場合、それは水素であるものとする。「場合により置換されている」という用語が意味するのは、対応する基が置換されているか又はされていないかのいずれかであることを意味する。同じ基の（複数の）置換基が、「互いに独立に選択され」うるという特徴づけは、対応する（複数の）置換基が、同一でも又は異なっていてもよいことを意味するものとする。
【００５７】
「薬学的に許容しうる」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比と釣り合いのとれた、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適切な、化合物、物質、組成物及び／又は剤形のことを指すために使用される。
【００５８】
本発明による化合物の「薬学的に許容しうる塩」も、同様に本発明の対象である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、親化合物がその酸性又は塩基性の塩、好ましくは付加塩を作ることにより修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例は、特に限定されないが、本発明の化合物の塩基性残基／部分の無機酸塩又は有機酸塩、例えばアミノ官能基を含む。本発明の化合物中の酸性残基／部分は、アルカリ塩基又は有機塩基と塩を形成してもよい。薬学的に許容しうる塩は、従来の非毒性塩、あるいは、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の第四級アンモニウム塩を包含する。この種の従来の無毒性塩は、例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されたそれら；及び有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製される塩を含む。
【００５９】
塩基を有する生理学的に許容しうる塩は、また、従来の塩基を有する塩：例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例：ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム及びマグネシウム塩）ならびにアンモニアなど；１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンなどを含みうる。
【００６０】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性の特性を有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中で、あるいはこの２つの混合物中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【００６１】
「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、生体内で本発明による生物活性化合物を放出するように設計されている化合物と考えられる。本発明による化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を修飾する（そうした修飾が、生理学的条件下で元の官能基に再び変換されるような方法で）ことにより調製される。いうまでもなく、本発明の化合物のプロドラッグも、本発明にとっての対象である。
【００６２】
「代謝生成物」は、生体内で形成される、本発明による化合物の誘導体と考えられる。活性な代謝生成物は、薬理効果を生じさせるような代謝生成物である。いうまでもなく、本発明による化合物の代謝生成物、特に活性な代謝生成物も、本発明の対象である。
【００６３】
化合物の中には、「溶媒和物」を形成しうるものがある。本発明の目的に関して、「溶媒和物」という用語は、固体又は液体の状態において、溶媒分子との配位によって錯体を形成する化合物の形態を指す。水和物は、配位が水とで生じる溶媒和物の特定の形態である。本発明では、本用語は、好ましくは、固体溶媒和物、例えば無定形の又はより好ましくは結晶質の溶媒和物に対して使われる。
【００６４】
「骨格（Scaffold）」：本発明による化合物の骨格は、以下の核構造で表される。環員原子の位置の命数法を太字で示す：
【化３】
0005901659.tif 000009
【００６５】
この骨格が、その互変異性の「エノール」形態によって記載しうることは、当業者にとって明白である。
【化４】
0005901659.tif 000010
【００６６】
本発明の文脈において、骨格の２つの表示（representatives）のうちの１つだけが示される場合であっても、両方の構造表示が、本発明の対象と考えられるものとする。制限又は束縛を意味することなく、周囲温度条件下、かつそれとともに前記化合物を含む医薬組成物に関連した条件下での化合物の大半に関して、互変異性型の平衡は、ピラゾロピリミジン−４−オン表示（representation）の側にあると考えられる。したがって、すべての実施態様は、ピラゾロピリミジン−４−オン−誘導体として、又はより正確にはピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体として提示される。
【００６７】
「結合」：環系又は定義された基の化学式中で、置換基が、原子又は以下の式中の「ＲｙＲ」のような基に直接結合している場合、これは、その置換基が、対応する原子のみに結合していることを意味するものとする。しかし、「ＲｘＲ」のような別の置換基からの結合手が、環系の原子に特に結合していないが、環又は基の中心に向けて描かれている場合、これは、反する記載がない限り、この置換基「ＲｘＲ」が、その環系／基の有意な任意の原子に結合しうることを意味する。
【化５】
0005901659.tif 000011
【００６８】
結合符号「−」（＝マイナス記号）又は符号「−＊」（＝マイナス記号にアステリスク記号が続く）は、置換基が結合しているその結合が、対応する分子／骨格の残りの部分に結合していることを表す。マイナス記号が、十分に明確と思われない場合、該結合の分子／骨格の対応する主要部分との結合点を特定するために、その結合符号「−」にアステリスクが加えられる場合がある。
【００６９】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個のＣ原子を有する、飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を表す。かかる基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルを包含する。この定義は、さらなる定義がない限り、本明細書中のあらゆる妥当な文脈における「アルキル」の使用に適用される。
【００７０】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個のＣ環原子を有する、飽和の単環の基を表す。好適なものは、５又は６員のシクロアルキル−基である。炭素原子以外の環原子は存在しない。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを包含する。この定義は、さらなる定義がない限り、本明細書中のあらゆる妥当な文脈における「シクロアルキル」に適用される。
【００７１】
用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）及びブロモ（Ｂｒ）置換基、好ましくはＦ及びＣｌ、そしてより好ましくはＦを表す。
【００７２】
用語「ピリジル」は、ピリジン−置換基（ピリジニルとも称されることもある）を定義する。
【００７３】
本明細書で用いる「予防（prevention）」、「予防（prophylaxis）」、「予防的（prophylactic）処置」又は「予防的（preventive）処置」のような表現は、同義語であること、そして、前述の病状の、特に該病状に対する高いリスク又は対応する既往症を有する患者における、発症のリスクが減少するという意味におけるものであることを理解するべきである。このように本明細書で用いる「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的な発症に至る前の、疾患の発症のリスクにある個人の管理及び手当て（care）を意味する。予防の目的は、疾患、病状又は障害の発症と闘うことであり、症状又は合併症の発症を予防又は遅延させるために、そして関連する疾患、病状又は障害の発症を予防又は遅延させるために、活性化合物を投与することを含む。該予防処置の成功は、この病状に対するリスクを有する患者人口内の、予防的処置をとらなかった等しい患者人口と比較した場合の、該病状の低い発症率により、統計的に反映されている。
【００７４】
「処置」又は「治療」という表現は、好ましくは、明らかな急性又は慢性形態の該病状の１つ以上を既に発症した患者（例えば、好ましくはヒト）の治療的処置を意味し、特定の適応症の症状を緩和させるための対症療法、あるいは病状及びその重篤度に応じてそれが可能な限りにおいて、病状を逆転もしくは部分的に逆転させるため又は適応症の進行を遅延させるための原因療法を含む。このように、本明細書で用いる「疾患の処置」という表現は、疾患、病状又は障害を発症した患者の管理及び手当てを意味する。処置の目的は、疾患、病状、障害又はそれらの症状と闘うことである。処置は、疾患、病状もしくは障害を除去又は制御するための、及び疾患、病状もしくは障害に関連する症状又は合併症を緩和させるための活性化合物の投与を含む。
【００７５】
以下のスキームは、本発明の化合物の製造方法を、例示により大まかに説明するものである。略された置換基は、異なる定義がない限り、以下のスキームの文脈において、式（Ｉ）の実施態様に関して定義されたものでありうる：
【００７６】
【化６】
0005901659.tif 000012
【００７７】
スキーム１：  第１の工程において、２−エトキシメチレン−マロノニトリルは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中、モノ−置換ヒドラジンとともに加熱することにより縮合されて、対応する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを形成する。これらの化合物は、第２工程において、例えば、エタノール性溶液のアンモニア（水中２５％）及び過酸化水素（水中３５％）での処理により、対応するアミドに変換される。第３の工程において、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下、ジカルボン酸ジエステルとともに加熱し、続いて水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換カルボン酸が得られる。オキサリルクロリド、トリメチルシリルジアゾメタン及び塩酸での逐次反応、続いて、それぞれ、対応する２−アミノピリダジン又は対応する２−アミノ−ピリジンとの反応により、最終生成物が得られる。
【００７８】
【化７】
0005901659.tif 000013
ここで、
【化８】
0005901659.tif 000014
は、式（Ｉ）において定義したとおりに、場合により置換されているシクロペンチル又はシクロヘキシルである。したがって、ｎ＝１又は２である。
【００７９】
スキーム２：  スキーム１の工程１において用いたモノ置換ヒドラジン誘導体は、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを用いたケトンの還元アミノ化、続いてＤが、一般式（Ｉ）において定義したとおりのシクロペンチル又はシクロヘキシルである、スキーム４に示すとおりの脱保護工程により調製することができる［例えば、J.W. Timberlake et al., “Chemistry of Hydrazo-, Azo- and Azoxy Groups”; Patai, S., Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照されたい］。
【００８０】
さらなる情報は、以下にも見出される：
−  ＷＯ ２００４／０９９２１０（特に９頁、最後の段落〜１４頁８行。参照により組み込まれる）、
−  Ｄがテトラヒドロピラニルである化合物の一般的な製造に関しては、ＷＯ ２００９／１２１９１９、特に１２０〜１２５頁及びその実験部分（参照により本明細書に組み込まれる）に、さらなる情報が見出される。
−  Ｄが、４，４−ジフルオロシクロヘキシルであるものに関しては、ＷＯ ２０１０／０２６２１４、特に５９〜６３頁及びその実験部分（参照により本明細書に組み込まれる）に、
−  及び本明細書の実験の部（例示的実施態様）に、さらなる情報が見出される。
【００８１】
処置方法
本発明は、疾患の処置において有効であると考えられる化合物を指す。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ９Ａを効果的に阻害し、他のＰＤＥファミリーメンバーに比べて、ＰＤＥ９Ａに対してより選択性を示す。したがって、本化合物は、ＰＤＥ９Ａの有効かつ選択的阻害剤であり、医薬の開発のために使用することができる。かかる医薬は、好ましくは、ＰＤＥ９Ａの阻害が、治療、予防又は疾患改質効果をもたらしうる疾患の処置のために使用されるものである。好ましくは本医薬は、知覚、集中、認知、学習又は記憶、特に以下のような状況／疾患／症候群の改善のために使用されるものである：
軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後認知症、一般集中機能障害（general concentration impairments）、学習及び記憶困難を伴う小児における集中機能障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病又は鬱病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害。
【００８２】
本発明のもう一つの態様は、ＰＤＥ９Ａ調節によりその処置が達成可能な疾患、特に不眠症又は睡眠発作などの睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、１型もしくは２型糖尿病を含む真性糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、あるいは精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患の処置に関する。
【００８３】
このように本発明の医薬の態様は、本明細書において定義したとおりの式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物、特に特別に定義された化学種の化合物が、医薬として使用されると考えられる点に要約されうる。
【００８４】
かかる医薬は、好ましくはＣＮＳ疾患の処置用である。
【００８５】
もう１つの使用において、本医薬は、ＣＮＳ疾患の処置用であって、その処置は、ＰＤＥ９の阻害によって達成可能である。
【００８６】
もう１つの使用において、本医薬は、ＰＤＥ９、具体的にはＰＤＥ９Ａの阻害によって達成可能な疾患の処置用である。
【００８７】
もう１つの使用において、本医薬は、知覚、集中、認知、学習又は記憶に関連する認知機能障害の処置、改善及び／又は予防用であり、かかる認知機能障害が、本節に記載したとおりの疾患又は病状に関連する場合が好ましい。
【００８８】
もう１つの使用において、本医薬は、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後認知症、一般集中機能障害、学習及び記憶困難を伴う小児における集中機能障害、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病又は鬱病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害に関連する認知機能障害の処置、改善及び／又は予防用である。
【００８９】
もう１つの使用において、本医薬は、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に関連するか又は統合失調症に関連する認知機能障害の処置用である。
【００９０】
もう１つの使用において、本医薬は、睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、真性糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、あるいは精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺又は脾臓の疾患の処置用である。
【００９１】
本発明のさらなる態様において、本発明は、上に挙げた病状及び疾患の群から選択される病状もしくは疾患の治療又は予防の方法であって、治療有効量の本発明による化合物の、それを必要とするヒトにおける投与を含む方法に関する。
【００９２】
医薬組成物
投与用の医薬、これも本発明の対象であるが、治療的有効量の本発明による化合物及び薬学的担体を含む。「治療有効量」により、患者の状態に適合させた適切な投与計画で医薬を適用した場合に、式（Ｉ）の該化合物の量が、対応する疾患を有効に治療し、その進行を防止し、又は減速し、あるいはそうでなくてもかかる疾患に苦しむ患者の状態を改善するのに十分であることが意味される。単剤療法における「治療有効量」が、別の医薬との併用療法における「治療有効量」と異なる場合がありうる。
【００９３】
１日に適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、０．１〜５０００mg、好ましくは０．１〜１０００mg、好ましくは２〜５００mg、より好ましくは５〜２５０mg、最も好ましくは１０〜１００mgでありうる。投与単位（例えば、錠剤）は、好ましくは２〜２５０mg、特に好ましくは１０〜１００mgの本発明による化合物を含有しうる。
【００９４】
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、患者の年齢、体重、性別又はその他の状態、投与経路、疾患の重篤度等のような、当業者に公知の因子に依存する。
【００９５】
本発明による化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内など）、鼻腔内、舌下、吸入、くも膜下腔内、局所又は直腸径路によって投与しうる。本発明による化合物を投与するために適した製剤としては、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠（dragee）、散剤、トローチ剤、坐剤、液体製剤（例えば液剤、懸濁液、エマルション、液滴、シロップ、エリキシル剤）、又は気体製剤（例えばエアロゾル、スプレーなど）が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．０５〜９０wt％、好ましくは０．１〜５０wt％の範囲内であるべきである。好適な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（デンプン又はゼラチン）、潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び／又は遅延放出用剤（例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル）と混合することによって得ることができる。また錠剤は幾つかの層を含んでもよい。
【００９６】
コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを、通常錠剤コーティングに使用される物質（例えば、コリドン（collidone）又はシェラック）、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングすることにより、しかるべく調製しうる。遅延放出を達成するため又は配合禁忌を防止するために、コアもまた、数層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングも、おそらくは錠剤用に上記した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために幾つかの層からなっていてよい。
【００９７】
本発明による活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料、及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香味料を含みうる。またそれらは、懸濁補助剤又は増粘剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など）又は保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸）を含みうる。
【００９８】
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を添加して、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製されうるが、一方、希釈剤として水が使用されるならば、可溶化剤又は溶解助剤として、例えば、有機溶媒を場合により使用することができ、そしてこの液剤は、注射用バイアルもしくはアンプル又は点滴ボトルに移すことができる。
【００９９】
１種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールのような不活性担体と混合して、これをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されうる。
【０１００】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体のような、この目的で提供される担体と混合することにより、製造しうる。
【０１０１】
使用しうる賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、乳糖及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を包含する。
【０１０２】
経口使用には、錠剤は、明記された担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン（好ましくは、バレイショデンプン）、ゼラチンなどのような種々の追加の物質と一緒に含有することができる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤もまた、錠剤を製造するために使用することができる。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上記の賦形剤の他に、種々の香味増強剤又は着色料と組み合わせることができる。
【０１０３】
本発明の化合物の用量は、当然ながら投与方法及び処置される病訴に大いに依存する。
【０１０４】
他の活性物質との組み合わせ
別の態様において、本発明は、本発明による化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって、本発明はまた、活性化合物のそのような組み合わせ（ここで、そのうちの１つが本発明の化合物である）を提供するような医薬製剤に関する。かかる組み合わせは、一定用量の組み合わせ（組み合わされるべき活性成分が、同じ医薬製剤の対象である）又は自由用量の組み合わせ（活性な成分が、別個の医薬製剤である）でありうる。
【０１０５】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の各々、好ましくは本発明による少なくとも１つの化合物と、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節薬；アミロイド凝集阻害剤、例えばアルツヘメド（alzhemed）；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患改変物質；抗酸化剤、例えばビタミンＥ、イチョウ又はギンコリド（ginkolide）；抗炎症物質、例えばＣｏｘ阻害剤、追加的にＡβ低減特性を、又はＡβ低減特性のみを有するＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体ポジティブ調節薬、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシントランスポーター１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート（ibutamoren mesylate）及びカプロモレリン（capromorelin）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５及び／又はＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ α５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α４β２ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体５ポジティブ・アロステリック調節薬；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２ポジティブ・アロステリック調節薬、ならびに本発明による化合物の効力及び／又は安全性を高め、ならびに／あるいは望ましくない副作用を低減するように、受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される、別の活性な化合物との組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、さらに１種以上の、好ましくは１種の活性物質を含有する医薬組成物に関する。少なくとも１種の活性物質は、本発明による化合物及び／又はその対応する塩から選択される。好ましくは本組成物は、１種のみのかかる活性化合物を含む。活性化合物が１種よりも多い場合、その他のものは、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシラート（、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンビシンのような、組み合わせパートナーの上記の群から選択することができる。場合により、本組成物は、不活性担体及び／又は希釈剤などのさらなる成分を含む。
【０１０７】
本発明による化合物はまた、上記の疾患及び症状の処置のために、例えば、Ａβもしくはその一部による能動免疫化、又はヒト化抗Ａβ抗体もしくは抗体断片による受動免疫化のような免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１０８】
また、本発明による化合物は、Dimebonと組み合わせてもよい。
【０１０９】
また、本発明による化合物は、アミトリプチリン・イミプラミン塩酸塩（TOFRANIL）、マレイン酸イミプラミン（SURMONTIL）、ロフェプラミン、デシプラミン（NORPRAMIN）、ドキセピン（SINEQUAN, ZONALON）、トリミプラミン（SURMONTIL）のような抗鬱薬と合わせてもよい。
【０１１０】
あるいは、本発明による化合物はまた、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（CELEXA, CIPRAMIL）エスシタロプラム（LEXAPRO, CIPRALEX）、クロミプラミン（ANAFRANIL）、デュロキセチン（CYMBALTA）、フェモキセチン（MALEXIL）、フェンフルラミン（PONDIMIN）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（PROZAC）、フルボキサミン（LUVOX）、インダルピン、ミルナシプラン（IXEL）、パロキセチン（PAXIL, SEROXAT）、セルトラリン（ZOLOFT, LUSTRAL）、トラゾドン（DESYREL, MOLIPAXIN）、ベンラファキシン（EFFEXOR）、ジメリジン（NORMUD, ZELMID）、ビシファジン、デスベンラファキシン（PRISTIQ）、ブラソフェンシン（brasofensme）及びテソフェンシン（tesofensine）と合わせてもよい。
【０１１１】
本発明による組み合わせを、同時に１つの同一剤形で、すなわち組み合わせ製剤の形態で、例えば、２成分が１つの錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み入れて提供してもよい。組み合わせを別々に、自由な組み合わせの形態で、すなわち、本発明の化合物を１つの剤形で提供し、１種以上の上記組み合わせパートナーを別の剤形で提供してもよい。これらの２つの剤形が同一剤形で、例えば、２つの錠剤（一方が治療有効量の本発明の化合物を含有し、そして一方が治療有効量の上記組み合わせパートナーを含有する）の同時投与でありうる。所望により、異なる投与形態を併用することもできる。任意のタイプの適切な投与形態を提供しうる。
【０１１２】
本発明による化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、別の活性物質と組み合わせて、同時又は時間差で、しかし特に近接した時間で使用しうる。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に与え；時間差で投与する場合は、１２時間以下の時間内、特に６時間以下の時間内で連続的に２種の活性物質を患者に与える。
【０１１３】
用量又は投与形態は制限されない。本発明の文脈において、任意の適切な剤形を使用しうる。例えば、剤形は、固体製剤（例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐剤）、液体製剤（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、液滴、シロップ、エリキシル剤）又は気体製剤（例えば、エアロゾル、スプレーなど）から選択されうる。
【０１１４】
剤形は、有利には投与単位で処方され、各投与単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。投与経路及び剤形に依存して、成分がそれに応じて選択される。
【０１１５】
上記組み合わせパートナーの用量は、便宜上、一般的に推奨される最低用量の１／５から一般的に推奨される用量の１／１までとしてもよい。
【０１１６】
製剤の性質に依存して、１日に例えば１、２、３又は４回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出製剤又は他の医薬製剤の場合、剤形を患者に異なるように（例えば毎週又は毎月１回など）、投与してもよい。本発明の化合物を１日に３回又はそれより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与するのが好ましい。
【０１１７】
実施例
医薬組成物
限定的であることを意図しない、可能な医薬製剤を説明する実施例：
【０１１８】
「活性物質」という用語は、その塩を含む、本発明による１種以上の化合物を表す。上記の１種以上の他の活性物質との組み合わせの場合、「活性物質」という用語はまた、追加の活性物質も包含する。
【０１１９】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：錠剤
活性物質                                        １００．０mg
乳糖                                              ８０．０mg
トウモロコシデンプン                              ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                                ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０mg
２２０．０mg
【０１２０】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：錠剤
活性物質                                        １５０．０mg
粉末乳糖                                          ８９．０mg
トウモロコシデンプン                              ４０．０mg
コロイド状シリカ                                  １０．０mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
３００．０mg
【０１２１】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質                                        １５０．０mg
乳糖                                              ８７．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                      ８０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０mg
３２０．０mg
【０１２２】
実施例Ｄ
組成：坐剤
活性物質                                        １５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500                     ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000                     ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート    ８４０．０mg
２０００．０mg
【０１２３】
実施例Ｅ
組成：活性物質１０mgを含有するアンプル剤
活性物質                                            １０．０mg
０．０１N塩酸                                        適量
２回蒸留した水を加えて                                ２．０mL
【０１２４】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質                                          ５０．０mg
０．０１N塩酸                                      適量
２回蒸留した水を加えて                            １０．０mL
【０１２５】
上記処方のいずれの調製も、下記標準的手順に従って行うことができる。
【０１２６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ効果を、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
【０１２７】
ＰＤＥ９Ａ２ アッセイプロトコル：
ＰＤＥ９Ａ２酵素活性アッセイを、一般的に製造業者（GE Healthcare、旧Amersham Biosciences、製品番号： TRKQ 7100）のプロトコルに従ってシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として行った。
【０１２８】
酵素源として、ヒトＰＤＥ９Ａ２を発現しているＳＦ９細胞のライセート（１％ Triton X-100を含むＰＢＳにプロテアーゼ阻害剤を補充、１３．０００rpmにて３０分間の遠心分離で細胞片を除去）を用いた。アッセイに含まれる総タンパク量は、ＳＦ９細胞の感染及び生産効率によって変化し、０．１〜１００ngの範囲内にあった。
【０１２９】
一般的に、アッセイ条件は以下のとおりであった：
● 総アッセイ体積： ４０μL
● タンパク質量： ０．１〜５０ng
● 基質濃度（ｃＧＭＰ）： ２０nmolar；約１mCi/L
● インキュベーション時間： 室温で６０分間
● 最終ＤＭＳＯ濃度： ０．２〜１％
【０１３０】
アッセイは、３８４穴型で行なった。試験試薬ならびに酵素及び基質を、アッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液は、５０mM Tris、８．３mM ＭｇＣｌ２、１．７mM ＥＧＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、０．０５％ Tween20を含み；アッセイ緩衝液のｐＨを７．５に調整した。ＰＤＥ９特異的阻害剤（例えば、ＷＯ ２００４／０９９２１０又はＷＯ ２００４／０９９２１１に記載の化合物、実施例３７の鏡像異性体のうちの１つ、例えば、１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）を過剰量で適用することによって反応を停止した。
【０１３１】
文献：
Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP reporter cell line. Molecular Pharmacology. 2005 Dec;68(6):1775-81.
van der Staay FJ, Rutten K, Barfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schroder UH, Hendrix M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents. Neuropharmacology. 2008 Oct;55(5):908-18.
【０１３２】
ＰＤＥ１Ｃアッセイプロトコル：
アッセイを、ＰＤＥ９Ａ２アッセイと同様のやり方で実施したが、以下の点が異なる：ＰＤＥ９Ａ２の代わりに、ＰＤＥ１Ｃを用いており、そしてアッセイ緩衝液は、さらに５０nMカルモジュリン、３mM ＣａＣｌ２を含有していた。反応は、上に概説されている（１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）と、同じ阻害剤を適用することにより停止することができる。
【０１３３】
ＩＣ５０の決定：
陽性対照を１００とし、陰性対照を０と設定したGraphPadPrism又は他の適切なソフトウエアを用いて、ＩＣ５０を計算することができる。ＩＣ５０の計算のため、試験化合物（基質）の希釈度を選択し、上記プロトコルに従って試験する。
【０１３４】
データ
以下において、ＰＤＥ９Ａ２阻害［ナノモーラー（nM）］に対するＩＣ５０値は、本発明による化合物がＰＤＥ９を、特にＰＤＥ９Ａ２を阻害することを表す。これは、化合物が有用な薬理学的特性をもたらすことを示す。実施例は、限定的であることを意味しない。
【０１３５】
また表は、ＰＤＥ１Ｃと比較したＰＤＥ９Ａに対する化合物の選好を示す選択性値（選択性）を提供する。選択性は、比率である（ＰＤＥ１Ｃ阻害に対するＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）／（ＰＤＥ９Ａ２阻害に対するＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）。
【０１３６】
実施例の番号は、例示的実施態様の節に概説された最終実施例を指す。
【０１３７】
すべてのデータは、本明細書に記載の手順に従って測定することができる。鏡像異性体１又は鏡像異性体２の定義は、キラルＳＦＣ及びキラルＨＰＬＣにおける溶出順序を指す。
【０１３８】
【表４】
0005901659.tif 000015
【０１３９】
インビボ効果：
本発明の化合物の正のインビトロ効力の結果が、正のインビボ効力になると考えられる。
【０１４０】
本発明の化合物のインビボ効果は、Prickaerts et al.の方法（Neuroscience 2002, 113, 351-361）に従う新規物体認識試験（Novel Object Recognition test）、社会認識試験、又はvan der Staay et al.による記載の方法に従うＴ−迷路自発的交替試験（T-maze spontaneous alternation test）で試験することができる（Neuropharmacology 2008, 55,908-918）。また本発明の化合物の生物学的試験に関するさらなる情報に関しては、これら２つの引用文献も参照されたい。
【０１４１】
標的ＰＤＥ９に対する阻害特性に加えて、本発明による化合物は、さらなる有利な薬物動態特性を提供しうる。
【０１４２】
例えば、本発明による化合物は、安全性、均衡のとれた代謝性、低い薬物・薬物相互作用を引き起こすリスク及び／又は均衡のとれたクリアランスの分野において１つ以上の利点を示しうる。
【０１４３】
化合物はまた、生物学的利用率、高吸収率、血液脳輸送特性、好都合な（例えば、高平均）滞留時間（mrt）、作用コンパートメントでの好都合な暴露などの分野において、１つ以上の追加又は代替利点を示しうる。
【０１４４】
化学製造
略語：
ＡＰＣＩ          大気圧化学イオン化
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＩ              電子的衝撃
ＥＳＩ            エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｅｘｐ．          実施例
ＧＣ−ＭＳ        質量分析検出を伴うガスクロマトグラフィー
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ    高性能液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
Ｍ                モル（mol/L）
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分間
ＭＳ              質量分析
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
Ｒｔ               保持時間（ＨＰＬＣで）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ          超性能液体クロマトグラフィー
【０１４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法：
方法１（ＮＨ４ＣＯＯＨ）
装置：Waters Acquity ＵＰＬＣ系 ＤＡＤ、ＳＱＤ 四極子。カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μm、２．１mm×５０mm；溶離剤Ａ：水＋アンモニウムホルマート ５mM＋１０％アセトニトリル；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ１００％ １．２０分間から、次にＢ１００％０．２５分間へ；流速：０．７mL/分；ＵＶ検出：２５４nm；イオン源：ＥＳＩ。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
ＭＳ装置型：Waters Micromass ZQ； ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器； カラム：Varian Microsorb 100 C18、３０×４．６mm、３．０μm； 溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＡＣＮ； 勾配：０．０分間 ５％Ｂ→０．１８分間 ５％Ｂ→２．０分間 ９８％Ｂ→２．２分間 ９８％Ｂ→２．３分間 ５％Ｂ→２．５分間 ５％Ｂ； 流速：３．５mL/分； ＵＶ検出：２１０〜３８０nm。
【０１４７】
方法１Ｅ ヒドロ
器具：ＬＣ／ＭＳ ThermoFinnigan。Hplc Surveyor DAD、ＭＳＱ四極子；カラム：Synergi Hydro-RP80A、４um、４．６０×１００mm；溶離剤Ａ：９０％水＋１０％アセトニトリル＋アンモニウムホルマート１０mM；溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ １０mM；勾配：Ａ（１００）１．５分間から、１０分間かけて次にＢ（１００）１．５分間へ；流速：１．２mL/分；ＵＶ検出：２５４nm；イオン源：ＡＰＣＩ。
【０１４８】
方法３
ＭＳ装置型：Waters Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器；カラム：Varian Microsorb C18、２０×４．６mm、５．０μm；溶離剤Ａ：水＋０．１５％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：０．０分間５％Ｂ(R)０．２５分間 ５％Ｂ(R)１．９０分間 １００％Ｂ(R)２，０５分間 １００％Ｂ(R)２．１５分間 ５％Ｂ(R)２．２５分間 ５％Ｂ；流速：５．２mL/分；ＵＶ検出：２１０−４００nm。
【０１４９】
ＧＣ／ＭＳ方法
方法３Ａ．２
機器：ＧＣ／ＭＳFinnigan Thermo Scientific．Trace GC Ultra, DSQ II シングル四極子。カラム：ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５mm×０．２５μm；担体ガス：ヘリウム、１mL/分 一定流量；オーブン設定（ovenprogram）：５０℃（１分間保持）、１０℃/分で１００℃まで、２０℃/分で２００℃まで、３０℃/分で３００℃までの溶離剤、検出：trace DSQ II、シングル四極子；イオン源：ＥＩ。走査範囲：５０−４５０ａ。
【０１５０】
キラルＨＰＬＣ方法：
キラル方法１：
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１mL/分、温度：２５℃；ＵＶ検出：可変性（２００〜５００nm）。
【０１５１】
マイクロ波加熱：
●Discover（登録商標）ＣＥＭ機器（１０及び３５mLの容器を備える）
【０１５２】
構造の表示に関する一般的注釈
化合物の中には、立体中心を有するものがある。以下の実験節において描写した構造は、必ずしも化合物の起こり得る全ての立体化学の可能性を示しておらず、１つのみを示している。しかし、このような場合には、他の立体化学的選択肢を示すため、描写した構造の次に「trans−ラセミ混合物」又は「cis−ラセミ混合物」のような用語を加えている。
【０１５３】
以下に例を示す。表示構造式は以下：
【化９】
0005901659.tif 000016
付加された用語「trans−ラセミ化合物」は、第２の立体化学的選択肢：
【化１０】
0005901659.tif 000017
を示している。
【０１５４】
このように、製造される化合物は、以下：
【化１１】
0005901659.tif 000018
の混合物である。
【０１５５】
この原理は描写された他の構造に同様に適用される。
【０１５６】
実施例１Ａ（cis−ラセミ体混合物）
【化１２】
0005901659.tif 000019
cis−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸 ２．００ｇ（１３．９mmol）を、ＥｔＯＨ １５．５mLと０℃で混合し、そして塩化チオニル ２．１５mL（２９．５mmol）を、徐々に加えた。混合物を、室温に温まるにまかせ、そして２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして生成物を、活性化塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、その後、これをＤＣＭで洗浄した。生成物２．７０ｇを得た。
ＧＣ（方法３Ａ．２）：Ｒｔ：８．４２分
ＭＳ（ＥＩ）：m/z：１５５（Ｍ−４５）＋、１２７（Ｍ−７３）＋
【０１５７】
以下の実施例を、対応する二酸を出発物質として用いて、実施例１Ａの調製と同様に合成した。
【表５】
0005901659.tif 000020
【０１５８】
実施例２Ａ（trans−ラセミ体混合物）
【化１３】
0005901659.tif 000021
５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドアミド １．１７ｇ（５．５mmol）（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ０９−１２１９１９号を参照されたい）に、無水ＥｔＯＨ １５mL、実施例１Ａ ２．７ｇ（１３．８mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．８９ｇ（２２．２mmol）を加えて混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブン（電力：１５０Ｗ）中で、１４０℃に４０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクエン酸（水中１０％溶液５ml）に溶かし；ＤＣＭを加え、そして有機相を相分離器カートリッジを通して分離した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物（２．１８ｇ）を、ＤＣＭで始め、最終生成物を、前記記載溶離剤の１／１比で溶離させるフラッシュ−クロマトグラフィー［溶離剤：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９０：１０：１）／ＤＣＭ］により精製した。生成物１．１４ｇ（６４％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：m/z＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例３Ａ（trans−ラセミ体混合物）
【化１４】
0005901659.tif 000022
実施例２Ａ ０．５０ｇ（１．７６mmol）を、不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（５ml）に溶解し；温度を０℃に下げてから、ＤＭＦ（１滴）及び塩化オキサリル（０．１６７ml、１．９４mmol）を添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、そしてその後、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２M溶液）を加えた（１．７６ml；３．５２mmol）。２時間後、塩酸（ジオキサン中の４M溶液）を加え（０．８８ml；３．５２mmol）、そして、温度を室温に上げた。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し；水相を、ＤＣＭで抽出した。有機相を回収し、そして、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し；有機相を乾燥させ、そして溶媒（０．５４ｇ）の蒸発後に得られた残留物を、次の工程でそのような状態において用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：m/z＝３５１、３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
実施例４Ａ（trans−ラセミ体混合物）
【化１５】
0005901659.tif 000023
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド １．００ｇ（４．０９mmol）（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ２０１０／０２６２１４号、実施例８Ａを参照されたい）に、無水ＥｔＯＨ １５mL、実施例１Ｂ ２．４６ｇ（１２．３mmol）及び水素化ナトリウム０．６６ｇ（１６．４mmol）（鉱油中６０％懸濁液）を加えて混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃に３０分間加熱した。混合物を、室温に冷まし、そして水酸化ナトリウム溶液（４M溶液）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物０．７０ｇ（４９％）を得た．
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：m/z＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
実施例５Ａ（trans−ラセミ体混合物）
【化１６】
0005901659.tif 000024
実施例４Ａ ０．２５０ｇ（０．７１mmol）を、ＴＨＦ ２mLと混合した。混合物を、氷浴で冷却し、そしてオキサリルクロリド ０．０６０mL（０．７１mmol）及びＤＭＦ一滴を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ＡＣＮ ４mL及びトリメチルシリルジアゾメタン ０．７１０mL（ヘキサン中２．０M、１．４２mmol）を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次にＨＣｌ ０．３５５mL（ジオキサン中４．０M）を徐々に加えた。反応物を１５分間撹拌した。混合物に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。有機層を、水及びブラインで洗浄し、そして一部を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：m/z＝３８５／３８７（Ｃｌ）。
【０１６２】
例示的実施態様
実施例１（trans−ラセミ体混合物）
【化１７】
0005901659.tif 000025
実施例３Ａ（１ｇ、２．８５mmol）を、５０ml シュレンク管（Schlenk tube）内のジメトキシエタン中に懸濁し；３−アミノ−６−メチルピリダジンを加え；シュレンク管を栓で閉じ、そして反応混合物を、９５℃で１４時間加熱した。
【０１６３】
温度を下げ、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＭｅＯＨで、そしてその後ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液で溶離する、ＳＰＥ「ＳＴＲＡＴＡ」１０ｇ ＳＣＸカートリッジに通し；得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）］により精製し、標記化合物０．６９ｇ（５９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝７．６２
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：m/z＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例１のエナンチオマーを、半分取キラルＨＰＬＣにより分離した。
【０１６５】
半分取エナンチオ分離のための方法：
半分取条件：
ＨＰＬＣ半分取系：Waters 600ポンプ；カラム：Daicel chiralcel OJ-H、５．０μm、２５０mm×２０mm；溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１５mL/分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０nm。
【０１６６】
【表６】
0005901659.tif 000026
【０１６７】
実施例４（trans−ラセミ体混合物）
【化１８】
0005901659.tif 000027
実施例５Ａ（実施例４Ａ ０．２５０ｇ（０．７１mmol）から合成される粗生成物）に、ＥｔＯＨ ４mL中のピリジン−２−イルアミン ０．１１８ｇ（１．２４mmol）を滴下した。反応混合物を、一晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、そして残留物をＤＭＦ ２mlと混合し、そして５０℃に２時間加熱した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。凍結乾燥させた後、残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液２mlで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、そしてＡＣＮ／水から凍結乾燥させて、生成物４４mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（方法３）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：m/z＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
以下の実施例を、対応するアミンを出発物質として用いて、実施例４の調製と同様に合成した。
【表７】
0005901659.tif 000028